JPS63264472A - α−ヘキサメチレンイミノカルボン酸のアリールアミド及びその塩酸塩 - Google Patents

α−ヘキサメチレンイミノカルボン酸のアリールアミド及びその塩酸塩

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JPS63264472A
JPS63264472A JP63029022A JP2902288A JPS63264472A JP S63264472 A JPS63264472 A JP S63264472A JP 63029022 A JP63029022 A JP 63029022A JP 2902288 A JP2902288 A JP 2902288A JP S63264472 A JPS63264472 A JP S63264472A
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アルビナ　バシリエフナ　スタフロフスカヤ
イリナ　フラディミロフナ　チェルンヤコバ
アルカディ　ミハイロビチ　リホシェルストフ
アレクサンドル　ペトロビチ　ロディオノフ
ニナ　ミハイロフナ　シピリナ
タトヤナ　イバノフナ　イバノバ
フラディミル　アレクセエビチ　ザゴレフスキ
アレクサンドル　ペトロビチ　スコルディノフ
ビクトル　ニコラエビチ　ズコフ
ボリス　ミハイロビチ　プヤティン
ボリス　イバノビチ　リュビモフ
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N ISUSUREDO INST FUARUMAKOROJII A MEDETSUINSUKIFU N SSSR
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ISUSUREDO INST FUARUMAKOROJII
N ISUSUREDO INST FUARUMAKOROJII A MEDETSUINSUKIFU N SSSR
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有機化学及びより詳しくは局所麻酔活性を有
する新規化合物、すなわちα−ヘキサメチレンイミノカ
ル♂ン酸のアリールアミド及びその塩酸塩Ｃ聞１仇 〔従来の技術〕 局所麻酔活性を有する種々の化合物が当業界に知られて
いて、そしてこの化合物は、局所麻酔剤、たとえばノ？
カイン（プロカイン）−β−ジエチルアミノエチルパラ
アミノペンゾエート塩酸塩；コカインーペンゾイルエク
ゴニン塩酸塩のメチルエステル；ピロメカイン−２，４
，６−）ジメチルアニリド−１−ブチル−ピロリジン−
２−カルメン酸塩酸塩；トリメカイン（メッカイン）−
α−ジエチルアミノ−２，４，６−）リメチルアセトア
ニリド塩酸塩；リドカイン（キシロカイン）−α−ジエ
チルアミノ−２，６−シメチルアセトアニリド塩酸塩；
メルカイン（プビパカイン）−２，６−キシリジド−Ｎ
−ブチル−α−ピペリジンカルはン酸塩酸塩、及び同様
のものとして医薬に使用される（　Ｍ、Ｆｌｎａｔｅｒ
、　Ｈ，Ｐｅｄｅｒｓｓ、　”　ＵｐｔａｋｅＤｉｓｔ
ｒｉｂｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ｏｆ
　ＬｏｃａｔＡｎｓａｔｈｅｔｌｅｂｙ　ｔｈｅ　Ｆｏ
ｅｔｕｓ　ａｎｄ　Ｎｅｗｂｏｒｎ　’　１９８４（ス
ウェーデン）、９０〜９４ページ：　Ａａｔａ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　ａｔＴｏｘｌｃｏｔ、、　１９７７ｓ
　４１．４３２〜４４３　）　ｏ上記製剤（但しマルカ
インを除く）は、麻酔効果の不十分な永続性を有する。
それらの多くは（コカイン。
）♂カイン）、アレルギー反応及び他の反応を引き起こ
す。マルカインはよシ延長された効果を有するが、しか
しそれは他の前記製剤よ勺もより毒性である。
本発明の化合物は新規であり、そしてこれまで文献に記
載されていない。
〔発明が解決しようとする課題〕
延長された効果、高い局所麻酔活性、広い範囲の治療作
用及び低い毒性を有する新規化合物を供給することが本
発明の目的である。
前記目的は、本発明に従って、新規化合物、すなわち下
記の一般式： 〔式中、ＲはＩ（、ＣＨ３Ｉ　Ｃ２Ｈ５，ｎ−Ｃ，Ｈ，
であシ；Ｒ′は）Ｉ　、　ＣＨ，であυ、そしてＸは存
在しないか又はＨＣｔでおる〕 で表わされるα−ヘキサメチレンイミノカル？ン酸のア
リールアミド及びその塩酸塩を供給することによって達
成される。
これらの化合物は高い局所麻酔活性を有する。
これらの間のほとんどの活性は、 下記の一般式： で表わされるα−へキサメチレンイミノプロピオン酸メ
ジシト塩酸塩及び下記の一般式：で表わされるα−へキ
サメチレンイミノ酪酸メジシト塩酸塩である。
本発明の化合物、すなわちα−ヘキサメチレンイミノカ
ルがン酸のアリールアミドは、エーテル。
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、アルコールに容易
に可溶し、そして水に不溶性の結晶である。
それらの構造は、元素分析、物理−化学的特徴、及び化
学的性質によって証明される。ＩＲス４クトルは、ν（
Ｃ＝Ｏ）（アミド）１６４２ｃｒｒ１〜１６８７の−１
及びνＮＨ（アミド）　３１０１ｚ−’の吸光バンドを
有する。調製された化合物の構造はまた、酸付加の塩を
与えるそれらの能力によって確かめられ、そしてこれは
上記化合物中における塩基性窒素原子の存在を示す。α
−へキサメチレンイミノカルメン酸のアリールアミドの
塩酸塩は、水及び生理学的溶液に可溶性であシ、そして
エーテル、クロロホルム及び芳香族炭化水素に不溶性の
白色の耐熱性結晶化合物である。その構造は元素分析に
よって確かめられ、そして初めのα−ヘキサメテレンイ
ミノカルデン酸のアリールアミドの構造から推定される
。
〔作用〕
本発明の化合物の活性は、動物に対して実験的に研究さ
れた。
本発明の化合物の薬理学的研究は、対照製剤、すなわち
表面麻酔のためのコカイン、ピロメカイン及びシカイン
及び伝導及び浸潤麻酔のためのノボカイン、トリメカイ
ン、リドカイン及びマルカインとの比較により行なわれ
た。
麻酔活性の基準として、麻酔効果が観察される前の期間
（麻酔開始の時間）、麻酔の深さく電気的な刺激の門地
の変化）及び麻酔の持続期間が使用された。
伝導麻酔は、６苦痛”法の助けで研究された。
実験は、１％濃度での本発明の化合物が伝導麻酔のため
に高い活性を有することを示した。試験は、２．５〜３
．０　ｋｇ質量のウサギに対して行なわれた。第１表は
、平均値の標準誤差を有する５回の実験に関する活性の
平均データを列挙する。本発明の化合物の麻酔効果の深
さは、チで与えられている（対照実験と比べての１ｖで
の苦痛感度の閾値の変化が条件付きで２０チ麻酔として
採用された）。
以下余白 前記衣は、本発明の化合物が１．２〜２．０分で伝導麻
酔を引き起こし；麻酔の深さが３０分で１００チであシ
、そして麻酔効果の持続期間は５〜７時間であシ、すな
わちそれらは麻酔効果の開始、深さ及び持続期間で１．
５〜７倍ノ倍力デカインも卓越し、それらはトリメカイ
ン及びリドカインよシも２〜２．５倍長く作用し、そし
てマルカインよシも悪くないことを示す。
浸潤麻酔は“苦痛“法の助けでもって研究され友。それ
らの結果は、１％の濃度での本発明の化合物が延長され
た浸潤麻酔を引き起こすことを示した。
実験は２．５〜３．０　ｋｇ質量のウサギに対して行な
われた。第２表は、平均値の標準誤差を有する５回の実
験から得られた活性の平均データを列挙する。麻酔効果
の深さはチで与えられている（対照実験と比べての５ｖ
での苦痛感度の変化が条件付きで２０％麻酔として採用
された）。
以下余白 ウサギにおける浸潤麻酔は、本発明の化合物の溶液の注
入後、３〜５分で始まシ；その麻酔の深さはその製剤の
投与後、３０分で６０〜１００％に達する。
本発明の化合物の麻酔効果の持続期間は、ノゼカインの
持続期間よりも３〜５倍、トリメカイン及びリドカイン
の持続期間よシも１．２〜１．８倍卓越し、そしてマル
カインの持続期間よシも少々短い（１，５〜２．５倍）
。
表面麻酔を引き起こす本発明の能力が、Ｒａｇｎｅ法に
よって研究された。第３表は、１チ溶液に関して平均値
の標準誤差を有する８回の実験のための活性の平均デー
タを与える。
以下余白 本発明の化合物のすべては、表面麻酔のために活性であ
ることが示された。
α−へキサメチレンイミノ酢酸、α−へキサメチレンプ
ロピオン酸及びα−へキサメチレンイミノ酪酸メジシト
の塩酸塩は、急速な（化合物の導入の後、はとんどすぐ
に）深さの（Ｒｅｇｎ！指数は１３００である）且つ延
長された（１．５時以上の）麻酔を引き起こす。
本発明の化合物によりて引き起こされた深さは、コカイ
ン、トリメカイン及びリドカインの深さの２．０〜２．
３倍、マルカインの深さの１．２倍卓越し、そしてこの
タイプの麻酔のために高い有効性を有するシカイン及び
ピロカインによって引き起こされ次麻酔の深さと同じく
らいである。
本発明の化合物の麻酔効果の持続期間は、すべての対照
製剤の持続期間よりも１．３〜２．８倍卓越する。
本発明の化合物は比較的低い毒性を有し、そしてウサギ
の眼の組織上にいづれの局部炎症をも引き起こさない。
急性毒性が、腹部内投与によって２０〜２２９質量のマ
ウスに対して研究された。
第４表は、医薬に使用される局所麻酔効果を有する製剤
のためのデータと比べて、平均値の標準誤差を有する６
回の実験の平均データを示す。
最りとも活性な化合物、すなわちα−へキサメチレンイ
ミノプロピオン酸メジシト塩酸塩及びα−へキサメチレ
ンイミノ酪酸メジシト塩酸塩が、０．５％及び０．２５
％での伝導麻酔及び０．５％の濃度での表面麻酔のため
にさらに研究された。これらの化合物の急性毒性が、皮
下投与に基づいてマウスのために決定された（第７表）
。これらの実験の結果は第５．６．７表に与えられてい
る。
上記化合物の高活性が０．５％及び０．２５％溶液での
伝導及び表面麻酔の両者のために保持されることが示さ
れた。伝導麻酔に基づく本発明の化合物の麻酔効果の持
続期間は、トリメカイン及びマルカインの持続期間を卓
越し；本発明の化合物はコカイン及びマルカインよりも
より深い麻酔性を引き起こし、そしてシカイン及びピロ
メカインよりも多少弱い。
マウスへの皮下投与に基づいて、高活性の本発明の化合
物の急性毒性は、ピロメカイン、トリメカイン及びリド
カインの毒性に近く、そしてマルカイン及びシカインの
毒性よシも３．５〜５．５倍低い。
〔発明の効果〕
従りて、薬理学的研究は、本発明の化合物が表面、伝導
及び浸潤麻酔に基づいて明白な局所麻酔活性を有し、麻
酔効果の敏速性、深さ及び特に持続期間において既知の
化合物、すなわちコカイン及びノゲカインよりも卓越し
；効果の持続期間がトリメカイン及びリドカインの持続
期間を卓越することを示した。これらの本発明の化合物
はマルカインとほとんど同じ活性を有するが、しかし実
質的に低毒性を有する。
以下余白 第　　　７　　　表 ゾ四−オン酸メジシト塩酸塩　　２７５．０±８．８２
、　α−へキサメチレンイミノ 酪酸メジシト塩酸塩　　　　　　３５０．０±１Ｏ０４
３、コカイン　　　　　　　　　　　１８０．０±８．
３４、　　シカイン　　　　　　　　　　　　　５０．
０±０．６５、　　ピロメカイン　　　　　　　　　３
００．０±６．５６、トリメカイン　　　　　　　　　
４００．０±８．２７、　　リドカイン　　　　　　　
　　　　２８５．０±４．５８、　マルカイン　　　　
　　　　　　　８２．０±２．５本発明の化合物は、下
記の反応： 〔式中、Ｈａｔはｃｔ又はＢｒであシ；ＲはＨ，ＣＨ３
゜Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ，Ｈ７であり；Ｒ′はＨ、ＣＨ，で
ある〕によって、ヘキサメチレンイインによるα−クロ
ロ−及びα−ブロモカル？ン酸のアミノ化によフ調製さ
れる。
有機溶媒中において過剰のへキサメチレンイミンによる
α−ハログンカルデン酸の対応するアリールアミドの還
流が、６５〜８３％の理論収率で目的の生成物を与える
。溶媒として芳香族炭化水素が使用され得る。その工程
の期間は、溶媒の沸点及び初めのアリールアミドの構造
に依存する。
α−ヘキサメチレンイミノカルがン酸アリールアミドの
塩酸塩は、有機溶媒（エーテル、アセトン、クロロホル
ム）中において塩化水素溶液とα−へキサメチレンイミ
ノカルボン酸アリールアミドとの反応によシ調製される
。目的生成物の収率は理論量の６２〜８７俤である。
〔具体的な説明〕
本発明をよシ詳しく理解するために、本発明の化合物を
調製するための特定の例が例示的に下記に与えられてい
る。
例１ 無水トルエン６０ｍ中、クロロ酢酸メジシト（８，２，
！ｉｔ：０．０３８モル）及びヘキサメチレンイミン（
１１，３，ｐ：０．１１４モル）の混合物を、１０時間
還流する。沈殿物を濾過し、Ｆ液を水により洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめ
る。目的の生成物、すなわちα−へキサメチレンイミノ
酢酸メジシトの収量はｓ、ｓ、ｐ（理論量の８３チ）で
ある。融点は７４〜７５℃（ヘキサンから）である。油
中のＩＲスペクトルニジ（Ｃ＝Ｏ）（アミド）１６６１
副　。
νＮＨ（アミド）３２７８ｃｒｒ１　。実測値チ：Ｃ７
４，４５：Ｈｌ　０．００　：Ｎ１０．２３　；Ｃ１７
Ｈ２６Ｎ２０・ 計算値チ：Ｃ７４，４０：Ｈ９，５５：Ｎ１０．２１゜
例２ イソプロピルアルコール中、塩化水素の溶液（５％）を
、ｐｉ（〜２になるまで、無水クロロホルム６０ｍＡ！
中、α−へキサメチレンイミノ酢酸メジシト８．８夕の
溶液に添加する。沈殿物を濾過し、そしてクロロホルム
によシ洗浄する。目的の生成物、すなわちα−へキサメ
チレンイミノ酢酸メジシトの収量は、８ｙ（理論量の８
０チ）である。
融点は１８５〜１８６℃（イソプロピルアルコールから
）である。ＩＲスペクトル（油中）ニジ（Ｃ＝Ｏ’）　
（アミド）１６８７酉　、ν鉗（アミド）　３１０１ｚ
″″１゜ 実測値懺：Ｎ　９．００　：　ＣＬ　１１．４８　：　
Ｃ，、Ｈ２，ＣΔ２００計算値％：Ｎ９．０１　：Ｃ２
１１，４０゜例３ この方法は、例１に記載された方法に従って行なわれる
。α−ブロモプロピオン酸メジシト（５，４ｇ：０．０
２モル）及びヘキサメチレンイミン（５，９ｇ：０．０
６モル）の混合物を、トルエン中で３時間、還流する。
目的の生成物、すなわちα−へキサメチレンイミノプロ
ピオン酸メジシトの収量は４．５９（理論量の７９．８
チ）である。融点は１０７．５〜１０８．５℃（７０チ
エチルアルコールから）。ＩＲスペクトル（油中）ニジ
（Ｃ＝０）（アミド）　１６４９ａｎ−’　ｒνＮＨ（
アミド）３２２８ａｒ＋− 実測値％　：　Ｃ７５，１７：Ｈ９，８６：Ｎ１０．０
７　：Ｃ１５Ｈ２ＢＮ２０　。
計算値チ：Ｃ７４，９６：Ｈ９，７８：Ｎ９．７１゜例
４ 塩化水素によシ飽和されたエーテルを、ＰＨ〜２になる
まで、無水７セトン３０ｍＪ中、α−ヘキサメチレンイ
ミノプロピオン酸メジシト２．８８９の溶液に添加する
。その反応混合物を１時間冷蔵庫中に保持する。沈殿物
を濾過し、そしてアセトンによシ洗浄する。目的の生成
物、すなわちα−へキサメチレンイミノプロピオン酸メ
ジシト塩酸塩の収量は、２．７．９（理論量の８３．３
チ）である。
Ｍ点は２１８〜２２０℃（イソノロパノールから）であ
る。ＩＲスペクトル（油中）ニジ（Ｃ＝０）（アミド）
　１６８１℃Ｍ−’　＋νＮＨ（アミド）３１０６３″
″１゜ 実測値％　二Ｃｔ１０，９９　、　Ｃｌ８Ｈ２，Ｃ／ｆ
ｆ２０゜計算値チ：Ｃ２１０，９１゜ 例５ α−ブロモ酪酸２，６−キシリット（１０，８１，９；
０．０４そル）及びヘキサメチレンイミン（１１，９Ｉ
ｌ；　０．１２モル）の混合物を、０−キシレン１５０
＋＋ｔ／中で１０時間還流する。冷去した後、その反Ｊ
Ｆ塊♂？水によシ洗浄し、そして溶媒を蒸発せしめる。
残留清秋物を結晶化する。目的の生成物、すなわちα−
へキサメチレンイミノ酪酸２．６−キシリジドの収量は
、７．５ｇ（６５，１ｑＩｂ）である。融点は１２９〜
１３１℃（８０チエチルアルコールから）である。ＩＲ
スペクトル（油中）ニジ（Ｃ＝Ｏ’）　（アミド）１６
４４副　、ν■（アミド）３２４０ｃｒＲ０ 実測値％：　Ｃ７５，１１；Ｈ９，７５；Ｎ９．８０　
。
Ｃｌ８Ｈ２８Ｎ２０゜ 計算値チ：　Ｃ７４，９５：Ｈ９，７８：Ｎ９．７１゜
例６ 収ｉ３．３ｐ（７１チ）のα−へキサメチレンイミノ酪
酸２，６−キシリジド塩酸塩を、α−へキサメチレンイ
ミノ酪酸２，６−キシリジド４ＩＩから例４に記載され
ている方法に従りて調製する。
融点は２３１〜２３３℃（無水アルコールから）である
。ＩＲスペクトル（油中）ニジ（Ｃ＝Ｏ）（アミド）１
６７８ｃｒｎ−’ニジＮＨ（アミド）　３１７６ｃｒｎ
″″１゜ 実測値％：Ｃｔ１０．９６゜Ｃｌ８Ｈ２，ＣｔＮ２０゜
計算値チ：Ｃ４１０，９１゜ 例７ α−へキサメチレンイミノ酪酸メジシト（８，６Ｉ；７
１チ）を、α−ブロモ酪酸メジシト（１１，３６，９：
０．０４モル）及びヘキサメチレンイミン（１１，９９
：０．１２モル）から例５に記載の方法に従って調製す
る。融点は１０８〜１１０℃（８０％エチルアルコール
から）である。
ＩＲスペクトル（油中）ニジ（Ｃ＝Ｏ）（アミド）１６
４２ｏｎ−’　ニジＮＨ（アミド）　３２４９ｃｍ−’
。
実測値チ：Ｃ７５，３８：Ｈ９，９７；Ｎ９．３２：Ｃ
１９Ｈ５ＯＮ２００ 計算値％：Ｃ７５，４５：Ｈｌｏ、ＯＯ：Ｎ９．２６゜
例８ α−へキサメチレンイミノ酪酸メジシト塩酸塩（２，５
ｇ；　７３．５チ）を、例４に記載の方法に従って、α
−へキサメチレンイミノ酪酸３ｇから調製する。融点は
２３２〜２３４℃（無水アルコールから）である。ＩＲ
スペクトル（油中）ニジ（Ｃ＝Ｏ）（アミド）　１６８
１ｃｒｎ−’　；ν（ＮＨ）（アミド）３１８０ｃｒｎ
　０ 実測値％：Ｃ１１０，４４゜Ｃ，、Ｈ，、Ｃ，ｆｆ１２
０゜計算値チ：Ｃｔ１０．４６゜ 例９ α−へキサメチレンインノノぐレリアン酸メジシト（７
，６，ｌｉｔニア５％）を、例５に記載の方法に従って
、α−プロモパレリアン酸メジシト（９，５５，９：０
．０３２モル）及びヘキサメチレンイミン（６，５ｐ：
０．０６６モル）から調製する。融点は１２０〜１２２
℃（７０％エチルアルコールカラ）である。ＩＲスペク
トル（油中）ニジ（Ｃ＝Ｏ）（アミド）１６６８α″″
１；ν（ＮＨ）　（アミド）３１７０ｔＭ　　− 実測値％：Ｃ７６，２１；Ｈｌｏ、１５　；Ｎ８．９０
゜Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２００ 計算値チ：Ｃ７５，９０：Ｈｌｏ、１９　；Ｎ８．８５
゜例１０ α−ヘキサメチレンイインパレリアン酸メジシト塩酸塩
（４Ｊ：８７％）を、例４に記載の方法に従って、α−
ヘキサメチレンイインパレリアン酸メジシト４．３ｇか
ら調製する。融点は１８８〜１９０℃（無水アルコール
から）である。ＩＲスペクトル（油中）ニジ（Ｃ−０）
（アミド）１６７２ｃｒｎ−’　ニジ（ＮＨ）（アミド
）　３１５８ｔｖ−’。
実測値％　：　ＣＬ　１０．０１　、Ｃ２ｏＨ５３Ｃ＆
２０゜計算値％：Ｃ／、１０．０４゜

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５又はｎ−Ｃ＿
    ３Ｈ＿７であり；Ｒ′はＨ、又はＣＨ＿３であり；Ｘは
    存在しないか又はＨＣｌである〕で表わされるα−ヘキ
    サメチレンイミノカルボン酸のアリールアミド及びその
    塩酸塩。 ２、下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−ヘキサメチレンイミノプロピオン酸メ
    シジド塩酸塩である請求項１記載のα−ヘキサメチレン
    イミノカルボン酸のアリールアミド及びその塩酸塩。 ３、下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−ヘキサメチレンイミノ酪酸メシジド塩
    酸塩である請求項１記載のα−ヘキサメチレンイミノカ
    ルボン酸のアリールアミド及びその塩酸塩。
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