CN115991681A - 亲脂性5-ht2b拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了亲脂性5‑HT2B拮抗剂化合物，所述化合物具有相当的5‑HT2B拮抗和良好的亲脂性，从而可用于治疗中枢神经系统疾病；以及使用所述化合物治疗或预防由5‑HT2B介导的中枢神经系统疾病的方法。
Description
技术领域
本申请公开了亲脂性5-HT2B拮抗剂化合物，所述化合物具有相当的5-HT2B拮抗和良好的亲脂性，从而可用于治疗中枢神经系统疾病；以及使用所述化合物治疗或预防由5-HT2B介导的中枢神经系统疾病的方法。
背景技术
血清素或5-羟色氨酸(5-HT)是神经递质，其在人类和动物的中枢神经系统中具有重要的功能。血清素被发现可调节情绪、食欲、睡眠、肌肉收缩和一些认知功能，包括记忆和学习。血清素通过结合不同的由血清素激活的受体，也称为5-HT受体来发挥作用。它们是一组在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统中发现的G蛋白偶联受体(GPCRs)和配体门控离子通道(LGICs)。
5-HT2B是由5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C组成的5-HT2家族中的三种亚型之一。5-HT2B受体广泛分布于哺乳动物外周组织，例如心脏、骨骼和血管肌、脂肪组织、肠、卵巢、子宫、睾丸、肝脏、肺、胰腺、气管、脾、胸腺、甲状腺、前列腺和唾液腺，以及CNS中。
但是，为了抑制或拮抗中枢神经系统(CNS)中过量5-HT2B，要求5-HT2B受体拮抗剂具有良好的亲脂性。期望亲脂性良好的5-HT2B拮抗剂能够渗透经过血脑屏障(BBB)，从而作用于CNS。
亲脂性是一种能对化合物的吸收、分布、代谢、排泄、毒性以及药理活性产生重大影响的属性。亲脂性作为一种重要的药物分子属性，已经有几十年的研究和应用历史，它能被快速测量或准确计算。化合物的亲脂性通常用辛醇/水的分配LogP来估算。而且，LogP被用来预测化合物在血脑屏障(BBB)的通透性[Development of a new physicochemicalmodel for brain penetration and its application to the design of centrallyacting H2 receptor histamine antagonists. Journal of Medicinal Chemistry, 31,656-671]。一般而言，cLogP增加，则血脑屏障渗透性通常升高。
WO2015158214A1或其国家阶段CN106660972A披露了一系列5-HT2B拮抗剂化合物，其可用于治疗具有以增强或不希望的5-HT2B受体信号传递为特征的障碍。
但是，仍期望提供活性或性能改善并且亲脂性良好的5-HT2B拮抗剂。
发明内容
基于WO2015158214A1的5-HT2B拮抗剂化合物，特别是进一步修饰WO2015158214A1中的化合物3-I (即3-((4-氨基-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-2-基)氨基)苯甲酸乙酯ethyl 3-((4-amino-1,3,5-triazaspiro[5.5]undeca-2,4-dien-2-yl)amino)benzoate)或WO2015158214A1中的化合物3-e2(即N4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺N4-(3-bromophenyl)-1,3,5-triazaspiro[5.5]undeca-1,3-diene-2,4-diamine)中的氨基有望改善化合物的亲脂性(或疏水性)并且保持5-HT2B拮抗活性，从而期望所修饰的化合物用于治疗中枢神经系统疾病，为此实现了本发明。
第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物
其中
R为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷氧基羰基；
X为键、-(CH2)t-、-(CH2)t-C(O)-、-C(O)-(CH2)t-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-或-O-；
t为1至5的数；
R1为氢、烷基、苯基、杂芳基、杂环基、OR1a、-NR1aR1b、-S(O2)OR1a或-S(O2)NR1aR1b，其中所述苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢或烷基；
前提条件是当X为键时，R1不为氢。
在一实施方案中，R1为苯基，其是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代。在一实施方案中，R1为苯基，其被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1个取代基取代。在一实施方案中，R1为苯基，其被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基中的1个取代基取代。在一实施方案中，R1为苯基，其被选自羟基或烷氧基取代。
在一实施方案中，X为-OC(O)-或-NHC(O)-，以及R1为苯基，其是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代。在一实施方案中，X为-OC(O)-或-NHC(O)-，以及R1为苯基，其被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1个取代基取代。在一实施方案中，X为-OC(O)-或-NHC(O)-，以及R1为苯基，其被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基中的1个取代基取代。在一实施方案中，X为-OC(O)-或-NHC(O)-，以及R1为苯基，其被选自羟基或烷氧基取代。在一实施方案中，X为-OC(O)-或-NHC(O)-，以及R1为羟基取代的苯基或甲基取代的苯基。
在一实施方案中，X为-OC(O)-或-NHC(O)-，以及R1为氢、烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或烷基。
在一实施方案中，X为-(CH2)t-，以及R1为杂芳基。在一实施方案中，X为-(CH2)t-或-(CH2)t-C(O)-，以及R1为OR1a、-NR1aR1b、-S(O2)OR1a或-S(O2)NR1aR1b。在一实施方案中，X为键，以及R1为杂芳基、芳基、烷基、-NR1aR1b、-S(O2)OR1a或-S(O2)NR1aR1b，其中所述苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或烷基。在一实施方案中，X为-C(O)-，以及R1为烷基。
在一实施方案中，X为键，以及R1为杂芳基或芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或烷基；在进一步实施方案中，R1为吡啶基。
在一实施方案中，X为-OC(O)-或-NHC(O)-，以及R1为氢、羟基取代的苯基、甲基、苯基、氧杂环丁烷、四氢吡喃、甲基取代的苯基；或X为-CH2-，以及R1为吡啶基或吡唑基；或X为-(CH2)3-、-(CH2)2-C(O)-，以及R1为OH、-S(O2)OH或-N(CH3)2；或X为键，以及R1为吡啶基、苯基、甲基、-S(O2)NH2或-N(CH3)2；或X为-C(O)-，以及R1为甲基。
在一实施方案中，R为卤素或烷氧基羰基；优选为氟、氯、溴、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基；更优选为氯、溴、乙氧基羰基或甲氧基羰基。
在一实施方案中，R为卤素或烷氧基羰基；优选为氟、氯、溴、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基；更优选为氯、溴、乙氧基羰基或甲氧基羰基。
在一实施方案中，所述化合物为实施例1-25中的任一项化合物。在一实施方案中，所述化合物为实施例4-6中的任一项化合物。
第二方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，以及可药用赋形剂。
第三方面，本发明涉及一种治疗5-HT2B介导的障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本发明化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物。在一实施方案中，所述5-HT2B介导的障碍为中枢神经系统疾病。在一实施方案中，所述中枢神经系统疾病选自焦虑、抑郁症、精神分裂症、神经损伤、中风和偏头痛。
在一实施方案中，所述5-HT2B介导的障碍为心血管障碍、慢性下背痛、便秘、腹泻、纤维肌痛、纤维化、功能性胃肠障碍、胃肠(GI)道障碍、胃食管反流疾病(GERD)、肝细胞癌、炎性疼痛、肠易激综合征(IBS)、伤害性疼痛、肺动脉高压(PAH)、小肠神经内分泌肿瘤或内脏疼痛。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本申请(包括所附权利要求书)所用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式的词语如“一个/一种(a、an)”和“所述(the)”包括它们对应的复数指代物。
除非上下文另外清楚地指示，否则术语“或”用于意指术语“和/或”，并且可与术语“和/或”互换使用。
本申请的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“烷基”包括选自直链和支链的饱和烃基团的烃基团，所述烃基团包含从1至18个，例如从1至12个，进一步例如从1至10个，更进一步例如从1至8个，或从1至6个，或从1至4个碳原子。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。
术语“卤代烷基”包括其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替代的烷基基团。卤代烷基的实例包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、-CF3等。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
a) 5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子为碳；
b) 7元至12元双环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个或在一些实施例中从1至3个或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及
c) 11元至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个或在一些实施例中从1至3个或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时，所述杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
特别地，术语“双环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合双环杂芳基环。典型地，双环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元双环。基团可以通过任一环连接到分子的其余部分。
双环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基或三唑并吡啶基。
杂芳基基团或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2, 4-嘧啶基、3, 5-嘧啶基、2, 4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1, 2, 3-噻二唑基、1, 2, 4-噻二唑基或1, 3, 4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(例如，1, 2, 3-噁二唑基、1, 2, 4-噁二唑基或1, 3, 4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如，1, 2, 3-三唑基、1, 2, 4-三唑基或1, 3, 4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2, 3-二唑基、1-氧杂-2, 4-二唑基、1-氧杂-2, 5-二唑基、1-氧杂-3, 4-二唑基、1-硫杂-2, 3-二唑基、1-硫杂-2, 4-二唑基、1-硫杂-2, 5-二唑基、1-硫杂-3, 4-二唑基、呋咱基(例如，呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(例如，苯并[d]噻唑-6-基)和吲唑基(例如，1H-吲唑-5-基)。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥联的和螺的环，即含有单环杂环基、桥联杂环基、螺杂环基和稠合杂环基团。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员(例如，1-3个杂原子，1或2个杂原子)是选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4元至9元杂环基基团包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基(imidazolidin-2-yl)、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2, 5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1, 2-硫代环丁烷、1, 3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1, 4-氧硫杂环己烷基、1, 4-二氧杂环庚烷基、1, 4-氧硫杂环庚烷基、1, 4-氧杂氮杂环庚烷基、1, 4-二硫杂环庚基、1, 4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1, 4-二氮杂环庚烷基、1, 4-二噻烷基、1, 4-氮杂噻烷基、氧氮杂䓬基、二氮杂䓬基、硫氮杂䓬基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1, 4-二噁烷基、1, 3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基或1, 1-二氧代-硫代吗啉基。
本申请披露的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本申请披露的化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本申请披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。通常，此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员可以选择并且应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但不是彼此的镜像的化合物的立体异构体。可根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法如色谱法和/或分级结晶将非对映异构体混合物分离成其单个非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher’s acidchlorid))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel, E. 和Wilen, S.Stereochemistry of Organic Compounds. [有机化合物的立体化学] New York: JohnWiley&Sons, Inc. [纽约：约翰威利父子出版公司], 1994; Lochmuller, C. H. 等人“Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. [对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J. Chromatogr. [色谱法杂志], 113 (3) (1975): 第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，所述方法包括：(1) 与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离所述非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及 (3) 直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W. 编辑Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. [药物立体化学：分析方法和药理学]New York: Marcel Dekker, Inc. [纽约：马塞尔 德克尔公司], 1993。
“可药用盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。可药用盐可以在本申请公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，本申请的术语“施用”(administration或administering)、“治疗”(treating或treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的治疗涵盖试剂与所述细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本申请的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫和兔)并且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)的如下量，当向受试者施用以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时足以影响对所述疾病、障碍或症状的这种治疗。“治疗有效量”可以随化合物，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定的情况下，适当的量对于本领域技术人员来说可以是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本申请公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其可药用盐对“治疗”(如上所定义)受试者的疾病或障碍有效的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本申请公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用而施用于有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品诸如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，液体配制品诸如水或油悬浮液，或其他液体配制品诸如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊剂。药物组合物可以是具有准确剂量的单个单位施用物。此外，药物组合物还可以包含另外的活性成分。
本申请公开的药物组合物的所有配制品都可以通过制药领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后从而制备所希望的配制品。“可药用赋形剂”是指适用于所希望的药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(诸如水、各种有机溶剂等)、填充剂(诸如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，诸如季铵化合物；表面活性剂诸如十六醇；吸收载体，诸如高岭土和皂土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，所述药物组合物还包含其他可药用赋形剂，诸如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。
除非在本申请件的其他地方明确定义，否则本申请使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
本申请披露的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据众多可能的合成途径中的任何途径来合成。
可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本申请披露的化合物的反应。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，范围从溶剂的沸腾温度的温度)下基本上不与起始材料、中间体或产物反应。给定反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。
适当的保护性基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。
可以根据本领域中已知的任何适合的方法(例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)监测反应。化合物可以通过多种方法(包括HPLC、柱层析和薄层层析板)纯化。
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。除非另外说明，否则下述实例中的实验方法为常规方法。除非另外说明，否则试剂和材料都是可商购的。使用的所有溶剂和化学品均为分析级或化学纯度。使用前将溶剂全部再蒸馏。无水溶剂均根据标准方法或参考方法制备。
实施例1
实施例1按照以下操作由N4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺以一步法制备：
在室温，将Et3SiH (104 mg, 0.89 mmol)加入到N4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺(200 mg, 0.59 mmol)、异烟醛(57 mg, 1.54 mmol)和TFA (0.04 mL)的DCM (15 mL)混合物中。将溶液真空浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(0.05%TFA；ACN-H2O)进行进一步纯化，得到所需产物(20 mg, 9%)。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s,2H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s,1H), 1.94 (s, 2H), 1.78 (s, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.44 (d,
J= 21.9 Hz, 2H)。MS[MH]+C20H23BrN6计算值427、429，实测值427、429。
实施例2
实施例2按照以下操作由2-溴吡啶以一步法制备：
将2-溴吡啶(352 mg, 2.23 mmol)、
N 4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺(499 mg, 1.49 mmol)、K2CO3(617 mg, 4.47 mmol)、X-Phos (143mg, 0.30 mmol)和Pd2(dbaA)3(273 mg, 0.30 mmol)在
t-BuOH (5 mL)中的混合物加入15mL密封试管中。将混合物在100℃和氮气下搅拌。混合物用水稀释，用EA (50 mL*3)提取。将合并的提取物以无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物(5.8 mg, 1%)。MS [M+H]+C19H21BrN6计算值412.10，实测值412.7。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ =11.86 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.43 (s,1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 7.23 (s,1H), 2.00 (s, 2H), 1.77 (d,
J= 35.9 Hz, 3H), 1.67 – 1.02 (m, 5H)。
实施例3
实施例3按照以下操作由3-氨基苯甲酸乙酯以三个合成步骤制备：
步骤1：3-(3-(N-苯基脒基)胍基)苯甲酸乙酯(2)的合成
将3-氨基苯甲酸乙酯(200 mg, 1.2 mmol)、(N-苯基脒基)胍基氰基胍(192 mg,1.2 mmol)和浓HCl (0.11 mL, 1.2 mmol)在EtOH (2 mL)中回流，直到所有的起始原料完全消耗。过滤反应混合物，收集作为粗产物的固体(150 mg)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS [M+H]+C17H19N5O2计算值326.1，实测值326.1。
步骤2：3-(2-氨基-4-(苯氨基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-1-基)苯甲酸乙酯(3)的合成
在室温，向3-(3-(N-苯基脒基)胍基)苯甲酸乙酯(150 mg, 0.46 mmol)和环己酮(200 mg, 1.0 mmol)的乙醇(5 mL)溶液中加入原乙酸三乙酯(320 mg, 2 mmol)。将反应溶液在室温搅拌48小时。加入50 mL水，混合物用EA萃取两次(50 mL×2)。真空浓缩有机层，得到粗产物，其不经进一步纯化而用于下一步。MS [MH]+C23H27N5O2计算值406.，实测值406.2。
步骤3：3-(4-(苯基氨基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-2-基氨基)苯甲酸乙酯(实施例3)的合成
将3-(2-氨基-4-(苯基氨基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-1-基)苯甲酸乙酯(110 mg, 0.27 mmol)在乙醇(2 mL)和吡啶(1 mL)中的溶液回流过夜。将反应溶液真空浓缩，加入水(2 mL)，然后将混合物在室温搅拌30分钟。过滤混合物，收集作为粗产物的固体，其通过硅胶色谱(DCM/MeOH=15/1)进一步纯化，得到所需产物(40 mg, 37%)。MS [M+H]+C23H27N5O2计算值406，实测值406.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (s, 1H), 7.74(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.53 – 7.36 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 – 1.15 (m, 13H)。
实施例4
实施例4按照以下操作由3-氨基苯甲酸乙酯以三个合成步骤制备：
步骤1：3-(2,4-二氨基-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-1-基)苯甲酸乙酯(2)的合成
将3-氨基苯甲酸乙酯(1.0g，6.06 mmol)、氰基胍(560 mg, 6.67 mmol)、浓盐酸(0.5 mL)和环己酮(594 mg, 6.06 mmol)在乙醇(10 mL)中的混合物加热回流。然后将混合物在硅胶色谱上纯化，得到粗产物(1.0g，50.0%)。MS [M+H]+C17H23N5O2计算值329.19，实测值329.9。
步骤2：3-((4-氨基-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-2-基)氨基)苯甲酸乙酯(3)的合成
将3-(2,4-二氨基-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-1-基)苯甲酸乙酯(1.0g，3.04 mmol)溶于吡啶(4 mL)和乙醇(6 mL)中。将混合物密封并加热至120℃过夜。将混合物真空浓缩至干。在硅胶色谱上进行进一步纯化，得到粗产物(870 mg, 87.0%)。MS [M+H]+C17H23N5O2计算值329.19，实测值329.9。
步骤3：3-((4-(吡啶-2-基氨基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-2-基)氨基)苯甲酸乙酯(实施例4)的合成
将3-((4-氨基-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-2,4-二烯-2-基)氨基)苯甲酸乙酯(870 mg, 2.64 mmol)、2-溴吡啶(460 mg, 2.91 mmol)、CuI (250 mg, 0.53 mmol)、K2CO3(802 mg, 5.81 mmol)和环己烷-1,2-二基二甲胺(75 mg, 0.53 mmol)在甲苯(20 mL)中的混合物在氮气下加热至120℃过夜。将混合物用水洗涤并用DCM萃取。将合并的有机相以Na2SO4干燥，过滤。在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物(24 mg,2.2%)。MS [M+H]+C22H26N6O2计算值406.21，实测值406.9。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39(d,
J= 4.6 Hz, 1H), 8.06 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 2H), 7.74 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.25 – 7.15 (m,1H), 4.34 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.90 (dd,
J= 14.6, 10.3 Hz, 4H), 1.78 (s, 2H),1.56 (s, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例5
实施例5按照以下操作由 N4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺以一步法制备：
将N4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺(100 mg,0.30 mmol)、间苯二酚 (49 mg, 0.45 mmol)和三光气(178 mg, 0.60 mmol)于1,2-二氯乙烷(5 mL)中的混合物在80℃加热5小时。然后混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并的萃取物晶无水硫酸钠干燥，并且过滤。滤液真空浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到目标产物(4.0 mg, 2.8 %)。MS [M+H]+C21H22BrN5O3471.09的计算值，实测值471.9。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.84 (s, 1H),7.85 (s, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 7.21 (t,
J= 8.2 Hz,1H), 6.70 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 2.07 – 1.84 (m, 4H), 1.78 (s, 2H), 1.60 (s, 4H)。
实施例6
实施例6按照以下操作由 N4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺以一步法制备：
将N4-(3-溴苯基)-1,3,5-三氮杂螺[5.5]十一碳-1,3-二烯-2,4-二胺(100 mg,0.30 mmol)、3-氨基苯酚(49 mg, 0.45 mmol)和三光气(178 mg, 0.60 mmol)于1,2-二氯乙烷(5 mL)中的混合物在80℃加热5小时。然后混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并的萃取物晶无水硫酸钠干燥，并且过滤。滤液真空浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到目标产物(7.0 mg, 5%)。MS [M+H]+C21H23BrN6O2计算值470.11，实测值470.9。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.34 (s, 1H),8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 7.8 Hz,1H), 7.35 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.53 (d,
J =9.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.64 (d,
J= 36.4 Hz, 4H), 1.49 (s,2H)。
实施例7至25(见表1)由相应起始物质采用类似方式合成：
表1：实施例7至25
拮抗活性实验
稳定细胞系，CHO-K1/5-HT2B，应用于在采用FLIPR的方法对5-HT2B拮抗剂实验中呈现显著活性的化合物的细胞筛选中。简单的说，将表达5-HT2B受体的CHO-K1细胞在实验日前18小时以20 ,000个细胞/孔的密度接种于黑色透底的384孔平板中，每孔中加有20μL培养基(10％透析胎牛血清+90％F12)，维持在37℃/5％CO2的条件下。在每孔细胞中加入20μL的上样缓冲液和10μL待测化合物溶液(浓度5倍于最终试验浓度)。接着将细胞板置于37℃恒温箱中1小时，然后常温15分钟。最后，加入12 .5μL的对照激动剂(浓度5倍于EC80浓度)。对照激动剂在20秒时加入读数板，然后对荧光信号监测另外的100秒(21秒到120秒)。在筛选中，用包含0 .1％DMSO的检测缓冲液(HBSS-HEPES)刺激的细胞被选作背景；用12nM(细胞系的EC80值)的5-HT刺激的细胞被选作激动剂对照；用SB206553处理的细胞被选作筛选的阳性对照。
用ScreenWorks(版本3.1)软件对数据进行采集和分析。1-20秒内的荧光强度的平均值计算为基值读数。相对荧光单位(ΔRFU)用最大荧光单位(21秒到120秒)减去基值读数的平均值计算。测试物品的抑制率用以下公式计算：
测试结果参见表2。
表2：5-HT2B受体拮抗活性和cLogP值
cLogP值：是通过来自ChemBioOffice 2012的Cambridge Soft CLogP的CLogPDriver计算所得。
应当理解，如果在本申请提到了任何现有技术公开案，则这一参考文献并不构成承认所述公开案构成任何国家的本领域的一般常识的一部分。
通过标识引用而在本申请提到的所有公开案、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以其整体特此并入本申请。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，可以实施某些较小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。
Claims (13)
1.式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，
其中，
R为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷氧基羰基；
X为键、-(CH2)t-、-(CH2)t-C(O)-、-C(O)-(CH2)t-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-NH-或-O-；
t为1至5的数；
R1为氢、烷基、苯基、杂芳基、杂环基、OR1a、-NR1aR1b、-S(O2)OR1a或-S(O2)NR1aR1b，其中所述苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代，其中R1a、R1b、 R1c和R1d各自独立地为氢或烷基；
前提条件是当X为键时，R1不为氢。
2.如权利要求1的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中R1为苯基或杂芳基，其是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代。
3.如权利要求1的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中R1为苯基或杂芳基，其被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1个取代基取代。
4.如权利要求1的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中R1为苯基或杂芳基，其被选自羟基或烷氧基取代。
5.如权利要求2至4中任一项的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中X为-OC(O)-或-NHC(O)-。
6.如权利要求2至4中任一项的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中杂芳基为吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
7.如权利要求1的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中X为键，以及R1为杂芳基或芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素或-NR1cR1d中的1至3个取代基取代，其中R1c和R1d各自独立地为氢或烷基。
8.如权利要求7的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中R1为吡啶基。
9.如权利要求1的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中R为卤素或烷氧基羰基。
10.如权利要求9的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中R为氯、溴、乙氧基羰基或甲氧基羰基。
11.如权利要求1的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，其中所述化合物为实施例1-25中的任一项化合物。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，以及可药用赋形剂。
13.权利要求1的化合物或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物在制备用于治疗5-HT2B介导的障碍的药物中的用途，其中所述5-HT2B介导的障碍为中枢神经系统疾病、心血管障碍、慢性下背痛、便秘、腹泻、纤维肌痛、纤维化、功能性胃肠障碍、胃肠(GI)道障碍、胃食管反流疾病(GERD)、肝细胞癌、炎性疼痛、肠易激综合征(IBS)、伤害性疼痛、肺动脉高压(PAH)、小肠神经内分泌肿瘤或内脏疼痛。
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| YU ZHOU等: "Exploring Halogen Bonds in 5-Hydroxytryptamine 2B Receptor-Ligand Interactions", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS * |
| YU ZHOU等: "Structure-Based Discovery of Novel and Selective 5-Hydroxytryptamine 2B Receptor Antagonists for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY * |
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