JPS601318B2 - 有機ゲルマニウム化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な有機ゲルマニウム化合物に関するもので
ある。

炭素の同族体であるゲルマニウム（戊）という元素は、
同じく炭素の同族体であるシリコン（Ｓｉ）と同様に半
導体効果を有するという特殊性から、長年にわたって物
理学や無機化学の分野で研究が行なわれていたものであ
るが、近年になってその有機化合物に関する研究やその
結果の発表が活発に行なわれ、各方面から注目されるよ
うになつた。

例えば、本発明の発明者は上記のような動向にさきかけ
て、ゲルマニウムのプロピオン酸誘導体であり、しかも
、該ゲルマニウム原子と酸素原子とが交互に結合した、
あたかもクラウンエーテルのような１２員環を単位構造
とする極めてユニークな有機巨大分子化合物であるカル
ボキシェチルゲルマニウムセスキオキサイド（ＧｅＣＨ
２ＣＨ２ＣＯＯＨ）２０３（以下、単にセスキオキサィ
ドという）の合成に成功し（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．９８，８
２８７，７６）、このセスキオキサィドの薬理効果を試
験してみたところ、極めて強力な血圧降下作用、抗腫濠
作用等の生理活性を発揮する反面、全く毒性や副作用を
示さないことが明らかとなり、薬学界や医学界で非常に
注目されるようになった。

而して、上記セスキオキサィドの生理活性のメカニズム
は明確には解明されていないが、セスキオキサィド中に
構成されているゲルマニウム−酸素結合によるものと推
定されているので、このゲルマニウム−酸素原子結合を
保持し乍ら、前記ブロピオン酸残基に他の官能基を導入
した有機ゲルマニウム化合物を合成することができれば
、その有機ゲルマニウム化合物は前記セスキオキサイド
とは別個の優れた薬理効果を発揮することが期待される
。

本発明の発明者らは上述した事情を背景として、数多く
の新規な有機ゲルマニウム化合物の研究を重ねると共に
それらの薬理効果のスクリーニングを行った結果、極め
て顕著な薬理効果を有する有機ゲルマニウム化合物の合
成に成功して本発明を完成させたもので、即ち本発明は
、式 で表わされることを特徴とするものである。

次に本発明有機ゲルマニウム化合物を詳細に説明する。
本発明有機ゲルマニウム化合物はゲルマニウム原子にプ
ロピオン酸残基が結合している点については公知のもの
と同様であるが、該プロピオン酸残基に導入されている
置換基に特徴がある。

即ち、本発明化合物はゲルマニウム原子のＱ位及び８位
にメチル基が結合しているのである（尚、本発明有機ゲ
ルマニウム化合物がゲルマニウムと酸素とが交互に結合
した巨大分子構造を有する化合物である点については、
従来公知の有機ゲルマニウム化合物と同様である。）而
して、以上述べた化学的構造を有する本発明化合物はト
リクロルゲルマン日ＷＣ１３（０）と不飽和化合物（皿
）との付加反応により付加体（Ｗ）を合成し、次いでこ
の付加体（Ｗ）を加水分解反応に付することにより合成
し得る。

上記付加反応は不飽和化合物（ｍ）を乾燥したエチルエ
ーテル等の有機溶媒に溶解したり、又、塩酸等の無機溶
媒に懸濁したりした後、氷冷下でトリクロルゲルマン（
０）を滴下することにより行い、通常の後処理をするこ
とにより高収率で付加体（Ｗ）を得ることができ、又、
得られた付加体（Ｗ）の加水分解反応は該付加体（Ｗ）
を精製水等の水分に賎しめれば良く、これを燭拝し乍ら
行えば比較的短時間の内に高収率で本発明化合物（１）
を合成することができる。

このようにして合成された本発明化合物（１）は、元素
分析値を測定してみると計算値とよく合致し、又、赤外
線吸収スペクトル（ＩＲ）や核磁気共鳴吸収スペクトル
（ＮＭ旧）等の各種機器分析の結果はそれらの構造を良
く支持しており、当該分析手段により特徴付けられる有
機ゲルマニウム化合物は今まで知られていなかったので
ある。

而して、本発明化合物（１）は従来公知の有機ゲルマニ
ウム化合物と同様のゲルマニウム−酸素結合を有するの
で、従来のものと同機の薬理効果を発揮することも期待
されるが、それにも増して有用なのは、ｔ本発明化合物
が体内の自動鎮痛効果を増強する点にある。即ち、近年
になってモルヒネ等麻薬様物質の薬理理論が発達し、モ
ルヒネの鎮痛作用等はモルヒネと同じレセブタ−を共用
するオピオィドと呼ばれる物質が体内に遊離することに
よるものであり、又、モルヒネ等の薬理作用に個体差が
あるのは、体内に存在する該オピオィドを分解する酵素
の分解作用に差がある結果、オピオィドの活性に差が生
じることによるとする説が唱えられるようになり、実際
にオピオィドの一種であるェンケフアリン及びェンケフ
アリネースと呼ばれる酵素が数種類単離されており、従
って、例えば前記ェンケフアリネースのェンケフアリン
分解作用を効率良く阻害すればそれだけェンケフアリン
の体内に於ける活性が向上し、モルヒネ等麻薬様物質の
投与が必要な場合であっても投与量を滅することができ
ると考えられるのあるが、本発明化合物を前記ェンケフ
アリネースに接しめたところ、極めて低濃度でほぼ完全
にェンケフアリネースの分解作用を阻害したのである。

本発明化合物は以上述べた通りであり、その化学構造は
従来公知の有機ゲルマニウム化合物に類似するところも
あるが、オピオィドの一種であるェンケフアリンを分解
するェンケフアリネ−スの当該分解作用を良く阻害する
という極めて顕著な効果を有し、更にはェンケフアリン
以外のオピオィドを分解する物質の作用を阻害する可能
性のある極めて優れたものである。

次に本発明の実施例を説明する。

実施例 １ ２ーカルボキシー１，２−ジメチルェチルゲルマニウム
セスキオキサイド（本発明化合物１）の合成■付加体（
ｍ）の合成 皿−２−メチル−２ブテン酸２０．０２２（０．２モル
）を乾燥エチルエーテルに溶解し、氷袷下トリクロルゲ
ルマン３６．０夕（０．２モル）を加えて２時間蝿拝し
、析出する結晶をｎーヘキサンより再結晶すると、３−
トリクロルゲルミル−２−メチルブタン酸（付加体〔血
〕）を４２．８６タ得た。

収率７６．５％無色板状結晶 融点 ７１．０ｏｏ〜７２．０３０ 元素分析 ゲルマニウム炭素 水素 塩素計算
値 ２５．８９ ２１．４５ ３．２４ ３７．９９分
析値 ２５．８３ ２１．５３ ３．２６ ３７．９６
１Ｒ（ＫＢｒ肌−１ ）３４００〜３２００，２９６０
，１路０，１４７０，１２６０，４２０，３９５ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３６）１．３８（９Ｈｄ）１．４２（９Ｈｄ
）２．６０（ＩＨｍ）３．１２（ＩＨｍ）１１．６（Ｉ
ＨＳ）■ 本発明化合物１の合成 ■で合成した３−トリクロルゲルミル−２−メチルブタ
ン酸５．６０夕（０．０２モルを１００机の精製水に溶
解し、酸化銀７．０夕（０．０３モル）を加え１時間燈
梓後、析出する結晶と炉過し、炉液をセフアデツクスＧ
−２５（商品名）を用いてゲル炉過して６０ｑｏで乾固
し、本発明化合物１を３．３タ得た。

収率８３．５％無色無定型結晶 融点 ２２８℃（分解） 元素分析 ゲルマニウム 炭 素 水 素
計算値 ３６．６９ ３０．３９ ４．５９分析
値 ３６．６９ ３０．５３ ４．４０１Ｒ（Ｋ
Ｂｒ弧一１ ）３４００〜３２００，２９６０，１６９
０，８９５，７９５ＮＭＲ（１％ＮａＯＤ／Ｄ２０ｉ）
１．０８（類ｄ）１．２２（粕ｄ）１．９２（ＩＨｍ）
２．６３（ＩＨｓ）示差熱分析 ２６８ｏｏに発熱ピ
ーク 溶解度 １．６５夕／１００の【母○（２５ｑｏ
）実験例本発明化合物の鎮痛作用増強効果 本発明化合物の薬理効果を、ェンケフアリンを分解する
ェンケフアリネースの阻害作用について調べた。

実験はェンケフアリネースとしてアミノベブチデースを
用い、該アミノベプチデースがェンケフアリンを切断す
る際の部位はェンケフアリンのＮ末端から１番目である
ことがすでに知られているので、当該部分と同様の結合
を有するアルギニンー８ーナフチルアミドを基質とし、
前記アミノベプチデースを０．１Ｍトリス塩酸バッファ
ー中に探り、これに種々の有機ゲルマニウム化合物を加
え更に前記基質を加えてアミノベブチデースの基質分解
作用の阻害効果を測定したところ、次表の様な結果が得
られた。

尚、阻害効果は基質を加えた後３７℃で３０分イン キ
ュベートし、ＦａｓにａｍｅのＢＣｓａｌｔを加えて５
２則ｍに於ける比色定量により測定した。

即ち、本発明化合物は１００仏夕と極めて徴量使用した
場合でも最高８５．８％と高い阻害効果を示したのであ
る。

又、同様の方法で本発明化合物の濃度を変化させて５０
％有効率を測定したところ、本発明化合物〔１−ａ〕は
ＩＣ５０＝５．孜夕／机と極めて優れた結果を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合物
   。