SU1528773A1 - Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений дл их синтеза - Google Patents
Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений дл их синтеза Download PDFInfo
- Publication number
- SU1528773A1 SU1528773A1 SU874194710A SU4194710A SU1528773A1 SU 1528773 A1 SU1528773 A1 SU 1528773A1 SU 874194710 A SU874194710 A SU 874194710A SU 4194710 A SU4194710 A SU 4194710A SU 1528773 A1 SU1528773 A1 SU 1528773A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrochloride
- cin
- chlorohydrates
- synthesis
- substances
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс замещенных гетероциклических веществ, в частности ариламидов α-гексаметилениминокарбоновых кислот общей ф-лы R-HC[N-(CH2)6]-C(O)-NH-C=C(CH3)-CH=CR1-CH=C-CH3, где а) R-H
R1=CH3
б) R=R1-CH3
в) R-C2H5
R1-H
г) R-C2H5
R1-CH3
д) R- H= C3H7
R1-CH3, - промежуточных веществ дл синтеза их хлоргидратов, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых промежуточных веществ дл синтеза новых более активных веществ указанного класса. Синтез промежуточных веществ ведут реакцией соответствующего мезидида хлоруксусной кислоты с гексаметиленимином в среде толуола при кип чении. Превращение полученного вещества в хлоргидрат ведут обработкой пропанольным раствором HCL до PHъ2 с последующим отделение целевого осадка. Выход, % (дл хлоргидрата)
т.пл., °С (дл хлоргидрата)
брутто-ф-ла (дл хлоргидрата)
токсичность хлоргидрата ЛД50, мг/кг
а) 83(80)
74 -75(185 - 186)
C17H26N2O(C17H27CIN2O)
132±5,8
б) 79,8(83,3)
107,5 - 108,5(210 - 220)
C18H28N2O(C18H28CIN2O)
146±4,4
в) 65,1(71,1)
129 - 131(231 - 233)
C18H28N2O(C18H28CIN2O)
88±3,2
г) 71(73,5)
108 - 110(232 - 234)
C19H30N2O(C19H31CIN2O)
140±6,5
д) 75(87)
120 - 122(188 - 190)
C20H32N2O(C20H33CIN2O)
150±6,8. Новые вещества обладают выраженной поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезией, лучшей, чем у кокаина. 2 с.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относитс к химии азотсодержащих гетероциклических соединений , в частности к новым хлоргид- ратам арилам1 л(1В о -гексаметиленими- нокарОон1, кислот общей фор - мулы
R-CHCONH
б ™
Ri HCl
где а) , N,04,;
б),СНз;
в), К,Н;
г), Н,
д)К Н-СзН,, К, СНз,
обладающим местноанестезируюшей активностью , и к новым ариламидам с -гек- саметилениминокарбоновых кислот общей формулы
СНз R-CHCONH- R,
6
II
где а) , R,
б),CH3,
в),
г).H5, RI-ШЭ;
д)R H-C3H, К,СНз,
которые служат промежуточными соединени ми дл синтеза соединений общей формулы t.
Цель изобретени - повышение мес- тноанестезирующей активности в р ду производных ариламидов с -аминокарбо новых кислот, а также промежуточные продукты дл синтеза производных с улучшенными свойствами.
Пример 1. Мезидид d- гекса метилениминоуксусной кислоты 11 а.
Смесь 8,2 г (0,038 моль) мезидида хлоруксусной кислоты и 11,3 г (0,114 моль) гексаметиленимина в 60 мл сухого толуола кип т т 10 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат промывают водой, высушивают безводным сульфатом магни и упаривают Выход 8,8 г (83%), т.пл., (из гекс на) ,
Найдено,%: С 74,45; Н 10,00; N 10,23.
C,,H,,N,0.
Вычислено,%: С 74,40; Н 9,55; N 10,21.
Пример 2. Мезидид о(-гек- саметилениминопропионовой кислоты til б .
Смесь 5,4 г (0,02 моль) мезидида V -бромпропионовой кислоты и 5,9 г (0,06 моль) гексаметиленимина кип т 3 часа в 25 мл толуола, охлаждают, промывают водой. Растворитель упаривают . Выход 4,5 г (79,8%), т.пл. 107,5-108, (из 70%-ного спирта).
Найдено,%: С 75,17; Н 9,86; N 10,07.
С 74,96; Н 9,78;
C,,H,,N,0. Вычислено,%; N 9,71 .
Пример 3. 2,6-Ксилидид d -гексаметилениминомасл ной кислоты II в .
10,81 г (0,04 моль) 2,6-кси- лидида о -броммасл ной кислоты и 11,9 г (0,12 моль) гексаметиленимина кип т т в 150 мл о-ксилола 10 ч. Пос- ле охлаждени реакционную массу про- мывают водой. В остатке масло, которое при сто нии закристаллизовывает- с . Выход 7,5 г (65,1%), т.пл. 129- 13ГС (из 80%-ного спирта). Найдено,%: С 75,11; Н 9,75;
С 74,95; И 9,78;
4. Мезидид о(-гексаN 9,80.
Вычислено,/ь
N 9,71.
Пример метилениминомасл ной кислоты .
Получен аналогично примеру 3 из
11,36 г (0,04 моль) мезидида ь -броммасл ной кислоты и 11,9 г (0,12 моль)
гексаметиленимина. Выход 8,6 г (71%),
т.пл. 108-1 (из 80%-ного спирта) .
Найдено,%: С 75,38; Н 9,97; N 9,32.
5
0
5
.
Вычислено,%: N 9,26.
Пример
С 75,45; Н 10,00;
с/ -гек . Мезидид саметилениминовалериановой кислоты Ilflj.
Смесь 9,55 г (0,032 моль) мезидида 0 -бромвалериановой кислоты и 6,5 г (0,066 моль) гексаметиленимина в 100 мл о-ксилола кип т т 11 ч. Реакционную массу промывают водой и упаривают досуха. Остаток - масло, которое при сто нии над петролейным эфиром закристаллизовываетс . Выход 7,6 г (75%), т.пл. 120-122 С (из 70%- ного спирта).
Найдено,%: С 76,21; Н 10,15;
N 8,90.
С,,0.
С 75,90; Н 10,19; .6. Хлоргидрат мезиВычислено ,%; N 8,85.
Пример дида- о(-гексаметилениминоуксусной кислоты tia.
К. раствору 8,8 г мезидида о/-гек- саметилениминоуксусной кислоты в 60 мл сухого хлороформа прибавл ют
5%-ный раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до . Осадок отфильтровывают, промывают хлороформом. Выход 8 г (80%), т.пл, 185-18fa°C (из изопропилового спирта
Найдено,%: N 9,00; С1 11,48.
С,Н .
Вычислено,%: N 9,01; С1 11,40.
Пример 7. Хлоргидрат мезид да 0 -гексаметилениминопропионовой кислоты 16.
к раствору 2,88 г мезидида о/-гек саметилениминопропионовой кисдоты в 30 мл сухого ацетона прибавл ют эфи насыщенный хлористым водородом до .рН/- 2. Реакционную смесь выдерживаю в холодильнике 1 ч. Осадок отфильтрвывают , промывают ацетоном.
Выход 2,7 г (83,3%), т.пл. 210- 220 С (из изопропанола) .
Найдено, %: С1 10,99.
С ,jHj, ClNjO.
Вычислено,%: С1 10,91.
Пример 8. Хлоргидрат 2,6- ксилидида о -гексаметилениминомасл ной кислоты iBj.
Получен аналогично примеру 7 из 4 г 2 ,6-ксилидида of-гексаметилен- иминомасл ной кислоты.
Выход 3,3 г (71,1%), т.пл. 231- 233 С (из абс. спирта).
Найдено, %: С1 10,9Ь.
С ,.jO.
Вычислено,%: С1 10,91.
Пример 9. Хлоргидрат мези- дида о/-гексаметилениминомасл ной кислоты ir.
Получен аналогично примеру 8 из 3 г мезидида о(-гексаметиленимино- масл ной кислоты.
Выход 2,5 г (73,5%), т.пл. 232- 234 С (из абс. спирта).
Найдено,%: С1 10,44.
С,зН,,СШ,0.
Вычислено,%: С1 10,46.
Пример 10. Хлоргидрат мезидида /-гексаметилениминовалериаНОВОЙ КИСЛОТ1Ч 1д.
Получен аналогично примеру 8 из 4,3 г мезидида о -гексеметиленими- новалериановоГ; кислоты.
Выход 4 г (87%), т.пл. 188-190 С (и з абс . спирта) .
Найдено,%: С1 10,01.
CI,«H 3..C1N20.
Вычисленс, X : С 10,04.
Фармакологические исследовани содинений Га-д провод т в сравнении
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
с эталонными препаратами - новокаи-.-. ном, кокаином и тримекаином.
Проводниковую анестезию исследуют с помощью двух методов: на мышах с использованием теста tail flick и на кроликах болевым методом.
В качестве критериев анестезирующей активности используют врем наступлени анестезии, ее глубину (изменение порога электрического или теплового раздражени ) и длительность анестезии.
В опытах на мышах предлагаемые соединени 1а-д в виде растворов 2%- ной концентрации в дозе 0,05 мг/г вызывают быстро наступающую, глубокую и длительную проводниковую анестезию (табл.1). Эталонные препараты тримекаин и новокаин, в аналогичных услови х, действуют в 1,5-2 раза короче и уступают по глубине анестезирующего действи предлагаемым соединени м в 1,5-3 раза.
В опытах на кроликах предлагаемые соединени Ха-д в 1% концентрации в дозе 5 мг/кг имеют высокую активность при проводниковой анестезии (табл.1). Соединени вызывают проводниковую анестезию через 1,2-2,0 мин, глубина ее через 30 мин равна 100%, длительность анестезирующего эффекта 5-7 ч. Новокаин в этих же услови х опыта (при введении в виде 1%-ного раствора в дозе 5 мг/кг) вызывает анестезию через 9 Мин, глубина ее через 30 мин достигает 60%, длительность анестезирующего эффекта 60 мин, тримекаин в 1% концентрации вызывает анестезию через 5 мин, глубина ее через 30 мин равна 100%, длительность действи 180 мин. Таким образом, данные соединени при проводниковой анестезии превосход т эталонный препарат новокаин по началу наступлени , глубине и продолжительности действи в 1,5-7 раз и действуют длительнее тримекаина в 2-2,5 раза.
Ннфильтрационна анестези изучена с помощью двух методов, а именно на мьпаах с использованием теста tail , flick и на кроликах болевым методом.
В экспериментах на мышах предла- гаемые соединени 1а-дJв виде 2%-ных растворов в дозе 0,05 мг/г вызывают более длительную анестезию, чем.эталонные препараты тримекаин и новокаин (табл.2).
Сравнительна активность при поверхностной анестезии хлоргидратов ариламидов d. -гексаметилениминокар- боновых кислот, кокаина и тримекаина приведена в табл.3.
Опыты проведены на роговице глаза кролика по методу Ренье (8 опытов со стандартной средней дл 1%-ного раствора).
Острай токсичность и местное раздражающее действие хлоргидратов ариламидов о/ -гексаметилениминокарбоно- вых кислот, кокаина, новокаина и тримекаина приведены в табл.4.
Поверхностна анестези . Изучение способности соединений вызывать поверхностную анестезию провод т на кроликах по методу Ренье. Определ ют врем наступлени анестезии, ее глубину (вычисл ют индекс Ренье) и длительность . Анестезирующее действие вещества в растворах каждой концентрации оценивают по результатам 8 опытов.
Соединени la-д в 1%-ных раствоpax превосход т по глубине действи при поверхностной анестезии кокаин и тримекаин (табл.3). Наиболее активны при поверхностной анестезии соединени la-r (индексы Ренье их 1300). Эти соединени вызывают в 2 раза более глубокую и более длительную поверхностную анестезию, чем аналогичные растворы тримекаина и кокаина.
Таким образом, проведенные фарма- кологические исследовани показали, что соединени 1а-д J обладают выраженной местноанестезирующей активностью при поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезии, выгод- но отлича сь от зталонных препаратов кокаина и новокаина быстротой наступа
15287738
лени , глубиной и особенно, длительностью действи . Они превосход т по длительности действи тримекаин.
Claims (2)
1. Хлоргидраты ариламидов J -гек саметилениминокарбоновых кислот общей формулы
СНт R-CHCONH-40 -Rj.HCl
где а) К,
б)R К,гСНз;
в) К,-Н;
г).,H5; К,СНэ;
д)R H-C3H,; К,-СНз, обладающие местноанестезирующей активностью .
2. Ариламиды «/-гексаметиленими- нокарбоновых кислот общей формулы
где а) R jsCHj;
б),CK3;
в) К,Н;
г) K,CHj;
д)R H-C3K ; R,CH3,
в качестве промежуточных соединений дл синтеза их хлоргидратов.
Таблица 1
1528773
10 Продолжение табл.1
Опыты проведены на мышах по методу Bahrens, стандартной оптбкой средней. Опыты проведены на кроликах методу Setnicar.
Таблица 4
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU874194710A SU1528773A1 (ru) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений дл их синтеза |
FI880581A FI880581A (fi) | 1987-02-13 | 1988-02-09 | Arylamider av -hexametylen-imino -karboxylsyror och deras hydroklorider. |
DK068488A DK68488A (da) | 1987-02-13 | 1988-02-10 | Arylamider af alfa-hexamethyleniminocarboxylsyrer og hydrochlorider heraf |
DD31284088A DD267487A5 (de) | 1987-02-13 | 1988-02-11 | Verfahren zur herstellung von arylamiden der alpha-hexamethylenimino-karbonsaeuren und ihren hydrogenchloriden |
NO880604A NO880604L (no) | 1987-02-13 | 1988-02-11 | Arylamider av alfa-heksametyleniminokarboksylsyrer og hydroklorider derav, samt fremgangsmaate for deres fremstilling. |
SE8800480A SE8800480L (sv) | 1987-02-13 | 1988-02-12 | Arylamider av alfa-hexametyleniminokarbonsyror och hydroklorider av dessa arylamider |
JP63029022A JPS63264472A (ja) | 1987-02-13 | 1988-02-12 | α−ヘキサメチレンイミノカルボン酸のアリールアミド及びその塩酸塩 |
DE3804433A DE3804433A1 (de) | 1987-02-13 | 1988-02-12 | Arylamide von (alpha)-hexamethyleniminocarbonsaeuren und ihre hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU874194710A SU1528773A1 (ru) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений дл их синтеза |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1528773A1 true SU1528773A1 (ru) | 1989-12-15 |
Family
ID=21285613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874194710A SU1528773A1 (ru) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений дл их синтеза |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DD (1) | DD267487A5 (ru) |
SU (1) | SU1528773A1 (ru) |
-
1987
- 1987-02-13 SU SU874194710A patent/SU1528773A1/ru active
-
1988
- 1988-02-11 DD DD31284088A patent/DD267487A5/de unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1984, т.1, 330. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD267487A5 (de) | 1989-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU569477B2 (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
EP0114878B1 (en) | Phthalazine substituted aminomethyl benzene derivatives, compositions and use | |
EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
FR2556343A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoguanidine, procede pour leur preparation et medicaments les contenant | |
EP0399414A1 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
US4162325A (en) | N-substituted lactams | |
US3272827A (en) | Alpha-phenyl-beta-(2-furyl propionitrile compounds and a process of making same | |
EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
SU1528773A1 (ru) | Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений дл их синтеза | |
US2474796A (en) | Alkylaminoalkyl esters of alicyclyl-alicyclic carboxylic acids | |
US4169106A (en) | Antiarrhythmic N,N'-bis(phenylcarbamoylalkyl)amidines | |
JPH0471067B2 (ru) | ||
US3403159A (en) | Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives | |
GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
US4563477A (en) | Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof | |
JPS636068B2 (ru) | ||
US2891063A (en) | Piperazine derivatives and process of | |
JPH0140027B2 (ru) | ||
CA1192199A (en) | Antiarrhythmic 2-phenethylpiperidine compounds and preparation | |
US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
SU906366A3 (ru) | Способ получени гидрохлорида N-алкильных производных 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола | |
US4831049A (en) | Pyrrolizidine compounds, and their use as antiarrhythmic agents | |
US4595759A (en) | Cyclohexane carboxylic acids and derivatives thereof as antidysrhythmic agents | |
US4545996A (en) | N-(4-Acetylaminophenacyl)amine derivatives useful as pharmaceuticals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20040214 |