JPH089624B2 - ４，５，５ａ，６‐テトラヒドロ‐３Ｈ‐イソキサゾロ〔５，４，３‐ｋｌ〕アクリジン誘導体 - Google Patents
４，５，５ａ，６‐テトラヒドロ‐３Ｈ‐イソキサゾロ〔５，４，３‐ｋｌ〕アクリジン誘導体Info
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- JPH089624B2 JPH089624B2 JP2148885A JP14888590A JPH089624B2 JP H089624 B2 JPH089624 B2 JP H089624B2 JP 2148885 A JP2148885 A JP 2148885A JP 14888590 A JP14888590 A JP 14888590A JP H089624 B2 JPH089624 B2 JP H089624B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒが存在す
る場合には水素、低級アルキル、アリル、アリール低級
アルキル、 または であり、この場合R1は低級アルキル、CH2C≡CH、 または であり、ｎは２、３または４であり、R2およびR3は互い
に独立に低級アルキルであるか、または基 は全体で式 で示される基を表す）で示される化合物に関し、これら
の化合物は鎮痛剤としてまたコリン作動性機能の低下に
よって特徴づけられる様々の記憶機能障害たとえばアル
ツハイマー病の治療に有用である。
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒが存在す
る場合には水素、低級アルキル、アリル、アリール低級
アルキル、 または であり、この場合R1は低級アルキル、CH2C≡CH、 または であり、ｎは２、３または４であり、R2およびR3は互い
に独立に低級アルキルであるか、または基 は全体で式 で示される基を表す）で示される化合物に関し、これら
の化合物は鎮痛剤としてまたコリン作動性機能の低下に
よって特徴づけられる様々の記憶機能障害たとえばアル
ツハイマー病の治療に有用である。
本明細書および特許請求の範囲に用いられる式Ｉおよ
び他の式における点線は、Ｒが存在する場合には5a−炭
素と６−窒素の間の化学結合が単結合であることを、Ｒ
が存在しない場合には5a−炭素と６−窒素の間の結合が
二重結合であることを意味する。
び他の式における点線は、Ｒが存在する場合には5a−炭
素と６−窒素の間の化学結合が単結合であることを、Ｒ
が存在しない場合には5a−炭素と６−窒素の間の結合が
二重結合であることを意味する。
本明細書および特許請求の範囲を通じて、与えられた
化学式または名称は、立体的、幾何的および光学的異性
体が存在する場合にはそのすべての異性体、ならびにそ
の医薬的に許容される酸付加塩およびその溶媒和化合物
たとえば水和物を包含する。
化学式または名称は、立体的、幾何的および光学的異性
体が存在する場合にはそのすべての異性体、ならびにそ
の医薬的に許容される酸付加塩およびその溶媒和化合物
たとえば水和物を包含する。
以下の定義は本明細書および特許請求の範囲を通じて
適用されるものである。
適用されるものである。
とくに他の指示または指定がない限り、低級アルキル
の語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐
状アルキル基を意味する。低級アルキル基の例にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチルおよ
びヘキシルが包含される。
の語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐
状アルキル基を意味する。低級アルキル基の例にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチルおよ
びヘキシルが包含される。
とくに他の指示または指定がない限り、ハロゲンの語
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものであ
る。
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものであ
る。
とくに他の指示または指定がない限り、アリールの語
は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチル基でモノ置換されていてもよいフェニ
ル基を意味する。
は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチル基でモノ置換されていてもよいフェニ
ル基を意味する。
本発明の化合物は、以下に記載する１または２以上の
合成工程を用いて製造できる。
合成工程を用いて製造できる。
合成工程の説明を通じて、とくに指示または指定のな
い限り、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3およびｎの定義は先に与え
たとおりであり、他の用語はそれが最初に現れた場合に
それぞれ意味を説明する。
い限り、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3およびｎの定義は先に与え
たとおりであり、他の用語はそれが最初に現れた場合に
それぞれ意味を説明する。
工程A: 式IIの化合物を、プロトン性酸またはルイス酸の存在
下にヒドラゾ酸（HN3）と反応させて、式IIIの化合物を
得る。この反応は通常、NaN3および濃硫酸、ならびに適
当な媒体たとえばジクロロメタンを用いて、約０〜40℃
の温度で実施される。
下にヒドラゾ酸（HN3）と反応させて、式IIIの化合物を
得る。この反応は通常、NaN3および濃硫酸、ならびに適
当な媒体たとえばジクロロメタンを用いて、約０〜40℃
の温度で実施される。
式IIにおいてＸが水素である出発化合物は、Akhrem
ら:Synthesis,43頁（1978）に開示されている。
ら:Synthesis,43頁（1978）に開示されている。
工程B: 式IIIの化合物を、本技術分野でよく知られた常法に
よりNaCNBH4と反応させて式IVの化合物を得る。
よりNaCNBH4と反応させて式IVの化合物を得る。
工程C: 化合物IVを式R4−Hal（式中、R4は低級アルキル、ア
リルまたはアリール低級アルキルであり、Halは塩素ま
たは臭素である）のハロゲン化合物と反応させて、式Ｖ
の化合物を得る。
リルまたはアリール低級アルキルであり、Halは塩素ま
たは臭素である）のハロゲン化合物と反応させて、式Ｖ
の化合物を得る。
上記の反応は通常、無機塩基たとえばK2CO3および適
当な媒体たとえばジメチルホルムアミドの存在下に、約
25〜100℃の温度で行われる。
当な媒体たとえばジメチルホルムアミドの存在下に、約
25〜100℃の温度で行われる。
工程D: 化合物IVをホスゲンと反応させると式VIの化合物が得
られる。
られる。
上記反応は通常、適当な酸捕捉剤たとえばトリエチル
アミンおよび適当な溶媒たとえばジクロロメタンの存在
下、約０〜40℃の温度で行われる。
アミンおよび適当な溶媒たとえばジクロロメタンの存在
下、約０〜40℃の温度で行われる。
工程E: 化合物VIを式 （式中、R5は低級アルキル、−CH2C≡CHまたは である）のアミンと反応させると、式VIIの化合物が得
られる。
られる。
上記反応は通常、適当な溶媒たとえば四塩化炭素中、
約０〜45℃の温度で行われる。
約０〜45℃の温度で行われる。
工程F: 工程ＤおよびＥの別法として、化合物IVを式R5−NCO
のイソシアネートと反応させると、式VIIの化合物が得
られる。
のイソシアネートと反応させると、式VIIの化合物が得
られる。
（IV）＋R5−NCO→（VII） 上記反応は通常、適当な溶媒たとえば四塩化炭素中、
約０〜45℃の温度で行われる。
約０〜45℃の温度で行われる。
工程G: 工程ＥまたはＦで得られる式VIIaの化合物を、ホルム
アルデヒドおよび式 の二級アミンと反応させると、式VIIIの化合物が得られ
る（マンニッヒ反応）。
アルデヒドおよび式 の二級アミンと反応させると、式VIIIの化合物が得られ
る（マンニッヒ反応）。
上記反応は通常、触媒量の塩化第一銅（CuCl）および
適当な溶媒たとえばテトラヒドロフランの存在下、約50
〜150℃の温度で行われる。
適当な溶媒たとえばテトラヒドロフランの存在下、約50
〜150℃の温度で行われる。
工程H: 化合物VIIIを式IXのシスまたはトランス二重結合化合
物に変換する。
物に変換する。
トランス異性体を製造するためには、通常、この反応
は水素化リチウムアルミニウムおよび適当な媒体たとえ
ばTHFを用いて、約０〜80℃の温度で行われる。シス異
性体の製造には、通常、この反応は適当な触媒たとえば
５％Pd/BaSO4および適当な媒体たとえばメタノールを用
いて約25〜50℃の温度で行われる。
は水素化リチウムアルミニウムおよび適当な媒体たとえ
ばTHFを用いて、約０〜80℃の温度で行われる。シス異
性体の製造には、通常、この反応は適当な触媒たとえば
５％Pd/BaSO4および適当な媒体たとえばメタノールを用
いて約25〜50℃の温度で行われる。
工程I: 化合物VIIIを本技術分野でよく知られた常法により接
触水素添化すると、式Ｘの化合物が得られる。
触水素添化すると、式Ｘの化合物が得られる。
この反応は通常、適当な触媒たとえば５％Pd/Cおよび
適当な媒体たとえばエタノールを用い、約25〜50℃の温
度で行われる。
適当な媒体たとえばエタノールを用い、約25〜50℃の温
度で行われる。
本発明の式Ｉの化合物は、動物の痛みを緩和するその
能力により鎮痛剤として有用である。化合物の活性は、
鎮痛作用の標準的検定法であるマウスでの２−フェニル
−1,4−ベンゾキノン誘発ライジング試験（Proc.Soc.Ex
ptl.Biol.Med.,95:729,1957）によって明らかである。
第１表には本発明の一部の化合物についての試験結果を
示す。
能力により鎮痛剤として有用である。化合物の活性は、
鎮痛作用の標準的検定法であるマウスでの２−フェニル
−1,4−ベンゾキノン誘発ライジング試験（Proc.Soc.Ex
ptl.Biol.Med.,95:729,1957）によって明らかである。
第１表には本発明の一部の化合物についての試験結果を
示す。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、コリン作動性機能
の低下によって特徴づけられる様々な記憶機能障害たと
えばアルツハイマー病の治療に使用できる。
の低下によって特徴づけられる様々な記憶機能障害たと
えばアルツハイマー病の治療に使用できる。
この有用性は、これらの化合物が酵素アセチルコリン
エステラーゼの活性を阻害する能力を測定することによ
って確認できる。この能力により脳内のアセチルコリン
レベルが上昇する。
エステラーゼの活性を阻害する能力を測定することによ
って確認できる。この能力により脳内のアセチルコリン
レベルが上昇する。
コリンエステラーゼ阻害検定 アセチルコリンエステラーゼの阻害能はEllmanらの光
度測定法（Biochem,Pharmacol.,7:88,1961）によって測
定した。本発明の化合物の一部についての結果を、対照
化合物の結果とともに、第２表に掲げる。
度測定法（Biochem,Pharmacol.,7:88,1961）によって測
定した。本発明の化合物の一部についての結果を、対照
化合物の結果とともに、第２表に掲げる。
この有用性はまた、これらの化合物の、暗所回避検定
におけるコリン作動性記憶欠損の回復能によって確認で
きる。この検定では、マウスにおいて、不快な刺激を24
時間記憶している能力が試験される。マウスを暗い区画
を含むチャンバー内に置き、強力なまぶしい光でマウス
を暗い区画に追い込む。この暗い区画内では床の金属プ
レートを介して電気ショックが与えられる。マウスを試
験装置から取り出し、24時間後に再び試験を行って電気
ショックの記憶能を調べる。
におけるコリン作動性記憶欠損の回復能によって確認で
きる。この検定では、マウスにおいて、不快な刺激を24
時間記憶している能力が試験される。マウスを暗い区画
を含むチャンバー内に置き、強力なまぶしい光でマウス
を暗い区画に追い込む。この暗い区画内では床の金属プ
レートを介して電気ショックが与えられる。マウスを試
験装置から取り出し、24時間後に再び試験を行って電気
ショックの記憶能を調べる。
記憶障害を生じることが知られている抗コリン剤のス
コポラミンを、試験チャンバーに動物を最初に入れる前
に投与すると、24時間後に試験チャンバーに再び入れた
場合、動物は直ちに暗い区画内に入ってしまう。スコポ
ラミンのこの作用は活性試験化合物で遮断され、暗い区
画に再び入るまでにより長い間隔を生じる。
コポラミンを、試験チャンバーに動物を最初に入れる前
に投与すると、24時間後に試験チャンバーに再び入れた
場合、動物は直ちに暗い区画内に入ってしまう。スコポ
ラミンのこの作用は活性試験化合物で遮断され、暗い区
画に再び入るまでにより長い間隔を生じる。
活性化合物についての結果は、試験チャンバーに入れ
てから再び暗い区画に入るまでの間隔の延長で示され
る、スコポラミン作用が遮断された動物群の百分率で表
す。本発明の代表的な化合物および対照化合物について
の暗所回避検定の結果を第３表に示す。
てから再び暗い区画に入るまでの間隔の延長で示され
る、スコポラミン作用が遮断された動物群の百分率で表
す。本発明の代表的な化合物および対照化合物について
の暗所回避検定の結果を第３表に示す。
本発明の化合物の有効量は、任意の多様な方法で、た
とえばカプセルもしくは錠剤として経口的に、滅菌溶液
もしくは懸濁液の形で非経口的に、また場合によっては
滅菌溶液の形で静脈内投与により、患者に投与すること
ができる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体有効ではあ
るが、安定化、結晶化の便宜、溶解性の増大等の目的
で、医薬的に許容される酸付加塩の形として製剤化およ
び投与を行うことができる。
とえばカプセルもしくは錠剤として経口的に、滅菌溶液
もしくは懸濁液の形で非経口的に、また場合によっては
滅菌溶液の形で静脈内投与により、患者に投与すること
ができる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体有効ではあ
るが、安定化、結晶化の便宜、溶解性の増大等の目的
で、医薬的に許容される酸付加塩の形として製剤化およ
び投与を行うことができる。
本発明の医薬的に許容される酸付加塩の製造に有用な
酸には、無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸および過塩素酸、ならびに有機酸たとえば酒
石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマー
ル酸およびシュウ酸が包含される。
酸には、無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸および過塩素酸、ならびに有機酸たとえば酒
石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマー
ル酸およびシュウ酸が包含される。
本発明の活性化合物は、たとえば不活性希釈剤もしく
は食用担体とともに、またはゼラチンカプセル中に充填
して、または錠剤に圧縮して、経口投与することができ
る。経口的治療投与の目的では、本発明の活性化合物は
賦形剤と混合して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ、ウェファース、チューインガ
ム等の剤形で使用できる。これらの製剤は少なくとも0.
5％の活性化合物を含有しなければならないが、含量は
特定の剤形によって変動し、単位重量あたり４％から約
70％の間とするのが便利である。このような組成物中の
活性化合物の量は、適当な投与量が達成できるようにす
る。本発明の好ましい組成物および製剤は、経口投与用
単位剤形が活性化合物1.0〜300mgを含有するように製造
される。
は食用担体とともに、またはゼラチンカプセル中に充填
して、または錠剤に圧縮して、経口投与することができ
る。経口的治療投与の目的では、本発明の活性化合物は
賦形剤と混合して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ、ウェファース、チューインガ
ム等の剤形で使用できる。これらの製剤は少なくとも0.
5％の活性化合物を含有しなければならないが、含量は
特定の剤形によって変動し、単位重量あたり４％から約
70％の間とするのが便利である。このような組成物中の
活性化合物の量は、適当な投与量が達成できるようにす
る。本発明の好ましい組成物および製剤は、経口投与用
単位剤形が活性化合物1.0〜300mgを含有するように製造
される。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等にまた、以下の
成分：結合剤たとえば微結晶セルロース、トラガントゴ
ムもしくはゼラチン；賦形剤たとえばデンプンもしくは
乳糖、崩壊剤たとえばアルギン酸、トーモロコシデンプ
ン等；滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム；流動
化剤たとえばコロイド状二酸化ケイ素を含有させること
ができる。また甘味剤たとえば蔗糖もしくはサッカリ
ン、また風味剤たとえばペパーミント、サリチル酸メチ
ルもしくはオレンジフレーバーを添加することができ
る。投与量単位剤形がカプセル剤である場合には、上述
の種類の材料に加えて液体担体たとえば脂肪油を含有さ
せることもできる。他の投与量単位剤形には、剤形の物
理学的形態を修飾するような他の様々の材料、たとえば
コーティングを含有させることもできる。すなわち、錠
剤または丸剤は、砂糖、シェラックまたは他の腸溶性コ
ーティング剤で被覆することができる。シロップには、
活性化合物のほかに、甘味剤として蔗糖ならびにある種
の防腐剤、染料、着色剤および風味剤を含有させること
ができる。これらの様々な組成物の製造に用いられる材
料は医薬用の純度で、また使用される量で毒性のないも
のでなければならない。
成分：結合剤たとえば微結晶セルロース、トラガントゴ
ムもしくはゼラチン；賦形剤たとえばデンプンもしくは
乳糖、崩壊剤たとえばアルギン酸、トーモロコシデンプ
ン等；滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム；流動
化剤たとえばコロイド状二酸化ケイ素を含有させること
ができる。また甘味剤たとえば蔗糖もしくはサッカリ
ン、また風味剤たとえばペパーミント、サリチル酸メチ
ルもしくはオレンジフレーバーを添加することができ
る。投与量単位剤形がカプセル剤である場合には、上述
の種類の材料に加えて液体担体たとえば脂肪油を含有さ
せることもできる。他の投与量単位剤形には、剤形の物
理学的形態を修飾するような他の様々の材料、たとえば
コーティングを含有させることもできる。すなわち、錠
剤または丸剤は、砂糖、シェラックまたは他の腸溶性コ
ーティング剤で被覆することができる。シロップには、
活性化合物のほかに、甘味剤として蔗糖ならびにある種
の防腐剤、染料、着色剤および風味剤を含有させること
ができる。これらの様々な組成物の製造に用いられる材
料は医薬用の純度で、また使用される量で毒性のないも
のでなければならない。
非経口的治療投与の目的では、本発明の活性化合物
は、溶液または懸濁液中に混合することができる。これ
らの製剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有しなけ
ればならないが、含量はその重量の0.5〜約30％の間で
変動させることができる。このような組成物中の活性化
合物の量は、適当な投与量が達成されるように選ばれ
る。本発明の好ましい組成物および製剤は、非経口投与
単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有するように製造さ
れる。
は、溶液または懸濁液中に混合することができる。これ
らの製剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有しなけ
ればならないが、含量はその重量の0.5〜約30％の間で
変動させることができる。このような組成物中の活性化
合物の量は、適当な投与量が達成されるように選ばれ
る。本発明の好ましい組成物および製剤は、非経口投与
単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有するように製造さ
れる。
本発明の化合物の例としては、 4,5−ジヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アク
リジン； 4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3
−kl〕アクリジン； ６−（２−プロペニル）−4,5,5a,6−テトラヒドロ−
3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン； ６−ベンジル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキ
サゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン； ６−（４−フルオロベンジル）−4,5,5a,6−テトラヒ
ドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン； ６−エチルアミノカルボニル−4,5,5a,6−テトラヒド
ロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン； 4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3
−kl〕アクリジン−６−カルボニルクロリド； Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−4,5,5a,6
−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アク
リジン−６−カルボン酸アミド； Ｎ−（２−プロピニル）−4,5,5a,6−テトラヒドロ−
3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン−６−カル
ボン酸アミド； Ｎ−〔４−（１−ピロリジニル）−２−ブチン−１−
イル〕−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ
〔5,4,3−kl〕アクリジン−６−カルボン酸アミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニル）−２−ブチン−１−
イル〕−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ
〔5,4,3,−kl〕アクリジン−６−カルボン酸アミド 挙げることができる。
リジン； 4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3
−kl〕アクリジン； ６−（２−プロペニル）−4,5,5a,6−テトラヒドロ−
3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン； ６−ベンジル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキ
サゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン； ６−（４−フルオロベンジル）−4,5,5a,6−テトラヒ
ドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン； ６−エチルアミノカルボニル−4,5,5a,6−テトラヒド
ロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン； 4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3
−kl〕アクリジン−６−カルボニルクロリド； Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−4,5,5a,6
−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アク
リジン−６−カルボン酸アミド； Ｎ−（２−プロピニル）−4,5,5a,6−テトラヒドロ−
3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン−６−カル
ボン酸アミド； Ｎ−〔４−（１−ピロリジニル）−２−ブチン−１−
イル〕−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ
〔5,4,3−kl〕アクリジン−６−カルボン酸アミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニル）−２−ブチン−１−
イル〕−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ
〔5,4,3,−kl〕アクリジン−６−カルボン酸アミド 挙げることができる。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
実施例１ 4,5−ジヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリ
ジン ３−フェニル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ
〔1,2−ｄ〕イソキサゾール（6.0g）を40mlの濃硫酸に
溶解し、ついでジクロロメタン（60ml）を加えた。NaN3
（2.0g）を少量ずつ、発泡を制御できる速度で添加し
た。90分後に反応混合物を氷／水中に注ぎ、沈殿したア
ミン硫酸塩が溶解するまで濃硫酸を加えた。ジクロロメ
タン層を分離し、水相をさらにジクロロメタンで洗浄し
た。水相を50％NaOHと氷で（pH1〜４まで）、ついでNaH
CO3で（pH8まで）塩基性とした。生成物をジクロロメタ
ンに抽出し、ついで短いアルミナカラムに通したのち、
減圧下に濃縮した。EtOAc/アセトンから再結晶すると、
生成物1.85gが得られた。融点149〜150℃ 元素分析（C13H10N2Oとして） 計算値 Ｃ 74.27％、Ｈ 4.79％、Ｎ 13.33％ 分析値 Ｃ 74.50％、Ｈ 4.87％、Ｎ 13.39％ 実施例２ 4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−k
l〕アクリジン 100mlの氷酢酸中に4.75gの4,5−ジヒドロ−3H−イソ
キサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジンを溶解した。窒素下
に機械で撹拌しながら、この溶解に水素化シアノホウ素
ナトリウム（sodium cyano boro hydride）2.84gを加え
た。室温で0.5時間後に反応は完結した。反応混合物を
過剰の炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン
（DCM）で抽出した。DCMをMgSO4上で乾燥し、過し、
濃縮すると固体が得られた。固体をフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、1:1 DCM/ヘキサンから再結晶する
と、融点152〜154℃の粉末2.78gが得られた。
ジン ３−フェニル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ
〔1,2−ｄ〕イソキサゾール（6.0g）を40mlの濃硫酸に
溶解し、ついでジクロロメタン（60ml）を加えた。NaN3
（2.0g）を少量ずつ、発泡を制御できる速度で添加し
た。90分後に反応混合物を氷／水中に注ぎ、沈殿したア
ミン硫酸塩が溶解するまで濃硫酸を加えた。ジクロロメ
タン層を分離し、水相をさらにジクロロメタンで洗浄し
た。水相を50％NaOHと氷で（pH1〜４まで）、ついでNaH
CO3で（pH8まで）塩基性とした。生成物をジクロロメタ
ンに抽出し、ついで短いアルミナカラムに通したのち、
減圧下に濃縮した。EtOAc/アセトンから再結晶すると、
生成物1.85gが得られた。融点149〜150℃ 元素分析（C13H10N2Oとして） 計算値 Ｃ 74.27％、Ｈ 4.79％、Ｎ 13.33％ 分析値 Ｃ 74.50％、Ｈ 4.87％、Ｎ 13.39％ 実施例２ 4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−k
l〕アクリジン 100mlの氷酢酸中に4.75gの4,5−ジヒドロ−3H−イソ
キサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジンを溶解した。窒素下
に機械で撹拌しながら、この溶解に水素化シアノホウ素
ナトリウム（sodium cyano boro hydride）2.84gを加え
た。室温で0.5時間後に反応は完結した。反応混合物を
過剰の炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン
（DCM）で抽出した。DCMをMgSO4上で乾燥し、過し、
濃縮すると固体が得られた。固体をフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、1:1 DCM/ヘキサンから再結晶する
と、融点152〜154℃の粉末2.78gが得られた。
元素分析（C13H12N2Oとして） 計算値 Ｃ 73.57％、Ｈ 5.70％、Ｎ 13.20％ 分析値 Ｃ 73.84％、Ｈ 5.81％、Ｎ 13.22％ 実施例３ ６−（２−プロペニル）−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H
−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン 20mlの乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）中に、4,5,5
a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕ア
クリジン4.00g、アリルブロミド3.26mlおよび粉末K2CO3
8gを混合した。混合物を90℃に加熱し、機械的に撹拌
した。１時間毎にさらに2mlのアリルブロミドを加え
た。３時間後に、TLCで認められるように反応が完結し
た。混合物を水とEtOAcの間に分配した。EtOAc層を濃縮
し、得られた固体をシリカカラムに通して（フラッシュ
クロマトグラフィー）精製した。このようにして得られ
た生成物を20％EtOAc/ヘキサンから２回再結晶し、真空
中で乾燥すると、融点114〜117℃の固体2.99gが得られ
た。
−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン 20mlの乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）中に、4,5,5
a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕ア
クリジン4.00g、アリルブロミド3.26mlおよび粉末K2CO3
8gを混合した。混合物を90℃に加熱し、機械的に撹拌
した。１時間毎にさらに2mlのアリルブロミドを加え
た。３時間後に、TLCで認められるように反応が完結し
た。混合物を水とEtOAcの間に分配した。EtOAc層を濃縮
し、得られた固体をシリカカラムに通して（フラッシュ
クロマトグラフィー）精製した。このようにして得られ
た生成物を20％EtOAc/ヘキサンから２回再結晶し、真空
中で乾燥すると、融点114〜117℃の固体2.99gが得られ
た。
元素分析（C16H16N2Oとして） 計算値 Ｃ 76.16％、Ｈ 6.39％、Ｎ 11.10％ 分析値 Ｃ 75.90％、Ｈ 6.39％、Ｎ 11.15％ 実施例４ ６−ベンジル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサ
ゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン 乾燥DMF50ml中に、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イ
ソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン2.10g、粉末無水K2
CO3 2.0gおよびベンジルブロミド1.3mlを混合した。混
合物を機械的に撹拌しながら、窒素下、90℃に18時間加
熱した。TLC分析でベンジルブロミドの消費が指示され
るに従い、最初の４時間には１時間毎にベンジルブロミ
ド1mlを加えた。後処理は、混合物を過剰の水に注ぎ、D
CMで抽出することによって行った。DCM層を濃縮し、得
られた油状物をシリカカラム上溶出液としてDCMを用い
（フラッシュクロマトグラフィー）精製した。生成物を
含む分画を合して濃縮すると固体が得られた。固体をEt
OAc/ヘキサンから再結晶し、真空乾燥器中で乾燥する
と、融点162〜163.5℃の生成物2.10gが得られた。
ゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン 乾燥DMF50ml中に、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イ
ソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン2.10g、粉末無水K2
CO3 2.0gおよびベンジルブロミド1.3mlを混合した。混
合物を機械的に撹拌しながら、窒素下、90℃に18時間加
熱した。TLC分析でベンジルブロミドの消費が指示され
るに従い、最初の４時間には１時間毎にベンジルブロミ
ド1mlを加えた。後処理は、混合物を過剰の水に注ぎ、D
CMで抽出することによって行った。DCM層を濃縮し、得
られた油状物をシリカカラム上溶出液としてDCMを用い
（フラッシュクロマトグラフィー）精製した。生成物を
含む分画を合して濃縮すると固体が得られた。固体をEt
OAc/ヘキサンから再結晶し、真空乾燥器中で乾燥する
と、融点162〜163.5℃の生成物2.10gが得られた。
元素分析（C20H28N2Oとして） 計算値 Ｃ 79.44％、Ｈ 6.00％、Ｎ 9.26％ 分析値 Ｃ 79.60％、Ｈ 6.23％、Ｎ 9.17％ 実施例５ ６−（４−フルオロベンジル）−4,5,5a,6−テトラヒド
ロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン 乾燥DMF40ml中に、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イ
ソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン3.00g、４−フルオ
ロベンジルブロミド8.8mlおよび粉末K2CO3 3gを混合し
た。混合物を窒素下、室温で２日間機械的に撹拌する
と、反応が完結した。反応混合物を過剰の水に注ぎ、DC
Mで抽出した。DCM層を濃縮し、残留物を1:1メタノール
／水とともに磨砕し、1:1 DCM/ヘキサンから再結晶し、
乾燥すると、融点214℃（分解）の針状晶2.21gが得られ
た。
ロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン 乾燥DMF40ml中に、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イ
ソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン3.00g、４−フルオ
ロベンジルブロミド8.8mlおよび粉末K2CO3 3gを混合し
た。混合物を窒素下、室温で２日間機械的に撹拌する
と、反応が完結した。反応混合物を過剰の水に注ぎ、DC
Mで抽出した。DCM層を濃縮し、残留物を1:1メタノール
／水とともに磨砕し、1:1 DCM/ヘキサンから再結晶し、
乾燥すると、融点214℃（分解）の針状晶2.21gが得られ
た。
元素分析（C20H27FN2Oとして） 計算値 Ｃ 74.98％、Ｈ 5.35％、Ｎ 8.74％ 分析値 Ｃ 75.06％、Ｈ 5.52％、Ｎ 8.78％ 実施例６ ６−エチルアミノカルボニル−4,5,5a,6−テトラヒドロ
−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン 20mlのCCl4中、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキ
サゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン5.00gとエチルイソシア
ネート9mlを混合した。混合物を２日間還流した。第１
日目ののちに、さらに9mlのエチルイソシアネートを加
えた。ついで反応混合物を氷冷し、沈殿を過した。沈
殿を1:1 DCM/ヘキサンから再結晶し、真空中80℃で乾燥
すると、融点189℃の結晶3.91gが得られた。
−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン 20mlのCCl4中、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキ
サゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン5.00gとエチルイソシア
ネート9mlを混合した。混合物を２日間還流した。第１
日目ののちに、さらに9mlのエチルイソシアネートを加
えた。ついで反応混合物を氷冷し、沈殿を過した。沈
殿を1:1 DCM/ヘキサンから再結晶し、真空中80℃で乾燥
すると、融点189℃の結晶3.91gが得られた。
元素分析（C10H17N3O2として） 計算値 Ｃ 67.83％、Ｈ 6.05％、Ｎ 14.83％ 分析値 Ｃ 67.82％、Ｈ 6.05％、Ｎ 14.84％ 実施例７ 4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−k
l〕アクリジン−６−カルボニルクロリド ジクロロメタン50ml中に4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H
−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン4.08gを溶解し
た。ついでベンゼン中ホスゲン（ベンゼン中12.5％ホス
ゲン、26ml）をすべて一度に加えた。この溶液を次に氷
／水浴で冷却しながら、トリエチルアミン（2.92g）の
ジクロロメタン20ml中溶液を滴下した。添加完了後（30
分）、反応混合物を希塩酸で洗浄し、乾燥し、ついで濃
縮した。このようにして得られた残留物をジクロロメタ
ン／ヘキサンから再結晶すると、融点189℃（分解）の
生成物3.66gが得られた。
l〕アクリジン−６−カルボニルクロリド ジクロロメタン50ml中に4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H
−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン4.08gを溶解し
た。ついでベンゼン中ホスゲン（ベンゼン中12.5％ホス
ゲン、26ml）をすべて一度に加えた。この溶液を次に氷
／水浴で冷却しながら、トリエチルアミン（2.92g）の
ジクロロメタン20ml中溶液を滴下した。添加完了後（30
分）、反応混合物を希塩酸で洗浄し、乾燥し、ついで濃
縮した。このようにして得られた残留物をジクロロメタ
ン／ヘキサンから再結晶すると、融点189℃（分解）の
生成物3.66gが得られた。
元素分析（C14H11ClN2O2として） 計算値 Ｃ 61.20％、Ｈ 4.03％、Ｎ 10.20％ 分析値 Ｃ 60.83％、Ｈ 4.13％、Ｎ 9.98％ 実施例８ Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−4,5,5a,6−
テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリ
ジン−６−カルボン酸アミド 100ml中のCCl4中に、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−
イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン−６−カルボニ
ルクロライド2.50gおよび４−（２−アミノエチル）モ
ルホリン1.43mlを混合した。反応混合物を0.5時間還流
し、さらに1.43mlのモルホリンを加え、還流をさらに0.
5時間続けた。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶
液で洗浄した。有機層をMgCO4上で乾燥し、過し、濃
縮し、得られた固体を1:1 DCM/ヘキサンから１回、1:1
Et2O／ヘキサンから１回再結晶し、真空中で80℃で乾燥
すると、融点176〜178℃の固体2.25gが得られた。
テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリ
ジン−６−カルボン酸アミド 100ml中のCCl4中に、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−
イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン−６−カルボニ
ルクロライド2.50gおよび４−（２−アミノエチル）モ
ルホリン1.43mlを混合した。反応混合物を0.5時間還流
し、さらに1.43mlのモルホリンを加え、還流をさらに0.
5時間続けた。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶
液で洗浄した。有機層をMgCO4上で乾燥し、過し、濃
縮し、得られた固体を1:1 DCM/ヘキサンから１回、1:1
Et2O／ヘキサンから１回再結晶し、真空中で80℃で乾燥
すると、融点176〜178℃の固体2.25gが得られた。
元素分析（C20H24N4O3として） 計算値 Ｃ 65.20％、Ｈ 6.57％、Ｎ 15.21％ 分析値 Ｃ 65.13％、Ｈ 6.59％、Ｎ 15.29％ 実施例９ Ｎ−（２−プロピニル）−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H
−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン−６−カルボ
ン酸アミド 100mlのCCl4中に、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イ
ソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン−カルボニルクロ
リド3.34gとプロパルギルアミン1.84mlを混合した。こ
の溶液を２時間還流した。この間に白色の沈殿が生成し
た。反応混合物を氷/3N塩酸中に注ぎ、二相性の混合物
を過した。沈殿をMeOH/水から２回再結晶すると、融
点220℃（分解）の生成物2.00gが生成した。
−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン−６−カルボ
ン酸アミド 100mlのCCl4中に、4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イ
ソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリジン−カルボニルクロ
リド3.34gとプロパルギルアミン1.84mlを混合した。こ
の溶液を２時間還流した。この間に白色の沈殿が生成し
た。反応混合物を氷/3N塩酸中に注ぎ、二相性の混合物
を過した。沈殿をMeOH/水から２回再結晶すると、融
点220℃（分解）の生成物2.00gが生成した。
元素分析（C17H15N3O2として） 計算値 Ｃ 69.61％、Ｈ 5.15％、Ｎ 14.33％ 分析値 Ｃ 69.56％、Ｈ 5.29％、Ｎ 14.49％ 実施例10 Ｎ−〔４−（１−ピロリジニル）−２−ブチン−１−イ
ル〕−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,
4,3−kl〕アクリジン−６−カルボン酸アミド 200mlのTHF中に、Ｎ−（２−プロピニル）−4,5,5a,6
−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アク
リジン−６−カルボン酸アミド2.40g、パラホルムアル
デヒド0.98g、ピロリジン0.75mlおよびCuCl触媒数mgを
混合した。反応混合物を１時間還流すると、もうさらに
反応は起こらなかった。そこで再びパラホルムアルデヒ
ド0.98g、アミン0.75mlおよびCuCl触媒を加えた。４時
間後に反応は完結した。混合物を濃縮し、得られた残留
物をEtOAcと10％Na2CO3に分配した。EtOAc相をMgSO4上
で乾燥し、過し、100mlに濃縮し、EtOAcとともにアル
ミナカラムを通した。生成物を濃縮し、得られた固体を
２回、1:1 DCM/ヘキサンから再結晶し、80℃で一夜乾燥
すると、融点132℃の結晶2.18gが生成した。
ル〕−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,
4,3−kl〕アクリジン−６−カルボン酸アミド 200mlのTHF中に、Ｎ−（２−プロピニル）−4,5,5a,6
−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アク
リジン−６−カルボン酸アミド2.40g、パラホルムアル
デヒド0.98g、ピロリジン0.75mlおよびCuCl触媒数mgを
混合した。反応混合物を１時間還流すると、もうさらに
反応は起こらなかった。そこで再びパラホルムアルデヒ
ド0.98g、アミン0.75mlおよびCuCl触媒を加えた。４時
間後に反応は完結した。混合物を濃縮し、得られた残留
物をEtOAcと10％Na2CO3に分配した。EtOAc相をMgSO4上
で乾燥し、過し、100mlに濃縮し、EtOAcとともにアル
ミナカラムを通した。生成物を濃縮し、得られた固体を
２回、1:1 DCM/ヘキサンから再結晶し、80℃で一夜乾燥
すると、融点132℃の結晶2.18gが生成した。
元素分析（C22H24N4O2として） 計算値 Ｃ 70.19％、Ｈ 6.43％、Ｎ 14.88％ 分析値 Ｃ 69.85％、Ｈ 6.48％、Ｎ 14.86％ 実施例11 Ｎ−〔４−（４−モルホリニル）−２−ブチン−１−イ
ル〕−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,
4,3−kl〕アクリジン−６−カルボン酸アミド THF200ml中に、Ｎ−（２−プロピニル）−4,5,5a,6−
テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリ
ジン−６−カルボン酸アミド2.35g、パラホルムアルデ
ヒド0.96g、モルホリン0.77mlおよびCuCl触媒50mgを混
合した。反応混合物を４時間還流したのち、パラホルム
アルデヒド（0.96g）、モルホリン（0.77ml）およびCuC
lを再び加えた。10時間還流後、反応混合物を濃縮し、
残留物をEtOAcと10％Na2CO3の間に分配した。EtOAc相を
MgSO4上で乾燥し、アルミナカラム（約200g）を通し、E
tOAcで溶出した。出発原料が生成物と一緒に溶出したの
で、生成物をEtOAcから3N HCl中に抽出した。3N HCl溶
液を分離し、塩基性にし、DCMで抽出した。DCMを蒸発さ
せ、ヘキサンを加えて結晶化させると、融点186℃の粉
末1.15gが得られた。
ル〕−4,5,5a,6−テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,
4,3−kl〕アクリジン−６−カルボン酸アミド THF200ml中に、Ｎ−（２−プロピニル）−4,5,5a,6−
テトラヒドロ−3H−イソキサゾロ〔5,4,3−kl〕アクリ
ジン−６−カルボン酸アミド2.35g、パラホルムアルデ
ヒド0.96g、モルホリン0.77mlおよびCuCl触媒50mgを混
合した。反応混合物を４時間還流したのち、パラホルム
アルデヒド（0.96g）、モルホリン（0.77ml）およびCuC
lを再び加えた。10時間還流後、反応混合物を濃縮し、
残留物をEtOAcと10％Na2CO3の間に分配した。EtOAc相を
MgSO4上で乾燥し、アルミナカラム（約200g）を通し、E
tOAcで溶出した。出発原料が生成物と一緒に溶出したの
で、生成物をEtOAcから3N HCl中に抽出した。3N HCl溶
液を分離し、塩基性にし、DCMで抽出した。DCMを蒸発さ
せ、ヘキサンを加えて結晶化させると、融点186℃の粉
末1.15gが得られた。
元素分析（C22H24N4O3として） 計算値 Ｃ 67.33％、Ｈ 6.16％、Ｎ 14.28％ 分析値 Ｃ 66.99％、Ｈ 6.11％、Ｎ 14.23％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 261/20
Claims (4)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒは存在する
場合には水素、低級アルキル、アリル、アリール低級ア
ルキル、 であり、この場合はR1は低級アルキル、−CH2C≡CH、 または であり、ｎは２、３または４であり、R2およびR3は独立
に低級アルキルであるか、または基 は全体で式 で示される異項環を形成する）で示される化合物または
その医薬的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】活性成分として請求項１記載の化合物とそ
れに対する適当な担体とを含有する鎮痛活性を有する医
薬組成物。 - 【請求項３】活性成分として請求項１記載の化合物とそ
れに対する適当な担体とを含有する記憶増強活性を有す
る医薬組成物。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物を製造するにあた
り、 ａ）式II （式中、Ｘは先に定義したとおりである）で示される化
合物をプロトン性酸の存在下に式NH3のヒドラゾ酸と反
応させて式Ia （式中、Ｘは先に定義したとおりである）で示される化
合物を生成させ、 ｂ）式Iaの化合物を必要に応じてNaCNBH4と反応させ式
ＩにおいてＸが先に定義したとおりでＲが水素である化
合物を生成させ、 ｃ）式ＩにおいてＸが先に定義したとおりでＲが水素で
ある化合物を必要に応じてRHal（式中、Ｒは低級アルキ
ル、アリルまたはアリール低級アルキルであり、Halは
塩素または臭素である）と反応させて式ＩにおいてＸが
先に定義したとおりでＲが低級アルキル、アリルまたは
アリール低級アルキルである化合物を生成させ、 ｄ）式ＩにおいてＸが先に定義したとおりでＲが水素で
ある化合物を必要に応じてホスゲンと反応させて式Ｉに
おいてＸが先に定義したとおりでＲはCOClである化合物
を生成させ、 ｅ）式ＩにおいてＸが先に定義したとおりでＲが-COCl
である化合物を必要に応じて式H2N−R1のアミンまたは
式R1NCOのイソシアネート〔式中、R1は低級アルキル、-
CH2C≡CHまたは式 （式中、R2およびR3は先に定義したとおりである）で示
される基である〕と反応させて式ＩにおいてＸが先に定
義したとおりでＲが−CONHR1（式中、R1は先に定義した
とおりである）である化合物を生成させ、 ｆ）式ＩにおいてＸが先に定義したとおりでＲが−CO−
NH−CH2−Ｃ≡CHである化合物を必要に応じて、ホルム
アミドおよび式 （式中、R2およびR3は先に定義したとおりである）の第
２アミンと反応させて式ＩにおいてＸが先に定義したと
おりでＲが基 （式中、R1は である）である化合物を生成させ、 ｇ）式ＩにおいてＸが先に定義したとおりでＲが （式中、R1は であり、R2およびR3は先に定義したとおりである）であ
る化合物を必要に応じて、水素化リチウムアルミニウム
または適当な触媒の存在下水素のいずれかによって還元
して式ＩにおいてＸが先に定義したとおりでＲが基 （式中、R1が である）である化合物を生成させ、そして、 ｈ）式ＩにおいてＸが先に定義したとおりでＲが基 （式中、R1は であり、R2およびR3は先に定義したとおりである）であ
る化合物を必要に応じて接触水素添化して式Ｉにおいて
Ｘが先に定義したとおりでＲが基 （式中、R1は である）である化合物を生成させる ことを包含する上記の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US364,420 | 1989-06-09 | ||
| US07/364,420 US4920117A (en) | 1989-06-09 | 1989-06-09 | 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0324085A JPH0324085A (ja) | 1991-02-01 |
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