PT92189B

PT92189B - Processo para a preparacao de derivados de difenilacetamidas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92189B
Application number: PT92189A
Authority: PT
Inventors: Bengt Christer Hans Sjogren; Henri Rene Mollberg; Sten Sture Kelfre; Bertil Valdemar Hansen
Original assignee: Kabi Pharmacia Ab; Pharmacia Biosystems Ab
Priority date: 1988-11-04
Filing date: 1989-11-03
Publication date: 1995-07-18
Also published as: HU895648D0; DK544689A; RU1833370C; PT92189A; ES2054980T3; IE893398L; FI895229A0; ATE88460T1; PH27014A; CN1043700A; KR900007407A; EP0367040A1; DK544689D0; CA2001641A1; EP0367040B1; NO894384L; SE8804003D0; NO894384D0; HUT51597A; HU202828B

Description

A presente invenção refere-se a compostos de utilização potencial no tratamento da incontinência urinária. Especificamente a invenção refere-se a compostos que se podem utilizar no tratamento de doenças da bexiga relacionadas com alterações na função do músculo regular da bexiga ou na sua inervação sensorial e motora.

GSP’

Dois compostos, Terodilina, (N-t-butil-3, 3-di-fenil-l-metil-propilamina) e Oxibutinina (4-(di-etilamino)-2-butinil-ester do ácido 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acético) são, hoje, utilizados clinicamente para o tratamento da incontinência urinária, especificamente incontinência da vontade. Estes dois compostos são anti- colinár1

gicos e em adição à sua capacidade de relaxar o músculo regular da bexiga e reter a urina tem outras propriedades anti-colinérgicas clássicas que originam, por exemplo, um aumento do ritmo cardíaco por bloqueamento do nervo vago (taquicardia), inibição da secreção salivar e brônquica, inibição da acomodação dos olhos, etc. G_omo as principais acções de todos os membros de drogas anti-colinérgicas ou anti-muscarinicas. São qualitativamente semelhantes à do membro mais conhecido, atropina, os termos atropinico e semelhante a atropina são também utilizados apropriadamente.

A P_atente Norte Americana N² 2 009 144 descreve um grupo de compostos que são referidos como possuindo propriedades terapêuticas valiosas e atropina aproximada em valor. A forma atropina aproximada em valor não é explicada e é, assim, razoável acreditar que este grupo de compostos se deve utilizar no tratamento das mesmas doenças que a atropina, isto é, para o tratamento de estados contracteis espásticos do tubo gastro-intestinal, de úlceras do duodeno, hiper-secreção, hiper-hidrólises, bradicardia e Parkinsonismo. Contudo, que se conheça, ninguém sugeriu que os compostos de acordo com esta patente se podiam utilizar no tratamento de doenças da bexiga.

I_sto é também verdade para os compostos descritos nos Pedidos de P_atente Franceses n² 2 333 501, 2 340 724 e

421 S91.

O pedido de Patente Francês n²2 333 501 descreve um grupo de compostos, gue são referidos como possuindo propriedades anti-convulsivas e anti-agressivas. No pedido de patente francês n² 2 340 724 é descrito um grupo de compostos que possuem propriedades anti-arritmicas, enquanto que o pedido de patente francês n° 2 421 891 descreve um grupo de compostos gue são referidos como adequados para doenças respiratórias.

A presente invenção refere-se a compostos, alguns dos quais são novos, para, o tratamento de doenças da bexiga. Especificamente esta invenção refere-se a compostos que essencialmente influenciam selectivamente a bexiga e tem um número mínimo de outros efeitos anti-coligérgicos secundários. Verificou-se que os compostos de acordo com esta invenção não tem essencialmente, quaisquer efeitos na função cardíaca, na salivação ou na acomodação dos olhos. Os compostos de acordo com a presente invenção podem caracterizar-se pela seguinte formula geral I

Ar (ch₂) .OON (CH ) z m

R'

Ar (I) em que Ar representa um grupo fenilo ou benzilo que é opcionaimente substituido com hidroxi ou alcoxi;

R representa hidrogénio, alguib inferior, alcoxi inferior, hidroxi;

,

R representa hidrogénio, alquilo inferior;

4 5 r representa KR* R , em que

5

R e R que podem ser iguais ou diferentes, representam 4 5 alquilo inferior, ou em que R e R , quando em conjunto, formam um anel com o atomo de azoto, sendo o referido anel opcionaimente substituido com alquilo inferior;

n representa 0 ou 1;

rn representa 2 ou 3 e os seus sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis e quando os compostos podem estar na forma de isómeros ópticos, a mis-

tura racemica e os isómeros individuais.

C_onsidera-se que o termo inferior quando aqui utilizado em alquilo inferior ou alcoxi inferior significa alquilo que possui 1 a 4 átomos de, inclusive. É preferencial que R¹ represente hidrogénio, hidroxi, ou metilo e que R represente hidrogénio ou metilo. Relati4 5 , vamente a R e R e preferencial que, pelo menos, um destes substituintes seja um alquilo ramificado, tal como isopropilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo. á preferencial

5 que Ar seja fenilo nao substituído, n seja 0 e R e R quando formem um anel em conjunto com o átomo de azoto, seja um anel de piperidina, que é opcionalmente substituido com grupos metilo.

Os compostos de fórmula I podem formar sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis, orgânicos e inorgânicos, e esta invenção inclui as bases livres assim como os seus sais. Os exemplos de sais da adição de ácido incluem cloridrato, bromidrato, hidrogeno-fumarato, metano-sulfonato e análogos.

Os compostos seguintes são especificamente preferenciais:

N-metil-N-/ 3- (N-terc-butil- M-me til-amino)-propil/- 2, 2-di- fenil-acetamida.

N-metil-N-(3-di-iscpropjlamino-propil)-2, 2-di-fenil-acetamida.

N-metil-N- ( 2-di-isopropi 1-emino-etil) - 2, 2-di- fenil-acetamida.

N-metil-N- (3-di-etil-amino-propil)-2, 2-di-fenil-actetamida.

N-metil-N- (3-di-isopropi la mino-propil) - 2, 2-di- fenil- 2-hidroxi-acetamida.

_ λ _

N-metil-3- (2, 6-di-metil-piperidina-propil)-2, 2-di-fenil-acetamida.

N-metil-N- (3-di .-metil-amino-propil) - 2, 2-di-fenil-acetamida.

N-metil-2- (2, 2, 6, 6-tetra-metil-piperidino-etil) - 2, 2-di-fenil-acetamida.

N-metil-N-(3-di-sec-butil-amino-propil)-2, 2-di-fenil-acetamida.

N-(2-di-isopropil-aminc-etil)- 2, 2-di-fenil-acetamido.

N-metil-N- (2-di-isopropi 1-amino-etil)- 2-metil- 2, 2-di -fenil-acetamida.

D_entro do âmbito da presente invenção são também novos compostos possuindo as mesmas propriedades dos compostos de fórmula geral I os que se podem definir pela seguinte fórmula geral II

Ar (CH~) n

CON - (CH_) - R m

(II)

Ar em que Ar representa um grupo fenilo ou benzilo que é opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxi;

R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi;

R representa hidrogénio, alquilo inferior;

7 3

R representa NR R em que

R e R que podem ser iguais ou diferentes, representam alquilo inferior, em que pelo menos um grupo alquilo é '

ramificado e o número total de átomos de carbono em R e R é pelo menos 4;

m representa 2 ou 3 e também os seus sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis e, guando os compostos podem estar na forma de isómeros ópticos, a mistura racémica e os enantiómeros individuais.

Os compostos de acordo com esta invenção podem preparar-se de acordo com os métodos convencionais Estes métodos incluem a reacção de ácidos carboxílicos ou seus derivados reactivos tais como halogenetos, anidridos ou lactonas com compostos amino tais como amino-álcoois, amino-alquil-halogenetos, aminas secundárias, aminas primárias ou amino-nitrilos. Os materiais de partida estão normalmente disponíveis comercialmente ou podem preparar-se pelos métodos conhecidos da literatura.

Especificamente os compostos de acordo com esta invenção podem, preparar-se de acordo com os métodos seguintes:

a) um composto da fórmula geral III,

Ar₂C(R¹) (CH ) CO-p (III) , em que Ar, R e n sao como definidos anteriormente e p representa OH, reage com uma amina com a fórmula geral

HN(R²) (CH_) R³2 m

3 em que R , m e R são como definidos anteriormente; para formar um composto de fórmula geral I

b) um composto de fórmula geral IV,

em que Ar, R~ e n são como definiclos anteriormente e q representa um qrupo de activação de carbonilo tal como cloro, bromo, anidrido, anidrido não simétrico, derivados formados com carbo-di-imidas, carbonil-di-imidazóis, acetoxi-acetileno, lactonas e ésteres de alquilo e de arilo; reage com uma amina com a fórmula geral

HN(R²) (CH ) R³2 m

3 em que R , m e R são como definidos anteriormente, para formar um composto de fórmula geral I

c) um composto da fórmula geral V

Ar CfR¹) (CH_) OON(R_) (CH„) -r (V)

2 n 2 2 m em que A_r, r\ n, R^ e m são como definidos anteriormente e r representa p-tolueno-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi, metano-sulfoniloxi, cloro e bromo; reage com uma amina com a fórmula geral

5 HNR R

5 em que R e R são como definidos anteriormente; para formar um composto de fórmula geral I e

I

d) um composto da fórmula geral VI

Ar„C(R¹) (CH_) CON(R )H (VI)

2 n 2

2 em que Ar, R , n e R são como definidos anteriormente;

. . u 5 4 5 reage com s- ^MR R em que m, R e R são como definidos anteriormente e s representa p-tolueno-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi, metano-sulfoniloxi,

cloro e bromo; para formar um composto de fórmula geral I.

A presente invenção refere-se também a um método para o tratamento de doenças da bexiga relacionadas com a alteração da função do músculo regular da bexiga ou da sua inervação sensorial ou motora nos mamíferos humanos ou não-humanos, método gue consiste na administração de uma quantidade eficaz, não tóxica de um composto com a fór mula geral I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a mamíferos humanos ou não humanos que necessitam desse tratamento.

Os compostos de acordo com esta invenção podem administrar-se per via oral, sub-lingual, transdermal, rectal, parenteral, intrabexiga, inalação, insuflação ou intranasal, sendo normalrnente utilizados na forma de uma composição farmacêutica. Estas composições preparam-se de uma forma bem conhecida na especialidade farmacêutica com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A_s composições são formuladas, de preferência, numa forma de dosagem unitária, contendo cada dose aproximadamente 0.05 a 500 mg, mais normalrnente aproximadamente 5 a 300 mg do ingrediente activo. 0 termo forma de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do composto activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico necessário.

Os compostos de acordo com esta invenção são eficazes numa vasta gama de dosagens.

Por exemplo, as doses diárias variam normalrnente de aproximadamente 0,001 a 50 mg/kg de peso do

corpo. No tratamento de humanos adultos, varia de preferência, de aproximadamente 0,002 a 10 mg/kg em doses únicas ou divididas» Espera-se também gue os compostos de acordo com esta invenção sejam eficazes por instilação na bexiga em doses de 0,0005 a 1 mg/kg. No entanto, considera-se gue a quantidade de composto activo realmente administrada deve ser determinada por um médico, em função de circunstânlas relevantes incluindo o estado a tratar, a escolha da via de administração, a idade, peso, e resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente, e, assim, as gamas de dosagem atrás referidas não podem considerar-se como 'limitando de qualquer forma o âmbito desta invenção. G_omo utilizados aqui os termos composições farmacêuticas e farmaceuticamente aceitável incluem composições e ingredientes para o homem e para utilização veterinária.

A presente invenção inclui também uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de doenças urinárias do tipo atrás referido, gue inclui uma quantidade eficaz do composto activo com a fórmula geral II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem preparar-se de forma descrita anteriormente.

Os exemplos seguintes são considerados para ilustrar mas não para limitar o âmbito desta invenção, embora os compostos nomeados sejam de particular interesse para os objectivos pretendidos.

As estruturas dos compostos encontrados nos Exemplos 1 a 12 são confirmados por RMN e análises elementares. Os dados de RMN são registados utilizando um Bruker AC 250. Os pontos de fusão determinam-se com um aparelho Mettler FP.

Exemplo 1

Cloridrato de N- (2-di-isopropil-amino-etil)-2, 3-difenil-propionamida

A uma solução de 154,2 g (1,1 moles) de hsxametileno-tetramina em 600 ml de clorofórmio em refluxo, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 200, 2 g (1,0 moles) de cloridrato de cloreto de N,N-di-isopropilamino-etilo, previamente convertido à forma de base. Depois de aproximadamente 10 minutos formaram-se cristais. Fez-se a refluxo da mistura durante 2 boras, arrefeceu-se num banho de gelo, filtrou-se e recolheram-se os cristais e secaram-se. Adicionou-se o complexo hexametilfenotetramina cristalino a 600 ml de etanol. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado a pH 2. Aqueceu-se a solução a aproximadamente 60°C durante 1 hora. Evaporou-se a solução remanescente até à secura e extraíu-sa com etanol. Evaporou-se o etanol até à secura e converteu-se o produto à forma de base com hidróxido de sódio diluído e extraíu-se com éter. Evacrou -se o éter e destilou-se o óleo remanescente. P_onto de ebuli ção 96°C/8 mm Hg.

Produziram-se 106,4 g (74%) de 2-B,N-di-isopropil-amino-etilamina.

Dissolveram-ss 4,9 g (20 mmoles) de cloreto de 2,3-di-fenil-propionilo em 25 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se, gota a gota, a uma solução de

8,7 g (40 mmoles) da N, N-di-isopropil-amino-etilamina atrás descrita. Agitou-se a mistura a 20°Cdurante 12 horas e lavou-se com ácido clorídrico diluído para remover o excesso de amina. Evaporou-se a camada de cloreto de metileno e cristalizou-se o resíduo de dioxano/éter. Produziram-se 6, 2 g (80%) de cloridrato de N-(2-di-isopropilamino-etil-)-2,3-di-fenil-propionamida. P_onto de fusão 130°C.

Exemplo 2

Cloridrato de N-(2-di-isopropil-amino-etil)-2-metoxi-2,2-di-fenil-acstamida

Fez-se o refluxo de 5, 7 g (25 mmoles) de ácido benzílico com 150 ml de cloreto de tionilo ate terminar a libertação de ácido clorídrico (aproximadamente 2 horas). Evaporou-se a solução até à secura a 6O°C.

Tratou-se o resíduo com hexano e filtrou-se uma pequena quantidade de produto não reagido. Evaporou-se a solução de hexano e destilou-se o óleo remanescente sob pressão reduzida. Ponto de ebulição 157-6C°C/8 mm Hg.

Produziram-se 4, 2 g (63%) de cloreto de 2-cloro-2, 2-di-fenil-acetilo.

Adicionaram-se, lentsmente, 4,0 g (15 mmoles) do cloreto ácido atrás descrito em 20 ml de dioxano a uma solução de 2,2 g (15 mmoles) de N,N-di-isopropil-amino-etilamina em 20 ml de dioxano. Agitou-se a solução durante 2 horas a 20°C. Removeu-se, então, o dioxano por destilação e ferveu-se o resíduo com 50 ml de metanol durante 8 horas para converter o 2-cloro num grupo metoxi. Evaporou-se a solução e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de cloreto de metileno. Agitou-se esta solução com ácido clorídrico diluído e evaporou-se a fase orgânica até à secura. Recristalizou-se o produto a partir de dioxano/éter.

P_roduziram-se 4,4 g (73%) de cloridrato de W- (2-di-isopropilamino-eti 1) -2-metoxi- 2, 2-di-fenil-acetamida. P_onto de fusão 189°C.

Exemplo 3

Cloridrato de N-metil-N-(2-di-isopropilamino-etil)-2,2-di-fenil-acetamida

A uma solução arrefecida de 50,5 g (0, 5 mmoles) de di-isopropilamina em 250 ml de água, contendo cinco gotas de ácido acético 2M, adicionam-se, lentamente, 24,2 g (0,55 moles) de óxido de etileno gasoso, manten do a temperatura inferior a 20 G. Destilou-se a mistura à pressão normal, rejeitou-se a água e recolheu-se a fracção com ponto de ebulição entra 138 e 190°C.

P_rodu2iram-se 68 g (94%) de 2-(N, N-di-iso-propilamino)-etanol.

Dissolveram-se 58 g (0,4 mmoles) dos amino-alcool atrás descrito em 250 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se lentamente a uma solução de 53,5 g (0,45 mmoles) de cloreto de tionilo em 150 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a solução durante 2 horas até não se libertarem mais gases. Depois de evaporação até à secura, cristalizou-se o produto a partir de acetato de etilo.

Produziram-se 72 g (90%) de cloridrato de cloreto de 2-(N,N-di-isopropil-amino)-etilo. Ponto de fusão 135°C.

Dissolveram-se 60 g (0,3 mmoles) de halogeneto atrás descrito em 100 ml de etanol e adicionaram-se a 200 ml de uma solução a 33% de metilamina em etanol a uma temperatura inferior a 4o°G. Evaporou-se a solução e agitou-se o resíduo com hidroxido de sódio diluído e éter. Evaporou-se o ectracto de éter removendo-se assim o excesso de metilamina. Destilou-se o óleo remanescente. P_onto de ebulição 78-82°C/3 mm Hg.

Produziram-se 41 g (86%) de 2-(N, N-di-isopropilamino-etil)-metilamina.

A uma solução de 1, 6 g (10 mmoles) de N, N—di—iso—propil-amino-etil—metilamina atrás descrita e

4,0 g (40 mmoles) de tri-etilamina em 10 ml de éter seco, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2, 5 g (11 mmoles) de cloreto de 2,2-di-fenil-acetilo em 10 ml de éter seco. Agitou-se a mistura a 20°C durante 3 horas. Adicionou-se ácido clorídrico diluído e agitou-se a mistura vigorosamente. Separou-se a solução aquosa, tornou-se alcalina com hidróxido de sódio e extraíu-se com cloreto de metileno. Agitaram-se os extractos orgânicos recolhidos com ácido clorílrico diluído e secou-se a solução sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o cloreto de metileno e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de dioxano e éter.

P_roduziram-se 3, 7 g (95%) de cloridrato de N-metil-N-(2-di-isoprpilamino-etil)-)-2,2-di-fenil-acetamida. Ponto de fusão 147,5°C.

Exemplo 4

N-metil-N-(3-di-isopropil-amino-propil)-2,2-di-fenil-acetamida

Aqueceram-se 61 g (o, 64 moles) de 3-cloropropanol e 140 g (1,4 moles) de di-isopropil-amina, num autoclave durante 20 horas a 150°C. Filtrou-se a mistura de reacção e destilou-se o filtrado. Ponto de ebulição 97-99°C/l9 mm Hg.

Produziram-se 85 g (30%) ds 3-(N, N-di-iso-propilamino)-propanol.

A 85 g (0,53 moles) do amino-álcool atrás descrito em 200 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, com arrefecimento a 0°G, 119 g (1,0 moles) de cloreto de tionilo. Fez-se, então o refluxo da mistura durante uma hora. Removeu-se o cloreto de metileno e um excesso de cloreto ate tionilo, por vácuo. Tratou-se o óleo resultante com éter e cristalizou-se. Lavaram-se os cristais com 25 ml de acetona e secaram-se.

Produzirara-ss 93 g (85%) de cloridrato cloreto de 3-di-iso-propil-amino-propilo. P_onto de fusão 112°C.

A uma solução de 5o g (1, 5 moles) de metilamina em 100 ml de etanol num autoclave, adicionaram-se, lentamente, 54 g (O,24 moles) do cloreto de aminopropilo / o atras descrito. Aqueceu-se a mistura durante 5 horas a 100 C. D_epois de arrefecimento adicionou-se a mistura com ácido clorídrico diluído e evaporou-se o etanol. Alcalinizou-se o resíduo e extraíu-se com cloreto de metileno. Evaporou-se o solvente e destilou-se o resíduo. Ponto de ebulição 85°C/ /12 mm Hg.

Produziram-se 30 g (70%) de 3- (N, N-di-isopropil-amino)-1-metil-amino-propano.

A uma solução de 3,5 g (20 mmoles) da di-amina atrás descrita em 20 ml de cloreto de metileno adicion-iram-se, lentamente, 4,6 g (20 mmoles) de cloreto de

2, 2-di-fenil-acetilo. Agitou-se a mistura durante 12 horas o a 20 C. Destilou-se o cloreto de metileno e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico diluído e lavou-se com éter.

A solução ácida tornou-se alcalina com hidróxido de sódio diluído e extraíu-se com éter. Evaporou-se o éter até à secura a 50°G para remover toda a humidade. Isolou-se o produto como um óleo.

Produziram-se 3, 2 g (44%) de N-metil-íJ-(3-di-isopropil-amino-propil-)-2,2-di-fenil-acetamida.

Exemplo 5

Cloridrato de N-(2-di-iso^propil-amino-etil)_2,2-di-fenil-2-hidroxi-acetamida

Adicionaram-se, lentamente, 10 g (38 mmoles) de cloreto de 2-cloro-2,2-di-fenil-acetilo a uma solução arrefecida de 7,6 ml de hidróxido de sódio 5 M (38 mmoles) e 5,3 g (38 mmoles) de di-isopropil-amino-etilamina em 50 ml de cloreto de metileno. Manteve-se a temperatura a 0°C com boa agitação. Agitou-se a mistura durante 1 hora. Rejeitou-se a solução aquosa e lavou-se a camada organica co® água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se a solução até à secura e solidificou-se o óleo remanescente. Dissolveu-se o produto em ácido clorídrico 2m e aqueceu -se durante 10 minutos num banho de vapor para hidrolisar o 2-cloro a um grupo hidroxilo. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente e extraíu-se com cloreto de metileno. Evaporou-se a solução de cloreto da metileno e cristalizou-se o produto a partir de acetona aquecida.

Produziram-se 8_Z3 g (56%) de cloridrato de N-(2-di-isopropil-amino-etilo). Ponto de fusão 178°G.

Exemplo ,6

Cloridrato de N-(3-di-isopropil-amino-propil)- 2,2-di-fenil_acetamida

Dissolveram-se 200 g (1 mol) de cloridrato, cloreto de di-isopropil-amino-etilo em 1 litro de água e neutralizou-se por adição de hidroxido de sódio 5M a pH 8. Adicionaram-se 3,49 g (1 mole) da cianeto de sódio e agitou-se a solução durante 24 horas. Separou-se o produto como um óleo que se recolheu, secou e destilou. Ponto de ebulição 1O2°C/12 mm Hg.

Produziram-se 143 g (93%) ds 3- (Ν, N-di-iso-propi1-amino)-propionitrilo.

Diseol veram-se 98 g (0,62 moles) do nitrilo atras descrito em 750 ml de etanol contendo 50 ml de

amónia aquosa conentrada e 7 g de ródio em catalisador de óxido de alumínio. Hidrogenou-se a mistura à pressão de 6 bar durante 20 horas. S_eparou-se o catalisador por filtração e evaporou—se a solução a 40°C. Destilou—se o oleo remanescente. P_onto de ebulição 7O°C/8 mm Hg.

Produziram-se 6o g (60%) de 3-(N, N-di-isopropil-amino)-propilamina.

Adicionaram-se 6,9 g (30 mmoles) de cloreto de 2, 2-di-fenil-acetilo em 50 ml de cloreto de metileno, lentamente a 0°C. a uma solução de 9, 2 g (60 mmoles) de di-amina atrás descrito em 50 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a solução durante 8 horas a 20°C e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml.de ácido clorídrico 2M. Lavou-se a solução cop éter e depois extraíu-se três vezes com cloreto de metileno e evaporou-se. Cristalizou-se o produto a partir de butanona.

Produziram-se 5, 7 g (50%) de cloridrato de N-(3-di-isopropil-amino-propil)-2,2-di-fenil-acetamida. Ponto de fusão 182°C.

Exemplo 7

Cloridrato de N-metil-N-/ 3-(N-metil-N-terc-butil-amino)-propi_l7-2, 2-di-fenil-acetamida.

A uma solução de 4,0 g (25 mmoles) de 1-(N-metil-N-terc-butil-amino)-3-metil-amino-propano (preparado de acordo com o Sxemplo 5) em 50 ml de acetona seca contendo 4,8 g (35 mmoles) de carbonato de potássio a 110°C, adicionaram-se 5,8 g (25 mmoles) de cloreto de 2, 2-di-fenil-acetilo a 0°C. Agitou-se a mistura durante 0, 5 horas e depois fez-se o refluxo durante 3 horas. Filtraram-se os sais inorgânicos e evaporou-se a solução. Dissolveu-se o óleo remanescente em ácido clorídrico 5m e lavou-se com éter.

E_xtraíu-se a solução aquosa ácida com cloreto de metileno e evaporou-se. Cristalizou-se o óleo remanescente a partir de acetona/áter.

Produziram-se 3,3 g (85%) de cloridrato de N-metil-N-/~3-(N-metil-N-terc-butil-amina)-propil^/-2, 2-di-£enil-acetamida. P_onto de fusão 170°C.

Exemplo 8

Cloridrato de N-(2-di-isopropil-amino-etil)- 2-fenil-2-(2-hidroxi-fenil)-acetamida

Aqueceram-se 4o g de ácido mandelico (263 mmoles) e 28 g de fenol (300 mmoles) em 60 ml de ácido sulfúrico a 70%, durante 20 minutos, num banho de vapor. Verteu-se a solução em água fria e extraíu-se com éter. Lavou-se a solução de éter c_.m hidróxido de sódio diluído, secou-se e evaporou-se até à secura. Recristalizou-se o produto duas vezes a partir de etanol.

Produziram-se 23,2 g (42%) de 3-fenil-2/ 3H_7-benzofuranona.

A uma solução de 3,2 g (15 mmoles) de 2-(N,N-di-isopropil-amino)-etilamina sm 25 ml de ácido clorídrico adicionaram-se 4,2 g (20 mmoles) da lactona atrás descrito em 2,5 ml de clorofórmio. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solu ção e cristalizou-se a partir de butanona.

Produziram-se 5, 7 g (94%) de cloridreto de N-(2-di-isopropilamino-etil-)-2-fenil-2-(2-hidroxi fenil)-acetamida. P₀nto de fusão 181°C.

Exemplo 9

N-2- (1-piperidinil)-etil-3, 3-di-fenil-propionamida.

A uma solução de 2,56 g (20 mmoles) de N-(2-amino-etil)-piperidina em 30 ml de dioxano, adicionou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 4, 95 g de cloreto de 3,3-di-fenilpropionilo (20 mmoles) em 20 ml de o dioxano. Agitou-se a mistura a 20 G durante 8 horas e destilou-se o dioxano. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de cloreto de metileno. Tratou-se a solução descolorada com 10 g de alumina, agitou-se e filtrou-se. E-faporou-se o filtrado e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano.

P_roduziram-se 4, 8 g (71%) de N-2-(l-piperidino-)-etil-3,3-di-fenil-propionamida. Ponto de fusão 94°C.

Exemplo 10

O composto N—(2-di-isopropil-amino-etil

-2,2-di-fenil-acetamida pode, alternativamente, preparar-se de acordo com os métodos a) ou b) seguintes:

a) fez-se o refluxo de 21 g (0,1 mmoles) de di-fenil-ace tamida e 4 g (0,1 moles) de amida de sódio em 250 ml de tolueno durante 6 horas, sob azoto, adicionaram-se, lentamente 16,3 g (θ, 1 moles) de cloreto de N, N-di-isopropilamino-etilo à mistura e o conjunto foi ainda aquecido durante a noite.

Sxtraíu-se a mistura de reacção arrefecida com ácido clorídrico diluído. T_ornou-se a solução aquosa alcalina por adição de hidróxido de sódio e extraíu-se com cloreto de metileno. Purificou-se o produto em HPLC utilizando gel de sílica e hexano:eter 1:5

como eluente. Depois da precipitação do composto com ácido clorídrico em éter, cristalizou-se o cloridrato a partir de butanona.

Produziram-se 14,9 g (30%) de N-(2-di-isopropil-amino. o

-etil)-2, 2-di-fenil-acetamido. P_onto de fusão 182 C.

b) Aqueceram-se 31,3 g (0,15 mmoles) de ácido di-fenil-acético e 19,6 g (0,12 moles) de N- (2-di-isopropil) amino-etil-amina a 150°C durante 16 horas e destilou-se a água continuamente.

P_ermitiu-se que a mistura de reacção arrefecesse dissolveu-se numa mistura de 100 ml de cloreto de metileno e 200 ml de hidróxido de sódio IM, sob agitação vigorosa. Lavou-se a camada de cloreto de metileno com 2 x 50 ml de água e agitou-se com ácido clorídrico. Secou-ss a solução de ião duplo sobre sulfato de sódio. Eyaporou-se o cloreto de metileno e cristalizou-se o resíduo a partir de butanona.

P_roduziram-se 30,5 g (68%) de M-(2-di-isopropil-amino-etil)-2,2-di-fenil-acetamida. Ponto de fusão 182°C.

Exemplo 11

N- ( 2-hidroxi-etil)-N-metil-2, 2-di-fenil-acetamida

A uma mistuba de 9 g (0,12 moles) de

N-metil-amino-etanol e 17 g (0,12 moles) de carbonato de potássio em 100 ml de acetona adicionaram-se 25 g (0,11 moles) de cloreto de 2,2-difenil-acetilo. A_aitou-se a mistura durante 0,5 horas e, então, fez-se o refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Extraíu-se o sal com 3 x 125 ml de cloreto de metileno. E_vaporou-se os extractos orgânicos recolhidos.

Produziram-se 26 g (88%) de N-(2-hidroxi-etil)-N-tnetil-2, 2-di-fenil-acetamida. Ponto de fusão 144°C.

N-(2-cloro-etil)-N-metil-2, 2-di-fenil-acetamida.

A uma solução de 26 g (0,1 moles) de N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-2,2-di-fenil-acetamida em 25 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, lentamente, 24 g (0,2 moles) de cloreto de tionilo a 0°C. Agitou-se a solução durante 0,5 h e aqueceu-se a 50°C durante 2 horas. Evaporou-se a solução, dissolveu-se o resíduo em 25 ml de tolueno e evaporou-se a solução. Lavou-se o resíduo com hexano e utilizou-se sem purificação adicional.

Aqueceram-se 15 g (0,05 moles) de N-(2-cloro-etil)-N-metil-2, 2-di-fenil-acetamida em conjunto com 50 ml de etanol e 15 g (0,15 moles) de di-isopropilamina, num recipiente de pressão a 120°C durante 48 horas. Depois de arrefecimento evaporou-se o excesso de amina. Agitou-se o resíduo com uma mistura de éter e ácido clorídrico diluído. Separou-se a solução aquosa, tornou-se alcalina com hidróxido de sódio diluído e extraíu-se com cloreto de metileno. Agitou-se a solução de cloreto com de metileno com ácido clorídrico diluído e secou-se a solução de ião duplcsobre sulfato de sódio, Evaporou-se o cloreto de metileno e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de dioxano e éter.

Produziram-se 9,4 g (48%) de cloridrato de N-metil-N-(2-di-isopropil-amino-etil-)-2,2-di-fenil-acetamida. Ponto de fusão 147,5°C,

Exemplo 12

Os compostos seguintes preparam-se, essencialmente da mesma forma:

Fh	H	Me	0	3	Et	Et	144
Ph	OH	Me	0	3	j Pr	iPr	base óleo
Ph	H	Me	0	3	Me	Me	156
Ph	H	Me	0	3	2-Bu	2-3u	base óleo
Ph	H	Me	1	3	Et	Et	óleo
Ph	OH	Me	0	3	iPr	iPr	base óleo
Ph	Me	Me	0	3	Et	Et .	182
Ph	Me	H	0	3	iPr	iPr	175
Ph	H	H	1	3	iPr	iPr	182
Ph	H	H	0	3	Me	Me	188
Ph	Me	Me	0	2	iPr	iPr	204
Ph,Bz	H	Me	0	2	iPr	iPr	114
Ph, 2-0H	H	Me	0	2	iPr	iPr	196
Ph	H	St	0	2	iPr	iPr	166
Ph	H	H	0	2	iPr	iPr	182
Ph	H	H	0	2	Et	Et	144
Ph	K	H	0	2	Me	Me	184
Ph	H	H	0	2	Me	iPr	130
Ph	H	H	0	2	Me	tBu	141
Ph	H	H	0	2	St	iBu	56 base
Ph	H	H	1	2	iPr	iFr	14 9
Fh	H	Me	0	3	1- (2,	6-diMe-)	180
					piperidilo
Ph	H	Me	0	2	1- (2,	2, 6, 6, -te-	218

traMe)piperidilo

Exemplo A

Preparação de Pastilhas

Ingredientes

1. Composto de acordo com esta invenção mq/pastilha

2.0

2. C_elulose

Mi cro cri st alina

57,0

3. Hidrogenofosfato 15,0 de cálcio

4. Glicolato de sódio 5,0 e amido

5. Dióxido de silicio O, 25 coloidal

6. E_stearato de 0,75 magnésio

80,0 mg

Misturou-se o composto 1 de acordo com esta invenção com os ingredientes 2, 3, 4 e 5 durante aproximadamente 10 minutos. Adicionou-se, então, estearato de magnésio, misturou-se a mistura resultante durante aproximadamente 5 minutos e depois coraprimiu-se na forma de pastilhas com ou sem película de revestimento.

Exemplo B Pr-eparação de cápsulas
	Ingredientes	mq/cápsula
1.	G₀mposto de acordo com esta invenção	2
2.	Lactose	186
3.	Amido de cereais	20
4.	TglCO	15
5.	Estearato de magnésio	2

225 mg

Misturou-se o composto de acordo com esta invenção com os ingredientes 2 e 3 e depois moeu-se. Misturou-se, então, a mistura resultante com os ingredientes 4 e 5 e depois deitou-se em cápsulas de tamanho apropriado.

Como referido anteriormente os compostos de acordo com esta invenção tem uma acção de inibição do estado contractil da bexiga, revelada pelo sua capacidade em inibir os efeitos contracteis na bexiga.

E_stas propriedades indicam que os compostos de acordo com esta invenção são de utilização potencial no tratamento de doenças da bexiga, tais como hiper-refluxo urgência, incontinência da vontade, detrusor instável, detrusor hiperactivo, enureses, cestites e detrusor do esfincter. As experiências seguintes ilustram o efeito farmacológico dos compostos.

Tem sido ensaiados um grande número de compostos de acordo com esta invenção, ao efeito inibidor em tiras de bexiga estimuladas electricamente. Na tabela 1

apresentam-se os efeitos de alguns dos compostos mais interessantes. Esta tabela inclui também os efeitos das drogas atropina, terodilina e oxibutinina comercialmante disponíveis Compararam-se os efeitos na bexiga com possíveis efeitos em outros órgãos (Tabela 1). Os resultados mostram claramente que os compostos incluidos nesta invenção são mais selectivos para a bexiga do que para outros sistemas de órgãos especialrnente as glândulas salivares.

O efeito anticolinérgico e o efeito inibidor nas contracções induzidas electricamente (dos quais aproximatamente 50% são veículos colinergicamente) na urina foram estudados em tiras de bexiga isoladas de coelhos e do homem.

Utilizou-se carbachol como um agonista e adicionou-se cumulativamente ao banho de órgãos. As contracções induzidas electricamente foram sub-maximais e reprodutíveis durante um longo período de tempo. Os métodos foram descritos em pormenor por K. E. A_nderson em Scand. J. Urol. Nephrol., 1984, Suppl. 87, 13 - 20.

Os efeitos dos compostos na veia portal de coelho, isolada, gue se tinha utilizado como um recipiente de sangue de referencia, foram estudad os em contracções sub-máximas, induzidas electricamente. O método foi descrito em pormenor por il. E. Holrnan et al. em J. Fhysiol., 1968,

166, 111-132.

Investigaram-se os efeitos no coração utilizando músculos papilares isolados de coelho, que foram estimulados electricamente a uma fregumcía sub-máxima. Registou-se a amplitude de contracção. 0 método foi descrito em pormenor e modificado para o eoelho por J. G. Dobson et al.

em A_mer. J. Fhysiol., 1974, 227, 1452-1457.

Para o estudo do efeito midriatico dos compostos utilizaram-se ratos albinos não anestesiados Administrou-se a substância por via intravenosa em diferen tes doses e mediu-se o diâmetro da pupila por intermédio de um microscópio, todos os vintes minutos até o efeito desaparecer. 0 método foi descrito em pormenor por de Jongh et al. em Arch. Intern. Pbarmacodvn, 1955, 103, 100-106.

Obtiveram-se glândulas salivares buma nas de pacientes submetidos a operação para o tratamento de câncro nestas glândulas. Como ródio-ligante para marcar os receptores descrito em pormenor por S. Batra et al. em Psychopbarmacology, 1986, 90, 1-4.

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REI VI INDICAÇÕES

- 12 P_rocssso para a preparação de compostos de formula geral II

Ar R(CH₂) _n - 00N - (CH,)

Ar em que Ar é um grupo fenilo ou benzilo o qual é opcionalmente substituido com hidroxi ou alcoxi;

R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi;

R e hidrogénio, alquilo inferior;

7 8

R e N R R em que

8

R e R que podem ser iguais ou difererbes, sao alquilo inferior, pelo que pelo menos um grupo alquilo é ramificado e o número total de átomos de carbono em R e R é pelo menos 4;

n éOoul;me2ou3 caracterizado por se fazer reagir

a) um composto da fórmula geral III,

Ar^ÍR¹) (CH₂)_nCO-p (III) em que Ar, R³ e n são como anteriormente definido e p é OH com uma amina possuindo a fórmula geral hn(r²)(ckJ r⁶ m

b) (c)

d) ? 6 em que R~, m e R são como anteriormente definido; para formar um composto da fórmula geral II um composto da fórmula geral IV,

Ar^ÍR¹) (CH₂)_nOO-q (IV) em que Ar, e n são como anteriormente definido e p é um grupo activador de carbonilo tal como cloreto, brometo, anidridos, anidridos assimétricos, derivados formados com carbodiimidas, carbonil-diimidazóis, acetoxi-acetileno, lactonas e esteres alquílicos, arílicos, com uma amina possuindo a fórmula geral

HM(R²) (CH ) R⁶2 rn ó

em gue R , m e R são como anteriormente definido, para formar um composto da fórmula geral II um composto da fórmula geral V

Ar_(R¹)(CH„) CON(R )(CH ) -r 2. 2 π 2 2 m

2 em gue Ar, R , n, R e m são como anteriormente definido e q é ρ-tolueno-sulfoniloxi, benzeno-sul foniloxi, metano-sulfoniloxi, cloro e bromo, com uma amina possuindo a fórmula geral

8 KNR R

8 em que R e R são como anteriormente definido, para formar um composto da fórmulageral II, e um composto da fórmula geral VI

Ar^CÍR¹) (CH ) CON(R.)H (VI)

2 n 2

em que Ar, R^, n e R são como anteriormente defini, x ,.-<5 4 3 ~ do, com S- (C*-I_n) Nr R em que m, R e R sao como m _f anteriormente definido, e S e p-tolueno-sulfoniloxi, benzeno-sulfeniloxi, metano-sulfoniloxi, cloro e bromo, para formar um composto da fórmula geral II bem como os seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, e, quando os compostos estiverem na forma de isómeros ópticos, a mistura racémica e os enantiómeros individuais.

Claims

1, caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo N-metil-N- (3- (N-terc-buti1-N-metilamino) -propil) -2, 2-difenilacetamida

N-metil-N-(3-diisopropilaminopropil)-2_Z 2-difenilac-tamida

N-metil-N- ( 2-diisopropilam.ino-stil) - 2, 2-di fenilacstamida

N-metil-N-(3-diisopropilaminopropil)- 2, 2-difenil-2-hidroxi-acetamida

N-metil-N-(3-di-sec-butilaminopropil)-2,2-difenilacetamida

N—(2-diisopropilamino-etil)- 2,2-difenilacstamida

N-metil-N-(2-diisopropilamino-etil)-2-metil-2, 2-difenilacetamida.

_ 3â _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada Ar ser fenilo eventualmente substituído com hidroxi ou metoxi.

- 4â Pr-ocesso de acordo com as reivindica7 8 ções anteriores, caracterizado por R e R serem isopropilo, _ 5â Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por n ser 2.

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula II quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido sueco apresentado em 4 de Novembro de 1988, sob ο N2. 8804003t5.