DD289467A5 - Verbindungen zur behandlung von harninkontinenz - Google Patents

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DD289467A5
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Bengst Ch H Sjoegren
Henri R Mollberg
Sten St Kelfve
Bertil V Hansen
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen der Formel * wobei Ar eine Phenyl- oder Benzylgruppe ist, die wahlweise durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert wird; R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy ist; R2 Wasserstoff, niederes Alkyl ist; R3 NR4R5 ist, wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sein koennen, niederes Alkyl sind oder wobei R4 und R5, wenn sie zusammengenommen werden, mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, wobei der genannte Ring wahlweise durch niederes Alkyl substituiert wird; n 0 oder 1 ist; m 2 oder 3 ist; und ihre Salze mit physiologisch unbedenklichen Saeuren und, wenn die Verbindungen in Form optischer Isomere vorliegen koennen, das razemische Gemisch und die einzelnen Isomere zur Behandlung von Funktionsstoerungen der Harnblase sowie auf Verfahren zu deren Herstellung. Formel (I){Verbindungen; Herstellung; Wirkstoffe in Pharmazeutika; Behandlung Funktionsstoerungen Harnblase}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen mit einem potentiellen Nutzen zur Behandlung von Harninkontinenz. Die Erfindung bezieht sich speziell auf Verbindungen, die zur Behandlung von Funktionsstörungen der Harnblase verwendet werden können, die mit Veränderungen in der Funktion des glatten Harnblasenmuskels oder seiner Versorgung mit Sinnes- und Bewegungsnerven zusammenhängen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Zwei Verbindungen, Terodilin (N-t-Butyl-3,3-diphenyl-1-methylpropylamin) und Oxybutynin (2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure-4-(diethylamlno)-2-butynylester), werden heute zur Behandlung von Harninkontinenz, insbesondere Harndranginkontinenz, klinisch verwendet. Diese beiden Verbindungen sind anticholinergisch, und außer ihrem Vermögen, den glatten Harnblasenmuskel zu erschlaffen und Urin zu halten, weisen sie die anderen klassischen anticholinergischen Eigenschaften auf, die beispielsweise zu einer Erhöhung der Herzrate durch Blockierung des Vagusnervs (Tachykardie), zur Inhibition der Speichel- und Bronchialsekretion, Inhibition der Augenakkommodation usw. führen. Da die Hauptwirkung aller Vertreter der anticholinergischen oder Antimuskarinarzneimittel dem bekanntesten Vertreter, Atropin, qualitativ ähnlich sind, werden die Ausdrücke „atropinisch" und „atropinähnlich" auch entsprechend verwendet.
Im US-Patent 2009144 wird eine Gruppe von Verbindungen offenbart, die wertvolle therapeutische Eigenschaften haben und „Atropin im Wert annähern" sollen. Der Ausdruck „im Wert Atropin nähern" ist nicht weiter erklärt, und es könnte deshalb durchaus angenommen werden, daß diese Gruppe von Verbindungen zur Behandlung der gleichen Funktionsstörungen zu verwenden sind wie Atropin, d.h. zur Behandlung von spastischen Kontraktionszuständen des Magen-Darm-Kanals, des Zwölffingerdarmgeschwürs, der Hypersekretion, der Hyperhidrose, der Bradykardie und der Parkinsonschen Krankheit. Nach unserem besten Wissen hat jedoch niemand darauf hingewiesen, daß die Verbindungen gemäß diesem Patent irgendeinen Nutzen zur Behandlung von Funktionsstörungen dor Harnblase haben würden. Das gilt auch für die Verbindungen, die in den französischen Patentanmeldungen 2333501,2340724 und 2421891 offenbart sind.
In der französischen Patentanmeldung 2333 501 ist eine Gruppe von Verbindungen offenbart, die krampflösende und aggressionshemmende Eigenschaften haben sollen. In der französischen Patentanmeldung 2340724 ist eine Gruppe von Verbindungen mit herzrhythmisierenden Eigenschaften offenbart, während die französische Patentanmeldung 2421891 eine Gruppe von Verbindungen offenbart, die bei Atmungsstörungen von Nutzen sein sollen.
Ziel der Erfindung
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden pharmazeutisch wertvolle Verbindungen mit einem potentiellen Nutzen zur Behandlung von Haminkontinenz zur Verfügung gestellt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutisch wertvolle Verbindungen zur Behandlung von Funktionsstörungen der Harnblase geeignet sind, aufzufinden und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfugung zu stellen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen zur Behandlung von Funktionsstörungen der Harnblase, wobei einige der Verbindungen neu sind. Die Erfindung bezieht sich speziell auf Verbindungen, die im wesentlichen selektiv die Harnblase beeinflussen und ein Minimum an anderen antichloinergischen Nebenwirkungen aufweisen. Es ist ermittelt worden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung im wesentlichen keine Auswirkungen auf die Herzfunktion, Speichelsekretion oder Augenakkommodation haben. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel I charakterisiert werden:
Ar , ο
\ R1 RZ
(CH2)n CON (CH2)m R3
Ar
Dabei ist Ar eine Phenyl- oder Benzylgruppe, die wahlweise durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert wird; R1 ist Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy(l), Hydroxy; R2 ist Wasserstoff, niederes Alkyl; R3 ist NR4R5, wobei
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl sind oder wobei R4 und Rs, wenn sie zusammengenommen werden, mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, wobei der genannte Ring wahlweise durch niederes Alkyl substituiert wird; η ist 0 oder 1;
m ist 2 oder 3; und (die Erfindung bezieht sich auf- d. Ü. -)
ihre Salze mit physiologisch zulässigen Säuren und, wenn die Verbindungen in Form optischer Isomere vorliegen können, das razemische Gemisch und die einzelnen Isomere.
Es ist zu verstehen, daß der Ausdruck „niederes", wie er hierin in „niederes Alkyl" oder „ niederes Alkoxy" verwendet wird, Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Atomen bedeutet. Es wird bevorzugt, daß R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl ist, und daß R2 Wasserstoff oder Methyl ist. Was R4 und R6 betrifft, wird bevorzugt, daß mindestens einer dieser Substituenten ein verzweigtes Alkyl ist, wie beispielsweise Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl. Es wird bevorzugt, daß Ar nichtsubstituiertes Phenyl ist, η 0 ist und R4 und R5, wenn sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, einen Piperidinring bilden, der wahlweise durch Methylgruppen substituiert wird.
Die Verbindungen der Formel I können mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren Salze bilden, und die Erfindung umfaßt die freien Basen sowie deren Salze. Beispiele für saure Zusatzsalze sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Wasserstoffumarat, Methansulfonat u.a
Die folgenden Verbindungen werden besonders bevorzugt: N-Methyl-N-[3-(N-tert-butyl-N-methylamino)-propyl]-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-diisopropylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(2-diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-diethylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-P-diisopropylaminopropyO^-diphenyl^-hydroxyacetamid; N-Methyl-3-(2,6-dimethyl-piperidinopropyi)-2,2-diphenyiacetamid, N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidinoethyl)-2,2-diphenylacetamld; N-Methyl-N-(3-di-sek-butylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(2-diisopropylaminoethyl)-2-methyl-2,2-diphenylacetamid.
Im Gültigkeitsbereich der vorliegenden Erfindung sind auch neue Verbindungen zu verzeichnen, die die gleichen Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben und die durch die folgende allgemeine Formel Il definiert werden können:
/C — (CH2Jn — CON — (CHg^— R6 (ll)
Av
Dabei ist Ar eine Phenyl- oder Benzylgruppe, die wahlweise durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert wird; R' ist Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy;
R2 ist Wasserstoff, niederes Alkyl;
Re ist t JR7R8, wobei
R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl sind, wobei mindestens eine Alkylgruppe verzweigt ist und die Gesamtanzahl der Kohlenstof'atome in R7 und R8 mindestens 4 beträgt;
η ist 0 oder 1;
m ist 2 oder 3; und (die Erfindung bezieht sich ebenso auf- d. Ü. -)
ihre Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren und, wenn die Verbindungen in Form optischer Isomere vorliegen können, das razemische Gemisch und die einzelnen Enantiomere.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Diese Methoden umfassen die Reaktion von Carbonsäuren oder deren reaktiven Derivaten, wie beispielsweise Halide, Anhydride oder Lactone, mit Aminoverbindungen, wie beispielsweise Aminoelkohole, Aminoalkylhalide, sekundäre Amine, primäre Amine oder Aminonitrile. Die Ausgangsmaterialien sind vorwiegend im Handel erhältlich oder können nach Methoden hergestellt werden, die aus der Literatur bekannt sind.
Speziell können die Verbindungen gemäß der Erfindung nach folgenden Methoden hergestellt werden:
a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel III
Ar2C(R1J(CHj)nCO-P, (III)
worin Ar, R' und η den vorhergehenden Definitionen entsprechen und ρ OH ist, wird mit einem AmIn der allgemeinen Formel HN(R2I(CH2LR3
zur Reaktion gebracht, wobei R2, m und R3 den vorhergehenden Definitionen entsprechen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Ar2C(R1I(CH2InCCM, (IV)
worin Ar, R1 und η den vorhergehenden Definitionen entsprechen und q eine carbonylaktivierende Gruppe ist, wie beispielsweise Chloro, Bromo, Anhydrid, unsymmetrisches Anhydrid, De ι !vate, die mit Cartodiimiden», Carbonyldiimidazolen, Acetoxyacetylen, Lactonen und Alkyl-, Arylestern gebildet werden, wird mit einem Amin zur Reaktion gebracht, das die allgemeine Formel
HN(R2I(CH2LR3
hat, worin R2, xn und R3 den vorhergehenden Definitionen entsprechen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden;
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
ArjCIRMfCH^CONfRjHCHjL-r, (V)
worin Ar, R1, n, R2 und m den vorhergehenden Definitionen entsprechen und r p-Toluensulfonyloxy, Benzensulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Chloro und Bromo ist, wird mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR4R5,
worin R4 und Rs den vorhergehenden Definitionen entsprechen, zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden; und
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
Ar2C(R1J(CH2InCON(R2)H, (Vl)
worin Ar, R1, η und R2 den vorhergehenden Definitionen entsprechen, wird mit s-(CH2)mNR4R6, worin m, R4 und RB den vorhergehenden Definitionen entsprechen und s p-Toluensulfonyloxy, Benzensulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Chloro und Bromo ist, zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formol I zu bilden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Methode zur Behandlung von Funktionsstörungen der Harnblase, die mit Veränderungen in der Funktion des glatten Harnblasenmuskels oder seiner Versorgung mit Sinnes- und Bewegungsnerven beim Menschen oder nichtmenschlichen Säugetier zusammenhängen, wobei die Methode in der Verabreichung einer wirksamen, ungiftigen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes dieser an Menschen oder nichtmenschliche Säugetiere bei Notwendigkeit einer derartigen Behandlung besteht. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können oral, sublingual, transdermal, rektal, parenteral, intravesikal, durch Inhalation, Insufflation oder intranasal verabreicht werden, wobei sie gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung (Arzneimittel) angewandt werden. Derartige Zusammensetzungen werden in einer auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Weise hergestellt und umfassen die aktive Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Form einer Einheitendosis nach Rezeptur hergestellt, wobei jede Dosis von ca. 0,05 bis ca. 500 mg, üblicher ca. 5 bis ca. 300 mg, des aktiven Bestandteils enthält. Der Ausdruck „in Form einer Einheitendosis" bezieht sich auf körperlich diskrete Einheiten, die al.c Einheitsdosiorungen für Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge der aktiven Verbindung, die so berechnet wurde, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung bringt, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind in einem breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normal im Bereich von ca. 0,001 bis zu ca. 50mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen wird der Bereich von ca, 0,002 bis ca. 10mg/kg in einereinzigen Dosis oder in aufgeteilten Dosen bevorzugt. Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden erfindungsgemäß auch durch Instillation in die Harnblase in Dosen von 0,0005 bis 1 mg/kg wirksam sein. Es versteht sich jedoch, daß die Menge der tatsächlich zu verabreichenden aktiven Verbindung von einem Arzt bestimmt wird, der die diesbezüglichen Umstände, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, die zu wählende Art der Verabreichung, das Alter, das Gewicht und das Ansprechen des einzelnen Patienten darauf sowie die Symptomstärke des Patienten berücksichtigt. Die obigen Dosierungsbereiche sollen daher nicht den Gültigkeitsbereich der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken. Die Ausdrücke „pharmazeutische Zusammensetzungen" und „pharmazeutisch zulässig/unbedenklich", wie sie hierin benutzt werden, umfassen Zusammensetzungen und Bestandteile sowohl für die Anwendung beim Menschen als auch beim Tier.
° (steht so im Original; sicher Carbo..., d. Ü.)
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Einsatz bei der Behandlung von Harnstörungen, wie sie oben erwähnt wurden, die eine wirksame Menge dar aktiven Verbindung der allgemeinen Formel Il oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Hydrat von diesem und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfaßt. Derartige Zusammensetzungen können in der zuvor beschriebenen Welse hergestellt werden.
Ausfuhrungsbeispiele
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen, aber nicht ihren Gültigkeitsbereich einschränken, obwohl die genannten Verbindungen für unsere beabsichtigten Zwecke von besonderem Interesse sind.
Die Strukturen der Verbindungen, die in den Beispielen 1-12 ermittelt wurden, werden durch magnetische Kernresonanz (NMR) und Elementaranalyse bestätigt. Die NMR-Daten werden mit einem „Bruker AC 250" aufgezeichnet. Die Schmelzpunkte werden mit einem „Mettler FP-Apparat" bestimmt.
Beispiel 1 N-(2-Diisopropylaminoethyl-)-2,3 diphenylpropionamidhydrochlorid Einer Lösung aus 154,2g (1,1 mol', Hexamethylentetramin in 600 ml Chloroform wurde unter Rückfluß tropfenweise eine Lösung
aus 200,2g (1,0mol) N.N-Diisopropylaminouthylchloridhydrochlorid zugesetzt, die zuvor in die (Grundform) Basenformüberführt worden war. Nach etwa 10 Minuten bildeten sich Kristalle. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, in einem
Eisbad abgekühlt und gefiltert, und die Kristalle wurden gesammelt und getrocknet. Der! istalline Hexamethylentetraminkomplex wurde zu iSOOml Ethanol zugegeben. Konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt, bis ein pH-Wert
von 2 erreicht war. Die Lösung wurde 1 Stunde bei ca. 6O0C wärmebehandelt. Die verbleibende Lösung wurde zur Trockneeingedampft und mit Ethanol extrahiert. Das Ethanol wurde zur Trockne eingedampft, und das Produkt wurde mit verdünntem
Natriumhydroxid in die Basonform überführt und mit Ether extrahiert. Der Ether wurde verdampft, und das verbleibende Öl
wurde destilliert. Der Siedepunkt betrug 96°C/8mm Hg.
Ausbeute: 106,4g (74%) 2-N,N-diisopropylaminoethylamin
4,9g (20mmol) 2,3-Diphenylpropionylchlorid wurden in 25ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise zu einer Lösung aus 8,7 g (40mmol) des oben beschriebenen Ν,Ν-Diisopropylaminoethylamins zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei 2O0C gerührt und mit verdünnter Salzsäure gespült, um das überschüssige Amin zu entfernen. Die Methylenchloridschicht wurde eingedbinpft, und der Rückstand wurde aus Dioxan/Ethor auskristallisiert.
Ausbeute: 6,2g (80%) N-(2-Diisopropylaminoethyl-)-2,3-diphenylpropionamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 13O0C Beispiel 2 N-(2-Diisc;ropylaminoethyl)-2-methoxy-2,2-diphenylacetamidhydrochlorid
5,7g (25mmol) Benzilsäure wurden ην·. 150ml Thionylchlorid unter R'Jckfluß erhitzt, bis die Hydrogenchloridentwicklungaufhörte (ca. 2 Stunden). Die Lösung wurde bei 60°C zur Trockne eingodampft. Der Rückstand wurde mit Hexan behandelt, undeine kleine Mengo des unreagierten Produktes wurde gefiltert. Die Hexanlösung wurde eingedampft, und das verbleibende Ölwurde unter reduziertem Druck destilliert. Der Siedepunkt lag bei 157-160°C/8mm Hg.
Ausbeute: 4,2 g (63%) 2-Chloro-2,2-diphenylacetylchlorid
4,0g (15mmol) des oben beschriebenen Säurechlorids in 20ml Dioxan wurden langsam einer Lösung aus 2,2g (15mmol) Ν,Ν-Diisopropylaminoethylamin in 20ml Dioxan zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde das Dioxan durch Destillation entzogen, und der Rückstand wurde 8 Stunden mit 50ml Methanol gekocht, um 2-Chloro in eine , Methoxygruppe umzuwandeln. Dia Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in 50ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde aus Dioxan/Ether wieder auskristallisiert.
Ausbeute: 4,4g (73%) N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2-methoxy-2,2-diphenylacetamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 1890C Beispiel 3 N-Methyl-N-(2-diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamidhydrochlorid Einer abgekühlten Lösung aus 50,5g (0,5mol) Diisopropylamin in 250ml Wasser, die fünf Tropfen 2 M-Essigsäure enthielt,
wurden langsam 24,2g (ü,E5mol) gasförmiges Ethylenoxid zugesetzt, wobei die Temperatur unter 2O0C gehalten wurde. Das
Gemisch wurde bei normalem Druck destilliert, das Wasser wurde abgeschieden, und der bei 188-19O0C kochende Anteil wurde
aufgefangen.
Ausbeute: 68g (94%) 2-(N,N-Diisopropylamino)-ethanol
58g (0,4mol) des oben beschriebenen Aminoalkohols wurden in 250ml Methylenchlorid gelöst und langsam einer Lösung aus 53,5g (0,45mol) Thionylchlorid in 150ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bewegt, bis sich keine Gase mehr entwickelten. Nach Eindampfung zur Trockne wurde das Produkt aus Ethylacetat auskristallisiert.
Ausbeute: 72g (90%) 2-(N,N-Diisopropylamino)-ethylchloridhydrochlorid; Schmelzpunkt 1350C
60g (0,3 mol) des oben beschriebenen Halogenide wurden in 100 ml Ethanol gelöst und bei einerTemperätur unter40°Czu 200ml einer 33%lgen Lösung aus Methylamin in Ethanol zugegeben. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit verdünntem Natriumhydroxid und Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde eingedampft, wobei überschüsslfes Methylamin abgeschieden wurde. Das verbleibende Öl wurde destilliert. Der Siedepunkt lag bei 78-S2°C/8mm Kg.
Ausbeute: 41 g (86%) 2-(N,N-Düsopropylam!noethyl)-methylam!n
Zu einer Lösung aus 1,6g (lOmmol) des oben beschriebenen N,N-Diisopropylaminoethylmöthylamins und 4,0g (40mmol)Triethylamin in 10ml Trockenether wurde tropfenweise eine Lösung aus 2,5g (11 mmol) 2,2-Diphenylacetylchlorid in 10ml Trockenether zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei 200C gerührt. Verdünnte Salzsäure wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig geschüttelt. Die Wasserlösung wurde separiert, mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die aufgefangenen organischen Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure (aus·) geschüttelt, und die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wurde eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Dioxan und Ether auskristallisiert.
Ausbeute: 3,7g (95%) N-Methyl-N-(2-diisopropylaminoethyl-)-2,2-diphenylacetamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 147,5°C
Beispiel 4
N-Methyl-N-(3-diisopropylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid
61 g (0,64mol) 3-Chlorpropanol und 140g (1,4mol) Diisopropylamin wurden 20 Stunden bei 15O0C in einem Autoklaven wärmebehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und das Filtrat destilliert.
Siedepunkt: 97-99°C/19mmHg
Ausbeute: 85g (80%) 3-(N,N-Diisopropylamino)-propanoi
Zu 85g (0,53mol) des oben beschriebenen Aminoalcohols in 200ml Methylenchlorid wurden unter Kühlung bei 0°C119g (1,0 mol) Thionylchlorid zugenetzt. Das Gemisch wjrde dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Methylenchlorid und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter Vakuum entzogen. Das entstehende Öl wurde mit Ether behandelt und kristallisiert. Die Kristalle wurden mit 25ml Aceton gespült und getrocknet.
Ausbeute: 93g(85%)3-Diisopropylaminopropylchloridhydrochlorid; Schmelzpunkt: 1120C
Einer Lösung aus 50g (1,5mol) Methylamin in 1COmI Ethanol wurden im Autoklav langsam 54g (0,24 mol) des oben beschriebenen Aminopropylchlorids zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 100°C wärmebehandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure gesäuert und das Ethanol eingedampft. Der Rückstand wurdo alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand destilliert.
Siedepunkt: 85°C/12mmHg
Ausbeute: 30g(70%)3-(N,N-Diisopropylamino)-1-methylaminopropan
Einer Lösung aus 3,5g (20mmol) des oben beschriebenen Diamins in 20ml Methylenchlorid wurden langsam 4,6g (20mmol) 2,2-Diphenylacetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei 20°C gerührt. Das Methylenchlcrid wurdo destilliert und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Ether gespült. Die saure Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisiert und mit Ether extrahiert. Der Ether wuide bei 5O0C zur Trockne eingadampft, um sämtliche Feuchtigkeit zu entziehen. Das Produkt wurde als ein Öl rein dargestellt.
Ausbeute: 3,2g (44%) N-Methyl-N-(3-diisopropylaminopropyl-)-2,2 diphenylacetamid
Beispiel 5
N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenyl-2-hydroxyacetamidhydrochlorid
10g (38mmol) 2-Chloro-2,2-diphenylacetylchlorid wurden langsam einer erkalteten Lösung aus 7,6ml 5M-Natriumhydroxid (38mmol) und 5,3 g (38mmol) Diisopropylaminoethylamin in 5OmI Methylenchlorid zugesetzt. Die Temperatur wurde bei guter Bewegung auf O0C gehalten. Das Gemisch wurde 1 h gerührt. Die Wasserlösung wurde abgeschieden und die organische Schicht mit Wasser gespült und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und das verbleibende Öl verfestigte sich. Das Produkt wurde in 2M-Salzsäure gelöst und 10min über einem Dampfbad erwärmt, um 2-Chloro zu einer Hydroxylgruppe zu hydrolysieren. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurdo eingedampft und das Produkt aus warmem Aceton auskristallisiert.
Ausbeute: 8,3g (56%) N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2,2-ciphenyl-2-hydroxy-acetamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 1780C
Beispiel 6
N-ß-DiisopropylaminopropyU^-diphenylacetamidhydrochlorid
200g (1 mol) Diisopropylaminoethylchlori'.'hydrochlorid wurden in 1 Liter Wasser gelöst und durch Zusatz von 5 M-Natriumhydroxid neutralisiert. 8,49g (1 mol) Natriumcyanid wurden zugegeben, und die Lösung wurde 24 Stunden bewegt.
Das Produkt wurde als ein Öl separiert, das aufgefangen, getrocknet und destilliert worden war. Siedepunkt: 1O2°C/12mm Hg
Ausbeute: 143g (93%) 3-(N,N-Diisopropylamino)propionitril
98g (0,62 mol) des oben beschriebenen Nitrils wurden in 750ml Ethanol gelöst, das 50ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung und 7g Rhodium auf Aluminiumoxidkatalysator enthielt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei einem Druck von 6bar hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration separiert und die Lösung bei 400C eingedampft. Das verbleibende Öl wurde destilliert.
Siedepunkt: 70°C/8mmHg Ausbeute: 60g (60%) 3-(N,N-D!isopropylamino)-propylam!n
6,9g (30 mmol) 2,2-Diphenylacetylchlorid in 50ml Methylenchlorid wurden bei 0°C langsam einer Lösung aus 9,2g (60 mmol) des oben beschriebenen Diamine in 50ml Methylenchlori'J zugesetzt. Die Lösung wurde 8 Stunden bei 20°C bewegt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 25ml 2M-Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Ether gespült und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft. Das Produkt wurde aus Butanon auskristallisiert.
Ausbeute: 5,7g (50%) N-O-DiisopropylamlnopropyO^-diphenylacetamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 1820C Beispiel 7 N-Methyl-N-O-IN-methyl-N-tert-butyl-aminol-propyll^^-diphenylacetamidhydrochlorid
Einer Lösung aus 4,0g (25mmol) 1-(N-Methyl-N-tert-butylamino)-3-methylaminopropan (hergestellt wie in Beispiel 5) in 50ml Trockenacetat, das 4,8g (35mmol) bei 1100C getrocknetes Kaliumcarbonat enthielt, wurden bei O0C 5,8g (25mmol) 2,2-Diphenylacetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Salze wurden gefiltert, und die Lösung wurde eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in 5M-Salzsäure gelöst und mit Ether gespült. Die saure Wasserlösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde aus Aceton/Ether auskristallisiert.
Ausbeute: 8,3g(85%)N-Methyl-N-[3-(N-methyl-N-tert-butyl-amino-)-propyl-]-2,2-diphenylacetamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 170°C
Beispiel 8 N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2-phenyl-2-(2-hydroxyphenyl)-acetamidhydrochlorid
40g (263mmol) Mandelsäure und 28g ßOOmmol) Phenol wurden in 60ml einer 70%igen Schwefelsäure 20min über einem
Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit
verdünntem Natriumhydroxid gespült, dehydratisiert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde .-weimsl aus Ethanolwieder auskristallisiert.
Ausbeute: 23,2g (42%) 3-Phenyl-2[3Hl-benzfuranon
Zu einer Lösung aus 3,2g (15mmol) 2-(N,N-Diisopropylamino)-ethylamin in 25ml Salzsäure wurden 4,2g (20 mmol) des oben beschriebenen Lactons in 25ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus Butanon auskristallisiert.
Ausbeute: 5,7g (94%) N-(2-Diisopropylaminoethyl-)-2-phenvi-2-(2-hydroxyphenyl)-acetamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 1810C Beispiel 9 N-2-(1-Piperidinyl)-ethyl-3,3-diphenylpropionamid Zu einer Lösung aus 2,56g (20mmol) N-(2-Aminoethyl)-piperidin in 30ml Dioxan wurde beim Raumtemperatur eine Lösung aus
4,95g 3,3-Diphenylpropionylchlorid (20mmol) in 20ml Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei 20°C gerührt unddas Dioxjn destilliert. Der Rückstand wurde in 50ml Methylenchlorid gelöst. Die ver-/entfärbte Lösung wurde mit 10g
Aluminiumoxid behandelt, geschüttelt und gefiltert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert. Ausbeute: 4,8g (71 %) N-2-(1-Piperidino-)-ethyl-3,3-diphenylpropionamid; Schmelzpunkt 940C Beispiel 10 Die Verbindung N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamid kann wahlweise nach den folgenden Methoden a) oder b)
hergestellt werden.
a) 21 g (0,1 mol) Diphenylacetamid und 4g (0,1 mol) Natriumamid wurden unter Rückfluß 6 Stunden in 250ml Toluen unter Stickstoff erhitzt; zu dem Gemisch wurden langsam 16,3g (0,1 mol) N.N-Diisopropylaminoethylchlorid zugegeben, und das Ganze wurde über Nacht weiter erwärmt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde mit verdünntet' Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Produkt wurde mittels HPLC unter Verwendung von Kieselgel und Hexan:Ether (1:5) als Eluationsmittel reindargestellt. Nach Fällung der Verbindung mit Hydrogenchlorid in Ether wurde das Hydrochlorid aus Butanon auskristallisiert.
Ausbeute: 14,9g (30%) N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamid; Schmelzpunkt 1820C
b) 31,8g (0,15mol) Diphenylessigsäure und 19,6g (0,12mol) N-(2-Diisopropyl)aminoethylamin wurden 16 Stunden bei 150°C wärmebehandelt, dabei wurde ständig Wasser abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in einem Gemisch aus 100ml Methylenchlorid und 200ml 1 M-Natriumhydroxid unter kräftigem Rühren gelöst. Die Methylenchloridschicht wurde mit 2x 50ml Wasser gespült und mit Salzsäure (aus-) geschüttelt. Die lonenpaarlösung wurde über Natriumsulfat eingedampft (dehydratisiert). Das Methylenchlorid wurde eingedampft und der Rückstand aus Butanon auskristallisiert.
Ausbeute: 30,5g (68%) N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamid; Schmelzpunkt 182 0C Beispiel 11 N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-2,2-diphenylacetamid Zu einem Gemisch aus 9g (0,12mol) N-Methylaminoethanol und 1?g (0,12mol) Kaliumcarbonat in 100ml Aceton wurden 25g
(0,11 mol) 2,2-Dlphenylacetylchlorld zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und dann 3 St jnden unter Rückflußerhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Salz wurde mit 3x 125ml Methylenchlorid extrahiert. Die aufgefangenenorganischen Extrakte wurden eingedampft.
Ausbeute: 26g (88%) N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-2,2-diphenylacetamid; Schmelzpunkt 1440C N-(2-Chloroethyl)-N-methyl-2,2-diphenylacetamid
Zu einer Lösung aus 26g (0,1 mol N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-2,2-diphenylacetamid in 25ml Methylenchlorid wurden bei O0C langsam 24g (0,2 mol) Thionylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde 0,5h gerührt und 2 Stunden bei 50°C wärmebehandelt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand in 25ml Toluen gelöst und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan gespült und ohne weitere Reinigung verwendet.
15g (0,05mol) N-(2-Chloroethyl)-N-methyl-2,2-diphenylacetamid in 50ml Ethanol und 15g (0,15mol) Diisopropylamin wurden 48 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß wärmebehandelt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Amin verdampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die Wasserlösung wurde separiert, mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisiert und mit Methylanchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, und die lonenpaarlösung wurde über Natriumsulfat eingeengt. Die Methylenchloridlösung wurde eingedarrtpft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Dioxan und Ether auskristallisiert.
Ausbeute: 9,4g (48%) N-Methyl-N-(2-diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 147,50C Beispiel 12 Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise hergestellt:
Ar R1 Beispiel A Bestandteile R2 η m R4 R5 Schmelzpunkt, 0C
Ph H Herstellung von Tabletten Me 0 3 Et Et 144
Ph OH Me 0 3 iPr iPr Öl Base
Ph H 1. Me 0 3 Me Me 156
Ph H 2. Me 0 3 2-Bu 2-Bu Öl Base
Ph H 3. Me 1 3 Et Et Öl
Ph OH 4. Me 0 3 iPr iPr Öl Base
Ph Me 5. Me 0 3 Et Et 182
Ph Me 6. H 0 3 iPr iPr 175
Ph H H 1 3 iPr iPr 182
Ph H H 0 3 Me Me 188
Ph Me Me 0 2 iPr iPr 204
Ph, Bz H Me 0 2 iPr iPr 114
Ph, 2-OH H Me 0 2 iPr iPr 196
Ph H Et 0 2 iPr iPr 166
Ph H H 0 2 iPr iPr 182
Ph H H 0 2 Et Et 144
Ph H H 0 2 Me Me 184
Ph H H 0 2 Me iPr 130
Ph H H 0 2 Me tBu 141
Ph H H 0 2 Et iBu 56 Base
Ph H H 1 2 iPr iPr 149
Ph H Me 0 3 1-(2,6-diMe-) 180
piperidyl
Ph H Me 0 2 1-(2,2,6,6- 218
tetraMe)-
piperidyl
mg/Tablette
Verbindung gemäß der Erfindung 2,0
Cellulose, mikrokristallin 57,0
Calciumhydrogenphosphat 15,0
Natriumstärkeglycolat 5,0
Siliciumdioxid, kolloid 0,25
Magnesiumstearat 0,75
80,00 mg
Die Verbindung 1 gemäß der Erfindung wird mit den Bestandteilen 2,3,4 und 5 ca. 10 Minuten gemischt. Dann wird das Magnesiumstearat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird ca. 5 Minuten gemischt und dann mit oder ohne Film zu Tabletten komprimiert.
Beispiel B Herstellung von Kapseln
Bestandteile mg/Kapsel
1. VerbindunggemäßderErfindung 2
2. Lactose 186
3. Maisstärke 20
4. Talkum 15
5. Magnesiumstearat 2
• 225mg
Die Verbindung 1 gemäß der Erfindung wird mit den Bestandteilen 2 und 3 gemischt und dann gemahlen. Das resultierende Gemisch wird dann mit den Bestandteilen 4 und 5 gemischt und dann in Kapseln geeigneter Größe eingefüllt. Wie oben erwähnt wurde, haben die Verbindungen gemäß dieser Erfindung eine hemmende Wirkung auf den Kontraktionszustand der Harnblase, was durch ihre Fähigkeit, die Kontraktionseinwirkungen auf die Harnblase zu hemmen,
offenbart wird.
Diese Eigenschaften zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung von potentiellem Nutzen bei der Behandlung von Funktionsstörungen der Harnblase, wie beispielsweise Hyperreflexie, Drang, Dranginkontinenz, labiler Detrusor, überaktiver Detrusor, Enurese, Zystitis und Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie, sind. Die folgenden Experimente veranschaulichen die
pharmakologische Wirkung der Verbindungen.
Eine große Anzahl von Verbindungen gemäß dieser Erfindung wurden auf Hummwirkung auf elektrisch stimulierten Harnblasenstreifen getestet. Die Wirkungen einiger der interessanteren Verbindungen werden in Tabelle 1 dargelegt. Diese Tabelle enthält auch die Wirkungen der im Handel erhältlichen Arzneimittel Atropin, Terodilin und Oxybutynin. Die Wirkungen
auf die Blase sind mit möglichen Wirkungen auf andere Organe verglichen worden (Tabelle 1). Die Ergebnisse zeigen deutlich,daß die in der Erfindung umfaßten Verbindungen für die Harnblase selektiver sind als für andere Organsysteme, insbesonderedie Speicheldrüsen.
Die anticholinergische Wirkung und die Hemmwirkiing auf elektrisch induzierte Kontraktionen (von denen ca. 50% cholinergisch
bewirkt werden) in der Harnblase wurden an einzelnen Blasenstreifen vom Kaninchen und Menschen untersucht.
Carbachol wurde als Agonist verwendet und dem Organbad kumulativ zugesetzt. Die elektrisch induzierten Kontraktionen waren
nicht maximal und über eine lango Zeitdauer reproduzierbar. Die Methoden werden iin einzelnen von K.-E. Andersson in Scand.
J. Uroi. Nephrol., 1984, Ergänzung 87, S. 13-20, beschrieben. Die Wirkungen der Verbindungen auf die Isolierte Kaninchen-Pfortader, die als ein Bezugsblutgefäß verwendet wurde, wurden
bei elektrisch induzierten, submaximalen Kontraktionen untersucht. Die Methode wird im einzelnen von M. E. Holman et al. in J.
Physiol.,. 1968,166, S. 111-132, beschrieben. Die Wirkungen auf das Herz wurden an isolierten Kaninchenpapillarmuskoln untersucht, die bei einer submaximalen Frequenz
elektrisch stimuliert wurden. Die Kontraktionsamplitude wurde aufgezeichnet. Die auf Kaninchen abgewandelte Methode wirdim einzelnen von J. G. Dobson et al. in Amer., J. Physiol., 1974,227, S. 1452-1457, beschrieben.
Zur Untersuchung der pupillenerweilernden Wirkung der Verbindungen wurden nichtanSsthesierte weiße Mäuse verwendet. Die Substanz wurde in verschiedenen Dosen intravenös verabreicht, und der Pupillendurchmesser wurde mit einem Mikroskop
alle zehn Minuten gemessen, bis die Wirkung aufhörte. Die Methode wird im einzelnen von de Jongh et al. in Arch. Intern.
Pharmacodyn., 1955,103, S. 100-106, beschrieben. Die menschlichen Speicheldrüsen wurden von Patienten erhalten, die sich einer Operation zur Krebsbehandlung an diesen Drüsen unterzogen hatten. Als Radioliganden, durch die die Muscarinrezeptoren markiert wurden, wurde QNB verwendet. Die Methode wird im einzelnen von S. Batra et al. in Psychopharmacology, 1986,90, S. 1-4, beschrieben. Tabelle 1
Substanz "Elektr. Carbaohol- Elektr. Pupillen Elektr.' Selekti
stimulier stimulier- stimul. erweitern stimul. vitäts-
te Kanin- te Kanin Papillar- de Wirkung, Pfort faktor
chenharn- chenharn muskel,% % Dilatation ader, für die
blase blase Inhibition durch % Inhi menschl.
IC50(pM) K0 (μΜ) von 1 μΜ 1 mg/kg bition Harnblase
intravenös durch im Ver
1μΜ gleich mit
d. menschl.
Speichel
drüse"
Atropin 0,003 0,002 5 524 20 30
Terodilin 14,5 0,22 14 1 4 93
Oxybutynin 2,9 0,006 3 95 6 340
Beispiel Nr. 10 5,3 0,11 0 11 10 6
Beispiel Nr. 3 8,5 0,06 8 2 10 6
Beispiel Nr. 4 35,2 0,55 9 0 4 5
Beispiel Nr. 7 25,7 2,90 0 0 4 2
" Nur etwa die Hälfte des kontraktilen Ansprechens (der Kontraktionsreaktion) wird durch cholinergische Nerven bewirkt.
31 Der Selektivitätsfaktor ist ein Quotient der Hemmkonzentration der Substanz auf der isolierten menschlichen Harnblase
Speicheldrüse Je niedriger die Zahl in dieser Spalte ist, desto höher ist die Selektivität für die menschliche Harnblase.

Claims (7)

1. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I
Ar , ο
R1 IT
C — (CH2)n — CON — (CH2)m—R3 (I)
' Ar
wobei Ar eine Phenyl- oder Benzylgruppe ist, die wahlweise durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert
R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy(l), Hydroxy(l) ist; R2 Wasserstoff, niederes Alkyl ist; R3 NR4R5 ist, wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl sind oder wobei R4 und R5, wenn sie zusammengenommen werden, mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, wobei der genannte Ring wahlweise durch niederes Alkyl substituiert wird; η 0 oder 1 ist; m 2 oder 3 ist; und ihrer Salze mit physiologisch zulässigen Säuren und, wenn die Verbindungen in Form optischer Isomere vorliegen können, das razemische Gemisch und die einzelnen Isomere, dadurchgekennzeichnet, daß sie zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Funktionsstörungen der Harnblase eingesetzt wird.
2. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus den folgenden ausgewählt wird:
N-Methyl-N-[3-(n-tert-butyl-N-methylamino)-propyl]-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-diisopropylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(2-diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-diethylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-diisopropylaminopropyl)-2,2-diphenyl-2-hydroxyacetamid; N-Methyl-3-(2,6-dimethyl-piperidinopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidinoethyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-di-sek-butylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-(2-Diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(2-diisopropylaminoethyl)-2-methyl-2,2-diphenylacetamid.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
Ar RJ
rC —(CH2)n—CON —(CH2)m—R6 (ID
Ar
wobei Ar eine Phenyl- oder Benzylgruppe ist, die wahlweise durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert wird;
R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy ist; R2 Wasserstoff, niederes Alkyl ist; R6 NR7R8 ist, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl sind, wobei mindestens eine Alkylgruppe verzweigt ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R7 und R8 mindestens beträgt; η 0 oder 1 ist; m 2 oder 3 ist; und
ihre Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren und, wenn die Verbindungen in Form optischer Isomere vorliegen können, das razemische Gemisch und die einzelnen Enantiomere, dadurch gekennzeichnet, daß
a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel III
Ar2C(R1)(CH2)nCO-r„ (III)
worin Ar, R1 und η den vorhergehenden Definitionen entsprechen und ρ OH ist, mit dem einen .Amin der allgemeinen Formel
HN(R2)(CH2)mR6
zur Reaktion gebracht wird, wobei R2, m und R8 den vorhergehenden Definitionen entsprechen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Il zu bilden:
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Ar2C(R1)(CH2)nCO-q, (IV)
worin Ar, R1 und η den vorhergehenden Definitionen entsprechen und q eine carbonylaktivierende Gruppe ist, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Anhydride, unsymmetrische Anhydride, Derivate, die mit Cartodiimiden*, Carbonyldiimidazolen, Acetoxyacetylen, Lactonen und Alkyl-, Arylestern gebildet werden, mit einem Amin zur Reaktion gebracht wird, das die allgemeine Formel
HN(R2)(CH2)mRe
hat, worin R2, m und R6 den vorhergehenden Definitionen entsprechen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Il zu bilden;
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Ar2C(R1)(CH2)nCON(R2)(CH2)m-r ' (V)
worin Ar, R1, n, R2 und m den vorhergehenden Definitionen entsprechen und r p-Toluensulfonyloxy, Benzensulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Chloro und Bromo ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR7R8,
worin R7 und R8 den vorhergehenden Definitionen entsprechen,zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Il zu bilden; und
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
Ar2C(tf)(CH2)nCOm2)H, (Vl)
wobei Ar, R1, η und R2 den vorhergehenden Definitionen entsprechen, mit s-(CH2)mNR4R5, worin ' m, R4 und R5 den vorhergehenden Definitionen entsprechen und s p-Toluensulfony!oxy, Benzensulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Chloro und Bromo ist, zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Il zu bilden;
sowie ihre Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren und, wenn die Verbindungen in Form optischer Isomere vorliegen können, das razemische Gemisch und die einzelnen Enantiomere.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel Il hergestellt werden, in denen jedes Ar Phenyl ist, das wahlweise durch Hydroxy oder Methoxy substituiert wird.
• Carbo...,d.U.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel Il hergestellt werden, in denen R7 und R8 Isopropyl sind.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel Il hergestellt werden, in denen η 2 ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung aus der nachstehenden Gruppe ausgewählt wird:
N-Methyl-N-(3-(N-tert-butyl-N-methylamino)-propyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-diisopropylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(2-diisopropylaminoethyl)-2,2-diphenylacetamid; N-Methyl-N-(3-diisopropylaminopropyl)-2,2-diphenyl-2-hydroxyacetamid; N-Methyl-N-(3-di-sek-butylaminopropyl)-2,2-diphenylacetamid; N-(2-Diisopropylaminoetnyl)-2,2-diphenylacetamid;
N-Methyl-N-(2-düsopropylaminoethyl)-2-methyl-2,2-diphenylacetamid.
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