FI101297B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101297B FI101297B FI922592A FI922592A FI101297B FI 101297 B FI101297 B FI 101297B FI 922592 A FI922592 A FI 922592A FI 922592 A FI922592 A FI 922592A FI 101297 B FI101297 B FI 101297B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- hydrogen
- formula
- benzylpiperidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
101297
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [(N-bents-yylipiperidin-4-yyli)metyyli]-(tetra- tai heksahydro)-asetnaftylen-l-onien tai -olien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mu kaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten [(N-bentsyylipipe-ridin-4-yyli)metyyli]-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-l-onien tai -olien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 10
Hn“ °.v _ . ^ 1 V (I) 15 ίΤΊ
Y
jossa kaavassa X on vety tai alempi alkoksi; Y on vety tai 20 alempi alkoksi; ja Z on vety tai halogeeni; ja n on 0 tai 1.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä lieventämään erilaisia muistihäiriöitä, kuten Alzheimerin tautia.
25 EP-hakemusjulkaisussa 296 560, Sugimoto et ai., on kuvattu mm. yhdisteitä, joilla on kaava: 3° kJ—1 R7 jossa n on kokonaisluku 1 - 6; ja kukin ryhmistä R6, R-7, R8 ja R9 on itsenäisesti vety, alempi alkyyli, alempi 2 101297 alkoksi tai halogeeni. Näiden yhdisteiden on mainittu olevan aktiivisia vanhuuden dementiaa hoidettaessa.
US-patenttijulkaisussa 2 589 934, Glenn et ai., on kuvattu yhdisteitä, joilla on kaava: 5 O /¾1¾ XÖ jossa -NRX on piperidino, morfolino, pyrrolidino tai dimetyyliamino; ja R2 on vety tai metoksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina.
15 US-patentti julkaisussa 3 391 178, Campaigne et ai., on kuvattu mm. yhdisteitä, joilla on kaava: 20 ^_/ \_/ 25 jossa R1 on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyyli tai alempi alkanoyylioksi; ja Y on alempi alkyleeni, joka sisältää 1-8 hiiliatomia. Näillä yhdisteillä on mainittu olevan 30 keskushermostojärjestelmää heikentävä vaikutus.
Jollei toisin mainita, seuraavat määritelmät ovat voimassa läpi koko julkaisun ja liitettyjen patenttivaatimusten.
Termi alempi alkyyli (alkoksi) tarkoittaa haarau-35 tumatonta tai haarautunutta alkyyliketjua, jossa on 1 - 6 101297 3 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja haarautunut ja haarautumaton pentyyli- ja heksyyliketju ja vastaavat alkoksiryhmät.
Termi halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia 5 tai jodia.
Läpi julkaisun ja liitettyjen patenttivaatimusten, tietty kemiallinen kaava tai nimi käsittää kaikki stereo-ja tautomeeriset isomeerit, mikäli tällaisia isomeerejä esiintyy.
10 Läpi julkaisun ja liitettyjen patenttivaatimusten, katkoviiva kuvaa valinnaisia sidoksia ja aaltoviiva kuvaa geometrisiä isomeerejä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
15 Valmistusvaiheiden kuvauksessa merkinnöillä X, Y ja Z on vastaavat määritelmät kuin edellä, jollei toisin ilmoiteta .
Vaihe Ά:
Kaavan II yhdisteen annetaan syklisoitua polyfosfo- 20 rihapon avulla muodostamaan kaavan III yhdiste. Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti ylimäärässä polyfosforihappoa lämpötilassa 70 - 125 °C, edullisesti 85 - 100 °C:ssa.
- -S li
x_p-pa—^ x_bJJ
Y
30 (II) (III)
Vaihe B:
Kaavan III yhdiste, joka saatiin vaiheesta A, saatetaan reagoimaan LiN [Si (CH3) 3] 2 :n kanssa -90 - 35 -40 °C:ssa, edullisesti -78 - -60 °C:ssa, mitä seuraa py- 4 101297 ridiini-4-karboksialdehydin lisääminen ja lämmittäminen -20 - +50 °C:seen, edullisesti -10 - +25 °C:seen/ antamaan kaavan VI yhdiste. Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
5
°<5v_ CHO
+ LiN[Si(CH3)3]2 + ||1 ίο
Y
(III) 20 Y' (VI)
Vaihe C: .·’ | Yhdiste VI hydrataan 1-50 psi:ssä vetyä, edulli- 25 sesti 5-25 psi.-ssä vetyä sopivan katalyytin, kuten pla- *..· tinaoksidin avulla, antamaan kaavan VII yhdiste. Tämä hyd- • · · *·’ ‘ raus toteutetaan tavallisesti sopivassa väliaineessa, kuten etikkahapossa lämpötilassa 16 - 50 °C, edullisesti • · ·.·.· 16 - 35 °C:ssa.
30 / \
/-( NH
iv HOx ΓΛ / '' (VI) + Η,/Ρΐ -► / \ :::::.
Y
(VII) 5 101297
Vaihe D:
Yhdiste VII saatetaan reagoimaan kaavan VIII yhdisteen kanssa antamaan kaavan IX yhdiste. Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti sopivan emäksen, kuten kaliumkar-5 bonaatin tai kaliumhydroksidin, edullisesti laimean kaliumkarbonaatin avulla, sopivassa liuottimessa, kuten 2-bu-tanonissa lämpötilassa 0 - 50 °C, edullisesti 10 - 40 °C:ssa.
10 (VII) + -CH2Br _►
Zi (VIII) w—C> KJ" 20 / : Y (IX)
• « I
Vaihe E: : Yhdiste IX saatetaan reagoimaan sopivan hapettimen, ; kuten oksalyylikloridin ja dimetyylisulfoksidin yhdistel- 25 män kanssa antamaan kaavan X yhdiste. Tämä reaktio toteu- • * * tetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa, kuten dikloo- • · · *·’ ’ rimetaanissa tai dikloorimetaani/dimetyylisulfoksidissa lämpötilassa -80 - -20 °C, edullisesti -70 - -40 °C:ssa.
S “ "vrC^"^' :**·; (COCJ)2 7 ( x f - (ix) -► / \
..... DMSO
·;·:Ι 35
Y
(X) 6 101297
Kaavan I yhdisteet ovat hyödyllisiä erilaisten muistihäiriöiden, kuten Alzheimerin taudin hoidossa.
Aktiivisuus lievittää tällaisia muistihäiriöitä ilmaistaan näiden yhdisteiden kyvyllä inhiboida entsyymin 5 asetyylikoliiniesteraasi ja täten ne nostavat asetyyliko-liinipitoisuuksia aivoissa.
Koliinies teraas i-inhibitiokoe
Koliiniesteraasia esiintyy kaikkialla kehossa, sekä aivoissa että veriplasmassa. Kuitenkin ainoastaan aivojen 10 asetyylikoliiniesteraasin (AChE) jakautuminen korreloituu kolinergisen keskuksen hermotuksen kanssa. Tämän saman hermotuksen on esitetty heikkenevän Alzheimerin taudissa. Keksinnön mukaisille yhdisteille on määritetty asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuuden inhibitio in vitro rotan 15 aivojuovioi.
Asetyylikoliiniesteraasi-aktiivisuuden in vitro inhibitio rotan aivojuovioissa
Asetyylikoliiniesteraasia (AChE), jota joskus kutsutaan oikeaksi tai spesifiseksi koliiniesteraasiksi, 20 esiintyy hermosoluissa, luurankolihaksessa, sileässä li- haksessa, monissa rauhasissa ja veren punasoluissa. AChE voidaan erottaa muista koliiniesteraaseista substraatti- : .·. ja inhibitio-ominaisuuksien ja paikallisen jakautumisen • « · ; perusteella. Sen jakautuminen aivoissa korreloi suurin- ! ! 25 piirtein kolinergisen hermotuksen kanssa ja fraktiointi • · · *..* (subf ractionation) osoittaa korkeimman arvon hermopäät- • · · *·* * teissä.
On yleisesti hyväksytty, että AChE:n fysiologinen • · ·.·.· toiminta on nopea hydrolyysi ja asetyylikoliinin inakti- • ti :.·’·* 30 vointi. AChE:n inhibiiteillä on selviä kolinomimeettisiä vaikutuksia kolinergisissä hermonviejähaarake-elimissä ja • · niitä on käytetty terapeuttisesti glaukooman, voimakkaan lihasheikkouden (myosthenia gravis) ja suolen tukkeuman v,·’ hoidossa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoit- 7 101297 taneet, että AChE-inhibiitit voivat olla myös hyödyllisiä Alzheimerin taudin hoidossa.
Seuraavassa kuvattua menetelmää käytettiin tässä keksinnössä koliiniesteraasi-aktiivisuuden määrittämisek-5 si. Tämä on modifiointi Ellman et al.:in menetelmästä, Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
Menetelmä: A. Reagenssit 1. 0,05 M fosfaattipuskuri, pH 7,2 10 (a) 6,85 g NaH2P04 *H20/100 ml tislattua H20 (b) 13,40 g Na2HP04-7H20/100 ml tislattua H20 (c) lisätään (a) (b) -.aan kunnes pH on 7,2 (d) laimennetaan 1 : 10:ksi 2. Substraattia puskurissa 15 (a) 198 mg asetyylitiokoliinikloridia (10 mM) (b) 100 ml:ksi 0,05 M fosfaattipuskurilla, pH 7,2 (rea- genssi 1) 3. DTNB puskurissa (a) 19,8 mg 5,5-ditiobisnitrobentsoehappoa (DTNB) (0,5 mM) 20 (b) 100 ml:ksi 0,05 M fosfaattipuskurilla, pH 7,2 (rea- : ·.: genssi 1)
I I
4. 2 mM perusliuos koelääkkeestä tehtiin sopivassa liuot- : timessa ja lisättiin 0,5 mM DTNB (reagenssi 3) haluttuun .·, ; tilavuuteen. Lääkkeet laimennettiin sarjassa (1 : 10) i ! 25 niin, että loppupitoisuus (kyvetissä) oli 10‘4 M ja aktii- * · · visuus määritettiin. Mikäli aktiivinen, IC50-arvot määri- • · · • * tettiin seuraavien pitoisuuksien inhiboivasta aktiivisuu desta .
• · B. Kudosvalmiste • · · : 30 Urospuolisilta Wistar-rotilta katkaistiin kaula, aivot poistettiin nopeasti, aivojuoviot leikattiin vapaik- • · .···. si, punnittiin ja homogenoitiin 19 tilavuudessa (n. 7 mg
• I
proteiinia/ml) 0,05 M fosfaattipuskuria, pH 7,2, käyttäen Potter-Elvehjem homogenoijaa. 25 mikrolitran näyte homo- « 35 genaattia lisättiin 1,0 ml:aan liuotinta tai eri pitoi- 8 101297 suuksiin koelääkettä ja esi-inkuboitiin 10 minuuttia 37 °C:Ssa.
C. Koe
Entsyymiaktiivisuus määritettiin Beckman DU-50 5 spektrofotometrillä. Tätä menetelmää voidaan käyttää IC50-määrityksissä ja kineettisten vakioiden mittaamiseksi. Laitteen asetukset
Kinetics Soft-Pac Module #598273 (10)
Ohjelma #6 Kindata: 10 lähde - Vis aallonpituus - 412 nm kyvetit - 2 ml:n kyvettejä käyttäen auto-6-sampleria sokea koe - yksi jokaista substraattipitoisuutta kohti ajanjakso - 15 sekuntia (15 tai 30 sekuntia kinetiikalle) 15 kokonaisaika - 5 minuuttia (5 tai 10 minuuttia kinetiikalle) tulostus - kyllä säätöalue - automaattinen kulmakerroin - kasvava 20 tulokset - kyllä (antaa käyrän) tekijä - 1 :'j’; Reagenssit lisättiin sokeakoenäytteeseen ja näyte- : .·. kyvetteihin seuraavasti:
,·, ; Sokea koe: 0,8 ml fosfaattipuskuria/DTNB
! I 25 0,8 ml puskuri/substraattia
Kontrolli: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/entsyymiä • · · ’·* 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraattia Lääke: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/lääke/entsyymiä • · ·.·.· 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraattia ··· V > 30 Sokeakokeen arvot määritettiin jokaiselle ajolle substraatin ei-entsymaattisen hydrolyysin määrittämiseksi • · *.·’ ja nämä arvot vähennettiin automaattisesti "kinetics soft- • · -1
* I
pac" -moduulin kindata-ohjelmalla. Tämä ohjelma laski myös ·.·.· absorbanssin muutosnopeuden jokaiselle kyvetille.
9 101297 IC50-määritykset:
Kokeessa 10 mM substraattipitoisuus laimennettiin 1 : 2 antamaan 5 mM loppupitoisuus. DTNB pitoisuus oli 0,5 mM antaen 0,25 mM loppupitoisuuden.
5 kontrollin kulmakerroin-lääkkeen kulmakerroin
Inhibitio-% = ----- x 100 kontrollin kulmakerroin 10 IC50-arvot laskettiin log-probit analyysillä.
Tämän kokeen tulokset joillekin tämän keksinnön yhdisteille ja fysostigmiinille (referenssiyhdiste) on 15 esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Yhdiste Inhiboiva pitoisuus aivo-AChE (μΜ) 20 2-[(N-bentsyylipiperidin-4-yyli)- 1,02 metyyli]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-. . asetnaftylen-l-oni-hydrokloridi 2-[ [N- (3-fluoribentsyyli)piperidin- 4,10 4-yyli] -metyyli] -2a, 3,4,5-tetrahydro-·'·: : 25 1 (2H)-asetnaftylen-l-oni-hydrokloridi fysostigmiini (referenssiyhdiste) 0,01 • « · • «· • ·
Hyödyllisyyttä on edelleen kuvattu näiden yhdisteiden kyvyllä palauttaa kolinergisesti vajaata muistia seu-3 0 raavassa kuvatussa pimeänvälttämiskokeessa.
• ·
Pimeänvälttämiskoe ♦ · « Tässä kokeessa testattiin hiirien kykyä muistaa • · · • ♦ · : .* epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri pantiin kam- ♦ ♦♦ *...· mioon, jossa oli pimeä osasto; voimakas valkohehkuinen 35 valo ajaa sen pimeään osastoon, jossa annetaan sähköisku lattiassa olevien metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan 10 101297 koelaitteistosta ja sen kyky muistaa sähköisku, testattiin 24 tuntia myöhemmin.
Mikäli eläimelle annetaan skopolamiinia, antikoli-nergistä yhdistettä, jonka tiedetään aiheuttavan muistin 5 heikentymistä, ennen ensimmäistä altistusta koekammiolle, eläin astuu uudestaan pimeään osastoon vähän sen jälkeen, kun se on pantu koekammioon 24 tuntia myöhemmin. Tämä sko-polamiinin vaikutus estyy vaikuttavalla koeyhdisteellä, aikaansaaden pitemmän ajanjakson uudestaan tapahtuvalle 10 menemiselle pimeään osastoon.
Tulokset vaikuttavalle yhdisteelle on ilmoitettu prosentteina eläinryhmästä, jossa skopolamiinin vaikutus on estetty, mikä käy ilmi kasvavana ajanjaksona siitä kun eläin pannaan koekammioon ja astuu uudestaan pimeään 15 osastoon.
Tämän kokeen tulokset joillekin tämän keksinnön yhdisteille ja takriinille ja pilokarpiinille (referens-siyhdisteet) on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 20 Prosentti eläimistä,
Annos (mg/kg joilla havaittiin elopainoa, skopolamiinin
Yhdiste s.c.) vaikutuksen esto • · · 25 : 2- [ [N- (3-fluori- 0,1 20 | bentsyyli) -piperi- • · · I..* din-4-yyli] metyyli]- * 2a,3,4,5-tetrahydro- 30 1(2H)-asetnaftylen- • · · *.*.* 1-oni hydrokloridi • · · ·.* : pilokarpiini 5 23 ♦ · · • · · « · • · .···. Vaikuttavat määrät keksinnön mukaisia yhdisteitä · '1' 35 voidaan antaa potilaalle millä tahansa monista menetelmis- tä, esimerkiksi, oraalisesti kapseleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta steriilien liuosten tai 11 101297 suspensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaa emäs -lopputuotteet, vaikka ovatkin sinänsä vaikuttavia, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-5 suolojensa muodossa, johtuen niiden stabiilisuudesta, ki-teyttämisen helppoudesta, parannetusta liukoisuudesta ja muista ominaisuuksista.
Hyödyllisiä happoja keksinnön mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamisek-10 si ovat epäorgaaniset hapot, kuten vetykloridi-, vetybro-midi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot, kuten myös orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, omena-, fumaari-, 2-naftaleenisulfoni- ja oksaalihapot .
15 Tämän keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voi daan antaa oraalisesti, esimerkiksi yhdessä inertin lai-mentimen tai syötäväksi kelpaavan kantoaineen kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin, tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antomuotoa 20 varten keksinnön mukaiset vaikuttavat yhdisteet voidaan liittää täyteaineisiin ja käyttää tablettien, kapseleiden, « · ; ;eliksiirien, suspensioiden, siirappien, purukumien ja vas- : .·. taavien muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vä- .·, ; hintäin 0,5 % vaikuttavaa yhdistettä, mutta määrä vaihte- 25 lee riippuen kyseisestä muodosta ja voi edullisesti olla • · · I,,’ 4-70 paino-% yksiköstä. Vaikuttavan yhdisteen määrä täi- «li ’·* * laisissa koostumuksissa on sellainen, että saavutetaan sopiva annostus. Tämän keksinnön mukaiset edulliset vai- • t *.*.· misteet valmistetaan niin, että oraalinen annosyksikkö • · · !,·* ί 30 sisältää 1,0 - 300 mg vaikuttavaa yhdistettä.
Seuraavat esimerkit on esitetty tarkoituksena ku- • · vata tätä keksintöä.
• ·
l I
14 4 4 1·«· 12 101297
Esimerkki 1 7,8-dimetoksi-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-aset- naftylen-l-oni
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 135 g po-5 lyfosforihappoa 90 °C:ssa, lisättiin 18,9 g 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeni etikkahappoa. Seosta sekoitettiin 4-5 minuuttia 85 - 90 °C:ssa, lämmitys poistettiin ensimmäisiksi minuuteiksi lisäyksen jälkeen. Sekoituksenalaiseen seokseen lisättiin 100 g lisää polyfos-10 forihappoa 80 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 75 - 85 °C:ssa viisi minuuttia lisää, annettiin jäähtyä 50 °C:seen ja käsiteltiin 350 g:11a jäävettä. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia, jäähdytettiin 20 - 25 °C:seen, uutettiin kahdesti eetterillä, pestiin peräkkäisesti vedellä, kahdesti 15 5-%:isella natriumhydroksidilla, vedellä, 3-%:isella etik- kahapolla, natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Saatu liuos kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka kiteytyi seistessään. Aine liuotettiin pieneen tilavuuteen etyyliasetaattia ja suodatettiin flash-silikageelin läpi, 20 eluoiden 15-%: isella etyyliasetaatti/heksaaneilla antamaan 12,6 g 7, 8-dimetoksi-2a, 3,4,5-tetrahydro-l (2H)-asetnafty- « » len-l-onia, sp. 80 - 84 °C.
: .·, Analyysi: | Laskettu C14H1603: lie: C 72,39 %; H 6,94 % : '! 25 Havaittu: C 72,57 %; H 6,93 % « > ’"* Esimerkki 2 • · · ’·* * 7,8-dimetoksi-l (2H) -asetnaf tylen-l-oni
Seosta, jossa oli 3,0 g 7,8-dimetoksi-2a,3,4,5-tet- • « V.· rahydro-1(2H)-asetnaftylen-l-onia, 3 g DDC (2,3-dikloori- ··· :#i : 30 5,6-disyaani-l, 4-bentsokinoni) ja 24 ml atseotrooppisesti :v. kuivattua bentseeniä, sekoitettiin 75 - 85 °C:ssa 45 mi- • · ‘..I nuuttia ja annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Seokseen • « lisättiin 3 g lisää DDC. Seosta sekoitettiin 75 -V.·’ 85 °C:ssa 1,25 tuntia, annettiin jäähtyä huoneeniämpöti- 35 laan, laimennettiin bentseenillä ja kiinteä jäännös pes- 13 101297 tiin bentseenillä. Suodos flashkromatografoitiin silika-geelillä, eluoiden dikloorimetaanilla, antamaan 1,36 g 7,8-dimetoksi-l(2H)-asetnaftylen-l-onia. Aine puhdistettiin edelleen flashkromatografisesti silikageelillä, elu-5 oiden 25-%:isella etyyliasetaatti/heksaaneilla antamaan 1,17 g analyyttisesti puhdasta kiinteää ainetta, sp. 81 -83 °C.
Analyysi:
Laskettu C14H1203: lie: C 73,67 %; H 5,30 % 10 Havaittu: C 73,64 %; H 5,33 %
Esimerkki 3
Trans-7,8-dimetoksi-2-[(pyridin-4-yyli)metylenyy-li]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-asetnaftylen-l-oni
Liuokseen, jossa oli 12,1 g litiumbis(trimetyyli- 15 silyyli)amidia 200 ml:ssa kuivaa THF -65 - -70 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 16,8 g 7,8-dimetok- si-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-asetnaftylen-l-onia 325 ml:ssa kuivaa THF. Liuosta sekoitettiin -70 - -75 °C:ssa yksi tunti. Liuokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa 20 oli 6,9 ml (7,73 g) pyridiini-4-karboksialdehydiä 300 . . ml:ssa kuivaa THF. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia -70 - • « < -75 °C:ssa ja sitten neljä tuntia 0 °C:ssa. Liuos kaadet-‘ tiin jääveteen, uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja M ! orgaaninen uute pestiin peräkkäisesti vedellä ja kylläste- Ί 25 tyllä NaCl:lla ja kuivattiin tämän jälkeen (Na2S04) , suo-datettiin ja väkevöitiin öljyksi. Flashkromatografia sili-::: kageelillä, eluoiden 60-% ·. isella, 70-%:isella ja 100-%:isella etyyliasetaatti/heksaaneilla antoi, liuotti-men haihduttamisen jälkeen, 1,8 g puhdasta trans-7,8-di- • · 30 metoksi-2- [ (pyridin-4-yyli)metylenyyli] -2a,3,4,5-tetrahyd- • · · ro-1(2H)-asetnaftylen-l-onia 4,95 g:n lisäksi trans-ainet- • · · : .* ta, joka oli kontaminoitunut pienellä määrällä cis-yhdis- :...· tettä. Kokonaissaanto: 6,75 g.
Analyysi: 35 Laskettu C20H19NO3: lie: C 74,75 %; H 5,96 %; N 4,36 % t ·
Havaittu: C 74,76 %; H 5,90 %; N 4,34 % 14 101297
Esimerkki 4 2-[(N-bentsyylipiperidin-4-yyli)metyyli]-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-asetnaftylen-l-oli
Seosta, jossa oli 4,08 g 2-[(pyridin-4-yyli)mety-5 lenyyli]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-asetnaftylen-l-onia, liuotettuna 64 ml:aan etikkahappoa ja 0,81 g Pt02 (kostutettu etikkahapolla) , ravisteltiin vedyn paineessa (10 -20 psi) huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja suodos väkevöitiin suurtyhjössä. Sitten 10 öljy liuotettiin 120 ml:aan 2-butanonia. Liuokseen lisättiin 12,0 g jauhettua KOH, mitä seurasi 1,4 ml bentsyyli-bromidia. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa, suodatettiin sitten ja väkevöitiin. Aine puhdistettiin flashkromatografisesti käyttäen 20-%:ista 15 asetoni/heksaania. Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin sykloheksaa-nista ja kuivattiin 110 °C:ssa kolme tuntia antamaan 1,6 g 2- [ (N-bentsyylipiperidin-4-yyli)metyyli]-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-asetnaf tylen-l-olia, sp. 145 - 147 °C.
20 Analyysi: ^ . Laskettu C25H32NO: lie: C 83,06 %; H 8,64 %; N 3,87 %
Havaittu: C 82,96 %; H 8,63 %; N 3,92 % *' ' Esimerkki 5 2- t [N- (4-fluoribentsyyli) piperidin-4-yyli]metyyli] -25 1,2,2a,3,4,5-heksahydroasetnaftylen-l-oli-hydroklo- ·,*·· ridi, monohydraatti
Seosta, jossa oli 1,25 g platina (IV) oksidia, 6,27 g 2-[(pyridin-4-yyli)metylenyyli]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-asetnaftylen-l-onia ja 100 ml etikkahappoa, ravisteltiin H2 30 paineessa (15 psi) 24 tuntia. Katalyytti poistettiin suo- • » · dattamalla ja suodos väkevöitiin suurtyhjössä. Jäännösöljy • · · i liuotettiin 187 ml:aan 2-butanonia. Liuokseen lisättiin » * * 17 g jauhettua kaliumkarbonaattia, mitä seurasi 2,37 ml 4-,ν, fluoribentsyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin huo- i(ii; 35 neenlämpötilassa typen paineessa 24 tuntia. Reaktioseos 101297 15 suodatettiin, sakka pestiin 2-butanonilla ja suodos väke-vöitiin. Jäännösöljy puhdistettiin HPLC:llä, eluoiden 20-%:isella asetoni/heksaanilla. Tuotetta sisältävät ja-keet yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin me-5 tanoliin ja eetteripitoista HC1 lisättiin, kunnes liuos muuttui happamaksi. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin eetterillä ja kuivattiin suurtyhjössä ensin huoneenlämpötilassa ja sitten 110 °C:ssa 24 tuntia antamaan 2,1 g 2-[[N-{4-fluoribentsyyli)piperidin-4-yyli]-10 metyyli]-1,2,2a,3,4,5-heksahydroasetnaftylen-l-oli-hydro-kloridi-monohydraattia, sp. 138 - 148 °C.
Analyysi:
Laskettu C25H33C1FN02: lie: C 69,18 %; H 7,60 %; N 3,23 % Havaittu: C 69,20 %; H 7,28 %; N 3,23 % 15 Esimerkki 6 2-[(N-bentsyylipiperidin-4-yyli)metyyli]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-asetnaftylen-l-oni-hydrokloridi
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,76 ml oksalyylikloridia 20 ml:ssa DCM (dikloorimetaania) -60 -20 -70 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,30 ml ; DMSO (dime tyylisul f oksidi) 10 ml:ssa DCM. Liuosta sekoi tettiin -60 - -70 °C:ssa neljä minuuttia. Liuokseen lisät-,' , tiin seos, jossa oli 2,78 g 2-[(N-bentsyylipiperidin-4- : yyli)metyyli]-1,2,2a,3,4,5-heksahydroasetnaftylen-l-olia 25 10 ml:ssa DCM ja 8 ml.-ssa DMSO. Saatua seosta sekoitettiin ·.**: 15 minuuttia -70 - -60 °C:ssa. Sitten liuokseen lisättiin ; 5,6 ml trietyyliamiinia ja tämän jälkeen seosta sekoitet tiin viisi minuuttia -70 - -60 °C:ssa, annettiin lämmetä jV; huoneenlämpötilaan, laimennettiin DCM:11a, pestiin peräk- • « 30 käisesti kylmällä natriumkarbonaatilla, vedellä ja suola- • · · • liuoksella, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin ·· ·
• « · M
: .* öljyksi. Öljy liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä ja » · * vesipesu uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteripitoiset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja suolaliuoksella, kui-35 vattiin (Na2S04) ja väkevöitiin öljyksi. Öljy puhdistettiin flashkromatografisesti silikageelillä, eluoiden I « 16 101297 40-%:isella etyyliasetaatti/heksaaneilla, mitä seurasi 50-%:inen etyyliasetaatti/heksaani. Puhdasta tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin antamaan öljy, joka liuotettiin eetteriin ja saostettiin lisäämällä eet-5 teripitoista vetykloridia. Suodattaminen ja sitä seuraava kuivaaminen 113 °C:ssa (2 mm) antoi 1,72 g analyyttisesti puhdasta 2-[(N-bentsyylipiperidin-4-yyli)metyyli]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-asetnaftylen-l-oni hydroklori-dia. Uudelleenkiteyttäminen etanolista antoi värittömiä 10 lastuja, sp. 245 - 251 °C.
Analyysi:
Laskettu C25H30C1NO: lie: C 75,83 %; H 7,64 %; N 3,54 % Havaittu: C 76,01 %; H 7,54 %; N 3,51 %
Esimerkki 7 15 2- [ [N- (3-fluoribentsyyli)piperidin-4-yyli]metyyli] - 1,2,2a,3,4,5-heksahydro-asetnaftylen-l-oli-hydro-kloridi
Suspensiota, jossa oli 5,03 g 2-[(pyridin-4-yyli)-metylenyyli]-2 a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-asetnaftylen-1-20 onia, 80 ml etikkahappoa ja 1,0 g Pt02, ravisteltiin 20 ; psi:ssä H2 30 minuuttia, 20 - 10 psitssä 1 tunti ja 10 psirssä 12 tuntia. Suspensio suodatettiin ja suodos väke-, voitiin öljyksi, joka edelleen kuivattiin atseotrooppises- j ti tolueenilla. Jäännös liuotettiin 150 ml .-aan 2-butano- '. 25 nia, johon lisättiin 15 g jauhettua kaliumkarbonaattia, ·.*·: mitä seurasi 1,9 ml 95-%:ista m-fluoribentsyylibromidia.
··· y· Suspensiota sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa, suodatettiin ja pestiin 2-butanonilla. Suodos flashkroma-tografoitiin silikageelillä, eluoiden 40-%:isella etyyli-30 asetaatti/heksaaneilla, mitä seurasi 50-%:inen etyyliase-taatti/heksaanit. Puhdasta tuotetta sisältävät jakeet yh- • · · • ·* distettiin ja väkevöitiin antamaan valkoinen kiinteä aine • * 9 (3,22 g). Aine uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista, .V. kuivattiin, liuotettiin eetteriin ja saostettiin valkoise- 35 na kiinteänä aineena eetteripitoisella HCl:llä. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 110 °C:ssa 17 101297 1,5 tuntia antamaan analyyttisesti puhdas 2-[[N-(3-fluori-bentsyyli)piperidin-4-yyli]metyyli]-1,2,2a,3,4,5-heksahyd-roasetnaftylen-l-oli-hydrokloridi, sp. 118 - 168 °C.
Analyysi: 5 Laskettu C25H31C1FN0: lie: C 72,19 %; H 7,51 %; N 3,37 % Havaittu: C 71,98 %; H 7,54 %; N 3,33 %
Esimerkki 8 2- [ [N- (3-fluoribentsyyli)piperidin-4-yyli]metyyli] -2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-asetnaftylen-l-oni-hydro-10 kloridi
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,96 ml oksalyylikloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia -50 --60 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,63 ml DMSO ja 0,96 ml metyleenikloridia. Liuosta sekoitettiin 15 neljä minuuttia, minkä jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3,70 g 2-[[N-(3-fluoribentsyyli)piperidin-4-yyli)metyyli]-1,2,2a,3,4,5-heksahydroasetnaftylen-l-olia, liuotettuna 13 mltaam metyleenikloridia ja 10 ml:aan DMSO. Reaktioseosta sekoitettiin ylimääräiset 15 minuuttia, min-20 kä jälkeen lisättiin 7,10 ml Et3N. Reaktioseosta sekoitet- • . tiin viisi minuuttia. Sitten reaktioseos kaadettiin seok- seen, jossa oli metyleenikloridi/Na2C03, uutettiin metylee-nikloridilla, pestiin peräkkäisesti vedellä ja suolaliuok-sella, kuivattiin Na2S04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin.
. 25 Jäännös puhdistettiin HPLC:llä, eluoiden 30-%:isella ·.*·· EtOAc/heksaanilla. Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin • · · : ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin metanoliin ja eetteri- pitoista HC1 lisättiin, kunnes liuos muuttui happamaksi. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin eet-30 terillä ja kuivattiin suurtyhjössä huoneenlämpötilassa ja sitten 110 °C:ssa kaksi tuntia antamaan 2,2 g 2-[[N-(3- • · » • .* fluoribentsyyli)piperidin-4-yyli]-2a, 3,4,5-tetrahydro- « «« 1 (2H)-asetnaftylen-l-oni-hydrokloridia, sp. 220 - 222 °C. Analyysi: 35 Laskettu C25H29C1FN0: lie: C 72,54 %; H 7,06 %; N 3,38 %
Havaittu: C 72,39 %; H 7,09 %; N 3,36 %
Claims (7)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten [(N-bentsyylipiperidin-4-yyli)metyyli]-5 (tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-l-onien tai -olien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi Hn~ °.v _ CH2—\ - CH2 ^ (I) 15 X 20 jossa kaavassa X on vety tai alempi alkoksi; Y on vety tai alempi alkoksi; ja Z on vety tai halogeeni; ja n on 0 tai 1; tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava VII .. 25 r~\ :···; ho /—( r :T: N-/ \-/ (vii) • · .✓^^^S‘X¥^'^'KSsss • · · x , X-- 30 • · · V • · I • · • · jossa X ja Y ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yhdis-liti; 35 teen kanssa, jolla on kaava VIII 19 101297 v V-CH2Br z/AL-/ (VIII) 5 jossa Z on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä 10 ja n on 1, tai b) yhdiste, jolla on kaava VI 20 hydrataan, minkä jälkeen näin saatu tuote saatetaan reagoimaan edellä mainitun kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa, ja c) valinnaisesti hapetetaan kaavan I mukainen yh- ; ,· diste, joka on saatu vaiheessa a) tai b), jolloin saadaan V' 25 yhdiste, jolla on kaava I, jossa X, Y ja Z ovat edellä 1. määriteltyjä ja n on 0. • · · • 1’
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · · ’ • · · *·1 1 tunnettu siitä, että X on vety ja Z on vety tai fluori. • » :.V 30
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, :: : tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[ (N-bentsyyli- y\·' piperidin-4-yyli) metyyli]-1,2,2a, 3,4,5-heksahydroaset- • · naftylen-i-oli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- *;· poadditiosuola. « · · « 101297
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[[N-(4-fluori-bentsyyli)piperidin-4-yyli]-1,2,2a,3,4,5-heksahydroaset-naftylen-l-oli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- 5 poadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[N-bentsyyli-piperidin-4-yyli)metyyli]-2a,3,4,5-tetrahydro-l(2H)-aset-naftylen-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- 10 poadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[[N-(3-fluori-bentsyyli)piperidin-4-yyli]metyyli]-1,2,2a,3,4,5-heksahyd-ro-asetnaftylen-l-oli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- 15 vä happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[[N-(3-fluori-bentsyyli)piperidin-4-yyli]metyyli]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-asetnaftylen-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväk- 20 syttävä happoadditiosuola. • · · • · · • · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · • · · • · · • · · ·· · • · · • · • · 1 · · « « 101297 Pa-ben tkr av
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/713,249 US5106856A (en) | 1991-06-07 | 1991-06-07 | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds |
| US71324991 | 1991-06-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI922592A0 FI922592A0 (fi) | 1992-06-04 |
| FI922592A FI922592A (fi) | 1992-12-08 |
| FI101297B true FI101297B (fi) | 1998-05-29 |
| FI101297B1 FI101297B1 (fi) | 1998-05-29 |
Family
ID=24865395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI922592A FI101297B1 (fi) | 1991-06-07 | 1992-06-04 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [(N-bentsyylipiperidin-4-yyli)metyyli]-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5106856A (fi) |
| EP (1) | EP0517221B1 (fi) |
| JP (1) | JP2961013B2 (fi) |
| KR (1) | KR100234445B1 (fi) |
| AT (1) | ATE131814T1 (fi) |
| AU (1) | AU646784B2 (fi) |
| CA (1) | CA2070714A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ284591B6 (fi) |
| DE (1) | DE69206889T2 (fi) |
| DK (1) | DK0517221T3 (fi) |
| ES (1) | ES2081517T3 (fi) |
| FI (1) | FI101297B1 (fi) |
| GR (1) | GR3018558T3 (fi) |
| HU (1) | HU217967B (fi) |
| IE (1) | IE72199B1 (fi) |
| IL (1) | IL102118A (fi) |
| MX (1) | MX9202736A (fi) |
| NO (1) | NO178889C (fi) |
| NZ (1) | NZ243013A (fi) |
| PL (1) | PL169423B1 (fi) |
| RU (1) | RU2043989C1 (fi) |
| TW (1) | TW206214B (fi) |
| ZA (1) | ZA924109B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW248556B (fi) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
| US6939879B2 (en) * | 1998-08-28 | 2005-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia |
| CN1535682A (zh) | 1998-09-30 | 2004-10-13 | ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� | 改善膀胱排泄能力的药物 |
| JP6082250B2 (ja) | 2010-02-09 | 2017-02-15 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 認知機能を改善するための方法および組成物 |
| US9145372B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-09-29 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CA3123897C (en) | 2013-12-20 | 2024-02-06 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA2986598C (en) | 2015-05-22 | 2023-09-26 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| CA2990004C (en) | 2015-06-19 | 2024-04-23 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| JP2021528427A (ja) | 2018-06-19 | 2021-10-21 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2589934A (en) * | 1950-08-24 | 1952-03-18 | Abbott Lab | 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation |
| US3391178A (en) * | 1964-12-30 | 1968-07-02 | Ernest E. Campaigne | Dialkylaminoalkyl 1-oxo-2alpha, 3, 4, 5-tetrahydroacenaphthen-2alpha-carboxylates |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
-
1991
- 1991-06-07 US US07/713,249 patent/US5106856A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-23 TW TW081104034A patent/TW206214B/zh active
- 1992-06-04 ES ES92109467T patent/ES2081517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 NZ NZ243013A patent/NZ243013A/en unknown
- 1992-06-04 FI FI922592A patent/FI101297B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 DE DE69206889T patent/DE69206889T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 EP EP92109467A patent/EP0517221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 DK DK92109467.8T patent/DK0517221T3/da active
- 1992-06-04 AT AT92109467T patent/ATE131814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 IL IL10211892A patent/IL102118A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 HU HU9201887A patent/HU217967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 JP JP4144694A patent/JP2961013B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-05 ZA ZA924109A patent/ZA924109B/xx unknown
- 1992-06-05 NO NO922223A patent/NO178889C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 CZ CS921713A patent/CZ284591B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 PL PL92294803A patent/PL169423B1/pl unknown
- 1992-06-05 KR KR1019920009765A patent/KR100234445B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 AU AU18015/92A patent/AU646784B2/en not_active Ceased
- 1992-06-06 RU SU925052251A patent/RU2043989C1/ru active
- 1992-06-08 CA CA002070714A patent/CA2070714A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-08 MX MX9202736A patent/MX9202736A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE921840A patent/IE72199B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-28 GR GR950403690T patent/GR3018558T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101297B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi | |
| FI86421C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler. | |
| JPH07109275A (ja) | ２−（ピペリジン−４−イル，ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘導体 | |
| US5100891A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds | |
| KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CZ282002B6 (cs) | Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| FI97470C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso..... | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US5472975A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| FI90417B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| US4920117A (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use | |
| RU2189975C2 (ru) | 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CZ66598A3 (cs) | Deriváty 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)-piperidinů, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje | |
| US4942237A (en) | Method of preparing isoxazolo(5,4,3-kl)acridines | |
| FI90872B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ198396A3 (en) | Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations | |
| MXPA97006826A (en) | Esteres y amidas of 1,4-piperidina di-sustitu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MA | Patent expired |