CN1031709C - 新的3-取代的3，4-脱氢哌啶衍生物及其盐的制备方法 - Google Patents

新的3-取代的3，4-脱氢哌啶衍生物及其盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备新的式(1)的3，4-脱氢哌啶衍生物及其盐的方法，该方法包括：(1)将一种其衍生物与丁基锂反应，随后再进行下述反应制备：a)与CO2反应，然后将得到羧化物转化为酰胺，或b)通过与异氰酸烷基酯反应，或c)以带有适当官能团的溴化烷基化合物烷基化；或者(2)将1a、1b或1c的产物用LiAlH4还原，再与适当的酰化剂或磺化剂反应制备；或者(3)从其亚磺酸锂盐来制备。这些化合物具有趣的血清素1-类似物(部分的)兴奋活性并能用来治疗偏头疼。其中：R1和Y的定义如说明书中所述。

Description

新的3-取代的3，4-脱氢哌啶衍生物及其盐的制备方法
本发明涉及一种新的、具有抗偏头疼活性的3—取代3，4—脱氢哌啶衍生物。
已发现的通式1的3，4—脱氢哌啶衍生物
Figure C9210597500051
其中：R1是一个氢原子或一个具有1—3碳原子的烷基；
Y是式2表示的基团其中：R2的化学式是基团—(CH2)n—C(＝X)—NR3R4，—(CH2)n—SO2—NR3R4，—(CH2)n—NR5—C(＝X)—R6或—(CH2)n—NR5—SO2—R6，其中R3，R4和R5相互独立代表氢或(1—3C)烷基，R6是(1—3C)烷基，X代表O或S；n为0—4；
R是氢或(1—3C)烷基，
血清素1—类似物的(部分的)兴奋活性可以用来治疗偏头疼
所说的式1化合物的前药和其酸加盐也属于本发明。前药应理解为是指这些化合物的衍生物，其本身并无活性，在移去一个易移去基团，即—个酯基团或醚基团后可以得到式1的活性的化合物。
当出现手性中心时两种不同的对映体或外消旋物都属于本发明。
与本发明化合物形成药物可接受的盐的适宜的酸的例子如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、有机酸、像柠檬酸、延胡索酸、酒石酸、乙酸、马来酸、苯甲酸、p—甲苯磺酸、甲磺酸等类似的酸。
本发明的化合物显示出了一种有趣的血清素1—类似物的(部分的)兴奋活性。具有这种活性的化合物是潜在的抗偏头疼的药物。
这种抗偏头疼活性通过以下的实验方式来确定。通过5—HT1类似物受体的刺激，血清素引起猪的A基底的隔离条依赖于浓度的收缩(Naunyn Schmiedeberg′s Arch. ofPharmacol.1990，Suppl如Vol.341。R89)。本发明的化合物在如下剂量是活性的，口服给药，其剂量是0.1至100毫克/公斤之间。
该化合物可以制成适合于人们按传统方法应用的形式，也就是说配制成适合于这一目的的组合物并优选的为口服给药。
本发明的新化合物可以用已知的合成类似化合物的方法获得，
R1如上面给出，Y是式3表示的基团的式(1)化合物
Figure C9210597500071
其中n，R，R3，和R4如上定义，例如可以通过将式(4)的化合物
Figure C9210597500072
其中R7是(1—3C)烷基或苄基，与丁基锂反应，随后：a)与CO2反应，然后将如此得到的羧化物转化为酰胺，或b)通过与一个异氰酸烷基酯反应，或c)以带有适宜官能团的溴化烷基衍生物烷基化来得到。R1如上定义，Y是式5表示的基团的式(1)化合物其中n，R和R5如上定义，Q是式—(C＝X)—R6或—SO2—R6基团，其中基团X和R4如上定义可以通过对根据上面a)、b)、c)所得到的化合物采用LiAlH4进行还原，给出相应的酰胺，然后与适当的酰化或磺化剂反应来制备。
R1如上定义，Y是式6表示的基团的式1化合物其中n，R，R3和R4如上定义，可以通过式7相应的亚磺酸的锂盐其中R如上定义，R7是(1—3c)烷基或苄基根据“合成”(1986)，1031；“合成”(1986)，852和BullChem.Soc Jpn43(1970)，1256中所描述的方法制备。
为了根据这些方法获得最终的化合物，其中R1是氢，必须采用已知的脱苄基方法将保护性苄基基团移去。
理在参考下面专门的实施例对本发明进行更详细的描述。
实施例1
2—(N—甲基氨基甲酰基)—7—(3，4—脱氢哌啶基—3)—苯并〔b〕噻吩
将15.25克(50mmol)的7—(N—苄基—3，4脱氢—哌啶基—3)—苯并〔b〕噻吩(可以以EP0398413描述的方式获得)溶解到150ml的无水四氢呋喃中，溶液冷却到-70℃。然后加入1.1当量溶于正己烷中的丁基锂，将反应混合物搅拌30分钟，之后滴加溶于四氢呋喃(50ml)的异氰酸甲酯(6ml)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟并在室温下过夜。向反应混合物中倒入500ml的水，并且乙酸乙酯(3×200ml)提取。用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥并蒸干。
用色谱法(硅胶/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提纯后，得到2—(N—甲基氨基甲酰基)—7—(N—苄基—3，4脱氢哌啶基—3)—苯并〔b〕噻吩。
将所得到的化合物(9.6克)溶于1.2—二氯乙烷(100ml)，将该溶液冷却到0℃。
加入5.8ml 1—氯乙基氯甲酸酯(53mmol)后，将反应混合物在回流温度加热2小时。
苄基氯蒸发后，加入100ml的甲醇，将反应混合物在室温下搅拌16小时。
将溶剂蒸发并用色谱法(硅胶/乙酸乙酯∶甲醇∶氨＝95∶4.5∶0.5)提纯残余物，得到1.7克2—(N—甲基氨基甲酰基)—7—(3，4—脱氢哌啶基—3)—苯并〔b〕噻吩，熔点是173℃(游离碱)，202℃(延胡索酸盐)。
同时也制备了下面的化合物
实施例 R R1     R2 熔点(C)
II H H —CON(CH3)2 泡沫状(延胡索酸盐)
III H H —CH3CON(CH3)2 泡沫状(延胡索酸盐)
IV H H —CH2NH—SO2CH3 泡沫状(游离碱)
V H H —CH2NH—COCH3 泡沫状(延胡索酸盐)
VI H H —CONH2  292(Hcl)
VII H H —SO2NH2  ＞300(Hcl)
VIII H H —SO2NHCH3  191(Hcl)
IX CH3 H —CONHCH3  236(Hcl)
实施例II至V的化合物是以泡沫状形式获得的，借助1H—核磁共振光谱，通过取代基R2中的其它质子，将这些化合物给予鉴定。
  实施例     R2基团的光谱
    II     σ＝3.24(3H，bs，N—CH3)；3.08(3H，bs，N—CH3)
    III     σ＝4.04(2H，s，—CH2—)；3.09(3H，S，N—CH3)；2.88(3H，s，N—CH3)
    IV     σ＝4.45(2H，s，—CH2)；2.90(3H，s，SO2—CH3)
    V     σ＝4.51(2H，d，—CH2—)；8.59(1H，t，NH—CO)；1.89(3H，s，—CO—CH3)
s＝单峰
d＝两峰
t＝三重峰
bs＝宽的单峰。

Claims (1)

1.一种制备3，4—脱氢哌啶衍生物及其药物上可接受的盐的方法，其特征在于，式1的化合物其中
R1是一个氢原子或一个具有1—3碳原子的烷基；
Y是通式2表示的基团
Figure C9210597500022
其中
R2是式-(CH2)n-C(＝X)-NR3R4，-(CH2)n-SO2-NR3R4，-(CH2)n-NR5-C(＝X)-R6或-(CH2)n-NR5-SO2-R6的基团，其中R3，R4和R5各自独立代表氢或C1-3烷基，R6是C1-3烷基，X代表O或S；以及n为0或1；
R是氢或C1-3烷基，
按如下方法制备：
(1)其中R1具有上述定义，Y是式3表示的基团的式1化合物
Figure C9210597500031
其中n，R，R3和R4具有上述定义，通过以式4的化合物
Figure C9210597500032
其中R7是C1-3烷基或苄基，与丁基锂反应，随后再进行下述反应制备：a)与CO2反应，然后将所得到的羧化物转化为酰胺，或b)通过与一个异氰酸烷基酯反应，或c)以带有适当官能团的溴代烷基衍生物烷基化，以及除去或不除保护性的苄基R7；或者
(2)其中R1具有上述定义，Y是式5基团表示的式1化合物
Figure C9210597500033
其中n、R和R5如上述定义，Q为-(C＝X)-R6或-SO2-R6基团，其中X和R6如上述定义，通过对根据1a、1b、或1c的方法所得到的化合物用LiAlH4还原，随后与适当的酰化或磺化剂反应来制备，而且，如果存在的话，除去保护性的苄基R7；或者
(3)其中R1如上述定义，Y是式6基团表示的式1化合物
Figure C9210597500041
其中R、R3、R4和n如上述定义，通过以已知的方式从式7的亚磺酸锂盐制备
Figure C9210597500042
其中R和R7如上述定义，以及如果存在的话，除去保护性苄基R7；
上述各种制备方法得到的化合物，如果需要，可按常规的方法与无机酸或有机酸反应转化为其药物上可接受的盐。
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