CZ304344B6 - Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu - Google Patents

Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ304344B6
CZ304344B6 CZ2003-683A CZ2003683A CZ304344B6 CZ 304344 B6 CZ304344 B6 CZ 304344B6 CZ 2003683 A CZ2003683 A CZ 2003683A CZ 304344 B6 CZ304344 B6 CZ 304344B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
unsubstituted
substituted
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ2003-683A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003683A3 (cs
Inventor
Paul Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. filed Critical Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc.
Publication of CZ2003683A3 publication Critical patent/CZ2003683A3/cs
Publication of CZ304344B6 publication Critical patent/CZ304344B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Jsou popsány chinolinonové deriváty vzorce I, tautomery takových derivátů, farmaceuticky přijatelné soli takových derivátů nebo farmaceuticky přijatelné soli tautomerů, a dále farmaceutické prostředky obsahují tyto deriváty vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné nosiče. Chinolinonové deriváty nacházejí použití pro výrobu farmaceutického prostředku zvláště pro léčení rakoviny.

Description

Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu
Oblast techniky
Tento vynález se týká chinolinových derivátů, tautomerů takové sloučeniny, farmaceuticky přijatelných solí takové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelných solí uvedeného tautomeru. Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje zmíněnou sloučeninu dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem. Uvedená sloučenina nachází použití jako farmaceutický prostředek působící jako inhibitor receptorové tyrozinkinázy vaskulámího endotheliálního růstového faktoru.
Předmětné chinolinové deriváty, tautomery a soli jsou vhodné pro léčení chorob charakterizovaných angiogenezí včetně rakoviny. Zde popsané deriváty, tautomery a soli umožňují léčení chorob vyznačujících se aktivitou receptorových tyrozinkináz vaskulámího endotheliálního růstového faktoru.
Dosavadní stav techniky
Kapiláry zasahují téměř do všech tkání lidského těla a zásobují tkáně kyslíkem a živinami a zároveň odvádějí odpadní produkty. Za typických podmínek se endotheliální buňky kapilár nedělí a kapiláry tak u dospělých lidí nezvyšují svůj počet nebo velikost. Za určitých normálních podmínek, jako když je tkáň poškozena nebo během určitých částí menstruačního cyklu, se však kapiláry začínají rychle množit. Tento proces formování nových kapilár z předem existujících cév je znám jako angiogeneze nebo neovaskularizace. Viz Folkman, J. Scientific American 275, 150 - 154 (1996). Angiogeneze během hojení ran je příkladem patofyziologické neovaskularizace během života dospělých. Během hojení ran další kapiláry slouží k zásobování kyslíkem a živinami, podporující granulaci tkáně a pomáhají odstraňovat odpad. Po ukončení procesu hojení kapiláry normálně zanikají. Lymboussaki, A. „Vascular Endothelial Growth Factor and their Receptors in Embryos, Adults and in Tumors“, akademická disertační práce, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute (1999).
Angiogeneze také hraje důležitou roli při růstu rakovinných buněk. Je známo, že jakmile hnízdo rakovinných buněk dosáhne určité velikosti, průměru přibližně 1 až 2 mm, rakovinné buňky musí vyvinout krevní zásobení, aby nádor rychleji rostl, protože difúze nebude stačit zásobovat rakovinné buňky dostatkem kyslíku a živin. Předpokládá se proto, že inhibice angiogeneze zastaví růst rakovinných buněk.
Receptorové tyrozinkinázy (RTK) jsou transmembránové polypeptidy, které regulují rozvoj buněčného růstu a diferenciace, remodelování a regeneraci dospělých tkání. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 995 - 898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251 - 337 (1994). Polypeptidové ligandy známé jako růstové faktory nebo cytokiny jsou dobře známé jako aktivátory RTK. Signalizace RTK zahrnuje vazbu ligandů a posun v konformaci v externích doménách receptoru, které mají za následek jeho dimerizaci. Lymboussaki, A. „Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptor in Embryos, Adults, and in Tumors“ akademická disertační práce, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute (1999); Ullrich A. et al., Cell 61, 203 - 212 (1990). Vazba ligandu na RTK má za následek transfosforylaci receptoru na specifických tyrozinových zbytcích a následnou aktivaci katalytických domén pro fosforylaci cytoplazmatických substrátů (stejné jako výše).
-1 CZ 304344 B6
Dvě podskupiny RTK jsou specifické pro vaskulámí endothelium. Zahrnují podskupinu vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGF) a podskupinu Tie receptoru. Třída III RTK zahrnuje VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3. Shibuya, M. Et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677 - 1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 74 748 (1992).
Bylo popsáno, že příslušníci podskupiny VEGF jsou schopni indukovat vaskulámí permeabilitu a proliferaci endotheliálních buněk a dále byli identifikováni jako hlavní iniciátoři angiogeneze a vaskulogeneze, Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4 - 25 (1997). Je známo, že se VEGF specificky váže na RTK včetně VEGFR-1 a VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255, 989 - 991 (1992); Quinn, T. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. 90. 7533 - 7537 (1993). VEGF stimuluje migraci a proliferaci endotheliálních buněk a indukuje angiogenezi in vitro a in vivo. Connolly, D. et al., I. Biol. Chem. 264, 20017 - 20024 (1989); Connolly, D. et al., I. Clin. Invest. 84, 1470 - 1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4 - 25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306 - 1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801 - 3806 (1989).
Protože je známo, že angiogeneze je zásadní pro rozvoj rakoviny a že je regulovatelná VEGF a VEGF-RTK, byly provedeny zásadní pokusy vyvinout terapeutická činidla, která jsou antagonisty VEGF-RTK a tím inhibují nebo zpomalují angiogenezi a snad ovlivňují nebo zastavují proliferaci nádoru.
Bylo popsáno, že široká škála chemických sloučenin a kompozic vykazuje aktivitu proti jedné nebo více VEGF-RTK. Příklady zahrnují chinolinové deriváty, jak jsou popsány ve WO 98/13 350, deriváty aminonikotinamidu (viz např. WO 01/55 114), antisense sloučeniny (viz např. WO 01/52 904), peptidomimetika (viz např. WO 01/52 875), deriváty chinazolinu (viz např. patent US 6 258 951), monoklonální protilátky (viz např. EP 1 086 705 Al), různé 5,10,15,20-tetraaryl-porfyriny a 5,10,15-triaryl-korroly (viz např. WO 00/27 379), deriváty heterocyklické alkansulfonové a alkankarboxylové kyseliny (viz např. DE 19841985), deriváty oxindolylchinazolinu (viz např. WO 99/10 349), deriváty 1,4-diazaanthracinu (viz např. patent US 5 763 441) a cinnolinové deriváty (viz např. WO 97/34 876) a různé indazolové sloučeniny (viz např. WO 01/02 369 a WO 01/53 268).
Různé indolylové substituované sloučeniny byly nedávno popsány ve WO 01/29 025, WO 01/62 251 a WO 01/62 252 a různé benzimidazolylové sloučeniny byly nedávno popsány ve WO 01/28 993. Tyto sloučeniny jsou prokazatelně schopny inhibovat, modulovat a/nebo regulovat signální transdukci obou tyrozinkináz receptorového typu i nereceptorového typu. Některé z popsaných sloučenin obsahují chinolinový fragment navázaný na indolyl nebo benzimidazolylovou skupinu.
Syntézy derivátů 4—hydroxychinolonu a 4—hydroxychinolinu jsou popsány v řadě odkazů. Například Ukrainets et al. popsal syntézu 3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu. Ukrainets, I. et al. Tet. Lett. 42, 7747 - 7748 (1995); Ukrainets. I. et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239 - 241(1992). Ukrainets také popsal syntézu, antikonvulsivní a antithyroidní aktivitu jiných hydroxychinolonů a thioanalogů, jako je lH-2-oxo-3-(2-benzimidazolyl)—4-hydroxychinolin. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, I, 105 - 108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soendinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Hetero-cyclic Comp., 33, 600 - 604, (1997).
Syntéza různých chinolinových derivátů je popsána ve WO 97/48 694. Tyto sloučeniny jsou popsány jako schopné vázání na jaderné hormonální receptory a jako vhodné pro stimulaci proliferace osteoblastů a růstu kostí. Sloučeniny byly také popsány jako vhodné při léčení nebo prevenci chorob spojených s rodinami jaderných hormonálních receptorů.
-2CZ 304344 B6
Existují různé chinolinové deriváty, ve kterých benzenový kruh chinolinu je substituován simou skupinou, jak je popsáno ve WO 92/18 483. Tyto sloučeniny jsou také popsány jako vhodné pro farmaceutické prostředky a jako léčiva.
Deriváty chinolinu a kumarinu byly popsány jako mající použití při různých aplikacích, které se netýkají medicíny a farmaceutických prostředků. Odkazy, které popisují přípravu chinolinových derivátů pro použití v fotopolymerizovatelných kompozicích nebo pro luminiscenční vlastnosti zahrnují: patent US 5 801 212 Okamoto a kol.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376 a DE 23 63 459.
I přes probádání různých chemikálií k poskytnutí terapie na základě VEGF-RTK-antagonistů, existuje neustále potřeba sloučenin, které inhibují proliferaci kapilár, inhibují růst nádorů a/nebo inhibují tyrozinkinázy receptoru vaskulámího endotheliálního růstového faktoru a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny. Také existuje potřeba způsobů podávání těchto sloučenin a farmaceutických prostředků pacientům, kteří to potřebují.
K uvedené existující potřebě přispívá předložený vynález tím, že obecně umožňuje léčení chorob charakterizovaných angiogenezi včetně rakoviny. Je navrženo léčení chorob vyznačujících se aktivitou receptorových tyrozinkináz vaskulámího endotheliálního růstového faktoru. Toho je dosahováno pomocí malých molekul inhibitorů receptorové tyrozinkinázy vaskulámího endotheliálního růstového faktoru, farmaceutických prostředků obsahujících takové inhibitory, způsobů léčení pacientů pomocí těchto farmaceutických prostředků a způsobů výroby těchto farmaceutických prostředků a inhibitorů.
Podstata vynálezu
Předmětem předmětného vynálezu jsou chinolinonové deriváty, také označované jako sloučeniny vzorce I, tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedených tautomerů
ve kterém
Y je vybrána ze skupiny sestávající ze skupin -NR12R13 a dimethylaminopyrrolidinylové skupiny,
Z je skupina NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, alkylových skupin s 1 nebo 2 atomy uhlíku, fenylové skupiny, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlík, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluormethylem, Cl, F, Br,
-3 CZ 304344 B6
I, -C(O)OH nebo -SO2CH3, heterocyklylových skupin zvolených z pyridylové, morfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, imidazolylové, benzothienylové nebo pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované a substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I nebo -C(O)OH, aminoalkylových skupin, kde alkylem je nesubstituované alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylaminoalkylových skupin, kde každým alkylem je nezávisle alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná Cl, F, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -NH(CH3)2 nebo nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a heterocyklyl je vybrán z pyridylové, morfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, imidazolylové nebo pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované a substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I nebo -C(O)OH, a skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, —NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, skupin -S(=O)2R24, -CN, amidinylových skupin, nesubstituovaných alkylových skupin s 1 nebo 2 atomy uhlíku, z heterocyklylových skupin vybraných z thienylové, oxidothiomorfolinylové, diazepanylové, morfolinylové, pyridylové, piperidinylové, bipiperidinylové, bipyrrolidinylové, piperazinylové nebo pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 nebo -C(O)OCH2CH3, nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a heterocyklylem je tetrahydrofuranylová, pyridylové, pyrrolidinylové nebo morfolinylové skupina, a skupina -C(=O)R25,
R9 a R14 jsou oba atom vodíku,
R12 je atom vodíku,
R13 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná a substituovaná -OH, -NH2, benzoylovou nebo aminomethylfenylovou skupinou, fenylových skupin, které jsou nesubstituované nebo substituované F, Cl, Br nebo I, heterocyklylových skupin zvolených z benzimidazolylové, chinuklidinylové, pyrazolylové, pyrrolidinylové nebo piperidinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanou alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou, nesubstituovaných alkoxyskupin s 1 nebo 2 atomy uhlíku, heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a heterocyklyl je vybrán z morfolinylové, pyrrolidinylové, benzimidazolylové, imidazolylové, pyridylové, tetrahydrofuranylové nebo piperidinylové skupiny, které jsou nesubstituované a substituované nesubstituovanou alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, piperidinylové nebo benzylové skupiny, alkylaminoalkylových skupin, kde každou alkylovou skupinou je nezávisle nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a dialkylaminoalkylových skupin, kde každou alkylovou skupinou je nezávisle nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z nesubstituovaných alkylových skupin s 1 nebo 2 atomy uhlíku, heterocyklylových skupin zvolených z piperidinylové, pyridylové nebo pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a heterocyklylem je tetrahydrofuranylová, pyridylová, pyrrolidinylová nebo morfolinylová skupina a alkoxyalkylových skupin, kde každým alkylem je nezávisle nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
-4CZ 304344 B6
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku nesubstituovaných nebo substituovaných skupinou -OH,
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované skupinou -OH, heterocyklylových skupin, které jsou zvoleny z piperidinylové nebo pyrrolidylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -CH2OCH3 nebo -C(O)OCH2CH3, nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a heterocyklylem je pyridylová skupina, a dialkylaminoalkylových skupin, kde každým alkylem je nezávisle alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R18, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, -NH2, skupin -N(alkyl)2, kde každým alkylem je nezávisle alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná s N(CH3)2, skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), kde alkylem je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a heterocyklylem je pyrrolidinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a heterocyklylových skupin zvolených z diazabicykloheptylové, morfolinylové nebo piperazinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanou alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo cyklohexylové skupiny.
Výhodným provedením předmětného vynálezu je svrchu uvedená sloučenina, kde Y je skupina
-nr12r13.
Jiným výhodným provedením předmětného vynálezu je svrchu uvedená sloučenina, kde R1 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, heterocyklylových skupin zvolených z pyridylové, morfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, imidazolylové, benzothienylové, pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -nh2, -NHC(O)OCH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I nebo -C(O)OH.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedená sloučenina, kde R2 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, F, Cl, NO2 a heterocyklylových skupin, zvolených zpyridylové, morfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, imidazolylové, benzothienylové, pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované a substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)OCH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I nebo -C(O)OH.
Dalším provedením předmětného vynálezu je svrchu uvedená sloučenina, kde R6 nebo R7 je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Ještě dalším výhodným provedením předmětného vynálezu je svrchu uvedená sloučenina, kde R6 nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, heterocyklylová skupina vybraná z piperidinylové, pyridylové nebo pyrrolidinylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovaná heterocyklylalkylová skupina, kde alkylem je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a heterocyklylem je tetrahydrofuranylová, pyridylová, pyrrolidinylová nebo morfolinylová skupina.
-5 CZ 304344 B6
Předmětem předmětného vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu kdekoli vymezenou sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem předmětného vynálezu je konečně sloučenina svrchu uvedeného vzorce I, pro použití jako farmaceutický prostředek působící jako inhibitor receptorové tyrozinkinázy vaskulámího endotheliálního růstového faktoru.
K poskytnutí plné informovanosti odborníkovi v oboru o šíři vynálezu je dále zařazena stať, ve které jsou popsány všechny aspekty navrženého řešení. Je zřejmé, že z obecného hlediska vynález zahrnuje několik skupin sloučenin, z nichž majitel patentu patentově chrání pouze vybraný soubor předmětných sloučenin.
Z obecného hlediska vynález poskytuje sloučeniny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, způsoby přípravy farmaceutických prostředků a způsoby léčení pacientů pomocí farmaceutických prostředků a sloučenin.
Vynález poskytuje první skupinu sloučenin majících vzorec I. Vynález také poskytuje tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Vzorec I má následující podobu:
kde u první skupiny sloučenin:
Y je vybrána ze skupin -OR10, skupin -C(=O)-Rn, skupin -NR12R13, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z O, S, nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituova-6CZ 304344 B6 »SWl»!fc&ň ných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I,-NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R10 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aiyl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), -N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
R11 je vybrána zH, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, -O-arylových
-7CZ 304344 B6 skupin, heterocyklyloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aiylových skupin;
R12 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diaiylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)NH(heterocyklyí), skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, nebo skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných(heterocyklyl)(aryl)aminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylo-8CZ 304344 B6
Η· tam vých skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (akyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2 skupin, skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin nebo skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiyloxyskupin, heterocyklyloxyskupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aiyl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-aiylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Tento vynález poskytuje druhou skupinu sloučenin, která zahrnuje sloučeniny mající vzorce I, tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí těchto tautomerů.
Ve druhé skupině sloučenin:
Y je vybrána ze skupin -OR10, skupin -C(=O)-R11, skupin -NR12R13, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z O, S nebo skupin NR14;
-9CZ 304344 B6
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)R25 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 je vybrána ze skupiny sestávající z -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R10 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH-(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
R11 je vybrána zH, -NH2, skupin -NR(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
-10CZ 304344 B6 ·
R je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OR, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)R, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)Ň(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(aiyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R14 je vybrána z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, ^C(=O)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
-11 CZ 304344 B6
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R , R , R a R mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aiyl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NHOR, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Vynález poskytuje třetí skupinu sloučenin zahrnující sloučeniny mající vzorec I, tautomery sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Třetí skupina sloučeniny:
Y je vybrána z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, -OR10 skupin, skupin -C(=O)-Rn, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
- 12CZ 304344 B6
Z je vybrána z O, S, nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15 skupin, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
- 13 CZ 304344 B6
R11 je vybrána zH, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupina, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupina -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-aiylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=0)0-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-0-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkyl, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových sku- 14CZ 304344 B6 pin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -O(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aiyloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z -H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2 skupin, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)0-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-aiylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Ve třetí skupině sloučenin je alespoň jedna z R5, R6, R7 nebo R8 vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -OR19 skupin, kde R19 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, skupin -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituo- 15CZ 304344 B6 váných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -NR20R21, kde R20 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin; skupin -NR R , kde R je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; nebo skupin -C(=O)R25, kde R25 je vybrána z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2p skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiyloxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Tento vynález poskytuje čtvrtou skupinu sloučenin majících vzorec I, tautomerů těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí těchto tautomerů.
Ve čtvrté skupině sloučenin:
Y je vybrána z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, skupin -OR10, skupin -C(=O)-R11, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z O, S nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé, a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
-16oií-a.·.
%ν&8κ£β&
McCCM alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R , -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupinu -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybrána zH, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných skupin;
R12 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
-17CZ 304344 B6
R13 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl) skupin, skupin -C(=O)N(heterocyklyI)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných, heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)arylových skupin,-C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo
-18CZ 304344 B6 nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R , R , R a R mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z Η, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aiyl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, -N(alkyl)OH skupin, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Ve čtvrté skupině sloučenin je alespoň jedna z R , R , R nebo R skupina -OR a R je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
Jsou také poskytovány výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé nebo třetí skupiny, kde Z je -NR14. Je poskytována výhodná sloučenina ze čtvrté skupiny, kde Z je skupina -NR10.
Jsou také poskytovány výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé, třetí a čtvrté skupiny, kde Y je skupina -OR10, skupina -NR12R13 nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkinylová skupina.
Jsou také poskytovány jiné výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé, třetí nebo čtvrté skupiny, kde R1 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Jsou také poskytovány ještě jiné výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé, třetí nebo čtvrté skupiny, kde R2 je vybrána ze skupiny sestávající z H, F, Cl, -NO2, substituova-19CZ 304344 B6 ných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin a substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Jsou také poskytovány ještě jiné výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé, třetí nebo čtvrté skupiny, kde R6 nebo R7 je alkylová skupina. Ještě více výhodné sloučeniny ze čtvrté skupiny jsou ty, kde R6 nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
Jsou také poskytovány výhodné sloučeniny ze čtvrté skupiny sloučenin, kde R1 je skupina -OR15, kde R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diaiylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
Vynález dále poskytuje sloučeniny mající strukturní vzorec II. Vynález poskytuje tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Strukturní vzorec II má následující podobu
kde:
Y je vybrána z H, -OH, -OR10 skupin, -SH, -SR11 skupin, -NR12R13 skupin, -CN, -C(=O)-R14 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
-20CZ 304344 B6
X1, X2, X3 a X4 jsou vybrány z C nebo N, a alespoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, skupin -C(=O)R18, -SH, skupin -SR19, skupin -S(=O)R20, skupin S(=O)2R21, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; R5 není přítomna neboje H pokud X1 je N; R6 není přítomna neboje H pokud X2 je N; R7 není přítomna neboje H pokud X3 je N; a R8 není přítomna neboje H pokud X je N;
R9 je vybrána z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových
-21 CZ 304344 B6 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)Ó-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C((=O)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-0-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R14 je vybrána z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -N(aryl)(heterocyklyl);
R12 a R13 mohou být spojeny dohromady za tvorby 5- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného, substituovaného nebo nesubstituovaného nebo kruhu obsahujícího N;
R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -€(=O)Oarylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (aryl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných
-22CZ 304344 B6 nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -42(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin nebo -NH2 skupin;
R16 a R17 mohou společně tvořit 5- až 7- členný nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný kruh obsahující N; a
R , R a R mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány zH, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aiyl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin.
Jsou také poskytnuty výhodné sloučeniny mající vzorec II, kde Y je vybrána z H, -OH, skupin -OR10 nebo skupin -NR12R13.
Dále jsou poskytnuty jiné výhodné sloučeniny vzorce II, kde alespoň dvě z X1, X2, X3 a X4 jsou C a odpovídající substituenty R5, R6, R7 a R8 jsou vodík, a alespoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N a zbytek sloučeniny je shodný s jakoukoli z výše uvedených sloučenin.
Dále jsou poskytnuty jiné výhodné sloučeniny vzorce II, kde R6 nebo R7 jsou alkylová, arylová, heterocyklylová nebo heterocykloalkylová skupina a zbytek molekuly je shodný s jakoukoli z výše uvedených sloučenin.
Dále jsou poskytnuty jiné sloučeniny vzorce II, kde R6 a R7 je skupina OR15 a R15 je alkylová, arylová, heterocyklylová nebo heterocykloalkylová skupina a zbytek molekuly je shodný s jakoukoli z výše uvedených sloučenin.
Dále jsou poskytnuty jiné sloučeniny vzorce II, kde R1 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Dále jsou poskytnuty jiné sloučeniny vzorce II, kde v těchto sloučeninách vzorce lije R2 vybrána z H, F, Cl, -NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin.
Podle vynálezu jsou dále poskytovány farmaceutické prostředky, které obsahují jakoukoli z výše uvedených sloučenin v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Jsou také poskytnuty chinolinonové deriváty popsané svrchu pro použití jako farmaceutický prostředek s protirakovinným účinkem.
Dále je poskytnut chinolinový derivát, kterým je 4-amino-5-fluor-3-[5-(4-methylpiperazin-lyl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jeho tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl tautomeru. Je také poskytnut farmaceutický prostředek, který
-23CZ 304344 B6 obsahuje tento chinolinonový derivát v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Taktéž je poskytnuto použití tohoto chinolinonového derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny, stejně jako pro použití jako farmaceutický prostředek s protirakovinným účinkem.
Další předměty, znaky a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího detailního popisu.
Detailní popis vynálezu
Poskytované sloučeniny patří mezi chinolinonové deriváty. Proto vyskytuj e-li se kdekoli v tomto popise pro ně označení sloučenina, rozumí se jím chinolinonový derivát podle vynálezu.
Výrazem kompozice se rozumí farmaceutický prostředek, pokud není uvedeno jinak nebo to nevyplývá ze souvislosti.
Způsob ošetření pacienta, který potřebuje inhibitor receptorové tyrozinkinázy vaskulámího endotheliálního růstového faktoru, zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku podle vynálezu pacientovi, který to potřebuje.
Vynález poskytuje nové sloučeniny, které působí jako antagonisty receptorových tyrozinkináz a konkrétně jako inhibitory funkce bFGF a/nebo VEGF-RTK. Zde uvedené sloučeniny mohou být zakomponovány do farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro léčení pacientů, kteří potřebují inhibitor VEGFR-RTK, zvláště v konkrétních provedeních k poskytnutí kompozic a způsobů snížení kapilární proliferace a při ošetření rakoviny.
V popise je použito následujících zkratek a definic:
„VEGF“ je zkratka označující vaskulámí endotheliální růstový faktor.
„RTK“ je zkratka, která označuje receptorovou tyrozinkinázu.
„VEGF-RTK“ je zkratka, která označuje receptorovou tyrozinkinázu vaskulámího endotheliálního růstového faktoru.
„Fit—1“ je zkratka, která označuje tyrozinkinázu-1 podobnou fms, také známou jako VEGFR1 nebo receptor 1 vaskulámího endotheliálního růstového faktoru.
„KDR“ je zkratka, která označuje kinázovou inzertní doménu obsahující receptor, také známý jako „VEGFR2“ nebo receptor 2 vaskulámího endotheliálního růstového faktoru.
„bFGF“ je zkratka, která označuje bazální fibroblastový růstový faktor.
„bFGFR“ je zkratka, která označuje receptor bazálního fibroblastového růstového faktoru.
Obecně platí, že odkaz na určitý prvek, jako je vodík nebo H je míněn tak, že zahrnuje všechny izotopy tohoto prvku. Například pokud skupina R je definována tak, že zahrnuje vodík nebo H, pak také zahrnuje deuterium a tritium.
Označení „nesubstituovaný alkyl“ označuje alkylové skupiny, které neobsahují heteroatomy. Toto označení tak zahrnuje přímé řetězce alkylových skupin, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobně. Toto označení také zahrnuje rozvětvené řetězce izomerů alkylových skupin s přímým řetězcem, které zahrnují ale nejsou omezeny na následující, které jsou zde uvedeny jako příklad: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3),
-24CZ 304344 B6
-CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3),
-CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2,
-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3(CH2CH3) a jiné. Toto označení také zahrnuje cyklické alkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl a tyto kruhy substituované přímým nebo rozvětveným řetězcem alkylových skupin, jak jsou definovány výše. Toto označení také zahrnuje polycyklické alkylové skupiny, jako jsou adamantyl, norbomyl a bicyklo[2,2,2]oktyl, ale bez omezení na ně, a tyto kruhy substituované alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak jsou definovány výše. Označení nesubstituované alkylové skupiny zahrnuje primární alkylové skupiny, sekundární alkylové skupiny a terciární alkylové skupiny. Nesubstituované alkylové skupiny mohou být navázány v původní sloučenině na jeden nebo více atom/atomů uhlíku, atom/atomů kyslíku, atom/atomů dusíku a/nebo atom/atomů síry. Výhodné nesubstituované alkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a cyklické alkylové skupiny mající 1 až 20 atomů uhlíku. Zvláště výhodně tyto nesubstituované alkylové skupiny mají od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž ještě více výhodně tyto sloučeniny mají od 1 do 5 atomů uhlíku. Nejvýhodněji zahrnují nesubstituované alkylové skupiny přímé a rozvětvené řetězce alkylových skupin mající od 1 do 3 atomů uhlíku a zahrnují methyl, ethyl, propyl a CH(CH3)2.
Označení „substituovaný alkyl“ označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, kde jedna nebo více vazeb na uhlík/uhlíky nebo vodík/vodíky je nahrazeno vazbou na atomy jiné než vodík a jiné než uhlík, jako jsou atom halogenu v halidech, jako je F, Cl, Br a I; atom kyslíku ve skupinách, jako jsou hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny a esterové skupiny; atom síry ve skupinách jako jsou thiolové skupiny, alkyl- a arylsulfidové skupiny, sulfonové skupiny, sulfonylové skupiny a sulfoxidové skupiny; atom dusíku ve skupinách, jako jsou aminy, amidy, alky laminy, dialkylaminy, ary laminy, alky lary laminy, diary laminy, N-oxidy, imidy a enaminy; atom křemíku ve skupinách, jako jsou trialkylsilylové skupiny, dialkylarylsilylové skupiny, alkyldiarylsilylové skupiny a triarylsilylové skupiny; a jiné heteroatomy v různých jiných skupinách, ale bez omezení na ně. Substituované alkylové skupiny také zahrnují skupiny, kde jedna nebo více vazeb na atom/atomy vodíku je nahrazeno vazbou na heteroatom, jako je kyslík v karbonylových, karboxylových a esterových skupinách; dusík ve skupinách jako jsou iminy, oximy, hydrazony a nitrily. Výhodné substituované alkylové skupiny zahrnují mezi jinými alkylové skupiny, kde jedna nebo více vazeb na atom uhlíku nebo vodíku je nahrazeno jednou nebo více vazbami na atomy fluoru. Jeden příklad substituované alkylové skupiny je trifluormethylová skupina a jiné alkylové skupiny, které obsahují trifluormethylovou skupinu. Jiné alkylové skupiny zahrnují ty, kde jeden nebo více vazeb na atom uhlíku nebo vodíku je nahrazeno vazbou na atom kyslíku, takže substituované alkylové skupiny obsahují hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aiyloxyskupinu nebo heterocykloxyskupinu. Další alkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny, které mají aminovou, alkylaminovou, dialkylaminovou, arylaminovou, (alkyl)(aryl)aminovou, diarylaminovou, heterocyklylaminovou, (alkyl)(heterocyklyl)aminovou, (aryl)(heterocyklyl)aminovou nebo diheterocyklylaminovou skupinu.
Označení „nesubstituovaný aryl“ označuje arylové skupiny, které neobsahují heteroatomy. Toto označení tak zahrnuje, ale není omezeno na skupiny, jako jsou například fenylová, bifenylová, anthracenylová, naftalenylová skupina. Ačkoliv označení „nesubstituovaný aiyl“ zahrnuje skupiny obsahující kondenzované kruhy, jako je naftalenová skupina, nezahrnuje arylové skupiny, které mají jiné skupiny, jako je alkylová nebo halogenová skupina navázané najeden z členů kruhu, arylové skupiny, jako je tolyl, jsou zde považovány za substituované arylové skupiny. Výhodnou nesubstituovanou arylovou skupinou je fenyl. Nesubstituované aiylové skupiny však mohou být vázány na jeden nebo více atom/atomů uhlíku, atom/atomů kyslíku, atom/atomů dusíku a/nebo atom/atomů síry v původní sloučenině.
Označení „substituovaná aiylová skupina“ má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným arylovým skupinám jako substituované alkylové skupiny mají ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Avšak substituovaná arylová skupina také zahrnuje arylové skupiny, kde jeden
-25CZ 304344 B6 z aromatických uhlíků je navázán najeden atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík, jak je popsáno výše a také zahrnuje arylové skupiny je navázán na substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, jak jsou zde definovány. To zahrnuje vazebné uspořádání, kde dva atomy uhlíku a arylová skupina jsou navázány na dva atomy alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny k vytvoření kondenzovaného kruhového systému (např. dihydronafityl nebo tetrahydronafityl). Označení „nesubstituovaný aryl“ tak zahrnuje, ale není omezeno mezi jinými na tolyl a hydroxyfenyl.
Označení „nesubstituovaný alkenyl“ označuje acyklické skupiny a skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem, jako jsou popsány ve vztahu k výše definovaným nesubstituovaným alkylovým skupinám stou výjimkou, že mezi dvěma atomy uhlíku existuje alespoň jedna dvojná vazba. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny, mezi jinými na vinyl, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3=CH2, cyklohexenyl, cyklopentenyl, cyklohexadienyl, butadienyl, pentadienyl a hexadienyl.
Označení „substituovaný alkenyl“ má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným alkenylovým skupinám jako substituované alkylové skupiny ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Substituované alkenylové skupiny zahrnují alkenylové skupiny, ve kterých atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík je navázán na uhlík s dvojnou vazbou na jiný uhlík a ve kterém jeden z atomů jiných než uhlík nebo jiných než vodík je navázán na uhlík nezapojený v dvojné vazbě k jinému uhlíku.
Označení „nesubstituovaný alkinyl“ označuje skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako jsou ty popsané ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám, jak jsou definovány výše, s tou výjimkou, že mezi dvěma atomy uhlíku existuje alespoň jedna trojná vazba. Neomezující příklady zahrnují mezi jinými -C=C(H), -C=C(CH2CH3), -C(H2)C=C(H),
-C(H)2C^C(CH3) a-C(H)2C=C(CH2CH3).
Označení „substituovaný alkinyl“ má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným alkinylovým skupinám jako substituované alkylové skupiny ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Substituované alkinylové skupiny zahrnují alkinylové skupiny, ve kterých atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík je navázán na uhlík s trojnou vazbou na jiný uhlík a ve kterém jeden z atomů jiných než uhlík nebo jiných než vodík je navázán na uhlík nezapojený ve trojné vazbě k jinému uhlíku.
Označení „nesubstituovaný aralkyl“ označuje nesubstituované alkylové skupiny, jak jsou definovány výše, ve kterých vazba na vodík nebo uhlík v nesubstituované alkylové skupině je nahrazena vazbou na aiylovou skupinu, jak je definována výše. Například methyl (-CH3) je nesubstituovaná alkylová skupina. Pokud je vodíkový atom methylové skupiny nahrazen vazbou na fenylovou skupinu, jako když uhlík methylu je navázán na uhlík benzenu, pak je tato sloučenina nesubstituovanou aralkylovou skupinou (tj. benzylovou skupinou). Toto označení zahrnuje mezi jinými skupiny, jako je benzyl, difenylmethyl a 1-fenylmethyl (-CH(C6H5)(CH3)), ale není na ně omezeno.
Označení „substituovaný aralkyl“ má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným aralkylovým skupinám jako substituované arylové skupiny ve vztahu k nesubstituovaným aiylovým skupinám. Substituované aralkylové skupiny však také zahrnují skupiny, kde vazba na uhlík nebo vodík alkylové části skupiny je nahrazena vazbou na atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík. Příklady substituovaných aralkylových skupin zahrnují -CH2C(=O)(C6H5) a -CH2(2-methylfenyl).
Označení „nesubstituovaný heterocyklyl“ označuje jak aromatické, tak nearomatické kruhové sloučeniny včetně monocyklických, bicyklických a polycyklických kruhových sloučenin, jako je chinuklidyl, ale bez omezení na něho, obsahující 3 nebo více kruhových členů, z nichž jeden nebo více jsou heteroatom, jako jsou N, O a S, ale bez omezení na ně. Ačkoliv označení „nesubstituovaný heterocyklyl“ zahrnuje kondenzované heterocyklické kruhy, jako je benzimidazolyl,
-26CZ 304344 B6 nezahrnuje heterocyklylové skupiny, které mají jiné skupiny, jako jsou alkylové nebo halogenové skupiny, navázané na jednom z členů kruhu, neboť sloučeniny, jako je 2-methylbenzimidazolyl, jsou substituované heterocyklylové skupiny. Příklady heterocyklylových skupin zahrnují ale nejsou omezeny na: nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (např. 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl atd.), tetrazolyl (např. ΙΗ-tetrazolyl, 2H tetrazolyl atd.), ale bez omezení na ně; nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, ale bez omezení na ně; kondenzované nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, ale bez omezení na ně; nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (např.
1.2.4- oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl atd.), ale bez omezení na ně; nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, jako je morfolinyl, ale bez omezení na něho; nasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazinyl (např. 2H-l,4-benzoxazinyl atd.), ale bez omezení na ně; nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 3 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako je thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (např. 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, atd.); nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako je thiazolidinyl, ale bez omezení na něho; nasycené a nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy síry jako je thienyl, dihydrodithionyl, dihydrodithionyl, tetrahydrothiofen, tetrahydrothiopyran, ale bez omezení na ně; nenasycené kondenzované heterocyklické kruhy obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako je benzothiazoly, benzothiadiazolyl, benzothiazinyl (např. 2H-l,4-benzothiazinyl, atd.) ale bez omezení na ně, dihydrobenzothiazolyl (např. 2H-3,4-dihydrobenzothiazinyl, atd.), nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující atom kyslíku, jako je furyl, ale bez omezení na něho; nenasycené kondenzované heterocyklické kruhy obsahující 1 až 2 atomy kyslíku, jako je benzodioxolyl (např. 1,3-benzodioxoyl atd.), ale bez omezení na něho; nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující atom kyslíku a 1 až 2 atomy síry, jako je dihydrooxathienyl, ale bez omezení na něho; nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 2 atomy síry, jako je 1,4oxathian, ale bez omezení na něho; nenasycené kondenzované kruhy obsahující 1 až 2 atomy síry, jako je benzothienyl, benzodithienyl; a nenasycené kondenzované heterocyklické kruhy obsahující atom kyslíku a 1 až 2 atomy kyslíku, jako je benzoxathienyl. Heterocyklylové skupiny také zahrnují skupiny popsané výše, kde jeden nebo více atomů S v kruhu je vázán dvojnou vazbou k jednomu nebo dvěma atomům kyslíku (sulfoxidy a sulfony). Heterocyklylové skupiny zahrnují například tetrahydrothiofen, tetrahydrothiofenoxid a tetrahydrothiofen-l,l-dioxid. Výhodné heterocyklylové skupiny obsahují 5 až 6 členů kruhu. Zvláště výhodné heterocyklylové skupiny zahrnují morfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, imidazol, pyrazol, 1,2,3-triazol,
1.2.4- triazol, tetrazol, thiomorfolin, thiomorfolin, kde atom síry thiomorfolinu je navázán na jeden nebo více atomů O, pyrrol, homopiperazin, oxazolidin-2-on, pyrrolidin-2-on, oxazol, chinuklidin, thiazol, isoxazol, furan a tetrahydrofuran.
Označení „substituovaný heterocyklyl“ označuje nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu, jak je definována výše, kde jeden z členů kruhu je navázán na atom jiný než vodík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám a substituovaným arylovým skupinám. Příklady zahrnují mezi jinými ale nejsou omezeny na 2-methylbenzimidazolyl, 5-methylbenzimidazolyl, 5-chlorbenzothiazolyl, 1-methylpiperazinyl a 2-chlorpyridyl.
Označení „nesubstituovaný heterocyklylalkyl“ označuje nesubstituované alkylové skupiny, jak jsou definovány výše, ve kterých vazba na vodík nebo uhlík v nesubstituované alkylové skupině je nahrazena vazbou na heterocyklylovou skupinu skupin, jak je definována výše. Například methyl (-CH3) je nesubstituovaná alkylová skupina. Pokud je vodíkový atom methylové skupiny nahrazen vazbou na heterocyklylovou skupinu, jako když uhlík methylu je navázán na uhlík 2 pyridinu (jeden z uhlíků navázaných na N pyridinu) nebo uhlíky 3 a 4 pyridinu, pak je tato sloučenina nesubstituovaná heterocyklylalkylová skupina.
-27CZ 304344 B6
Označení „substituovaný heterocyklylalkyl“ má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným heterocyklylalkylovým skupinám jako mají substituované aralkylové skupiny ve vztahu k nesubstituovaným aralkylovým skupinám. Substituovaná heterocyklylalkylová skupina však také zahrnuje skupiny, kde atom jiný než vodík je navázán na heteroatom v heterocyklylové skupině heterocyklylalkylové skupiny, jako je atom dusíku piperidinového kruhu piperidinylalkylové skupiny, ale bez omezení na něho.
Označení „nesubstituovaný alkylaminoalkyl“ označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, ve které vazba na vodík nebo uhlík je nahrazena vazbou na atom dusíku, který je navázán na atom vodíku a nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše. Například methyl -(CH3) je nesubstituovaná alkylová skupina. Pokud je vodíkový atom methylové skupiny nahrazen vazbou na atom dusíku, který je navázán na atom vodíku a ethylovou skupinu, pak výsledná sloučenina je -CH2-N(H)(CH2CH3), což je nesubstituovaná alkylaminoalkylová skupina.
Označení „substituovaný alkylaminoalkyl“ označuje nesubstituovanou alkylaminoalkylovou skupinu, jak je definována výše s výjimkou toho, kdy jedna nebo více vazeb na atom uhlíku nebo vodíku v dané nebo v obou alkylových skupinách je nahrazena vazbou na atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám s tou výjimkou, že vazba na atom dusíku ve všech alkylaminoalkylových skupinách neznamená, že všechny alkylaminoalkylové skupiny jsou substituovány. Substituované alkylaminoalkylové skupiny však nezahrnují skupiny, kde vodík vázaný na atom dusíku skupiny je nahrazen atomem jiným než uhlík a jiným než vodík.
Označení „nesubstituovaný dialkylaminoalkyl“ označuje výše definovanou alkylovou skupinu, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom dusíku, který je navázán na dva stejné nebo různé nesubstituované alkylové skupiny, jak jsou definovány výše.
Označení „substituovaný dialkylaminoalkyl“ označuje výše uvedenou nesubstituovanou dialkylaminoalkylovou skupinu, kde jedna nebo více vazeb na atom uhlíku nebo vodíku v jedné nebo více alkylových skupinách je nahrazena vazbou na atom jiný než uhlík a jiný než dusík, jak je popsáno ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám. Vazba na atom dusíku ve všech dialkylaminoalkylových skupinách neznamená sama o sobě, že dialkylaminoalkylové skupiny jsou považovány za substituované.
Označení „nesubstituovaný heterocyklyloxyalkyl“ označuje výše uvedenou nesubstituovanou alkylovou skupinu, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom kyslíku, který je navázán na nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu, jak je definována výše.
Označení „substituovaný heterocyklyloxyalkyl“ označuje výše definovanou nesubstituovanou heterocyklyloxyalkylovou skupinu, kde vazba na uhlíkovou nebo vodíkovou skupinu alkylové skupiny heterocyklyloxyalkylové skupiny je navázána na atom jiný než vodík a jiný než uhlík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám nebo ve který heterocyklylová skupina heterocyklyloxyalkylové skupiny je substituována heterocyklylovou skupinou, jak je definována výše.
Označení „nesubstituovaný arylaminoalkyl označuje výše definovanou nesubstituovanou alkylovou skupinu, kde vazba na uhlík nebo na vodík je nahrazena vazbou na atom dusíku, kteiý je navázán na alespoň jednu nesubstituovanou arylovou skupinu.
Označení „substituovaný arylaminoalkyl“ označuje nesubstituovanou arylaminoalkylovou skupinu, jak je definována výše, kde buď alkylová skupina arylaminoalkylové skupiny je substituována alkylovou skupinou, jak je definována výše, nebo arylová skupina arylaminoalkylové skupiny je substituovanou arylovou skupinou s výjimkou případu, kdy vazby na dusíkovém atomu ve
-28CZ 304344 B6 všech arylaminoalkylových skupinách nečiní samy o sobě všechny arylaminoalkylové skupiny substituovanými. Substituované arylaminoalkylové skupiny však nezahrnují skupiny, kde vodík vázaný na atom dusíku skupiny je nahrazen atomem jiným než uhlík a jiným než vodík.
Označení „nesubstituovaný heterocyklylaminoalkyl“ označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom dusíku, který je navázán na alespoň jednu nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu, jak je definována výše.
Označení „substituovaný heterocyklylaminoalkyl“ označuje nesubstituované heterocyklylaminoalkylové skupiny, jak jsou definovány výše, kde heterocyklylová skupina je substituovaná heterocyklylová skupina, jak je definována výše a/nebo alkylová skupina je substituovaná alkylová skupina, jak je definována výše. Vazby na atom dusíku ve všech heterocyklylaminoalkylových skupinách samy o sobě neznamenají, že všechny heterocyklylaminoalkylové skupiny jsou substituované. Substituované heterocyklylaminoalkylové skupiny však zahrnují skupiny, kde vodík navázaný na atom dusíku této skupiny je nahrazen atomem jiným než uhlík a jiným než dusík.
Označení „nesubstituovaná alkylaminoalkoxyskupina“ označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom kyslíku, který je navázán na mateřskou sloučeninu a kde jiný uhlík nebo vodík navázaný na nesubstituovanou alkylovou skupinu je navázán na atom dusíku, který je navázán na atom vodíku a nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše.
Označení „substituovaná alkylaminoalkoxyskupina“ označuje nesubstituované alkylaminoalkoxyskupiny, jak jsou definovány výše, kde vazba na atom uhlíku nebo vodíku alkylové skupiny navázané na atom kyslíku, který je navázán na mateřskou sloučeninu, je nahrazena jednou nebo více vazbami na atomy jiné než uhlík a jiné než vodík, jak je uvedeno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám a/nebo pokud je vodík navázaný na aminoskupinu navázán na atom jiný než uhlík a jiný než vodík a/nebo pokud alkylová skupina navázaná na dusík aminu je navázána na atom jiný než uhlík a jiný než vodík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám. Přítomnost aminové funkční skupiny a alkoxyskupiny ve všech alkylaminoalkoxyskupinách neznamená sama o sobě, že všechny tyto skupiny jsou nesubstituované alkylaminoalkoxyskupiny.
Označení „nesubstituovaná dialkylaminoalkoxyskupina“ označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom kyslíku, který je navázán na mateřskou sloučeninu a ve které jiná vazba na uhlík nebo dusík nesubstituované alkylové skupiny je vazbou na atom dusíku, kteiý je navázán na dva jiné stejné nebo různé nesubstituované alkylové skupiny, jak jsou definovány výše.
Označení „substituovaná dialkylaminoalkoxyskupina“ označuje nesubstituovanou dialkylaminoalkoxyskupinu, jak je definována výše, kde vazba na atom uhlíku nebo vodíku alkylové skupiny vázané na atom kyslíku, který je vázán na mateřskou sloučeninu, je nahrazena jednou nebo více vazbami na atomy jiné než uhlík a jiné než vodík, jak je uvedeno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám a/nebo pokud je jedna nebo více alkylových skupin navázaných na dusík aminu navázána na atom jiný než uhlík a jiný než vodík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám. Přítomnost aminové funkční skupiny a alkoxyskupiny ve všech dialkylaminoalkoxyskupinách neznamená sama o sobě, že všechny tyto skupiny jsou substituované dialkylaminoalkoxyskupiny.
Označení „nesubstituované heterocyklyloxyskupina“ označuje hydroxylovou skupinu (-OH), kde vazba na atom vodíku je nahrazena vazbou na atom kruhu jinak nesubstituované heterocyklylové skupiny, jak je definována výše.
-29CZ 304344 B6
Označení „substituovaná heterocyklyloxyskupina“ označuje hydroxylovou skupinu (-OH), kde vazba na atom vodíku je nahrazena vazbou na atom kruhu jinak substituované heterocyklylové skupiny, jak je definována výše.
Označení „chráněná“ ve vztahu k hydroxylovým skupinám, aminovým skupinám a sulfhydrylovým skupinám označuje formy těchto funkčních skupin, které jsou chráněny proti nežádoucí reakci chránící skupinou známou odborníků v oboru, jako jsou skupiny uvedené vProtective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M„ Jonn Wiley & Sons, New York, NY, (3. vydání, 1999), která může být přidána nebo odstraněna za použití zde uvedených procedur. Příklady chráněných hydroxylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na silylethery, jako jsou ty získané reakcí hydroxylové skupiny s reagenty, jako jsou t-butyldimethyl-chlorosilan, trimethylchlorosilan, triisopropylchlorosilan, triethylchlorosilan, triisopropylchlorosilan, triethylchlorosilan, ale bez omezení na ně; substituované methyl- a ethylethery, jako jsou methoxymethylether, methylthiomethylether, 2-methoxyethoxymethylether, t-butoxymethylether, 2methoxyethoxymethylether, tetrahydropyranylethery, 1-ethoxyethylether, allylether, benzylether, ale bez omezení na ně; estery, jako je benzoylformat, formiat, acetat, trichloracetat a trifluoracetat, ale bez omezení na ně. Příklady chráněných aminových skupin zahrnují ale nejsou omezeny na amidy, jako jsou formamid, acetamid, trifluoracetamid abenzamid; imidy jako je ftalimid a dithiosukcinimid; a jiné. Příklady chráněných sulfhydrylových skupin zahrnují ale nejsou omezeny na thioethery, jako je S-benzylthioether a S-4-pikolylthioether; substituované S-methyl deriváty, jako jsou hemithio-, dithio- a amino- thioacetyl; a jiné.
Pojem „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje sůl s anorganickými bázemi, organickými bázemi, organickými kyselinami nebo bazickými nebo kyselými aminokyselinami. Soli anorganických bází podle vynálezu zahrnují například soli s alkalickými kovy, jako je dusík nebo draslík; kovy alkalických zemin, jako je vápník a hořčík nebo hliník; a s amoniakem. Jako soli s organickými bázemi tento vynález zahrnuje například trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin. Jako soli anorganických kyselin tento vynález zahrnuje například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, kyselinu dusičnou, sírovou a fosforečnou. Jako soli organických kyselin tento vynález například zahrnuje například kyselinu mravenčí, kyselinu vinnou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu fumarovou, kyselinu oxalovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou. Jako soli bazických aminokyselin tento vynález zahrnuje například soli argininu, lyzinu a omithinu. Kyselé aminokyseliny zahrnují například kyselinu asparagovou a kyselinu glutamovou.
Obecně tento vynález poskytuje sloučeniny mající strukturní vzorec I. Tento vynález tak poskytuje tautomery sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Vzorek I má následující podobu:
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, které spadají do jedné ze čtyř skupin.
-30CZ 304344 B6
V první skupině sloučenin:
Y je vybrána ze skupin -OR10, skupin -C^Oj-R11, skupin -NR12R13, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z O, S, nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R , -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních, nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z -H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2,
-31 CZ 304344 B6 substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R10 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), -N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
R11 je vybrána zH, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, O-arylových skupin, heterocyklyloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupinu, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-Oheterocyklylových skupin, skupin -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, nebo skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-32#*·««#<·(!
n gaaaitateM íss3»&
arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), -C(=O)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných(heterocyklyl)(aryl)aminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R18 * 20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), -C(=O)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2 skupin, skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných(heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin nebo skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
23 24 23
R , R , R a R mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, heterocyklyloxyskupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin; a
-33 CZ 304344 B6
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
V jiných provedeních tohoto vynálezu výše uvedená sloučenina vzorce I zahrnuje druhou skupinu sloučenin, které mají dále uvedené substituenty:
Y je vybrána ze skupin -OR10, skupin -C(=O)-R11, skupin -NR12R13, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z O, S nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R , -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)R25 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 je vybrána ze skupiny sestávající z -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo
-34ιΒΒΒ*Ι3Βί»ίί nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupinu, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituo5 váných arylových skupin, -C(=O)H, -T3(=O)^alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R10 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin,
-C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin
-C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
R11 je vybrána zH, -NH2, skupin -NR(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OR, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substitu30 ováných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)R, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C-(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalky40 lových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R14 je vybrána z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
-35 CZ 304344 B6
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NHOR, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
-36CZ 304344 B6
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin,
V jiném provedení tento vynález poskytuje výše uvedenou třetí skupinu sloučenin majících obecný vzorec I se substituenty vybranými z následujících substituentů:
Y je vybrána z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, -OR10 skupin, skupin -C^Oj-R11, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklilových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z O, S, nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, —NO2, -OH, skupin -OR15 skupin, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R , -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxy-37CZ 304344 B6 alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(-O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aiyl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybrána zH, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aiyl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin,
-38CZ 304344 B6 substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkyl, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(-O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2 skupin, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin,
-39CZ 304344 B6
Ve třetí skupině sloučenin je alespoň jedna z R5, R6, R7 nebo R8 vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -OR19 skupin, kde R19 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, skupin -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aiyl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -NR R , kde R je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin; skupin -NR R , kde R je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; nebo skupin -C(=O)R25, kde R25 je vybrána z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin,
Ještě v dalším provedení tento vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde dále uvedené substituenty definují čtvrtou skupinu sloučenin:
Y je vybrána z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, skupin -OR10, skupin -C^Oj-R11, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
-40CZ 304344 B6 alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z O, S nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné, nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR , skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R , -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin;
-41 CZ 304344 B6
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, skupin -C(=O)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=Ó)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aiyl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyí)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybrána zH, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl) skupin, skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aiyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných, heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných
-42CZ 304344 B6 nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
23 24 25
R , R , R a R mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aiyl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, -N(alkyl)OH skupin, skupin -(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Ve čtvrté skupině sloučenin je alespoň jedna z R1, R2, R3 nebo R4 skupina -OR15 a R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aiyl)aminoalkylových skupin.
-43CZ 304344 B6
V první, druhé a třetí skupině sloučenin je Z výhodně skupina -NR14, kde zvláště výhodně R14 je H. Výhodné sloučeniny ze čtvrté skupiny zahrnují ty sloučeniny, kde Z je skupina -NR10, kde zvláště skupina R10 je H.
Y je výhodně skupina -OR10, skupina -NR12R13 nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkinylová skupina, nebo zvláště výhodná je v první, druhé, třetí a čtvrté skupině sloučenin skupina -NR12R13. Ve zvláště výhodných sloučeninách první skupiny Y je skupina NR12R13 a R12 je H. Ve zvláště výhodných sloučeninách druhé a třetí skupiny je Y skupina NR12R13 a jedna nebo obě z R12 a R13 jsou H.
Jiné výhodné sloučeniny první, druhé a třetí skupiny zahrnují ty, kde Y je vybrána ze skupin -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, skupin -NH(aryl), skupin -N(aryl)2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), skupin -NH(CH2)mNH2, skupin -NH(CH2)mNH(alkyl), skupin -NH(CH2)mN(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(CH2)mNH2, skupin -N(alkyl)(CH2)m-NH(alkyl), skupin -N(alkyl)(CH2)mN(alkyl)2, skupin -NH(CH2)n(heterocyklyl), skupin -N(alkyl)[(CH2)n(heterocyklyl)], skupin -NH(CH2)mOH, skupin -NH(CH2)mOCH3, -NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, -NH(2-aminocyklohexyl), -NH(cyklohexyl), -NHOCH3, -NH(N-morfolinyl), -NH(chinuklidyl), zvláště -NH(chinuklid-3-yl), nebo skupin, kde R12 a R13 spolu tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný nasycený 5 nebo 6 členný N-obsahující kruh, kde m je celé číslo v rozsahu od 2 do 4, jako je 2, 3, nebo 4 a n je celé číslo v intervalu od 0 do 3, jako je 0,2 nebo 3.
Zvláště výhodné sloučeniny z první, druhé a třetí skupiny také zahrnují ty, kde Y je vybrána ze skupin -NH(5-benzimidazolyl), -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)(4-imidazolyl), -NH(CH2)(3-imidazolyl), -NH(CH2)(4-pyridyl), -NH(CH2)(2-pyridyl), -NH(CH2)(3-pyridyl), -NH(CH2)(2-tetrahydrofuranyl), -NH(CH2)(4-piperidinyl), -NH(CH2)(3-piperidinyl), -NH(CH2)2[2-(N-methylpynOlidinyl)], -NH(CH2)2(2-pyrrolidinyl), -NH(CH2)[2-(N-methylpyrrolidinyl)], -NH(CH2)(2-pyrrolidinyl), -NH(3-piperidinyl) nebo -NH(3-pyrrolidinyl).
Výhodné sloučeniny z první a druhé skupiny zahrnují ty sloučeniny, kde R1, R2, R3, R4, R6, R7 aR8jsou všechny H. Jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrtá skupina zahrnuje ty sloučeniny, kde R1 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- nebo aryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl- nebo aryl-aminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupin. Ještě jiné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R1 je vybrána z F, Cl, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- nebo aryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkoxyskupin. Konkrétní příklady zahrnují: -OCH3, -OCH2CH2(N-morfolinyl), -Nmorfolinyl, -N-cis-dialkylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl, -OCH2CH2N(alkyl)2 skupiny, skupiny -OCH2CH2NH(alkyl), skupiny -OCH2CH2NH2, skupiny -OCH2CH2NH(aryl), skupiny -OCH2CH2N(aryl)2, skupiny -OCH2CH2N(alkyl)(aiyl), alkoxyskupiny, skupiny -O(4-piperidinyl), -O[4-(l-alkyl)piperidinyl], -O[3-(l-alkyl)piperidinyl], -O[3-chinuklidinyl], -OCH2(2pyridyl), -OCH2(4-pyridyl), -O-(3-pynOlidinyl) nebo skupiny -O[3-(l-alkyl)pyrrolidinyl].
-44CZ 304344 B6
Ještě jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté sloučeniny zahrnují ty, kde R2 je vybrána z F, Cl, -NO2, -OCH3, N-morfolinylu, -N-cis-dialkylmorfolinylu, -N-(4-alkyl)piperazinylu nebo -OCH2(2-pyridyl). Jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R2 je vybrána z H, F, Cl, -NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin. Ještě jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R2 je vybrána z F, Cl, -NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- a arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl- a aryl-aminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl-aminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkoxyskupin.
Ještě jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R6 je alkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku. V jiných výhodných sloučeninách první, druhé, třetí a čtvrté skupiny R7 je alkylová skupina mající od 1 do čtyř atomů uhlíku. Ještě další výhodné sloučeniny čtvrté skupiny jsou ty, ve kterých R6 nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, aiylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
V ještě jiných výhodných sloučeninách první, druhé, třetí a čtvrté skupiny R6 nebo R7 je skupina -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) a q je 0,1, 2, 3 nebo 4, zvláště výhodně kde heterocyklylová skupina skupiny -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) je heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný furan, substituovaný nebo nesubstituovaný thiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydrofuran, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydrothiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Ve skupinách zahrnujících heterocyklylové skupiny může být heterocyklyl připojen různými způsoby. Například ve skupině -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) může být heterocyklylová skupina navázaná na uhlík methylenu skupiny -OCH2(CH2)q skupiny -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) přes různé členy kruhu. Jako neomezující příklad, kde q je 1 a heterocyklylová skupina je tetrahydrofuran, může být tato skupina reprezentována vzorcem -OCH2CH2(tetrahydrofuranyl), která odpovídá následujícím dvěma vzorcům:
(ΙΠ) (IV) kde vzorec III představuje skupinu, která může být označována jako skupina -OCH2CH2(2-tetrahydrofuranyl) a vzorec IV představuje skupinu, která může být označena jako skupina -OCH2CH2(3-tetrahydrofuranyl). Když je heterocyklylovou skupinou heterocykl obsahující N, jako je piperidin, piperazin, morfolin nebo pyrrolidin, ale bez omezení na ně, může být hetero5 cykl navázán na uhlík methylenu přes uhlíkový atom kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu heterocyklu obsahujícího N. Obě tyto varianty jsou výhodné. Tam, kde je heterocyklylovou skupinou piperidin a q je 2 pro skupinu -OCH2(CH2)q(heterocyklyl), následující vzorce jsou možné a výhodné:
ío Vzorec V je příklad skupiny -O(CH2)3(N-piperidinyl) nebo -O(CH2)3(l-piperidinyl). Vzorec VI je příklad skupina -O(CH2)3-(2-piperidmyl). Vzorec VII je příklad skupiny -O(CH2)3(3piperidinyl). Vzorec VIII je příklad skupiny -O(CH2)3(4-piperidinyl). Tam, kde heterocyklylová skupina je piperazin a q je 1 pro skupinu -OCH2(CH2)q(heterocyklyl), následující vzorce jsou možné a výhodné:
(IX)
Vzorec IX je příklad skupiny -O(CH2)2(2-piperazinyl) a vzorec X je příklad skupiny -O(CH2)2(l-piperazinyl) nebo skupiny -O(CH2)2(N-piperazinyl). Tam, kde heterocyklylová skupina je morfolin a q je 1 pro skupinu -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) jsou možné a výhodné následující vzorce:
-46CZ 304344 B6
Vzorec XI je příklad skupiny -O(CH2)2(3-morfolinyl), vzorec XII je příklad skupiny -O(CH2)2(4-inorfblinyl) nebo skupiny -O(CH2)2(N-morfolinyl) a vzorec XIII je příklad skupiny -0(CH2)2(2-morfolinyl). Je zřejmé, že kde je tato skupina pyrrolidin a q je 1, vhodné vzorce zahrnují -O(CH2)2(l-pyrrolidínyl) nebo -O(CH2)2(N-pyrrolidinyl), -O(CH2)2(2-pyrrolidinyl) a -O(CH2)2(3-pyrrolidinyl).
Ještě další výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde alespoň jedna z R5, R6, R7 a R8 je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina, konkrétně substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina obsahující alespoň jeden atom O nebo N, ještě výhodněji substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující morfolin, piperazin, piperidin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyrrolidin, pyrazol, pyrrol, thiomorfolin, thiomorfolin, kde S atom skupiny thiomorfolinu je navázán na jeden nebo více atomů O, homopiperazin, benzimidazol, oxazolidin-2-on, pyrrolidin-2-on, imidazol, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol, thiofen, furan, pyran, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran nebo pyridin.
Jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde alespoň jedna z R19 a R21 je vybrána ze skupiny zahrnující substituované nebo nesubstituované aminoalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkylaminoalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylaminoalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované dialkylaminoalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované diarylaminoalkylové skupiny, (alkyl)(aryl)aminoalkylové skupiny nebo substituované nebo nesubstituované heterocyklylalkylové skupiny, zahrnující: skupiny -CH2(CH2)PNH2, skupiny -CH2(CH2)pNH(alkyl), skupiny
-CH2(CH2)pNH(aryl), skupiny -CH2(CH2)pN(alkyl)2, skupiny -CH2(CH2)2N(aryl)2, skupiny -CH2(CH2)pN(alkyl)(aryl) nebo skupiny -CH2(CH2)p(heterocyklyl), kde p je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a heterocyklylová skupina skupiny -CH2(CH2)p(heterocyklyl) je heterocykl obsahující N vybraný ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R25 je vybrána ze skupiny zahrnující substituované nebo nesubstituované arylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny, -NH2, skupiny -NH(alkyl), skupiny -N(alkyl)2, skupiny -NH(aryl), skupiny -N(aryl)2, skupiny -N(alkyl)(aiyl), skupiny -NH(heterocyklyl), skupiny -N(heterocyklyl)(alkyl), skupiny -N(heterocyklyl)(aryl), skupiny -N(heterocyklyl)2 nebo heterocykl obsahující N. V těchto sloučeninách jsou heterocykly obsahující N vázány na uhlík karbonylu skupiny -C(=O)-R25 buď přes atom dusíku, nebo přes atom uhlíku v kruzích heterocyklů obsahujících N. Ve zvláště výhodném provedení jsou poskytovány sloučeniny, kde heterocykl obsahující N skupiny R25 je vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný
-47CZ 304344 B6 nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny jsou také ty, kde R9 je H.
Výhodné sloučeniny ze čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R1 je skupina -OR15 a R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
Jinými zvláště výhodnými inhibitory VEGF-RTK jsou sloučeniny mající vzorec II, tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Vzorec II má následující podobu:
Ve sloučeninách majících vzorec II je Y vybrána z H, -OH, -OR10 skupin, -SH, -SR11 skupin, -NR12R13 skupin, -CN, -C(=O)-R14 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin.
Ve výhodných sloučeninách vzorce II je Y vybrána zH, -OH, skupin -OR9 nebo skupin -NRnR12. Zvláště výhodně je Y skupina -NRnR12. Ještě více výhodně je Y skupina -NRnR12 a obě R11 a R12 jsou vodík. V jiných výhodných sloučeninách majících vzorec II je Y vybrána ze skupin -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3), skupin -NH(aryl), skupin -N(aryl)2,
-48CZ 304344 B6
-NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), skupin -NH(CH2)mNH2, skupin -NH(CH2)mNH(alkyl), skupin -NH(CH2)mN(alkyl)2, -N(alkyl)(CH2)mNH2, skupin -N(alkyl)(CH2)mNH(alkyl), skupin -N(alkyl)(CH2)mN(alkyl)2, skupin -NH(CH2)n(heterocyklyl), skupin -N(alkyl)[(CH2)n(heterocyklyl)], skupin -NH(CH2)mOH, skupin -NH(CH2)mOCH3, -NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, -NH(2-aminocyklohexyl), -NH(cyklohexyl), -NHOCH3, -NH(N-morfolinyl), -NH(chinuklidyl), zvláště -NH(chinuklid-3-yl), a skupiny, kde R11 a R12 spolu tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný nasycený 5 nebo 6 členný kruh obsahující kruh, kde m je 2, 3, nebo 4 a n je 0, 1, 2, nebo 3. Ještě více výhodné sloučeniny tohoto typu jsou ty, kde Y je vybrána ze skupin -NH(5-benzimidazolyl), -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2(4-imidazolyl), -NH(CH2)(3-imidazolyl), -NH(CH2)(4-pyridyl), -NH(CH2)(2-pyridyl), -NH(CH2)(3-pyridyl), -NH(CH2)(2-tetrahydrofuranyl), -NH(CH2)(4-piperidinyl), -NH(CH2)(3-piperidinyl), -NH(CH2)2[2-(N-methylpyrrolidinyl)], -NH(CH2)2(2-pyrrolidinyl), -NH(CH2)[2-(N-methylpyrrolidinyl)], -NH(CH2)(2-pyrrolidinyl), -NH(3-piperidinyl) nebo -NH(3-pyrrolidinyl).
Ve sloučeninách vzorce II X , X , X a X jsou vybrány z C nebo N, a alespoň jedna z X , X , X a X4 je N. V určitých výhodných sloučeninách vzorce II X1 je N, R5 není přítomna nebo je H a X2, X3 a X4 jsou všechny C. V jiných výhodných sloučeninách vzorce II X2 je N, R6 není přítomna nebo je H a X1, X3 a X4 jsou C. V jiných výhodných sloučeninách vzorce IIX3 je N, R7 není přítomna nebo je H a X1, X2 a X4 jsou všechny C. V ještě jiných výhodných sloučeninách vzorce IIX4 je N, R8 není přítomna neboje H a X1, X2 a X3 jsou všechny C.
Ve sloučeninách vzorce II mohou být R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, skupin -C(=O)R18, -SH, skupin -SR19, skupin -S(=O)R20, skupin -S(=O)R21, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin. Ve sloučeninách vzorce II není R5 přítomna neboje H pokud X1 je N; R6 není přítomna nebo je H pokud X2 je N; R7 není přítomna nebo je H pokud X3 je N; a R8 není přítomna neboje H pokud X4 je N.
Určité výhodné sloučeniny mají vzorec II, kde alespoň jedna z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 nebo R8 je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina, a ve zvláště výhodných provedeních substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina vybraná z morfolinu, piperazinu, piperidinu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4—triazolu, tetrazolu, pyrrolidinu, pyrazolu, pyrrolu, thiomorfolinu, homopiperazinu, benzimidazolu, oxazolidin-2-onu, pyrrolidin-2-onu, imidazolu, isoxazolu, oxazolu, isothiazolu, thiazolu, thiofenu, furanu, pyranu, tetrahydrothiofenu, tetrahydrofuranu, tetrahydropyranu a pyridinu.
Ještě jiné sloučeniny mající vzorec II jsou ty, kde R1, R2, R3 a R4 jsou Η. V určitých výhodných provedeních je R1 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupina, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- nebo aryl-aminoalkylo-49CZ 304344 B6 vých skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylnebo aryl-aminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupin. V jiných výhodných sloučeninách je R1 vybrána z F, Cl, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl-, nebo aryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aiyl)aminoalkoxyskupin. Konkrétní příklady zahrnují: -OCH3, -OCH2CH2(N-morfolinyl), -N-morfolinyl, -N-cis-dimethylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl, skupiny -OCH2CH2N(alkyl)2, skupiny -OCH2CH2NH(alkyl), -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NH(aryI) skupiny, -OCH2CH2N(aryl)2 skupiny, alkoxyskupiny -OCH2CH2N(alkyl)(aryl) skupiny, -O(4-piperidinyl), -O[4-(l-alkyl)piperidinyl] skupiny, -O[3-(l-alkyl)piperidinyl] skupiny, skupiny -O[3-chinuklidinyl], -OCH2(2-pyridyl), -OCH2(4-pyridyl), -O(3-pyrrolidinyl), -O[3-{l-alkyl)pyrrolidinyl] nebo jiné skupiny -O(heterocyklyl), které nejsou uvedeny v tomto odstavci.
V jiných sloučeninách majících vzorec II je R2 vybrána ze skupiny zahrnující F, Cl, -NO2, -OCH3, -N-morfolinyl, -N-cis-dialkylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl nebo -OCH2(2pyridyl). V ještě jiných sloučeninách mající vzorec II je R2 vybrána z H, F, Cl, -NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin. Ještě jiné výhodné sloučeniny mající vzorec II zahrnují ty, kde je R2 vybrána z F, Cl, -NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyla aryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkyl- a diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl- a aiyl-aminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl-aminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkoxyskupin.
V určitých výhodných sloučeninách majících vzorec II alespoň dvě z X1, X2, X3 a X4 jsou C a odpovídající substituenty R5, R6, R7 a R8 jsou vodík, a alespoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N.
V ještě jiných výhodných sloučeninách majících vzorec II jsou tři z R5, R6, R7 a R8 vodík a jedna z X1, X2, X3 a X4 je N. V ještě více výhodných sloučeninách vzorce II jsou R6, R7 nebo obě R6 i R7 jsou alkylové skupiny, jako jsou ty mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku. V ještě výhodnějších sloučeninách vzorce lije skupina R6 a R7 skupina -OR14 a R14 je alkylová, arylová, heterocyklylová nebo heterocyklylalkylová skupina. V ještě jiných sloučeninách vzorce lije R6 nebo R7 skupina -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) a q je 0, 1, 2, 3 nebo 4. V ještě více výhodných sloučeninách, kde R6 nebo R7 je skupina -OCH2(CH2)q(heterocyklyl), je heterocyklylová skupina skupiny -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) je heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazoI, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, kde S atom skupiny thiomorfolinu je navázán na jeden nebo více atomů O, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesub-50CZ 304344 B6 stituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný furan, substituovaný nebo nesubstituovaný thiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydrofuran, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydrothiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Ve sloučeninách vzorce II je R9 je vybrána z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin nebo -C(=O)-arylových skupin. Skupina zvláště výhodných sloučenin vzorce lije ta, kde R9 je vodík.
Ve sloučeninách vzorce lije R10 vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=O)N(aiyl)(heterocyklyl).
Ve sloučeninách vzorce II R11 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, přičemž R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Ve sloučeninách vzorce II je R13 vybrána zH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl, skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aiyl), -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-C)-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin. R12 a R13 mohou
-51 CZ 304344 B6 spolu tvořit 5 až 7 členný nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný kruh obsahující N.
Ve sloučeninách vzorce II je R14 vybrána z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -N(aryl)(heterocyklyl).
Ve sloučeninách vzorce II je R15 vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
Ve sloučeninách vzorce II je R16 vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, přičemž R17 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)alkylových skupin, -C(=O)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupin, -C(=O)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (aryl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)-heterocyklylových skupin, -C(=O)-O-heterocyklylových skupin, -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aiyloxyskupin nebo -NH2 skupin. R16 a R17 mohou společně tvořit 5- až 7-členný nasycený nebo nenasycený substituovaný nebo nesubstituovaný kruh obsahující N.
Konečně ve sloučeninách vzorce II mohou být R ,R aR stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných
-52MMMMMMi alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin.
Sloučeniny vzorce II mohou znamenat ty, kde R18 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -N(alkyl)2, skupin -NH(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2 nebo heterocyklů obsahujících N, a heterocykly obsahující N jsou navázány na uhlík karbonylu skupiny -C(=O)-R18 přes buď atom dusíku, nebo atom uhlíku v kruhu heteroaiylu obsahujícího N. V ještě výhodnějších sloučeninách, kde R18 je heterocykl obsahující N je heterocykl obsahující N skupiny R18 vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Dále jsou poskytovány jiné výhodné sloučeniny vzorce II, kde R15 a R17 je vybrána ze substituovaný nebo nesubstituovaný aminoalkylových skupin, substituovaný nebo nesubstituovaný alkylaminoalkylových skupin, substituovaný nebo nesubstituovaný arylaminoalkylových skupin, substituovaný nebo nesubstituovaný dialkylaminoalkylových skupin, substituovaný nebo nesubstituovaný diarylaminoalkylových skupin, substituovaný nebo nesubstituovaný (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylaminoalkylových skupin včetně: skupin -CH2(CH2)PNH2, skupin -CH2(CH2)pNH(alkyl), skupin -CH2(CH2)pNH(aryl), skupin -CH2(CH2)pN(alkyl)2, skupin -CH2(CH2)pN(aryl)2, skupin -CH2(CH2)pN(alkyl)(aryl) nebo skupin -CH2(CH2)p(heterocyklyl), kde p je celé číslo v rozsahu od 0 do 4 a heterocyklylová skupina skupiny -CH2(CH2)p(heterocyklyl) je heterocykl obsahující N vybraný ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Sloučeniny vzorce I jsou snadno syntetizovatelné z jednoduchých výchozích molekul, jak je ukázáno v následujících příkladech. Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny za použití benzenu substituovaného nitrilovými skupinami nebo kyselými karboxylovými skupinami kromě jiných případných skupin.
-53 CZ 304344 B6
Sloučeniny vzorce I mohou být snadno syntetizovány z jednoduchých výchozích molekul, jak je uvedeno na schématech 1 až 4 a doloženo v následujících příkladech provedení. Jak je uvedeno na schématu 1, sloučenina vzorce I může být obecně připravena za použití aromatických sloučenin substituovaných aminy a kyselými karboxylovými skupinami.
Schéma 1
AA^C02H o o + XX
NH2 a^co2h
CL
QíX^CO2Me
Jak je uvedeno na schématu 1, substituovaná aromatická sloučenina, jako je substituovaná nebo nesubstituovaná 2-aminobenzoová kyselina může být podrobena reakci s acylhalidem, jako je methyl 2-(chlorkarbonyl)acetat, za produkce amidu, který bude reagovat se substituovaným nebo nesubstituovaným 1,2-diaminobenzenem. Výsledným produktem je 4-hydroxy-substituovaná sloučenina vzorce I. Odborník v oboru pozná, že procedura uvedená ve schématu 1 může být modifikována za účelem produkce různých sloučenin.
Způsob přípravy 4-aminosubstituovaných sloučenin vzorce I je uveden na schématu 2. Jak je uvedeno na schématu 2 mohou být aromatické sloučeniny substituované aminovou a nitrilovou skupinou použity k syntéze 4-aminosubstituovaných sloučenin vzorce I. Sloučenina, jako je ethyl-2-kyanoacetat může být podrobena reakci s etanolem za produkce hydrochloridu ethyl-3ethoxy-3-iminopropanoatu. Následná reakce se substituovaným nebo nesubstituovaným 1,2fenylendiaminem poskytuje substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl-2-benzimidazol-2ylacetat. Reakce substituovaného nebo nesubstituovaného ethyl-2-benzimidazol-2-ylacetatu s aromatickou sloučeninou mající aminovou a nitrilovou skupinu, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný 2-aminobenzonitril, s bází, jako je bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo Lewisovou kyselinou, jako je chlorid cíničitý, poskytuje substituovanou nebo nesubstituovanou 4aminosubstituovanou sloučeninu vzorce I.
Schéma 2
EtO'
EtOH
HCI
EtO'
OEt
O NH · HCI Η,Ν^^
AA, teplo
-54CZ 304344 B6
Schéma 4 ilustruje obecnou cestu syntézy, která umožňuje syntézu 4-dialkylamino- a 4-alkylamino- sloučenin vzorce I. Schéma 3 ukazuje, že 4-hydroxysubstituované sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na 4-chlorderiváty reakcí s oxychloridem nebo thionylchloridem fosforu. 4-Chlorderivát může být poté podroben reakci s alkylaminem nebo dialkylaminem za produkce odpovídajícího 4-alkylamino- nebo 4-dialkylamino-derivátu. Odstranění chránících skupin dává konečnou 4-alkylamino- nebo 4-dialkylamino-sloučeninu vzorce I. Jiné skupiny, které mohou být podrobeny reakci s 4-chlorderivátem tímto způsobem, zahrnují ale nejsou omezeny na ROH, RSH a CuCN.
Schéma 3
EtO'
AxCN
EtOH O NH ·ΗΟ H2N
AA
HCl EtO'
OEt teplo
Jak je uvedeno na schématu 4, syntéza sloučeniny vzorce I mající H, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu v pozici 4 může být provedena za použití substituo15 váného nebo nesubstituovaného 2-benzimidazol-2-ylacetatu připraveného způsobem uvedeným ve schématu 2 a 3.
Schéma 4
R* = H, alkyl aryl, heterocyklyl
Heteroaromatické diaminy mohou být použity jako prekurzoiy sloučenin vzorce II. Syntéza sloučenin vzorce II, kde Y - NH2, je uvedena ve schématu 5.
-55CZ 304344 B6
Schéma 5 ElO^-^CN
O EtoA^CM
UHMDS
Sloučenina, jako je ethylkyanoacetat, může být podrobena kondenzaci se substituovaným nebo nesubstituovaným heterocyklem obsahujícím dvě aminoskupiny v pozici ortho, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2-diaminopyridin, k získání substituovaného nebo nesubstituovaného 2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylethannitrilu, který může být následně hydrolyzován v kyselém prostředí za produkce substituovaného nebo nesubstituovaného ethyl 2-imidazolo[5,4b]pyridin-2-ylacetátu. Jako alternativní cesta může být získán substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl 2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylacetat ze sloučeniny, jako je hydrochloridová sůl 3ethoxy-3-iminopropanoatu a substituovaného nebo nesubstituovaného 1,2-diaminopyridinu. Reakce substituovaných nebo nesubstituovaných ethyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylacetatů s aromatickou sloučeninou mající aminovou a nitrilovou skupinu, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný 2-aminobenzonitril, s bází, jako je lithium bis(trimethylsilyl)amid poskytuje substituovanou nebo nesubstituovanou sloučeninu vzorce II.
Tento vynález také poskytuje kompozice, které mohou být připraveny smícháním jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich tautomerů s farmaceuticky přijatelnými nosičem, adjuvans, pojivý, ředidly a podobně k léčení nebo ztišení řady chorob spojených s aktivitou VEGF-RTK, konkrétně angiogeneze spojené s rakovinou. Terapeuticky účinná dávka dále označuje množství jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu, které je dostatečné k zmírnění symptomů choroby. Farmaceutické kompozice (prostředky) podle tohoto vynálezu mohou být vyráběny způsoby dobře známými v oboru, jako jsou obvyklé způsoby granulování, smíchání, rozpouštění, zapouzdřování, lyofílizace, emulgace nebo rozmělnění na prach za mokra a další. Kompozice mohou být například ve formě granulí, prášků, tablet, kapslí, sirupů, čípků, injekcí, emulzí, elixírů, suspenzí nebo roztoků. Tyto kompozice mohou být vytvořeny pro různé způsoby podávání, jako je například orální podávání, transmukosální podávání, rektální podávání nebo subkutánní podávání stejně jako podávání intrathekální, intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intranazální, intraokulámí nebo intraventrikulární injekcí. Sloučeniny nebo kompozice podle tohoto vynálezu mohou být také podávány lokálním nebo systemickým způsobem, jako např. injekcí jako kompozice s postupným uvolňováním. Následující dávkové formy jsou uvedeny jen jako příklad a neměly by být chápány jako omezující pro rozsah tohoto vynálezu.
Pro orální, bukální a sublinguální podávání jsou jako pevné dávkové formy přijatelné prášky, suspenze, granule, tablety, pilulky, kapsle, gelové kapsle a polštářky. Mohou být připraveny například smícháním jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejích farmaceutických solí nebo tautomerů s alespoň jedním aditivem nebo vehikulem, jako je škrob nebo jiná aditiva. Vhodnými aditivy nebo vehikuly jsou sacharóza, laktóza, celulózový cukr, mannitol, maltitol, dextran, sorbitol, škrob, agar, algináty, chitiny, chitosany, pektiny, tragantová guma, arabská guma, želatina, kolageny, kasein, albumin, syntetické nebo semisyntetické polymery nebo glyceridy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon. Orální dávkovači
-56CZ 304344 B6 formy mohou případně obsahovat jiné složky k usnadnění podávání, jako je neaktivní ředidlo nebo lubrikanty, jako je stearát hořeěnatý, nebo konzervovadla, jako je paraben nebo kyselina sorbová, nebo antioxidanty, jako je kyselina askorbová, tokoferol nebo cystein, rozmělňovadla, pojivá, zahušťovadla, pufry, sladidla, chuťové látky nebo parfemační činidla. Případně mohou být přidána pro identifikaci barviva nebo pigmenty. Tablety a pilulky mohou být dále zpracovány pomocí vhodných povlakových materiálů, jak je známo v oboru.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných emulzí, sirupů, elixírů, suspenzí, kaší a roztoků, které mohou obsahovat neaktivní ředidlo, jako je voda. Farmaceutické prostředky mohou být připraveny jako kapalné suspenze nebo roztoky za použití sterilních kapalin, jako je voda, olej, alkohol nebo jejich kombinace, ale bez omezení na výše uvedené látky. Farmaceuticky přijatelné povrchové látky, suspenzní činidla a emulgátory mohou být přidány pro orální nebo parenterální podávání.
Jak je uvedeno výše, suspenze mohou obsahovat oleje. Tyto oleje zahrnují, ale nejsou omezeny na podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej a olivový olej. Suspenzní přípravky mohou také obsahovat estery mastných kyselin, jako je ethyloleat, isopropylmyristat, glyceridy mastných kyselin a glyceridy acetylovaných mastných kyselin. Suspenzní prostředky mohou zahrnovat alkoholy, jako je ethanol, isopropylalkohol, hexadecylalkohol, glycerol a pro20 pylenglykol, ale bez omezení na ně. Etheiy, jako jsou poly(ethylenglykol), ropné uhlovodíky, jako je minerální olej a petrolatum (ale bez omezení na ně) a voda mohou být použity v suspenzních přípravcích.
Pro nazální podávání mohou být farmaceutické prostředky spreje nebo aerosoly obsahující vhod25 ná rozpouštědla a případně jiné sloučeniny, jako jsou stabilizátory, antimikrobiální prostředky, antioxidanty, modifíkátory pH, povrchově aktivní látky, modifíkátory biodostupnosti a jejich kombinace. Hnací plyn pro aerosolové přípravky může obsahovat stlačený vzduch, dusík, oxid uhličitý nebo nízkovroucí uhlovodík. Sloučenina nebo sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou snadno dodávány ve formě aerosolového spreje z rozprašovače nebo podobně.
Injektovatelné dávkové formy obecně zahrnují vodné suspenze nebo olejové suspenze, které mohou být připraveny za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel. Injektovatelné formy mohou být v rozpustné formě nebo ve formě suspenze, která se připravuje s rozpouštědlem nebo ředidlem. Přijatelná rozpouštědla nebo vehikula zahrnují sterilní vodu, Ringerův roztok nebo isotonický fyziologický roztok. Alternativně je možno jako rozpouštědle nebo suspenzních činidel využít sterilních olejů. Výhodné jsou olej nebo mastná kyselina netěkavé, včetně přírodních nebo syntetických olejů, mastných kyselin, mono-, di- nebo triglyceridů.
Pro injekce mohou být farmaceutické prostředky prášky vhodné pro rekonstituci vhodným roztokem, jak je popsáno výše. Příklady zahrnují, ale nejsou limitovány na lyofílizované, sprejově sušené prášky nebo prášky sušené na válci, amorfní prášky, granule, precipitáty nebo částice. Pro injekce mohou prostředky případně obsahovat stabilizátory, modifíkátory pH, tenzidy, modifíkátory biodostupnosti a jejich kombinace. Tyto sloučeniny mohou být zakomponovány pro parenterální podávání injekcí, jako je bolusová injekce nebo nepřetržitá infuze. Jednotkové dávkové formy pro injekce mohou být ampule nebo vícedávkové kontejnery.
Pro rektální podávání mohou být farmaceutické kompozice vytvořeny jako čípky, masti, klystýry, tablety nebo krémy pro uvolňování sloučeniny ve střevech, esovitém ohybu a/nebo rektu. Rektál50 ní čípky se připravují smícháním jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo tautomerů těchto sloučenin, s přijatelnými vehikuly, například kakaovým máslem nebo polyethylenglykolem, které jsou přítomny v pevné fázi při normálních skladovacích teplotách a přítomny v kapalné fázi při teplotách vhodných k uvolnění léčiva uvnitř těl, jako je v rektu. Oleje mohou být také použity při přípravě kompozic typu měkké želati55 ny a čípků. Při přípravě suspenzních přípravků je možno použít vody, solanky, vodných roztoků
-57CZ 304344 B6 dextrózy a příbuzných cukrů, přičemž mohou také obsahovat suspenzní činidla, jako jsou pektiny, karbomery, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo karboxymethylcelulóza, apufry a konzervovadla.
Kromě výše popsaných příkladů dávkovačích forem jsou obecně známé odborníkům v oboru farmaceuticky přijatelná vehikula a nosiče a jsou tak zahrnuty do tohoto vynálezu. Tato vehikula a nosiče jsou popsány například v „Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991), na které se tímto odkazuje.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být určeny pro krátkodobé působení, rychlé uvolňování, dlouhodobé působení a zpomalené uvolňování, jak jsou popsány výše. Farmaceutické prostředky mohou být také vytvořeny pro řízené uvolňování nebo pro pomalé uvolňování.
Tyto kompozice mohou také obsahovat například micely nebo lipozomy nebo některé jiné zapouzdřené formy, nebo mohou být podávány ve formě pro rozšířené podávání k poskytnutí efektu prodlouženého skladování a/nebo podávání. Farmaceutické prostředky tak mohou být slisovány do pelet nebo válečků a mohou být implantovány intramuskulámě nebo subkutánní jako depotní injekce nebo jako implantáty, jako jsou stenty. Tyto implantáty mohou využívat inertní materiály, jako jsou silikony a biodegradovatelné polymery.
Specifické dávky mohou být určeny v závislosti na podmínkách choroby, věku, tělesné hmotnosti, obecných zdravotních podmínkách, pohlaví a stravě subjektu, dávkových intervalech, způsobbech podávání, poměru vylučování a kombinaci léčiv. Jakákoli zvýše uvedených dávkových forem obsahujících účinná množství je v rozsahu rutinních experimentů a tak spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Terapeuticky aktivní dávka se může lišit v závislosti na způsobu podávání a dávkové formě. Výhodná sloučenina nebo sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ty, které vykazují vysoký terapeutický index. Terapeutický index je poměr dávek mezi toxickým a terapeutickým účinkem, kteiý může být vyjádřen jako poměr mezi LD50 a ED5o. LD50 je dávka smrtelná pro 50 % populace a ED5o je dávka terapeuticky účinná u 50 % populace. LD50 a ED50 se stanovují standardními farmaceutickými způsoby na zvířecích buněčných kulturách nebo experimentálních zvířatech.
„Léčení“ v kontextu tohoto vynálezu znamená zmírnění symptomů spojených s poruchou nebo nemocí nebo zastavení další progrese nebo zhoršení těchto symptomů nebo prevence nebo profylaxe choroby nebo poruchy. Například v kontextu léčení pacientů, kteří potřebují inhibitor VEGF-RTK, úspěšné léčení může zahrnovat snížení proliferace kapilár zásobujících nádor nebo léčenou tkáň, zlepšení symptomů spojených s rakovinným bujením nebo nádorem, proliferaci kapilár nebo chorobných tkání zastavení proliferace kapilár nebo zastavení progrese choroby, jako je rakoviny nebo růstu rakovinných buněk. Léčení může také zahrnovat podávání farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu v kombinaci s jinými terapiemi. Například sloučeniny a farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být podávány před, během nebo po chirurgické proceduře a/nebo ozařování. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s jinými protirakovinnými léčivy včetně těch, které se používají při znecitlivující nebo genové terapii.
Způsob léčení pacienta, který potřebuje inhibitor receptorové tyrozinkinázy vaskulámího endotheliálního růstového faktoru zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku podle vynálezu pacientovi, který to potřebuje.
Způsob inhibice růstu nádoru u pacienta zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi s nádorem.
Způsob inhibice proliferace kapilár u pacienta zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, který to potřebuje.
-58CZ 304344 B6
Způsob přípravy farmaceutického prostředku zahrnuje míchání jakékoli z výše popsaných sloučenin s farmaceuticky přijatelným nosičem a vodou nebo vodným roztokem.
Tento vynález takto obecně popsán bude možno snadněji pochopit v souvislosti s následujícími příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou zamýšleny jako omezující pro tento vynález.
Příklady provedení vynálezu
V příkladech jsou použity následující zkratky.
ATP: Adenosintrifosfat
BSA: Hovězí sérový albumin (Bovine Sérum Albumin)
DMA: Ν,Ν-Dimethylacetamid
DMF: N,N-Dimethylformamid dppf: l,l'-(Difenylfosfmo)ferrocen
DTT: DL-dithiothreitol
EDTA: Ethylendiamintetraoctová kyselina
EtOAc: Ethylacetat
EtOH: Ethanol
HBTU: O-Benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfat hodnota IC5o: Koncentrace inhibitoru, který způsobuje 50% snížení měřené aktivity
LiHMDS: Lithium-bis(trimethylsilyl)amid
MeOH: Methanol
NMP: N-methylpyrrolidon
THF: T etrahydrofuran
Sloučeniny byly pojmenovány za použití produktu Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) od Chemlnovation Software, lne. a ACD/Name v. 4.53.
Různé aryldiaminové výchozí materiály použité při syntéze benzimidazolacetatů mohou být získány z komerčních zdrojů, připraveny metodami známými odborníkovi v oboru nebo připraveny následujícími obecnými metodami 1 až 15.
Metoda 1
2,3-Difluorbenzen (1 ekv.) byl umístěn do suché baňky s kulatým dnem vybavené kondenzátorem se suchým ledem a acetonem. Do baňky byl nakondenzován amoniak a výsledný roztok byl míchán za varu pod zpětným chladičem 7 hodin. Během 1 hodiny se vytvořila žlutá sraženina. Po 7 hodinách byl kondenzátor odstraněn a kapalný amoniak byl ponechán během několika hodin odpařit. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (hexany : ethylacetát 85 : 15, produkt Rf = 0,32, kontaminant Rf= 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minut.
-59CZ 304344 B6
Výsledný 5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekv.) a amin (1,1 ekv.), např. n-methylpiperazin byly rozpuštěny vNMP a byl přidán triethylamin (2,0 ekv). Reakční směs byla zahřáta na 100 °C na 3 hodiny. Roztok byl poté ochlazen na pokojovou teplotu a byl zředěn vodou. Výsledná sraženina byla přefiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž byl získán 2-nitro-diaminový produkt. Alternativně může být stejný produkt získán z komerčně dostupného 5-chlor-2-nitrofenylaminu za stejných podmínek s výjimkou zahřívání na 130 °C na 1 až 2 dny. V některých případech může být náhrada buď 5-fluor-2-nitrofenylaminu nebo 5-chlor-2-nitrofenylaminu provedena vnaředěném aminu (5 ekv.) při 100 nebo 130 °C. Produkt je izolován stejným způsobem.
LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rf 1,304 minut.
Nitrosamin (1 ekv.) a 10% Pd/C (0,1 ekv.) byly převedeny do suspenze v bezvodém ethanolu při pokojové teplotě. Reakční buňka byla evakuována a následně naplněna vodíkem. Výsledná směs byla poté míchána pod vodíkovou atmosférou přes noc. Výsledný roztok byl přefiltrován přes
Celíte a odpařen za vakua, čímž byl získán surový produkt, který byl dále použit bez dalšího přečištění.
Metoda 2
F NRR’
Baňka s kulatým dnem byla naplněna 2,3-difluor-6-nitrofenylaminem (1 ekv.) a dostatkem NMP k vytvoření viskózní kaše. Byl přidán amin (5 ekv.), např. N-methylpiperazin, a roztok byl zahříván na 100 °C. Po dvou hodinách byl roztok ochlazen a nalit do vody. Vytvořila se jasně žlutá pevná látka, která byla odfiltrována a vysušena. Nítroamin byl zredukován způsobem uvedeným v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění
LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rf 0,335 minut.
Metoda 3
ΚΟ,ΙΜ roztoku l,3-difluor-2-nitrobenzenu vDMF byl přidán Et3N (2 ekv.) a poté amin 30 (1 ekv.), například morfolin. Směs byla míchána 18 hodin a poté byla zředěna vodou a extrahována ethylacetatem. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rf 2,522 minut. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Amoniak byl nekondenzován do bomby obsahující surový produkt. Bomba byla zatavena a zahřívána na 100 °C (přes
400 psi). Po 72 hodinách byla bomba ponechána ochladit a amoniak byl odpařen, čím byla získá35 na načervenalá pevná látka. Nitroamin byl redukován stejným způsobem jako v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rf
1,199 minut.
-60CZ 304344 B6
Metoda 4
K míchanému NMP roztoku obsahujícímu NaH (1,3 ekv.) byl přidán alkohol (1,0 ekv.), například 2-methyloxyethanol. Výsledná směs byla míchána 30 minut. Poté byla pomalu přidána hustá suspenze 5-fluor-2-nitrofenylaminu v NMP. Směs byla poté zahřáta na 100 °C. Po 2 hodinách byla reakční směs ochlazena a byla přidána voda. Směs byla poté přefiltrována a zachycená pevná látka byla promyta vodou a přečištěna chromatografií na silikagelu (ethylacetát: hexan 1 : 1). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rf 2,24 minut. Nitrosamin byl redukován metodou 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rf 0,984 minut.
Metoda 5
Diisopropylazodikarboxylat (1,1 ekv.) byl po kapkách přidán do míchaného roztoku 4-amino-3nitrofenolu (1,0 ekv.), trifenylfosfinu (1,1 ekv.) a alkoholu, např. N-(2-hydroxyethyl)morfolinu (1,0 ekv.) v tetrahydrofiiranu při 0 °C. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (98 : 2 CH2C12 : methanol), čímž byl získán 4-(2-morfolin-4-ethoxy)-2-nitrofenylamin jako tmavě červenavě hnědý olej. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minut. Nitroamin byl zredukován metodou 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minut.
Metoda 6
Do baňky naplněné 4-amino-3-nitrofenolem (1 ekv.) uhličitanem draselným (2 ekv.) a 2-butanonem byl přidán alkyldibromid, např. 1,3-dibrompropan (1,5 ekv.). Výsledná směs byla poté zahřáta na 80 °C na 18 hodin. Po ochlazení byla směs přefiltrována, odpařena a zředěna vodou. Roztok byl poté extrahován CH2C12 (3 x) a spojené organické vrstvy byly odpařeny za vzniku pevné látky, která byla poté promyta pentanem. LC/MS m/z 275,1 (MH+), Rf 2,74 minut.
Acetonitrilový roztok bromidu připravený výše uvedeným způsobem, amin, např. pyrrolidin (5 ekv.) Cs2CO3 (2 ekv.) a BU4NI (0,1 ekv.) byly zahřívány na 70 °C po 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena, přefiltrována a odpařena. Zbytek byl znovu rozpuštěn v CH2C12, promyt vodou a odpařen, čímž byl získán požadovaný nitroamin, 2-nitro-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenylamin. LC/MS m/z 266,2 (MH+), Rf 1,51 minut. Nitroamin byl zredukován stejným způsobem, jako je způsob popsaný v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění.
-61 CZ 304344 B6
Metoda 7
K suspenzi 6-chlor-3-nitropyridin-2-aminu (1 ekv.) v acetonitrilu byl přidán amin, např. morfo5 lin (4 ekv.). Výsledná reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl triturován s etherem, čímž byla získána požadovaná sloučenina jako světle žlutý prášek. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 minut. Nitroamin byl zredukován stejným způsobem, jako je způsob popsaný v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění.
Metoda 8
Fenol (1 ekvivalent) a 5-chlor-2-nitroanilin (1 ekvivalent) byly rozpuštěny vDMF a v jedné dávce byl přidán pevný uhličitan draselný (2 ekvivalenty). Reakční směs byla zahřívána při teplo15 tě 120 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, většina DMF byla oddestilována a ke zbytku byla přidána voda, čímž byla získána sraženina. Pevná látka byla vysušena a přečištěna chromatografií na silikagelu (2 až 10 %, MeOH/CH2Cl2), čímž byl získán požadovaný produkt. Nitroamin byl zredukován stejným způsobem, jako je způsob popsaný v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění.
Metoda 9
Zavedení substituentů na benzimidazolovém kruhu není nutno omezovat na rané fáze syntézy a může být použito po tvorby chinolinového kruhu. Tak například surový methylester uvedený na výše uvedeném obrázku byl rozpuštěn ve směsi 1 : 1 EtOH a 30% vodného KOH a míchán přes noc při 70 °C. Reakční směs byla poté ochlazena a okyselena IN HC1, čímž byla získána sraženina. Pevná látka byla přefiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž byla získána kyselina 2-(4—amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboxylová a kyselina 230 (4-amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-6-karboxylová jako hnědá pevná látka. LC/MS m/z 321,1 (MH+), Rf 2,26 minut.
Směs kyseliny 2-(4-amino-2-oxo-T ,2-dihydrochinolin-3-yl)-l H-benzimidazol-6-karboxylové (1 ekv.) a aminu (1 ekv.), EDC (l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydro35 chlorid, 1,2 ekv.), HO AT (l-hydroxy-7-azabenzotriazol, 1,2 ekv.) a triethylaminu (2,5 ekv.) v DMF byla míchána při 23 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu ethylacetat. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Byla přidána voda a takto vytvořená sraženina byla odfiltrována a vysušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
-62éSSafi
Různé 2-aminobenzoové kyseliny jako výchozí látky používané pro syntézu isatoanhydridu mohou být získány z komerčně dostupných zdrojů nebo mohou být připraveny metodami známými odborníkovi v oboru nebo připraveny následujícími metodami 10 až 11. Obecné metody syntézy isatoanhydridu jsou popsány vJ. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 a J. Heterocycl. Chem.
1975, 12(3), 565.
Metoda 10
1. NaNO2
2. CuCN
h2so4 Αγεο2 Η Η2θ ΜβΟ'^^ΝΟζ
10% Pd/C c°2h Bn(Me)3NBr3
NH40H, 50C MeO'
CaCO3> DCM, MeOH
XX
MeO^^NH2
Sloučeniny 1 až 3 byly vyrobeny za použití obdobných postupů, jako jsou postupy uvedené 10 v patentu US 4 287 341. Sloučenina 3 byla zredukována za použití standardních hydrogenačních podmínek pro 10% Pd/C v NH4OH při 50 °C během 48 hodin. Produkt byl vysrážen neutralizací ledovou kyselinou octovou, přefiltrováním a promytím vodou a etherem. Výtěžnost byla kolem
%. Sloučenina 5 byla připravena obdobným způsobem, jako je způsob popsaný v patentu US 5 716 993.
Metoda 11
1. Jod
1. Jod A92SO4, EtOH χγ
CO2Me
NH2
2. NaOH3N
3. aq. HCl
Jodace sloučeniny zahrnující anilin.: Jodace byla provedena obdobně, jako je popsáno v J. Med. Chem. 2001, 44, 917 - 922. Anthranilový ester v EtOH byl přidán ke směsi síranu stříbrného (1 ekvivalent) a I2 (1 ekvivalent). Reakce byla typicky provedena po 3 hodinách při pokojové teplotě. Reakční směs byla přefiltrována přes celit a odpařena. Zbytek byl převeden do EtOAc apromyt vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3 x), vodou (3x), solankou (lx), vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a odpařen. Surový produkt (asi 5 g) byl rozpuštěn v MeOH (60 až 100 ml), 6N NaOH (25 ml) a vodou (250 ml). Reakce byly dokončeny typicky po zahřátí na 70 až 80 °C na 4 hodiny. Reakční směs byla extrahována EtOAc (2x), zneutralizována vodnou HCl, přefiltrována za účelem shromáždění pevných látek a pevné produkty byly promyty vodou. Produkty byly vysušeny za vakua.
-63 CZ 304344 B6
V různých případech mohou být také substituce na chinolinovém kruhu zavedeny po kondenzaci, jak je uvedeno v obecných metodách 12 až 15.
Pd, Cul, CO
HO2C.
X = l, Br, TfO
Konverze C-6 nebo C-7 halidů na kyselinovou skupinu byly provedeny za použití způsobu v následujících odkazech - Koga, H.; et al., Tet. Let., 1995, 36, 1, 87 - 90 a Fukyama, T.; et al., J. Am.Chem. Soc., 1994, 116,3125-3126.
Pd, KCN n. NaCN
Cul, THF
Konverze C-6 nebo C-7 halidů na kyanoskupinu byly provedeny za použití způsobu v následujícím odkazu - Anderson, b. A.; et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224 - 828.
Metoda 14
Y = B(OH)2 «· Sn(nBu)3 X = l, Br, TfO 12
Konverze C-6 nebo C-7 halidů na arylovou skupinu byly provedeny za použití standardních Stillovy a Suzukiho procedury, jak jsou dále popsány.
Suzukiho metoda: Do 1 malé ampule (4 ml) byl postupně přidán chinolon (1 ekvivalent), kyselina boritá (1,2 až 1,5 ekvivalentů), Pd(dppf)Cl2, CI2CH2 (0,2 ekvivalentů), DMF (0,5 až 1 ml) a TEA (4 ekvivalenty). Reakční směs byla promývána argonem, uzavřena a zahřívána 12 hodin při 85 °C. Poté byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a přefiltrována na diskovém filtru. Čirý roztok byl poté neutralizován TFA (několik kapek) a injektován přímo do preparativní HPLC. Produkty byly lyofilizovány do sucha.
Stillova metoda: Do malé ampule (4 ml) byl postupně přidán chinolin (1 ekvivalent), cínové činidlo (1,8 ekvivalent), Pd(dppf)Cl2 . C12CH2 (0,2 ekvivalentů), DMF (0,5 až 1 ml). Reakční směs byla promývána argonem, uzavřena a zahřívána 4 hodiny při 60 až 85 °C. Poté byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a přefiltrována na diskovém filtru. Čirý roztok byl poté neutralizován TFA (několik kapek) a injektován přímo do preparativní HPLC. Produkty byly lyofilizovány do sucha.
-64CZ 304344 B6
Metoda 15
Y = NH, O, S
Dihalochinolon jako je difluorchinolon (12 až 15 mg) byl umístěn do 1 malé ampule (2 ml). NMP (suchý a předem propláchnutý argonem po dobu 5 minut) byl přidán k ampuli (0,5 ml). Poté bylo přidáno aminové činidlo (40 až 50 mg). Pokud byl amin HC1 sůl, byla reakční směs neutralizována TEA (asi 1,2 až 1,5 ekvivalentů). Reakční směs byla typicky zahřívána ve vyhřívacím zařízení na 90 až 95 °C po dobu 18 hodin. Reakce byla následována HPLC nebo LCMS. Po odebrání vzorků pro HPLC byla ampule propláchnuta opět argonem a uzavřena. U určitých kondenzačních partnerů trvalo dokončení reakce 24 nebo 48 hodin. Méně nukleofilní aminy jako pyrrol vyžadovaly k dosažení kompletní reakce přídavek silné báze. V těchto případech byl k reakční směsi přidán uhličitan česný (2 ekvivalenty vztaženo na použitý amin). Poté byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a přefiltrována na diskovém filtru. Čirý roztok byl poté neutralizován TFA (několik kapek) a injektován přímo do preparativní HPLC. Produkty byly lyofilizovány do sucha.
Příklad 1
Ethyl-2-benzimidazol-2-ylacetat
Roztok 1,2-fenylendiaminu (1,0 ekv.) a hydrochloridu ethyl-3-ethoxy-3-iminopropanoatu (1,3 ekv.) v ethanolu byl míchán při 10 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a poté bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Ke zbytku byla přidána voda a CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno. Získaná pevná látka byla použita bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rf 1,44 minut. R-(4-Methylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril
5-fluor-2-nitrobenzenkarbonitril (1,02 ekv.) a N-methylpiperazin (1 ekv.) byly rozpuštěny v NMP. Byl přidán triethylamin (2,1 ekv.) a výsledný roztok byl zahříván při 100 °C po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a nalit do vody. Vytvořená sraženina byla odfiltrována, čímž byl získán požadovaný produkt jako zelená pevná látka. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rf 1,46 minut.
2-Amino-5-(4-methylpiperazinyl)benzenkarbonitril
5-(4-Methylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekv.) byl rozpuštěn v EtOAc. Baňka byla naplněna dusíkem a byl přidán 10% Pd/C (0,1 ekv.). Baňka byla evakuována a třikrát propláchnuta vodíkem. Výsledná směs byla míchána tři dny při pokojové teplotě. Směs byla přefiltrována přes Celíte a filtrační lože bylo promyto EtOAc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána žlutá pevná látka, která byla přečištěna chromatografií na silikagelu (5:1: 95 MeOH : Et3N : EtOAc), čímž byl získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rf 0,95 minut.
-65CZ 304344 B6
Metoda A
4-Amino-4-benzimidazol-2-yl-6-(4-methylpiperazinyl)hydrochinolin-2-on
Ethyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,1 ekv.) a 2-amino-5-(4-methylpiperazinyl)benzenkarbonitril (1,0 ekv.) byly rozpuštěny v 1,2-dichlorethanu a poté byl přidán SnCl3 (11 ekv.). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byla směs odpařena za vakua. K pevné látce byl přidán NaOH (3 M) a směs byla zahřívána při 80 °C 0,5 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a promyta postupně vodou, CH2C12 a acetonem. LC/MS ukázala, že produkt byl přítomen v acetonové vrstvě a ve formě pevné látky. Tato frakce byla spojena a přečištěna chromatografií na silikagelu (5 až 10 % MeOH v CH2C12 s 1 % Et3N), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rf 1,65 minut.
Příklad 2
6-Amino-2-(2-morfolin-^4-ylethoxy)benzenkarbonitril
4-(Hydroxyethyl)morfolin (1,02 ekv.) byl přidán kNaH (1,2 ekv.) v NMP. Po 10 minutách byl přidán 6-amino-2-fluorbenzenkarbonitril (1,0 ekv.) v NMP. Výsledná směs byla zahřívána při 100 °C 1 hodinu. Směs byla ochlazena a nalita do vody. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny za vakua, čímž byla získána hnědá gumovitá látka. Surový látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu (5 : 1 : 95 MeOH : Et3N : EtOAc), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rf 1,26 minut.
4-Amino-3-benzimidzol-2-yl-5-(2-morfolin-4-ylethoxy)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A za použití 6-amino-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzenkarbonitrilu. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,67 minut.
Příklad 3
4-(2-Morfolin-4-ylethoxy)-2-nitrofenylamin
Diisopropylazodikarboxylat (1,1 ekv.) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku 4-amin-3nitrofenolu (1,0 ekv.) trifenylfosfinu (1,1 ekv.) a N-(2-hydroxyethyl)morfolinu (1,0 ekv.) v THF při 0 °C. Směs byla ponechána ohřátá na pokojovou teplotu a ponechána míchat 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (98 : 2, CH2C12 : MeOH), čímž byl získán tmavý červenavě hnědý olej. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minut. 4-(2-Morfol in-4-y lethoxyjbenzen-1,2-diamin
K roztoku 4-(2-morfolin-4-ylethoxy)-2-nitrofenylaminu (1,0 ekv.) v EtOH bylo přidáno Pd/C (0,1 ekv.). Reakční nádoba byla opakovaně propláchnuta dusíkem, poté byla směs míchána pod atmosférou vodíku (1 atm) po dobu 18 hodin. Produkt byl přefiltrován přes lože Celíte a lože bylo propláchnuto EtOH. Diamin byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minut.
-66CZ 304344 B6
Ethyl-2-[5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benzimidazol-2-yl]acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1, za použití 4-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzen-l,2-diaminu. Organická vrstva byla odpařena a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (10 : 1 ; 2, CH2CI2 : MeOH : EtOAc), čímž byl získán tmavý červenavě hnědý olej. LC/MS m/z 334,4 (MH+), Rf 1,08 minut.
4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benzimidazol-2-yl]-6-nitrohydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-2-[5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benzimidazol-2-yl]acetatu a 5-nitroanthranilonitrilu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (5 až 10 % MeOH vCH2C12 s 1% Et3N), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rt 1,89 minut.
Příklad 4
4-Amino-5-(2-morfolin-4-ylethoxy)-3-[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)-benzimidazol-2-yl]hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-2-[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzimidazol-2-yl]acetatu a 6amino-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzenkarbonitrilu. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rt 1,44 minut.
Příklad 5
Kyselina 2-[(ethoxykarbonyl)methyl]benzimidazol-5-karboxylová
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1, za použití kyseliny 3,4-diaminobenzoové. Surová látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu (5 : 95, MeOH : CH2C12), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá až bělavá látka. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rt 1,35 minut.
Ethyl 2-[5-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetat
Kyselina 2-[(ethoxykarbonyl)methyl]benzimidazol-5-karboxylová (1,0 ekv.) byla rozpuštěna v THF. Byly přidány HBTU (1,1 ekv.) a diisopropylethylamin (2,0 ekv.) a poté dimethylamin (2,0 M v THF, 1,1 ekv.). Reakění směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc a poté odpařena a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (5 : 95, MeOH : CH2C12), čímž byla získána požadovaná sloučenina. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rt 1,18 minut. [2-(4-Amino-2-oxo(3-hydrochinolyl))benzimidazol-5-yl]-N,N-dimethylkarboxamid
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-2-[5-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetatu a anthranilonitrilu. Výsledná pevná látka byla shromážděna filtrací a byla promyta vodou a poté acetonem, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka. LC/MS m/z 348,3 (MH+), Rt 1,87 minut.
-67CZ 304344 B6
Příklad 6
4-Amino-3-[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)benzimidazol-2-yl[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)benzimidazol-2-yl]hydrochinolin-2-on
Kyselina 2-[(ethoxykarbonyl)methyl]benzimidazol-5-karboxylová (1,0 ekv.) byla rozpuštěna v THF. Byl přidán HBTU (1,1 ekv.) a diisopropylethylamin (2,0 ekv.) a poté morfolin (1,1 ekv.). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 dny, poté byla odpařena a přečištěna chromatografií na silikagelu (5 až 10 % methanol/dichlormethan). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a rozpuštěny vbezvodém 1,2-dichlorethanu. Byl přidán anthranilonitril (1,0 ekv.) a poté SnCl4 (5,0 ekv.) a reakční směs byla zahřívána při 90 °C přes noc. Reakční směs byla odpařena a výsledný zbytek byl znovu rozpuštěn v NaOH (2 M) a zahřát na 4 hodiny na 90 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla výsledná pevná látka shromážděna a promyta vodou a poté acetonem, čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 390,2 (MH+) Rt 1,95 minut.
Příklad 7
4-Brombenzen-l ,2-diamin
Roztok 4-brom-2-nitroanilinu (1,0 ekv.) a SnCl2 (2,2 ekv.) v EtOH byl zahříván kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Poté byla reakční směs nalita na led, pH bylo upraveno na 10 pomocí 2M NaOH a směs byla extrahována Et2O. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Výsledný hnědý olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu (0 až 50 % EtOAc : hexany), čímž byla získána světle žlutá pevná látka. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rt 1,33 minut.
2-N itro-4-(2-thienyl)feny lamin
4-Brom-2-nitroanilin (1,0 ekv.) a Na2CO3 (2,0 ekv.) byly rozpuštěny při pokojové teplotě ve směsi DMF/voda (5 : 1). Touto reakční směsí by poháněn dusík po dobu 5 minut a byl přidán PdCl2(dppf)2 (0,1 ekv.). Po míchání při 23 °C po dobu přibližně 10 minut byla přidána kyselina 2-thiofenboritá (1,2 ekv.) v DMF a reakční směs byla zahřívána při 90 °C po dobu 12 hodin. Po této době byl roztok odpařen parcionováním mezi EtOAc a vodu. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledný černý zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (0 až 20 % EtOAc : hexany), čímž byla získána oranžová pevná látka. LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rt 2,67 minut.
Ethyl-2-[5-(2-thienyl)benzimidazol-2-yl]acetat
2-Nitro-4-(2-thienyl)fenylamin (1,0 ekv.) a 10% Pd/C (0,1 ekv.) byly převedeny do suspenze v bezvodém EtOH při pokojové teplotě. Reakční baňka byla evakuována a následně naplněna vodíkem. Výsledná směs byla ponechána míchat pod vodíkovou atmosférou 3 hodiny. Poté byl přidán ethyl-3-ethoxy-3-iminopropanoat hydrochlorid (2,0 ekv.) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po této době byl roztok přefiltrován přes lože celitu, odpařen, rozpuštěn v 50 ml 2 N HC1 a promyt CH2C12. Vodná vrstva byla upravena na pH 12 koncentrovaným NH4OH (aq) a extrahována CH2C12. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny, čímž byl získán hnědý olej, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu (5 : 95, MeOH : CH2C12), čímž byla získána žlutá pevná látka. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,98 minut.
-68M WS
4-Amino-3-[5-(2-thienyl)benzimidazol-2-yl]hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-[2-[5-(2-thienyl)benzimidazol-2-yl]acetatu a anthranilonitrilu. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rt 2,68 minut.
Příklad 8
5-Fluor-2-nitrofenylamin
2,4-Difluomitrobenzen (1,0 ekv.) byl umístěn do surové baňky s kulatým dnem vybavené kondenzátorem se suchým ledem/acetonem. Amoniak byl nakondenzován do baňky a výsledný roztok byl míchán při varu pod zpětným chladičem 7 hodin. Během 1 hodiny se vytvořila žlutá sraženina. Po 7 hodinách byl kondenzátor odstraněn a kapalný amoniak byl ponechán během několika hodin odpařit. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (85 : 15, hexany : EtOAc, produkt při Rt 0,32 minut, kontaminovat při Rt 0,51), čímž byl získán požadovaný produkt) GC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minut.
2-Nitro-5-[ l-( 1,2,4-triazolyl)]fenylamin
5-Fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekv.), 1H-1,2,4-triazol (3,0 ekv.) a NaH (3,0 ekv.) vNMP byly zahřívány při 100 °C po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a pomalu nalit do ledové vody. Výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena za vakua, čímž byl získán požadovaný produkt. Výsledná pevná látka byla rekiystalizována z EtOH, čímž byl získán čistý produkt jako světle žlutá pevná látka. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rt 1,88 minut.
Ethyl-2-{ 5-[ l-( 1,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl} acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití 2-nitro-5-[l-(l,2,4—triazolyl)]fenylaminu. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rt 1,19 minut. 4-Amino-3-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetatu a anthranilonitrilu. Surová látka byla shromážděna a přečištěna chromatografií na silikagelu (92 : 7 : 1, CH2C12: MeOH : Et3N). LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rt 2,01 minut.
Příklad 9
Metoda B
N-(4-Chlor-2-kyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamid
LiHMDS (2,5 ekv.) byl přidán k ethyl-2-[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzimidazol-2-yl]acetatu (1,0 ekv.) v THF při -78 °C. Po 1 hodině byl přidán 2-amino-5-chlorbenzenkarbonitril (0,82 ekv.) v THF. Reakční směs byla zředěna NH4CI (vodný nasycený roztok) a extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny za vakua, čímž byla získána hnědá pevná látka. Surová látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu (5:1, EtOAc : hexan), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 396,1 (MH+), R, 1,79 minut.
-69CZ 304344 B6
4-Amino-6-chlor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
N-{4-chlor-2-kyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamid (1,0 ekv.) byl zahříván v NaOMe (0,5 M v MeOH, 18 ekv.) při 70 °C po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla ochlazena a výsledná pevná látka byla přefiltrována a promyta vodou, čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rt 2,13 minut.
Příklad 10
2-N itro-5-piperidylfenylamin
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 8 za použití piperidinu (3,0 ekv., přebytek působí jako báze namísto NaH). Požadovaný produkt byl získán jako žlutá krystalická pevná látka. LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rt 2,53 minut.
Ethyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití 2-nitro-5-piperidylfenylaminu. Požadovaný produkt byl získán jako žlutý olej. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rt 1,31 minut.
4-Amino-3-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití ethyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetatu a anthranilonitrilu. Acyklický amid byl použit v cyklizačním kroku s NaOMe surový. Po přečištění silikagelovou chromatografií byl získán požadovaný produkt (96,5 : 3,0 : 0,5, CH2C12 : MeOH : EtN, Rf 0,2). LC/MS m/z 360,4 (MH+), Rt 1,83 minut.
Příklad 11 [ 1 -(3-Amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]dimethy lamin
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 8, za použití 3-(dimethylamino)pyrrolidinu (3,0 ekv.), přebytečný amin byl použit jako báze místo NaH). LC/MS m/z 251,3 (MH+), R, 1,25 minut.
Ethyl—2—(5—[3—(dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol—2—yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití [l-(3-amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]dimethylaminu. Požadovaný produkt byl získán jako žlutý olej. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rt 1,36 minut.
2-{5-[3-(Dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4-chlor-2-kyanofenyl)acetamid
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití ethyl-2-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}acetatu. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,67 minut.
-70CZ 304344 B6
4-Amino-3-{5-[3-(dÍmethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-6-chlorhydrochinolin-2on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití 2-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4-chlor-2kyanofenyl)acetamidu. LC/MS m/z 423,4 (MH+), R, 1,71 minut.
Příklad 12
Ethyl-2-[5-(dimethylamino)benzimidazol-2-yl]acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7 za použití (3-amino-4-nitrofenyl)dimethylaminu. Výsledný žlutohnědý film byl přečištěn chromatografií na silikagelu (5:1: 94, MeOH : Et3N : CH2C12), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rt 1,24 minut.
2-[5-(Dimethylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-kyanofenyl)acetamid
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití ethyl-2-[5-(dimethylamino)benzimidazol-2-yl]acetatu a anthranilonitrilu. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,68 minut.
4-Amino-3-[5-(dimethylamino)benzimidazol-2-yl]hydrochinolm-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití 2-[5-(dimethylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-kyanofenyl)acetamidu. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,72 minut.
Příklad 13
Ethyl-2-(5-kyanobenzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití 4-amino-3-nitro-benzonitrilu. LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rt 1,29 minut.
2-(4-Amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-5-karbonitril
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití ethyl-2-(5-kyanobenzimidazol-2-yl)acetatu a anthranilonitrilu (neobjevil se žádný acyklický amid, takže nebylo potřeba kroku sNaOMe). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rt 2,62 minut.
Příklad 14
2-(4-Amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-5-karboxamidin
2-(4-Amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-5-karbonitril (1,0 ekv.) v EtOH byl umístěn do skleněné baňky, ochlazen na 0 °C a byl proháněn plynným HC1 po dobu 15 minut. Baňka byla poté zatavena, umístěna do pokojové teploty a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v EtOH ve skleněné baňce a ochlazen na 0 °C. Plynný amoniak byl touto směsí proháněn 15 minut a baňka byla zatavena a ohřátá na 80 °C na dobu 5 hodin. Roz-71 CZ 304344 B6 pouštědlo bylo odstraněno za vakua a surový produkt byl přečištěn HPLC s reverzní fází. LC/MS m/z 319,2 (MH+), R, 1,70 minut.
Příklad 15
4-Amino-3-[5-(2-morfolin^:l-ylethoxy)-benzimidazol-2-yl]hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití anthranilonitrilu. Surový acyklický amid byl poté použit bez přečištění v cyklizačním kroku s NaOMe. Surový konečný produkt byl přečištěn HPLC s reverzní fází (DMSO/5% TFA). LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rt 1,56 minut.
Příklad 16
5-Morfolin-4-yl-2-nitrofenylamin
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 8, za použití morfolinu (3,0 ekv., přebytek aminu byl použit jako báze místo NaH). LC/MS m/z 224,1 (MH+), Rj 1,89 minut.
Ethyl-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7 metoda A, za použití 5-morfolin^t-yl-2-nitrofenylaminu. Surový žlutý olej byl přečištěn chromatografíí na silikagelu (89,5 : 10 : 0,5, CH2CI2 MeOH : Et3N), čímž byl získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 290,3 (MH+), Rt 1,31 minut.
Metoda C
4-Hydroxy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
K roztoku ethyl-2-(5-morfolin-3-ylbenzimidazol-2-yl)acetatu (1,0 ekv.) vbezvodém THF při -78 °C pod atmosférou dusíku byl přidán LiHMDS (1 M v THF, 3,1 ekv.) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Poté byl přidán po kapkách roztok l-benzylbenzo[d]l,3-oxazaperhydroin2,4-dionu (1,05 ekv.) v bezvodém THF a výsledný roztok byl ponechán ohřát na 0 °C během 1 hodiny. Výsledná směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (4 krát). Spojené organické vrstvy byly vysušen síranem sodným, odpařeny za vakua a surová látka byla rozpuštěna v toluenu a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Toluen byl odstraněn za vakua a surová látka byla poté použita bez dalšího přečištění. Byl získán produkt jako bílá pevná látka. LC/MS m/z 453,1 (MH+), Rt 2,91 minut.
4-Hydroxy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Surový 4-hydroxy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on (1,0 ekv.) byl rozpuštěn v kyselině trifluormethansulfonové a zahřát na 40 °C po dobu 16 hodin. Výsledná roztok byl zředěn vodou a neutralizována 6 N vodným roztokem NaOH, načež se vytvořila žlutá sraženina. Surová pevná látka byla izolována odstředěním a byla přečištěna HPLC s reverzní fází, čímž byl získán požadovaný produkt jako světle žlutá pevná látka. LC/MS m/z 363,3 (MH+), R, 1,77 minut.
-72CZ 304344 B6
Příklad 17
N-[ 1 -(3-Amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl](terc.butoxy)karboxamid
Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem popsaným v příkladu 8 za použití 3-(terc.butoxykarbonylamino)pyrrolidinu (1,01 ekv.) s diisopropylethylaminem (2,0 ekv.) jako bází (namísto NaH). Byl získán produkt jako oranžová pevná látka. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minut.
Ethyl-2-{5-{3-[(terc.butoxy)karbonylamino]pyrrolidinyl}benzimidazol-2-yl}acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem popsaným v příkladu 7 za použití N-[l-(3amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl](terc.butoxy)karboxamidu. Byl získán produkt jako žlutý olej. LC/MS m/z 323,3 (MH+), R, 2,53 minut.
3-[5-(3-aminopyrrolidinyl)benzimidazol-2-yl]^l-hydroxyhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem popsaným v příkladu 16 metoda C za použití ethyl-2-{5-{3-[(terc.butoxy)karbonylamino]pyrrolidinyl}benzimidazol-2-yl}acetatu. Po odštěpení benzylové skupiny (viz proceduru v příkladu 15) byl získán produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,55 minut.
Příklad 18 (3-Amino-4-nitrofenyl)[2-(dimethylamino)ethyl]methylamin
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 8 za použití 1,1,4-trimethyIethylendiaminu (1,01 ekv.) s diisopropylethylaminem (2,0 ekv.) jako s bází (místo NaH). Byl získán produkt jako světle žlutá krystalická pevná látka. LC/MS m/z 239,3 (MH+), Rj 1,29 minut.
Ethyl-2-(5-{[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino}benzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití (3-arnino-4-nitrofenyl)[2-(dimethylamino)ethyl]methylaminu. Požadovaný produkt byl získán jako žlutý olej. LC/MS m/z 305,2 (MH+), Rt 1,17 minut.
3-{ 5- {[2-(Dimethylamino)ethyl]ethylamino} benzimidazol-2-yl} -4-hydroxy- 1-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 16 metoda C, za použití ethyl-2-{5-{[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino}benzimidazol-2-yl}acetatu. Tento produkt byl získán jako bledě žlutá pevná látka. LC/MS m/z 468,4 (MH+), Rt 2,26 minut.
3-{5-{[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino}benzimidazol-2-yl}-4-hydroxyhydrochinolin2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 16 metoda C, za použití 3-{5-{[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino}benzimidazol-2-yl}-4hydroxy-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Surová látka byla přečištěna HPLC s reverzní fází, čímž byl získán produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 378,4 (MH+), Rt 1,99 minut.
-73 CZ 304344 B6
Příklad 19
Metoda D
4-Chlor-3_(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
Roztok 4-hydroxy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu (1,0 ekv.) a POC13 v suché baňce s kulatým dnem byl zahříván při 80 °C po dobu 2 hodin. Přebytek POCI3 byl odstraněn za vakua a surová látka byla zředěna vodou. Surový produkt byl shromážděn filtrací a přečištěn chromatografií na silikagelu (1:9, MeOH : CH2CI2). 4-Chlor-3-(5morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on byl izolován jako červená pevná látka. LC/MS m/z 471,4 (MH+), Rt 2,35 minut.
4-[(2-Methoxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin2-on
Roztok 4-chlor-3-( 5-morfo 1 in—4-y 1 benzim idazo 1—2—y 1)-1 -benzylhydrochinolin-2-onu (1,0 ekv.) a EtOH byl podroben reakci s 2-methoxyethylaminem (10 ekv.) při pokojové teplotě. Výsledný roztok byl zahřát k varu pod zpětným chladičem na 16 hodin a poté bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Surová pevná látka byla převedena do vody, přefiltrována, převedena do hexanů a opět přefiltrována. Surový produkt byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 510,4 (MH+), Rt 2,20 minut.
4-[(2-Methoxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
4-[(2-Methoxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin2- on byl debenzylován za použití způsobu popsaného v příkladu 16, čímž byla získána titulní sloučenina. LC/MS m/z 420,2 (MH+), Rt 1,57 minut. Jako vedlejší produkt byl získán 4-[(2hydroxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on (viz dále). 4-[(2-Hydroxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako vedlejší produkt debenzylace 4-[(2-methoxyethyl)amino]3- (5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16 a byla izolována HPLC s reverzní fází jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 406,2 (MH+), Rt 1,39 minut.
Příklad 20
4-(Methoxyamino)-3-(5-morfolin^l-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití O-methylhydroxylaminu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění. 4-(Methoxyamino)-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-(methoxyamino)-3-(5morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 392,2 (MH+), Ř, 1,82 minut.
-74CZ 304344 B6
Příklad 21 terc.Butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]amino} piperidinkarboxylat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití l-terc.butoxykarbonyl-3-aminopiperidinu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
3-(5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidylaniino)hydrochinolin-2-on
Produkt byl získán jako žlutá pevná látka po debenzylaci terc.butyl-3-{[3-(5-morfblin-4—ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]amino}piperidinkarboxylatu za použití procedury popsané v příkladu 16. Skupina t-butoxykarbonylu byla odstraněna za reakčních podmínek. LC/MS m/z 445,4 (MH+), Rt 1,73 minut.
Příklad 22 terč.Buty 1-3-{{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-^l-hydrochinolyl]amino}methyl}piperidinkarboxylat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití l-terc.butoxykarbonyl-3-aminomethylpiperidinu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
3-(5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(3-piperidylamino)amino]hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci terc.butyl-3-{{[3-(5morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-1 -benzyl-4-hydrochinolyl]amino} methyl} piperidinkarboxylatu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rt 1,71 minut.
Příklad 23
4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1,1-dimethylethylendiaminu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolyl-lon
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 433,4 (MH+), Rt 1,55 minut.
-75CZ 304344 B6
Příklad 24
3-(5-Morfolin-^l—ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2-ylmethyl)amino]-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 2-aminomethyltetrahydrofuranu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
3-(5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxalan-2-ylmethyl)amino]-hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2-ylmethyl)amino]-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), Ř 2,19 minut.
Příklad 25
4- {[2-(Methylamino)ethy 1] amino} -3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-y lý-1 -benzy lhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1,1-dimethylethylendiaminu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolyl-2on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1-terc.butoxykarbonyl-l-methylethylendiaminu. Produkt byl použit bez přečištění.
4-{[2-(Methylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-{[2-(methylamino)ethyl] amino} -3-(5-morfolin-4-y lbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. Skupina t-butoxykarbonylu byla odstraněna za reakčních podmínek. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rt 1,50 minut.
Příklad 26 terc.Butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyM-hydrochinolyl]amino} pyrrolidinkarboxy lat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití l-terc.butoxykarbonyl-3-aminopyrrolidinu. Tento produkt byl použit bez přečištění.
3-(5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylamino)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci terč.buty 1-3-{[3—(5— morfoIÍn-4-ylbenzimidazol-2-yl>-2-oxo-l-benzyM-hydrochinolyl]amino}pyrrolidinkarboxylatu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 431,4 (MH+), Rt 1,50 minut.
-76CZ 304344 B6
Příklad 27
4-[((2S)-2-Amino-4-methylpentyl)amino]-3-(5-rnorfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-4-methylpentylaminu. Tento produkt byl použit bez přečištění.
4-[((2S)-2-Amino-4-methylpentyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-[((2S)-2-amino-4methylpentyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 461,4 (MH+), Rt 1,78 minut.
Příklad 28 t-Butoxykarbonylem chráněný 4-[((2S)-2-amino-3-methylbutyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-methylbutylaminu. Tento produkt byl použit bez přečištění.
4-[((2S)-2-Amino-3-methylbutyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-[((2S)-2-amino-3methylbutyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. Skupina t-butoxykarbonylu byla odstraněna za reakčních podmínek. LC/MS m/z 447,5 (MH+), Rt 2,96 minut.
Příklad 29
4-Amino-3-(5-morfolin-4—ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití amoniaku v zatavené skleněné zkumavce. Tento produkt byl použit bez přečištění.
4-Amino-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka po debenzylaci 4-amino-3-(5morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16 a přečištění HPLC s reverzní fází. LC/MS m/z 362,3 (MH+), R, 1,61 minut.
-77CZ 304344 B6
Příklad 30
3-Benzimidazol-2-yl-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 16 metoda C, za použití ethyl 2-benzimidazol-2-ylacetatu. Produkt byl získán jako bílá pevná látka a byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 368,4 (MH+), Rt 2,99 minut.
3-(Benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D za použití 3-benzimidazol-2-yl-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Surový produkt byl použit bez přečištění.
Příklad 31
3-Benzimidazol-2-yl-4-(methylamino)hydrochinolin-l-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití methylaminu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Produkt byl získán po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 291,3 (MH+), R, 1,64 minut.
Příklad 32
3-Benzimidazol-2-yI-4-(ethyIamino)hydrochinolin-l-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití ethylaminu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 305,3 (MH+), Rt 2,01 minut.
Příklad 33
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(oxalan-2-ylmethyl)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 2-aminomethyltetrahydrofuranu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 361,2 (MH+), R, 1,74 minut.
Příklad 34
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(4-piperidylmethyl)amino]hydrochinolin-2-on
Chráněná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití l-terc.butoxykarbonyl-4-aminomethylpiperidinu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po
-78CZ 304344 B6 odstranění chránících skupin a debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 374,3 (MH+), Rj 1,29 minut.
Příklad 35
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(4-fluorfenyl)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 4-fluoranilinu a 3-(benzimidazol-2-yl)—4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 371,2 (MH+), Rt 1,92 minut.
Příklad 36
3-Benzimidazol-2-yl^l-(methoxyamino)hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití O-methylhydroxylaminu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlorl-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 307,3 (MH+), R, 1,77 minut.
Příklad 37
3-Benzimidazol-2-yl-4-(benzimidazol-6-ylamino)hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 5-aminobenzimidazolu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-lbenzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 393,4 (MH+), Rt 1,41 minut.
Příklad 38
3—Benzimidazol—2—yl-4—(fenylamino)hydrochinolin—2—on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití anilinu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 353,4 (MH+), Rt 2,38 minut.
Příklad 39
3-Benzimidazol-2-yM-(chinuklidin-3-ylamino)hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 3-aminochinuklidinu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-lbenzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 386,4 (MH+), Rt 1,82 minut.
-79CZ 304344 B6
Příklad 40
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(imidazol-5-ylmethyl)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 4-aminomethyl-lH-imidazolu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 357,4 (MH+), Rt 1,34 minut.
Příklad 41
3-Benzimidazol-2-yl-4-(morfolin-4-ylamino)hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 4-aminomorfolinu a 3-(benzimidazol-2-yI)-4-chlor-lbenzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 362,4 (MH+), Rt 1,42 minut.
Příklad 42
3-Benzimidazol-2-yl-4-hydrazinhydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití hydrazinu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 292,3 (MH+), Rt 1,19 minut.
Příklad 43
3-Benzimidazol-2-yl-2-oxohydrochinolin-4-karbonitril
3-Benzimidazol-2-yl-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-on (1 ekv.) byl rozpuštěn v DMA a v jedné dávce byl přidán CuCN (10 ekv.). Reakční směs byla míchána při 90 °C přes noc. Výsledná směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, byla přidána voda a oranžová sraženina byla odstraněna filtrací. Pevná látka byla podrobena reakcí s roztokem hydratovaného FeCl3 při 70 °C po dobu 1 hodiny. Suspenze byla odstředěna a roztok byl odstraněn. Výsledná pevná látka byla promyta 6 N HC1 (2 krát), nasyceným uhličitanem sodným (2 krát), vodou (2 krát) a byla lyofilizována. Výsledný prášek byl rozpuštěn v 1 ml kyseliny trifluormethansulfonové a zahříván při 60 °C přes noc. Výsledná směs byla ochlazena na 0 °C a pomalu byla přidána voda. K suspenzi byl po kapkách přidáván nasycený LiOH až k pH 8, poté byla pevná látka odfiltrována a promyta vodou (3 krát). Přečištění HPLC s reverzní fází dalo požadovaný produkt. LC/MS m/z
287,1 (MH+), R, 1,89 minut.
Příklad 44
Ethyl-2-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 za použití 4,5-dimethylbenzen-l,2-diaminu. Surový žlutý olej byl nejprve přečištěn chromatografií
-80CZ 304344 B6 na silikagelu (96,5 : 3,0 : 0,5, CH2CI2: MeOH : Et3N) a poté rekrystalizací z toluenu, čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka. LC/MS m/z 233,1 (MH+), Rt 1,73 minut. 3—(5,6-Dimethylbenzimidazol-2-y l)-4-hydroxy-1 -benzy lhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 16 metoda C, za použití ethyl-2-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)acetatu. Surová látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu (98,5 : 1,5, CH2C12: MeOH), čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 396,2 (MH+), Rt 3,60 minut.
3-(5,6-Dimethylbenzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 3-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolin2- onu. Titulní sloučenina byla získána jako oranžově žlutá pevná látka. LC/MS m/z
414,2 (MH+), Rj 2,47 minut.
terč. Butyl-3-{[3-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l -benzy l-4-hydrochinolyl]amino}piperidinkarboxylat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití l-terc.butoxykarbonyl-3-aminopiperidinu. Surová látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu (99 : 1 CH2C12 : MeOH), čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 578,5 (MH+), Rt 3,05 minut.
3- (5,6-Dimethylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidylamino)hydrochinolin-2-on terč .Butyl-3- {[3-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-1 -bezyl-4-hydrochinolyl]amino} piperidin-karboxylát byl debenzylován způsobem popsaným v příkladu 16. Surová látka byla přečištěna HPLC s reverzní fází, čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka. LC/MS m/z 388,4 (MH+), R, 1,61 minut.
Příklad 45
H-Imidazo [4,5-b]pyridin-2-ylacetonitril
Ethylkyanoacetat (1,5 ekv.) a 2,3-diaminopyridin (1 ekv.) byly zahřátý na 30 minut na 185 °C. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a černá pevná látka byla triturována s etherem. Byl tak získán požadovaný produkt jako tmavě hnědý prášek. LC/MS m/z 159,1 (MH+) Rt 0,44 minut.
Ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetonitril byl převeden do suspenze v EtOH a 3 hodiny byl probubláván plynným HC1. Zdálo se, že suspenze se rozpustí, ale téměř okamžitě se začala tvořit sraženina. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a opatrně byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Byl také přidán pevný hydrogenuhličitan sodný, aby byla hodnota pH upravena na 7,6. Vodná fáze byla poté extrahována EtOAc a organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu (10% MeOH v CH2C12 s 1 % Et3N), čímž byl získán požadovaný produkt jako světle hnědá pevná látka. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rt 0,97 minuty.
-81 CZ 304344 B6
4-Amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on
K ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetatu (1,0 ekv.) v THF při -78 °C byl přidán LiHMDS (3,0 ekv.). Po 20 minutách byl přidán roztok 2-aminobenzenkarbonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána 3 hodiny a poté vařena pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena na 0 °C a byla zředěna vodným nasyceným roztokem chloridu amonného. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a promyta opakovaně etherem, čímž byla získána požadovaná sloučenina jako světle hnědá pevná látka. LC/MS m/z
278,2 (MH+), Rt 1,82 minut.
Příklad 46
6-Morfolin-4-yl-3-nitropyridin-2-amin
Morfolin (4 ekv.) byl přidán k suspenzi 6-chlor-3-nitropyridin-2-aminu (1 ekv.) vCH3CN a reakční směs byla míchána při 70 °C 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl triturován etherem, čímž byla získána požadovaná sloučenina jako světle žlutý prášek. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 minut.
Ethyl-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)acetat
K roztoku 6-chlor-3-nitropyridin-2-aminu (1,0 ekv.) v EtOH bylo přidáno Pd/C (0,1 ekv.). Reakční nádoba byla opakovaně propláchnuta vodíkem a poté míchána pod atmosférou vodíku (1 atm.) 18 hodin. V jedné dávce byl přidán ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoat hydrochlorid (2,0 ekv.) a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, přefiltrována přes celitové lože a lože bylo propláchnuto EtOH. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu (5 % MeOH v CH2CI2 v 1 % Et3N), čímž byl získán požadovaný produkt jako hnědá pevná látka. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,71 minut.
4-Amino-3-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(lH)-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 45 metoda E, za použití ethyl 2-(5-morfolin-4-ylimidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetatu a 2aminobenzenkarbonitrilu s modifikovaným postupem. Po zředěním nasyceným roztok chloridu amonného byly dvě fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována EtOAc. Po odsátí se tvořila pevná látka a vysrážela se z organických extraktů. Tato sraženina, tmavě hnědá pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Přečištění chromatografií s reverzní fází poskytlo požadovaný produkt jako červenavou pevnou látku. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rt 2,20 minut.
Příklad 47
4-Amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-3-(3H-ímidazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on
LiHMDS (3,0 ekv.) byl přidán k ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetatu (1,0 ekv.) v THF při -78 °C. Po 20 minutách byl přidán roztok 2-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin—4-yl]benzonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána 2 hodiny a poté byla zahřáta na 60 °C přes noc. Směs byla ochlazena na 0 °C a poté byla zředěna vodným nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná fáze byla extrahována CH2C12 (5 krát) a organické extrakty byly shromážděny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), Rt 2,35 minut.
-82CZ 304344 B6
Příklad 48
Ethyl-{5-[3-(dimethylamino)pyiTolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}acetat
6-Chlor-3-nitro-2-aminopyridin (1,0 ekv.) a 3-(dimethylamino)pyrrolidin (1,1 ekv.) byly rozpuštěny v CH3CN a byl přidán diisopropylethylamin (2,0 ekv.). Reakční směs byla zahřáta na 70 °C přes noc. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován s etherem a vodou a vysušen za vakua (LC/MS m/z 252,2 (MH+), Rt 1,09 minut). Izolovaný produkt (1,0ekv.) a 10% Pd/C (0,1 ekv.) byly převedeny do suspenze vbezvodém EtOH při pokojové teplotě. Reakční baňka byla evakuovaná a následně naplněna vodíkem. Výsledná směs byla ponechána míchat pod vodíkovou atmosférou přes noc. Poté byl přidán ethyl-3-ethoxy-3-iminopropanoat hydrochlorid (2,0 ekv.) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Roztok byl poté přefiltrován přes Celíte a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl převeden do suspenze v CH2C12 a byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 11. Takto vytvořený chlorid amonný byl odfiltrován. Obě fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena (síranem sodným). Odpaření rozpouštědla a triturace etherem dala světle zelený prášek. LC/MS m/z 318,1 (MH+), Rt 1,11 minuty.
4-Amino-3-{5-[3-(dimethylammo)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}chinolin-2( 1 H)-on
LiHMDS (3,5 ekv.) byl přidán k ethyl-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}acetatu (1,0 ekv.) v THF při -40 °C. Po 10 minutách byl přidán roztok 2-aminobenzenkarbonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, míchána po dobu 1 hodiny a poté byla zahřáta na 60 °C přes noc. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna chloridem amonným (vodný nasycený roztok). Vodná fáze byla extrahována CH2C12 (5 krát). Produkt vypadával z organického roztoku během extrakcí. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku dalo hnědou pevnou látku, která byla opakovaně triturována s MeOH a acetonem, čímž byl získán žlutý zelenavý prášek. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,48 minuty.
Příklad 49
2-(4-Ethylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril
2,6-Dinitrobenzenkarbonitril (1,0 ekv.) a ethylpiperazin (3,6 ekv.) byly rozpuštěny vDMF. Výsledný roztok byl zahřát na 2 hodiny na 90 °C. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a nalit do vody. Vytvořila se sraženina, která byla odfiltrována, čímž byl získán požadovaný produkt jako hnědá pevná látka. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rt 1,69 minuty.
6-Amino-2-(4-ethylpiperazinyl)benzenkarbonitril
2-(4-Ethylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekv.) byl rozpuštěn v EtOH a EtOAc. Baňka byla propláchnuta vodíkem a bylo přidáno 10% Pd/C (0,1 ekv.). Baňka byla evakuována a propláchnuta třikrát vodíkem. Výsledná směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla přefiltrována přes Celíte a filtrační lože bylo propláchnuto EtOAc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byl získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z
231,2 (MH+), Rt 1,42 minuty.
-83CZ 304344 B6
4-Amino-3-(l H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-ethylpiperazin-l-yl)chinolin-2( 1 H)-on t-BuLi (3,1 ekv.) bylo přidáno k ethyl 2-benzimidazol-2-ylacetatu (1,0 ekv.) a 6-amino-2-(4ethylpiperazinyl)benzenkarbonitrilu (1,0 ekv.) v THF při 0 °C. Reakční směs byla míchána přes noc. Výsledná směs byla zředěna chloridem amonným (vodný nasycený roztok) a extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny za vakua, čímž byla získána hnědá pevná látka. Surová látka byla triturována s CH2CI2 a MeOH, čímž byla získána žlutohnědá pevná látka. LC/MS m/z 389,1 (MH+), R, 1,80 minuty.
Příklady 50 až 154
2-Aminobenzonitril nebo anhydridy kyseliny isatové jako výchozí látky k syntézám z příkladů 50 až 154 jsou snadno dostupné odborníkům v oboru. Jsou buď komerčně dostupné, nebo je možno je syntetizovat podle výše uvedených příkladů (například příkladů 1, 2 a 49). Anhydrid 6-chlor-l-(fenylmethyl)-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionu byl syntetizován obecnou přípravou isatoanhydridu popsaném v J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 a J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Benzimidazolacetaty byly vytvořeny reakcí aryldiaminů s hydrochloridem ethyl-3-ethoxy-3iminopropanoatu, jak je uvedeno v příkladu 1. Diaminy použité při syntézách jsou také snadno získatelné odborníkem v oboru a mohou být syntetizovány způsobem 1 až 9. Isatoanhydridy byly podrobeny reakci s benzimidazolacetaty za použití metod C a D. 2-Aminobenzonitrily byly podrobeny reakci (kondenzaci) s benzimidazolacetaty za použití metody B, metody z příkladu 49 a obecného postupu, který je uveden níže.
Metoda E
LiHMDS (3^1 ekv.) byl přidán k benzimidazolacetatu (1,0 ekv.) v THF (při konstantní teplotě v rozmezí od -78 do 0 °C). Po 20 minutách byl přidán roztok 2-aminobenzonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána 1 až 3 hodiny a poté byla zahřáta na asi 40 až 65 °C (1 hodina až 12 hodin). Směs byla ochlazena na 0 °C a zředěna chloridem amonným (vodný nasycený roztok). Vodná fáze byla extrahována CH2C12 a EtOAc a organické extrakty byly shromážděny, vysušeny (síranem sodným) a přefiltrovány. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a přečištění zbytku chromatografií na silikagelu nebo HPLC dalo 4-aminochinolinové produkty.
-84CZ 304344 B6
Př. Jméno LC/MS m/z (MH+)
50 4-amino-3-{5-[(3S)—3— -(dimethylamlno)pyrrolidin-l-yl]-1H- -benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 389,4
51 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- “(lH-benziinidazol-2-yl)-6-chlorchinolin- •2(lH)-on 420
52 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlorchinolin- •2(lH)-on 420
53 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(3R)-3- -(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]chinolin- -2 (1H) -on 374,2
54 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-4-[(3R)-3- -(dimethylamíno)pyrrolidín-l-yl]chinolin- •2 (IH)-on 408,1
-85CZ 304344 B6
55 4-amino-3-[5-(4-ethylpiperazin-l-yl)-1H- •benzimidazol-2-yl]-l-methylchinolin-2(1H)~on 403,2
56 4-amino-3-(6-piperazin-l-yl-lH-benzimidazol- -2-yl) chinolin-2 (iH)-on 361,2
57 4-amino-3-[6-(pyridin-4-ylmethyl)-1Hbbenzimidazol-2-ylJ chinolin-2 (1H) -on 368,2
58 4=amino-3H 5»[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin- •l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 389,4
59 4-amino-3-[5-( 4-methylpiperazin-l-yl)-1H- •benzimidazol-2-ylj|chinolin-2 (1H) -on 375,2
60 4-amino-3-(6-methyl-5-morfolin-4-yl-lH- •benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H5-on 376
61 4-amino-3-{5- [ {l-methylpiperidin-3-y1)oxy] - -lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 390,1
62 4-amino-3-{5-[(2R.,6S)~2,6-dimethylmorfolin- -4-yl)-6-fluor-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- -2 {1H} -on 408,2
63 4-amino-3-{5- [ {l-methylpyrrolidin-3-yl)oxy]- •lH-benzimidazol-2-yl] chinolin-2(1H)-on 376,2
64 4-amino-3-[5-(4-methyl-l,4-diazepan-l-yl)- -lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 389,2
65 4-aro.ino-3-{5- [ (3R) -3- ^dixaethylamino)pyrrolidin-l-yl] -1H- •benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 389,2
66 4-amino-6-chlor-3-{5- ({3R)-3- -{dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-1H- -benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 423
67 ethyl-{4-[2-{4-amino-2-oxo-l,2- •dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazoi-6- •yl]piperazin~l-yl}acetat 447,2
-86CZ 304344 B6
68 4-amino-3-{6-[methyl{l-methylpiperidin-4- .yl)amino}-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- «2{lH)-on 403,1
69 3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-1H- •benzimidazol-2-yl] -4-aminochinolin-2(1H)-on 403,3
70 4-amino-3-[6-(1,4'-blpiperidin-1'-yl)-1H- •benzimidazol-2-yl] chinolin-2 (1H) -on 443,3
71 kyselina 2-(4-amino-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6- •karboxylová 321,2
72 4-amino-5-(methyloxy)-3-[6-(4- •methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2- .y 1 ] chinolin-2 (1H) -on 405,3
73 4-amino-3-{6-[4-(1-methylethyl)piperazin-1- •yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH}-on 403,3
74 kyselina [4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6- .yl]piperazin-l-yl[octová 419,2
75 4-[{3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- *lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 386,1
76 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- ·(lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 386,1
77 4-amino-3-[5-(4-ethylpiperazin-l-yl[-lH- -benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 389,1
78 4-amino-3-(5-{(2S, 5S)-2- .[(dimethylamino)methyl]-5-methylmorfolin-4- .yl[-lH-benzimidazol-2~yl)chinolin-2(1H)-on 433,3
79 4-amino-6-chlor-3-[5- (4-methylpiperazin-l- -yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2-(lH}-on 409,2
80 4-amino-6-chlor-3-{5-[(3S)-3- -(dimethylamino)pyrrolidin-l-ylJ-lH- 423,1
-87CZ 304344 B6
>benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on
81 4-amino-5,6-dichíor-3-{5-[(3S}-3- •(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-1H- -benziraidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 457,2
82 4-amino-5,6-dichlor-3-[5-{4-methylpiperazin- •1-yl}-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2 (1) H-on 443,2
83 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-6- .[(pyriidin-2-ylmethyl) oxy]chinolin-2 (1H)-on 384,2
84 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(2R, 6S)- '2,6-dirtiethylmorfolin-4-chinolin-2 (1H) -on 390,1
85 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-morfolin- *4-ylchinolin-2 (1H) -on 362,2
86 4-amino-3- (lH-benzim.idazol-2-yl) -5- [ (1- •methylpiperidin-3-yl) oxy]chinolin-2 {1H) -on 390,2
87 4-amino-3- (lH-benzimidazol-2-yl) -5-[ (pyridin- 2-ylmothyl)oxy]chinolin-2(1H)-on 384,1
88 4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- -2-yl)-5-[(pyridin-4-ylmethyl)oxy]chinolin- 2{lH)-on 469,2
89 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5- •methyloxy)chinolin-2(1H)-on 307,1
90 4-amino-3-(5-methyl-lH-benzimidazol-2-yl-5- -(methyloxy) chinolin-2 (1H) -on 321,1
91 4-amino-3-{5- [ (2R, 6S)-2, 6-dimethylraorfolin- -4-yl] -lH-benzimidazol-2-yl}-5- -(methyloxy)chinolin-2(lH)-on 420,2
92 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-morfolin- -4-yl)-5-morfolin-4-ylchinolín-2(1H)-on 362,2
93 4~amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(2R, 6S)- •2,6-dimethylmorfolin-4-yl]chinolin-2 (1H) -on 390,2
-88CZ 304344 B6
94 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4- methylpiperazin-l-yl)chinolin-2(1H)-on 375,1
95 4-amino-5, 6-dichlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 430
96 3-{5-[(2-morfoíin-4-ylethyl)oxy]-1H- i>enzimldazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 391,3
97 4-amino-3- {5-[ (3-pyrrolidin-l-ylpropyl) oxy]- -lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 404
98 4-amino-3-{5- [ (3-morfolin-4-ylpropyl)oxy]- •lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 420,4
99 4-anino-6-fluor-3-(5-morfolin-4-yl-lH- -benzimidazo] -2-yl)chinolin-2(1H)-on 380
100 4-antino-3-{5- [3- (dimethylamino)pyrrolidin-l- y 1 ] - lH-rbenzimidazol-2-y 1} - 6-fluorchinolin- -2 (IH)-on 407
101 4-amino-3~(lH-benzimidazol-2-yl)-6- -fluorchinolin-2(1H)-on 295
102 4-amino-3-{6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH- -benzimidazol-2-yl} chinolin-2(1H)-on 380
103 • 4-amino-3-{5-[(tetrahydrofuran-2- .ylmethyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- »2(lH)-on 377
104 4-amino-6-fluor-3-{ 6-fluor-5-Inorfolin-4-yl- -lH-benzimidazol-2-yl )chinolin-2(1H)-on 398
105 4-amino-3-[6-fluor-5-{4-methylpiperazin-l- -yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinnolin-2(1H)-on 393
106 4-amino-3-(5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxyJ-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2 (1H) -on 351
107 4-amino-3-[4,6-difluor-5-(4-methylpiperazin- -1-yl} -lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2 {1H) -on 411
-89CZ 304344 B6
108 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1,yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5-fluorchinolin- •2 (1H) -on 407,1
109 4-amino-5-fluor-3-[5-(4-methylpiperazin-l- -yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 393,1
110 4-amino-5-chlor-3-[5-{4-methylpiperazin-l- yl} -lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2 {1K) -on 409,1
111 4-amino-3-{5-[3-{dimethylamino)pyrrolidin-1- •yl]-6-fluor-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- •2 (iH)-on 407,1
112 4-amino-5-chlor-3-{5-[3- -{dimethylamino)pyrrolidin-l-ylJ-1H- •benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 423,1
113 4-amino-6-chlor-3-{5-[3- -(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-6-fluor-lH- .benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 441
114 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4- yl]-3-(3 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- •yl)chinolin-2(1H)-on 391,2
115 4-amino-3-(6-thiomorfolin-4-yl-lH- >benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 378,4
116 4-amino-3-[5-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)- lH-benzimidazol-2-yl]chinonolin-2(1H)-on 443,1
117 4-amino-3-{6-[3-(diethylamino)pyrrolidin-l- •yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(lH)-on 417,1
118 4-amino-3~[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)- -lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 438,3
119 4-amino-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3H- •imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]chinolin-2(1H)-on 376,3
-90CZ 304344 B6
120 4-amino-6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l- .yl)-lH-imidazoí 4,5-b]pyridin-2-yl]chinolin- 2(lH)-on 410,2
121 2-{4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)- •N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H- ben z imida z ol-5-karboxamid 431,3
122 4-amino-3- (5-{[4- (1-methylethyl) piperazin-1- yl] karbonyl} -lH-benzimidazol-2-yl]chinolin- •2(lH)-on 431,3
123 4-amino~3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- -benzimidazol-2-yl]-6-nitrochinolin-2(1H)-on 420,2
124 4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperidin-1 •ylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl] chinolin- •2 (lH)-on 471,1
125 4-amino-3-{5-[(4-methylpiperazin-l- yl )karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- 2(lH)-on 403,3
126 4-amino-3-[5-(l-oxidothiomorfolin-4-yl)-1H- •benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 394,5
127 3-{5-[(4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl] -1H- •benzimidazol-2-yl}-4-aminochinolin-2(1H)-on 431,3
128 4-amino-3-(5-{[(3R}-3- • (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]karbonyl} -1H- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 417,4
129 4-amino-3-(5-{[(33)-3- - (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]karbonyl}-1H- -benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 417,4
130 4-amino-3-(5-{[4-(dimethylamino)piperidin-1- yljkarbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- •2(lH)-on 431,4
131 4-methyl 2-(4-amino-5-fluor-2-oxo-l, 2- 353,2
-91 CZ 304344 B6
a> ' dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6- karboxylat
132 4-amino-3-[5-(1,3'-bipyrrolidin-l'~yl)-lH- t>enzimidazol-2-yl] chinolin-2 {1H) -on 415,5
133 4-amino-3-[5-(pyridin-3-yloxy)-1H- benzimidazol-2-yl] chinolin-2 (1H) -on 370,2
134 4-amino-5,6-bis(methyloxy)-3-[5-(4- methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2- .yl]chinolin-2 (IH)-on 435,5
135 2-(4-araino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl}- N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH- •benzimidazol-5-karboxamid 405,3
136 « 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl}- -N-methyl-N-(l-methylpyrrolidin-3-yl)-1H- •benzimidazol-5-karboxamid 417,2
137 4-amino-3-{5-[(5-methyl-2,5- -diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)karbonyl]-1H- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 415,2
138 4-amino-3-{5- [ (4-cyklohexylpiperazin-1- yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin- 2 (lH)-on 471,6
139 4-amino-3-{5-[(2-piperidin-l-ylethyl)amino]- lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 403,2
140 ethyl 4-{[2-(4-amino-2-oxo-l,2- •dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5- .yl]amino}piperidin-l-karboxylat 447,3
141 4-amino-3-[5-({(5R)-5- [(methyloxy)methyl]pyrrolidin-3-yl]amino)- •lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2 (1H) -on 405,2
142 4-amino-3-{5-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1H- •benzimidazol-2-yl ] chinolin-2 (1H) -on 383,3
-92CZ 304344 B6
143 4-amino-3-[5-(piperidin-3-ylamino)-1H- benzimidazol-2-yl] chinolin-2{1H]-on 375,2
144 4-amino-5-fluor-3-{5- [(pyridin-2- ylmethyl)amino]-lH-benzimidazol-2- .yl}chinolin-2 {1H) -on 401,3
145 ethyl 4-{[2-(4-amino-5-fluor-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5- -yl]amino}piperidin-l-karboxylat 465,5
146 4-amino-5-fluor-3-[5-(piperidin-3-ylamino)- -lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2 (1H) -on 393,3
147 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6- bromchinolin~2(1 H}-on 357,1
148 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7- •bromchinolin-2 (1H) -on 357,1
149 4-amino-3-(5-brom-lH-benzimidazol-2- •yl) chinolin-2 (1H) -on 357,1
150 N,N-diraethyl-2-{2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3- .yl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid 333,1
151 4-amino-3- (5-thien-2-yl-lH-benzimidazol-2- .yl) chinolin-2 (1H) -on 359,2
152 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)- >N,N-dimethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid 384,1
153 4-amino-6-jod-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)- •lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 501,1
154 4-amino-3-(5-{2-[(dimethylamino) methyl]- morfolin-4-yl}-lH-benzimidazol-2- yl) chinolin-2 (1H) -on 419,2
-93CZ 304344 B6
Příklady 155 až 270
Sloučeniny z příkladu 155 až 270 uvedené v následující tabulce byly syntetizovány za použití metod popsaných výše, jako jsou metody 1 až 15, metod uvedených ve schématech a jiných příkladech nebo způsobů modifikovaných způsobem zřejmým odborníkovi v oboru za použití komerčně dostupných látek.
Příklad Jméno LC/MS m/ z (MH+)
155 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2,2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlor-6- •jodchinolin-2 (1H) -on 547
156 - 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl) -6-nitrochinolin- •2(lH)-on 431
157 4-[(3RJ-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- • (lH-benzimidazol-2-yl}-6-methylchinolin- 2(lH)-on 401
158 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- .(lH-benzimidazol-2-yl}-6,7-difluorchinolin- -2 (1H) -on 422
159 4-[(3S}-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- >( lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlorchinolin- -2 (lH)-on 421
160 4- [ (3R)-1-azabicyklo [2.2.2] okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl) -6-bromchinolin-2 (1H) - -on 465
161 4-[(3R)-1-azabícyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -{lH-benziraidazol-2-yl}-2-oxo-l,2- -dihydrochinolin-6-karbonitril 411
162 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl}-6-fluorchinolin- -2(lH)-on 404
163 4- [ (3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino] -3- 447
-94CZ 304344 B6
•(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7- bis(methyloxy)chinolin-2(1H)-on
164 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- .(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-dichlorchinolin- 2{lH)-on 455
165 Ϊ-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- .ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl]-6-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochino1in-7-y1]p iperidin-4- karboxamid 531
166 4-[ (3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl) -6-fluor-7- [ (3- -hydroxypropyl)amino]chinolin-2(1H)-on 478
167 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl) -7- (dimethylamino}-6- •fluorchinolin-2 (1H) -on. 448
168 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluorchinolin- 2{lH)-on 404
169 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- •(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4- nitrof enyl)chinolin-2(1H)-on 508
170 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- •(lH-benzimidazol-2-yl)-7-{[2- «(dimethylamino)ethyl]amino}-6-fluorchinolin- *2(lH)-on 491
171 4- [ (3S)-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino]-3- lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(1H- ’imidazol-l-chinolin-2(lH)-on 471
172 4-[ (3R) -1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino] -3- >(lH-benzimidazol-2-y1}-6-[4- methoxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on 493
-95CZ 304344 B6
173 « « 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-morfolin-4- ylchinolin-2(1H)-on 490
174 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]- 6,7-difluor-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl) chinolin-2 (1H) -on 423
175 4- [ (3R) -l-azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino] -3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-(3- -nitrofenyl)chinolin-2(1H)-on 508
176 1-[4-[(3S}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3- -ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2- •oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-3- •karboxamid 531
177 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- . (lH-benzimidazol-2-yl)-5-methylchinolin- -2(lH)-on 401
178 6-(3-acetylfenyl}-4-[(3R}-1- •azabicyklo[2.2.2jokt-3-ylamino]-3- (3H- .imidazo(4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on 506
179 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-5-chlorchinolin- -2 (1H) -on 421
180 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- fluor-3- (3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl) -7- morfolin-4-ylchinolin-2(1H)-on 491
181 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt -3-ylamino]- --3- (lH-benzimidazol-2-yl) -7- · (cyklopropylamino)-6-fluorchinolin-2(1H)-on 460
182 N-{3-[4-[(3R}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3- --ylamino] -3- (3H-imidazo [ 4,5-b] pyridin-2-yl) - --2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid 521
-96CZ 304344 B6
183 4- [ (3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino}-3- (lH-benzimidazol-2-yl}-6-fluor-7~(4- methylpiperazin-l-yl)chinolin-2(1H)-on 503
184 4-[{3R)“1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- f luor-7- (lH-irnidazol-l-yl) -3- (3H- •imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2{1H)-on 472
185 4-[(3S) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino] -3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7- [ (2- -pyridin-2-ylethylamino]chinolin-2(1H)-on 525
186 4-[(3S)-1-azabicyklo(2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-piperidin- 'l-ylchinolin-2 (1H) -on 488
187 6-chlor-3- (3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2- •yl)chinolin-2(1H)-on 298
188 ethyl 1-[4-[(3S >-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- •ylaraino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2- •oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-4- •karboxylat 560
1.89 4-[ (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- • (lH-benzimidazol-2-yl)-6-{l-benzothien-2- •chinolin-2(1H)-on 519
190 4- [ (38) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino] -3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-pyrrolidin- l-ylchinolin-2(1H)-on 474
191 4-[ (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- •{3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2- -(trifluormethyl)fenyl]chinolin-2 (1H)-on 532
192 4-[ (3R) -l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3- *{3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2- -(methyloxy) fenyl]chinolin-2 (1H) -on 494
193 ethyl 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- 560
-97CZ 304344 B6
-· ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-7-y1]piperidin-3- karboxylat
194 4- t (3R}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl) -6- (4- ethylfenyl)chinolin-2(1H)-on 491
195 4-[ (3S)-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylami.no] -3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2- methylpropyl) aminoJchinolin-2 (1H) -on 476
196 4-[(3R]-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino] -3- - (lH-benzimidazol-2-yl}-5-methylchinolin- ^2{lH)-on 401
197 4- [ (3R}-1-azabicyklo [2.2.2] okt-3-ylamlno] -6- •{2,4-dichlorfenyl)-3-(3H-imidazo[4,5- -b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on 532
198 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -{lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3- •trifluormethyl) fenyl]chinolin-2 (1H) -on 531
199 3-{lH-benzimidazol-2-yl)-4- dimethylamino)chinolin-2(1H)-on 305
200 4-hydroxy-3-(lH-imidazo[4,5-f]chinolin-2- -yl) chinolin-2 (1H) -on 329
201 4-hydroxy-3-(IH-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl)chinolin-2(1H)-on 279
202 kyselina 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt- •3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-5-fluor- 2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová 525
203 4-[4-[(3R]-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- -ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2- -•oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]benzamid 524
204 N-{3- [4- [ {3R) -l-azabicyklo[2.2.2] okt-3- 538
-98CZ 304344 B6
Μ»
•ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid
205 kyselina 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt- •3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor- 2-oxo-l, 2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová 525
206 kyselina 4-[4- [(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt- -3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-7-fluor- •2-oxo-l, 2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová 525
207 - N-{3-[4- [ {3R) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- •ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl]-7-fluor-2- >oxo-l, 2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid 538
208 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- •(lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlor-6-(2- methylfenyl)chinolin-2(lH)-on 511
209 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -.(lH-benzimidazol-2-yl} -2-oxo-l, 2- x3ihydrochinolin-7-karbonitril 411
210 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- ~(lH-benzimidazol-2-yl)-7- .(methyloxy)chinolin-2(1H)-on 417
211 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- .ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2- •dihydrochinolin-7-ylJbenzamid 506
212 4-[(3R}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7- . (methyloxy)chinolin-2(1H)-on 434
213 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- - (lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-7- . dimethylamino)chinolin-2(1H)-on 464
214 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- . (lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimethylamino)-6- 555
-99CZ 304344 B6
jodchinolin-2 (1H) -on
215 -· kyselina 3-[4-[{3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt- 3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(1H- imidazol-l-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6- benzoová 573
216 kyselina 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt- 3-ylamino] -3- {lH-benzimidazol-2-yl).-2-oxo-7- piperidin-l-yl-1,2-dihydrochinolin-6- .yl] benzoová 590
217 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- .(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(methyloxy)-6-[4- .(methylsulfonyl)fenyl]chinolin-2(1H)-on 571
218 4-[(3R)-l-azabícyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-8-methylchinolin- •2 (lH)-on 401
219 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- •(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-dífluorchinolin- -2(lH)-on 422
220 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-methyl-4- • (piperidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)-on 374
221 4- [ {3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[2- -(methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on 493
222 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- -(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(3- methyloxy)fenyl]chiňolin-2(1H)-on 493
223 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-4- -(piperidin-4-ylamino)chinolin-2(1H)-on 396
224 3-(lH-benzimidazol-2-yl) -6, 7-difluor-4- -- (pyrrolidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)-on 382
225 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-4-[(3- ..morfolin-4-ylpropyl) amino]chinolin-2(1H)-on 439
-100CZ 304344 B6
226 » 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl) -4-.{piperidin-4-ylamino) chinolin-2(1H) - on 480
227 Λ 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- '2-yl) -4- [ (piperidin-2- -ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 494
228 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- •chlor-3-{5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- .yl)chinolin-2(1H)-on 506
229 6-chlor-3-{5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- •2-yl) -4-(piperidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)- •on 480
230 6-chlor-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-3- • (5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- ,yl)chinolin-2(1H)-on 468
231 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- .yl)chinolin-2(1H)-on 506
232 6-chlor-3- (5-ntorfolin-4-yl-lH-benzimidazol- -2-yl) -4-[(piperidin-3- „ylmethyl) amino] chinolin-2 (1H) -on 494
233 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- -2-yl) -4- [ (piperidin-4- .ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 494
234 4-{[(IR,2R)-2-aminocyklohexyl]amino}-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- -yl)chinolin-2 (lH)-on 494
235 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6~chlor-3-{5- morfolin-4-yl-lH-benzimidazól-2-yl)chinolin- -2 (lH)-on 494
- 101 CZ 304344 B6
236 4-{[(2S)-2-amino-3-methylbutyl]amino}-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 482
237 4-({[4-(aminomethyl)fenyl]methylJamino)-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- -yl) chinolin-2 (1H) -on 516
238 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(pyrrolidin-2- .ylmethylamino]chinolin-2(1H)-on 480
239 4-{[(IR)-1-(aminomethyl)propylJamino}-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- -yl)chinolin-2{1H)-on 468
240 4-{ [ (lS)-2-amino-l- .(fenylmethyl)ethyl]amino}-6-chlor-3-(5- morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- -2(lH)-on 530
241 6-chlor-4-{[3-(4-methylpiperazin-l- -yl)propyl] amino}-3-{5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on 537
242 6-chlor-3- (5-ntorfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-{[l-(fenylmethyl)piperidin-4- .yl]amino}chinolin-2(1H)-on 570
243 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- -2-yl) -4- [ (3-morfolin-4- .ylpropyl)amino]chinolin-2(1H)-on 524
244 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- »2-yl)-4-[(2-piperidin-l- „ylethyl) amino] chinolin-2 (1H) -on 508
245 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- •-2-yl) -4- [ (pyridin-3-ylmethylamino] chinolin- --2 (lH)-on 488
246 6-chlor-4-{[3-(lH-imidazol-1- 505
- 102CZ 304344 B6
.yl)propyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on
247 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- •2-yl)-4-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]chinolin- •2(lH)-on 488
248 6-chlor-4-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3- • (5-morf olin-4~yl-lH-benziiRidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 454
249 6-chlor-4-{[(2-methyl-l-piperidin-4-yl-lH- •benzimidazol-5-yl)methyl]amino]-3-(5- -morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- -2(lH)-on 624
250 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- ··2-yl ) -4- [ (2-pyrrolidin-l- -ylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 494
251 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benžimidazol- •2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylamino)chinolin- •2(lH)-on 466
252 ·« 4-{[(lR,2R)-2-aminocyklohexyl]amino}-6- -chlor-3-[5-{4-methylpiperazin-l-yl)-lH- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 507
253 4-[ (4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlor-3-[5- -(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2- yl]chinolin-2(1H)-on 507
254 4-{{[4-{aminomethyl)fenyl]methyl]amino]-6- -chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl}-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 529
255 6-chlor-4-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3- -[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol- -2-yl] chinolin-2 (1H) -on 467
256 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperázin-l-yl]-lH- •benzimidazol-2-yl]-4-{[3-(4-methylpiperazin- 550
- 103 CZ 304344 B6
-•l-yl)propyl] amino} chinolin-2 (1H) -on
257 - 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-4-{[1- ·(fenylmethyl)piperidin-4-yl]aminoJchinolin- 2(lH)-on 583
258 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-ylJ-4-[(2-pyrrolidin-l- •ylethyl) amino] chinolin-2 (1H) -on 507
259 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yí)-1H- -benzimidazol-2-yl]-4-(pyrrolidin-3- .y lamino]chinolin-2(1H)-on 479
260 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-ylJ-1H- .benzimidazol-2-yl]-4-(piperidin-4- .ylaminochinolin-2(lH)-on 493
261 6-chlo.r-3- (5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- •2-yl) -4-[(2-piperidin-2- -ylethyl) amino]chinolin-2(1H)-on 508
262 4-[(3S]-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-7- -chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- .yl) chinolin-2(1H)-on 506
263 7-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- • 2-yl] -4-(piperidin-3-ylamino]chinolin-2(1H)- •on 480
264 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- •benzimidazol-2-yl]-4-[(piperidin-2- methyl) amino]·chinolin-2 (1H) -on 507
265 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- --benzimidazol-2-yl] -4-{[ (2S)-pyrrolidin-2- -ylmethyl]amino]chinolin-2(1H) -on 493
266 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperázin-l-yl)-1H- -benzimidazol-2-yl] -4-{[(2R)-pyrrolidin-2- 493
- 104CZ 304344 B6
* řylmethyl lamino}chinolin-2(1H)-on
267 6-chlor-4-{{[(2S)-l-ethylpyrrolidin-2•yl]methyl lamino)-3-[5-(4-methylpiperazin-l- .yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 521
268 6-chlor-4-{{[(2R)-l-ethylpyrrolidin-2- .yl)methyllamino)-3-[5-(4-methylpiperazin-l- •yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 521
269 4-[(3S)-1-azabicyklo(2.2.2]okt-3-ylamino)-3- .(lH-benziniidazol-2-yl)-6- (4- -methyloxy)fenyl)chinolin-2(1H)-on 493
270 6-{3-aminofenyl)-4-((3S)—1— -azabicyklo [2.2. 2].okt-3-ylamino] -3- {1H- •benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 478
In vitro kinázové zkoušky pro receptory tyrozinkináz
Kinázová aktivita různých proteintyrozinkináz může být měřena poskytnutím ATP a vhodného substrátu obsahujícího peptid nebo protein a zkouškou transferu fosfátové části do tyrozinového zbytku. Rekombinantní proteiny odpovídající cytoplazmatickým doménám receptorů fit—1, (VEGFR1), KDR (VEGFR2) a bFGF byly získány expresí ve hmyzích buňkách Sf9 za použití Bacilovirového expresního systému (In Vitrogen) a přečištěny interakcí Glu protilátky (pro Glu-epitopově zaměřené konstrukty) nebo chromatografií s kovovými ionty (pro His6 zaměřené konstrukty). Pro každou zkoušku byly testované sloučeniny zředěny v DMSO a smíchány s vhodným kinázovým reakčním pufrem a ATP. Kinázový protein a vhodný biotinylovaný peptidový substrát byly přidány k získání celkového objemu 100 μΐ. Reakční směs byla inkubována 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a reakce byla zastavena přídavkem 50 μΐ 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7,5. Zastavená reakční směs (75 μΐ) byla přenesena na streptavidinem pokrytou mikrotitrační destičku (Boehringer Mannheim) a inkubována po dobu 1 hodiny. Fosforylovaný peptidový produkt byl měřen pomocí DELFIA fluorescenčního systému (Wallac) za použití Eu-značné anti-fosfotyrozinové protilátky PT66 s tou modifikací, že pufř pro zkoušku DELFIA byl nahrazen lmM MgCl2 pro zředění protilátky. Časově závislá fluorescence byla stanovena na DELFIA fluorometru Wallac 1232. Koncentrace každé sloučeniny pro 50% inhibici (IC50) byla vypočtena nelineární regresí za použití analytického software XL Fit data.
Kinázy Fit—1, KDR a bFGFR byly analyzovány v 50 mM Hepes pH 7,0, 2 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 μΜ ATP a 0,42 μΜ biotin-GGGGQDGKDYrVLPI-NH2. Kinázy Fit—1, KDR a bFGFR byly přidány v množství 0,1 pg/ml, 0,05 pg/ml nebo 0,1 pg/ml.
Každá z níže uvedených sloučenin byla syntetizována a testována za použití výše popsaného způsobu:
3-{5-[2-(ethylamino)ethoxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-hydroxy-2(lH)-chinolinon; 3-(5-(4aminofenoxy)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroxy-2(lH)-chinolinon; 3-{6-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-2(lH)-chmolinon; 4— hydroxy-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinon; 3-[5-(3-amino-lpyrrolidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroxy-2(lH)-chinolinon; N,N-dimethyl-2-(2-oxo-105CZ 304344 B6
1.2- dihydro-3-chinolinyl)-l H-benzimidazol-5-karboxamid; 3-{ 5-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinon; 3-{5-[3-(dimethylamino)-l-pyrrolidinyl]-lHbenzimidazol-2-yl}-2( 1 H)-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l ,2-dihydro-4chinolinkarbonitril; 4-amino-3-{5-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)chinolinon; 4-amino-3-[6-{4-morfolinyl)-l H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolmon; 4amino-3-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinon; 2-(4amino-2-oxo-l ,2-dihydro-3-chinolinyl)-l H-benzimidazol-5-karbonitril; 2-(4—amino-2-oxo1.2- dihydro-3-chinolinyl)-N,N-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3-{5[3-(dimethylamino)-l-pyrrolidinyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinon; 2-(4-amino2- oxo-l ,2-dihydro-3-chinolinyl)-l H-benzimidazol-6-karboximidamid; 4-amino-3-[5-(4morfolinylkarbonyl)-l H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(lH-l ,2,4triazol-1 —y 1)— 1 H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(dimethylamino)-1Hbenzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-( 1 -piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2y 1]—2( 1 H)-chinolinon; 4—amino-3-[5-(2-thienyl)-l H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3-{ 5-[3-( l-pyrrolidinyl)propoxy]-l H-benzimidazol-2-yl}-2( 1 H)-chinolinon; 4amino-3-{5-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinon; 4-amino3- [5-{3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinon; 4-amino-3[5-(2,6-dimethyl-4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(4methyl-1 -piperaziny 1)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-[hydroxy(oxido)amino]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol2— y 1)—5—[2—(4—morfolinyl)ethoxy]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6(4-methyl-l-piperazinyl)-2( lH)-chinolinon; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-[( 1methyl-3-piperidinyl)oxy]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-6-chlor-3-[5-(4-morfolinyl)-l Hbenzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinon; 4-amino-6-chlor-3-{5-[3-(dimethylamino)-lpyrrolidinyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinon; 4-amino-6-[hydroxy(oxido)amino]3- {5-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-1 H-benzimidazol-2-y 1} -2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-5-[2-(4morfolinyl)ethoxy]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinon; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-pyridinylmethoxy)-2( 1 H)-chinolinon; 4amino-6-fluor-3-[5-(4-morfolinyl)-l H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon; 4-amino-3{5-[3-(dimethylamino)-1 -pyrrolidinyl]-1 H-benzimidazol-2-y 1} -6-fluor-2( 1 H)-chinolinon; 3(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]-2( 1 H)-chinolinon; 3-( 1Hbenzimidazol-2-yl)-4-(methylamino)-2( 1 H)-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(ethylamino)-2(lH)-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-{ [2-( l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}-2(lH)-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[(4-piperidinylmethyl)amino]-2( 1H)chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(4-fluoranilino)-2( 1 H)-chinolinon; 4-( 1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino)-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2( 1 H)-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2y 1)-4-( 1 H-benzimidazol-6-ylamino)-2( 1 H)-chinolinon; 4-anilino-3-( 1 H-benzimidazol-2yl)-2( 1 H)-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4—(methoxyamino)-2( 1 H)-chinolinon; 3(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[( 1 H-imidazol-5-ylmethyl)amino]-2( 1 H)-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(4-morfolinylamino)-2( 1 H)-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)—4hydrazino-2( 1 H)-chinolinon; 4-( l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-( 1 H-benzimidazol-2yl)-2(lH)-chinolinon; 4-( l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)2( 1 H)-chmolinon; 4-[(2-methoxyethyl)amino]-3-[6-(4-morfolinyl)-l H-benzimidazol-2-yl]2(1 H)-chinolinon; 4-[(2-hydroxyethy l)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]2( 1 H)-chinolinon; 4-(methoxyamino)-3-[5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-y l]-2( 1H)chinolinon; 3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(3-piperidinylamino)-2(lH)chinolinon; 3—[5—(4—morfblmyl)-lH-benzimidazol-2-yl]^4-[(3-piperidinylmethyl)amino]2(lH)-chinolinol; 4-{[2-(dimethylammo)ethyl]amino}-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzÍmidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinyl)-l H-benzimidazol-2-yl]^l—[(tetrahydro-2furanyhnethyl)amino]-2(lH)-chinolinon; 4-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2yl]-4-(3-pynOlidinylamino)-2( 1 H)-chinolinon; 4-[(2-amino-4-methylpentyl)amino]-3-[5-(4morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinon; 4-[(2-amino-3-methylbutyl)amino]3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinon; 3-(5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidinylamino)-2( 1 H)-chinolinon; 4-[(2-aminocyklohexyl)amino]-3- 106CZ 304344 B6 [5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinon; 4-[(2-aminocyklohexyl)amino]3- [5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 Hj-chinolinon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)4- hydroxybenzo[g]chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin2( 1 H)-on; 4-amino-3-(5-morfolin-4-y 1-3 H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolm-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin2-yl} chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-{ 5-[(3 S)-3Xd imethy lam ino)pyrrol idin-1 —y 1]—1 H-benzimidazol-2-yl}chinolin-4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2yl)-6-chlorchinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 R)-1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-y lamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-chlorchinolin-2( 1 H)-on; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]chinolin-2(lH)-on; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-4-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-l -yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-[5-(4-ethylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-y 1]-1 -methylchinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-(6-piperazin-1 -yl-1 H-benzimidazol2- yl)chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-[6-(pyridin-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-{5-[(3R,5 S)-3,5-dimethylpiperazin-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl}2(lH)-on; 4-amino-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)on; 4-amino-3-(6-methyl-5-morfolin-4-yl-l H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4amino-3-{5-[(l-methylpiperidin-3-yl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-on; 4-amino-3{5-[(2R,6S)-2,6-dimethy lmorfol in-4-y l]-6-fluor-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-{ 5-[( l-methylpyrrolidin-3-yl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1 H)-on; 4amino-3-[5-(4-methyl-l,4-diazepan-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4amino-3-{5-[(3R)-3-(dimethylamino)pynOlidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin2( 1 H)-on; 4-amino-6-chlor-3-{ 5-[(3 R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1 H)-on; ethyl-{ 4-[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-1Hbenzimidazol-6-yl]piperazin-1 —y 1} acetat; 4-amino-3- {6-[methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]-l H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1 H)-on; 3-[6-(4-acety lpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-4-aminochinolin-2( lH)-on; 4-amino-3-[6-( 1,4'-bipiperidin-l '-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; kyselina 2-(4—amino-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-3-yl)lH-benzimidazol-6-karboxylová; 4-amino-5-{methyloxy)-3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)1 H-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3- {6-[4-( 1 -methylethyl)piperazin-l -yl]1 H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1 H)-on; kyselina {4-[2-(4-amino-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]piperazin-l-yl}octová; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt3- ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-[5-(4-ethy lpiperazin-1 yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2-[(dimethylamino)methyl]-5-methylmorfolin—4-yl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-amino-6chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-l H-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-6chlor-3-{ 5-[(3 S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-l H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1H)on; 4-amino-5,6-dichlor-3-{5-[(3S)-3-(dimethylamino)pynOlidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-2(lH)-on; 4—amino-5,6-dichlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-[(pyridin-2-ylmethyl)oxy]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-morfolin-4ylchinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-[( l-methylpiperidin-3-yl)oxy] chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)oxy]chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-{5-morfolÍn-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(pyridm-4-ylmethyl)oxy]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-(methyloxy)chinolin-2( 1H)on; 4-amino-3-(5-methyl-l H-benzimidazol-2-yl)-5-(methyloxy)chinolin-2( 1 H)-on; 4amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5-(methyloxy)chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-morfolin-4-ylchinolin-2( 1 H)-on;
4- amino-3-( 1 H-bemzimidazol-2-yl)-5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]-l H-on; 4amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methylpiperazin-1 -yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino5,6-dichlor-3-(5-morfolin—4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 3-{5-[(2-morfolin-4-ylethyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-{5-[(3-morfolin1 -ylpropy l)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1 H)-on; 4-am ino-3-[(3-morfol in-4-107CZ 304344 B6 ylpropyl)oxy]-l H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-6-fluor-3-(5-morfolin-4yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(ÍH)-on; 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin1 —yl]—1 H-benzimidazol-2-yl}-6-fluorchinolin-2( 1 Hý-on; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2ylý-6-fluorchinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-l H-benzimidazol-2yl)chinolin-2(l Hý-on; 4-amino-3-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)oxy]-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-2(lH)-on; 4-amino-6-fluor-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-[6-fluor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2yl]chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-(5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-[4,6-difluor-5-(4-methylpiperazin-l —y 1)—1 H-benzimidazol-2yl]chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol2- yl}-5-fluorchinolin-2(lHý-on; 4-amino-5-fluor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4-amino-5-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(ÍH)-on; 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-6fluor-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(lH)-on; 4-amino-5-chlor-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-l-yl]yl}chinolin-2(lH)-on; 4-amino-6-chlor-3-{5-[3(dimethy lamino)pyrrolidin-1 -y l]-6-fluor-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2( 1 Hý-on; 4amino-5-[(2R,6Sý-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin2( 1 H)-on; 4-amino-3-(6-thiomorfolin-4-yl-l H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4amino-3-[5-(4-cyklohexylpiperazm-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4amino-3-{6-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4amino-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4amino-6-chlor-3-{5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]chinolin2( 1 H)-on; 2-(4-amino-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-methyl-N-( l-methylpiperidin-4yl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3-(5-{[4-(l-methylethyl)piperazin-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lHý-on; 4-amino-3-[5-(4—methylpiperazin-1y 1)— 1 H-benzimidazol-2-yl]-6-nitrochinolin-2( 1 H)-on; 4-amíno-3-[5-( 1,4'-bipíperidin-1 ylkarbonyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] chinolin-2( 1 Hý-on; 4-amino-3- {5-[(4-methylpiperazin1- yl)karbonyl]-l H-benzimidazol-2-yl}chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-[5-( 1-oxidothiomorfolin-4-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 3-{5-[(4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-aminochinolin-2(l Hý-on; 4-amino-3-(5-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lHý-on; 4-amino3- (5-{[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin2( 1 H)-on; 4-amino-3-(5- {[4-(dimethylamino)piperidin-1 -yl]karbonyl} -1 H-benzimidazol-2yl)chinolin-2( 1 H)-on; methyl 2-(4-amino-5-fluor-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-3-yl)-l Hbenzimidazol-6-karboxylat; 4-amino-3-[5-( 1,3 '-bipyrrolidin-1y 1)—1 H-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3-[5-(pyridin-3-yloxy)-1 H-benzimidazol-2-y 1] chinolin-2( 1Hýon; 4-amino-5,6-bis(methyloxy)-3-[5-(4-methylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] chinolin-2( 1 H)-on; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin3-yl)-N-methyl-N-(l-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3{5-[(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin2( 1 H)-on; 4-amino-3-{ 5-[(4-cyklohexy lpiperazin-1 -yl)karbonyl]-1 H-benzimidazol-2yl} chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3- {5-[(2-piperidin-1 -y lethy l)amino]-1 H-benzimidazol-2y 1} chinolin-2( 1 Hý-on; ethyl-4-{ [2-(4-amino-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl] amino} piperidin-1 -karboxylat; 4-amino-3-[5-( {(5R)-5-[(methy loxy)methyl] pyrrolidin-3-yl} amino)-1 H-benzimidazol-2-y l]chinolin-2( 1 H)-on; 4-amino-3- {5-[(pyridin2- ylmethyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-[5-(piperidin-3ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4-amino-5-fluor-3-{5-[(pyridin-2ylmethyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(lH)-on; ethyl 4-{[2-(4-amino-5-fluor-2oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]amino}piperidin-l-karboxylat; 4amino-5-fluor-3-[5-(piperidin-3-ylamino)~lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4amino-3-( 1 H-benzi m idazol-2-y lý-ó-bromch inolin-2( 1 H)-on; 4—amino-3-( 1 H-benzimidazol2-yl)-7-bromchinolin-2(l Hý-on; 4-amino-3-(5-brom-lH-benzimidazol-2-yl)chinolm2(lH)-on; N,N-dimethyl-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5-karbox-108CZ 304344 B6 amid; 4-amino-3-(5-thien-2-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 2-(4-amino-2oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-N,N-dimethyl-1 H-benzimidazol-5-sulfonamid; 4-amino-6jod-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-l H-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4—amino-3(5-{2-[(dimethylamino)methyl]morfolin-4-yl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4— [(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlor-6-jodchmolm2(1 H)-on; 4-[(3 R)-1 -azabicyklo[2.2,2]okt-3-y lamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-nitrochinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)6-methylchinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluorchinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3(lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlorchinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-bromchinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-6-karbonitril; 4—[(3R)1- azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluorchinolin-2(lH)-on; 4[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazoí-2-yl)-6,7-bis(methyloxy)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 R)-l -azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)6,7-dichlorchinolin-2(lH)-on; l-[4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-4-karboxamid; 4—[(3S)—l— azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(3-hydroxypropyl)amino]chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 S)-1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol2- yl)-7-(dimthylamino)-6-fluorchinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluorchinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(4—nitrofenyl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 S)-lazabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino} -6-fluorchinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 S)-1 -azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3-( 1Hbenzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-( 1 H-imidazol-1 -yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 R)- 1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[4-(methyloxy)fenyl]chinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino] (lH-benzimidazol-2-yl)-^-fluor-7-morfolm-4yl)chinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6,7-difluor-3-(3Himidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]3- ( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(3-nitrofenyl)chinolin-2( 1 H)-on; 1 -[4—[(3 S)-1 -azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochÍnolin-7-yl]piperidin-3-karboxamid; 4—[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2yl)-5-methylchinolin-2( 1 H)-on; 6-(3-acety lfeny 1)—4—[(3 R)-l -azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-chlorchinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 R)-1 -azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-6-fluor-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-7-morfolin-4-ylchinolin2( 1 H)-on; 4-[(3 S)-1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-7-(cyklopropylamino)-6-fluorchinolin-2( 1 H)-on; N-{3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid; 4-[(3S)1- azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(4-methylpiperazin-l-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-fluor-7(1 H-imidazol-1 -yl)-3-(3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 S)-1 -azabicyklo [2.2.2] okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2-pyridm-2-ylethyl)amino]chinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol2- yl)-6-fluor-7-piperidin-l-ylchinolin-2(lH)-on; 6-chlor-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2yl)chinolin-2( 1 H)-on; ethyl 1 -[4-[(3 S)-1 -azabicyklo[2.2,2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochmolin-7-yl]piperidin-4-karboxylat; 4-[(3R)-lazabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-y 1)-6-( 1 -benzothien-2-yl)chinolin2( 1 Hý-on; 4—[(3 S)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7pyrrolidin-l-ylchinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3Himidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2-(trifluormethyl)fenyl]chinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicykIo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2-(methyloxy)fenyl]chinolin-2( 1 H)-on; ethyl 1—[4—[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol2-yl)-6-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-3-karboxylat; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-ethylfenyl)chinolin-2( 1 H)-on; 4- 109CZ 304344 B6 [(3 S)— 1 -azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2-methylpropyl)amino]chinolin-2(lH)-on; 4—[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-methylchinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6(2,4-dichlorfenyl)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3-{trifluormethyl)fenyl]chinolin2( 1 H)-on; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(dimethylamino)chinolin-2( 1 H)-on; 4-hydroxy-3(lH-imidazo[4,5-f]chinolin-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-hydroxy-3-(lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[4-[(3 R)-1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová kyselina; 4-[4-[(3R)-lazabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-yl]benzamid; N-{3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl} acetamid; 3—[4—[(3 R)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová kyselina; 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová kyselina; N-{3-[4-[(3R)l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-7-fluor-2-oxo-l ,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlor-6-(2-methylfenyl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-karbonitril; 4-[(3R)-lazabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yI)-7-(methyloxy)chinolin-2(lH)on; 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2dihydrochinolin-7-yl]benzamid; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-ó-fluor-7-(methyloxy)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-7-(dimethylamino)chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3 R)l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimethylamino)-6-jodchinolin-2( 1 H)-on; 3-[4-[(3 R)-l -azabicyklo [2.2,2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2y 1)-7-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová kyselina; 4—[4—[(3 R)-1 azabicyklo [2.2.2]okt-3-y lamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-7-piperidin-1 -yl-1,2dihydrochinolin-6-yl]benzoová kyselina; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lHbenzimidazol-2-yl)-7-(methyloxy)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-8-methylchinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimídazol-2-yl-6,7-difluorchinolin2( 1 H)-on; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-methyl-4-(piperidin-3-ylamino)chinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzÍmidazol-2-yl)-6-[2-(methyloxy)fenyl]chinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2yl)-6-[3-(methyloxy)fenyl]chinolin-2( 1 H)-on; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-4(piperidin-4-ylamino)chinolin-2( 1 H)-on; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-4-(pyrrolidin-3-ylamino)chinolin-2( 1 H)-on; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-4-[(3-morfol in-4ylpropyl)amino]chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-l H-benzimidazol-2-yl)-4(piperidin-4-y lamino)ch inolin—2( 1H)—on; 6—chlor—3—(5—morfoli n-4—y 1— 1H—benzimidazol—2— yl)-4-[(piperidin-2-ylmethyl)amino]chinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-3(5-morfolin-4-yl-l H-benzimidazol-2-y l)-4-(piperidin-3-ylamino)chinol in-2( 1 H)-on; 6chIor-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl1 H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2yl)-4-[(piperidin-3-ylmethyl)amino]chinolin-2(l H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lHbenzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-4-y lmethy l)amino]chinolin-2( 1 H)-on; 4- {[(1 R,2R)-2aminocyklohexyl]amino}-6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin2( 1 H)-on; 4-[(4-am inocyklohexyl)amino]-6-chlor-3-(5-morfblin-4-yl-l H-benzimidazol-2yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-{[(2S)-2-amino-3-methylbutyl]ammo}-6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl1 H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 4-( {[4-(aminomethyl)fenyl]methyl} amino)-€chlor-3-(5-morfolin-4-y 1-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin4-yl-l H-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyrrolidini-2-ylmethyl)amino]chinolin-2( 1 H)-on; 4-{ [(1R)l-(aminomethyl)propyl]amino}-6-chlor-3-(5-morfolin—4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- 110CZ 304344 B6
2( 1 H)-on; 4-{ [(1 S)-2-amino-1 -(fenylmethyl)ethyl]amino} -6-ch lor-3-(5-morfolin-4-y 1-1Hbenzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-4-{ [3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-l H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3^(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-{[l-(fenylmethyl)piperidin—4-yl]amino}chinolin2(lH)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin—4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino] chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3-(5-morfol in-4-y 1-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidin-l-ylethyl)amino]chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2yl)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-4-{[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-3-(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-4—ylmethyl)amino]chinolin-2(lH)-on; 6chlor—4-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin—2 (1 H)-on; 6-chloiM—{[(2-methyl-1 -piperidin-4-yl-1 H-benzimidazol-5-yI)methyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-l H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3-(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylamino)chinolin2(lH)-on; 4-{[(lR,2R)-2-aminocyklohexyl]amino}-6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)1 H-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlor-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-l H-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 4-( {[4-(aminomethyl)fenyl]methyl}amino)-6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-^l-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lHbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amino}chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-3[5—(4—methylpiperazin-l-yl)-l H-benzimidazol-2-yl]-4-{ [ l-(fenylmethyl)piperidin-4-yl]amino}chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]4-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)1 H-benzimidazol-2-y l]-4-(pyrrolidin-3-y lamino)chinolin-2( 1 Hj-on; 6-chlor-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-ÍH-benzimidazol-2-yl]^4-(piperidin-4-ylamino)chinolin-2(ÍH)-on; 6chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidm-2-ylethyl)amino]chinolin2(lH)-on; 4—[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-7-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-on; 7-chlor-3-(5-morfolin-4—yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4(piperidin-3-ylamino)chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-l H-benzimidazo l-2-yl]^t-[(piperidin-2-ylmethyl)amino]chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazini-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl]amino}chinolin2(lH)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]^t-{[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl]amino}chinolin-2( 1 Hjnon; 6-chlor-4-({[(2S)-l-ethylpynOlidin-2-yl]methyl}amino)-3-[5-(4-methylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]chinolin-2( 1 H)-on; 6-chlor-4( {[(2R)-l-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl} amino)-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-l H-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[4-(methyloxy)fenyl]chinolin-2( lH)-on; a 6-(3-aminofenyl)-4-[(3 S)—l— azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on.
Každá zvýše uvedených sloučenin vykazuje hodnotu IC50 menší než 10μΜ ve vztahu k VEGFR1, VEGFR2 a bFGF.
Je třeba zdůraznit, že organické sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vykazovat jev tautomerie. Přestože chemické struktury v rámci tohoto popisu mohou představovat jen jednu z možných tautomemích forem, rozumí se, že tento vynález zahrnuje jakoukoli tautomemí formu uvedené struktury.
Vynález není omezen na výše uvedená provedení, která jsou zde uvedena pro ilustraci, ale zahrnuje všechna svá provedení, která jsou uvedena v následujících nárocích.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I, tautomer této sloučeniny, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného tautomeru ve kterém
    Y je vybrána ze skupiny sestávající ze skupin -NR12R13 a dimethylaminopyrrolidinylové skupiny,
    Z je skupina NR14;
    R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, alkylových skupin s 1 nebo 2 atomy uhlíku, fenylové skupiny, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovaným! alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I, -C(O)OH nebo -SO2CH3, heterocyklylových skupin zvolených z pyridylové, morfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, imidazolylové, benzothienylové nebo pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované a substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I nebo -C(O)OH, aminoalkylových skupin, kde alkylem je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylaminoalkylových skupin, kde každým alkylem je nezávisle alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná Cl, F, Br, I, -CN, -NÓ2, -OH, -NH2, -NH(CH3)2 nebo nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a heterocyklyl je vybrán z pyridylové, morfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, imidazolylové nebo pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované a substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I nebo -C(O)OH, a skupin -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, skupin -S(=O)2R24, -CN, amidinylových skupin, nesubstituovaných alkylových skupin s 1 nebo 2 atomy uhlíku, z heterocyklylových skupin vybraných zthienylové, oxidothiomorfolinylové, diazepanylové, morfolinylové, pyridylové, piperidinylové, bipiperidinylové, bipyrrolidinylové, piperazinylové nebo pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 nebo -C(O)OCH2CH3, nesubstituovaných heterocyklylalkylových
    -112CZ 304344 B6 skupin, kde alkylem je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a heterocykly lem je tetrahydrofuranylová, pyridylová, pyrrolidinylová nebo morfolinylová skupina, a skupin -C(=O)R25,
    R9 a R14 jsou oba atom vodíku,
    R12 je atom vodíku,
    R13 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované a substituované -OH, -NH2, benzoylovou, aminomethylfenylovou skupinou, fenylových skupin, které jsou nesubstituované nebo substituované F, Cl, Br nebo I, heterocyklylových skupin zvolených z benzimidazolylové, chinuklidinylové, pyrazolylové, pyrrolidinylové nebo piperidinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanou alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou, nesubstituovaných alkoxyskupin s 1 nebo 2 atomy uhlíku, heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a heterocyklyl je vybrán z morfolinylové, pyrrolidinylové, benzimidazolylové, imidazolylové, pyridylové, tetrahydrofuranylové nebo piperidinylové skupiny, které jsou nesubstituované a substituované nesubstituovanou alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, piperidinylové nebo benzylové skupiny, alkylaminoalkylových skupin, kde každou alkylovou skupinou je nezávisle nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a dialkylaminoalkylových skupin, kde každou alkylovou skupinou je nezávisle nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z nesubstituovaných alkylových skupin s 1 nebo 2 atomy uhlíku, heterocyklylových skupin zvolených z piperidinylové, pyridylové nebo pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a heterocyklylem je tetrahydrofuranylová, pyridylová, pyrrolidinylová nebo morfolinylová skupina a alkoxyalkylových skupin, kde každým alkylem je nezávisle nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku nesubstituovaných nebo substituovaných skupinou -OH,
    R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované skupinou -OH, heterocyklylových skupin, které jsou zvoleny z piperidinylové nebo pyrrolidylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -CH2OCH3 nebo -C(O)OCH2CH3, nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, kde alkylem je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a heterocyklylem je pyridylová skupina, a dialkylaminoalkylových skupin, kde každým alkylem je nezávisle alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R18, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, -NH2, skupin -N(alkyl)2, kde každým alkylem je nezávisle alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná s N(CH3)2, skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), kde alkylem je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a heterocyklylem je pyrrolidinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a heterocyklylových skupin zvolených z diazabicykloheptylové, morfolinylové nebo piperazinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanou alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo cyklohexylové skupiny. 2
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je skupina -NR12R13.
    -113 CZ 304344 B6
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, heterocyklylových skupin zvolených zpyridylové, morfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, imidazolylové, benzothienylové, pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)OCH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I nebo -C(O)OH.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vybrána ze skupiny sestávající zH, F, Cl, NO2 a heterocyklylových skupin, zvolených zpyridylové, morfolinylové, piperidinylové, piperazinylové, imidazolylové, benzothienylové, pyrrolidinylové skupiny, které jsou nesubstituované a substituované nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanými alkoxyskupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluormethylem, Cl, F, Br, I nebo -C(O)OH.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R6 nebo R7 je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R6 nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, heterocyklylová skupina vybraná z piperidinylové, pyridylové nebo pyrrolidinylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nesubstituovanými alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovaná heterocyklylalkylová skupina, kde alkylem je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a heterocyklylem je tetrahydroíuranylová, pyridylová, pyrrolidinylová nebo morfolinylová skupina.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití jako farmaceutický prostředek působící jako inhibitor receptorové tyrozinkinázy vaskulámího endotheliálního růstového faktoru.
    Seznam sekvencí <110> CHIRON CORPORATION RENHOWE, PAUL A. MACHAJEWSKI, TIMOTHY D. SCHAFER, CYNTHIA M. TAYLOR, CLARKE MCCREA, WILLIAM R. JR MCBRIDE, CHRISTOPHER JAZAN, ELISA <120> Chinolinonové deriváty <130> 072121/0142 <140> PCT/US01/42131 <141> 2001-09-11 <150> 60/232,159 <151> 2000-09-11
    - 114CZ 304344 B6
    <160> 2 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> <211> <212> <213> 1 15 PRT Umělá sekvence
    <220> <223> Popis umělé sekvence: syntetický peptid <220> <223> C-terminální, amidováno <400> 1
    Gly Gly Gly Gly Gin Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Val Leu Pro Ile 15 10 15
    <210> <211> <212> <213> 2 6 PRT Umělá sekvence
    <220> <223> Popis umělé sekvence: syntetická 6X Histag <400> 2
    His His His His His His 1 5
CZ2003-683A 2000-09-11 2001-09-11 Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu CZ304344B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003683A3 CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
CZ304344B6 true CZ304344B6 (cs) 2014-03-19

Family

ID=22872101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-683A CZ304344B6 (cs) 2000-09-11 2001-09-11 Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (cs)
EP (3) EP1849782A1 (cs)
JP (4) JP4361727B2 (cs)
KR (3) KR100728797B1 (cs)
CN (1) CN100351249C (cs)
AP (1) AP1666A (cs)
AT (2) ATE386736T1 (cs)
AU (2) AU2001293275B2 (cs)
BG (1) BG66087B1 (cs)
BR (2) BRPI0113757B1 (cs)
CA (1) CA2421120C (cs)
CY (2) CY1108070T1 (cs)
CZ (1) CZ304344B6 (cs)
DE (2) DE60115069T2 (cs)
DK (2) DK1317442T3 (cs)
DZ (1) DZ3425A1 (cs)
EA (1) EA006711B1 (cs)
EC (1) ECSP034548A (cs)
ES (2) ES2302106T3 (cs)
HK (2) HK1053644A1 (cs)
HU (1) HU230787B1 (cs)
IL (3) IL154618A0 (cs)
MA (1) MA27957A1 (cs)
MX (1) MXPA03002032A (cs)
NO (2) NO324155B1 (cs)
NZ (1) NZ524717A (cs)
OA (1) OA12428A (cs)
PL (1) PL211125B1 (cs)
PT (1) PT1650203E (cs)
SG (2) SG129306A1 (cs)
SK (1) SK287181B6 (cs)
UA (1) UA75086C2 (cs)
WO (1) WO2002022598A1 (cs)
ZA (1) ZA200301578B (cs)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7622479B2 (en) 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US6921821B2 (en) * 2002-06-12 2005-07-26 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
BRPI0412876A (pt) * 2003-07-22 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase
EP1648455A4 (en) 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
CN1878766B (zh) * 2003-11-07 2011-08-17 诺华疫苗和诊断公司 合成喹啉酮化合物的方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2374570T3 (es) * 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
SG160329A1 (en) 2005-02-18 2010-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX2007014206A (es) * 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) * 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
AU2006301292A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo (3, 4.-b) (1, 4) benzodiazepine
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US8697087B2 (en) 2005-11-04 2014-04-15 Novartis Ag Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
CA2627544C (en) * 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EA015271B1 (ru) 2006-01-27 2011-06-30 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Гмбх & Ко Кг Противогриппозные вакцины, содержащие гемагглютинин и белки матрикса
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646539A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
CA2648809A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
WO2008006051A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
KR20090057015A (ko) 2006-09-11 2009-06-03 노파르티스 아게 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2137184E (pt) * 2007-04-03 2013-08-01 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2-a]piridina como inibidores do receptor de tirosina quinase
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
PL2185191T3 (pl) 2007-06-27 2013-02-28 Novartis Ag Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EA201071086A1 (ru) 2008-03-18 2011-04-29 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
WO2011008974A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
MX2012000734A (es) 2009-07-16 2012-01-27 Novartis Ag Inmunogenos destoxificados de escherichia coli.
WO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2011-03-24 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
PT2558095T (pt) 2010-04-16 2019-01-29 Novartis Ag Composto orgânico para utilização no tratamento do cancro hepático
CA2795089A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
AR081776A1 (es) 2010-06-30 2012-10-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona, proceso para la produccion de la composicion
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8859775B2 (en) 2010-09-02 2014-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as LPA receptor antagonists
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
HUE043879T2 (hu) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-immunizálási rend
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
WO2012125812A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Novartis Ag Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
DK3275892T3 (da) 2011-05-13 2020-04-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Præfusions-rsv-f-antigener
CN103547315A (zh) 2011-05-19 2014-01-29 诺华股份有限公司 用于治疗腺样囊性癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
IN2014DN02060A (cs) 2011-09-15 2015-05-15 Novartis Ag
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
IN2014DN10801A (cs) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
CN105307684A (zh) 2012-10-02 2016-02-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 非直链糖缀合物
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
RS56886B1 (sr) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigeni pseudomonasa i kombinacije antigena
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US20160095842A1 (en) 2013-05-31 2016-04-07 Christine Fritsch Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
BR112017000464A2 (pt) 2014-07-09 2017-11-07 Tc Biopharm Ltd células gama delta t e uso das mesmas
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
US20170304313A1 (en) 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
JP6898306B2 (ja) 2015-08-07 2021-07-07 ハルビン チェンバオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤であるビニル化合物
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
CN111448185A (zh) 2017-12-07 2020-07-24 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种作为fgfr和vegfr抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63230687A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
WO1992018483A1 (en) * 1991-04-22 1992-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
WO1997048694A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
DE236459C (cs)
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US3663606A (en) 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ATE239506T1 (de) 1992-03-05 2003-05-15 Univ Texas Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JP2001500890A (ja) * 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
US6111110A (en) 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
PL343112A1 (en) 1998-03-31 2001-07-30 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
AU3850299A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Vegf activity inhibitors
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
AU1099000A (en) * 1998-10-05 2000-04-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
WO2001028993A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US7045133B2 (en) 2000-01-18 2006-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor
CN101053573A (zh) 2000-01-19 2007-10-17 帕卡什·S·吉尔 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001062252A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001074296A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Imclone Systems Incorporated Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
EP1330441A2 (en) 2000-09-26 2003-07-30 The University of Arizona Foundation Benzimidazoles and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
AU2687702A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Merck & Co Inc Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
WO2003033472A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
DE60336931D1 (de) 2003-01-09 2011-06-09 Univ Delhi Verfahren zur synthese der bisbenzimidazolen und ihren derivaten.
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US6774327B1 (en) 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4724665B2 (ja) 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
WO2005053692A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63230687A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
WO1992018483A1 (en) * 1991-04-22 1992-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
WO1997048694A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ukrainets I. V. et al: Effective Synthesis of 3-(Benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-2-Oxo-1,2-Dihydroquinolines; Tetrhedr. Lett., vol. 36, no. 42, str. 7747-7748 (1995) *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
US6800760B2 (en) 2004-10-05
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
ECSP034548A (es) 2003-05-26
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
AP1666A (en) 2006-09-29
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
ZA200301578B (en) 2004-08-26
OA12428A (en) 2006-04-19
SG129306A1 (en) 2007-02-26
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
US7335774B2 (en) 2008-02-26
SG174632A1 (en) 2011-10-28
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
US7598268B2 (en) 2009-10-06
CA2421120C (en) 2008-07-15
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
PT1650203E (pt) 2008-05-13
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
IL154618A0 (en) 2003-09-17
US6762194B2 (en) 2004-07-13
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
UA75086C2 (en) 2006-03-15
NO20071888L (no) 2003-03-25
NZ524717A (en) 2004-09-24
NO324155B1 (no) 2007-09-03
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
IL200606A (en) 2010-12-30
HU230787B1 (en) 2018-05-02
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
US6774237B2 (en) 2004-08-10
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
IL154618A (en) 2010-04-29
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
CN1483028A (zh) 2004-03-17
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
NO328723B1 (no) 2010-05-03
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
BG107709A (bg) 2004-01-30
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
US6605617B2 (en) 2003-08-12
AU9327501A (en) 2002-03-26
NO20031097L (no) 2003-03-25
CN100351249C (zh) 2007-11-28
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
CY1108931T1 (el) 2014-07-02
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
PL361698A1 (en) 2004-10-04
US20040006101A1 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304344B6 (cs) Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210911