NO328723B1 - Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater Download PDF

Info

Publication number
NO328723B1
NO328723B1 NO20071888A NO20071888A NO328723B1 NO 328723 B1 NO328723 B1 NO 328723B1 NO 20071888 A NO20071888 A NO 20071888A NO 20071888 A NO20071888 A NO 20071888A NO 328723 B1 NO328723 B1 NO 328723B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
unsubstituted
groups
alkyl
amino
substituted
Prior art date
Application number
NO20071888A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20071888L (no
Inventor
Paul A Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Mary-Ellen Wernette-Hammond
Alex Harris
Original Assignee
Chiron Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20071888L publication Critical patent/NO20071888L/no
Application filed by Chiron Corp filed Critical Chiron Corp
Publication of NO328723B1 publication Critical patent/NO328723B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Organiske forbindelser som har formel I og II er tilveiebrakt hvor variablene har verdiene beskrevet heri. Farmasøytiske formuleringer inkluderer de organiske forbindelsene eller farmasøytisk akseptable salter derav og en farmasøytisk akseptabel bærer og kan fremstilles ved å blande de organiske forbindelsene eller farmasøytisk akseptable salter av de organiske forbindelsene med en bærer og vann. En fremgangsmåte for å behandle en pasient som inkluderer administrering av en farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen til en pasient som trenger det, er også tilveiebrakt.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som kan anvendese ved behandling av sykdommer kjennetegnet ved angiogenese, som inkluderer kreft. Mer spesifikt kan forbindelsene anvendes ved behandling av sykdommer kjennetegnet ved aktivering av vaskulære, endoteliale vekst-faktorreseptortyrosinkinaser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer små molekyl-inhibitorer av vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase.
Kapillærer når inn i nesten alt vev på menneskekroppen og leverer oksygen og næringsstoffer til vevet, så vel som fjerner avfallsprodukter. Under typiske betingelser deles ikke endotelcellene som utgjør innsiden av kapillærene, og kapillærene øker derfor normalt ikke i antall eller størrelse hos et voksent menneske. Under visse normale betingelser, slik som når et vev er skadet eller i løpet av visse deler av menstruasjons-syklusen, oppstår imidlertid raskt proliferasjon av kapillærene. Denne prosessen med å danne nye kapillærer fra på forhånd eksisterende blodkar, er kjent som angiogenese eller neovaskularisering. Se Folkman, J. Scientific American 275,150-154 (1996). Angiogenese i løpet av sårhelbreding er et eksempel på patofysiologisk neovaskularisa-sjon i løpet av voksenlivet. I løpet av sårhelingen tilveiebringer ytterligere kapillærer en tilførsel av nitrogen og næringsstoffer, fremmer granuleringsvev og hjelper til med å fjerne avfallsstoffer. Etter terminering av helbredingsprosessen går normalt kapillærene tilbake. Lymboussaki, A."Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute
(1999).
Angiogenese spiller også en viktig rolle når det gjelder veksten av kreftceller. Det er kjent at idet et rede av kreftceller når en viss størrelse, ca. 1 til 2 mm i diameter, må kreftcellene utvikle en blodtilførsel for at tumoren skal vokse seg større idet diffusjon ikke vil være tilstrekkelig til å levere nok oksygen og næringsstoffer til kreftcellene. Således forventes inhibering av angiogenese å stoppe veksten av kreftceller.
Reseptortyrosinkinaser (RTK-er) er transmembrane polypeptider som regulerer ut-viklingscellevekst og differensiering, remodulering og regenerering av voksent vev. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10,251-337 (1994). Polypeptidligander kjente som vekstfaktorer eller cytokiner, er kjente for å aktivere RTK-er. Signaliserende RTK-er involverer ligand-binding, og et skift i konformasjon i eksterndomenet til reseptoren resulterer i dens dimerisering. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); UUrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). Binding av ligand til RTK resulterer i reseptortransfosforylering ved spesifikke tyrosinresiduer og etterfølg-ende aktivering av de katalytiske domenene for fosforyleringen av cytoplasma-substrater. Id.
To underfamilie RTK-er er spesifikke til det vaskulære endotelium. Disse inkluderer den vaskulære, endoteliale vekstfaktor(VEGF)-underfamilien og Tie-reseptorunder-familien. Klasse III RTK-er inkluderer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6,1677-1683
(1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992).
Medlemmer av VEGF-underfamilien har blitt beskrevet til å være i stand til å indusere vaskulær permeabilitet og endotelial celleproliferasjon og videre identifisert som en hovedinduserer av angiogenese og vaskulogenese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18,4-25 (1997). VEGF er kjent for spesifikt å binde til RTK-er som inkluderer VEGFR-1 og VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255,989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 90, 7533-7537 (1993). VEGF stimulerer migrering og proliferasjon av endoteliale celler og inkluderer angiogenese våde in vitro og in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84,1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18,4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246,1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806
(1989).
Fordi angiogenese er kjent for å være kritisk for veksten av kreft og for å bli kontrollert av VEGF og VEGF-RTK, har det vært lagt ned mye arbeid for å utvikle terapeutiske midler som er antagonister av VEGF-RTK for dermed å inhibere eller retardere angiogenese, og forhåpningsvis, interferere eller stoppe tumorproliferasjon.
Et bredt spekter av kjemiske forbindelser og sammensetninger er blitt rapportert å ha aktivitet overfor ett eller flere VEGF-RTK-er. Eksempler inkluderer kinolinderivater, slik som de som er beskrevet i WO 98/13350, aminonikotinamidderivater (se for eksempel WO 01/55114), antisenseforbindelser (se for eksempel WO 01/52904), peptidomimetiske midler (se for eksempel WO 01/52875), kinazolinderivater (se for eksempel US-patent nr. 6 258 951), monoklonale antistoffer (se for eksempel EP 1 086 705 Al), forskjellige 5,10,15,20-tetraarylporfyriner og 5,10,15-triarylpyrroler (se for eksempel WO 00/27379), heterosykliske alkansulfon- og alkankarboksylsyre-derivater (se for eksempel DE 19 841 985), oksindolylkinazolinderivater (se for eksempel WO 99/10349), 1,4-diazaantracinderivater (se for eksempel US-patent nr. 5 763 441) og kinolinderivater (se for eksempel WO 97/34876) og forskjellige indazol-forbindelser (se for eksempel WO 01/02369 og WO 01/53268).
Forskjellige indolylsubstituerte forbindelser har nylig blitt beskrevet i WO 01/29025, WO 01/62251 og WO 01/62252 og forskjellige benzimidazolylforbindelser har nylig blitt beskrevet i WO 01/28993. Disse forbindelsene er blitt rapportert å være i stand til å inhibere, modulere og/eller regulere signaltransduksjon av både reseptortype og ikke-reseptortyrosinkinaser. Noen av de beskrevne forbindelsene inneholder et kinolon-fragment bundet til indolyl- eller benzimidazolylgruppen.
Syntesen av 4-hydroksykinolon og 4-hydroksykinolinderivater er beskrevet i et antall referanser. For eksempel har Ukrainets et al. beskrevet syntesen av 3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydrokinolin. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747-7748
(1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2,239-241(1992). Ukrainets har også beskrevet syntesen, antikonvulsiv og antityroid aktivitet av andre 4-hydroksykinoloner og tioanaloger, slik som lH-2-okso-3-(2-benzimidazolyl)-4-hydroksykinolin. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1,105-108
(1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8,1105-1108
(1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997).
Syntese av forskjellige kinolinderivater er beskrevet i WO 97/48694. Disse forbindelsene er beskrevet å være i stand til og bindes til nukleære hormonreseptorer og er anvendelige for å stimulere osteoblastproliferasjon og beinvekst. Forbindelsene er også beskrevet som anvendelige ved behandling eller forebyggelse av sykdommer assosiert med nukleære hormonreseptorfamilier.
Forskjellige kinolinderivater hvori benzenringen til kinolonet er substituert med en svovelgruppe, er beskrevet i WO 92/18483. Disse forbindelsene er beskrevet som anvendelige i farmasøytiske formuleringer og som medikamenter.
Kinolon- og kumarinderivater har blitt beskrevet å ha anvendelse i et antall applika-sjoner relatert til medisin og farmasøytiske formuleringer. Referanser som beskriver
fremstilling av kinolonderivater for anvendelse i fotopolymerisasjonssammensetninger eller for luminescensegenskaper, inkluderer: US-patent nr. 5 801 212 meddelt Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; og DE 23 63 459.
Til tross for utforskning av et antall kjemiområder for å tilveiebringe VEGF-RTK-antagonistterapier, er det et vedvarende behov for forbindelser som inhiberer proliferasjon av kapillærer, inhiberer vekst av tumorer og/eller inhiberer vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase og farmasøytiske formuleringer som inneholder slike forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for å syntetisere en 4-aminosubstituert forbindelse med struktur I, kjennetegnet ved at den innbefatter å omsette et substituert eller usubstituert etyl 2-benzimidazolyl-2-acetat med et substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril og en base eller en Lewis-syre, hvori den 4-amino-substituerte forbindelsen med struktur I er tilveiebrakt og den 4-amino-substituert forbindelsen med formel I har følgende struktur
hvori
Y er en-NR12R1<3->gruppe;
Z er en NR<14->gruppe;
R<1>, R2, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>-grupper, -NR16R17-grupper, usubstituert C1-2 alkylgrupper, fenylgrupper som usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper,
-N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -SO2CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluormetyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci.2 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte C,.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci-3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R6, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R21 grupper, -S(=0)2R2<4>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte C1.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl og -C(=0)R grupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13>erH;
R15 og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte C1.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Cm alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R<1>6 og R2<0> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<1>7 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3,-usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Ci.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; og
R<18>, R<24> og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som
består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C|.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci.2 alkylgruppe eller cykloheksyl; og
ytterligere hvori minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er valgt fra gruppen som består av amidinylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3 eller -C(0)OCH2CH3 og -C(=0)R<25>grupper hvori R<25> er valgt fra gruppen bestående av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe og
heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Cm alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som tjener som antagonister av reseptortyrosinkinaser og, mer spesielt, som inhibitorer av bFGF- og/eller VEGF-RTK-funksjon. Forbindelsene kan formuleres i farmasøytiske formuleringer som er anvendelige for behandling av pasienter med behov for en inhibering av VEGF-RTK, særlig, i fremgangsmåter for å redusere kapillær proliferasjon og for behandling av kreft.
Følgende forkortelser og definisjoner anvendes i søknaden:
"VEGF" er en forkortelse som står for vaskulær endotelial vekstfaktor.
"RTK" er en forkortelse som står for reseptortyrosinkinase.
"VEGF-RTK" er en forkortelse som står for vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase.
"Flt-1" er en forkortelse som står for fms-lignende tyrosinkinase-1, også kjent som vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptor-1 eller "VEGFR1".
"KDR" er en forkortelse som står for kinaseinnsatt domeneinneholdende reseptor, også kjent som vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptor-2 eller "VEGFR2".
"bFGF" er en forkortelse som står for basisk fibroblastvekstfaktor.
"bFGFR" er en forkortelse som står for basisk flbroblastvekstfaktorreseptor.
Generelt inkluderer referanser til et visst element, slik som hydrogen eller H, alle isotoper av elementet. For eksempel hvis en R-gruppe er definert å inkludere hydrogen eller H, inkluderer den også deuterium og tritium.
Uttrykket "beskyttet" med hensyn til hydroksylgrupper, amingrupper og sulfhydrylgrupper refererer til former av disse funksjonalitetene som er beskyttet mot uønskede reaksjoner med en beskyttende gruppe kjent for fagmannen og beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY (3. utg., 1999), som kan tilsettes eller fjernes ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet deri. Eksempler på beskyttede hydroksylgrupper omfatter silyletere, slik som de som oppnås ved reaksjon mellom en hydroksylgruppe og et reagens, slik som t-butyldimetyl-klorsilan, trimetylklorsilan, triisopropylklorsilan, trietylklorsilan; substituerte metyl- og etyletere, slik som metoksymetyleter, metyltiometyleter, benzyloksymetyleter, t-butoksymetyleter, 2-metoksyetoksymetyleter, tetrahydropyranyletere, 1-etoksyetyleter, allyleter, benzyleter; estere, slik som benzoylformiat, formiat, acetat, trikloracetat og trifluoracetat. Eksempler på beskyttede amingrupper inkluderer amider slik som formamid, acetamid, trifluoracetamid og benzamid; imider, slik som ftalimid og ditiosuksinimid; og andre. Eksempler på beskyttede sulfhydrylgrupper inkluderer tioetere, slik som S-benzyltioeter og S-4-pikolyltioeter; substituerte S-metylderivater, slik som hemitio, ditio og aminotioacetaler; og andre.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" inkluderer et salt med en uorganisk base, organisk base, uorganisk syre, organisk syre eller basisk eller sur aminosyre. Som salter av uorganiske baser kan nevnes for eksempel alkalimetaller, slik som natrium eller kalium; jordalkalimetaller, slik som kalsium og magnesium eller aluminium; og ammoniakk. Som salter av organiske baser kan nevnes for eksempel trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin. Som salter av uorganiske syrer kan nevnes for eksempel saltsyre, hydroborsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Som salter av organiske syrer kan nevnes for eksempel maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Som salter av basiske aminosyrer kan nevnes for eksempel arginin, lysin og ornitin. Sure aminosyrer kan nevnes for eksempel asparginsyre og glutamsyre.
Generelt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som inkluderer de som har struktur I. Oppfinnelsen tilveiebringer også tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene. Struktur I har følgende formel:
En fremgangsmåte for fremstilling av 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I, er vist i skjema 2. Som vist i skjema 2 kan aromatiske forbindelser substituert med amin- og nitrilgrupper, anvendes for å syntetisere 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I. En forbindelse slik som etyl-2-cyanoacetat, kan omsettes med etanol for å gi etyl-3-etoksy-3-iminopropanoathydroklorid. Etterfølgende reaksjon med et substituert eller usubstituert 1,2-fenylendiamin gir substituert eller usubstituert etyl-2-benzimidazol-2-yl-acetat. Reaksjonen mellom et substituert eller usubstituert etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat og en aromatisk forbindelse som har en amin- og nitrilgruppe slik som substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril med en base slik som litium-bis(trimetylsilyl)amid eller en Lewis-syre slik som tinntetraklorid, gir substituert eller usubstituert 4-aminosubstituert forbindelse med struktur I.
Forbindelsene som oppnås kan anvendes i sammensetninger som kan fremstilles ved å blande én eller flere forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med farmasøytisk akseptable bærere, eksipienser, bindemidler, fortynningsmidler eller lignende, for å behandle eller lindre et antall forstyrrelser relatert til aktiviteten til VEGF-RTK, mer spesielt angiogenese assosiert med kreft. En terapeutisk effektiv dose refererer videre til mengden av én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som er tilstrekkelig til å resultere i en lindring av symptomene til forstyrrelsen. Farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles ved fremgangsmåter godt kjent i litteraturen når det gjelder granulering, blanding, oppløsning, innkapsling, lyofilisering, emulgering eller pulveriseringsprosesser, blant andre. Sammensetningene kan være i form av for eksempel granuler, pulvere, tabletter, kapsler, sirup, stikkpiller, injeksjoner, emulsjoner, eliksirer, suspensjoner eller løsninger. Sammensetningene kan formuleres for et antall administrasjonsruter, for eksempel oral administrasjon, transmukosal administrasjon, rektal administrasjon eller subkutan administrasjon, så vel som intratekal, intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intranasal, intraokulær eller intraventrikulær injeksjon. Forbindelsene kan også administreres lokalt og ikke systemisk, slik som injeksjon som en vedvarende frigivelsesformulering.
For oral, bukkal og sublingual administrasjon er pulvere, suspensjoner, granuler,
tabletter, piller, kapsler, gelcaps og kapletter akseptable som faste doseringsformer. Disse kan fremstilles for eksempel ved å blande én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med minst ett additiv eller en eksipiens, slik som en stivelse eller annet additiv. Egnede additiver eller eksipienser er sukrose, laktose, cellulosesukker, mannitol, maltitol, dekstran, sorbitol, stivelse, agar, alginater, kitiner, kitosaner, pektiner, tragantgummi, gummi arabicum, gelatiner, kollagener, kasein, albumin, syntetiske eller semisyntetiske polymerer eller glyserider, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon. Eventuelt kan orale doseringsformer inneholde andre ingredienser for å understøtte administrasjon, slik som ikke-aktive fortynningsmidler eller smøremidler, slik som magnesiumstearat eller konserveringsmidler, slik som paraben eller sorbinsyre, eller anti-oksidanter, slik som askorbinsyre, tokoferol eller cystein, et desintegrasjonsmiddel, bindemidler, fortykningsmidler, buffere, søtningsstoffer, smaksstoffer eller parfymestoffer. I tillegg kan fargestoffer eller pigmenter tilsettes for identifikasjon. Tabletter og piller kan ytterligere behandles med passende beleggmaterialer kjent i litteraturen.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon kan foreligge i form av farmasøytisk akseptable emulsjoner, siruper, eliksirer, suspensjoner, oppslemminger og løsninger, som kan inneholde et inaktivt fortynningsmiddel, slik som vann. Farmasøytisk formulering kan fremstilles som flytende suspensjoner eller løsninger ved anvendelse av en steril væske, slik som en olje, vann, en alkohol og kombinasjoner av disse. Farmasøytisk akseptable surfaktanter, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler kan tilsettes for oral eller parenteral administrasjon.
Som angitt ovenfor kan suspensjonene inkludere oljer. Slike oljer inkluderer peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje og olivenolje. Suspensjonspreparat kan også inneholde estere av fettsyrer slik som etyloleat, isopropylmyristat, fettsyreglyserider og acetylerte fettsyreglyserider. Suspensjonsformuleringer kan inkludere alkoholer, slik som etanol, isopropylalkohol, heksadekylalkohol, glyserol og propylenglyserol. Etere slik som poly(etylenglykol), petroleumshydrokarboner, slik som mineralolje og petrolatum, og vann, kan også anvendes i
suspensjonsformuleringene.
For nasal administrasjon kan de farmasøytiske formuleringene være en spray eller aerosol som inneholder passende løsemidler og eventuelt andre forbindelser slik som stabilisatorer, antimikrobielle midler, antioksidanter, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelighetsmodifiserere og kombinasjoner av disse. Et drivmiddel for en aerosolformulering kan inkludere sammenpresset luft, nitrogen, karbondioksid eller et hydrokarbon basert på et lavtkokende løsemiddel. Forbindelsen eller forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir vanligvis avlevert i form av en aerosolspray-presentasjon fra en forstøver eller lignende.
Injiserbare doseringsformer inkluderer generelt vandige suspensjoner eller olje-suspensjoner som kan fremstilles ved anvendelse av et egnet dispergeirngsmiddel eller fuktemiddel og et suspenderingsmiddel. Injiserbare former kan være i løsningsfase eller i form av en suspensjon, som fremstilles med et løsemiddel eller fortynningsmiddel. Akseptable løsemidler eller vehikler inkluderer sterilisert vann, Ringers løsning eller en isoton, vandig saltvannsløsning. Alternativt kan sterile oljer anvendes som løsemidler eller suspenderingsmidler. Foretrukket er oljen eller fettsyren ikke-flyktig, hvilket inkluderer naturlige eller syntetiske oljer, fettsyrer, mono-, di- eller triglyserider.
For injeksjon kan en farmasøytisk formulering være et pulver egnet for rekonstitusjon med en passende løsning som beskrevet ovenfor. Eksempler på disse inkluderer frysetørkede, rotasjonstørkede eller spraytørkede pulvere, amorfe pulvere, granuler, presipitater eller partikler. For injeksjon kan formuleringer eventuelt inneholde stabilisatorer, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelighetsmodifiserere og kombinasjoner av disse. Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, slik som en bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. En enhetsdoserings-form for injeksjon kan være ampuller eller multidosebeholdere.
For rektal administrasjon kan de farmasøytiske formuleringene være i form av en stikk-pille, en salve, klyster, en tablett eller en krem for frigivelse av en forbindelse i tarmen, sigmoid fleksur og/eller rektum. Rektale stikkpillere fremstilles ved å blande én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer av forbindelsen, med akseptable vehikler, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykol, som er til stede i en fast fase ved normale lagringstemperaturer, og til stede i en flytende fase ved de temperaturer som er egnet for frigivelse av et legemiddel inne i kroppen, slik som i rektum. Oljer kan også anvendes for fremstilling av formuleringer av myk gelatintype og stikkpiller. Vann, saltvann, vandig dekstrose og relaterte sukkerløsninger og glyseroler kan anvendes ved fremstilling av suspensjonsformuleringer som også kan inneholde suspenderingsmidler, slik som pektiner, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller karboksymetylcellulose, så vel som buffere og konserveringsmidler.
I tillegg til de representative doseringsformene beskrevet ovenfor, er farmasøytisk akseptable eksipienser og bærere som generelt er kjente for fagmannen, inkludert i foreliggende oppfinnelse. Slike eksipienser og bærere er for eksempel beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Sammensetningene kan også innbefatte for eksempel miceller eller liposomer eller noen annen innkapslet form, eller kan administreres i en utvidet frigivelsesform for å tilveiebringe en forlenget lagrings- og/eller leveringseffekt. Derfor kan de farmasøytiske formuleringene presses til pellets eller sylindere og implanteres intramuskulært eller subkutant som depotinjeksjoner eller som implantater, slik som stenter. Slike implantater kan anvende kjente inerte materialer, slik som silikoner og nedbrytbare polymerer.
En terapeutisk effektiv dose kan variere avhengig av administrasjonsrute og doserings-form. Den foretrukne forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en formulering som fremviser en høy terapeutisk indeks. Den terapeutiske indeksen er dose-forholdet mellom toksiske og terapeutiske effekter som kan uttrykkes som forholdet mellom LD50 og ED50. LD50 er dosen letal for 50 % av populasjonen og ED50 er dosen terapeutisk effektiv på 50 % av populasjonen. LD50 og ED50 bestemmes ved standard farmasøytiske fremgangsmåter på dyrecellekulturer eller eksperimentelle dyr.
"Behandling" innenfor foreliggende beskrivelse betyr en lindring av symptomene assosiert med forstyrrelsen eller sykdommen, eller stopping av ytterligere progresjon eller forverring av disse symptomene, eller hindring eller profylakse av sykdommen eller forstyrrelsen. For eksempel, innenfor sammenheng med behandling av pasienter som trenger en inhibering av VEGF-RTK, kan vellykket behandling inkludere en reduksjon i proliferasjon av kapillærer som mater et tumor- eller sykdomsvev, en lindring av symptomer relatert til cancervekst eller tumor, proliferasjon av kapillærer eller sykdomsvev, en stopping av kapillær proliferasjon eller en stopping av progresjon av en sykdom slik som kreft eller veksten av kreftceller. Behandlingen kan også inkludere administrering av farmasøytiske formuleringer i kombinasjon med andre behandlinger. For eksempel kan forbindelsene og de farmasøytiske formuleringene administreres før, i løpet av, eller etter kirurgisk inngrep og/eller strålebehandling. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forbindelse med andre antikreftlegemidler som inkluderer de som anvendes i antisense- og genbehandling.
En fremgangsmåte for å behandle en pasient som trenger en inhibering av vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase, inkluderer administrering av en effektiv mengde av en farmasøytisk formulering omfattende forbindelser med formel I til en pasient som trenger det.
En fremgangsmåte for å inhibere tumorvekst hos en pasient inkluderer administrering av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til en pasient som har en tumor.
En fremgangsmåte for å inhibere proliferasjon av kapillærer hos en pasient inkluderer administrering av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge pasientens behov.
Foreliggende oppfinnelse, således generelt beskrevet, vil enklere forstås med referanse til følgende eksempler som er tilveiebrakt som illustrasjon.
EKSEMPLER
Følgende forkortelser anvendes i eksemplene:
ATP: Adenosintrifosfat
BSA: Bovint serumalbumin
DMA: N,N-dimetylacetamid
DMF: N,N-dimetylformamid
dppf: l,r(difenylfosfino)ferrocen
DTT: DL-ditiotreitol
EDTA: Etylendiamintetraeddiksyre
EtOAc: Etylacetat
EtOH: Etanol
HBTU: O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N^N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat IC5o-verdi: Konsentrasjonen av en inhibitor som forårsaker en 50 % reduksjon i en
målt aktivitet.
LiHMDS: Litium-bis(trimetylsilyl)amid
MeOH: Metanol
NMP: N-metylpyrrolidon
THF: Tetrahydrofuran
Forbindelsene ble navngitt ved anvendelse av Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) fra Chemlnovation Software, Inc. og ACD/Name v. 4.53.
De forskjellige aryldiaminutgangsmaterialene som anvendes for å syntetisere benzimidazolacetatene, kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagmannen eller fremstilles ved følgende generelle fremgangsmåter 1-15.
2,4-difluornitrobenzen (1,0 ekvivalenter) ble plassert i en tørr rundkolbe utstyrt med tørriskjøler tilsatt aceton og tørris. Ammoniakk ble kondensert i kolben og den resulterende løsningen ble rørt til refluks i 7 timer. Et gult presipitat ble dannet i løpet av 1 time. Etter 7 timer ble kjøleren fjernet og den flytende ammoniakken fordampet i
løpet av flere timer. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (85:15 heksametylacetat, produkt ved Rf = 0,32, forurensing ved Rf = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minutter.
Det resulterende 5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter) og et amin (1,1 ekvivalenter), for eksempel N-metylpiperazin, ble løst i NMP, og trietylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 100 °C i 3 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Den resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum hvilket ga 2-nitrodiaminoproduktet. Alternativt kan samme produkt oppnås fra kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitrofenylamin under identiske betingelser unntatt oppvarmingen til 130 °C i 1-2 dager. I noen eksempler kan forskyvning på enten 5-fluor-2-nitrofenylamin eller 5-klor-2-nitrofenylamin utføres i ren amin (5 ekvivalenter) ved henholdsvis 100 °C eller 130 °C. Produktet isoleres på identisk måte. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rf 1,304 minutter.
Nitroaminet (1,0 ekvivalenter) og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalenter) ble suspendert i vann-fritt etanol ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og deretter fylt med Efe. Den resulterende blandingen ble deretter rørt under hydrogenatmosfære over natten. Den resulterende løsningen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under vakuum hvilket ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
En rundkolbe ble tilsatt 2,3-difluor-6-nitrofenylamin (1 ekvivalent) og nok NMP til å utgjøre en viskøs oppslemming. Et amin (5 ekvivalenter), for eksempel N-metylpiperazin, ble tilsatt og løsningen ble varmet til 100 °C. Etter 2 timer ble løsningen avkjølt og helt over i vann. Et lyst, gult faststoff ble dannet som ble filtrert og tørket. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, for å tilveiebringe det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rf 0,335 min.
Til en 0,1 M DMF-løsning av l,3-difluor-2-nitrobenzen ble det tilsatt Et3N (2 ekvivalenter) fulgt av et amin (1 ekvivalent), for eksempel morfolin. Blandingen ble rørt i 18 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rf 2,522 min. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert. Ammoniakk ble kondensert i en bombe som inneholdt det urene produktet. Bomben ble forseglet og varmet til 100 °C (over 400 psi). Etter 72 timer ble bomben avkjølt og ammoniakk ble fordampet for å tilveiebringe et rødaktig faststoff. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1 for å tilveiebringe det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rf 1,199 min.
Til en rørt NMP-løsning som inneholder NaH (1,3 ekvivalenter), ble det tilsatt alkohol (1,0 ekvivalenter), for eksempel 2-metyloksyetanol. Den resulterende blanding ble rørt i 30 min. En oppslemming av 5-fluor-2-nitrofenylamin i NMP ble deretter tilsatt forsiktig. Blandingen ble deretter varmet til 100 °C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann ble tilsatt. Blandingen ble deretter filtrert og det oppnådde faste stoffet ble vasket med vann og renset med silikagelkromatografi (1:1 etylacetat:heksan). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rf 2,24 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, hvilket ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rf 0,984 min.
Diisopropylazodikarboksylat (1,1 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-amino-3-nitrofenol (1,0 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) og en alkohol, for eksempel N-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,0 ekvivalenter), i tetrahydrofuran ved 0 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset med silikagelkromatografi (98:2 CH2CI2metanol) hvilket ga 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin som en mørk, rødbrun olje. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, hvilket ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 min.
Til en kolbe tilsatt 4-amino-3-nitrofenol (1 ekvivalent), K2CO3 (2 ekvivalenter) og 2-butanon ble det tilsatt alkyldibromid, for eksempel 1,3-dibrompropan (1,5 ekvivalenter). Den resulterende blandingen ble deretter varmet til 80 °C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, konsentrert og fortynnet med vann. Løsningen ble deretter ekstrahert med CH2CI2 (3x) og de kombinerte, organiske sjiktene ble konsentrert hvilket ga et faststoff som deretter ble vasket med pentan. LCMS m/z 275,1 (MH+), Rf 2,74 min.
En acetonitrilløsning av bromidet fremstilt ovenfor, et amin, for eksempel pyrrolidin
(5 ekvivalenter), CS2CO3 (2 ekvivalenter), og BU4NI (0,1 ekvivalenter) ble varmet til 70 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Residuet ble løst i CH2C12, vasket med vann og konsentrert hvilket ga det ønskede nitroaminet, 2-nitro-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)fenylamin. LCMS m/z 266,2 (MH+), Rf 1,51 min.
Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1 hvilket ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
En fenol (1 ekvivalent) og 5-klor-2-nitroanilin (1 ekvivalent) ble løst i DMF og fast K2CO3 (2 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til 120 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, det meste av DMF ble destillert fra og vann ble tilsatt til residuet for å oppnå et presipitat. Det faste stoffet ble tørket og renset med kromatografi på silikagel (2-10 % MeOH/CH2Cl2) hvilket ga det ønskede produktet. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Videre trenger introduksjon av substituenter på benzimidazolringen ikke å være be-grenset til tidligere stadier av syntesen og kan gjøres etter dannelse av kinolinringen. For eksempel ble den urene metylesteren vist i figuren ovenfor, løst i en l:l-blanding av EtOH og 30 % vandig KOH og rørt over natten ved 70 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og surgjort med 1 N HC1 for å gi et presipitat. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket ga 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylsyre-2-(4-nitro-2-okso-3-hydrokinolyl)benzimidazol-6-karboksylsyre som et brunt faststoff. LC/MS m/z: 321,1 (MH+), Rf 2,26 min.
En blanding av 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylsyre (1 ekvivalent), aminet (1 ekvivalent), EDC (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 1,2 ekvivalenter), HO AT (l-hydroksy-7-azabenzotriazol, 1,2 ekvivalenter) og trietylamin (2,5 ekvivalenter) i DMF, ble rørt ved 23 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket (NaiSCU) og konsentrert. Vann ble tilsatt og presipitatet således dannet, ble filtrert fra og tørket hvilket ga det ønskede produktet.
De forskjellige 2-aminobenzosyreutgangsmaterialene som ble anvendt for å syntetisere isatosyreanhydrider, kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter eller fremstilt ved følgende generelle fremgangsmåter 10-1. Generelle isatosyreanhydridsyntesefremgangsmåter er beskrevet i J. Med. Chem., 1981,24 (6), 735 og J. Heterocycl. Chem. 1975,12(3), 565.
I andre tilfeller kan substitusjoner på kinolinringen også gjøres etter kopling som vist i generelle fremgangsmåter 9-12.
Omdannelse av C-6- eller C-7-halogenider til en syregruppe ble utført ved anvendelse av fremgangsmåter i følgende referanser - Koga, FL; et al., Tet. Let, 1995, 36,1, 87-90 og Fukuyama, T.; et al., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 3125-3126.
Omdannelse av C-6- eller C-7-halogenider til cyanogrupper ble utført ved anvendelse av fremgangsmåter i følgende referanse - Anderson, B. A.; et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-828.
Omdannelse av C-6- eller C-7-halogenider til en arylgruppe ble utført ved anvendelse av standard Suzuki- eller Stille-fremgangsmåter som beskrevet nedenfor.
Suzukifremgangsmåte:
Til 1 begerglass (4 ml) ble det sekvensielt tilsatt kinolon (1 ekvivalent), borsyre (1,2-1,5 ekvivalenter), Pd(dppf)Cl2 • C12CH2 (0,2 ekvivalenter), DMF (0,5-1 ml) og TEA (4 ekvivalenter). Reaksjonen ble spylt med argon, satt lokk på og varmet til 85 °C i 12 timer. Etterpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøytefilterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) og injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Stillefremgangsmåte:
Til 1 begerglass (4 ml) ble det sekvensielt tilsatt kinolon (1 ekvivalent), tinnreagens (1,8 ekvivalenter), Pd(dppf)Cl2 • C12CH2 (0,2 ekvivalenter) og DMF (0,5-1 ml). Reaksjonsblandingen ble spylt med argon, satt lokk på og varmet til 60-85 °C i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøyte-filterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) og injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Et dihalogenkinolon, slik som difluorkinolon (12-15 mg), ble plassert i et begerglass (2 ml). NMP (tørket og forhåndsoverstrømmet med argon i 5 min) ble tilsatt til begeret (0,5 ml). Aminreagenset (40-50 mg) ble tilsatt deretter. Hvis aminet var et HCl-salt ble reaksjonsblandingen nøytralisert med TEA (~ 1,2-1,5 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble overstrømmet en gang til med argon i ca. 5 sek og deretter satt lokk på. Reaksjonsblandingen ble typisk varmet i en varmeblokk ved 90-95 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fulgt av HPLC eller LCMS. Etter prøvetaking for HPLC ble begeret overstrømmet med argon en gang til og satt lokk på. Noen koblingspartnere tok 24 eller 48 timer for å bli ferdige. Mindre nukleofile aminer som pyrrol krevde tilsetting av en sterk base for å nå fullstendig reaksjon. I disse tilfellene ble cesiumkarbonat (2 ekvivalenter basert på aminet anvendt) tilsatt til reaksjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøytefilterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Eksempel 1
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat
En løsning av 1,2-fenylendiamin (1,0 ekvivalenter) og etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (1,3 ekvivalenter) i etanol ble rørt ved 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Vann og CH2CI ble tilsatt til residuet. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over Na2SC«4 og løse-midlet fjernet. Det faste stoffet ble utvunnet uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rf 1,44 minutter.
5-(4-metylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril
5-fluor-2-nitrobenzenkarbonitril (1,02 ekvivalenter) og N-metylpiperazin (1,0 ekvivalenter) ble løst i NMP. Trietylamin (2,1 ekvivalenter) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble varmet til 100 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt
over i H20. Et presipitat ble dannet som ble filtrert, hvilket ga det ønskede produktet som et grønt faststoff. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rf 1,46 minutter.
2-amino-5-(4-metylpiperazinyl)benzenkarbonitril
5- (4-metylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) ble løst i EtOAc. Kolben ble overstrømmet med nitrogen, og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Kolben ble evakuert og overstrømmet med H2 tre ganger. Den resulterende blanding ble rørt i tre dager ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterlaget ble vasket med EtOAc. Løsemidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga et gult faststoff som ble renset med silikagelkromatografi (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) som ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rf 0,95 minutter.
Fremgangsmåte A
4-amino-3-benzimidazol-2-yl-6-(4-metylpiperazinyl)hydrokinolin-2-on
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,1 ekvivalenter) og2-amino-5-(4-metylpiperazinyl)-benzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) ble løst i 1,2-dikloretan og deretter ble SnCL*
(11 ekvivalenter) tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks over natten. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum. NaOH (3 M) ble tilsatt til det faste stoffet, og blandingen ble varmet til 80 °C i 0,5 timer. Det faste stoffet ble filtrert og vasket sekvensielt med H20, CH2C12 og aceton. LC/MS indikerte at produktet var til stede i acetonlaget og det faste stoffet. Disse fraksjoner ble kombinert og renset med silikagelkromatografi (5-10 % MeOH i CH2C12 med 1 % Et3N) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rf 1,65 minutter.
Eksempel 2
6- amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril
4-(hydroksyetyl)morfolin (1,02 ekvivalenter) ble tilsatt til NaH (1,2 ekvivalenter) i NMP. Etter 10 minutter ble 6-amino-2-fluorbenzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) tilsatt i NMP. Den resulterende blanding ble varmet til 100 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt og helt over i H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga en brun gummi. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rf 1,26 minutter.
4-amino-3-benzimidazol-2-yl-5-(2-morfolin-4-yletoksy)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A ved anvendelse av 6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,67 minutter.
Eksempel 3
4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin
Diisopropylazodikarboksylat (1,1 ekvivalenter]) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-amino-3-nitrofenol (1,0 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) ogN-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,0 ekvivalenter) i THF ved 0 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset med silikagelkromatografi (98:2 Cr^C^MeOH) hvilket ga en mørk rødbrun olje. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minutter.
4-(2-morfolin-4-yletoksy)benzen-l,2-diamin
Til en løsning av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter) i EtOH ble tilsatt Pd/C (0,1 ekvivalenter). Reaksjonskolben ble overstrømmet flere ganger med nitrogen og deretter rørt under en hydrogenatmosfære (1 atm) i 18 timer. Produktet ble filtrert gjennom en celittplugg og pluggen ble vasket med EtOH. Diaminet ble anvendt uten rensing. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minutter.
Etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)benzen-l,2-diamin. Det organiske sjiktet ble konsentrert og residuet renset med silikagelkromatografi (10:1:2 CH2Cl2:MeOH:EtOAc) hvilket ga en mørk, rødbrun olje. LC/MS m/z 334,4 (MH+) Rf 1,08 minutter.
4-amino-3-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]-6-nitrohydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat og 5-nitro-antranilonitril. Det urene produktet ble renset med silikagelkromatografi (5-10 % MeOH i CH2C12 med 1 % Et3N) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rf 1,89 minutter.
Eksempel 4
4-amino-5-(2-morfolin-4-yletoksy)-3-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-y 1] hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat og 6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rf 1,44 minutter.
Eksempel 5
2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 3,4-di-aminobenzosyre. Det urene materialet ble renset ved silikagelkromatografi (5:95 MeOFLCtfeCb) hvilket ga det ønskede produktet som et hvitt til off-hvitt faststoff. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rf 1,35 minutter.
Etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetat 2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre (1,0 ekvivalenter) ble løst i THF. HBTU (1,1 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av dimetylamin (2,0 M i THF, 1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert, og det resulterende residuet ble renset med silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) hvilket ga den ønskede forbindelsen. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rf 1,18 minutter.
[2-(4-amino-2-okso(3-hydrokinolyl))benzimidazol-5-yl]-N,N-dimetylkarboksamid Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann, fulgt av aceton, hvilket ga det ønskede produktet som et hvitt faststoff. LC/MS m/z 348,3 (MH+), Rf 1,87 minutter.
Eksempel 6
4-amino-3-[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on 2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre (1,0 ekvivalenter) ble løst i THF. HBTU (1,1 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av morfolin (1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter konsentrert og renset med silikagelkromatografi (5-10 % metanol/di-klormetan). De produktinneholdende fraksjonene ble konsentrert og løst i vannfri 1,2-dikloretan. Antranilonitril (1,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av SnCU (5,0 ekvivalenter) og reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble gjenoppløst i NaOH (2 M) og varmet til 90 °C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det resulterende faste stoffet samlet opp og vasket med vann, fulgt av aceton hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rf 1,95 minutter.
Eksempel 7
4-brombenzen-l,2-diamin
En løsning av 4-brom-2-nitroanilin (1,0 ekvivalenter) og SnCk (2,2 ekvivalenter) i EtOH ble varmet til refluks i 3 timer. Deretter ble løsningen helt over i is, brakt til pH 10 med 2 M NaOH og ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og konsentrert. Den resulterende brune oljen ble renset med silikagelkromatografi (0-50 % EtOAc:heksaner) hvilket ga et lysegult faststoff. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rf 1,33 minutter.
2-nitro-4-(2-tienyl)fenylamin
4-brom-2-nitroanilin (1,0 ekvivalenter) ogNa2C03 (2,0 ekvivalenter) ble løst i DMF/H2O (5:1) ved romtemperatur. Nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 5 min, og PdCl2(dppf)2 (0,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Etter røring ved 23 °C i ca. 10 min ble 2-tiofenborsyre (1,1 ekvivalenter) i DMF tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C i 12 timer. Deretter ble løsningen konsentrert og fordelt mellom EtOAc og H2O. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende svarte residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-20 % EtOAc:heksaner) hvilket ga et orange faststoff. (LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rf
2,67 minutter.
Etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetat
2-nitro-4-(2-tienyl)fenylamin (1,0 ekvivalenter) og 10 % Pd/C (1,0 ekvivalenter) ble suspendert i vannfri EtOH ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og deretter fylt med H2. Den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfære i 3 timer. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til refluks i 12 timer. Deretter ble
løsningen filtrert gjennom en celittplugg, konsentrert, løst i 50 ml 2 N HC1 og vasket med CH2CI2. Det vandige sjiktet ble brakt til pH 12 med konsentrert NH4OH (aq) og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket med MgSC>4 og konsentrert som ga en brun olje som ble renset med silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) som ga et gult faststoff. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rf 1,98 minutter.
4- amino-3-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rf 2,68 minutter.
Eksempel 8
5- fluor-2-nitrofenylamin
2,4-difluornitrobenzen (1,0 ekvivalenter) ble plassert i en tørr rundkolbe ustyrt med en tørriskjøler tilsatt aceton/tørris. Ammoniakk ble kondensert i kolben og den resulterende løsningen ble rørt til refluks i 7 timer. Et gult presipitat ble dannet i løpet av 1 time. Etter 7 timer ble kjøleren fjernet og den flytende ammoniakken fordampet i løpet av flere timer. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi på silikagel (85:15 heksanenEtOAc, produkt ved Rf= 0,32, forurensning ved Rf = 0,51). GC/MS m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minutter.
2-nitro-5-[l-(l,2,4-triazolyl)]fenylamin
5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter), lH-l,2,4-triazol (3,0 ekvivalenter) ogNaH (3,0 ekvivalenter) i NMP ble varmet til 100 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og sakte helt over i isvann. Det resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum som ga det ønskede produktet. Det resulterende faststoffet ble rekrystal-lisert fra EtOH som ga det rene produktet som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rf 1,88 minutter.
Etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 2-nitro-5-[l-(l,2,4-triazolyl)]fenylamin. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rf 1,19 minutter.
4-amino-3-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat og antranilonitril.
Det urene faststoff ble samlet opp og renset med silikagelkromatografi (92:7:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N). LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rf 2,01 minutter.
Eksempel 9
Fremgangsmåte B
N-(4-klor-2-cyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamidLiHMDS
(2,5 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]-acetat (1,0 ekvivalenter) i THF ved -78 °C. Etter 1 time ble 2-amino-5-klorbenzen-karbonitril (0,82 ekvivalenter) i THF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 23 °C og rørt over natten. Den resulterende blandingen ble stoppet med NH4CI (mettet, vandig løsning) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med H20 og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga et brunt faststoff. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (5:1 EtOAc:heksan) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 396,1 (MH+), Rf 1,79 minutter.
4-amino-6-klor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrokinolin-2-on N-(4-klor-2-cyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamid (1,0 ekvivalenter) ble varmet i NaOMe (0,5 M i MeOH, 18 ekvivalenter) ved 70 °C i 2 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt, og det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rf 2,13 minutter.
Eksempel 10
2-nitro-S-piperidylfenylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8 ved anvendelse av piperidin (3,0 ekvivalenter, overskuddet tjener som base i stedet for NaH). Det ønskede produktet ble oppnådd som et gult, krystallinsk faststoff LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rf 2,53 minutter.
Etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 2-nitro-5-pipeirdylfenylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rf 1,31 minutter.
4-amino-3-(5-piperidylbenzimidazol-2-yI)hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat og antranilonitril. Asyklisk amid ble anvendt urent i NaOMe-sykliseringstrinnet. Det ønskede produktet ble oppnådd etterfølgende rensing med silikagelkromatografi (96,5:3,0:0,5 CH2Cl2:MeOH:Et3N, Rf 0,2). LC/MS m/z 360,4 (MH+), Rf 1,83 minutter.
Eksempel 11
[l-(3-amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]dimetylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av 3-(di-metylamino)pyrrolidin (3,0 ekvivalenter, overskudd amin ble anvendt som base i stedet for NaH). LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rf 1,25 minutter.
Etyl-2-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}acetat] Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av [l-(3-amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]dimetylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rf 1,36 minutter.
2-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4-klor-2-cyanofenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}acetat. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rf 1,67 minutter.
4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-6-klorhydro-kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av 2- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4-klor-2-cyanofenyl)acetamid. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rf 1,71 minutter.
Eksempel 12
Etyl-2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av (3-amino-4-nitrofenyl)dimetylamin. Den resulterende gyldenbrune filmen ble renset med silikagelkromatografi (5:1:94 MeOH:Et3N:CH2Cl2) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS 248,3 m/z (MH+), Rf 1,24 minutter.
2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-cyanofenyl)acetamid Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rf 1,68 minutter.
4-amino-3-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-cyanofenyl)acetamid. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rf 1,72 minutter.
Eksempel 13
Etyl-2-(5-cyanobenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 4-amino-3-nitrobenzonitril, LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rf 1,29 minutter.
2-(4-amino-2-okso-3-hydrokinolyl)benzimidazol-5-karbonitril Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-(5-cyanobenzimidazol-2-yl)acetat og antranilonitril (ikke noe asyklisk amid ble observert slik at NaOMe-trinnet ikke var nødvendig). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rf 2,62 minutter.
Eksempel 14
2-(4-amino-2-okso-3-hydrokinolyl)benzimidazol-5-karboksamidin 2-(4-amino-2-okso-3-hydrokinolyl)benzimidazol-5-karbonitril (1,0 ekvivalenter) i EtOH ble plassert i en glassbombe, avkjølt til 0 °C og HC1 (g) ble boblet gjennom i 15 minutter. Bomben ble forseglet, brakt til romtemperatur og rørt over natten. Løse-midlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i EtOH i glassbomben og avkjølt til 0 °C. NH3 (g) ble boblet gjennom i 15 minutter og bomben ble forseglet og varmet til 80 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og det urene produktet ble renset ved omvendt-fase-HPLC. LC/MS m/z 319,2 (MH+), Rf 1,70 minutter.
Eksempel 15
4-amino-3-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av antranilonitril. Det urene asykliske amidet ble anvendt uten rensing i NaOMe-sykliseringstrinnet. Det endelige, urene produktet ble renset ved omvendtfase-HPLC (DMSO/5 % THF A). LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,56 minutter.
Eksempel 16
3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetonitril
Etylcyanoacetat (1,5 ekvivalenter) og 2,3-diaminopyridin (1 ekvivalent) ble varmet til 185 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det svarte faste stoffet ble triturert med eter. Det ønskede produktet ble således oppnådd som et mørkebrunt pulver. LC/MS m/z 159,1 (MH+), Rf 0,44 minutter.
Etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetonitril ble suspendert i EtOH, og gassformig HC1 ble boblet gjennom løsningen i 3 timer. Suspensjonen synes først å løse seg opp, men et presipitat ble dannet svært raskt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og kald, mettet NaHC03-løsning ble forsiktig tilsatt. Fast NaHC03 ble også tilsatt for å bringe pH til 7,6. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc, og de organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04). Etter fordamping av løsemidlet under redusert trykk ble residuet renset med kromatografi på silikagel (10 % MeOH i CH2CI2 med 1 % Et3N) hvilket ga det ønskede produktet som et lysebrunt faststoff. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rf 0,97 minutter.
4-amino-3-(3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on LiHMDS (3,0 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
(1,0 ekvivalent) i THF ved -78 °C. Etter 20 min ble en løsning av 2-aminobenzenkarbonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 3 timer og deretter refluksert over natten. Blandingen ble avkjølt til
0 °C og stoppet med mettet, vandig NELjCl-løsning. Et presipitat ble dannet som ble filtrert fra og vasket gjentagende ganger med eter for å gi den ønskede forbindelsen som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 278,2 (MH+), Rf 1,82 minutter.
Eksempel 17
6-morfolin-4-yl-3-nitropyridin-2-amin
Morfolin (4 ekvivalenter) ble tilsatt til en suspensjon av 6-klor-3-nitropyridin-2-amin (1 ekvivalent) i CH3CN og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet triturert med eter hvilket ga den ønskede forbindelsen som et lysegult pulver. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 minutter.
Etyl-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo [4,5-b] py ridin-2-yl)acetat
Til en løsning av 6-klor-3-nitropyridin-2-amin (1,0 ekvivalent) i EtOH ble det tilsatt Pd/C (0,1 ekvivalenter). Reaksjonskolben ble gjentagende ganger overstrømmet med hydrogen og deretter rørt under hydrogenatmosfære (1 atm) i 18 timer. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en celittplugg og pluggen ble vasket med EtOH. Etter fordamping av løsemidlet under redusert trykk ble residuet renset med silikagelkromatografi (5 % MeOH i CH2CI2 med 1 % Et3N) hvilket ga det ønskede produktet som et brunt faststoff. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rf 1,71 minutter.
4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte E, ved anvendelse av etyl-2-(5-morfolin-4-ylimidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetat og 2-aminobenzenkarbonitril med en modifisert opparbeidingsprosedyre. Etter stopping av reaksjonen med en mettet, vandig natriumkloridløsning ble de to fasene separert og den vandige fasen ekstrahert med EtOAc. Etter henstand ble et faststoff dannet og presi-piterte ut av de organiske ekstraktene. Presipitatet, et mørkebrunt faststoff, ble filtrert fra og tørket. Rensing med omvendtfasekromatografi ga det ønskede produktet som et rødt faststoff. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rf 2,20 minutter.
Eksempel 18
4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-kinolin-2(lH)-on
LiHMDS (3,0 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
(1,0 ekvivalent) i THF ved -78 °C. Etter 20 min ble en løsning av 2-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]benzonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 2 timer og deretter varmet til 60 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig NH4Cl-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ganger) og de organ-
iske ekstraktene ble samlet opp, tørket (Na2SC>4) og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), Rf 2,35 minutter.
Eksempel 19
Etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}acetat 6-klor-3-nitro-2-aminopyridin (1,0 ekvivalent) og 3-(dimetylamino)pyrrolidin (1,1 ekvivalenter) ble oppløst i CH3CN og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70 °C over natten. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble triturert med eter og vann og tørket under vakuum (LC/MS m/z 252,2 (MH+), Rf 1,09 minutter). Det isolerte produktet (1,0 ekvivalent) og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalent) ble suspendert i vannfri EtOH ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og etterfølgende fylt med H2. Den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfasre over natten. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til refluks over natten. Løsningen ble deretter filtrert gjennom celitt og fordampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i CH2CI2 og konsentrert NH4OH ble tilsatt til pH 11 ble oppnådd. NH4CI således dannet, ble filtrert fra. De to fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04). Fordamping av løsemidlet og triturering av residuet med eter ga et lysegrønt pulver. LC/MS m/z 318,1 (MH+), Rf 1,11 minutter.
4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}-kinolin-2(lH)-on
LiHMDS (3,5 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyirdin-2-yl} acetat (1,0 ekvivalent) i THF ved -40 °C. Etter 10 min ble en løsning av 2-aminobenzenkarbonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 1 time og deretter varmet til 60 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og stoppet med NH4CI (aq, mettet). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ganger). Produktet falt ut av den organiske løsningen i løpet av ekstraksjonene. Fordamping av løsemidlet under redusert trykk ga et brunt faststoff som ble triturert gjentagende med MeOH og aceton hvilket ga et gulgrønt pulver. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rf 1,48 minutter.
Eksempel 20
2-(4-etylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril
2,6-dinitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) og etylpiperazin (3,6 ekvivalenter) ble løst i DMF. Den resulterende løsningen ble varmet til 90 °C i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i H2O. Det dannede presipitatet ble filtrert hvilket ga det ønskede produktet som et brunt faststoff. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rf 1,69 minutter.
6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzenkarbonitril
2-(4-etylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) ble løst i EtOH og EtOAc. Kolben ble overstrømmet med N2 og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalent) ble tilsatt. Kolben ble evakuert og overstrømmet med H2 tre ganger. Den resulterende blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterlaget ble vasket med EtOAc. Løsemidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 231,2 (MH+), Rf 1,42 minutter.
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4-etylpiperazin-l-yl)kinolin-2(lH)-on t-BuLi (3,1 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,0 ekvivalent) og 6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) i THF ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Den resulterende blandingen ble stoppet med NH4CI (aq, mettet) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med H20 og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga et brunt faststoff. Det urene materialet ble triturert med CH2C12 og MeOH og ga et gyldenbrunt faststoff. LC/MS m/z 389,1 (MH+), Rf 1,80 minutter.
Eksempler 21 -117
2-aminobenzonitrilene eller isatosyreanhydridutgangsmaterialene anvendt for å syntetisere eksemplene 21-117, kan lett oppnås av fagmannen. De er enten kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved å følge eksemplene vist ovenfor (for eksempel eksemplene 1,2 og 20). Anhydridet 6-klor-l-(fenylmetyl)-2H-3,l-benzoksazin-2,4(lH)-dion ble syntetisert ved å følge den generelle isatosyreanhydridsyntesefrem-gangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 1981,24 (6), 735 og J. Heterocycl. Chem., 1975,12(3), 565.
Benzimidazolacetatene ble dannet ved å reagere aryldiaminer med etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid som vist i eksempel 1. De ønskede diaminene som ble anvendt i syntesene, er også lett tilgjengelige for fagmannen og kan syntetiseres ved å følge fremgangsmåte 1-8. Isatosyreanhydridene ble koblet med benzimidazolacetatene ved anvendelse av fremgangsmåte D. 2-aminobenzonitrilene ble koblet med benzimidazolacetatene ved anvendelse av fremgangsmåte B, koblingsfremgangsmåten i eksempel 20 eller den generelle fremgangsmåten fremsatt nedenfor.
Fremgangsmåte E
LiHMDS (3-4 ekvivalenter) ble tilsatt til benzimidazolacetatet (1,0 ekvivalent) i THF (ved en konstant temperatur varierende fra -78 °C til 0 °C). Etter 20 min ble en løsning av 2-aminobenzonitril (1,1 ekvivalenter) i THF deretter tilsatt. Det resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 1-3 timer og ble deretter varmet til ca. 40 °C-65 °C (1 time til 12 timer). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og stoppet med NH4C1 (mettet, vandig). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 eller EtOAc, og de organiske ekstraktene ble samlet opp, tørket (Na2S04) og filtrert. Fordamping av løse-midlet under redusert trykk og rensing av residuet med silikagelkromatografi eller HPLC, ga 4-aminokinolinonprodukter.
UNDERSØKELSESFREMGANGSMÅTER
In v/Yrø-kinaseundersøkelser for reseptortyrosinkinaser
Kinaseaktiviteten til forskjellige proteintyrosinkinaser kan måles ved å tilveiebringe ATP og et egnet peptid eller proteintyrosininneholdende substrat og å undersøke over-føringen av fosfatdelen til tyrosinresiduet. Rekombinante proteiner som korresponderer til cytoplasmiske domener i flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) og bFGF-reseptorer, ble uttrykt i Sf9-insektsceller ved anvendelse av et Baculovirus ekspresjonssystem (In Vitrogen) og renset via Glu-antistoffinteraksjon (for Glu-epitopmerkede konstruksjoner) eller med metallionekromatografi (for His6-merkede konstruksjoner). For hver under-søkelse ble testforbindelsene seriefortynnet i DMSO og deretter blandet med passende kinasereaksjonsbuffer pluss ATP. Kinaseprotein og et passende biotinylert peptid-substrat ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 100 ul, reaksjonene ble inkubert i 1-2 timer ved romtemperatur og stoppet ved tilsetning av 50 ul 45 mM EDTA, 50 mM Hepes, pH 7,5. Stoppet reaksjonsblanding (75 ul) ble overført til en streptavidinbelagt mikro-titerplate (Boehringer Mannheim) og inkubert i 1 time. Fosforylert peptidprodukt ble målt med DELFIA-tidoppløst fluorescenssystem (Wallac) ved anvendelse av et Eu-merket antifosfotyrosinantistoff PT66 med modifikasjonen at DELFIA-undersøkelses-bufferen ble supplementert med 1 mM MgCl2 i antistoffortynningen. Tidsoppløst fluor-escens ble avlest på et Wallac 1232 DELFIA fluorometer. Konsentrasjonen av hver forbindelse for 50 % inhibering (IC50) ble beregnet ved ikke-lineær regresjon ved anvendelse av XL Fit dataanalysesoftware.
Flt-1, KDR og bFGFR-kinaser ble undersøkt i 50 mM Hepes pH 7,0,2 mM MgCl2,
10 mM MnCl2,1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 uM ATP og 0,42 uM biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2, Flt-1, KDR og bFGFR-kinaser ble tilsatt ved 0,1 \ ig/ m\, 0,05 |ig/ml eller 0,1 ug/ml respektivt.
Hver av følgende forbindelser ble syntetisert og undersøkt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor:
3 - { 5-[2-(etylanilino)etoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} -4-hydroksy-2( 1 H)-kinolinon; 3- [5-(4-aminofenoksy)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroksy-2(IH)-kinolinon; 3 - {6- [[2-(dimetylamino)etyl] (metyl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} -4-hydroksy-2( 1H)-kinolinon; 4- hydroksy-3 -[5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-kinolinon; 3-[5-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroksy-2(lH)kinolin^ N,N-dimetyl-2-(2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinyl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; 3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)kinolinon; 3-{5-[3-(dimetylamino)-l-pyrrolidinyl]^^ 3- ( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2-okso-1,2-dihydro-4-kinolinkarboriitril; 4- amino-3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3 -[6-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2(1 H)-kinolinon; 4-amino-3 -[6-(3 -amino-1 -pyrrolidinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2(1 H)-kinolinon; 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinyl)-lH-benzimidazol-5-karborntril; 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinyl)-N,N-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboksamid; 4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)-1 -pyrrolidinyl]-1 H-benzimidazol-2-yl}-2( 1H)-kinolinon; 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3 -kinolinyl)-1 H-benzimidazol-6-karboksimidamid; 4-arnino-3-[5-(4-morfolinylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH^ 4-amino-3-[5-(dimetylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(l-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(2-tienyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3- {5-[3-(l -pyrrolidinyl)propoksy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-2(l H)-kinolinon; 4-amino-3- {5-[3-(4-morfolinyl)propoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kin^ 4-amino-3-[5-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-kinolinon; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[hydroksy(oksido)amino]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5- [2-(4-morfolinyl)etoksy] -2(1 H)-kinolinon; 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2( 1 H)-kinolinon; 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5- [(1 -metyl-3 -piperidinyl)oksy] -2(1 H)-kinolinon; 4-amino-6-klor-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-6-klor-3-{5-[3-(dimetylamino)-l-pyrrolidinyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-kinolinon; 4-amino-6- [hydroksy(oksido)amino] -3 - {5-[2-(4-morfolinyl)etoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-kinolinon; 4-amino-5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(2-pyridiny 4-amino-6-fluor-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazoI-2-yl]-2(lH)-kinoH 4-amino-3 - {5- [3 -(dimetylamino)-1 -pyrrolidinyl]-1 H-benzimidazol-2-yl} -6-fluor-2( 1H) kinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(tetrahydro-2-furanylmetyl)amino]-2(lH)-kinol^ 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-(metylamino)-2(lH)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(etylamino)-2( 1 H)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- {[2-( 1 -metyl-2-pyrrolidinyl)etyl] amino} -2( 1 H)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(4-pipeirdinylmetyl)amino] -2(1 H)-kinolinon; 3- (lH-benzimidazol-2-yl)-4-(4-fluoranilino)-2(lH)-kinolinon; 4- (l-azabisyWo[2.2.2]olrt-3-ylamino)-3-(lH-benzirnidazol-2-yl)-2(lH)-kinolinon; 3- (lH-benzirnidazol-2-yl)-4-(lH-benzimidazol-6-ylamino)-2(lH)-kinolinon; 4- anilino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2(lH)-kinolinon; 3- (lH-benzimidazol-2-yl)-4-(metoksyamino)-2(lH)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(1 H-imidazol-5-ylmetyl)amino] -2(1 H)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(4-morfolinylamino)-2( 1 H)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-hydrazino-2( 1 H)-kinolinon; 4- (l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-(lH-beri2imidazol-2-yl)-2(lH)-kinolinon; 4-( 1-azabisyklo [2.2.2] okt-3-ylamino)-3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-2( 1 H)-kinolinon; 4-[(2-metoksyetyl)amino]-3-[6-4-[(2-hydroksyetyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-(metoksyamino)-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-M^ 3 -[5-(4-morfolinyi)-1 H-benzimidazol-2-yl]-4-(3 -piperidinylamino)-2(l H)-kinolinon; 3 - [5 -(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4-[(3 -piperidinylmetyl)amino] -2( 1H)-kinolinon; 4-{[2-(dimetylamino)etyl]ammo}-3-^ kinolinon; 3- [5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]^ 2(lH)-kinolinon; 4- {[2-(metylamino)etyl]amino}-3-^ kinolinon; 3- [5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(3-pyrrolidinylarnino)-2(lH)-kinolinon; 4- [(2-amino-4-metylpentyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-[(2-amino-3-metylbutyl)ammo]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-y^ kinolinon; 3 -(5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(3 -piperidinylamino)-2( 1 H)-kinolinon; 4- [(2-aminosykloheksyl)amino] -3 - [5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2( 1H)-kinolinon; 4-[(2-aminosykloheksyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 3- (lH-benzimidazol-2-yl)-4-hydroksybenzo[g]kinolin-2(lH)-on; 4- amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH 4-amino-54(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyri kinolin-2(lH)-on; 4-amino-3 - {5 - [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -3 H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl} - kinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}kin^ 2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-klorkinoH^ 2(lH)-on; 4- [(3 R)-1 -azabisyklo[2.2.2] okt-3 -ylamino]-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-klorkinolin-2(lH)-on; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(3R)-3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]kinolin-2( 1 H)-on;
3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-ldor-4-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrTolidin-l-yl]]dno 2(lH)-on;
4- amino-3 -[5-(4-etylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -1 -metylkinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 -(6-piperazin-1 -yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - [6-(pyirdin-4-ylmetyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylpiperazin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 -[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(6-metyl-5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-{5-[(l-metylpiperidin-3-yl)oksy
4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorM kinolin-2(lH)-on;
4-ammo-3-{5-[(l-metylpyrrolidin-3-yl)o^
4-amino-3-[5-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(l H)-on;
4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetylamino^ 2(lH)-on;
4-amino-6-klor-3 - {5- [(3 R)-3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
etyl-{4-[2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]piperazin-1- yl} acetat;
4-amino-3 - {6-[metyl( 1 -metylpiperidin-4-yl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2(lH)-on;
3- [6-(4-acetylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-4-aminokinolin-2(l H)-on;
4- amino-3-[6-( 1,4'-bipiperidin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
2- (4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylsyre;
4-amino-5-(metyloksy)-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3- {6-[4-(l -metyletyl)piperazin-1 -yl]-l H-benzimidazol-2-yI}kinolin-2(l H)-on;
{4- [2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3 -yl)-1 H-benzimidazol-6-yl]piperazin-1 - yl}eddiksyre;
4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-yl^
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-^
4-amino-3-[5-(4-etylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5- {(2S,5S)-2-[(dimetylamino)metyl]-5-metylmorfolin-4-yl} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-klor-3 -[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-klor-3 - {5-[(3 S)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl}-kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3 - {5-[(3S)-3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(pyridin-2-ylmetyl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(2R,6S)-2,6-dim^ on;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-morfolin-4-ylkinolin-2( 1 H)-on;
4-arnino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(l-metylpiperidin-3-yl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5- [(pyridin-2-ylmetyl)oksy]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(pyridin-4-ylmetyl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloksy)kinolin-2(lH)-on;
4-arnino-3-(5-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloksy)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorM oksy)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5 -morfolin-4-ylkinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]kinolin-2( 1H)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4-metylpiperazin-l-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
3- {5-[(2-morfolin-4-<y>let<y>l)oksy]-lH-benzimidazol-2-<y>l}kinolin-2(lH)-o^
4- amino-3 - {5 -[(3 -pyrrolidin-1 -ylpropyl)oksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - {5 -[(3 -morfolin-4-ylpropyl)oksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-fluor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5- [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} -6-fluor-kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluorkinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)oksy]-lH-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH) on;
4-amino-6-fluor-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)ldnolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[6-fluor-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(5- {[2-(metyloksy)etyl]oksy} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-[4,6-difluor-5-(4-mety^ on;
4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl} -5-fluor-kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-fluor-3 -[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(l H)-on;
4-amino-5-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5- [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -6-fluor-1 H-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-klor-3 - {5- [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2(lH)-on;
4-amino-6-klor-3 - {5 - [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -6-fluor-1 H-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 -(6-tiomorfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 -[5-(4-sykloheksylpiperazin-l -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - {6- [3 -(dietylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1H)-on;
4-amino-3-[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-3H-irnidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-N-metyl-N-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-1H-
benzimidazol-5-karboksamid;
4-amino-3-(5- {[4-( 1 -metyletyl)piperazin-1 -yl]karbonyl} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-6-nitrokinolin 4-amino-3 - [5 -(1,4'-bipiperidin-1 '-ylkarbonyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - {5 - [(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1H)-on;
4-amino-3-[5-( 1 -oksidotiomorfolin-4-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on; 3 - {5- [(4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl] -1 H-benzimidazol-2-yl} -4-aminokinolin-2( 1H)-on;
4-amino-3-(5- {[(3R)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]karbonyl} - lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimetylamino)pyrrolidm-l-yl]karbonyl}-lH yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5-{[4-(dimetylamino)piperidin-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
metyl-2-(4-amino-5-fluor-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylat;
4-amino-3-[5-(l,3'-bipyrrolidin-r-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin^
4-amino-3 - [5-(pyridin-3-yloksy)-1 H-be^
4-amino-5,6-bis(metyloksy)-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-kinolin-2(lH)-on;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3 -yl)-N- [2-(dimetylamino)etyl] -N-metyl-1H-
benzimidazol-5-karboksamid;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3 -yl)-N-metyl-N-( 1 -metylpyrrolidin-3 -yl)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;
4-amino-3-{5-[(5-metyl-2,5-diazabisyklo[2,2,l]hept-2-yl)karbonyl]-lH-benzirnidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5 - [(4-sykloheksylpiperazin-1 -yl)karbonyl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5-[(2-piperidin-1 -yletyl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
etyl-4- {[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3 -yl)-1 H-benzimidazol-5 -yl] amino} - piperidin-1 -karboksylat;
4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metyloksy)metyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-lH-benzimidazo yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5- [(pyridin-2-ylmetyl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - [5-(piperidin-3 -ylamino)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-5-fluor-3-{5-[(pyirdin-2-ylmetyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl^ 2(lH)-on;
etyl-4- {[2-(4-amino-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-1 H-benzimidazol-5-yl]-amino}piperidin-1 -karboksylat;
4-amino-5-lfuor-3-[5-(piperidin-3-ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-bromkinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-7-bromkinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(5-brom-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(l H)-on;
N,N-dimetyl-2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5-karbok^
4-amino-3-(5-tien-2-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(l H)-on;
2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-N,N-dimetyl-lH-benzimidazol-5-su^ amid;
4-amino-6-jod-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5-{2-[(dimetylamino)metyl]morfolin-4-yl}-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klor-6-jod-kinolin-2(lH)-on;
4-[(3 R)-1 -azabisyklo [2.2.2] okt-3-ylamino] -3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-nitrokinolin-2(lH)-on;
4-[(3 R)-1 -azabisyklo [2.2.2] okt-3-ylamino] -3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-metylkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klorkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-bromkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-karbonitril;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-berizimidazol-2-yl)-6-fluorkinolin^ 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-bis(metyl-
oksy)kinolin-2(l H)-on;
4-[(3R)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(l^ 2(lH)-on;
l-[4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylami^ l,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-4-karboksamid; 4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(3-hydroksypropyl)amino]kinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimetyU amino)-6-fluorkinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]0^^ 2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-0^ kinolin-2(lH)-on; 44(3S)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-{[2-(dim^ amino)etyl] amino} -6-fluorkinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino>^ imidazol-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-^^ fenyl]kinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino](lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-morfo 4-ylkinolin-2(l H)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6J-dilfuor-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyri^ yl)kinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(3-rutro^ kinolin-2(lH)-on; l-[4-[(3S)-l-azabisytøo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3^ 1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-3 -karboksamid;
4-[(3SH-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(l^^ 2(lH)-on;
6- (3-acetylfenyl)-4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)kinolin-2(l H)-on;
4-[(3S)-l-azabisyldo[222]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-klorkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylanu^ 7- morfolin-4-ylkinolin-2( 1 H)-on;
4- [(3 S)-1 -azabisyklo [2.2.2] okt-3 -ylamino] -3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-7-(syklopropy-lamino)-6-fluorkinolin-2( 1 H)-on;
N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-^ okso-l,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl}acetamid;
4-[(3S)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-^ metylpiperazin-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-fluor-7-(lH-imidazol-l-yl)-3-(3H^ imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7 pyridin-2-yletyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)4-azabisyUo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-piperidin-1 -ylkinolin-2( 1 H)-on;
6-klorO-(3H-imidazo[4,5-b]pyirdin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
etyl4-[4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-ber^imidazol-2-yl)-6
okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-4-karboksylat;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamm^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1 -ylkinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.22]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2-(trifluormetyl)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.22]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2 (metyloksy)fenyl]kinolin-2( 1 H)-on;
etyl-l-[4-[(3S)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylam^ okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-3 -karboksylat;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4-etylfen^ kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2-metylpropyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-metylkiM 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-(2,4-diklorfenyl)-3-(3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3-(rrifluor-metyl)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(dimetylamino)kinolin-2( 1 H)-on; 4-hydroksy-3-(l H-imidazo[4,5-f]kinolin-2-yl)kinolin-2(l H)-on; 4-hyd^oksy-3-(lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on; 4-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2^ okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre; 4-[4-[(3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-ylamino]-3-(lH-ber^imidazol-2-yl)-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzamid; N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yla^^ okso-l,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl}acetamid; 3- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre; 4- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre; N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-berÆirnidazol-2-yl)-7-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl} acetamid; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klor-6-(2-metylfenyl)kinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-berLzimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-di-hydrokinolin-7-karbonitril; 4-[(3R)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(l^ kinolin-2(lH)-on; 4-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-dihydrokinolin-7-yl]benzamid; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(metyl-oksy)kinolin-2(l H)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-ber^imidazol-2-yl)-6-klor-7-(di-metylamino)kinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-ben2imidazol-2-yl)-7-(dim amino)-6-j odkinolin-2( 1 H)-on; 3- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(lH-imidazol-1 -yl)-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre; 4- [4-[(3R)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-7-piperidin-1 -yl-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloksy)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]kinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyldo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-8-metylkinolin^ 2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-kinolin-2(lH)-on; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-metyl-4-(piperidin-3 -ylamino)kinolin-2(l H)-on; 4-[(3 S)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3 -ylamino]-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-[2-(metyloksy)-fenyl]kinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyldo[222]okt-3-ylammo]-3^ fenyl]kinolin-2(l H)-on; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6J-difluor-4-(piperidin-4-ylamino)ldnolin-2(lH)-on^ 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-4-(pyrrolidin-3-ylamino)kinolin-2( 1 H)-on; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-klor-4-[(3 -morfolin-4-ylpropyl)amino]kinolin-2( 1 H)-on;
6-ldor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylamino)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-2-ylmetyl)am kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl4H^ 2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylamin^ 2(lH)-on;
6-klor-4-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-3-(5-^ kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-k^ 2-yl)kinolin-2(l H)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-3-ylmetyl)amino kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3 -(5 -morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(piperidin-4-ylmetyl)amino] - kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R,2R)-2-aminosykloheksyl] amino} -6-klor-3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(4-aminosykloheksyl)amino]-6-klor-3-(5-morfolm^ kinolin-2(lH)-on;
4-{[(2S)-2-amino-3-metylbutyl]amino}-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benz^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-( {[4-(aminometyl)fenyl]metyl} amino)-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(pyrrolidin-2-ylmetyl)amino] - kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R)-1 -(aminometyl)propyl] amino} -6-klor-3-(5 -morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 S)-2-amino-1 -(fenylmetyl)etyl] amino} -6-klor-3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(l H)-on;
6-klor-4- {[3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)propyl] amino} -3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-{[l-(fenylmetyl)pipeirdin-4-yl]-amino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3 -(5 -morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[(3 -morfolin-4-ylpropyl)amino] - kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidin-l-yletyl)amino]-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4-{[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4- {[2-(metylamino)etyl] amino} -3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4- {[(2-metyl-1 -piperidin-4-yl-1 H-benzimidazol-5-yl)metyl] amino} -3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-pyrrolidin-l-yletyl)amino]-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylamino)kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R,2R)-2-aminosykloheksyl]amino} -6-klor-3 - [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benz-
imidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4- [(4-aminosykloheksyl)amino] -6-klor-3 - [5 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(l H)-on;
4-( {[4-(aminometyl)fenyl]metyl} amino)-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-4-{[2-(metylamino)etyl]amino}-3-[5-(4-mety^^ 2-yl]kinolin-2(l H)-on;
6-klor-3 - [5 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4- {[3 -(4-metylpiperazin-1 - yl)propyl]amino}kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-I H-benzimidazol-2-yl]-4- {[ 1 -(fenylmetyl)-piperidin-4-yl] amino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(2-pyrrolidin-l-yletyl)-amino]kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(pyrrolidin-3-ylamino)-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(piperidin-4-ylamino)-kinolin-2(lH)-on;
6- klor-3 -(5 -morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(2-piperidin-2-yletyl)amino] - kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-7-Mor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
7- klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylamino)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(piperidin-2-ylmetyl)-amino]kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpipera2in-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2S)-pyrrolidin-2 metyl] amino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3 - [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4- {[(2R)-pyrrolidin-2-yl-metyl] amino }kinolin-2(l H)-on;
6-klor-4-({[(2S)-l-etylpyrrolidin-2-yl]metyl}amino)-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-4-( {[(2R)-1 -etylpyrrolidin-2-yl]metyl} amino)-3 -[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[4-(metyloksy)-fenyl]kinolin-2(lH)-on; og
6-(3-aminofenyl)-4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on.
Hver av forbindelsene ovenfor viste IC50-verdier på mindre enn 10 uM med hensyn til VEGFR1, VEGFR2 og bFGF.
Det er å forstå at de organiske forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan fremvise tautomerfenomen.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for å syntetisere en 4-aminosubstituert forbindelse med struktur I, karakterisert ved at den innbefatter å omsette et substituert eller usubstituert etyl 2-benzimidazolyl-2-acetat med et substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril og en base eller en Lewis-syre, hvori den 4-amino-substituerte forbindelsen med struktur I er tilveiebrakt og den 4-amino-substituert forbindelsen med formel I har følgende struktur hvori Y eren-NR12R1<3->gruppe; Z er en NR<14->gruppe; R<1>, R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>-grupper, -NR16R17-grupper, usubstituert C1-2 alkylgrupper, fenylgrupper som usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-2 alkylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluormetyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci.2 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)PJ "grupper; R<5>, R<6>, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<l9>grupper, -NR20R21 grupper, -S(<=>0)2R<24>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl og -C(=0)R<25>grupper; R<9> og R<14> er begge H; R<12>erH; R<13>erH; R15 og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; R<1>6 og R2<0> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R<1>7 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3,-usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; og R<18>, R<24> og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci.2 alkylgruppe eller cykloheksyl; og ytterligere hvori minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er valgt fra gruppen som består av amidinylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-3 alkylgrupper, -NH2> -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3 eller -C(0)OCH2CH3 og -C(=0)R<25>grupper hvori R<25> er valgt fra gruppen bestående av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci-2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det substituerte eller usubstituerte etyl 2-benzimidazolyl-2-acetatet omsettes med substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril og Lewis-syren.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Lewis-syren et tinntetraklorid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det substituerte eller usubstituerte etyl 2-benzimidazolyl-2-acetatet omsettes med det substituerte eller usubstituerte 2-aminobenzonitrilet og basen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at basen er litium bis(trimetylsilyl)amid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter tilsetning av litium bis(trimetylsilyl)amid til det substituerte eller usubstituerte etyl 2-benzimidazolyl-2-acetatet i tetrahydrofuran, og deretter tilsette det substituerte eller usubstituerte 2-aminobenzonitrilet.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter å tilveiebringe etyl 2-benzimidazolyl-2-acetatet ved omsetting av 3-etoksy-3-iminopropanoathydroklorid med et substituert eller usubstituert 1,2-fenylendiamin.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at 3-etoksy-3-iminopropanoathydroklorid omsettes med et substituert eller usubstituert 1,2-fenylendiamin som innbefatter røring av etyl 3-etoksy-3-iminopropanoat og det substituerte eller usubstituerte 1,2-fenylendiaminet i etanol ved en temperatur på 90°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter omsetting av etyl 2-cyanoacetat med etanol for å gi etyl 3-etoksy-3 -iminopropanoathydrokloridet.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den 4-aminosubstituerte forbindelsen med struktur I er 4-amino-5-fluor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(l H)-on.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Lewis-syren er tinntetraklorid eller basen er litium bis(trimetylsilyl)amid.
NO20071888A 2000-09-11 2007-04-12 Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater NO328723B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20071888L NO20071888L (no) 2003-03-25
NO328723B1 true NO328723B1 (no) 2010-05-03

Family

ID=22872101

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031097A NO324155B1 (no) 2000-09-11 2003-03-10 Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
NO20071888A NO328723B1 (no) 2000-09-11 2007-04-12 Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031097A NO324155B1 (no) 2000-09-11 2003-03-10 Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (no)
EP (3) EP1317442B1 (no)
JP (4) JP4361727B2 (no)
KR (3) KR100765841B1 (no)
CN (1) CN100351249C (no)
AP (1) AP1666A (no)
AT (2) ATE309996T1 (no)
AU (2) AU2001293275B2 (no)
BG (1) BG66087B1 (no)
BR (2) BRPI0113757B1 (no)
CA (1) CA2421120C (no)
CY (2) CY1108070T1 (no)
CZ (1) CZ304344B6 (no)
DE (2) DE60115069T2 (no)
DK (2) DK1650203T3 (no)
DZ (1) DZ3425A1 (no)
EA (1) EA006711B1 (no)
EC (1) ECSP034548A (no)
ES (2) ES2302106T3 (no)
HK (2) HK1053644A1 (no)
HU (1) HU230787B1 (no)
IL (3) IL154618A0 (no)
MA (1) MA27957A1 (no)
MX (1) MXPA03002032A (no)
NO (2) NO324155B1 (no)
NZ (1) NZ524717A (no)
OA (1) OA12428A (no)
PL (1) PL211125B1 (no)
PT (1) PT1650203E (no)
SG (2) SG174632A1 (no)
SK (1) SK287181B6 (no)
UA (1) UA75086C2 (no)
WO (1) WO2002022598A1 (no)
ZA (1) ZA200301578B (no)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
ATE309996T1 (de) * 2000-09-11 2005-12-15 Chiron Corp Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
US7622479B2 (en) 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
JP2005532368A (ja) * 2002-06-12 2005-10-27 アボット・ラボラトリーズ メラニン濃縮ホルモン受容体の拮抗薬
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP1539754A4 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
WO2004043389A2 (en) * 2002-11-13 2004-05-27 Chiron Corporation Methods of treating cancer and related methods
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
EP1660087A2 (en) * 2003-07-22 2006-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
AU2004259012C1 (en) 2003-07-23 2012-08-02 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
EP1692085A4 (en) 2003-11-07 2010-10-13 Novartis Vaccines & Diagnostic INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
CN1976706B (zh) * 2003-11-07 2012-01-18 诺华疫苗和诊断公司 抑制fgfr3及治疗多发性骨髓瘤
US20050148605A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
WO2005054183A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors
CN1960731B (zh) * 2004-02-20 2011-12-07 诺华疫苗和诊断公司 调节炎性和转移过程的方法
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
PT1845990E (pt) 2005-01-27 2011-12-23 Novartis Vaccines & Diagnostic Tratamento de tumores metastatizados
AU2006214064B2 (en) 2005-02-18 2012-04-26 J. Craig Venter Institute, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX291624B (es) 2005-02-18 2011-11-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Inmunogenos de escherichia coli uropatogenica.
JP5344910B2 (ja) * 2005-05-13 2013-11-20 ノバルティス アーゲー 薬剤耐性癌の処置方法
BRPI0610355A2 (pt) 2005-05-17 2010-06-15 Novartis Ag métodos par sintetizar compostos heterocìclicos
WO2006127926A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CA2624025A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo [3, 4.-b] [1, 4] benzodiazepine
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
PT2368572T (pt) 2005-11-04 2020-06-16 Seqirus Uk Ltd Vacinas com adjuvante dotadas de antigénios não-virião preparados a partir de vírus da gripe cultivado em cultura celular
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
KR20080074143A (ko) * 2005-11-29 2008-08-12 노파르티스 아게 퀴놀리논 제제
US8158360B2 (en) 2005-12-08 2012-04-17 Novartis Ag Effects of inhibitors of FGFR3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR20080089663A (ko) 2006-01-27 2008-10-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
AU2007231027B2 (en) 2006-03-24 2013-10-03 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Storage of influenza vaccines without refrigeration
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
RU2008145225A (ru) 2006-04-19 2010-05-27 Новартис АГ (CH) Соединения индазола и способы ингибирования cd7
PT2054431E (pt) 2006-06-09 2011-11-03 Novartis Ag Confórmeros de adesinas bacterianas
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
US20090291950A1 (en) 2006-07-07 2009-11-26 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
AU2007297178B2 (en) 2006-09-11 2014-07-24 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008124323A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN101679357A (zh) * 2007-05-09 2010-03-24 辉瑞大药厂 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
NZ582595A (en) 2007-06-27 2012-07-27 Novartis Ag Low-additive influenza vaccines
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos
NZ587798A (en) 2008-03-18 2013-06-28 Novartis Ag Improvements in the preparation of influenza virus vaccine antigens utilising a phosphate buffer
PE20091628A1 (es) * 2008-03-19 2009-11-19 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1h)-ona
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
JP5830009B2 (ja) 2009-04-14 2015-12-09 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓに対して免疫化するための組成物
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
US20120164176A1 (en) 2009-07-15 2012-06-28 Kurt Swanson Rsv f protein compositions amd methods for making same
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
JPWO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2013-02-07 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP2013514986A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
US9173954B2 (en) 2009-12-30 2015-11-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Polysaccharide immunogens conjugated to E. coli carrier proteins
EP2558082A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Combination of organic compounds
US8741903B2 (en) 2010-04-16 2014-06-03 Novartis Ag Organic compound for use in the treatment of hepatocellular cancer (HCC)
WO2011149564A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Tetris Online, Inc. Interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
UY33472A (es) 2010-06-30 2012-01-31 Novartis Ag ?composiciones farmacéuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1hbencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona?.
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
ES2530345T3 (es) 2010-09-02 2015-03-02 Merck Patent Gmbh Derivados de pirazolopiridinona como antagonistas del receptor del LPA
JO3062B1 (ar) * 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2727836T3 (es) 2011-01-26 2019-10-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
PE20140293A1 (es) 2011-01-31 2014-03-19 Novartis Ag Novedosos derivados heterociclicos
EP2686442A1 (en) 2011-03-17 2014-01-22 Novartis AG Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
CA2835644C (en) 2011-05-13 2021-06-15 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US20150182525A1 (en) 2011-05-19 2015-07-02 Novartis Ag 4-Amino-5-Fluoro-3-[6-(4-Methylpiperazin-1-YL)-1H-Benzimidazol-2-YL]-1H-Quinolin-2-one for use in the Treatment of Adenoid Cystic Carcinoma
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
BR112014005653A2 (pt) 2011-09-15 2017-03-28 Novartis Ag uso de 4-amino-5-fluoro-3[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-1l]1h-quinolin-ona no tratamento de câncer de em pacientes com insuficiência hepática moderada
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013116293A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Novartis Ag Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
AU2013263043B2 (en) 2012-05-16 2016-06-16 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
CN104427986A (zh) 2012-07-11 2015-03-18 诺华股份有限公司 治疗胃肠道基质瘤的方法
CA2885625A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Nonlinear saccharide conjugates
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
SI2925355T1 (en) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Antigens and combinations of Pseudomonas antigens
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US20160095842A1 (en) 2013-05-31 2016-04-07 Christine Fritsch Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MY192489A (en) 2013-10-14 2022-08-23 Eisai R&D Man Co Ltd Selectively substituted quinoline compounds
BR112016008378B1 (pt) 2013-10-14 2022-11-08 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
TN2016000179A1 (en) 2013-12-06 2017-10-06 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor.
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
KR20170016498A (ko) 2014-06-17 2017-02-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Chk1 및 atr 저해제의 병용물을 사용하는 암의 치료 방법
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
EP3167050A1 (en) 2014-07-09 2017-05-17 TC Biopharm Ltd. Gamma delta t cells and uses thereof
US20170304313A1 (en) 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
WO2017024968A1 (zh) 2015-08-07 2017-02-16 南京明德新药研发股份有限公司 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
JP7187308B2 (ja) 2015-09-30 2022-12-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
JP7261752B2 (ja) 2017-06-27 2023-04-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 新規キノリノン化合物
WO2019101183A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
US11078194B2 (en) 2017-12-07 2021-08-03 Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co., Ltd. Salt form and crystal form serving as FGFR and VEGFR inhibitor compounds, and preparation method therefor
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE236459C (no)
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US3663606A (en) 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
WO1993017715A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
US6111110A (en) 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE69807222T2 (de) 1997-06-02 2003-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
IL136605A0 (en) 1998-03-31 2001-06-14 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
EP1086705A4 (en) 1998-05-20 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk INHIBITORS OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) ACTIVITY
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
CA2373990C (en) 1999-05-21 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
ATE290865T1 (de) 1999-10-19 2005-04-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
DE60017179T2 (de) 1999-10-19 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinaseinhibitoren
AU783683B2 (en) 2000-01-18 2005-11-24 Vegenics Limited VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
EP1252308A2 (en) 2000-01-19 2002-10-30 Parkash S. Gill Pharmaceutical compositions and methods of treatment based on vegf antisense oligonucleotides
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001062252A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL151992A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Imclone Systems Inc Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
AU2001288432A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ATE309996T1 (de) 2000-09-11 2005-12-15 Chiron Corp Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1330441A2 (en) 2000-09-26 2003-07-30 The University of Arizona Foundation Benzimidazoles and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
ATE303998T1 (de) 2000-10-17 2005-09-15 Merck & Co Inc Oral aktive salze mit tyrosinkinaseaktivität
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
JP4383870B2 (ja) 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
WO2004043389A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Chiron Corporation Methods of treating cancer and related methods
WO2004063151A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
WO2004063170A1 (en) 2003-01-09 2004-07-29 University Of Delhi A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and its derivations
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US6774327B1 (en) 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
EP1692085A4 (en) 2003-11-07 2010-10-13 Novartis Vaccines & Diagnostic INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2005054183A2 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US6800760B2 (en) 2004-10-05
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
HU230787B1 (en) 2018-05-02
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
BG107709A (bg) 2004-01-30
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
US7598268B2 (en) 2009-10-06
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
US6774237B2 (en) 2004-08-10
AU9327501A (en) 2002-03-26
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
NO324155B1 (no) 2007-09-03
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
CN100351249C (zh) 2007-11-28
CA2421120C (en) 2008-07-15
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
PT1650203E (pt) 2008-05-13
IL154618A0 (en) 2003-09-17
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
OA12428A (en) 2006-04-19
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
UA75086C2 (en) 2006-03-15
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
ZA200301578B (en) 2004-08-26
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
IL154618A (en) 2010-04-29
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
IL200606A (en) 2010-12-30
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
SG174632A1 (en) 2011-10-28
CN1483028A (zh) 2004-03-17
US6762194B2 (en) 2004-07-13
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
AP1666A (en) 2006-09-29
US20040006101A1 (en) 2004-01-08
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
US6605617B2 (en) 2003-08-12
ECSP034548A (es) 2003-05-26
NO20031097L (no) 2003-03-25
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
US7335774B2 (en) 2008-02-26
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
NO20071888L (no) 2003-03-25
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
SG129306A1 (en) 2007-02-26
PL361698A1 (en) 2004-10-04
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
NZ524717A (en) 2004-09-24
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
CY1108931T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328723B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired