HU211156A9 - Condensed diazepinones - Google Patents

Condensed diazepinones Download PDF

Info

Publication number
HU211156A9
HU211156A9 HU95P/P00158P HU9500158P HU211156A9 HU 211156 A9 HU211156 A9 HU 211156A9 HU 9500158 P HU9500158 P HU 9500158P HU 211156 A9 HU211156 A9 HU 211156A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
piperidinyl
dihydro
acetyl
pyrido
Prior art date
Application number
HU95P/P00158P
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Eberlein
Gerhard Mihm
Klaus Rudolf
Henri Doods
Harald Ziegler
Michael Entzeroth
Wolfgang Engel
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU211156A9 publication Critical patent/HU211156A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, kondenzált diazepinonok, ezek előállítására szolgáló eljárás, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az EP-A 0 039 519 és a 0 057 428 számú európai, valamint az US-A 3 660 380; 3 691 159; 4 213 984; 4 213 985; 4 210 648; 4 410 527; 4 424 225; 4 424 222 és 4 424 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismeretesek már gyomorfekély- és gyomornedvkiválasztás-gátló hatású kondenzált diazepinok.
Az EP-A-O 156 191 számú európai (4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli), és az EP-A-O 312 895 számú európai szabadalmi leírások leírják, hogy a fenti közleményekben említett vegyületekbe történő alkil-amino-acil- vagy dialkil-amino-acilcsoportok bevezetése útján teljességgel különböző farmakológiai tulajdonságok, nevezetesen a szívritmust előnyösen befolyásoló hatások indukálhatok. Ez érvényes az EP-A-O 213 293. EP-A-O 254 955, EP-A-O 273 239. EP-A-O 306 698 számú európai, valamint a DE-A 3 800 986, DE-A 3 802 334, DE-A 3 819 444. DE-A 3 820 346 és DE-A 3 820 345 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban leírt vegyületekre is. Az ezekben a közleményekben leírt vegyületek a szívritmusra gyakorolt előnyös hatásuk alapján, valamint arra tekintettel, hogy nincs gyomorsav-kiválasztást. nyálképződést gátló és midriatikus hatásuk, vagális bradikardiák és bradi-aritmiák kezelését elősegítő szerekként alkalmasak az ember- és állatgyógyászatban. Az EP-A2—O 402 734 számú európai szabadalmi leírás a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére és az agyi vérellátás elősegítésére szolgáló kondenzált diazepinonokat ír le. Ezek a szerek alkalmasak a geriátriában a migrének esetében történő alkalmazására. Az ebben a szabadalmi leírásban leírt vegyületek egy sora jó központi idegrendszeri áthatolást mutat, és ezért alkalmas a központi idegrendszer megbetegedései, különösen az Alzheimer-kór kezelésére.
Az eddig feltárt szerkezet hatás összefüggések szerint az oldallánc egy végső bázikus nitrogénatomjának jelenléte feltétlenül szükséges nagy M2-szelektivitású [lásd a 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli, és az EP-A2-0 402 734 számú európai szabadalmi leírásokat, valamint Engel és mások közleményét [J. Med. Chem. 52, 1718 (1980)] muszkarin antagonistákhoz.
Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a diazepinongyűrű amino-nitrogénje terminális bázikus nitrogénatomjának acilezése nagy affinitása, Mj-szelektív muszkarin antagonistákat eredményez.
A találmány szerinti „karboxamídok” ezen túlmenően az eddig leírt M2-szelektív antagonistákhoz képest sokkal jobb M2/M,-arányt mutatnak, vagyis az új vegyületek sokkal előnyösebb kötődési affinitást mutatnak Mi-receptorokhoz, mint az Μ,-receptorokhoz.
A találmány szerinti vegyületek M2-szelektivitásuk alapján bradikardiák és bradiaritmiák kezelésére használhatók fel az ember- és állatgyógyászatban. Tekintettel az agyi vérellátásra gyakoroll előnyös hatásukra, e vegyületek különösen a geriátriában és migrének kezelésére is alkalmazhatók. Mint a patkányon végzett állatkísérletek kimutatták, növelik idős állatok tanulási képességét.
A találmány szerint az új kondenzált diazepinonok egy része nagyon lipofil, és ezáltal jól átjárják az agyat. Ezzel egyidejűleg ez a nagy lipofilitás vérszint gyors eséséhez vezet, így kimarad a szívritmus befolyásolása. A központi idegrendszeri penetrációval és ugyanakkor M2/M1-szelektivitással rendelkező M2-szelektív antagonisták központi idegrendszer megbetegedéseinek, így különösen az Alzheimer-kómak gyógyítására különösen alkalmasak.
A találmány egyik szempontja szerint az (I) általános képletű vegyületeket szolgáltatja, amelyben B jelentése (S), (T), (U) vagy (V) képletű csoport,
X jelentése =CH- csoport, vagy ha
B jelentése kétértékű (S) csoport, akkor nitrogénatom is lehet;
értéke 1, 2 vagy 3;
m értéke I vagy 2;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 4-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adamantilcsoport, adott esetben egy vagy kél metilvagy metoxicsoporttal vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben egy metil- vagy metoxicsoporttal vagy egy halogénatommal magban szubsztituált 1-3 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó fenil-alkilcsoport;
R-: és R4 azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom vagy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport;
R6 és R7 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése azonban ezenkívül halogénatom is lehet, továbbá izomerjeiket és sóikat, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiásán elfogadható sóikat.
A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X jelentése nitrogénatom vagy =CH- csoport;
B jelentése két vegyértékű (S) csoport;
jelentése 2; m jelentése 1; n jelentése 3 vagy 4;
R1 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport;
R2 jelentése 4-6 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, metil-ciklopentil-, metil-ciklohexil-, metil-cikloheptil- vagy adamantilcsoport;
R·’ és R4 jelentése hidrogénatom vagy egyikük jelen1
HU 211 156 A9 tése metilcsoport vagy halogénatom és a -(CH2)nNR'CO-R2 általános képletű szubsztituens a piperidinil-gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik, és izomerjeik és sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiásán elfogadható sóik.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jelentése etilcsoport, és izomerjeik és sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiásán elfogadható sóik.
Elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoportként például az 1-metil-etil-, 1,1 -dimetil-etíl-, 1,1-dimetilpropil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,1,3-trimetil-butil-, I-etil1-metil-etil-, 1-etil-l-metil-propil-, 1-etil-l-metil-etil-, 1 -propil-1 -metil-1 -metil-propil-, 1 -propil-1 -metil-butil-, 1-etil-etil-, 1,1 -dimetil-etil-, 1,1-dietil-propil-, 1,1dimetil-butil- vagy l,l-dimetil-but-3-enilcsoport jön számításba.
A találmány egy további szempontja szerinti eljárást szolgáltat a találmány szerinti vegyületek előállítására, és az eljárás a következő lépések legalább egyikét foglalja magában:
a) egy (II) általános képletű - ahol X, B, b, m, n és R1 jelentése a fenti - bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinon reagáltatása (III) általános képletű ahol R- jelentése a fenti - karbonsavval vagy reakcióképes származékával, előnyösen oldószerben a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten;
b) egy (IV) általános képletű - amely képletben X és B jelentése a fenti - diazepinon olyan (V) általános képletű karbonsav-származékkal végzett acilezésével útján, melyek képletében 1, m, n, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott, és Nu jelentése valamilyen nukleofug, illetve kilépő csoport, előnyösen oldószerben;
C) egy így kapott (I) általános képletű vegyület rezolválása diasztereomerjeivé és/vagy enantiomerjeivé;
d) egy (I) általános képletű vegyület átalakítása savaddíciós sójává, pontosabban gyógyszerészeti felhasználáshoz szervetlen vagy szerves savval alkotott fiziológiásán elfogadható sójává, vagy az (I) általános képletű vegyület átalakítása a szabad bázissá.
Az a) lépésben felhasználható (III) általános képletű reakcióképes karbonsav-származékokként például e savak észterei, így metil-, etil- vagy benzil-észterei, tioészterei, így metiltio- vagy etil-tio-észterei, halogenidjei, így savkloridjai, anhidridjei vagy imidazolidjai jönnek számításba.
Az a) reakciót célszerűen valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, széntetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban, adott esetben valamilyen savaktiváló szer vagy vízelvonó szer, például klór-hangyasav-etilészter, szulfinil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol vagy N, N'-szulfinil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/széntatraklorid jelenlétében, és adott esetben valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin - mely utóbbiak egyben oldószerként is szolgálhatnak - jelenlétében -25 ’C és 150 C közötti, előnyösen azonban -10 ’C és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció oldószer nélkül is végezhető, ezen túlmenően a reakció során képződő víz azeotróp desztillációval, például toluollal, vfzleválasztó feltéttel végzett azeotróp desztillációval vagy szárítőszer, így magnézium-szulfát vagy molekulaszita hozzáadása útján is elkülöníthető.
A reakciót például valamilyen savhalogeniddel, inért oldószerben, például dietil-éterben, toluolban, metilén-dikloridban és hasonló oldószerekben, 50 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, valamint előnyösen valamilyen hidrogén-halogenidet megkötő szer, például tercier-amin, nátrium-karbonát vagy kalcium-karbonát jelenlétében végezzük. Ebben az esetben nemcsak a (II) általános képletű szabad aminok, de ezek olyan sói is felhasználhatók, melyekből a hozzáadott segédbázisok hatására az aminok in situ szabaddá válnak.
A reakció megvalósítható például imidazolidok vagy karbodiimidek jelenlétében is magas forráspontú oldószerben, így xilolban visszafolyatási hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű savszármazékokkal végzett b) lépés szerinti reagáltatása ismert módon történhet. Az Nu kilépő csoport egy olyan csoport, amely a hozzá kapcsolódó karbonilcsoporttal együtt reakcióképes karbonsavszármazékot képez. Reakcióképes karbonsav-származékok alatt például olyan savhalogenideket, karbonsavésztereket, -anhidrideket vagy vegyes anhidrideket értünk, amelyet a megfelelő savakból (ahol Nu = -OH) és savkloridokból, például foszforil-kloridból, difoszforsav-tetrakloridből vagy klór-hangyasav-észterekből képezünk, vagy amelyek az (V) általános képletű NU = -OH) vegyületek N-alkil-2-halogénezett pirimidinsőkkal végzett reagáltatása útján, N-alkil-2-aciloxi-pirimidsókkal végzett reagáltatása útján, N-alkil-2-aciloxipirimidiniumsókként képződnek.
A b) reakciót előnyösen erős ásványi savak, különösen diklór-foszforsav vegyes anhidridjeivel végezzük. A reakciót adott esetben valamilyen savmegkötőszer (protonakceptor) jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas protonakceptorokként említjük például az alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat, így a nátrium-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; a szerves tercier aminokat, így piridint, trietil-amint, etil-diizopropil-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy a nátrium-hidridet. A reakciót -25 ’C és 130 ’C közötti hőmérsékleten, valamilyen inért oldószerben hajtjuk végre. Inért oldószerként például klórozott alifás szénhidrogének, így metilén-diklorid, 1,2-diklór-etán; nyílt szénláncú vagy ciklikus éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, O-diklór-benzol; poláros aprotikus oldószerek, így acetonitril, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy ezek elegyei jönnek számításba. A reakcióidő az (V) általános képletű acilezőszer mennyiségétől és minőségétől függően 15 perc
HU 211 156 A9 és 80 óra között van. Nincs szükség az (V) általános képletű vegyületek tiszta formában történő előállítására, azok inkább ismert módon a reakcióban in situ képezhetők.
Az így nyert (Ib) általános képletű bázisok ezt követően savaddíciós sóikká vagy a nyert savaddíciós sók a szabad bázissá vagy egyéb, farmakológiailag elviselhető savaddíciós sókká alakíthatók át. Erre a célra alkalmas sav a sósav, hidrogénbromid, kénsav, fumársav, maleinsav, almasav, citromsav és borkősav. Ellenben. ha savaddíciós sókat kapunk, ezek is átalakíthatók a szabad bázisokká vagy más, farmakológilag elfogadható savaddíciós sókká.
A találmány szerinti (I) általános képletű új, kondenzált diazepinonok 1-2 független királis szénatomot tartalmaznak. További királis elemként tekinthető maga az acilezett triciklus (háromgyűrűs szerkezet), amely kél, egymással tükörképet alkotó formában lehet jelen. A triciklus természetétől függ, hogy az ezen a centrumon végbemenő inverzió küszöbenergiája olyan nagy-e, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilisak és izolálhatók-e. Azt találtuk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél az X szubsztituens jelentése nitrogénatom és a diazepinon gyűrűvel szomszédos pozfciók nem szubsztituáltak, a szükséges aktiválási energia oly mértékben csökkentett, hogy szobahőmérsékleten diasztereomerek már nem mutathatók ki, még kevésbé izolálhatok preparatív módon.
A találmány szerinti (I) általános képletű új, kondenzált diazepinonok tehál maximálisan 3 kiralitási elemet tartalmaznak, amelyek közül egy szobahőmérsékleten bizonyos körülmények között nem stabilis konfigurációjú. Az ilyen vegyületek ennek következtében több diasztereomerként és/vagy (+)- vagy (-) formájú enantiomerekként léphetnek fel. A találmány tárgyát képezik mind az egyes izomerek, mind azok elegyei. Az egyes diasztereomerek elválasztása azok különböző fizikai-kémiai tulajdonságai alapján, például alkalmas oldószerekből történő frakcionált átkristályosítás, nagynyomású folyadékkromatográfia, oszlopkromatográfia vagy gázkromatográfia útján sikerül.
Az (1) általános képletű vegyületek esetleges racemátjainak hasítása ismert eljárásokkal végezhető, például valamilyen optikailag aktív sav, így (+)- vagy (-)-borkősav vagy ennek valamilyen származéka, így (+)- vagy (-)-diacetil-borkősav, (+)- vagy (-)-monometil-tartarát vagy (+)kámforszulfonsav felhasználásával.
Az izomer-szétválasztás egy szokásos módszere szerint az (I) általános képletű vegyület racemátja egy, az előzőekben megadott, optikailag aktív savval ekvimoláris mennyiségben oldószerben reagáltatjuk, és a nyert kristályos diasztereomer sókat különböző oldhatósági tulajdonságaik alapján választjuk szét. Ez a reakció bármely olyan oldószerben végezhető, amely a sókat megfelelően különböző mértékben oldja. Előnyösen metanolt, etanolt vagy ezek például 50:50 térfogarányú elegyét használjuk. Ezután a diaszlereomer sók mindegyikét vízben oldjuk, bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal semlegesítjük, és ily módon a megfelelő szabad vegyületeket (+)vagy (-) alakjukban kapjuk meg.
Az (I) általános képletű diasztereomer vegyületeknek mindig csak egy enantiomerjei, illetve két optikailag aktív alakjának elegyét kapjuk abban az esetben is, ha a fentiekben leírt szintézist csak egy, megfelelő enantiomerrel hajtjuk végre.
Egy (II) általános képletű kiindulási vegyület például a következőképpen állítható elő:
Egy (VI) általános képletű - ahol n és R1 jelentése a fentiekben megadott (az ilyen vegyületek a szakirodalomból ismertek, és részben beszerezhetők a kereskedelemben) - (amino-alkil)-piridin vegyületet ismert módon tercier-butoxi-karbonilezünk, amikor is (VI) általános képletű vegyületek képződnek.
E vegyületek ismert eljárásokkal, például etanolos sósavas oldatban, platina (IV)-oxid katalizátor alkalmazása mellett [lásd: F. F. Blicke és mások, J. Org. Chemistry, 26, 3258 (1961)] vagy ecetsavban, platina(IV)-oxid jelenlétében [lásd: W. F. Minor és mások, J. Med. Pharm. Chem. 5, 96., 105. és ezt követő oldalak (1962); valamint A. H. Sommers és mások, J. Amer. Chem. Soc., 75, 57., 58. és ezt követő oldalak (1953)] végzett katalitikus hidrogénezése (VM) általános képletű vegyületeket eredményez.
Az ilyen vegyületet ezután egy (IX) általános képletű - ahol X, B és m jelentése a fentiekben megadott, és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - vegyülettel reagáltatjuk.
Ez az aminálás inért oldószerben, -10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen legalább 2 mól (VIII) általános képletű szekunder aminnal vagy 1-2 mól (VIII) általános képletű szekunder aminnal és egy segédbázissal történik. Oldószerként például klórozott szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform vagy diklór-etán, nyílt szénláncú vagy ciklikus éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin; alkoholok, így etanol vagy izopropil-alkohol; ketonok, így aceton; acetonitril, dimetil-formamid vagy l,3-dimetil-2imidazolidinon jönnek számításba. Segédbázisként például a tercier szerves bázisokat, így a trietil-amint, N-metil-piperidint, dietil-anilint, piridint és 4-(dimetil-amino)-piridint vagy szervetlen bázisokat így az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy hidrogénkarbonátokat, -hidroxidokat vagy oxidokat említjük. A reakció adott esetben alkálifém-jodidokkal gyorsítható.
Ily módon (X) általános képletű - ahol Β, X, R1, m és n jelentése a fenti - vegyületet kapunk. Ebből például hidrogén-bromid segítségével ecetsavban a terc-butoxi-karbonilcsoportot ismert módon lehasítjuk, amikor is (II) általános képletű vegyületei kapunk.
A (III) általános képletű aktivált karbonsavakat célszerűen a reakcióelegyben, a szakirodalomból ismert módszerekkel nyerjük.
A (IV) általános képletű diazepinonok az irodalomból ismertek [lásd: az EP-A 0 039 519; EP-A 0 057 428 számú európai; a DE-C 1 179 943 és
HU 211 156 A9
204 680 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban; F. Hunzicker és mások; Arzneim.-Forsch. 13, 324. old. (1963)].
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben Nu jelentése alkoxicsoport, úgy nyerjük, hogy a (VIII) általános képletű, szubsztituált piperidineket adott esetben további segédbázisok, például trietilamin vagy katalizátorok, például Triton B felhasználása mellett - a megfelelő halogénezett alkánsav-észterrel reagáltatjuk. A kapott észter például bárium-hidroxiddal végzett elszappanosítása útján olyan (V) általános képletű karbonsavakat kapunk, melyek képletében Nu jelentése hidroxicsoport. Az így nyert karbonsavak egyéb nukleofug csoportokkal rendelkező származékok, például az (V) általános képletű savhalogenidek előállításának kiindulási anyagaiként szolgálnak.
Mint már a bevezetőben említettük, az (I) általános képletű, bázikusan szubsztituált kondenzált diazepinonok értékes tulajdonságokkal rendelkeznek; így előnyös szelektivitásuk van a kardiális M2-receptorok tekintetében, és ezért, mint vagális ritmusszabályozók használhatók fel az ember- és állatgyógyászatban bradikardiák és bradiaritmiák kezelésére.
Charldorp és van Zwieten kísérleteiből [lásd: K. J. van Charldorp, disszertáció: „Characterisation of Muscarinic Receptors in Vascular System”, Amsterdam, 1988; K. J. van Charldorp, D. Davidesco és P. A. van Zwieten. Eur. J. Pharmacol. 150., 197-199 (1988); K. J. van Charldorp és P. A. van Zwieten, Naunyn Schmiedeberg’s Arc. Pharmacol., 339, 403-408 (1989)] is ismeretes, hogy a baziláris artériákban lévő, a véredények kontrakciójáért felelős muszkarin receptorok M2típusúak. Ezért várható volt, hogy az M2 antagonisták csökkentik az agyi véredények tónusát, és ezzel növelik a vérellátást.
Az agyi véredényekben kimutatható muszkarin receptorgátlás egyben az érszűkületek elkerüléséhez és az agyi vérellátás artériazavarainak javulásához, illetve normalizálódásához is vezet. A találmány szerinti új vegyületek különösen jól alkalmasak az agyi vérellátás arterioszklerotikus zavarainak javítására, illetve normalizálására.
Az (I) általános képletű vegyületek egy sora nagy lipofilitása következtében jól hozzáfér a központi idegrendszerhez, és ezért ezen túlmenően a központi idegrendszer megbetegedéseinek, különösen az Alzheimerkómak gyógyítására is alkalmas. Alzheimer-típusú szenilis leépülésnél a kolinerg neuronok degenerálódása különösen hippokampális és kortikális viszonylatban az acetil-kolin neurotranszmittens csökkentett felszabadításához vezet. A preszinaptikus autoreceptorok blokádja megszünteti így a negatív visszakapcsolódási mechanizmust, melyet a neuro-átadó a még intakt neuronokra kifejt, és ezért egy fokozott acetil-kolin kibocsátást - és ehhez kapcsolódóan posztszinaptikus receptorstimulálást - idéz elő [D. C. Mash, D. L. Flynn és L. T. Potter, Science, 13, 521-527 (1986); M. Sarter és mások TINS, 11. 13-17 (1988)]. Ezért a vegyületek geriátriai felhasználásra alkalmasak, és jelentős mértékben segítik a tanulási és emlékezési készséget.
Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerészeti készítményekbe, például oldatokba, kúpokba, tablettákba, drazsékba, kapszulákba vagy infúziós készítményekbe dolgozhatók be. A napi dózis általában 0,02 és 5, előnyösen 0,02 és 2,5, különösen előnyösen 0,05 és 1,0 mg/testtömeg-kg között van, melyet adott esetben több, előnyösen 1-3-szori adagolásban alkalmazunk a kívánt hatás eléréséhez.
A találmány további tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek egy vagy több (I) általános képletű kondenzált diazepinont tartalmaznak, illetve ezek fiziológiásán elviselhető sóit legalább egy fiziológiásán elfogadható hordozó- vagy vivőanyaggal együtt.
A találmány még egy további szempontja értelmében az (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiásán elfogadható savas sója felhasználását szolgáltatjuk az agyi vérkeringés érelmeszesedés következtében jelentkező zavarainak és a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére vagy a tanulási kapacitás fokozására és a memória javítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
Ezen túlmenően is, a találmány még további szempontja értelmében eljárást szolgáltatunk az agyi vérkeringés érelmeszesedés következtében jelentkező zavarainak és a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére vagy a tanulási kapacitás fokozására és a memória javítására oly módon, hogy az emberi vagy nememberi állati szervezetbe az (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható savas sóját juttatjuk.
Az agyi vérellátásra gyakorolt előnyös hatás kimutatására a következő kísérleteket végeztük:
A) Vizsgálatok muszkarin receptorokhoz történő kapcsolódásra
Wistar fajtájú (Chbb; THOM törzs, 180-220 g testtömeg) hím patkányokat tarkóra mért ütéssel megöltünk. A nagyagykérget, szível és nyálmirigyeket eltávolítottuk, mostuk és mindegyik esetben 60 g-ot 20szoros térfogat mennyiségű HEPES-pufferrel {20 mM [4-(2-hidroxi-etil)-2-piperazinil]-etánszulfonsav,
100 mM nátrium-klorid, 10 mM magnéziumklorid; pH = 7,5} egy Ultra-Turrax keverőgépben maximális fordulatszámmal homogenizáltuk. A homogenizátumokat az eredeti szövetmennyiségre számított 1:500 arányban hígítottuk.
A kapcsolási kísérleteknél 1 nM [3H]-pirenzepint (3,22 TBq/mmól), amely a cortex Mrreceptoraihoz kötődik és 0,3 nM [3H]NMS-t (3H-N-metil-szkopolamin) (2,64 TBq/mmól), a szívhez és a nyálmirigyhez való kötődéshez, szobahőmérsékleten inkubálunk a [3H]-pirenzepin esetében 90 percig, a [3H]NMS esetében 40 percig, szív-, nyálmirigy- és cortex-mintánként (0,5 ml) egyenként 0,35, 0,30 és 0,20 mg proteinnel. A protein koncentrációt Lowry és mások módszedrével [J. Bioi. Chem. 93., 265] határoztuk meg. Az inkubálást üvegszál-szövet szűrőközegen, Skatron Cell Harvesters felhasználásával végzett gyors szűréssel fejeztük be. Kétszeri mosás után (kb. 3 ml folyadékkal 10
HU 211 156 A9 másodpercig végzett mosás) a szűrőt levegőn megszárítottuk. Minivival fiolákba töltöttük le, éjszakán át 4 ml szcintillációs folyadékkal ráztuk, és egy Parkard 460C-típusú készülékkel, 45-50%-os hatásfokkal szcintillációs számlálást végeztünk. Minden kísérletet háromszor megismételtünk. A nem specifikus kötődést az 1 μΜ (-)-3-kinuklidinil-benzilát jelenlétében mért rádioktivitásként definiáltuk. A kötődési adatokat egy számítógépes, nem-lineáris „least square curve fitting”-módszerrel [Heinzel, G., „Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques”; szerkesztők: G. Bozler és J. M. van Rossum (Gustav Springer kiadás, 207. old., (1982)] analizáltuk. A Ki disszociáciős állandókat az IC50-értékekből Chenry és Prusoff [Biochem. Pharmacol., 22., 3099 (1973)] módszere szerint számítottuk ki. Az eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze.
B) A központi hatás vizsgálata Elv:
Az Arecolinnak mind centrális, mind periferikusán ható komponense van. A periferikus (vérnyomáscsökkentő) hatásokat az N-metil-szkopolamin blokkolja, úgyhogy az Arecolinnak csak centrális (vérnyomásnövelő) hatása lép fel. Az agyat átjáró antimuszkarin anyagok blokkolják ezt a centrális hatást.
Módszer
300 g testtömegű hím patkányokat urelánnal (1.2 g/kg) í. p. narkotizálunk. A tracheái inkubáljuk, az állatokat levegő/oxigén eleggyel lélegeztetjük (80 löket/perc). A vérnyomást az A. carotis kanülezése után egy nyomásérzékelővel (4-327-1. típusú Bell és Howell gyártmány) regisztráljuk. A vizsgálati anyagokat a V. jogularison át alkalmazzuk (0,5 mól/kg). A kísérlet megkezdése előtt az állatok 0,5 mg/kg N-esetben 0,3 mg/kg) 15 perces időközökben történnek. Két összehasonlító érték után a vizsgálati anyagot növekvő dózisban mindig 5 perccel az újabb Arecolin-alkalmazás előtt injektáljuk.
A kapott eredményeket összehasonlítjuk a megállapított kiindulási értékkel és %-os gátlásban adjuk meg. AII. táblázat az Arecolin-tesztnél talált értékeket tünteti fel.
C) Az emlékezésre gyakorolt hatás Morris-féle labirintus kísérletben
A vizsgálatokat R. G. M. Morris [Learn Motive, 12, 239-249 (1981)] által leírt víz-labirintus (WaterMaze) felhasználásával, az ott ismertetett körülmények között végeztük.
Az 1. napon 24 hónapos korú, így tanulásban már gátolt patkányok (n = 7/csoport) 0,2 mg/kg D vegyületet kaptak szubkután, ezeknek az állatoknak egy másik csoportja pedig fiziológiás nátrium-klorid-oldatol (s. c ). A csoportokat 4 napon át figyeltük Morris-féle labirintus vizsgálatban.
Mint ezt az így nyert, az 1. ábrán bemutatott görbék mutatják, a D vegyület alkalmazásával - a fiziológiása nátrium-klorid-oldattal kezelt, elöregedési okokból tanulási készségben gátolt állatokhoz viszonyítva - javítja az emlékezésre gyakorolt hatást. így a 2. napon például a latens idő megközelítően 50%-kal csökkent. A 4. napon a
D vegyülettel kezelt állatok elérték ugyanazt a szintet, mint olyan fiatal patkányok kontroli-csoportja (n = 7/csoport), amelyeket csak a fiziológiása nátrium-kloridoldattal kezeltünk. A találmány szerinti M2-antagonistáknak ez a hatása meglepő, mert a pirenzepin M]-szelektív antagonistánál a tanulási készség és az emlékezési készség romlását figyelték meg [A. J. Hunter és E F. Roberts, Pharmacol. Biochem. and Behavior, 30, 519-523 (1988); „The Effects of Pirenzepine on Spatial Leaming in the Morris WaterMaze”]. Nem szelektív anyagok mint szkopolamin vagy atropin esetében hasonló negatív megfigyelésekről számoltak be A. J. Hunter, E E Roberts és C. A. Tutty [Br. J. Pharmacol., 87, 41 (1986); R. J. Sutherland, 1. Q. Wishaw és J. C. Regehr, J. Comp. Physiol. Psychol., 96, 563-573 (1982) és I. Q. Wishaw, Behav, Neurosci., 99, 979-1005 (1985)].
Az előbbiekben nevezett körülmények között például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg:
A = 5,11 -dihidro-11 -/<4- {3-[ (2,2-dimetil -1 -oxo-butil)etil-amino]-propil}-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[2,3-b]-[ 1,4]benzodiazepin-6-on,
B = 5,1 l-dihidro-ll-/<4-[3-[(2,2-dimetil-l-oxo-pentil )-etil-amino]-propil)-1 -piperidinil>-acetil/-6H-pirido-[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on,
C = 5,11-dihidro-1 l-/<4-(4-[(2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-butil]-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on,
D = 5,1 l-dihidro-8-klór-l )-/<4-(3-[2,2-dimetil-l-oxopentil )-etil-amino]-propil) -1 -piperidinil>-acetil) -6Hpirido[2,3-b] [ 1.4]benzodiazepin-6-on,
E = 5,ll-dihidro-8-metil-ll-/<4-(3-[(2,2-dimetil-loxo-propil)-etil-amino]-propil )-l-piperidinil>-acetil/6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on,
F = 5,11 -dihidro-1 l-/<4-(3-[(2,2-dimetil-l-oxo-propil )-etil-amino]-propil)-1 -piperidinil>-acetil/-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]-benzodiazepin-6-on,
G = 5,11 -dihidro-8-metil-l 1 -/<4-f 3-[2,2-dimeiil-l oxo-butil)-etil-amino]-propil)-l-piperidinil>-acetil/6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, és az alábbi, ismert anyagokkal hasonlítottuk össze:
Η = 11 -< (2-[(dietil-amino)-metil]-1 -piperidinil )-aceti 1 >-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin6-on (lásd a 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást),
I = 11 -<{ 4-[(4-dietil-amino)-butil]-1 -piperidinil} -acetil>-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin6-on (lásd az EP-A2 0 312 895 számú európai szabadalmi leírást), és az EP-A1 0 402 734 számú európai szabadalmi leírásból:
J = 5,11 -dihidro-11 -[ 1 -oxo-6-( 1 -piperidinil)-4~hexin-1 il]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,
K = (±)-9-klór-ll-<(2-[(dietil-amino)-metil]-l-piperidinil }-acetil>-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
L = 5,11 -dihidro-11 -(/<2- (2-[(dipropil-amino)-metil]1 -piperidinil) -etil>-amino/-karbonil )-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-on-metánszulfonát,
M = 5,11-dihidro-11 -<{ 3-[3-( 1 -piperidinil)-propil]-1 piperidinil) -karbonil>-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on.
HU 211 156 A9
Ν = 4,9-dihidro-3-metil-4-<{4-[3-(l-piperidinil)-propil]-l-piperidinil)-acetíl>-10H-tieno[3,4-b][l,5]-benzodiazepin-10-on,
O = 5,11-dihidro-l l-[l-oxo-6-(l-piperidinil)-hexil]6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-10-on,
P = 4,9-dihidro-3-metil-4-[6-(hexahidiO-1 Η-1 -azepin il)-1 -oxo-4-hexin-1 -il ]-10H-lieno[3,4-b]-[ 1,5] benzodiazepin-10-on,
Q = 11 -<4- (3-[(dietil-amino)-metil]-4-morfolinil} -1 oxo-butil>-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
R = 5,11 -dihidro-11 -<{ 2-[(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]metil-amino)-acetil>-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,
S = 5,11-dihidro-l l-<{[2-(l-metil-hexahidro-lH-2azepinil)-etil]-metil-amino)-acetil>-6H-pirido[2,3b][ 1,4] benzodiazepin-6-on.
Az eredményeket a következő 1. és II. táblázatok tüntetik fel:
l. táblázat
In vitro receptor-megkötési tesztek Eredmények:
Anyag Receptor megkötési tesztek Ki (nM) Szelektivitást arány (M|/M2) (Submandibularis)
M, Cortex m2 M, (szív)
A 500 25 750 20
B 150 15 300 10
C 500 38 875 13
D 866 25 916 35
E 1000 100 1500 10
F 900 65 1500 14
G 600 25 750 24
H 500 79 1955 6
I 20 5 151 4
J 794 120 1820 6,6
K 126 25 759 5
L 30 7,9 100 3,8
M 13 2 13 6,5
N 7,9 2 6 4
O 10 5 40 2
P 35 7,6 30 4,6
R 7.1 3 30 2,4
Q 50 20 50 2,5
S 16 3 25 5,3
II. táblázat
In vivő központi idegrendszeri penetráció (patkány)
Anyag Az Arecolin által indukált vérnyomás-növekedés csökkenése [EDso (mg/kg)]
A 4,5
B 1,3
C 0,2
D 5,0
E 2,8
F 6,5
G 5,1
H >10,0
K >10,0
L >10,0
O >10,0
Mint az I. táblázatból kiderül, az A-G vegyületek 10 és 35 közötti tartományban kitűnő M,/M2 szelektivitást mutatnak. Ez az arány azt jelenti, hogy nevezett vegyületek rendkívül szelektívek, és ezért preszinaptikus M2-receptorok blokkolására képesek az agyban, mégpedig olyan dózistartományban, amelyben az M|receptorokat még befolyásoljuk. Ezzel ellentétben a H-S jelű összehasonlító anyagoknak csak mérséklet kimondott M,/M2 szelektivitásuk van, a szelektivitásarány <6,6. A szelektivitás értékek összehasonlítása azt mutatja, hogy az új, (I) általános képletű diazepinonok az összehasonlító anyagokat messze felülmúlják.
A vegyületek központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére történő felhasználásának lényeges előfeltétele az anyagok agyhoz való hozzáférhetősége. Az előzőekben leírt vizsgálati modell a központi idegrendszer-penetráció kimutatására egyértelműen mutatja (lásd a Π. táblázatot), hogy az A-G jelű anyagok képesek az Arecolin okozta központi hatások meggátlására. Ez a tény csak azon az alapon magyarázható meg, hogy e vegyületek jól hozzáférnek a központi idegrendszerhez. Ezzel ellentétben 10 mg/kg-nál (i. v.) nagyobb EDj0-értékű Η, K, L és O vizsgált összehasonlító anyagok nem mutatnak hatást az Arecolin által előidézett vémyomásnövekedésre. Ilyen módon egyértelműen bizonyítottuk, hogy ezeknek a vegyületeknek sokkal rosszabb a központi idegrendszeri penetrációja.
Az alább következő, nem korlátozó példák a találmány közelebbi szemléltetését célozzák. Az összes százalék és arány tömegre vonatkozik, kivéve az eluenseket és oldószereket, ahol térfogat szerepel.
! példa
5,JJ-Dihidro-ll-/<4-(3-[(2,2-dimetil-J-oxo-butil)eti!-amino]-pmpil}-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[ 2,3-b][l,4 ]benzodiazepin-6-on
1,48 g (0,01 mól) 20 ml tetrahidrofuránban oldott
2,2-dimetil-vajsav-kloridot keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4.2 g (0,01 mól) 5,11-dihidro- 11 -<( 4-[3-(etil-amino)-propil]-1 -piperidinil }-acetil>7
HU 211 156 A9
6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és 2 ml trietilamin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakció teljessé tétele érdekében az oldatot még további egy órán át 50 'C-on tovább keverjük. Lehűlés után a kicsapódott trietil-ammónium-kloridot leszűijük, és a szűrletet rotációs bepárló berendezésben vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra bepároljuk, tisztítás céljából a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátot oldatot 10%-os sósavval kétszer kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist koncentráltan ammónium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk. Ezután a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal végzett digerálással kristályosodásra bitjük. Színtelen 136-138 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Kitermelés: 2,4 g (az elméleti érték 46,2%-a).
7. példa
5.11- Dihidro-II-/<4-/3-1(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-etil-amino]-propill-l-piperidinil>-acetil/-6Hpiridol2.3-b]f l,4]benzodiazepin-6-on
Ai 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 5, J J -dihidro-11 -<(4-[ 3-(etil-amino)-propil]-1 -piperidinil}-acetil>-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-onból és pivaloil-klondból az elméletihez képest 61 %-os kitermeléssel.
Színtelen 154-155 ’C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
9. példa
5,11 -Dihidro-11 -/.4-j 3-{(2,2-dimetil-1 -oxo-pentil )etil-aminol-propil/-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[ 2.3-b/l 1,4 jbenzodiazepin -6-on
Az I. példában leírtakkal analóg módon 5,11 -dihidro-<( 4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil j -acetil>6H-pirido[2,3-b][1.4]benzodiazepin-6-onból és 2,2-dimetil-valeril-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 62%-os kitermeléssel.
Színtelen, 138-140 ’C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).
10. példa
5.11- Dihidro-8-klór-I}-/<4{3-[(2,2-dimetil-I-oxopmpil)-etil-amino]-propil)-I-piperidinil>-acetd/6H-piridol2,3-b Jl 1,4 jbenzodiazepin-6-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11 -dihidro- 8-ki ór-11 -<{ 4-[3-(etil-amino)-propil]-1 -piperidinil) acetil>-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és pivaloil-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 77%-os kitermeléssel.
Színtelen, 168-170 C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
11. példa
5.11- Dihidro-8-klór-ll-/<4-f3-[(2,2-dimetil-l-oxobutll )-etil-aminoJ-propil/-1-pipe ridinil>-acetil/6H-pirido[2,3-b/l 1.4 jbenzodiazepin-6-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5.11-dihidro-8-klór-l l-<( 4-|3-(etil-amino)-propil]-l -piperidinil )acetil>ból és 2,2-dimetil-butiril-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 36%-os kitermeléssel.
Színtelen, 173-174 ’C olvadáspontú kristályok (diizopropil-éterből).
12. példa
5,1 l-Dihidro-8-klór-l 1 -/<4-t 3-l(2,2-dimetil-l-oxopentil)-etil-amino]-propil)-1 -piperidinil>-acetil/6H-pirido[2,3-b ][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on Ai 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-l l-<{4-[3-(etil-amino)-propil]-l-piperidinil )acetil>-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és
2,2-dimetil-valeril-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 70%-os kitermeléssel.
Színtelen, 172-173 ’C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
13. példa
5.11- Dihidro-8-klór-ll-/<4-í3-[(ciklopropil-karbo· nil)-etil-aniino]-propilj-I-piperidinil>-acetil/-6Hpirido[2,3-b/Í 1.4 /benzodiazepin-ó-on
Ai 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-l 1 -<{ 4-[3-(etil-amino)-propil]-l -piperidinil )acetil>-6H-pirido|2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és ciklopropil-karbonát-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 76%-os kitermeléssel.
Színtelen, 136-138 ’C olvadáspontú kristályok (dietil-éter/etil -acetát elegyből).
14. példa
5.11- Dihidm-8-metil-Il-/<4-l3-l(2,2-dimetil-Joxo-propi!)-etil-amino/-propil}-l-piperidinil>-acetil]-6H-pirido[2,3-b J[ 1.4 lbenzodiazepin-6-on Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-metil-11 -< {4-[3 - (etil-ami no )-propil]-1 -piperidi nil)-acetil>-6H-pindo[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on ból és pivaloil-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 23%-os kitermeléssel.
Színtelen, 177-179 ’C olvadáspontú kristályok (acetonitrilből).
15. példa
5.11- Dihidro-9-klór-ll-/<4-l3-[(2,2-dimetil-l-oxopentiÍ)-eti!-aminoJ-pmpil/-Í-piperidinil>-aceiil/6H-pirido[2,3-b]ll ,4 Jbenzodiazepin-6-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11 -dihidro9-klór-11 -<{ 4-[3-(éti 1-amino )-propil ] -1 -piperidinil} -acetil>-6H-piridol2.3-b][l,4]benzodiazepín-6-onbőI és 2,2dimetil-valeril-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (Merck cég gyártmánya, 30-60 gm) etil-acetát/ammónium-hidroxid (10:0,1) eleggyel, mint eluálószerrel történik Kitermelés: az elméleti érték 48%-a.
Színtelen, 150-152 ’C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).
16. példa
5.1]-Difiidm-9-klór-ll-/<4-/3-l(2,2-dimetil-l-oxobu!il)-etil-aminol-propilj-l-piperidinil>-acetil/6H-piridol2.3-b}[1.4Jbenzodiazepin-6-on Ai 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihid1
HU 211 156 A9 ro-9-klór-l 1 -<{4-£3-(etil-amino)-propil]- 1-piperidínil }acetil>-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és
2,2-dimetil-butiril-kloridból állítjuk elő. A bázis tisztítása szilikagélen (Merck cég gyártmánya, 30-60 pm) végzett kromatografálással etil-acetát/ammónium-hidroxid (10:0,1) eleggyel történik. Kitermelés: az elméletinek 54%-a.
Színtelen, 123-125 ’C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).
17. példa
5,ll-Dihidro-8-metil-ll-/<4-í3-[(2,2-dimetil-loxo-butil)-etil-aminol-propil/-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[ 2,3-b ][ 1,4}benzodiazepin-6-on Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-metil-11 -<{4-[3-(etil-amino)-propil]-1 -piperidinil}acetil>-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-onból és
2.2- dimetil-butiril-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (Bakter cég gyártmánya 30-60 pm végzett kromatografálással éti l-acetát/ammóni um -hidroxid (10:0,1) eleggyel, mint eluálószerrel történik. Kitermelés: az elméleti érték 41%-a. Színtelen, 97-99’C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
18. példa
5,Íl-Dihidm-8-metil-l]-/<4-f3-l(2,2-dimetil-loxo-pentil)-etil-amino ]-pnopi!)-J-piperidinil> -acetil/-6H-pirido(2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro- 8-melil-11 -<{ 4-[3-(etil-amino)-propil|-1 -piperidinil} acetil>-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és
2.2- dimetil-valeril-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (Baker cég gyártmánya 30-60 pm), etil-acetát/ammónium-hidroxid eleggyel (10:0,1), mint eluálószerrel történik. Kitermelés: az elméleti érték 28%-a.
Színtelen, 83-85’C olvadáspontú kristályok (etilacetátból).
19. példa
5,U-Dihidm-8-klór-ll-/<4-/3-l(2,2-dimetil-l-oxo4-pentén-l-il)-etil-amino]-propil]-l-piperidinil>acetil/-6H-pirido[2,3-b)l 1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példában leírtakkal analóg módon 2,2-dimetil-4-penténsav-kloridból és 5,ll-dihidro-8-klór-ll<{4-[3-(etil-amino)-propil]-l-piperidinil}-acetil>-6Hpirido-[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-onból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (a Baker cég gyártmánya, 3060 pm) végzett kromatográfiával, etil-acetát/metanol/ciklohexán/ammónium-hidroxid (8:1:1:0,1) eluálószerrel végzett oszlopkromatográfiával történik. Kitermelés: az elméletinek 88%-a.
Színtelen, 157-158 ’C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).
20. példa
5, lI-Dihidro-8-klór- Il-/<4-{3-[(ciklohexil-karbonil)-eiil-amino]-propilI-l-piperidinil>-acetil/-6Hpirido-[2,3 -b}/1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-l l-<{4-[3-(etil-amino)-propil]-l-piperidinil)acetil>-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onb ól és ciklohexán-karbonsav-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (a Baker cég gyártmánya, 3060 pm) etil-acetát/metanol/ciklohexán/ammóniumhidroxid (8:1:1:0,1) eluálószerrel végzett kromatográfiával történik. Kitermelés: az elméletinek 70%-a.
Színtelen, 162-163 ’C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).
27. példa
5.11- Dihidm-8-klór-ll-l/4-<3-fl(]-metil-ciklohexil)-karbonil]-etil-armnof-pmpil>-l-piperidinil/acetil]-6H-pirido[2,3-b]{ 1,4]benzodiazepin-6-on 3,13 mg (2,2 mmól) 1-metil-ciklohexán-karbonsav és 340 mg (3,0 mmól) N,N-karbonil-diimidazol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben 1 órán át 45 ’C-on melegítjük. Ezután 920 mg (2 mmól)
5,11-dihidro-8-klór-<{ 4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil} -aceti l>-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6ont adunk hozzá, és a reakcióoldatot még két órán keresztül 45 ’C-on keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített nátrium-klorid oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízzel és etil-acetáttal kirázzuk, és az etil-acetátos fázist ezután vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen (a Baker cég gyártmánya, 30-60 pm), etil-acetát/metanol/ammónium-hidroxid (9:1:0,1) eleggyel kromatografálva tisztítjuk. A kívánt vegyületet amorf tennék alakjában 130 mg (az elméleti érték 11%-a) kitermeléssel kapjuk meg. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték: 0,4 (vékonyréteg-lemezek: szilikagél, a Merck cég gyártmánya; fúttatószer: metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/ammónium-hidroxid (680:150:20) elegy.
28. példa
5,11 -Dihidro-8-klór-l 1 -/<4-(3-[(triciklo[3,3, l,]31]dec-l-il-karbonil)-etil-amino]-propil}l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[2,3-bj[l,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő
5,11 -dihidro-8-klór-11 -<{4-[3-(etil-amino)-propil]-1 piperidinil |-acetil>-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és triciklo[3,3,l,l3’7]dekán-l-karbonsavkloridból az elméletihez képest 20%-os kitermeléssel. A tisztítás szilikagélen (a Baker cég gyártmánya), etilacetát/ciklohexán/metanol/ammónium-hidroxid (80:10:10:1) eluálószerrel kromatográfiásan történik.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték: 0,65 (vékonyréteg-lemezek: szilikagél, a Merck cég gyártmánya; futtatószer: metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/ammónium-hidroxid (680:150:150:20).
29. példa
5.11- Dihidro-Il-/<4-(4-[(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-etil-aminoI-butil/-]-piperidinil>-acetil7-6Hpiridol 2,3-b][ I,4]benzodiazeptn-6-on
Az I. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő
5,11 -dihidro-11 -< {4-[4-(etil-amino)-butil]-1 -piperidinil )-acetil>-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on9
HU 211 156 A9 ból és pivaloil-kloridból, az elméleti értékhez képest 62%-os kitermeléssel.
Színtelen, 206-207 °C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
30. példa
5,1 ]-Dihidro-11 -/<4-(4-1 fciklopropil-karbonil)etil-aminoj-butilj-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido(2,3-b]Í I,4]benzodiazepin-6-on Az 1 példában leírtakkal analóg módon 5,11 -dihidro- 11 - {4-[4-(etil-amino)-buti1]-1 -piperidinil }-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és ciklopropánkarbonsav-kloridból állítjuk elő, az elméleti értékhez képest 67%-os kitermeléssel.
Színtelen, 202-204 ’C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
31. példa
5.11- Dihidro-ll-/<4-fl(2,2-dimetil-l-oxo-butH)elil-aminoj-butil/-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[ 2,3-b ]/1.4 ]benzodiazepin-6-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11 -dihidro- 11 -<| 4-[4-(etil-amino)-butil]-1 -piperidinil) -acetil>6H-pindo[2,3-b](l,4]benzodiazepin-6-onból és 2,2-dimetil-butiril-kloridból állítjuk elő, az elméleti értékekhez képest 64%-os kitermeléssel.
Színtelen, 153-155 ’C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).
32. példa
5,/l-Dihidro-ll-/<4-/4-/(2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-buti!j-l-piperidinil>-acetil/-6H-piridoj 2.3-b][l,4 ]benzodiazepin-6-on Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-1 l-<( 4-[4-(etil-amino)-butil]-l-piperidinil }-acelil>6H-pirido[2,3-b]|l,4]benzodiazepin-6-onból és 2,2-dimetil-valeril-kJoridból állítjuk elő, az elméleti értékhez képest 69%-os kitermeléssel.
Színtelen, 168-169 ’C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
33. példa
5,lJ-Dihidro-ll-/<4-[4-[(3,4-dimeioxi-benzoÍljetil-amino]-butil}-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[2,3-b][l,4Ibenzodiazepin-6-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő
5.11 -dihidro-11 -<( 4-[4-(etil-aminoj-butil]-1 -píperídinil )-acelil>-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 3,4-dimetoxi-benzoil-kloridból az elméleti értékhez képest 67%-os kitermeléssel.
Színtelen, 132-135 'C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
34. példa
5.11- Dihidro-8-klór-lI-<4-[4-I(2,2-dimeiil-l-oxopropil)-etil-aminoj-butil}-l-piperidinil>-acetil/6H-pirido/2,3-b}[ l,4jbenzodiazepin-6-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11 -dihidro-8-klór-11 -<( 4-(4-(etil-amino)-butil]-1 -piperidinil) acetil>-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és pivaloil-kloridból, az elméleti értékhez képest 55%-os kitermeléssel állítjuk elő. Színtelen, 205-207 C olvadáspontú kristályok etil-acetátból).
35. példa
5,11 -Dihidro-8-klór-l l-/<4-j4-j(2.2-dimetil-I-oxopentil)-etil-aminoj-butilj-1 -piperidinil>-acetil/6H-pirido[ 2,3-b j[l,4Jbenzodiazepin-6-on Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihídro-8-klór-11 -< {4-[4-(etiI-amino)-butiI]-1 -piperidinil) acetil>-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból és
2,2-dimetil-valeril-kloridból az elméleti értékhez képest 60%-os kitermeléssel állítjuk elő.
Színtelen, 149-151 ’C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
41. példa
6.11- Dihidro-II-/<4-(l(2,2-dimetil-I-oxo-pentil)etil-amino]-propill-l-piperidinil>-aceiil/-5H-pirido(2,3-b ]-[í,4 Jbenzodiazepin-5-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő
6,11 -dihidro-11 -<{ 3-[3-(etil-amino)-propil]- 1-piperidinil}-acetil>-5H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-5-onból és 2,2-dimetil-valeril-kloridból, az elméleti értékhez képest 44%-os kitermeléssel.
A vékonyréteg-kromatogram Rrériéke: 0,6 (vékonyréteg lemez: szilikagél, a Merck cég gyártmánya; futtatószer: metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/ammónium-hidroxid (6,8:1,5:1.5:0,2).
42. példa
5,11 -Dihidro-8-klór-1 l-/<4-j 3-((2,2-dimetil-1 -oxopentil)-etil-amino]-propill-l-piperidinil>-acetil/6H-piridol2.3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
0.52 g (4 mmól) 2,2-dimetil-valeriánsav és 0,54 g (4 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 50 ml letrahidrofuránnal készült oldatában 0 ’C-on. keverés közben 0,82 g (4 mmól) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adagolunk be. 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tovább keverjük, majd 1,8 g (4 mmól) 5,11-dihidro-8-klór-11-<{4-[3(etil-amino)-propilj-1 -piperidinil )-acetil>-6H-pirido[2,3-b][1.4]benzodiazepin-6-ont adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk szárazra. A maradékot szilikagélen (a Baker cég gyártmánya) etil-acetál/metanol/ciklohexán/ammónium-hidroxid eleggyel (8:1:1:0,1), mint eluálószerrel kromatográfiásan tisztítjuk.
Színtelen, 172-173 ’C olvadáspontú kristályokat kapunk (etil-acetátból). Kitermelés: 160 mg (az elméleti értéknek 7%-a).
Az anyag fizikai-kémiai tulajdonságai és spektroszkópiás adatai alapján teljesen azonosak a 12. példában leírlak szerint nyert anyaggal.
45. példa
5.11- Dihidro-ll-/<4-(3-l(2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-aminol-propil/-I-piperidinil>-acetil/-6H-piridol2.3-bjl 1.4lbenzodiazepin-6-on
Az előállítást a 8. példában leírtakkal analóg mó10
HU 211 156 A9 dón 5,ll-dihidro-ll-{[4-(3-amino-propil)-l-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2,2-dimetil-valeril-kloridból végezzük, az elméleti értékhez képest 64%-os kitermeléssel.
Színtelen, 150-152 ’C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).
46. példa
5,10-Dihidro-5-/<4-f3-[(2,2-dimetil-I-oxo-pentil)etil-aminol-propilj-l -piperidinil>-acetil/-1) H-dibenzo{ b,e][l,4 Jdiazepin-11-on
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,10-dihidro-5-<{ 4-[3-(etil-amino)-propil/l -piperidinil) -acetil>11 H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11 -ónból végezzük.
A tisztítás szilikagélen (a Merck cég gyártmánya, 30-60 pm) etil-acetát/ammónium-hidroxid (10:0,1) eleggyel, mint eluálószerrel történik.
Kitermelés: az elméleti érték 53%-a.
Színtelen, 124-126 'C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).
A vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték: 0,5 (vékonyréteg-lemezek: szilikagél; a Merck cég gyártmánya; futtatószer: metilén-diklorid/ciklohexán/melanol/ammónium-hidroxid (6,8:1,5:1,5:0,2).
A következőkben a gyógyszerészeti alkalmazási formákat írjuk le, néhány példa kapcsán:
I. példa mg 5,ll-Dihidro-ll-/<4-l3-l(2,2-dimetil-l-oxobutil)-etil-ainino]-propill-l-piperidinil>-acetil/6H-piridol 2,3-b jj 1,4J-benzodiazepin-6-ont tartalmazó tabletták
Összetétel: 1 tabletta tartalmaz:
5,0 mg hatóanyagot
148.0 mg tejcukrot
65,0 mg burgonyakeményítőt
2,0 mg magnézium-sztearátot
220,0 mg
Előállítási eljárás
A burgonyakeményítőből 10%-os pépet állítunk elő. A hatóanyagot, tejcukrot és a többi burgonyakeményítőt összekeverjük, és a fenti péppel 1,5 mm csomótávolságú szitán granuláljuk. A granulátumot 45 ’C-on megszáríljuk, a fenti méretű szitán átdörzsöljük, magnézium-sztearáttal keverjük, és tablettákká sajtoljuk.
Tablettatömeg: 220 mg.
Sajtolótömeg: 9 mm.
II. példa mg 5,ll-Dihidro-lI-/<4-{3-[(2,2-dimetil)-l-oxobutill-etil-amino]-propil/-l-piperidinil>-acetil/6H-piridaj2,3-b]l 1,4]-benzodiazepin-6-ont tartalmazó drazsék
Az 1. példában leírtak szerint előállított tablettákat ismert módon olyan bevonattal látjuk el, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal fényezzük.
Drazsétömeg: 300 mg.
III. példa mg 5,11 -Dihidro-11 -/<4-14-1(2,2-dimetil)-]-oxopentil)-eti!-amino]-butill-l-piperidinil>-acetil/6H-pi ridoj 2,3-b][1,4 j-benzodiazepin-6-on-dihidmkloridot tartalmazó ampullák
Összetétel:
ampulla tartalmaz:
10,0 mg hatóanyagot
8,0 mg nátrium-kloridot
1,0 ml térfogatú vízzel feltöltve.
Előállítási eljárás
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, majd a megadott térfogatra töltjük fel. Az oldatot sterilizáljuk, és 1 ml-es ampullákba töltjük le.
Sterilizálás: 20 perc 120 ’C-on.
IV. példa mg 5, ll-dihidro-8-klór-Il-/<4-f[(2,2-dimetil-loxo-pentil)-etil-aminoj-propilj-l-piperidinii>-acetil/-6H-pirido!2,3-b]{I,41-benzjodiazepin-6-on tartalmú kúpok
Összetétel:
kúp tartalmaz:
20,0 mg hatóanyagot
1680,0 mgkúpmasszát (például Witepsol W 45R-t) 1700,0 mg.
Előállítási eljárás
A finoman porított hatóanyagot a megolvasztott, és 40 ’C-ra hűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A masszát 37 ’C-on gyengén előhűtött kúpformákba töltjük.
Kúptömeg: 1,7 g.
V. példa
5,11 -Dihidro-11 -/<4- (4-{(2,2-dimetil- 1-oxo-pentil)-etil-amino]-butil}-l-piperidinil>-acetil/-6H-piridoj 2,3-b )[ 1,4]-benzodiazepin-6-on-dihidmkloridoí tartalmazó cseppek
Összetétel:
100 ml csepp-oldat
0,035 g p-hidroxi-benzoesav-metil-észter
0,015 g p-hidroxi-benzoesav-propil-észter
0,05 g ánizsolaj
0,06 g mentol
10,0 g vegytiszta etanol
0,5 g hatóanyag
1,0 g nátrium-ciklamát
15,0 g glicerin
100,0 g desztillált-víz.
Előállítási eljárás
A hatóanyagot és a nátríum-ciklamátot körülbelül 70 ml vízben oldjuk, és a glicerint hozzáadjuk. A p-hidroxi-benzoesav-észtert, ánizsolajat, valamint mentolt feloldjuk etanolban, és ezt az oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Ezután vízzel 100 ml-re feltöltjük, és a lebegő testeket nem tartalmazó oldattá szűrjük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, izomerjeik és sóik, amelyek képletében
    B jelentése kétvegyértékű (S) képletű csoport, és X jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom, n értéke 3 vagy 4;
    R1 jelentése 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, metil-ciklopentil-, metil-ciklohexil-, metil-cikloheptil- vagy adamantilcsoport;
    R-’ és R4 jelentése hidrogénatom vagy egyikük halogénatom vagy metilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 etilcsoport, és izomerjeik és sóik.
  3. 3. A következő. I. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy izometjeik vagy savaddíciós sóik:
    5.11 -dihidro-l]-/<4-(3-|(2,2-dimetil-l-oxo-butil)-elilamino]-propil)-J-piperidinil>-acetil/-6H-pirido(2,3b][ 1,4]-benzodiazepin-6-on.
    5,11-dihidro-l l-/<4-{3-[(2,2-dimetil- l-oxo-pentil)etil-aminoLpropil)}-1 -piperidinil>-acetil/-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]-benzodiazepin-6-on,
    5.11 -dihidro-11 -/<4-( 4-[ (2,2-d imetil-1 -oxo-pentil)etil-amino]-butil)-l-pipieridinil>-acetil/-6H-pirido[2.3-b] [ 1.4]benzodiazepin-6-on,
    5.11 -dihidro-8 klór-1 l-/<4-{3-[(2,2-dimetil-l-oxopenti)-etil-aminol-propil}-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[2.3-b ][ 1,4]-benzodiazepin-6-on,
    5.11 -dihidro-8-metil-11 -/<4- (3-[ (2,2-dimet il -1 -oxopropil )-etil-amino]-propilJ- l-piperidinil>-acetát/-6Hpirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
    5,11-dihidro-l I-/<4-{3-((2,2-dimetil-1-oxo-propil)etil-aminoj-propil )-l-piperidinil>-acetil/-6H-pirido[ 2,3-b] [ 1,4]-benzodiazepin-6-on,
    5.11 -dihidro-8-metil-11 -/<4- (3-[(2,2-dimetil-1 -oxobutil)-etil-amíno]-propíl |-1 -piperidini l>-acetil/-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on,
    5,10-dihidro-5-/<4- (3/[(2.2-dimetí I-1-oxo-pentil)-etilaminoj-propil} -1 -piperidini l>-acetil/-11 H-dibenzo[b.e] [ 1,4]díazepi-11 -on.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 1-3. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű vegyület fiziológiásán elviselhető sója.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületei vagy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazza legalább egy fiziológiásán elviselhető hordozóval vagy töltőanyaggal.
  6. 6. Eljárás az 1, igénypontban igényelt vegyületek előállítására, mely eljárás a következő lépések legalább egyikét foglalja magában:
    a) valamely, bázikusan szubsztituált (Π) általános képletű - ahol X, Β, n és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - kondenzált diazepinont valamely (III) általános képletű - ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk:
    b) valamely (IV) általános képletű - ahol X és B jelentése az 1 igénypontban megadott - diazepinont valamely (V) általános képletű - ahol n, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és Nu jelentése nukleofug csoport - karbonsavszármazékkal reagáltatunk;
    c) egy kapott (I) általános képletű vegyületet diasztereomerjeivé és/vagy enantiomerjeivé rezolválunk;
    d) egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy az (I) általános képletű vegyület egy sóját szabad bázissá alakítjuk.
  7. 7. Eljárás az agyi véráramlás érelmeszesedés okozta rendellenességei és a központi idegrendszer betegségei kezelésére emberi vagy nem-emberi állati testben, mely eljárás szerint az említett testbe az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját juttatjuk.
  8. 8. Eljárás tanulási rendellenességek kezelésére emberi vagy nem-emberi állati testben, amely eljárás szerint az említett testbe az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját juttatjuk.
  9. 9. Az I. igénypontban igényelt (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerkészítménye lényegében a példák bármelyikében leírtak szerint.
HU95P/P00158P 1991-04-12 1995-06-02 Condensed diazepinones HU211156A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4112014A DE4112014A1 (de) 1991-04-12 1991-04-12 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211156A9 true HU211156A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=6429483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201247A HUT61301A (en) 1991-04-12 1992-04-10 Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU95P/P00158P HU211156A9 (en) 1991-04-12 1995-06-02 Condensed diazepinones

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201247A HUT61301A (en) 1991-04-12 1992-04-10 Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5641772A (hu)
EP (1) EP0508370B1 (hu)
JP (1) JPH0597845A (hu)
KR (1) KR100196969B1 (hu)
AT (1) ATE140004T1 (hu)
AU (1) AU653802B2 (hu)
CA (1) CA2065800A1 (hu)
CZ (1) CZ283399B6 (hu)
DE (2) DE4112014A1 (hu)
DK (1) DK0508370T3 (hu)
ES (1) ES2090396T3 (hu)
FI (1) FI97470C (hu)
GR (1) GR3020860T3 (hu)
HR (1) HRP940753A2 (hu)
HU (2) HUT61301A (hu)
IE (1) IE921147A1 (hu)
IL (1) IL101560A (hu)
MX (1) MX9201675A (hu)
NO (1) NO180303C (hu)
NZ (1) NZ242305A (hu)
PL (1) PL169745B1 (hu)
RU (1) RU2081870C1 (hu)
SG (1) SG48793A1 (hu)
SI (1) SI9210325A (hu)
SK (1) SK279466B6 (hu)
TW (1) TW205551B (hu)
YU (1) YU48645B (hu)
ZA (1) ZA922617B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE221067T1 (de) * 1993-04-05 2002-08-15 Pharmaceutical Discovery Corp Pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepinone als m2- rezeptorligand zur behandlung neurologischer störungen
AU3754495A (en) * 1994-10-31 1996-05-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof
WO2007056388A2 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity
EP2173355A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-14 AC Immune S.A. Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents
KR102478480B1 (ko) 2021-11-17 2022-12-19 주식회사 지농 통신 데이터 사용량을 최소화한 스마트팜 제어 및 동작확인 장치
KR20240109659A (ko) 2023-01-04 2024-07-12 주식회사 다온정보기술 스마트기기를 이용한 스마트팜 제어시스템

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3735895A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3919076A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940753A2 (en) 1997-08-31
IL101560A (en) 1996-03-31
FI921589A (fi) 1992-10-13
HU9201247D0 (en) 1992-07-28
MX9201675A (es) 1992-10-01
FI97470C (fi) 1996-12-27
ES2090396T3 (es) 1996-10-16
IE921147A1 (en) 1992-10-21
NZ242305A (en) 1994-09-27
US5641772A (en) 1997-06-24
SK279466B6 (sk) 1998-11-04
KR920019792A (ko) 1992-11-20
EP0508370A1 (de) 1992-10-14
ATE140004T1 (de) 1996-07-15
PL294184A1 (en) 1993-05-04
FI97470B (fi) 1996-09-13
IL101560A0 (en) 1992-12-30
PL169745B1 (pl) 1996-08-30
AU1481492A (en) 1992-10-15
YU32592A (sh) 1998-09-18
SI9210325A (en) 1995-04-30
CA2065800A1 (en) 1992-10-13
JPH0597845A (ja) 1993-04-20
NO180303B (no) 1996-12-16
DE4112014A1 (de) 1992-10-15
CZ283399B6 (cs) 1998-04-15
ZA922617B (en) 1993-10-11
CZ111192A3 (en) 1993-04-14
SG48793A1 (en) 1998-05-18
RU2081870C1 (ru) 1997-06-20
TW205551B (hu) 1993-05-11
GR3020860T3 (en) 1996-11-30
HUT61301A (en) 1992-12-28
FI921589A0 (fi) 1992-04-10
NO180303C (no) 1997-03-26
DK0508370T3 (da) 1996-11-04
DE59206679D1 (de) 1996-08-08
SK111192A3 (en) 1995-04-12
EP0508370B1 (de) 1996-07-03
NO921447D0 (no) 1992-04-10
NO921447L (no) 1992-10-13
YU48645B (sh) 1999-06-15
KR100196969B1 (ko) 1999-06-15
AU653802B2 (en) 1994-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5981520A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JP2650537B2 (ja) 縮合複素環誘導体
CA1244016A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CZ294493B6 (cs) Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem
EP1874318A2 (en) N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists
CN102639526B (zh) 作为5-ht4受体配体的1,2-二氢-2-氧代喹啉化合物
DE69433148T2 (de) Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz
CZ251692A3 (en) Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof
HU211156A9 (en) Condensed diazepinones
CA1321996C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NZ248776A (en) Imidazole-substituted piperidine derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory methods
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
CS241138B2 (en) Method of dibenzodiazepinone&#39;s new substituted derivatives preparation
US20090124600A1 (en) N-Alkyl-Azacycloalkyl NMDA/NR2B Antagonists
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
HU203754B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them
JP2013507370A (ja) ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのスピロ環式化合物
HU201758B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
CN115991681A (zh) 亲脂性5-ht2b拮抗剂