NO328723B1 - Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO328723B1 NO328723B1 NO20071888A NO20071888A NO328723B1 NO 328723 B1 NO328723 B1 NO 328723B1 NO 20071888 A NO20071888 A NO 20071888A NO 20071888 A NO20071888 A NO 20071888A NO 328723 B1 NO328723 B1 NO 328723B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- unsubstituted
- groups
- alkyl
- amino
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- CMHODBMVRLRLOW-UHFFFAOYSA-N chembl118440 Chemical class C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=CC=C4NC3=O)=NC2=C1 CMHODBMVRLRLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 oxidothiomorpholinyl Chemical group 0.000 claims description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical class NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HYMXUYQKXCHWDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC(=O)OCC HYMXUYQKXCHWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101000983970 Conus catus Alpha-conotoxin CIB Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical class NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyldiazepane Chemical group C1CCCCCC1N1NCCCCC1 LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- UZJBHDNDSWAPQK-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-iminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC(O)=O UZJBHDNDSWAPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate Chemical compound CCOC(=N)CC(=O)OCC ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 64
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 6
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- PEDMFCHWOVJDNW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O PEDMFCHWOVJDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- AYPPNZWCLQAJPT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-benzimidazole Chemical class CC(O)=O.C1=CC=C2NC=NC2=C1 AYPPNZWCLQAJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- IDRCRFGRLVNWGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=CC=C1OCCN1CCOCC1 IDRCRFGRLVNWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULXWTCABPJZGLC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2N1 ULXWTCABPJZGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIWIJSLICFXSEB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethoxy)-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1OCCN1CCOCC1 LIWIJSLICFXSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1[N+]([O-])=O IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- RHVHWPWNSSFMRT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-nitrophenyl)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 RHVHWPWNSSFMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFQTXNZDURSTFY-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(CC#N)=NC2=N1 NFQTXNZDURSTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAABYDVKGUYVKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1 ZAABYDVKGUYVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNAZWEGITCYSEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-6-nitrobenzonitrile Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N GNAZWEGITCYSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKXHEDCNNBQWSK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 CKXHEDCNNBQWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMRPSZUACYYEPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(OCCN2CCOCC2)=C1C#N OMRPSZUACYYEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BETCSELJTKBEQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzonitrile Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=CC(N)=C1C#N BETCSELJTKBEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAYYYILNXVGFEZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-thiophen-2-ylaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=CC=CS1 YAYYYILNXVGFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=NC2=C1 FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFIRYWCUGOTOFV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OCCN1CCOCC1 IFIRYWCUGOTOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDKNBDVGTIEEJB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-aminocyclohexyl)amino]-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound NC1CCCCC1NC(C1=CC=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC(N3CCOCC3)=CC=C2N1 JDKNBDVGTIEEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZJFSGCBXSPJTM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C1=NC2=CC=CN=C2N1 HZJFSGCBXSPJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQBVUZCHIKRTBE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(6-thiophen-2-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C1=CC=CS1 WQBVUZCHIKRTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBBMEFDYKDHMTJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=N1 PBBMEFDYKDHMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDSHDNNICVNBJE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2OCCCN1CCOCC1 HDSHDNNICVNBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBHMCGRJEGGJOF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2OCCCN1CCCC1 BBHMCGRJEGGJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXDNAUJQOXBAFU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-6-fluoro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(F)C=C4C=3N)=O)C2=C1 QXDNAUJQOXBAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTIHBISGAIPOU-TXEJJXNPSA-N 4-amino-5-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-3-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C1=CC=CC2=C1C(N)=C(C=1NC3=NC=CC=C3N=1)C(=O)N2 VBTIHBISGAIPOU-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKFRGAJAIMAFJV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C#N)=C1 XKFRGAJAIMAFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- BWLBVHWCNZAPOW-UHFFFAOYSA-N chembl204427 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 BWLBVHWCNZAPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZDKMYJOLQKUML-UHFFFAOYSA-N chembl457985 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C2N)C2=C1 NZDKMYJOLQKUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTUHJNJXPMROFF-UHFFFAOYSA-N chembl495749 Chemical compound C1N(C)CCCC1OC1=CC=CC2=C1C(N)=C(C=1NC3=CC=CC=C3N=1)C(=O)N2 CTUHJNJXPMROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVKVCQNFFRDQDJ-UHFFFAOYSA-N chembl526658 Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2OCCN1CCOCC1 MVKVCQNFFRDQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- SPRYCXALSYQCLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-morpholin-4-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)acetate Chemical compound C=1C=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=NC=1N1CCOCC1 SPRYCXALSYQCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAYRUMMZDKIGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-cyano-1h-benzimidazol-2-yl)acetate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1 OZAYRUMMZDKIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INIQBNOHAYUHFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-piperidin-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)acetate Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=CC=C1N1CCCCC1 INIQBNOHAYUHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYJSZWBEMLYAQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-thiophen-2-yl-1h-benzimidazol-2-yl)acetate Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=CC=C1C1=CC=CS1 QYJSZWBEMLYAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJAHQOZCWTWIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(dimethylamino)-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1=C(N(C)C)C=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1 SUJAHQOZCWTWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSTWDPREKOCLQI-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanophenyl)-2-[6-(dimethylamino)-1h-benzimidazol-2-yl]acetamide Chemical compound N1C2=CC(N(C)C)=CC=C2N=C1CC(=O)NC1=CC=CC=C1C#N GSTWDPREKOCLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFECIJZJNIMCTH-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-cyanophenyl)-2-[6-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C(N=C(CC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C#N)N2)C2=C1 DFECIJZJNIMCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1F SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- IXUWKAGJVAFBPQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-chloro-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 IXUWKAGJVAFBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(1-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(C)OC(C)OCC PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004486 1-methylpiperidin-3-yl group Chemical group CN1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- WJTOMXLUNDWLCY-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-4-nitrobenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 WJTOMXLUNDWLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIPGYZSCGXBTEU-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O DIPGYZSCGXBTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDGHQSJZAFMLU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N ZYDGHQSJZAFMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTFYTUOIFBHRN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid ethyl 2-[6-(dimethylcarbamoyl)-1H-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1.C1=C(C(=O)N(C)C)C=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1 IOTFYTUOIFBHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZJGHCXSAIBEIY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C1=NC2=CC(C#N)=CC=C2N1 PZJGHCXSAIBEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEZYHLVYBVMCAT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazole-5-carboximidamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C3=NC4=CC=C(C=C4N3)C(=N)N)=C(N)C2=C1 NEZYHLVYBVMCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYMBKOGHVTZHW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-N,N-dimethyl-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(=O)N(C)C)=C(N)C2=C1 NYYMBKOGHVTZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCHGEONTGVTJM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)=NC2=CC=1C(=O)N(C)C1CCN(C)C1 DZCHGEONTGVTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLFQXDGCRXVDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(4-amino-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazol-5-yl]piperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCN(CC(O)=O)CC1 XLLFQXDGCRXVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRDWARBHMCOAG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C#N QYRDWARBHMCOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRCAYTYLRSGSU-AOOOYVTPSA-N 2-amino-6-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C1=CC=CC(N)=C1C#N ZVRCAYTYLRSGSU-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- IQUNZGOZUJITBJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C#N IQUNZGOZUJITBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPCDVLWYUXWQR-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1N HTPCDVLWYUXWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QCFAKTACICNQGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethoxymethoxy]propane Chemical compound CC(C)(C)OCOCOC(C)(C)C QCFAKTACICNQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFRBYNHQICAJS-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1OCCCN1CCCC1 PZFRBYNHQICAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNKEFOSUQUFCM-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-piperidin-1-ylaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=C1 AUNKEFOSUQUFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNUSNYVSDILFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(F)=C(F)C(=O)NC2=C1 SDNUSNYVSDILFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJONZYATBZYRE-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-(1H-imidazol-5-ylmethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CN=CN1 YPJONZYATBZYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSISPBPKFRPOKK-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-(4-fluoroanilino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 FSISPBPKFRPOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZWDSUUIRFOSNA-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-(ethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(NCC)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 PZWDSUUIRFOSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGRIAVZDLKSID-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-(methoxyamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(NOC)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 TWGRIAVZDLKSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCAUJQVDPYGTN-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-(morpholin-4-ylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1NN1CCOCC1 JFCAUJQVDPYGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMFPHBFTUDTQX-CQSZACIVSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C(C1=CC=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 YMMFPHBFTUDTQX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- UTFNVOYRDVLBSN-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]-1H-quinolin-2-one Chemical compound CN1CCCC1CCNC(C1=CC=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 UTFNVOYRDVLBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNWXAUFGYWUBY-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-hydrazinyl-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(NN)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 OMNWXAUFGYWUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTQDMKTMQHOIM-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-1H-benzo[g]quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC3=CC=CC=C3C=C2C(O)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 IMTQDMKTMQHOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLNSSLSOHMCDE-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-4-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1NCCCN1CCOCC1 VSLNSSLSOHMCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIFBYAYNDQMHV-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluoro-4-(pyrrolidin-3-ylamino)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2C=C(F)C(F)=CC=2NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1NC1CCNC1 WGIFBYAYNDQMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTPPFHIIQUFBW-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1C(C(NC1=CC=CC=C11)=O)=C1NC1CCCNC1 KRTPPFHIIQUFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCIQAQCHEMKLFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound N=1C2=CC(N3CCOCC3)=CC=C2NC=1C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1NC1CCCNC1 LCIQAQCHEMKLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORKMBONROFOER-UHFFFAOYSA-N 3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylmethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound N=1C2=CC(N3CCOCC3)=CC=C2NC=1C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1NCC1CCCNC1 NORKMBONROFOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOIKYOFUOAFAW-UHFFFAOYSA-N 3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound N=1C2=CC(N3CCOCC3)=CC=C2NC=1C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1NC1CCNC1 NAOIKYOFUOAFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIOIHPZJVANQV-QHCPKHFHSA-N 3-[4-[[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-fluoro-2-oxo-1H-quinolin-6-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=C3C(N[C@@H]4C5CCN(CC5)C4)=C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)C(=O)NC3=CC=2)F)=C1 WBIOIHPZJVANQV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LHBMRGCREIFPJK-MHZLTWQESA-N 3-[4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-imidazol-1-yl-2-oxo-1h-quinolin-6-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=3NC(=O)C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)=C(N[C@@H]4C5CCN(CC5)C4)C=3C=2)N2C=NC=C2)=C1 LHBMRGCREIFPJK-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- OUAXRQOHPZHXOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2OCCN1CCOCC1 OUAXRQOHPZHXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOQGLDZBQZOSR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-amino-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 MMOQGLDZBQZOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQICYXDKHYVRO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-amino-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 HRQICYXDKHYVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULVFZRJERLMLS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-aminophenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-hydroxy-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3O)=O)C2=C1 LULVFZRJERLMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHEPIDWKFCADON-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(N-ethylanilino)ethoxy]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-hydroxy-1H-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3O)=O)=NC2=CC=1OCCN(CC)C1=CC=CC=C1 QHEPIDWKFCADON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOIZPZVLJTCBD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-hydroxy-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C3=NC4=CC=C(C=C4N3)N(C)CCN(C)C)=C(O)C2=C1 WPOIZPZVLJTCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NICYTXJGZRYCEQ-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N=CNC2=C1 NICYTXJGZRYCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOUKWAJFROZZDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylamino)-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=C(NC4C5CCN(CC5)C4)C4=CC=CC=C4NC3=O)=NC2=C1 XOUKWAJFROZZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIUCGNUKZVDOV-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]-6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1NC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 JZIUCGNUKZVDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPEHQYCSNNQTTC-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]-6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3NC3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=O)C2=C1 RPEHQYCSNNQTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMGQXBYZPIELP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-4-methylpentyl)amino]-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(NCC(N)CC(C)C)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 BZMGQXBYZPIELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBDWIMADGLEDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminocyclohexyl)amino]-6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3NC3CCC(N)CC3)=O)C2=C1 IQBDWIMADGLEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFECPBYERYFTFJ-VWLOTQADSA-N 4-[4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-1h-quinolin-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=C(C(N[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)N2)C2=C1 WFECPBYERYFTFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- XHOWSXLAVYZWBS-VWLOTQADSA-N 4-[4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-fluoro-2-oxo-1h-quinolin-6-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(C(=C1)F)=CC2=C1NC(=O)C(C=1NC3=CC=CC=C3N=1)=C2N[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 XHOWSXLAVYZWBS-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- OISSRGHCILTJPP-UYAOXDASSA-N 4-[[(1R,2R)-2-aminocyclohexyl]amino]-6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC(N3CCOCC3)=CC=C2N1 OISSRGHCILTJPP-UYAOXDASSA-N 0.000 description 1
- WNDRTIBSTNFWET-FQEVSTJZSA-N 4-[[(2S)-1-amino-3-phenylpropan-2-yl]amino]-6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C([C@@H](CN)NC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 WNDRTIBSTNFWET-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GRHDWBJOUZLPTK-FQEVSTJZSA-N 4-[[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-1H-quinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=C(N[C@@H]4C5CCN(CC5)C4)C4=CC(=CC=C4NC3=O)C#N)=NC2=C1 GRHDWBJOUZLPTK-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CYGHGNFUQVDSMY-IBGZPJMESA-N 4-[[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-bromo-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)NC2=CC=C(Br)C=C21 CYGHGNFUQVDSMY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- IHMINIBGMKPPNX-RUZDIDTESA-N 4-[[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-methoxyphenyl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C2N[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C2=C1 IHMINIBGMKPPNX-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- JITFZWKAKGPRPY-AREMUKBSSA-N 4-[[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-methoxyphenyl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C2N[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C2=C1 JITFZWKAKGPRPY-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- KVGPSWDASGNWEC-IBGZPJMESA-N 4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-6-fluoro-7-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)NC2=C1C=C(F)C(OC)=C2 KVGPSWDASGNWEC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LKJFITOMUMBQGH-SANMLTNESA-N 4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-chloro-6-(2-methylphenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C(=C1)Cl)=CC2=C1NC(=O)C(C=1NC3=CC=CC=C3N=1)=C2N[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 LKJFITOMUMBQGH-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- CXKJBEBICHFPIJ-IBGZPJMESA-N 4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-chloro-6-iodo-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)NC2=C1C=C(I)C(Cl)=C2 CXKJBEBICHFPIJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZGJOMTDKHCDPKG-SANMLTNESA-N 4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-methoxy-6-(4-methylsulfonylphenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=2NC(=O)C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)=C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)C=2C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ZGJOMTDKHCDPKG-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- RLGFDWTVXMLKHD-QHCPKHFHSA-N 4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-6-(2,4-dichlorophenyl)-3-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)C(C=2NC3=NC=CC=C3N=2)=C2N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)C2=C1 RLGFDWTVXMLKHD-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- CSDKTMJIESRAJW-LJQANCHMSA-N 4-[[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluoro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1NC1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)NC2=C1C=C(F)C(F)=C2 CSDKTMJIESRAJW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MHPVQKZCFRJPNZ-LJQANCHMSA-N 4-[[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-chloro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=C(N[C@H]4C5CCN(CC5)C4)C4=CC=C(C=C4NC3=O)Cl)=NC2=C1 MHPVQKZCFRJPNZ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LOTFRECLPARZFA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1CNC(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC(N3CCOCC3)=CC=C2N1 LOTFRECLPARZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLTXQBPVJYWMP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3NCC=3C=CC(CN)=CC=3)=O)C2=C1 BZLTXQBPVJYWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZHBEHGSJQMGC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC(=O)NC2=C1 UGZHBEHGSJQMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWSLFXDPAFGLSL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C=12C(N)=C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C(=O)NC2=CC=CC=1OCCN1CCOCC1 QWSLFXDPAFGLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABZKVZFVTPXLDW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=CC2=C1C(N)=C(C=1NC3=CC=CC=C3N=1)C(=O)N2 ABZKVZFVTPXLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVNMQBIHRWVZBV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C=12C(N)=C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C(=O)NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=N1 LVNMQBIHRWVZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISUOGFSPPNAOZ-BETUJISGSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C1=CC=CC2=C1C(N)=C(C=1NC3=CC=CC=C3N=1)C(=O)N2 QISUOGFSPPNAOZ-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- NXDIXGJZOPADHY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methoxy-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C(=O)NC=4C=CC=C(C=4C=3N)OC)=NC2=C1 NXDIXGJZOPADHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJWVLYBOADQLE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-morpholin-4-yl-1H-quinolin-2-one Chemical compound C=12C(N)=C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C(=O)NC2=CC=CC=1N1CCOCC1 WLJWVLYBOADQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCUXIGVYRZUPCQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-(dihydroxyamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound Nc1c(-c2nc3ccccc3[nH]2)c(=O)[nH]c2ccc(cc12)N(O)O XCUXIGVYRZUPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTEYVGABGAWTEN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(N)=C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C(=O)NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 OTEYVGABGAWTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWQFFXUAZJOBJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-fluoro-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(F)C=C2C(N)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 MWWQFFXUAZJOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCCSZWUYKKEHNU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-morpholin-4-yl-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(N)=C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C(=O)NC2=CC=C1N1CCOCC1 DCCSZWUYKKEHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGKNQAMRZKGEL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-bromo-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(Br)=CC=C2C(N)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 CDGKNQAMRZKGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUZDAIVFOGPJIS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(5-morpholin-4-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=N2)=NC1=CC=C2N1CCOCC1 YUZDAIVFOGPJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJFXQFZGBXJCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(6-bromo-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C1=NC2=CC(Br)=CC=C2N1 DJJFXQFZGBXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCTYNIKKMACCV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(6-fluoro-5-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2F)=NC1=CC=2N1CCOCC1 AYCTYNIKKMACCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVDQAAKUWBYME-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(6-methyl-5-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=2NC(C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)=NC=2C=C1N1CCOCC1 MTVDQAAKUWBYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFYJEOMFFTZCA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(pyridin-4-ylmethoxy)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC(OCC=3C=CN=CC=3)=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 SCFYJEOMFFTZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARGRFJCQATYRC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(6-piperazin-1-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCNCC1 IARGRFJCQATYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPDBVJSCCFJFU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(6-piperidin-1-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCCCC1 ZEPDBVJSCCFJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBTVFXMKBSOFZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(6-thiomorpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCSCC1 LEBTVFXMKBSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNKJJHSTHMWVOD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1NC(C=1C(NC3=CC=CC=C3C=1N)=O)=N2 DNKJJHSTHMWVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYBZFJLYCSESS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCS(=O)CC1 BFYBZFJLYCSESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKMCHNURFVMQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(2-methoxyethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C=3NC4=CC=C(C=C4N=3)OCCOC)=C(N)C2=C1 HBKMCHNURFVMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFMEUHHTBUGNK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(2-piperidin-1-ylethylamino)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2NCCN1CCCCC1 MVFMEUHHTBUGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFZMSHAQKCZFI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 WVFZMSHAQKCZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZJWGXMEMZYBZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 SVZJWGXMEMZYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHEQQYNPMKHUKB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N(CC1)CCN1C1CCCCC1 UHEQQYNPMKHUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFECLCSVJDJGNK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(4-cyclohexylpiperazine-1-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)N(CC1)CCN1C1CCCCC1 SFECLCSVJDJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCQXKIQGKCIKOW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 DCQXKIQGKCIKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGIDSGZIFPCBY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(N(C)C4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 NRGIDSGZIFPCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQKKTVHNYBVFG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 OMQKKTVHNYBVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQDTMMYINOIQL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 FHQDTMMYINOIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIMKGIHYDSAMC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=C2)=NC1=CC=C2N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 QKIMKGIHYDSAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAFZXKZYQUVGK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(dimethylamino)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C=3NC4=CC=C(C=C4N=3)N(C)C)=C(N)C2=C1 GRAFZXKZYQUVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCERJJCVJKBBST-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(morpholine-4-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)N1CCOCC1 MCERJJCVJKBBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHYKQPHYGLJFHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(oxolan-2-ylmethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2OCC1CCCO1 NHYKQPHYGLJFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLXJZPYTZVWCN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(piperidin-3-ylamino)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2NC1CCCNC1 NKLXJZPYTZVWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVXDMZJGNXGNNX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(pyridin-2-ylmethylamino)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2NCC1=CC=CC=N1 RVXDMZJGNXGNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJPYONSXNJLCNZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-(pyridin-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=C2)=NC1=CC=C2CC1=CC=NC=C1 IJPYONSXNJLCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFXGSMNADRWCR-CQSZACIVSA-N 4-amino-3-[6-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 KJFXGSMNADRWCR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WVFZMSHAQKCZFI-BETUJISGSA-N 4-amino-3-[6-[(3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 WVFZMSHAQKCZFI-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- RXHWMKFYBAIHPD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[2-[(dimethylamino)methyl]morpholin-4-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1COC(CN(C)C)CN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 RXHWMKFYBAIHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLJLHVDTVGCTMY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[3-(diethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(CC)CC)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 ZLJLHVDTVGCTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYWLFOKRWJGIJX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 LYWLFOKRWJGIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBDFDPEXMOTKL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-5-fluoro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 SQBDFDPEXMOTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKNCISXVBDZJO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 OJKNCISXVBDZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGYCACYQCGTIQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C(C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)NC2=CC=1N(C)C1CCN(C)CC1 PUGYCACYQCGTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUTUFHWFVURGT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1NC(C=1C(NC3=CC=CC=C3C=1N)=O)=N2 GZUTUFHWFVURGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHADAZIDZMHOP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O JAHADAZIDZMHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJYIRIFWKGWCW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5,6-dichloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C(Cl)=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 RCJYIRIFWKGWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBNTIWLDIWBOP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5,6-dichloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C(Cl)=C4C=3N)=O)C2=C1 HNBNTIWLDIWBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMKEAJVGOMEDR-LBPRGKRZSA-N 4-amino-5,6-dichloro-3-[6-[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C(Cl)=C4C=3N)=O)C2=C1 GUMKEAJVGOMEDR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PZCVXSPKMBJAHC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5,6-dimethoxy-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound NC=1C2=C(OC)C(OC)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCN(C)CC1 PZCVXSPKMBJAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRIEOYNWNJREL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-(2-morpholin-4-ylethoxy)-3-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC(OCCN3CCOCC3)=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2OCCN1CCOCC1 VIRIEOYNWNJREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJXRTNGUFOIJQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-3-[6-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(Cl)=C4C=3N)=O)C2=C1 CIJXRTNGUFOIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOBENPULJKRJG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methoxy-3-(6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(C=3C(=O)NC=4C=CC=C(C=4C=3N)OC)=NC2=C1 LEOBENPULJKRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDBHPSNXKLYSC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methoxy-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound NC=1C=2C(OC)=CC=CC=2NC(=O)C=1C(NC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCN(C)CC1 RRDBHPSNXKLYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAXXNTRGZHNBRJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(dihydroxyamino)-3-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound Nc1c(-c2nc3ccc(OCCN4CCOCC4)cc3[nH]2)c(=O)[nH]c2ccc(cc12)N(O)O SAXXNTRGZHNBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQILSXZGYBYOW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 KVQILSXZGYBYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVZYQIKTRHKJPY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-chloro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3N)=O)C2=N1 WVZYQIKTRHKJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJEQASWJUIQYSQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-chloro-3-[5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1NC(C=1C(NC3=CC=C(Cl)C=C3C=1N)=O)=N2 JJEQASWJUIQYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBUKBABTFAZPEI-CQSZACIVSA-N 4-amino-6-chloro-3-[6-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3N)=O)C2=C1 BBUKBABTFAZPEI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BBUKBABTFAZPEI-AWEZNQCLSA-N 4-amino-6-chloro-3-[6-[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3N)=O)C2=C1 BBUKBABTFAZPEI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BBUKBABTFAZPEI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-chloro-3-[6-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3N)=O)C2=C1 BBUKBABTFAZPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPXXERFWCVMII-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-fluoro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(F)C=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 AIPXXERFWCVMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRORMMXOCBAKRJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-iodo-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(I)C=C4C=3N)=O)C2=C1 RRORMMXOCBAKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYXWFDOEISSCE-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 ZSYXWFDOEISSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1N WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-quinolone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)NC2=C1 HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBYDNVDGDYOAX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C1=NC2=NC=CC=C2N1 VFBYDNVDGDYOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCIAJCUNXKVAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3H-imidazo[4,5-f]quinolin-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C1=NC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C2N1 TUCIAJCUNXKVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEOIACYZWYDQU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 RSEOIACYZWYDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004331 4-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- VCEQYKYTIDJWTD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1C#N VCEQYKYTIDJWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USICJPGIEMKIEM-VWLOTQADSA-N 6-(3-acetylphenyl)-4-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(N[C@@H]4C5CCN(CC5)C4)=C(C=4NC5=NC=CC=C5N=4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 USICJPGIEMKIEM-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- VBKAXCIXWWOSCR-RUZDIDTESA-N 6-(3-aminophenyl)-4-[[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=C3C(N[C@H]4C5CCN(CC5)C4)=C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)C(=O)NC3=CC=2)=C1 VBKAXCIXWWOSCR-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- URFZZSOIQKEFJL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(2-piperidin-1-ylethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CCCCN1CCNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 URFZZSOIQKEFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUZBCFCYWBHVQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(2-piperidin-2-ylethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CCCNC1CCNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 XUZBCFCYWBHVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPWJMKHMKECDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CCCN1CCNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 OVPWJMKHMKECDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBAVBWWQRFJSRV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1COCCN1CCCNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 QBAVBWWQRFJSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZJYBUTOHXIMD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylmethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CNCCC1CNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 QFZJYBUTOHXIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIVHPLTWYHWWPF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 NIVHPLTWYHWWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHNSZQMNFQTOJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(pyridin-4-ylmethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1CNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 ZHHNSZQMNFQTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOLCEMHBKYAQA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-2-ylmethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CCNC1CNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 ATOLCEMHBKYAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHRWHQOVTUVMF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CNCC1NC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 LRHRWHQOVTUVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROWPHDCUIYMTP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3NCCN3CCCC3)=O)C2=C1 MROWPHDCUIYMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDZPMUMSRBLHY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-(piperidin-2-ylmethylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3NCC3NCCCC3)=O)C2=C1 NKDZPMUMSRBLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWGRHYLGLMUHY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-(piperidin-4-ylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3NC3CCNCC3)=O)C2=C1 YSWGRHYLGLMUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGWZFDMMBVHEU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-(pyrrolidin-3-ylamino)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3NC3CNCC3)=O)C2=C1 ZYGWZFDMMBVHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDBQZBOEBFFIJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC(N3CCN(C)CC3)=CC=C2N1 NNDBQZBOEBFFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUWUNLADGAGEZ-QGZVFWFLSA-N 6-chloro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-4-[[(2R)-pyrrolidin-2-yl]methylamino]-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3NC[C@@H]3NCCC3)=O)C2=C1 OFUWUNLADGAGEZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DYDCZVOARMWTOF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CN=CN1CCCNC=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 DYDCZVOARMWTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXKNYZUFZKHEO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(2-methyl-1-piperidin-4-ylbenzimidazol-5-yl)methylamino]-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N(C3CCNCC3)C(C)=NC2=CC=1CNC(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 ZDXKNYZUFZKHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEGPXUASNVRDF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-(methylamino)ethylamino]-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C(NCCNC)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCOCC1 DVEGPXUASNVRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQIVHQLOSPYEFG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-(6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC(N3CCOCC3)=CC=C2N1 JQIVHQLOSPYEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDOZIKQXRASLO-HXUWFJFHSA-N 6-chloro-4-[[(2R)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methylamino]-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound CCN1CCC[C@@H]1CNC(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC(N3CCN(C)CC3)=CC=C2N1 VFDOZIKQXRASLO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VFDOZIKQXRASLO-FQEVSTJZSA-N 6-chloro-4-[[(2S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methylamino]-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=C1C1=NC2=CC(N3CCN(C)CC3)=CC=C2N1 VFDOZIKQXRASLO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NDIFCWMHMGEUPK-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-yl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC(N2CCOCC2)=C1 NDIFCWMHMGEUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSXSMYPZHLJDS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(6-morpholin-4-yl-1h-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylamino)-1h-quinolin-2-one Chemical compound N=1C2=CC(N3CCOCC3)=CC=C2NC=1C=1C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1NC1CCCNC1 JCSXSMYPZHLJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWKOVVTFXQTTL-UHFFFAOYSA-N 7-morpholin-4-yl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1N1CCOCC1 UUWKOVVTFXQTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- OAPANYUOJIWUFX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=N1)N)[N+](=O)[O-].CN(C1CN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)NC(=N2)CC(=O)OCC)C Chemical compound ClC1=CC=C(C(=N1)N)[N+](=O)[O-].CN(C1CN(CC1)C1=CC=C2C(=N1)NC(=N2)CC(=O)OCC)C OAPANYUOJIWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FMXOQIQFRJYDRV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(=O)N(C)C)=CC2=C1 FMXOQIQFRJYDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 229910008433 SnCU Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010006886 Vitrogen Proteins 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XEMRLVBSKVCUDL-UHFFFAOYSA-N benzo[g]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 XEMRLVBSKVCUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZGWDENJLOXKLZ-UHFFFAOYSA-N chembl204426 Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N)=C1C(NC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCOCC1 JZGWDENJLOXKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCWBNCDJZEBKY-UHFFFAOYSA-N chembl377345 Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 YXCWBNCDJZEBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKQOYXYJRAAKR-UHFFFAOYSA-N chembl382437 Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1NC1CCCNC1 GGKQOYXYJRAAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWEVEQFMAGTKGM-UHFFFAOYSA-N chembl495762 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(Cl)=C4C=3N)=O)C2=C1 HWEVEQFMAGTKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTJXDFQTNTAET-UHFFFAOYSA-N chembl495983 Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(N(C)C)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 UYTJXDFQTNTAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XALOFLMEUAMOLD-UHFFFAOYSA-N chembl498214 Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 XALOFLMEUAMOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBEVMAFPVMSMEU-UHFFFAOYSA-N chembl498551 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1C(N)=C(C=1NC3=CC=CC=C3N=1)C(=O)N2 BBEVMAFPVMSMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGVBYVGAVEJHP-UHFFFAOYSA-N chembl521552 Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(NC)=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 QVGVBYVGAVEJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVKJCNOYQAWOL-UHFFFAOYSA-N chembl523071 Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 RIVKJCNOYQAWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEYUKODQZFZIK-UHFFFAOYSA-N chembl523745 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3N)=O)C2=C1 ZDEYUKODQZFZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZLSLVHHILOGK-UHFFFAOYSA-N chembl526285 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1NCC1CCNCC1 WEZLSLVHHILOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001893 coumarin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029211 developmental cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MOWFGWJILQBMSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]acetate Chemical compound N1=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=CC=C1N1CCC(N(C)C)C1 MOWFGWJILQBMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARPFBGESPEEMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(dimethylcarbamoyl)-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1=C(C(=O)N(C)C)C=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1 HARPFBGESPEEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWHHKLAYHVSKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=CC=C1N1CCC(N(C)C)C1 MMWHHKLAYHVSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHWPKHROCNKVPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[2-(4-amino-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazol-5-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC=C4C=3N)=O)C2=C1 ZHWPKHROCNKVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAHZVLLMYDWQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazol-5-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 OLAHZVLLMYDWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICKPWPWJQPCOFI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C3=NC4=CC=C(C=C4N3)C(=O)OC)=C(N)C2=C1F ICKPWPWJQPCOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- IQUUEZWMVKFZAX-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-cyanophenyl)-2-(6-morpholin-4-yl-1h-benzimidazol-2-yl)acetamide Chemical compound N#CC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CC1=NC2=CC=C(N3CCOCC3)C=C2N1 IQUUEZWMVKFZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- ILUDPPGBUXWYAU-UHFFFAOYSA-N piperidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1.NC(=O)C1CCCNC1 ILUDPPGBUXWYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWQAPHDSYDHBR-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1.NC(=O)C1CCNCC1 CXWQAPHDSYDHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Organiske forbindelser som har formel I og II er tilveiebrakt hvor variablene har verdiene beskrevet heri. Farmasøytiske formuleringer inkluderer de organiske forbindelsene eller farmasøytisk akseptable salter derav og en farmasøytisk akseptabel bærer og kan fremstilles ved å blande de organiske forbindelsene eller farmasøytisk akseptable salter av de organiske forbindelsene med en bærer og vann. En fremgangsmåte for å behandle en pasient som inkluderer administrering av en farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen til en pasient som trenger det, er også tilveiebrakt.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som kan anvendese ved behandling av sykdommer kjennetegnet ved angiogenese, som inkluderer kreft. Mer spesifikt kan forbindelsene anvendes ved behandling av sykdommer kjennetegnet ved aktivering av vaskulære, endoteliale vekst-faktorreseptortyrosinkinaser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer små molekyl-inhibitorer av vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase.
Kapillærer når inn i nesten alt vev på menneskekroppen og leverer oksygen og næringsstoffer til vevet, så vel som fjerner avfallsprodukter. Under typiske betingelser deles ikke endotelcellene som utgjør innsiden av kapillærene, og kapillærene øker derfor normalt ikke i antall eller størrelse hos et voksent menneske. Under visse normale betingelser, slik som når et vev er skadet eller i løpet av visse deler av menstruasjons-syklusen, oppstår imidlertid raskt proliferasjon av kapillærene. Denne prosessen med å danne nye kapillærer fra på forhånd eksisterende blodkar, er kjent som angiogenese eller neovaskularisering. Se Folkman, J. Scientific American 275,150-154 (1996). Angiogenese i løpet av sårhelbreding er et eksempel på patofysiologisk neovaskularisa-sjon i løpet av voksenlivet. I løpet av sårhelingen tilveiebringer ytterligere kapillærer en tilførsel av nitrogen og næringsstoffer, fremmer granuleringsvev og hjelper til med å fjerne avfallsstoffer. Etter terminering av helbredingsprosessen går normalt kapillærene tilbake. Lymboussaki, A."Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute
(1999).
Angiogenese spiller også en viktig rolle når det gjelder veksten av kreftceller. Det er kjent at idet et rede av kreftceller når en viss størrelse, ca. 1 til 2 mm i diameter, må kreftcellene utvikle en blodtilførsel for at tumoren skal vokse seg større idet diffusjon ikke vil være tilstrekkelig til å levere nok oksygen og næringsstoffer til kreftcellene. Således forventes inhibering av angiogenese å stoppe veksten av kreftceller.
Reseptortyrosinkinaser (RTK-er) er transmembrane polypeptider som regulerer ut-viklingscellevekst og differensiering, remodulering og regenerering av voksent vev. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10,251-337 (1994). Polypeptidligander kjente som vekstfaktorer eller cytokiner, er kjente for å aktivere RTK-er. Signaliserende RTK-er involverer ligand-binding, og et skift i konformasjon i eksterndomenet til reseptoren resulterer i dens dimerisering. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); UUrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). Binding av ligand til RTK resulterer i reseptortransfosforylering ved spesifikke tyrosinresiduer og etterfølg-ende aktivering av de katalytiske domenene for fosforyleringen av cytoplasma-substrater. Id.
To underfamilie RTK-er er spesifikke til det vaskulære endotelium. Disse inkluderer den vaskulære, endoteliale vekstfaktor(VEGF)-underfamilien og Tie-reseptorunder-familien. Klasse III RTK-er inkluderer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6,1677-1683
(1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992).
Medlemmer av VEGF-underfamilien har blitt beskrevet til å være i stand til å indusere vaskulær permeabilitet og endotelial celleproliferasjon og videre identifisert som en hovedinduserer av angiogenese og vaskulogenese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18,4-25 (1997). VEGF er kjent for spesifikt å binde til RTK-er som inkluderer VEGFR-1 og VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255,989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 90, 7533-7537 (1993). VEGF stimulerer migrering og proliferasjon av endoteliale celler og inkluderer angiogenese våde in vitro og in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84,1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18,4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246,1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806
(1989).
Fordi angiogenese er kjent for å være kritisk for veksten av kreft og for å bli kontrollert av VEGF og VEGF-RTK, har det vært lagt ned mye arbeid for å utvikle terapeutiske midler som er antagonister av VEGF-RTK for dermed å inhibere eller retardere angiogenese, og forhåpningsvis, interferere eller stoppe tumorproliferasjon.
Et bredt spekter av kjemiske forbindelser og sammensetninger er blitt rapportert å ha aktivitet overfor ett eller flere VEGF-RTK-er. Eksempler inkluderer kinolinderivater, slik som de som er beskrevet i WO 98/13350, aminonikotinamidderivater (se for eksempel WO 01/55114), antisenseforbindelser (se for eksempel WO 01/52904), peptidomimetiske midler (se for eksempel WO 01/52875), kinazolinderivater (se for eksempel US-patent nr. 6 258 951), monoklonale antistoffer (se for eksempel EP 1 086 705 Al), forskjellige 5,10,15,20-tetraarylporfyriner og 5,10,15-triarylpyrroler (se for eksempel WO 00/27379), heterosykliske alkansulfon- og alkankarboksylsyre-derivater (se for eksempel DE 19 841 985), oksindolylkinazolinderivater (se for eksempel WO 99/10349), 1,4-diazaantracinderivater (se for eksempel US-patent nr. 5 763 441) og kinolinderivater (se for eksempel WO 97/34876) og forskjellige indazol-forbindelser (se for eksempel WO 01/02369 og WO 01/53268).
Forskjellige indolylsubstituerte forbindelser har nylig blitt beskrevet i WO 01/29025, WO 01/62251 og WO 01/62252 og forskjellige benzimidazolylforbindelser har nylig blitt beskrevet i WO 01/28993. Disse forbindelsene er blitt rapportert å være i stand til å inhibere, modulere og/eller regulere signaltransduksjon av både reseptortype og ikke-reseptortyrosinkinaser. Noen av de beskrevne forbindelsene inneholder et kinolon-fragment bundet til indolyl- eller benzimidazolylgruppen.
Syntesen av 4-hydroksykinolon og 4-hydroksykinolinderivater er beskrevet i et antall referanser. For eksempel har Ukrainets et al. beskrevet syntesen av 3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydrokinolin. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747-7748
(1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2,239-241(1992). Ukrainets har også beskrevet syntesen, antikonvulsiv og antityroid aktivitet av andre 4-hydroksykinoloner og tioanaloger, slik som lH-2-okso-3-(2-benzimidazolyl)-4-hydroksykinolin. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1,105-108
(1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8,1105-1108
(1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997).
Syntese av forskjellige kinolinderivater er beskrevet i WO 97/48694. Disse forbindelsene er beskrevet å være i stand til og bindes til nukleære hormonreseptorer og er anvendelige for å stimulere osteoblastproliferasjon og beinvekst. Forbindelsene er også beskrevet som anvendelige ved behandling eller forebyggelse av sykdommer assosiert med nukleære hormonreseptorfamilier.
Forskjellige kinolinderivater hvori benzenringen til kinolonet er substituert med en svovelgruppe, er beskrevet i WO 92/18483. Disse forbindelsene er beskrevet som anvendelige i farmasøytiske formuleringer og som medikamenter.
Kinolon- og kumarinderivater har blitt beskrevet å ha anvendelse i et antall applika-sjoner relatert til medisin og farmasøytiske formuleringer. Referanser som beskriver
fremstilling av kinolonderivater for anvendelse i fotopolymerisasjonssammensetninger eller for luminescensegenskaper, inkluderer: US-patent nr. 5 801 212 meddelt Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; og DE 23 63 459.
Til tross for utforskning av et antall kjemiområder for å tilveiebringe VEGF-RTK-antagonistterapier, er det et vedvarende behov for forbindelser som inhiberer proliferasjon av kapillærer, inhiberer vekst av tumorer og/eller inhiberer vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase og farmasøytiske formuleringer som inneholder slike forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for å syntetisere en 4-aminosubstituert forbindelse med struktur I, kjennetegnet ved at den innbefatter å omsette et substituert eller usubstituert etyl 2-benzimidazolyl-2-acetat med et substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril og en base eller en Lewis-syre, hvori den 4-amino-substituerte forbindelsen med struktur I er tilveiebrakt og den 4-amino-substituert forbindelsen med formel I har følgende struktur
hvori
Y er en-NR12R1<3->gruppe;
Z er en NR<14->gruppe;
R<1>, R2, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>-grupper, -NR16R17-grupper, usubstituert C1-2 alkylgrupper, fenylgrupper som usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper,
-N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -SO2CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluormetyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci.2 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte C,.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci-3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R6, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R21 grupper, -S(=0)2R2<4>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte C1.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl og -C(=0)R grupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13>erH;
R15 og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte C1.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Cm alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R<1>6 og R2<0> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<1>7 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3,-usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Ci.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; og
R<18>, R<24> og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som
består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C|.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci.2 alkylgruppe eller cykloheksyl; og
ytterligere hvori minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er valgt fra gruppen som består av amidinylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3 eller -C(0)OCH2CH3 og -C(=0)R<25>grupper hvori R<25> er valgt fra gruppen bestående av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe og
heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Cm alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som tjener som antagonister av reseptortyrosinkinaser og, mer spesielt, som inhibitorer av bFGF- og/eller VEGF-RTK-funksjon. Forbindelsene kan formuleres i farmasøytiske formuleringer som er anvendelige for behandling av pasienter med behov for en inhibering av VEGF-RTK, særlig, i fremgangsmåter for å redusere kapillær proliferasjon og for behandling av kreft.
Følgende forkortelser og definisjoner anvendes i søknaden:
"VEGF" er en forkortelse som står for vaskulær endotelial vekstfaktor.
"RTK" er en forkortelse som står for reseptortyrosinkinase.
"VEGF-RTK" er en forkortelse som står for vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase.
"Flt-1" er en forkortelse som står for fms-lignende tyrosinkinase-1, også kjent som vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptor-1 eller "VEGFR1".
"KDR" er en forkortelse som står for kinaseinnsatt domeneinneholdende reseptor, også kjent som vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptor-2 eller "VEGFR2".
"bFGF" er en forkortelse som står for basisk fibroblastvekstfaktor.
"bFGFR" er en forkortelse som står for basisk flbroblastvekstfaktorreseptor.
Generelt inkluderer referanser til et visst element, slik som hydrogen eller H, alle isotoper av elementet. For eksempel hvis en R-gruppe er definert å inkludere hydrogen eller H, inkluderer den også deuterium og tritium.
Uttrykket "beskyttet" med hensyn til hydroksylgrupper, amingrupper og sulfhydrylgrupper refererer til former av disse funksjonalitetene som er beskyttet mot uønskede reaksjoner med en beskyttende gruppe kjent for fagmannen og beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY (3. utg., 1999), som kan tilsettes eller fjernes ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet deri. Eksempler på beskyttede hydroksylgrupper omfatter silyletere, slik som de som oppnås ved reaksjon mellom en hydroksylgruppe og et reagens, slik som t-butyldimetyl-klorsilan, trimetylklorsilan, triisopropylklorsilan, trietylklorsilan; substituerte metyl- og etyletere, slik som metoksymetyleter, metyltiometyleter, benzyloksymetyleter, t-butoksymetyleter, 2-metoksyetoksymetyleter, tetrahydropyranyletere, 1-etoksyetyleter, allyleter, benzyleter; estere, slik som benzoylformiat, formiat, acetat, trikloracetat og trifluoracetat. Eksempler på beskyttede amingrupper inkluderer amider slik som formamid, acetamid, trifluoracetamid og benzamid; imider, slik som ftalimid og ditiosuksinimid; og andre. Eksempler på beskyttede sulfhydrylgrupper inkluderer tioetere, slik som S-benzyltioeter og S-4-pikolyltioeter; substituerte S-metylderivater, slik som hemitio, ditio og aminotioacetaler; og andre.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" inkluderer et salt med en uorganisk base, organisk base, uorganisk syre, organisk syre eller basisk eller sur aminosyre. Som salter av uorganiske baser kan nevnes for eksempel alkalimetaller, slik som natrium eller kalium; jordalkalimetaller, slik som kalsium og magnesium eller aluminium; og ammoniakk. Som salter av organiske baser kan nevnes for eksempel trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin. Som salter av uorganiske syrer kan nevnes for eksempel saltsyre, hydroborsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Som salter av organiske syrer kan nevnes for eksempel maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Som salter av basiske aminosyrer kan nevnes for eksempel arginin, lysin og ornitin. Sure aminosyrer kan nevnes for eksempel asparginsyre og glutamsyre.
Generelt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som inkluderer de som har struktur I. Oppfinnelsen tilveiebringer også tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene. Struktur I har følgende formel:
En fremgangsmåte for fremstilling av 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I, er vist i skjema 2. Som vist i skjema 2 kan aromatiske forbindelser substituert med amin- og nitrilgrupper, anvendes for å syntetisere 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I. En forbindelse slik som etyl-2-cyanoacetat, kan omsettes med etanol for å gi etyl-3-etoksy-3-iminopropanoathydroklorid. Etterfølgende reaksjon med et substituert eller usubstituert 1,2-fenylendiamin gir substituert eller usubstituert etyl-2-benzimidazol-2-yl-acetat. Reaksjonen mellom et substituert eller usubstituert etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat og en aromatisk forbindelse som har en amin- og nitrilgruppe slik som substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril med en base slik som litium-bis(trimetylsilyl)amid eller en Lewis-syre slik som tinntetraklorid, gir substituert eller usubstituert 4-aminosubstituert forbindelse med struktur I.
Forbindelsene som oppnås kan anvendes i sammensetninger som kan fremstilles ved å blande én eller flere forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med farmasøytisk akseptable bærere, eksipienser, bindemidler, fortynningsmidler eller lignende, for å behandle eller lindre et antall forstyrrelser relatert til aktiviteten til VEGF-RTK, mer spesielt angiogenese assosiert med kreft. En terapeutisk effektiv dose refererer videre til mengden av én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som er tilstrekkelig til å resultere i en lindring av symptomene til forstyrrelsen. Farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles ved fremgangsmåter godt kjent i litteraturen når det gjelder granulering, blanding, oppløsning, innkapsling, lyofilisering, emulgering eller pulveriseringsprosesser, blant andre. Sammensetningene kan være i form av for eksempel granuler, pulvere, tabletter, kapsler, sirup, stikkpiller, injeksjoner, emulsjoner, eliksirer, suspensjoner eller løsninger. Sammensetningene kan formuleres for et antall administrasjonsruter, for eksempel oral administrasjon, transmukosal administrasjon, rektal administrasjon eller subkutan administrasjon, så vel som intratekal, intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intranasal, intraokulær eller intraventrikulær injeksjon. Forbindelsene kan også administreres lokalt og ikke systemisk, slik som injeksjon som en vedvarende frigivelsesformulering.
For oral, bukkal og sublingual administrasjon er pulvere, suspensjoner, granuler,
tabletter, piller, kapsler, gelcaps og kapletter akseptable som faste doseringsformer. Disse kan fremstilles for eksempel ved å blande én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med minst ett additiv eller en eksipiens, slik som en stivelse eller annet additiv. Egnede additiver eller eksipienser er sukrose, laktose, cellulosesukker, mannitol, maltitol, dekstran, sorbitol, stivelse, agar, alginater, kitiner, kitosaner, pektiner, tragantgummi, gummi arabicum, gelatiner, kollagener, kasein, albumin, syntetiske eller semisyntetiske polymerer eller glyserider, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon. Eventuelt kan orale doseringsformer inneholde andre ingredienser for å understøtte administrasjon, slik som ikke-aktive fortynningsmidler eller smøremidler, slik som magnesiumstearat eller konserveringsmidler, slik som paraben eller sorbinsyre, eller anti-oksidanter, slik som askorbinsyre, tokoferol eller cystein, et desintegrasjonsmiddel, bindemidler, fortykningsmidler, buffere, søtningsstoffer, smaksstoffer eller parfymestoffer. I tillegg kan fargestoffer eller pigmenter tilsettes for identifikasjon. Tabletter og piller kan ytterligere behandles med passende beleggmaterialer kjent i litteraturen.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon kan foreligge i form av farmasøytisk akseptable emulsjoner, siruper, eliksirer, suspensjoner, oppslemminger og løsninger, som kan inneholde et inaktivt fortynningsmiddel, slik som vann. Farmasøytisk formulering kan fremstilles som flytende suspensjoner eller løsninger ved anvendelse av en steril væske, slik som en olje, vann, en alkohol og kombinasjoner av disse. Farmasøytisk akseptable surfaktanter, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler kan tilsettes for oral eller parenteral administrasjon.
Som angitt ovenfor kan suspensjonene inkludere oljer. Slike oljer inkluderer peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje og olivenolje. Suspensjonspreparat kan også inneholde estere av fettsyrer slik som etyloleat, isopropylmyristat, fettsyreglyserider og acetylerte fettsyreglyserider. Suspensjonsformuleringer kan inkludere alkoholer, slik som etanol, isopropylalkohol, heksadekylalkohol, glyserol og propylenglyserol. Etere slik som poly(etylenglykol), petroleumshydrokarboner, slik som mineralolje og petrolatum, og vann, kan også anvendes i
suspensjonsformuleringene.
For nasal administrasjon kan de farmasøytiske formuleringene være en spray eller aerosol som inneholder passende løsemidler og eventuelt andre forbindelser slik som stabilisatorer, antimikrobielle midler, antioksidanter, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelighetsmodifiserere og kombinasjoner av disse. Et drivmiddel for en aerosolformulering kan inkludere sammenpresset luft, nitrogen, karbondioksid eller et hydrokarbon basert på et lavtkokende løsemiddel. Forbindelsen eller forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir vanligvis avlevert i form av en aerosolspray-presentasjon fra en forstøver eller lignende.
Injiserbare doseringsformer inkluderer generelt vandige suspensjoner eller olje-suspensjoner som kan fremstilles ved anvendelse av et egnet dispergeirngsmiddel eller fuktemiddel og et suspenderingsmiddel. Injiserbare former kan være i løsningsfase eller i form av en suspensjon, som fremstilles med et løsemiddel eller fortynningsmiddel. Akseptable løsemidler eller vehikler inkluderer sterilisert vann, Ringers løsning eller en isoton, vandig saltvannsløsning. Alternativt kan sterile oljer anvendes som løsemidler eller suspenderingsmidler. Foretrukket er oljen eller fettsyren ikke-flyktig, hvilket inkluderer naturlige eller syntetiske oljer, fettsyrer, mono-, di- eller triglyserider.
For injeksjon kan en farmasøytisk formulering være et pulver egnet for rekonstitusjon med en passende løsning som beskrevet ovenfor. Eksempler på disse inkluderer frysetørkede, rotasjonstørkede eller spraytørkede pulvere, amorfe pulvere, granuler, presipitater eller partikler. For injeksjon kan formuleringer eventuelt inneholde stabilisatorer, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelighetsmodifiserere og kombinasjoner av disse. Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, slik som en bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. En enhetsdoserings-form for injeksjon kan være ampuller eller multidosebeholdere.
For rektal administrasjon kan de farmasøytiske formuleringene være i form av en stikk-pille, en salve, klyster, en tablett eller en krem for frigivelse av en forbindelse i tarmen, sigmoid fleksur og/eller rektum. Rektale stikkpillere fremstilles ved å blande én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer av forbindelsen, med akseptable vehikler, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykol, som er til stede i en fast fase ved normale lagringstemperaturer, og til stede i en flytende fase ved de temperaturer som er egnet for frigivelse av et legemiddel inne i kroppen, slik som i rektum. Oljer kan også anvendes for fremstilling av formuleringer av myk gelatintype og stikkpiller. Vann, saltvann, vandig dekstrose og relaterte sukkerløsninger og glyseroler kan anvendes ved fremstilling av suspensjonsformuleringer som også kan inneholde suspenderingsmidler, slik som pektiner, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller karboksymetylcellulose, så vel som buffere og konserveringsmidler.
I tillegg til de representative doseringsformene beskrevet ovenfor, er farmasøytisk akseptable eksipienser og bærere som generelt er kjente for fagmannen, inkludert i foreliggende oppfinnelse. Slike eksipienser og bærere er for eksempel beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Sammensetningene kan også innbefatte for eksempel miceller eller liposomer eller noen annen innkapslet form, eller kan administreres i en utvidet frigivelsesform for å tilveiebringe en forlenget lagrings- og/eller leveringseffekt. Derfor kan de farmasøytiske formuleringene presses til pellets eller sylindere og implanteres intramuskulært eller subkutant som depotinjeksjoner eller som implantater, slik som stenter. Slike implantater kan anvende kjente inerte materialer, slik som silikoner og nedbrytbare polymerer.
En terapeutisk effektiv dose kan variere avhengig av administrasjonsrute og doserings-form. Den foretrukne forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en formulering som fremviser en høy terapeutisk indeks. Den terapeutiske indeksen er dose-forholdet mellom toksiske og terapeutiske effekter som kan uttrykkes som forholdet mellom LD50 og ED50. LD50 er dosen letal for 50 % av populasjonen og ED50 er dosen terapeutisk effektiv på 50 % av populasjonen. LD50 og ED50 bestemmes ved standard farmasøytiske fremgangsmåter på dyrecellekulturer eller eksperimentelle dyr.
"Behandling" innenfor foreliggende beskrivelse betyr en lindring av symptomene assosiert med forstyrrelsen eller sykdommen, eller stopping av ytterligere progresjon eller forverring av disse symptomene, eller hindring eller profylakse av sykdommen eller forstyrrelsen. For eksempel, innenfor sammenheng med behandling av pasienter som trenger en inhibering av VEGF-RTK, kan vellykket behandling inkludere en reduksjon i proliferasjon av kapillærer som mater et tumor- eller sykdomsvev, en lindring av symptomer relatert til cancervekst eller tumor, proliferasjon av kapillærer eller sykdomsvev, en stopping av kapillær proliferasjon eller en stopping av progresjon av en sykdom slik som kreft eller veksten av kreftceller. Behandlingen kan også inkludere administrering av farmasøytiske formuleringer i kombinasjon med andre behandlinger. For eksempel kan forbindelsene og de farmasøytiske formuleringene administreres før, i løpet av, eller etter kirurgisk inngrep og/eller strålebehandling. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forbindelse med andre antikreftlegemidler som inkluderer de som anvendes i antisense- og genbehandling.
En fremgangsmåte for å behandle en pasient som trenger en inhibering av vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase, inkluderer administrering av en effektiv mengde av en farmasøytisk formulering omfattende forbindelser med formel I til en pasient som trenger det.
En fremgangsmåte for å inhibere tumorvekst hos en pasient inkluderer administrering av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til en pasient som har en tumor.
En fremgangsmåte for å inhibere proliferasjon av kapillærer hos en pasient inkluderer administrering av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge pasientens behov.
Foreliggende oppfinnelse, således generelt beskrevet, vil enklere forstås med referanse til følgende eksempler som er tilveiebrakt som illustrasjon.
EKSEMPLER
Følgende forkortelser anvendes i eksemplene:
ATP: Adenosintrifosfat
BSA: Bovint serumalbumin
DMA: N,N-dimetylacetamid
DMF: N,N-dimetylformamid
dppf: l,r(difenylfosfino)ferrocen
DTT: DL-ditiotreitol
EDTA: Etylendiamintetraeddiksyre
EtOAc: Etylacetat
EtOH: Etanol
HBTU: O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N^N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat IC5o-verdi: Konsentrasjonen av en inhibitor som forårsaker en 50 % reduksjon i en
målt aktivitet.
LiHMDS: Litium-bis(trimetylsilyl)amid
MeOH: Metanol
NMP: N-metylpyrrolidon
THF: Tetrahydrofuran
Forbindelsene ble navngitt ved anvendelse av Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) fra Chemlnovation Software, Inc. og ACD/Name v. 4.53.
De forskjellige aryldiaminutgangsmaterialene som anvendes for å syntetisere benzimidazolacetatene, kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagmannen eller fremstilles ved følgende generelle fremgangsmåter 1-15.
2,4-difluornitrobenzen (1,0 ekvivalenter) ble plassert i en tørr rundkolbe utstyrt med tørriskjøler tilsatt aceton og tørris. Ammoniakk ble kondensert i kolben og den resulterende løsningen ble rørt til refluks i 7 timer. Et gult presipitat ble dannet i løpet av 1 time. Etter 7 timer ble kjøleren fjernet og den flytende ammoniakken fordampet i
løpet av flere timer. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (85:15 heksametylacetat, produkt ved Rf = 0,32, forurensing ved Rf = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minutter.
Det resulterende 5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter) og et amin (1,1 ekvivalenter), for eksempel N-metylpiperazin, ble løst i NMP, og trietylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 100 °C i 3 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Den resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum hvilket ga 2-nitrodiaminoproduktet. Alternativt kan samme produkt oppnås fra kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitrofenylamin under identiske betingelser unntatt oppvarmingen til 130 °C i 1-2 dager. I noen eksempler kan forskyvning på enten 5-fluor-2-nitrofenylamin eller 5-klor-2-nitrofenylamin utføres i ren amin (5 ekvivalenter) ved henholdsvis 100 °C eller 130 °C. Produktet isoleres på identisk måte. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rf 1,304 minutter.
Nitroaminet (1,0 ekvivalenter) og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalenter) ble suspendert i vann-fritt etanol ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og deretter fylt med Efe. Den resulterende blandingen ble deretter rørt under hydrogenatmosfære over natten. Den resulterende løsningen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under vakuum hvilket ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
En rundkolbe ble tilsatt 2,3-difluor-6-nitrofenylamin (1 ekvivalent) og nok NMP til å utgjøre en viskøs oppslemming. Et amin (5 ekvivalenter), for eksempel N-metylpiperazin, ble tilsatt og løsningen ble varmet til 100 °C. Etter 2 timer ble løsningen avkjølt og helt over i vann. Et lyst, gult faststoff ble dannet som ble filtrert og tørket. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, for å tilveiebringe det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rf 0,335 min.
Til en 0,1 M DMF-løsning av l,3-difluor-2-nitrobenzen ble det tilsatt Et3N (2 ekvivalenter) fulgt av et amin (1 ekvivalent), for eksempel morfolin. Blandingen ble rørt i 18 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rf 2,522 min. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert. Ammoniakk ble kondensert i en bombe som inneholdt det urene produktet. Bomben ble forseglet og varmet til 100 °C (over 400 psi). Etter 72 timer ble bomben avkjølt og ammoniakk ble fordampet for å tilveiebringe et rødaktig faststoff. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1 for å tilveiebringe det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rf 1,199 min.
Til en rørt NMP-løsning som inneholder NaH (1,3 ekvivalenter), ble det tilsatt alkohol (1,0 ekvivalenter), for eksempel 2-metyloksyetanol. Den resulterende blanding ble rørt i 30 min. En oppslemming av 5-fluor-2-nitrofenylamin i NMP ble deretter tilsatt forsiktig. Blandingen ble deretter varmet til 100 °C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann ble tilsatt. Blandingen ble deretter filtrert og det oppnådde faste stoffet ble vasket med vann og renset med silikagelkromatografi (1:1 etylacetat:heksan). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rf 2,24 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, hvilket ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rf 0,984 min.
Diisopropylazodikarboksylat (1,1 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-amino-3-nitrofenol (1,0 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) og en alkohol, for eksempel N-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,0 ekvivalenter), i tetrahydrofuran ved 0 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset med silikagelkromatografi (98:2 CH2CI2metanol) hvilket ga 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin som en mørk, rødbrun olje. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, hvilket ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 min.
Til en kolbe tilsatt 4-amino-3-nitrofenol (1 ekvivalent), K2CO3 (2 ekvivalenter) og 2-butanon ble det tilsatt alkyldibromid, for eksempel 1,3-dibrompropan (1,5 ekvivalenter). Den resulterende blandingen ble deretter varmet til 80 °C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, konsentrert og fortynnet med vann. Løsningen ble deretter ekstrahert med CH2CI2 (3x) og de kombinerte, organiske sjiktene ble konsentrert hvilket ga et faststoff som deretter ble vasket med pentan. LCMS m/z 275,1 (MH+), Rf 2,74 min.
En acetonitrilløsning av bromidet fremstilt ovenfor, et amin, for eksempel pyrrolidin
(5 ekvivalenter), CS2CO3 (2 ekvivalenter), og BU4NI (0,1 ekvivalenter) ble varmet til 70 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Residuet ble løst i CH2C12, vasket med vann og konsentrert hvilket ga det ønskede nitroaminet, 2-nitro-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)fenylamin. LCMS m/z 266,2 (MH+), Rf 1,51 min.
Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1 hvilket ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
En fenol (1 ekvivalent) og 5-klor-2-nitroanilin (1 ekvivalent) ble løst i DMF og fast K2CO3 (2 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til 120 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, det meste av DMF ble destillert fra og vann ble tilsatt til residuet for å oppnå et presipitat. Det faste stoffet ble tørket og renset med kromatografi på silikagel (2-10 % MeOH/CH2Cl2) hvilket ga det ønskede produktet. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Videre trenger introduksjon av substituenter på benzimidazolringen ikke å være be-grenset til tidligere stadier av syntesen og kan gjøres etter dannelse av kinolinringen. For eksempel ble den urene metylesteren vist i figuren ovenfor, løst i en l:l-blanding av EtOH og 30 % vandig KOH og rørt over natten ved 70 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og surgjort med 1 N HC1 for å gi et presipitat. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket ga 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylsyre-2-(4-nitro-2-okso-3-hydrokinolyl)benzimidazol-6-karboksylsyre som et brunt faststoff. LC/MS m/z: 321,1 (MH+), Rf 2,26 min.
En blanding av 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylsyre (1 ekvivalent), aminet (1 ekvivalent), EDC (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 1,2 ekvivalenter), HO AT (l-hydroksy-7-azabenzotriazol, 1,2 ekvivalenter) og trietylamin (2,5 ekvivalenter) i DMF, ble rørt ved 23 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket (NaiSCU) og konsentrert. Vann ble tilsatt og presipitatet således dannet, ble filtrert fra og tørket hvilket ga det ønskede produktet.
De forskjellige 2-aminobenzosyreutgangsmaterialene som ble anvendt for å syntetisere isatosyreanhydrider, kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter eller fremstilt ved følgende generelle fremgangsmåter 10-1. Generelle isatosyreanhydridsyntesefremgangsmåter er beskrevet i J. Med. Chem., 1981,24 (6), 735 og J. Heterocycl. Chem. 1975,12(3), 565.
I andre tilfeller kan substitusjoner på kinolinringen også gjøres etter kopling som vist i generelle fremgangsmåter 9-12.
Omdannelse av C-6- eller C-7-halogenider til en syregruppe ble utført ved anvendelse av fremgangsmåter i følgende referanser - Koga, FL; et al., Tet. Let, 1995, 36,1, 87-90 og Fukuyama, T.; et al., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 3125-3126.
Omdannelse av C-6- eller C-7-halogenider til cyanogrupper ble utført ved anvendelse av fremgangsmåter i følgende referanse - Anderson, B. A.; et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-828.
Omdannelse av C-6- eller C-7-halogenider til en arylgruppe ble utført ved anvendelse av standard Suzuki- eller Stille-fremgangsmåter som beskrevet nedenfor.
Suzukifremgangsmåte:
Til 1 begerglass (4 ml) ble det sekvensielt tilsatt kinolon (1 ekvivalent), borsyre (1,2-1,5 ekvivalenter), Pd(dppf)Cl2 • C12CH2 (0,2 ekvivalenter), DMF (0,5-1 ml) og TEA (4 ekvivalenter). Reaksjonen ble spylt med argon, satt lokk på og varmet til 85 °C i 12 timer. Etterpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøytefilterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) og injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Stillefremgangsmåte:
Til 1 begerglass (4 ml) ble det sekvensielt tilsatt kinolon (1 ekvivalent), tinnreagens (1,8 ekvivalenter), Pd(dppf)Cl2 • C12CH2 (0,2 ekvivalenter) og DMF (0,5-1 ml). Reaksjonsblandingen ble spylt med argon, satt lokk på og varmet til 60-85 °C i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøyte-filterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) og injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Et dihalogenkinolon, slik som difluorkinolon (12-15 mg), ble plassert i et begerglass (2 ml). NMP (tørket og forhåndsoverstrømmet med argon i 5 min) ble tilsatt til begeret (0,5 ml). Aminreagenset (40-50 mg) ble tilsatt deretter. Hvis aminet var et HCl-salt ble reaksjonsblandingen nøytralisert med TEA (~ 1,2-1,5 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble overstrømmet en gang til med argon i ca. 5 sek og deretter satt lokk på. Reaksjonsblandingen ble typisk varmet i en varmeblokk ved 90-95 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fulgt av HPLC eller LCMS. Etter prøvetaking for HPLC ble begeret overstrømmet med argon en gang til og satt lokk på. Noen koblingspartnere tok 24 eller 48 timer for å bli ferdige. Mindre nukleofile aminer som pyrrol krevde tilsetting av en sterk base for å nå fullstendig reaksjon. I disse tilfellene ble cesiumkarbonat (2 ekvivalenter basert på aminet anvendt) tilsatt til reaksjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøytefilterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Eksempel 1
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat
En løsning av 1,2-fenylendiamin (1,0 ekvivalenter) og etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (1,3 ekvivalenter) i etanol ble rørt ved 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Vann og CH2CI ble tilsatt til residuet. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over Na2SC«4 og løse-midlet fjernet. Det faste stoffet ble utvunnet uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rf 1,44 minutter.
5-(4-metylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril
5-fluor-2-nitrobenzenkarbonitril (1,02 ekvivalenter) og N-metylpiperazin (1,0 ekvivalenter) ble løst i NMP. Trietylamin (2,1 ekvivalenter) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble varmet til 100 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt
over i H20. Et presipitat ble dannet som ble filtrert, hvilket ga det ønskede produktet som et grønt faststoff. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rf 1,46 minutter.
2-amino-5-(4-metylpiperazinyl)benzenkarbonitril
5- (4-metylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) ble løst i EtOAc. Kolben ble overstrømmet med nitrogen, og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Kolben ble evakuert og overstrømmet med H2 tre ganger. Den resulterende blanding ble rørt i tre dager ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterlaget ble vasket med EtOAc. Løsemidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga et gult faststoff som ble renset med silikagelkromatografi (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) som ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rf 0,95 minutter.
Fremgangsmåte A
4-amino-3-benzimidazol-2-yl-6-(4-metylpiperazinyl)hydrokinolin-2-on
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,1 ekvivalenter) og2-amino-5-(4-metylpiperazinyl)-benzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) ble løst i 1,2-dikloretan og deretter ble SnCL*
(11 ekvivalenter) tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks over natten. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum. NaOH (3 M) ble tilsatt til det faste stoffet, og blandingen ble varmet til 80 °C i 0,5 timer. Det faste stoffet ble filtrert og vasket sekvensielt med H20, CH2C12 og aceton. LC/MS indikerte at produktet var til stede i acetonlaget og det faste stoffet. Disse fraksjoner ble kombinert og renset med silikagelkromatografi (5-10 % MeOH i CH2C12 med 1 % Et3N) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rf 1,65 minutter.
Eksempel 2
6- amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril
4-(hydroksyetyl)morfolin (1,02 ekvivalenter) ble tilsatt til NaH (1,2 ekvivalenter) i NMP. Etter 10 minutter ble 6-amino-2-fluorbenzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) tilsatt i NMP. Den resulterende blanding ble varmet til 100 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt og helt over i H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga en brun gummi. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rf 1,26 minutter.
4-amino-3-benzimidazol-2-yl-5-(2-morfolin-4-yletoksy)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A ved anvendelse av 6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,67 minutter.
Eksempel 3
4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin
Diisopropylazodikarboksylat (1,1 ekvivalenter]) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-amino-3-nitrofenol (1,0 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) ogN-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,0 ekvivalenter) i THF ved 0 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset med silikagelkromatografi (98:2 Cr^C^MeOH) hvilket ga en mørk rødbrun olje. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minutter.
4-(2-morfolin-4-yletoksy)benzen-l,2-diamin
Til en løsning av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter) i EtOH ble tilsatt Pd/C (0,1 ekvivalenter). Reaksjonskolben ble overstrømmet flere ganger med nitrogen og deretter rørt under en hydrogenatmosfære (1 atm) i 18 timer. Produktet ble filtrert gjennom en celittplugg og pluggen ble vasket med EtOH. Diaminet ble anvendt uten rensing. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minutter.
Etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)benzen-l,2-diamin. Det organiske sjiktet ble konsentrert og residuet renset med silikagelkromatografi (10:1:2 CH2Cl2:MeOH:EtOAc) hvilket ga en mørk, rødbrun olje. LC/MS m/z 334,4 (MH+) Rf 1,08 minutter.
4-amino-3-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]-6-nitrohydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat og 5-nitro-antranilonitril. Det urene produktet ble renset med silikagelkromatografi (5-10 % MeOH i CH2C12 med 1 % Et3N) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rf 1,89 minutter.
Eksempel 4
4-amino-5-(2-morfolin-4-yletoksy)-3-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-y 1] hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat og 6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rf 1,44 minutter.
Eksempel 5
2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 3,4-di-aminobenzosyre. Det urene materialet ble renset ved silikagelkromatografi (5:95 MeOFLCtfeCb) hvilket ga det ønskede produktet som et hvitt til off-hvitt faststoff. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rf 1,35 minutter.
Etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetat 2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre (1,0 ekvivalenter) ble løst i THF. HBTU (1,1 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av dimetylamin (2,0 M i THF, 1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert, og det resulterende residuet ble renset med silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) hvilket ga den ønskede forbindelsen. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rf 1,18 minutter.
[2-(4-amino-2-okso(3-hydrokinolyl))benzimidazol-5-yl]-N,N-dimetylkarboksamid Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann, fulgt av aceton, hvilket ga det ønskede produktet som et hvitt faststoff. LC/MS m/z 348,3 (MH+), Rf 1,87 minutter.
Eksempel 6
4-amino-3-[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on 2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre (1,0 ekvivalenter) ble løst i THF. HBTU (1,1 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av morfolin (1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter konsentrert og renset med silikagelkromatografi (5-10 % metanol/di-klormetan). De produktinneholdende fraksjonene ble konsentrert og løst i vannfri 1,2-dikloretan. Antranilonitril (1,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av SnCU (5,0 ekvivalenter) og reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble gjenoppløst i NaOH (2 M) og varmet til 90 °C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det resulterende faste stoffet samlet opp og vasket med vann, fulgt av aceton hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rf 1,95 minutter.
Eksempel 7
4-brombenzen-l,2-diamin
En løsning av 4-brom-2-nitroanilin (1,0 ekvivalenter) og SnCk (2,2 ekvivalenter) i EtOH ble varmet til refluks i 3 timer. Deretter ble løsningen helt over i is, brakt til pH 10 med 2 M NaOH og ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og konsentrert. Den resulterende brune oljen ble renset med silikagelkromatografi (0-50 % EtOAc:heksaner) hvilket ga et lysegult faststoff. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rf 1,33 minutter.
2-nitro-4-(2-tienyl)fenylamin
4-brom-2-nitroanilin (1,0 ekvivalenter) ogNa2C03 (2,0 ekvivalenter) ble løst i DMF/H2O (5:1) ved romtemperatur. Nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 5 min, og PdCl2(dppf)2 (0,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Etter røring ved 23 °C i ca. 10 min ble 2-tiofenborsyre (1,1 ekvivalenter) i DMF tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C i 12 timer. Deretter ble løsningen konsentrert og fordelt mellom EtOAc og H2O. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende svarte residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-20 % EtOAc:heksaner) hvilket ga et orange faststoff. (LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rf
2,67 minutter.
Etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetat
2-nitro-4-(2-tienyl)fenylamin (1,0 ekvivalenter) og 10 % Pd/C (1,0 ekvivalenter) ble suspendert i vannfri EtOH ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og deretter fylt med H2. Den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfære i 3 timer. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til refluks i 12 timer. Deretter ble
løsningen filtrert gjennom en celittplugg, konsentrert, løst i 50 ml 2 N HC1 og vasket med CH2CI2. Det vandige sjiktet ble brakt til pH 12 med konsentrert NH4OH (aq) og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket med MgSC>4 og konsentrert som ga en brun olje som ble renset med silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) som ga et gult faststoff. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rf 1,98 minutter.
4- amino-3-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rf 2,68 minutter.
Eksempel 8
5- fluor-2-nitrofenylamin
2,4-difluornitrobenzen (1,0 ekvivalenter) ble plassert i en tørr rundkolbe ustyrt med en tørriskjøler tilsatt aceton/tørris. Ammoniakk ble kondensert i kolben og den resulterende løsningen ble rørt til refluks i 7 timer. Et gult presipitat ble dannet i løpet av 1 time. Etter 7 timer ble kjøleren fjernet og den flytende ammoniakken fordampet i løpet av flere timer. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi på silikagel (85:15 heksanenEtOAc, produkt ved Rf= 0,32, forurensning ved Rf = 0,51). GC/MS m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minutter.
2-nitro-5-[l-(l,2,4-triazolyl)]fenylamin
5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter), lH-l,2,4-triazol (3,0 ekvivalenter) ogNaH (3,0 ekvivalenter) i NMP ble varmet til 100 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og sakte helt over i isvann. Det resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum som ga det ønskede produktet. Det resulterende faststoffet ble rekrystal-lisert fra EtOH som ga det rene produktet som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rf 1,88 minutter.
Etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 2-nitro-5-[l-(l,2,4-triazolyl)]fenylamin. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rf 1,19 minutter.
4-amino-3-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat og antranilonitril.
Det urene faststoff ble samlet opp og renset med silikagelkromatografi (92:7:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N). LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rf 2,01 minutter.
Eksempel 9
Fremgangsmåte B
N-(4-klor-2-cyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamidLiHMDS
(2,5 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]-acetat (1,0 ekvivalenter) i THF ved -78 °C. Etter 1 time ble 2-amino-5-klorbenzen-karbonitril (0,82 ekvivalenter) i THF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 23 °C og rørt over natten. Den resulterende blandingen ble stoppet med NH4CI (mettet, vandig løsning) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med H20 og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga et brunt faststoff. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (5:1 EtOAc:heksan) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 396,1 (MH+), Rf 1,79 minutter.
4-amino-6-klor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrokinolin-2-on N-(4-klor-2-cyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamid (1,0 ekvivalenter) ble varmet i NaOMe (0,5 M i MeOH, 18 ekvivalenter) ved 70 °C i 2 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt, og det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rf 2,13 minutter.
Eksempel 10
2-nitro-S-piperidylfenylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8 ved anvendelse av piperidin (3,0 ekvivalenter, overskuddet tjener som base i stedet for NaH). Det ønskede produktet ble oppnådd som et gult, krystallinsk faststoff LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rf 2,53 minutter.
Etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 2-nitro-5-pipeirdylfenylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rf 1,31 minutter.
4-amino-3-(5-piperidylbenzimidazol-2-yI)hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat og antranilonitril. Asyklisk amid ble anvendt urent i NaOMe-sykliseringstrinnet. Det ønskede produktet ble oppnådd etterfølgende rensing med silikagelkromatografi (96,5:3,0:0,5 CH2Cl2:MeOH:Et3N, Rf 0,2). LC/MS m/z 360,4 (MH+), Rf 1,83 minutter.
Eksempel 11
[l-(3-amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]dimetylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av 3-(di-metylamino)pyrrolidin (3,0 ekvivalenter, overskudd amin ble anvendt som base i stedet for NaH). LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rf 1,25 minutter.
Etyl-2-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}acetat] Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av [l-(3-amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]dimetylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rf 1,36 minutter.
2-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4-klor-2-cyanofenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}acetat. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rf 1,67 minutter.
4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-6-klorhydro-kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av 2- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4-klor-2-cyanofenyl)acetamid. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rf 1,71 minutter.
Eksempel 12
Etyl-2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av (3-amino-4-nitrofenyl)dimetylamin. Den resulterende gyldenbrune filmen ble renset med silikagelkromatografi (5:1:94 MeOH:Et3N:CH2Cl2) hvilket ga det ønskede produktet. LC/MS 248,3 m/z (MH+), Rf 1,24 minutter.
2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-cyanofenyl)acetamid Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rf 1,68 minutter.
4-amino-3-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-cyanofenyl)acetamid. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rf 1,72 minutter.
Eksempel 13
Etyl-2-(5-cyanobenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 4-amino-3-nitrobenzonitril, LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rf 1,29 minutter.
2-(4-amino-2-okso-3-hydrokinolyl)benzimidazol-5-karbonitril Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-(5-cyanobenzimidazol-2-yl)acetat og antranilonitril (ikke noe asyklisk amid ble observert slik at NaOMe-trinnet ikke var nødvendig). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rf 2,62 minutter.
Eksempel 14
2-(4-amino-2-okso-3-hydrokinolyl)benzimidazol-5-karboksamidin 2-(4-amino-2-okso-3-hydrokinolyl)benzimidazol-5-karbonitril (1,0 ekvivalenter) i EtOH ble plassert i en glassbombe, avkjølt til 0 °C og HC1 (g) ble boblet gjennom i 15 minutter. Bomben ble forseglet, brakt til romtemperatur og rørt over natten. Løse-midlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i EtOH i glassbomben og avkjølt til 0 °C. NH3 (g) ble boblet gjennom i 15 minutter og bomben ble forseglet og varmet til 80 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og det urene produktet ble renset ved omvendt-fase-HPLC. LC/MS m/z 319,2 (MH+), Rf 1,70 minutter.
Eksempel 15
4-amino-3-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av antranilonitril. Det urene asykliske amidet ble anvendt uten rensing i NaOMe-sykliseringstrinnet. Det endelige, urene produktet ble renset ved omvendtfase-HPLC (DMSO/5 % THF A). LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,56 minutter.
Eksempel 16
3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetonitril
Etylcyanoacetat (1,5 ekvivalenter) og 2,3-diaminopyridin (1 ekvivalent) ble varmet til 185 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det svarte faste stoffet ble triturert med eter. Det ønskede produktet ble således oppnådd som et mørkebrunt pulver. LC/MS m/z 159,1 (MH+), Rf 0,44 minutter.
Etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetonitril ble suspendert i EtOH, og gassformig HC1 ble boblet gjennom løsningen i 3 timer. Suspensjonen synes først å løse seg opp, men et presipitat ble dannet svært raskt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og kald, mettet NaHC03-løsning ble forsiktig tilsatt. Fast NaHC03 ble også tilsatt for å bringe pH til 7,6. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc, og de organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04). Etter fordamping av løsemidlet under redusert trykk ble residuet renset med kromatografi på silikagel (10 % MeOH i CH2CI2 med 1 % Et3N) hvilket ga det ønskede produktet som et lysebrunt faststoff. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rf 0,97 minutter.
4-amino-3-(3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on LiHMDS (3,0 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
(1,0 ekvivalent) i THF ved -78 °C. Etter 20 min ble en løsning av 2-aminobenzenkarbonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 3 timer og deretter refluksert over natten. Blandingen ble avkjølt til
0 °C og stoppet med mettet, vandig NELjCl-løsning. Et presipitat ble dannet som ble filtrert fra og vasket gjentagende ganger med eter for å gi den ønskede forbindelsen som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 278,2 (MH+), Rf 1,82 minutter.
Eksempel 17
6-morfolin-4-yl-3-nitropyridin-2-amin
Morfolin (4 ekvivalenter) ble tilsatt til en suspensjon av 6-klor-3-nitropyridin-2-amin (1 ekvivalent) i CH3CN og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet triturert med eter hvilket ga den ønskede forbindelsen som et lysegult pulver. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 minutter.
Etyl-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo [4,5-b] py ridin-2-yl)acetat
Til en løsning av 6-klor-3-nitropyridin-2-amin (1,0 ekvivalent) i EtOH ble det tilsatt Pd/C (0,1 ekvivalenter). Reaksjonskolben ble gjentagende ganger overstrømmet med hydrogen og deretter rørt under hydrogenatmosfære (1 atm) i 18 timer. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en celittplugg og pluggen ble vasket med EtOH. Etter fordamping av løsemidlet under redusert trykk ble residuet renset med silikagelkromatografi (5 % MeOH i CH2CI2 med 1 % Et3N) hvilket ga det ønskede produktet som et brunt faststoff. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rf 1,71 minutter.
4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte E, ved anvendelse av etyl-2-(5-morfolin-4-ylimidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetat og 2-aminobenzenkarbonitril med en modifisert opparbeidingsprosedyre. Etter stopping av reaksjonen med en mettet, vandig natriumkloridløsning ble de to fasene separert og den vandige fasen ekstrahert med EtOAc. Etter henstand ble et faststoff dannet og presi-piterte ut av de organiske ekstraktene. Presipitatet, et mørkebrunt faststoff, ble filtrert fra og tørket. Rensing med omvendtfasekromatografi ga det ønskede produktet som et rødt faststoff. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rf 2,20 minutter.
Eksempel 18
4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-kinolin-2(lH)-on
LiHMDS (3,0 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
(1,0 ekvivalent) i THF ved -78 °C. Etter 20 min ble en løsning av 2-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]benzonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 2 timer og deretter varmet til 60 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig NH4Cl-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ganger) og de organ-
iske ekstraktene ble samlet opp, tørket (Na2SC>4) og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), Rf 2,35 minutter.
Eksempel 19
Etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}acetat 6-klor-3-nitro-2-aminopyridin (1,0 ekvivalent) og 3-(dimetylamino)pyrrolidin (1,1 ekvivalenter) ble oppløst i CH3CN og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70 °C over natten. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble triturert med eter og vann og tørket under vakuum (LC/MS m/z 252,2 (MH+), Rf 1,09 minutter). Det isolerte produktet (1,0 ekvivalent) og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalent) ble suspendert i vannfri EtOH ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og etterfølgende fylt med H2. Den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfasre over natten. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til refluks over natten. Løsningen ble deretter filtrert gjennom celitt og fordampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i CH2CI2 og konsentrert NH4OH ble tilsatt til pH 11 ble oppnådd. NH4CI således dannet, ble filtrert fra. De to fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04). Fordamping av løsemidlet og triturering av residuet med eter ga et lysegrønt pulver. LC/MS m/z 318,1 (MH+), Rf 1,11 minutter.
4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}-kinolin-2(lH)-on
LiHMDS (3,5 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyirdin-2-yl} acetat (1,0 ekvivalent) i THF ved -40 °C. Etter 10 min ble en løsning av 2-aminobenzenkarbonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 1 time og deretter varmet til 60 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og stoppet med NH4CI (aq, mettet). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ganger). Produktet falt ut av den organiske løsningen i løpet av ekstraksjonene. Fordamping av løsemidlet under redusert trykk ga et brunt faststoff som ble triturert gjentagende med MeOH og aceton hvilket ga et gulgrønt pulver. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rf 1,48 minutter.
Eksempel 20
2-(4-etylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril
2,6-dinitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) og etylpiperazin (3,6 ekvivalenter) ble løst i DMF. Den resulterende løsningen ble varmet til 90 °C i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i H2O. Det dannede presipitatet ble filtrert hvilket ga det ønskede produktet som et brunt faststoff. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rf 1,69 minutter.
6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzenkarbonitril
2-(4-etylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) ble løst i EtOH og EtOAc. Kolben ble overstrømmet med N2 og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalent) ble tilsatt. Kolben ble evakuert og overstrømmet med H2 tre ganger. Den resulterende blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterlaget ble vasket med EtOAc. Løsemidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 231,2 (MH+), Rf 1,42 minutter.
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4-etylpiperazin-l-yl)kinolin-2(lH)-on t-BuLi (3,1 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,0 ekvivalent) og 6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) i THF ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Den resulterende blandingen ble stoppet med NH4CI (aq, mettet) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med H20 og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga et brunt faststoff. Det urene materialet ble triturert med CH2C12 og MeOH og ga et gyldenbrunt faststoff. LC/MS m/z 389,1 (MH+), Rf 1,80 minutter.
Eksempler 21 -117
2-aminobenzonitrilene eller isatosyreanhydridutgangsmaterialene anvendt for å syntetisere eksemplene 21-117, kan lett oppnås av fagmannen. De er enten kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved å følge eksemplene vist ovenfor (for eksempel eksemplene 1,2 og 20). Anhydridet 6-klor-l-(fenylmetyl)-2H-3,l-benzoksazin-2,4(lH)-dion ble syntetisert ved å følge den generelle isatosyreanhydridsyntesefrem-gangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 1981,24 (6), 735 og J. Heterocycl. Chem., 1975,12(3), 565.
Benzimidazolacetatene ble dannet ved å reagere aryldiaminer med etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid som vist i eksempel 1. De ønskede diaminene som ble anvendt i syntesene, er også lett tilgjengelige for fagmannen og kan syntetiseres ved å følge fremgangsmåte 1-8. Isatosyreanhydridene ble koblet med benzimidazolacetatene ved anvendelse av fremgangsmåte D. 2-aminobenzonitrilene ble koblet med benzimidazolacetatene ved anvendelse av fremgangsmåte B, koblingsfremgangsmåten i eksempel 20 eller den generelle fremgangsmåten fremsatt nedenfor.
Fremgangsmåte E
LiHMDS (3-4 ekvivalenter) ble tilsatt til benzimidazolacetatet (1,0 ekvivalent) i THF (ved en konstant temperatur varierende fra -78 °C til 0 °C). Etter 20 min ble en løsning av 2-aminobenzonitril (1,1 ekvivalenter) i THF deretter tilsatt. Det resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 1-3 timer og ble deretter varmet til ca. 40 °C-65 °C (1 time til 12 timer). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og stoppet med NH4C1 (mettet, vandig). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 eller EtOAc, og de organiske ekstraktene ble samlet opp, tørket (Na2S04) og filtrert. Fordamping av løse-midlet under redusert trykk og rensing av residuet med silikagelkromatografi eller HPLC, ga 4-aminokinolinonprodukter.
UNDERSØKELSESFREMGANGSMÅTER
In v/Yrø-kinaseundersøkelser for reseptortyrosinkinaser
Kinaseaktiviteten til forskjellige proteintyrosinkinaser kan måles ved å tilveiebringe ATP og et egnet peptid eller proteintyrosininneholdende substrat og å undersøke over-føringen av fosfatdelen til tyrosinresiduet. Rekombinante proteiner som korresponderer til cytoplasmiske domener i flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) og bFGF-reseptorer, ble uttrykt i Sf9-insektsceller ved anvendelse av et Baculovirus ekspresjonssystem (In Vitrogen) og renset via Glu-antistoffinteraksjon (for Glu-epitopmerkede konstruksjoner) eller med metallionekromatografi (for His6-merkede konstruksjoner). For hver under-søkelse ble testforbindelsene seriefortynnet i DMSO og deretter blandet med passende kinasereaksjonsbuffer pluss ATP. Kinaseprotein og et passende biotinylert peptid-substrat ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 100 ul, reaksjonene ble inkubert i 1-2 timer ved romtemperatur og stoppet ved tilsetning av 50 ul 45 mM EDTA, 50 mM Hepes, pH 7,5. Stoppet reaksjonsblanding (75 ul) ble overført til en streptavidinbelagt mikro-titerplate (Boehringer Mannheim) og inkubert i 1 time. Fosforylert peptidprodukt ble målt med DELFIA-tidoppløst fluorescenssystem (Wallac) ved anvendelse av et Eu-merket antifosfotyrosinantistoff PT66 med modifikasjonen at DELFIA-undersøkelses-bufferen ble supplementert med 1 mM MgCl2 i antistoffortynningen. Tidsoppløst fluor-escens ble avlest på et Wallac 1232 DELFIA fluorometer. Konsentrasjonen av hver forbindelse for 50 % inhibering (IC50) ble beregnet ved ikke-lineær regresjon ved anvendelse av XL Fit dataanalysesoftware.
Flt-1, KDR og bFGFR-kinaser ble undersøkt i 50 mM Hepes pH 7,0,2 mM MgCl2,
10 mM MnCl2,1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 uM ATP og 0,42 uM biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2, Flt-1, KDR og bFGFR-kinaser ble tilsatt ved 0,1 \ ig/ m\, 0,05 |ig/ml eller 0,1 ug/ml respektivt.
Hver av følgende forbindelser ble syntetisert og undersøkt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor:
3 - { 5-[2-(etylanilino)etoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} -4-hydroksy-2( 1 H)-kinolinon; 3- [5-(4-aminofenoksy)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroksy-2(IH)-kinolinon; 3 - {6- [[2-(dimetylamino)etyl] (metyl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} -4-hydroksy-2( 1H)-kinolinon; 4- hydroksy-3 -[5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-kinolinon; 3-[5-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroksy-2(lH)kinolin^ N,N-dimetyl-2-(2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinyl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; 3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)kinolinon; 3-{5-[3-(dimetylamino)-l-pyrrolidinyl]^^ 3- ( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2-okso-1,2-dihydro-4-kinolinkarboriitril; 4- amino-3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3 -[6-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2(1 H)-kinolinon; 4-amino-3 -[6-(3 -amino-1 -pyrrolidinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2(1 H)-kinolinon; 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinyl)-lH-benzimidazol-5-karborntril; 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinyl)-N,N-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboksamid;
4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)-1 -pyrrolidinyl]-1 H-benzimidazol-2-yl}-2( 1H)-kinolinon;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3 -kinolinyl)-1 H-benzimidazol-6-karboksimidamid; 4-arnino-3-[5-(4-morfolinylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH^ 4-amino-3-[5-(dimetylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(l-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(2-tienyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3- {5-[3-(l -pyrrolidinyl)propoksy]-1 H-benzimidazol-2-yl}-2(l H)-kinolinon; 4-amino-3- {5-[3-(4-morfolinyl)propoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-[5-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kin^ 4-amino-3-[5-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-kinolinon; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[hydroksy(oksido)amino]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5- [2-(4-morfolinyl)etoksy] -2(1 H)-kinolinon; 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2( 1 H)-kinolinon; 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5- [(1 -metyl-3 -piperidinyl)oksy] -2(1 H)-kinolinon; 4-amino-6-klor-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 4-amino-6-klor-3-{5-[3-(dimetylamino)-l-pyrrolidinyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-kinolinon;
4-amino-6- [hydroksy(oksido)amino] -3 - {5-[2-(4-morfolinyl)etoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-kinolinon;
4-amino-5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(2-pyridiny 4-amino-6-fluor-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazoI-2-yl]-2(lH)-kinoH 4-amino-3 - {5- [3 -(dimetylamino)-1 -pyrrolidinyl]-1 H-benzimidazol-2-yl} -6-fluor-2( 1H) kinolinon;
3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(tetrahydro-2-furanylmetyl)amino]-2(lH)-kinol^ 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-(metylamino)-2(lH)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(etylamino)-2( 1 H)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- {[2-( 1 -metyl-2-pyrrolidinyl)etyl] amino} -2( 1 H)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(4-pipeirdinylmetyl)amino] -2(1 H)-kinolinon; 3- (lH-benzimidazol-2-yl)-4-(4-fluoranilino)-2(lH)-kinolinon; 4- (l-azabisyWo[2.2.2]olrt-3-ylamino)-3-(lH-benzirnidazol-2-yl)-2(lH)-kinolinon; 3- (lH-benzirnidazol-2-yl)-4-(lH-benzimidazol-6-ylamino)-2(lH)-kinolinon; 4- anilino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2(lH)-kinolinon; 3- (lH-benzimidazol-2-yl)-4-(metoksyamino)-2(lH)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(1 H-imidazol-5-ylmetyl)amino] -2(1 H)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(4-morfolinylamino)-2( 1 H)-kinolinon; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-hydrazino-2( 1 H)-kinolinon; 4- (l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-(lH-beri2imidazol-2-yl)-2(lH)-kinolinon; 4-( 1-azabisyklo [2.2.2] okt-3-ylamino)-3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-2( 1 H)-kinolinon;
4-[(2-metoksyetyl)amino]-3-[6-4-[(2-hydroksyetyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
4-(metoksyamino)-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-M^ 3 -[5-(4-morfolinyi)-1 H-benzimidazol-2-yl]-4-(3 -piperidinylamino)-2(l H)-kinolinon; 3 - [5 -(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4-[(3 -piperidinylmetyl)amino] -2( 1H)-kinolinon;
4-{[2-(dimetylamino)etyl]ammo}-3-^ kinolinon; 3- [5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]^ 2(lH)-kinolinon; 4- {[2-(metylamino)etyl]amino}-3-^ kinolinon; 3- [5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(3-pyrrolidinylarnino)-2(lH)-kinolinon; 4- [(2-amino-4-metylpentyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
4-[(2-amino-3-metylbutyl)ammo]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-y^ kinolinon; 3 -(5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(3 -piperidinylamino)-2( 1 H)-kinolinon; 4- [(2-aminosykloheksyl)amino] -3 - [5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2( 1H)-kinolinon;
4-[(2-aminosykloheksyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon; 3- (lH-benzimidazol-2-yl)-4-hydroksybenzo[g]kinolin-2(lH)-on; 4- amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH 4-amino-54(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyri kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5 - [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -3 H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}kin^ 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-klorkinoH^ 2(lH)-on; 4- [(3 R)-1 -azabisyklo[2.2.2] okt-3 -ylamino]-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-klorkinolin-2(lH)-on; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(3R)-3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]kinolin-2( 1 H)-on;
3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-ldor-4-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrTolidin-l-yl]]dno 2(lH)-on;
4- amino-3 -[5-(4-etylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -1 -metylkinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 -(6-piperazin-1 -yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - [6-(pyirdin-4-ylmetyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylpiperazin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 -[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(6-metyl-5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-{5-[(l-metylpiperidin-3-yl)oksy
4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorM kinolin-2(lH)-on;
4-ammo-3-{5-[(l-metylpyrrolidin-3-yl)o^
4-amino-3-[5-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(l H)-on;
4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetylamino^ 2(lH)-on;
4-amino-6-klor-3 - {5- [(3 R)-3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
etyl-{4-[2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]piperazin-1- yl} acetat;
4-amino-3 - {6-[metyl( 1 -metylpiperidin-4-yl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2(lH)-on;
3- [6-(4-acetylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-4-aminokinolin-2(l H)-on;
4- amino-3-[6-( 1,4'-bipiperidin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
2- (4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylsyre;
4-amino-5-(metyloksy)-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3- {6-[4-(l -metyletyl)piperazin-1 -yl]-l H-benzimidazol-2-yI}kinolin-2(l H)-on;
{4- [2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3 -yl)-1 H-benzimidazol-6-yl]piperazin-1 - yl}eddiksyre;
4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-yl^
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-^
4-amino-3-[5-(4-etylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5- {(2S,5S)-2-[(dimetylamino)metyl]-5-metylmorfolin-4-yl} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-klor-3 -[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-klor-3 - {5-[(3 S)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl}-kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3 - {5-[(3S)-3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(pyridin-2-ylmetyl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(2R,6S)-2,6-dim^ on;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-morfolin-4-ylkinolin-2( 1 H)-on;
4-arnino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(l-metylpiperidin-3-yl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5- [(pyridin-2-ylmetyl)oksy]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(pyridin-4-ylmetyl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloksy)kinolin-2(lH)-on;
4-arnino-3-(5-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloksy)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorM oksy)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5 -morfolin-4-ylkinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]kinolin-2( 1H)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4-metylpiperazin-l-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
3- {5-[(2-morfolin-4-<y>let<y>l)oksy]-lH-benzimidazol-2-<y>l}kinolin-2(lH)-o^
4- amino-3 - {5 -[(3 -pyrrolidin-1 -ylpropyl)oksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - {5 -[(3 -morfolin-4-ylpropyl)oksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-fluor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5- [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} -6-fluor-kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluorkinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)oksy]-lH-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH) on;
4-amino-6-fluor-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)ldnolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[6-fluor-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(5- {[2-(metyloksy)etyl]oksy} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-[4,6-difluor-5-(4-mety^ on;
4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl} -5-fluor-kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-fluor-3 -[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(l H)-on;
4-amino-5-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5- [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -6-fluor-1 H-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-klor-3 - {5- [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2(lH)-on;
4-amino-6-klor-3 - {5 - [3 -(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -6-fluor-1 H-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 -(6-tiomorfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 -[5-(4-sykloheksylpiperazin-l -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - {6- [3 -(dietylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1H)-on;
4-amino-3-[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-3H-irnidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-N-metyl-N-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-1H-
benzimidazol-5-karboksamid;
4-amino-3-(5- {[4-( 1 -metyletyl)piperazin-1 -yl]karbonyl} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-6-nitrokinolin 4-amino-3 - [5 -(1,4'-bipiperidin-1 '-ylkarbonyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - {5 - [(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1H)-on;
4-amino-3-[5-( 1 -oksidotiomorfolin-4-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on; 3 - {5- [(4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl] -1 H-benzimidazol-2-yl} -4-aminokinolin-2( 1H)-on;
4-amino-3-(5- {[(3R)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]karbonyl} - lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimetylamino)pyrrolidm-l-yl]karbonyl}-lH yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5-{[4-(dimetylamino)piperidin-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
metyl-2-(4-amino-5-fluor-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylat;
4-amino-3-[5-(l,3'-bipyrrolidin-r-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin^
4-amino-3 - [5-(pyridin-3-yloksy)-1 H-be^
4-amino-5,6-bis(metyloksy)-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-kinolin-2(lH)-on;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3 -yl)-N- [2-(dimetylamino)etyl] -N-metyl-1H-
benzimidazol-5-karboksamid;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3 -yl)-N-metyl-N-( 1 -metylpyrrolidin-3 -yl)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;
4-amino-3-{5-[(5-metyl-2,5-diazabisyklo[2,2,l]hept-2-yl)karbonyl]-lH-benzirnidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5 - [(4-sykloheksylpiperazin-1 -yl)karbonyl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5-[(2-piperidin-1 -yletyl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
etyl-4- {[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3 -yl)-1 H-benzimidazol-5 -yl] amino} - piperidin-1 -karboksylat;
4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metyloksy)metyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-lH-benzimidazo yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5- [(pyridin-2-ylmetyl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - [5-(piperidin-3 -ylamino)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-5-fluor-3-{5-[(pyirdin-2-ylmetyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl^ 2(lH)-on;
etyl-4- {[2-(4-amino-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-1 H-benzimidazol-5-yl]-amino}piperidin-1 -karboksylat;
4-amino-5-lfuor-3-[5-(piperidin-3-ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-bromkinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-7-bromkinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-(5-brom-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(l H)-on;
N,N-dimetyl-2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5-karbok^
4-amino-3-(5-tien-2-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(l H)-on;
2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-N,N-dimetyl-lH-benzimidazol-5-su^ amid;
4-amino-6-jod-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5-{2-[(dimetylamino)metyl]morfolin-4-yl}-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klor-6-jod-kinolin-2(lH)-on;
4-[(3 R)-1 -azabisyklo [2.2.2] okt-3-ylamino] -3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-nitrokinolin-2(lH)-on;
4-[(3 R)-1 -azabisyklo [2.2.2] okt-3-ylamino] -3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-metylkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klorkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-bromkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-karbonitril;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-berizimidazol-2-yl)-6-fluorkinolin^ 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-bis(metyl-
oksy)kinolin-2(l H)-on;
4-[(3R)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(l^ 2(lH)-on;
l-[4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylami^ l,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-4-karboksamid;
4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(3-hydroksypropyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimetyU amino)-6-fluorkinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]0^^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-0^ kinolin-2(lH)-on;
44(3S)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-{[2-(dim^ amino)etyl] amino} -6-fluorkinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino>^ imidazol-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-^^ fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino](lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-morfo 4-ylkinolin-2(l H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6J-dilfuor-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyri^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(3-rutro^ kinolin-2(lH)-on; l-[4-[(3S)-l-azabisytøo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3^ 1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-3 -karboksamid;
4-[(3SH-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(l^^ 2(lH)-on;
6- (3-acetylfenyl)-4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)kinolin-2(l H)-on;
4-[(3S)-l-azabisyldo[222]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-klorkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylanu^ 7- morfolin-4-ylkinolin-2( 1 H)-on;
4- [(3 S)-1 -azabisyklo [2.2.2] okt-3 -ylamino] -3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-7-(syklopropy-lamino)-6-fluorkinolin-2( 1 H)-on;
N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-^ okso-l,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl}acetamid;
4-[(3S)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-^ metylpiperazin-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-fluor-7-(lH-imidazol-l-yl)-3-(3H^ imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7 pyridin-2-yletyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)4-azabisyUo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-piperidin-1 -ylkinolin-2( 1 H)-on;
6-klorO-(3H-imidazo[4,5-b]pyirdin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
etyl4-[4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-ber^imidazol-2-yl)-6
okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-4-karboksylat;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamm^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1 -ylkinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.22]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2-(trifluormetyl)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.22]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2 (metyloksy)fenyl]kinolin-2( 1 H)-on;
etyl-l-[4-[(3S)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylam^ okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-3 -karboksylat;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4-etylfen^ kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2-metylpropyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-metylkiM 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-(2,4-diklorfenyl)-3-(3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3-(rrifluor-metyl)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(dimetylamino)kinolin-2( 1 H)-on; 4-hydroksy-3-(l H-imidazo[4,5-f]kinolin-2-yl)kinolin-2(l H)-on; 4-hyd^oksy-3-(lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2^ okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4-[4-[(3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-ylamino]-3-(lH-ber^imidazol-2-yl)-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzamid; N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yla^^ okso-l,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl}acetamid; 3- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre; 4- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre; N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-berÆirnidazol-2-yl)-7-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl} acetamid;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klor-6-(2-metylfenyl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-berLzimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-di-hydrokinolin-7-karbonitril;
4-[(3R)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(l^ kinolin-2(lH)-on;
4-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-dihydrokinolin-7-yl]benzamid;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(metyl-oksy)kinolin-2(l H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-ber^imidazol-2-yl)-6-klor-7-(di-metylamino)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-ben2imidazol-2-yl)-7-(dim amino)-6-j odkinolin-2( 1 H)-on; 3- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(lH-imidazol-1 -yl)-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre; 4- [4-[(3R)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-7-piperidin-1 -yl-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloksy)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[22.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-8-metylkinolin^ 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-kinolin-2(lH)-on; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-metyl-4-(piperidin-3 -ylamino)kinolin-2(l H)-on; 4-[(3 S)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3 -ylamino]-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-[2-(metyloksy)-fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyldo[222]okt-3-ylammo]-3^ fenyl]kinolin-2(l H)-on;
3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6J-difluor-4-(piperidin-4-ylamino)ldnolin-2(lH)-on^ 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-4-(pyrrolidin-3-ylamino)kinolin-2( 1 H)-on; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-klor-4-[(3 -morfolin-4-ylpropyl)amino]kinolin-2( 1 H)-on;
6-ldor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylamino)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-2-ylmetyl)am kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl4H^ 2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylamin^ 2(lH)-on;
6-klor-4-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-3-(5-^ kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-k^ 2-yl)kinolin-2(l H)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-3-ylmetyl)amino kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3 -(5 -morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(piperidin-4-ylmetyl)amino] - kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R,2R)-2-aminosykloheksyl] amino} -6-klor-3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(4-aminosykloheksyl)amino]-6-klor-3-(5-morfolm^ kinolin-2(lH)-on;
4-{[(2S)-2-amino-3-metylbutyl]amino}-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benz^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-( {[4-(aminometyl)fenyl]metyl} amino)-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(pyrrolidin-2-ylmetyl)amino] - kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R)-1 -(aminometyl)propyl] amino} -6-klor-3-(5 -morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 S)-2-amino-1 -(fenylmetyl)etyl] amino} -6-klor-3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(l H)-on;
6-klor-4- {[3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)propyl] amino} -3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-{[l-(fenylmetyl)pipeirdin-4-yl]-amino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3 -(5 -morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[(3 -morfolin-4-ylpropyl)amino] - kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidin-l-yletyl)amino]-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4-{[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4- {[2-(metylamino)etyl] amino} -3 -(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4- {[(2-metyl-1 -piperidin-4-yl-1 H-benzimidazol-5-yl)metyl] amino} -3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-pyrrolidin-l-yletyl)amino]-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylamino)kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R,2R)-2-aminosykloheksyl]amino} -6-klor-3 - [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benz-
imidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4- [(4-aminosykloheksyl)amino] -6-klor-3 - [5 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(l H)-on;
4-( {[4-(aminometyl)fenyl]metyl} amino)-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-4-{[2-(metylamino)etyl]amino}-3-[5-(4-mety^^ 2-yl]kinolin-2(l H)-on;
6-klor-3 - [5 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4- {[3 -(4-metylpiperazin-1 - yl)propyl]amino}kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-I H-benzimidazol-2-yl]-4- {[ 1 -(fenylmetyl)-piperidin-4-yl] amino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(2-pyrrolidin-l-yletyl)-amino]kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(pyrrolidin-3-ylamino)-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(piperidin-4-ylamino)-kinolin-2(lH)-on;
6- klor-3 -(5 -morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(2-piperidin-2-yletyl)amino] - kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-7-Mor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
7- klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylamino)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(piperidin-2-ylmetyl)-amino]kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpipera2in-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2S)-pyrrolidin-2 metyl] amino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3 - [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4- {[(2R)-pyrrolidin-2-yl-metyl] amino }kinolin-2(l H)-on;
6-klor-4-({[(2S)-l-etylpyrrolidin-2-yl]metyl}amino)-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-4-( {[(2R)-1 -etylpyrrolidin-2-yl]metyl} amino)-3 -[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[4-(metyloksy)-fenyl]kinolin-2(lH)-on; og
6-(3-aminofenyl)-4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on.
Hver av forbindelsene ovenfor viste IC50-verdier på mindre enn 10 uM med hensyn til VEGFR1, VEGFR2 og bFGF.
Det er å forstå at de organiske forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan fremvise tautomerfenomen.
Claims (11)
1.
Fremgangsmåte for å syntetisere en 4-aminosubstituert forbindelse med struktur I, karakterisert ved at den innbefatter å omsette et substituert eller usubstituert etyl 2-benzimidazolyl-2-acetat med et substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril og en base eller en Lewis-syre, hvori den 4-amino-substituerte forbindelsen med struktur I er tilveiebrakt og den 4-amino-substituert forbindelsen med formel I har følgende struktur
hvori
Y eren-NR12R1<3->gruppe;
Z er en NR<14->gruppe;
R<1>, R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>-grupper, -NR16R17-grupper, usubstituert C1-2 alkylgrupper, fenylgrupper som usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-2 alkylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluormetyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci.2 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)PJ "grupper;
R<5>, R<6>, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<l9>grupper, -NR20R21 grupper, -S(<=>0)2R<24>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl,
eller morfolinyl og -C(=0)R<25>grupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13>erH;
R15 og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R<1>6 og R2<0> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<1>7 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3,-usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; og
R<18>, R<24> og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci.2 alkylgruppe eller cykloheksyl; og
ytterligere hvori minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er valgt fra gruppen som består av amidinylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-3 alkylgrupper, -NH2> -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3 eller -C(0)OCH2CH3 og -C(=0)R<25>grupper hvori R<25> er valgt fra gruppen bestående av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci-2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det substituerte eller usubstituerte etyl 2-benzimidazolyl-2-acetatet omsettes med substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril og Lewis-syren.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Lewis-syren et tinntetraklorid.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det substituerte eller usubstituerte etyl 2-benzimidazolyl-2-acetatet omsettes med det substituerte eller usubstituerte 2-aminobenzonitrilet og basen.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at basen er litium bis(trimetylsilyl)amid.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter tilsetning av litium bis(trimetylsilyl)amid til det substituerte eller usubstituerte etyl 2-benzimidazolyl-2-acetatet i tetrahydrofuran, og deretter tilsette det substituerte eller usubstituerte 2-aminobenzonitrilet.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter å tilveiebringe etyl 2-benzimidazolyl-2-acetatet ved omsetting av 3-etoksy-3-iminopropanoathydroklorid med et substituert eller usubstituert 1,2-fenylendiamin.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at 3-etoksy-3-iminopropanoathydroklorid omsettes med et substituert eller usubstituert 1,2-fenylendiamin som innbefatter røring av etyl 3-etoksy-3-iminopropanoat og det substituerte eller usubstituerte 1,2-fenylendiaminet i etanol ved en temperatur på 90°C.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter omsetting av etyl 2-cyanoacetat med etanol for å gi etyl 3-etoksy-3 -iminopropanoathydrokloridet.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den 4-aminosubstituerte forbindelsen med struktur I er 4-amino-5-fluor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(l H)-on.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Lewis-syren er tinntetraklorid eller basen er litium bis(trimetylsilyl)amid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23215900P | 2000-09-11 | 2000-09-11 | |
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) | 2000-09-11 | 2001-09-11 | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20071888L NO20071888L (no) | 2003-03-25 |
NO328723B1 true NO328723B1 (no) | 2010-05-03 |
Family
ID=22872101
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031097A NO324155B1 (no) | 2000-09-11 | 2003-03-10 | Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament |
NO20071888A NO328723B1 (no) | 2000-09-11 | 2007-04-12 | Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031097A NO324155B1 (no) | 2000-09-11 | 2003-03-10 | Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6605617B2 (no) |
EP (3) | EP1849782A1 (no) |
JP (4) | JP4361727B2 (no) |
KR (3) | KR100728797B1 (no) |
CN (1) | CN100351249C (no) |
AP (1) | AP1666A (no) |
AT (2) | ATE386736T1 (no) |
AU (2) | AU9327501A (no) |
BG (1) | BG66087B1 (no) |
BR (2) | BRPI0113757B1 (no) |
CA (1) | CA2421120C (no) |
CY (2) | CY1108070T1 (no) |
CZ (1) | CZ304344B6 (no) |
DE (2) | DE60132937T2 (no) |
DK (2) | DK1317442T3 (no) |
DZ (1) | DZ3425A1 (no) |
EA (1) | EA006711B1 (no) |
EC (1) | ECSP034548A (no) |
ES (2) | ES2250480T3 (no) |
HK (2) | HK1053644A1 (no) |
HU (1) | HU230787B1 (no) |
IL (3) | IL154618A0 (no) |
MA (1) | MA27957A1 (no) |
MX (1) | MXPA03002032A (no) |
NO (2) | NO324155B1 (no) |
NZ (1) | NZ524717A (no) |
OA (1) | OA12428A (no) |
PL (1) | PL211125B1 (no) |
PT (1) | PT1650203E (no) |
SG (2) | SG129306A1 (no) |
SK (1) | SK287181B6 (no) |
UA (1) | UA75086C2 (no) |
WO (1) | WO2002022598A1 (no) |
ZA (1) | ZA200301578B (no) |
Families Citing this family (170)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE448226T1 (de) | 2000-09-01 | 2009-11-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung |
AU9327501A (en) | 2000-09-11 | 2002-03-26 | Chiron Corp | Quinolinone derivatives |
US20030028018A1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
JP2004536113A (ja) * | 2001-07-03 | 2004-12-02 | カイロン コーポレイション | チロシンキナーゼおよびセリン/スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物 |
US7642278B2 (en) * | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
EP1460067A4 (en) * | 2001-11-26 | 2005-12-07 | Takeda Pharmaceutical | BICYCLIC DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCTION OF THE DERIVATIVE, AND USE THEREOF |
US6822097B1 (en) * | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Amgen, Inc. | Compounds and methods of uses |
WO2003106452A2 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antagonists of melanin concentrating hormone receptor |
DE10238002A1 (de) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
JP4613130B2 (ja) * | 2002-08-23 | 2011-01-12 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用 |
US20050256157A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Combination therapy with CHK1 inhibitors |
US7825132B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
AU2003275282A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel tyrosine kinase inhibitors |
CN100377709C (zh) * | 2002-11-13 | 2008-04-02 | 希龙公司 | 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法 |
BR0316229A (pt) * | 2002-11-13 | 2005-10-04 | Chiron Corp | Métodos de tratamento de câncer e métodos relacionados |
EP1590339A4 (en) * | 2003-01-28 | 2007-07-25 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
US7627675B2 (en) * | 2003-05-01 | 2009-12-01 | Cisco Technology, Inc. | Methods and devices for regulating traffic on a network |
BRPI0412876A (pt) | 2003-07-22 | 2006-10-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase |
EP1648455A4 (en) | 2003-07-23 | 2009-03-04 | Exelixis Inc | MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE |
CN101160308B (zh) * | 2003-11-07 | 2011-05-25 | 诺华疫苗和诊断公司 | 具有改进药物特性的喹啉酮类化合物的药学上可接受的盐 |
CN102225926A (zh) | 2003-11-07 | 2011-10-26 | 诺华疫苗和诊断公司 | 具有改进药物特性的喹啉酮类化合物的药学上可接受的盐 |
WO2005048953A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Amide derivatives as kinase modulators |
WO2005054183A2 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | The Scripps Research Institute | Quinolinone based protein kinase inhibitors |
CN1960731B (zh) * | 2004-02-20 | 2011-12-07 | 诺华疫苗和诊断公司 | 调节炎性和转移过程的方法 |
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
US7723340B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-05-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7521446B2 (en) | 2005-01-13 | 2009-04-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7759342B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-07-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
CA2596084A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Treatment of metastasized tumors with quinolinone benzimidazole compounds |
PL2351772T3 (pl) | 2005-02-18 | 2017-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Białka i kwasy nukleinowe z bakterii Escherichia coli związanej z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych/posocznicą |
NZ560929A (en) | 2005-02-18 | 2009-12-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
PT1885187E (pt) * | 2005-05-13 | 2013-12-16 | Novartis Ag | Métodos para o tratamento de cancro resistente a fármacos |
US8222413B2 (en) | 2005-05-17 | 2012-07-17 | Novartis Ag | Methods for synthesizing heterocyclic compounds |
MX2007014782A (es) | 2005-05-23 | 2008-02-19 | Novartis Ag | Formas cristalinas y otras formas de las sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2 -il]-1h quinolin-2-ona. |
US20100017895A1 (en) | 2005-07-18 | 2010-01-21 | Amy Weiner | Small animal model for hcv replication |
KR20080055914A (ko) * | 2005-10-14 | 2008-06-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-3-메틸-피라졸로[3,4-b][1,4] 벤조디아제핀의 투여 섭생 |
AU2006310339B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
US20110180430A1 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
CA2628206A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
EP3714900A1 (en) | 2005-11-04 | 2020-09-30 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
DE102005054904A1 (de) * | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices |
TW200730176A (en) | 2005-11-29 | 2007-08-16 | Novartis Ag | Formulations of quinolinones |
AU2006321602B2 (en) | 2005-12-08 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Effects of inhibitors of FGFR3 on gene transcription |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
BR122019013216B8 (pt) | 2006-01-27 | 2021-07-27 | Seqirus Uk Ltd | ensaio imunológico para análise de uma vacina contra influenza |
PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
TW200803855A (en) * | 2006-02-24 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
ES2388556T3 (es) * | 2006-03-23 | 2012-10-16 | Novartis Ag | Compuestos inmunopotenciadores |
EP2357184B1 (en) | 2006-03-23 | 2015-02-25 | Novartis AG | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
CA2647100A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
CA2646349A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
US20100285062A1 (en) | 2006-03-31 | 2010-11-11 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
AR060358A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
JP2009534400A (ja) | 2006-04-19 | 2009-09-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インダゾール化合物およびcdc7の阻害方法 |
US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
KR20150004441A (ko) | 2006-07-07 | 2015-01-12 | 칼립시스, 인코포레이티드 | Pde4의 바이사이클릭 헤테로아릴 억제제 |
US8138205B2 (en) | 2006-07-07 | 2012-03-20 | Kalypsys, Inc. | Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4 |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
EP2586790A3 (en) | 2006-08-16 | 2013-08-14 | Novartis AG | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
EP3456348A1 (en) | 2006-09-11 | 2019-03-20 | Seqirus UK Limited | Making influenza virus vaccines without using eggs |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
CN101553252A (zh) | 2006-12-06 | 2009-10-07 | 诺华有限公司 | 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗 |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
CN103214482B (zh) * | 2007-04-03 | 2016-06-29 | 阵列生物制药公司 | 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 |
KR20120011093A (ko) * | 2007-05-09 | 2012-02-06 | 화이자 인코포레이티드 | 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도 |
AU2008269439B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-12-19 | Novartis Ag | Low-additive influenza vaccines |
GB0713880D0 (en) * | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
RS51660B (en) | 2007-09-14 | 2011-10-31 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1`, 3`-DISUPSTITUATED-4-PHENYL-3,4,5,6-TETRAHYDRO-2H, 1`H- [1,4`] BIPYRIDINYL-2`-ONE |
TW200922566A (en) | 2007-09-14 | 2009-06-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
KR20100093129A (ko) | 2007-12-20 | 2010-08-24 | 노파르티스 아게 | Pi 3 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체 |
AU2009227674C1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-29 | Seqirus UK Limited | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
AR070924A1 (es) * | 2008-03-19 | 2010-05-12 | Novartis Ag | Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona |
RU2510396C2 (ru) | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
WO2010100632A2 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
SG175092A1 (en) | 2009-04-14 | 2011-11-28 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
EP2424565A1 (en) | 2009-04-27 | 2012-03-07 | Novartis AG | Adjuvanted vaccines for protecting against influenza |
US8492374B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-07-23 | Industrial Technology Research Institute | Azaazulene compounds |
AR078411A1 (es) | 2009-05-07 | 2011-11-09 | Lilly Co Eli | Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende |
MY153912A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
ME01573B (me) | 2009-05-12 | 2014-09-20 | Addex Pharma Sa | DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
SG177533A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-02-28 | Novartis Ag | Conserved escherichia coli immunogens |
RU2585227C2 (ru) | 2009-07-15 | 2016-05-27 | Новартис Аг | Композиции белка f rsv и способы их получения |
ES2526996T3 (es) | 2009-07-16 | 2015-01-19 | Novartis Ag | Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli |
WO2011033588A1 (ja) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | 株式会社アドバンテスト | 試験装置および試験方法 |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
JP2013514986A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | ノバルティス アーゲー | 血液癌の処置方法 |
US9173954B2 (en) | 2009-12-30 | 2015-11-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polysaccharide immunogens conjugated to E. coli carrier proteins |
PT2558095T (pt) | 2010-04-16 | 2019-01-29 | Novartis Ag | Composto orgânico para utilização no tratamento do cancro hepático |
MA34106B1 (fr) | 2010-04-16 | 2013-03-05 | Novartis Ag | Combinaison de composés organiques |
KR20130121699A (ko) | 2010-05-28 | 2013-11-06 | 테트리스 온라인, 인코포레이티드 | 상호작용 혼성 비동기 컴퓨터 게임 기반구조 |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
AR081776A1 (es) | 2010-06-30 | 2012-10-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona, proceso para la produccion de la composicion |
US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
EP2611808B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-12 | Merck Patent GmbH | Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists |
JO3062B1 (ar) * | 2010-10-05 | 2017-03-15 | Lilly Co Eli | R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري |
CA2814996C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
WO2012062759A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
CN103261195B (zh) | 2010-11-08 | 2015-09-02 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
EP2667892B1 (en) | 2011-01-26 | 2019-03-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Rsv immunization regimen |
PE20140293A1 (es) | 2011-01-31 | 2014-03-19 | Novartis Ag | Novedosos derivados heterociclicos |
WO2012125812A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Novartis Ag | Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects |
SG194755A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-12-30 | Novartis Ag | Pre-fusion rsv f antigens |
JP2014515353A (ja) | 2011-05-19 | 2014-06-30 | ノバルティス アーゲー | 腺様嚢胞癌の治療に使用するための4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1h−キノリン−2−オン |
EP2554662A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-06 | M Maria Pia Cosma | Methods of treatment of retinal degeneration diseases |
JP2014526506A (ja) | 2011-09-15 | 2014-10-06 | ノバルティス アーゲー | 中等度肝障害患者の癌治療における4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1h−キノリン−2−オンの使用 |
WO2013061305A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease |
WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
US9493517B2 (en) | 2011-11-07 | 2016-11-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule |
IN2014DN05869A (no) | 2012-01-31 | 2015-05-22 | Novartis Ag | |
NZ700924A (en) | 2012-05-16 | 2016-02-26 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
CA2878251A1 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
AU2013326584B2 (en) | 2012-10-02 | 2016-12-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nonlinear saccharide conjugates |
WO2014058785A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Novartis Ag | Combination therapy |
CN103804353A (zh) * | 2012-11-01 | 2014-05-21 | 常辉 | 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途 |
US9987344B2 (en) | 2012-11-30 | 2018-06-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pseudomonas antigens and antigen combinations |
EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
WO2014127214A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
CA2900680C (en) | 2013-02-20 | 2021-08-10 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Quinoline and quinazoline compounds and uses thereof for treating and/or preventing diseases |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
EP3003377A1 (en) | 2013-05-31 | 2016-04-13 | Novartis AG | Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
CN107935988A (zh) | 2013-10-14 | 2018-04-20 | 卫材R&D管理有限公司 | 选择性取代的喹啉化合物 |
PT3057964T (pt) | 2013-10-14 | 2020-02-25 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compostos de quinolina seletivamente substituídos |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
JP6426194B2 (ja) | 2013-11-01 | 2018-11-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物の結晶形態及びその使用 |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
BR112016011811A2 (pt) | 2013-12-06 | 2017-08-08 | Novartis Ag | Uso de um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase seletivo de alfa-isoforma, regime terapêutico e pacote |
KR102502485B1 (ko) | 2014-01-21 | 2023-02-21 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
UA121965C2 (uk) | 2014-01-21 | 2020-08-25 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування |
US20170165230A1 (en) | 2014-04-09 | 2017-06-15 | Christopher Rudd | Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity |
PL3157566T3 (pl) | 2014-06-17 | 2019-10-31 | Vertex Pharma | Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr |
GB201506423D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Tc Biopharm Ltd | Gamma delta T cells and uses thereof |
SG11201700134PA (en) | 2014-07-09 | 2017-02-27 | Tc Biopharm Ltd | Gamma delta t cells and uses thereof |
WO2016055916A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Novartis Ag | Therapeutic combination for the treatment of cancer |
KR101693781B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2017-01-09 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법 |
CN104774221B (zh) * | 2015-03-19 | 2017-02-08 | 广西师范大学 | 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用 |
CN104817535A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-08-05 | 广西师范大学 | 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用 |
CN104725431B (zh) * | 2015-03-19 | 2017-05-17 | 广西师范大学 | 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用 |
JP6898306B2 (ja) | 2015-08-07 | 2021-07-07 | ハルビン チェンバオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Fgfr及びvegfr阻害剤であるビニル化合物 |
WO2017040963A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Forma Therapeutics, Inc. | [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors |
EP3355926A4 (en) | 2015-09-30 | 2019-08-21 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS |
KR20180073674A (ko) | 2015-11-02 | 2018-07-02 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제에 대한 투여 요법 |
EP3231434A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-18 | Fundacio Centre de Regulacio Genomica | Method of treatment of parkinsonism |
AU2017324713B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
JP2019533641A (ja) | 2016-09-08 | 2019-11-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物の結晶形態およびその使用 |
AU2017324716B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
CN107935858B (zh) * | 2016-10-12 | 2020-09-08 | 利尔化学股份有限公司 | 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法 |
US11384075B2 (en) | 2017-06-27 | 2022-07-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone compounds |
MX2020005344A (es) | 2017-11-24 | 2020-08-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de pirazolopiridinona. |
KR20200090828A (ko) | 2017-11-24 | 2020-07-29 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 피라졸로피리디논 화합물 |
EP3722282A4 (en) | 2017-12-07 | 2021-04-14 | Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co., Ltd. | SALT FORM AND CRYSTALLINE FORM FOR USE AS FGFR AND VEGFR INHIBITOR COMPOUNDS, AND CORRESPONDING METHOD OF PREPARATION |
CN109553534A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-04-02 | 常州大学 | 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法 |
US10835531B1 (en) | 2019-06-18 | 2020-11-17 | Oncology Venture ApS | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients |
GB201909191D0 (en) * | 2019-06-26 | 2019-08-07 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US207883A (en) * | 1878-09-10 | Improvement in drafting-pencils | ||
US158224A (en) * | 1874-12-29 | Improvement in eye-cups | ||
DE236459C (no) | ||||
US3663606A (en) | 1966-06-21 | 1972-05-16 | Mitsui Toatsu Chemicals | Organic imino-compounds |
DE2363459A1 (de) | 1973-12-20 | 1975-06-26 | Basf Ag | Neue fluoreszierende chinolinverbindungen |
US4659657A (en) | 1982-12-24 | 1987-04-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases |
DE3248043A1 (de) | 1982-12-24 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten |
DE3634066A1 (de) | 1986-10-07 | 1988-04-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
US5073492A (en) | 1987-01-09 | 1991-12-17 | The Johns Hopkins University | Synergistic composition for endothelial cell growth |
JPH07121937B2 (ja) * | 1987-03-18 | 1995-12-25 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
JPH0699497B2 (ja) | 1987-04-16 | 1994-12-07 | 富士写真フイルム株式会社 | 光重合性組成物 |
GB8709448D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Heterobicyclic quinoline derivatives |
CA1300918C (en) * | 1987-06-12 | 1992-05-19 | Masataka Kamitani | Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same |
DE3932953A1 (de) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5151360A (en) | 1990-12-31 | 1992-09-29 | Biomembrane Institute | Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation |
GB9107742D0 (en) | 1991-04-11 | 1991-05-29 | Rhone Poulenc Agriculture | New compositions of matter |
GB9108369D0 (en) | 1991-04-18 | 1991-06-05 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of matter |
GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
ES2108120T3 (es) | 1991-05-10 | 1997-12-16 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf. |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
USRE37650E1 (en) | 1991-05-10 | 2002-04-09 | Aventis Pharmacetical Products, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5856115A (en) | 1991-05-24 | 1999-01-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Assay for identification therapeutic agents |
ATE239506T1 (de) | 1992-03-05 | 2003-05-15 | Univ Texas | Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren |
JP3142378B2 (ja) | 1992-06-22 | 2001-03-07 | ティーディーケイ株式会社 | 有機el素子 |
US5330992A (en) | 1992-10-23 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones |
US5646163A (en) * | 1992-10-30 | 1997-07-08 | The Procter & Gamble Company | Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials |
US5981569A (en) | 1992-11-13 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
US5763441A (en) | 1992-11-13 | 1998-06-09 | Sugen, Inc. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
JPH0743896A (ja) | 1993-07-28 | 1995-02-14 | Toyobo Co Ltd | 光重合性組成物 |
AU5881394A (en) | 1994-01-08 | 1995-08-01 | Rhone-Poulenc Agriculture Limited | Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides |
JPH0829973A (ja) | 1994-07-11 | 1996-02-02 | Toyobo Co Ltd | 光重合性組成物 |
JP3441246B2 (ja) | 1995-06-07 | 2003-08-25 | 富士写真フイルム株式会社 | 光重合性組成物 |
GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
DE69734149T2 (de) | 1996-03-15 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Cinoline derivate und verwendung als heilmittel |
DE19610723A1 (de) | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Bayer Ag | Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen |
US5942385A (en) | 1996-03-21 | 1999-08-24 | Sugen, Inc. | Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis |
CA2258728C (en) | 1996-06-19 | 2011-09-27 | Rhone Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
CA2258822A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Sean Kerwin | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
US6809097B1 (en) * | 1996-09-25 | 2004-10-26 | Zeneca Limited | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
US6111110A (en) | 1996-10-30 | 2000-08-29 | Eli Lilly And Company | Synthesis of benzo[f]quinolinones |
US6245760B1 (en) | 1997-05-28 | 2001-06-12 | Aventis Pharmaceuticals Products, Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
DE69807222T2 (de) | 1997-06-02 | 2003-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen |
WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
CA2312953A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Warner-Lambert Company | Quinolones as serine protease inhibitors |
WO1999059636A1 (fr) | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteurs de l'activite du facteur de croissance endothelial vasculaire (vegf) |
JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ3のインヒビター |
AU4584199A (en) | 1998-06-29 | 2000-01-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
US6174912B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-01-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists |
DE19841985A1 (de) | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Schering Ag | Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate |
WO2000020400A1 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
IL126953A0 (en) | 1998-11-08 | 1999-09-22 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives |
US20030087854A1 (en) | 2001-09-10 | 2003-05-08 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression |
KR100373203B1 (ko) * | 1999-03-31 | 2003-02-25 | 주식회사 엘지화학 | 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자 |
EP1183033B1 (en) | 1999-05-21 | 2006-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
JP2003171280A (ja) | 1999-06-07 | 2003-06-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍効果増強剤 |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
US6423734B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | The Procter & Gamble Company | Method of preventing cancer |
KR100298572B1 (ko) | 1999-08-19 | 2001-09-22 | 박찬구 | 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법 |
ATE290865T1 (de) | 1999-10-19 | 2005-04-15 | Merck & Co Inc | Tyrosin kinase inhibitoren |
CZ20021390A3 (cs) | 1999-10-19 | 2002-09-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitory tyrosinkinázy |
YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
US7045133B2 (en) | 2000-01-18 | 2006-05-16 | Ludwig Institute For Cancer Research | VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor |
CN1307303C (zh) | 2000-01-19 | 2007-03-28 | 帕卡什·S·吉尔 | 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物 |
GB0001930D0 (en) | 2000-01-27 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6313138B1 (en) | 2000-02-25 | 2001-11-06 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2400923A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6420382B2 (en) | 2000-02-25 | 2002-07-16 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
RU2002129574A (ru) | 2000-03-31 | 2004-04-20 | Имклон Системс Инкорпорейтед (Us) | Лечение неплотных опухолей молочной железы антагонистами рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста |
ATE448226T1 (de) * | 2000-09-01 | 2009-11-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung |
WO2002020500A2 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
AU9327501A (en) * | 2000-09-11 | 2002-03-26 | Chiron Corp | Quinolinone derivatives |
US20030028018A1 (en) | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
WO2002026716A2 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | The Procter & Gamble Company | Benzimidazoles and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
DE60113286T2 (de) | 2000-10-17 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Oral aktive salze mit tyrosinkinaseaktivität |
US6693125B2 (en) | 2001-01-24 | 2004-02-17 | Combinatorx Incorporated | Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders |
US7081454B2 (en) | 2001-03-28 | 2006-07-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2004536113A (ja) | 2001-07-03 | 2004-12-02 | カイロン コーポレイション | チロシンキナーゼおよびセリン/スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物 |
EP1447405A4 (en) | 2001-10-17 | 2005-01-12 | Kirin Brewery | QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS |
US20050256157A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Combination therapy with CHK1 inhibitors |
JP4613130B2 (ja) | 2002-08-23 | 2011-01-12 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用 |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
AU2003275282A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel tyrosine kinase inhibitors |
BR0316229A (pt) | 2002-11-13 | 2005-10-04 | Chiron Corp | Métodos de tratamento de câncer e métodos relacionados |
WO2004063151A2 (en) | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel tyrosine kinase inhibitors |
AU2003263586A1 (en) | 2003-01-09 | 2004-08-10 | University Of Delhi | A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and its derivations |
US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
US6774327B1 (en) | 2003-09-24 | 2004-08-10 | Agilent Technologies, Inc. | Hermetic seals for electronic components |
CN102225926A (zh) | 2003-11-07 | 2011-10-26 | 诺华疫苗和诊断公司 | 具有改进药物特性的喹啉酮类化合物的药学上可接受的盐 |
WO2005054183A2 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-16 | The Scripps Research Institute | Quinolinone based protein kinase inhibitors |
-
2001
- 2001-09-11 AU AU9327501A patent/AU9327501A/xx active Pending
- 2001-09-11 DE DE60132937T patent/DE60132937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 CN CNB018153712A patent/CN100351249C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 MX MXPA03002032A patent/MXPA03002032A/es active IP Right Grant
- 2001-09-11 US US09/951,265 patent/US6605617B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 AP APAP/P/2003/002781A patent/AP1666A/en active
- 2001-09-11 KR KR1020067007122A patent/KR100728797B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-11 DK DK01973722T patent/DK1317442T3/da active
- 2001-09-11 SK SK272-2003A patent/SK287181B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-11 DE DE60115069T patent/DE60115069T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 OA OA1200300072A patent/OA12428A/en unknown
- 2001-09-11 ES ES01973722T patent/ES2250480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 NZ NZ524717A patent/NZ524717A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-11 AT AT05017665T patent/ATE386736T1/de active
- 2001-09-11 BR BRPI0113757A patent/BRPI0113757B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-11 SG SG200501676A patent/SG129306A1/en unknown
- 2001-09-11 EP EP07011978A patent/EP1849782A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-11 HU HU0301045A patent/HU230787B1/hu unknown
- 2001-09-11 CA CA002421120A patent/CA2421120C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 EP EP01973722A patent/EP1317442B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 JP JP2002526851A patent/JP4361727B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-11 IL IL15461801A patent/IL154618A0/xx unknown
- 2001-09-11 PL PL361698A patent/PL211125B1/pl unknown
- 2001-09-11 DK DK05017665T patent/DK1650203T3/da active
- 2001-09-11 KR KR1020037003558A patent/KR100732206B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-11 EA EA200300354A patent/EA006711B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-11 KR KR1020067017401A patent/KR100765841B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-11 AU AU2001293275A patent/AU2001293275B2/en not_active Expired
- 2001-09-11 BR BRPI0113757A patent/BRPI0113757B8/pt unknown
- 2001-09-11 CZ CZ2003-683A patent/CZ304344B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-11 AT AT01973722T patent/ATE309996T1/de active
- 2001-09-11 EP EP05017665A patent/EP1650203B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 ES ES05017665T patent/ES2302106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-11 WO PCT/US2001/042131 patent/WO2002022598A1/en active Application Filing
- 2001-09-11 PT PT05017665T patent/PT1650203E/pt unknown
- 2001-09-11 DZ DZ013425A patent/DZ3425A1/fr active
- 2001-09-11 SG SG2008049777A patent/SG174632A1/en unknown
- 2001-11-09 UA UA2003031989A patent/UA75086C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-30 US US10/284,017 patent/US6774237B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-26 IL IL154618A patent/IL154618A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 ZA ZA200301578A patent/ZA200301578B/en unknown
- 2003-03-04 MA MA27064A patent/MA27957A1/fr unknown
- 2003-03-10 NO NO20031097A patent/NO324155B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-12 US US10/387,355 patent/US6762194B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 BG BG107709A patent/BG66087B1/bg unknown
- 2003-04-08 EC EC2003004548A patent/ECSP034548A/es unknown
- 2003-06-12 HK HK03104217A patent/HK1053644A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-07-03 US US10/613,411 patent/US6800760B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-08 US US10/886,950 patent/US7598268B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-14 HK HK04106977A patent/HK1064368A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-29 US US11/092,137 patent/US7335774B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 CY CY20051101584T patent/CY1108070T1/el unknown
-
2007
- 2007-03-12 JP JP2007062683A patent/JP2007191486A/ja not_active Withdrawn
- 2007-04-12 NO NO20071888A patent/NO328723B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-19 CY CY20081100516T patent/CY1108931T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-27 IL IL200606A patent/IL200606A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-29 JP JP2013013940A patent/JP5649672B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-24 JP JP2014032859A patent/JP2014129378A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328723B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater | |
KR101035894B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체 | |
AU2001293275A1 (en) | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |