BR112019027676A2 - compostos de quinolinona - Google Patents

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Haibing GUO
Zhao-Kui Wan
Luoheng Qin
Qian Liu
Wing-Shun Cheung
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de quinolinona, composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos, processos para a preparação dos ditos compostos e uso dos ditos compostos como inibidores de FGFR e seu uso no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS DE QUINOLINONA".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A invenção refere-se a novos compostos de quinolinona, a composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos, a processos para a preparação dos ditos compostos e ao uso dos ditos compostos como inibidores de FGFR (receptor do fator de crescimento de fibroblastos) e ao seu uso no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Demonstrou-se que as vias de sinalização do fator de cres- cimento de fibroblastos (FGF) desempenham papéis determinantes em processos que variam de embriogênese e cicatrização de ferimen- tos e também mostraram fortes ligações a diversas características do câncer. Alterações genéticas em membros da família FGFR estão as- sociadas ao crescimento tumoral, metástase, angiogênese e sobrevi- vência. Uma variedade de inibidores de FGFR encontra-se em testes clínicos e mostraram resposta clínica em pacientes com aberrações de FGFR. Entretanto, relatou-se que mutações que afetam os aminoáci- dos no FGFR, por exemplo, FGFR1, 2 ou 3, podem provocar resistên- cia a inibidores de FGFR ou diminuir a sensibilidade a inibidores de FGFR. O desenvolvimento de mutações secundárias no domínio de FGFR quinase após o tratamento com inibidores de FGFR é um me- canismo importante de resistência adquirida à inibição de FGFR. Mu- tações pontuais equivalentes de FGFR também existem de novo em cânceres. Mutações no regulador foram relatadas como um dos princi- pais mecanismos que levam à resistência a inibidores de tirosina qui- nase. As mutações no regulador incluem FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564|/V564M e FGFR4 V550L. Muta- ções resistentes a FGFR foram relatadas em testes clínicos e sistemas celulares in vitro. Portanto, novos inibidores de FGFR (de segunda ge- ração) são necessários para atividade mais durável em cânceres que apresentam alterações na via de sinalização de FGFR para superar a resistência clínica adquirida à terapia com inibidores de FGFR de pri- meira geração. São necessários inibidores de FGFR de segunda gera- ção para superar a atividade reduzida observada em inibidores de FGFR de primeira geração contra FGFRs que apresentam as muta- ções no regulador acima e, portanto, mantêm atividade inibidora de FGFR.
[003] Constatou-se que os compostos da invenção mostram ati- vidade contra FGFRs mutados, em particular, contra FGFRs que apre- sentam mutações no regulador ou contra FGFR1 mutado ou FGFR2 mutado ou FGFR3 mutado, em particular, contra FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564I, particularmente con- tra FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.
[004] Os documentos nºº WOZ2002/022598, WOZ2003/087095, WOZ2004/018419, WO2004/043389, WO2005/046589 revelam, cada um, uma série de derivados de quinolinona.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[005] A invenção fornece compostos de fórmula (1):
NE 1 H—N N JA, (Rº)na OR" (Rº)no SER KO O) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que
[006] A, A2 e Az representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; C1 é hidrogênio ou Ci.4alquila;
C2 é hidrogênio, Ci4alquila, hidroxila ou C1-4alcóxi;
ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma Ca.ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão |li- gados;
Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRY, S(=O)2 ou C1- aalquila;
RY é hidrogênio ou Ci4alquila;
cada R?, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loCi-salquila, halo, Ciealcóxi, carboxila, Ci-salquiloxicarbonila, C>2- calquenila, Ca.ealquinila, ciano, cianoCi-salquila, hidroxiC1-salquila, - C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C14 alquila), -C(=O)-N(C1-4alquila)> ou uma he- terociíclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
na é um número inteiro igual a 1 ou 2;
cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-ealquila, halo, Ci-.6alcóxi, C1-salquiloxicarbonila, Ca-.6alquenila, C2.6 alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila,
-C(=O)-NH>z, -C(=O)-NH(C1-4 alquila), -C(=O)-N(C14alquila),, C3.ecicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou C1.ealquila substituída por C3.ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D é uma heterociclila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, halo, C1-.alquila, C1-6 alquilóxi, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-6alquil-, C1-salquila substituída por -C(=O0)-O-C1-salquila, C1-6 alquil-O-C(=O)-, ciano, cianoCi-salquila, Ci-ealquil-C(=O)-, -SO2-C1-6 alquila, Ca-ecicloalquila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo seleciona- do dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N O ou S; B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma heteroci- clila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita hete- rociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substi- tuintes R; cada R, independentemente, é C1-salquila, ciano, halo, C1-6 alcóxi, haloC1-salcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-6alquila, oxo, -SO2-NH>2, -SO2-NH(C1-4 alquila), -SO2-N(C14alquila),, -NH-C(=0O)-C>2-.salquenila, -C(=O)-C1-salquila, -C(=0)-C26 al- quenila, C1-6alquil-O-C(=O)-, Ca.ecicloalquila, fenila ou uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo selecionado dentre N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[007] A invenção também fornece compostos de fórmula (1):
E 1 H—N N JA (Rº)na
RES (Rº)no Nan: KO O) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que A, Ar e Az representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio;
C1 é hidrogênio ou Ci.4alquila;
C2 é hidrogênio ou Ci4alquila ou hidroxila;
ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma Ca.ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão |i- gados;
Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRY, S(=O)2 ou Ci1 al- quila;
RY é hidrogênio ou Ci4alquila;
cada R?, independentemente, é hidrogênio, C1-.alquila, ha- loCi-alquila, halo, C1.salcóxi, carboxila, C1-salquiloxicarbonila, C2.6 al- quenila, C2.6alquinila, ciano, cianoC1-ealquila, hidroxiC1-esalquila,
-C(=O)-NH>z, -C(=O)-NH(C14 alquila), -C(=O)-N(Cis4alquila) ou uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros conten- do pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
na é um número inteiro igual a 1 ou 2;
cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1-salcóxi, C1-salquiloxicarbonila, Ca-salquenila, C2-6 alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila,
-C(=O)-NH>z, -C(=O)-NH(C1-4 alquila), -C(=O)-N(C1.4alquila),, C3.ecicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou Ci-.alquila substituída por Ca-ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D é uma heterociclila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, C1-ealquila, hidroxiC1-+6 alquila, haloC,-salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-6alquil-,
C1-salquila substituída por -C(=0)-O-Ci-salquila, C1-salquil-O-C(=O)-, ciano, cianoC1-salquila, C1-.salquil-C(=O)-, -SO2-C1-6alquila, Ca. cicloal- quila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma heteroci- clila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita hete- rociíclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substi- tuintes R; cada R, independentemente, é C1-salquila, ciano, halo, C1- salcóxi, haloC1.salcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, oxo, -SO2-NH>2, -SO2-NH(C14 alquila), -SO2-N(C1-4alquila)>, -NH-C(=O)-C>2-6alquenila, -C(=O)-C1alquila, -C(=0)-C26 al- quenila, C1.6alquil-O-C(=O)-, Ca .ecicloalquila, fenila ou uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo selecionado dentre N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[008] Em um outro aspecto, é fornecido um método para a profi- laxia ou tratamento de um estado doentio ou afecção mediada por uma FGFR quinase, em que o método compreende administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto da fórmula (1), confor- me definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
[009] Em um aspecto adicional, é fornecido um composto da fór- mula (I), conforme definido no presente documento, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo para uso na profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou afecção mediada por uma FGFR quinase.
[0010] Em ainda outro aspecto, é fornecido o uso de um composto da fórmula (|), conforme definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou afecção mediada por uma FGFR quinase.
[0011] Em um outro aspecto, é fornecido um método para a profi- laxia ou tratamento de câncer, em que o método compreende adminis- trar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto da fórmula (1), conforme definido no presente documento, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. Em particular, o câncer é um câncer mediado por uma FGFR quinase.
[0012] Em um aspecto adicional, é fornecido um composto da fór- mula (1), conforme definido no presente documento, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo para uso na profilaxia ou tratamento de câncer. Em particular, o câncer é um câncer mediado por uma FGFR quinase.
[0013] Em ainda outro aspecto, é fornecido o uso de um composto da fórmula (1|), conforme definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer. Em particular, o câncer é um câncer mediado por uma FGFR quinase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] A menos que o contexto indique de outro modo, referências à fórmula (|) em todas as seções deste documento (incluindo os usos, métodos e outros aspectos da invenção) incluem referências a todas as outras subfórmulas (por exemplo, (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I- C), (I-C-a), (I-D), (I-D-a)), subgrupos, preferências, modalidades e exemplos conforme definidos no presente documento.
[0015] O prefixo "Cx," (em que x e y são números inteiros), con- forme usado no presente documento, refere-se ao número de átomos de carbono em um determinado grupo. Assim, um grupo C71-salquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo Cz-ecicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo Ci.4alcóxi contém de 1 a 4 átomos de carbono, e assim por diante.
[0016] O termo "halo" ou "halogênio", conforme usado no presente documento, refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0017] O termo "Cialquila" ou "C1.salquila", conforme usado no presente documento, como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 1a40ou1aç6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e semelhantes.
[0018] O termo "Ca,4alquenila" ou "C>.ealquenila", conforme usado no presente documento, como um grupo ou parte de um grupo, refere- se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma ligação dupla carbono- carbono.
[0019] O termo "Ca,4alquinila" ou "Ca-ealquinila", conforme usado no presente documento, como um grupo ou parte de um grupo, refere- se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado que tem de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e contém uma ligação tripla carbono-carbono.
[0020] O termo "Cisalcóxi" ou "Cisalcóxi"r, conforme usado no presente documento, como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um grupo -O-Ci4alquila ou um grupo —O-C7-alquila, sendo que C1-4 alquila e Ci.salquila são conforme definidas no presente documento. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e seme- lhantes.
[0021] O termo "Cz.ecicloalquila", conforme usado no presente do-
cumento, refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0022] O termo "hidroxiC1.4alquila" ou "hidroxiC1-salquila", conforme usado no presente documento, como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um grupo Ci.4alquila ou C1.6alquila, conforme definido no presente documento, sendo que um ou mais de um átomo de hidrogê- nio são substituídos por um grupo hidroxila. Os termos "hidroxiC14 al- quila" ou "hidroxiC1-salquila" incluem, portanto, mono-hidroxiC1-.,alquila, mono-hidroxiC,-salguila e também poli-hidroxiCisalguila e poli- hidroxiC1-salquila. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hi- drogênio substituídos por um grupo hidroxila, logo, a hidroxiC14alquila ou hidroxiC1-salquila pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Exemplos de tais grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipro- pila e semelhantes.
[0023] O termo "haloCisalquila" ou "haloCisalquila", conforme usado no presente documento, como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um grupo Ci.,alquila ou Ci-salquila, conforme definido no presente documento, sendo que um ou mais de um átomo de hidrogê- nio são substituídos por um halogênio. O termo "haloC1.4alquila" ou "haloC1-salquila", portanto, inclui mono-haloCi4alquila, mono-haloC1-s alquila e também poli-haloCisalquila e poli-haloC1-salguila. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, logo, a haloC1.4alquila ou haloC1-salquila pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetila, fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e semelhantes.
[0024] O termo "haloC1-4alcóxi" ou "haloC1-salcóxi", conforme usa- do no presente documento, como um grupo ou parte de um grupo, re- fere-se a um grupo —O-Ci4alquila ou um grupo —O-C1+ alquila, con- forme definido no presente documento, sendo que um ou mais de um átomo de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Os termos "haloCialcóxi" ou "haloC1-salcóxi", portanto, incluem mono-haloC14 alcóxi, mono-haloC7-salcóxi e também poli-haloC1-1alcóxi e poli-haloC1- salcóxi. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, logo, o haloC1-4alcóxi ou haloC1-salcóxi pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetilóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi e semelhantes.
[0025] O termo cianoCi4alquila ou cianoC1.esalquila, conforme usa- do no presente documento, refere-se a um grupo Cisalquila ou C1-+6 alquila, conforme definido no presente documento, que é substituído por um ou dois grupos ciano, em particular, por um grupo ciano.
[0026] O termo "heterociclila", conforme usado no presente docu- mento, deve, a menos que o contexto indique de outro modo, incluir sistemas de anel tanto aromáticos como não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo "heterociclila" inclui, em seu escopo, sistemas de anel heterociclila aromáticos, não aromáticos, insaturados, parcialmen- te saturados e completamente saturados. Em geral, a menos que o contexto indique de outro modo, tais sistemas de anel podem ser mo- nocíclicos bicíclicos ou em ponte e podem conter, por exemplo, 3 a 12 membros de anel, ou 4 a 10 membros de anel ou, mais normalmente, a 10 membros de anel. Referência a 4 a 7 membros de anel inclui 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel, referência a 3 a 6 membros de anel inclui 3,4, 5 ou 6 átomos no anel e referência a 4 a 6 membros de anel inclui 4, 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de sistemas de anel heterocíclila mo- nocíclicos são sistemas de anel que contêm 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros de anel, mais normalmente, 3 a 7 e, de preferência, 4, 5, 6 ou 7 mem- bros de anel, com mais preferência, 5 ou 6 membros de anel. Exem- plos de sistemas de anel heterociclila bicíclicos são aqueles que con- têm 8, 9, 10, 11 ou 12 membros de anel e, mais normalmente, 9 ou 10 membros de anel. Os sistemas de anel heterociclila contêm pelo me-
nos um heteroátomo tipicamente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em particular, contêm até 5, até 4, até 3, até 2 ou um único heteroátomo. Quando, no presente documento, é feita refe- rência a um sistema de anel heterociclila, o anel heterociclila pode, a menos que o contexto indique de outro modo, ser opcionalmente subs- tituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substi- tuintes, conforme discutido no presente documento.
[0027] Os sistemas de anel heterociclila podem ser sistemas de anel heteroarila que têm de 5 a 12 membros de anel, mais normalmen- te, de 5 a 10 membros de anel. O termo "heteroarila" é usado no pre- sente documento para denotar um sistema de anel heterociíclila que tem caráter aromático. O termo "heteroarila" abrange sistemas de anel policíclicos (por exemplo, bicíclicos), sendo que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o sistema de anel pode ser fixado ao restan- te do composto por um anel aromático ou por um anel não aromático.
[0028] Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos que contêm de cinco a doze membros de anel e, mais nor- malmente, de cinco a dez membros de anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico com 5 membros ou 6 membros ou uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis fundidos com cin- co ou seis membros, ou dois anéis fundidos com seis membros ou dois anéis fundidos com cinco membros. O sistema de anel heteroarila pode conter até cerca de cinco heteroátomos tipicamente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Tipicamente, o anel heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente, até 3 heteroátomos, mais normalmente, até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila po- dem ser básicos, como no caso de um imidazol ou uma piridina, ou essencialmente não básicos, como no caso de um nitrogênio indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor que cinco.
[0029] Exemplos de grupos heteroarila com cinco membros inclu- em, porém sem limitação, grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazol, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, iso- tiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila. Em particular, exemplos de grupos heteroarila com cinco membros incluem, porém sem limitação, grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, iso- xazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, pirazolila e triazolila.
[0030] Exemplos de grupos heteroarila com seis membros incluem, porém sem limitação, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazi- nila.
[0031] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado dentre: a) um anel benzeno fundido a um anel com 5 ou 6 mem- bros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; b) um anel piridina fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; c) um anel pirimidina fundido a um anel com 5 ou 6 mem- bros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos no anel; d) um anel pirrol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e) um anel pirazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos no anel; f) um anel imidazol fundido a um anel com 5 ou 6 mem- bros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; g) um anel oxazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos no anel;
h) um anel isoxazol fundido a um anel com 5 ou 6 mem- bros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos no anel; i) um anel tiazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos no anel; j) um anel isotiazol fundido a um anel com 5 ou 6 mem- bros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos no anel; k) um anel tiofeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; |) um anel furano fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; m) um anel ciclo-hexila fundido a um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e n) um anel ciclopentila fundido a um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.
[0032] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel com cinco membros fundido a um outro anel com cin- co membros incluem, porém sem limitação, imidazotiazolila (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazolila (por exemplo, imi- dazo[1,2-alimidazo!).
[0033] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel com seis membros fundido a um anel com cinco membros incluem, porém sem limitação, grupos benzofuranila, ben- zotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, isobenzoxazolila, benziso- xazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoin- dolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, purinila, indazolila, pirazolopi- rimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidina), triazolopirimidinila (por exemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-alpirimidina), benzodioxolila, imi- dazopirazinila, imidazopiridazinila, imidazopiridinila e pirazolopiridinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).
[0034] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel com seis membros fundido a um anel com cinco membros incluem, porém sem limitação, grupos benzofuranila, ben- zotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benztiazoli- la, benzisotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindoli- nila, indazolila, pirazolopirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a] pirimi- dina), triazolopirimidinila (por exemplo, [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), imidazopirazinila, imidazopiridazinila, imidazopiridinila e pirazolopiri- dinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).
[0035] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel com seis membros fundido a um anel com cinco membros incluem, porém sem limitação, grupos benzofuranila, ben- zotiofenila, benzimidazolila, benztiazolila, indolila, isoindolila, indolizini- la, indolinila.
[0036] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos que contêm dois anéis fundidos com seis membros incluem, porém sem limitação, grupos quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, cro- manila, isocromanila, tiocromanila, benzopiranila, benzodioxanila, ben- zoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, naftiri- dinila e pteridinila.
[0037] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos que contêm dois anéis fundidos com seis membros incluem, porém sem limitação, grupos quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, benzopiranila, benzodioxanila, benzoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazoli- nila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[0038] Exemplos específicos de grupos heteroarila bicíclicos que contêm dois anéis fundidos com seis membros incluem, porém sem limitação, grupos quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[0039] Exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem, tetra-hidroisoqui-
nolinila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotienila, di-hidrobenzofura- nila, 2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 4,5,6,7-tetra- hidrobenzofuranila, tetra-hidrotriazolopirazinila (por exemplo, 5,6,7,8- tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinila) e indolinila.
[0040] Um anel heteroarila contendo nitrogênio deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Cada anel pode, além disso, conter até cerca de quatro outros heteroátomos tipicamente seleciona- dos dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel hetero- arila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo, 1, 2 ou 3, mais nor- malmente, até 2 nitrogênios, por exemplo, um único nitrogênio. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou uma piridina, ou essencialmente não bási- cos, como no caso de um nitrogênio indol ou pirrol. Em geral, o núme- ro de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor que cinco.
[0041] Exemplos de grupos heteroarila contendo nitrogênio inclu- em, porém sem limitação, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadi- azolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pira- zolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (por exem- plo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benztiazolila e benzi- sotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purini- la, indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[0042] Exemplos de grupos heteroarila policíclicos contendo nitro- gênio que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila e indolinila.
[0043] O termo "grupo não aromático" abrange, a menos que o contexto indique de outro modo, sistemas de anel insaturados sem ca-
ráter aromático, sistemas de anel heterociclila parcialmente saturados e completamente saturados. Os termos "insaturado" e "parcialmente saturado" referem-se a anéis, sendo que a estrutura do anel (ou estru- turas dos anéis) contém átomos que compartilham mais de uma liga- ção de valência, isto é, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla, por exemplo, uma ligação C=C, C=C ou N=C. O termo "completamen- te saturado" refere-se a anéis em que não há ligações múltiplas entre os átomos do anel. Grupos heterociclila saturados incluem piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Grupos heterociclila parcialmente saturados incluem pirazolinas, por exemplo 2-pirazolina e 3-pirazolina.
[0044] Exemplos de grupos heterociclila não aromáticos são gru- pos que têm de 3 a 12 membros de anel, mais normalmente, 5 a 10 membros de anel. Tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e têm tipicamente de 1 a 5 membros de anel heteroáto- mo (mais normalmente, 1, 2, 3 ou 4 membros de anel heteroátomo), normalmente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos heterociclila podem conter, por exemplo, porções químicas cí- clicas de éter (por exemplo, como em tetra-hidrofurano e dioxano), porções químicas cíclicas de tioéter (por exemplo, como em tetra- hidrotiofeno e ditiano), porções química cíclicas de amina (por exemplo, como em pirrolidina) e combinações das mesmas (por exemplo, tio- morfolina).
[0045] Exemplos específicos incluem morfolinila, tiomorfolinila, pi- peridinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), azetidinila, piranila (2H-piranil ou 4H-piranila), di-hidro- tiofenila, di-hidropiranila, di-hidrofuranila, di-hidrotiazolila, tetra-hidrofu- ranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, dioxolanila, tetra-hidropiranila, imi- dazolinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, tiazolinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila e piperazinila. Em geral, grupos heterociclila não aromáti-
cos preferenciais incluem grupos saturados, tais como piperidinila, pir- rolidinila, azetidinila, morfolinila e piperazinila.
[0046] Exemplos específicos incluem morfolinila, tiomorfolinila, pi- peridinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), piranila (2H-piranil ou 4H-piranila), di-hidrotiofenila, di- hidropiranila, di-hidrofuranila, di-hidrotiazolila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila, imidazolinila, oxazolinila, oxazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila e piperazinila. Em geral, gru- pos heterociclila não aromáticos preferenciais incluem grupos satura- dos, tais como piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, morfolinila e pipera- zinila.
[0047] Em um anel heterociclila não aromático contendo nitrogênio, o anel deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Exemplos específicos de grupos heterociclila não aromáticos contendo nitrogênio incluem aziridinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), di-hidrotiazolila, imidazolinila, oxazolinila, tiazolinila, 2-pirazolinila, 3- pirazolinila, pirazolidinila e piperazinila.
[0048] Exemplos específicos de heterociclilas saturadas monocií- clicas com 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tio- morfolinila, dioxanila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-pipe- ridinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperazinila, pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra- hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), ditianila, trioxanila, tritianila, aziridinila, oxiranila, ti-iranila, diaziridinila, dioxarinila, oxetani- la, azetidinila, tietanila, dioxetanila.
[0049] Exemplos específicos de heterociclilas saturadas monocií- clicas com 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tio- morfolinila, dioxanila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-pipe- ridinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperazinila, pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), oxiranila, azetidinila.
[0050] Exemplos específicos de heterociclilas saturadas monocií- clicas com 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tio- morfolinila, dioxanila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-pipe- ridinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperazinila, pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra- hidropiranila (por exemplo 4-tetra-hidropiranila).
[0051] Exemplos específicos de heterociclilas monocíclicas com 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomorfolinila, pipe- ridinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, piperazinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), ditianila, trioxanila, tritianila, aziridinila, oxiranila, ti-iranila, diaziridinila, dioxarinila, oxetanila, azetidinila, tietani- la, dioxetanila, azirinila, azetila, 1,2-ditietila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi- azolila, tiadiazolila, ditiazolila, piridinila, piranila, tiopiranila, pirimidinila, tiazinila, oxazinila, triazinila.
[0052] Exemplos específicos de heterociclilas monocíclicas com 3 a 6 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomorfolinila, pipe-
ridinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, piperazinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), oxiranila, oxetanila, azetidinila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, ditiazolila, piridinila, piranila, tiopira- nila, pirimidinila, tiazinila, oxazinila, triazinila.
[0053] Exemplos específicos de heterociclos com 3 a 12 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra- hidropiranila), ditianila, trioxanila, tritianila, aziridinila, oxiranila, ti-iranila, diaziridinila, dioxarinila, oxetanila, azetidinila, tietanila, dioxetanila, azi- rinila, azetila, 1,2-ditietila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pira- zolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, ditiazolila, piridinila, piranila, tiopiranila, pirimidinila, tiazinila, oxazinila, triazinila, azepanila, oxepanila, tiepanila, 1,2-diazepanila, 1,4-diaze- panila, diazepinila, tiazepinila, azocanila, azocinila, imidazotiazolila (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazolila), imidazoimidazolila (por exemplo, imi- dazo[1,2-alimidazolila), benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, isobenzoxazolila, benzisoxazolila, benztiazolila, benzi- sotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, purinila, indazolila, pirazolopirimidinila (por exemplo, pira- zolo[1,5-a]pirimidinila), triazolopirimidinila (por exemplo, [1,2 ,4]triazolo [1,5-a]pirimidinila), benzodioxolila, imidazopiridinila e pirazolopiridinila
(por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridinila), quinolinila, isoquinolinila, cro- manila, tiocromanila, isocromanila, benzodioxanila, quinolizinila, ben- zoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazi- nila, naftiridinila, pteridinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquino- linila, di-hidrobenztienila, di-hidrobenzfuranila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuranila, tetra- hidrotriazolopirazinila (por exemplo, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazinila), 8-0xa-3-azabiciclo[3.2.1]octanila, 2-0xa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptanila.
[0054] Exemplos específicos de heterociclos com 3 a 12 membros incluem sistemas de anel morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro- tiofenila, dioxanila, tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropira- nila), oxiranila, oxetanila, azetidinila, pirrolila, furanila, tiofenila, imi- dazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, ditiazolila, piridinila, piranila, tiopiranila, pirimidinila, tiazinila, oxazinila, triazinila, imidazotiazolila (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazo- lila), imidazoimidazolila (por exemplo, imidazo[1,2-alimidazolila), ben- zofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, isobenzoxa- zolila, benzisoxazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, indazolila, pira- zolopirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]lpirimidinila), triazolopirimi- dinila (por exemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinila), benzodioxolila, imidazopiridinila e pirazolopiridinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a] piri- dinila), quinolinila, isoquinolinila, benzodioxanila, quinolizinila, ben- zoxazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazi-
nila, naftiridinila, pteridinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroqui- nolinila, di-hidrobenztienila, di-hidrobenzfuranila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuranila, tetra- hidrotriazolopirazinila (por exemplo, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinila).
[0055] Exemplos específicos de heterociclos aromáticos com 5 a 6 membros incluem, porém sem limitação, sistemas de anel irrolila, fura- nila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazoli- la, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, te- trazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila
[0056] Os anéis heterociíclila e carbociclila que representam o substituinte B ou D ou D3 incluem sistemas de anel em ponte, tais co- mo, por exemplo, cicloalcanos em ponte, tais como, por exemplo, nor- bornano (1,4-endo-metileno-ciclo-hexano), adamantano, oxa-ada- mantano; anéis morfolina em ponte, tais como por exemplo, 8-0xa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, — 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1)heptano, —3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano; anéis piperazina em ponte, tais como, por exemplo, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano; anéis piperidina em ponte, tais como, por exemplo, 1,4-etilenopiperidina. Para uma explicação da distinção entre sistemas de anel fundidos e em ponte, consulte Advan- ced Organic Chemistry, de Jerry March, 4º edição, Wiley Interscience, páginas 131 a 133, 1992.
[0057] O termo "carbociclila", conforme usado no presente docu- mento, deve, a menos que o contexto indique de outro modo, incluir sistemas de anel carbono tanto aromáticos como não aromáticos. As- sim, por exemplo, o termo "carbociclila" inclui, em seu escopo, siste- mas de anel carbocíclicos aromáticos, não aromáticos, insaturados, parcialmente saturados e completamente saturados. Em geral, a me- nos que o contexto indique de outro modo, tais sistemas de anel po- dem ser monocíclicos bicíclicos ou em ponte e podem conter, por exemplo, 3 a 12 membros de anel, ou 4 a 10 membros de anel ou, mais normalmente, 5 a 10 membros de anel. Referência a 4 a 7 mem- bros de anel inclui 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel, e referência a 4 a 6 membros de anel inclui 4, 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de siste- mas de anel carbociclila monocíclicos são sistemas de anel que con- têm 3, 4, 5, 6,7 e 8 membros de anel, mais normalmente, 3 a 7 e, de preferência, 4, 5, 6 ou 7 membros de anel, com mais preferência, 5 ou 6 membros de anel. Exemplos de sistemas de anel carbociclila bicícli- cos são aqueles que contêm 8, 9, 10, 11 e 12 membros de anel e, mais normalmente, 9 ou 10 membros de anel. Quando, no presente documento, é feita referência a um sistema de anel carbociclila, o anel carbociclila pode, a menos que o contexto indique de outro modo, ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes, conforme discutido no presente documento.
[0058] Os sistemas de anel carbociclila podem ser sistemas de anel arila. O termo "arila", conforme usado no presente documento, refere-se a grupos aromáticos carbociclila e abrange sistemas de anel policíclicos (por exemplo, bicíclicos), sendo que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o sistema de anel pode ser fixado ao restan- te do composto por um anel aromático ou por um anel não aromático. O termo "arila" inclui grupos fenila, naftila, indenila e tetra-hidronaftila.
[0059] Exemplos específicos de carbociclos com 3 a 12 membros incluem sistemas de anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, fenilnaftila, indenila, tetra-hidronaftila, azulenila, norbornano (1,4-endo-metileno-ciclo-hexano), adamantano.
[0060] Traços (tais como "-" em -(Rº)na) desenhados em sistemas de anel indicam que a ligação pode ser fixada a qualquer um dos áto- mos do anel adequados e disponíveis.
[0061] Em uma modalidade em que dois ou mais heteroátomos estão envolvidos, esses heteroátomos podem ser iguais ou parte ou totalidade dos dois ou mais heteroátomos pode ser diferente.
[0062] O termo "opcional" ou "opcionalmente" significa que o even- to descrito subsequentemente ao mesmo pode ou não acontecer. Es- se termo abrange os casos em que o evento pode ou não acontecer.
[0063] Conforme usado no presente documento, a expressão "um ou mais" refere-se a pelo menos um, por exemplo, um, dois, três, qua- tro, cinco ou mais, sempre que possível e dependendo do contexto.
[0064] Nos compostos de fórmula (1), o átomo de carbono indicado com um "*" na fórmula abaixo trata-se de um centro quiral. A presente invenção fornece compostos de fórmula (1), sendo que o dito centro quiral representa uma estereoquímica específica (S ou R), em particu- lar, compostos de fórmula (1), sendo que o dito centro quiral tem este- reoquímica S.
E
B 1 Ar, a H—N NA 17AZ (Rº)dna S / — Y—D Ro NOS
NÓ SO H
[0065] Assim, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I-a) 2 B. 1 (S) HN N JA, (Rº)na WA das Y—D (Ro NOS
NO SO H (I-a) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que A, A2 e Az representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio;
C1 é hidrogênio ou Ci.4alquila;
C2 é hidrogênio ou C1-1alquila ou hidroxila;
ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma C3-scicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão |i- gados;
Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NR, S(=O), ou Cr1- aalquila;
R' é hidrogênio ou Cialquila;
cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loCialquila, halo, C1.salcóxi, carboxila, C1-6alquiloxicarbonila, Ca.6 al- quenila, Ca-salquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila,
-C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C14 alquila), -C(=O)-N(Cis4alquila), ou uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros conten- do pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
na é um número inteiro igual a 1 ou 2;
cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1-salcóxi, C1-salquiloxicarbonila, Ca.salquenila, C2-6 alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila,
-C(=O)-NH>, -C(=O)-NH(C14 alquila), -C(=O)-N(C1-4alquila),, C3.ecicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou Ci..alquila substituída por Ca-ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D é uma heterociclila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, C1-salquila, hidroxiC'.-
salquila, haloC1-salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-6alquil-, C1-6alquila substituída por -C(=O)-O-C1-salquila, Ci-6alquil-O-C(=O)-, ciano, cianoC1-salquila, C1-salquil-C(=O)-, -SO2-C1-salquila, Ca-.6 cicloal- quila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma heteroci- clila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita hete- rociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substi- tuintes R; cada R, independentemente, é C1-salquila, ciano, halo, C1-6 alcóxi, haloC1-salcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-6alquila, oxo, -SO2-NH>2, -SO2-NH(C1+ alquila), -SO2-N(C1-4alquila)2., -NH-C(=O)-C2-6alquenila, -C(=O)-C1-6 alquila, -C(=O)-C>2.salquenila, C1-6alquil-O-C(=O)-, Ca-ecicloalquila, fenila ou uma heteroci- clila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um hetero- átomo selecionado dentre N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0066] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-A)
E 1 H—N ÁS Y—D. AX NO ' KO (A) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que
As, A2 e Az representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio;
C1 é hidrogênio ou C14alquila;
C2 é hidrogênio ou C1.4,alquila ou hidroxila;
ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma C3.ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão |i- gados;
Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRY, S(=O), ou Cr. aalquila;
RY é hidrogênio ou Cialquila;
cada R?, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1-6alcóxi, carboxila, C1-salquiloxicarbonila, Ca.6 al- quenila, C>-6alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila,
-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C14 alquila), -C(=O)-N(C14alquila)2 ou uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros conten- do pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
na é um número inteiro igual a 1 ou 2;
cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1-salcóxi, C1-salquiloxicarbonila, Ca-salquenila, Ca-6 alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila,
-C(=O)-NH>, -C(=O)-NH(C14 alquila), -C(=O)-N(C1-1alquila),, Ca.ecicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou C1..alquila substituída por C3.ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D1 é piperazin-1-ila, sendo que a dita piperazin-1-ila é opci- onalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, C1-salquila, hidroxiC'.-
salquila, haloC1-salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-6alquil-, C1-6alquila substituída por -C(=O)-O-C1-salquila, Ci-6alquil-O-C(=O)-, ciano, cianoC1-salquila, C1-salquil-C(=O)-, -SO2-C1-salquila, Ca-.6 cicloal- quila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma heteroci- clila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita hete- rociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substi- tuintes R; cada R, independentemente, é C1.6alquila, ciano, halo, C71- salcóxi, haloC1-salcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-6salquila, oxo, -SO2-NH>2, -SO2-NH(C1+ alquila), -SO2-N(C1-4alquila)2., -NH-C(=O)-C2-6alquenila, -C(=O)-C1-6 alquila, -C(=O)-C>.6alquenila, C1-6alquil-O-C(=O)-, Ca-ecicloalquila, feni- la ou uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0067] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-A), conforme definido acima no presente documento, que têm um estere- ocentro S como na seguinte fórmula (I-A-a): B 2 H—N ÁS AIÉ N = ” No (I-A-a), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri-
ca dos mesmos, sendo que os substituintes são conforme definido acima para os com- postos de fórmula (I-A); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0068] A presente invenção fornece compostos de fórmula (1-B)
NE 1 H—N N CX e o
H No (IB) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que A, A2 e Az representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; C1 é hidrogênio ou Ci.4alquila; C2 é hidrogênio ou C1.,alquila ou hidroxila; ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma Ca-ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão |li- gados; Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRY, S(=O)2 ou C14 al- quila; R» é hidrogênio ou Ci4alquila; cada Rº?, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1i-6alcóxi, carboxila, C1-salquiloxicarbonila, C2.6 al- quenila, C2-salquinila, ciano, cianoC1-6alquila, hidroxiC1-salquila, -C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C1-1 alquila), -C(=O)-N(C1-1alquila), ou uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros conten- do pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; na é um número inteiro igual a 1 ou 2;
cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1-salcóxi, C1-salquiloxicarbonila, Ca-.ealquenila, C2-6 alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila,
-C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C1+4 alquila), -C(=O)-N(C1-1alquila),, C3.-scicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou C1-salquila substituída por Ca-.ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D>2 é morfolin-1-ila, sendo que a dita morfolin-1-ila é opcio- nalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, C1-salquila, hidroxiC1- salquila, haloC1-salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-salquil-, C1-salquila substituída por -C(=0)-O-C1-salquila, C1-salquil-O-C(=O)-, ciano, cianoC1.salquila, C1.salquil-C(=O)-, -SO2-C1-6alquila, Ca cicloal- quila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma heteroci- clila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita hete- rociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substi- tuintes R;
cada R, independentemente, é C1-salquila, ciano, halo, C1- salcóxi, haloC1.salcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, oxo, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4 alquila), -SO2-N(C1-4alquila),,
-NH-C(=O)-C>.6alquenila, -C(=O)-C1-6alquila, -C(=0)-C26 al- quenila, C1.6alquil-O-C(=O)-, Ca.ecicloalquila, fenila ou uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo selecionado dentre N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0069] A presente invenção fornece compostos de fórmula (1I-B), conforme definido acima no presente documento, que têm um estere- ocentro S como na seguinte fórmula (I-B-a): 2
B 1 (S) a H—N ÃO (Rº)na
XD b a ó AS ? (R)no N
NO SO n (I-B-a), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que os substituintes são conforme definido acima para os com- postos de fórmula (I-B); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0070] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-C) 2
B 1 H—N N Jia (R)na W / = vb, (Rº)no N ? NÓ So H (I-C) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que A, Ar e Az representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; C1 é hidrogênio ou Ci4alquila;
C2 é hidrogênio ou C1.4alquila ou hidroxila;
ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma Ca.ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão |li- gados;
Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRY, S(=O)2 ou Ci al- quila;
RY é hidrogênio ou Ci4alquila;
cada R?, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loCi-salquila, halo, C1-6alcóxi, carboxila, C1i-salquiloxicarbonila, C2.6 al- quenila, C>.salquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC,-salquila,
-C(=O)-NH>z, -C(=O)-NH(C14 alquila), -C(=O)-N(Cisalquila), ou uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros conten- do pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
na é um número inteiro igual a 1 ou 2;
cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-ealquila, halo, Ci-.6alcóxi, C1-salquiloxicarbonila, Ca-.6alquenila, C2.6 alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila,
-C(=O)-NH>z, -C(=O)-NH(C1-4 alquila), -C(=O)-N(C14alquila),, C3.ecicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou C1.ealquila substituída por C3.ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D;3 é heterociclila monocíclica com 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, C1-salquila, hidroxiC1-6 alquila, haloC;-salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-ealquil-, C1.-salquila substituída por -C(=O0)-O-C1-salquila, C1-salquil-O-C(=O)-,
ciano, cianoC1-salquila, C1-salquil-C(=O)-, -SO2-C1-6salquila, Ca-.6 cicloal- quila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma heteroci- clila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita hete- rociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substi- tuintes R; cada R, independentemente, é C1-salquila, ciano, halo, C1-6 alcóxi, haloC1-ealcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-6alquila, oxo, -SO2-NH>2, -SO2-NH(C1+4 alquila), -SO2-N(C1-4alquila)., -NH-C(=O)-Ca.6alquenila, -C(=0)-C1- salquila, -C(=O)-C2-6alquenila, C1-6alquil-O-C(=O)-, Ca-ecicloalquila, feni- la ou uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0071] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-C), conforme definido acima no presente documento, que têm um estere- ocentro S como na seguinte fórmula (1-C-a): 2
B 1 (S) A a H—N ne (Rºna / Y—Dz3 (R) ENS nb H
NO SO H (1-C-a), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que os substituintes são conforme definido acima para os com-
postos de fórmula (I-C); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0072] A invenção fornece compostos de fórmula (I-D): Va 1 HN N JA, (Rº)na
OR (R)nb N nº (ID) incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isoméri- ca dos mesmos, sendo que A, A2 e Ag representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; C1 é hidrogênio ou Ci-4alquila; C2 é hidrogênio ou C1-4alquila ou hidroxila; ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma Ca-ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão |i- gados; cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1-6alcóxi, carboxila, C1-salquiloxicarbonila, C2-6 al- quenila, C2-6alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila, -C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C1-4 alquila), -C(=O)-N(C1-,alquila), ou uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros conten- do pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; na é um número inteiro igual a 1 ou 2; cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1-6alcóxi, C1-salquiloxicarbonila, Ca-.ealquenila, C2-6 alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila, -C(=O)-NH>, -C(=O)-NH(C1-+ alquila), -C(=O)-N(C14alquila),, Csa-ecicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem-
bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou 8 ou Ci..alquila substituída por C3a-.ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D é uma heterociclila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é 0x0, C1-salquila, hidroxiC1-6 alquila, haloC;-salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-ealquil-, C1-salquila substituída por -C(=O0)-O-C1-salquila, C1-.6alquil-O-C(=0O)-, ciano, cianoCisalquila, —Cisalquil-C(=O)-, -SO>z-Ci-salguila, — Ca ecicloalquila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma heteroci- clila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita hete- rociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substi- tuintes R;
cada R, independentemente, é C1.salquila, ciano, halo, C71- salcóxi, haloC1-salcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, oxo, -SO2-NH>2, -SO2-NH(C14 alquila),
-SO2-N(Ci-4alquila)2o, -NH-C(=O)-C2-6alquenila, -C(=O0)-C1-6 alquila, -C(=O)-C2.salquenila, C1-salquil-O-C(=O)-, Ca-ecicloalquila, feni- la ou uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0073] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I-D), conforme definido acima no presente documento, que têm um estere- ocentro S como na seguinte fórmula (I-D-a): B 2 H—N N Primaz (Rº)na
O (R)nb N ROO (LD-a), incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimicamen- te isomérica dos mesmos, sendo que os substituintes são conforme definido acima para os com- postos de fórmula (1I-D); ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[0074] A invenção fornece compostos de fórmula (I-a), (I-A), (I-A-a), (1I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), conforme definido acima, mas sendo que cada Rº, independentemente, é oxo, halo, C1-salquila, C1-salquilóxi, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, haloC1-salquilóxi, car- boxila, HOOC-C1-salquil-- Ci-.6alguila substituída por -C(=0)-O-C1- salquila, C1-6alquil-O-C(=O)-, ciano, cianoC1-salquila, C1-salquil-C(=O)-, -SO>2-C1-6alquila, Ca-.ecicloalquila, fenila, uma heterociclila saturada mo- nocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monoci- clica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo se- lecionado dentre N, O ou S.
[0075] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), A1, A2 e Ag re- presentam um átomo de carbono.
[0076] Assim, a presente invenção fornece compostos de fórmula
(1), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), sendo n (OS (R%)ra , AJ Á, O A, que H representa H .
[0077] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), um dentre A, A2 e A; é um átomo de nitrogênio e os substituintes A restantes são áto- mos de carbono.
[0078] Assim, a presente invenção fornece compostos de fórmula (1), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), sendo no az (R)na N GER A ds, AL Ss Nº TAS nº TOR? que H representa H V ou
T T
CN CCR sto A ma DE A, CRº Á, N H , OU H .
[0079] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), dois dentre subs- tituintes A1, A? e Az são átomos de nitrogênio e o substituinte A restan- te é um átomo de carbono.
[0080] Assim, a presente invenção fornece compostos de fórmula (1), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), sendo Ara (Rº)na N—cRa A AZ (Rº) AX SR Á, E Á, SO que H representa H y ou Rº N—N CN
NAÚ NA
ASH US nº TOR? nº TN H , OU H .
[0081] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I-
A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Y é uma ligação direta.
[0082] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Y é -O-, C(=O), NR', S(=O) ou Ci.4alquila.
[0083] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), Y é uma ligação direta, C(=O) ou NR", por exemplo, NCH;3.
[0084] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 é hidrogênio.
[0085] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C2 é hidrogênio.
[0086] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 é hidrogênio e C> é Cialquila.
[0087] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 é hidrogênio e C> é hidroxila.
[0088] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), C1 e C2 são con- siderados em conjunto para formar Ca-scicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados.
[0089] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), —< 2 representa -CHs.
[0090] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), — x representa -CH2(Cisalgquila)) em particular,
-CH2CH3 ou -CH2CH2C Hs.
[0091] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (1I-B), (1I-B-a), (1I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), — & representa —CH(Ci.alguila»—,, em particular, —CH(CH3)2.
[0092] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), — 2 representa -ciclopropila.
[0093] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), R/ é hidrogênio.
[0094] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) ou (I-C-a), R' é Ci4alquila, em particular, metila.
[0095] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), Rº é hidrogênio.
[0096] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), um Rº é hidro- gênio e o outro Rº é C1-salquila, haloC1-ealquila, halo, C1-salcóxi, carbo- xila, C1-salquiloxicarbonila, Ca-salquenila, C2-salquinila, ciano, cianoC1-6 alquila, hidroxiC1-salquila, -C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C14alquila), -C(=O)- N(Ci4alquila)-, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, OousS.
[0097] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (1I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), na é um número inteiro igual a 1.
[0098] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I-
A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), na é um número inteiro igual a 1 e o Rº é hidrogênio; Ci-salguila, em particular, C1- 4alquila, por exemplo metila; haloC1-salquila, por exemplo, trifluorometi- la; ou halo, por exemplo, flúor.
[0099] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), Rº é hidrogênio.
[00100] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), nb é um número inteiro igual a 1 e Rº é C1-.salquila, haloC1-salquila, halo, C1-6alcóxi, C1-6 alquiloxicarbonila, C2.salquenila, Ca.6alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila, -C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C14 alquila), -C(=O)-N(C14 alquila)2, Ca-.ecicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou Ci-.6alquila substituída por Ca-ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S.
[00101] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), nº é um número inteiro igual a 1 e RP é C1.salquila, haloC1-salquila, halo, C1-6alcóxi, C1-6 alquiloxicarbonila, C2.salquenila, Ca.6alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(Ci4alquila) ou -C(=O)-N(C14 alquila)».
[00102] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), nv é um número inteiro igual a 1 e RP é hidrogênio ou halo, por exemplo, cloro ou flúor.
[00103] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), nv é um número inteiro igual a 2.
[00104] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rº, inde-
pendentemente, é hidrogênio, C1.salquila, haloC1-salquila, halo, C1-+6 alcóxi, Ca.6alquenila, Ca.6alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-6 alquila, -C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C1-.4alquila), -C(=O)-N(C14alquila)2, Ca-6 cicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou C1alquila substituída por Ca.ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S.
[00105] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rº, inde- pendentemente, é hidrogênio, Ci.esalguila, haloC1-salquila, C1-6alcóxi, C1-salquiloxicarbonila, Ca-.ealquenila, Ca-6ealquinila, cianoC1-salquila, hi- droxiC-salquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(Cisalguila), -C(=O)-N(C1i4 alquila)2, Ca-.ecicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou Ci salquila substituída por C3a.ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S.
[00106] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (l- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é não substituído.
[00107] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rec.
[00108] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 2 substituintes Re.
[00109] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 1 ou 2 substituintes Rec.
[00110] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 1 ou 2 substituintes R., e cada Re. é, independente- mente, selecionado dentre 0x0; C1-salquila, em particular, Ci4alquila, por exemplo, metila; haloC1-salquila; haloC1-salquilóxi, por exemplo, triluorometóxi; HOOC-C1ealquil-, por exemplo, -CH2-COOH; carboxila; C1-6alquila substituída por -C(=O0)-O-C1-salguila, por exemplo, -CH2- C(=0)-O-CH2-CH3; C1-6alquil-O-C(=O)-, por exemplo, -C(=0)-O-CH;3.
[00111] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D, D1, D2 ou D3 é substituído por 4 substituintes Rc, e cada substituinte Rc representa, independentemente, C1-salquila, em particular, C1-4alquila, por exemplo, metila.
[00112] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D ou D3 é uma heterocíclila em ponte, por exemplo, 8-0xa-3-azabiciclo[3.2.1]octano.
[00113] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), D ou D3 é uma heterociíclila em ponte, sendo que a ponte é -CH2-, =—-CH2-CH>2- ou -CH2-CH2-CH2-, em particu- lar, -CH2-CH2-, tal como, por exemplo, em 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octano.
[00114] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I- C-a), Da é uma heterociclila monocíclica saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº, por 1 a 4 substituintes Rº, por 1 a 3 substi- tuintes Rº, por 1 ou 2 substituintes Rº ou por 1 substituinte Rº.
[00115] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I- C-a), D3 é uma heterociclila monocíclica com 5 ou 6 membros que con- tém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substi- tuintes Rº, em particular, uma heterociclila monocíclica saturada com 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº, por 1 a 4 substituintes Rº, por 1 a 3 substi- tuintes Rº, por 1 ou 2 substituintes Rº ou por 1 substituinte Rº.
[00116] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (I-C) ou (I- C-a), D3 é uma heterociclila monocíclica aromática com 5 ou 6 mem- bros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº, em particular, uma heterociclila monocíclica aro- mática com 5 membros que contém pelo menos um heteroátomo sele- cionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcional- mente substituída por 1 a 5 substituintes Rº, por 1 a 4 substituintes Rº, por 1 a 3 substituintes Rº, por 1 ou 2 substituintes Rº ou por 1 substi- tuinte Rº, por exemplo, pirazol opcionalmente substituído.
[00117] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada Rº, inde- pendentemente, é 0x0, Ci-salquila, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, haloC1-6alquilóxi, carboxila, HOOC-C1-6alquil-, ciano, cianoC1-esalquila, C1.salquil-C(=O)-, -SO2-C1-6alquila, Ca.ecicloalquila, fenila, uma hetero- ciclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S.
[00118] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma carbo- ciclila ou heterociíclila com 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita car- bociclila e a dita heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituí-
das por 1 a 5, em particular, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituin- te R. Em uma modalidade, B é não substituído.
[00119] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é fenila ou uma heterociclila aromática com 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita fenila e a dita heterociclila são, cada uma, opcionalmente substitu- ídas por 1 a 5, em particular, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituin- te R. Em uma modalidade, B é não substituído.
[00120] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma carbo- ciclila ou heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros que contém pe- lo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5, em particular, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Em uma modalidade, B é não substituído.
[00121] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma carbo- ciclila ou heterociíclila não aromática monocíclica com 3 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5, em particular, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Em uma modalidade, B é não substituído.
[00122] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I|-D-a), B é uma hetero- ciclila monocíclica aromática com 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita hete- rociclila é opcionalmente substituída por 1 a 4, em particular, 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Por exemplo, B é piridila, pirimidinila ou pi- razinila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, B é não subs-
tituído. Em uma modalidade, B é substituído por 1 substituinte R. Em uma modalidade, o substituinte R é selecionado dentre C1-salquila, C1- salcóxi e Cz.ecicloalquila.
[00123] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (1I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma hetero- ciclila monocíclica aromática com 5 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita hete- rociclila é opcionalmente substituída por 1 a 3, em particular, 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Por exemplo, B é pirazolila, oxazolila ou tiazolila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, B é não substituído. Em uma modalidade, B é substituído por 1 substituinte R. Em uma modalidade, o substituinte R é selecionado dentre Ci-salquila, C1- salcóxi e Ca.ecicloalquila.
[00124] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é uma carbo- ciclila ou heterociclila bicíclica com 9 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita carbociclila e a dita heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5, em particular, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2, ou 1 substituinte R. Em uma modalidade, B é não substituído.
[00125] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é pirimidinila opcionalmente substituída por 1 a 3, em particular, 1 ou 2, ou 1 substi- tuinte R; em particular, B é pirimidinila não substituída.
[00126] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada R, inde- pendentemente, é Ci.6alquila, ciano, halo, C1-salcóxi, haloC1-salcóxi, hidroxila, hidroxiCi-salquila, haloCi-ealquila, oxo, -SO2-NH2, -SO>- NH(Cis —alquilay)» -SO2z-N(Cisalguila»>;, — -NH-C(=O)-C>-6alquenila, -C(=O)-C1.6alquila, -C(=O)-C2.6alquenila ou C1-salquil-O-C(=O)-.
[00127] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), cada R, inde- pendentemente, é Ci.salquila, ciano, halo, C1-salcóxi, haloC1-salcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, oxo, -SO2-NH>, -SO2-NH(Ci14alquila), -SO2-N(C1-4alquila)a, -NH-C(=O)-C2.6alquenila, - C(=O)-C1-6alquila, -C(=O)-C2-6alquenila, C3-ecicloalquila, fenila ou uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S.
[00128] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é não substitu- ido.
[00129] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), B é substituído por 1 a 5 substituintes R, em particular, 1 a 4 substituintes R, ou 1a 3 substituintes R, ou 1 ou 2 substituintes R ou 1 substituinte R.
[00130] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (1), (I-a), (I- A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a), uma ou mais, em particular, quando possível, todas as seguintes condições se aplicam: cada um dentre A, A; e A3 é um carbono; C1 é hidrogênio ou Cia4alguila, em particular, hidrogênio, metila ou etila; C2 é hidrogênio ou Ci4alquila, em particular, hidrogênio ou metila; ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma Ca.ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão |i- gados, em particular, ciclopropila; Y é uma ligação direta, C(=O) ou NR'; RY é hidrogênio ou Ci4alquila, em particular, hidrogênio ou metila; cada R?, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, por exemplo, metila, haloC1-salquila, por exemplo, trifluorometila, ou halo, por exemplo, flúor; Na é um número inteiro igual a 1; cada R?, independentemente, é hidrogênio ou halo, por exemplo, flúor ou cloro; nv é um número inteiro igual a 1; D é uma heterociclila monocíclica saturada ou aromática com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio- nado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Rº; em particular, D é piperazinila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidrofurano ou pirazolila, sendo que os ditos sistemas de anel são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rº; D é uma heterociclila em ponte que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heteroci- clila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Rº, em parti- cular, sendo que a heterociclila em ponte é não substituída; cada Rº, independentemente, é 0x0, C1-salquila, por exem- plo, metila ou isopropila, haloC1-6alquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-6alquil-, C1-salquila substituída por -C(=0)-O-C1-salquila ou C1-salquil-O-C(=0O)-; B é uma heterociclila monocíclica aromática com 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 substituinte R; em particular, B é piridila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, tiazolila, oxazolila; cada R, independentemente, é Cisalquila, por exemplo, metila ou isopropila, C1-salcóxi, por exemplo, metóxi, ou Ca-ecicloalquila, por exemplo, ciclopropila.
[00131] Em uma modalidade, o composto é um composto da fórmu-
la (I-D) ou (I-D-a), sendo que uma ou mais, em particular, quando pos- sível, todas as seguintes condições se aplicam: cada um dentre A, Ar e A3 é um carbono; C1 e C2 são hidrogênio; ou C1 e C2 são Ciualquila, em particular, metila; Rº? é hidrogênio; Na é um número inteiro igual a 1; Rº é hidrogênio; nv é um número inteiro igual a 1; D é uma heterociclila saturada monocíclica com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Rº; em particular, D é piperazinila, morfolinila ou piperi- dinila, sendo que os ditos sistemas de anel são opcionalmente substi- tuídos por 1 ou 2 substituintes Rº; mais particularmente, sendo que D é morfolinila não substituída; morfolinila substituída por 1 C1.salquila, por exemplo, metila; ou morfolinila substituída por 2 Cisalquilas, por exemplo, substituída duas vezes por metila; B é uma heterociclila monocíclica aromática com 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 substituinte R; em particular, B é piridila, pirimidinila, pirazinila opcio- nalmente substituída por 1 R selecionado dentre Ci-salquila, por exemplo, metila ou isopropila, C1-salcóxi, por exemplo, metóxi, ou C3. ecicloalquila, por exemplo, ciclopropila; mais particularmente, B é piri- midinila não substituída.
[00132] Em uma modalidade, o composto da invenção é seleciona- do dentre
(CS PAD a DS Nm : no : Êx ÊÔx Wo Wa a. DN a ADN >» | A | N o ; N o ; Ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[00133] A título de esclarecimento, deve-se compreender que cada preferência, modalidade e exemplo geral e específico para um substi- tuinte pode ser combinado, se quimicamente possível, com cada pre- ferência, modalidade e exemplo geral e específico para um ou mais, de preferência, todos os outros substituintes, conforme definido no presente documento, e que todas tais modalidades estão abrangidas por este pedido. Métodos para a preparação de compostos de fórmula (1)
[00134] Nessa seção, como em todas as outras seções deste pedi- do, a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fór- mula (1) também incluem todos os outros subgrupos e exemplos da mesma (por exemplo (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) ou (I-D-a)), conforme definido no presente documento.
[00135] Em geral, compostos de fórmula (1) podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 1. No Esquema 1, W representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro. Todas as outras variáveis no Esquema 1 são defi-
nidas de acordo com a presente invenção. Esquema 1 2 w; N JA, (Rº)na B 1 / vp + * = (Rº)no N ? NH?
NT SO
H (1) 2 (111) B. te BN Ama (Ra SS / a Y—D (Rº)no NA
H NO SO
H (1)
[00136] A reação do Esquema 1 é realizada na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, N, N-di-isopropiletilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilformamida.
[00137] No Esquema 1, o intermediário de fórmula (Ill) pode ser um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, resultando em um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, de fórmula (1), tal como mostrado abaixo no Esquema 1a para a prepara- ção de compostos de fórmula (I-a).
Esquema 1a mo Aa (Rr EB 2 , SS O Me ASS, (Rº)nv Naa: NH? NT So
H (1) 2 (Ill-a)
B 1 H—N NA 17A2 (R)na 2a RA Ja A YD (Rd)no NOS
H NO SO
H (I-a)
[00138] “Compostos de fórmula (1) também podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 2. No Esquema 2, W2 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo. Todas as outras variáveis no Esquema 2 são de- finidas de acordo com a presente invenção. Esquema 2 te B. 1 Ar a H—N 17AZ 7 (Rº)na Da DE + (RMHN—D Ds = (Rº)no NAN VV)
NT SO
H 2 (v) NE H—N " JA, (Rº)na —— A se Rn NS Db NO So
H (11)
[00139] A reação do Esquema 2 é realizada na presença de um ca-
talisador adequado, tal como, por exemplo, um catalisador de paládio, por exemplo Pd2(dba)3, um ligante adequado, tal como, por exemplo, DavePhos (2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenila),) uma base adequada, tal como, por exemplo, LiHMDS (lítio bis(trimetilsilil) amida), e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano.
[00140] No Esquema 2, o intermediário de fórmula (IV) pode ser um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, resultando em um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, de fórmula (1), tal como mostrado abaixo no Esquema 2a para a prepara- ção de compostos de fórmula (I-a-1). Esquema 2a 2
B 1 V Ara ARO, H—N 17A, na PÁ Sw, + (ROHN—D * =, (Rn np vv) Nfbio) 2 H B | (IV-a) S H—N N Praz (R)na no WA ds Rw NOR OD NO So
H (t-a-1)
[00141] Compostos de fórmula (|), sendo que Y representa uma |i- gação direta, em que os ditos compostos são representados pela fór- mula (I-D), também podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 3. No Esquema 3, W. representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo. Todas as outras variáveis no Esquema 3 são definidas de acordo com a presente invenção.
Esquema 3 2 B,
E H—N N Arimaz Rºdna . RA Sn À BD (Rnv N A Ny Nº So
H B 2 (1) 1 H—N FX RA ds ? Ea » x NO So
H (1I-D)
[00142] Areação do Esquema 3 é realizada na presença de um ca- talisador adequado, tal como, por exemplo, um catalisador de paládio, por exemplo, Pd2(dba)3, um ligante adequado, tal como, por exemplo, PCy (triciclo-hexilfosfina), uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO;. (fosfato tripotássico), e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano e água.
[00143] No Esquema 3, o intermediário de fórmula (IV) pode ser um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, resultando em um estereoisômero específico, por exemplo, o enantiômero S, de fórmula (I-D), tal como mostrado abaixo no Esquema 3a para a prepa- ração de compostos de fórmula (I-D-a).
Esquema 3a 2
B 1 o H—N n Jaz Rºdna o à A Sn * PP o (Rº)np” N (VI)
NÓ SO
H 2 (IV-a) B 1 (S) A (R) H—N NAZ >A; na — WA ds > (Ros NOS NÓ So
H (I-D-a)
[00144] Intermediários de fórmula (ll) podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 4. No Esquema 4, Wa: re- presenta um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro. Todas as outras variáveis no Esquema 4 são defi- nidas de acordo com a presente invenção. Esquema 4 Ww, bp Ara (Rn JA (Rº)na (D) N 9 na XD — O XD ——-—-— HAN AS 1 Han A ? (VI) (VII) Wo XX / Y—D sx =x
ADO N o
H (1)
[00145] No Esquema 4, as seguintes condições de reação se apli- cam: 1: na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, H2, um catalisador adequado, tal como, por exemplo, pa-
ládio em carvão vegetal, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, a uma temperatura adequa- da, tal como, por exemplo, temperatura ambiente; 2: na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, a uma temperatura adequa- da, tal como, por exemplo, 80ºC.
[00146] Intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 5. No Esquema 5, W: re- presenta um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, e W2 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo. Todas as outras variá- veis no Esquema 5 são definidas de acordo com a presente invenção. Esquema 5 B 2 w o 1
ADCÊ NH no mo Ama Re (011) Array Ra (MD) À RA Ja Wa —.—
AIN OO Han As Nº So o“ " ox vt
B 1
HAN FX W5 “ = N o
H (v)
[00147] No Esquema 5, as seguintes condições de reação se apli- cam: 1: na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, a uma temperatura adequa- da, tal como, por exemplo, 70ºC; 2: na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaHCO;, um solvente adequado, tal como, por exemplo, di- metilformamida, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, 80ºC.
[00148] Os compostos da fórmula (Il) podem ser também converti- dos uns nos outros através de reações ou transformações de grupos funcionais conhecidas na técnica.
[00149] Por exemplo, compostos de fórmula (|), em que Rec repre- senta Ci.-salquila substituída por -C(=O)-O-C1salquila ou C1-salquil-O- C(=O)-, podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que Rec representa HOOC-C1alquila ou carboxila na presença de hidróxido de lítio e na presença de um solvente adequado, tal como, por exem- plo, tetra-hidrofurano ou um álcool, por exemplo, metanol.
[00150] Os compostos da invenção conforme preparados nos pro- cessos descritos no presente documento podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular, misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Compostos racê- micos de fórmula (|) que contêm um átomo de nitrogênio básico po- dem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspon- dentes pela reação com um ácido quiral adequado. As ditas formas de sal diastereoméricas são posteriormente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada, e os enantiômeros são liberados das mesmas por álcalis. Uma maneira alternativa de separar as for- mas enantioméricas dos compostos de fórmula (l), e dos solvatos e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, envolve cromatografia líquida com o uso de fase quiral estacionária, por exem- plo, por cromatografia em fluido supercrítico. As ditas formas estereo- quimicamente isoméricas puras podem ser também derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereo-
especificamente. De preferência, se for desejado um estereoisômero específico, o dito composto seria sintetizado por métodos de prepara- ção estereoespecíficos. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
[00151] Na preparação de compostos da presente invenção pode ser necessária proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários. A necessidade de tal prote- ção varia dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos aminoprotetores ade- quados (NH-PG) incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetileno-oxicarbonila (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos protetores e seus usos, consultar T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4º edição, Wiley, Hoboken, Nova Jersey,
2007.
[00152] Em todas estas preparações, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, adicionalmente puri- ficados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técni- ca, tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e croma- tografia.
[00153] Um aspecto adicional da invenção é um processo para a preparação de um composto da fórmula (1), conforme definido no pre- sente documento, sendo que o processo compreende: (i) reagir um intermediário de fórmula (Il) mo Ariraz (R)na (R)nv N 3 Não (OD) sendo que Wi representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo,
cloro, com um intermediário de fórmula (Ill) E na presença de uma base adequada, tal como, por 1 exemplo, NH? UD) N, N-di-isopropiletilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilformamida; ou (ii) reagir um intermediário de fórmula (IV)
NF 1 H—N XE (Ry OCÓÊ AG Wo No (V) sendo que We, representa um gru- po de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo, com um intermediário de fórmula (V) (RNHN—D na presença de um catalisador adequado, tal como, por (V) exemplo, um catalisador de paládio, por exemplo, Pd2(dba)3, um ligante ade- quado, tal como, por exemplo, DavePhos (2-diciclo-hexilfosfino-2'- (N,N-dimetilamino)bifenila), uma base adequada, tal como, por exem- plo, LIHMDS (lítio bis(trimetilsilil)amida), e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano; ou (ili) reagir um intermediário de fórmula (IV)
NE 1
HAN CC (Re ORA Wo
H no (V) sendo que We, representa um gru- po de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, o Oo bromo, com um intermediário de fórmula (VI) Vl) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, um catalisador de paládio, por exemplo, Pd2(dba)3, um ligante adequado, tal como, por exemplo, PCy: (triciclo-hexilfosfina), uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO2 (fosfato tripotássico), e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano e água; sendo que as variáveis são conforme definidas no presente documen- to; e, opcionalmente, depois disso, converter um composto da fórmula (1) em um outro composto da fórmula (1). Sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivados dos mesmos
[00154] Nessa seção, assim como em todas as outras seções deste pedido, a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fórmula (1) incluem referências a todos os outros subgrupos, preferên- cias, modalidades e exemplos da mesma, conforme definido no pre- sente documento.
[00155] A menos que especificado de outro modo, uma referência a um composto específico também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros e isótopos, por exemplo, de preferência, os sais ou isômeros ou solvatos do mesmo. Compostos de fórmula (1) podem existir na forma de sais, por exemplo, sais de adição ácidos ou, em certos casos, sais de bases orgânicas e inorgânicas, tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos tais sais estão dentro do escopo desta invenção, e referências a compostos de fórmula (1) incluem as formas de sal dos compostos.
[00156] As formas de sal dos compostos da invenção são tipica- mente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farma- ceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al. (1977) "Phar- maceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., volume 66, páginas 1 a
19. Entretanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que po- dem, então, ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sal não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da in- venção, formam também parte da invenção.
[00157] Ossaisda presente invenção podem ser sintetizados a par- tir do composto progenitor que contém uma porção química básica ou ácida por métodos químicos convencionais, tais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639- 026-8, Capa dura, 388 páginas, agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas ácidas ou básicas livres desses compostos com a base ou ácido adequado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente são usa- dos meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, iso- propanol ou acetonitrila. Os compostos da invenção podem existir co- mo mono- ou di-sais, dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[00158] Os sais de adição ácidos podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos como orgânicos. Exem- plos de sais de adição ácidos incluem sais formados com um ácido selecionado dentre o grupo que consistem em ácidos acético, 2,2- dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, buta- noico, (+) canfórico, canfor-sulfônico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, cá- prico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fór- mico, fumárico, galactárico, gentísico, gluco-heptônico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo, D-glucurônico), glutâmico (por exemplo, L- glutâmico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromidrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (+)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (+)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (por exemplo, naftaleno-2- sulfônico), naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, pirúvico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteá- rico, succeínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, toluenossul- fônico (por exemplo, p-toluenossulfônico), undecilênico e valérico, bem como aminoácidos acilados e resinas de troca catiônica.
[00159] Um grupo específico de sais consiste em sais formados a partir de ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benze- nossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanos- sulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malônico, glucurônico e lactobiônico. Um outro grupo de sais de adi- ção ácidos inclui os sais formados a partir de ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucônico, glucurôni- co, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebá- cico, esteárico, succínico e tartárico.
[00160] Seo composto for aniônico ou tiver um grupo funcional que possa ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO'), então, um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, porém sem limitação, íons de metais alcalinos, tais como Na* e K*, cátions de metais alcalino-terrosos, tais como Ca?* e Mg?*, e outros cátions, tais como AI**. Exemplos de cá- tions orgânicos adequados incluem, porém sem limitação, íon de amô- nio (isto é, NH) e íons de amônio substituídos (por exemplo, NH3R*, NH2R2*, NHR3*, NR4*).
[00161] Exemplos de alguns íons amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trome- tamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exem- plo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4*.
[00162] Quando os compostos da fórmula (|) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo, por reação com um agente alquilante de acordo com métodos bem conhecidos pelo versado na técnica. Tais compostos de amônio qua- ternário estão dentro do escopo da fórmula (1).
[00163] Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo, com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Conforme usado no presente documento, o termo "solvato" significa uma associação física dos compostos da presente invenção a uma ou mais moléculas de solvente, bem como sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos. Essa associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato terá capacidade para ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorpora- das na rede cristalina do sólido cristalino. O termo "solvato" se destina a abranger solvatos tanto em fase de solução como isoláveis. Exem- plos não limitantes de solvatos adequados incluem compostos da in-
venção em combinação com água (hidrato), isopropanol, etanol, meta- nol, DMSO, acetato de etila, acético ácido ou etanolamina e semelhan- tes. Os compostos da invenção podem exercer seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.
[00164] —Solvatos podem ser importantes nos processos para a pre- paração de uma substância (por exemplo, em relação a sua purifica- ção), o armazenamento da substância (por exemplo, sua estabilidade) e a facilidade de manuseio da substância e são frequentemente for- mados como parte dos estágios de isolamento ou purificação de uma síntese química. Um versado na técnica pode determinar por meio de técnicas-padrão e há muito usadas se um hidrato ou outro solvato se formou pelas condições de isolamento ou condições de purificação usadas para preparar um determinado composto. Exemplos de tais técnicas incluem a análise termogravimétrica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raios X (por exemplo, cristalografia de raios X de cristal único ou difração de raios X de pós) e RMN em estado sólido (SS-RMN, também conhecida como RMN com Rotação em torno do Ângulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas fazem parte do kit de ferramentas analítico padrão do químico perito como RMN, IV, HPLC e MS. Alternativamente, o versado na técnica pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristali- zação que incluem uma quantidade do solvente necessária para o sol- vato específico. Consequentemente, os métodos-padrão descritos acima podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram.
[00165] Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfas (cristalina) ou amorfas, e essas formas, propriamente ditas, destinam-se a estar incluídas no escopo da inven- ção.
[00166] “Compostos de fórmula (|) podem existir em várias formas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes, e referências a compostos da fórmula (1) incluem todas tais formas. A título de escla- recimento, quando um composto puder existir em uma de diversas formas geométricas isoméricas ou tautoméricas, e somente uma é es- pecificamente descrita ou mostrada, todas as outras estão, não obs- tante, abrangidas pela fórmula (1). Exemplos de formas tautoméricas incluem, por exemplo, formas ceto, enol e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imi- na/enamina, amida/iminoálcool, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, e nitro/aci-nitro. H + : Ao == Sesc = Dez? ceto enol enolato
[00167] Taisformas, na medida em que possam existir, se destinam a estar incluídas no escopo da presente invenção. Assim, um único composto pode existir tanto na forma estereoisomérica como na forma tautomérica.
[00168] “Quando compostos de fórmula (1) contiver um ou mais cen- tros quirais e puderem existir na forma de dois ou mais isômeros ópti- cos, referências a compostos de fórmula (|) incluem todas as formas isoméricas ópticas dos mesmos (por exemplo, enantiômeros, epíme- ros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos individuais ou mistu- ras (por exemplo, misturas racêmicas) de dois ou mais isômeros ópti- cos, a menos que o contexto requeira de outro modo. Quando um composto da fórmula (1) tiver mais de um centro quiral e um centro qui- ral for indicado como tendo uma estereoconfiguração absoluta, tal co- mo em compostos de fórmula (I-a), (I-A-a), (I-B-a), (I-C-a) ou (I-D-a), o outro centro quiral (ou centros quirais) inclui todas as formas isoméri- cas ópticas, como isômeros ópticos individuais ou misturas (por exem- plo, misturas racêmicas) de dois ou mais isômeros ópticos dos mes- mos, a menos que o contexto requeira de outro modo. Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade óp- tica (isto é, como isômeros + e —, dependendo da direção na qual gi- ram a luz polarizada no plano, ou isômeros d e / ) ou poder ser carac- terizados em termos de sua estereoquímica absoluta com o uso da nomenclatura "R e S" desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, consul- tar Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4º edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992, páginas 109 a 114, e consultar também Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385 a
415. Por exemplo, enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-), dependendo da direção na qual giram a luz polarizada no plano.
[00169] Os isômeros ópticos podem ser separados por várias técni- cas, incluindo cromatografia quiral (cromatografia em um suporte qui- ral), e tais técnicas são bem conhecidas pelo versado na técnica. Co- mo uma alternativa à cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados formando-se sais diastereoisoméricos com ácidos qui- rais, tais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di- toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico e ()- canforsulfônico, separando-se os diastereoisômeros por cristalização diferencial e, então, desassociando-se os sais para gerar o enantiôme- ro individual da base livre.
[00170] “Quando compostos de fórmula (1) existirem como duas ou mais formas isoméricas, uma forma isomérica, por exemplo, um enan- tiômero em um par de enantiômeros, pode exibir vantagens em rela- ção à outra forma isomérica, por exemplo, em relação ao outro enanti- ômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em cer- tas circunstâncias, pode ser desejável usar, como um agente terapêu- tico, somente um dentre um par de enantiômeros, ou somente um den- tre uma pluralidade de diastereoisômeros. Constatou-se que compos- tos em que o centro quiral indicado com * na seguinte estrutura
B. te
A tem a configuração S exibem maior atividade biológica que a configuração R correspondente. Quando um estereoisômero específico for identificado, isso significa que o dito estereoisômero é substancialmente livre, isto é, associado a menos de 50%, de preferência, menos de 20%, com mais preferência, menos de 10%, com ainda mais preferência, menos de 5%, em parti- cular, menos de 2% e, com a máxima preferência, menos de 1%, dos outros estereoisômeros. Assim, quando um composto da fórmula (1) for, por exemplo, especificado como (S), isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero (R); quando um composto da fórmu- la (1) for, por exemplo, especificado como E, isso significa que o com- posto é substancialmente livre do isômero Z; quando um composto da fórmula (1) for, por exemplo, especificado como cis, isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero trans.
[00171] Conforme usado no presente documento, qualquer fórmula química com ligações apresentadas apenas como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou tracejadas, ou de outro modo não indicadas como tendo uma configuração específica (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada possível estereoi- sômero ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.
[00172] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas", anteriormente ou dora- vante, são usados de forma intercambiável.
[00173] Os enantiômeros são estereoisômeros que são imagens não sobreponíveis no espelho uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.
[00174] —Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que têm uma configuração espacial específica, resultante de uma ro- tação restrita em torno de uma ligação simples, devido ao grande im- pedimento estérico. Todas as formas atropisoméricas dos compostos de fórmula (|) destinam-se a estar incluídas no escopo da presente in- venção.
[00175] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisôme- ros que não são enantiômeros, isto é, não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contiver uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a con- figuração cis ou trans; por exemplo, se um composto contiver um gru- po cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configu- ração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atropisô- meros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e misturas dos mesmos, sempre que quimicamente possível.
[00176] O significado de todos esses termos, isto é, enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e misturas dos mesmos é conhecido pelo versado na técnica.
[00177] Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento especí- fico inclui em seu escopo todos os isótopos do elemento, de ocorrên- cia natural ou sinteticamente produzidos, com abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Por exemplo, uma referên- cia a hidrogênio inclui no seu escopo *H, 2H (D) e ?H (T). De modo si- milar, referências a carbono e oxigênio incluem no seu escopo, res- pectivamente, *2C, 1ºC e 1ºC e 160 e 1ºO. Os isótopos podem ser radi- oativos ou não radioativos. Em uma modalidade da invenção, os com- postos não contêm nenhuns isótopos radioativos. Tais compostos são preferenciais para uso terapêutico. Em uma outra modalidade, entre- tanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Os compos- tos que contêm tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico. Os compostos radiomarcados de fórmula (1) podem com- preender um isótipo radioativo selecionado dentre o grupo de ?H, ?H, 11C, 18F, 122, 123), 125], 131), 75Br, 76Br, Br e *ºBr. De preferência, o isóti- po radioativo é selecionado dentre o grupo de ?H,?H, C e *?F. Com mais preferência, o isótipo radioativo é ?H.
[00178] Em particular, os compostos deuterados se destinam a es- tar incluídos no escopo da presente invenção. Farmacologia Proteínas tirosina quinases (PTK)
[00179] Os compostos da invenção descritos no presente documen- to inibem ou modulam a atividade de certas tirosina quinases e, assim, os compostos serão úteis no tratamento ou profilaxia, em particular, no tratamento, de estados doentios ou afecções mediados por essas tiro- sina quinases, em particular, FGFR.
FGFR
[00180] A família dos fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) de receptores de proteínas tirosina quinases (PTK) regula uma diversa gama de funções fisiológicas, incluindo mitogênese, cicatrização de ferimentos, diferenciação e angiogênese de células e desenvolvimento. Tanto o crescimento normal como o maligno de células, bem como a proliferação são afetados por mudanças na concentração local de FGFs, moléculas sinalizadoras extracelulares que atuam como fatores autócrinos bem como parácrinos. A sinalização de FGFs autócrinos pode ser particularmente importante na progressão de cânceres de- pendentes de hormônios esteroides até um estado independente de hormônios. Os FGFs e seus receptores são expressos a níveis au- mentados em diversos tecidos e linhagens celulares, e acredita-se que a sobre-expressão contribui para o fenótipo maligno. Além disso, vá- rios oncogenes são homólogos de genes que codificam receptores de fator de crescimento, e há um potencial de ativação aberrante de sina- lização dependente de FGF em câncer pancreático humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics, 2010, 125:1 (105 a 117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets, 2009, 9:5 (639 a 651)).
[00181] Os dois membros prototípicos são fator de crescimento de fibroblastos ácido (aFGF ou FGF1) e fator de crescimento de fibroblas- tos básico (bFGF ou FGF2) e, até à data, pelo menos vinte membros distintos da família de FGF foram identificados. A resposta celular aos FGFs é transmitida através de quatro tipos de receptores de fatores de crescimento de fibroblastos (FGFR) de proteína tirosina quinase transmembranares de alta afinidade numerados 1 a 4 (FGFR1I a FGFR4).
[00182] A disrupção da via de FGFR1 deve afetar a proliferação de células tumorais, uma vez que essa quinase está ativada em muitos tipos de tumores, além da proliferação de células endoteliais. A sobre- expressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada a tumores tem sugerido um papel para essas moléculas na angiogênese tumoral.
[00183] “Um estudo recente mostrou uma ligação entre a expressão de FGFR1 e a tumorigenicidade em carcinomas lobulares clássicos (CLC). Os CLCs são responsáveis por 10 a 15% de todos os cânceres da mama e, em geral, não têm expressão de p53 e Her2 enquanto re- têm a expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação do gene de 8p12-p11.2 foi demostrada em —-50% de casos de CLC, e demons- trou-se que isso estava ligado a uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que linhagens celulares que transportam essa amplificação são particularmente sen- síveis à inibição dessa via de sinalização. O rabdomiossarcoma (RMS)
é o sarcoma de tecidos moles pediátrico mais comum resultando pro- vavelmente da proliferação e diferenciação anormais durante a miogê- nese esquelética. O FGFR1 é sobre-expresso em tumores de rabdo- miossarcoma primários e está associado à hipometilação de uma ilha de CpG 5' e expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4.
[00184] O receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2 tem alta afinidade pelos fatores de crescimento de fibroblastos ácidos e/ou básicos, bem como pelos ligantes dos fatores de crescimento de que- ratinócitos. O receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2 tam- bém propaga os potentes efeitos osteogênicos de FGFs durante o crescimento e a diferenciação de osteoblastos. As mutações no recep- tor do fator de crescimento de fibroblastos 2, levando a alterações fun- cionais complexas, mostraram que induzem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), implicando um papel importante da sinalização de FGFR na formação óssea intramembranosa. Por exemplo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada por ossificação prematura de suturas cranianas, a maioria dos casos está associada a mutações pontuais que geram ganho-de-função no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2. Adicionalmente, o rastreamento de mutações em pacientes com craniossinostoses sindrômicas indica que várias mutações recorrentes de FGFR2 são responsáveis por formas graves da síndrome de Pfeiffer. Mutações específicas de FGFR?2 in- cluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR?2.
[00185] Diversas anormalidades graves no desenvolvimento esque- lético humano, incluindo síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, cútis girata de Beare-Stevenson e Pfeiffer estão associadas à ocorrên- cia de mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2. A maioria dos, senão todos os, casos de Síndrome de Pfeiffer (PS) é também causada por mutação de novo do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2, e foi recentemente mostrado que mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2 que- bram uma das regras cardinais que governam a especificidade de |li- gantes. A saber, duas formas de splice mutantes do receptor do fator de crescimento de fibroblastos, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a ca- pacidade de se ligarem e serem ativadas por ligantes FGF atípicos. Essa perda de especificidade de ligantes leva à sinalização aberrante e sugere que os fenótipos graves dessas síndromes de doença resul- tam da ativação dependente de ligantes ectópica do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2.
[00186] As aberrações genéticas do receptor de FGFR3 tirosina quinase, tais como translocações cromossomais ou mutações pontuais, resultam em receptores de FGFR3, constitutivamente ativos, ectopi- camente expressos ou desregulados. Tais anormalidades estão asso- ciadas a um subconjunto de mielomas múltiplos e em carcinomas da bexiga, hepatocelular, de células escamosas orais e cervicais. Conse- quentemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de mi- eloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervicais. O FGFR3 também é sobre-expresso no câncer da bexiga, em particular no câncer invasivo da bexiga. O FGFR3 é frequentemente ativado por mutação no carci- noma urotelial (UC). Expressão aumentada foi associada a mutação (85% de tumores mutantes mostraram expressão de elevado nível) mas também 42% de tumores sem atividade detectável mostraram so- bre-expressão, incluindo muitos tumores invasivos dos músculos.
[00187] A sobre-expressão de FGFRA4 foi ligada a prognóstico fraco em carcinomas tanto da próstata como da tireoide. Adicionalmente, um polimorfismo da linha germinativa (Gly388Arg) está associado ao au- mento de incidência de cânceres de pulmão, mama, cólon, fígado (HCC) e próstata. Adicionalmente, foi também descoberto que uma forma truncada de FGFRA4 (incluindo o domínio de quinase) também estava presente em 40% de tumores da pituitária, mas não presente em tecido normal. A sobre-expressão de FGFR4 foi também observa- da em tumores do fígado, cólon e pulmão. O FGFRA4 foi implicado no câncer colorretal e do fígado onde a expressão do seu ligante FGF19 é frequentemente elevada.
[00188] As afecções fibróticas são um problema médico importante resultando de deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isso ocorre em muitas doenças, incluindo cirrose do fígado, glomerulonefri- te, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, bem como no processo natural de cicatrização de ferimentos. Os mecanismos de fibrose patológica não são totalmente entendidos, mas se pensa que resultam das ações de várias citocinas (incluindo fator de necrose tu- moral (TNF), fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), fator deri- vado de plaquetas (PDGF) e fator beta de crescimento transformante). (TGFB) envolvido na proliferação de fibroblastos e na deposição de proteínas de matriz extracelular (incluindo colágeno e fibronectina). Isso resulta na alteração da estrutura e função de tecidos e subse- quente patologia.
[00189] Um número de estudos pré-clínicos demonstrou a regula- ção crescente de fatores de crescimento de fibroblastos em modelos pré-clínicos da fibrose cística. TGFB1 e PDGF foram relatados como estando envolvidos no processo fibrogênico, e outro trabalho publicado sugere que a elevação de FGFs e o consequente aumento na prolife- ração de fibroblastos podem ocorrer em resposta a TGFB1 elevado. O potencial benefício terapêutico de se visar o mecanismo fibrótico em afecções, tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF), é sugerido pelo efeito clínico relatado do agente antifibrótico pirfenidona. A fibrose pulmonar idiopática (também denominada alveolite fibrosante cripto- gênica) é uma afecção progressiva que envolve a cicatrização do pul- mão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões se tornam substituí-
dos por tecido fibrótico, que se torna mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido de transferir oxigênio para a corrente sanguínea. Os sintomas da afecção incluem falta de ar, tosse seca crônica, fadiga, dor no peito e perda de apetite resultando em rá- pida perda de peso. A afecção é extremamente grave com aproxima- damente 50% de mortalidade após 5 anos.
[00190] Como tal, os compostos que inibem FGFR serão úteis no proporcionar de um meio de prevenção do crescimento ou indução de apoptose em tumores, particularmente por inibição da angiogênese. É, portanto, antecipado que os compostos provarão ser úteis no trata- mento ou prevenção de disfunções proliferativas tais como cânceres. Em particular, tumores com mutantes ativantes de tirosina quinases receptoras ou regulação crescente de tirosina quinases receptoras po- dem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mu- tantes ativantes de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas discutidas no presente documento também podem constatar que o tra- tamento com inibidores de RTK é particularmente benéfico.
[00191] — Conforme indicado acima no presente documento, uma va- riedade de inibidores de FGFR encontra-se em testes clínicos e mos- traram resposta clínica em pacientes com aberrações de FGFR. Entre- tanto, relatou-se que mutações que afetam aminoácidos no FGFR, por exemplo, FGFR1, 2 ou 3, podem provocar resistência a inibidores de FGFR ou diminuir a sensibilidade a inibidores de FGFR. O desenvol- vimento de mutações secundárias no domínio de FGFR quinase após o tratamento com inibidores de FGFR é um mecanismo importante de resistência adquirida à inibição de FGFR. Mutações pontuais equiva- lentes de FGFR também existem de novo em cânceres. Mutações no regulador foram relatadas como um dos principais mecanismos que levam à resistência a inibidores de tirosina quinase. As mutações no regulador incluem FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2
V564F/V564]/V564M e FGFR4 V550L. Mutações resistentes a FGFR foram relatadas em testes clínicos e sistemas celulares in vitro. Portan- to, novos inibidores de FGFR (de segunda geração) são necessários para superar a resistência clínica adquirida à terapia com inibidores de FGFR de primeira geração e para manter a atividade inibidora de FGFR contra as mutações primárias ativantes de FGFR ao mesmo tempo.
[00192] Constatou-se que os compostos da invenção mostram ati- vidade contra FGFRs do tipo selvagem, em particular, FGFR1, 2, 3 ou 4, mais particularmente, FGFR3, mas contra FGFRs mutados, em par- ticular, contra FGFRs que apresentam mutações no regulador, ou con- tra FGFR1 mutado ou FGFR2 mutado ou FGFR3 mutado, em particu- lar, contra FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 VB564], particularmente contra FGFR3 V555L e FGFR3 V555M. Atividade biológica e usos terapêuticos
[00193] Os compostos da invenção, e subgrupos dos mesmos, têm receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) que inibe ou modula a atividade e serão úteis na prevenção ou tratamento, em par- ticular, no tratamento de estados doentios ou afecções descritos no presente documento. Adicionalmente, os compostos da invenção, e subgrupos dos mesmos, serão úteis na prevenção ou tratamento, em particular, no tratamento de doenças ou afecção mediadas pelas qui- nases. As referências à prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou afecção, tal como câncer, incluem, dentro do seu escopo, alívio ou redução da incidência de câncer.
[00194] Conforme usado no presente documento, o termo "modula- ção", como aplicado à atividade de uma quinase, destina-se a definir uma mudança no nível de atividade biológica da proteína quinase. As- sim, a modulação engloba mudanças fisiológicas que têm como efeito um aumento ou diminuição na atividade relevante da proteína quinase.
No último caso, a modulação pode ser descrita como "inibição". A mo- dulação pode surgir direta ou indiretamente, e pode ser mediada por qualquer mecanismo e a qualquer nível fisiológico, incluindo, por exemplo, ao nível da expressão de genes (incluindo, por exemplo, transcrição, tradução e/ou modificação pós-translacional), ao nível da expressão de genes codificando elementos reguladores que atuam direta ou indiretamente nos níveis de atividade de quinase. Assim, a modulação pode implicar expressão elevada/suprimida ou regulação crescente ou decrescente de uma quinase, incluindo amplificação de genes (isto é, múltiplas cópias de genes) e/ou expressão aumentada ou diminuída por um efeito transcricional, bem como hiper (ou hi- po)atividade e (des)ativação da proteína quinase (ou proteínas quina- ses) (incluindo (des)ativação) por mutação (ou mutações). Os termos "modulado", "modulando" e "modulam" são para serem interpretados conformemente.
[00195] Conforme usado no presente documento, o termo "media- do", conforme usado, por exemplo, em conjunção com uma quinase conforme descrita no presente documento (e aplicado, por exemplo, a vários processos fisiológicos, doenças, estados, afecções, terapias, tratamentos ou intervenções) se destina a operar limitativamente tal que os vários processos, doenças, estados, afecções, tratamentos e intervenções aos quais o termo é aplicado sejam aqueles nos quais a quinase desempenha um papel biológico. Nos casos em que o termo é aplicado a um estado doentio ou afecção, o papel biológico desempe- nhado por uma quinase pode ser direto ou indireto e pode ser neces- sário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas do estado do- entio ou afecção (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade quinase (e em particular níveis aberrantes de atividade quinase, por exemplo, sobre-expressão de quinase) não necessita necessariamen- te de ser a causa proximal do estado doentio ou afecção: em vez disso,
contempla-se que as doenças, estados ou afecções mediados por qui- nase incluam aqueles que têm etiologias multifatoriais e progressões complexas nas quais a quinase em questão está somente parcialmen- te envolvida. Em casos em que o termo é aplicado ao tratamento, pro- filaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a opera- ção do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado doentio ou afecção mediado por uma quinase inclui o desen- volvimento de resistência a qualquer fármaco ou tratamento específico para o câncer.
[00196] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer.
[00197] Mais particularmente, os compostos das fórmulas (1) e seus subgrupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, os compostos da invenção têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFRA4 e, em particular, contra FGFR1, 2 e 3. Mais particularmente, os compos- tos da presente invenção mostram atividade contra FGFRs do tipo sel- vagem e/ou contra FGFRs mutados, em particular, FGFRs com muta- ções pontuais, mais particularmente, contra mutações no regulador. As mutações no regulador incluem FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564|/V564M e FGFR4 V550L. Em particular, os com- postos da presente invenção mostram atividade contra FGFR1, FGFR2 e FGFR3 mutados no regulador, mais particularmente, contra FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564], em particular, contra FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.
[00198] O diagnóstico de tumores com mutações poderia ser reali- zado com o uso de técnicas conhecidas por um versado na técnica e conforme descrito no presente documento, tais como RT-PCR e FISH.
[00199] “Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, porém sem limitação, um carcinoma, por exemplo, um carci-
noma da bexiga, da mama, do cólon (por exemplo, carcinomas color- retais, tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), do rim, urotelial, do útero, da epiderme, do fígado, do pulmão (por exem- plo, câncer do pulmão de células pequenas e carcinomas do pulmão de células não pequenas (por exemplo, adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas)), do esôfago, da cabeça e pescoço, da vesícu- la biliar, dos ovários, do pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreáti- co exócrino), do estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estromais gastrointestinais), do colo do útero, endométrio, de tireoide, de próstata ou pele (por exem- plo, carcinoma de células escamosas ou dermatofibrossarcoma protu- berante); câncer da glândula pituitária, um tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células B (por exemplo, linfoma difuso de células B grandes), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células pilosas ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mieloide, por exemplo, leuce- mias, leucemias mieloides agudas e crônicas, leucemia mielomonociti- ca crônica (CMML), disfunção mieloproliferativa, síndrome mieloprolife- rativa, síndrome mielodisplásica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireoide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exem- plo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; semi- noma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; que- ratoctantoma; câncer folicular da tireoide; ou sarcoma de Kaposi.
Em particular, câncer escamoso do pulmão, câncer de mama, câncer co- lorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas, melanoma, câncer da cabeça e pescoço,
câncer da tireoide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelu- lar, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, cân- cer do endométrio, câncer urotelial, câncer do cólon, rabdomiossarco- ma, câncer da glândula pituitária, colangiocarcinoma.
[00200] “Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, porém sem limitação, câncer da bexiga, câncer urotelial, cân- cer urotelial metastático, câncer urotelial cirurgicamente não ressecá- vel, câncer de mama, gliobastoma, câncer do pulmão, câncer do pul- mão de células não pequenas, câncer do pulmão de células escamo- sas, adenocarcinoma do pulmão, adenocarcinoma pulmonar, câncer de células pequenas do pulmão, câncer dos ovários, câncer do endo- métrio, câncer cervical, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de célu- las escamosas da cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer esofági- co, carcinoma de células escamosas do esôfago, adenocarcinoma do esôfago, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular.
[00201] Certos cânceres são resistentes ao tratamento com fárma- cos particulares. Isso pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A esse respeito, as referências ao mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível ou mieloma múltiplo refratário ao bortezomibe. Similarmente, as referências à leu- cemia mieloide crônica incluem leucemia mieloide crônica sensível e leucemia mieloide crônica refratária ao imitanibe. A leucemia mieloide crônica é também conhecida como leucemia mielógena crônica, leu- cemia granulocítica crônica ou CML. Do mesmo modo, a leucemia mieloide aguda é também chamada leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.
[00202] Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação anormal de células tanto pré-malignas como estáveis, tais como doenças mielo- proliferativas. As doenças mieloproliferativas ("MPDs") são um grupo de doenças da medula óssea nas quais são produzidas células em excesso. Essas estão relacionadas com, e podem evoluir até, síndro- me mielodisplásica. As doenças mieloproliferativas incluem policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Uma disfunção hematológica adicional é a síndrome hipereosinofílica. As doenças lin- foproliferativas de células T incluem as derivadas de células Matado- ras naturais.
[00203] — Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser usa- dos para tratar câncer gastrointestinal (também conhecido como gás- trico), por exemplo, tumores estromais gastrointestinais. Câncer gas- trointestinal refere-se a afecções malignas do trato gastrointestinal, incluindo o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intes- tinos e ânus.
[00204] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos da presente invenção para tratamento de uma doença ou afecção compreendendo crescimento anormal das células, a doença ou afec- ção compreendendo crescimento anormal das células é em uma mo- dalidade um câncer.
[00205] —Subconjuntos específicos de cânceres incluem mieloma múltiplo, cânceres da bexiga, cervical, próstata, tireoide, pulmão, ma- ma e cólon.
[00206] Um subconjunto adicional inclui mieloma múltiplo, carcino- ma da bexiga, hepatocelular, de células escamosas orais e carcino- mas cervicais.
[00207] Os compostos da invenção que têm atividade inibidora de FGFR, tal como FGFR1, podem ser particularmente úteis no tratamen- to ou prevenção de câncer de mama, em particular, carcinomas lobula- res clássicos (CLC), e câncer de pulmão com amplificação de FGFR1 ou mutações de FGFR1.
[00208] “Como os compostos da invenção têm atividade de FGFRA4,
os mesmos também serão úteis no tratamento de cânceres da prósta- ta ou pituitária ou serão úteis no tratamento de câncer de mama, cân- cer do pulmão, câncer da próstata, câncer do fígado (HCC) ou câncer do pulmão.
[00209] Em particular, os compostos da invenção como inibidores de FGFR são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, disfunções mi- eloproliferativas, câncer do endométrio, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer do pulmão, câncer dos ovários, câncer de mama, cân- cer gástrico, câncer colorretal e carcinoma oral de células escamosas.
[00210] Subconjuntos adicionais de câncer são mieloma múltiplo, câncer do endométrico, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer da próstata, câncer do pulmão, câncer de mama, câncer colorretal e car- cinomas da tireoide.
[00211] Em particular, os compostos da invenção são úteis no tra- tamento de mieloma múltiplo (em particular, mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou sobre-expressando FGFR3), câncer da prósta- ta (carcinomas da próstata refratários a hormônios), câncer do endo- métrio (em particular, tumores do endométrio com mutações ativantes em FGFR2) e câncer de mama (em particular, câncer de mama lobu- lar).
[00212] Em particular, os compostos da invenção são úteis no tra- tamento de colangiocarcinoma, em particular, colangiocarcinoma com translocações e mutações de FGFR, ou amplificações de FGF19.
[00213] Em particular, os compostos são úteis no tratamento de carcinomas lobulares tais como CLC (Carcinoma lobular clássico).
[00214] Como os compostos têm atividade contra FGFR3 serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e câncer da bexiga.
[00215] Em particular, os compostos têm atividade contra tumores com translocação FGFR3-TACC3, em particular tumores da bexiga ou do cérebro com translocação FGFR3-TACC3.
[00216] Em particular, os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo positivo quanto à translocação t(4;14).
[00217] Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento de sarcoma. Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer do pulmão, por exemplo, carci- noma de células escamosas.
[00218] “Como os compostos têm atividade contra FGFR2 serão úteis no tratamento de cânceres do endométrio, dos ovários, gástricos, hepatocelulares, do útero, do colo do útero e colorretal. FGFR2 é tam- bém sobre-expresso no câncer epitelial dos ovários, portanto, os com- postos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento de câncer dos ovários tal como câncer epitelial dos ovários.
[00219] Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer do pulmão, em particular NSCLC (câncer do pulmão de células não pequenas), carcinoma de células escamosas, câncer do fígado, câncer dos rins, câncer de mama, câncer do cólon, câncer colorretal, câncer da próstata.
[00220] Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibi- ção de qualquer um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFRA4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.
[00221] A possibilidade de um câncer específico ser ou não sensí- vel à inibição da sinalização de FGFR pode ser determinada por meio de um ensaio de crescimento de células conforme apresentado abaixo ou por um método conforme apresentado na seção intitulada "Métodos de Diagnóstico".
[00222] Os compostos da invenção podem ser particularmente úteis no tratamento ou na prevenção de cânceres de um tipo associado ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR.
[00223] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de outras afecções que resultam de distúrbios na proliferação, tais como diabetes mellitus do tipo |l ou não dependente da insulina, doen- ças autoimunes, traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como Alzheimer, doença motora neuronal, paralisia supranuclear progressiva, degeneração cor- ticobasal e doença de Pick, por exemplo, doenças autoimunes e doen- ças neurodegenerativas.
[00224] Um subgrupo de estados doentio e afecções que os com- postos da invenção podem ser úteis consiste em doenças inflamató- rias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimentos.
[00225] É também conhecido que FGFR desempenha um papel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e, portanto, os compostos da invenção também podem ser úteis no tra- tamento das seguintes doenças sem ser câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite mediada pelo sistema autoimune, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória do intestino, diabetes mellitus autoimune, Eczema, rea- ções de hipersensibilidade, asma, COPD, rinite e doenças do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertro- fia cardíaca, restenose, aterosclerose; doenças neurodegenerativas, por exemplo, doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, retinite pigmentosa, atrofia espinhal muscular e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásicas, lesão isquêmica associada a enfartes do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesão por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxinas ou relaciona- das com o álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crôni- ca e anemia aplásica; doenças degenerativas do sistema musculoes- quelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças dos rins e dor provocada por câncer.
[00226] Adicionalmente, mutações de FGFR2 estão associadas a várias anormalidades graves no desenvolvimento esquelético humano e, assim, os compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esquelético humano, incluindo ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome da cútis girata de Beare-Stevenson e síndrome de Pfeiffer.
[00227] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR, tal como FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção das doenças esqueléticas. Doenças esquelé- ticas específicas são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica).
[00228] O composto da invenção, que tem atividade inibidora de FGFR, tal como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção em patologias nas quais a fibrose pro- gressiva é um sintoma. As afecções fibróticas nas quais os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das mesmas incluem do- enças exibindo deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso, por exemplo, na fibrose cística, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, bem como no processo natural de cica- trização de ferimentos. Em particular, os compostos da invenção tam- bém podem ser úteis no tratamento de fibrose dos pulmões, em parti- cular, em fibrose pulmonar idiopática.
[00229] A sobre-expressão e ativação de FGFR e VEGFR na vas- culatura associada a tumores também sugeriu um papel para compos- tos da invenção na prevenção e disrupção da iniciação da angiogêne- se tumoral. Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metastização, leucemia, tal como CLL, doen- ças oculares, tais como degeneração macular relacionada com a idade,
em particular, forma úmida da degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas, tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabética, artrite reumatoide e he- mangioma.
[00230] A atividade dos compostos da invenção como inibidores de FGFR1-, em particular, FGFR3 mutado pontualmente, tal como, por exemplo, FGFR3 V555L e FGFR3 V555M, pode ser medida com o uso dos ensaios apresentados nos exemplos abaixo, e o nível de atividade exibido por um determinado composto pode ser definido em termos do valor de ICso. Compostos preferenciais da presente invenção são compostos que têm um valor de ICso inferior a 1 UM, com mais prefe- rência, inferior a 0,1 uM, inferior a 0,01 uM ou inferior a 0,001 uM.
[00231] A invenção fornece compostos que têm atividade inibidora ou moduladora de FGFR e que podem ser úteis na prevenção ou tra- tamento de estados doentios ou afecções mediados por FGFR quina- ses.
[00232] Em uma modalidade, é fornecido um composto, conforme definido no presente documento, para uso em terapia, para uso como um medicamento. Em uma modalidade adicional, é fornecido um com- posto, conforme definido no presente documento, para uso na profila- xia ou tratamento, em particular, no tratamento, de um estado doentio ou afecção mediado por uma FGFR quinase.
[00233] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer. Portanto, em uma modalidade adicional, é fornecido um composto, conforme definido no presente documento, para uso na profilaxia ou tratamento, em particu- lar, no tratamento, de câncer. Em uma modalidade, o composto, con- forme definido no presente documento, é para uso na profilaxia ou tra- tamento, em particular, no tratamento, de câncer dependente de FGFR. Em uma modalidade, o composto, conforme definido no presente do-
cumento, é para uso na profilaxia ou tratamento, em particular, no tra- tamento, de câncer mediado por FGFR quinases.
[00234] Consequentemente, a invenção fornece inter alia: — Um método para a profilaxia ou tratamento de um esta- do doentio ou afecção mediada por uma FGFR quinase, sendo que o método compreende administrar, a um indivíduo que precisa do mes- mo, um composto da fórmula (1) conforme definido no presente docu- mento.
— Um método para a profilaxia ou tratamento de um esta- do doentio ou afecção, conforme descrito no presente documento, sendo que o método compreende administrar, a um indivíduo que pre- cisa do mesmo, um composto da fórmula (1) conforme definido no pre- sente documento.
— Um método para a profilaxia ou tratamento de câncer, sendo que o método compreende administrar, a um indivíduo que pre- cisa do mesmo, um composto da fórmula (1) conforme definido no pre- sente documento.
— Um método para alívio ou redução da incidência de um estado doentio ou afecção mediada por uma FGFR quinase, sendo que o método compreende administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto da fórmula (1) conforme definido no presente documento.
— "Um método para inibição de uma FGFR quinase, sendo que o método compreende colocar a quinase em contato com um composto inibidor de quinase da fórmula (1) conforme definido no pre- sente documento.
— Um método de modulação de um processo celular (por exemplo, divisão celular) inibindo-se a atividade de uma FGFR qui- nase com o uso de um composto da fórmula (1) conforme definido no presente documento.
— Um composto da fórmula (1), conforme definido no pre- sente documento, para uso como um modulador de um processo celu- lar (por exemplo, divisão celular) inibindo-se a atividade de uma FGFR quinase.
— Um composto da fórmula (1), conforme definido no pre- sente documento, para uso na profilaxia ou tratamento de câncer, em particular, no tratamento de câncer.
— Um composto da fórmula (l), conforme definido no pre- sente documento, para uso como um modulador (por exemplo, inibidor) de FGFR.
— Uso de um composto da fórmula (1), conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular, o tratamento, de um estado do- entio ou afecção mediada por uma FGFR quinase, sendo que o com- posto tem a fórmula (1), conforme definido no presente documento.
— Uso de um composto da fórmula (1), conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou afecção, conforme descrito no presente documento.
— Uso de um composto da fórmula (1), conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular, o tratamento, de câncer.
— Uso de um composto da fórmula (Il), conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para modulação (por exemplo, inibição) da atividade de FGFR.
— Uso de um composto da fórmula (1), conforme definido no presente documento, na fabricação de um medicamento para mo- dulação de um processo celular (por exemplo, divisão celular) inibindo- se a atividade de uma FGFR quinase.
— Uso de um composto da fórmula (Il), conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença ou afecção caracterizada por regulação crescente de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFRA4).
— Uso de um composto da fórmula (Il), conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um câncer, sendo que o câncer é caracteri- zado por regulação crescente de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).
— Uso de um composto da fórmula (1), conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado dentre uma subpopulação que possui uma aberração genética de FGFR3 quinase.
— Uso de um composto da fórmula (Il), conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente que foi diagnosti- cado como parte de uma subpopulação que possui uma aberração genética de FGFR3 quinase.
— Um método para a profilaxia ou tratamento de uma do- ença ou afecção caracterizada por regulação crescente de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), sen- do que o método compreende administrar um composto da fórmula (1) conforme definido no presente documento.
— "Um método para alívio ou redução da incidência de uma doença ou afecção caracterizada por uma regulação crescente de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), sendo que o método compreende administrar um composto da fórmula (1) conforme definido no presente documento.
— Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou alívio ou redução da incidência de) câncer em um paciente que sofre ou é suspeito de sofrer de câncer; sendo que o método compreende ((i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para determinar se o paciente possui uma aberração genética do gene FGFR3; e (ii) quando o paciente não possuir a dita variante, depois disso, administrar ao pa- ciente um composto da fórmula (1), conforme definido no presente do- cumento, que tem atividade inibidora de FGFR3 quinase.
— Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou alívio ou redução da incidência de) um estado doentio ou afecção caracteri- zado por regulação crescente de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); sendo que o método com- preende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para de- tectar um marcador característico de regulação crescente de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) quando o teste de diagnóstico for indicativo de uma regulação crescente de uma FGFR quinase, depois disso, administrar um com- posto da fórmula (1), conforme definido no presente documento, que tem atividade inibidora de FGFR quinase.
[00235] Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR quina- ses é uma doença relacionada com oncologia (por exemplo, câncer). Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR quinases é uma doença não relacionada com oncologia (por exemplo, qualquer doença revelada no presente documento, excluindo câncer). Em uma modali- dade, a doença mediada por FGFR quinases é uma afecção descrita no presente documento. Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR quinases é uma afecção esquelética descrita no presente do- cumento. Anormalidades especificas no desenvolvimento esquelético humano incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossi- nostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome da cútis girata de Beare-Stevenson, síndro-
me de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhe- cido como displasia tanatofórica). Quinases mutadas
[00236] Conforme indicado acima no presente documento, muta- ções de quinase resistentes a fármacos podem ter origem em popula- ções de pacientes tratadas com inibidores de quinase. Estas ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se ligam ou interagem com o inibidor específico usado em terapia. Tais mutações reduzem ou au- mentam a capacidade do inibidor de se ligar e inibir a quinase em questão. Isso pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoá- cidos que interagem com o inibidor ou que são importantes para su- porte da ligação do dito inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma quinase-alvo sem requerer a interação com o resíduo de aminoácido mutado não será provavelmente afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima.
[00237] Um estudo em amostras de pacientes com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Ser167Pro no éxon llla e uma mutação do local de splice 940-2A-G no éxon lllc. Es- sas mutações são idênticas às mutações ativantes da linha germinati- va que causam síndromes de craniossinostose e foram observadas em 13% dos tecidos cancerígenos gástricos primários estudados. Adi- cionalmente, mutações ativantes em FGFR3 foram observadas em 5% das amostras de pacientes testadas, e a sobre-expressão de FGFRs foi correlacionada com um prognóstico insatisfatório nesse grupo de pacientes.
[00238] Adicionalmente, há translocações cromossomais ou muta- ções pontuais que foram observadas em FGFR que dão origem a es- tados biológicos de ganho-de-função, sobre-expressos ou constituti- vamente ativos.
[00239] Os compostos da invenção encontrariam, portanto, aplica-
ção específica em relação a cânceres que expressam um alvo molecu- lar mutado, tal como FGFR. O diagnóstico de tumores com tais muta- ções poderia ser realizado com o uso de técnicas conhecidas por um versado na técnica e conforme descrito no presente documento, tais como RT-PCR e FISH.
[00240] Foi sugerido que mutações de um resíduo de treonina con- servado no local de ligação de ATP de FGFR resultariam em resistên- cia ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado para uma metioni- na em FGFR1, o que corresponde a mutações previamente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que foi mostrado que con- ferem resistência a inibidores seletivos. Os dados de ensaio para FGFR1 V561M mostraram que essa mutação conferiu resistência a um inibidor de tirosina quinase em comparação com aquela do tipo selvagem. Outras mutações que foram encontradas são mutações no regulador FGFR3 V555L/VSSSM, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/ V5641|/V564M e FGFR4 V550L. Os compostos da invenção são espe- cificamente ativos contra mutações no regulador, em particular, contra FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564], parti- cularmente contra FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.
[00241] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. Os compostos da presente inven- ção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica. Métodos de Diagnóstico
[00242] Antes da administração de um composto da fórmula (1), um paciente pode ser triado de modo a determinar se uma doença ou afecção da qual o paciente sofre ou pode estar sofrendo é aquela que seria suscetível a um composto que tem atividade contra FGFR, em particular, FGFR que apresenta mutações pontuais, em particular, FGFR com mutações no regulador, tal como, por exemplo, FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564], em particular,
FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.
[00243] Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma afecção ou doença, tal como câncer, da qual o paciente sofre ou pode estar sofrendo é aque- la caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão anormal de proteínas que leve à regulação crescente dos níveis ou atividade de FGFR ou à sensibilização de uma via para a atividade normal de FGFR, ou à regulação crescente dessas vias de sinalização de fatores de crescimento, tais como níveis de ligante dos fatores de crescimento ou atividade de ligante dos fatores de crescimento ou à regulação crescente de uma via bioquímica a jusante da ativação de FGFR.
[00244] Exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR incluem perda de, ou inibição de, vias apoptóticas, regulação crescente dos receptores ou ligantes ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligantes, por exem- plo, variantes de PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou regulação crescente, em particular, sobre- expressão de FGFR1, ou mutantes de ganho-de-função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis a inibidores de FGFR.
[00245] Por exemplo, mutações pontuais que geram ganho-de- função em FGFR?2 foram identificadas em várias afecções. Em particu- lar, mutações ativantes em FGFR2 foram identificadas em 10% de tu- mores do endométrio.
[00246] Adicionalmente, aberrações genéticas da tirosina quinase receptora de FGFR3, tais como translocações cromossomais ou muta- ções pontuais resultando em receptores FGFR3 constitutivamente ati- vos, ectopicamente expressos ou desregulados, foram identificadas e estão ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos, carcinomas da bexiga e cervicais. Uma mutação específica T674|l do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinibe. Adicional-
mente, uma amplificação do gene de 8p12-p11.2 foi demonstrada em 50% de casos de câncer lobular da mama (CLC) e foi mostrado que isso estava ligado a uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA dirigido contra FGFR1, ou um inibidor de mo- lécula pequena do receptor, mostraram que as linhagens celulares transportando essa amplificação eram particularmente sensíveis à ini- bição dessa via de sinalização.
[00247] —Alternativamente, uma amostra biológica tirada de um paci- ente pode ser analisada quanto à perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR. No presente contexto, o termo "perda" abrange a deleção de um gene codificando o regulador ou supressor, a truncação do gene (por exemplo, por mutação), a truncação do produto transcrito do gene ou a inativação do produto transcrito (por exemplo, por muta- ção pontual) ou sequestro de outro produto de gene.
[00248] O termo regulação crescente inclui expressão elevada ou sobre-expressão, incluindo amplificação de genes (isto é, múltiplas có- pias de genes) e expressão aumentada por um efeito transcricional e hiperatividade e ativação, incluindo ativação por mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico da regulação crescente de FGFR. O termo diagnóstico inclui rastreamento. Por marcador incluímos marcadores genéticos, incluindo, por exemplo, a medição da composição de DNA para identificar mutações de FGFR. O termo marcador também inclui marcadores que são característicos da regulação crescente de FGFR, incluindo atividade de enzimas, níveis de enzimas, estado de enzimas (por exemplo, fosforiladas ou não) e níveis de mMRNA das proteínas acima mencionadas.
[00249] Os testes de diagnóstico e rastreamentos são tipicamente conduzidos em uma amostra biológica selecionada dentre amostras de biópsia de tumores, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de células tumorais derramadas), biópsias de fezes, expetoração, aná- lise de cromossomas, fluido pleural, fluido peritoneal, lanças bucais, biópsia ou urina.
[00250] Métodos de identificação e análise de mutações e regula- ção crescente de proteínas são conhecidos por um versado na técnica. Os métodos de rastreamento poderiam incluir, porém sem limitação, métodos-padrão, tais como reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) ou hibridação in situ, tal como hibrida- ção in situ por fluorescência (FISH).
[00251] —Aidentificação de um indivíduo transportando uma mutação em FGFR pode significar que o paciente seria particularmente ade- quado para tratamento com um inibidor de FGFR. Os tumores podem ser preferencialmente rastreados quanto à presença de uma variante de FGFR antes do tratamento. O processo de triagem irá tipicamente envolver o sequenciamento direto, análise de microarranjos de oligo- nucleotídeos, ou um anticorpo específico de mutantes. Adicionalmente, o diagnóstico de tumores com tais mutações poderia ser realizado com o uso de técnicas conhecidas por um versado na técnica e conforme descrito no presente documento, tais como RT-PCR e FISH.
[00252] — Adicionalmente, as formas mutantes de, por exemplo, FGFR, podem ser identificadas por sequenciamento direto de, por exemplo, biópsias tumorais, com o uso de PCR e métodos para se- quenciar produtos de PCR diretamente como anteriormente descrito. O versado na técnica reconhecerá que todas essas técnicas bem co- nhecidas para detecção da sobre-expressão, ativação ou mutações das proteínas acima mencionadas poderiam ser aplicáveis no presente caso.
[00253] Na triagem por RT-PCR, o nível de MRNA no tumor é ava- liado criando uma cópia de cCDNA do mMRNA seguida de amplificação do cDNA por PCR. Os métodos de amplificação por PCR, a seleção dos iniciadores e as condições para a amplificação são conhecidos por um versado na técnica. As manipulações de ácidos nucleicos e PCR são levadas a cabo por métodos-padrão, tal como descrito, por exem- plo, em Ausubel, F.M. et a/., edições (2004), Current Protocols in Mo- lecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et a/., edições (1990), PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações envolvendo técnicas de ácidos nucleicos são também descritas em Sambrook et a/., (2001), 3º edição, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, pode ser usado um Kkit comercial- mente disponível para RT-PCR (por exemplo, Roche Molecular Bio- chemicals), ou metodologia, tal como estabelecida nas patentes dos Estados Unidos nºº 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659,
5.272.057, 5.882.864 e 6.218.529, e aqui incorporadas a título de refe- rência. Um exemplo de uma técnica de hibridização in situ para avalia- ção da expressão de mRNA seria hibridação fluorescente in situ (FISH) (consultar Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
[00254] Geralmente, a hibridização in situ compreende as seguintes etapas principais: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do áci- do nucleico-alvo e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridiza- ção da mistura de ácidos nucleicos com o ácido nucleico na estrutura ou tecido biológico; (4) lavagens pós-hibridização para remover os fra- gmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização, e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente marcadas, por exemplo, com radioisó- topos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferenciais são sufici- entemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100 ou 200 nucleotí- deos a cerca de 1.000 ou mais nucleotídeos, para permitir hibridização específica com o ácido nucleico-alvo (ou ácidos nucleicos-alvo) sob condições estringentes. Métodos-padrão para levar a cabo a FISH são descritos em Ausubel, F.M. et a/., edições (2004), "Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview de John M. S. Bartlett em Molecular Diagnosis of Cancer, Methods e Protocols, 2º edição; ISBN: 1-59259- 760-2; março de 2004, páginas 77 a 88; Séries: Methods in Molecular Medicine.
[00255] Métodos para perfil de expressão de genes são descritos por (DePrimo et a/. (2003), BMC Cancer, 3:3). Brevemente, o protocolo é como se segue: cDNA de fita dupla é sintetizado a partir de RNA to- tal usando oligômero (dT)24 para iniciação da síntese de cDNA de fita única, seguido por síntese de cDNA de segunda fita com iniciadores de hexâmero aleatórios. O cDNA de fita dupla é usado como um mol- de para transcrição in vitro de CcRNA com o uso de ribonucleotídeos biotinilados. O cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com pro- tocolos descritos pela Affymetrix (Santa Clara, CA, EUA) e, então, hi- bridizados durante a noite em Redes de Genomas Humanos.
[00256] —Alternativamente, os produtos de proteína expressos a par- tir dos MRNAs podem ser avaliados por imuno-histoquímica de amos- tras de tumores, imunoensaio em fase sólida com placas de microtitu- lação, transferência de Western, eletroforese em SDS-gel de poliacri- lamida bidimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos co- nhecidos na técnica para detecção de proteínas específicas. Os méto- dos de detecção incluiriam o uso de anticorpos específicos do local. O versado na técnica reconhecerá que todas tais técnicas bem conheci- das para detecção da regulação crescente de FGFR ou detecção de variantes ou mutantes de FGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.
[00257] Os níveis anormais de proteínas, tais como FGFR, podem ser medidos com o uso de ensaios de enzimas padrão, por exemplo,
aqueles ensaios descritos no presente documento. A ativação ou so- bre-expressão poderia ser também detectada em uma amostra de te- cido, por exemplo, um tecido tumoral. Por medição da atividade de ti- rosina quinase com um ensaio, tal como aquele da Chemicon Interna- tional. A tirosina quinase de interesse seria imunoprecipitada a partir do lisato da amostra e sua atividade medida.
[00258] “Métodos alternativos para a medição da sobre-expressão ou ativação de FGFR, incluindo as suas isoformas, incluem a medição da densidade dos microvasos. Isso pode, por exemplo, ser medido com o uso dos métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84 (2) 101 a 108).
[00259] Portanto, todas essas técnicas poderiam ser também usa- das para identificar tumores particularmente adequados para tratamen- to com os compostos da invenção.
[00260] Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente que tem um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de células escamosas orais e causa ativação constitutiva da atividade de quinase. Mutações ativantes de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma da bexiga. Essas mutações eram de 6 tipos, com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Adicionalmente, constatou-se que um polimorfismo Gly388Arg em FGFRA4 estava associado a incidência e agressividade aumentadas de câncer da próstata, cólon, pulmão, fígado (HCC) e mama. Os com- postos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um pa- ciente que tem uma translocação FGFR3-TACC3.
[00261] Portanto, em um aspecto adicional, a invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado doentio ou afecção em um paciente que foi rastreado e foi determinado como so-
frendo de, ou estando em risco de sofrer de, uma doença ou afecção que seria suscetível a tratamento com um composto que tem atividade contra FGFR.
[00262] “Mutações específicas para as quais um paciente é triado incluem mutações G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y373C, K652Q em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFRA, em particu- lar, FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C ou FGFR3 Y373C.
[00263] “Mutações específicas para as quais um paciente é triado incluem, em particular, FGFR com mutações no regulador. As muta- ções no regulador incluem FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564|/V564M e FGFR4 V550L. Mutações específicas para as quais um paciente é triado incluem FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M e FGFR2 V564], em particular, FGFR3 V555L e FGFR3 V555M.
[00264] Em um outro aspecto, a invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paci- ente selecionado dentre uma subpopulação que possui uma variante do gene FGFR (por exemplo, mutação G697C em FGFR3 e polimor- fismo Gly388Arg em FGFR4).
[00265] Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente que tem uma fusão ou translocação de FGFR, em particular, FGFR3:TACC3 vi; FGFR3:TACC3 v3; FGFR3:TACC3 Intron; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6; e FGFR2:O0FD1. As seguintes abre- viações são usadas: FGFR (receptor do fator de crescimento de fi- broblastos); FGFR3:TACC3 (fusão entre genes que codificam FGFR3 e proteína 3 contendo bobina espiralada ácida transformante); FGFR3:BAIAP2L1 (fusão entre genes que codificam FGFR3 e proteína 1 semelhante a proteína 2 associada ao inibidor de angiogênese 1 es- pecífico do cérebro); FGFR2:AFF3 (fusão entre genes que codificam
FGFR2 e membro 3 da família AF4/FMR2); FGFR2:BICC1 (fusão en- tre genes que codificam FGFR2 e homólogo C bicaudal 1); FGFR2: CASP7 (fusão entre genes que codificam FGFR2 e caspase 7); FGFR2:CCDC6 (fusão entre genes que codificam FGFR2 e domínio de bobina espiralada contendo 6); FGFR2:OFD1 (fusão entre genes que codificam FGFR2 e síndrome oral-facial-digital 1). Composições farmacêuticas e combinações
[00266] Tendo em vista as suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração.
[00267] Em uma modalidade, a composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreende pelo menos um composto ativo da invenção juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável que pode incluir adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes ou outros materiais bem co- nhecidos pelo versados na técnica e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[00268] Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente inven- ção como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, retal, intravaginal ou transdérmica. Essas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente, ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue,
tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.
[00269] Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vanta- josa, sendo nesse caso obviamente empregues veículos farmacêuti- cos sólidos. Para composições parenterais, o veículo irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora ou- tros ingredientes, para auxiliar a solubilidade, por exemplo, possam estar incluídos. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exem- plo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glico- se ou uma mistura de solução salina e de glicose. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empre- gues veículos líquidos, agentes de suspensão e semelhantes apropri- ados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da pene- tração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combina- do com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções míi- nimas, aditivos esses que não causam um efeito prejudicial significati- vo à pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um penso transdérmico, como uma solução para unção puncti- forme ("spot-on"), como uma pomada. É especialmente vantajoso for- mular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, tal como usada no presente documento, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré- determinada de princípio ativo, calculada de forma a produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são compri- midos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílu- las, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, co- lheres de chá, colheres de sopa e semelhantes e seus múltiplos se- gregados.
[00270] O composto da invenção é administrado em uma quantida- de suficiente para exercer sua atividade antitumoral ou para exercer seu efeito inibidor de FGFR.
[00271] Aqueles versados na técnica poderiam determinar a quanti- dade eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Em geral, contempla-se que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal e, em particular, de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como única, duas, três, quatro ou mais subdoses a intervalos apropriados ao longo do dia. As ditas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,5 a 500 mg, em particular 1 mg a 500 mg, mais em particu- lar 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[00272] “Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais pre- ferencialmente de 0,1 a 50% em peso do composto da presente inven- ção, e de 1 a 99,95% em peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.
[00273] Foi descoberto que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticancerígenos. Por exemplo pode ser benéfico combinar um inibidor que induz apoptose com outro agente que atua através de um mecanismo diferente para regular o crescimento de células tratando, desse modo, dois dos tra- ços característicos do desenvolvimento de cânceres. Exemplos de tais combinações são apresentados em baixo.
[00274] Como um outro aspecto da presente invenção, uma combi- nação de um composto da presente invenção com um outro agente anticancerígeno é prevista, especialmente para uso como um medi- camento, mais especificamente, para uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas, em particular, uma afecção ou doença mediada por uma FGFR quinase.
[00275] Para o tratamento das afecções acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais de outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoi- ando agentes na terapia) incluem, porém sem limitação: - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cis- platina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxa- liplatina; - compostos de taxano, por exemplo paclitaxel, partículas ligadas a paclitaxel proteína (Abraxane""Y) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase | tais como compostos de camptotecina, por exemplo irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl; - inibidores da topoisomerase |l, tais como epipodofilotoxi- nas antitumorais ou derivados de podofilotoxinas, por exemplo, etopo- sídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo; - alcaloides de vinca antitumorais, por exemplo vinblastina,
vincristina ou vinorelbina;
- derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracila, leucovorina, gencitabina, gencitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
- agentes alquilantes, tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacar- bazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uraci- la;
- derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxila, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubi- cina hcl, valrubicina;
- moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo picropodofilina;
- derivados de tetracarcina, por exemplo tetrocarcina A;
- glucocorticoides, por exemplo, prednisona;
- anticorpos, por exemplo, trastuzumabe (anticorpo para HERZ2), rituximabe (anticorpo para CD20), gentuzumabe, gentuzumabe ozogamicina, cetuximabe, pertuzumabe, bevacizumabe, alentuzumabe, eculizumabe, ibritumomabe tiuxetano, nofetumomabe, panitumumabe, tositumomabe, CNTO 328;
- antagonistas de receptores de estrógeno ou modulado- res de receptores de estrógeno seletivos ou inibidores da síntese de estrógeno, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, droloxi- feno, faslodex, raloxifeno ou letrozol;
- inibidores da aromatase, tais como exemestano, anas- trozol, letrazol, testolactona e vorozo!;
- agentes de diferenciação, tais como retinoides, vitamina
D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo do ácido retinoico (RAMBA), por exemplo, acutano;
- inibidores de DNA metiltransferase, por exemplo, azaciti- dina ou decitabina;
- antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico;
- antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mi- tomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, pli- camicina, mitramicina;
- antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosídeo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridi- na, pentostatina, tioguanina;
- agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogêni- cos, tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico;
- agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestati- na, colchicinas ou nocodazol;
- inibidores de quinase (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de qui- nase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR , inibidores de cmet), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinibe, erlotinibe, gefitinibe, dasatinibe, lapatinibe, ditosilato de lapatinibe, sorafenibe, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tensirolimus, 6-fdifluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4- iN)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metilquinolina ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma, 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil|quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
- inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnibe;
- inibidores de histona deacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido de hidroxamida de suberoílanilida (SAHA), de- psipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tri-
costatina A, vorinostat; - Inibidores da via da ubiquitina-proteassomo, por exemplo, PS-341, MLN.41 ou bortezomibe; - Yondelis; - Inibidores de telomerase, por exemplo, telomestatina; - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat.
- Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b; - Inibidores de MAPK - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, treti- noína - Trióxido arsênico - Asparaginase - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexa- metasona - Agonistas ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida - Talidomida, lenalidomida - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737 - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, ClI-1040 - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoldro-
nato, ácido zoldrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermina; - um inibidor da citocromo P450 esteroide 17-alfa- hidroxilase-17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona - um anticorpo que bloqueia a interação entre PD-1 e PD- L1.
[00276] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma combinação de um composto da fórmula (1), um seu sal farma- ceuticamente aceitável ou seu solvato, ou quaisquer seus subgrupos e exemplos, e 6-(difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)[1,2,4]triazolo[4,3-b] piridazin-3-illmetil)quinolina ou um seu farmaceuticamente aceitável.
[00277] Emuma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma combinação de um composto da fórmula (|), um seu sal farma- ceuticamente aceitável ou seu solvato, ou quaisquer seus subgrupos e exemplos, e G6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il) metillquinolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00278] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fór- mula (Il), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato, ou quaisquer seus subgrupos e exemplos, e 6-(difluoro[6-(1-metil-1H- pirazol-4-i1)[1,2 A4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]|metil)quinolina ou um seu farmaceuticamente aceitável.
[00279] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fór- mula (1l), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato, ou quaisquer seus subgrupos e exemplos, e 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4] triazolo[4,3-b]piridazin-3-il) metil|quinolina ou um seu farmaceuticamen- te aceitável.
[00280] Os compostos da presente invenção também têm aplica- ções terapêuticas na sensibilização de células tumorais para radiote-
rapia e quimioterapia.
[00281] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados como "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibili- zador" ou podem ser administrados em combinação com outro "radi- ossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador".
[00282] O termo "radiossensibilizador", conforme usado no presente documento, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quanti- dades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de do- enças que são tratáveis com radiação ionizante.
[00283] O termo "quimiossensibilizador", conforme usado no pre- sente documento, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade de células à quimioterapia e/ou para promover o tratamento de doen- ças que são tratáveis com agentes quimioterapêuticos.
[00284] Diversos mecanismos para o modo de ação de radiossen- sibilizadores foram sugeridos na literatura, incluindo: radiossensibiliza- dores de células hipóxicas (por exemplo, compostos de 2-nitroimidazo! e compostos de dióxido de benzotriazina) mimetizando oxigênio ou, alternativamente, se comportando como agentes biorredutores sob hipóxia; radiossensibilizadores de células não hipóxicas (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e se incorporam preferencialmente no DNA de células cancerígenas e pro- movem, desse modo, a desagregação induzida por radiação de molé- culas de DNA e/ou previnem os mecanismos normais de reparo de DNA, e vários outros mecanismos de ação potenciais foram propostos para radiossensibilizadores no tratamento da doença.
[00285] — Muitos protocolos de tratamento contra o câncer empregam correntemente radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios X. Exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios X inclu- em, porém sem limitação, os seguintes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9,
[002868] RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5- iododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina e análogos e derivados terapeutica- mente eficazes dos mesmos. A terapia fotodinâmica (PDT) de cânce- res emprega luz visível como o ativador da radiação do agente sensibi- lizador. Exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem, mas não se limitam aos seguintes: derivados de hematoporfirina, Foto- frina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbíi- deo-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.
[00287] Os radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos diferentes, incluindo, porém sem limitação: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores nas células- alvo; compostos que controlam o fluxo de compostos terapêuticos, nu- trientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuti- cos que atuam no tumor com ou sem radiação adicional, ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outras doenças.
[00288] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo, porém sem limitação: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores nas células- alvo; compostos que controlam o fluxo de agentes terapêuticos, nutri- entes e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outra doença. Verifica-se que antagonis- tas de cálcio, por exemplo, verapamila, são úteis em combinação com agentes antineoplásticos para se estabelecer quimiossensibilidade em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos aceites e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fármacos.
[00289] “Tendo em vista as suas propriedades farmacológicas úteis, os componentes das combinações de acordo com a invenção, isto é, o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêu- ticas para propósitos de administração. Os componentes podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária contendo todos os com- ponentes.
[00290] Portanto, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende o um ou mais outros agen- tes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção jun- tamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00291] A presente invenção se relaciona adicionalmente com o uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibição do crescimento de células tu- morais.
[00292] A presente invenção refere-se, ainda, a um produto que contém, como primeiro ingrediente ativo, um composto de acordo com a invenção e, como um ingrediente ativo adicional, um ou mais agen- tes anticancerígenos, como uma preparação combinada para uso si- multâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que so- frem de câncer.
[00293] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultânea (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequenci- almente em qualquer ordem. Neste último caso, os dois ou mais com- postos serão administrados no espaço de um período e em uma quan- tidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método e or- dem de administração preferenciais e as respectivas quantidades e regimes de dosagem para cada componente da combinação depende- rão do outro agente medicinal particular e composto da presente in- venção sendo administrados, da sua via de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de do- sagem ótimos podem ser prontamente determinados por aqueles peri- tos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a in- formação apresentada no presente documento.
[00294] A razão de pesos entre o composto de acordo com a pre- sente invenção e o um ou mais outros agentes anticancerígenos, quando administrados como uma combinação, pode ser determinada pelo versado na técnica. A dita razão e a dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da afecção clínica particular sendo tratada, da gravidade da afecção clíni- ca sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo pos- sa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminu- ída ou aumentada, dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos específica para o presente composto da fórmula (Il) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais particularmente, de 1/5 a 5/1, com ainda mais parti- cularidade, de 1/3 a 3/1.
[00295] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo, 50 a 400 mg/m?, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m? e para carboplatina em cerca de 300 mg/m? por ciclo de trata- mento.
[00296] O composto taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo, 75 a 250 mg/m?, particularmente pa- ra paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m? e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m? por ciclo de tratamento.
[00297] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo, 1 a 300 mg/m?, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m? e pa- ra topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m? por ciclo de tratamento.
[00298] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo, 50 a 250 mg/m?, particularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m? e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m? por ciclo de tratamento.
[00299] O vinca alcaloide antitumoral é vantajosamente administra- do em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, particularmente para vinblastina em uma do- sagem de cerca de 3 a 12 mg/m?, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m? e para vinorelbina em dosagem de cerca de a 30 mg/m? por ciclo de tratamento.
[00300] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2.500 mg por metro quadra- do (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo, 700 a 1.500 mg/m?, particularmente para 5-FU em uma dosagem em uma dosa- gem de 200 a 500 mg/m?, para gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m? e para capecitabina em cerca de 1.000 a 2.500 mg/m? por ciclo de tratamento.
[00301] Os agentes alquilantes, tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial cor- poral, por exemplo, 120 a 200 mg/m?, particularmente para ciclofosfa- mida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m?, para clorambu- cil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m? e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m? por ciclo de tratamento.
[00302] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2?) de área superficial corporal, por exemplo, 15 a 60 mg/m?, par- ticularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m?, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m? e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m? por ciclo de tratamento.
[00303] O agente antiestrógeno é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente, dependendo do agente particular e da afeção sendo tratada. O tamoxifeno é vantajo- samente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, pre- ferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêu- tico. O toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêu- tico. O anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é vantajo- samente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. O exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosa- gem de cerca de 25 mg uma vez por dia.
[00304] Os anticorpos são vantajosamente administrados a uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Tras- tuzumabe é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1a5 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, particu- larmente 2 a 4 mg/m? por ciclo de tratamento. Essas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ci- clo de tratamento, que pode ser repetida por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[00305] Os componentes da fórmula (Il), os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em particular sais de adição ácida far- maceuticamente aceitáveis, e formas estereoisoméricas podem ter propriedades de diagnóstico valiosas na medida em que podem ser usadas para detecção ou identificação da formação de um complexo entre um composto marcado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.
[00306] Os métodos de detecção ou identificação podem usar com- postos que estão marcados com agentes de marcação tais como ra- dioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias lumino- sas, etc. Exemplos de radioisótopos incluem 1251, 1311, 3H e 1ºC. As en- zimas são usualmente tornadas detectáveis por conjugação de um substrato apropriado que, por seu turno, catalisa uma reação detectá- vel. Seus exemplos incluem, por exemplo, beta-galactosidase, beta- glucosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferencialmente peroxidase de rábano-silvestre. As substâncias lu- minosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aquorina a luciferase.
[00307] As amostras biológicas podem ser definidas como tecido corporal ou fluidos corporais. Exemplos de fluidos corporais são fluido cerebroespinhal, sangue, plasma, soro, urina, expectoração, saliva e semelhantes. Parte experimental
[00308] Diversos métodos para preparar os compostos da invenção são ilustrados nos exemplos a seguir. A não ser que de outro modo notado, todos os materiais de início foram obtidos a partir de fornece- dores comerciais e usados sem purificação adicional.
[00309] Quando um estereocentro é indicado com "RS", isso signifi- ca que uma mistura de estereoisômeros foi obtida no centro indicado, a menos que indicado de outro modo. A configuração estereoquímica para um estereocentro em alguns compostos é designada "R" ou "S" e/ou com uma ligação cunhada sólida ou tracejada, indicado que a es- tereoconfiguração absoluta é conhecida. Para alguns compostos, a configuração estereoquímica em um estereocentro indicado foi desig- nada como "R*" ou "S*' com uma ligação de linha sólida ou uma liga- ção cunhada sólida ou tracejada, indicando que a estereoquímica ab- soluta no estereocentro é indeterminada, embora seja absoluta. Assim, um estereocentro indicado como S* significa que é um estereocentro absoluto, mas não está determinado se é S ou R. Exemplo 1 Preparação do composto 1, composto 2 e composto 3 bm, DO DOENDO Em OQ ” noi EtOH, 80 ºC, 16h no intermediário 1 intermediário 2 O & NEN Coe / am CR — DMF. 80 *C, 16h no & Composto 1 2 O TS SH " O:
ERP RE Eaos Cansosto 2 a) Preparação de intermediário 1 (4-morfolinobenzeno-1,2-diamina)
[00310] Uma mistura de 5-morfolino-2-nitroanilina (1,0 g, 4,48 mmol) e 10% de paládio em carvão vegetal em peso (100 mg) em etanol (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob pressão de balão de gás hidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi diretamente usada na próxima etapa, sem purificação adicional. LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 1: Rr = 0,33 min, massa calculada para CioH1sN3O0 193,1, m/z encontrado 194,2 [M+H]*. b) Preparação de intermediário 2 (4-cloro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)quinolin-2(1H)- ona)
[00311] A uma mistura de intermediário 1 (4-morfolinobenzeno-1,2- diamina) em etanol (50 ml) foi adicionado 4-cloro-2-0x0-1,2-di-hi- droquinolina-3-carbaldeído (927 mg, 4,48 mmol) à temperatura ambi- ente. A mistura foi agitada a 80ºC sob pressão de balão de gás oxigê- nio por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi recristalizado com di- clorometano:éter de petróleo para gerar o intermediário 2 (300 mg, 17,6% de rendimento) como sólidos escuros.
[00312] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 1: R; = 1,22 min, massa calculada para CaoH17CIN402380,1, m/z encontrado 381,0 [M+H]*. c) Preparação de composto 1 (3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1 -(pirimidin-2-il)etil) amino)quinolin-2(1H)-ona), composto 3 (enantiômero R) e com- posto 2 (enantiômero S)
[00313] A uma solução de intermediário 2 (4-cloro-3-(6-morfolino- 1H-benzo[d]imidazol|-2-il)quinolin-2(1H)-ona) (300 mg, 0,79 mmol) e N ,N-di-isopropiletilamina (0,50 ml, 3,16 mmol) em N .N-dimetilfor- mamida (2 ml) foi adicionada 1-(pirimidin-2-il)etanamina (194 mg, 1,58 mmol). A mistura foi agitada a 80ºC durante 16 horas. Após resfria- mento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: mi/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Ace- tonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofili- zada para gerar o composto 1 (mistura de estereoisômeros) (101 mg, 27,4% de rendimento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (cromatografia de fluidos su- percríticos) (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (NH3.H2O a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Tem- peratura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 3 (34,26 mg, 33,92% de rendimento, pure-
za >99%) e o composto 2 (38,57 mg, 38,19% de rendimento, pure- za >99%). Composto 2 ((S)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(pirimidin-2-il) etil)amino)quinolin-2(1H)-ona)
[00314] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 1: Rr = 1,19 min, massa calculada para CosH25N;O2 468,2, m/z encontrado 468,4 [M+H]*.
[00315] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A : à 12,85 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 12,16 (d, J = 8,1 Hz, 0,34H), 12,04 (d, J = 8,3 Hz, 0,61H), 11,57 (s, 1H), 8,79 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 7,39-7,22 (m, 3H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,55 (q, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,11 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 1,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Composto 3 (R)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(pirimidin-2-il)etil) amino)quinolin-2(1H)-ona
[00316] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2 : Rr = 1,19 min, massa calculada para CoasH25N7O2 468,2, m/z encontrado 468,4 [M+H]*.
[00317] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) Procedimento geral A à 12,86 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 12,16 (d, J = 8,0 Hz, 0,34H), 12,04 (d, J = 8,4 Hz, 0,42H), 11,57 (s, 1H), 8,79 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59-7,44 (m, 2H), 7,39-7,21 (m, 3H), 7,11 (tJ = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,55 (q, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,11 (d, J = 2,8 Hz, 4H), 1,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00318] “Outros compostos foram preparados de acordo com o pro- cedimento acima. Consultar a Tabela 1. Por exemplo, o composto 8a ((S)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazo|-2-il)-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-
ona) e o composto 8b ((R)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo [d]imidazo]|-2-i1) -4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona) foram preparados da seguinte forma:
[00319] A uma solução de 4-cloro-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzol[d]imidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona (600 mg, 1,53 mmol) e N N-di- isopropiletilamina (0,83 ml, 4,59 mmol) em N N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada 1-(piridin-2-il)etanamina (373 mg, 3,06 mmol). A mistura foi agitada a 80ºC durante 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 8 (mistura de estereoisômeros) (250 mg, 34% de rendimen- to) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralCel OJ-H Daicel chemical Industries Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO,» supercrítico, Fase móvel B: Etanol (NH3:H2O a 0,1%), A:B = 70:30 a 50 ml/min, A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Compri- mento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 8a (89 mg, 36% de rendimento, pureza >99%) e o composto 8b. Composto 8a
[00320] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2 : Rr = 0,96 min, massa calculada para CoagH29N;O 479,24, m/z encontrado 480,5 [M+H]*.
[00321] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A :õ 12,88 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 12,23 (dd, J = 54,1, 8,1 Hz, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82—7,71 (m, 1H), 7,61—
7,43 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 16,7, 8,9 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,20-3,10 (m, 4H), 2,51 (s, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,79—1,64 (m, 3H). Por exemplo, o composto 30a (S*)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d] imidazol|-2-i1)-4-((1-(pirimidin-2-il)propil)amino)quinolin-2(1H)-ona) e o composto 30b (R)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-4- ((1-(pirimidin-2-il)propil)amino)quinolin-2(1H)-ona) foram prepara- dos da seguinte forma:
[00322] A uma solução de 4-cloro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d] imi- dazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona (260 mg, 0,688 mmol) e N N-di-isopro- piletilamina (0,5 ml, 3,038 mmol) em N,N-dimetiletanamida (2 ml) foi adicionada 1-(pirimidin-2-il)propan-1-amina (230 mg, 1,33 mmol). À mistura foi agitada a 100ºC durante 2 horas. Após resfriamento à tem- peratura ambiente, a mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase móvel A: Água (TFA a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradi- ente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto 30 (mistura de estereoisômeros) (88 mg, 26,9% de rendi- mento) como sólidos marrons. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 50:50 a 50 mi/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar os compostos 30a, como um sal de ácido trifluoroacético (13,80 mg, 15,7% de rendimento, pureza >99%), e 30b como um sal de ácido trifluoroacético. Composto 30a
[00323] “LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr= 1,19 min, massa calculada para Ca7H27N7O2 481,2, m/z encontrado 482,4[M+H]*.
[00324] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A: 58,74 (d, J=4,9, 2H), 8,02 (d, J=8,8, 1H), 7,60-7,00 (m, 7H), 5,28 (t, J=6,4, 1H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,26-2,13 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,3, 3H).
Por exemplo, o composto 31a ((S*)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d] imidazo|l-2-i1) 4-((1-(pirimidin-2-il)butil)amino)quinolin-2(1H)-ona) e o composto 31b ((R*)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d] imidazol|-2-i1)-4- ((1-(pirimidin-2-il)butil)amino)quinolin-2(1H)-ona) foram prepara- dos da seguinte forma:
[00325] A uma solução de 4-cloro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d] imi- dazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona (200 mg, 0,53 mmol) e N,N-di-isopropile- tilamina (1 ml, 6,06 mmol) em N N-dimetiletanamida (3 ml) foi adicio- nada 1-(pirimidin-2-il)butan-1-amina (240 mg, 1,59 mmol). A mistura foi agitada a 100ºC durante 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3-H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 31 (mistura de estereoisômeros) (50 mg, 19,1% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 50:50 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 31a (6,83 mg, 13,7% de rendi-
mento, pureza >99%) e o composto 31b. Composto 31a
[00326] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr= 1,27 min, massa calculada para CoagH29N7O>2 495,2, m/z encontrado 496,4[M+H]*.
[00327] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,74 (d, J=4,8, 2H), 8,01 (d, J=8,2, 1H), 7,61- 6,94 (m, 7H), 5,41-5,31 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 4H), 3,23-3,10 (m, 4H), 2,26-2,02 (m, 2H), 1,51-1,35 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,3, 3H). Por exemplo, o composto 32a(S*)-4-((2-metil-1-(pirimidin-2-il) pro- pil)>amino)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)quinolin-2(1H)- ona) e o composto 32b (R*)-4-((2-metil-1-(pirimidin-2-il)propil) amino)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-iI)-quinolin-2(1H)- ona) foram preparados da seguinte forma:
[00328] A uma solução de 4-cloro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d] imi- dazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona (200 mg, 0,538 mmol) e N N-di-isopro- piletilamina (0,8 ml, 4,85 mmol) em N,N-dimetiletanamida (4 ml) foi adicionada 2-metil-1-(pirimidin-2-il)propan-1-amina (240 mg, 1,59 mmol). A mistura foi agitada a 100ºC durante 3 horas. Após resfria- mento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: ml/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Ace- tonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofili- zada para gerar o composto 32 (mistura de estereoisômeros) (30 mg, 11,4% de rendimento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Co- luna: ChiralPak IC-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm |.D., 5 um; Fase móvel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pres- são no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 32a (6,34 mg, 21,1% de rendimento, pureza >99%) e o composto 32b. Composto 32a
[00329] —LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr= 1,28 min, massa calculada para CoagH29N7O2 495,2, m/z encontrado 496,2[M+H]*.
[00330] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 58,87- 8,78 (m, 2H), 8,01-7,91 (m, 1H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,15-7,00 (m, 2H), 5,22-5,15 (m, 1H), 3,98-3,82 (m, 4H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,64-2,49 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,8, 3H), 0,84 (d, J=6,7, 3H). Por exemplo, o composto 33a ((S*)-4-((ciclopropil(pirimidin-2- il)metil)amino)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)quinolin- 2(1H)-ona) e o composto 33b ((R*)-4-((ciclopropil(pirimidin-2- il)metil)amino)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i)quinolin- 2(1H)-ona) foram preparados da seguinte forma:
[00331] A uma solução de 4-cloro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d] imi- dazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona (200 mg, 0,538 mmol) e N N-di-isopro- piletilamina (1,0 ml, 6,06 mmol) em N ,N-dimetiletanamida (3 ml) foi adicionada ciclopropil(pirimidin-2-il)metanamina (237 mg, 1,59 mmol). A mistura foi agitada a 100ºC durante 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por Prep- HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Aceto- nitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiliza- da para gerar o composto 33 (mistura de estereoisômeros) (35 mg, 13,4% de rendimento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Co- luna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm |1.D.,
um; Fase móvel A: CO» supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 45:55 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pres- são no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 33a (9,30 mg, 26,7% de rendimento, pureza >99%) e o composto 33b. Composto 33a
[00332] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr= 1,33 min, massa calculada para Cag8H27N7O>2 493,2, m/z encontrado 494,3 [M+H]*.
[00333] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A 58,72 (d, J=4,9,2H), 8,03 (d, J=8,2, 1H), 7,55 (d, J=8,9, 1H), 7,48 (t, J=7,5, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (t, J=7,6, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 1,9, 1H), 4,80 (d, J=8,0, 1H), 3,99-3,79 (m, 4H), 3,22-3,10 (m, 4H), 1,63- 1,50 (m, 1H), 0,70-0,58 (m, 1H), 0,58-0,40 (m, 3H). Exemplo 1a Preparação de Composto 17 5o 05 eq) o " FR Arlo ” ds SPA End, DUDA x, Ta ola E umetceno Alça fueeea: DCM,0"C,1h H 18h H Intermediário 5 Intermediário &
CS Uh : DMF Tee 1h” TAL EtOH, O,, 70 ºC, ão Intermediário 7 rtemedério 8
R GQ 2 erDO ns — ArXOO O" mem OX Intermediário 9 Composto 17 a) Preparação de intermediário 5 (3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etila)
[00334] Auma solução de 4-fluoroanilina (16,65 g, 150 mmol), trieti- lamina (25,1 ml, 180 mmol) em diclorometano (500 ml) sob atmosfera de argônio a 0ºC foi adicionado, por gotejamento, 3-cloro-3-0xopro- panoatp de etila (19,7 ml, 158 mmol). A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por uma hora. A mistura foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (200 ml), solução aquosa de cloreto de amônio saturado (150 ml) e salmoura (150 ml). A solução resultante foi seca em Na2SO;, anidro, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida para gerar o intermediário bruto 5 (22,5 g, 66,7% de ren- dimento) como sólidos amarelos. LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2 : Rr, = 0,88 min, massa calculada para C1Hi2FNO3225,1, m/z encontrado 226,1 [M+H]*. b) Preparação de intermediário 6 (6-fluoroquinolina-2,4(1H,3H)-diona)
[00335] A uma solução de ácido polifosfórico quente (120ºC) foi adicionada uma solução de intermediário 5 (3-(4-fluorofenilamino)-3- oxopropanoato de etila) (22,5 g, 100 mmol) em diclorometano (100 ml) por gotejamento. A mistura foi agitada a 130ºC durante 18 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicio- nada à água gelada (200 ml) por gotejamento com agitação. O sólido foi precipitado, filtrado a vácuo e coletado e dissolvido em solução aquosa de hidróxido de sódio 2,0 M (100 ml). A mistura resultante foi filtrada. A filtração foi ajustada para pH = 9 a 10 com solução aquosa de ácido clorídrico concentrado. O sólido foi precipitado, filtrado e la- vado com éter (30 mIX3) e seco a vácuo para gerar o intermediário 6 (8,20 g, 45,8% de rendimento) como sólidos amarelos. LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2 : Rr = 1,21 min, massa calculada para Ca9HeFNO2179,0, m/z encontrado 180,1 [M+H]*.
c) Preparação de intermediário 7 ((Z)-3-((dimetilamino)metileno)-6-fluoroquinolina-2,4(1H,3H)-diona)
[00336] Uma mistura de intermediário 6 (6-fluoroquinolina- 2,4(1H,3H)-diona) (4,10 g, 22,9 mmol), N,N-dimetilformamida dimetil acetal (42,4 ml, 32,1 mmol) e tolueno (100 ml) foi agitada a 80ºC por 18 horas. Após resfriamento a 0ºC, a mistura foi filtrada a vácuo e a torta do filtro foi lavada com tolueno (10 mIX2) e seca a vácuo para gerar o intermediário 7 (4,40 g, 82,1% de rendimento) como sólidos amarelos. LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr, = 0,48 min, massa calculada para Ci2H1FN2O02 234,1, m/z encontrado 235,1 [M+H]*. d) Preparação do intermediário 8 4-cloro-6-fluoro-2-0x0-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído)
[00337] Auma solução de intermediário 7 ((Z)-3-((dimetilamino) me- tileno)-6-fluoroquinolina-2,4(1H,3H)-diona) (3,47 g, 14,8 mmol) em N N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionado tricloreto de fosforila (1,62 ml, 17,7 mmol) por gotejamento a 0ºC. Então, a mistura de reação foi agitada a 0ºC por 1 hora. A mistura resultante foi vertida em água ge- lada (100 ml). O sólido foi precipitado, filtrado, lavado com éter (20 ml) e seco a vácuo para gerar o intermediário 8 (2,10 g, 63,1% de rendi- mento) como sólidos amarelos. LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,07 min, massa calculada para CioHsCIFNO, 225,0, m/z encontrado 226,1 [M+H]*.'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) Procedi- mento geral A :512,51 (s,1H), 10,29 (s,1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,68- 7,63 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H). e) Preparação do intermediário 9 (4-cloro-6-fluoro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)quinolin- 2(1H)-ona)
[00338] A uma mistura de intermediário 1 (4-morfolinobenzeno-1,2- diamina) (0,84 g, 4,4 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado interme-
diário 8 (4-cloro-6-fluoro-2-0x0-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído) (0,99 g, 4,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70ºC sob atmosfera de O> por 3 horas. Após resfriamento à temperatu- ra ambiente, a mistura foi concentrada, agitada com éter de petró- leo:acetato de etila (10: 1) e filtrada para gerar o intermediário 9 como sólido amarelo (1,0 g, 57% de rendimento). LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,06 min, massa calculada para C2aoH16CIFN1402398,0, m/z encontrado 399,1 [M+H]*. f) Preparação de composto 17 ((S)-6-fluoro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(piridin- 2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona)
[00339] A uma solução de intermediário 9 (4-cloro-6-fluoro-3-(6- morfolino-1H-benzo[d]imidazol2-il)quinolin-2(1H)-ona) (398 mg, 1,0 mmol) e N .N-di-isopropiletilamina (387 mg, 3,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 ml) foi adicionada (S)-1-(piridin-2-il)etanamina (122 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 60ºC durante 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: mi/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Ace- tonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofili- zada para gerar o composto 17 (120 mg, 24,8% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00340] LC-MS (ESI) Procedimento geral B Método 2: Rr, = 1,34 min, massa calculada para Co7H2asFNsOr 484,2, m/z encontrado 485,1[M+H]*.
[00341] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) Procedimento geral A 312,92-12,88 (m, 1H), 12,33 (d, J =8,0 Hz, 0,40H), 12,19 (d, JU =8,0 Hz, 0,53H), 11,65 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,61-7,34 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,01-6,96 (m,1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 3,78 (m,
4H), 3,11 (m, 4H), 1,73-1,70 (m, 3H). Exemplo 2 Preparação de Composto 4 NH? NH co (1064) À SI NaHCO3(4,0 eq) es EtoH, 70ºC, 14h CL! DMF,80*C, 14h Intermediário 3 É. CS (206) 2 E nº” No Intermediário 4 Composto 4 a) Preparação de intermediário 3 3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-cloroquinolin-2(1H)-ona
[00342] Auma mistura de 4-bromobenzeno-1,2-diamina (5,0 g, 26,7 mmol) em etanol (300 ml) foi adicionado 4-cloro-2-0x0-1,2-di-hidro- quinolina-3-carbaldeído (5,5 g, 26,7 mmol) à temperatura ambiente. À mistura foi agitada a 70ºC sob pressão de balão de gás oxigênio por 14 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a totalidade foi filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi recristalizado com di- clorometano:éter de petróleo para gerar o intermediário 3 (5,9 g, 59% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00343] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2 : Rr =1,38 min, massa calculada para CisH9BrCIN3O 373,0, m/z encontrado 374,0 [M+H]*.
b) Preparação de intermediário 4 (S)-3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazo|-2-11)-4-((1-(pirimidin-2-il)etil) amino) quinolin-2(1H)-ona
[00344] A uma solução de intermediário 3 (3-(6-bromo-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-4-cloroquinolin-2(1H)-ona) (3,00 g, 8,02 mmol) e carbo- nato de hidrogênio sódico (2,70 g, 32,08 mmol) em N N-dimetilfor- mamida (20 ml) foi adicionada (S)-1-(piridin-2-il)etanamina (1,47 9, 12,03 mmol). A mistura foi agitada a 80ºC durante 14 horas. Após res- friamento à temperatura ambiente, a totalidade foi filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida pa- ra gerar um resíduo que foi recristalizado com diclorometano e éter de petróleo para gerar o intermediário 4 (2,50 mg, 68% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00345] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 4: RT =1,26 min, massa calculada para Ca3H1s8BrN5O 459,7, m/z encontrado 460,1 [M+H]*. c) Preparação de composto 4 3-(6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- (((S)-1-(piridin-2-il)etil))amino)quinolin-2(1H)-ona
[00346] A uma suspensão desgaseificada de intermediário 4 (3-(6- bromo-1H-benzo[d]imidazol|-2-il)-4-((1-(pirimidin-2-il)etil) amino)quino- lin-2(1H)-ona) (200 mg, 0,43 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipalá- dio(0) (20 mg, 0,022 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N, N-dimetilami- no)bifenila (8 mg, 0,022 mmol) em THF anidro (2 ml) foram adiciona- das (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (100 mg, 0,87 mmol) e lítio-bis(tri- metilsili)>amida 1,0 M em THF (8,8 ml, 8,8 mmol) à temperatura ambi- ente sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a 65ºC por uma hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concen- trada sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano:metanol = 30: 1) e, en-
tão, adicionalmente purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pres- são reduzida. A fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto 4 (7,23 mg, 3,4% de rendimento, pureza >99%) como sólidos amarelos.
[00347] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2 : Rr = 1,36 min, massa calculada para CooH3oNsO2 494,6, m/z encontrado 495,4 [M+H]*.
[00348] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A : 12,92 (s, 0,5H), 12,89 (s, 0,5H), 12,30 (s, 0,5H), 12,17 (s, 0,5H), 11,58 (s, 1H), 8,55 (s |, 1H), 8,05-7,88 (m, 1H), 7,77 (s |, 1H), 7,66-7,19 (m, 5H), 7,18-6,87 (m, 2H), 5,50 (s |, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 2,38-2,19 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,19 (s, 6H).
[00349] — Outros compostos foram preparados de acordo com o pro- cedimento acima. Consultar a Tabela 1. Exemplo 3 Preparação de Composto 5
TAI . / O NO, (23389) A.
* RÔ La ãg às ll ao M W Y Y/ ' Pdídbada Crea) ! w 1 XY NeN O y OG eras (CNC q “—uW Intermediário 4 Composto 5 a) Preparação do composto 5 2-(4-(2-(2-0x0-4-((1-(piridin-2-i)etil)amino)-1,2-di-hidroquinolin-3- i1)-1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-1H-pirazol-1-il) acetato de (S)-etila
[00350] A uma mistura de intermediário 4 ((S)-3-(6-bromo-1H-benzo
[d]imidazo]-2-i1)-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona) (420 mg, 0,915 mmol), fosfato de potássio (420 mg, 1,98 mmol), triciclo-hexil fosfina (6,15 mg, 0,0220 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2 ml) for adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (8,37 mg, 0,00915 mmol). A mistura foi agitada a 95ºC por 5 horas sob atmosfera de ar- gônio. A mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00351] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 3: Rr; = 1,45 min, massa calculada para C3oH27N;7O3 533,2, m/z encontrado 534,3 [M+H]*.
Exemplo 4-Conversão
[00352] — Preparação de Composto 5a + PT E LiOH H;O (19,0 eq.) Di ú = FNT Ps XX 4 NEN OS THE, H0,TA, 16h Ss E á AZ Net OH LA Ko CX H no Composto 5 Composto 5a Preparação de Composto 5a ácido — (S)-2-(4-(2-(2-0x0-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hidro- quinolin-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|l-6-i1)-1H-pirazol-1-il) acético
[00353] A uma mistura de composto 5 (2-(4-(2-(2-0x0-4-((1-(piridin- 2-il)etil)amino)-1,2-di-hidroquinolin-3-il)- 1 H-benzo[d]imidazo|-6-i1)-1H- pirazol-1-il)acetato de (S)-etila) (bruto) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (820,0 mg, 19,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: Inertsil ODS-3 20*250 mm, 10 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase móvel A: Água (TFA a 0,05%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradi- ente: 25 a 40% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto 5a (10,32 mg, 2,3% de rendimento, pureza 97%) como um sal de ácido trifluoroacético (como sólidos amarelos).
[00354] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 3: Rr, = 0,98 min, massa calculada para CasH23N7O3 505,2, m/z encontrado 506,4 [M+H]*.
[00355] 1H RMN (400 MHz, CD3;OD) Procedimento geral A :5 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,81-7,77 (m,2H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[00356] Outros compostos foram preparados de acordo com o pro- cedimento acima. Consultar a Tabela 1. Exemplo 5-Conversão Preparação do composto 6 ácido (S)-1-(2-(2-Ox0-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hidroqui- nolin-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-6-il)piperidina-4-carboxílico 0,5 for- mato = | E | . b . oH ADOOS — DIOS OO 0,5 HCOOH OK 0,5 HCOOH N o N o Composto 7 Composto 6
[00357] A uma solução de composto 7 (1-(2-(2-0x0-4-((1-(piridin-2- iN)etil)amino)-1,2-di-hidroquinolin-3-il)-1 H-benzo[aimidazo|-6-il)piperidi- na-4-carboxilato de (S)-metila) (60,0 mg, 0,115 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionada solução aquosa de LiOH 3 M (1,5 ml). A mistura foi agi- tada a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para gerar um resíduo que foi purificado por prep. HPLC (Colu- na: Agela Durashell C18 150*25, 5 u, Fase móvel A: água (água-TFA a
0,225%, Fase móvel B: acetonitrila, Taxa de fluxo: 22 ml/min, condição de gradiente de 22% de B a 52%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado sob vácuo. A camada aquosa foi liofilizada para gerar o composto 6 como um sal de ácido trifluoroacético como sólidos amarelos (18,1 mg, 96,2% de pureza, 28,5% de rendimento).
[00358] LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2 método 5: Rr = 3,822 min, massa calculada para CoaoH28N6O;3 508,22, m/z encontrado 509,0 [M+H]*.
[00359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-dº) Procedimento geral B : 5 = 12,89 (s |, 0,4H), 12,85 (s |, 0,6H), 12,31 (d, J = 8,2 Hz, 0,4H), 12,17 (d, J = 8,2 Hz, 0,6H), 11,58 (s |, 1H), 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,41 - 8,35 (m, 0,5H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,56 (d, J= 8,6 Hz, 0,4H), 7,52 - 7,46 (m, 2,6H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1,6H), 7,14 - 7,12 (m, 0,4H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 5,55 - 5,43 (m, 1H), 3,69 - 3,52 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 2H), 2,53 - 2,52 (m, 1H), 1,95 - 1,91 (m, 2H), 1,75 - 1,69 (m, 5H). Exemplo 6-Conversão Preparação de Composto 61 4-(2-(2-0x0-4-(((S)-1-(piridin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hidroquinolin-3- i1I)-1H-benzo[d]imidazo|-6-il) morfolina-2-carboxilato de (S*)-metila
[00360] O composto 59 (40,0 mg, 0,0760 mmol) foi separado por cromatografia de fluidos supercríticos (condição de separação: AD (250 mm x 30 mm, 10 um); Fase móvel: A: CO, supercrítico, B: NH3H2O EtOH a 0,1%, A:B = 45:55 a 80 ml/min; Temperatura de colu- na: 38; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60; Tempe- ratura de evaporador: 20; Temperatura do compensador: 25; Compri- mento de onda: 220 nm). A fração pura foi coletada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi ressupenso em água (10 ml) e a mistura resultante foi liofiizada até a secura para gerar o composto 61 (20,0 mg, 96,5% de pureza, 48,3% de rendimento).
[00361] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 5: Rr, = 3,599 min, massa calculada para CoasH28gN6Oa 524,22, m/z encontrado 525,0 [M+H]*.
[00362] 'H RMN (400 MHz, DMSO-dº) Procedimento geral B: 512,95 (s |, 0,4H), 12,92 (s |, 0,6H), 12,28 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 12,16 (d, J = 7,9 Hz, 0,6H), 11,58 (s |, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 4,5, 8,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,35 (s, 0,6H), 7,33 (s, 0,4H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 0,6H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 0,4H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,97 (ddd, J = 2,3, 8,8, 11,0 Hz, 1H), 5,56 - 5,44 (m, 1H), 4,46 (dt, J = 3,2, 7,4 Hz, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 3,73 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,24 (d J = 4,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 7,6, 12,0 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 4,3, 8,0 Hz, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 3H).
[00363] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com protocolos de reação de um dos Exemplos acima com o uso de mate- rialis de partida alternativos, conforme adequado. (Na tabela 1, o Exemplo X indica que a preparação desse composto é descrita no Exemplo X ou é preparado de acordo com o Exemplo X).
[00364] Conforme compreendido por um versado na técnica, os compostos sintetizados com o uso dos protocolos como indicados po- dem existir como um solvato, por exemplo, hidrato, e/ou conter solven- te residual ou impurezas mínimas. Compostos isolados como uma forma de sal podem ser estequiométricos inteiros, isto é, mono ou di- sais, ou de estequiometria intermediária.
Tabela 1 Número do Procedimento) composto íÍ Dx
NZ
N N Composto 8 NH N a N
H NãO
H í Dx N=Z (S) N N Composto 8a NH N N / kh N
H NO
H í DB
NÃ
S N N Composto 8b “ “NH N 7 ki N
H NãO
H PA
RN Composto 9 NH N Nº N— Ds N
H F NãO
H PR
SR N s = Composto 9a NH N N N—
SS N
H F NãO
H
Número do Procedimento composto
PA RN
AR TN NH No N— Composto 9b N Ds N OS * No
H PA RF
WN F Composto 10 NH p N N— a N
H NO
H o
NE RF WO rF Composto 10b Se Nº (No O bi à N
N y o
OA RF
WRN F RS m / y Composto 10a “> NH N N N—
SS N H NO H PA RW N
NH N N Composto 11 N > N
H NãO
H
Número do Procedimento composto
PA
SN " A Nº N v N — Composto 11b | Ds N
H NãO
H PA
RW N S* TN Composto 11a NH n Nº N= Ds N
H NãO
H Í Di
PA (Ss) TN Composto 12 F NH N Nº N— Exemplo 1a
N e.
NO
H Í Da
ZN
NH N N N — Composto 13 ) ki N O! *
NO
H Í kh
ZN Nº Nº N N — Composto 13b ) Ds N Ot * NãO
H
Número do Procedimento) composto Í Dx.
PA o” & N N Composto 13a NH " Ds N e... i NãO
H fo RF 2N F
S N N NH — Composto 14 N Exemplo 1a Dx N
H NãO
H Í Dx, 2N o s Á NH N N— Composto 15 AD Exemplo 1a
DD N
H NãO
H ( N2N
À GQ Composto 1 NH N NO à N
H NO H O NON
É EX Composto 2 NH AI e a N
H NO H
Número do Procedimento) composto no
NZN ke A Composto 3 » NH N NO * N
H NãO
H Í x. 2N Ss) TN
R NH N NO omposto 16 | / Exemplo 1a x N
H N O F Í DA
ZN (S) / V Composto 17 NH N NO Exemplo 1a
F SW N H NO H
O N CF3 Ss Composto 18 NH yN NH Exemplo 1a à N < ) n N NO x
H
O SW N CF3 Ss N Composto 19 NH N Exemplo 1a à N N >
H N NO Ns
H
Número do Procedimento) composto Í Dx
ZN Ss o Composto 20 NH DK, Exemplo 1a
NO Ot
O NãO
H Í Ds Pa) o
INÃ Composto 5 NH N -N O Se 1
H NO H
Í AD 2N o Ss R NOÉ NH N -N OH Composto 5a | Exemplo 4 x N
H NãO
H como um sal de ácido trifluoroacético | Dx Pl (SI Z Composto 4 NH OD (so à N y
H NO H
Í AD ZN , (S) (R) NH N N&e Composto 21 SD X E/ A N *
H NãO
H
Número do Procedimento) composto (o Dá Composto 22 NH IN o à N
H NãO
H
O N2N R
É Õ Composto 22a NH ADA p
O SS NO H
O N2N R
TF A Composto 22b “NH AIN é OCO! NãO
H (o
NON À Os Composto 23 NH N à N Ot * NãO
H
O N2N
DS O Composto 23a NH N à N Ot" NãO
H
Número do Procedimento) composto (
NZN
C A Composto 23b » NH yN N Pp + N Ot NãO
H í x.
NZ Ss /N Composto 24 NH yN N P Exemplo 1a à N Ot
NO H
A NaN CF3
K O N N— Composto 25 NH N NY
N
H NãO
H
O NaN CF3 pá A Composto 25a NH N N N— à N COS!
NO H
A NaN CF;3 ds O Composto 25b » NH N N Fa à N
H NO H
Número do Procedimento composto on
SN
NSNO VE Composto 26a NH N WON Ss V
H NO H ON
NR " No Composto 26b NH "N X & à N
H NO H (
NZN F Í - Composto 27 NH N N o
N H NO
H “)N x ls F N e | N o Composto 27a NH v X / Dx N
OO N [) H E NR " F
N R N Oo Composto 27b NH v XY / x N
H N O H
Número do Procedimento) composto x
SN N am Composto 28a NH N à N
H NãO
H ON
SN N Rº Composto 28b NH EIN ) ko N
H NãO
H
ON x
N
O Composto 29 NH DAS à N
H NãO
H Ôx
SS Â N a S* o Composto 29a NH N à N
H NãO
H ON RW
N R* o Composto 29b NH N x. N
H NãO
H
Número do Procedimento composto ss. & N Fr
N O Composto 30 NH N N/A x N
H NãO
H Ca
SÁ s* AD >
NH N Composto 30a | — à N
H NãO
H como um sal de ácido trifluoroacético
ON SN N R* ÁDN Y
NH N Composto 30b | —/ à N
H NãO
H como um sal de ácido trifluoroacético
ON x N rr
N O Composto 31 NH - / à N
H NO H ON
RW N -. st. No Composto 31a NH N VV à N
H NO H
Número do Procedimento) composto
ON
SNS õ R N O Composto 31b NH N 7 à N
H NO
H x
R
A O Composto 32 NH N / à N
H NãO
H GQ
SN Ç Composto 32a NH N N / x N OLL! NãO
H x
NR " R N o Composto 32b NH N / à N
H NO H ON
RW " N O Composto 33 NH N V/ à N
H NO H
Número do Procedimento composto Cl % A Composto 33a NH N VV à N OCO!
NO H ON SN
DA ANO Composto 33b NH N V/ à N
H NãO
H Pr
NZN
Í O Composto 34 NH N N o à N
H NãO
H )N x ls N a Composto 34a HN N N Oo | NA Dx N
H N (9)
H )N x UR " / y Composto 34b HN N N Oo | NA Dx N
H N (9)
H
Número do Procedimento composto 2 NM)
RW N x -
N O Composto 35 NH N / NãO
H 2 NT)
W N De O Composto 35b NH N N / à N COS! NãO
H NS
WN Rº FA Sa N o Composto 35a “ NH N /
CO NO H N
NO Composto 36 NH N N o | T/ a N
H NO H N
NO Composto 36b E N N o | EA à N
H NãO
H
Número do Procedimento composto
N “ Composto 36a = Ny N NBS | EA Da N COS! NãO
H
ON RU) NA / Composto 37b NH Dx P à N R=
H NO
H Cl We R s* ol Composto 37a NH Dx Pp à N R=
H NãO
H x S Ss ' a N o Composto 39a NH n > N Ss V
H NO
H ÊÔx % Composto 40a NH nN / Da N R=
H NO H
Numero dio Procedimento composto x tw o OX Composto 40b NH yN R/ > N & OL!
NO
H (o
NZN é N N 41 “ “NH N Composto 41b j Nuer, > N
H NãO
H ( NZN
É A Composto 41a NH N N er,
SS N
H NãO
H (o N2N
É Composto 43a NH A IN Dor,
SS N
H NãO
H (S
NZN Ff Composto 43b NH A IN roer,
SS N
H NãO
H
Número do Procedimento) composto (o N2N
É O Composto 44a NH AD o à N
H NãO
H ( NZN
E Composto 44b » NH N N o x N
H NO H
Q RW | CF3 N a S N o Composto 45 NH n V/ à N
H NãO
H é. SN CF3 " R N o Composto 45a NH N VV > N
H NãO
H Êx
NE N ao a - Composto 46 NH N W o Exemplo 1a às N
H NO H
Número do Procedimento composto
ÊÔ
SW N ao
AS Composto 47 NH yN N / às N
H NO H
XY o =
S
N Composto 48 N k NH N / à N
H NãO
H
XY o =
S N a Composto 48a Ss* N o NH yN N / * N
H NãO
H
XY o = o)
NS JA Composto 48b R NH N N >
AA à "N À *
NO H
Momera io Procedimento) composto &
SN (Composto 49 no O NH y > N
H NO H ON
R Composto 49a Nao Y W
NH N à N
H NãO
H ON
R Composto 49b N RR v > NH " = N
H NO H ON
SN Composto 50 N v W mm SIN à N
H NãO
H
Número do Procedimento composto
ON
SN Composto 50a N sº a CX
NH N | / à N
H NãO
H ox
SN Composto 50b O OX
NH N | 7 à N
H NO H PA
RN Cc: to 51 N Oo omposto NH N | NA
N H NO H PA
RW N Cc: to 51 S N o omposto a NH N | XY
E OS N l> H
WS NO H PA
RN R* / Y Composto 51b NH N N | NA Ds N
H NO H
Número do Procedimento composto
PA &R N Composto 52 NH N N O à N OS!
NO H PA
RN s* FAN Composto 52a NH N N Oo à N OS!
NO H
PA É ,N R* FA Composto 52b ">NH N N Oo à N COS!
NO
H no N2N é Í a Composto 53 NH N =N à N
H NãO
H ( e Rº nO Composto 53b >NH ADIAR à N
H NãO
H
Número do Procedimento composto (o
NZN s* nO Composto 53a E. LIDAR * N e... NãO
H O
RW N Composto 55 S N Oo NH Yy / Exemplo 1a às N OL!
NO
H Í e
PA Composto 56 Ss / X N N N N Exemplo 1a | XY
COS N o
O
RW N Ss p= Cc: to 7 DMmposto NH N NO A Exemplo 1a | Oo s N
H NãO
H O
W N Ss OoH
NH N NA Composto 6 O o à N
H NãO H como um sal de ácido trifluoroacético
Número do Procedimento composto
A SN Fa Composto 57 d Y AE NH N Exemplo 1a | b
SE y o
Õ Na CF3 oH Composto 58 d CA
NH N | >
DS N N o hp
O
W N Ss / Y Cc: to 59 'omposto NH O Ps Exemplo 1a Dx N E,
OX NO H
Í DA Pl Composto 60 Ss N DA ” ! RS à N oH o
NO Í à Pl) Cc: to 61 Ss / yY Ompceio, N N N O Exemplo 6 | Es * N Oo
OO SÁ NãO
Número do Procedimento) composto
O
WN Ss / Y Cc: to 62 omposto NH AD p Exemplo 6 R* >. N o OCO! s NãO
H Í Dx
ZN
S VAR Cc: to 63 — omposto NH AI N Exemplo 1a * N
H F NãO
H / (à O
ZN Composto 64 Ss N y o Exemplo 1a * N
COS NãO
H O
RW N Ss TN Cc: to 65 — emposte, NH AI N Exemplo 1a > N O! NãO
H Í Dx
ZN ÃO Vas Composto 38a ci NH DA Pp
N OI! NãO
H pone mm composto Í Dx 2N Composto 38b ci NH DN > er
PA
RN ai - não Método de purificação, LC MS e RMN para compostos preparados de acordo com os procedimentos indicados na tabela 1 Composto 9a (S*)-3-(7-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)- 4-((1-(oxazol-4-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona e composto 9b (R*)-3-(7-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)- 4-((1-(oxazol-4-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00365] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto 9 (mistura de estereoisômeros) (260 mg, 55% de rendimen- to) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO,» supercrítico, Fase móvel B: Etanol (NH3.H2O a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Tem- peratura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 9a (50 mg, 19% de rendimento, pureza >99%) e o composto 9b.
[003668] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2 : Rr = 1,12 min, massa calculada para CoasH26FN7O>2 487,21, m/z encontrado 488,4 [M+H]*.
[00367] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A : à 13,06 (s, 1H), 11,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22-8,07 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (m, J = 17,7, 8,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42-5,30 (m, 1H), 3,35 (s, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Composto 10b (S*)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imi- dazol-2-i1)-4-((1-(oxazol-4-i)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona e Com- posto 10a (R*)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imi- dazol-2-i1)-4-((1-(oxazol-4-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00368] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 10 (mistura de estereoisômeros) (115 mg, 12,4% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak IA Daicel chemical Industries, Ltd, 250*50 mm 1.D., 10 um; Fase móvel A: Hexano, Fase móvel B: IPA (DEA a 0,1%), A:B = 70:30 a 60 ml/min; Temperatura de coluna: 35ºC; Pressão de coluna: 2,0 MPa; Tempera-
tura de evaporador: 35ºC; Comprimento de onda: 254 nm) para pro- porcionar o composto 10b (16,44 mg, 14,30% de rendimento, pure- za >98%) e o composto 10a.
[00369] Composto 10b:LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 1: Rr = 1,29 min, massa calculada para Co7H26F3N7O2 537,2, m/z encontrado 538,4 [M+H]*.
[00370] H RMN (400 MHz, CD3;OD) Procedimento geral A: 5 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,77 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,388 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,09 (d, Jy = 38,6 Hz, 8H), 2,69 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 11b (R*)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1- (oxazol-4-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona; e composto 11a (S*)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1- (oxazol-4-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00371] O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Inertsil ODS-3 20*250 mm, 10 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,05%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 25 a 40% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o com- posto 11 (mistura de estereoisômeros) (140 mg, 16,8% de rendimento) como sólidos amarelos. O material isolado foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (NH3:H2O a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Tem- peratura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 11b(47,82 mg, 5,73% de rendimento,
ee: >99%) e o composto 11a (47,66 mg, 5,71% de rendimento, ee:>99%). Composto 11b:
[00372] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr, = 0,97 min, massa calculada para CoasH27N7O2 469,2, m/z encontrado 470,5 [M+H]*.
[00373] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A :õ 12,86-12,81 (m, 1H), 11,77-11,63 (m, 2H), 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,57-7,38 (m, 3H), 7,23-6,92 (m, 3H), 5,29 (s, 1H), 3,33 (s, 4H), 3,21 (s, 4H), 2,24 (s, 3H),1,64 (t, J = 6,4 Hz, 3H). Composto 11a:
[00374] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr, = 0,97 min, massa calculada para CosH27N7O2 469,2, m/z encontrado 470,5 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) Procedimento geral A : 5 12,86-12,82 (m, 1H), 11,77-11,63 (m, 2H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,57-7,38 (m, 3H), 7,23-6,92 (m, 3H), 5,29 (s, 1H), 3,33 (s, 4H), 3,21 (s, 4H), 2,24 (s, 3H),1,64 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Composto 13b (S*)-3-(7-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)- 4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00375] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3-H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 13 (mistura de estereoisômeros) (400 mg, 66% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó-
vel A: CO> supercrítico, Fase móvel B: Etanol (NH3.H2O0 a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 13b (80 mg, 20% de rendimen- to, pureza >99%).
[00376] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,11 min, massa calculada para CosH28FN7O 497,23, m/z encontrado 498,4 [M+H]*.
[00377] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds+D2O) Procedimento geral A :5 8,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (t J=7,6 Hz, 1H), 7,57 — 7,42 (m, 3H), 7,36 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,55 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Composto 14 (S)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imida- zo1l-2-i1)-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00378] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 14 (166,33 mg, 14,1% de rendimento, pureza >98%) como sólidos amarelos.
[00379] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 1: R; = 1,26 min, massa calculada para Ca9H28F3N7O 547,2, m/z encontrado 548,4 [M+H]*.
[00380] 1H RMN (400 MHz, CD3;OD) Procedimento geral A :5 8,50 (s, 1H), 8,03-7,86 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,02 (d, J = 44,7 Hz, 1H),
5,50 (s, 1H), 3,03 (s, 4H), 2,65 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,82 (s, 3H). Composto 15 (S)-3-(6-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- ((1-(piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona x ZN o
NH DÓ N o
[00381] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto 15 (16,64 mg, 14,06% de rendimento) como sólidos amare- los.
[00382] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2 : Rr = 1,13 min, massa calculada para Ca8H27N7O2 493,2, m/z encontrado 494,3 [M+H]*.
[00383] 1H RMN (400 MHz, CD3;OD) Procedimento geral A: 5 8,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,18-6,98 (m, 3H), 5,47-5,42 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,03 (s, 3H), 1,78 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Composto 16 (S)-8-fluoro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(piridin- 2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00384] A mistura de reação foi purificada com Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re-
movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 16 (25 mg, 10,3% de rendimento) como sólidos marrons.
[00385] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,44 min, massa calculada para Ca7H25FN5O02484,2, m/z encontrado 485,1 [M+H]*.
[00386] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1,5H), 7,52-7,46 (m, 0,5H), 7,36-7,24 (m, 2,5H), 7,16 (s, 0,5H), 7,06 (m, 2H), 5,48-5,38 (m, 1H), 3,96-3,84 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 1,78 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Composto 17 (S)-6-fluoro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo1|-2-i1)-4-((1-(piridin- 2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00387] A mistura foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: Waters- XBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o com- posto 17 (120 mg, 24,8% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00388] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2 : Rr = 1,34 min, massa calculada para Co7H25FNsO2 484,2, m/z encontrado 485,1[M+H]*.
[00389] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) Procedimento geral A: 312,92-12,88 (m, 1H), 12,33 (d, J =8,0 Hz, 0,40H), 12,19 (d, J =8,0 Hz, 0,53H), 11,65 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,61-7,34 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 1,73-1,70 (m, 3H). Composto 18 (S)-3-(6-((1-metilpiperidin-4-il) amino)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d] imidazol|-2-i1)-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00390] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna:
WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto bruto, então, purificada por Pre-TLC (diclorometano/metano!| = 8/1, R = 0,3) para gerar o composto 18 (39,35 mg, 8,4% de rendi- mento, pureza >99%) como sólidos amarelos.
[00391] —LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr, = 1,31Imin, massa calculada para C3oH3oF3N;O 561,2, m/z encontrado 562,2 [M+H]*.
[00392] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) Procedimento geral A: à 13,06 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 12,18 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 12,06 (d, J= 8,0 Hz, 0,5H), 11,62 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,62-8,48 (m, 1H), 2,91-7,68 (m, 3H), 7,59-7,45 (m, 2H), 7,40-7,02 (m, 4H), 5,59-5,46 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 0,5H), 4,32 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 3,84-3,51 (m, 3H), 3,08- 2,87 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,94-1,53 (m, 5H). Composto 19 (S)-3-(6-(metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)-5-(trifluorometil)-1H- benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(piridin-2-)etil)amino)quinolin-2(1H)- ona
[00393] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3-H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 19 (2,10 mg, 3,7% de rendimento, pureza >299%) como sóli- dos amarelos.
[00394] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr; = 1,50 min, massa calculada para C31H32F3N;O 575,2, m/z encontrado 576,4 [M+H]*.
[00395] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A: 5 8,54- 8,47 (m, 1H), 8,01-7,90 (m, 2H), 7,84-7,71 (m, 2H), 7,58 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,37-7,24 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 1H), 5,55-5,46 (m, 1H), 3,00-2,84 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16-2,01 (m, 2H), 1,96-1,54 (m, 7H). Composto 20 (S)-3-(6-(morfolina-4-carbonil)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1- (piridin-2-il)etil))amino)quinolin-2(1H)-ona
[00396] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 20 (105,21 mg, 24,76% de rendimento, pureza >99%) como sólidos amarelos.
[00397] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 1: Rr; = 1,48 min, massa calculada para CoasH26NsO;3 494,2, m/z encontrado 495,2 [M+H]*.
[00398] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) Procedimento geral A :5 13,22 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 12,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d J= 7,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,58-5,50 (m, 1H), 3,63 (s, 4H), 3,55 (s, 4H), 1,74 (d, J = 4,2 Hz, 3H). Composto 21 3-(6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- (((S)-1-(piridin-2-il)etil))amino)quinolin-2(1H)-ona
[00399] A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (dicloro- metano:metanol = 30: 1) e, então, adicionalmente purificada por Prep-
HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Aceto- nitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiliza- da para gerar o composto 21 (8,11 mg, 3,8% de rendimento, pure- za >99%) como sólidos amarelos.
[00400] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr; = 1,37 min, massa calculada para CooH3oNsO2 494,6, m/z encontrado 495,4 [M+H]*.
[00401] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A: à 12,91 (s, 0,5H), 12,87 (s, 0,5H), 12,27 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 12,15 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 11,57 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,96 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,45 (m, 3H), 7,38-7,20 (m, 3H), 7,16-6,88 (m, 2H), 5,55-5,43 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 2H), 3,16 (d, J= 10,8 Hz, 3H), 2,84 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 2H), 1,72 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Composto 22a 3-(6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- (((S*)-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00402] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 22 (mistura de estereoisômeros) (23 mg, 9,5% de rendimen- to) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO» supercrítico, Fase móvel B: Isopropanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal:
100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; pressão no evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 22a (2,17 mg, 9,4% de rendimento, ee: > 99%) e o composto 22b.
[00403] “Composto 22a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr =1,16 min, massa calculada para CogH29N;O2 495,2, m/z encontrado 496,4 [M+H]*.
[00404] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (t J = 7,3 Hz, 2H), 7,35-7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,51 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Composto 23a (S*)-3-(7-fluoro-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(pirimi- din-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00405] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 23 (mistura de estereoisômeros) (140 mg, 19% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO», supercrítico, Fase móvel B: Etanol (NH3.H2O a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 23a (50 mg, 36% de rendimen- to, pureza >99%) e o composto 23b.
[00406] “Composto 23a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,56 min, massa calculada para CosH2a<FN;7O2 485,2, m/z encontrado 486,4 [M+H]*.
[00407] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A ;õ 13,08 (s, 1H), 12,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,77 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,65-5,55 (m, 1H), 3,83 -3,74 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 1,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 24 (S)-3-(7 -fluoro-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(piridin- 2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00408] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 24 (75 mg, 12% de rendimento, pureza >99%) como sólidos amarelos.
[00409] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,45 min, massa calculada para Ca7H25FN6O2,484,20, m/z encontrado 485,4 [M+H]*.
[00410] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A: à 11,63 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,60-7,43 (m, 3H), 7,39-7,24 (m, 2H), 7,08 (m, J = 16,3, 7,9 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,05 (s, 4H), 1,69 (d, J=6,6 Hz, 3H). Composto 25a (S*)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imida- zol-2-i1) -4-((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00411] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 25 (mistura de estereoisômeros) (16 mg, 5,2% de rendimen- to) como sólidos marrons. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO,» supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Tem- peratura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 25a (3,81 mg, 23,8% de rendimento, pure- za >99%) e o composto 25b.
[00412] Composto 25a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,30 min, massa calculada para CosH27F3NgO 548,2, m/z encontrado 549,3 [M+H]*.
[00413] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,85- 7,71 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 5,60-5,52 (m, 1H), 3,20-2,87 (m, 8H), 2,65 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 1,83 (d, J=6,6 Hz, 3H). Composto 26a 3-(6-((S)-2-metilmorfolino)-1H-benzo[d]imidazo1|-2-i1)-4-(((S*)-1-(piri- midin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00414] A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (diclorometano:metanol = 30: 1) e, então, adicio- nalmente purificado por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 mi/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão redu- zida. A fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto 26 (mistura de estereoisômeros) (45,0 mg, 28,3% de rendimento) como sólidos ama- relos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralCel OZ-H Daicel chemical In- dustries,Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO», supercrítico, Fase móvel B: Isopropanol (DEA a 0,1%), A:B = 55:45 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatu- ra de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcio- nar o composto 26a (12,49 mg, 27,7% de rendimento, pureza >99%) e o composto 26b. Composto 26a:
[00415] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: R; = 1,26 min, massa calculada para Ca7H27N7O2 481,2, m/z encontrado 482,2 [M+H]*.
[00416] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A: 5: 8,68 (d, J =4,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,32 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,03 (dd, JU =8,4 Hz, 1H), 5,47 (q, J =6,8 Hz, 1H), 7,01-3,98 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,53 (d, J =11,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J =12 Hz, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 1,79 (d, J =6,8 Hz, 3H), 1,25 (d, J =6,0 Hz, 3H). Composto 27a (S*)-3-(5-fluoro-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo1|-2-i1)-4-((1-(pirimi- din-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00417] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente:
a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 27 (mistura de estereoisômeros) (88 mg, 19,0% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 254 nm) para proporcionar o composto 27a (15,13 mg, 17,19% de rendimento, pureza >99%) e o composto 27b.
[00418] “Composto 27a: LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,51 min, massa calculada para CosH2a4FN7O>2 485,2, m/z encontrado 486,3 [M+H]*.
[00419] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A: à 13,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 12,03 (d, JU = 7,3 Hz, 0,45H), 11,90 (d, J= 6,9 Hz,0,42H), 11,58 (s, 1H), 8,80-8,77 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,53-7,46 (m 1H), 7,45-7,17 (m, 4H), 7,12-7,07 (s, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,00 (s, 4H), 1,74 (tJ = 6,9 Hz, 3H). Composto 28a (S*)-3-(6-(piperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(pirimidin-2- il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00420] A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (diclorometano:metanol = 40: 1) e, então, adicio- nalmente purificado por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 mi/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). À fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão redu-
zida. A fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto 28 (mistura de estereoisômeros) (45,0 mg, 32,3% de rendimento) como sólidos ama- relos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical In- dustries Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 50:50 a 50 ml/min; Tempe- ratura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do com- pensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 28a (10,53 mg, 23,4% de rendimento, pureza >99%) e o composto 28b.
[00421] Composto 28a: LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,20 min, massa calculada para Co7Ho7N;O 465,2, m/z encontrado 466,3 [M+H]*.
[00422] 1H RMN (400 MHz, CD;OD) Procedimento geral A : 5: 8,67 (d, J =4,8 Hz, 2H), 8,09 (d, JU =8,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J =4,8 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,06 (dd, J1,2=1,6 Hz, J1,3=8,8 Hz, 1H), 5,46 (q, J =6,4 Hz, 1H), 3,16 (t, J =5,2 Hz, 4H), 1,82-1,77 (m, 7H), 1,64-1,60 (m, 2H). Composto 29a (S*)-4-((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)-3-(6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-benzo[d]imidazo|-2-il) quinolin-2(1H)-ona
[00423] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 29 (mistura de estereoisômeros) (35 mg, 23,7% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak
AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 50:50 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 29a (6,17 mg, 17,63% de ren- dimento, pureza >99%) e o composto 29b.
[00424] “Composto 29a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,27 min, massa calculada para C2o7H26N6O2 466,2, m/z encontrado 467,4 [M+H]*.
[00425] 1H RMN (400 MHz, DMSO- ds) Procedimento geral A : à 12,96 (d, y = 7,8 Hz, 1H), 12,20 (d, J = 8,2 Hz, 0,5H), 12,10 (d, J = 8,2 Hz, 0,5H), 11,58 (s, 1H), 8,85-8,71 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 7,59 (s, 0,5H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,39- 7,33 (m, 2H), 7,13-7,08(m, 2H), 5,60-5,52 (m, 1H), 3,98 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 3,51-3,33 (m, 2H), 2,93-2,78 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 7H). Composto 34a (S*)-4-((1-(4-metilpirimidin-2-il)etil))amino)-3-(6-morfolino-1H-benzo [d]imidazo]|-2-il) quinolin-2(1H)-ona
[00426] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 34 (mistura de estereoisômeros) (100 mg, 33,0% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 50:50 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal:
100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 34a (15,14 mg, 15,1% de ren- dimento, pureza >99%) e o composto 34b.
[00427] “Composto 34a: LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr= 1,16 min, massa calculada para Co7H27N;O2 481,2, m/z encontrado 482,2 [M+H]*.
[00428] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,09 (d, y = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,42 (m, 2H), 7,37- 7,00 (m, 5H), 5,35 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,95-3,81 (m, 4H), 3,21-3,11 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 35b (S*)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(pirazin-2-il)etil) amino)quinolin-2(1H)-ona
[00429] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 35 (mistura de estereoisômeros) (178 mg, 24,1% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralCel OJ-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO> supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%) A:B =60:40 a 50 ml/min, Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 35b (63,71 mg, 35,8% de ren- dimento, pureza >99%) e o composto 35a.
[00430] Composto 35b: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método
3: Rr = 1,01 min, massa calculada para CosHasN;O2 467,21, m/z encontrado 468,2 [M+H]*.
[00431] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 5,47 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,80 (d, J =6,6 Hz, 3H). Composto 36b (S*)-4-((1-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)etil)amino)-3-(6-morfolino-1H- benzo[d]imidazo|-2-il)quinolin-2(1H)-ona
[00432] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 36 (mistura de estereoisômeros) (110 mg, 13% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries,Ltd, 250*25 mm 1.D., 10 um; Fase móvel A: CO» supercrítico, Fase móvel B: MeOH (DEA a 0,1%) A:B = 50:50 a 60 ml/min, Temperatura de coluna: 25ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 36b (31,35 mg, 28,5% de ren- dimento, pureza >99%) e o composto 36a.
[00433] “Composto 36b: LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 5: Rr = 1,18 min, massa calculada para CosHasN;O2 497,25, m/z encontrado 498,2 [M+H]*.
[00434] 1H RMN(400 MHz,DMSO-ds) Procedimento geral A : & 12,86 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 11,95 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 11,84 (d, J= 8,9
Hz, 0,5), 11,56 (s, 1H), 8,23-8,15 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 0,6H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 0,4H), 6,97 (td, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 4,2, 2,3 Hz, 1H), 5,44-5,35 (m, 1H), 4,41 (ddd, J = 17,2, 8,9, 4,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,11 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 1,66 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,35 (dd, J = 6,4, 2,9 Hz, 6H). Composto 37b 3-(6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- (((R*)-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona e composto 37a 3-(6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- (((S*-1-(pirimidin-2-il)etil))amino)quinolin-2(1H)-ona
[00435] A mistura de reação foi purificada por cromatografia de co- luna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 30:1) para gerar o com- posto 37 (mistura de estereoisômeros) como sólido amarelo (45 mg, rendimento de 20,9%). O composto bruto foi, ainda, purificado SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*25 mm 1.D., 10 um; Fase móvel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: ELOH/ACN/DEA = 85/15/0,2, A:B = 50:50 a 60 mi/min; Temperatura de coluna: 25ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Tem- peratura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 37b (17,16 mg, 38,13% de rendimento, pure- za 96%) e o composto 37a (14,79 mg, 32,87% de rendimento, pureza 97%).
[00436] Composto 37b: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,34 min, massa calculada para CosH29N7O>2 495,2, m/z encontrado 496,4 [M+H]*.
[00437] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral B 5 8,67 (d, J=4,9 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35-
7,23 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,21 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 11,5, 5,8 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
[00438] Composto 37a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,34 min, massa calculada para CosH29N7O>2 495,2, m/z encontrado 496,4 [M+H]*.
[00439] 1H RMN (400 MHz, CD3;OD) Procedimento geral A :5 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,33- 7,23 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 17,4, 9,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,49-5,37 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,19 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 2,88 (dd, J=11,5, 5,8 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Composto 39a 3-(6-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- (((S*)-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00440] A mistura de reação foi purificada por cromatografia de co- luna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 30:1) para gerar o compos- to 39 (mistura de estereoisômeros) como sólido amarelo (45 mg, rendi- mento de 20,9%). O composto bruto foi, ainda, purificado SFC de pre- paração (Condição de separação: Coluna: ChiralCel OZ-H Daicel che- mical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um, Fase móvel A: CO, super- crítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min, Temperatura de coluna: 38ºC, Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 39a (8,96 mg, 19,91% de rendimento, pureza 99%).
[00441] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr; = 1,30 min, massa calculada para CagH29N7O2 495,2, m/z encontrado 496,3 [M+H]*.
[00442] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A : à
12,85 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 12,09 (dd, J = 45,6, 8,2 Hz, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,86-8,74 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 7,49 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 1,4 H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,22 (d J = 2,0 Hz, 0,6 H), 7,09 (dd, J = 15,1, 6,8 Hz, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 5,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,16 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,88- 2,78 (m, 2H), 1,76 (dd, J = 9,7, 6,7 Hz, 3H), 1,27-1,24 (m, 6H). Composto 40a
[00443] A mistura de reação foi purificada por cromatografia de co- luna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 30:1) para gerar o com- posto 40 (mistura de estereoisômeros) como sólido amarelo (40 mg, rendimento de 25,5%). O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (Condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Dai- cel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm |1.D., 5 um, Fase móvel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%) A:B = 50:50 a 50 ml/min Temperatura de coluna: 38ºC, Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Tem- peratura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 40a (7,17 mg, 17,9% de rendimento, pure- za >99%) e o composto 40b.
[00444] “Composto 40a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,23 min, massa calculada para Co7H27N7O>2 481,2, m/z encontrado 482,3 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, CD;OD) Procedimento geral A :53 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,08 (d, JU = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35-7,23 (m, 2,5H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1,54H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 3,48 (dd, J = 32,3, 11,4 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,47 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Composto 41b (R*)-4-((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)-3-(6-(4-(3,3,3-trifluoropropil)
piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il) quinolin-2(1H)-ona e composto 41a (S*)-4-((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)-3-(6-(4-(3,3,3-trifluoropropil) piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il) quinolin-2(1H)-ona
[00445] A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (diclorometano:metanol = 50: 1) e, então, adicio- nalmente purificado por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 mi/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão redu- zida. A fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto 41 (mistura de estereoisômeros) (40,0 mg, 21,6% de rendimento) como sólidos ama- relos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical In- dustries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase móvel A: CO» supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Tempe- ratura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do com- pensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 41b (15,10 mg, 37,8% de rendimento, pureza >99%) e o composto 41a (15,00 mg, 37,5% de rendimento, pureza >99%).
[00446] Composto 41b: LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,08 min, massa calculada para Co9H29F3NgO 562,2, m/z encontrado 563,3 [M+H]*.
[00447] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A :5: 8,68 (d, J =4,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 1H), 5,47 (q, J =6,8 Hz, 1H), 3,24-3,22 (m, 4H), 2,72-2,65 (m, 6H), 2,50- 2,41 (m, 2H), 1,79 (d, J =6,8 Hz, 3H).
[00448] “Composto 41a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 4: R7 = 0,59 min, massa calculada para Ca9H29F3NgO 562,2, m/z encontrado 563,3 [M+H]*.
[00449] 1H RMN (400 MHz, CD;OD) Procedimento geral A : 5: 8,67 (d, J =4,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J =7,2Hz, 2H), 7,32 (d, JU =7,6 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,18 (t, J =7,6 Hz, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,47 (q, J =6,8 Hz, 1H), 3,23-3,21 (m, 4H), 2,72-2,66 (m, 6H), 2,53-2,43 (m, 2H), 1,79 (d, J =6,8 Hz, 3H). Composto 43a (S*)-4-((1-(pirimidin-2-il)etil))amino)-3-(6-(4-(trifluorometoxi) piperi- din-1-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)quinolin-2(1H)-ona
[00450] A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (diclorometano:metanol = 30: 1) e, então, adicio- nalmente purificado por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 mi/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). À fração desejada foi coletada e o volátil foi removido sob pressão redu- zida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 43 (mistura de estereoisômeros) (40,0 mg, 22,1% de rendimento) como sólidos ama- relos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical In- dustries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 u; Fase móvel A: CO», supercrítico, Fa- se móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Tempera- tura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bo- cal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do com- pensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto do título 43a (15,35 mg, 38,4% de rendimento, pureza >99%) e o composto 43b.
[00451] Composto 43a: LC-MS (ESI) General procedure B, método
2: Rr = 1,48 min, massa calculada para CosH26F3N7O2 549,2, m/z encontrado 550,3 [M+H]*.
[00452] 1H RMN (400 MHz, CD;OD) Procedimento geral A : 5: 8,68 (d, J =4,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J =8,4 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,47 (q, J =6,8 Hz, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,79 (d, J =6,8 Hz, 3H). Composto 44a 3-(6-(8-0xa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)- 4-(((S*)-1-(pirimidin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00453] A mistura de reação foi purificada por cromatografia de co- luna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 30:1) para gerar o com- posto 44 (mistura de estereoisômeros) como sólido amarelo (50 mg, rendimento de 15,6%). O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (Condição de separação: Coluna: ChiralCel OZ-H Dai- cel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm |1.D., 5 um. Fase móvel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%) A:B = 60:40 a 50 ml/min, Temperatura de coluna: 38ºC, Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Tem- peratura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 44a (2,58 mg, 5,2% de rendimento, pureza 98%) e o composto 44b.
[00454] “Composto 44a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,25 min, massa calculada para CoasH27N7O>2 493,2, m/z encontrado 494,3 [M+H]*.
[00455] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A : à 8,74-8,72 (m, 2H), 8,02 (d, Jy = 8,2 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,05 (s, 0,6H), 7,05 (s, 0,4H), 6,91- 6,86 (m, 1H), 5,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,37 (d, J = 10,7 Hz,
3H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,90-1,81 (m, 4H), 1,74-1,71 (m, 3H). Composto 45 (S*)-3-(6-morfolino-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- ((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00456] A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase móvel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi cole- tada e o volátil foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto do título como uma mistura de este- reoisômeros (50,0 mg, 20,8% de rendimento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries,Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 u; Fase móvel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Tempe- ratura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 45 (9,00 mg, 18,0% de rendimento, pureza >99%) e o composto 45a.
[00457] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr; = 1,92 min, massa calculada para Co7H24F3N7O>2 535,1, m/z encontrado 536,2 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A :5: 8,72-8,70 (m, 2H), 8,11 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 5,57 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,84 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 1,83-1,81 (m, 3H). Composto 46 (S)-3-(4-metil-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(pirimi- din-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00458] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna:
WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 46 (50 mg, 20,5% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00459] —LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 3: Rr =1,02 min, massa calculada para Co7H27N;O2 481,22, m/z encontrado 482,2 [M+H]*.
[00460] H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 722-7,04 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,20-3,02 (m, 4H), 2,64-2,52 (m, 3H), 1,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 47 (S)-3-(7 -metil-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(pirimi- din-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00461] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3-H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto do título como uma mistura de estereoisômeros (80 mg, 32,8% de rendimento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Co- luna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm |1.D., um; Fase móvel A: CO» supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 50:50 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pres- são no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 47 (60,36 mg, 75,5%
de rendimento, pureza >99%).
[00462] — LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 3: Rr =1,13 min, massa calculada para Co7H27N7;O2 481,22, m/z encontrado 482,3 [M+H]*.
[00463] 1H RMN (400 MHz, CD3;OD) Procedimento geral A :5 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (t J = 7,4 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10-7,07 (s, 1H), 5,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 2,67-2,51 (m, 3H), 1,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 48a (S*)-4-((1-(4-metoxipiridin-2-il)etil)amino)-3-(6-morfolino-1H-benzo [d] imidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
[00464] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 48 (mistura de estereoisômeros) (300 mg, 32,9% de rendi- mento) como sólidos marrons. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 48a (77,41 mg, 25,8% de ren- dimento, pureza >99%) e o composto 48b.
[00465] “Composto 48a: LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,17 min, massa calculada para CasgH28N6O;3 496,2, m/z encontrado 497,2 [M+H]*.
[00466] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,25 (d, J=5,9, 1H), 7,96 (d, J=8,2, 1H), 7,63-7,45 (m, 2H), 7,35-7,02 (m, 5H), 6,85-6,77 (m, 1H), 5,44-5,34 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,19-3,13 (m, 4H), 1,77 (d, J=6,7, 3H). Composto 49a (S*)-4-((1-(4-isopropilpirimidin-2-il)etil)amino)-3-(6-morfolino-1H- benzo[d]imidazol|-2-il)quinolin-2(1H)-ona
[00467] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 49 (mistura de estereoisômeros) (60 mg, 26,1% de rendi- mento) como sólidos marrons. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO; supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto do título 49a (8,53 mg, 14,2% de rendimento, pureza >99%) e o composto 49b.
[00468] “Composto 49a: LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,47 min, massa calculada para Ca9H3:N;O2 509,2, m/z encontrado 510,2 [M+H]*.
[00469] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-6,97 (m, 7H), 5,50- 5,42 (m, 1H), 3,94-3,83 (m, 4H), 3,21-3,13 (m, 4H), 2,87-2,76 (m, 1H), 1,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (dd, JU = 6,8, 2,7 Hz, 6H). Composto 50a
(S*)-4-((1-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)etil)amino)-3-(6-morfolino-1H- benzo[d]imidazo|-2-il)quinolin-2(1H)-ona
[00470] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3-H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 50 (mistura de estereoisômeros) (120 mg, 20,8% de rendi- mento) como sólidos marrons. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*25 mm 1.D., 10 um; Fase móvel A: CO» supercrítico, Fase móvel B: ELOH/ACN/DEA = 95/5/0,2; A:B = 50:50 a 70 ml/min; Temperatura de coluna: 25ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evapora- dor: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 50a (58,16 mg, 48,5% de ren- dimento, pureza >99%) e o composto 50b.
[00471] Composto 50a: LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,41 min, massa calculada para CooH29N7O>2 507,2, m/z encontrado 508,2 [M+H]*.
[00472] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,34 (d, J=5,3, 1H), 8,16 (d, J=8,1, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,2, 1H), 7,26-7,06 (m, 4H), 5,27-5,13 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,22-3,16 (m, 4H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,69 (d, J=6,4, 3H), 0,98-0,78 (m, 4H). Composto 51a (S*)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(oxazol-4-il)etil) amino)quinolin-2(1H)-ona
[00473] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente:
a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 51 (mistura de estereoisômeros) (130 mg, 21,7% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 51a (48,32 mg, 37,2% de ren- dimento, pureza >99%) e o composto 51b.
[00474] Composto 51a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 3: Rr =1,10 min, massa calculada para CosH24N6O;3 456,19, ml/z encontrado 457,2 [M+H]*.
[00475] 1H RMN (400 MHz, CD3;OD) Procedimento geral A :5 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,03-7,01 (s, 1H), 5,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,71 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 52a (S*)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(tiazol-4-il)etil) amino)quinolin-2(1H)-ona
[00476] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3:H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: 35 a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para gerar o composto 52 (mistura de estereoisômeros) (110 mg, 17,7% de rendi- mento) como sólidos amarelos. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (condição de separação: Coluna: ChiralCel
OZ-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., 5 um; Fase mó- vel A: CO, supercrítico, Fase móvel B: Etanol (DEA a 0,1%), A:B = 60:40 a 50 ml/min; Temperatura de coluna: 38ºC; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de evaporador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 52a (25,88 mg, 23,5% de ren- dimento, pureza >99%) e o composto 52b.
[00477] Composto 52a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 3: Rr =1,12 min, massa calculada para CasH24N6O02S472,17, ml/z encontrado 473,2 [M+H]*.
[00478] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A : 5 8,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 7,34-7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 1,78 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 53b (R*)-3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1- (pirimidin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona e composto 53a (S*)-3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1- (pirimidin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00479] Água (20 ml) foi adicionada à mistura de reação e filtrada em pressão reduzida. A torta do filtro foi lavada com éter dietílico para proporcionar o composto 53 (mistura de estereoisômeros) (200 mg, 12,4% de rendimento) como sólido amarelo. O composto bruto foi, ainda, purificado por SFC de preparação (Condição de separação: Co- luna: ChiralCel OJ-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30 mm 1.D., um, Fase móvel A: CO» supercrítico, Fase móvel B: Metanol (DEA a 0,1%) A:B = 60:40 a 50 ml/min, Temperatura de coluna: 38ºC, Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60ºC; Temperatura de eva- porador: 20ºC; Temperatura do compensador: 25ºC; Comprimento de onda: 220 nm) para proporcionar o composto 53b (29,27 mg, 14,64% de rendimento, pureza >99%) e o composto 53a (40,90 mg, 20,45% de rendimento, pureza 99%).
[00480] Composto 53b: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,29 min, massa calculada para CasH22NgO 462,2, m/z encontrado 463,4 [M+H]*.
[00481] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) Procedimento geral A : à 13,02 (s, 1H), 12,13 (dd, J = 23,8, 8,1 Hz, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,79 (dad, J=4,8, 3,6 Hz, 2H), 8,17 (s, 0,5H), 8,09-8,05 (m, 1,5zH), 7,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,58 (d, y = 8,3 Hz, 0,5H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,11 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,61-5,53 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,78 (tl J = 7,0 Hz, 3H).
[00482] Composto 53a: LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr = 1,28 min, massa calculada para CasH22NgO 462,2, m/z encontrado 463,4 [M+H]*.
[00483] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) Procedimento geral A :õ 13,02 (s, 1H), 12,13 (dd, J = 23,9, 8,2 Hz, 1H), 11,60 (d, JU = 3,6 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,8, 3,5 Hz, 2H), 8,17 (s, 0,5H), 8,09-8,04 (m, 1,5H), 7,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 0,5H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 0,5H), 7,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,11 (t J = 7,6 Hz, 1H), 5,61-5,52 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,78 (t, J=7,0 Hz, 3H). Composto 55 (S)-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(piridin-2-il)etil) amino)quinolin-2(1H)-ona
[00484] Após o fim da reação, a mistura de reação foi, então, verti- da em 20 ml de água e extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em Na>2SO:, e filtradas. O filtrado foi concentrado até a secura, o qual foi purificada por TLC de preparação (DCM: MeOH = 10: 1) para propor- cionar os materiais parcialmente purificados como óleo marrom. O produto foi dividido entre acetonitrila (10 ml) e água (5 ml). A solução foi liofiizada para gerar o composto 55 (15,0 mg, 98,8% de pureza, 13,4% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00485] —LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2, método 5: Rr = 3,360 min, massa calculada para Ca7H26N6O>2 466,21, m/z encontrado 467,0 [M+H]*.
[00486] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B 5 12,92 (s |, 0,4H), 12,89 (s |, 0,6H), 12,31 (d, J=7,9 Hz, 0,4H), 12,18 (d, J = 8,2 Hz, 0,6H), 11,61 (s |, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 1H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 7,54 - 7,45 (m, 2,6H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1,6H), 7,13 (s, 0,4H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 5,55 - 5,45 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 4H), 3,18 - 3,04 (m, 4H), 1,76 - 1,68 (m, 3H). Composto 56 (S)-3-(6-(4-isopropilpiperazin-1-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1- (piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00487] Após o fim da reação, a mistura de reação foi vertida em 45 ml de água e extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO. e filtradas. O filtrado foi concentrado até a secura, o qual foi purificada por TLC de preparação (DCM: MeOH = 10: 1) para gerar o produto como óleo marrom. O produto foi dividido entre acetonitrila (10 ml) e água (5 ml). A solução foi liofilizada até a secura para gerar o compos- to 56 (20,0 mg, 96,3% de pureza, 8,90% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00488] “LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2, método 4: Rr, = 5,307 min, massa calculada para C3oH33N;O 507,27, m/z encontrado 508,1 [M+H]*.
[00489] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B: & 12,92 - 12,82 (m, 1H), 12,32 - 12,27 (m, 0,5H), 12,20 - 12,12 (m, 0,5H), 11,58 (s |, 1H), 8,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 1,5H), 7,12 - 7,02 (m, 1,5H), 7,01 - 6,90 (m, 1H), 5,48 (d |, J = 7,3 Hz, 1H), 3,12 (s |, 4H), 2,72 - 2,66 (m, 1H), 2,63 (s |, 4H), 1,78 - 1,65 (m, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Composto 7 1-(2-(2-0x0-4-((1-(piridin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hidroquinolin-3-il)- 1H-benzo[d]imidazo|-6-il)piperidina-4-carboxilato de (S)-metila
[00490] Após o fim da reação, a mistura foi concentrada até a secu- ra, a qual foi purificada por prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um, Fase móvel A: água (hidróxido de amônia a 0,05% em v/v), Fase móvel B: acetonitrila, Taxa de fluxo: 25 ml/min, condição de gradiente de 51% de B a 81%). As frações puras foram coletadas, e o solvente foi evaporado sob vácuo, e, então, liofiizadas para gerar o composto 7 (70 mg, 96,62% de pureza, 37,7% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00491] LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2, método 5: Rr= 3,706 min, massa calculada para CaoH3oNsO;3 522,24, m/z encontrado 523,0 [M+H]*.
[00492] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B :à 12,91 (s |, 0,4H), 12,86 (s |, 0,6H), 12,32 (d, J = 8,2 Hz, 0,4H), 12,19 (d, J = 8,2 Hz, 0,6H), 11,59 (s |, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 7,53 - 7,44 (m, 2,6H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1,6H), 7,13 (s, 0,4H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 5,58 - 5,42 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,54 - 2,53 (m, 1H), 1,96 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 5H). Composto 57
1-(2-(2-0x0-4-((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hidroquinolin-3- i1)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazo|-6-il)piperidina-4-carboxi- lato de (S*)-terc-butila
[00493] A mistura resultante foi concentrada até a secura sob pres- são reduzida para proporcionar o produto bruto.
[00494] O produto bruto foi purificado por prep-HPLC (Coluna: Phe- nomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um, Fase móvel A: água (hidróxido de amônia a 0,05% em v/v), Fase móvel B: acetonitrila, Taxa de fluxo: ml/min, condição de gradiente de 75% de B a 100%). As frações puras foram coletadas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O re- síduo foi suspenso em água (10 ml), e a mistura resultante foi liofiliza- da para gerar os compostos racêmicos (101 mg, 95% de pureza, 33,7% de rendimento) como sólidos amarelos. Então, os produtos ra- cêmicos foram separados por cromatografia de fluidos supercríticos (condição de separação: AD (250 mm x 30 mm, 10 um); Fase móvel: A: CO,» supercrítico, B: NH3H2O0EtOH a 0,1%, A:B = 55:45 a 80 ml/min; Temperatura de coluna: 38; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60; Temperatura de evaporador: 20; Temperatura do com- pensador: 25; Comprimento de onda: 220 nm). As duas frações foram coletadas, e o solvente foi evaporado sob vácuo. Os dois resíduos fo- ram ressuspensos em água (10 ml), e as misturas resultantes foram liofilizadas até a secura para gerar o composto 57 (39,3 mg, 99,9% de pureza, 13,2% de rendimento).
[00495] —LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2, método 6: Rr = 5,242 min, massa calculada para C33H3a4F3N;O3 633,27, m/z encontrado 634,0 [M+H]*.
[00496] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B : 5 13,30 (s |, 0,5H), 13,28 (s |, 0,5H), 12,10 (d, J=7,1 Hz, 0,5H), 11,97 (d, J =7,3 Hz, 0,5H), 11,62 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (s, 0,5H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 0,5H), 7,52 (t, J = 6,8 Hz, 1H),
7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,64 - 5,54 (m, 1H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 3H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Composto 58 ácido (S*)-1-(2-(2-0x0-4-((1-(pirimidin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hidro- quinolin-3-il)-S-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazo|-6-il)piperidina- 4-carboxílico
[00497] A mistura resultante foi concentrada até a secura sob pres- são reduzida para proporcionar o produto bruto. O produto de mistura bruto foi purificado por HPLC de preparação (Coluna: Phenomenex Gemini C18 250 x 50, 10 u, Fase móvel A: água (FA a 0,225%); Fase móvel B: acetonitrila, Taxa de fluxo: 22 ml/min, condição de gradiente de 38% de B a 68%). As frações puras foram coletadas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água (10 ml), e a mistura resultante foi liofilizada para gerar os compostos racêmicos (50 mg, 97% de pureza) como sólido amarelo. Os compostos racêmi- cos foram separados por cromatografia de fluidos supercríticos (condi- ção de separação: AD (250 mm x 30 mm, 10 um); Fase móvel: A: CO, supercrítico, B: NH3H2O EtOH a 0,1%, A:B = 55:45 a 80 ml/min; Tem- peratura de coluna: 38; Pressão no bocal: 100 bar; Temperatura de bocal: 60; Temperatura de evaporador: 20; Temperatura do compen- sador: 25; Comprimento de onda: 220 nm). As duas frações foram co- letadas, e o solvente foi evaporado sob vácuo. Os dois resíduos foram ressuspensos em água (10 ml), e as misturas resultantes foram liofili- zadas até a secura para gerar o composto 58 (6,5 mg, 100% de pure- za, 12,3% de rendimento).
[00498] “LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2, método 5: Rr = 5,147 min, massa calculada para CosH26F3N;O3 577,20, m/z encontrado 578,2 [M+H]*.
[00499] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B: 5 13,28 (s, 0,5H), 13,24 (s, 0,5H), 12,12 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 11,95 (d, J = 7,9 Hz, 0,5H), 11,61 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (s, 0,5H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,73 (s, 0,5H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,11 (t J = 7,6 Hz, 1H), 5,66 - 5,54 (m, 1H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,83 - 2,71 (m, 1,5H), 2,70 - 2,66 (m, 0,5H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 3H), 1,75 - 1,64 (m, 2H). Composto 59 4-(2-(2-0x0-4-(((S)-1-(piridin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hidroquinolin-3- il)-1H-benzo[d]imidazo|l-6-il) morfolina-2-carboxilato de (Rac)-me- tila
[00500] Após o fim da reação, a mistura foi basificada por solução de bicarbonato de sódio saturado a pH>7. Então, a mistura foi extraída por DCM (diclorometano) (10 ml*3). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secas em Na2SOa(s) e filtradas. O filtrado foi evaporado até a secura para gerar o composto 59 (24 mg, 96,0% de pureza, 89,6% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00501] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 5: Rr, = 3,639 min, massa calculada para CoasH28N6O.4 524,22, m/z encontrado 525,0 [M+H]*.
[00502] 'H RMN (400 MHz, DMSO-dº) Procedimento geral B: 312,92 (s |, 1H), 12,12 (s 1, 1H), 11,58 (s |, 1H), 8,53 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 5,2, 7,2 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 3,1, 7,5 Hz, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 7,6, 11,8 Hz, 1H), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 60 ácido — (Rac)-4-(2-(2-0x0-4-(((S)-1-(piridin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hi- droquinolin-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-6-il) morfolina-2-carboxílico
[00503] Após o fim da reação, a mistura foi extraída por DCM (20 ml*3). Então, as camadas aquosas combinadas foram ajustadas para pH 5 a 6 com HCI (aquoso) 1 M. A mistura foi concentrada até a secu- ra sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto que foi puri- ficado por prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Gemini C18 150 x 25 mm x 5 um, Fase móvel A: água (ácido fórmico a 0,225%); Fase móvel B: acetonitrila, Taxa de fluxo: 22 ml/min, condição de gradiente de 8% de B a 38%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado sob vácuo, e, então, liofilizadas para gerar o composto 60 (50,0 mg, 96,6% de pureza, 45,5% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00504] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 5: Rr, = 3,75 min, massa calculada para CoasH2a6N6O4510,2, m/z encontrado 511,0 [M+H]*.
[00505] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B : d = 12,94 (s |, 0,4H), 12,91 (s |, 0,6H), 12,31 (d, J =7,7 Hz, 0,4H), 12,19 (d, J = 7,3 Hz, 0,6H), 11,60 (s |, 1H), 8,54 (d, J = 24 Hz, 1H), 8,20 (s, 0,2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 0,4H), 7,54 - 7,44 (m, 2,6H), 7,37 - 7,28 (m, 1,6H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,14 (s, 0,4H), 7,07 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 5,52 - 545 (m, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 1H), 3,73 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,53 - 3,49 (m, 2H), 3,07 - 2,84 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 3H) Composto 62 4-(2-(2-0x0-4-(((S)-1-(piridin-2-il)etil)amino)-1,2-di-hidroquinolin-3- il)-1H-benzo[d]imidazo|-6-il) morfolina-2-carboxilato de (R*)-metila
[00506] Após o fim da reação, a mistura foi basificada por solução de bicarbonato de sódio saturado a pH>7. Então, a mistura foi extraída por DCM (10 ml*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SOa(s) e filtradas. O filtrado foi evaporado até a secura para gerar o composto 62 (6,50 mg, 95,7% de pureza, 60,6% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00507] —LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 5: Rr, = 3,544 min, massa calculada para Ca9H28N6O4 524,22, m/z encontrado 525,0 [M+H]+.
[00508] 'H RMN (400 MHz, DMSO-dº) Procedimento geral B: 312,96 (s |, 0,4H), 12,93 (s |, 0,6H), 12,29 (d, J=8,2 Hz, 0,4H), 12,17 (d, J=8,4 Hz, 0,6H), 11,59 (s |, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,6 Hz, 0,4H), 7,54 - 7,48 (m, 2,6H), 7,35 - 7,30 (m, 1,6H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,15 (s, 0,4H), 7,06 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 2,1, 9,0, 11,2 Hz, 1H), 5,55 - 5,44 (m, 1H), 4,47 (dt, J = 3,1, 7,6 Hz, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 3H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 3,6, 12,5 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 7,9, 11,7 Hz, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 3H). Composto 63 (S)-7-Fluoro-3-(6-(4-metilpiperazin-1-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- ((1-(piridin-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00509] Após o fim da reação, a mistura resultante foi concentrada em vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 5 um, Fase móvel A: água (hidróxido de amônia a 0,05% em v/v; Fase móvel B: acetonitrila, Taxa de fluxo: 22 ml/min, condição de gradiente de 42% de B a 72%). As frações puras foram coletadas, e o solvente foi evaporado sob vá- cuo, e, então, liofiizadas para gerar o composto 63 (33,3 mg, 95,3% de pureza, 26,3% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00510] LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2, método 6: Rr = 1,986 min, massa calculada para Coag8H28FN;O 497,23, m/z encontrado 498,0 [M+H]*.
[00511] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B :3 = 12,81 (s |, 0,4H), 12,77 (s |, 0,6H), 12,39 (d, J = 8,2 Hz, 0,4H), 12,26 (d,
J=7,9 Hz, 0,6H), 11,65 (s |, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 7,51 - 7,44 (m, 1,6H), 7,28 - 7,22 (m, 1,6H), 7,12 - 7,04 (m, 1,4H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 5,53 - 5,42 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 4H), 2,54 - 2,52 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 3H). Composto 64 (S)-3-(6-((1-Metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[a]imidazo1|-2-i1)-4-((1- (piridin-2-il)etil))amino)quinolin-2(1H)-ona
[00512] Após o fim da reação, a mistura de reação foi evaporada até a secura, a qual foi purificada por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH de 100/0 a 70/30). As frações puras foram coletadas, e o solvente foi evaporado sob vácuo até a secura, as quais foram adicio- nalmente purificadas por prep-HPLC Coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um, Fase móvel A: água (hidróxido de amônia a 0,05% em v/v; Fase móvel B: acetonitrila, Taxa de fluxo: 25 ml/min, condição de gradiente de 40% de B a 70%). As frações puras foram coletadas, e o solvente foi evaporado sob vácuo, e, então, liofiizadas para gerar o composto 64 (19,2 mg, 98,3% de pureza, 5,20% de rendimento) como sólidos amarelos.
[00513] —LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2, método 5: Rr=3,107 min, massa calculada para CaoH3o0N6O>2 494,24, m/z encontrado 495,1 [M+H]*.
[00514] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B: & 12,98 (s |, 0,4H), 12,95 (s |, 0,6H), 12,24 (d, J = 8,3 Hz, 0,4H), 12,17 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H), 11,60 (s |, 1H), 8,58 - 8,51 (m, 1H), 7,97 (dd, J=2,9, 8,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,71 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 7,50 (m, 2,6H), 7,37 - 7,31 (m, 1,6H), 7,25 (dd, J = 4,8, 6,5 Hz, 1H), 7,20 (d J= 2,3 Hz, 0,4H), 7,07 (t, J =7,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 5,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 1H), 2,73 - 2,58 (m, 2H), 2,26 - 2,09 (m, 5H), 1,97 (m, 2H), 1,77 - 1,70 (m, 3H), 1,67 (m, 2H).
Composto 65 (S)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[a]imidazo|-2-i1)-4-((1-(piri- din-2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00515] Após o fim da reação, a mistura de reação foi vertida em 45 ml de água e extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO, e filtradas. O filtrado foi concentrado até a secura, o qual foi purificada por TLC de preparação (DCM/MeOH = 10/1). O produto foi dividido entre acetonitrila (10 ml) e água (5 ml). A solução foi liofiizada até a secura para gerar o composto 65 (26,5 mg, 97,5% de pureza, 14,2% de rendimento) como sólido amarelo.
[00516] LC-MS (ESI) Procedimento geral B-2, método 5: Rr; = 2,857 min, massa calculada para Ca8H29N;O 479,24, m/z encontrado 480,2 [M+H]*.
[00517] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral B: & 12,91 (s, 0,4H), 12,87 (s, 0,6H), 12,31 (d, J=7,9 Hz, 0,4H), 12,18 (d, J = 8,2 Hz, 0,6H), 11,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 7,54 - 7,45 (m, 2,6H), 7,34 (d, Jy = 7,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1,6H), 7,12 (s, 0,4H), 7,07 (t 1, J=7,7 Hz, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 1H), 5,49 (t 1, J = 7,2 Hz, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 4H), 2,60 - 2,52 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,79 - 1,66 (m, 3H). Composto 38b (S)-5-cloro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(piridin- 2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00518] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: R; = 1,22 min, massa calculada para Ca7H25CINsO2 500,1, m/z encontrado 501,1 [M+H]*.
[00519] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A 58,28 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J =6,8 Hz, 2H), 7,46 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,32-
7,30 (m, 1H), 7,24-7,05 (m, 5H), 4,97 (q, J =6,8 Hz, 1H), 3,89-3,87 (m, 4H), 3,19-3,17 (m, 4H), 1,57 (d, J =6,8 Hz, 3H). Composto 38a (R*)-5-cloro-3-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4-((1-(piridin- 2-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00520] LC-MS (ESI) Procedimento geral B, método 2: Rr = 1,22 min, massa calculada para Co7H25CINsO>2 500,1, m/z encontrado 501,1 [M+H]*.
[00521] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) Procedimento geral A 58,28 (d, J =4,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J =6,8 Hz, 2H), 7,46 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,32- 7,30 (m, 1H), 7,24-7,06 (m, 5H), 4,97 (q, J =6,8 Hz, 1H), 3,89-3,87 (m, 4H), 3,20-3,17 (m, 4H), 1,57 (d, J =6,8 Hz, 3H). Composto 42 (S)-5-fluoro-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-4- ((1-(oxazol-4-il)etil)amino)quinolin-2(1H)-ona
[00522] A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: WatersXBridge 30*150 mm, 5 um, Taxa de fluxo: 20 ml/min, Fase mó- vel A: Água (NH3-H2O a 0,1%), Fase móvel B: Acetonitrila, Gradiente: a 55% (% de B)). A fração desejada foi coletada e o volátil foi re- movido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi liofiizada para pro- porcionar o composto 42 (10 mg, 9% de rendimento, pureza >99%) como sólidos amarelos.
[00523] LC-MS (ESI) Procedimento geral A, método 2: Rr, = 1,0min, massa calcd.for CoasH26FN7O>2 487,21, m/z encontrado 488,3[M+H]*.
[00524] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Procedimento geral A à 12,71 (d, J = 22,5 Hz, 1H), 11,81 (s, 1H), 11,47 (dd, J = 43,6, 9,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (m, J = 44,7, 8,7 Hz, 2H), 7,32 — 7,15 (m, 2H), 7,14 — 6,92 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,17 (s, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Parte Analítica LC-MS Procedimento geral A para LC-MS
[00525] A medição de LCMS foi realizada com o uso de um sistema Waters UPLC-QDa que compreende uma bomba quaternária, um au- toamostrador, um forno de coluna (ajustado a 50 ºC, a menos que in- dicado de outro modo), um detector de arranjo de fotodiodos (PDA) e uma coluna conforme especificado nos respectivos métodos abaixo. O fluxo a partir da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi o detector QDa e configurado com uma fonte de ionização por eletroaspersão. Os espectros de massa foram adquiri- dos por escaneamento de 100 a 1.000. A voltagem de agulha capilar foi 0,8 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 120ºC. Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Método 1 (95:5)
[00526] — Adicionalmente ao procedimento geral A: HPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 um 2,1 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,6 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel C: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel D: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 95% de C e 5% de D por 1,2 minuto, então, reter 5% de C e 95% de D por 0,8 mi- nuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concentra- ção da amostra. A voltagem no cone foi 15 V para o modo de ioniza- ção positiva. Método 2 (90:10)
[00527] — Adicionalmente ao procedimento geral A: HPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 um 2,1 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,6 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel C: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel D: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 90% de C e 10% de D por 1,2 minuto, então, reter 5% de C e 95% de D por 0,8 minuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concen- tração da amostra. A voltagem no cone foi 15 V para o modo de ioni- zação positiva. Método 3 (80:20)
[00528] — Adicionalmente ao procedimento geral A: HPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 um 2,1 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,6 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel C: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel D: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 80 % de C e % de D por 1,2 minuto, então, reter 5% de C e 95% de D por 0,8 minuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concen- tração da amostra. A voltagem no cone foi 15 V para o modo de ioni- zação positiva. Método 4 (70:30)
[00529] — Adicionalmente ao procedimento geral A: HPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 um 2,1 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,6 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel C: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel D: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 70 % de Ce % de D por 1,2 minuto, então, reter 5% de C e 95% de D por 0,8 minuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concen- tração da amostra. A voltagem no cone foi 15 V para o modo de ioni- zação positiva. Procedimento geral B para LC-MS
[00530] A medição de LCMS foi realizada com o uso de um sistema Shimadzu LC-MS2020 que compreende uma bomba (LC-20AD) com desgaseificador (DGU-20A3), um autoamostrador (SIL-20AHT), um forno de coluna (CTO-20A) (ajustado a 40ºC, a menos que indicado de outro modo), um detector de arranjo de fotodiodos (PDA) (SPD-M20A), um detector de difusão de lux evaporativa (ELSD) (Alltech 3300ELSD) e uma coluna conforme especificado nos respectivos métodos abaixo. O fluxo a partir da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por ele- troaspersão. Os espectros de massa foram adquiridos por escanea- mento de 80 a 1.000. Foi usado nitrogênio como o gás nebulizador. À aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Labsoluti- on. Método 1 (95:5)
[00531] — Adicionalmente ao procedimento geral B: UPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna Shimadzu SunFire C18 (5 um 50*4,6 mm) com uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 95% de A e 5% de B por 1,6 minuto, então, reter 5% de A e 95% de B por 1,0 mi- nuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concentra- ção da amostra. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de io- nização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1.000 em 0,2 segundo, usando um atraso entre varreduras de 0,1 segundo. Método 2 (90:10)
[00532] — Adicionalmente ao procedimento geral B: UPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna Shimadzu SunFire C18 (5 um 50*4,6 mm) com uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 90% de A e 10% de B por 1,6 minuto, então, reter 5% de A e 95% de B por 1,0 mi- nuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concentra- ção da amostra. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de io-
nização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1.000 em 0,2 segundo, usando um atraso entre varreduras de 0,1 segundo.
Método 3 (80:20)
[00533] — Adicionalmente ao procedimento geral B: UPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna Shimadzu SunFire C18 (5 um 50*4,6 mm) com uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 80 % de A e % de B por 1,6 minuto, então, reter 5% de A e 95% de B por 1,0 minuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concen- tração da amostra. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1.000 em 0,2 segundo, usando um atraso entre varreduras de 0,1 segundo.
Método 4 (30:70)
[00534] — Adicionalmente ao procedimento geral B: UPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna Shimadzu SunFire C18 (5 um 50*4,6 mm) com uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 30 % de A e 70% de B por 1,6 minuto, então, reter 5% de A e 95% de B por 1,0 mi- nuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concentra- ção da amostra. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de io- nização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1.000 em 0,2 segundo, usando um atraso entre varreduras de 0,1 segundo.
Método 5 (70:30)
[00535] — Adicionalmente ao procedimento geral B: UPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna Shimadzu SunFire C18 (5 um
50*4,6 mm) com uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) para reter 70% de A e 30% de B por 1,6 minuto, então, reter 5% de A e 95% de B por 1,0 mi- nuto. Um volume de injeção entre 0,3 e 5 ul dependeu da concentra- ção da amostra. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de io- nização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1.000 em 0,2 segundo, usando um atraso entre varreduras de 0,1 segundo. Procedimento geral B-2
[00536] A medição de LC foi realizada com o uso de um sistema Agilent 1200 HPLC que compreende um desgaseificador, uma bomba binária, um autoamostrador, um aquecedor de coluna, um detector de arranjo de diodos (DAD) e uma coluna conforme especificado nos res- pectivos métodos abaixo. O fluxo do DAD foi dividido para um espec- trômetro de MS (Agilent 6110 ou 6140) e um ELSD. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletroaspersão. Foi usado nitrogênio como o gás nebulizador. A temperatura do gás de secagem foi mantida a 350ºC. A voltagem capilar foi 2,5 V para o mo- do de ionização positiva e 3,0 V para o modo de ionização negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a
1.000 no tamanho de etapa 0,1. O tempo de ciclo é 0,89 s/ciclo. À aquisição de dados foi realizada com um Chemstation B.04.03 Método 4
[00537] — Adicionalmente ao procedimento geral B: HPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna Waters XBridge Shield RP18 (50*2,1 mm 5 um) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Foram usadas duas fases móveis (fase móvel A: água com NH3.H20O a 0,05%; fase móvel B: acetonitrila). Primeiramente, 100% de A foi mantido por 1 mi- nuto. Então, um gradiente foi aplicado para 40% de A e 60% de B em
4 minutos e, então, para 5% de A e 95% de B em 2,5 minutos. Final- mente, retorna-se para 100% de A em 2 minutos e retém-se por 0,5 minuto. O tempo de postagem foi 0,5 minuto. A temperatura do forno foi 40ºC. O volume de injeção foi 2 ul. (polaridade de MS: positiva) Método 5
[00538] — Adicionalmente ao procedimento geral B: HPLC de fase re- versa foi realizada em uma coluna Phenomenex Luna-C18 (5 um, 2,0 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Foram usadas duas fases móveis (fase móvel A: água com TFA a 0,1%; fase móvel B: ace- tonitrila com TFA a 0,05%). 100% de A foi retido por 1 minuto. Um gradiente de 100% de A a 40% de A é aplicado em 4 minutos, e 40% de A até 15% de A em 2,5 minutos. E, então, retorna-se para 100% de A em 2 minutos e retém-se por 0,5 minuto. O tempo de postagem foi 0,5 min. A temperatura do forno foi 50ºC. O volume de injeção foi 2 ul. (polaridade de MS: positiva) Método 6
[00539] — Adicionalmente ao procedimento geral B: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Phenomenex Luna-C18 (5 um, 2,0 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Foram usadas du- as fases móveis (fase móvel A: água com TFA a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila com TFA a 0,05%). Primeiramente, 90% de A foi mantido por 0,8 minuto. Então, foi aplicado um gradiente para 20% de A e 80% de B em 3,7 minutos e mantido por 3 minutos. E, então, retorna-se pa- ra 90% de A em 2 minutos e retém-se por 0,5 minuto. O tempo de pos- tagem foi 0,5 min. A temperatura do forno foi 50ºC. O volume de inje- ção foi 2 ul. (polaridade de MS: positiva)
RMN Procedimento geral A para dados de RMN
[00540] Os experimentos de RMN abaixo foram realizados com o uso de um espectrômetro Bruker Avance II400 à temperatura ambien-
te com o uso de bloqueio de deutério interna e equipada com cabeça de sonda de 5 mm PABBO (*H, 1ºC,'*N,!P,"ºF). Deslocamentos quí- micos (5) são relatados em partes por milhão (ppm). Procedimento geral B para dados de RMN
[00541] Os experimentos de RMN abaixo foram realizados com o uso de um espectrômetro Bruker Avance Ill 400 e Varian 400 à tempe- ratura ambiente com o uso de bloqueio de deutério interno e equipado com cabeça de sonda BBO de 400 MHz para o Bruker Avance Ill 400 e com cabeça de sonda Varian 400 ASW PFG 4nuc(*H,3C,1ºF,3!P) para o Varian 400. Os desvios químicos (5) são relatados em partes por milhão (ppm). Parte farmacológica Ensaios biológicos Ensaio de mudança de mobilidade do tipo selvagem de FGFR3 (en- saio enzimático)
[00542] Em um volume final de reação de 25 ul, 0,04 ng/ul de enzi- ma do tipo selvagem de FGFR3 humano (domínio citoplasmático, da Carna Biosciences) foi incubado com ATP 75 uM, substrato de FL- peptídeo 30 1 uM e 250 nl de composto de teste (DMSO final a 1%) em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brijô5 a 0,003%, DTT 1 mM). Após incubação por 50 minutos a 30ºC, a reação foi interrompida com 10 ul de EDTA 0,5 M, pH 8,0, e, então, 25 ul de mistura de reação foram transferidos para placa de leitura e medidos no leitor de calibrador EZ Il. A taxa de conversão de substrato-produto foi usada como dados brutos para normalização, e a curva de concen- tração-resposta (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 uM) foi plotada com o uso de Prism para calcular o valor de IC5o (M), plCso (-loglCs5o) e HillSlope. Ensaio de mudança de mobilidade de FGFR3 V555M (ensaio enzimá- tico)
[00543] Em um volume final de reação de 25 ul, 0,04 ng/ul de enzi- ma de FGFR3 V555M humano (domínio citoplasmático portando a mu- tação V555M, da Carna Biosciences) foi incubado com ATP 30 UM, substrato de FL-peptídeo 30 1 uM e 250 nl de composto de teste (DMSO final a 1%) em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, pH 7,4, MgCl2 10 MM, Brij35 a 0,003%, DTT 1 mM). Após incubação por 45 minutos a 30ºC, a reação foi interrompida com 10 ul de EDTA 0,5 M, pH 8,0, e, então, 25 ul de mistura de reação foram transferidos para placa de leitura e medidos no leitor de calibrador EZ Il. A taxa de con- versão de substrato-produto foi usada como dados brutos para norma- lização, e a curva de concentração-resposta (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 uM) foi plotada com o uso de Prism para calcular o valor de IC5o (M), plCso (-loglCs5o) e HillSlope. Ensaio de mudança de mobilidade de FGFR3 V555L (ensaio enzimáti- co)
[00544] Em um volume final de reação de 25 ul, 0,04 ng/ul de enzi- ma de FGFR3 V555L humano (domínio citoplasmático portando a mu- tação V555L, da Carna Biosciences) foi incubado com ATP 40 UM, substrato de FL-peptídeo 30 1 uM e 250 nl de composto de teste (DMSO final a 1%) em tampão de ensaio (HEPES 100 MM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 a 0,003%, DTT a 1 mM). Após a incubação por 50 minutos a 30ºC, a reação foi interrompida com 10 ul de EDTA 0,5 M, pH 8,0, e, então, 25 ul de mistura de reação foram transferidos para uma placa de leitura e medidos no leitor de calibrador EZ Il. A taxa de conversão de substrato-produto foi usada como dados brutos para normalização, e a curva de concentração-resposta (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 uM) foi plotada com o uso de Prism para calcular o valor de IC5o (M), plCso (-loglCs5o) e HillSlope. Ensaio de proliferação celular de NIH/3T3 FGFR3 WT-TACC3
[00545] No dia 1,90 ul de suspensão de células (células NIH/3T3 que sobre-expressam a proteína de fusão FGFR3 WT-TACC3) (total de 30.000 células por poço em meio de crescimento (DMEM contendo Glutamax a 1%, FBS a 10% e Pen/Strep a 1%)) foram semeados em uma placa de 96 poços e, então, incubados durante a noite a 37ºC e CO» a 5%. No dia 2, 10 ul de meio de crescimento contendo 10 vezes a solução de estoque do composto de teste foram adicionados a cultu- ras celulares (9 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 uM, DMSO final a 0,1%). Após 72 horas de incubação a 37ºC e CO> à 5%, no dia 5, um volume de 50 ul de reagente CellTiter Glo (CTG) foi adicionado à placa de 96 poços contendo células, e a placa foi incubada à temperatura ambiente por 10 minutos antes das RLUs (unidades de luz relativa) serem medidas em um leitor de microplaca com módulo de detecção de luminescência. O valor de RLU foi norma- lizado para % de sobrevivência, e a curva de concentração-resposta foi plotada com o uso de Prism para calcular o valor de ICso (M), plCso (loglCso) e HillSlope.
Ensaio de proliferação celular de NIH/3T3 FGFR3 V555M-TACC3
[00546] No dia 1,90 yulde suspensão de células (células NIH/3T3 que sobre-expressam a proteína de fusão FGFR3 V555M-TACC3) (to- tal de 30.000 células por poço em meio de crescimento (DMEM con- tendo Glutamax a 1%, FBS a 10% e Pen/Strep a 1%)) foram semea- dos em uma placa de 96 poços e, então, incubados durante a noite a 37ºC e CO? a 5%. No dia 2, 10 ul de meio de crescimento contendo 10 vezes a solução de estoque do composto de teste foram adicionados a culturas celulares (9 pontos de dose com diluição em série 4x, inician- do com 10 uM, DMSO final a 0,1%). Após 72 horas de incubação a 37ºC e CO? à 5%, no dia 5, um volume de 50 ul de reagente CellTiter Glo (CTG) foi adicionado à placa de 96 poços contendo células, e a placa foi incubada à temperatura ambiente por 10 minutos antes das RLUs (unidades de luz relativa) serem medidas em um leitor de micro-
placa com módulo de detecção de luminescência. O valor de RLU foi normalizado para % de sobrevivência, e a curva de concentração- resposta foi plotada com o uso de Prism para calcular o valor de ICso (M), pIC5o (-loglCso) e HillSlope. Ensaio simulado de proliferação celular de NIH/8T3
[00547] No dia 1,90 ul de suspensão de células (células NIH/3T3 transfectadas com o mesmo vetor de controle que os dois ensaios de proliferação acima) (total de 30.000 células por poço em meio de cres- cimento (DMEM contendo Glutamax a 1%, FBS a 10% e Pen/Strep a 1%)) foram semeados em uma placa de 96 poços e, então, incubados durante a noite a 37ºC e CO, a 5%. No dia 2, 10 ul de meio de cresci- mento contendo 10 vezes a solução de estoque do composto de teste foram adicionados a culturas celulares (9 pontos de dose com diluição em série 3x, iniciando com 30 uM, DMSO final a 0,3%). Após 72 horas de incubação a 37ºC e CO, a 5%, no dia 5, um volume de 50 ul de re- agente CellTiter Glo (CTG) foi adicionado à placa de 96 poços conten- do células, e a placa foi incubada à temperatura ambiente por 10 minu- tos antes das RLUs (unidades de luz relativa) serem medidas em um leitor de microplaca com módulo de detecção de luminescência. O va- lor de RLU foi normalizado para % de sobrevivência, e a curva de con- centração-resposta foi plotada com o uso de Prism para calcular o va- lor de IC5o (M), plCso (-loglCso) e HillSlope. Esse ensaio serviu como um contraensaio para os ensaios de proliferação celular de NIH/3T3 FGFR WT/VM-TACC3 para indicar a toxicidade geral dos compostos de teste provocados por efeito fora do alvo. Ensaio de fosfo-ERK celular de NIH/3T3 FGFR3 WT-TACC3 (ensaio PD in vitro)
[00548] 50 ulde suspensão de células (células NIH/3T3 que sobre- expressam a proteína de fusão FGFR3 WT-TACC3) (total de 10.000 células por poço em meio de crescimento (DMEM contendo Glutamax a 1%, FBS a 10% e Pen/Strep a 1%)) foram semeados em uma placa de 384 poços. Após incubação durante a noite a 37ºC e CO> a 5%, 5,5 ul de meio de crescimento contendo 10x o composto de teste foram adicionados em culturas celulares (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 uM, DMSO final a 0,1%). Após 1 hora de incubação a 37ºC e CO> a 5%, o meio foi depletado e o kit de ensaio AIphaLISA SurerFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (da PerkinElmer) foi aplicado para detecção de nível de fosfo-ERK de acordo com as instruções do kit. As RFUs (unidades de fluorescência relativa) foram medidas no leitor de microplaca EnVision (ex. 680 nm, em. 615 nm), e a curva de concentração-resposta foi plotada com o uso de Prism para calcular o valor de IC5o (M), plCso (-loglCs5o) e HillSlope. Ensaio de fosfo-ERK celular de NIH3T3 FGFR3 V555M-TACC3 (en- saio PD in vitro)
[00549] 50 ulde suspensão de células (células NIH/3T3 que sobre- expressam a proteína de fusão FGFR3 V555M-TACC3) (total de
10.000 células por poço em meio de crescimento (DMEM contendo Glutamax a 1%, FBS a 10% e Pen/Strep a 1%)) foram semeados em uma placa de 384 poços. Após incubação durante a noite a 37ºC e CO, a 5%, 5,5 ul de meio de crescimento contendo 10x o composto de teste foram adicionados a culturas celulares (10 pontos de dose com diluição em série 4x, iniciando com 10 uM, DMSO final a 0,1%). Após 1 hora de incubação a 37ºC e CO; a 5%, o meio foi depletado e o kit de ensaio AIphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (da PerkinElmer) foi aplicado para detecção de nível de fosfo-ERK de acordo com as instruções do kit. As RFUs (unidades de fluorescência relativa) foram medidas no leitor de microplaca EnVision (ex. 680 nm, em. 615 nm), e a curva de concentração-resposta foi plotada com o uso de Prism para calcular o valor de ICso (M), plCso (-loglCso) e HillS- lope.
Tabela 2: Dados farmacológicos (ICso; unidade nM) Número do Calibrador do tipo Calibrador de FGFR3 Calibrador de composto selvagem de FGFR3 V555M FGFR3 V555L gomes to rs aggg esse Tr gg [gomes ag gg] sr e gg essa o o essa e e Tabela 2 (Continuação NIH3T3 NIH3T3 FGFR3 — [NIH/3ST3FGFR3 NIH3T3FGFR3 —INIH/ST3FGFR3 4,342 Po 3013 140,9 RN Ma 1191 12,42 24,93 NNE [11022 [Baú fara Ag [2604 [asa az a Ag [660,9 [ss aa Ag 732,7 56,85 Br 2446 46,07 66,45 Po 951,7 23,54 17,08 E 13627 8,411 6393 ag BABA [16336 fas a aas7z sea Ba 2583 4,305 Po 3879 6,928 58 de FGFR3 FGFR3 V555M FGFR3 V555L Composto 28a [o,5523 oa Composto 29a [o,2424 oa [Composto 31a “= fosaaBNNNNNNNN aBr [Composto 34a = faaa6 7 Composto 35b NE o Composto 36b rar RB [Composto 37h [2926 o Composto 37a [EXE RR E [Composto 39a “fot fB [Composto 40a “Joao [Composto 4165 aaa MB | Composto 41a fosse foaBsã Composto 43a 95 oe [Composto 4a“ foaag aa | Composto 45 ra fo4835 Composto 46 Moe [Composto 47 fogao Continuação cTG WT-TACC3 CTG |V555M-TACC3 CTG |WT-TACC3 pERK |V555M-TACC3 pERK 7219 5497 Basa Ag 4686 PB463 ro Ag | tape sa at fas ga az psa6 o ss
EEN E EE O 1320 faso ÚúÚúÚúÚúÚúN roga A 1679 Para ar se ara o a Ag Bar es a Ag 1602 ps eae | 2478 PTB Bs 6972 Pro Ba 8271 Paga6 aaa Ag | Boaz aasB o ar II 12727 pasa aa | 3908 Pao sas [6472 ses aaa A selvagem de FGFR3 FGFR3V555M —|FGFR3 V555L [composto 48aã UU jag saoro [composto 492aãUÚúÚúUúUúBPBraqre [composto 5S0a “—“jagg aas p [composto 51a ar foaas Composto 52a 0,8581 fo,2085 Composto 53b 35,17 sa | [composto 53a joga gig UU foreB [composto 7 aaa [composto 6 ----""úÚúÚÚjosg2 — foag | Composto 57 eng ro
[composto58 “= TosB5 foaa ——[p [composto 58 “jorge foaseg =p [composto 60 Bo foeeaa [composto 67 aaa Br [composto 62 aaa Continuação cTG WT-TACC3 CTG |V555M-TACC3 CTG |WT-TACC3pERK |vsssM-TACC3 pERK 5668 [4537 sara Ars Psooe o aaa Ag 1433 asas Ba EN E A o Ba Pag aa Pra [858,3 rar aaa [7853 aaa eg |
EXE ESTES A EC RR 7287 186 NS ea 30000 faz aa 1837 Bs Maga ass Ba [EEC NS a E O
EE E EE O

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que
NE 1 H—N N JA; (Rº)na
OS (Rº)no N RO O) inclui qualquer forma tautomérica e estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que A1, Ar e A3 representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; C1 é hidrogênio ou Cialquila; C2 é hidrogênio, C14alquila, hidroxila ou C1-4alcóxi; ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma Csa.ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual es- tão ligados; Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NRY, S(=O)2 ou C1- 4alquila; RY é hidrogênio ou Ci.4alquila; cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, C1-6alcóxi, carboxila, C1-salquiloxicarbonila, C2-6 al- quenila, C2.6salquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-salquila, -C(=O)- NH>2, -C(=O)-NH(C1-4alquila), -C(=O)-N(C1-4alquila)o, ou uma heteroci- clila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; na é um número inteiro igual a 1 ou 2; cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, Ci-salcóxi, Cisalquiloxicarbonila, Ca.alquenila, Ca-6alquinila, ciano, cianoCi1-salquila, hidroxiC1-salquila, -C(=O)-NH,, -C(=O)-NH(Ci4alquila), -C(=O)-N(C1-4alquila)o, Ca-ecicloalquila, fenila,
uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, ou Ci.alquila substituída por C3.ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D é uma heterociclila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, halo, C1-salquila, C1-6 alquilóxi, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-6alquil-, C1-.6alquila substituída por -C(=0)-O-C1-6 alquila, C1-salquil-O-C(=O)-, ciano, cianoC1-salquila, C1-salquil-C(=O)-, -SO2-C1- calquila, Ca-ecicloalquila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo seleciona- do dentre N, O ou S, ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N O ou S;
B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma hetero- ciclila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo se- lecionado dentre N, O ou S, em que a dita carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R;
cada R, independentemente, é C1-salquila, ciano, halo, C71- salcóxi, haloC1.salcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-6alquila, oxo, -SO2-NH>2, -SO2-NH(C14alquila), -SO2-N(C1-4alquila),,
-NH-C(=O)-C>2.6alquenila, -C(=O)-C1-.6alquila, -C(=O)-C2-6 alquenila, C1-salquil-O-C(=O)-, Ca-ecicloalquila, fenila ou uma heteroci- clila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um hetero- átomo selecionado dentre N, O ou S;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que tem a fórmula (1)
NE 1 H—N N JA, (Rº)na (Rº)no N 3 KO O. incluindo qualquer forma tautomérica e estereoquimica- mente isomérica do mesmo, em que A1, Ar e A3 representam, cada um, independentemente, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; C1 é hidrogênio ou C14alquila; C2 é hidrogênio ou Ci4alquila ou hidroxila; ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma Csa.ecicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual es- tão ligados; Y é uma ligação direta, -O-, C(=O), NR”, S(=O)2 ou C1-.alquila; RY é hidrogênio ou Ci.4alquila; cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loCi-salquila, halo, Cisalcóxii, carboxila, Cisalquiloxicarbonila, Ca-6alquenila, Ca-6alquinila, ciano, cianoC1-salquila, hidroxiC1-esalquila, -C(=O)-NH>2, -C(=O)-NH(C1-4alquila), -C(=O)-N(C1-.alquila)-, ou uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S; na é um número inteiro igual a 1 ou 2; cada Rº, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-salquila, halo, Ci-6alcóxi, Cisalquiloxicarbonila, Ca.alquenila, Ca-salquinila, ciano, cianoC1-6alquila, hidroxilC1-salquila, -C(=O)-NH>, -C(=O)-NH(C1-4alquila), -C(=O)-N(C1-1alquila),,
C3.-scicloalquila, fenila, uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, ou C1-.salquila substituída por C3-ecicloalquila ou por fenila ou por uma heterociclila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo me- nos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S;
nb é um número inteiro igual a 1 ou 2;
D é uma heterociclila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, Ci.alquila, hidro- xiC1-salquila, haloC1-salguila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC- C1-6alquil-, C1-6alquila substituída por -C(=0)-O-C1-6alquila, C1-salquil- O-C(=O)-, ciano, cianoC1-salquila, C1-salquil-C(=O)-, -SO2-C1-6alquila, C3-ecicloalquila, fenila, uma heterociclila saturada monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, ou uma heterociclila aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, OousS;
B é uma carbociclila com 3 a 12 membros ou uma hetero- ciclila com 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo se- lecionado dentre N, O ou S, em que a dita carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes R;
cada R, independentemente, é C1-salquila, ciano, halo, C1-6 alcóxi, haloC1-ealcóxi, hidroxila, hidroxiC1-salquila, haloC1-salquila, oxo, -SO2-NH>2, -SO2-NH(C14alquila), -SO2-N(C1-4alquila),,
-NH-C(=O)-C2.6alquenila, -C(=O)-C1.salguila, -C(=O)-C2.6 alquenila, C1-salquil-O-C(=O)-, Ca-ecicloalquila, fenila ou uma heteroci- clila monocíclica com 3 a 6 membros contendo pelo menos um hetero- átomo selecionado dentre N, O ou S;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula (I-a)
E 1 A Aa: (Rº)no No no (la).
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que D é piperazin-1-ila, em que a dita piperazin-1-ila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituin- tes Rº.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que D é morfolin-1-ila, em que a dita morfolin-1-ila é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que D é uma heterociclila mo- nocíclica com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que a dita heterociclila é opci- onalmente substituída por 1 a 5 substituintes Rº.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que A, Ar e A; represen- tam, cada um, um átomo de carbono.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que um dentre A, Az e Az é um átomo de nitrogênio e os substituintes A restantes são átomos de car- bono.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que Y é uma ligação direta.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
cações | a 8, caracterizado pelo fato de que Y é -O-, C(=O), NR', S(=O)2 ou Ci,4alquila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizado pelo fato de que C; é hidrogênio e C>2 é Ci4alquila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que C, e C> são considera- dos em conjunto para formar C3.scicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizado pelo fato de que D é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rc e cada Rc é, independentemen- te, selecionado dentre oxo; Ci1-salquila, em particular C1-4alquila, por exemplo, metila; haloC1-salquila; haloC1-salquilóxi, por exemplo, trifluo- rometóxi; HOOC-C1-salquil-, por exemplo -CH2-COOH, carboxila, C1-6 alquila substituída por -C(=O0)-O-C1.6alquila, por exemplo, -CH2-C(=0O)- O-CH2-CH;3, C1-.6alquil-O-C(=O)-, por exemplo, -C(=0)-O0-CHs.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizado pelo fato de que B é uma carbociclila ou heterociclila com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um hetero- átomo selecionado dentre N, O ou S, em que a dita carbociclila e hete- rociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 substi- tuintes R.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracte- rizado pelo fato de que B é uma carbociclila ou heterociclila aromática.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
cações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que
A1, A2 e A3z representam, cada um, independentemente, um carbono;
C1 é hidrogênio ou Ci.4alquila;
C2 é hidrogênio ou Cialquila;
ou C1 e C2 são considerados em conjunto para formar uma C;.cicloalquila juntamente com o átomo de carbono ao qual es- tão ligados;
Y é uma ligação direta, C(=O) ou NR";
RY é hidrogênio ou Ci.4alquila;
cada Rº?, independentemente, é hidrogênio, C1-salquila, ha- loC1-6alquila ou halo;
Na é um número inteiro igual a 1;
cada Rº, independentemente, é hidrogênio ou halo;
nv é um número inteiro igual a 1;
D é uma heterociclila saturada ou aromática monocíclica com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio- nado dentre N, O ou S, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Rº; ou D é uma heterociclila com ponte contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Rº;
cada Rº, independentemente, é oxo, Ci-ealquila, haloC1- salquila, haloC1-salquilóxi, carboxila, HOOC-C1-salquil-, C1-salquila subs- tituída por -C(=0)-O-C1-salquila ou C1-salquil-O-C(=0O)-;
B é uma heterociclila monocíclica aromática com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 substituinte R;
R é C1.6alquila, C1-6alcóxi ou Ca.ecicloalquila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre Fo No O
NON KS no 4 NH N N o () | / NH N NO
H
NO SO NO H ; H ;
ON N
SN SS Ç NA Vas no CT NH N (S) NH N
WE N V WE ON
H H
NO NO H ; H ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um carreador farmaceuticamente aceitá- vel.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou condição mediada por uma FGFR quinase.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de câncer.
24. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para a fa-
bricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou condição mediada por uma FGFR quinase.
25. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para a fa- bricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de cân- cer.
26. Método para a profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou condição mediada por uma FGFR quinase, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
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