PT94298B

PT94298B - Processo para a preparacao de derivados de 4, 5, 5a, 6-tetra-hidro-3h-isoxazolo{5,4,3-k1}acridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94298B
Application number: PT94298A
Authority: PT
Inventors: Gregory Michael Shutske
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1990-06-07
Publication date: 1997-01-31
Also published as: EP0401779B1; DE69019066T2; CA2018564C; DK0401779T3; CA2018564A1; NO902556L; ZA904442B; EP0401779A1; IE902078L; JPH0324085A; FI902851A0; KR0148365B1; NO902556D0; DE69019066D1; KR910000744A; AU619985B2; AU5691790A; IL94664A; PT94298A; IL94664A0

Description

DESCRIÇÃO possuem a fórmula presente invenção refere-se a compostos que

R em que

X representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluoro-metilo e

R, se estiver presente, representa hidrogêneo, alquilo inferior, alilo, aril-alquilo inferior,

O O arylalky-lo, | | ou J j

- C - Cl - C - NH - R,

R, alquilo, -CH₂C=CH, -CH₂ - C = C - CH₂N

R.

R,

-CH₂ - CH = CH - CH₂ N

OU - (CH_) -N ζ n

R.

representando no inteiro 2,3 ou 4 e representando R₂ e R₃ independentemente alquilo inferior, ou o grupo considerado no seu conjunto constitui um anel — N

Γ\

V sendo esses compostos úteis como agentes analgésicos e úteis também para o tratamento de diversas disfunções da memória caracterizadas por uma diminuição da função colinérgica tal como

sucede na doença de Alzheimer.

As linhas a traço interrompido que aparecem na fórmula I e noutras fórmulas utilizadas nesta memória descri^ tiva e reivindicações anexas significam que no caso de o grupo R estar presente, a ligação química entre o átomo de carbono na posição 5 e o átomo de azoto na posição 6 é uma ligação simples e no caso de R estar ausente, a ligação entre o átomo de carbono na posição 51 e o átomo de azoto na posição 6 é uma ligação dupla.

Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas, uma determinada fórmula ou designação química englobará todas as fórmulas estereoisoméricas, geométricas e õpticas para as quais seja possível a existência desses isómeros, e bem assim os seus solvatos e os seus sais por adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis, tais como por exemplo os hidratos.

As definições que se seguem aplicam-se em toda a memória descritiva e nas reivindicações anexas.

Salvo quando especificado doutro modo, o termo alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. Os exemplos desses grupos alquilo inferior englobam o metilo, o etilo, o n-propilo, o iso-butilo, o pentilo e o hexilo.

Salvo quando especificado doutro modo, o termo halogéneo significa fluor, cloro, bromo ou iodo.

Salvo quando especificado doutro modo, o termo arilo significa um grupo fenilo opcionalmente mono-substituido com alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou com um grupo trifluoro-metilo.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando um ou vários dos passos de síntese adiante descritos.

Na descrição dos passos de síntese, as defini ções dos radicais X, R, R^, R2, Rg e do inteiro n são as anteriormente referidas salvo quando indicado ou especificado de outro modo e a outra nomenclatura utilizada possuirá as respec3

referência.

PASSO A:

Faz-se reagir um composto de fórmula II com ácido hidrazóico (HN^) na presença de um ácido prõtico ou de um ãcido de Lewis para proporcionar um composto de fórmula III. Esta reacção efectua-se tipicamente utilizando Na^ e í^SO^ concentrado e também um meio adequado tal como o dicloro-metano a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0 e 40°C.

composto de partida de fórmula II em que X representa hidrogénio foi descrito por Akhrem e outros, Synthesis, página 43 (1978)

PASSO B:

Faz-se reagir um composto de fórmula III com NaCNBH₄, de acordo com um processo conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula IV.

NaCNBH,

H

PASSO C:

Faz-se reagir um composto de fórmula IV com um halogenato de fórmula R^-Hal, em que R^ representa alquilo inferior, alilo ou aril-alquilo inferior e hal representa cloro ou bromo, para proporcionar um composto de fórmula V.

+ R^-Hal

A reacçao anterior efectua-se tipicamente na presença de uma base orgânica tal como e num meio adequado tal como a demitil-formamida a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 25 e 100 °C.

PASSO D:

Faz-se reagir um composto de fórmula IV com fosgéneo para proporcionar um composto de fórmula VI.

+

presença de amina e num temperatura

A reacçao anterior efectua-se tipicamente na um depurador de ãcido adequado tal como a trietilsolvente adequado tal como o dicloro-metano a uma compreendida aproximadamente entre 0 e 40°C.

PASSO Ε:

Faz-se reagir um composto de fórmula VI com uma amina da fórmula

Rç., alquilo, -CE^C^H em que representa alquilo inferior, -Ct^C =CH ou

R~

- ^(CH2>n

para proporcionar um composto de fórmula VII.

A reacçao anterior efectua-se tipicamente num solvente adequado tal como o tetracloreto de carbono e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0 e 45°C.

PASSO F:

Em alternativa aos passos D e E faz-se reagir um composto de fórmula IV com um isocianato de fórmula R^-NCO para proporcionar um composto de fórmula VII.

( IV ) + R₅ - NCO - ( VII )

A reacçao anterior efectua-se tipicamente num solvente adequado tal como o tetracloreto de carbono a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0 e 45°C.

PASSO G:

Faz-se reagir um composto de fórmula VII a ob tido nos passos E ou F, com formaldeído e com uma amina secundária de fórmula

H-N para proporcionar um composto de fórmula VIII (reacção de Mannich).

A reacção anterior efectua-se tipicamente na presença de uma quantidade catalítica de cloreto cuproso (CuCl) e num solvente adequado tal como o tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 50 e 150°C.

PASSO H;

Converte-se um composto de fórmula VIII num composto de ligação dupla cis ou trans de fórmula IX

NH - cff₂ - CH= CH - CH₂ - N

R.

Para a preparação do isómero trans efectua-se esta reacção tipicamente com o auxílio de hidreto de alumíniolítio num meio adequado tal como o THF a uma temperatura compre endida aproximadamente entre 0 e 80°C. Para a preparação do isõ mero cis efectua-se esta reacção tipicamente com o auxílio de um catalizador adequado tal como 5% de Pd/BaSO^ e num meio adequado tal como o metanol a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 25 e 50°C.

PASSO I:

Faz-se a hidrogenação catalítica de um compos to de fórmula VIII utilizando um processo conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula X.

+ 2H,

X

RNH - (CH₂)₄ - 8 -

Esta reacção efectua-se tipicamente com o auxílio de um catalizador adequado tal como 5% de Pd/C e num meio adequado tal como o etanol a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 25 e 50°C.

Os compostos de fórmula I de acordo com a pre sente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviarem a dor nos mamíferos. Demonstra-se a actividade desses compostos através do teste das convulsões induzidas nos morganhos com 2-fenil-l,4-benzoquinona, o qual cons titui um ensaio normalizado para a analgesia /^-Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)_/. 0 Quadro I mostra os resultados do teste para alguns dos compostos da presente invenção.

QUADRO 1

ACTIVIDADE ANALGÉSICA Convulsões induzidas pela fenil-quinona

Composto

Ensaio analgésico por induçãc de convulsões com fenil-quinona (CFQ) % de inibição de convulsões para a dose de 20 mg/Kg. s.c.

6-etil-amino-carbonil-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo-/ 5,4,3-kl_/acridina

N-/ 2-(4-morfolinil)etil_7~4,5,5a,6-tetra-hidro

-3H-isoxazolo/ 5,4,3-kl_/acridina-6-carboxamida

N-(2-propinil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo

-/ 5,4,3-kl_/acridina-6-carboxamida

N-/ 4-(1-pirrolidinil)-2-butin-l-il_/-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo/ 5,4,3-kl_/-acridina-6-carboxamida

44%

52%

29%

33% (Composto de preferência) Propoxifeno

50% a 3,9 mg/kg.

s.c.

Os compostos de fórmula I de acordo com a pre sente invenção também podem ser utilizados para tratamento de diversas disfunções da memória caracterizadas por uma diminuição colinérgica tal como sucede na doença de Alzheimer.

Esta utilidade pode ser avaliada determinando a capacidade dos compostos da presente invenção para inibirem a actividade da enzima acetil-colinesterase aumentando consequentemente os níveis de acetil-colina no cérebro.

ENSAIO DE INIBIÇÃO DA COLINESTERASE

A capacidade para inibir a enzima acetil-colinesterase determinou-se pelo método fotométrico de Ellman e outros, Biochem. Pharmacol. T_, 88 (1961). No Quadro 2 apresentam-se alguns resultados obtidos com os compostos da presente inven ção conjuntamente com os obtidos com alguns compostos de referência.

QUADRO 2 : Inibição da Colinesterase

Composto ^IC50(^concentraÇão mo-

4,5-di-hidro-3H-isoxazolo -/ 5,4,3-kl_/acridina 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridina	lar) 3.9 x lo⁶ 1.3 χ 10^-5
(Composto de Referência)
9-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-acridina	3.1 x 10⁷
fisostigmina
Esta utilidade também pode ser avaliada deter
minando a capacidade dos compostos da	presente invenção para
restaurar colinergicamente a memória	deficiente no Ensaio de A-
versão pela Escuridão. Neste ensaio,	os morganhos são testados

de modo a avaliar-se a sua capacidade para se lembrarem de um estimulo desagradável durante um período de 24 horas. Coloca-se um morganho num recinto que contém um compartimento escuro; uma luz forte incandescente obriga-o a deslocar-se para o compartimento escuro, onde lhe é administrado um choque elêctrico através de placas de metal existentes no chão. Retira-se o animal do aparelho de teste e submete-se a nova experiência decorridas 24 horas, para se avaliar a sua capacidade de se recordar do choque elêctrico.

No caso de se ter administrado escopolamina, que ê um agente anti-colinêrgico que provoca uma depreciação da memória, antes da exposição do animal ao recinto de teste, o animal volta a entrar no compartimento escuro decorrido pouco tempo após ter sido colocado no recinto de teste decorridas as 24 horas. Este efeito da escopolamina é bloqueado por um composi to activo testado, proporcionando um intervalo maior antes da reentrada no compartimento escuro.

Os resultados para um composto activo são expressos como sendo a percentagem de um grupo de animais nos quais o efeito da escopolamina é bloqueado, conforme constatado pelo maior intervalo existente entre a colocação no recinto de teste e a reentrada no compartimento escuro. No Quadro 3 apresentam-se os resultados do Ensaio pela Aversão no Escuro para compostos representativos de acordo com a presente invenção e para um composto de referência.

	QUADRO 3 ENSAIO DA AVERSÃO	PELA ESCURIDÃO
Composto	Dose	% de animais com inverãc
	mg/kg de peso	da falta de memória in-
	do corpo	duzida pela escopolamina

0.63

20%

4,5-di-hidro-3H-isoxazolo -/ 5,4,3-kl /acridina

- 11 6-(2-propenil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo-/ 5,4,3-kl_/acridina fisostigmina (Referência)

1.25

0.31

27%

20%

As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administradas a um paciente utilizando qualquer um entre diversos métodos, por exemplo, oralmente na forma de cápsulas ou de pastilhas, parenteralmente na forma de soluções ou suspensões estéreis, e em alguns casos intravenosamente na forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, apesar de eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais por adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis para satisfação de parâmetros de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes.

Os ácidos úteis para a preparação dos sais por adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a pre sente invenção englobam os ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico aquoso, bromídrico aquoso, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclõrico e também os ácidos orgânicos tais como o ãcido tartárico, cítrico, acético, sucínico, maleico, fumárico e oxãlico.

Os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou podem ser incorporados em cápsulas de gelatina, ou podem ainda ser comprimidos em pastilhas. Para objectivos de administração oral terapêutica, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, goma de mascar e semelhantes. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,5% de compostos activos, mas essa percentagem pode variar consoante a forma particular e pode estar compreendida convenientemente entre 4 e 70% em peso da unidade. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de

acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma unitária de dosagem contém entre 1,0 e 300 miligramas de composto activo.

As pastilhas, as pílulas, as cápsulas, os comprimidos e semelhantes, podem conter também os ingredientes seguintes: um ligante tal como a celulose micro-cristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ãcido algínico, amido de milho e semelhantes; um lubrificante tal como o estearato de magnésio; um agente deslizante tal como o diéxido de silício co loidal; e é possível adicionar um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, o salicilato de metilo ou aroma de laranja. No ca so de a forma unitária de dosagem ser uma cápsula, esta pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veículo lí_ quido tal como um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter materiais diversos que modifiquem a forma fí sica da unidade de dosagem, por exemplo, os revestimentos. Deste modo, as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma-laca, ou com outros agentes de revestimento entéricc Um xarope pode conter, para alêm dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e alguns conservantes, tintas, corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parenteral, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Estas preparações deverão conter, pelo menos, 0,1% de composto ac tivo, mas essa percentagem pode variar entre 0,5 e 30% do seu peso. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contêm entre 0,1 e 100 ml de composto activo.

( Os exemplos dos compostos de acordo com a pre / sente invenção englobam:

4,5-di-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridina;

4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo/_5,4,3-kl_7acridina;

6-(2-propenil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo/ 5,4,3-kl_7 acridina

6-benzil-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridina; 6-(4-fluoro-benzil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo /^—5,4,3-kl_/ acridina

6-etil-amino-carbonil-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,

3-kl_/ acridina cloreto de 4,5,5a-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/ acridina -6-carbonilo

N-/ 2-(4-morfolinil)etil_/-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/ acridina-6-carboxamida;

N-(2-propinil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo /_ 5,4,3-kl_7 acridina

N-/ 4-(1-pirrolidinil)-2-butin-l-il_/-4,5,5a, 6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridina-6-carboxamida;

N-/ 4-(4-morfolinil)-2-butin-l-il-_/-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridina-6-carboxamida;

Os agentes que se seguem têm como objectivo ilustrar a presente invenção.

EXEMPLO 1

4,5-di-hidro-3H-isoxazolo 5,4,3-kl_/acridina

Dissolveu-se 3-fenil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benz / l,2-d_/ isoxazol (6,0 g) em 40 ml de H₂SO^ concentra do e depois adicionou-se dicloro-metano (60 ml). Adicionou-se progressivamente NaN^ (2,0 g) a uma velocidade tal que foi possível controlar a espuma. Decorridos 90 minutos verteu-se a mis^ tura de reacção em gelo/ãgua e adicionou-se HCl concentrado até se dissolver o sulfato de amina precipitado. Separou-se a camada de dicloro-metano e lavou-se a fase aquosa com mais dicloro* -metano. Alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução a 50% de ·_ NaOH e gelo (atê pH entre 1 e 4) e depois com NaHCOg (até pH 8)

Extraiu-se o produto com dicloro-metano e depois fez-se passar rapidamente por uma curta coluna de alumina antes de se concentrar sob pressão reduzida. A recristalização a partir de EtOAc/ /hexano proporcionou 1,85 g de produto, p.f. 149-150°C.

Análise:

Calculado para 0_{χ 3}Η_{χ θ}Ν₂0: 74.27%C 4.79%H 13.33%N

Encontrado: 74.50%C 4.76%H 13.39%N

EXEMPLO 2

4,5-5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_7acridina

Em 100 ml de ãcido acético glacial dissolveu-se 4,75 g de 4,5-di-hidro-3H-isoxazolo /^—5,4,3-kl_/acridina. Agitou-se a solução mecanicamente sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se 2,84 de ciano-boro-hidreto de sódio. A reacção ficou completa decorridas 0,5 horas â temperatura ambiente. Neutralizou-se a mistura de reacção com excesso de solução aquosa de carbonato de sódio e extraiu-se com dicloro-metano (DCM). Secou-se o extracto de DCM sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou -se para proporcionar um sólido. Purificou-se este sólido por oromatografia intermitente e fez-se a recristalização a partir de DCM/hexanos 1:1 para proporcionar 2,78 g de pó, p.f. 152-154

C.

EXEMPLO 3

6- (2-propenil) -4,5,5a, ô-tetra-hidro-SH-isoxazolo-/. 5,4,3-Kl__/acridina

Combinou-se 20 ml de dimetil-formamida seca (DMF) com 4,00 gramas de 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5, 4,3-kl_/acridina, com 3,26 ml de brometo de alilo e com 8 g de K₂CO₃ triturado. Aqueceu-se a mistura ã temperatura de 90°C e agitou-se mecanicamente.

Em cada hora adicionou-se mais 2 ml de brome15

to de alilo. Decorridas 3 horas a reacção ficou completa con- ^!forme verificado por TLC. Repartiu-se a mistura entre ãgua e ί EtOAc. Concentrou-se a camada de EtOAc para proporcionar um sólido que foi purificado por passagem numa coluna de sílica (croj matografia intermitente). 0 produto obtido deste modo foi recristalizado duas vezes a partir de 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 2,99 g de um sólido o qual secou no vácuo, p.f. 114-117°C.

Análise:

Calculado para C₁ g^N2^0: 76.16%C 6.39%H 11.10%N

Encontrado: 75.90%C 6.39%H 11.15%N

EXEMPLO 4

6-benzil-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo /.5,4,3-kl/acridina

Combinou-se com 50 ml de DMF seca 2,10 g de 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridina, 2,0 g de í^CO^ anidro triturado e 1,3 ml de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura mecanicamente e aqueceu-se sob atmosfera de azoto à temperatura de 90°C durante 18 horas. Durante as primeiras 4 horas adicionou-se 1 ml de brometo de benzilo em cada hora, à medida que a análise por TLC indicava que ia sendo consumido. Depois, efectuou-se o processamento da mistura vertendo-a em eccesso de ãgua e extraiu-se com DCM. Concentrou-se a camada de DCM para proporcionar um óleo o qual foi purificado em coluna de sílica (cromatografia intermitente) utilizando DCM como eluente. Fez-se a combinação das fracções que continham o produto e concentrou-se para proporcionar um sólido. Este sólido recristalizou a partir de EtOAc/hexanos e depois secou-se num dissecador de vãcuo para proporcionar 2,10 g de produto, p.f. 162-163, 5°C.

Análise:

. Calculado para C2 g^N2^0: 79.44%C 6.00%H 9.26%N ’ Encontrado: 79.60%C 6.23%H 9.17%N

EXEMPLO 5

6-(4-fluoro-benzil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo 5,4,3-kl /acridina

Combinou-se 40 ml de DMF seca com 3,00 g de 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo /~5,4,3-kl_7acridina, 8,8 ml de brometo de 4-fluoro-benzilo e com 3 gr de ^K2^CO3 ^triturado· Agitou-se a mistura mecanicamente sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante dois dias, findos os quais a reacção estava completa. Verteu-se a mistura de reacção em excesso de ãgua e extraiu-se com DCM. Concentrou-se a camada de DCM para se obter um resíduo e depois triturou-se esse resíduo com me tanol/água 1:1 e fez-se a recristalização a partir de DCM/hexanos 1:1 para proporcionar, após a secagem, uma quantidade de 2,21 g de agulhas, p.f. 214°C (decomposição).

Análise:

Calculado para C_{2 Q}H₂ ^FIS^O: 74.98%C 5.35%H 8.74%N Encontrado: 75.06%C 5.52%H 8.78%N

EXEMPLO 6

6-etil-amino-carbonil-4,5,5a-6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4, ,3-kl_/ acridina

Combinou-se 20 ml de CCl^ com 5,00 g de 4,5, 5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridina e com 9 ml de isocianato de etilo. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 2 dias. Após o primeiro dia adicionou-se mais 9 ml de isocianato de etilo. Depois, arrefeceu-se com gelo a mistura de reacção e filtrou-se o precipitado. Esse precipitado recristalizou-se a partir de DCM/hexanos 1:1 e depois secou-se no vácuo à temperatura de 80°C para proporcionar 3,91 g de cristais, p.f. 189°C.

Análise :

Calculado para C Encontrado:

H N o · 1 0 1 7^W3 2'

67.83%C

67.82%C

6.05%H 6.05%H

14.83%N

14.84%N

EXEMPLO 7

Cloreto de 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo /T~5,4,3-kl_/acridi na-6-carbonil

Em 50 ml de decloro-metano dissolveu-se 4,0 g de 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo /^— 5,4,3-kl_/acridina. Depois adicionou-se de uma sõ vez uma solução de fosgéneo em benzeno (26 ml de uma solução a 12,5% de fosgénio em benzeno). Arrefeceu-se depois esta solução com um banho de gelo/água à medida que se adiciona gota a gota uma solução de trietil-amina (2,92 g) em 20 ml de dicloro-metano. Depois de se ter completado a adição (30 minutos) lavou-se a mistura de reacção com ãcido clorídrico aquoso diluido e depois secou-se e concentrou-se.

resíduo obtido por este processo recristalizou a partir de dicloro-metano/hexano para proporcionar 3,66 g de um produto, p.f. 189°C (decomposição).

Calculado para C₁₄H₁ |C1N₂O₂: 61.20%C 4.03%H 10.20%N Encontrado: 60.83%C 4.13%H 9.98%N

EXEMPLO 8

N-/ 2-(4-morfolinil) etil__/-4,5,5a, 6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl/acridina-6-carboxamida

Combinou-se 100 ml de CCl₄ uma quantidade de 2,50 g de cloreto de 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo-/ 5,4,3-kl_/acridina-6-carbamoilo e 1,43 ml de 4-(2-amino-etil)morfolina. Durante 0,5 horas manteve-se a mistura de reacção ao refluxo e depois adicionou-se mais 1,43 ml de morfolina e manteve-se ao refluxo durante mais 0,5 horas. Diluiu-se com DCM a mistura de reacção e lavou-se com uma solução saturada de NaHCO.₍Secou-se sobre MgSO^ os combinados orgânicos, filtrou-se e concentrou-se para se obter um sólido que recristalizou uma vez a partir de DCM/hexanos 1:1 e uma vez a partir de Et₂0/hexanos

1:1 para proporcionar, após secagem no vãcuo à temperatura de 80°C, uma quantidade de 2,25 g de um sólido, p.f. 176-178°C. Análise:

Calculado para C_{2 θ}Η_{2 4}N₄ 0₃: 65.20%C 6.57%H 15.21%N Encontrado: 65.13%C 6.59%H 15.29%N

EXEMPLO 9

N-(2-propinil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo-/ 5,4,3-kl_J acridina-6-carboxamida

Combinou-se com 100 ml de CC1₄ uma quantidade de 3,34 g de 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_7acri din-6-carbamilo e 1,84 ml de propargil-amina. Durante 2 horas manteve-se a solução ao refluxo tendo-se observado a formação de um precipitado branco. Verteu-se a mistura de reacção em gelo/HCl 3N e filtrou-se a mistura bifásica. 0 precipitado recris talizou duas vezes a partir de MeOH/água para proporcionar 2.00 g de produto, p.f. 220°C (decomposição).

Análise:

Calculado para C^ γΗ^ 5^N3°2^: 69.61%C 5.15%H 14.33%N Encontrado: 69.56%C 5.29%H 14.49%N

EXEMPLO 10

N-/ 4-(1-pirrolidinil)-2-butin-l-ilV~4,5,5a,6-tetra-hidro-3Hisoxazolo /75,4,3-kl/acridina-6-carboxamida

Combinou-se com 200 ml de THF uma quantidade de 2,40 g de N-(2-propinil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridin-6-carboxamida, 0,98 g de paraformaldeído, 0,75 ml de pirrolideno e algumas gotas de catalizador de CuCl. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 1 hora, mas não ocorreu mais nenhuma reacção, pelo que se adicionou novamente mais 0,98 g de paraformaldeído e 0,75 ml de amina e catalizador CuCl. De19

corridas 4 horas a reacção estava completa. Concentrou-se a mistura para se obter um resíduo e repartiu-se ertre EtOAc e lo% de NaCOg. Secou-se a fase de EtOAc sobre MgSO^, filtrou-se, con centrou-se até ao volume de 100 ml e fez-se passar rapidamente através de uma coluna de alumina com EtOAc. Concentrou-se o pro. duto para se obter um sólido o qual recristalizou duas vezes a partir de DCM/hexanos 1:1 e depois secou-se durante a noite à temperatura de 80°C para proporcionar 2,18 g de cristais, p.f. 132°C.

Análise:

Calculado para Cg 2^H24^N4°2 ^: 70.19%C 6.43%H 14.88%N Encontrado: 69.85%C 6.48%H 14.86%N

EXEMPLO 11

N-/~4-(4-morfolinil)-2-butin-l-il 7~4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-iso xazolo / 5,4,3-kl /acridina-6-carboxamida

Combinou-se com 200 ml de THF uma quantidade de 2,35 g de N-(2-propinil)-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3-kl_/acridin-6-carboxamida, 0,96 g de paraformamida, 0,7' ml de morfolina e 50 mg de catalizador CuCl. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 4 horas e depois adicionou-se novamente paraformamida (0,96 g) , morfolina (0,77 ml) e Cu Cl. Decorridas 10 horas ao refluxo concentrou-se a mistura de reacção e repartiu-se entre EtOAc e 10% de NAgCOg. Secou-se a fase de EtOAc sobre MgSO^ e fez-se passar através de uma coluna de alumina (cerca de 200 g) utilizando EtOAc como eluente. Uma vez que no produto de eluição havia algum material inicial, extraiu-se o produto com HCl 3N a partir de EtOAc. Separou-se a solução de HCl 3N, alcalinizou-se e extraiu-se com DCM. Evaporou-se o DCM e adicionou-se hexanos para proporcionar a cristalização tendo-se obtido 1,14 g de pó.

67.33%C 6.16%H 14.28%N

66.99%C 6.11%H 14.23%N

Λ»

Análise:

Calculado para C_{2 2} ^H2 4^N4°3^;Encontrado:

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que X é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo géneo ou trifluorometilo, e

R quando presente ê hidrogénio, alquilo inferior, alilo, aril0 0

II II alquilo inferior, -C-Cl ou -C-NH-R^^m que R^ é alquilo infe Rrior, -CH₂C=CH, -CH₂-C=C-N

-CH₂“CH=CH-CH₂-N

R, , ou -(CH₉) -N
2 n sendo

R.

R.
3 *'3 n 2, 3 ou 4 e sendo R₂ e R^ independentemente alquilo inferior, R_ grupo -N considerado como um todo constitui heterociclo da fórmula ou de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula II em que X ê como definido, com ácido hidrazõico da fórmula HN^ na presença de um ãcido prótico para proporcionar um composto da fórmula Ia em que X ê como definido anteriormente,

b) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula Ia com NaCNBH^ para proporcionar um composto da fórmula I, em que X é como definido anteriormente e R é hidrogénio,

c) se fazer reagir opcionalmente um composto de fórmula I, em que X é como definido anteriormente e R é hidrogénio, com R-Hal, em que R ê alquilo inferior, alilo ou aril-alquilo inferior e Hal é cloro ou bromo, para proporcionar um composto de fórmula I, em que X ê como definido anteriormente e R ê alquilo inferior, alilo ou aril-alquilo inferior,

d) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula I, em que X ê como definido anteriormente e R é hidrogénio, com fosgénio para proporcionar um composto da fórmula I, em que X ê como definido anteriormente e R é COCl,

e) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula I, em que X é como definido anteriormente e R é -COCl, com uma amina da fórmula H₂N_N-R^ ou um isocianato da fórmula R^NCO, em que R^ é alquilo inferior, -CH₂C=CH ou um grupo da fórmula

-(CH₂)_n-N em que R₂ e R^ são como definido anteriormente, para proporcionar um composto da fórmula I, em que X ê como definido anteriormente e R ê -CONHR, em que R^ ê como definido anteriormente,

f) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula I, em que X ê como definido anteriormente e R é -CO-NH-CH₂-C=CH, com formaldeído e uma amina secundária da fórmula

HN , em que R₂ e R^ são como definido, para proporcionar um composto da fórmula I, em que X é como ê -CH₂-C=C-CH₂~N !

R.

g) se reduzir opcionalmente um composto da fórmula I, em que

X ê como definido anteriormente, e R é -C-NH-R^ em que

R, e -CH₂-C=C-CH₂-N em que R₂ e R^ são como ^R3 definido anteriormente, ou por meio de hidreto de alumínio e lítio ou por meio de hidrogénio na presença de um catalizador adequado, para proporcionar um composto da fórmula I, em que X é como definido anteriormente e R é o grupo

R,

J.

-C-NH-R₁, em que R₁ e -CH₂-C=C-CH₂

-N

R.

h) se hidrogenar catalíticamente opcionalmente um composto da fórmula I, em que X ê como definido anteriormente e R

0 ^R2 ê o grupo -C-NH-R^, em que R^ é -CH₂-C=C-CH₂~N em que R₂ e R^ são como definido anteriormente, para proporcionar um composto da fórmula I, em que X é como defi0

II nido anteriormente e R e o grupo -C-NH-R^, em que R , e

R,

-(ch₂)₄-n

- 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que X é hidrogénio.

- 3^a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que R estã ausente ou é hidrogénio, alilo, benzilo, fluorobenzilo, ou um grupo da fõr mula íi

-C-NH-R^, em que R^ e como definido anteriormen

- 4^a Processo de acordo com a reivindicação 3, case obter um composto em que o grupo —C—Cl ou te.

racterizado por

R„

-N considerado como um todo ê um heterociclo da fórmula

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4,5-di-hidro-3H-isoxazolo /^—5,4,3-Kl_7 acridina ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitãvel.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo / 5, 4,3-Kl_/acridina ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável.

- 7^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 6-etil-amino-carbonil-4,5,5a,6-tetra-hidro-3H-isoxazolo-/ 5,4,3-Kl_/acridina ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável.

- 8^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-/ 2-(4-morfolinil)etil_/-4,5,5a,6-tetra- hidro-3H-isoxazolo / 5,4,3,Kl_/acridina-6-carboxamida ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável.

- 9^a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica analgésica e/ou com actividade intensificadora da memória caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 9 de Junho de 1989, sob o número de série 364,420.