FI97470C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso..... - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso..... Download PDFInfo
- Publication number
- FI97470C FI97470C FI921589A FI921589A FI97470C FI 97470 C FI97470 C FI 97470C FI 921589 A FI921589 A FI 921589A FI 921589 A FI921589 A FI 921589A FI 97470 C FI97470 C FI 97470C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- piperidinyl
- acetyl
- pyrido
- ethylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 title 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 cyclohepthyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- NMCAXIPBWQXFIS-UHFFFAOYSA-N 2-acetylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C)(=O)C=1C=CC=2C(=NC3=C(C(N=2)=O)C=CC=C3)N=1 NMCAXIPBWQXFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- ZKJPQZRCSDBTKS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-(8-methyl-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]propanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 ZKJPQZRCSDBTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPWMOZHULOZVJR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]butanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UPWMOZHULOZVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UANCCUWQOLIKAW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]pentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)C1=CC=C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)N2)C2=N1 UANCCUWQOLIKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 abstract 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(C)C(Cl)=O NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAUNFOOVFCYVCH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 XAUNFOOVFCYVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHHQCKKNXACJSY-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 JHHQCKKNXACJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGCGTQSPPGRYGY-UHFFFAOYSA-N 7-acetylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C)(=O)C1=CC=CC=2N=C3C(=NC(C=21)=O)C=CC=C3 XGCGTQSPPGRYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 3
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHHRGJHXZDJOCS-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[4-(ethylamino)butyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 VHHRGJHXZDJOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 2
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=NC2=NC2=CC=CC=C12 QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDUMCOUNPQZHB-UHFFFAOYSA-N 11-(6-piperidin-1-ylhexanoyl)-6,9-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-10-one Chemical compound C1=CCC(=O)C2=C1CNC1=CC=CN=C1N2C(=O)CCCCCN1CCCCC1 IRDUMCOUNPQZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)-1-piperidinyl]-1-oxoethyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 11-[2-[4-(tritritiomethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C([3H])([3H])[3H])CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- JISYEIATNLLXDQ-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-8-methyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 JISYEIATNLLXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFMDGNBXIRIBN-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(3-piperidin-1-ylpropyl)piperidine-1-carbonyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N(C1)CCCC1CCCN1CCCCC1 OQFMDGNBXIRIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLYNZQDSNWWOS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C)NCCCC1CCN(CC1)CC(=O)C=1C=CC=2C(=NC3=C(C(N2)=O)C=CC=C3)N1 LCLYNZQDSNWWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYDUYILVWGJET-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[4-(ethylamino)butyl]piperidin-1-yl]acetyl]pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C)NCCCCC1CCN(CC1)CC(=O)C=1C=CC=2C(=NC3=C(C(N=2)=O)C=CC=C3)N=1 JAYDUYILVWGJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPOKVPVHMZXGY-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C)(=O)C=1C=CC2=C(NC3=C(C(N2)=O)C=CC=C3)N=1 BKPOKVPVHMZXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- URTISYDUUBLBQN-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-6-one Chemical compound C1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 URTISYDUUBLBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBFOEXPMAAGPS-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 PGBFOEXPMAAGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- LMQHYFUIXJHXRH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=NC2=C(C=C1)NC3=C2C=CC=N3 Chemical compound CC(=O)C1=NC2=C(C=C1)NC3=C2C=CC=N3 LMQHYFUIXJHXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- LBXOPAJGAXATCZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[(dipropylamino)methyl]piperidin-1-yl]ethyl]-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine-11-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCN(CCC)CC1CCCCN1CCNC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 LBXOPAJGAXATCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPAFPUKESJDMZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 LUPAFPUKESJDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2-methoxy-4-sulfobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C=C1S([O-])(=O)=O RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
97470
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-[4-[[(1-oksoalkyyli)alkyyliamino]alkyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatse-pin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-[[(1-oksoalkyyli)alkyyliami-5 no]alkyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli-llH-dibentso[b,e]- [1,4]diatsepin-ll-onia - Förfarande för framställning av farmakologiskt användbara 5,11-dihydro-ll-[4-[[(1-oxoal-kyl)alkylamino]alkyl]-1-piperidinyl]acetyl-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]-bensodiazepin-6-on och 5,10-dihydro-5-[[(Ι-ΙΟ oxoalkyl)alkylamino]alkyl]-1-piperidinyl]acetyl-llH-di-benso[b,e] [1,4]diazepin-ll-on
Keksintö koskee menetelmää valmistaa 5,11-dihydro-ll-[4-[[(1-oksoalkyyli)alkyyliamino]alkyyli]-1-piperidinyyli]-15 asetyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja
5,10-dihydro-5-[4-[[1-oksoalkyyli)alkyyliamino]alkyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli-llH-dibentso[b,e][1,4]diatsepin-ll-onia, joilla on yleiskaava I
20 H, o N-Ψ oCo I ,_k o (i) AA 11 2 ^CH, N ) (CH,) N C R2 jossa X on =CH-ryhmä tai typpiatomi; 30 n on luku 3 tai 4; R1 on suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R2 on haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia, syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli; sykloheksyy- 35 2 97470 li-, sykloheptyyli-, metyylisyklopentyyli-, metyylisykio-heksyyli-, metyylisykloheptyyli- tai adamantyyliryhmä, R3 on vety- tai halogeeniatomi tai metyyliryhmä; 5 ja niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
EP-patenttijulkaisuista A-0039519 ja 0057428, samoin kuin 10 US-patenttijulkaisuista A-3660380; 3691159; 4213984; 4213985; 4210648; 4410527; 4424225; 4424222 ja 4424226 tunnetaan jo kondensoituja diatsepinoneja, joilla on haavaumia estäviä ja mahahapon erittymistä estäviä ominaisuuksia.
15 EP-patenttijulkaisuissa A-0156191 (US-patenttijulkaisu 4550107) ja A-0312895 kuvataan kondensoiduista diatsepino-neista, että liittämällä alkyyliaminoasyyli- tai dialkyyli-aminoasyyliryhmiä voidaan indusoida edellä mainittujen julkaisujen yhdisteisiin verrattuna täysin erilaisia farma-20 kologisia ominaisuuksia, ts., suotuisia vaikutuksia sydämen lyöntitiheyteen. Tämä pätee myös EP-patenttijulkaisujen A-0213293, A-0254955, A-0273239, A-0306698, ja DE-patentti-julkaisujen A-3800986, A-3802334, A-3819444, A-3820346 ja A-3820345 yhdisteitä. Näiden julkaisujen yhdisteet ovat 25 sopivia sydämen lyöntitaajuuteen suotuisien vaikutustensa : perusteella ja puuttuvat mahahapon erittymistä estävät, syljeneritystä estävät ja mydriaattiset vaikutukset huomioon ottaen vagaalisiksi tahdistimiksi sydämen harvalyönti-syyksien ja bradyarrhytmioiden hoitoon ihmis- ja eläinlää-30 ketieteessä. EP-patenttijulkaisussa A2-0402734 kuvataan kondensoidut diatsepinonit aineina keskushermoston sairauk-·. sien käsittelyyn ja veren aivojen läpi tapahtuvan virtauk sen edistämiseen. Nämä aineet soveltuvat käytettäväksi geriatriassa ja migreenissä. Joukolla siinä kuvatuista 35 yhdisteistä on hyvä keskushermostoon pääsy, ja siten niitä voidaan käyttää keskushermoston sairauksien hoitoon, erikoisesti Alzheimerin taudin.
Il 3 97470 Tähän mennessä johdettujen rakenne/vaikutussuhteiden mukaan pidetään terminaalisen emäksisen N-atomin esiintymistä sivuketjussa oleellisena muskariiniantagonisteille, joilla on suuri M2-selektiivisyys (katso tätä varten US-patentti-5 julkaisua 4550107, EP-patenttijulkaisua A2-0402734, ja julkaisua: Engel et ai.; J. Med. Chem. 32 (1989) 1718).
Yllättäen on nyt havaittu, että asyloimalla terminaalinen emäksinen typpiatomi diatsepinonirenkaan aminotyppihappoon 10 sidotussa sivuketjussa haarautuneella, steerisesti vaativilla alkanoyyli- tai sykloalkanoyyliryhmillä saadaan erittäin affinisia M2-selektiivisia muskariinisia antagonisteja, mikäli tämän sivuryhmän piperidinyyliryhmä on sitoutunut 1,4-aseman kautta. Nämä yhdisteet ovat verrattu-15 na julkaisuista EP-402.734 ja EP-312.895 tunnettuihin rakenteellisesti lähellä oleviin yhdisteisiin nähden ylivoimaisia M2-selektiivisyytensä suhteen.
Toisaalta keksinnön mukaan saaduilla "karboksamideilla" on 20 tähän mennessä kuvattuihin M2-selektiivisiin antagonistei-hin verrattuna oleellisesti parantunut M2/M1-suhde, ts., uusilla yhdisteillä on oleellisesti edullisempi sitoutu-misaffiniteettien suhde M2-reseptoreita vastaan verrattuna M1-reseptoreihin.
25 : Keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä voidaan käyttää M2- selektiivisyytensä perusteella sydämen harvalyöntisyyden ja bradyarrhytmioiden käsittelyyn ihmis- ja eläinlääketieteessä. Ottaen huomioon suotuisat vaikutukset aivojen läpivir-30 taukseen soveltuvat yhdisteet erikoisesti myös käyttöön geriatriassa ja migreenissä. Kuten eläinkokeissa (rotilla) ilmeni, ne lisäävät vanhojen eläinten oppimiskykyä.
Uudet kondensoidut diatsepinonit ovat osaksi hyvin lipofii-35 lisiä ja täyttävät täten hyvän aivoihinpääsevyyden oleellisen edellytyksen. Samanaikaisesti tämä suuri lipofilia johtaa verenkuvan nopeaan alenemiseen niin, että vaikutus 4 97470 sydämen lyöntitaajuuteen loppuu. M2-selektiiviset antagonistit, joilla on suotuisa keskushermostoon tunkeutuminen ja samanaikaisesti M2/M1-selektiivisyys, ovat erityisen sopivia keskushermoston sairauksien hoitoon, erikoisesti 5 Alzheimerin taudin.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa R1 on etyyliryhmä.
Haaroittuneina alkyyliryhminä tulevat kyseeseen esimerkiksi 10 1,1-dimetyylietyyli-, 1,1-dimetyylipropyyli-, 1,1-dimetyy- libutyyli-, 1-etyyli-l-metyylietyyli-, l-etyyli-l-metyyli-propyyli-, 1-propyyli-l-metyylietyyli-, 1-etyylietyyli-, 1,1-dietyylietyyli- tai 1,1-dimetyylibutyyliryhmä.
15 Keksinnön kohteena ovat myös happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanistenhappojen, esimerkiksi suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fumaarihapon, maleiinihapon, omenahapon, sitruunahapon tai viinihapon kanssa.
20 Yleisen kaavan I mukaiset uudet asyloidut diatsepinonit saadaan keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmällä: a.) yleisen kaavan II mukaisten emäksisesti substituoitujen kondensoitujen diatsepinonien reaktiolla
25 H, O
(II) Γλ
30 CH -N )- (CH ) -N-H
*. jossa X, n ja R1 ovat edellä määritellyt, yleisen kaavan III mukaisten karboksyylihappojen kanssa 35
O
II
R2 - C - OH (III) 5 97470 jossa R2 on edellä määritelty, tai niiden reaktiokykyisten johdannaisten kanssa.
5 Yleisen kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyi-sinä johdannaisina tulevat kyseeseen esimerkiksi niiden esterit, kuten metyyli-, etyyli- tai bentsyyliesteri, niiden tioesterit, kuten metyylitio- tai etyylitioesteri, niiden halogenidit, kuten happokloridi, niiden anhydridit 10 tai imidatsolidit.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, tolueeni, 15 asetonitriili tai dimetyyliformamidi, mahdollisesti happoa aktivoivan aineen tai vettä poistavan aineen läsnä ollessa, esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyyliesterin, tionyyliklo-ridin, fosforitrikloridin, fosforipentoksidin, N,N'-disyk-loheksyylikarbodi-imidin, N,N'-disykloheksyylikarbodi-20 imidi/N-hydroksisukkinimidin, N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-tionyylidi-imidatsolin tai trifenyylifosfiini/hii-litetrakloridin läsnä ollessa, ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin 25 läsnä ollessa, jotka voivat samanaikaisesti toimia liuottimina, lämpötiloissa välillä -25 ja 150°C, erikoisesti kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumispiste. Reaktio voidaan myös suorittaa ilman liuotinta, tämän lisäksi voidaan reaktion aikana muodostunut 30 vesi erottaa atseotrooppisella tislauksella, esimerkiksi kuumentamalla tolueenin kanssa vedenerottajalla, tai lisäämällä kuivausainetta, kuten magnesiumsulfaattia tai mole-kyyliseulaa.
35 Reaktiot suoritetaan esimerkiksi happohalogenidilla iner- teissä liuottimissa, kuten eetteri, tolueeni, metyleenikloridi ja vastaavat, lämpötiloissa välillä -50°C ja reaktio- 6 97470 seoksen kiehumispiste, erikoisesti välillä 0 ja 50°C, ja erikoisesti vetyhalogenidia sitovan aineen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin, natriumkarbonaatin tai kalsiumkarbonaatin läsnä ollessa. Tällöin ei voida ainoastaan käyttää 5 yleisen kaavan II mukaisia vapaita amiineja, vaan myös niiden suoloja, joista lisätyt apuemäkset vapauttavat amiinit in situ.
Reaktiot suoritetaan esimerkiksi imidatsolidien tai karbo-10 di-imidien läsnä ollessa korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten ksyleeni, refluksointilämpötilassa.
Seuraavaksi näin saadut yleisen kaavan I mukaiset emäkset voidaan muuttaa happoadditiosuoloikseen tai saadut happoad-15 ditiosuolat vapaiksi emäksiksi tai muiksi farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
Keksinnön yleisen kaavan I mukaiset uudet kondensoidut diatsepinonit sisältävät 1-2 toisistaan riippumatonta 20 kiraalista hiiliatomia. Muuksi kiraaliseksi elementiksi on katsottava itse asyloitu trisykli, joka voi esiintyä 2 peilikuvamaisessa muodossa. Riippuu trisyklin luonteesta, onko inversion energiakynnys tässä keskuksessa niin korkea, että yksittäiset isomeerit ovat huoneenlämpötilassa stabii-25 leja ja eristettävissä. On osoittautunut, että yleisen ·. kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jossa X on typpiatomi ja jotka ovat diatsepinonirenkaan viereisiin asemiin substitu-oimattomia, vaadittava aktivointienergia on alentunut niin voimakkaasti, ettei diastereomeerejä enää voida osoittaa 30 huoneenlämpötilassa saati sitten eristää preparatiivisesti.
* Keksinnön yleisen kaavan I mukaiset uudet kondensoidut di atsepinonit sisältävät siis jopa 3 kiraalisuuselementtiä, joista yksi ei ole olosuhteiden vallitessa huoneenlämpö-35 tilassa konfiguraatioltaan stabiili. Siksi tällaiset yhdisteet voivat esiintyä useina diastereomeereinä ja/tai kulloinkin enantiomeerisinä {+)- ja (-)-muotoina. Keksintöön 7 97470 kuuluvat yksittäiset isomeerit samoin kuin niiden seokset. Kulloistenkin diastereomeerien erotus onnistuu eroavien fysikokemiallisten ominaisuuksien perusteella, esimerkiksi jaekiteytyksellä sopivista liuottimista, HPLC:llä 5 (Hochdruckf liissigkeitschromatographie) , pylväskromatogra-fiällä tai kaasukromatografisilla menetelmillä.
Yleisen kaavan mukaisten I yhdisteiden mahdollisten rase-maattien erottaminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetel-10 millä, esimerkiksi käyttämällä optisesti aktiivista happoa, kuten (+)-tai (-)-viinihappoa tai sen johdannaista, kuten (+)- tai (-)-diasetyyliviinihappoa, (+)- tai (-)-monometyy-litartraattia tai (+)-kamferisulfonihappoa.
15 Tavallisen menetelmän mukaisesti isomeerien erottamiseksi yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen rasemaatti saatetaan reagoimaan yhden kanssa edellä mainituista optisesti aktiivisista hapoista ekvimolaarisessa määrässä liuottimessa, ja saadut kiteiset diastereomeeriset suolat erotetaan hyödyn-20 täen niiden erilaista liukoisuutta. Tämä reaktio voidaan suorittaa kaikenlaisissa liuottimissa, mikäli näillä on riittävä ero suolojen liukoisuudessa. Erikoisesti käytetään metanolia, etanoli tai näiden seoksia, esimerkiksi tilavuussuhteessa 50:50. Sitten diastereomeerisistä suoloista 25 jokainen liuotetaan veteen, neutraloidaan emäksellä, kuten . natriumkarbonaatilla tai kaliumkarbonaatilla, ja näin saadaan vastaava vapaa yhdiste (+)- tai (-)-muodossa.
Kulloinkin vain yhtä enantiomeeriä tai 2 optisesti aktiivi-30 sen, yleisen kaavan I mukaisen diastereomeerisen yhdisteen seosta saadaan siten, että edellä kuvatut synteesit suoritetaan vain yhdellä vastaavalla enantiomeerillä.
Yleisen kaavan II mukainen lähtöaineyhdiste voidaan valmis-35 taa esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Yleisen kaavan VI mukainen (aminoalkyyli)pyridiini 8 97470 5 (CH2)n — N — H (VI> S,^ jossa 10 n ja R1 ovat edellä määritellyt (tämän tyyppiset yhdisteet ovat kirjallisuuden tuntemia ja voidaan osaksi saada kaupallisesti) , tert-butoksikarbonyloidaan tunnetulla tavalla, jolloin saadaan tulokseksi yleisen kaavan VII mukaisia yhdisteitä: 15 ch3 -|-— (CH2)n — N— CO - O - C - CH3 (VII) R1 ch3 20 Näiden yhdisteiden katalyyttisellä hydrauksella tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi etanoli/suolahappoliuoksessa ja käyttämällä platina (IV)oksidia katalysaattorina (katso 25 F.F. Blicke et ai., J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961)) . ! tai jääetikassa platina (IV)oksidin läsnä ollessa (katso W.F. Minor et. ai. , J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105ff (1962) ja A. H. Sommers et ai., J. Amer. Chem. Soc. , 75., 57, 58 f f (1953)) saadaan yleisen kaavan VIII mukaisia yhdisteitä: 30 CH3
Il I
--(CH2) n — N — CO - o - c - ch3 (Vili)
Rl CH3
35 H
li 9 97470
Seuraavaksi tällainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IX mukaisen halogeeniasyyliyhdisteen kanssa \—4° (IX)
<A
° ^ CH2 -Hai 10 jossa X on edellä määritellyt ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
15 Tämä aminointi tapahtuu inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä -10°C ja liuottimen kiehumispiste, erikoisesti joka vähintään 2 moolin kanssa yleisen kaavan VIII mukaista sekundääristä amiinia, tai yleisen kaavan VIII mukaisen sekundäärisen amiinin 1-2 moolin ja apuemäksen kanssa.
20 Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai dikloorietaa-ni; avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten dietyylieet-teri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni 25 tai pyridiini; alkoholit, kuten etanoli tai isopropanoli; ; ' ketonit, kuten asetoni; asetonitriili, dimetyyliformamidi tai 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni. Apuemäksinä mainittakoon esimerkiksi tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, N-metyylipiperidiini, dietyylianiliini, 30 pyridiini ja 4-(dimetyyliamino)pyridiini, tai epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbo-... naatit tai -vetykarbonaatit, -hydroksidit tai -oksidit.
Reaktiota voidaan mahdollisesti nopeuttaa alkalimetalli-jodideja lisäämällä.
Tällöin saadaan yleisen kaavan X mukainen yhdiste 35 97470 10 H o N-(i co> 5 CH3 °^ch2-/ N- (ch ) n CO - o - C - CH3 (x)
2 \ / I I
- R1 CH3 jossa ryhmät X, R1 ja n ovat edellä määritellyt, ja josta 10 tert-butoksikarbonyyliryhmä lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi bromivetyhapon avulla jääetikassa, jolloin muodostuu yleisen kaavan II mukainen yhdiste.
Kaavan III mukaiset aktivoidut karboksyylihapot saadaan 15 tarkoituksenmukaisesti reaktioseoksessa kirjallisuuden tuntemilla menetelmillä.
Yleisen kaavan IV mukaiset diatsepinonit ovat kirjallisuuden tuntemia (katso EP-patenttijulkaisuja A-0039519; 20 A-0057428; DE-patenttijulkaisuja C 1179943 ja 1204680; F. Hunzicker et ai., Arzneim.-Forsch. 13. (1963) 324).
Yleisen kaavan V mukaiset karboksyylihappojohdannaiset, jossa Nu on alkoksiryhmä, saadaan yleisen kaavan VIII 25 mukaisten substituoitujen piperidiinien reaktiolla vastaavien halogeenialkaanihappoesterien kanssa käyttäen mahdollisesti lisäksi apuemäksiä, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai katalysaattoreita, esimerkiksi Triton B:tä. Saatujen esterien saippuoinnilla, esimerkiksi bariumhydroksidiliuok-30 sella, saadaan yleisen kaavan V mukaisia karboksyylihappo-ja, joissa Nu on hydroksiryhmä. Näin saadut karboksyyliha-.. pot toimivat sitten lähtöaineina johdannaisten valmistuk sessa, joissa on muita nukleofugisia ryhmiä, esimerkiksi kaavan V mukaisten happohalogenidien.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muokata tätä varten sinänsä tunnetulla tavalla tavallisiin farmaseutti- li 35 11 97470 siin valmistemuotoihin, esimerkiksi liuoksiin, peräpuikkoihin, tabletteihin, rakeisiin, kapseleihin tai teevalmistei-siin. Päiväannos on yleensä välillä 0,02 ja 5 mg/kg, erikoisesti 0,02 ja 2,5 mg/kg, erityisesti 0,05 ja 1,0 mg/kg 5 kehonpainoa, joka annetaan mahdollisesti usean, erikoisesti 1-3 yksittäisen annon muodossa toivottujen tulosten saavuttamiseksi.
Kuten jo mainittiin, emäksisesti substituoiduilla yleisen 10 kaavan I mukaisilla kondensoiduilla diatsepinoneilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita ominaisuuksia; siten niillä on suotuisat selektiivisyydet sydämen M2-re-septoreita varten, ja siksi niitä voidaan käyttää vagaali-sina tahdistajina sydämen harvalyöntisyyden ja bradyarrhyt-15 mioiden käsittelyssä ihmis- ja myös eläinlääketieteessä.
Tutkimuksista, joiden suorittajat ovat Charldorp ja van Zwieten (katso K.J. van Charldorp, väitöskirja "Characterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular 20 System", Amsterdam 1988; K.J. van Charldorp, D. Davidesko ja P.A. van Zwieten, Eur. J. Pharmacol. 150 (1988) 197-199; K.J. van Charldorp ja P.A. van Zwieten, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 339 (1989) 403-408) tiedetään, että muskariinireseptorit kallonpohjan valtimoissa, 25 jotka ovat vastuussa verisuonten supistumisesta, ovat
Siksi on odotettavissa, että M2-antagonistit alentavat aivoverisuonten painetta ja lisäävät siten veren läpivirtausta. 1 2 3 4 5 6
Aivoverisuonissa osoitettavissa olevien muskariiniresepto- 2 rien esto johtaa siis supistumisen välttämiseen ja veren 3 läpivirtausten arteroskleroottisista syistä johtuvien 4 häiriöiden paranemiseen tai normalisoitumiseen. Keksinnön 5 mukaiset uudet yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin veren 6 läpivirtauksen arteroskleroottisista syistä johtuvien häiriöiden paranemiseen tai normalisoitumiseen.
12 97470
Joukolla yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä on suuren lipoiiilisyyden seurauksena hyvä keskushermostoon pääseminen ja soveltuu tämän vuoksi keskushermoston sairauksien hoitoon, erikoisesti Alzheimerin taudin. Alzheimer-tyyppi -5 sessä seniilissä tylsistymisessä johtaa kolinergisten neuronien, erikoisesti hippocampus- ja kuoriprojektioissa, neurotransmitteri asetyylikoliinin vapautumisen vähenemiseen. Presynaptisten autoreseptorien salpaaminen katkaisee negatiivisen takaisinkytkentämekanismin, jonka neurotrans-10 mitteri kehittää vielä koskemattomiin neuroneihin, ja aikaansaa tämän vuoksi asetyylikoliinin lisääntyneen vapautumisen ja siten siihen liittyy postsynaptisten reseptorien stimulointi (D.C. Mash, D L. Flynn ja L.T. Potter, Science 228 (1985) 115-117; E. K. Perry et ai., Can. J. Neurol. Sei. 15 13 (1986) 521-527; M. Sarter et ai., TINS 11 (1988) 13-17).
Siksi yhdisteet soveltuvat geriatriaan ja edistävät merkittävällä tavalla oppimis- ja mieleenpainamiskykyä.
Suotuisien vaikutusten osoittamiseksi aivoveren läpivir-20 tauksessa suoritettiin seuraavat kokeet: A Sitoutumistutkimukset muskariinireseptoreilla
Koiraspuolisia Wistar-rottia (Chbb: THOM-kanta, kehonpaino 25 180 - 220 g) tapettiin iskulla niskaan. Isot aivot, sydän ·· ja sylkirauhaset poistettiin, pestiin ja homogenisoitiin
kulloinkin 20-kertaiseen tilavuuteen HEPES-puskuria (20 mM
4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsiinietaanisulfonihappo, 100 mM natriumkloridi, 10 mM magnesiumkloridi, pH 7,5) 30 Ultra-Turrax-laitteen avulla maksimaalisella pyörimisnopeu-. della 60 g. Homogenaatit laimennettiin 1:500, alkuperäisen “ kudosmäärän perusteella. Sitoutumiskoetta varten 1 nM [3H] - pirentsepiiniä (3,22 TBq/mmol), joka sitoutuu kuoren M^re-septoreihin ja 0,3 nM [3H]-NMS:ää (3H-N-metyyliskopolamii-35 ni) (2,64 TBq/mmol) sydämeen ja sylkirauhaseen sitoutumista varten inkuboitiin huoneenlämpötilassa, [3H]-pirentsepiiniä varten 90 min, [3H]-NMS:ää varten 40 min kulloinkin 0,35, li 13 97470 0,30 ja 0,20 mg:n kanssa proteiinia/näyte (0,5 ml) sydäntä, sylkirauhasta ja kuorta varten. Proteiinikonsentraatio mitattiin menetelmällä, jonka on kuvannut Lowry et ai.
(J. Biol. Chem. 93. 265). Inkubointi lopetettiin nopealla 5 suodatuksella lasikuitusuodatinmaton läpi ja käyttämällä Skatron-solunkerääjää. Kaksinkertaisen pesun jälkeen (10 sekunnin pesu noin 3 ml :11a nestettä) suodattimet pestiin ilmassa, täytettiin minitäytepulloihin, ravistettiin yön yli 4 ml:n kanssa tuikelaskurinestettä ja suori-10 tettiin Packard 460C-laitteen avulla tuikkeiden lasku aktiivisuudella 45 - 50 %. Kaikki kokeet suoritettiin kolminkertaisina. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin radioaktiivisuutena 1 μΜ (-)-3-kinuklidinyylibentsilaatin läsnä ollessa. Sitoutumistiedot analysoitiin tietokoneavusteisel-15 la ei-lineaarisella "least-square curve fitting"-menetelmällä (Heinzel, G., 1982, teoksessa: Pharmac-kinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, toimittajat G. Bozler ja J.M. van Rossum (Gustav-Springer-Verlag), s. 207). Dissosiaatiovakiot Ki 20 laskettiin IC50-arvoista Cheny'n ja Prusoff'in (Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099) ohjeiden mukaisesti. Tulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 1.
B Sentraalisen vaikutuksen tutkiminen 25 ·· Periaate:
Arekoliinilla on niin sentraalinen kuin myös perifeerinen vaikuttava komponentti. Perifeeriset (verenpainetta alentavat) vaikutukset estettiin N-metyyliskopolamiinilla niin, 30 että ilmenee enää vain arekoliinin sentraalista (verenpainetta kohottavaa) vaikutusta. Aivoihin pääsevät muskariini-reseptoriantagonistit estävät tämän sentraalisen vaikutuksen .
35 Menetelmä:
Koiraspuolisia rottia painoltaan 300 g nukutettiin uretaa-nilla (1,2 g/kg) i.p. Henkitorveen asetetaan hengitysputki, 14 97470 eläimet hengittävät ilma/happiseosta (80 kertaa/min). Verenpaine rekisteröidään päänvaltimon kanyloinnin jälkeen paineenmittauslaitteella (Bell ja Howell tyyppi 4-327-1). Testattavat aineet annettiin kaulalaskimon kautta 5 (0,5 mol/kg). Eläimet saivat ennen kokeen aloittamista 0. 5 mg/kg N-metyyliskopolamiinia. Arekoliiniannot (kulloinkin 0,3 mg/kg) tapahtuivat 15 min välein. 2 Vertailuarvon jälkeen injisoitiin testattavan aineen kasvava annos kulloinkin 5 min ennen toistuvaa arekoliinin antoa.
10
Saatuja tuloksia verrattiin lähtöarvojen keskiarvojen kanssa ja ilmoitettiin yksikössä esto-%. Arekoliinitestissä saadut arvot sisältyvät taulukkoon 2.
15 C Vaikutus muistiin Morris-vesilabvrintissä
Tutkimukset suoritettiin käyttämällä vesilabyrinttiä, joka kuvataan julkaisussa: R.G.M. Morris; Learn Motive 12 (1981) 239-249 siinä kuvatun kokeensuorituksen mukaisesti.
20 1. päivänä 24 kuukautta vanhoille ja siten oppimisesteisil-le rotille (n = 7/ryhmä) annettiin 0,2 mg/kg yhdistettä D, näiden eläinten toiselle ryhmälle annettiin fysiologista keittosuolaliuosta (s.c.). Ryhmiä tarkkailtiin 4 päivän 25 ajan Morris-vesilabyrintissä.
Kuten tällöin saatujen kuvan 1 käyrien kulusta käy ilmi, aikaansaa yhdisteen D anto parantuneen muistamiskyvyn verrattuna vain fysiologisella keittosuolaliuoksella käsi-30 teltyihin, ikäsyistä oppimisesteisiin eläimiin. Niin esimerkiksi 2. päivänä latenssiaika pieneni noin 50 %:lla. 4. päivänä yhdisteellä D käsitellyt eläimet saavuttivat saman tason, kuin nuorempien rottien kontrolliryhmät (n = 7/ryhmä) , jotka oli käsitelty vain fysiologisella keittosuolali-35 uoksella. Tämä keksinnön mukaisten M2-antagonistien vaikutus on yllättävä, koska M^selektiivisellä antagonistilla pirentsepiini huomioitiin oppimiskyvyn ja muistamiskyvyn
II
15 97470 heikkeneminen (A.J. Hunter ja F.F. Roberts, Pharmacol. Biochem. and Behavior voi. 30 519-523 (1988), otsikko: "The effects of pirenzepine on spatial learning in the Morris Water Maze"). Samanlaisia negatiivisia huomioista ei-selek-5 tiivisillä aineilla, kuten skopolamiini tai atropiini tiedottavat myös A.J. Hunter, F.F. Roberts ja C.A. Tutty julkaisussa Br. J. Pharmacol. 87., 41P, 1986; R.J. Sutherland, I.Q. Wishaw ja J.C. Regehr, J. Comp. Physiol. Psychol. 96. (1982) 563-573, ja I.Q. Wishaw, Behav. Neurosci. 99. (1985) 10 979-1005.
Edellä olevien tietojen mukaan tutkittiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet: 15 A = 5,11-Dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-l-oksobutyyli]-etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni B = 5,11-Dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-l-oksopentyyli)-20 etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni C = 5,11-Dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyyli-l-oksopentyyli)-etyyliamino]butyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido-25 [2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni ' * < D = 5,ll-Dihydro-8-kloori-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-l-oksopentyyli)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 30 E = 5,11-Dihydro-8-metyyli-11-[[4 -[3 -[(2,2-dimetyyli-1-oksopropyyli)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 35 F = 5,11-Dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-l-oksopropyy-li)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 16 97470 G = 5,11-Dihydro-8-metyyli-11-[[4 -[3 -[(2,2-dimetyyli-1-oksobutyyli)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyy-li]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-oni 5 Z = 5,10-dihydro-5 -[[4 -[3 -[2,2-dimetyyli-1-oksopentyyli)-etyyliamino]propyyli-1-piperidinyyli]asetyyli]-HH-dibent-so[b,e][1,4]diatsepin-ll-oni ja verrattiin seuraavien tunnettujen yhdisteiden kanssa: 10 H = 11-[[2-[(Dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli] -5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni (katso US-patenttijulkaisua 4550107) 15 I = 11-[[4-[4-(Dietyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli] asetyyli]-6,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiat-sepin-6-oni (katso EP-A2-0312895) T = 11-[[3-[3-[(asetyyli)metyyliamino]propyyli]-1-piperi-20 dinyyli]asetyyli-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentso- diatsepin-6-oni (EP-0 312 895, esim. 1) U = 11-[[3-[4-[(asetyyli)metyyliamino]butyyli]-1-piperidi-nyyli]asetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodi-25 atsepin-6-oni (EP-0 312 895, esim. 18) EP-patenttijulkaisusta Al-0402734: J = 5,11-Dihydro-11-[l-okso-6-(1-piperidinyyli)-4-heksin-l-30 yyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni *· K = (±)-9-Kloori-ll-[[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperi- dinyyli]asetyyli]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentso-diatsepin-6-oni 35
II
17 97470 L = 5,11-Dihydro-ll-[ [ [2-[2-[ (dipropyyliami.no) metyyli]-1-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni-metaanisulfonaatti 5 M = 5,11-Dihydro-ll-[[3-[3-(1-piperidinyyli)-1-propyyli]-l-piperidinyyli]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiat-sepin-6-oni N = 4,9-Dihydro-3-metyyli-4-[[4-[3-(1-piperidinyyli)-Ι-ΙΟ propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-10H-tieno[3,4-b] [1,5]-bentsodiatsepin-10-oni 0 = 5,11-Dihydro-ll-[l-okso-6-(1-piperidinyyli)-1-heksyy-li]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-10-oni 15 P = 4,9-Dihydro-3-metyyli-4-[6-(heksahydro-lH-l-atsepinyy-li)-l-okso-4-heksin-l-yyli]-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentso-diatsepin-10-oni 20 Q = 11-[4-[3-[(Dietyyliamino)metyyli]-4-morfolinyyli]-1-okso-l-butyyli]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentso-diatsepin-6-oni R = 5,11-Dihydro-ll-[[[2-(l-metyyli-2-pyrrolidinyyli)etyy-25 li]metyyliamino]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiat- ·· sepin-6-oni S = 5,11-Dihydro-ll-[[[2-(l-metyyli-heksahydro-lH-2-atse-pinyyli)etyyli]metyyliamino]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b]-30 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni “ Tulokset esitetään seuraavissa taulukoissa 1 ja 2: 18 97470
Taulukko 1
Reseptoriinsitoutumistestit, in vitro: 5 Tulokset: yhdiste reseptoriinsitoutumistestit selektiivisyys-
Ki [nM] suhde Μχ M2 M3 (M1/M2) 10 _(kuori) (sydän) (leuanalus)_ A 500 25 750 20 B 150 15 300 10 C 500 38 875 13 D 866 25 916 35 15 E 1000 100 1500 10 F 900 65 1500 14 G 600 25 750 24 Z 279 12 - 23 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35 li H 500 79 1995 6 2 I 20 5 151 4 3 J 794 120 1820 6,6 4 K 126 25 759 5 5 L 30 7,9 100 3,8 6 M 13 2 13 6,5 7 N 7,9 26 4 8 O 10 5 40 2 9 P 35 7,6 30 4,6 10 Q 50 20 50 2,5 11 R 7,1 3 30 2,4 S 16 3 25 5,3 T 50 45 - 1,1 U 30 20 - 1,5
Taulukko 2 19 97470
Keskushermostoon tunkeutuminen, in vivo (rotta) 5 yhdiste arekoliinilla indusoidun verenpai neen kohoamisen lasku _ED50 [mq/kql_ A 4,5 B 1,3 10 C 2,0 D 5,0 E 2,8 F 6,5 G 5,1 15 --------------------------------------------------------- H >10,0 K >10,0 L >10,0 0 >10,0 20
Kuten taulukosta 1 ilmenee, on mainituilla yhdisteillä A - G erinomaiset M1/M2-selektiivisyydet alueella 10 - 35. Tämä suhde ilmaisee, että mainituilla yhdisteillä on suuri M2-selektiivisyys ja voivat siksi salvata presynaptisia 25 M2-reseptoreita aivoissa, ja jopa annosalueella, jolla ei · vielä vaikuteta Μχ-reseptoreihin. Vastakohtana tälle on vertailuyhdisteillä H - S vain kohtuullisen selvät M1/M2-selektiivisyydet selektiivisyyssuhteella <6,6. Näiden selektiivisyysarvojen vertailu osoittaa, että uudet yleisen 30 kaavan I mukaiset diatsepinonit ovat vertailuyhdisteisiin nähden verrattoman ylivoimaisia.
. · t
Oleellinen edellytys yhdisteiden käyttökelpoisuudelle keskushermostosairauksien hoidossa on yhdisteiden aivoihin-35 pääsevyys. Edellä kuvattu testausmalli keskushermostoon tunkeutumisen osoittamiseksi osoittaa yksiselitteisesti (katso taulukko 2), että yhdisteet A - G voivat estää 20 97470 arekoliinivälitteiset sentraaliset vaikutukset. Tämä tulos voidaan selittää vain hyvän keskushermostoon pääsemisen pohjalta. Vastakohtana tälle, tutkituilla vertailuyhdis-teillä H, K, L ja O, joiden ED5Q-arvot olivat >10 mg/kg 5 (i.v.), ei nähty vaikutuksia arekoliinin välittämässä verenpaineen kohoamisessa. Täten on osoitettu yksiselitteisesti, että näillä yhdisteillä on oleellisesti huonompi keskushermostoon tunkeutuminen.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat tarkemmin keksintöä:
Esimerkki 1 5.11- Dihvdro-ll- Γ Γ4- Γ3- Γ (2.2-dimetwli-l-oksobutwli) etvv-15 liaminol propwlil -1-pjperidinwlil asetwlil -6H-pvrido- Γ2.3-bl fl,41bentsodiatsepin-6-oni 1,48 g (0,01 mol) 2,2-dimetyylivoihappokloridia liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania lisätään tipoittain sekoittaen 20 huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa on 4,2 g (0,01 mol) 5.11- dihydro-ll-[[4 [3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidi-nyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 2 ml trietyyliamiini 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktion loppuunviemiseksi liuosta sekoitetaan vielä tunnin 25 50°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen saostunut trietyyliamiini- hydrokloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin rotaatiohaihduttimella vesisuihkutyhjössä. Puhdistusta varten jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin. Ravistellaan etikkahappoetyyliesteriliuos kaksi kertaa 10 %:lla 30 suolahapolla, erotetaan orgaaninen faasi ja säädetään vesi-. faasi alkaliseksi lisäämällä väkevää ammoniakkia. Sitten ' uutetaan vesifaasi kaksi kertaa etikkahappoetyyliesterillä.
Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatu jäännös saatetaan digeroimalla 35 etikkahappoetyyliesterissä kiteytymään. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 136-138°C.
Saanto: 2,4 g (46,2 % teoreettisesta).
li
Esimerkki 2 21 97470 5.11- Dihvdro-ll- Γ Γ4- Γ3- Γ (2 2-dimetyvli-l-okso-propwli) -etwliaminol propwlil -l-piperidinwlil asetwlil -6H-pvri- 5 do[2,3-bl Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja pivaliinihappoklo-10 ridista saannolla 61 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 154-155°C (etikkahappoetyylieste-ri) .
Esimerkki 3 15 5.11- Dihvdro-ll- f Γ4- Γ3- Γ (2.2-dimetwli-l-oksopentwli) -etwliaminol propwlil -1-piperidinvvlil asetwlil -6H-pvrido-Γ2,3-bl Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni 20 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dimetyylivale-riaanahappokloridista saannolla 62 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 138-140°C (dietyylieetteri).
25 • Esimerkki 4 5 . ll-Dihvdro-8-kloori-ll- Γ Γ4- Γ3- Γ (2.2-dimetwli-l-okso-propwli) etwliaminol propwlil -l-pjperidinwlil asetwlil -30 6H-pvrido T2,3-bl Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-8-kloori-11-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja pivaliini-35 happokloridista saannolla 77 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 168-170°C (etikkahappoetyylieste-ri) .
5.ll-Dihvdro-8-kloori-ll-f Γ4-Γ3-f(2.2-dimetyyli-l-oksobu- tvvli)etvvliaminolpropvvlil-l-pjperidinvvlilasetvvlil-6H- 5 pvrido Γ2.3-bl Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni
Esimerkki 5 22 97470
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-8-kloori-11-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dime-10 tyylivoihappokloridista saannolla 36 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 173-174°C (di-isopropyylieetteri).
Esimerkki 6 15 5 , ll-Dihvdro-8-kloori-ll- f Γ4- f3- f (2,2-dimetwli-l-okso- pentwli) etvvliaminol propvvlil -l-piperidinwli1 asetvvlil -6H-pyrido Γ2.3-bl Γ1,41 bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-8-kloori-20 11-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dime-tyylivaleriaanahappokloridista saannolla 70 %.
Värittömiä kiteitä, sp. 172-173°C (etikkahappoetyyliesteri). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Il
Esimerkki 7 2 • 3 5. ll-Dihvdro-8-kloori-ll- Γ Γ4 - Γ3- Γ (svklopropwlikarbonwli) - 4 etvvliaminol propvvlil -l-piperidinwli1 asetvvlil -6H-pvrido- 5 Γ2.3-bl Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni 6 7
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-8-kloori-ll- 8 [[4 -[3 -(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H- 9 pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja syklopropaani- 10 karboksyylihappokloridistä saannolla 76 % teoreettisesta.
11 Värittömiä kiteitä, sp. 136-138°C (dietyylieetteri/etikka-happoetyyliesteri).
Esimerkki 8 23 97470 5.11- Dihvdro-8-metwli-11- Γ Γ4- Γ3- f (2.2-dimetwli-l-okso-propvvli) etvvliaminol propvvlil -1-pjperidinwlil asetwlil -6H- 5 pvrido Γ2.3-bl il,41 bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-8-metyyli -11-[ [4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja pivaliini-10 happokloridista saannolla 23 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 177-179°C (asetonitriili).
Esimerkki 9 15 5.ll-Dihvdro-9-kloori-ll-Γ Γ4-Γ3-Γ(2.2-dimetwli-l-oksopen- twli) etvvliaminol proowlil -1-piperidinwlil asetwlil -6H-pvrido Γ2,3-bl Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-9-kloori-11-20 [[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dimetyyli-valeriaanahappokloridista. Puhdistus suoritetaan kromatogra-fialla silikageelillä (Firma Merck, 30-60 μτη) käyttämällä eluointlaineena etikkahappoetyyliesteri/ammoniakkiseosta 25 (10:0,1).
• Saanto: 48 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 150-152°C (dietyylieetteri).
Esimerkki 10 30 5.11- Dihvdro-9-kloori-ll-Γ Γ4-Γ3-Γ(2.2-dimetwli-l-oksobu-tvvli) etvvliaminol propwlil -1-piperidinwlil asetwlil -6H-pyrido Γ2.3-bl fl.41bentsodiatsepin-6-oni 35 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-9-kloori-ll-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b](1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dimetyyli- 24 97470 voihappokloridista. Emäksen puhdistus suoritetaan kromato-grafialla silikageelillä (Firma Merck, 30-60 μπη) etikkahap-poetyyliesteri/ammoniakkiseoksella (10:0,1).
Saanto: 54 % teoreettisesta.
5 Värittömiä kiteitä, sp. 123-125°C (dietyylieetteri). Esimerkki 11 5 . ll-Dihvdro-8-metwli-ll- [ [4- [3- [ (2,2-dimetwli-l-okso-10 butwli) etwliaminol propwlil -l-piperidinwli1 asetvvli] -6H-pvrido Γ2.3-bl f1.41 bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-8-metyyli-11-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-15 6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dime-tyylivoihappokloridistä. Puhdistus suoritetaan kromatogra-fialla silikageelillä (Firma Baker, 30-60 μηι) käyttämällä eluointlaineena etikkahappoetyyliesteri/ammoniakkiseosta (10:0,1).
20 Saanto: 41 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 97-99°C (etikkahappoetyyliesteri).
Esimerkki 12 25 5 , ll-Dihvdro-8-metwli-ll- f Γ4- Γ3— Γ (2,2-dimetwli-l-okso- pentwli) etwliaminol propwlil -l-pioeridinwlil asetwlil -6H-pvrido Γ2.3-bl f1.41bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-8-metyyli-30 11-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dime-tyylivaleriaanahappokloridista. Puhdistus kromatografialla silikageelillä (Firma Baker. 30-60 μτη) käyttämällä eluoin-tiaineena etikkahappoetyyliesteri/ammoniakkiseosta (10:0,1). 35 Saanto: 28 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 83-85°C (etikkahappoetyyliesteri).
Il 5 . ll-Dihvdro-8-kloori-ll- Γ Γ4- Γ3- Γ (svklohekswlikarbonwli) - etwliaminol propwl il -1-piperidinwlil asetwlil -6H-pvrido- 5 \2 , 3-bl Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni
Esimerkki 13 25 97470
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-8-kloori-ll-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2, 3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja sykloheksaani-10 karboksyylihappokloridista. Puhdistus suoritetaan kromato- grafialla silikageelillä (Firma Baker, 30-60 μιη) käyttämällä eluointiaineena etikkahappoetyyliesteri/metanoli/syklohek-saani/ammoniakkiseosta = 8:1:1:0,1.
Saanto: 70 % teoreettisesta.
15 Värittömiä kiteitä, sp. 162-163°C (dietyylieetteri). Esimerkki 14 5 . ll-Dihvdro-8-kloori-ll- Γ Γ4- Γ3- i (l-metwlisvklohekswli-20 karbonwli) etwliaminol propvyli-1-piperidinyvlil asetyvlil -6H-pvrido Γ2.3-bl il,41bentsodiatsepin-6-oni
Liuosta, jossa on 313 mg (2,2 mmol) 1-metyylisykloheksaani-karboksyylihappoa ja 340 mg (3,0 mmol) N,N'-karbonyylidi-25 imidatsolia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennetaan sekoittaen tunnin 45°C:ssa. Sen jälkeen lisätään 920 mg (2 mmol) 5,ll-dihydro-8-kloori-ll-[[4-[3-(etyyliamino)pro-pyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bent-sodiatsepin-6-onia ja sekoitetaan reaktioseosta 45°C:ssa 30 vielä kaksi tuntia. Reaktion päätyttyä kaadetaan reaktioseos . kyllästettyyn natriumkloridiliuokseen, erotetaan orgaaninen faasi ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatu jäännös liuotetaan veteen ja etikkahappoetyyliesteriin ja sen jälkeen haihdutetaan etikkahappoetyyliesterifaasi tyhjössä. Saatu 35 raakatuote puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä (Firma Baker, 30-60 μπι) käyttämällä etikkahappoetyylies-teri/metanoli/ammoniakkiseosta (9:1:0,1). Saadaan toivottu 26 97470 yhdiste amorfisena tuotteena saannolla 130 mg (11 % teoreettisesta) .
Rp-arvo, ohutlevy-kromatogrammi: 0,4 (DC-levyt: silikageeli, Firma Merck; eluointiaine: metyleenikloridi/sykloheksaa-5 ni/metanoli/ammoniakkiseosta = 680:150:150:20).
Esimerkki 15 5.11- Dihvdro-8-kloori-ll-f Γ4-f3-Γ(trisvklo Γ3.3.1.13.71 dek-1-10 vvlikarbonvyli) etvvliaminol propvvlil -l-piperidinwli1 ase- tvvlil -6H-pvridof2.3-bl ί1,41bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-8-kloori-ll-[[4-[3-(etyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-15 pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja trisyklo- [3,3,1,13,7]dekaani-l-karboksyylihappokloridista saannolla 20 % teoreettisesta. Puhdistus kromatografiällä silikagee-lillä (Firma Baker) etikkahappoetyyliesteri/sykloheksaa-ni/metanoli/ammoniakkiseoksella = 80:10:10:1.
20 Rp-arvo, ohutlevy-kromatogrammi: 0,65 (DC-levyt: silikageeli, Firma Merck; eluointiaine: metyleenikloridi/syklohek-saani/metanoli/ammoniakki = 680:150:150:20).
Esimerkki 16 25 5.11- Dihvdro-ll- Γ Γ4- [4- Γ (2.2-dimetwli-l-oksopropwli) etvvliaminol butvvl il -l-pjperidinvvlilasetvvlil-6H-Pvrido[2,3-b]-Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni 1 2 3 4 5 6
II
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-ll-[[4 -[4 - 2 (etyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido- 3 * [2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja pivaliinihappoklo- 4 ridista saannolla 62 % teoreettisesta.
5 Värittömiä kiteitä, sp. 206-207°C (etikkahappoetyyliesteri).
6
Esimerkki 17 27 97470 5.11- Dihvdro-ll-[ [4-[4-f(svklopropyvlikarbonvvli)etvvli-aminolbutyyli 1 -l-piperidinwli1 asetvvlil -6H-pvrido Γ2.3-bl - 5 Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-ll-[[4-[4 -(etyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja syklopropaanikarbok-10 syylihappokloridista saannolla 67 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 202-204°C (etikkahappoetyyliesteri) .
Esimerkki 18 15 5.11-Dihvdro-ll- f f4- Γ4- Γ (2.2-dime tyyli-1-oksobutyvli) etvvli- aminol butvvlil -1-piperidinvvlil asetvvlil -6H-pvrido Γ2,3-bl -Γ1.41bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-20 (etyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli] asetyyli] -6H-pyrido- [2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dimetyylivoi-happokloridista saannolla 64 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 153-155°C (dietyylieetteri).
25 Esimerkki 18 5.11- Dihvdro-ll- Γ Γ4- Γ4- f (2.2-dimetyyli-l-oksopentwli) etvv-liaminol butvylil -l-piperidinwlil asetvvlil -6H-Pvrido f2.3-bl -f1.41 bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-ll-[[4-[4-(etyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dimetyylivale-riaanahappokloridista saannolla 69 % teoreettisesta.
35 Värittömiä kiteitä, sp. 168-169°C (etikkahappoetyyliesteri).
Esimerkki 20 5 . ll-Dihvdro-8-kloori-ll- Γ Γ4- Γ4- f (2. 2-dimetwli-l-okso- propwli) etwliaminol butwlil -1-piperidinwlil asetwlil -6H- 5 pvrido Γ2.3-bl fl.41bentsodiatsepin-6-oni 28 97470
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-8-kloori-ll-[[4-[4-(etyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja pivaliini-10 happokloridista saannolla 55 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 205-207°C (etikkahappoetyyliesteri).
Esimerkki 21 15 5.ll-Dihvdro-8-kloori-ll-Γ Γ4-Γ4-Γ(2.2-dimetwli-l-oksopen- twli) etwliaminol butwlil -1-piperidinwliT asetyyli] -6H-pyrido Γ2,3-bl Γ1,41bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,ll-dihydro-8-kloori-ll-20 [[4-[4-(etyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dimetyyli-valeriaanahappokloridista saannolla 60 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 149-151°C (etikkahappoetyyliesteri). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
II
Esimerkki 22 2 « 3 5,ll-Dihvdro-8-kloori-ll-Γ Γ4-Γ3-Γ(2,2-dimetwli-l-oksopen- 4 twli) etwliaminol propwlil -1-piperidinwlil asetwlil -6H- 5 pvrido f2.3-b] fl.4]bentsodiatsepin-6-oni 6 7
Liuokseen, jossa on 0,52 g (4 mmol) 2,2-dimetyylivaleri- 8 aanahappoa ja 0,54 g (4 mmol) 1-hydroksibentsotriatsolia 9 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0°C:ssa sekoittaen 10 0,82 g (4 mmol) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidia. Sekoi- 11 tetaan 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja lisätään sitten 1,8 g (4 mmol) 5,ll-dihydro-8-kloori-ll-[[4-[3-(etyyliamino) propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- 29 97470 [1.4] bentsodiatsepin-6-onia. Sen jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa edelleen 12 tuntia. Muodostunut disykloheksyy-likarbamidi erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikagee- 5 Iillä (Firma Baker) etikkahappoetyyliesteri/metanoli/syklo-heksaani/ammoniakkiseos = 8:1:1:0,1 eluointlaineena. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 172-173°C (etikkahappoetyyliesteri). Saanto: 160 mg = 7 % teoreettisesta.
10 Aine on sen fysikaalis-kemiallisten ja spektroskooppisten arvojen mukaan täysin identtinen esimerkin 6 mukaan saadun aineen kanssa.
Esimerkki 23 15 5,11-Dihvdro-ll- Γ Γ4- Γ3 - Γ (2,2-dimetwli-l-oksopentwli) a-minol propyyli] -1-piperidinwlil asetwlil -6H-pvrido Γ2,3-bl -fl.41bentsodiatsepin-6-oni 20 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,11-dihydro-ll-[[4-(3-aminopropyy1i)-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] bentsodiatsepin-6-onista ja 2,2-dimetyylivaleriaana-happokloridista saannolla 64 % teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 150-152°C (etikkahappoetyyliesteri).
25
Esimerkki 24 5,10-Dihvdro-5- Γ Γ4- Γ3- Γ (2.2-dimetwli-l-oksopentwli) etvvli-amino] propwlil -1-piperidinwlil asetwlil -HH-dibentso fb, el -30 f1.41diatsepin-ll-oni
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 5,10-dihydro-5-[[4-[3-etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-HH-dibent-so[b,e] [1,4]diatsepin-11-onista.
35 30 97470
Puhdistus suoritetaan kromatografiällä silikageelillä (Firma Merck, 30-60 μπι) käyttämällä eluointiaineena etikkahap-poetyyliesteri/ammoniakkiseosta (10:0,1).
Saanto: 53 % teoreettisesta.
5 Värittömiä kiteitä, sp. 124-126°C (dietyylieetteri).
Rp-arvo, ohutlevy-kromatogrammi: 0,5 (DC-levyt: silikageeli, Firma Merck; ajoliuos: metyleenikloridi/sykloheksaani/meta-noli/ammoniakki = 6,8:1,5:1,5:0,2.
li
Claims (10)
- 31 97470
- 1. Menetelmä valmistaa 5,11-dihydro-ll-[4-[[(1-oksoalkyyli)-alkyyliamino]alkyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli-6H-pyrido-5 [2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-[4- [[1-oksoalkyyli)alkyyliamino]alkyyli]-1-piperidinyyli]ase-tyyli- HH-dibentso [b, e] [1 , 4] diatsepin-ll-onia, joilla on yleiskaava I h. o 10 n—& CQ> ] o ti) -N \- (CH2) -N-C-R2 15 t jossa X on =CH-ryhmä tai typpiatomi; 20 n on luku 3 tai 4; R1 on suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, 25 R2 on haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia, syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli; sykloheksyyli-, sykloheptyyli-, metyylisyklopentyyli-, metyylisykloheksyy-li-, metyylisykloheptyyli- tai adamantyyliryhmä, 30 R3 on vety- tai halogeeniatomi tai metyyliryhmä; » · ja niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, 35 tunnettu siitä, että 32 97470 emäksisesti substituoituja, kondensoituja diatsepinoneja, joilla on yleiskaava II cöo- 0C^CH2-N \- (CHj) n N H R1 10 jossa X, n ja R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kar-boksyylihappojen kanssa, joilla on yleiskaava III 0
- 15 II R1 2 - C - OH (III) j ossa R1 on edellä määritelty, tai niiden reaktiokykyisten johdan-20 naisten kanssa liuottimessa lämpötilassa reaktioseoksen kiehumispisteeseen saakka, ja mahdollisesti, saadut yhdisteet, joilla on yleiskaava I, lopuksi erotetaan diastereomeereikseen tai enantiomeerisiksi muodoikseen ja/tai saadut suolat muunnetaan vapaiksi emäk-25 siksi ja/tai saadut vapaat emäkset muunnetaan happoaddi-tiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti siedettäviksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. li Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan 30 I mukaista 5,11-Dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-l-oksobu- tyyli]etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia tai niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 35 2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5,11-Dihydro-ll-[[4 -[3 -[(2,2-dimetyyli-1-oksopen-tyyli)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H- 33 97470 pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia tai niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5,11-Dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyyli-l-oksopen-tyyli)etyyliamino]butyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia tai niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, t u n -10 n e t t u siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5,ll-Dihydro-8-kloori-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-1-oksopentyyli)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyy-15 li]-6H-pyrido[2,3 b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia tai niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5,ll-Dihydro-8-metyyli-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-1-oksopropyyli)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia tai niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, 25 tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöai-•! neita.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5,11-Dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-1-oksopro-30 pyyli)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia tai niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5,ll-Dihydro-8-metyyli-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-1-oksobutyyli)etyyliamino]propyyli]-1-piperidinyyli]asetyy- 34 97470 li]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia tai niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita . 5
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5,10-Dihydro-5-[[4-[3-[(2,2-dimetyyli-oksopentyy-li) etyyliamino] propyyli] -1-piperidinyyli] asetyyli] -HH-di-bentso[b,e][1,4]diatsepin-ll-onia niiden suoloja epäorgaa-10 nisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. » II 35 97470
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4112014 | 1991-04-12 | ||
| DE4112014A DE4112014A1 (de) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI921589A0 FI921589A0 (fi) | 1992-04-10 |
| FI921589A FI921589A (fi) | 1992-10-13 |
| FI97470B FI97470B (fi) | 1996-09-13 |
| FI97470C true FI97470C (fi) | 1996-12-27 |
Family
ID=6429483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI921589A FI97470C (fi) | 1991-04-12 | 1992-04-10 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso..... |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5641772A (fi) |
| EP (1) | EP0508370B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0597845A (fi) |
| KR (1) | KR100196969B1 (fi) |
| AT (1) | ATE140004T1 (fi) |
| AU (1) | AU653802B2 (fi) |
| CA (1) | CA2065800A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ283399B6 (fi) |
| DE (2) | DE4112014A1 (fi) |
| DK (1) | DK0508370T3 (fi) |
| ES (1) | ES2090396T3 (fi) |
| FI (1) | FI97470C (fi) |
| GR (1) | GR3020860T3 (fi) |
| HR (1) | HRP940753A2 (fi) |
| HU (2) | HUT61301A (fi) |
| IE (1) | IE921147A1 (fi) |
| IL (1) | IL101560A (fi) |
| MX (1) | MX9201675A (fi) |
| NO (1) | NO180303C (fi) |
| NZ (1) | NZ242305A (fi) |
| PL (1) | PL169745B1 (fi) |
| RU (1) | RU2081870C1 (fi) |
| SG (1) | SG48793A1 (fi) |
| SI (1) | SI9210325A (fi) |
| SK (1) | SK279466B6 (fi) |
| TW (1) | TW205551B (fi) |
| YU (1) | YU48645B (fi) |
| ZA (1) | ZA922617B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1120416A1 (en) * | 1993-04-05 | 2001-08-01 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Pyrido[2.3-b][1,4]benzodiazepinones as M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders |
| AU3754495A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof |
| WO2007056388A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity |
| AU2008270247A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Ac Immune S.A. | Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents |
| KR102478480B1 (ko) | 2021-11-17 | 2022-12-19 | 주식회사 지농 | 통신 데이터 사용량을 최소화한 스마트팜 제어 및 동작확인 장치 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3735895A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3919076A1 (de) * | 1989-06-10 | 1990-12-13 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
-
1991
- 1991-04-12 DE DE4112014A patent/DE4112014A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-03-30 YU YU32592A patent/YU48645B/sh unknown
- 1992-03-30 SI SI9210325A patent/SI9210325A/sl unknown
- 1992-04-07 EP EP92105989A patent/EP0508370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 ES ES92105989T patent/ES2090396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 DK DK92105989.5T patent/DK0508370T3/da active
- 1992-04-07 AT AT92105989T patent/ATE140004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-07 SG SG1996001728A patent/SG48793A1/en unknown
- 1992-04-07 DE DE59206679T patent/DE59206679D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 TW TW081102753A patent/TW205551B/zh active
- 1992-04-10 IE IE114792A patent/IE921147A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-10 HU HU9201247A patent/HUT61301A/hu unknown
- 1992-04-10 NZ NZ242305A patent/NZ242305A/en unknown
- 1992-04-10 NO NO921447A patent/NO180303C/no unknown
- 1992-04-10 JP JP4089174A patent/JPH0597845A/ja active Pending
- 1992-04-10 AU AU14814/92A patent/AU653802B2/en not_active Ceased
- 1992-04-10 FI FI921589A patent/FI97470C/fi active
- 1992-04-10 IL IL10156092A patent/IL101560A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 ZA ZA922617A patent/ZA922617B/xx unknown
- 1992-04-10 PL PL92294184A patent/PL169745B1/pl unknown
- 1992-04-10 CA CA002065800A patent/CA2065800A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-10 MX MX9201675A patent/MX9201675A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 RU SU925011249A patent/RU2081870C1/ru active
- 1992-04-11 KR KR1019920006036A patent/KR100196969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 CZ CS921111A patent/CZ283399B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 SK SK1111-92A patent/SK279466B6/sk unknown
-
1994
- 1994-10-25 HR HRP-325/92A patent/HRP940753A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,108 patent/US5641772A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 HU HU95P/P00158P patent/HU211156A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402217T patent/GR3020860T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920003980B1 (ko) | 축합 디아제핀온의 제조방법 | |
| TW201105667A (en) | Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders | |
| JP2004500355A (ja) | ニューロンの生長及び伸長を刺激する化合物、組成物及び方法 | |
| US20090029979A1 (en) | 5-htx modulators | |
| FI97470C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso..... | |
| RO112505B1 (ro) | DERIVATI DE 1, 2, 3-4-TETRAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI, SI 1, 2, 3, 3a, 4, 8a - HEXAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI SUBSTITUITI | |
| FI87073C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kondenserande diazepinoner | |
| FI85479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 11-//2-/(dietylamino) metyl/-1 -piperidinyl/-asetyl/5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner. | |
| EP0338989B1 (en) | Heterotetracyclic lactam derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK170670B1 (da) | Kondenserede diazepinoner, fremgangsmåde til deresfremstilling, lægemidler indeholdende en sådan diazepinon, samt anvendelse af sådanne diazepinoner til fremstilling af lægemidler | |
| US5610155A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
| EP0350051A1 (en) | Thaz derivatives for enhancemet of cerebral function |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |