JPH0324085A

JPH0324085A - ４，５，５ａ，６‐テトラヒドロ‐３Ｈ‐イソキサゾロ〔５，４，３‐ｋｌ〕アクリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0324085A
Application number: JP2148885A
Authority: JP
Inventors: Gregory M Shutske; グレゴリー・マイクル・シヤツツケ
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1990-06-08
Publication date: 1991-02-01
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: AU5691790A; IE67074B1; PT94298B; US4920117A; DE69019066T2; FI902851A0; EP0401779A1; KR910000744A; PT94298A; IL94664A; IE902078L; CA2018564A1; NZ233971A; NO902556D0; NO902556L; ES2072334T3; IL94664A0; ZA904442B; CA2018564C; ATE122047T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式である）である化合物を生威させ、そして、ｈ）式工においてＸが先に定義したとおりでＲ（式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはトリフルオ口メチルであり、Ｒが存在する
場合には水素、低級アルキル、０１１アリル、アリール低級アルキル、−Ｃ−ＣａまたはＯ１１ −Ｃ−ＮＨ−Ｒ　＋　　であり、この場合Ｒ１は低級ア
ルキであり、Ｒ２およびＲ，は互いに独立に低級アルキ
で示される基を表す）で示される化合物に関し、これら
の化合物は鎮痛剤としてまたコリン作動性機能の低下に
よって特徴づけられる様々の記憶機能障害たとえばアル
ツハイマー病の治療に有用である。

本明細書および特許請求の範囲に用いられる式■および
他の式における点線は、Ｒが存在する場合には５ａ一炭
素と６一窒素の間の化学結合が単結合であることを、Ｒ
が存在しない場合には５ａ一炭素と６−窒素の間の結合
が二重結合であることを意味する。

本明細書および特許請求の範囲を通じて、与えられた化
学式または名称は、立体的、幾何的および光学的異性体
が存在する場合にはそのすべての異性体、ならびにその
医薬的に許容される酸付加塩およびその溶媒和化合物た
とえば水和物を包含する。

以下の定義は本明細書および特許請求の範囲を通じて適
用されるものである。

とくに他の指示または指定がない限り、低級アルキルの
語は、ｌ〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状
アルキル基を意味する。低級アルキル基の例にはメチル
、エチル、ｎ−プロビル、イソブチル、ベンチルおよび
ヘキンルが包含される。

とくに他の指示または指定がない限り、ハロゲンの語は
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものである
。

とくに他の指示または指定がない限り、アリールの語は
、低級アルキル、ぽ級アルコキシ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチル基でモノ置換されていてもよいフェニル
基を意味する。

本発明の化合物は、以下に記載するｌまたは２以上の合
戒工程を用いて製造できる。

合戊工程の説明を通じて、とくに指示または指定のない
限り、Ｘ，ＲＳＲ．、Ｒ，、Ｒ，およびｎの定義は先に
与えたとおりであり、他の用語はそれが最初に現れた場
合にそれぞれ意味を説明する。

工程Ａ：式■の化合物を、プロトン性酸またはルイス酸の存在下
にヒドラゾ酸（ＨＮＩ）と反応させて、弐■の化合物を
得る。この反応は通常、ＮａＮ　，および濃硫酸、なら
びに適当な媒体たとえばジクロロメタンを用いて、約Ｏ〜４０℃の温度で実施される。

ＣＩ［＋）式■においてＸが水素である出発化合物は、Ａｋｈｒｅ
ｍら：　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．　４３頁（１９７８）に
開示されている。

工程Ｂ：弐■の化合物を、本技術分野でよく知られｌ；常法によ
りＮａＣＮＢＨ　４と反応させて式■の化合物を得る。

１Ｈ（ＩＶ）工程Ｃ：化合物■を式Ｒ１Ｈａ（２　（式中、Ｒ４は低級アルキ
ル、アリルまたはアリール低級アルキルであり、ＨａＱ
は塩素または臭素である）のハロゲン化合物と反応させ
て、式Ｖの化合物を得る。

■ Ｒ４（Ｖ）上記の反応は通常、無機塩基たとえばＫ．ＣＯ，および
適当な媒体たとえばジメチルホルムアミドの存在下に、
約２５〜１００゜Ｃの温度で行われる。

工程Ｄ＝化合物■をホスゲンと反応させると式■の化合物が得ら
れる。

（ＶＴ）上記反応は通常、適当な酸捕捉剤たとえばトリエチルア
ミンおよび適当な溶媒たとえばジクロロメタンの存在下
、約０〜４０″Ｃの温度で行われる。

工程Ｅ：ミンと反応させると、式■の化合物が得られる。

工程Ｇ：工程ＥまたはＦで得られる式■ａの化合物を、ミンと反
応させると、式■の化合物が得られる（マンニッヒ反応
）。

（■）上記反応は通常、適当な溶媒たとえば四塩化炭素中、約
Ｏ〜４５℃の温度で行われる。

工程Ｆ：工程ＤおよびＥの別法として、化合物■を式Ｒ，−ＮＧ
Ｏのインシアネートと反応させると、式■の化合物が得
られる。

（ＩＶ　）＋Ｒ，−ＮＣＯ　→　（■）上記反応は通常
、適当な溶媒たとえば四塩化炭素中、約Ｏ〜４５゜Ｃの
温度で行われる。

（■ａ）（■）上記反応は通常、触媒量の塩化第一銅（　ＣｕＣ（２）
および適当な溶媒たとえばテトラヒド口フランの存在下
、約５０〜１５０’ｏの温度で行われる。

工程Ｈ：化合物■を式■のシスまたはトランス二重結合化合物に
変換する。

化合物■を本技術分野でよく知られた常法により接触水
素添化すると、式Ｘの化合物が得られる。

（ＩＸ）トランス異性体を製造するためには、通常、この反応は
水素化リチウムアルミニウムおよび適当な媒体たとえば
ＴＨＦを用いて、約Ｏ〜８　０　’０の温度で行われる
。シス異性体の製造には、通常、この反応は適当な触媒
たとえば５％Ｐｄ／ＢａＳＯ．および適当な媒体たとえ
ばメタノールを用いて約２５〜５０゜Ｃの温度で行われ
る。

工程■ （Ｘ）この反応は通常、適当な触媒たとえば５％Ｐｄ／Ｃおよ
び適当な媒体たとえばエタノールを用い、約２５〜５０
゜Ｃの温度で行われる。

本発明の式■の化合物は、動物の痛みを緩和するその能
力により鎮痛剤として有用である。

化合物の活性は、鎮痛作用の標準的検定法であるマウス
での２−フェニル−１．４−ベンソキノン誘発ライジン
グ試験（Ｐｒｏｃ．　　Ｓａｃ．　　Ｅｘｐｔｌ．Ｂｉ
ｏｌ．　　Ｍｅｄ．，　　９５　：　７２９．　　１９
５７）によって明らかである。第１表には本発明の一部
の化合物についての試験結果を示す。

第１表鎮痛活性（フェニルキノンライジング）使用できる。

この有用性は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエ
ステラーゼの活性を阻害する能力を測定することによっ
て確認できる。この能力により脳内のアセチルコリンレ
ベルが上昇する。

コリンエステラーゼ阻害検定アセチルコリンエステラーゼの阻害能はＥｌｌｍａｎら
の光度測定法（Ｂｉｏｃｈｅｍ，　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．，７　：　８８．　１９６１）によって測定した。本
発明の化合物の一部についての結果を、対照化合物の結
果とともに、第２表に掲げる。

（対照化合物）プロボキシ７エン３．９ｍｅ／ｋｉｔ　ｓ．ｃ．で５０％本発明の式（Ｉ
）の化合物はまた、コリン作動性機能の低下によって特
徴づけられる様々な記憶機能障害たとえばアルツノ＼イ
マー病の治療に第２表コリンエステラーゼ阻害（対照化合物）９−アミ／−１．２，３．４−テトラヒド口３．ｌＸｌ
Ｏ−’アクリジン７イゾスチグミン６．ＯＸ１０−’ この有用性はまた、これらの化合物の、暗所回避検定に
おけるフリン作動性記憶欠損の回復能によって確認でき
る。この検定では、マウスにおいて、不快な刺激を２４
時間記憶している能力が試験される。マウスを暗い区画
を含むチャンバー内に置き、強力なまぶしい光でマウス
を暗い区画に追い込む。この暗い区画内では床の金属プ
レートを介して電気ショックが与えられる。マウスを試
験装置から取り出し、２４時間後ニ再び試験を行って電
気ショックの記憶能を調べる。

記憶障害を生じることが知られている抗コリン剤のスコ
ポラミンを、試験チャンバーに動物を最初に入れる前に
投与すると、２４時間後に試験チャンバーに再び入れた
場合、動物は直ちに暗い区画内に入ってしまう。スコポ
ラミンのこの作用は活性試験化合物で遮断され、暗い区
画に再び入るまでにより長い間隔を生じる。

活性化合物についての結果は、試験チャンバ一に入れて
から再び暗い分画に入るまでの間隔の延長で示される、
スコポラミン作用が遮断された動物群の百分率で表す。

本発明の代表的な化合物および対照化合物についての暗
所回避検定の結果を第３表に示す。

第３表暗所回避検定ゾロ［５，４．３−ｋ１）アクリジンアクリジンフィゾスチグミ？（対照）　　　　　０．３１　　　　
　　２０％本発明の化合物の有効量は、任意の多様な方
法で、たとえばカプセルもしくは錠剤として経口的に、
滅菌溶液もしくは懸濁液の形で非経口的に、また場合に
よっては滅菌溶液の形で静脈内投与により、患者に投与
することができる。

遊離塩基の最終生戊物はそれ自体有効ではあるが、安定
化、結晶化の便宜、溶解性の増大等の目的で、医薬的に
許容される酸付加塩の形として製剤化および投与を行う
ことができる。

本発明の医薬的に許容される酸付加塩の製造に有用な酸
には、無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸および過塩素酸、ならびに有機酸たとえば酒石酸
、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸
およびシュウ酸が包含される。

本発明の活性化合物は、たとえば不活性希釈剤もしくは
食用担体とともに、またはゼラチンカプセル中に充填し
て、または錠剤に圧縮して、経口投与することができる
。経口的治療投与の目的では、本発明の活性化合物は賦
形剤と混合して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シａツープ、ウエ７アー−ス、チューイン
ガム等の剤形で使用できる。これらの製剤は少なくとも
０．５％の活性化合物を含有しなければならないが、含
量は特定の剤形によって変動し、単位重量あたり４％か
ら約７０％の間とするのが便利である。このような組或
物中の活性化合物の量は、適当な投与量が達成できるよ
うにする．本発明の好ましい組戊物および製剤は、経口
投与用単位剤形が活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有
するように製造される。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等にまた、以下の成
分：結合剤たとえば微結晶セルロース、トラガントゴム
もしくはゼラチン；賦形剤たとえばデンブンもしくは乳
糖、崩壊剤たとえばアルギン酸、トーモロコシデンプン
等；滑沢剤たとえばステアリン酸マグ不シウム；流動化
剤たとえばコロイド状二酸化ケイ素を含有させることが
できる。また甘味剤たとえば蔗糖もしくはサッカリン、
また風味剤たとえばペパーミント、サリチル酸メチルも
しく１１オレンジフレーバーを添加することができる。

投与量単位剤形がカプセル剤である場合には、上述の種
類の材料に加えて液体担体たとえば脂肪油を含有させる
こともできる。他の投与量単位剤形には、剤形の物理学
的形態を修飾するような他の様々の材料、たとえばコー
ティングを含有させることもできる。すなわち、錠剤ま
たは丸剤は、砂糖、シェラックまたは他の腸溶性コーテ
ィング剤で被覆することができる。シロップには、活性
化合物のほかに、甘味剤として蔗糖ならびにある種の防
腐剤、染料、着色剤および風味剤を含有させることがで
きる。これらの様々な組戊物の製造に用いられる材料は
医薬用の純度で、また使用される量で毒性のないもので
なければならない。

非経口的治療投与の目的では、本発明の活性化合物は、
溶液または懸濁液中に混合することができる。これらの
製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなけれ
ばならないが、含量はその重量の０．５〜約３０％の間
で変動させることができる。このようなｍ戒物中の活性
化合物の量は、適当な投与量が達戊されるように選ばれ
る。本発明の好ましい組戊物および製剤は、非経口投与
単位が０．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有するよう
に製造される。

本発明の化合物の例としては、４，５−ジヒドロー３Ｈ−イソキサゾロ（５．４．３−
ｋ１）アクリジン；４，５．５ａ，６−テトラヒドロー３Ｈ−イソキサゾロ
（５　４，３−ｋ１）アクリジン；６−（２−プロペニル）　−４．５．５ａ，６−テトラ
ヒド口−３Ｈ−イソキサゾロ（５，４．３−ｋ１）アク
リジン；６−ベンジル−４．５．５ａ．６−テトラヒド口−３１
｛−イソキサゾロ（５，４．３−　ｋ１）アクリジン；
６−（４−フルオロベンジル）　−４．５．５ａ，６−
テトラヒド口−３Ｈ−イソキサゾロ（５，４．３−　ｋ
１）アクリジン；６−エチルアミノ力ルポニル−４．５．５ａ，６−テト
ラヒド口−３Ｈ−イソキサゾロ（５．４．３−ｋｔ）ア
クリジン；４，５．５ａ，６−テトラヒドロー３Ｈ−イソキサゾロ
（５．４．３−　ｋ１）アクリジン−６−カルポニルク
ロリド；Ｎ−　（２−　（４−モルホリニル）エチル〕４．５，
５ａ，６−テトラヒド口−３Ｈ−イソキサゾロ（５，４
．３−　ｋ１）アクリジン−６−カルポン酸アミド；Ｎ−（２−プロビニル）　　４，５，５ａ，６−テトラ
ヒドロー３１１−イソキサゾロＣ５，４．３−　ｋ１）
アクリジン−６−カルポン酸アミド；Ｎ−　（４−　（１−ビロリジニル）−２−ブチンーｌ
−イル〕−　４．５．５ａ，６−テトラヒド口−３Ｈ−
インキサゾロ（５，４．３−　ｋ＋）アクリジン−６−
カルボン酸アミド：Ｎ−　Ｃ４−　（４−モルホリニル）−２−ブチンー１
−イル）−４．５．５ａ，６−テトラヒド口−３Ｈ−イ
ソキサゾロ（５，４．３−　ｋ＋）アクリジン−〇一カ
ルポン酸アミドを挙げることができる。

以下の実施例は本発明を例示するためのものである。

実施例　１４５−ジヒドロー３Ｈ−イソキサゾ口（５，４．３−　
ｋ１）アクリジン３−フエニル−４−オキソー４，５，６．７−テトラヒ
ドロＣＩ，２−　ｄ　）インキサゾール（　６．０ｇ）
を４０ｍＱの濃硫酸に溶解し、ついでジクロ口メタン（
　６０＋＋＋４）を加えた。Ｎａｐｓ　（２．０９）を
少量ずつ、発泡を制御できる速度で添加した。９０分後
に反応混合物を氷／水中に注ぎ、沈殿したアミン硫酸塩
が溶解するまで濃硫酸を加えた。ジクロロメタン層を分
離し、水相をさらにジクロ口メタンで洗浄した。水相を
５０％ＮａＯＨと氷で（　ｐＨ　１〜４まで）、ついで
ＮａＨＣＯ．で（ｐＨ８まで）塩基性とした。生戒物を
ジクロ口メタンに抽出し、つぃで短いアルミナ力ラムに
通したのち、減圧下に濃縮した。ＥＬＯＡｃ／アセトン
から再結晶すると、生戊物１．８５ｇが得られた。融点
１４９〜１５０℃元素分析（Ｃｌ３ＨＩ。Ｎ，Ｏとして
）計算値Ｃ　７４。２７％、Ｈ　４．７９％、Ｎ　１３
．３３％分析値Ｃ　７４．５０％、Ｈ　４．８７％、Ｎ
　１３．３９％実施例　２１００ｒＲｌ２の氷酢酸中に４．７５９の４．５−ジヒ
ドロー３Ｈ−インキサゾロ（５，４．３−ｋ１）アクリ
ジンを溶解した。窒素下に機械で撹拌しながら、この溶
液に水素化シアノホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｃｙ
ａｎｏ　ｂｏｒｏ　ｈｙｄｒｉｄｅ）２．８４ｇを加え
た。室温で０．５時間後に反応は完結した。反応混合物
を過剰の炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロ口メタ
ン（ＤＣＭ）で抽出した。ＤＣＭをＭｇＳＯａ上で乾燥
し、枦過し、濃縮すると固体が得られた。固体をフラッ
シュクロマトグラフイーで精製し、１　：　ｌ　　ＤＣ
ＩＪ／ヘキサンから再結晶すると、融点１５２〜１５４
゜Ｃの粉末２．７８９が得られた。

元素分析（Ｃ．．Ｈ，．Ｎ，Ｏとして）計算値Ｃ　７３
．５７％、Ｈ　５．７０％、Ｎ　１３．２０％分析値Ｃ
　７３．８４％、Ｈ　５．８１％、Ｎ　１３．２２％実
施例　３ジン２０ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に、
４．５．５ａ．６−テトラヒド口−３Ｈ−イソキサゾロ
（５，４．３−　ｋ＋）アクリジン４．００９、アリル
ブロミド３．２６ｍＱ８よび粉末Ｋ２ｃｏ，　　８ｇ’
５［１シタ。混合物を９０゜Ｃに加熱し、機械的に撹拌
した。１時間毎にさらに２１ｌＩＱのアリルブロミドを
加えた。

３時間後に、ＴＬＣで認められるように反応が完結した
。混合物を水とＥＬＯＡｃの間に分配した。

ＥＬ［Ａｃ層を濃縮し、得られた固体をシリカ力ラムに
通して（フラッシュクロマトグラ７イー）精製した。こ
のようにして得られた生戊物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンから２回再結晶し、真空中で乾燥すると、融点１１
４〜１１７゜Ｃの固体２．９９ｇが得られた。

元素分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　ｓＮｚｏとして）計算値Ｃ　
７６．１６％、Ｈ　６．３９％、Ｎ　１１．１０％分析
値Ｃ　７５。９０％、８　６．３９％、Ｎ　１１．１５
％実施例　４乾燥ＤＭＦ　５０ｍｌ２中に、４　．　５　，　５ａ，
　６−テトラヒド口−３Ｈ−インキサゾロ［：５，４．
３−ｋ＋）アクリジン２．１０ｇ、粉末無水Ｋ２ＣＯ３
　　２−Ｏｇおよびペンジルブロミド１．３ｍｌ２を混
合した。混合物を機械的に撹拌しながら、窒素下、９０
゜Ｃに１８時間加熱した。

Ｔ　Ｌ　Ｃ分析でペンジルプロミドの消費が指示される
に従い、最初の４時間には１時間毎にペンジルブロミド
ｌ　ｍＱを加えた。後処理は、混合物を過剰の水に注ぎ
、ＤＣＭで抽出することによって行った。Ｄｉ層を濃縮
し、得られた油状物をシリカ力ラム上溶出液としてＤＣ
Ｍを用い（フラッシュクロマトグラ７イー）精製しｔこ
。生戊物を含む分画を合して濃縮すると固体が得られた
。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、真空乾燥
器中で乾燥すると、融点１６２〜１６３．５゜Ｃの生戊
物２．ｌＯるが得られた。

元素分析（ｃｔ。ＨｚａＮｚＯとして）計算値Ｃ　７９
．４４％、Ｈ　６．００％、Ｎ　９．２６％分析値Ｃ　
７９．６０％、８　６．２３％、Ｎ　９．１７％実施例
　５ −３Ｈ−イソキサゾロ［：５．４．３−ｋ１）アクリジ
ン３．００９、４−フルオロベンジルブロミド８．８ｍ
Ｑおよび粉末Ｋ２ＣＯｓ　　３ｇを混合した。混合物を
窒素下、室温で２日間機械的に撹拌すると、反応が完結
した。反応混合物を過剰の水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した
。ＤＣＭ層を濃縮し、残留物をｌ：Ｌメタノール／水と
ともに磨砕し、ｌ　：　ｌ　　ＤＣＭ／ヘキサンから再
結晶し、乾燥すると、融点２１４゜ｃ　（分解）の針状
晶２．２１９が得られた。

元素分析（ＣＺ。Ｈ，，ＦＮ２０として）計算値Ｃ　７
４．９８％、８　５．３５％、Ｎ　８．７４％分析値Ｃ
　７５．０６％、Ｈ　５．５２％、Ｎ　　８．７８％実
施例　６クリジン乾燥ＤＭＦ　４Ｑｍｌ２中に、４，５．５ａ，６−テト
ラヒド口リジン２９ｍＱのＣＣＱ．中、４　５．５ａ，６−テトラヒド
口−３Ｈ−イソキサゾロ（５，４．３−　ｋ１）アクリ
ジン５．００ｇとエチルイソシアネート９ｍＱを混合し
Ｉ；。混合物を２日間還流した。第１日目ののちに、さ
らに９ｍＱのエチルイソシア汗−トを加えた。ついで反
応混合物を氷冷し、沈殿を枦過した。沈殿をｌ　：　ｌ
　　ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶し、真空中８０’Ｃで
乾燥すると、融点１８９゜Ｃの結晶３．９１ｇが得られ
た。

元素分析（ｃ＋。Ｈ＋ｔＮｚＯｚとして）計算値Ｃ　６
７．８３％、Ｈ　６．０５％、Ｎ　１４．８３％分析値
Ｃ　６７．８２％、Ｈ　６．０５％、Ｎ　１４．８４％
実施例　７て一度に加えた。この溶液を次に氷／水浴で冷却しなが
ら、トリエチルアミン（２．９２ｇ）のジクロ口メタン
’ｌＯｍＱ中溶液を滴下した。添加完了後（３０分）、
反応混合物を希塩酸で洗浄し、乾燥し、ついで濃縮した
。このようにして得られた残留物をジクロロメタン／ヘ
キサンから再結晶すると、融点１８９°Ｃ（分解）の生
戊物３．６６ｇが得られた。

元素分析（Ｃ．Ｈ＋＋ＣＩ２Ｎ２０２として）計算値Ｃ
　６１．２０％、８　４．０３％、Ｎ　１０．２０％分
析値Ｃ　６０．８３％、８　４．１３％、Ｎ　９．９８
％実施例　８リト゛ジクロ口メタン５Ｑｍ（２中に４．５．５ａ，６−テト
ラヒド口−３Ｈ−イソキサゾロ（５，４．３−　ｋｔ）
アクリジン４．０８ｇを溶解した。ついでベンゼン中ホ
スゲン（ベンゼン中１２．５％ホスゲン、２６ｍ（２）
　ヲｔヘド１００ｍ（ｉ中のＣＣＱ．中に、４．５．５ａ，６−テ
トラヒドロー３Ｈ−イソキザゾロ［５，４．３−　ｋ１
）アクリジン一６−カルポニルクロライド２．５０ｇお
よび４一（２−アミノエチル）モルホリン１．４３＋＋
ｌ１２を混合した。反応混合物を０．５時間還流し、さ
らに１．４３ｍ（ｉのモルホリンを加え、還流をさらに
０．５時間続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和
Ｎ　ａ　ｔ＋　Ｃ　Ｏ　，溶液で洗浄した。有機層をＭ
ｇＣＯ．上で乾燥し、炉過し、濃縮し、得られた固体を
ｌ：ｌＤＣＭ／ヘキサンから１回、ｌ　：　Ｉ　　Ｅｔ
．０／ヘキサンから１回再結晶し、真空中で８０℃で乾
燥すると、融点１７６〜１７８゜Ｃの固体２．２５ｇが
得られた。

元素分析（ｃｚ。Ｈｚ＜Ｎ＊Ｏｓとして）計算値Ｃ　６
５．２０％、Ｈ　６．５７％、Ｎ　１５．２１％分析値
Ｃ　６５．１３％、８　６．５９％、Ｎ　１５．２９％
実施例　９ −３Ｈ−イソキサゾロＣ５．４．３−　ｋ１）アクリジ
ン−６−カルポニルクロリド３．３４ｇとプロバルギル
アミンｌ−８４ｍ（２を混合した。この溶液を２時間還
流した。この間に白色の沈殿が生成した。反応混合物を
氷／３Ｎ塩酸中に注ぎ、二相性の混合物を枦過した。沈
殿をＭｅＯＨ／水から２回再結晶すると、融点２２０゜
Ｃ（分解）の生戊物２．００ｇが生威　し　ｌ二　。

元素分析ＣＣｌｔＨ＋　５Ｎ３０２として）計算値Ｃ　
６９．６１％、Ｈ　５．１５％、Ｎ　１４．３３％分析
値Ｃ　６９．５６％、Ｈ　５．２９％、Ｎ　１４．４９
％実施例　１０２００＋＋＋ＱのＴＩＩＦ中に、Ｎ−（２−プロビニル
）１００ｍＱＬ７）ｃｃ（２ａ中に、４，５．５ａ，６
−テトラヒド口４，５．５ａ　　６−テトラヒド口−３
Ｈ−インキサゾロ？５，４．３−　ｋ＋）アクリジン−
６−カルポン酸アミド２．４０ｇ、バラホルムアルデヒ
ド０．９８ｇ、ピロリジン０．７５ｉ１２およびＣｕＣ
（２触媒数ｍｇを混合した。反応混合物を１時間還流す
ると、もうさらに反応は起こらなかった。そこで再びパ
ラホルムアルデヒド０．９８ｇ、アミン０．７５ｍ（２
およびＣｕＣＱ触媒を加えた。４時間後に反応は完結し
た。混合物をａ縮し、得られた残留物をＥＬＯＡｃと１
０％Ｎａ２ＣＯｓに分配した。ＥＬＯＡｃ相をＭｇＳＯ
．上で乾燥し、枦過し、ＩＯＯｍ（２に濃縮し、ＥＬＯ
Ａｃとともにアルミナ力ラムを通した。生或物を濃縮し
、得られた固体を２回、ｌ　：　ｌ　　ＤＣＭ／ヘキサ
ンから再結晶し、８０゜Ｃで一夜乾燥すると、融点１３
２℃の結晶２．１８ｇが生或した。

元素分析（Ｃ２■Ｈ２４Ｎ＋０２として）計算値Ｃ　７
０．１９％、８　６．４３％、Ｎ　１４．８８％分析値
Ｃ　６９．８５％、８　６．４８％、Ｎ　１４．８６％
実施例　ｌ１Ｎ−　（４−　（４−モルホリニル）−２−ブチンＴ｝
ＩＦ　　２００＋１１７２中に、Ｎ−（２−プロビニル
）４，５．５ａ．６−テトラヒド口−３Ｈ−イソキサゾ
ロ（５，４．３−　ｋ＋）アクリジン−６−カルボン酸
アミド２．３５９、パラホルムアルデヒド０．９６ｇ、
モルホリン０．７７ｒａＱおよびＣｕＣＩ２触媒５０ｍ
９を混合した。反応混合物を４時間還流したのち、バラ
ホルムアルデヒド（０．９６９）　，モルホリン（０．
７７ｍｆｆ）およびＣｕＣＩ２を再び加えた。１０時間
還流後、反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１
０％Ｎａ２ＣＯ，の間に分配した。ＥｔＯＡｃ相をｌ＋
ｌｇｓｏ４上で乾燥し、アルミナ力ラム（約２００ｇ）
を通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。

出発原料が生戊物と一緒に溶出したので、生戊物をＥｔ
ＯＡＣから３ＮＭＣＩ２中に抽出した。３ＮＨＣＩ２溶
液を分離し、塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。

ＤＣＭを蒸発させ、ヘキサンを加えて結晶化させると、
融点１８６℃の粉末１．１５９が得られた。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒは存在する
場合には水素、低級アルキル、アリル、アリール低級ア
ルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼であり、この場合はＲ＿１は低級
アルキル、−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｎは２、３
または４であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は独立に低級アルキルであるか
、または基▲数式、化学式、表等があります▼は全体で
式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される異項環を形成する）で示される化合物または
その医薬的に許容される酸付加塩。２）Ｘは水素である請求項１記載の化合物。３）Ｒは存在しないかまたは水素、アリル、ベンジル、
フルオロベンジルまたは式▲数式、化学式、表等があり
ます▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼（式
中、Ｒ＿１は先に定義したとおりである）で表される基
である請求項２記載の化合物。４）基▲数式、化学式、表等があります▼は全体で式▲
数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼の異項環である請求
項３記載の化合物。５）４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イソキサゾロ〔５，４，
３−ｋｌ〕アクリジンまたはその医薬的に許容される酸
付加塩である請求項１記載の化合物。６）４，５，５ａ，６−テトラヒドロ−３Ｈ−イソキサ
ゾロ〔５，４，３−ｋｌ〕アクリジンまたはその医薬的
に許容される酸付加塩である請求項１記載の化合物。７）６−エチルアミノカルボニル−４，５，５ａ，６−
テトラヒドロ−３Ｈ−イソキサゾロ〔５，４，３−ｋｌ
〕アクリジンまたはその医薬的に許容される酸付加塩で
ある請求項１記載の化合物。８）Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−４，５
，５ａ，６−テトラヒドロ−３Ｈ−イソキサゾロ〔５，
４，３−ｋｌ〕アクリジン−６−カルボン酸アミドまた
はその医薬的に許容される酸付加塩である請求項１記載
の化合物。９）活性成分として請求項１記載の化合物とそれに対す
る適当な担体とを含有する医薬組成物。１０）請求項１記載の化合物の、鎮痛活性および／また
は記憶増強活性を有する医薬の製造のための使用。１１）請求項１記載の化合物を製造するにあたり、ａ）
式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｘは先に定義したとおりである）で示される化合物をプロトン性酸の存在下に式ＮＨ＿３のヒドラゾ酸と反応させて式 I ａ▲数式
、化学式、表等があります▼ I ａ（式中、Ｘは先に定義したとおりである）で示される化合物を生成させ、ｂ）式 I ａの化合物を必要に応じてＮａＣＮＢＨ＿４
で還元して式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが水素である化合物を生成させ、ｃ）式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが水素
である化合物を必要に応じてＲＨａｌ（式中、Ｒは低級
アルキル、アリルまたはアリール低級アルキルであり、Ｈａｌは塩素または臭素
である）と反応させて式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが低級アルキル、アリルまたはアリール低級アルキルである化合物を生成させ、ｄ）式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが水素
である化合物を必要に応じてホスゲンと反応させて式 I においてＸが先に定義したとおりでＲはＣＯＣｌである化合物を生成させ、ｅ）式 I においてＸが先に定義したとおりでＲがＣＯ
Ｃｌである化合物を必要に応じて式Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿１の
アミンまたは式Ｒ＿１ＮＣＯのイソシアネート〔式中、
Ｒ＿１は低級アルキル、−ＣＨＣ≡ＣＨまたは式▲数式
、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿２およびＲ＿
３は先に定義したとおりである）で示される基である〕と反応させて式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが−ＣＯＮＨＲ＿１（式中、Ｒ＿
１は先に定義したとおりである）である化合物を生成させ、ｆ）式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨである化合物を必要に応
じて、ホルムアミドおよび式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は先に定義したとおりであ
る）の第２アミンと反応させて式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが基 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１は▲
数式、化学式、表等があります▼である）である化合物を生成させ、ｇ）式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが▲数
式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１は▲数式
、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は先に定義したとおりである
）である化合物を必要に応じて、水素化リチウムアルミニウムまたは適当な触媒の存在下水素のいずれかによって還元して式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１
が▲数式、化学式、表等があります▼でである）である化合物を生成させ、そして、ｈ）式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが基▲
数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿２およ
びＲ＿３は先に定義したとおりである）である化合物を必要に応じて接触水素添化して式 I においてＸが先に定義したとおりでＲが基▲数式、化学式、表等
があります▼ （式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼で
ある）である化合物を生成させることを包含する上記の化合物の製造方法。