CN1976706B - 抑制fgfr3及治疗多发性骨髓瘤 - Google Patents

抑制fgfr3及治疗多发性骨髓瘤 Download PDF

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Abstract

Figure B04832700320060515A000011
提供了抑制成纤维细胞生长因子受体3和治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的各种症状的方法，该方法包括给予对象结构I的化合物，其药学上可接受的盐、其互变体或药学上可接受的互变体的盐。结构I的化合物具有以下结构，其中含有文中所述的变量。这种化合物可用来制备用于抑制成纤维细胞生长因子受体3和用于治疗如多发性骨髓瘤等由成纤维细胞生长因子受体3介导的症状的药物。

Description

抑制FGFR3及治疗多发性骨髓瘤
发明领域
本发明一般涉及抑制成纤维细胞生长因子受体3的方法和治疗多发性骨髓瘤的方法，尤其是在具有t(4；14)染色体易位的患者或细胞中。本发明还涉及苯并咪唑喹啉酮(quinolinone)化合物在制备药物中的应用，该药物用于抑制成纤维细胞生长因子受体3和治疗多发性骨髓瘤，尤其是用于具有t(4；14)染色体易位的患者或细胞中。
发明背景
毛细血管进入人体的几乎所有组织并向这些组织提供氧和养分，同时清除废产物。在一般的条件下，排列成这些毛细血管的内皮细胞不分裂，因此，在成人体内这些毛细血管的数量或尺寸通常不增加。但是，在某些特定的正常条件下，比如组织遭受损伤时，或者在月经周期的特定阶段中，毛细血管开始快速增生。这种从现有的血管形成新的毛细血管的过程称为血管发生或新血管形成。参见Folkman的J.Scientific American第275期，150-154页(1996)。在伤口愈合过程中的血管发生是一个在成人生命过程中病理生理性的新血管形成的例子。在伤口愈合的过程中，附加的毛细血管提供氧和养分、促进肉芽组织生长、并有助于废物的清除。在愈合过程终止之后，这些毛细血管正常地退化。Lymboussaki，A的学术论文Vascular EndothelialGrowth Factors and their Receptors in Embryos，Adults，and in Tumors(成人胚体和肿瘤中的血管内皮生长因子及它们的受体)(Helsinki大学，分子/癌症生物实验室和病理学部，Haartman研究院(1999))。
血管发生还对癌细胞的生长起重要的作用。已知一旦癌细胞巢达到一定的尺寸，大致直径为1-2mm时，癌细胞必须发展向肿瘤的供血使之长得更大，因为扩散作用将不足以向癌细胞提供足够的氧和养分。因此，就期望通过抑制血管发生来使癌细胞的生长停止。
受体酪氨酸激酶(RTK)是跨膜多肽，它调节发育细胞的生长和分化、成熟组织的重建和再生。Mustonen，T等人的J.Cell Biology第129期，895-898页(1995)；Van derGeer，P等人的Ann Rev.Cell boil.第10期，251-337页(1994)。已知称为生长因子或细胞因子的多肽配体能激活RTK。RTK的信号传导涉及导致其二聚化的配体结合和该受体的外部结构域内的构象变化。Lymboussaki，A的学术论文成人胚体和肿瘤中的血管内皮生长因子及它们的受体(Helsinki大学，分子/癌症生物实验室和病理学部，Haartman研究院(1999))；Ullrich，A等人的Cell第61期，203-212页(1990)。配体与RTK的结合导致了受体在特定的酪氨酸残基处的转磷酸作用，以及随后用于胞质底物磷酸化作用的催化区域的激活。(同上)。
两个亚族的RTK对血管内皮是特异性的。它们包括血管内皮生长因子(VEGF)亚族和Tie受体亚族。第V类RTK包括VEGFR1(FLT-1)、VEGFR2(KDR(人))、F1K-1(小鼠))和VEGFR3(FLT-4)。Shibuya，M等人的Oncogene第5期，519-525页(1990)；Terman，B等人的Oncogene第六期，1677-1683页(1991)；Aprelikova，O等人的CancerRes.第52期，746-748页(1992)。
VEGF亚族的成员已被描述为能诱发血管渗透性和内皮细胞增生并进一步被鉴定为血管发生和血管生成的主要诱导剂。Ferrara，N等人的Endocrinol.Rev.第18期，4-25页(1997)。已知VEGF特异性地与包括FLT-1和FLK-1的RTK结合。参见DeVries，C等人的Science第255期，989-991(1992)；Quinn，T等人的Proc.Natl.Acad.Sci.第90期，7533-7537(1993)。VEGF刺激内皮细胞的迁移和增生，并在活体外和活体内诱发血管发生。Connolly，D等人的J.Biol.Chem.第264期，20017-20024页(1989)；Connolly，D等人的J.Clin.Invest.第84期，1470-1478页(1989)；Ferrara，N等人的Endocrino.Rew.第18期，4-25页(1997)；Leung，D.等人的Science第246期，1306-1309页(1989)；Plouet，J.等人的EMBO J第8期，3801-3806页(1989)。
由于已知血管发生对癌的生长是关键性的并能被VEGF和VEGF-RTK控制，所以已作出相当大的努力以开发能抑制或阻滞血管发生和抑制VEGF-RTK的化合物。
血小板衍生生长因子受体激酶(PDGFR)是另一种RTK。从成胶质细胞瘤到前列腺癌，许多不同实体瘤中都显示有PDGF表达。在这些不同肿瘤类型中，PDGF信号传导的生物学作用可在从癌细胞生长的自分泌刺激到涉及邻近间质和血管发生的更精细的旁分泌相互作用的范围内变化。因此，用小分子抑制PDGFR激酶的活性可干扰肿瘤生长和血管发生。
Tie-2是一种膜RTK。与其配体结合后，Tie-2被活化并将其下游信号蛋白磷酸化。然后，Tie-2激酶活性可触发细胞应答途径，该途径可导致癌内的血管稳定化。因此，阻遏Tie-2的激酶活性，同时阻遏如VEGF和FGFRl受体激酶等其它血管形成激酶的活性可有效切断癌细胞的血液供应并治疗这种疾病。
FLT-3是PDGF受体家族的一种受体酪氨酸激酶，在大多数患者中它在急性骨髓性白血病(AML)上表达，并可以野生型存在或有活性突变，这导致组成性活化的激酶功能。内部串联重复(ITD)突变在约25％的AML患者中表达并与AML患者预后不良有关。Levis，M等，Blood，99，11；2002。
c-Kit是PDGF受体家族的另一种受体酪氨酸激酶，它通常在造血祖细胞、肥大细胞和胚细胞中表达。C-kit的表达牵涉到包括肥大细胞白血病、胚细胞瘤、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病(AML)、成神经细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌在内的许多癌症。Heinrich，M.C.等，J.Clin.Onc.20，6 1692-1703，2002(综述文章)；Smolich，B.D.等，Blood，97，5；1413-1421。
c-ABL是一种酪氨酸激酶，它最初被认为是Abelson鼠白血病病毒基因组产生的癌基因产物。约90％的慢性骨髓性白血病(CML)、20-30％的急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和约1％的急性髓母细胞性白血病(AML)在第9号和第22号染色体之间有相互易位。这种易位导致费城染色体并且是嵌合BCR/ABL转录物表达的原因。
FGFR3是一种与各种癌症有关的酪氨酸激酶。成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)是IV类受体酪氨酸激酶。在约15％的多发性骨髓瘤患者中由于t(4，14)易位而使FGFR3被失去调控。这种易位造成能响应FGF1的功能性FGFR3在例如骨微环境中的表达。一些情况下，已鉴别了造成FGFR3配体非依赖性的的活化突变体。已发现这些活化的FGFR3突变会造成Ras样肿瘤进展且存在利用类似的信号途径的证据(Chesi等，Blood，2001 97 729-736)。
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性B细胞疾病，其特征为同源浆细胞在骨髓(BM)中累积和溶骨性骨损伤。自体干细胞移植(ASCT)和支持疗法的发展对该病和长期存活率已有显著影响。Attal，M.等，N.Engl.J.Med.，1996；335：91-97；和Barlogie，B.等，Blood，1997；89：789-793。然而，患者总是会复发，总的来说MM仍然是一种致命的疾病。对MM中非随机染色体易位的鉴定导致了有效预后工具的发展和对新的分子靶点的鉴定。几乎近半数的MM患者过表达由以下5种复发性免疫球蛋白重(IgH)易位中的1种异常调节的假定的癌基因：11q13(细胞周期蛋白D1)、6p21(细胞周期蛋白D3)、4p16(FGFR3和MMSET)、16q23(c-maf)和20q11(mafB)。Kuehl，W.M.等，Nat Rev Cancer，2002；2：175-187；和Avet-Loiseau，H.等，Blood，2002；99：2185-2191。这些易位可能代表MM发展中的早期并且可能是其中的原始事件。最近，已经清楚这些特定的IgH易位具有预后意义。具体地说，在约20％的患者中发生的t(4；14)易位似乎会带来特别不好的MM预后，且ASCT对其无明显治疗效果。Fonseca，R.等，Blood，2003；101：4569-4575；Keats，J.J.等，Blood，2003；101：1520-1529；Moreau，P.等，Blood，2002；100：1579-1583；和Chang，H.等，Br.J.Haematol.，2004；125：64-68。显然，这些患者需要新的治疗方法。
t(4；14)易位是异常的，这是因为它似乎异常调节两个可能的癌基因，der(4)上的MMSET和der(14)上的FGFR3。Chesi，M.等，Nat.Genet.，1997；16：260-265；和Chesi，M.等，Blood，1998；92：3025-3034。还不知道对这些基因中的任何一个或两个的异常调节是否是MM发病机制的关键原因，但一些证据支持FGFR3在肿瘤引发和发展中的作用。WT FGFR3(一种RTK)的活化促进在骨髓瘤细胞中的增殖和存活，且在造血小鼠模型中弱转化。Plowright，E.E.等，Blood，2000；95：992-998；Chesi，M.等，Blood，2001；97：729-736；和Pollett，J.B.等，Blood，2002；100：3819-3821。随后在一些MM中获得FGFR3的活性突变体与晚期骨髓瘤的发展有关并且在一些试验模型中强烈转化。Chesi，M.等，Blood，2001；97：729-736；和Li，Z.等，Blood，2001；97：2413-2419。体外研究显示，FGFR3可赋予化学抗性，由临床数据支持的观察结果证实了对常规化学疗法的弱应答和t(4；14)MM患者缩短的生存中值。Fonseca，R.等，Blood，2003；101：4569-4575；Keats，J.J.等，Blood，2003；101：1520-1529；Moreau，P.等，Blood，2002；100：1579-1583；和Chang，H.等，Br.J.Haematol.，2004；125：64-68。这些发现说明，FGFR3的异位表达在骨髓瘤肿瘤生成中起着虽然不是唯一但却很重要的作用，因此使这种RTK成为分子治疗的靶点。
在t(4；14)MM细胞系中对FGFR3的抑制诱导出细胞毒应答说明，无论这些衍生自晚期患者的细胞内遗传改变的复杂性，这些细胞仍依赖于FGFR3信号过程。Trudel，S.等，Blood，2004；103：3521-3528；Paterson，J.L.等，Br.J.Haematol.，2004；124：595-603；和Grand，E.K.等，Leukemia，2004；18：962-966。这些观察结果与已经在一些恶性肿瘤人群中证明获得临床成功的受体酪氨酸灭活的结果一致，并推动了用于治疗这些预后差的患者的FGFR3抑制剂的临床发展。Druker，B.J.等，N.Engl.J.Med.，2001；344：1031-1037；Demetri，G.D.等，N.Engl..J.Med.，2002；347：472-480；Slamon，D.J.等，N.Engl.J.Med.2001；344：783-792；和Smith，B.D.等，Blood，2004；103：3669-3676。
糖元合酶激酶3(GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它的两个同工型α和β已被鉴定。Woodgett，Trends Biochem.Sci.，16：177-81(1991)。GSK-3的两种同工型在静息细胞中是组成性激活(constitutively active)的。GSK-3最初被鉴定为一种通过直接磷酸化来抑制糖元合酶的激酶。在胰岛素被活化后GSK-3失活，从而可使糖元合酶活化并可能发生其它的胰岛素依赖性事件，如葡萄糖的转运。随后已显示，其它生长因子如胰岛素通过受体酪氨酸激酶(RTK)信号途径也能使GSK-3活性失活。这种信号分子的例子包括IGF-1和EGF。Saito等，Biochem.J.，303：27-31(1994)；Welsh等，Biochem.J.294：625-29(1993)；和Cross等，Biochem.J.，303：21-26(1994)。
抑制GSK-3活性的药剂可用于治疗由GSK-3活性介导的疾病。此外，对GSK-3的抑制模拟了生长因子信号途径的活化，因此GSK-3抑制剂可用于治疗该途径活化不足的疾病。可用GSK-3抑制剂治疗的疾病的例子如下所述。
糖尿病是一种严重的代谢性疾病，它是由缓慢上升的血糖水平(高血糖)的存在而定义的。该高血糖状态是肽激素即胰岛素活性的相对或绝对缺乏的结果。胰岛素是由胰脏的β细胞产生和分泌的。胰岛素被报道为能促进葡萄糖利用、蛋白质合成，以及将碳水化合物能量以形式糖元形成和储藏。葡萄糖作为糖元储藏在体内，这是一种多聚葡萄糖的形式，其可转化回葡萄糖以满足代谢的要求。在正常情况下，胰岛素以基础速率和在葡萄糖刺激后的提高速率分泌，这些都是为了通过将葡萄糖转化合成糖元来维持代谢体内平衡。
术语糖尿病包括几种不同的高血糖状态。这些状态包括1型(胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和2型(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)糖尿病。患有1型糖尿病的个体体内高血糖的存在与胰岛素水平的缺失、下降或不存在有关，它们不足以将血糖水平维持在生理范围内。常规说，通常通过以非肠道的途径施用替代剂量的胰岛素来治疗1型糖尿病。由于GSK-3的抑制刺激胰岛素依赖性过程，因此它在1型糖尿病的治疗中是有用的。
2型糖尿病是老化过程中持续增长的普遍疾病。其最初特征是对胰岛素敏感性的降低，和循环胰岛素浓度的代偿性上升，后者是维持正常血液葡萄糖水平必需的。胰腺β细胞的分泌的增加导致了胰岛素水平提高，所导致的高胰岛素血症与糖尿病的心血管并发症相关。随着胰岛素抗性恶化，对胰腺β细胞的要求逐步提高，直到胰腺再不能提供足够水平的胰岛素，从而导致血糖水平提高。最终，发生明显的高血糖症和高脂血症，导致与糖尿病有关的破坏性的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。尚未了解导致2型糖尿病的确切机制，但其导致葡萄糖对骨骼肌的运输受到损害，肝葡萄糖生产增加，和胰岛素应答不充分。膳食改善通常是无效的，因此大多数病人最终需要药物干预，来有效防止和/或减缓疾病并发症的发展。可用多种可购得的口服抗-糖尿病药剂中的一种或多种治疗许多病人，包括磺酰脲，来提高胰岛素分泌。磺酰脲药物的例子包括：抑制肝葡萄糖生产的二甲双胍和曲格列酮(一种胰岛素敏化药物)。尽管使用了这些药剂，仍有30-40％的糖尿病不能用这些药物充分控制，而需要皮下胰岛素注射。另外，这些治疗各有副作用。例如，磺酰脲会导致低血糖，而曲格列酮能导致严重的肝中毒。目前，需要新颖和改良的药物来治疗前驱糖尿病和糖尿病病人。
如上所述，GSK-3抑制刺激胰岛素依赖性的过程，而且因此在治疗2型糖尿病中是有用的。最近用锂盐获得数据提供了支持该观点的证据。最近已报道锂离子能抑制GSK-3活性。Klein等，PNAS 93：8455-9(1996)。1924年以来，已报道锂具有抗糖尿病效果，包括降低血浆葡萄糖水平、提高糖元摄入、加强胰岛素、上调葡萄糖合酶活性和刺激皮肤、肌肉和脂肪细胞中的糖元的合成。然而，在抑制GSK-3活性的使用中锂还未被广泛接受，可能是因为文献记载了其对GSK-3以外的分子靶的效果。嘌呤类似物5-碘结核菌素(也是GSK-3抑制剂)，在大鼠肝细胞中也刺激糖元合成并拮抗胰高血糖素和后叶加压素对糖元合成酶的失活作用。Fluckiger-Isler等，Biochem.J.，292：85-91(1993)；和Massillon等，Biochem.J.299：123-8(1994)。然而，也已显示该化合物抑制其它丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。Massillon等，Biochem.J.299：123-8(1994)。
在治疗糖尿病病人中的一个主要目标是实现尽可能接近正常的血糖水平。一般而言，获得正常的饭后血糖水平比使空腹高血糖正常化更加困难。另外，一些流行病学研究提示，饭后高血糖症(PPHG)或高胰岛素血症是糖尿病大血管并发症发展的独立危险因素。近来，开发了几种具有不同药物动力学概况的药物，它们靶向PPHG。这些包括赖脯胰岛素、淀粉样多肽类似物、α-葡萄糖苷酶抑制剂和氯茴苯酸类似物。赖脯胰岛素与常规人胰岛素相比，作用开始更快，效力持续时间短。在临床试验中，使用赖脯胰岛素与PPHG控制的提高和高血糖发病几率的下降有关。一种氯茴苯酸类似物瑞格列奈是短效促胰岛素药物，它当在饭前服用时，刺激内源胰岛素分泌并降低饭后高血糖的变化幅度(excursion)。赖氨酸脯氨酸胰岛素和瑞格列奈都与饭后高胰岛素血症有关。相反，氯茴苯酸类似物通过延缓胃排空和将营养物传递到小肠的吸收表面，减少PPHG。α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖也主要是通过干扰碳水化合物消化酶和延缓葡萄糖吸收来减少PPHG的。Yamasaki等，Tohoku JExp Med 1997年11月；183(3)：173-83。本发明的GSK抑制剂单独或与上述药物联合，在饭后高血糖和空腹高血糖的治疗中都是有用的。
GSK-3也涉及与阿尔茨海默氏病(AD)相关的生物学途径。AD的病理学特征是淀粉样前体蛋白(APP)的非正常加工形式的胞外斑，称为β-淀粉状肽(β-AP)，和含有大部分由高磷酸化τ蛋白组成的成对螺旋纤丝的胞内神经纤维缠结的发展。GSK-3是已发现的在体外对τ蛋白PHFτ特征性非正常位点上进行磷酸化的激酶之一，而且是已被证明在活细胞和动物体内进行该作用的唯一激酶。Lovestone等，CurrentBiology，4：1077-86(1994)；和Brownlees等，Neuroreport 8：3251-3255(1997)。另外，GSK-3激酶抑制剂，LiCl，在细胞中阻断τ高磷酸化。Stambolic等，CurrentBiology，6：1664-8(1996)。因此GSK3活性可能对于神经纤维缠结的产生和因此对于疾病的发展作出贡献。近来已显示GSK-3β和另一种AD发病机理中的关键蛋白，早老蛋白1(PS1)有关。Takashima等，PNAS，95：9637-9641(1998)。PS1基因中的突变导致β-AP产生的增加，但该文作者也证明突变的PS1蛋白与GSK-3β结合得更紧密，并且加强与PS1的相同区域结合的τ的磷酸化。
也已显示另一种GSK-3底物，β-连环蛋白，与PS1结合。Zhong等，Nature，395：698-702(1998)。GSK-3降解的目标是磷酸化的胞液β-连环蛋白，而降低的β-连环蛋白活性与神经元细胞对β-AP诱导的神经元凋亡敏感性的增加有关。因此，GSK-3β和突变PS1缔合的增加可说明在PS1突变性AD病人大脑中已观察到的β-连环蛋白水平的降低和疾病相关的神经元细胞死亡的增加。与这些观察一致，已显示反义(而不是有义)GSK-3的注射，在体外阻断β-AP对神经元的病理学作用，从而使得细胞死亡的发生延迟24小时，并使1小时细胞存活从12％增加到35％。Takashima等，PNAS，90：7789-93(1993)。在这些后来的研究中，胞内GSK-3活性的加倍使细胞死亡作用提前(施用β-AP的3-6小时内)，提示β-AP除了提高GSK-3对它的底物的亲近性外的遗传机制外，β-AP可能实际上提高了GSK-3活性。通过观察到：GSK-3蛋白质表达水平(但就此处而言，不是比活性)在AD的突触后小体上清液中，比在正常脑组织中增加了50％，提供了GSK-3对AD的作用的进一步证据。Pei等，J.Neuropathol Exp.，56：70-78(1997)。因此，相信GSK-3的特异性抑制剂将对缓解阿尔茨海默氏病的发展起作用。
除了上述的锂盐效果外，使用锂盐治疗双相性精神障碍疾病(躁狂抑郁综合征)有很长的历史。该对锂的临床反应可反映GSK-3和双相性精神障碍的病源有关，在该情况下GSK-3抑制剂将与该适应症有关。为了支持该观点，最近已显示丙戊酸盐(另一种常用于治疗双相性精神障碍的药物)也是GSK-3抑制剂。Chen等，J.Neurochemistry，72：1327-1330(1999)。锂和其它GSK-3抑制剂可对治疗双相性精神障碍起作用的机制之一是提高经受由神经递质谷氨酸诱导的反常高水平的兴奋的神经元的存活率。Nonaka等，PNAS，95：2642-2647(1998)。还相信谷氨酸诱导的神经元兴奋性中毒是与急性损伤，如脑缺血、外伤性脑损伤和细菌感染等有关的神经变性的主因。另外，相信过量谷氨酸信号传导是阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(AML)和多发性硬化(MS)等疾病中可见的慢性神经元损伤中的一个因素。Thomas，J.Am.Geriatr.Soc 43：1279-89(1995)。因此相信GSK-3抑制剂是对这些疾病和其它神经变性疾病治疗是有用的。
GSK-3的作用和钙调磷酸酶的作用正相反，它使转录因子NF-AT磷酸化，并促进其从核中输出。Beals等，Science，275：1930-33(1997)。因此，GSK-3通过NF-AT阻断早期免疫应答基因的活化，而且GSK-3抑制剂可允许并延长免疫应答的活化。因此，相信GSK抑制剂能延长和加强某些细胞因子的免疫刺激作用，而且通常这种作用能加强那些用于肿瘤免疫治疗或现实用于免疫治疗的细胞因子的能力。
锂还有其它生物学上的作用。它在体外和在体内都是造血作用的强刺激剂。Hammond等，Blood，55：26-28(1980)。在犬中，碳酸锂消除了嗜中性白血球减少症的复发，并使其它血细胞计数正常化。Doukas等，Exp.Hematol.，14：215-221(1986)。如果锂的这些作用是通过GSK-3的抑制介导的，GSK-3抑制剂将具有更广泛的用途。由于GSK-3的抑制剂能用于治疗许多疾病，对新颖GSK-3抑制剂的鉴定是非常需要的。
NEK-2是一种哺乳动物丝氨酸苏氨酸激酶，它在结构上与真菌构巢曲霉的NimA激酶相关。NimA突变导致细胞停留在G2期，且wt NimA的过表达导致未成熟的染色质固缩(即便是在哺乳动物细胞中异位表达)。蛋白质和激酶水平在细胞周期S/G2期均达到峰值。cdk1/cyclinB复合体定位到细胞核和纺锤体极体也需要NimA。已知组蛋白H3是这种激酶的体外底物，如果在体内也是这样，这就可解释这种激酶在染色体固缩中的作用。到目前为止已在哺乳动物中鉴定出了六种NimA激酶，其中，NEK-2似乎与NimA最相关。其活性也是调节细胞周期，在S/G2期达到峰值。然而，NEK-2的过表达不会影响染色质固缩，相反，导致中心体的显著分裂，这可能是由于中心粒/中心粒附着的丧失。有证据说明NEK-2受磷酸化作用调节并可与蛋白磷酸酶PP1相互作用。NEK-2是遍在表达的且似乎在睾丸中最丰富。只含有NEK-2序列的Hyseq簇374113在淋巴结转移灶(13.3x)和原发瘤(6.5x)中显示出惊人的NEK-2的过表达。通过反义寡核苷酸抑制NEK-2能抑制细胞增殖并降低细胞在软琼脂中生长的能力。此外，在有或没有顺铂时在这些细胞中都观察到细胞死亡增加。
紫外线、电离辐射、环境因子和细胞毒药物都会对细胞DNA的完整性造成损伤。当这种损伤发生在DNA复制或细胞分裂期间时就可能是灾难性的并可能会导致细胞死亡。细胞的反应是在两个关卡点(G1/S或G2/M)之一中止细胞周期以允许DNA修复的进行或引发程序性细胞死亡。
Figure S04832700320060515D000081
G1/S关卡点由p53转录活化蛋白调节，这种关键蛋白质的缺位通常是肿瘤发生的重要步骤，因此可将p53定义为肿瘤抑制剂。实际上，所有癌症中的几乎50％是由于突变造成p53缺失。T.Soussi，Ann.N.Y.AcadSci.，910，121(2001)。在对DNA损伤的应答中，关卡激酶2(CHK-2)将p53磷酸化，这导致该蛋白质稳定化并升高p53水平。A.Hirao等，Science，287，1824(2000)。从而，细胞周期负调节物，如p21Waf1/Cip1，被活化并使细胞周期停止在G1/S关卡点。B.Vogelstein等，Nature，408，307(2000)。
G2/M关卡点受丝氨酸/苏氨酸关卡激酶1(CHK1)监控。当DNA受损时，蛋白激酶ATR(共济失调性毛细血管扩张性突变-rad53相关激酶)被活化。H.Zhao等，Mol.Cell Biol.，21，4129(2001)；Q.Liu等，Genes Dev.，14，1448(2000)。CHK1的SATR依赖性磷酸化促进它的Cdc25和Wee1的磷酸化作用并最终使Cdc2失活。因此，CHK1对Cdc25c的磷酸化将其靶向到向胞质的核输出，其结果是使Cdc25c磷酸酶无法通过去磷酸化而活化Cdc2。Y.Sanchez等，Science，277，1497(1997)；C.Y.Peng等，Science，277，1501(1997)；T.A.Chen等，Nature，401，616(1999)；和A.Lopez-Girona等，Nature，397，172(1999)。此外，CHK1活化了蛋白激酶Weel，后者使Cdc2磷酸化并失活。J.Lee等，Mol. Biol.Cell，12，551(2001)；L.L.Parker等，Science，257，1955(1992)。这两个途径汇合导致细胞周期中止。由于肿瘤细胞可通过中止细胞周期这种潜在的机制肿瘤细胞可克服由于细胞毒剂造成的损伤，用新的治疗剂来废除这些关卡点应该可增强肿瘤对化疗剂的敏感性。这两个关卡点的存在，以及在50％的癌中通过p53突变肿瘤特异性废除其中之一，可被用于设计肿瘤选择性药剂。因此，在p53缺陷型的肿瘤中，G2/M中止的治疗性抑制可使癌细胞无法进行DNA损伤修复并导致其程序性死亡。正常的细胞含有野生型p53并保留一个完整的G1/S关卡点。因此这些细胞有机会改正DNA损伤并存活。一种废除G2/M关卡点的化学敏化剂设计的方法是鉴别关键的G2/M调节激酶CHK1的抑制剂。
已知PAR-1(也称为HDAK，一种极性调节剂)是Wnt-β-连环蛋白信号过程的调节物，这表明了两个重要的发育途径之间的联系。参见Sun，T-Q.等，Nature Cell Biology，3，628-636(2001)。β-连环蛋白的一个重要功能，即它在细胞信号过程中的作用，多年前就被阐述。β-连环蛋白是果蝇区段极性(segment polarity)基因armadillo的脊椎动物同系物，armadillo基因是Wingless/Wnt(Wg/Wnt)信号途径的重要元件。Wingless是果蝇中的一种细胞-细胞信号，它可触发许多关键的发育过程，Wnt是脊椎动物同系物。在不存在来自外部的有丝分裂信号时，细胞β-连环蛋白隐蔽在其与腺瘤性结肠息肉病(APC)基因产物(即丝氨酸苏氨酸糖元合酶激酶(GSK-3β)和结合蛋白轴蛋白(或同系传导蛋白conductin))的复合物中，使游离β-联蛋白可在遍在蛋白-蛋白酶体系统作用下发生磷酸化和降解。该复合物中蛋白质的功能和蛋白质之间的相互作用直到最近才清楚。轴蛋白(Axin)，最近被确定为该复合物的一种组分，在多蛋白结构中作为支架蛋白。轴蛋白调节的复合物的形成对GSK-3β的活性和β-连环蛋白的磷酸化和降解起关键作用，因为GSK-3β不直接结合β-联蛋白而需要轴蛋白的存在，轴蛋白同时结合这两种蛋白质。这种复合物的形成可维持低水平的游离胞质β-连环蛋白。残余的连环蛋白通过与钙粘着蛋白结合使细胞聚集在附着连接点和肌动蛋白细胞骨架上。
当有丝分裂信号通过Wnt途径传导时，通过将分泌的糖蛋白与Wg/Wnt家族结合使它们的膜受体发生卷曲，从而将导致散乱(dishevelled，Dsh)蛋白活化，该蛋白将向细胞膜集中。活化的Dsh负调节此蛋白质复合物，使得它就不能再磷酸化β-连环蛋白，所以β-连环蛋白就不再降解。Wnt信号是如何精确地使β-换联蛋白稳定化还不清楚，但关键步骤可能是GSK-3β在Dsh的帮助下从轴蛋白分离。由于GSK-3β不再与轴蛋白结合，它就不能磷酸化β-连环蛋白，从而导致β-连环蛋白水平升高。另一种假想的模型是通过Dsh在Wnt信号过程上抑制GSK-3β活性，这将导致轴蛋白去磷酸化，其结果是与β-连环蛋白结合的效率降低。β-连环蛋白从磷酸化复合物和降解复合物中释放将促进β-连环蛋白的稳定化和信号过程。产生的增加的游离胞质β-连环蛋白然后进入细胞核。这导致游离的胞质β-连环蛋白增加，它易位到细胞核并直接结合转录因子Lef和Tcf，从而激活基因表达。最近，这些转录因子的靶基因已被鉴定。它们被认为参与抑制细胞程序的死亡和促进细胞增殖和迁移，其中包括c-myc癌基因和细胞周期中的一种调节物细胞周期蛋白D1。
成熟哺乳动物细胞转化为恶性肿瘤被认为是Wg/Wnt途径增大的反映，至少在部分肿瘤中是这样。PAR-1基因与细胞中Wg/Wnt活性水平和游离β-连环蛋白的产生有关。已知负调节Wg/Wnt可限制β-连环蛋白，这与抗细胞凋亡信号发生有关。能够抑制PAR-1的小分子抑制剂已显示在癌细胞系中是有效的。监测PAR-1(HDAK)抑制的筛选显示了Wnt活性的有效降低，在基于细胞的测定中的EC50值小于10μM。因此，仍然需要能够抑制Wg/Wnt信号过程和β-连环蛋白产生的PAR-1的小分子抑制剂，以通过刺激细胞凋亡来减慢肿瘤细胞系和肿瘤生长。
WO 01/29025、WO 01/62251和WO 01/62252最近公开了各种吲哚基取代的化合物，且WO 01/28993最近公开了各种苯并咪唑基化合物。据报道，这些化合物能够抑制、调节和/或调控受体类型和非受体酪氨酸激酶的信号传导。一些公开的化合物含有与吲哚基或苯并咪唑基结合的喹诺酮片段。
合成4-羟基喹诺酮和4-羟基喹啉衍生物的方法公开于许多参考资料中，出于所有目的，它们已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样。例如，Ukrainets等公开了3-(苯并咪唑-2-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉的合成。Ukrainets，I.等，Tet.Lett.42，7747-7748(1995)；Ukrainets，I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii，2，239-241(1992)。Ukrainets也公开了合成具有抗惊厥和抗甲状腺活性的其它4-羟基喹诺酮和硫代类似物如1H-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羟基喹啉的方法。Ukrainets，I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii，1，105-108(1993)；Ukrainets，I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinii，8，1105-1108(1993)；Ukrainets，I.等，Chem.HeterocyclicComp.33，600-604，(1997)。
合成各种喹啉衍生物的方法公开在WO 97/48694。其中揭示这些化合物能够结合核激素受体并可被用于刺激成骨细胞增殖和骨骼生长。其中还揭示这些化合物可被用于治疗或预防与核激素受体家族有关的疾病。
WO 92/18483公开了各种苯环被硫基取代的喹啉衍生物。其中揭示这些化合物可用于药物制剂并被用作药物。
已公开喹诺酮和香豆素衍生物在许多与药物和药物制剂无关的方面都有应用。一些参考资料描述了用于可光聚合组合物或具有发光特性的喹诺酮衍生物的制备方法，其中包括：Okamoto等的美国专利No.5,801,212；JP 8-29973；JP 7-43896；JP 6-9952；JP 63-258903；EP 797376和DE 23 63 459，出于所有目的，它们已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样。
美国专利申请No.09/951,265和WO 02/22598(2002/03/21出版)，美国专利申请No.09/943,382和WO 02/18383(2002/03/07出版)和已公开的美国专利申请No.10/116,117(2003/02/06出版，US 20030028018 A1)公开了各种可用于抑制血管发生和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的喹诺酮苯并咪唑化合物，出于所有目的，它们已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样。
本申请要求了以下文件的优先权，出于所有目的，它们已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样：U.S.S.N.60/405,729，提交于2002/08/23；U.S.S.N.60/426,107,提交于2002/11/13；U.S.S.N.60/426,226，提交于2002/11/13；U.S.S.N.60/426,282，提交于2002/11/13；U.S.S.N.60/428,210，提交于2002/11/21；U.S.S.N.60/460,327，提交于2003/04/03；U.S.S.N.60/460,328，提交于2003/04/03；U.S.S.N.60/460,493，提交于2003/04/03；U.S.S.N.60/478,916，提交于2003/06/16；和U.S.S.N.60/484,048，提交于2003/07/01。
对下述化合物及含有所述化合物的药物制剂和药物的需求持续存在：可抑制毛细血管增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、治疗糖尿病、刺激胰岛素依赖性过程、治疗阿耳茨海默病、治疗中枢神经系统疾病、延长免疫应答、减少中心体分裂、阻断DNA修复、调节细胞周期中止行为、和/或抑制例如FLT-1(VEGFR1)、VEGFR2(KDR、F1k-1)、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、CHK2、CK1∈、Raf、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、Fyn、Lek、Tie-2、PDGFRα和PDGFRβ等酶的化合物。同样还存在对于给予有此需要的患者或受试者施用所述化合物、药物制剂和药物的方法的需求。
发明概述
本发明提供了抑制成纤维细胞生长因子受体3和治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的方法。本发明还提供了化合物在制备用于抑制成纤维细胞生长因子受体3和用于治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的药物中的应用。
一方面，本发明提供了在对象中抑制成纤维细胞生长因子受体3的方法和/或在对象中治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的方法。所述方法包括给予对象结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物。给药后，对象体内的成纤维细胞生长因子受体3被抑制。本发明还提供了结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物在制备用于在对象内抑制成纤维细胞生长因子受体3和/或在对象内治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的药物中的应用。
结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000121
其中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳基、-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R4选自-H和取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基；
R5和R8独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、-NH2、或取代和未取代的杂环基氨基烷基；和
R10是-H。
一些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
一些实施方案中，R9是H。
一些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环氧基、或取代或未取代的杂环基烷氧基。一些这样的实施方案中，R1是-F。
一些实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-NO2、-CN、取代或未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的1、2、3、6-四氢吡啶基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的直链或支链烷氧基、取代或未取代的吡啶烷氧基、取代或未取代的二烷基氨基、或-CO2H。一些这样的实施方案中，R2是-H。
一些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、甲氧基，或二甲基氨基。一些这样的实施方案中，R3是-H。
一些实施方案中，R4是H。
一些实施方案中，R5是H，R8是H。
一些实施方案中，至少R6或R7之一是取代或未取代的杂环基。一些这样的实施方案中，R6或R7之一是取代或未取代的杂环基，且所述杂环基选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉、高哌嗪(homopiperazine)、四氢噻吩、四氢呋喃、或四氢吡喃。在其它这样的实施方案中，R6或R7之一选自取代或未取代的吗啉基，或取代或未取代的哌嗪基。在其它这样的实施方案中，R6或R7之一是N-烷基取代的哌嗪，如N-甲基哌嗪。再在其它这样的实施方案中，R6或R7之一是N-烷基取代的哌嗪，而R6或R7中的另一个是H，且R5和R8都是H。
一些实施方案中，所述生物症状是多发性骨髓瘤，且所述对象是具有t(4；14)染色体易位的多发性骨髓瘤患者。
一些实施方案中，所述生物症状是多发性骨髓瘤，所述对象是多发性骨髓瘤患者，且所述多发性骨髓瘤表达成纤维细胞生长因子受体3。
一些实施方案中，所述对象是具有多发性骨髓瘤细胞的多发性骨髓瘤患者，且在给予该对象结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物后在所述多发性骨髓瘤细胞内诱导程序性细胞死亡。一些实施方案中，结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物被用来制备用于在多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤细胞内诱导程序性细胞死亡的药物。
一些实施方案中，所述对象是多发性骨髓瘤患者，且在给予该对象结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物后所述对象中的溶骨性骨流失被降低。一些实施方案中，结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物被用来制备用于在多发性骨髓瘤患者中降低溶骨性骨流失的药物。
一些实施方案中，所述对象是多发性骨髓瘤患者，且所述方法还包括在给予结构I的化合物之前、期间或之后给予该对象地塞米松。
一些实施方案中，本发明提供了含有结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物以及地塞米松的组合物。
一些实施方案中，本发明提供了含有结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物以及地塞米松的治疗组合物，作为同时、单独或顺序使用的联合制剂以在对象内抑制成纤维细胞生长因子受体3和/或在对象内治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状。一些这样的实施方案中，结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物以及地塞米松作为单一组合物提供，而在其它实施方案中，该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物以及地塞米松作为试剂盒的一部分分别提供。
一些实施方案中，结构I的化合物或其互变体的乳酸盐被给予对象和/或用来制造药物。
一些实施方案中，结构I的化合物具有以下结构式
Figure S04832700320060515D000161
本发明还提供了结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐以及它们的混合物在抑制成纤维细胞生长因子受体3或用于治疗诸如多发性骨髓瘤等由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状中的应用。本发明还提供了结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐以及它们的混合物在制备和制造用于抑制成纤维细胞生长因子受体3或用于治疗任何由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的药物中的应用。一些实施方案中，该化合物可用来制备装在容器内的药物，所述容器如小瓶、安瓿瓶或其它药物制剂储存设备，且这种储存设备还可包括标签，标签上可包括用药说明，如抑制成纤维细胞生长因子受体3的说明或治疗具有由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的对象的说明。
通过以下详细描述将显见本发明的其它目的、特征和优点。
附图简述
图1所示是nu/nu小鼠KM12L4a结肠肿瘤模型中，存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制。
图2所示是体内基质胶血管发生模型中，存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，血管发生的抑制。
图3所示是SCID小鼠PC3人前列腺肿瘤模型中，存在间歇给予的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制。
图4所示是存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制。
图5所示是nu/nu小鼠KM12L4a结肠肿瘤模型中，存在与伊立替康联用的10mg/kg/d4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制。
图6所示是nu/nu小鼠KM12L4a结肠肿瘤模型中，存在与伊立替康联用的50mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制。
图7所示是erbB2过表达卵巢肿瘤模型SKOV3ip1中，存在与曲妥单抗(trastuzumab)联用的50mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制。
图8所示是A431表皮样肿瘤模型中，存在与ZD1839联用的50mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制。
图9A和9B是存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，VEGF介导的HUVEC迁移和VEGF介导的血管形成抑制的图示。
图10所示是存在4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，内皮细胞从大鼠主动脉环出芽的抑制。
图11所示是SCID-NOD小鼠MV4-11(FLT-3 ITD突变)肿瘤模型中，存在10、30和70mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制图示。
图12所示是SCID-NOD小鼠MV4-11(FLT-3 ITD突变)肿瘤模型中，存在30mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，从不同肿瘤大小(300、500、1000mm3)开始的肿瘤生长的抑制。
图13所示是SCID-NOD小鼠MV4-11(FLT-3 ITD突变)肿瘤模型中，存在30mg/kg/d 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，肿瘤生长的抑制，该化合物以每天给药、隔天给药或给药7天/停药7天的方案施用。
图14所示是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对包括KMS11、OPM-2和H929在内的多发性骨髓瘤细胞系增殖的抑制。
图15的western印迹显示4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在0.5μM时在KMS11细胞中抑制FGFR3磷酸化。
图16A、16B和16C的western印迹显示4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在0.5μM时在KMS11细胞中抑制ERK磷酸化(图16A)、在0.1μM时在OPM-2细胞中抑制ERK磷酸化(图16B)，且在高达5μM时在H929细胞中对ERK磷酸化无影响(图16C)。
图17所示是当将KMS11细胞与各种浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮一起孵育时通过AnnexinVPE染色测得的该细胞的凋亡。
图18所示是当将4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮与KMS11细胞一起孵育72小时时，它对该细胞细胞周期的影响最小，但诱导凋亡。
图19所示是当将OPM-2细胞与各种浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮一起孵育时通过AnnexinVPE染色测得的该细胞的凋亡。
图20所示是当将4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮与OPM-2细胞一起孵育72小时时它对该细胞细胞周期的影响最小，但诱导凋亡。
图21所示是当将4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮与H929细胞一起孵育时它对该细胞细胞周期的影响最小或无影响。
图22所示是当将小鼠成髓细胞细胞系M-NFS-60与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮一起孵育时M-CSF介导的小鼠成髓细胞细胞系M-NFS-60增殖的抑制(EC50为220nM)。
图23所示是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对表达FGFR3的B9细胞生存力的抑制，但不抑制亲代白细胞介素-6(IL6)兴奋细胞的生存力。该值表示为四次独立试验的平均值+/-标准差。
图24所示是用膜联蛋白V结合和碘化丙锭排除的流式细胞计量术评价的各种人骨髓瘤细胞系的凋亡。KMS11、KMS18、OPM2、H929和8226细胞与载体(非阴影柱)；与100nM(阴影柱)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；以及与500nM(阴影线柱)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮一起孵育。该值表示为四次独立试验的平均值+/-标准差。
图25A-25D所示是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在表达FGFR3的原发性多发性骨髓瘤细胞中对FGF-介导的ERK1/2磷酸化的抑制及对细胞毒性的诱导。图25A所示的图是用流式细胞术获得的，细胞用FGFR3抗体(空白)或兔免疫前血清(填充)染色然后用山羊抗兔FITC染色。骨髓瘤细胞通过CD138标记鉴定。图25B所示的图是用原发性骨髓瘤细胞的流式细胞术获得的，细胞在不存在(填充)或存在aFGF(--)时孵育，或与500nM 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮预孵育2小时然后用aFGF刺激。ERK1/2的磷酸化用流式细胞术评估。图25C和25D所示的图是通过流式细胞术获得的，将原发性骨髓瘤细胞在存在DMSO(图25C)或500nM 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮(图25D)的生长培养基中培养。7天后收获细胞并用膜联蛋白V-FITC染色，然后通过流式细胞术分析。骨髓瘤细胞通过CD38++/CD45-标记鉴定。CD38++/CD45-/膜联蛋白V+细胞的总百分比显示在右上象限中。
图26A和26B所示是在存在白细胞介素-6(IL6)、胰岛素生长因子(IGF-1)和骨髓基质细胞(BMSC)时，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对KMS11细胞生存力的抑制。图26A中，KMS11细胞在存在或不存在50ng/mL IL6或50ng/mL IGF-1时，与DMSO(非阴影柱)；与100nM(阴影柱)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；以及与500nM(阴影线柱)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮一起培养。在48小时后通过MTT测定法评估细胞生存力。图26B中，将BMSC单独或与KMS11一起与DMSO(非阴影柱)；与100nM(阴影柱)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；以及与500nM(阴影线柱)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮一起培养。在96小时后通过MTT测定法评估生存力。数据表示为四次培养的平均值+/-标准差。
图27所示是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对M-NFS-60(一种M-CSF生长驱动小鼠成髓细胞细胞系)增殖的抑制，其EC50为220nM。M-NSF-60细胞在存在M-CSF和不存在GM-CSF时与连续稀释的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮一起孵育。在72小时后用Cell Titer-GioTM测定法评估存活细胞的数目。
图28所示是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对FGFR3磷酸化的抑制，并证实了体内的抗肿瘤效应。当肿瘤大小达到200mm3时将小鼠随机分组(8-10只/组)，通过经口管饲接受单独的载体或不同剂量的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮21天。该图显示了肿瘤体积(平均值+/-标准差)与治疗天数的函数关系。
图29显示的是式I的化合物对KM12L4a肿瘤的抑制。
图30显示了在KM12L4a荷瘤小鼠中Cmax和AUC值与KML12L4a肿瘤生长抑制百分比的关系。
发明详述
本发明涉及新的一类作为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶抑制剂的化合物，包括GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1∈、Raf、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck和Tie-2的抑制剂。本发明还涉及用于这些方法的化合物。这些化合物可被制成用于治疗需要这种抑制剂的患者(例如那些患有癌症的患者)的药物制剂。这里所述的化合物还可用来在人类和细胞受试者中降低毛细血管增生以及治疗癌症和其它医学病症或细胞病症。
在本申请的全文中使用了下列缩写和定义：
“ALS”是肌萎缩性脊髓侧索硬化的缩写。
“AD”是阿尔茨海默氏病的缩写。
“APP”是淀粉样蛋白前体的缩写。
“bFGF”是碱性成纤维细胞生长因子的缩写。
“FGFR1”，也称为bFGFR，是与成纤维细胞生长因子FGF相互作用的酪氨酸激酶的缩写。
“Cdc 2”是细胞分裂周期蛋白2的缩写。
“Cdk 2”是细胞周期蛋白依赖性激酶2的缩写。
“Cdk 4”是细胞周期蛋白依赖性激酶4的缩写。
“Chk 1”是关卡激酶1的缩写。
“CK1∈”是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，代表了酪蛋白激酶1(∈)。
“c-ABL”是一种酪氨酸激酶的缩写，代表了一种通常从艾贝尔逊(氏)白血病病毒分离的癌基因产物。
“C-Kit”也称为干细胞因子受体或肥大细胞生长因子受体。
“FGF”是与FGFR1相互作用的成纤维细胞生长因子的缩写。
“FGFR3”是通常在多发性骨髓瘤型癌中表达的酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体3的缩写。
“Flk-1”是胚胎肝酪氨酸激酶1的缩写，该酶也称为激酶插入域酪氨酸激酶或KDR(人)，还称为血管内皮生长因子受体-2或VEGFR2(KDR(人)、Flk-1(小鼠))。
“FLT-1”是fms样酪氨酸激酶-1的缩写，该酶也称为血管内皮生长因子受体-1或VEGFR1。
“FLT-3”是fms样酪氨酸激酶-3的缩写，该酶也称为干细胞酪氨酸激酶I(STK I)。
“FLT-4”是fms样酪氨酸激酶-4的缩写，该酶也称为VEGFR3。
“Fyn”是与SRC、FGR、YES相关的FYN癌基因激酶的缩写。
“GSK-3”是糖元合酶激酶3的缩写。
“p60src”是最初被鉴定为劳斯肉瘤病毒的v-src癌基因的酪氨酸激酶。
“PAR-1”是一种激酶的缩写，也称为散乱相关激酶，也称为HDAK。
“Lck”是淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的缩写。
“MEK1”是MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信号转导途径的丝氨酸苏氨酸激酶的缩写，该信号传导途径是一种由Raf-MEK1-ERK形成的模式。MEK1磷酸化ERK(胞外调节激酶)。
“MS”是多发性硬化的缩写。
“NEK-2”是NIM-A相关激酶的缩写。
“NIM-A”是从未发生有丝分裂(never in mitosis)的缩写。
“PDGF”是血小板衍生生长因子的缩写。PDGF与酪氨酸激酶PDGFRα和PDGFRβ相互作用。
“PHF”是配对螺旋丝(helical filament)的缩写。
“PS1”是早老蛋白(presenelin)1的缩写。
“Rsk2”是核糖体S6激酶2的缩写。
“Raf”是一种MAPK信号转导途径中的丝氨酸/苏氨酸激酶。
“RTK”是受体酪氨酸激酶的缩写。
“Tie-2”是含有Ig和EGF同源结构域的酪氨酸激酶的缩写。
“VEGF”是血管内皮生长因子的缩写。
“VEGF-RTK”是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的缩写。
通常，当提到某些元素如氢或H时意味着包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。
术语“未取代的烷基”是指不含杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。该术语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于以下例举的这些：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等等。该术语还包括环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基以及被上述直链和支链烷基取代的这些环。该术语还包括多环烷基如，但不限于，金刚烷基、降冰片基和二环[2.2.2]辛基以及被上述直链和支链烷基取代的这些环。因此，术语“未取代的烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代的烷基可以与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子连接。优选的未取代的烷基包括有1-20个碳原子的直链和支链烷基和环烷基。更优选的这种未取代的烷基含有1-10个碳原子，再优选的这种基团含有1-5个碳原子。最优选的未取代的烷基包括含有1-3个碳原子的直链和支链烷基，其中包括甲基，乙基，丙基和-CH(CH3)2。
术语“取代的烷基”是指其中一个或多个与碳或氢的键被与非氢和非碳原子的键取代的如上面定义的未取代的烷基，非氢和非碳原子如，但不限于卤素原子，例如F、Cl、Br和I；和羟基、烷氧基、芳氧基和酯基等基团中的氧原子；硫醇基，烷基硫和芳基硫、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；胺、酰胺、烷基胺，二烷基胺，芳胺，烷基芳胺，二芳基胺，N-氧化物，酰亚胺和烯胺等基团中的氮原子；三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其它基团中的杂原子。取代的烷基还包含一个或多个与碳或氢原子的键被与杂原子的键取代的基团，所述杂原子如羰基，羧基和酯基中的氧；亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。优选的取代的烷基中包括其中一个或多个与碳或氢原子的键被一个或多个与氟原子的键取代的烷基。取代的烷基的一个例子是三氟甲基和其它含有三氟甲基基团的烷基。其它烷基包括那些其中一个或多个与碳或氢原子的键被与氧原子的键取代的基团，这样所述取代的烷基含有羟基，烷氧基，芳氧基或杂环基氧基。再有其它的烷基包括含有胺、烷基胺、二烷基胺、芳胺、(烷基)(芳基)胺，二芳基胺，杂环基胺，(烷基)(杂环基)胺，(芳基)(杂环基)胺或二杂环基胺的烷基。
术语“未取代的芳基”是指不含杂原子的芳基。该术语包括但不限于，例如苯基，联苯基，蒽基，萘次甲基。尽管术语“未取代的芳基”包括含有稠环的基团，如萘，但它不包括有如连接到一个环原子上的烷基或卤代基团的其他基团的芳基，如甲苯基之类的芳基在这里被认为是如下所述的取代的芳基。优选的未取代的芳基是苯基。然而，未取代的芳基可以连接到母体化合物的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子上。
术语“取代的芳基”相对于未取代的芳基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。但是，取代的芳基还包括其中一个芳族碳原子连接到上述一个非碳或非氢原子的芳基，还包括其中一个或多个芳族碳原子连接到上述取代和/或未取代的烷基、烯基或炔基的芳基。这包括以下连接类型：芳基的两个碳原子与烷基，烯基或炔基的两个原子连接，构成稠环体系(例如二氢萘基或四氢萘基)。因此，术语“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羟苯基。
术语“未取代的烯基”是指直链和支链以及环状基团，如对上面定义的未取代的烷基的所述的那些基团，除了至少在两个碳原子之间有一个双键。例子包括但不限于乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2，环己烯基，环戊烯基，环己二烯基，丁二烯基，戊二烯基和己二烯基。
术语“取代的烯基”相对于未取代的烯基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。取代的烯基包括其中非碳或非氢原子与双键连接到另一个碳原子上的碳连接的烯基，以及那些其中未与其它碳原子双键连接的碳上连接有一个非碳或非氢原子的烯基。
术语“未取代的炔基”是指直链和支链基团，如对上面定义的未取代的烷基的所述的那些，除了至少在两个碳原子之间有一个三键。例子包括但不限于-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)。
术语“取代的炔基”相对于未取代的炔基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。取代的炔基包括其中非碳或非氢原子与三键连接到其它碳原子上的碳连接的炔基，以及那些其中未与其它碳原子三键连接的碳上连接有一个非碳或非氢原子的炔基。
术语“未取代的芳烷基”是指其中未取代的烷基的氢或碳键被连接到上面定义的芳基的键代替的如上定义的未取代的烷基。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被与苯基的键代替，例如如果甲基的碳原子连接到苯基的碳原子，则该化合物是未取代的芳烷基(即苄基)。因此该术语包括但不限于苄基、联苯基甲基和1-苯基乙基(-CH(C6H5)(CH3))等基团。
术语“取代的芳烷基”相对于未取代的芳烷基的含义与取代的芳基相对于未取代的芳基的含义相同。然而，取代的芳烷基还包括基团的烷基部分的碳或氢键被与非碳或非氢原子的键代替的基团。取代的芳烷基的例子包括但不限于-CH2C(＝O)(C6H5)和-CH2(2-甲基苯基)。
术语“未取代的杂环基”是指芳族和非芳族环化合物，包括单环、二环和多环化合物，例如但不限于，奎宁环基，含有3个或多个环原子，其中的一个或多个是杂原子，例如但不限于，N，O和S。尽管术语“未取代的杂环基”包括稠合杂环如苯并咪唑基，但它不包括含有如连接到一个环原子的烷基或卤代基团的其他基团的杂环基，如2-甲基苯并咪唑基是取代的杂环基。杂环基的例子包括但不限于：含有1-4个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限于吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基、二氢吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基，(例如1H-四唑基，2H四唑基等)；含有1-4个氮原子的饱和3-8元环，例如，但不限于，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基；含有1-4个氮原子的稠合的不饱和杂环基，例如但不限于，吲哚基，异吲哚基、二氢吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限于，唑基，异唑基，
二唑基(例如1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，1，2，5-二唑基等)；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元环，例如但不限于，吗啉基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并唑基，苯并二唑基，苯并嗪基(例如2H-1，4-苯并嗪基等)；含有1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环，例如，但不限于，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元环，例如但不限于，噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1-2个硫原子的饱和及不饱和3-8元环，例如但不限于，噻吩基、dihydrodithiinyl，二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)，四氢噻吩，四氢噻喃；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环，例如但不限于，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻嗪基(例如2H-1，4-苯并噻嗪基等)，二氢苯并噻嗪基(例如2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等)，含有氧原子的不饱和的3-8元环，例如但不限于呋喃基；含有1-2个氧原子的不饱和稠合杂环，如苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)(例如1，3-苯并二氧杂环戊烯基(1，3-benzodioxoyl)等)；含有一个氧原子和1-2个硫原子的不饱和3-8元环，例如但不限于，二氢氧硫杂环己二烯基；含有1-2个氧原子和1-2个硫原子的饱和3-8元环，如1，4-氧硫杂环己烷；含有1-2个硫原子的不饱和稠环，如苯并噻吩基，苯并二硫杂环己二烯基(benzodithiinyl)；和含有一个氧原子和1-2个氧原子的不饱和稠合杂环，如苯并氧硫杂环己二烯基(benzoxathiinyl)。杂环基还包括上述那些基团，但环中的一个或多个S原子双键连接到一个或多个氧原子(亚砜和砜)。例如，杂环基包括四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1，1-二氧化物。优选的杂环基含有5或6个环原子。更优选的杂环基包括吗啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷，咪唑，吡唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑，噻吩、硫代吗啉，其中S原子连接到一个或多个O原子的硫代吗啉，吡咯，高哌嗪，  唑烷-2-酮，吡咯烷-2-酮，  唑，奎宁环，噻唑，异唑，呋喃和四氢呋喃。
术语“取代的杂环基”是指如上面定义的未取代的杂环基，但其中一个或多个环原子连接到非氢原子，如上面对取代的烷基和取代的芳基所述的。例子包括但不限于，2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、N-烷基哌嗪基如1-甲基哌嗪基、哌嗪-N-氧化物、N-烷基哌嗪N-氧化物、2-苯氧基-噻吩和2-氯吡啶基等。此外，取代的杂环基还包括其中与非氢原子的键是与碳原子的键的杂环基，所述碳原子是取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基或未取代的杂环基的一部分。例子包括但不限于1-苄基哌啶基、3-苯基硫代吗啉基、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷基和4-(哌啶-1-基)-哌啶基。基团如N-烷基取代的哌嗪基，例如N-甲基哌嗪、取代的吗啉基，和哌嗪N-氧化物基团，例如哌嗪N-氧化物和N-烷基哌嗪N-氧化物，都是取代的杂环基的例子。基团如取代的哌嗪基，例如N-烷基取代的哌嗪基，例如N-甲基哌嗪等，取代的吗啉基，哌嗪N-氧化物基团和N-烷基哌嗪N-氧化物基团都是一些取代的杂环基的例子，这特别适合作为R6或R7基。
术语“未取代的杂环烷基(heterocyclylalkyl)”是指如上面定义的未取代的烷基，其中未取代的烷基的氢或碳键被与上述杂环基的键所取代。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被与杂环基的键取代，例如。如果甲基的碳原子连接到吡啶的碳2(一个连接到吡啶的N上的碳)上或吡啶的碳3或碳4上，则该化合物是未取代的杂环烷基。
术语“取代的杂环烷基”相对于未取代的杂环烷基的含义与取代的芳烷基相对于未取代的芳烷基的含义相同。然而，取代的杂环烷基还包括其中非氢原子连接到杂环烷基的杂环基的杂原子上(例如但不限于哌啶基烷基的哌啶环中的氮原子)的基团。此外，取代的杂环烷基还包括基团的烷基部分的碳键或氢键被和取代和未取代的芳基或取代和未取代的芳烷基的键取代的基团。例子包括但不限于苯基-(哌啶-1-基)-甲基和苯基-(吗啉-4-基)-甲基。
术语“未取代的烷基氨基烷基”是指如上面定义的未取代的烷基，其中的碳或氢键被与氮原子的键取代，所述氮原子连接到氢原子和上述未取代的烷基。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被连接到氢原子和乙基的氮原子的键取代，则所得化合物是-CH2-N(H)(CH2CH3)，这是未取代的烷基氨基烷基。
术语“取代的烷基氨基烷基”是指如上面定义的未取代的烷基氨基烷基，只是其中一个或多个与一个或两个烷基中碳或氢原子的键被与非碳或非氢原子的键替代，如上文对取代的烷基的描述，但与所有烷基氨基烷基中氮原子的键自身不能证明(qualify)所有的烷基氨基烷基是被取代的。然而，取代的烷基氨基烷基包括连接到该基团氮原子上的氢被非碳和非氢原子取代的基团。
术语“未取代的二烷基氨基烷基”是指如上面定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被与氮原子的键取代，所述氮原子连接到其它两个相同或不同的如上定义的未取代的烷基。
术语“取代的二烷基氨基烷基”是指如上定义的未取代的二烷基氨基烷基，其中一个或多个连接到一个或多个烷基中碳或氢原子的键被与非碳或非氢原子的键取代，如对取代的烷基的描述。所有二烷基氨基烷基中氮原子上的键自身不能证明所有的二烷基氨基烷基是被取代的。
术语“未取代的烷氧基”指羟基(-OH)，其中与氢原子的键被与上文定义的其它未取代的烷基的碳原子的键取代。
术语“取代的烷氧基”指羟基(-OH)，其中与氢原子的键被与上文定义的其它取代的烷基的碳原子的键取代。
术语“未取代的杂环氧基”指羟基(-OH)，其中与氢原子的键被与上文定义的其它未取代的杂环基的环原子的键取代。
术语“取代的杂环氧基”指羟基(-OH)，其中与氢原子的键被与上文定义的其它取代的杂环基的环原子的键取代。
术语“未取代的杂环氧基烷基”指上文定义的未取代的烷基，其中的碳键或氢键被与氧原子的键取代，所述氧原子连接到上文定义的未取代的杂环基。
术语“取代的杂环氧基烷基”指上文定义的未取代的杂环氧基烷基，其中与杂环氧基烷基的烷基部分的碳或氢的键被连接到上文在取代的烷基部分中所述的非碳和非氢原子，或者，其中所述杂环氧基烷基的杂环基是上文定义的取代的杂环基。
术语“未取代的杂环基烷氧基”指上文定义的未取代的烷基，其中的碳键或氢键被与连接到母体化合物的氧原子的键取代，且其中未取代的烷基的另一个碳键或氢键被连接到上文定义的未取代的杂环基。
术语“取代的杂环基烷氧基(heterocylylalkoxy)”指上文定义的未取代的杂环基烷氧基，其中与所述杂环基烷氧基的烷基部分的碳或氢的键被连接到上文在取代的烷基部分中所述的非碳和非氢原子，或者，其中所述杂环基烷氧基的杂环基是上文定义的取代的杂环基。此外，取代的杂环基烷氧基还包括以下基团，其中连接到该基团烷基部分的碳键或氢键可被一个或多个另外的取代和未取代的杂环所取代。例子包括但不限于吡啶-2-基吗啉-4-基甲基和2-吡啶-3-基-2-吗啉-4-基乙基。
术语“未取代的芳基氨基烷基”是指如上定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被与氮原子的键取代，所述氮原子连接到至少一个上述的未取代芳基。
术语“取代的芳基氨基烷基”是指如上定义的未取代的芳基氨基烷基，但是，芳基氨基烷基的烷基是上述取代的烷基，或者芳基氨基烷基的芳基是取代的芳基，但与所有芳基氨基烷基中氮原子的键自身不能证明所有的芳基氨基烷基是被取代的。然而，取代的芳基氨基烷基的确包括其中与该基团的氮原子连接的氢被非碳和非氢原子取代的基团。
术语“未取代的杂环基氨基烷基”是指如上定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被与氮原子的键取代，所述氮原子连接到至少一个上述的未取代杂环基。
术语“取代的杂环基氨基烷基”是指如上定义的未取代的杂环基氨基烷基，其中，杂环基是上述取代的杂环基和/或烷基是上述取代的烷基。与所有杂环基氨基烷基中氮原子的键自身不能证明所有的杂环基氨基烷基是被取代的。然而，取代的杂环基氨基烷基的确包括其中与该基团的氮原子连接的氢被非碳和非氢原子取代的基团。
术语“未取代的烷基氨基烷氧基”是指如上定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被与氧原子的键取代，所述氧原子连接母体化合物，且其中所述未取代的烷基的另一个碳或氢键连接到氮原子，所述氮原子连接到氢原子和如上定义的未取代的烷基。
术语“取代的烷基氨基烷氧基”是指如上定义的未取代的烷基氨基烷氧基，其中，与连接在母体化合物的氧原子连接的烷基的碳或氢原子的键被一个或多个与非碳和非氢原子的键取代，如以上对取代的烷基的描述，和/或如果连接到氨基的氢连接到非碳和非氢原子和/或如果连接到胺的氮的烷基连接到非碳和非氢原子，如以上对取代的烷基的描述。所有烷基氨基烷氧基基团中出现的胺和烷氧基官能团(functionality)自身不能证明所有这种基团是取代的烷基氨基烷氧基。
术语“未取代的二烷基氨基烷氧基”是指如上定义的未取代的烷基，其中的碳或氢键被与氧原子的键取代，所述氧原子连接到母体化合物，且其中未取代的烷基的另一个碳或氢键连接到氮原子，所述氮原子连接两个其它的相同或不同的如上定义的未取代的烷基。
术语“取代的二烷基氨基烷氧基”是指如上定义的未取代的二烷基氨基烷氧基，其中与连接在母体化合物的氧原子上的烷基的碳或氢原子的键被一个或多个与非碳和非氢原子的键取代，如以上对取代的烷基的描述，和/或如果一个或多个连接胺的氮的烷基连接到非碳和非氢原子，如以上对取代的烷基的描述。所有二烷基氨基烷氧基基团中出现的胺和烷氧基官能团自身不能证明所有这种基团是取代的二烷基氨基烷氧基。
对羟基、胺和巯基的术语“被保护”是指用精通此领域的技术人员已知的保护基保护这些官能团使其不参与不希望发生的反应的形式，所述保护基列在，例如Protective Groups in Organic Synthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，New York，NY，(第三版，1999)，可以其中所述的方法加入或除去。被保护的羟基的例子包括但不限于甲硅烷醚，如将羟基和一种试剂反应所得到的那些，所述试剂如，但不限于，叔丁基二甲基-氯硅烷，三甲基氯硅烷，三异丙基氯硅烷，三乙基氯硅烷；取代的甲基和乙基醚，例如，但不限于甲氧基甲基醚，甲硫基甲基醚，苄氧基甲基醚，叔丁氧基甲基醚，2-甲氧基乙氧基甲基醚，四氢吡喃基醚，1-乙氧基乙基醚，烯丙基醚，苄基醚；酯类，例如，但不限于，苯甲酰基甲酸酯，甲酸酯，乙酸酯，三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保护的胺基的例子包括但不限于，酰胺类如，甲酰胺，乙酰胺，三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺类，如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺等等。被保护的巯基的例子包括但不限于，硫醚类，如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如半硫代、二硫代和氨基硫代乙缩醛等等。
“药学上可接受的盐”包括无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、或碱性或酸性氨基酸的盐。作为无机碱的盐，本发明包括，例如，碱金属如钠或钾；碱土金属如钙和镁或铝；以及铵。作为有机碱的盐，本发明包括，例如，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺。作为无机酸的盐，本发明包括，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。作为有机酸的盐，本发明包括，例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，乳酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸。作为碱性氨基酸的盐，本发明包括，例如，精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸，包括，例如，天冬氨酸和谷氨酸。
本发明提供了抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的方法，和治疗丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶介导的生物病症的方法。特别地，本发明提供了抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，包括糖元合酶激酶3(GSK-3)、依赖于细胞周期蛋白的激酶2(Cdk2)、依赖于细胞周期蛋白的激酶4(Cdk4)、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1∈、Raf、关卡激酶1(CHK1)、核糖体S6激酶2(Rsk2)和PAR-1的方法，以及抑制酪氨酸激酶，包括细胞分化周期2激酶(Cdc2激酶)、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3、与SRC、FGR和YES(Fyn)相关的FYN癌基因激酶、淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(Lck)和含有Ig和EGF同源结构域的酪氨酸激酶(Tie-2)的方法。本发明也提供了治疗丝氨酸/苏氨酸激酶，包括GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1∈、Raf、CHK1、Rsk2和PAR-1介导的生物病症的方法，和治疗酪氨酸激酶，包括Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck和Tie-2介导的生物病症的方法。
与丝氨酸/苏氨酸激酶有关的方法
一方面，本发明提供了在受试者中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗丝氨酸/苏氨酸激酶活性介导的生物病症的方法。该方法包括给予所述受试者结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物。在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的方法中，在给药后所述丝氨酸/苏氨酸激酶在受试者体内被抑制。结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000291
其中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-芳基、取代和未取代的-S-芳烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R4选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；
R5和R8独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(杂环基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(杂环烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基、或-NH2，或R9和R10连接在一起形成一个或多个环，每个环有5、6或7个环原子；和
R10是-H，或R9和R10连接在一起形成一个或多个环，每个环有5、6或7个环原子。
在受试者中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗丝氨酸/苏氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶选自糖元合酶激酶3、依赖于细胞周期蛋白的激酶2、依赖于细胞周期蛋白的激酶4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1∈、Raf、关卡激酶1、核糖体S6激酶2或散乱相关激酶(PAR-1)。
与糖元合酶激酶3有关的方法
在用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗丝氨酸/苏氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶是GSK-3。在一些此类方法中，在给药后GSK-3在受试者体内被抑制。结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000341
其中：
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的环烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或R2和R3可连接在一起形成环状基团；
R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代和未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(环烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，或R2和R3可连接在一起形成环状基团；
R4选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；
R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、取代和未取代的脒基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R8选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基，-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基、或-NH2，或R9和R10连接在一起形成5、6或7元环；和
R10是-H或R9和R10一起形成5、6或7元环。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或R2和R3可连接在一起形成环状基团；
R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(环烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-NO2、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或R2和R3可连接在一起形成环状基团；
R4选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；
R6选自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(杂环基)、取代或未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基；或者如果B是氮则R6可以不存在；
R7选自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(杂环基)、取代或未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R8选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R9选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基，或R9和R10连接在一起形成5、6或7元环；或
R10是-H，或R9和R10连接在一起形成5、6或7元环。
在一些在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法实施方案中，
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I或含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-NO2、含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的环烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)2；
R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(环烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)；
R4选自-H、-F、-Cl、-Br、-I或含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、或取代和未取代的杂环基；或如果A是氮则R5可以不存在；
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、或取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)；或者如果B是氮则R6可以不存在；
R7选自-H、-Cl、-F、-Br、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)或取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)；或者如果C是氮则R7可以不存在；和
R8选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、或取代和未取代的杂环基；或者如果D是氮则R8可以不存在。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A和D之一是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基或-NH2。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基(其中杂环基是饱和的)、取代和未取代的杂环烷基(其中杂环基是不饱和的)、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基、或取代和未取代的烷基-(SO2)-烷基。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自取代和未取代的环烷基、取代和未取代的饱和的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、或取代和未取代的氨基烷基。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自奎宁环基，哌啶基，哌啶基烷基，吡咯烷基、或氨基环己基。在一些此类实施方案中，R9是奎宁环基，在又一些此类实施方案中，R9是奎宁环-3-基。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自单环、二环或多环的饱和杂环基。
在一些在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl或-CH3。在一些此类实施方案中R1是-H或-F，在此类又一些实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-CH3、-NO2、-OMe、-CN、-CO2H、取代和未取代的1，2，3，6-四氢吡啶基、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的吡咯基、取代和未取代的3-吡啶基、取代和未取代的4-吡啶基、苯基、2-取代的苯基、2，4-＝取代的苯基、4-取代的苯基、3-取代的苯基、2，6-二取代的苯基、3，4-二取代的苯基、取代和未取代的二烷基氨基、或取代和未取代的烷基氨基。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2是取代和未取代的芳基，选自苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-羧基苯基、3-乙酰苯基、3-氨基苯基、3-羟基苯基、3-乙酰胺基苯基、3-甲酯基苯基、3-三氟甲基苯基、3-脲基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、4-乙酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-甲酰苯基、4-甲硫基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-乙酯基苯基、4-酰胺基苯基、4-(甲基磺酰)苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氨基-4-甲酯基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2，6-二氟苯基，或3，4-(亚甲二氧基)苯基。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法是某些实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F或-CH3。在一些此类实施方案中R2是-F。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法是某些实施方案中，R4选自-H或-CH3。在一些此类实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5和R8独立选自-H、饱和的杂环基，或不存在。在一些此类实施方案中，R5和R8独立选自-H或饱和的杂环基。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A和D都是碳，R5是-H，R8是-H。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-OH、或取代和未取代的杂环基。在一些此类实施方案中，R6是-H，R7是-H。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳，且R5、R6、R7和R8都是-H。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-OH、-CN、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或-C(＝O)-NH2。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CN、-OMe、羟基烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基，烷氧基烷基氨基、取代和未取代的杂环烷基氨基，乙酰氨基烷基氨基，氰基烷基氨基，烷硫基氨基(thioalkylamino group)，(甲基磺酰)烷基氨基，环烷基烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的吡咯基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或-C(＝O)-NH2。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自取代和未取代的烷基氨基或取代和未取代的二烷基氨基。在一些此类实施方案中，R3是二甲基氨基。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳和R4、R5、R6、R7、R8和R10都是-H。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就GSK-3而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM，或小于或等于0.010μM。
在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，在一些此类实施方案中是人。
在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是糖尿病，在一些此类实施方案中所述生物病症是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。在其它此类实施方案中，所述生物病症是阿尔茨海默氏病或是双相性精神障碍。
与依赖于细胞周期蛋白的激酶2有关的方法
用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗由丝氨酸/苏氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的一些实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶是Cdk2。在一些此类实施方案中，在给药后Cdk2在受试者体内被抑制。在抑制Cdk2的方法中，结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000441
其中：
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1、R4、R5和R8独立选自-H或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基；和
R10是-H。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、或取代和未取代的-N(芳基)2；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2，或如果B是氮则R6可以不存在，如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的链烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的饱和杂环基、取代和未取代的杂环烷基(其中杂环基部分是饱和的)、取代和未取代的烷氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基(其中杂环基部分是饱和的)。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、取代和未取代的饱和的杂环基、或取代和未取代的杂环烷基(其中杂环基部分是饱和的)。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自吡咯烷基，吡咯烷基烷基，哌啶基，哌啶基烷基，或奎宁环基。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、取代和未取代的含有1-8个碳的直链或支链烷基、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的吡啶基。在一些此类实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、未取代的含有1-8个碳的直链或支链烷基、二卤苯基、羧基苯基、氨基苯基、氨基羧基苯基、甲基羧基苯基或羟基苯基。在其它此类实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、2，6-二氟苯基、4-羧基苯基、3-氨基苯基、2-氨基-4-甲基羧基苯基、3-甲基羧基苯基、或3-羟基苯基。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基。在一些此类实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基，氨基烷基氨基、或取代的芳基。在其它此类实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、2-氨基丙基氨基或4-酰胺基苯基，或R3选自-H、-F、-Cl、-Br或-CH3。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5或R8是-H或都是-H。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的吗啉基、或取代和未取代的哌嗪基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。在一些此类实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-OH、取代和未取代的-N(甲基)(4-(N-甲基哌啶基))，N-吗啉基或4-N-甲基哌嗪基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。在其它此类实施方案中，R6和R7都是-H，B和C都是碳。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5和R8都是-H，A和D都是碳。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就Cdk2而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM或小于或等于0.010μM。
在受试者中抑制Cdk2的方法和/或在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或人。
在受试者中治疗由Cdk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是癌症。
与关卡激酶1有关的方法
在一些用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗由丝氨酸/苏氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶是CHK1。在一些此类实施方案中，在给药后CHK1在受试者体内被抑制。在抑制CHK1的方法中，结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000481
其中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基，-SH、取代和未取代的-S-烷基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、或取代和未取代的-N(杂环烷基)2；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(芳烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R4选自-H或取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基；
R5和R8独立选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(杂环基)2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(杂环烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基或-NH2、或R9和R10连接在一起形成一个或多个环，每个环有5、6或7个环原子；和
R10是-H或，R9和R10连接在一起形成一个或多个环，每个环有5、6或7个环原子。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、或取代和未取代的杂环基氨基烷基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、或取代和未取代的氨基烷基。在一些此类实施方案中，R10是-H，R9选自2-氨基-4-甲基-戊基，2-氨基-3-甲基-丁基，2-氨基-丁基，2，2-二甲基-3-氨基-丙基，1-氨基甲基-丙基，2-羟基-3-氨基-丙基、3-氨基丙基，2-二甲基氨基-乙基，2-甲基氨基-乙基，2-羟基-乙基、或2-氨基-乙基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、或取代和未取代的杂环基氨基烷基。在一些此类实施方案中，R10是-H，R9选自取代和未取代的苯基丙基、取代和未取代的苯基甲基、或取代和未取代的苯基。在其它此类实施方案中，R10是-H，R9选自苯基、4-氨基甲基-苯基甲基，2-(2-氨基-乙氧基)-苯基甲基，4-(2-氨基-乙氧基)-苯基甲基，4-亚磺酰氨基(sulfonamido)-苯基甲基，1-苄基-2-氨基-乙基、或2-氨基-3-苯基-丙基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自取代和未取代的环己基、取代和未取代的环己基烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的吡咯烷基烷基、取代和未取代的四氢呋喃基烷基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的哌嗪基烷基、取代和未取代的吗啉基烷基、或取代和未取代的奎宁环基。在一些此类实施方案中，R9选自环己基，环己基甲基，1-环己基乙基，2-氨基-环己基，4-氨基-环己基，吡咯烷-3-基，1-甲基-吡咯烷-3-基，1-乙基-吡咯烷-2-基，吡咯烷-2-基甲基，1-乙基-吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-1-基乙基，1-甲基-吡咯烷-2-基乙基，吡咯烷-1-基丙基，2-氧代-吡咯烷-1-基丙基，四氢呋喃-2-基甲基，哌啶-3-基，1-乙基-哌啶-3-基，哌啶-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，1-苄基-哌啶-4-基，哌啶-2-基甲基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌啶-1-基乙基，哌啶-2-基乙基，4-甲基-哌嗪-1-基丙基，吗啉-4-基乙基，吗啉-4-基丙基、或奎宁环-3-基。在其它此类实施方案中，R9是奎宁环-3-基。在又一些此类实施方案中，R9是哌啶-3-基甲基。在其它此类实施方案中，R9选自吡咯烷-3-基，1-甲基-吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基甲基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自取代和未取代的咪唑基烷基、取代和未取代的吡啶基、取代和未取代的吡啶基烷基、取代和未取代的吡啶基氨基烷基、取代和未取代的嘧啶基烷基、取代和未取代的吡嗪基烷基、取代和未取代的吲哚基烷基、取代和未取代的苯并咪唑基烷基。在一些此类实施方案中，R10是-H，R9选自3-(咪唑-1-基)-丙基、3-(咪唑-4-基)-丙基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，2-甲氧基-吡啶-5-基，2-(哌啶-4-基氧)-吡啶-3-基，2-(哌啶-3-基氧)-吡啶-5-基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基乙基，2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-乙基，2-(2-酰胺基-吡啶-5-基氨基)-乙基，2-(4-氨基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基，吡啶-2-基丙基，吡嗪-2-基，2-甲基-4-氨基-吡嗪-5-基，5-氟-吲哚-3-基乙基，苯并咪唑-2-基甲基，苯并咪唑-5-基甲基，2-哌啶-4-基-苯并咪唑-5-基甲基和苯并咪唑-2-基乙基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自单环、二环和多环的饱和杂环基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9和R10连接在一起形成一个或多个环，每个环有5、6或7个环原子。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、或取代和未取代的-N(H)(烷基)。在一些此类实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl、-CH3、取代和未取代的哌嗪基，-OCH3、取代和未取代的苯氧基、取代和未取代的哌啶氧基(piperidinyloxy)、取代和未取代的奎宁环氧基(quinuclidinyloxy)、取代和未取代的吗啉基烷氧基或-NCH3。在其它此类实施方案中，R1选自4-甲基-哌嗪-1-基，4-乙基-哌嗪-1-基，4-氨基-苯氧基、3-二甲基氨基-苯氧基、3-乙酰氨基-苯氧基，4-乙酰氨基-苯氧基或2-(吗啉-4-基)-乙氧基。再在其它此类实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、  取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自2-取代的苯基、3-取代的苯基、4-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、2，6-二取代的苯基、取代或未取代的吡咯基、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的四氢吡啶基、或取代和未取代的吡啶基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2是取代和未取代的芳基，选自苯基、2-氯苯基、2-乙基苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-乙酰苯基、3-乙酰氨基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-羧基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、4-乙酰苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-酰胺基苯基、4-羧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-乙基苯基、4-甲酰苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-硝基苯基、4-(甲基磺酰)-苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氨基-4-甲氧基羰基苯基、2-氨基-4-羧基苯基或2，6-二氟苯基。在一些此类实施方案中，R2选自2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基和4-甲氧基苯基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2是取代和未取代的杂环基或杂环烷基，选自1-叔丁氧羰基-吡咯-2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，1，2，5，6-四氢吡啶-4-基，4-(叔丁氧羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基(benzo[1，3]dioxol-5-yl)或苯并[b]噻吩-2-基。在一些此类实施方案中，R2选自噻吩-2-基或噻吩-3-基。在其它此类实施方案中，R2选自吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-NO2、-CN、-CH3、-OH、-OCH3、-CO2H或-CO2CH3。在一些此类实施方案中，R2是-Cl。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的实施方案中，R2选自-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、或取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)。在一些此类实施方案中，R2选自-NH2、-N(H)(甲基)、-N(甲基)2、-N(H)(2-甲基-丙基)、-N(H)(2，2-二甲基-丙基)、-N(H)(2-甲基-丁基)、-N(H)(庚基)、-N(H)(环己基甲基)、-N(甲基)(异丁基)、-N(甲基)(环己基甲基)、-N(H)(苄基)、-N(H)(哌啶-4-基)，-N(H)(吡咯烷-2-基甲基)、-N(H)(2-二甲基氨基甲基-呋喃-5-基甲基)，-N(H)(3-甲基-噻吩-2-基甲基)、-N(H)(3-苯氧基-噻吩-2-基甲基)、-N(H)(2-乙基-5-甲基-咪唑-4-基甲基)、-N(H)(5-甲基-异恶唑-3-基甲基)、-N(H)(噻唑-2-基甲基)、-N(H)(吡嗪-2-基甲基)、或-N(甲基)(1-甲基-哌啶-4-基)。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基，其中，烷基部分是有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-环烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、或取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)。在一些此类实施方案中，R2选自取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-甲基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-环己基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-苯基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-苯基烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-呋喃、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-苯硫基(thiophenyl)烷基。在其它此类实施方案中，R2选自-N(H)-C(＝O)-甲基，-N(H)-C(＝O)-丙基，-N(H)-C(＝O)-异丙基，-N(H)-C(＝O)-苄氧基甲基，N(H)-C(＝O)-苄基氨基甲基，-N(H)-C(＝O)-环己基，-N(H)-C(＝O)-4-乙基-苯基，-N(H)-C(＝O)-4-氰基-苯基，-N(H)-C(＝O)-2-苯基-乙基，-N(H)-C(＝O)-呋喃-2-基，-N(H)-C(＝O)-噻吩-2-基甲基、或-N(H)-C(＝O)-吡嗪-2-基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-N(H)-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)。在一些此类实施方案中，R2选自取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)，其中烷基部分是含有1-12个碳的直链和支链烷基，取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(苯基)或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(苯基烷基)。在其它此类实施方案中，R2选自-N(H)-C(＝O)-N(H)(异丙基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(庚基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(苯基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(2-乙氧基苯基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(2-甲硫基苯基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(3-三氟甲基苯基)，-N(H)-C(＝O)-N(H)(3，5-二甲基苯基)或-N(H)-C(＝O)-N(H)(苄基)。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-CO2H、或取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基。在一些此类实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-OH、-OCH3、2-二甲基氨基-乙氧基，吡咯烷-2-基甲氧基或2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、或取代和未取代的杂环烷基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自2-取代的苯基、3-取代的苯基、4-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、取代或未取代的吡咯基、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的氮杂环庚烷(azepane)、取代和未取代的吡咯基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的吡啶基、或取代和未取代的苯并间二氧杂环戊烯基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3是取代和未取代的芳基，选自2-甲氧基-苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基-苯基、3-乙酰苯基、3-乙酰氨基苯基、3-甲氧基羰基-苯基、3-羧基苯基、4-乙酰苯基、4-酰胺基苯基、4-羧基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰苯基、4-甲氧基羰基-苯基、4-甲基磺酰-苯基、2，4-二氯苯基、2-氨基-4-甲氧基羰基苯基或2-氨基-4-甲氧基羰基-苯基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3是取代和未取代的杂环基，选自吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、3-乙酰胺基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲基磺酰-吡咯烷-1-基、3-三氟乙酰胺基-吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，2-羟基-哌啶-1-基、3-氨甲酰(carboxamide)-哌啶-1-基、3-羧基-哌啶-1-基、3-甲氧基羰基-哌啶-1-基、3-(吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基、4-酰胺基(carboxamido)-哌啶-1-基、4-羧基-哌啶-1-基、4-乙氧基羰基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、吡咯-1-基、3-乙酰-吡咯-1-基、3-羧基-吡咯-1-基、咪唑-1-基、2-甲基-咪唑-1-基、2-乙基-咪唑-1-基、2-异丙基-咪唑-1-基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)或取代和未取代的-N(杂环烷基)2。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-NH2、-N(H)(甲基)，-N(H)(2-甲基丙基)，-N(H)(2-乙酰氨基乙基)，-N(H)(2-氨基乙基)，-N(H)(2-氰基乙基)，-N(H)(2-二乙基氨基-乙基)，-N(H)(2-二甲基氨基-乙基)，-N(H)(2-羟基乙基)，-N(H)(2-甲氧基乙基)，-N(H)(2-硫乙基)(2-thioethyl)，-N(H)(3-二甲基氨基丙基)，-N(H)(3-羟基丙基)，-N(H)(3-甲氧基丙基)，-N(H)(2-甲基磺酰-乙基)，-N(H)(环丙基)，-N(H)(4-羟基-环己基)，-N(H)(1-羟基-环己基甲基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，-N(甲基)(乙基)，-N(甲基)(2-二甲基氨基-乙基)，-N(H)(吗啉-4-基乙基)，-N(H)(吡咯烷-1-基乙基)，-N(H)(1-甲基-吡咯烷-2-基乙基)，-N(H)(吡咯烷-1-基丙基)，-N(H)(2-氧代-吡咯烷-1-基丙基)，-N(H)(哌啶-3-基甲基)，-N(H)(哌啶-1-基乙基)，-N(H)(吡啶-2-基甲基)，-N(H)(吡啶-2-基乙基)，-N(H)(吡啶-3-基乙基)或-N(H)(吡啶-4-基乙基)。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的一些实施方案中，R3选自取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或-CO2H。在一些此类实施方案中，R3选自-C(＝O)-吗啉-4-基，-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(甲基)2或-CO2H。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4选自-H或-CH3。在一些此类实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5和R8独立选自-H或饱和的杂环基或不存在。在一些此类实施方案中，A和D都是碳，R5是-H，R8是-H。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。在一些此类实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I或-CH3。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自取代和未取代的杂环基或取代和未取代的杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的硫代吗啉基、取代和未取代的二氮杂环庚烷基(dizaepanyl)、取代和未取代的氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)或吡啶基烷基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自3-(乙酰-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、3-(N-氧化-N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷-1-基，2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基，4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基，1-乙酰-哌嗪-4-基，1-羧基甲基-哌嗪-4-基，1-甲基-哌嗪-4-基，1-乙基-哌嗪-4-基，1-环己基-哌嗪-4-基，1-异丙基-哌嗪-4-基，吗啉-4-基，2-二甲基氨基-吗啉-4-基，2，6-二甲基-吗啉-4-基，2-二甲基氨基-5-甲基-吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基1-氧化物1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，2-二甲基氨基甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基或吡啶-4-基甲基。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)或取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-OH、取代和未取代的烷氧基烷氧基、取代和未取代的吡咯烷基氧基(pyrrolidinyloxy)、取代和未取代的四氢呋喃基氧基(tetrahydrofuranyloxy)、取代和未取代的吡咯烷基烷氧基、取代和未取代的吗啉基烷氧基、取代和未取代的吡啶基氧基(pyridinyloxy)、-NH2、取代和未取代的-N(H)(吡咯烷基)、取代和未取代的-N(H)(哌啶基)、取代和未取代的-N(H)(哌啶基烷基)、取代和未取代的-N(H)(吡啶基烷基)或取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-OH、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、4-乙酰胺基-苯氧基、1-甲基-吡咯烷-3-氧基、吡啶-3-氧基、3-(吡咯烷-1-基)-丙氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、3-(吗啉-4-基)-丙氧基、-NH2、-N(H)(2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-4-基)、-N(H)(哌啶-3-基)、-N(H)(1，3-二甲基-哌啶-4-基)、-N(H)(1-(乙氧基羰基)-哌啶-4-基)、-N(甲基)(1-甲基哌啶-1-基)、-N(H)(哌啶-1-基乙基)或-N(H)(吡啶-2-基甲基)。在一些此类实施方案中、R6和R7独立选自-H或-N(甲基)(1-甲基哌啶-1-基)。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)或-CO2H；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-吡咯烷基、取代和未取代的-C(＝O)-哌啶基、取代和未取代的-C(＝O)-吡嗪基、取代和未取代的-C(＝O)-二氮杂二环庚基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(哌啶基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(吡啶基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(吡咯烷基烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(哌啶基烷基)或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(哌啶基)。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-S(＝O)2-N(甲基)2，-C(＝O)-3-氨基-吡咯烷-1-基，-C(＝O)-3-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基，-C(＝O)-3-羟基-吡咯烷-1-基，-C(＝O)-4-二甲基氨基-哌啶-1-基，-C(＝O)-3-羟基-哌啶-1-基，-C(＝O)-4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基，-C(＝O)-吡啶-3-基，-C(＝O)-哌嗪-1-基，-C(＝O)-1-乙酰-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-环己基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-羟基乙基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-异丙基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-1-甲基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-2-甲基-哌嗪-4-基，-C(＝O)-吗啉-4-基，-C(＝O)-2-甲基-2，5-二氮-二环[2.2.1]庚-5-基，-C(＝O)-N(甲基)(2-二甲基氨基-乙基)，-C(＝O)-N(乙基)(2-二甲基氨基-乙基)，-C(＝O)-N(H)(哌啶-4-基)，-C(＝O)-N(H)(哌啶-3-基)，-C(＝O)-N(H)(1-乙氧基羰基-3-甲氧基-哌啶-4-基)，-C(＝O)-N(H)(1-氮杂-二环[2.2.1]庚-3-基)，-C(＝O)-N(H)(2-(吡咯烷-1-基)-乙基)，-C(＝O)-N(H)(2-(哌啶-1-基)-乙基)，-C(＝O)-N(甲基)(1-甲基-吡咯烷-3-基)或-C(＝O)-N(甲基)(1-甲基-哌啶-4-基)。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，B和C都是碳和R6是-H，R7是-H。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳和R5、R6、R7和R8都是-H。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳和R4、R5、R6、R7、R8和R10都是-H。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就CHK1而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM，小于或等于0.010μM或小于或等于0.001μM。
在受试者中抑制CHK1的方法和/或在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或人。
在受试者中治疗CHK1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是癌症。
与核糖体S6激酶2有关的方法
在一些用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗丝氨酸/苏氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶是Rsk2。在一些此类实施方案中，在给药后Rsk2在受试者体内被抑制。在抑制Rsk2的方法中，结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000641
其中：
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-芳基、取代和未取代的-S-芳烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或R2和R3可连接在一起形成环状基团，
R4、R5和R8独立选自-H或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在。
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基；
R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、SH、取代和未取代的-S-烷基、-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基或取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基；或R9和R10连接在一起形成5、6或7元环；和
R10是-H，或R9和R10连接在一起形成5、6或7元环。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基或取代和未取代的杂环基烷氧基；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基或-CO2H；或R2和R3可连接在一起形成环状基团
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基或取代和未取代的杂环基烷氧基；或者如果B是氮则R6可以不存在；
R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基或取代和未取代的杂环基烷氧基；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A或D是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基或取代和未取代的杂环基烷氧基。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的饱和的杂环基、取代和未取代的杂环烷基(其中杂环基部分是饱和的)、取代和未取代的烷氧基或取代和未取代的杂环基烷氧基(其中杂环基部分是饱和的)。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自-H、未取代的含有1-12个碳原子的直链或支链烷基、未取代的环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基环己基、取代和未取代的饱和的杂环基、取代和未取代的杂环基烷氧基(其中杂环基部分是饱和的)。在一些此类实施方案中，R9选自吡咯烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基、哌啶基烷基、奎宁环基或氨基环己基。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的吗啉基烷基、或取代和未取代的吗啉基烷氧基。在一些此类实施方案中，R1选自-H或-F。在其它此类实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CH3、-OCH3、-CO2H、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的吡啶基。在一些此类实施方案中，R2选自-H、-Br、-I、-CH3、-CO2H、-NH2或4-羟基苯基。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OCH3、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的二烷基氨基烷氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基。在一些此类实施方案中，R3选自-H或-F。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5是-H；或可以不存在。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6选自-H、-F、-Cl、-Me、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的吗啉基烷氧基、取代和未取代的哌啶基、或取代和未取代的哌嗪基；或可以不存在。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，其中，R7选自-H、-F、-Me、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的哌啶基、或取代和未取代的哌嗪基；或可以不存在。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R8是-H；或可以不存在。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就CHK1而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于O.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM，小于或等于0.010μM或小于或等于0.001μM。
在受试者中抑制Rsk2的方法和/或在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或人。
在受试者中治疗Rsk2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是癌症。
与PAR-1有关的方法
用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗丝氨酸/苏氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶是PAR-1。在一些此类实施方案中，在给药后PAR-1在受试者体内被抑制。在抑制PAR-1的方法中，结构I具有以下结构式：
其中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基或取代和未取代的杂环烷基；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基；
R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-芳基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R4、R5和R8独立选自-H或取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)或取代和未取代的-N(杂环烷基)2；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基或取代和未取代的杂环基烷氧基；和
R10是-H。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，
R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基或取代和未取代的杂环基烷氧基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基或取代和未取代的杂环烷基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的氨基烷基、或取代和未取代的烷基磺酰烷基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、未取代的含有1-8个碳的直链和支链烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基磺酰烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的饱和的杂环基或取代和未取代的杂环烷基，其中杂环基部分是饱和的。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自取代和未取代的甲基氨基乙基、取代和未取代的二甲基氨基乙基、取代和未取代的甲基磺酰乙基、取代和未取代的奎宁环基、取代和未取代的哌嗪基烷基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的吡咯烷基烷基、取代和未取代的咪唑基烷基、或取代和未取代的环己基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基，甲基磺酰乙基，1-氨基环己基，奎宁环基，4-甲基哌嗪-1-基丙基，1-苄基哌啶基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基乙基，咪唑-5-基乙基，吡咯烷-1-基乙基，1-甲基吡咯烷-2-基乙基或吡咯烷-3-基。在一些此类实施方案中，R9是奎宁环基。在其它此类实施方案中，R9是奎宁环-3-基。再在其它此类实施方案中，R9是-H。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自单环、二环或多环的饱和杂环基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、或取代和未取代的杂环基。在一些此类实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl或取代和未取代的哌嗪基。在其它此类实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl或4-乙基哌嗪-1-基。在其它此类实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的芳烷基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、取代和未取代的含有1-8个碳的直链或支链烷基、或取代和未取代的苯基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2是取代和未取代的芳基，选自2-氨基-4-羧基甲基苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2，6-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3-羧基苯基、3-乙酰苯基、3-乙酰胺基苯基、3-甲基羧基苯基、4-乙酰苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氰基苯基、4-酰胺基苯基、4-羧基苯基、4-甲基羧基苯基、4-甲基磺酰苯基或苯基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、甲氧基或-CO2H。在一些此类实施方案中，R2是-Cl。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2或取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基，-OH、未取代的直链和支链烷氧基、二烷基氨基烷氧基或取代和未取代的吡咯烷基烷氧基。在一些此类实施方案中，R3选自-H、-Cl、甲氧基、2-(二甲基氨基)乙基-1-氧和吡咯烷-2-基甲氧基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自取代和未取代的苯基或取代和未取代的不饱和杂环基。在一些此类实施方案中，R3选自2-氨基-4-羧基苯基、3-乙酰胺基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、4-甲基磺酰苯基、2-乙基-咪唑-1-基、2-甲基-咪唑-1-基、咪唑-1-基和3-乙酰吡咯-1-基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3是饱和的杂环基。在一些此类实施方案中，R3是饱和的杂环基，选自取代和未取代的硫代吗啉基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的哌啶基、或取代和未取代的吡咯烷基。在其它此类实施方案中，R3选自3-苯基硫代吗啉-4-基(3-phenylthiomorpholin-4-yl)、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基羧基哌啶-1-基、哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、或3-乙酰胺基吡咯烷-1-基。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2或取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)，其中杂环基部分是饱和的。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自取代和未取代的-N(H)(羟基烷基)、取代和未取代的-N(H)(氨基烷基)、取代和未取代的-N(H)(二烷基氨基烷基)、取代和未取代的-N(H)(烷基酰胺基烷基)、取代和未取代的-N(H)(烷氧基烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基磺酰烷基)、取代和未取代的-N(H)(烷基磺酰烷基)、取代和未取代的-N(H)(环烷基)、取代和未取代的-N(H)(吗啉基烷基)、取代和未取代的-N(H)(哌啶基烷基)、或取代和未取代的-N(H)(吡咯烷酮基烷基(pyrrolidinonylalkyl)。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-N(H)(2-羟基乙基)，-N(H)(2-氨基乙基)，-N(H)(二甲基氨基乙基)，-N(H)(2-二乙基氨基乙基)，-N(H)(3-二甲基氨基丙基)，-N(H)(2-乙酰氨基乙基)，-N(H)(2-甲氧基乙基)，-N(H)(2-(甲基磺酰基)乙基)，-N(H)(2-(苯基磺酰基)乙基)，-N(H)(环丙基)，-N(甲基)(乙基)，-N(甲基)2，-N(H)(2-吗啉-4-基-2-苯基乙基)，-N(H)(2-哌啶-1-基乙基)或-N(H)(3-吡咯烷酮-1-基丙基)。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A和D都是碳，R5是-H，R8是-H。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的杂环基、-OH或取代和未取代的杂环基烷氧基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的吡咯烷基、-OH或吡咯烷基烷氧基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。在一些此类实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、甲基，吗啉-4-基，4-异丙基-哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，-OH；和3-(吡咯烷-1-基)丙基-1-氧基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。在其它此类实施方案中，B和C都是碳和R6和R7都是-H。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳和R5、R6、R7和R8都是-H。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就PAR-1而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于O.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM或小于或等于0.010μM。
在受试者中抑制PAR-1的方法和/或在受试者中治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或人。
治疗PAR-1活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是受Wnt途径控制的，和/或受平面细胞的极性途径(planar cell polarity pathway)控制的。一些情况下，所述生物病症是癌症，在一些实施方案中，在哺乳动物如人中，所述癌症是由Wnt途径的异常调控造成的。因此，在一些实施方案中，本发明提供了在受试者中调控Wnt途径的方法。在其它实施方案中，本发明提供了调节Wnt β-联蛋白信号发生的方法。
与酪氨酸激酶有关的方法
另一方面，本发明提供了在受试者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗由酪氨酸激酶介导的生物病症的方法。所述酪氨酸激酶是Cdc2激酶、Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、FLT-3或Tie-2。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶是Cdc2激酶、Fyn、Lck或Tie-2，而在其它一些实施方案中，所述酪氨酸激酶是c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ或FLT-3。该方法包括给予所述受试者结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物。在抑制酪氨酸激酶的方法中，在给药后所述酪氨酸激酶在受试者体内被抑制。结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000761
其中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、C(＝O)-O-芳基-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R4选自-H或取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基；
R5和R8独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、-NH2、或取代和未取代的杂环基氨基烷基；和
R10是-H。
用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗酪氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述酪氨酸激酶是FLT-3。在其它实施方案中，所述酪氨酸激酶是c-Kit。还有一些其它实施方案中，所述酪氨酸激酶是c-ABL。还有一些其它实施方案中，所述酪氨酸激酶是FGFR3。还有一些其它实施方案中，所述酪氨酸激酶是p60src。再在其它实施方案中，所述酪氨酸激酶是VEGFR3。还有一些其它实施方案中，所述酪氨酸激酶是PDGFRα。在其它实施方案中，所述酪氨酸激酶是PDGFRβ。
用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗酪氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述结构I的化合物具有以下结构式。
成纤维细胞生长因子受体3有关的方法
一方面，本发明提供了在对象内抑制成纤维细胞生长因子受体3的方法和/或在对象内治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的方法。该方法包括给予对象结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物。给药后对象体内的成纤维细胞生长因子受体3被抑制。本发明还提供了结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物在制备用于在对象内抑制成纤维细胞生长因子受体3和/或在对象内治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的药物中的应用。
结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000792
其中：
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基和取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳基-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基和取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R4选自-H和取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基；
R5和R8独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基(arylakyl)、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基和取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、-NH2和取代和未取代的杂环基氨基烷基；和
R10是-H。
一些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
一些实施方案中，R9是H。
一些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环氧基或取代或未取代的杂环基烷氧基。一些这样的实施方案中，R1是-F。
一些实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-NO2、-CN、取代或未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的1，2，3，6-四氢吡啶基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的直链或支链烷氧基、取代或未取代的吡啶基烷氧基、取代或未取代的二烷基氨基或-CO2H。一些这样的实施方案中，R2是-H。
一些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、甲氧基或二甲基氨基。一些这样的实施方案中，R3是-H。
一些实施方案中，R4是H。
一些实施方案中，R5是H，R8是H。
一些实施方案中，R6或R7中至少一个是取代或未取代的杂环基。一些这样的实施方案中，R6或R7之一是取代或未取代的杂环基，且所述杂环基选自吗啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷，硫代吗啉，高哌嗪，四氢噻吩，四氢呋喃，或四氢吡喃。在其它这样的实施方案中，R6或R7之一选自取代或未取代的吗啉基或取代或未取代的哌嗪基。在其它这样的实施方案中，R6或R7之一是N-烷基取代的哌嗪如N-甲基哌嗪。再在其它这样的实施方案中，R6或R7之一是N-烷基取代的哌嗪，而R6或R7中的另一个是H，且R5和R8都是H。
一些实施方案中，所述生物症状是多发性骨髓瘤，且所述对象是具有t(4；14)染色体易位的多发性骨髓瘤患者。
一些实施方案中，所述生物症状是多发性骨髓瘤，所述对象是多发性骨髓瘤患者，所述多发性骨髓瘤表达成纤维细胞生长因子受体3。
一些实施方案中，所述对象是具有多发性骨髓瘤细胞多发性骨髓瘤患者，且在给予对象结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物之后在所述多发性骨髓瘤细胞中诱导出程序性细胞死亡。一些实施方案中，结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物被用来制备用于在多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤细胞中诱导程序性细胞死亡的药物。
一些实施方案中，所述对象是多发性骨髓瘤患者，且在给予所述对象结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物之后所述对象的溶骨性骨流失被降低。一些实施方案中，结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物被用来制备用于降低多发性骨髓瘤患者中溶骨性骨流失的药物。
一些实施方案中，所述对象是多发性骨髓瘤患者，且所述方法还包括在给予结构I的化合物之前、期间或之后给予该对象地塞米松。
一些实施方案中，本发明提供了含有结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物以及地塞米松的组合物。
一些实施方案中，本发明提供了含有结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物以及地塞米松的治疗组合物，作为同时、单独或顺序使用的联合制剂以在对象内抑制成纤维细胞生长因子受体3和/或在对象内治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状。一些这样的实施方案中，结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物以及地塞米松作为单一组合物提供，而在其它实施方案中，该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物以及地塞米松作为试剂盒的一部分分别提供。
一些实施方案中，结构I的化合物或其互变体的乳酸盐被给予对象和/或用来制造药物。
一些实施方案中，结构I的化合物具有以下结构式
Figure S04832700320060515D000841
本发明还提供了结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐以及它们的混合物在抑制成纤维细胞生长因子受体3或用于治疗诸如多发性骨髓瘤等由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状中的应用。本发明还提供了结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐以及它们的混合物在制备和制造用于抑制成纤维细胞生长因子受体3或用于治疗任何由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的药物中的应用。一些实施方案中，该化合物可用来制备装在容器内的药物，所述容器如小瓶、安瓿瓶或其它药物制剂储存设备，且这种储存设备还可包括标签，标签上可包括用药说明，如抑制成纤维细胞生长因子受体3的说明或治疗具有由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状的对象的说明。
与细胞分化周期2激酶有关的方法
用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗酪氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述酪氨酸激酶是Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3。在一些此类实施方案中，在给药后，Cdc2或其它激酶在受试者体内被抑制。在抑制Cdc2的方法中，结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000851
其中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳基-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R4选自-H或取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基；
R5和R8独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、或-NH2；和
R10是-H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)或取代和未取代的-N(杂环烷基)2；
R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)2、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-N(芳烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基或-NH2。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的羟基烷基，-NH2、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、或取代和未取代的氨基烷基。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的饱和杂环基、取代和未取代的稠合不饱和杂环基、取代和未取代的杂环烷基(其中杂环基部分是饱和的)、或取代和未取代的氨基烷基。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自4-氨基甲基苄基，苯并咪唑基、奎宁环基，哌啶基，哌啶基烷基，吡咯烷基、吡咯烷基烷基，N-烷基吡咯烷基烷基，咪唑基烷基，四氢呋喃基烷基，氨基环己基，羟基环己基或2，2-二甲基-3-氨基丙基。在一些此类实施方案中，R9是奎宁环基9在其它此类实施方案中，R9是奎宁环-3-基。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自单环、二环和多环的饱和杂环基。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9是-H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的直链和支链烷氧基、取代和未取代的哌啶氧基(piperidinyloxy)、取代和未取代的吗啉基、或取代和未取代的哌嗪基。在一些此类实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl.甲氧基、N-甲基哌啶-3-氧基(N-methylpiperidin-3-yloxy)，N-甲基哌啶-4-氧基，吗啉-4-基，N-甲基哌嗪-4-基或N-乙基哌嗪-4-基。在其它此类实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-12个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳烷基)2或-CO2H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的含有1-8个碳的直链或支链烷基、取代和未取代的苯基、取代和未取代的噻吩基、取代和未取代的1，2，3，6-四氢吡啶基、取代和未取代的吡啶基、取代和未取代的直链和支链烷氧基、取代和未取代的吡啶基烷氧基、取代和未取代的二烷基氨基或-CO2H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2是取代和未取代的芳基，选自苯基、2-羟基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2，6-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3-羧基苯基、3-乙酰苯基、3-氨基苯基、3-羟基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-酰胺基苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基或4-羧基苯基。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基，甲氧基或-CO2H。在一些此类实施方案中，R2是-CO2H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、或取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的苯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、未取代的直链和支链烷氧基、二烷基氨基烷氧基、取代和未取代的吡咯烷基烷氧基、取代和未取代的吡咯烷酮烷氧基(pyrrolidinonealkoxy)、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、或取代和未取代的-N(H)(吡咯烷基烷基)。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自甲氧基、3-乙酰氨基苯基、4-酰胺基苯基、4-羧基苯基、2-烷基咪唑基、N-烷基哌嗪基、3-取代的吡咯烷基、4-羧基氨基哌啶基(4-carboxyamidopiperidinyl)、二甲基氨基、或-N(H)(环己基烷基)，其中环己基部分被羟基取代。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、甲氧基和二甲基氨基。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4选自-H或-CH3。在一些此类实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5和R8独立选自-H、-F、-OH或饱和的杂环基；或者如果A是氮则R5不存在；或如果D是氮则R8不存在。在一些此类实施方案中，A和D都是碳，R5是-H，R8是-H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-CN、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的直链和支链烷氧基、取代和未取代的吡咯烷基氧基、取代和未取代的哌啶基氧基、取代和未取代的吡咯烷基烷氧基、取代和未取代的四氢呋喃基烷氧基、取代和未取代的吗啉基烷氧基、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(哌啶基)、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)、取代和未取代的-N(H)(哌啶基烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-CN、取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的二氮杂基(diazepinyl)、取代和未取代的三唑基、取代和未取代的硫代吗啉1-氧化物基团、取代和未取代的吡啶基烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的直链和支链烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(哌啶基)、取代和未取代的-C(＝O)-(吗啉-4-基)、或取代和未取代的-C(＝O)-(哌嗪-1-基)；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。在一些此类实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-CN或-OH；如果B是氮则R6不存在；或如果C是氮则R7不存在。在其它此类实施方案中，B和C都是碳和R6和R7都是-H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳和R5、R6、R7和R8都是-H。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ或FLT-3而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM或小于或等于0.010μM。
在受试者中抑制Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3的方法和/或在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或人。
在受试者中治疗由Cdc2激酶、c-Kit、p60src、c-ABL、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3或FLT-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是癌症。
与SRC、FGR、YES相关的FYN癌基因激酶有关的方法
用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗酪氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述酪氨酸激酶是Fyn。在一些此类实施方案中，在给药后Fyn在受试者体内被抑制。在抑制Fyn的方法中，结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D000941
其中：
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、或取代和未取代的芳烷基；
R4选自-H或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R5和R8独立选自-H或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基；和
R10是-H。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的含有1-8个碳的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基或取代和未取代的杂环氧基。
在一些在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法实施方案中，R9选自-H、烷基氨基烷基、取代和未取代的饱和的杂环基或取代和未取代的杂环烷基，其中杂环基部分是饱和的。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的奎宁环基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的N-烷基哌啶基、取代和未取代的哌啶基烷基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的N-烷基-吡咯烷基、或取代和未取代的吡咯烷基烷基。在一些此类实施方案中，R9是-H。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自奎宁环-3-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，N-甲基哌啶-4-基、3-哌啶基甲基或吡咯烷-3-基。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1和R3独立选自-H或-F。在一些此类实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-8个碳的直链或支链烷基、或取代和未取代的芳基。在一些此类实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代的含有1-4个碳的直链和支链烷基、或取代的芳基。在其它此类实施方案中，R2选自-H、-Cl、-Br和-I。还有一些其它此类实施方案中，R2是-H。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3是-H。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3是-F。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5是-H；或者B是氮而R5不存在。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的饱和的杂环基、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)，其中，所述杂环基部分是饱和的、或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。在其它此类实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F或-Cl；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。在其它此类实施方案中，B是碳和R6是-H；或C是碳和R7是-H。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自4-烷基哌嗪-1-基，4-烷基-2-烷基-哌嗪-1-基，4-烷基-3-烷基哌嗪-1-基，吗啉-4-基，2-二烷基氨基烷基-5-烷基吗啉-4-基、3-二烷基氨基吡咯烷-1-基、3-二烷基氨基烷基吡咯烷-1-基，-N(烷基)(1-烷基哌啶基)、或-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自4-甲基哌嗪-1-基，4-乙基哌嗪-1-基，4-异丙基哌嗪-1-基，4-甲基-2-甲基哌嗪-1-基，4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基，4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基，4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-基，4-甲基-3-甲基哌嗪-1-基，吗啉-4-基，2-二甲基氨基甲基-5-甲基吗啉-4-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-基，-N(甲基)(1-甲基哌啶-4-基)、或-N(甲基)-C(＝O)-甲基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就Fyn而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM或小于或等于0.010μM。
在受试者中抑制Fyn的方法和/或在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或人。
在受试者中治疗由Fyn活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是自身免疫疾病，在一些此类实施方案中所述生物病症是风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。在其它此类实施方案中，所述生物病症是器官移植排斥。
与淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶有关的方法
用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗酪氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述酪氨酸激酶是Lck。在一些此类实施方案中，在给药后Lck在受试者体内被抑制。在抑制Lck的方法中，结构I具有以下结构式：
其中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1，R2和R3独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R4选自-H或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R5和R8独立选自-H或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)2-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基或取代和未取代的杂环氧基；和
R10是-H。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基，-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、或取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在一些在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的实施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的含有1-8个碳的直链或支链烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、或取代和未取代的杂环氧基。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、取代和未取代的饱和的杂环基或取代和未取代的杂环烷基，其中，所述杂环基部分是饱和的。在一些此类实施方案中，R9选自奎宁环基，哌啶基，N-烷基哌啶基，哌啶基烷基，吡咯烷基或吡咯烷基烷基。在其它此类实施方案中，R9是-H。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1和R3独立选自-H或-F。在一些此类实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I或取代和未取代的含有1-4个碳的直链和支链烷基。在一些此类实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br和甲基。在其它此类实施方案中，R2选自-H、-Cl和-Br。再在其它此类实施方案中，R2是-H。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的脉冲实施方案中，R3是-H。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A是碳且R5是-H；或D是碳且R8是-H。在一些此类实施方案中，A和D都是碳，R5和R8都是-H。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的饱和的杂环基、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)，其中，所述杂环基部分是饱和的，取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。在一些此类实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F或-Cl；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。在其它此类实施方案中，B是碳且R6是-H；或C是碳且R7是-H。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的-N(烷基)(哌啶基)或取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自4-烷基哌嗪-1-基，4-烷基-2-烷基-哌嗪-1-基，4-烷基-3-烷基哌嗪-1-基，吗啉-4-基，2-二烷基氨基烷基-5-烷基吗啉-4-基、3-二烷基氨基吡咯烷-1-基、3-二烷基氨基烷基吡咯烷-1-基，-N(烷基)(1-烷基哌啶基)、或-N(烷基)-C(＝O)-烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自4-甲基哌嗪-1-基，4-乙基哌嗪-1-基，4-异丙基哌嗪-1-基，4-甲基-2-甲基哌嗪-1-基，4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基，4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基，4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-基，4-甲基-3-甲基哌嗪-1-基，吗啉-4-基，2-二甲基氨基甲基-5-甲基吗啉-4-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-基，-N(甲基)(1-甲基哌啶-4-基)、或-N(甲基)-C(＝O)-甲基；或者如果B是氮则R6可以不存在；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就Lck而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM或小于或等于0.010μM。
在受试者中抑制Lck的方法和/或在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或人。
在受试者中治疗由Lck活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是自身免疫疾病，在一些此类实施方案中所述生物病症是风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。在其它此类实施方案中，所述生物病症是器官移植排斥。
与Tie-2有关的方法
用结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物在受试者中抑制酪氨酸激酶的方法和/或在受试者中治疗酪氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述酪氨酸激酶是Tie-2。在一些此类实施方案中，在给药后Tie-2在受试者体内被抑制。在抑制Tie-2的方法中，结构I具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D001031
其中，
A、B、C和D独立选自碳或氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环烷基)2、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-CO2H、-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或R2和R3可连接在一起形成环状基团；
R3和R4独立选自-H或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、-I或取代和未取代的含有1-8个碳原子的直链或支链烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代和未取代的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)2-NH2、取代和未取代的-S(＝O)2-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；
R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)2、取代和未取代的-N(杂环基)2、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)2-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷基-C(＝O)-NH2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、-CO2H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R8选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R9选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、-NH2、或取代和未取代的杂环基氨基烷基；或R9和R10连接在一起形成5、6或7元环；和
R10是-H。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、或取代和未取代的杂环基烷氧基；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的环烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基；
R6选自-H、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、或取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)；或者如果B是氮则R6可以不存在；
R7选自-H、-Cl、-F、-Br、取代和未取代的有1-8个碳原子的烷基，-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、或取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)，；或者如果C是氮则R7可以不存在。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的杂环基烷氧基，-NH2、或取代和未取代的杂环基氨基烷基。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的饱和的杂环基、取代和未取代的杂环烷基(其中杂环基部分是饱和的)、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基(其中杂环基部分是饱和的)、或取代和未取代的杂环基氨基烷基(其中杂环基部分是饱和的)。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自-H、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的饱和的杂环基或取代和未取代的烷氧基。在一些此类实施方案中，R9选自-H或奎宁环基。在其它此类实施方案中，R9是-H。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl，-OCH3取代和未取代的哌啶氧基、取代和未取代的哌啶基烷氧基、取代和未取代的吗啉氧基、或取代和未取代的吗啉基烷氧基。在一些此类实施方案中，R1选自-H或-Cl。在其它此类实施方案中，R1是-H。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、取代和未取代的吡啶基烷氧基。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2是-H。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3是-H。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4是-H。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5是-H，或者如果A是氮则不存在。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6选自-H、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的吗啉基烷氧基、取代和未取代的吡咯烷基、取代和未取代的吡咯烷基烷氧基、取代和未取代的哌啶基、取代和未取代的哌啶氧基、取代和未取代的哌嗪基、或取代和未取代的-S(＝O)2-N(烷基)2；或者如果B是氮则可以不存在。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R7选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的吗啉基、取代和未取代的吡啶基烷基、或取代和未取代的哌嗪基；或者如果C是氮则可以不存在。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R8是-H，或者如果D是氮则不存在。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就Tie-2而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM或小于或等于0.010μM。
在受试者中抑制Tie-2的方法和/或在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物或人。
在受试者中治疗由Tie-2活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是癌症。
在受试者中治疗由丝氨酸/苏氨酸激酶或酪氨酸激酶活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述化合物、互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，是药物制剂或药物的一种组分，所述药物制剂或药物中还含药学上可接受的载体。在一些此类实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶或酪氨酸激酶活性选自FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRc或PDGFRβ活性。在其它此类实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶或酪氨酸激酶活性选自GSK-3、Cdk2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ，FLT-3、Fyn、Lck或Tie-2活性。在其它此类实施方案中，所述丝氨酸/苏氨酸激酶活性是CHK1活性。
在其它方面，本发明提供了结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐、及其混合物。本发明也提供了具有上文所述的各个实施方案中所描述的R1-R10含义的化合物。
本发明还提供了结构I的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，及其混合物在制备药物和治疗由FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα或PDGFRβ活性介导的生物病症中的应用。
本发明还提供了用结构IB的化合物在受试者中抑制GSK-3的方法和治疗由GSK-3介导的生物病症的方法。本发明也提供了结构IB的化合物在制备用于在受试者中抑制GSK-3和/或用于治疗由GSK-3介导的生物病症的药物中的应用。一方面，抑制GSK-3或治疗由GSK-3介导的生物病症的方法包括给予所述受试者结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物。本发明还提供了用结构IB的化合物抑制本文所述的任何其它激酶的方法和由这些激酶介导的生物病症的方法。在一些实施方案中，在给药后GSK-3在受试者体内被抑制。结构IB具有以下结构式：
Figure S04832700320060515D001081
其中：
A、B、C和D独立选自碳或氮；
W、X、Y和Z独立选自碳和氮，且W、X、Y和Z至少之一是氮；
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果W是氮则R1可以不存在；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)、或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或当X和Y都是碳时R2和R3可连接在一起形成环状基团；或如果X是氮则R2可以不存在；
R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(环烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-NO2、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基、-N(H)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-N(烷基)2、-N(烷基)-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(H)(烷基)或取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-N(烷基)2；或当X和Y都是碳时R2和R3可连接在一起形成环状基团；或如果Y是氮则R3可以不存在；
R4选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基，-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果Z是氮则R4可以不存在；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基、-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或如果A是氮则R5可以不存在；
R6选自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(杂环基)、取代或未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基；或者如果B是氮则R6可以不存在；
R7选自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(杂环基)、取代或未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的有1-8个碳原子的烷基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-杂环基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-杂环基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基，-NH2、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基、取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-杂环基、取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(烷基)-S(＝O)-杂环基；或者如果C是氮则R7可以不存在；
R8选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的烯基、取代或未取代的含有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-S-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-O-烷基、取代或未取代的-S(＝O)2-烷基、取代或未取代的-S(＝O)-烷基、-S(＝O)-NH2、取代或未取代的-S(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-S(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、取代或未取代的-C(＝O)-O-烷基、-NH2、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、或取代或未取代的-N(H)-S(＝O)-烷基；或者如果D是氮则R8可以不存在；
R9选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基，或R9和R10连接在一起形成5、6或7元环；或
R10是-H，或R9和R10连接在一起形成5、6或7元环。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，
R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I或有1-8个碳原子的直链或支链烷基；或如果W是氮则R1可以不存在；
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的芳基；或如果X是氮则R2可以不存在；
R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(环烷基)、取代或未取代的-N(烷基)2、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-烷基、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、-C(＝O)-NH2、取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、或取代或未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)；或如果Y是氮则R3可以不存在；
R4选自-H、-F、-Cl、-Br、-I或有1-8个碳原子的直链或支链烷基；或如果Z是氮则R4可以不存在；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、有1-8个碳原子的直链或支链烷基、或取代或未取代的杂环基；或如果A是氮则R5可以不存在；
R6选自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(杂环基)、取代或未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的有1-8个碳原子的烷基；或者如果B是氮则R6可以不存在；
R7选自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的-N(H)(烷基)、取代或未取代的-N(H)(杂环基)、取代或未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的有1-8个碳原子的烷基；或者如果C是氮则R7可以不存在；和
R8选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、有1-8个碳原子的直链或支链烷基、或取代或未取代的杂环基；或者如果D是氮则R8可以不存在。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，抑制GSK-3的方法的某些实施方案中，A、B、C和D都是碳。在一些此类实施方案中，R5是-H、R6是-H、R7是-H，R8是-H
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，A或D之一是氮，且B和C都是碳。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，W是氮。在一些此类实施方案中，X、Y和Z都是碳。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，X是氮。在一些此类实施方案中，W、Y和Z都是碳。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，Y是氮。在一些此类实施方案中，W、X和Z都是碳。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，Z是氮。在一些此类实施方案中，W、X和Y都是碳。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的互变体的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，W、X、Y和Z中有两个是氮原子。在一些此类实施方案中，X和Z是氮原子，W和Y是碳原子。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基，未取代的烷氧基、-NH2、取代或未取代的环烷基，未取代的有1-8个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的杂环烷基(其中所述杂环基是饱和的)、取代或未取代的杂环烷基(其中所述杂环基是不饱和的)、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的杂环基氨基烷基、取代或未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基、或取代或未取代的烷基-(SO2)-烷基。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R10是-H，R9选自取代或未取代的饱和的杂环基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环烷基。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自奎宁环基，哌啶基，吡咯烷基和氨基环己基。在一些此类实施方案中，R9是奎宁环基，在一些此类实施方案中，R9是奎宁环-3-基。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R9选自单环、二环或多环的饱和杂环基。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R1选自-H、-F、-Cl或-CH3。在一些此类实施方案中，R1是-H或-F。在其它此类实施方案中，R1是-H。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-CH3、-NO2、-OMe、-CN、-CO2H、取代或未取代的1，2，3，6-四氢吡啶、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的3-吡啶基、取代或未取代的4-吡啶基、2-取代的苯基、2，4-二取代的苯基、4-取代的苯基、3-取代的苯基、2，6-二取代的苯基、苯基、取代或未取代的二烷基氨基、或取代或未取代的烷基氨基。在一些此类实施方案中，R2选自-H、-Cl、-F或-CH3。在其它此类实施方案中，R2是-F。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R2是取代或未取代的芳基，选自苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-羧基苯基、3-乙酰苯基、3-氨基苯基、3-羟基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-甲酯基苯基、3-三氟甲基苯基、3-脲基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、4-乙酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-甲酰苯基、4-甲硫基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-乙酯基苯基、4-酰胺基苯基、4-(甲基磺酰)苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氨基-4-甲酯基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2，6-二氟苯基或3，4-(亚甲二氧基)苯基。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4是-H或-CH3。在一些此类实施方案中，R4是-H。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5和R8独立选自-H或饱和杂环基或不存在。在一些此类实施方案中，R5和R8独立选自-H或饱和杂环基。在一些此类实施方案中R5是-H，R8是-H。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R6和R7独立选自-H、-F、-Cl、-OH或取代或未取代的杂环基。在一些此类实施方案中，R6是-H，R7是-H。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R5是-H、R6是-H、R7是-H，R8是-H。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-OH、-CN、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2、或-C(＝O)-NH2。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CN、-OMe、羟基烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基，烷氧基烷基氨基、取代或未取代的杂环烷基氨基，乙酰胺基烷基氨基，氰基烷基氨基，烷氧基烷基氨基，烷硫基氨基，(甲基磺酰)烷基氨基，环烷基烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(＝O)-杂环基、取代或未取代的-C(＝O)-N(烷基)2或-C(＝O)-NH2。在一些实施方案中，R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-OH、-CN、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)2和-C(＝O)-NH2。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R3选自取代或未取代的烷基氨基或取代或未取代的二烷基氨基。在一些此类实施方案中，R3是二甲基氨基。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R10都是-H。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，就GSK-3而言，化合物的IC50值小于或等于10μM。在其它此类实施方案中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM或小于或等于0.010μM。
用结构IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物，在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，在一些实施方案中是人。
用结构IB的化合物在受试者中抑制GSK-3的方法和/或在受试者中治疗由GSK-3活性介导的生物病症的方法的某些实施方案中，所述生物病症是糖尿病，在一些此类实施方案中所述生物病症是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。在其它此类实施方案中，所述生物病症是阿尔茨海默氏病或是双相性精神障碍(bipolar disorder)。
在含有杂环基的基团中，杂环基可以各种方式连接。例如，在杂环基烷氧基中，杂环基可通过不同环原子连接到杂环基烷氧基的烷氧基的亚甲基碳上。以非限制性例子表述，杂环基烷氧基的杂环基是四氢呋喃，该基团可用式-OCH2CH2(四氢呋喃基)表示，它相应于以下两种结构：
Figure S04832700320060515D001171
结构II表示的基团可叫做-OCH2CH2(2-四氢呋喃基)或-OCH2CH2(四氢呋喃-2-基)，结构III表示的基团可叫做-OCH2CH2(3-四氢呋喃基)或-OCH2CH2(四氢呋喃-3-基)。当杂环基是一含N杂环时，例如但不限于哌啶，哌嗪，吗啉或吡咯烷，该杂环可通过环碳原子或通过含N杂环的环氮原子连接到亚甲基碳上。这两种都是优选的。当对-OCH2CH2CH2(杂环基)的杂环基是哌啶时，以下结构是可能的并且是优选的：
Figure S04832700320060515D001172
结构IV是-O(CH2)3(N-哌啶基)或-O(CH2)3(1-哌啶基)或-O(CH2)3(哌啶-1-基)的例子。结构V是-O(CH2)3-(2-哌啶基)或-O(CH2)3-(哌啶-2-基)的例子。结构VI是-O(CH2)3(3-哌啶基)或-O(CH2)3(哌啶-3-基)的例子。结构VII是-O(CH2)3(4-哌啶基)或-O(CH2)3(哌啶-4-基)的例子。当-OCH2CH2(杂环基)的杂环基是哌嗪时，以下结构是可能的并且是优选的：
Figure S04832700320060515D001181
结构VIII是-O(CH2)2(2-哌嗪基)或-O(CH2)2(哌嗪-2-基)的例子，结构IX是-O(CH2)2(1-哌嗪基)或-O(CH2)2(N-哌嗪基)或-O(CH2)2(哌嗪-1-基)的例子。当-OCH2CH2(杂环基)的杂环基是吗啉时，以下结构是可能的并且是优选的：
Figure S04832700320060515D001182
结构x是-O(CH2)2(3-吗啉基)或-O(CH2)2(吗啉-3-基)的例子，结构XI是-O(CH2)2(4-吗啉基)或-O(CH2)2(N-吗啉基)或-O(CH2)2(吗啉-4-基)的例子，结构XII是-O(CH2)2(2-吗啉基)或-O(CH2)2(吗啉-2-基)的例子。可观察到，当-OCH2CH2(杂环基)中的杂环基是吡咯烷时，可以存在的结构包括-O(CH2)2(1-吡咯烷基)或-O(CH2)2(N-吡咯烷基)基或-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)，-O(CH2)2(2-吡咯烷基)或-O(CH2)2(吡咯烷-2-基)和-O(CH2)2(3-吡咯烷基)或-O(CH2)2(吡咯烷-3-基)。
结构I和IB的化合可由简单的起始分子合成，如过程1-6和实施例所示。如过程1所示，结构I的化合物的羟基衍生物通常用被胺和羧酸基取代的芳族化合物制备。可用过程3和5以及实施例中所描述的方法将这些化合物转化成结构I的化合物。可用该化合物的合适的杂芳类似物类似地制备结构I的杂环类似物(如结构IB的化合物)的羟基衍生物，如过程2所示。然后可用过程4和5中所述的方法将这些化合物转化成结构I的杂环类似物，如结构IB的化合物。
过程1
Figure S04832700320060515D001191
如过程1所示，取代的芳族化合物如取代或未取代的2-氨基苯甲酸可与酰卤如2-(氯羰基)乙酸甲酯反应产生酰胺，所得酰胺再与取代或未取代的1，2-二氨基苯反应。所得产物是结构I化合物的4-羟基-取代的类似物。
过程2
如过程2所示，可将取代的吡啶，如取代或未取代的3-氨基-吡啶-4-羧酸，与酰卤如2-(氯羰基)乙酸甲酯反应，得到一种酰胺，此酰胺与取代或未取代的1，2-二氨基苯或吡啶类似物反应。所得产物是结构I或IB化合物的4-羟基-取代的杂环类似物。使用具有不同取代基模式的起始吡啶，如2-氨基烟酸(2-氨基吡啶-4-羧酸)，可得到氮在最终化合物的吡啶环不同位置的化合物。精通此领域的技术人员将知道，可改变过程2中所列的步骤，制备结构I和IB的化合物的各种4-羟基杂环类似物。
过程3例举了结构I的各种化合物的常规合成途径。由过程3可见，通过与磷酰氯或亚硫酰氯反应，可将结构I化合物的4-羟基取代的类似物转化成4-氯衍生物。然后将此4-氯衍生物与合适的胺，如烷基胺、二烷基胺、杂环基胺、环烷基胺、芳胺等反应，制得相应的被保护的结构I化合物。脱保护后得到最终所需的结构I的化合物。
用来合成靛红酸酐的各种2-氨基苯甲酸原料可获自商业来源，或用精通此领域的技术人员已知的方法制备。常规的靛红酸酐合成法描述在J.Med.Chem.1981，24(6)，735和J.Heterocycl.Chem.1975，12(3)，565，出于所有目的，它们已被全文引入作为参考，这就好像在这里完整列出一样。
过程3
过程4例举了合成结构IB的各种杂环化合物的常规合成途径。由过程4可见，通过与磷酰氯或亚硫酰氯反应，可将结构I的4-羟基取代的类似物转化成4-氯衍生物。然后将此4-氯衍生物与合适的胺，如烷基胺、二烷基胺、杂环基胺、环烷基胺、芳胺等反应，制得相应的被保护的结构IB化合物。脱保护后得到最终所需的结构I的杂环类似物。
过程4
过程5例举了合成结构I的各种化合物的常规合成途径。由过程5可见，用三氟甲磺酸化试剂如三氟甲磺酸酐通过三氟甲磺酸化可将结构I的化合物的4-羟基取代的类似物的羟基转化成离去基团。所得三氟甲磺酸酯可与各种含氮亲核试剂如3-氨基奎宁环和其它的胺反应以制得被保护的结构I的化合物的类似物。将所得产物脱保护得到所需的结构I的化合物。可用类似的方法来制备结构I的杂环化合物。
过程5
如过程6所示，可简便地制备杂芳二胺并将其用作结构I和IB的化合物的前体和结构I和IB化合物的杂环类似物的前体(其中A、B、C或D中的一个或多个是氮)。
过程6
Figure S04832700320060515D001212
如过程6所示，氰基乙酸乙酯等化合物可与含有两个邻位氨基的取代或未取代的杂环如取代或未取代的1，2-二氨基吡啶缩合，得到取代或未取代的2-咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基乙腈，随后在酸性介质中将其水解，得到取代或未取代的2-咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基乙酸乙酯。另一种方法是，可从3-乙氧基-3-亚氨基丙酸酯的盐酸盐的化合物和取代或未取代的1，2-二氨基吡啶得到取代或未取代的2-咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基乙酸乙酯。取代或未取代的2-咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基乙酸乙酯与合适的芳香化合物反应得到了结构I化合物，和其中A、B、C或D中一个或多个是氮原子的结构I的化合物的杂环类似物。
过程7
Figure S04832700320060515D001221
在苯并咪唑环上引入取代基不必局限于合成的早期阶段，可在喹啉酮环形成后再完成。例如可将过程7中所示的预先的酸中间体与各种胺偶合，得到酰胺。
过程8
Figure S04832700320060515D001222
将C-6或C-7卤化物转化成酸基是用以下文献中所述的方法实现的--Koga，H.等，Tet.Let.，1995，36，1，87-90和Fukuyama，T.等，J.Am.Chen.Soc.，1994，116，3125-3126，出于所有目的，它们已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样。
过程9
将C-6或C-7卤化物转化成氰基是用在以下文献中的方法实现的--Anderson，B.A.等，J.Org.Chem.，1998，63，8224-828，出于所有目的，它们已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样。优选的过程9的反应条件在下面的方法26中描述。
过程10
将C-6或C-7卤化物转化成芳基是用标准Suzuki法或Stille法实现的，如下所述。
过程11
Figure S04832700320060515D001231
如过程11所述，通过使二氢喹诺酮与亲核试剂如胺、醇和硫醇反应，实现了使用二卤喹诺酮的其它功能化。
结构I和IB的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，及其混合物可用来制备药物，该药物可用于本文所述的目的，并可用来治疗本文所述的各种生物病症。
药物制剂可含有上文所述的任何实施方案中的任何化合物，以及本文所述的药学上可接受的载体。
本发明也提供了组合物，所述组合物可通过将本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐互变体，或其混合物，与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合来制备，该组合物可用来治疗或缓解各种与VEGF-RTK活性有关的病症，更具体是伴随癌症的血管发生，或与FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1∈、Raf、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、Cdc2、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα和PDGFRβ活性有关的病症。本发明的组合物可用来制造制剂，如抑制酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的药物或药物制剂，并可被用来治疗由这些激酶介导的生物病症。所述组合物可以是以下形式，例如，颗粒、粉剂、片剂、胶凝剂、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、悬浮或溶液。本发明的组合物可被制成通过各种途径给药。例如，通过口服给药、通过鼻给药、通过直肠给药、皮下注射、静脉注射、肌肉内注射或腹膜内注射。例举了以下剂型但本发明不限于此。
对于口服、含服和舌下给药，可接受的固体剂型有粉剂，悬浮剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂，凝胶胶囊和囊片。这些剂型可通过，例如，将一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或混合物与至少一种添加剂如淀粉或其它添加剂混合制得。合适的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。任选地，口服剂型可含有其它成分以帮助用药，如惰性稀释剂，或润滑剂如硬脂酸镁，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯或山梨酸，或抗氧化剂如抗坏血酸，生育酚或半胱氨酸，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，增甜剂，调味剂或香味剂。还可用此领域已知的合适的包衣材料来处理片剂和丸剂。
供口服的液体剂型可用是药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂和溶液剂，它可含有惰性稀释剂，如水。所述药物制剂和药物可用无菌液体，例如但不限于油、水、醇和它们的混合物，制成液体悬浮剂或溶液剂。可加入制药上合适的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂以进行口服或肠胃外给药。
如上所述，悬浮剂可包括油类。所述油包括但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮制剂还可含有脂肪酸的酯类，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油脂肪酸酯和乙酰化的甘油脂肪酸酯。悬浮制剂可含有醇类，例如但不限于乙醇，异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。醚类，例如但不限于，聚(乙二醇)，石油烃类，如矿物油和矿脂；并可在悬浮制剂中使用水。
对于鼻内给药，所述药物制剂和药物可以是喷雾剂或气雾剂，其中含有合适溶剂和任选的其它化合物，例如但不限于稳定剂、杀菌剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度修饰剂及其组合。气雾剂的推进剂可包括压缩空气、氮气、二氧化碳或基于烃的低沸点溶剂。
可注射的剂型通常包括水性悬液或油性悬液，它可用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂制备。可注射形式可以在溶液相中或为悬浮液的形式，它可用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或赋形剂包括无菌水、林格溶液或等渗生理盐水。或者，可将无菌油类用作溶剂或悬浮剂。优选的，所述油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油类、脂肪酸、单-、二-或三-甘油酯。
对于注射，所述药物制剂和/或药物可以是适合用上述合适溶液重建的粉剂。其例子包括但不限于，冻干、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、微粒、沉淀物或颗粒。对于注射，所述制剂可任选含有合适的稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度修饰剂及其组合。
对于直肠给药，所述药物制剂和药物可以是栓剂、软膏剂、灌肠剂、片剂或乳膏形式，以将化合物释放到肠、乙状结肠和/或直肠。直肠栓剂可通过将一种或多种本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐或互变异构体与可接受的载体混合制得，所述载体如可可脂或聚乙二醇，所述直肠栓剂在正常储存温度下是固相而在适合将药物释放到体内如直肠的温度下是液相。油还可用来制备软凝胶类型的制剂和栓剂。水、盐水、含水葡萄糖和相关的糖溶液以及甘油可用于制备悬浮制剂，该制剂也可含有果胶，卡波姆，甲基纤维素，羟基丙基纤维素或羧甲基纤维素之类的悬浮剂，以及缓冲剂和防腐剂。
除了上述代表剂型，药学上可接受的赋形剂和载体通常是那些精通此领域的技术人员已知的，因此也包含在本发明中。这种赋形剂和载体描述在，例如，“RemingtonsPharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)，全文引入本文作为参考，就好像在此全文列出。
本发明的制剂还可被设计成短期作用、快速释放、长期作用和持续释放的形式，如下所述。因此，所述药物制剂还可被制成受控释放或缓慢释放形式。
所述组合物还包括，例如，微胶粒或脂质体，或一些其它的被囊形式，或者可以延迟释放的形式施用，以提供延长的储存和/或释放效果。因此，所述药物制剂和药物可被压缩成小丸或筒状物，并作为缓释注射物(depot injection)或作为植入物(如移植片固定模(stent))进行肌肉内或皮下移植。
特定剂量可根据患者的疾病状况、年龄、体重、身体健康状况、性别和饮食、剂量间隔、给药途径、排泄率和药物组合进行调节。含有有效量的任何上述剂型都在常规试验方法范围之内，故而也在本发明的范围之内。
治疗有效量可根据给药途径和剂型变化。优选的一种或多种本发明的化合物是具有高治疗指数的制剂。所谓治疗指数是指毒性和治疗效果的剂量比，它可表示为LD50和ED50之间的比例。LD50是导致50％群体死亡的剂量，ED50是在50％的群体中治疗有效的剂量。LD50和ED50是在动物细胞培养物或试验动物中通过标准药物方法测定的。
“治疗”在本发明中是指与病症或疾病有关的症状的减轻，或那些症状的进一步进展或恶化的停止，或防止或预防疾病或病症。例如，在治疗需要VEGF-RTK抑制剂的患者时，成功的治疗可以包括向肿瘤或疾病组织提供营养的毛细血管增殖减少，与癌性生长或肿瘤、毛细血管增殖或疾病组织有关的症状的减轻，毛细血管增殖停止，或癌症等疾病进展的停止或癌细胞生长停止。治疗还包括与其它疗法联合施用本发明的药物制剂。例如，可在手术过程和/或放疗前、期间或之后给予本发明的化合物和药物制剂。本发明的化合物还可与其它抗癌药物一起施用，所述抗癌药物包括那些用于反义(antisense)和基因治疗的药物。精通肿瘤学和医学领域的技术人员能确定合适的组合。
本发明的药物制剂和药物含有本文所述的任何化合物和药学上可接受的载体。因此，本发明的化合物可用来制备药物和药物制剂。在一些此类实施方案中，所述药物和药物制剂含有结构I或结构IB的化合物的任何实施方案中所述的任何化合物，或其药学上可接受的盐。本发明也提供了结构I或结构IB的化合物的任何实施方案中所述的任何化合物或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于抑制FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1∈、Raf、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Cdc2、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα和PDGFRβ等酶，或用于治疗与下面详细描述的任何与酶有关的疾病或病症。本发明也提供了结构I或结构IB的化合物的任何实施方案中所述的任何化合物或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制造酶抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，用于制造抑制FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1∈、Raf、NEK-2、CHK1、Rsk2、PAR-1、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、Cdc2、Fyn、Lck、Tie-2、PDGFRα和PDGFRβ等酶的药物制剂或药物，或用于治疗与下面详细描述的酶有关的疾病或病症。
治疗需要血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂的患者的方法包括给予有此需要的患者有效量的本发明的药物制剂、药物或结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的任何化合物。
在患者中抑制肿瘤生长的方法包括给予肿瘤患者有效量的结构式I或IB的化合物、结构I或IB的任何化合物的药学上可接受的盐，或药物。
在患者中抑制血管生成和肿瘤生长的方法包括给予有此需要的患者有效量的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了治疗有各种肿瘤的受试者的方法。所述方法包括给予所述受试者，如人受试者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述方法包括治疗癌症患者的方法。
本发明提供了抑制酪氨酸激酶等酶的方法。所述方法包括给予受试者，如人受试者、哺乳动物受试者或细胞受试者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述酪氨酸激酶是VEGF。
本发明提供了治疗有II型糖尿病的受试者的方法。所述方法包括给予所述受试者，如人受试者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述方法包括治疗前驱糖尿病患者或糖尿病患者的方法。
本发明提供了在患者中刺激胰岛素依赖过程的方法。所述方法包括给予患者，如人类患者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述方法包括降低血浆葡萄糖水平、提高糖元摄取、增强胰岛素、正调节葡萄糖合成酶活性和刺激诸如皮肤、肌肉和脂肪细胞中的糖元合成。
本发明提供了治疗有阿尔茨海默氏病的受试者的方法。所述方法包括给予所述受试者，如人受试者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述方法包括降低τ磷酸化、降低神经纤维缠结的产生并减慢阿尔茨海默氏病的进展。
本发明提供了治疗有中枢神经系统疾病的受试者的方法。所述方法包括给予所述受试者，如人受试者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述方法包括治疗双相性精神障碍；提高受到由甘氨酸盐诱导的异常高水平的兴奋作用(excitation)的神经元的存活率，；降低与急性损伤如脑缺血、外伤性脑损伤和细菌性损伤有关的神经变性；和降低与阿尔茨海默氏病，亨廷顿病、帕金森病、AIDS相关痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)和多发性硬化有关的慢性神经损伤的方法。
本发明提供了在受试者中延长免疫应答的方法。所述方法包括给予所述受试者，如人受试者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述方法包括延长和/或加强细胞因子的免疫刺激作用，并增强细胞因子对免疫治疗如肿瘤免疫治疗的潜能。
本发明提供了在受试者细胞中降低中心体分裂的方法。所述方法包括给予所述受试者，如人受试者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述受试者是癌症患者。
本发明提供了在癌症患者的癌细胞中阻断DNA复制的方法。所述方法包括给予患者，如人患者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了在患者中促进Cdc25和Weel磷酸化的方法。所述方法包括给予患者，如人患者，结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了在细胞中调节和/或防止细胞周期中止的方法。所述方法包括使所述细胞与结构I或IB的化合物的任何实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一种方法中，所述细胞的p53基因有缺陷和/或有p53突变和/或缺乏p53。在一些实施方案中，所述细胞是癌细胞，如缺乏p53的癌细胞。在一些实施方案中，在G2/M关卡点(checkpoint)的细胞周期中止被预防或抑制。在一些实施方案中，所述方法包括用本发明的任何化合物来治疗患者，如人患者，又一些此类实施方案中，所述方法还包括用其它治疗剂，如化疗剂，或用放疗或热疗来治疗患者。
制备药物制剂和药物的方法包括将任何上述化合物与药学上可接受的载体混合。
如上所述，结构I和IB的化合物、结构I和IB的化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐，及其混合物是有效的CHK1的抑制剂。这些化合物的一个优点是，它们对CHK1的选择性高于对其他激酶如CHK2和FLT-1、VEGFR2以及FGFR1的选择性。在一些实施方案中，CHK1的IC50值显示，，本发明的抑制剂对CHK1的选择性比对CHK2的选择性高1,000倍、100倍或10倍。本发明的CHK1抑制剂可单独施用于癌症患者，或与其它抗癌药或治疗一起施用。本发明的CHK1抑制剂可特别有效地抵抗p53癌症。在一些实施方案中，本发明的CHK1抑制剂可有效治疗的癌症包括乳腺癌，尤其是人乳腺癌，以及结肠癌。
本发明的CHKl抑制剂特别适合用于联合治疗，已显示当它们与喜树碱、亚德利亚霉素、顺铂、伊立替康(CPT．11)、烷基化剂、拓扑异构酶I和II抑制剂等抗癌药以及放疗联用时具有协同效应。当本发明的CHKl抑制剂与抗癌药如喜树碱、顺铂、伊立替康或亚德利亚霉素联用时，等效线图显示由于CHKl抑制剂和常规抗癌药之间的协同作用(超加和性)，可减少抗癌药的量。因此，本发明提供了一种含有与抗癌药联合的结构I和IB的化合物的药物制剂，以及该化合物在在制造这种制剂和药物中的应用。
本发明的化合物可用于在各种受试者中抑制激酶和用于治疗由激酶介导的生物病症。合适的受试者包括动物，如哺乳动物和人。合适的哺乳动物包括但不限于：灵长类，例如但不限于狐猴、猿和猴；啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；家兔和野兔；牛；马；猪；山羊；绵羊；有袋类动物；和肉食动物，如猫、犬和熊。在一些实施方案中，所述受试者或患者是人。在其它实施方案中，所述受试者或患者是啮齿类动物，如小鼠或大鼠。在一些实施方案中，所述受试者或患者是除了人的其它动物，在一些此类实施方案中，所述受试者或患者是人以外的哺乳动物。
应该理解，本发明的有机化合物具有互变异构现象。由于本说明书中的化学结构仅表示了一种可能的互变异构形式，但应该理解，本发明包括图示结构的任何互变异构形式。例如，下面显示了结构I的一种互变体一互变体Ia：
       I                           互变体Ia
结构I的其它互变体，互变体Ib和互变体Ic，如下：
Figure S04832700320060515D001282
     互变体Ib                      互变体Ic
显然，结构IB的化合物也有相同类型的互变体。
因此，通过参见以下实施例将更加容易理解上面概述的发明，以下实施例是以举例方式提供，而不构成对本发明的限制。
实施例
用获自Advanced Chemistry Development，Inc.的ACD Name软件(版本5.07)(2001/11/14)、获自ChemInnovation Software，Inc.的ChemInnovation NamExpert+NomenclatorTM品牌软件和获自CambridgeSoft Corporation(剑桥，MA)的Ultra软件包(版本7.0)中的AutoNom(版本2.2)，命名实施例中的化合物。一些化合物和起始物质用标准IUPAC命名法命名。
根据化学术语，本申请中使用了以下缩写：
AcOH：     乙酸
ATP：      三磷酸腺苷
BINAP：    2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘
Boc：      N-叔丁氧羰基
Bn：       苄基
BSA：      牛血清白蛋白
Cbz：      苄酯基
DEAD：     偶氮二羧酸二乙酯
DIEA：     二异丙基乙胺
DMA：      N，N-二甲基乙酰胺
DMAP：     4-二甲基氨基吡啶
DMF：      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：     二甲基亚砜
dppf：     1，1’(二苯膦基)二茂铁
DTT：      DL-二硫苏糖醇
ED50：     对50％的群体有疗效的剂量
EDC或EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA：     乙二胺四乙酸
EtOAc：    乙酸乙酯
EtOH：     乙醇
Fmoc：     9-芴基甲基
HBTU：     六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
          (tetramethyluronium)
HPLC：    高压液相色谱
IC50值：  使被测活性降低50％的抑制剂的浓度
KHMDS：   二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾
LC/MS：   液相色谱/质谱
LiHMDS：  二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
MeOH：    甲醇
NMP：     N-甲基吡咯烷酮
Pd(dba)2：二(二苄叉丙酮)钯
PPTS：    对甲苯磺酸吡啶
Pyr：     吡啶
SEMCl：   2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
TBAF：    氟化四丁基铵
TEA：     三乙胺
TES：     三乙基甲硅烷基
TFAA：    三氟乙酸酐
THF：     四氢呋喃
TMS：     三甲基甲硅烷基
化合物的纯化和表征
用带有2690 Separation Module的Waters Millenium色谱系统(Milford，马萨诸塞州)通过高效液相色谱表征本发明的化合物。分析柱是Alltech(Deerfield，伊利诺斯州)的Alltima C-18反相柱，4.6×250mm。采用梯度洗脱，通常从5％乙腈/95％水开始，并在40分钟内达到100％乙腈。所有的溶剂中都含有0.1％三氟乙酸(TFA)。用在220或254nm处的紫外光(UV)吸收检测化合物。HPLC溶剂来自Burdickand Jackson(Muskegan，密歇根州)或Fisher Scientific(Pittsburg，宾西法尼亚州)。在一些例子中，纯度是通过薄层层析(TLC)估计的，所述薄层色谱采用玻璃或塑料背衬的硅胶平板，例如Baker-Flex硅胶1B2-F弹性平板。在紫外光下容易通过视觉检测TLC结果，或采用熟知的碘蒸气或其它各种显色技术进行检测。
在两个LCMS装置之一上进行质谱分析：Waters系统(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂系统：5-95％乙腈，在含有0.05％TFA的水中；流速0.8mL/分钟；分子量范围150-850；Cone电压20V；柱温40℃)或Hewlett Packard系统(1100 HPLC系列；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂系统：1-95％乙腈，在含有0.05％TFA的水中；流速0.4mL/分钟；分子量范围150-850；Cone电压50V；柱温30℃)。所有的质量均以其质子化的母体离子计算。
GCMS分析在Hewlet Packard设备(HP6890系列气相色谱仪，带有质量选择检测器5973；注入器体积：1μL；最初柱温：50℃；最终柱温：250℃；梯度时间：20分钟；气体流速：1mL/分钟；柱：5％苯基甲基硅氧烷，型号#HP 190915-443，规格：30.0m×25μm×0.25μm)上进行。
用Flash 40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，弗吉尼亚)或用HPLC采用C-18反相柱进行制备型分离。Flash 40 Biotage系统通常采用的溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷和三乙胺。反相HPLC通常采用的溶剂是含有0.1％三氟乙酸的浓度不同的乙腈和水。
各种官能化的芳基二胺可从商业来源获得，用精通此领域的技术人员已知的方法制备或按以下常规方法制备。一些芳基二胺和实施例是用美国临时申请No.60/405,729中列举的方法制备的。因此，出于所有目的，将美国临时申请No.60/405,729全文参考结合于此，这就好像在这里将其中列举的方法和实施例完整列出一样。
方法1
将2，4-二氟硝基苯(1.0当量)置于装配有充满丙酮和干冰的干冰冷凝器的干燥的圆底烧瓶中。将氨冷凝进烧瓶并将所得溶液回流搅拌7小时。1小时内有黄色沉淀形成。7小时后移去冷凝器并使液氨蒸发数小时。粗制产物在硅胶上通过快速层析纯化(85∶15己烷∶乙酸乙酯，产物的Rf＝0.32，杂质的Rf＝0.51)；GC/MS m/z 156.1(M+)，Rt11.16分钟。
将所得5-氟-2-硝基苯胺(1.0当量)和一种胺(1.1当量)，例如N-甲基哌嗪，溶于NMP，并加入三乙胺(2.0当量)。反应混合物在100℃加热3小时。然后将溶液冷却至室温并用水稀释。滤出形成的沉淀并在真空下干燥，得到2-硝基-二氨基产物。或者，可由商业获得的5-氯-2-硝基苯胺在相同的条件下获得相同的产物，但是需在130℃加热1-2天。在一些实施例中，分别在100℃或130℃，在纯胺(5当量)中在5-氟-2-硝基苯胺或5-氯-2-硝基苯胺上进行置换。产物用同样的方法分离。LC/MS m/z237.1(MH+)，Rt1.304分钟。
室温下，将硝基胺(1.0当量)和10％Pd/C(0.1当量)悬浮于无水乙醇。将反应烧瓶抽空并随后充满氢气。所得混合物然后在氢气氛下搅拌过夜。所得溶液通过硅藻土(Celite)过滤并在真空下浓缩，得到粗制产物，该产物无需进一步纯化即可使用。
方法2
Figure S04832700320060515D001312
在圆底烧瓶中加入2，3-二氟-6-硝基苯胺(1当量)和足量的NMP以得到粘性浆液。加入一种胺(5当量)，例如N-甲基哌嗪，并将溶液在100℃加热。2小时后，将溶液冷却并倒入水中。有淡黄色固体形成，将其过滤并干燥。用方法1将硝基胺还原，得到粗制产物，该产物无需进一步纯化即可使用。LC/MSm/z225.1(MH+)，Rt0.335分钟。
方法3
Figure S04832700320060515D001321
在0.1M的1，3-二氟-2-硝基苯的DMF溶液中加入Et3N(2当量)，然后加入一种胺(1当量)，例如吗啉。将混合物搅拌18小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。LC/MSm/z227.2(MH+)，Rt2.522分钟。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将氨冷凝进含有粗制产物的压力容器(pressure vessel)。将此压力容器密封并加热至100℃(超过400psi)。72小时后，将压力容器冷却，蒸发氨，得到微红色固体。硝基胺按照方法1还原，得到粗制产物，该产物无需进一步纯化即可使用。LC/MSm/z194.1(MH+)，Rt1.199分钟。
方法4
边搅拌边在含有NaH(1.3当量)的NMP溶液中加入一种醇(1.0当量)，例如2-甲氧基乙醇。然后将所得混合物搅拌30分钟。然后缓慢加入在NMP中的5-氟-2-硝基苯胺浆液。然后将混合物加热至100℃。2小时后，将反应混合物冷却并加入水。然后过滤混合物，所得固体用水洗涤，并通过硅胶层析纯化(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。LC/MS m/z 213.2(MH+)，Rt2.24分钟。硝基胺按照方法1还原，得到粗制产物，该产物无需进一步纯化即可使用。LC/MSm/z183.1(MH+)，Rt0.984分钟。
方法5
0℃，将偶氮二羧酸二异丙酯(1.1当量)逐滴加入搅拌下的3-氨基-4-硝基苯酚(1.0当量)、三苯膦(1.1当量)和一种醇，例如N-(2-羟乙基)吗啉(1.0当量)的四氢呋喃溶液中。使混合物升温至室温并搅拌18小时。蒸发去溶剂，产物通过硅胶层析纯化(98∶2 CH2Cl2∶甲醇)，得到暗红色-棕色油状的4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-硝基苯胺。LC/MS m/z 268.0(MH+)，Rt1.01分钟。硝基胺按照方法1还原，得到粗制产物，该产物无需进一步纯化即可使用。LC/MSm/z238.3(MH+)，Rt0.295分钟。
方法6
Figure S04832700320060515D001331
在装有4-氨基-3-硝基苯酚(1当量)、K2CO3(2当量)和2-丁酮的烧瓶中加入一种二溴化烷，例如1，3-二溴丙烷(1.5当量)。所得混合物然后在80℃加热18小时。冷却后，将混合物过滤、浓缩并用水稀释。溶液然后用CH2Cl2萃取(3x)，将合并的有机层浓缩，得到一种固体物质，然后用戊烷洗涤该固体物质。LCMS m/z 275.1(MH+)，Rt2.74分钟。
将按上述方法制备的溴化物、一种胺如吡咯烷(5当量)、Cs2CO3(2当量)和Bu4NI(0.1当量)的乙腈溶液在70℃加热48小时。将反应混合物冷却，过滤并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，用水洗涤，并浓缩以得到所需的硝基胺，2-硝基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯胺。LCMSm/z266.2(MH+)，Rt1.51分钟。硝基胺按照方法1还原，得到粗制产物，该产物无需进一步纯化即可使用。
方法7
在6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1当量)的乙腈悬液中加入一种胺，例如吗啉(4当量)。所得反应混合物在70℃搅拌5小时。减压蒸发去溶剂，并将残余物与醚一起研磨，得到所需淡黄色粉末状的化合物。LC/MS m/z 225.0(MH+)，Rt1.79分钟。硝基胺按照方法1还原，得到粗制产物，该产物无需进一步纯化即可使用。
方法8
Figure S04832700320060515D001333
将苯酚(1当量)和5-氯-2-硝基苯胺(1当量)溶于DMF，并一次性加入固体K2CO3(2当量)。反应混合物在120℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，蒸馏除去大部分DMF，在残余物中加入水得到沉淀。将此固体物质干燥并通过硅胶层析纯化(2-10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物。硝基胺按照方法1还原，得到粗制产物，产物无需进一步纯化即可使用。
方法9：
将吗啉(1当量)和5-氯-2-硝基苯胺(1当量)溶于DMF并加入TEA(2当量)。反应混合物在120℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，蒸馏除去大部分DMF，并在残余物中加入水得到为沉淀的粗产物。将此固体物质干燥并通过硅胶层析纯化(2-10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物，5-吗啉-4-基-2-硝基-苯胺。
用来合成靛红酸酐的各种2-氨基苯甲酸起始物质可获自商业来源、用精通此领域的技术人员已知的方法合成或用下面的常规方法合成。靛红酸酐的常规合成法描述在J.Med.Chem.1981，24(6)，735和J.Heterocycl.Chem.1975，12(3)，565。
方法10：
化合物1-3是用与美国专利No.4,287,341所述类似的方法制造的，出于所有目的，它们已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样。用标准氢化条件于50℃在NH4OH中用10％Pd/C将化合物3还原48小时。产物通过冰醋酸中和沉淀，过滤，并用水和乙醚洗涤。产率约为50％。化合物5是用与美国专利No.5,716,993所述类似的方法制造的，出于所有目的，它们已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样。
方法11：
Figure S04832700320060515D001351
含有苯胺的化合物的碘化：用类似于J.Med.Chem.2001，44，6，917-922中所述的方法进行碘化，出于所有目的，该参考文献已被全文参考，这就好像在这里完整列出一样。将EtOH中的氨茴酸酯加入硫酸银(1当量)和I2(1当量)的混合物中。反应通常在室温下进行3小时。反应物通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物用EtOAc溶解并用饱和的NaHCO3水溶液(3x)、水(3x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得粗产物(约5g)溶于MeOH(60-100ml)，NaOH 6N(25ml)和水(250ml)。反应通常在70-80℃加热4小时。反应混合物用EtOAc(2x)萃取，用HCl水溶液中和，过滤以收集固体，所得固体产物用水洗涤。产物在真空中干燥。
方法12：
2-氨基-6-甲氧基-苄腈
按照以下参考文献中列出的方法，用2，6-二硝基苄腈制备标题化合物，出于所有目的，该参考文献已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：Harris，V.N.：SmitH、C；Bowden，K.；J.Med.Chem.1990，33，434；和Sellstedt，J.H.等，.J.Med.Chem.1975，18，926。LC/MS m/z 405.4(MH+)，Rt1.71分钟。
方法13：
2-氨基-4-氟苯甲腈(benzenecarbonitrile)
按照以下参考文献的描述，通过在浓HCl中用SnCl2进行还原，从市售的2-硝基-4-氟苯甲腈获得标题化合物，出于所有目的，它们已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：Hunziker，F.等，Eur.J.Med.Chem.，Chim.Ther.1981，16(5)，391。GC/MS m/z：136.1(M+，100％)，Rt9.26分钟。
方法14：
2-氨基-5-氟苯甲腈
按照以下参考文献的描述，通过在浓HCl中用SnCl2进行还原，从市售的2-硝基-5-氟苯甲腈合成标题化合物，出于所有目的，它们已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：Hunziker，F.等，Eur.J.Med.Chem.，Chim.Ther.1981，16(5)，391。GC/MSm/z：136.1(M+，100％)，Rt8.87分钟。
方法15：
Figure S04832700320060515D001361
该化合物按照WO 97/14686的方法合成，出于所有目的，WO 97/14686已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样。将2，4，6-三氟苄腈溶于CH3CN和浓氨水的混合物(1∶2)中，在室温下搅拌2天。将反应混合物浓缩并用CH2Cl2萃取。收集有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到约1∶1的2-氨基-4，6-二氟苄腈和4-氨基-2，6-二氟苄腈的混合物。所需2-氨基-4，6-二氟苄腈通过硅胶柱层析分离(EtOAc/己烷1∶2)，化合物有最高Rf；LC/MSm/z155.1(MH+)，Rt2.08分钟；GC/MSm/z154.1(M+)，Rt9.35分钟。
方法16：
2-氨基-6-三氟甲基苯甲腈
将2-氟-6-三氟甲基苯甲腈在饱和NH3的EtOH溶液中于100℃加热过夜。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱层析纯化残余物(EtOAc/己烷1∶5)，得到为白色固体状的标题化合物。GC/MSm/z186.1(M+)，Rt 10.1分钟。
方法17：
5-乙酰-2-氨基苯甲腈
标题化合物是按照Goidl，J.O.和Claus，T.H.的美国专利No.4,814,350中描述的方法由市售的前体物质获得的，出于所有目的，美国专利No.4,814,350已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样。GC/MS m/z：160(M+，45％)，Rt15.04分钟；LC/MSm/z：161.2(MH+)，Rt1.75分钟。
方法18：
二甲基(1，4-氧氮杂全氢-2-基甲基)胺[Dimethyl(1，4-oxazaperhydroepin-2-ylmethyl)amine]
标题化合物是按照上述合成(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基吗啉的合成途径从3-氨基丙-1-醇获得的(还可参见Harada H.等，Chem.Pharm.Bull.，1995，43(8)，1364和Freifelder.M.等，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，4320，出于所有目的，它们已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样)。LC/MS m/z159.1(MH+)，Rt0.39分钟。
方法19：
步骤1：2-硝基-5-(3-乙酰氨基)苯氧基苯甲腈
将5-氟-2-硝基苯甲腈和3-乙酰氨基苯酚溶于DMF，一次性加入固体K2CO3(2当量)。反应混合物在120℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，蒸馏除去大部分DMF并在残余物中加入水。滤出所得固体并干燥，得到所需产物。LC/MS m/z：298.1(MH+)，Rt2.55分钟。
步骤2：2-氨基-5-(3-乙酰氨基)苯氧基苯甲腈
将2-硝基-5-(3-乙酰氨基)苯氧基苯甲腈溶于EtOH，加入10％Pd/C。将反应烧瓶抽空并用氢气吹扫三次。反应混合物在1个大气压的氢气下搅拌过夜，然后过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化(2-5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物。LC/MSm/z：268.2(MH+)，Rt2.28分钟
方法20：
Figure S04832700320060515D001372
在吡啶(20当量)存在下，将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-喹啉-2-酮(1)(1当量)悬浮于二氯甲烷或氯仿(0.01 M)中。加热混合物以确保最大溶解。然后将混合物冷却至-5℃，逐滴加入三氟甲磺酸酐(8当量)。将反应混合物在-5℃搅拌直到反应完全(1-4小时)，加入饱和的NaHCO3水溶液。水相用CH2Cl2萃取，收集有机萃取物，用1M柠檬酸溶液(x1)、1M NaHCO3溶液、水(x1)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压蒸发除去溶剂，得到为固体状的标题化合物6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3-{1-[(三氟甲基)磺酰]-苯并咪唑-2-基}-4-氢喹啉基(三氟甲基)磺酸酯(2)。
将6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3-{1-[(三氟甲基)磺酰]-苯并咪唑-2-基}-4-氢喹啉基(三氟甲基)磺酸酯(2)(1当量)、合适的胺(1.2当量)和Hunig碱(4当量)在乙腈(0.15M)中的溶液在80℃加热20小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机溶液浓缩得到产物(3)，该产物直接用于下一步骤。将化合物3溶于三氟乙酸和浓HCl的混合物(7∶1)中，在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后加入水。水溶液用EtOAc洗涤并加入饱和的NaHCO3使其呈碱性。通过过滤收集由此形成的沉淀，用水洗涤并干燥该沉淀，得到所需产物(4)。
方法21：
将粗制的甲酯(1)溶于1∶1的EtOH和30％KOH水溶液的混合物并在70℃搅拌过夜。然后冷却反应混合物并用1N HCl酸化以得到沉淀。将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到为棕色固体状的2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸。LC/MSm/z：321.1(MH+)，Rt2.26分钟。
将DMF中的2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸(1当量)、胺(1当量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1.2当量)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑，1.2当量)和三乙胺(2.5当量)的混合物在23℃搅拌20小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。加入水，过滤由此形成的沉淀并干燥，得到所需酰胺产物(2)。
方法22：
将EtOH∶NMP(1∶1)中的7-氟喹诺酮衍生物的8M的MeNH2溶液置于微波炉中照射4次，5分钟，温度为220℃。冷却后加入水，混合物用EtOAc萃取。收集有机萃取物并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂并通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物。其它纯的伯胺和仲胺与NMP 1∶1混合使用。
方法23：
Figure S04832700320060515D001391
将C-6或C-7卤化物转化成芳基是用标准Suzuki法或Stille法实现的，如下所述。
Suzuki法：在1打兰(4ml)管形瓶(vial)中依次加入喹诺酮(1当量)、硼酸(1.2-1.5当量)、Pd(dppf)Cl2，Cl2CH2(0.2当量)、DMF(0.5-1ml)和TEA(4当量)。反应用氩气吹扫，加盖并在85℃加热12小时。一旦反应完全，将反应冷却至室温并用针筒滤盘过滤。然后用TFA(两滴)中和澄清的滤液，并直接注射到制备型HPLC。产物被冻干。
Stille法：在1打兰(4ml)管形瓶中依次加入喹诺酮(1当量)、锡试剂(1.8当量)、Pd(dppf)Cl2.Cl2CH2(0.2当量)和DMF(0.5-1ml)。反应用氩气吹扫，加盖并在60-85℃加热4小时。一旦反应完全，将反应物冷却至室温并用针筒滤盘过滤。然后用TFA(两滴)中和澄清的滤液并直接注射到制备型HPLC。产物被冻干。
方法24：
将二卤代喹诺酮如二氟喹诺酮(12-15mg)置于1打兰(2ml)管形瓶。在管形瓶中加入NMP(干燥的并用氩气预吹扫5分钟)(0.5ml)。然后加入选择的胺试剂(40-50mg)。如果该胺是盐酸盐，则反应物用TEA(约1.2-1.5当量)中和。反应再用氩气吹扫约5秒钟并立即加盖。反应物通常在加热块中于90-95℃加热18小时。然后用HPLC或LCMS跟踪。为HPLC取样后，再用氩气吹扫管形瓶并加盖。一些偶合反应物(coupling partners)需要24或48小时以完成反应。亲核性较低的胺类如吡咯需要加入强碱以完成反应。此时需在反应中加入碳酸铯(2当量，基于所用的胺)。一旦反应完全，将反应物冷却至室温并用针筒滤盘过滤。然后用TFA(两滴)中和澄清的滤液并直接注射到制备型HPLC。产物被冻干。
实施例1：4-氨基-3-苯并咪唑-2-基-6-(4-甲基哌嗪基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：2-苯并咪唑-2-基乙酸乙酯
1，2-苯二胺(1.0当量)和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.3当量)的乙醇溶液在90℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并在真空下除去溶剂。在残余物中加入水和CH2Cl2。有机层被分离，用Na2SO4干燥并除去溶剂。回收的固体无需纯化即可使用。LC/MS m/z 205.2(MH+)、Rt1.44分钟。
步骤2：5-(4-甲基哌嗪基)-2-硝基苯甲腈
将5-氟-2-硝基苯甲腈(1.02当量)和N-甲基哌嗪(1.0当量)溶于NMP。加入三乙胺(2.1当量)并将所得溶液在100℃加热1小时。将溶液冷却至室温并倒入水中。将形成的沉淀过滤，得到所需的绿色固体状的产物。LC/MS m/z 247.3(MH+)、Rt1.46分钟。
步骤3：2-氨基-5-(4-甲基哌嗪基)苯甲腈
将5-(4-甲基哌嗪基)-2-硝基苯甲腈(1.0当量)溶于EtOAc。烧瓶用氮气吹扫，加入10％Pd/C(0.1当量)。抽空烧瓶并用H2吹扫三次。所得混合物在室温下搅拌3天。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用EtOAc洗涤。在真空下除去溶剂以得到黄色固体，该黄色固体通过硅胶层析纯化(5∶1∶95 MeOH∶Et3N∶EtOAc)，得到黄色固体状的所需产物。LC/MSm/z217.3(MH+)、Rt0.95分钟。
步骤4：4-氨基-3-苯并咪唑-2-基-6-(4-甲基哌嗪基)氢喹啉-2-酮
将2-苯并咪唑-2-基乙酸乙酯(1.1当量)和2-氨基-5-(4-甲基哌嗪基)苯甲腈(1.0当量)溶于1，2-二氯乙烷，然后加入SnCl4(11当量)。混合物加热回流过夜。冷却后，在真空下浓缩混合物。向固体中加入NaOH(3 M)并将混合物在80℃加热0.5小时。将固体过滤并依次用H2O，CH2Cl2和丙酮洗涤。LC/MS证实产物存在于丙酮层和固体中。将这些组分合并并通过硅胶层析纯化(CH2Cl2中含有5-10％MeOH，含有1％Et3N)，得到所需产物。LC/MSm/z375.4(MH+)、Rt1.65分钟。
实施例2：4-氨基-3-苯并咪唑-2-基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：6-氨基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲腈
将4-(羟乙基)吗啉(1.02当量)加入NMP中的NaH(1.2当量)。10分钟后在NMP中加入6-氨基-2-氟苯甲腈(1.0当量)。所得混合物在100℃加热1小时。然后将混合物冷却并倒入水中。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到棕色胶状物。该粗产物通过硅胶层析纯化(5∶1∶95MeOH∶Et3N∶EtOAc)，得到所需产物。LC/MS m/z 248.3(MH+)、Rt1.26分钟。
步骤2：4-氨基-3-苯并咪唑-2-基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)氢喹啉-2-酮
标题化合物是按实施例1(步骤4)所述，用6-氨基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲腈合成的。LC/MS m/z 406.4(MH+)、Rt1.67分钟。
实施例3：4-氨基-3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并咪唑-2-基]-6-硝基氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-硝基苯胺
0℃，将偶氮二羧酸二异丙酯(1.1当量)逐滴加入搅拌的4-氨基-3-硝基苯酚(1.0当量)、三苯基膦(1.1当量)和N-(2-羟乙基)吗啉(1.0当量)的THF溶液。使混合物升温至室温，再搅拌18小时。蒸发除去溶剂，产物通过硅胶层析纯化(98∶2CH2Cl2∶MeOH)，得到暗红色-棕色的油状物。LC/MS m/z 268.0(MH+)、Rt1.01分钟。
步骤2：4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯-1，2-二胺
在4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-硝基苯胺(1.0当量)的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1当量)。反应容器反复用氮气吹扫，然后在氢气氛(1atm)下搅拌18小时。产物通过硅藻土塞过滤，并用EtOH洗涤塞子。所得二胺无需纯化即可使用。LC/MS m/z238.3(MH+)、Rt0.295分钟。
步骤3：2-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯
标题化合物是按实施例1的描述用4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯-1，2-二胺合成的。浓缩有机层，残余物通过硅胶层析纯化(10∶1∶2 CH2Cl2∶MeOH∶EtOAc)，得到暗红色-棕色油状物。LC/MS m/z 334.4(MH+)Rt1.08分钟。
步骤4：4-氨基-3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并咪唑-2-基]-6-硝基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按实施例1(步骤4)所述用2-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯和5-硝基氨基苯甲腈合成的。粗产物通过硅胶层析纯化(CH2Cl2中含有5-10％MeOH，含有1％Et3N)，得到所需产物。LC/MS m/z 451.2(MH+)、Rt1.89分钟。
实施例4：4-氨基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯并咪唑-2-基]氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：标题化合物是按照实施例1(步骤1)的描述用2-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯和6-氨基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲腈合成的。LC/MSm/z 535.4(MH+)，Rt1.44分钟。
实施例5：[2-(4-氨基-2-氧代(3-氢喹啉基))苯并咪唑-5-基]-N，N-二甲基羧酰胺的合成
步骤1：2-[(乙氧基羰基)甲基]苯并咪唑-5-羧酸
标题化合物是按照实施例1的描述用3，4-二氨基苯甲酸合成的。粗产物通过硅胶层析纯化(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)，得到白色到米色固体状的所需产物。LC/MS m/z249.1(MH+)，Rt1.35分钟。
步骤2：2-[5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯
2-[(乙氧基羰基)甲基]苯并咪唑-5-羧酸(1.0当量)溶于THF。加入HBTU(1.1当量)和二异丙基乙胺(2.0当量)，然后加入二甲胺(2.0 M的THF溶液，1.1当量)。反应物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，所得残余物通过硅胶层析纯化(5∶95MeOH∶CH2Cl2)，得到所需化合物。LC/MS m/z 276.2(MH+)、Rt1.18分钟。
步骤3：[2-(4-氨基-2-氧代(3-氢喹啉基))苯并咪唑-5-基]-N，N-二甲基羧酰胺
标题化合物是按照实施例1(步骤4)的描述用2-[5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的。通过过滤收集所得固体并用水和丙酮洗涤，得到白色固体状的所需产物。LC/MS m/z 348.3(MH+)，Rt1.87分钟。
实施例6：4-氨基-3-[5-(吗啉-4-基羰基)苯并咪唑-2-基]氢喹啉-2-酮的合成
将2-[(乙氧基羰基)甲基]苯并咪唑-5-羧酸(1.0当量)溶于THF。加入HBTU(1.1当量)和二异丙基乙胺(2.0当量)，然后加入吗啉(1.1当量)。反应物在室温下搅拌3天，然后浓缩，并通过硅胶层析纯化(5-10％甲醇/二氯甲烷)。将含有产物的组分浓缩并溶于无水1，2-二氯乙烷。加入氨基苯甲腈(1.0当量)，然后加入SnCl4(5.0当量)，将反应物在90℃加热过夜。浓缩反应混合物，所得残余物重溶于NaOH(2M)并在90℃加热4小时。冷却至室温后，收集所得固体并用水洗涤，随后用丙酮洗涤，得到所需产物。LC/MS m/z 390.2(MH+)、Rt1.95分钟。
实施例7：4-氨基-3-[5-(2-噻吩基)苯并咪唑-2-基]氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-溴苯-1，2-二胺
将4-溴-2-硝基苯胺(1.0当量)和SnCl2(2.2当量)的EtOH溶液加热回流3小时。然后将溶液倒入冰中，用2M NaOH调节pH至10，用Et2O萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。所得棕色油状物通过硅胶层析纯化(0-50％EtOAc∶己烷)，得到淡黄色固体。LC/MS m/z 187.1(MH+)，Rt1.33分钟。
步骤2：2-硝基-4-(2-噻吩基)苯胺
室温下将4-溴苯-1，2-二胺(1.0当量)和Na2CO3(2.0当量)溶于DMF/H2O(5∶1)。在反应混合物中鼓入氮气5分钟，加入PdCl2(dppf)2(0.1当量)。在23℃搅拌大约10分钟后，加入DMF中的2-噻吩硼酸(1.1当量)，将反应在90℃加热12小时。然后，将溶液浓缩并在EtOAc和水之间分配。将各层分离，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。所得黑色残余物通过硅胶层析纯化(0-20％EtOAc∶己烷)，得到橙色固体。LC/MS m/z 221.1(MH+)，Rt2.67分钟。
步骤3：2-[5-(2-噻吩基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯
室温下将2-硝基-4-(2-噻吩基)苯胺(1.0当量)和10％Pd/C(0.1当量)悬浮于无水EtOH。抽空反应烧瓶然后充满H2。所得混合物在氢气氛下搅拌3小时。然后加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.0当量)，所得混合物加热回流12小时。之后将溶液通过硅藻土塞过滤，浓缩，溶于50ml 2N HCl，用CH2Cl2洗涤。用浓氨水将水层的pH调节至12，并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到棕色油状物，将此油状物通过硅胶层析纯化(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)，得到黄色固体。LC/MSm/z 287.1(MH+)、Rt1.98分钟。
步骤4：4-氨基-3-[5-(2-噻吩基)苯并咪唑-2-基]氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例1(步骤4)的描述用2-[5-(2-噻吩基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的。LC/MS m/z 359.2(MH+)，Rt2.68分钟。
实施例8：4-氨基-3-{5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯并咪唑-2-基}氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：5-氟-2-硝基苯胺
按照方法1进行合成。粗制产物在硅胶上通过快速层析纯化(85∶15己烷∶EtOAc，产物的Rf＝0.32，杂质的Rf＝0.51)。GC/MS m/z 156.1(M+)，Rt11.16分钟。
步骤2：2-硝基-5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯胺
将NMP中的5-氟-2-硝基苯胺(1.0当量)，1H-1，2，4-三唑(3.0当量)和NaH(3.0当量)在100℃加热1小时。将溶液冷却至室温并缓慢倒入冰水中。所得沉淀过滤并在真空下干燥，得到所需产物。所得固体从EtOH重结晶，得到淡黄色固体状的纯产物。LC/MS m/z 206.2(MH+)、Rt1.88分钟。
步骤3：2-{5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯并咪唑-2-基}乙酸乙酯
标题化合物是按照实施例7的描述用2-硝基-5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯胺合成的。LC/MS m/z 272.1(MH+)，Rt1.19分钟。
步骤4：4-氨基-3-{5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯并咪唑-2-基}氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例1(步骤4)的描述用2-{5-[1-(1，2，4-三唑基)]苯并咪唑-2-基}乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的。收集粗制固体并通过硅胶层析纯化(92∶7∶1CH2Cl2∶MeOH∶Et3N)。LC/MS m/z 344.3(MH+)，Rt2.01分钟。
实施例9：4-氨基-6-氯-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成N-(4-氯-2-氰基苯基)-2-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)乙酰胺
-78℃，将LiHMDS(2.5当量)加入在THF中的2-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯(1.0当量)。1小时后，加入在THF中的2-氨基-5-氯苯甲腈(0.82当量)。使反应物升温至23℃并搅拌过夜。所得混合物用NH4Cl(饱和的水溶液)淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到棕色固体。粗产物通过硅胶层析纯化(5∶1 EtOAc∶己烷)，得到所需产物。LC/MS m/z 396.1(MH+)、Rt1.79分钟。N-(4-氯-2-氰基苯基)-2-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)乙酰胺(1.0当量)于70℃在NaOMe(0.5 M的MeOH溶液，18当量)中加热2小时。将所得混合物冷却，并将所得固体过滤，用水洗涤，得到所需产物。LC/MS m/z396.4(MH+)、Rt2.13分钟。
实施例10：4-氨基-3-(5-哌啶基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：2-硝基-5-哌啶基苯胺
标题化合物是按方法1的描述用哌啶(3.0当量)合成的。得到黄色结晶固体状的所需产物。LC/MS m/z 222.2(MH+)，Rt2.53分钟。
步骤2：2-(5-哌啶基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
标题化合物是按照实施例7的描述用2-硝基-5-哌啶基苯胺合成的。得到黄色油状的所需产物。LC/MS m/z 288.3(MH+)，Rt1.31分钟。
步骤3：4-氨基-3-(5-哌啶基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
标题化合物是按方法9的描述用2-(5-哌啶基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的。在NaOMe环化步骤采用粗制无环酰胺。用硅胶层析(96.5∶3.0∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶Et3N、Rf0.2)纯化后得到所需产物。LC/MS m/z 360.4(MH+)、Rt1.83分钟。
实施例11：4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]苯并咪唑-2-基}-6-氯氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：[1-(3-氨基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲胺
标题化合物是按方法1的描述用3-(二甲基氨基)吡咯烷(3.0当量)合成的。LC/MSm/z 251.3(MH+)，Rt1.25分钟。
步骤2：2-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]苯并咪唑-2-基}乙酸乙酯
标题化合物是按照实施例7的描述用[1-(3-氨基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲胺合成的。得到黄色油状的所需固体。LC/MS m/z 317.4(MH+)，Rt1.36分钟。
步骤3：4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]苯并咪唑-2-基}-6-氯氢喹啉-2-酮
标题化合物是按方法9的描述用2-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基]苯并咪唑-2-基}-N-(4-氯-2-氰基苯基)乙酰胺合成的。LC/MS m/z 423.4(MH+)，Rt1.71分钟。
实施例12：4-氨基-3-[5-(二甲基氨基)苯并咪唑-2-基]氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：2-[5-(二甲基氨基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯
标题化合物是按实施例7所述用(3-氨基-4-硝基苯基)二甲胺合成的。所得棕褐色薄膜通过硅胶层析纯化(5∶1∶94 MeOH∶Et3N∶CH2Cl2)，得到所需产物。LC/MS 248.3m/z(MH+)、Rt1.24分钟。
步骤2：4-氨基-3-[5-(二甲基氨基)苯并咪唑-2-基]氢喹啉-2-酮
标题化合物是按实施例9所述用2-[5-(二甲基氨基)苯并咪唑-2-基]-N-(2-氰基苯基)乙酰胺合成的。LC/MS m/z 320.2(MH+)、Rt1.72分钟。
实施例13：2-(4-氨基-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-5-腈(carbonitrile)的合成
步骤1：2-(5-氰基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
标题化合物是按照实施例7的描述用4-氨基-3-硝基-苄腈合成的。LC/MS m/z230.2(MH+)，Rt1.29分钟。
步骤2：2-(4-氨基-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-5-腈
标题化合物是按实施例9所述用2-(5-氰基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯和氨基苯甲腈合成的(未观察到无环酰胺，所以无需NaOMe步骤)。LC/MS m/z 302.3(MH+)、Rt2.62分钟。
实施例14：2-(4-氨基-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-5-甲脒(carboxamidine)的合成
将在EtOH中的2-(4-氨基-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-5-腈(1.0当量)置于玻璃压力容器，冷却至0℃并用HCl(气体)鼓泡15分钟。然后密封压力容器，使其回到室温并搅拌过夜。在真空下除去溶剂。将残余物在玻璃压力容器中溶于EtOH中，并冷却至0℃。用NH3(气体)鼓泡15分钟，密封压力容器并加热至80℃，持续5小时。在真空下除去溶剂，并通过反相HPLC纯化粗产物。LC/MS m/z 319.2(MH+)、Rt1.70分钟。
实施例15：4-氨基-3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯并咪唑-2-基]氢喹啉-2-酮的合成
标题化合物是按实施例9(步骤1)所述用氨基苯甲腈合成的。粗制无环酰胺无需纯化即可用于NaOMe环化步骤中。通过反相HPLC(DMSO/5％TFA)纯化粗制的最终产物。LC/MS m/z 406.4(MH+)、Rt1.56分钟。
实施例1 6：4-羟基-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：5-吗啉-4-基-2-硝基苯胺
标题化合物是按方法9所述用吗啉合成的。LC/MS m/z 224.1(MH+)，Rt1.89分钟。
步骤2：2-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
室温下，将按照方法9制备的5-吗啉-4-基-2-硝基苯胺(1.0当量)和10％Pd/C(0.1当量)悬浮于无水EtOH。将反应烧瓶抽空并随后充满氢气。所得混合物在氢气氛下搅拌过夜。然后加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.0当量)，所得混合物加热回流过夜。所得溶液通过硅藻土过滤并减压蒸发。将残余物悬浮于CH2Cl2，加入浓NH4OH直到pH达11。滤出由此形成的NH4Cl。将两相分离，有机相用Na2SO4干燥。蒸发除去溶剂，将残余物和乙醚一起研磨，得到淡绿色粉末状的标题化合物。LC/MS m/z 290.3(MH+)，Rt1.31分钟。
步骤3：4-羟基-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
-78℃氮气氛下，向2-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯(1.0当量)的无水THF中溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，3.1当量)，并将溶液搅拌1小时。然后逐滴加入无水THF中的1-苄基苯并[d]1，3-oxazaperhydroine-2，4-二酮(1.05当量)溶液，并用1小时使所得溶液回到0℃。所得混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并分离有机层。水层用CH2Cl2萃取(4次)。合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，将粗产物溶于甲苯并加热回流16小时。在真空下除去甲苯，粗产物无需进一步纯化即可使用。得到白色固体状的产物。LC/MS m/z 453.1(MH+)、Rt2.91分钟。将粗制4-羟基-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮(1.0当量)溶于三氟甲烷磺酸，并在40℃加热16小时。所得溶液用水稀释并用6N NaOH(水溶液)中和，有黄色沉淀形成。粗制固体通过离心分离并用反相HPLC纯化，制得淡黄色固体状的所需产物。LC/MS m/z 363.3(MH+)、Rt1.77分钟。
实施例17：3-[5-(3-氨基吡咯烷基)苯并咪唑-2-基]-4-羟基氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：N-[1-(3-氨基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基](叔丁氧基)羧酰胺
标题化合物是按方法1的描述用3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(1.01当量)和二异丙基乙胺(2.0当量)合成的。得到橙色结晶固体的产物。LC/MS m/z 323.3(MH+)，Rt2.53分钟。
步骤2：2-(5-{3-[(叔丁氧基)羰基氨基]吡咯烷基}苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
标题化合物是按照实施例7的描述用N-[1-(3-氨基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基](叔丁氧基)羧酰胺合成。得到黄色油状产物。LC/MS m/z 323.3(MH+)，Rt2.53分钟。
步骤3：3-[5-(3-氨基吡咯烷基)苯并咪唑-2-基]-4-羟基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按实施例16所述的方法用2-(5-{3-[(叔丁氧基)羰基氨基]吡咯烷基}苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯合成的。得到黄色固体状产物，然后除去苄基(参见实施例15的方法)。LC/MS m/e 362.3(MH+)、Rt1.55分钟。
实施例18：3-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯并咪唑-2-基)-4-羟基氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：(3-氨基-4-硝基苯基)[2-(二甲基氨基)乙基]甲胺
标题化合物是按实施例8所述用1，1，4-三甲基7二胺(1.01当量)与二异丙基乙胺(2.0当量)合成的。得到的产物为淡黄色结晶固体。LC/MS m/z 239.3(MH+)、Rt1.29分钟。
步骤2：2-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
标题化合物是按实施例7所述用(3-氨基-4-硝基苯基)[2-(二甲基氨基)乙基]甲胺合成的。得到黄色油状的所需产物。LC/MS m/z 305.2(MH+)、Rt1.17分钟。
步骤3：3-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按实施例16所述用2-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯合成的。得到淡黄色固体的产物。LC/MS m/z 468.4(MH+)，Rt2.26分钟。
步骤4：3-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯并咪唑-2-基)-4-羟基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按实施例16所述用3-(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。粗产物通过反相HPLC纯化，得到黄色固体的产物。LC/MS m/z 378.4(MH+)，Rt1.99分钟。
实施例19：4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-氯-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
将在干燥的圆底烧瓶中的4-羟基-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮(1.0当量)和POCl3的溶液在80℃加热2小时。在真空下除去多余的POCl3并将粗产物用水淬灭。粗产物通过过滤收集并通过硅胶层析纯化(1∶9 MeOH∶CH2Cl2)。分离得到红色固体的4-氯-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮。LC/MS m/z 471.4(MH+)，Rt2.35分钟。
步骤2：4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
在室温下用2-甲氧基乙基-胺(10当量)处理4-氯-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮(1.0当量)和EtOH的溶液。所得溶液加热回流16小时，然后在真空下除去溶剂。粗制固体在水中声波处理，过滤，再在己烷中声波处理并再次过滤。粗产物无需进一步纯化即可使用。LC/MS m/z 510.4(MH+)，Rt2.20分钟。
步骤3：4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮用实施例16所述的方法脱苄基以制造标题化合物。LC/MS m/z 420.2(MH+)，Rt1.57分钟。得到的副产物是4-[(2-羟乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮(见下)。
实施例20：4-[(2-羟乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
标题化合物是用实施例16所述的方法将4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到的副产物，该化合物通过反相HPLC分离为一种黄色固体。LC/MS m/z 406.2(MH+)，Rt1.39分钟。
实施例21：4-(甲氧基氨基)-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-(甲氧基氨基)-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用O-甲基羟基胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：4-(甲氧基氨基)-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将4-(甲氧基氨基)-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z392.2(MH+)，Rt1.82分钟。
实施例22：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-{[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}哌啶羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氢喹啉-2-酮
用实施例16所述的方法将3-{[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}哌啶羧酸叔丁酯脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。在反应条件下除去叔丁氧羰基。LC/MS m/z 445.4(MH+)，Rt1.73分钟。
实施例23：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-({[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}甲基)哌啶羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基甲基哌啶合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将3-({[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}甲基)哌啶羧酸叔丁酯脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 459.6(MH+)，Rt1.71分钟。
实施例24：4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用1，1-二甲基乙二胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。LC/MSm/z 433.4(MH+)，Rt1.55分钟。
实施例25：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用2-氨基甲基四氢呋喃合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。LC/MSm/z 446.5(MH+)，Rt2.19分钟。
实施例26：4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-1-甲基乙二胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。在反应条件下除去叔丁氧羰基。LC/MS m/z 419.4(MH+)，Rt1.50分钟。
实施例27：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-{[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}吡咯烷羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将3-{[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}吡咯烷羧酸叔丁酯脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 431.4(MH+)，Rt1.50分钟。
实施例28：4-[((2S)-2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-(6-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-[((2S)-2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊基胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：4-[((2S)-2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将4-[((2S)-2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 461.4(MH+)，Rt1.78分钟。
实施例29：4-[((2S)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：叔丁氧羰基保护的4-[((2S)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：4-[((2S)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将4-[((2S)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。在反应条件下除去叔丁氧羰基。LC/MS m/z 447.5(MH+)，Rt2.96分钟。
实施例30：4-氨基-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-氨基-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述在密封的玻璃试管中用氨合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：4-氨基-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将4-氨基-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基，并通过反相HPLC纯化后得到亮黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z362.3(MH+)，Rt1.61分钟。
实施例31：3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-苯并咪唑-2-基-4-羟基-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例16的描述用2-苯并咪唑-2-基乙酸乙酯合成的。得到白色固体的产物，该产物无需进一步纯化即可使用。LC/MS m/z 368.4(MH+)，Rt2.99分钟。
步骤2：3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用3-苯并咪唑-2-基-4-羟基-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。粗产物无需纯化即可使用。
实施例32：3-苯并咪唑-2-基-4-(甲基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用甲胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到黄色固体状的产物。LC/MS m/z 291.3(MH+)，Rt1.64分钟。
实施例33：3-苯并咪唑-2-基-4-(乙基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用乙胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 305.3(MH+)，Rt2.01分钟。
实施例34：3-苯并咪唑-2-基-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用2-氨基甲基四氢呋喃和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 361.2(MH+)，Rt1.74分钟。
实施例35：3-苯并咪唑-2-基-4-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢喹啉-2-酮的合成
被保护的标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-4-氨基甲基哌啶和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法进行脱保护和脱苄基后得到黄色固体状的标题化合物。LC/MS m/z 374.3(MH+)，Rt1.29分钟。
实施例36：3-苯并咪唑-2-基-4-[(4-氟苯基)氨基]氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用4-氟苯胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 371.2(MH+)，Rt1.92分钟。
实施例37：3-苯并咪唑-2-基-4-(甲氧基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
3-苯并咪唑-2-基-4-(甲氧基氨基)氢喹啉-2-酮
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用O-甲基羟基胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 307.3(MH+)，Rt1.77分钟。
实施例38：3-苯并咪唑-2-基-4-(苯并咪唑-6-基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
3-苯并咪唑-2-基-4-(苯并咪唑-6-基氨基)氢喹啉-2-酮
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用5-氨基苯并咪唑和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 393.4(MH+)，Rt1.41分钟。
实施例39：3-苯并咪唑-2-基-4-(苯基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
3-苯并咪唑-2-基-4-(苯基氨基)氢喹啉-2-酮
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用苯胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 353.4(MH+)，Rt2.38分钟。
实施例40：3-苯并咪唑-2-基-4-(奎宁环-3-基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用3-氨基奎宁环和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 386.4(MH+)，Rt1.82分钟。
实施例41：3-苯并咪唑-2-基-4-[(咪唑-5-基甲基)氨基]氢喹啉-2-酮的合成
3-苯并咪唑-2-基-4-[(咪唑-5-基甲基)氨基]氢喹啉-2-酮
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用4-氨基甲基-1H-咪唑和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 357.4(MH+)，Rt1.34分钟。
实施例42：3-苯并咪唑-2-基-4-(吗啉-4-基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用4-氨基吗啉和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 362.4(MH+)，Rt1.42分钟。
实施例43：3-苯并咪唑-2-基-4-肼基氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按实施例19的描述用肼和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 292.3(MH+)，Rt1.19分钟。
实施例44：3-苯并咪唑-2-基-2-氧代氢喹啉-4-腈的合成
将3-苯并咪唑-2-基-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮(1当量)溶于DMA，并一次性加入CuCN(10当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。所得混合物冷却至室温，加入水并过滤分离除去橙色沉淀。所得固体用水合FeCl3溶液在70℃处理1小时。将该悬液离心并除去溶液。剩下的固体用6N HCl(2次)，饱和Na2CO3(2次)，水(2次)洗涤并冻干。将所得粉末溶于1mL三氟甲磺酸并于60℃加热过夜。将所得混合物冷却至0℃并缓慢加入水。在悬液中逐滴加入饱和LiOH至pH达8，然后将固体滤出并用水洗涤(3次)。通过反相HPLC纯化得到所需产物。LC/MS m/z 287.1(MH+)，Rt1.89分钟。
实施例45：3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：2-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
标题化合物是按实施例1的描述用4，5-二甲基苯-1，2-二胺合成的。粗制的黄色油状物首先通过硅胶层析纯化(96.5∶3.0∶0.5，CH2Cl2∶MeOH∶Et3N)，然后从甲苯中重结晶，得到淡黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 233.1(MH+)，Rt1.73分钟。
步骤2：3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按实施例16所述用2-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯合成的。粗产物通过硅胶层析纯化(98.5∶1.5，CH2Cl2∶MeOH)，得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 396.2(MH+)、Rt3.60分钟。
步骤3：3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按实施例19所述用3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。得到橙色-黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z414.2(MH+)、Rt2.47分钟。
步骤4：3-{[3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}哌啶羧酸叔丁酯
标题化合物是按实施例19所述用1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶合成的。粗产物通过硅胶层析纯化(99∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z578.5(MH+)、Rt3.05分钟。
步骤5：3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氢喹啉-2-酮
3-{[3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}哌啶-羧酸叔丁酯按实施例16的描述脱苄基。粗产物通过反相HPLC纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 388.4(MH+)，Rt1.61分钟。
实施例46：4-氨基-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
步骤1：3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基乙腈
氰乙酸乙酯(1.5当量)和2，3-二氨基吡啶(1当量)在185℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用乙醚研磨黑色固体。然后得到深棕色粉末状的所需产物。LC/MS m/z 159.1(MH+)，Rt0.44分钟。
步骤2：3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基乙酸乙酯
3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基乙腈悬浮于EtOH并用HCl气体鼓泡3小时。悬液一开始似乎溶解，但几乎立即开始形成沉淀。将反应混合物冷却至0℃并小心加入冷的饱和NaHCO3溶液。还加入NaHCO3固体以将pH调至7.6。然后用EtOAc萃取水相并将有机萃取物干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂后，在硅胶上通过层析纯化残余物(CH2Cl2中含有10％MeOH，含有1％Et3N)以得到为淡棕色固体的所需产物。LC/MS m/z206.1(MH+)，Rt0.97分钟。
步骤3：4-氨基-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮
于-78℃，将LiHMDS(3.0当量)加入在THF中的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基乙酸乙酯(1.0当量)。20分钟后，加入溶于THF的2-氨基苯甲腈(1.1当量)溶液。使所得混合物升温至室温，搅拌3小时然后回流过夜。将混合物冷却至0℃并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。有沉淀形成，将其滤出并用乙醚重复洗涤，得到淡棕色固体的所需化合物。LC/MS m/z 278.2(MH+)、Rt1.82分钟。
实施例47：4-氨基-3-(5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-(1H)-酮的合成
步骤1：6-吗啉-4-基-3-硝基吡啶-2-胺
将吗啉(4当量)加入到在CH3CN中的6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1当量)悬液，并将反应混合物在70℃搅拌5小时。减压蒸发除去溶剂，并将残余物和醚研磨，得到淡黄色粉末的所需化合物。LC/MS m/z 225.0(MH+)，Rt1.79分钟。
步骤2：(5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯
在6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.0当量)的EtOH溶液中加入Pd/C(0.1当量)。用氢反复吹扫反应容器，然后在氢气氛(1atm)下搅拌18小时。一次性加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.0当量)并将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并用EtOH洗涤塞子。减压蒸发除去溶剂后，将残余物通过硅胶层析纯化(CH2Cl2中含有5％MeOH，含有1％Et3N)，得到棕色固体状的所需产物。LC/MSm/z291.3(MH+)，Rt1.71分钟。
步骤3：4-氨基-3-(5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮
标题化合物是按实施例46的描述用2-(5-吗啉-4-基咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯和2-氨基苯甲腈合成的，有改进的后处理(workup)步骤。用饱和的氯化铵水溶液淬灭后将两相分离并用EtOAc萃取水相。静置后有固体形成并从有机萃取物中沉淀出来。将这种深棕色的固体沉淀滤出并干燥。通过反相层析纯化得到微红色固体状的所需产物。LC/MS m/z 363.2(MH+)，Rt2.20分钟。
实施例48：4-氨基-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
于-78℃，将LiHMDS(3.0当量)加入在THF中的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基乙酸乙酯(1.0当量)。20分钟后加入2-氨基-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]苄腈(1.1当量)的THF溶液。使所得混合物升温至室温，搅拌2小时，然后加热至60℃过夜。将混合物冷却至0℃并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。水相用CH2Cl2萃取(5次)，收集有机萃取物，将其干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过HPLC纯化。LC/MS m/z 391.2(MH+)，Rt2.35分钟。
实施例49：4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}喹啉-2(1H)-酮的合成
步骤1：{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}乙酸乙酯
将6-氯-3-硝基-2-氨基吡啶(1.0当量)和3-(二甲基氨基)吡咯烷(1.1当量)溶于CH3CN，加入异丙基乙胺(2.0当量)。反应混合物于70℃加热过夜。将溶液冷却至室温并蒸发除去溶剂。所得残余物与乙醚和水一起研磨并在真空下干燥(LC/MS m/z252.2(MH+)，Rt1.09分钟)。室温下，将分离的产物(1.0当量)和10％Pd/C(0.1当量)悬浮于无水EtOH。将反应烧瓶抽空，然后充满H2。将所得混合物在氢气氛下搅拌过夜。然后加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.0当量)，将所得混合物加热回流过夜。然后通过硅藻土过滤并减压蒸发。将残余物悬浮于CH2Cl2并加入浓NH4OH直到pH达11。滤出由此形成的NH4Cl。将两相分离并干燥有机相(Na2SO4)。蒸发溶剂，将残余物与乙醚一起研磨，得到一种淡绿色粉末。LC/MS m/z 318.1(MH+)，Rt1.11分钟。
步骤2：4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}喹啉-2(1H)-酮
于-40℃，将LiHMDS(3.5当量)加入在THF中的{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}乙酸乙酯(1.0当量)。10分钟后加入2-氨基苯甲腈(1.1当量)的THF溶液。使所得混合物升温至室温，搅拌1小时，然后加热至60℃过夜。将混合物冷却至室温并用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭。水相用CH2Cl2萃取(5次)。在萃取时从有机溶液中有产物析出(crash out)。减压蒸发溶剂得到一种棕色固体，将其与MeOH和丙酮反复研磨，得到黄绿色粉末。LC/MS m/z 390.2(MH+)，Rt1.48分钟。
实施例50：4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
步骤1：2-(4-乙基哌嗪基)-6-硝基苯甲腈
将2，6-二硝基苯甲腈(1.0当量)和乙基哌嗪(3.6当量)溶于DMF。所得溶液在90℃加热2小时。将溶液冷却至室温并倒入水中。过滤所形成的沉淀，得到棕色固体状的所需产物。LC/MS m/z 260.1(MH+)，Rt1.69分钟。
步骤2：6-氨基-2-(4-乙基哌嗪基)苯甲腈
将2-(4-乙基哌嗪基)-6-硝基苯甲腈(1.0当量)溶于EtOH和EtOAc。烧瓶用N2吹扫并加入10％Pd/C(0.1当量)。将烧瓶抽空并用H2吹扫三次。所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤过滤垫(filter pad)。在真空下除去溶剂以得到黄色固体状的所需产物。LC/MS m/z 231.2(MH+)，Rt1.42分钟。
步骤3：4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将t-BuLi(3.1当量)加入在THF中的2-苯并咪唑-2-基乙酸乙酯(1.0当量)和6-氨基-2-(4-乙基哌嗪基)苯甲腈(1.0当量)。将反应物搅拌过夜。所得混合物用NH4Cl(水溶液，饱和)淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到棕色固体。粗产物和CH2Cl2及MeOH一起研磨，得到棕褐色固体。LC/MS m/z 389.1(MH+)，Rt1.80分钟。
实施例51：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮的合成
步骤1：3-[2-(甲氧基羰基)乙酰氨基]吡啶-4-羧酸
将3-氨基吡啶-4-羧酸(1.0当量)、2-(氯羰基)乙酸甲酯(1.1当量)和三乙胺(2.0当量)的丙酮溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。产物无需进一步纯化即可使用。LC/MS m/z 239.2(MH+)，Rt1.40分钟。
步骤2：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮
将3-[2-(甲氧基羰基)乙酰氨基]吡啶-4-羧酸(1.1当量)和1，2-苯二胺(1.0当量)合并，并在150℃加热3小时。粗产物通过反相HPLC纯化(DMSO/5％TFA)。LC/MS m/z279.3(MH+)，Rt1.73分钟。
实施例52：4-羟基-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮的合成
标题化合物是按照实施例50的描述用3-[2-(甲氧基羰基)乙酰氨基]-吡啶-4-羧酸和4-甲基-1，2-苯二胺合成的。粗制产物通过反相HPLC纯化(DMSO/5％TFA)。LC/MSm/z 293.3(MH+)，Rt1.99分钟。
实施例53：4-[(2-羟乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
标题化合物是按照实施例16中所述的方法将4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮(实施例52)脱苄基后得到的副产物，该化合物通过反相HPLC分离得到黄色固体。LC/MS m/z 406.2(MH+)，Rt1.39分钟。
实施例54：4-(甲氧基氨基)-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：4-(甲氧基氨基)-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用O-甲基羟基胺作为亲核试剂合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：4-(甲氧基氨基)-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例16中所述的方法将4-(甲氧基氨基)-3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到黄色固体。LC/MS m/z392.2(MH+)，Rt1.82分钟。
实施例55：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-{[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}哌啶羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶作为胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氢喹啉-2-酮
产物是用实施例16中描述的方法将3-{[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}哌啶羧酸叔丁酯脱苄基后得到的黄色固体。在反应条件下除去叔丁氧羰基。LC/MS m/z 445.4(MH+)，Rt1.73分钟。
实施例56：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-({[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}甲基)哌啶羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基甲基哌啶作为胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-氢喹啉-2-酮
标题化合物是用实施例16中所述的方法将3-({[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}甲基)哌啶羧酸叔丁酯脱苄基后得到黄色固体。LC/MS m/z 459.6(MH+)，Rt1.71分钟。
实施例57：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用2-氨基甲基四氢呋喃作为胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-氢喹啉-2-酮
标题化合物是用实施例16中所述的方法将3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]-1-苄基氢喹啉-2-酮脱苄基后得到黄色固体。LC/MS m/z 446.5(MH+)，Rt2.19分钟。
实施例58：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：3-{[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}吡咯烷羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷作为胺合成的。产物无需纯化即可使用。
步骤2：3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)氢喹啉-2-酮
用实施例16中所述的方法将3-{[3-(5-吗啉-4-基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}吡咯烷羧酸叔丁酯脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 431.4(MH+)，Rt1.50分钟。
实施例59：3-苯并咪唑-2-基-4-(乙基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用乙胺作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 305.3(MH+)，Rt2.01分钟。
实施例60：3-苯并咪唑-2-基-4-[(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用2-氨基甲基四氢呋喃作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 361.2(MH+)，Rt1.74分钟。
实施例61：3-苯并咪唑-2-基-4-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢喹啉-2-酮的合成
被保护的标题化合物是按照过程11的描述用1-叔丁氧羰基-4-氨基甲基哌啶作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法进行脱保护和脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 374.3(MH+)，Rt1.29分钟。
实施例62：3-苯并咪唑-2-基-4-[(4-氟苯基)氨基]氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用4-氟苯胺作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法进行脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 371.2(MH+)，Rt1.92分钟。
实施例63：3-苯并咪唑-2-基-4-(甲氧基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用0-甲基羟基胺作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 307.3(MH+)，Rt1.77分钟。
实施例64：3-苯并咪唑-2-基-4-(苯并咪唑-6-基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用5-氨基苯并咪唑作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 393.4(MH+)，Rt1.41分钟。
实施例65：3-苯并咪唑-2-基-4-(苯基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用苯胺作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 353.4(MH+)，Rt2.38分钟。
实施例66：3-苯并咪唑-2-基-4-(奎宁环-3-基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用3-氨基奎宁环作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 386.4(MH+)，Rt1.82分钟。
实施例67：3-苯并咪唑-2-基-4-[(咪唑-5-基甲基)氨基]氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用4-氨基甲基-1H-咪唑作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 357.4(MH+)，Rt1.34分钟。
实施例68：3-苯并咪唑-2-基-4-(吗啉-4-基氨基)氢喹啉-2-酮
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用4-氨基吗啉作为胺和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 362.4(MH+)，Rt1.42分钟。
实施例69：3-苯并咪唑-2-基-4-肼基氢喹啉-2-酮的合成
苄基化的标题化合物是按照实施例19的描述用肼作为亲核试剂和3-(苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。用实施例16中所述的方法脱苄基后，得到为黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 292.3(MH+)，Rt1.19分钟。
实施例70：3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：2-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
标题化合物是按照实施例16的描述用4，5-二甲基苯-1，2-二胺作为二胺合成的。粗制黄色油状物通过硅胶层析纯化(96.5∶3.0∶0.5，CH2Cl2∶MeOH∶TEA)，然后从甲苯重结晶，得到淡黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 233.1(MH+)，Rt1.73分钟。
步骤2：3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例16的描述用2-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯合成的。粗产物通过硅胶层析纯化(98.5∶1.5，CH2Cl2∶MeOH)，得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 396.2(MH+)，Rt3.60分钟。
步骤3：3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例19的描述用3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。得到橙黄色固体状的标题化合物。LC/MS m/z414.2(MH+)，Rt2.47分钟。
步骤4：3-{[3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}哌啶羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例19的描述用1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶作为胺和3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-氯-1-苄基氢喹啉-2-酮合成的。粗产物通过硅胶层析纯化(99∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 578.5(MH+)，Rt3.05分钟。
步骤5：3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)氢喹啉-2-酮
按照实施例16的描述将3-{[3-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1-苄基-4-氢喹啉基]氨基}哌啶-羧酸叔丁酯脱苄基。粗产物通过反相HPLC纯化，得到淡黄色固体的标题化合物。LC/MS m/z 388.4(MH+)，Rt1.61分钟。
实施例71：4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮的合成
在管形瓶中装入4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮(1.0当量)的盐酸盐和4-甲氧基苯基硼酸(1.3当量)。在此溶液中加入DME和2M Na2CO3水溶液(10％)。在溶液中鼓入氩气5分钟，使混合物脱气。然后在脱气的溶液中加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.2当量)。混合物在90℃加热16小时，分离顶部有机层并过滤。除去溶剂，并通过反相HPLC纯化残余物，得到所需产物。MS m/z 492.6(M+H)。
实施例72：4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮的合成
将4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(实施例70)溶于30％HBr/AcOH，并在60℃加热直到反应完全。将所得混合物冷却，然后用2 M NaOH中和。所得混合物用EtOAc萃取，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过反相HPLC纯化，得到所需产物。MS m/z478.6(M+H)。
实施例73：4-[((3S)-奎宁环-3-基)氨基]-3-苯并咪唑-2-基-6-氯-氢化吡啶并[3，4-b]吡啶-2-酮的合成
步骤1：5-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯
将5-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-氯吡啶-4-羧酸(1当量)溶于THF和MeOH。将混合物加热至50℃以完全溶解起始物质。然后将溶液冷却至0℃，并加入TMSCHN2(2 M，THF中，2当量)。使反应物升温至室温并搅拌过夜。将反应物浓缩，得到棕色固体状的甲酯(100％)。
步骤2：5-{(叔丁氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]羰基氨基}-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯
用己烷洗涤置于圆底烧瓶中的NaH(60％，在油中，1.5当量)以除去矿物油。然后在洗涤过的NaH中加入DMF。用另一个漏斗将5-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1当量)的DMF溶液加入到DMF中的NaH混合物，然后在室温下搅拌15分钟。混合物在50℃加热1.5小时。然后将反应物冷却至室温，并通过另一个漏斗加入溶于DMF的4-甲氧基苄基氯(1.3当量)。反应在50℃搅拌过夜。冷却后，在反应混合物中加入水。然后加入乙酸乙酯并将混合物搅拌15分钟。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状的5-{(叔丁氧基)-N-{(4-甲氧基苯基)-甲基}-羰基氨基}-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(81％)。
步骤3：2-氯-5-{(4-甲氧基苯基)甲基}氨基}吡啶-4-羧酸甲酯
在粗制5-{(叔丁氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]羰基氨基}-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1当量)的CH2Cl2溶液中加入1M HCl(2当量)。反应搅拌过夜，然后浓缩，得到粗制的2-氯-5-{(4-甲氧基苯基)甲基}}-氨基}吡啶-4-羧酸甲酯(80％)。
步骤4：2-氯-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡啶-4-羧酸
在5-{(叔丁氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)-甲基]羰基氨基}-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1当量)的MeOH溶液中加入NaOH水溶液(3当量)。立即有沉淀形成。加热反应物直到溶液变得澄清，然后在室温下搅拌1小时。然后加入柠檬酸水溶液(1M)使产物从溶液中析出。然后收集产物以得到标题化合物，产率为77％。
步骤5：6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3，4-d]-1，3-oxazaperhydroine-2二酮
在2-氯-5-{[(4-甲氧基苯基)甲基]-氨基}吡啶-4-羧酸(1当量)的二烷溶液中加入光气/甲苯(过量)。反应搅拌过夜，然后蒸发，得到所需产物(63％)。
步骤6：3-苯并咪唑-2-基-6-氯-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]氢化吡啶并[3，4-b]吡啶-2-酮
在-78℃，在DMF和THF(2∶1)中的2-苯并咪唑-2-基乙酸乙酯(1当量)溶液中逐滴加入LiHMDS(3当量)。搅拌1小时后逐滴加入DMF和THF(1∶2)中的6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶并-[3，4-d]-1，3-oxazaperhydroine-2，4-二酮溶液，并将反应物搅拌1.5小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应，并使其升温至室温。水相用EtOAc萃取，将有机层合并，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。在残余物中加入甲苯，并将反应物回流过夜。然后冷却混合物以使产物析出。过滤反应物，用甲苯和EtOH洗涤产物以得到该产物(45％)。
步骤7：6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3-{1-[(三氟甲基)磺酰]-苯并咪唑-2-基}氢化吡啶并[3，4-b]吡啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯
将3-苯并咪唑-2-基-6-氯-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]氢化吡啶并[3，4-b]吡啶-2-酮(1当量)的CH2Cl2溶液冷却至-10℃，并加入吡啶(16当量)。然后用注射器缓慢地滴加三氟甲烷-磺酸酐(8当量)，使温度不要超过-4℃。反应在-4℃搅拌2小时。使反应物升温至室温并搅拌直到澄清(4小时)。然后用饱和NaHCO3淬灭反应。有机层用饱和NaHCO3水溶液、1.0M柠檬酸、H2O、饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的产物(96％)。
步骤8：4-[((3S)-奎宁环-3-基)氨基]-6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{1-[(三氟甲基)磺酰]苯并咪唑-2-基}氢化吡啶并[3，4-b]吡啶-2-酮
在6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3-{1-[(三氟甲基)磺酰]苯并咪唑-2-基}氢化吡啶并[3，4-b]吡啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯(1当量)的CH3CN溶液中加入三乙胺(4当量)，然后加入(3S)-氨基奎宁环(3当量)。然后将反应物在80℃搅拌2小时。将反应物冷却至室温并蒸发。将粗产物用于下面的步骤。
步骤9：4-[((3S)-奎宁环-3-基)氨基]-3-苯并咪唑-2-基-6-氯-氢化吡啶并[3，4-b]吡啶-2-酮
将粗制的4-[((3S)奎宁环-3-基)氨基]-6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{1-[(三氟甲基)磺酰]苯并咪唑-2-基}氢化吡啶并[3，4-b]吡啶-2-酮溶于TFA和HCl的混合物(比例8∶1，预混合)。反应在80℃搅拌过夜。然后将反应物冷却至室温，蒸发除去溶剂。中和粗制产物，随后用制备型HPLC纯化。首先用NaOH使从制备型LC得到的合并组分为碱性，然后用NaHCO3(饱和)使游离碱沉淀。30分钟后，收集沉淀并用水洗涤几次。将沉淀置于一个烧瓶中，加入H2O/CH3CN(1∶1)溶液。在此溶液中加入HCl(1M)，将溶液冻干，得到产物盐(17％两个步骤)。MS m/z 421.9(M+H)。
实施例74：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-喹啉-2-酮的合成
步骤1：4(R)-[4-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(3)。
类似的方法可参见以下参考资料，出于所有目的，它们已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：Eastwood，P.R.Tetrahedron Letters 2000，41，3705-3708。室温下，在搅拌的、氩气吹扫(1分钟)的6-碘代喹诺酮(1)(25mg，0.049mmol)和4-三甲基甲锡烷基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2)(24mg，0.069mmol)的DMF溶液中一次性加入钯催化剂Pd(dPPf)2Cl2.CH2Cl2(6mg，0.007mmol)溶液。在氩气中反应物在85℃加热2小时。产物通过制备型HPLC纯化，用反相Ultro 120 C18柱，采用2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。将纯化的馏份冻干，得到6mg白色粉末，产率为21％，纯度＞97％。
步骤2：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-喹啉-2-酮
Figure S04832700320060515D001652
在冻干的Boc-哌啶喹诺酮(3)粉末(5mg，0.009mmol)中加入1 M HCl水溶液(1mL)。所得溶液在50℃搅拌3小时。产物通过制备型HPLC纯化，用反相Ultro 120 C18柱，采用2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。将纯化的馏份冻干以得到4mg白色粉末，产率为78％，纯度＞98％。
实施例75：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二羟基-1H-喹啉-2-酮的合成
将BCl3(1M的CH2Cl2溶液)(5mL)加入到在8mL管形瓶内的6，7-二甲氧基喹诺酮(1)粉末(20mg，0.045mmol)中。将瓶加帽，并将所得溶液在40℃搅拌2天。通过HPLC和LCMS监测反应过程。如果需要加入更多BCl3。将反应物浓缩至干，将残余物溶于DMSO(1mL)。产物通过制备型HPLC纯化，用反相Ultro 120 C18柱，采用2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。将纯化的组分冻干以得到6 mg白色粉末，产率为32％，纯度＞98％。
实施例76：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(吗啉-4-羰基)-1H-喹啉-2-酮的合成
Figure S04832700320060515D001661
步骤1：4-溴-2-硝基-苯甲酸
使用了以下参考资料中所述方法的改进方案，出于所有目的，这些参考资料已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：Boojamra，C.G.；Burow，K.M.；Thompson，L.A.；Ellman，J.A..J.Org.Chem.，1997，62，1240-1256。将NaNO2(1.9g，27.4mmol)的水溶液(65mL)加入0℃的正在搅拌的4-氨基-2-硝基-苯甲酸(1)(5g，27.4mmol)在48％HBr(40mL)和水(82mL)中的溶液。约15分钟后混浊的反应混合物变成澄清的橙黄色溶液。搅拌25分钟后，在0℃下，将该溶液逐滴加入到CuBr(5.2g，36.3mmol)在48％HBr水溶液(90mL)中的溶液。棕紫色混合物中有黄色泡沫生成并有气体产生。在0℃搅拌1小时后，将混合物减压浓缩。水层用EtOAc萃取(4×300mL)，用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到黑色固体。粗制产物通过含有弗洛里西(florisil)(约20g)的塞子过滤并用EtOAc洗脱。合并的有机组分蒸发至约200mL，并用1M HCl(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到6.1g淡黄色固体产物(2)，产率为91％，用HPLC测得纯度＞90％。
步骤2：2-氨基-4-溴-苯甲酸
使用了以下参考资料中所述方法的改进方案，出于所有目的，这些参考资料已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：Boojamra，C.G.；Burow，K.M.；Thompson，L.A.；Ellman，J.A.J.Org.Chem.，1997，62，1240-1256。室温下，将(NH4)2Fe(II)(SO4)2·6H2O(24.4g，63mmol)的水溶液(60mL)加入正在搅拌的4-溴-2-硝基-苯甲酸(2)(3.05g，12.45mmol)在浓氨水(40mL)中的溶液。再用一份水(20mL)洗涤硫酸亚铁溶液的烧瓶，将其加到反应中。16小时后，反应物由暗绿色溶液变成锈棕色混合物，通过硅藻土塞子过滤，并用浓氨水(80mL)和水(4×80mL)洗涤。用浓盐酸将合并的含水组分酸化至pH1-2，并用EtOAc(4×500mL)萃取。将有机组分减压蒸发成棕色固体。将粗制产物溶于EtOAc(300mL)，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到2.47g棕色固体产物(3)，产率为91％，并通过HPLC测得纯度＞90％。
步骤3：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-溴-1H-喹啉-2-酮
(R)-喹诺酮4是用本文列出的其它实施例中所述的标准方法制备的。
步骤4：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-腈
使用了以下参考资料中所述方法的改进方案，出于所有目的，这些参考资料已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：Anderson，B.A.；Bell，E.C.；Ginah，F.O.；Harn，N.K.；PagH、L.M.；Wepsiec，J.P.J.Org.Chem.，1998，63，8224-8228。在THF(20mL)和CH3CH2CN(5mL)中的6-溴-(R)-喹诺酮(4)(99mg，0.21mmol)、KCN(85mg，1.3mmol)、CuI(70mg，0.37mmol)、Pd(PPh3)4(207mg，0.18mmol)的混合物用干氩气吹扫(1分钟)并进行声波处理直到有均匀的黄色混浊悬浮物形成。反应于85℃在氩气下搅拌4天，直到用HPLC和LCMS确定反应完全。过滤乳状黄绿色混合物，滤液用AcCN(100mL)洗涤。减压蒸发滤液得到黄色固体。粗制产物溶于DMSO(1mL)。产物通过制备型HPLC纯化，用反相Ultro 120 C18柱，采用1％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。然后冻干纯化的组分，得到60mg白色固体状的5，产率为70％，纯度为98％。
步骤5a：4-(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-羧酸
将6-氰基-喹诺酮(5(S))(12mg，0.029mmol)的TFA(3.75mL)溶液、浓盐酸水溶液(1.25mL)和水(2.5mL)在75℃搅拌20小时。LCMS分析显示产物酸(6)和伯胺的形成。黄色溶液在75℃再搅拌20小时，直到大部分伯胺被水解。减压蒸发反应物，得到一种黄色玻璃物质。粗制产物溶于DMSO(1mL)。产物通过制备型HPLC纯化，用反相BDX C18(20×50mm)柱，采用3％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。将纯化的组分冻干，得到2.5mg黄色固体6(S)，产率为16％，纯度＞95％。
步骤5b：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-羧酸
将6-氰基-喹诺酮(5(R))(56mg，0.136mmol)的TFA(7.5mL)溶液、浓盐酸水溶液(5.0mL)和水(2.5mL)在85℃搅拌40小时。HPLC和LCMS分析显示了85％产物酸(6(R))和15％伯胺形成。减压蒸发黄色溶液，得到黄色固体。从AcCN/水(1∶1)冻干粗制产物两次，得到51mg黄色固体，为TFA盐，产率为69％，纯度为85％。
步骤6：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(吗啉-4-羰基)-1H-喹啉-2-酮
在6-羧基-(R)-喹诺酮(6)(15mg，0.035mmol)、HBTU(19mg，0.05mmol)和DIEA(18μL，0.1mmol)的NMP(0.5mL)的预混合(搅拌20分钟)溶液中加入吗啉(30μL，0.34mmol)。搅拌12小时后粗制产物通过制备型HPLC纯化，用反相BDX C18柱，采用1.5％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。将纯化的组分冻干，得到4mg白色固体的产物7，为TFA的盐，产率为19％，纯度为97％。
实施例77：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮的合成
Figure S04832700320060515D001681
步骤1：6，7-二氯-1H-苯并[d][1，3]嗪-2，4-二酮
将6，7-二氯-1H-苯并[d][1，3]嗪-2，4-二酮(1)(4.34g，20mmol)和TMS-叠氮化物(4mL，30mmol)的甲苯(60mL)溶液在80℃搅拌3小时。然后将此混浊溶液在110℃加热16小时。冷却后，通过LCMS鉴定反应产生了一些所需产物(3)。在反应物中再加入等量TMS-叠氮化物(4mL，30mmol)，并在氮气下于80℃再加热搅拌2小时并在110℃加热搅拌16小时。HPLC和LCMS显示反应几乎完全。将反应物减压浓缩以得到黄色浆状物，该浆状物用无水EtOH(8mL)洗脱。有象牙色固体形成并可通过吸滤收集。用无水EtOH(50mL)洗涤固体并在真空下干燥以得到2.9g纯的产物3，产率为63％。
步骤2：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮
4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮(4)是用前面的实施例中所述的标准方法制备的。
步骤3：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮
将鼓入氩气的6，7-二氯-喹诺酮(4)(20mg，0.044mmol)和吗啉(1mL)的DMA(2mL)溶液在120℃搅拌48小时。HPLC和LCMS显示反应进行到约60％反应完全。在120℃加热有一些氯损失。再在反应物中鼓入氩气，加盖并在100℃加热3天，直到通过LCMS鉴定反应完全。粗制产物通过制备型HPLC纯化，用反相BDX C18柱，采用4％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。将纯化的组分冻干，得到7mg白色固体的产物5，为TFA盐，产率为25％，纯度为97％。
实施例78：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氯-1H-喹啉-2-酮
Figure S04832700320060515D001691
将鼓入氩气(1分钟)的6，7-二氯-喹诺酮(4)(20mg，0.044mmol)和吗啉(100μL)的NMP(800μL)溶液在95℃搅拌48小时。HPLC和LCMS显示反应已经完全。粗制产物通过制备型HPLC纯化，用反相BDX C18柱，采用3％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)。将纯化的组分冻干，得到9mg白色固体状的产物2，为TFA的盐，产率为35％，纯度为97％。
实施例79：4-(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮的合成
Figure S04832700320060515D001701
边搅拌边在3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮(1)(200mg，0.72mmol)中加入POCl3(1.5mL，5.94mmol)。在反应中加入TEA(153μL，1.1mmol)，反应在60℃加热1.5小时。将棕色溶液减压浓缩，得到棕色固体。将此固体溶于EtOAc(100mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。将有机层减压蒸发，得到淡黄色固体，将其溶于DMA(5mL)。加入3-(R)-氨基奎宁环二盐酸盐(200mg，1.0mmol)和DIEA(430μL)后，将溶液在65℃搅拌10小时。LCMS显示产物已经形成。粗制产物通过制备型HPLC纯化，用反相BDX C18柱，采用3％梯度(AcON/水，0.1％TFA)。将纯化的组分冻干，得到黄色固体的产物2，为TFA的盐，。
实施例80：4-氨基-3-{6-[(2，4-二甲基吗啉-2-基)甲基氨基]苯并咪唑-2-基}氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：2-(甲基氨基)甲基-4-苄基吗啉
将市售的2-氯甲基-4-苄基吗啉溶于8M的NH2Me的EtOH溶液，并在玻璃压力容器中于110℃加热过夜。在真空下除去溶剂，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC/MS m/z：221.2(MH+)，Rt0.55分钟。
步骤2：2-[(3-氨基-4-硝基苯基)甲基氨基]-2-甲基吗啉-4-基苯基酮
标题化合物是用实施例46中所述的方法合成的。LC/MS m/z：357.3(MH+)，Rt1.98分钟。
步骤3：2-(6-{甲基[2-甲基-4-(苯基羰基)吗啉-2-基]氨基}苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
标题化合物的合成是按照实施例46中所述的合成方法进行的。LC/MSm/z：317.3(MH+)，Rt2.45分钟。
步骤4：4-氨基-3-(6-{甲基[2-甲基-4-(苯基羰基)吗啉-2-基]氨基}苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮
4-氨基-3-(6-{甲基[2-甲基-4-(苯基羰基)吗啉-2-基]氨基}苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成是按照实施例19中所述的常规合成方法进行的。
步骤5：4-氨基-3-{6-[(2，4-二甲基吗啉-2-基)甲基氨基]苯并咪唑-2-基}氢喹啉-2-酮
a)上述步骤4的化合物的脱苄基是按照以下方法进行的。室温下，将苄基化的化合物(1.0当量)和10％Pd/C(0.1当量)悬浮于1∶1的乙醇和1N HCl水溶液。将反应烧瓶抽空并随后充满氢气。所得混合物在氢气氛下搅拌过夜。所得溶液通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。然后用30％的KOH水溶液使水碱化，产物用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层。将所得残余物溶于CH2Cl2∶MeOH∶AcOH(2∶2∶1)。
b)甲基化是按照以下方法完成的。加入低聚甲醛(1.2当量)和BH3吡啶(3当量，8M溶液)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并加入水。产物用EtOAc萃取(3x)。浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物。
实施例81：2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-6-羧酸的合成
步骤1：2-[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]乙酸酯
将3，4-二氨基苯甲酸甲酯(1当量)与EtOH中的3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2当量)一起在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并减压除去EtOH。将残余物溶解在水中并用CH2Cl2萃取(3x)。有机萃取物用Na2SO4干燥，并除去溶剂。将固体与Et2O一起研磨，得到为乳白色固体的所需2-[5-(甲氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯。LC/MS m/z：263.2(MH+)，Rt1.80分钟。
步骤2：2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-6-羧酸甲酯
用与实施例9所述类似的方法，于0℃，将LiHMDS(1.0N的THF溶液，4.0当量)加入已经火焰干燥(flame dried)的圆底烧瓶内的2-[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]乙酸酯(1.0当量)和2-氨基-6-氟苯甲腈(1.1当量)的无水THF溶液中。使所得混合物升温至室温并搅拌过夜，然后在55℃加热8小时。将混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl淬灭。水相用EtOAc萃取(3x)，收集有机萃取物，并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，将残余物与MeOH一起研磨，得到一种白色固体，其中含有50％的2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-6-羧酸甲酯和50％的它的未环化的异构体。LC/MSm/z353.2(MH+)，Rt2.14分钟。
步骤3：2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-6-羧酸
将步骤2得到的粗制产物溶于1∶1的EtOH和30％KOH水溶液的混合物，并在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并用1N HCl酸化。有沉淀析出。将该固体过滤，用水洗涤并干燥，得到190mg棕色固体状的(40％)2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-6-羧酸。LC/MS m/z：339.1(MH+)，Rt2.41分钟。
步骤4：2-(4-氨基-2-氧代-3-氢喹啉基)-苯并咪唑-6-羧酸的酰胺官能化
将DMF中的2-(4-氨基-2-氧代-3-氢喹啉基)苯并咪唑-6-羧酸(1当量)、伯胺或仲胺(1当量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1.2当量)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑，1.2当量)和三乙胺(2.5当量)的混合物在23℃搅拌20小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。加入水，过滤由此形成的沉淀并干燥。粗产物通过反相制备型HPLC纯化，得到所需羧酰胺。
实施例82和83：3-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}苯并咪唑-2-基)-4-氨基氢喹啉-2-酮(7a)和3-(6-{(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}苯并咪唑-2-基)-4-氨基氢喹啉-2-酮的合成
步骤1：(2R)-2-[苄基氨基]丙-1-醇
将(2R)-2-氨基丙醇(1.2当量)、苯甲醛(1当量)、NaHCO3(1.5当量)和MeOH(约1M)的混合物加热回流4小时，然后冷却至0℃。在大约10℃下，在2小时内，边搅拌边在反应混合物中分批加入硼氢化钠(4.8当量)。将所有反应物在室温下搅拌4小时。滤出不溶物，然后将滤液浓缩至干。将残余物溶于CH2Cl2，并依次用水(2x)和盐水(1x)洗涤溶液。收集有机萃取物并干燥(Na2SO4)。蒸发除去溶剂，得到所需无色油状产物，将其静置固化，且无需进一步纯化即可用于下面的步骤。GC/MS：134(100％，M+-CH2OH)，Rt11.57分钟。
步骤2a和2b：(2S，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基吗啉和(2R，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基吗啉
将(2R)-2-[苄基氨基]丙-1-醇(1当量)和表氯醇(2当量)的混合物在40℃搅拌2.5小时，并减压浓缩。将残余物冷却至0℃，并非常缓慢地加入冷的三氟甲磺酸(3当量)。烧瓶上装有回流冷凝器，将混合物在160℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，将由此形成的黑色焦油溶于CH2Cl2，并转移到装有磁力搅拌子(stir bar)的Erlenmeyer烧瓶。将溶液冷却至0℃，缓慢加入冰水。用30％的NaOH溶液使黑色的两相混合物成为碱性(pH＝12)。将两相分离，水相再用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤，用盐水处理，干燥(Na2SO4)，并浓缩以得到黑棕色油状物。粗制产物的混合物中含有(2S，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基吗啉和(2R，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基吗啉的混合物，通过硅胶层析将其分离(EtOAc/己烷1∶20至1∶8)。(2S，5R)异构体：TLC(EtOAc/己烷1∶8)：Rf＝0.75；GC/MS：239(10％，M+)，Rt15.17分钟；LC/MSm/z240.0(MH+)，Rt1.60分钟。(2R，5R)异构体：TLC(EtOAc/己烷1∶8)：Rf 0.60；GC/MS：239(15％，M+)，Rt15.08分钟；LC/MS m/z 240.O(MH+)，Rt1.56分钟。
步骤3a：(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基吗啉
Figure S04832700320060515D001731
将(2S，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基吗啉(1当量)和二甲胺在乙醇(33％，约5.6M，5当量)中的混合物在玻璃压力容器中于150℃加热两天以上。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于1N HCl并用CH2Cl2洗涤溶液。水相用30％的NaOH溶液碱化(至pH＝12)并用CH2Cl2萃取。收集有机萃取物并干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，得到棕色油状的(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基吗啉，该物质无需纯化即可用于下面的步骤。GC/MS：247(2％，M-H)，204(55％，M-NMe2)，Rt15.5分钟；LC/MS m/z 249.2(MH+)，Rt0.72分钟。
步骤4a：(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基吗啉
Figure S04832700320060515D001732
将(2S，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基吗啉(28g，113mmol，1当量)溶于EtOH(1M)，将溶液转移到装有压力表的不锈钢高压容器。加入10％Pd/C(2.8g，10wt.％)并在容器中充满H2。反应混合物在130℃和200磅/平方英寸(psi)H2下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并蒸发。以定量产率得到黄色油状的所需的胺。GC/MS：128(10％，M+-2xCH3)，58(100％，NHCH2CHO)，Rt8.16分钟。
步骤3b：(2R，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基吗啉
标题化合物是在EtOH中用二甲胺处理(2R，5R)-2-(氯甲基)-5-甲基-4-苄基吗啉得到的，如上述(步骤3a)非对映体。GC/MS：247(2％，M-H)，204(55％，M-NMe2)，Rt15.40分钟；LC/MS m/z 249.2(MH+)，Rt0.79分钟。
步骤4b：(2R，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基吗啉
标题产物是按前面的描述(步骤4a)将(2R，5R)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基-4-苄基吗啉脱苄基获得的。GC/MS：158(1％，M+)，128(3％，M+-2xCH3)，58(100％，NHCH2CHO)，Rt7.64分钟。
用同样的方法来制备(2S，5S)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基吗啉和(2R，5S)-2-[二甲基氨基(甲基)]-5-甲基吗啉，条件是用(2S)-2-氨基丙醇作为起始物质。
步骤5a：{[(2S，5R)-4-(3-氨基-4-硝基苯基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}二甲胺
Figure S04832700320060515D001742
将5-氟-2-硝基苯胺(1.1当量)、[((2S，5R)-5-甲基吗啉-2-基)甲基]二甲胺(1当量)、三乙胺(3当量)和NMP的混合物在密封的高压容器中于140℃加热48小时。将反应混合物冷却至25℃并溶于CH2Cl2。溶液用水洗涤(2x)并干燥(Na2SO4)。通过硅胶层析纯化(10％的MeOH的二氯甲烷溶液)，得到暗黄色泡沫状的所需产物。LC/MSm/z 295.2(MH+)Rt1.86分钟。
步骤6a：2-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
Figure S04832700320060515D001743
标题化合物是用合成苯并咪唑的常规方法合成的，但是在室温下放置2天。通过硅胶柱层析纯化，得到纯化的产物。LC/MS m/z 361.2(MH+)Rt1.27分钟。
步骤5b：{[(2R，5R)-4-(3-氨基-4-硝基苯基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}二甲胺
Figure S04832700320060515D001744
将5-氟-2-硝基苯胺(1.1当量)、[((2R，5R)-5-甲基吗啉-2-基)甲基]二甲胺(1当量)、三乙胺(3当量)和NMP的混合物在密封的高压容器中于140℃加热48小时。将反应混合物冷却至25℃并溶于CH2Cl2。溶液用水洗涤(2x)并干燥(Na2SO4)。通过硅胶柱层析(10％的MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到暗黄色泡沫状的所需产物。LC/MSm/z 295.1(MH+)Rt1.85分钟。
步骤6b：2-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
Figure S04832700320060515D001751
标题化合物是用合成苯并咪唑的常规方法合成的，但是在室温下放置2天。通过硅胶柱层析纯化，得到纯化的产物。LC/MS m/z 361.2(MH+)Rt1.20分钟。
步骤7a；3-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}苯并咪唑-2-基)-4-氨基氢喹啉-2-酮
Figure S04832700320060515D001752
标题化合物是按照实施例46的方法合成的(LC/MS m/z 433.1(MH+)Rt1.58分钟)。
步骤7b：3-(6-{(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}苯并咪唑-2-基)-4-氨基氢喹啉-2-酮
标题化合物是按照实施例46的方法合成的(LC/MS m/z 433.1(MH+)Rt1.58分钟)。
实施例84：4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-2-氧代氢喹啉-6-腈的合成
使用了以下参考资料中所述方法，出于所有目的，这些参考资料已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：J.Med.Chem.2000，43，4063。在干燥的圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴苄腈(1当量)和氰化锌(2当量)，并加入DMF，在溶液中鼓入5分钟氮气，并一次性加入Pd[P(Ph)3]4。反应混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3，该混合物用EtOAc萃取。收集有机萃取物并干燥(Na2SO4)减压蒸发溶剂，并通过硅胶柱层析纯化(2％甲醇，在二氯甲烷中)，得到所需的白色固体的4-氨基苯-1，3-二腈。GC/MS m/z：143(M+，100％)，Rt14.7分钟。
4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-2-氧代氢喹啉-6-腈
Figure S04832700320060515D001761
4-氨基-间苯二腈和2-[5-(4-甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯是按照实施例46反应的。LC/MS m/z 400.1(MH+)，Rt1.54分钟。
实施例85：4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-2-氧代氢喹啉-6-羧酸的合成
Figure S04832700320060515D001762
将4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-2-氧代氢喹啉-6-腈(实施例84)衍生物溶于1∶1的EtOH和30％NaOH水溶液的混合物。将溶液在100℃加热2小时。将混合物冷却至室温，浓缩并用1N HCl酸化直到产物从溶液中沉淀出来。所得固体用水洗涤两次并干燥，得到所需产物。然后通过从1∶1的CH3CN和1N HCl的混合物中冻干得到盐酸盐。(LC/MS m/z 331.3(MH+)Rt1.60分钟)。
实施例86：{4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-2-氧代(6-氢喹啉基)}-N-苄基羧酰胺的合成
Figure S04832700320060515D001771
将4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-2-氧代氢喹啉-6-羧酸(实施例85)的盐酸盐(1当量)悬浮于DMF。加入Et3N(2当量)和一种伯胺或仲胺(1.2当量)，然后加入EDC(1.2当量)和HOAT(1.2当量)。反应混合物在室温搅拌2天。加入水，混合物用EtOAc萃取。残余物通过制备型HPLC纯化以得到所需产物。
实施例87：4-氨基-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷基}苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮的合成
二甲基(吡咯烷-3-基甲基)胺是按照以下文献中所述的方法用市售的5-氧代-1-(苯基甲基)吡咯烷羧酸甲酯合成的(Domagala，J.M.美国专利No.5,281,612，出于所有目的，它们已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样)。LC/MS m/z265.1(MH+)，1.62分钟。随后按照实施例8中所述的方法将其转化成伴生物4-氨基-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷基}苯并咪唑-2-基)氢喹啉-2-酮(LC/MS m/z403.2(MH+)，Rt1.64分钟)。
实施例88：3-[6-((1S)-3，6-二氮杂二环[4.3.0]壬-3-基)苯并咪唑-2-基]-4-氨基-5-氟氢喹啉-2-酮的合成
如上所述，(6S)-1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷是用以下参考资料中列出的方法用LAH(氢化铝锂)还原市售的环-Gly-Pro合成的，出于所有目的，它们已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样：de Costa B.R.等，J.Med.Chem.，1993，36，2311。随后按照实施例8所述的方法将其转化成伴生物3-[6-((1S)-3，6-二氮杂二环[4.3.0]壬-3-基)苯并咪唑-2-基]-4-氨基-5-氟氢喹啉-2-酮(LC/MS m/z419.1(MH+)，Rt1.96分钟)。
实施例89：4-氨基-3-[6-(2，4-二甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-5-氟氢喹啉-2-酮的合成
-10℃下，在搅拌的2-甲基哌嗪(2当量)的二氯甲烷溶液中加入二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(1当量)。将混合物在-10℃搅拌10分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将两相分离，有机层用二氯甲烷萃取。收集有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到所需3-甲基哌嗪-羧酸叔丁酯(LC/MS m/z 201.0(MH+)，Rt1.67分钟)。用实施例8所述的方法将其转化成4-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代(3-氢喹啉基))苯并咪唑-6-基]-3-甲基哌嗪羧酸叔丁酯(LC/MS m/z 493.3(MH+)，Rt2.45分钟)。随后通过在MeOH溶液中鼓入HCl气体直到饱和来除去Boc基(LC/MS m/z 393.2(MH+)，Rt1.95分钟)。随后在80℃下使游离胺与用分子筛干燥过的MeOH∶AcOH(5∶1)中的低聚甲醛(5当量)和NaCNBH4(4当量)(paraformaldehyde(5equivalents)inMeOH∶AcOH(5∶1)and NaCNBH4(4equivalents)over molecular sieves)反应。10小时后冷却混合物，过滤并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，用饱和的NaHCO3洗涤，并用Na2SO4干燥，以得到所需的4-氨基-3-[6-(2，4-二甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-5-氟氢喹啉-2-酮(LC/MS m/z 407.3(MH+)，Rt2.03分钟)。通过反相制备型HPLC进一步纯化。
实施例90：4-氨基-3-[6-(3，4-二甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]氢喹啉-2-酮
将3-甲基哌嗪羧酸叔丁酯(参见实施例89；1当量)和低聚甲醛(5当量)溶于用分子筛干燥过的MeOH和AcOH(5∶1)的混合物(a mixture of MeOH and AcOH(5∶1)onmolecular sieves)。在25℃下在此悬液中加入NaCNBH3(4当量)。随后将此浆液加热至80℃。10小时后将混合物冷却，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，并浓缩。在室温下，用饱和的HCl的MeOH溶液处理粗制的胺30分钟，以此除去叔丁氧羰基。然后浓缩混合物并在真空下除去过量的HCl。所需1，2-二甲基哌嗪是作为二盐酸盐获得的(LC/MS m/z 115.0(MH+)，Rt0.33分钟)。随后用实施例8中所述的方法将其转化成4-[2-(4-氨基-2-氧代(3-氢喹啉基))苯并咪唑-6-基]-3-甲基哌嗪羧酸叔丁酯(LC/MS m/z 389.2(MH+)，Rt1.84分钟)。
实施例91：4-氨基-5-氟-3-(6-氨基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的一般合成
将甲酯I以细粉悬浮于甲苯。室温下，用另一个漏斗在此悬液中加入DIBAL-H(10当量，1M甲苯溶液)，加入的速度应使气体的产生稳定并可控制。加入完成后，将均匀的溶液搅拌10小时。然后加入NaF(40当量)和水(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，此间有固体沉淀形成。收集此固体并在二甲基乙酰胺(DMA)中于120℃加热2小时，然后将剩余的固体滤出，并将所得溶液浓缩成稠的油状物。所得油状物用水处理，将所得固体收集并干燥，得到黄色固体状的化合物II。MH+＝325.1。
室温下，将醇II溶于DMA并用MnO2(15当量)处理。将反应物在120℃加热3小时并通过硅藻土垫热过滤此混合物。所得溶液在真空下浓缩以得到一种黄色固体，经鉴定为醛III MH+＝323.1。
将醛III溶于DMA并用一种合适的胺(2.0当量)处理，然后用三乙酸基硼氢化钠(2.5当量)处理。将反应物在室温下搅拌12小时并浓缩，得到一种稠的油状物。通过反相HPLC纯化此油状物以得到所需化合物。
实施例92：4-氨基-5-氟-3-(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的一般合成
Figure S04832700320060515D001792
室温下，将胺I溶于DMA并随后用溴乙酰氯(1.5当量)和三乙胺(5当量)处理。将反应物搅拌2小时，然后倒入水中。将所得固体收集并干燥，得到所需的溴化物II。MH+＝444。
室温下，将溴化物II溶于DMA并加入合适的胺(10当量)。将反应物搅拌12小时，然后浓缩成黑色油状物，通过反相HPLC纯化此油状物以得到所需产物。
实施例93：4-{[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的合成
Figure S04832700320060515D001801
将4-氨基-3-硝基苯酚(1.0当量)和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2.0当量)在DMF中搅拌2小时。在此混合物中加入(4-氯(2-吡啶基))-N-甲氧基羧酰胺(1.0当量)和K2CO3(1.2当量)。混合物在90℃加热过夜。然后除去溶剂并用水稀释混合物。水层用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到棕色油状物。此粗产物通过柱层析纯化(50％EtOAc/己烷和2％Et3N)，得到化合物I。MH+＝289.2。
室温下，将化合物I(1.0当量)和10％Pd/C(0.1当量)悬浮于无水EtOH。将反应烧瓶抽空并随后充满氢气。将所得混合物在氢气氛下搅拌2天。然后加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.0当量)并将所得混合物加热回流过夜。溶液然后通过硅藻土塞过滤，浓缩并溶于CH2Cl2。有机层用NH4OH(浓的水溶液)、H2O(3x)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到棕色胶状物，将此胶状物通过硅胶层析纯化(EtOAc到10％的CH2Cl2中的，含有2％Et3N)，得到棕褐色固体状的产物II。MH+＝287.1。
室温下，向DMF中的化合物II(1.4当量)和2-氨基-6-氟苯甲腈(1.0当量)中加入KHMDS(4.2当量)。将反应物在50℃加热过夜。将所得混合物倒入EtOAc并用H2O萃取(3x)。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到棕色固体。粗产物在5％丙酮/94.5％Et2O/0.5％MeOH中声波处理，得到棕褐色固体状的所需产物。在通过反相HPLC纯化此固体物质。MH+＝445.2。
实施例94：4-氨基-3-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮(4-amino-3-[5-(4-ethyl-4-oxidopiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol -2-yl]-5-fluoroquinolin-2(1H)-one.)的合成
将哌嗪I悬浮于EtOH∶DMA(10∶1)。加入过氧化氢(10当量)，将反应物加热至85℃，这期间形成均匀的溶液。1小时后通过LC/MS证明反应完全。将反应物在室温下搅拌过夜，期间有沉淀形成。过滤固体并用EtOH，然后Et2O洗涤，得到4-氨基-3-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮。MH+＝423.3。
实施例95：4-氨基-6-氯-1-甲基-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure S04832700320060515D001812
室温下，将喹啉酮I(10mg，1当量)与2，4-二甲氧基苄基胺(10μL，2.7当量)在1mL二氯甲烷中反应过夜。然后蒸发溶剂并将产物溶解于乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，然后干燥。苄基化的产物用1mL 5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理1小时后蒸发。最终的产物通过HPLC纯化，得到5mg氨基喹啉酮，它是三氟乙酸的盐。MH+＝410.2。
实施例96：4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure S04832700320060515D001813
室温下，将喹啉酮I(20mg，1当量)与2，4-二甲氧基苄基胺(20μL，2当量)在1mL二氯甲烷中反应过夜。然后蒸发溶剂并将产物溶解于乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，然后干燥。苄基化产物用1mL 5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理1小时后蒸发。最终的产物通过HPLC纯化，得到17.2mg氨基喹啉酮，它是三氟乙酸的盐。MH+＝325.1。
实施例97：4-氨基-6-氯-1-甲基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure S04832700320060515D001821
室温下，将喹啉酮I(20mg，1当量)与2，4-二甲氧基苄基胺(20μL，2当量)在1mL二氯甲烷中反应过夜。然后蒸发溶剂并将产物溶解于乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，然后干燥。苄基化产物用1mL 5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理1小时后蒸发。最终的产物通过HPLC纯化，得到11.5mg氨基喹啉酮，它是三氟乙酸的盐。MH+＝423.1。
实施例98：4-氨基-1-甲基-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure S04832700320060515D001822
室温下，将喹啉酮起始物质I(20mg，1当量)与2，4-二甲氧基苄基胺(20μL，2当量)在1mL二氯甲烷中反应过夜。然后蒸发溶剂并将产物溶解于乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，然后干燥。苄基化的产物用1mL 5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理1小时后蒸发。最终的产物通过HPLC纯化，得到16.6mg氨基喹啉酮，它是三氟乙酸的盐。MH+＝376.3。
实施例99：4-氨基-5-氟-3-{5-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮的合成
将4-氨基-5-氟-3-(6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮溶解于三氟乙酸乙酯和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。所得溶液在密封的管形瓶中于130℃加热30分钟。将反应物冷却至室温，并加入饱和碳酸氢钠，然后将混合物倒入水中来淬灭反应。通过过滤收集所得固体，并用二乙醚洗涤，得到4-氨基-5-氟-3-{6-[4-(2，2，2-三氟-乙酰)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-喹啉-2-酮(Rt2.63分钟，MH+＝457.1)，将此产物立即溶解于THF。加入硼烷-THF络合物(3.3当量)，将反应物在室温下搅拌过夜。用过量的硼烷和水淬灭后，用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成棕色固体，该物质通过反相HPLC纯化，得到所需化合物。MH+＝461.1。
实施例100：4-氨基-5-氟-3-(6-{甲基[(4-甲基吗啉-3-基)甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure S04832700320060515D001832
喹啉酮I是用实施例49的常规方法从市售的2-氯甲基-4-苄基吗啉、甲胺、4-氯-2-硝基苯胺和2-氨基-6-氟苄腈合成的。(将2-(甲基氨基)甲基-4-苄基吗啉溶于8M的NH2Me的EtOH溶液，并在玻璃容器中于110℃加热过夜，除去溶剂后形成产物2-(甲基氨基)甲基-4-苄基吗啉)。室温下，将化合物I(1.0当量)和10％Pd/C(0.1当量)悬浮于1∶1的乙醇和1N HCl水溶液。将反应烧瓶抽空并随后充满氢气。所得混合物在氢气氛下搅拌过夜，通过硅藻土过滤，并在真空下浓缩。用30％KOH水溶液碱化该溶液，产物用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并重新悬浮于CH2Cl2∶MeOH∶AcOH(2∶2∶1)。然后加入低聚甲醛(1.2当量)和BH3·吡啶(3当量，8M)，将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并用水洗涤。水层用EtOAc萃取(3x)，将合并的有机层浓缩，通过硅胶层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物。MH+＝437.4。
实施例101：4-氨基-3-1H-苯并咪唑-2-基-5-氟喹啉-2(1H)-酮丙酰胺的-般合成
在化合物I(1当量)的DMF溶液中加入胺(1.1当量)和EDC(1.1当量)。随后将溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用水淬灭并过滤，得到所需产物II。
在微波管中，将化合物II(1当量)悬浮于苄基胺中，并在微波炉中于150℃加热5分钟。所得粗制产物III在乙醚中声波处理并过滤。
在高压不锈钢容器中装入化合物III(1当量)的EtOH溶液并加入10％Pd/C，然后充入120psi H2。然后将混合物在100℃放置1天，然后加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.5当量)。将反应物在氮气下于80℃再放置1天。然后通过硅藻土垫过滤除去钯，所得EtOH混合物在真空下蒸发。然后将产物溶解于过量的CH2Cl2，使其碱化，通过硫酸钠层过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶层析纯化(10％MeOH∶CH2Cl2)，得到化合物IV，将其与2-氨基-6-氟苯甲腈偶合，然后进行实施例49的常规方法，得到丙酰胺V。
实施例102：4-氨基-3-[5-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure S04832700320060515D001851
将化合物I(1当量)溶于DMF并在0℃缓慢加入Et3SO4(4当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物边搅拌边倒入Et2O中。滤去固体化合物II，用EtOH洗涤一次，重新悬浮于EtOH。在此混合物中加入5％PtO2，并将所得混合物在1标准大气压的氢气氛下放置过夜。用硅藻土垫滤除PtO2，得到橙色固体状的所需产物III，产物无需进一步纯化即可使用。将化合物III硝化，无需将其纯化即可用于下面的步骤。在化合物IV的MeOH溶液中加入过量30％KOH以得到淡黄色溶液，将此溶液搅拌过夜。在真空下除去MeOH并将残余物溶解于CH2Cl2，用水萃取，得到化合物V，用实施例49中所述的方法将其转化成所需产物VII。该产物在乙醚∶丙酮∶乙醇(10∶1∶1)中通过声波处理纯化，然后在乙腈中回流过夜。MH+＝406.3。
实施例103：4-(1-甲基哌啶4-基)-2-硝基苯胺的合成
Figure S04832700320060515D001852
步骤1：N-(4-(4-吡啶基)苯基)乙酰胺
在圆底烧瓶中装入2N Na2CO3溶液(4当量)和THF，并通过分散管在混合物中鼓入N2。然后加入4-溴吡啶盐酸盐(1当量)和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]乙酰胺(N-[4-(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide)(1.2当量)，再加入Pd(dppf)2Cl2(2.5mo1％)。将反应混合物回流过夜，冷却至室温和用EtOAc稀释。将两相分离，有机相用2N Na2CO3溶液和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂并通过硅胶层析纯化得到白色固体状的所需产物。MH+＝213.1。
步骤2：N-[4-(扣甲基-4-哌啶基)苯基]乙酰胺
将N-(4-(4-吡啶基)苯基)乙酰胺(1.0当量)溶于DMF并逐滴加入硫酸二甲酯(1.5当量)。一段时间后有固体析出。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后倒入二乙醚。粘性固体析出后，滗析出醚，并将残余物和EtOH一起研磨，过滤，并用EtOH洗涤，得到淡黄色固体。将所得吡啶盐(MH+＝227.3)悬浮于EtOH并加入PtO2(5mol％)，将混合物在大气压下氢化3天。用硅藻土垫滤去催化剂后，用水反复洗涤滤饼，并将所得EtOH/水混合物减压浓缩。溶液用30％NaOH碱化并用CH2Cl2萃取。收集有机萃取物并干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，得到白色固体状的所需产物。MH+＝233.1。
步骤3：N-[4-(1-甲基(4-哌啶基))-2-硝基苯基]乙酰胺
在圆底烧瓶中加入乙酸酐和乙酸，用冰/盐浴将混合物冷却至-10℃以下。加入HNO3(2当量)，然后加入2滴H2SO4。将N-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]乙酰胺(1当量)的乙酸(其用量可使AcO2和AcOH的最终比例为1∶1)溶液逐滴加入此冷溶液。反应混合物升温至室温并搅拌6小时。然后将反应物倒入乙醚。有粘性固体析出，滗析出醚，并将残余物溶于水。用30％NaOH碱化此水溶液，有橙色固体沉淀。滤出此固体并干燥，得到所需产物。MH+＝278.3。
步骤4：4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-硝基苯胺
将N-[4-(1-甲基(4-哌啶基))-2-硝基苯基]乙酰胺(1当量)溶于甲醇并边剧烈搅拌边逐滴加入30％KOH(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时然后减压浓缩。将残余物溶于CH2Cl2并用水(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)和蒸发，得到橙棕色固体状的所需产物。MH+＝236.2。
实施例104：5-氨基丙基苯并咪唑的一般合成
炔丙基胺可通过商业获得或用以下常规方法制备(参见Banholzer，R.等，美国专利No.4,699,910出于所有目的，它们已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样)。将炔丙基溴(70％甲苯溶液，1.1当量)、胺1(1当量)、Na2CO3(2.5当量)在乙腈(约0.2M)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并滤出固体。溶液减压蒸发，将残余物溶于EtOAc(或CH2Cl2)并用水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)。减压蒸发除去溶剂，得到棕色油状的所需炔丙基胺II，该物质无需进一步纯化即可用于下面的步骤。
芳炔是按照以下改进方法制造的(Jon L.Wright等，J.Med.Chem.2000，43，3408-3419出于所有目的，它们已被全文并入作为参考，这就好像在这里完整列出一样)。在圆底烧瓶中装入THF并使用分散管在溶剂中鼓入10分钟氮气。加入炔丙基胺II(1当量)、吡咯烷(2当量)和2-硝基-4-溴苯胺III(1当量)，同时继续向溶液中鼓入氮气。最后加入Pd[P(Ph)3]4(2.5mol％)并停止鼓气。在烧瓶上装备回流冷凝器，将反应混合物在氮气中回流过夜，然后冷却至室温。蒸发THF，将得到粗制的混合物通过硅胶层析(通常EtOAc/己烷1∶1)，获得所需产物IV。
将IV暴露于催化氢化条件，通常得到完全还原的烷烃，然后如实施例49所述将此烷烃转化成酯V。
实施例105：4-氨基-5-氟-3-{5-[3-(甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure S04832700320060515D001872
将苄基喹啉酮I(1.0当量)悬浮于EtOH并加入1N HCl(1.1当量)，得到澄清溶液。加入10％Pd/C(12重量％)，将反应混合物在钢容器中在200psi H2和60℃下氢化两天。将反应混合物冷却至室温，过滤并减压蒸发除去溶剂。残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。MH+＝366.1。
实施例106：4-氨基-5-氟-3-(5-{3-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
在喹啉酮I(1.0当量)的MeOH溶液中加入1-甲基-4-哌啶酮(1.5当量)，然后加入NaCNBH3(3当量)。然后将反应混合物回流过夜并冷却至室温。加入15％NaOH，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩溶剂，将残余物溶于DMSO，并通过反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。MH+＝463.2。
实施例107-211
下表中的各化合物是按照实施例所述方法以及上述方法合成的。通过以上描述，用来合成以下化合物的起始物质是精通此领域的技术人员容易知道的。
表1.实施例107-211
  实施例   名称   LC/MSm/z(MH+)
  107   4-氨基-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.4
  108   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   420
  109   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   420
  110   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹啉-2(1H)-酮   374.2
  111   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹啉-2(1H)-酮   408.1
  112   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-甲基喹啉-2(1H)-酮   403.2
  113   4-氨基-3-(6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   361.2
  114   4-氨基-3-[6-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   368.2
  115   4-氨基-3-{5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.4
  116   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   375.2
  117   4-氨基-3-(6-甲基-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   376
  118   4-氨基-3-{5-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   390.1
  119   4-氨基-3-{5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   408.2
  120   4-氨基-3-{5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   376.2
  121   4-氨基-3-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   389.2
  122   4-氨基-3-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.2
  123   4-氨基-6-氯-3-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   423
  124   {4-[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯   447.2
  125   4-氨基-3-{6-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   403.1
  126   3-[6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氨基喹啉-2(1H)-酮   403.3
  127   4-氨基-3-[6-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   443.3
  128   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸   321.2
  129   4-氨基-5-(甲氧基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   405.3
  130   4-氨基-3-{6-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-]-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   403.3
  131   {4-[2-4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]哌嗪-1-基}乙酸   419.2
  132   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-(1H)-酮   386.1
  133   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   386.1
  134   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   389.1
  135   4-氨基-3-(5-{(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   433.3
  136   4-氨基-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   409.2
  137   4-氨基-6-氯-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-]-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   423.1
  138   4-氨基-5，6-二氯-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   457.2
  139   4-氨基-5，6-二氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   443.2
  140   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[(吡啶-2-基甲基)氧]喹啉-2(1H)-酮   384.2
  141   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]喹啉-2(1H)-酮   390.1
  142   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   362.2
  143   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]喹啉-2(1H)-酮   390.2
  144   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(吡啶-2-基甲基)氧]喹啉-2(1H)-酮   384.1
  145   4-氨基-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氧]喹啉-2(1H)-酮   469.2
  146   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮   307.1
  147   4-氨基-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮   321.1
  148   4-氨基-3-{5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮   420.2
  149   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   362.2
  150   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]喹啉-2(1H)-酮   390.2
  151   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮   375.1
  152   4-氨基-5，6-二氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   430
  153   3-{5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   391.3
  154   4-氨基-3-{5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   404
  155   4-氨基-3-{5-[(3-吗啉-4-基丙基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   420.4
  156   4-氨基-6-氟-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   380
  157   4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮   407
  158   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   295
  159   4-氨基-3-(6-氟-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   380
  160   4-氨基-3-{5-[(四氢呋喃-2-基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   377
  161   4-氨基-6-氟-3-(6-氟-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   398
  162   4-氨基-3-[6-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   393
  163   4-氨基-3-(5-{[2-(甲氧基)乙基]氧}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   351
  164   4-氨基-3-[4，6-二氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   411
  165   4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.1
  166   4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   393.1
  167   4-氨基-5-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑--基]喹啉-(1H)-酮   409.1
  168   4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   407.1
  169   4-氨基-5-氯-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   423.1
  170   4-氨基-6-氯-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   441
  171   4-氨基-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   391.2
  172   4-氨基-3-(6-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   378.4
  173   4-氨基-3-[5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   443.1
  174   4-氨基-3-{6-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   417.1
  175   4-氨基-3-[6-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   438.3
  176   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]喹啉-2(1H)-酮   376.3
  177   4-氨基-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]喹啉-2(1H)-酮   410.2
  178   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   431.3
  179   4-氨基-3-(5-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   431.3
  180   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-硝基喹啉-2(1H)-酮   420.2
  181   4-氨基-3-[5-(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   471.1
  182   4-氨基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   403.3
  183   4-氨基-3-[5-(1-氧化硫代吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   394.5
  184   3-{5-[(4-乙酰哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氨基喹啉-2(1H)-酮   431.3
  185   4-氨基-3-(5-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   417.4
  186   4-氨基-3-(5-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   417.4
  187   4-氨基-3-(5-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   431.4
  188   2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯   353.2
  189   4-氨基-3-[5-(1，3’-二吡咯烷-1’-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   415.5
  190   4-氨基-3-[5-(吡啶-3-氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   370.2
  191   4-氨基-5，6-二(甲氧基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   435.5
  192   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   405.3
  193   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   417.2
  194   4-氨基-3-{5-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   415.2
  195   4-氨基-3-{5-[(4-环己基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   471.6
  196   4-氨基-3-{5-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   403.2
  197   4-{[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯   447.3
  198   4-氨基-3-[5-({(5R)-5-[(甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   405.2
  199   4-氨基-3-{5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   383.3
  200   4-氨基-3-[5-(哌啶-3-基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   375.2
  201   4-氨基-5-氟-3-{5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   401.3
  202   4-{[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯   465.5
  203   4-氨基-5-氟-3-[5-(哌啶-3-基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   393.3
  204   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮   357.1
  205   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-溴喹啉-2(1H)-酮   357.1
  206   4-氨基-3-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   357.1
  207   N，N-二甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   333.1
  208   4-氨基-3-(5-噻吩-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   359.2
  209   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺   384.1
  210   4-氨基-6-碘代-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   501.1
  211   4-氨基-3-(5-{2-[(二甲基氨基)甲基]-吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   419.2
实施例212-338
表2中所列的实施例212-338是按照上述方法如方法1-24和过程以及其它实施例中所列的那些方法或精通此领域的技术人员显见的改进方法，用市售的物质合成的。
表2.实施例212-338
  实施例   名称   LC/MSm/z(MH+)
  212   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   547
  213   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮   431
  214   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮   401
  215   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮   422
  216   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮-   421
  217   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮   465
  218   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-腈   411
  219   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   404
  220   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮   447
  221   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氯喹啉-2(1H)-酮   455
  222   1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酰胺   531
  223   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3-羟基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   478
  224   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   448
  225   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   404
  226   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-硝基苯基)喹啉-2(1H)-酮   508
  227   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮   491
  228   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   471
  229   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   493
  230   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   490
  231   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6，7-二氟-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   423
  232   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3-硝基苯基)喹啉-2(1H)-酮   508
  233   1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-羧酰胺   531
  234   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基喹啉-2(1H)-酮   401
  235   6-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   506
  236   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氯喹啉-2(1H)-酮   421
  237   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氟-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-7-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   491
  238   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(环丙基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   460
  239   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   521
  240   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮   503
  241   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氟-7-(1H-咪唑-1-基)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   472
  242   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   525
  243   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-哌啶-1-基喹啉-2(1H)-酮   488
  244   6-氯-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   298
  245   1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯   560
  246   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(1-苯并噻吩-2-基)喹啉-2-(1H)-酮   519
  247   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-吡咯烷-1-基喹啉-2(1H)-酮   474
  248   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   532
  249   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   494
  250   1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-羧酸乙酯   560
  251   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-乙基苯基)喹啉-2(1H)-酮   491
  252   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-甲基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   476
  253   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基喹啉-2(1H)-酮   401
  254   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-(2，4-二氯苯基)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   532
  255   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   531
  256   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   305
  257   4-羟基-3-(1H-咪唑并[4，5-f]喹啉-2-基)喹啉-2(1H)-酮   329
  258   4-羟基-3-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   279
  259   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   525
  260   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   524
  261   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   538
  262   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   525
  263   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   525
  264   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   538
  265   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-6-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮   511
  266   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈   411
  267   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮   417
  268   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酰胺   506
  269   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮   434
  270   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   464
  271   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   555
  272   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   573
  273   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-7-哌啶-1-基-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   590
  274   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(甲氧基)-6-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮   571
  275   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-8-甲基喹啉-2(1H)-酮   401
  276   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮   422
  277   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   374
  278   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   493
  279   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[3-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   493
  280   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   396
  281   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   382
  282   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   439
  283   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   480
  284   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   494
  285   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   506
  286   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   480
  287   6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   468
  288   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   506
  289   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   494
  290   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   494
  291   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   494
  292   4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   494
  293   4-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)酮   482
  294   4-({[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基)-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   516
  295   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   480
  296   4-{[(1R)-1-(氨基甲基)丙基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   468
  297   4-{[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   530
  298   6-氯-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1]基)丙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   537
  299   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   570
  300   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   524
  301   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   508
  302   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   488
  303   6-氯-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   505
  304   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   488
  305   6-氯-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   454
  306   6-氯-4-{[(2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   624
  307   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   494
  308   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   466
  309   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   507
  310   4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   507
  311   4-({[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基)-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   529
  312   6-氯-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   467
  313   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   550
  314   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   583
  315   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   507
  316   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   479
  317   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   493
  318   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-哌啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   508
  319   4-(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   506
  320   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   480
  321   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   507
  322   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   493
  323   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   493
  324   6-氯-4-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   521
  325   6-氯-4-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   521
  326   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   493
  327   6-(3-氨基苯基)-4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   478
  328   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   278.3
  329   4-氨基-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   292.4
  330   4-氨基-3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   407.4
  331   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢-1，7-二氮杂萘-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   349.3
  332   4-氨基-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   363.2
  333   4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   390.2
  334   4-氨基-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   279.0
  335   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   376.3
  336   4-氨基-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮   363.2
  337   4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮   390.2
  338   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮   376.1
实施例339-1273
表3中所列的实施例339-1273是按照上述方法如方法1-24和过程以及其它实施例中所列的那些方法或精通此领域的技术人员显见的改进方法，用市售的物质合成的。
表3.实施例339-1273
  实施例   名称   LC/MSm/z(MH+)
  339   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   277.3
  340   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   337.3
  341   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(二甲基氨基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮   319.4
  342   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-甲基喹啉-2(1H)-酮   362.4
  343   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮   291.3
  344   4-氨基-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   291.3
  345   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   385.4
  346   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   368.4
  347   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   295.3
  348   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基喹啉-2(1H)-酮   331.4
349 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮 368.4
  350   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   388.5
  351   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮   291.3
  352   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮   311.7
  353   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   311.7
  354   4-氨基-3-[6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   361.4
  355   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(二乙基氨基)喹啉-2(1H)-酮   333.4
  356   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(1，2-二甲基肼基)喹啉-2(1H)-酮   320.4
  357   4-氨基-3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   345.3
  358   4-氨基-3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   346.2
  359   4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   431.5
  360   4-氨基-5-氟-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   309.3
  361   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮   322.3
  362   4-氨基-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   291.3
  363   4-氨基-3-(6-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   321.4
  364   4-氨基-3-(7-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   293.3
  365   4-氨基-3-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   333.4
  366   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-腈   302.3
  367   4-氨基-3-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   305.4
  368   4-氨基-3-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   305.4
  369   4-氨基-6-氯-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   325.8
  370   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，8-二氯喹啉-2(1H)-酮   346.2
  371   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氯喹啉-2(1H)-酮   311.7
  372   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   348.4
  373   4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.5
  374   4-氨基-3-(6-甲氧基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   321.4
  375   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羰亚酰胺酸酰胺(carboximidamide)   319.3
  376   4-氨基-7-(3-氨基苯基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   368.4
  377   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-噻吩-2-基喹啉-2(1H)-酮   359.4
  378   4-氨基-3-(5-噻吩-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   359.4
  379   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-噻吩-3-基喹啉-2(1H)-酮   359.4
  380   4-{[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   459.6
  381   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   459.6
  382   4-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   459.6
  383   4-氨基-3-{5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   390.5
  384   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   347.4
  385   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   360.4
  386   4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   420.9
  387   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   434.9
  388   6-氯-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   408.9
  389   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-羟乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   321.4
  390   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   394.9
  391   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(1S)-1-环己基乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   421.9
  392   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   408.9
  393   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(吡啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   388.8
  394   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   408.9
  395   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   424.9
  396   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(环己基氨基)喹啉-2(1H)-酮   393.9
  397   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   419.9
  398   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   382.9
  399   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(环己基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   407.9
  400   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   395.9
  401   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   402.9
  402   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   396.4
  403   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮   465.4
  404   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   378.4
  405   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮   400.5
  406   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   404.5
  407   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-丙基喹啉-2(1H)-酮   417.5
  408   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   422.9
  409   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   436.9
  410   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   408.9
  411   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹啉-2(1H)-酮   408.9
  412   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)酮   402.9
  413   4-苯胺基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   387.8
  414   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   417.9
  415   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   402.9
  416   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   422.9
  417   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(1H-苯并咪唑-5-基甲基)氨基]-6-氯喹啉-2(1H)-酮   441.9
  418   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   394.9
  419   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(4-羟基环己基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   409.9
  420   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   404.5
  421   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，8-二甲基-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   388.5
  422   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   378.4
  423   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮   414.5
  424   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮   414.5
  425   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮   420.9
  426   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   422.9
  427   4-({2-[(4-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基}氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   491.9
  428   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-({2-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   476.9
  429   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-6-氯喹啉-2(1H)-酮   441.9
  430   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-2(1H)-酮   392.9
  431   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   499.9
  432   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮   400.5
  433   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮   400.5
  434   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   394.9
  435   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   394.9
  436   6-[(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基]氨基}乙基)氨基]烟酰胺   474.9
  437   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   380.8
  438   4-{[(2R)-2-氨基丁基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   382.9
  439   4-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   444.9
  440   4-[(4-氨基环己基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   408.9
  441   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   512.4
  442   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   512.4
  443   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   420.5
  444   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   446.5
  445   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮   431.5
  446   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-碘代-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   486.3
  447   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氯喹啉-2(1H)-酮   420.9
  448   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   525.0
  449   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   388.5
  450   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   374.5
  451   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   388.5
  452   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   388.5
  453   4-{[4-(2-氨基乙氧基)苄基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   460.9
  454   4-{[2-(2-氨基乙氧基)苄基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮   460.9
  455   4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   402.5
  456   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-腈   411.5
  457   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二羟基喹啉-2(1H)-酮   418.5
  458   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二羟基喹啉-2(1H)-酮   418.5
  459   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸   430.5
  460   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮   404.5
  461   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮   404.5
  462   2-(4-氨基-2-氧代-1-丙基-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-腈   344.4
  463   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯   567.7
  464   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-3，6-二氢吡啶-(2H)-羧酸叔丁酯   567.7
  465   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮   467.6
  466   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-噻吩-2-基喹啉-2(1H)-酮   468.6
  467   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮   467.6
  468   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2，4-二氟苯基)喹啉-2(1H)-酮   498.5
  469   2-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯   551.7
  470   2-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯   551.7
  471   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-2-基喹啉-2(1H)-酮   463.6
  472   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-噻吩-2-基喹啉-2(1H)-酮   468.6
  473   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2，4-二氟苯基)喹啉-2(1H)-酮   498.5
  474   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-噻吩-3-基喹啉-2(11H)-酮   468.6
  475   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苄腈   487.6
  476   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-氯苯基)喹啉-2(1H)-酮   497.0
  477   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   530.6
  478   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   492.6
  479   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-3-基喹啉-2(1H)-酮   463.6
  480   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基喹啉-2(1H)-酮   463.6
  481   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸   430.5
  482   3-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   376.4
  483   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-8-甲基喹啉-2(1H)-酮   400.5
  484   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-氯苯基)喹啉-2(1H)-酮   497.0
  485   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   530.6
  486   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苄腈   487.6
  487   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-噻吩-3-基喹啉-2(1H)-酮   468.6
  488   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基喹啉-2(1H)-酮   463.6
  489   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   492.6
  490   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮   476.6
  491   6-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   504.6
  492   6-(4-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   504.6
  493   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   506.6
  494   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   519.6
  495   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2，6-二氟苯基)喹啉-2(1H)-酮   498.5
  496   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-2(1H)-酮   506.6
  497   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-氯苯基)喹啉-2(1H)-酮   497.0
  498   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲醛   490.6
  499   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(甲硫基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   508.7
  500   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(二甲基氨基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   505.6
  501   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-氯-2-氟苯基)喹啉-2(1H)-酮   515.0
  502   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)喹啉-2(1H)-酮   531.5
  503   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-苯基喹啉-2(1H)-酮   462.6
  504   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   422.9
  505   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酰胺   530.6
  506   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯   559.7
  507   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-羧酰胺   530.6
  508   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-羧酸乙酯   559.7
  509   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2基)-6-氟-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   470.5
  510   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮   490.6
  511   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   489.6
  512   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   447.5
  513   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-溴喹啉-2(1H)-酮   465.4
  514   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸   531.6
  515   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-羧酸   531.6
  516   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   520.6
  517   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   505.6
  518   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮   540.7
  519   3-氨基-4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   535.6
  520   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   541.0
  521   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   554.1
  522   6-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮   539.0
  523   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-6-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   527.0
  524   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-6-(2，4-二氯苯基)喹啉-2(1H)-酮   565.9
  525   6-(4-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮   539.0
  526   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   540.0
  527   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   555.0
  528   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   504.6
  529   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3-甲氧基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   491.6
  530   N-{(3R)-1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺   530.6
  531   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   544.6
  532   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-氮杂环庚烷-1-基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   501.6
  533   4-[(3R)-1氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(1H-吡咯-1-基)喹啉-2(1H)-酮   469.5
  534   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   484.5
  535   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-吡咯烷-1-基喹啉-2(1H)-酮   473.6
  536   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-哌啶-1-基喹啉-2(1H)-酮   487.6
  537   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮   502.6
  538   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3-羟基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   477.6
  539   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-7-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   506.0
  540   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮   519.1
  541   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-7-哌啶-1-基喹啉-2(1H)-酮   504.0
  542   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酸   506.6
  543   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2，4-二氯苯基)喹啉-2(1H)-酮   531.5
  544   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   429.5
  545   7-(4-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   504.6
  546   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮   476.6
547 7-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮 504.6
  548   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   492.6
  549   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   410.4
  550   N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基]甘氨酸   371.3
  551   N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基]-β-丙氨酸   385.3
  552   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   464.5
  553   3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   438.5
  554   3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   424.4
  555   4-[(4-氨基环己基)氨基]-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6.7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   452.5
  556   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   464.5
  557   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[乙基(甲基)氨基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   461.6
  558   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二乙基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   475.6
  559   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   516.6
  560   7-(3-乙酰-1H-吡咯-1-基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   511.6
  561   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸乙酯   534.6
  562   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   520.6
563 4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮 518.6
  564   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-(1H)-酮   516.6
  565   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   530.7
  566   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮   504.6
  567   N-(2-{[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]氨基}乙基)乙酰胺   504.6
  568   N-{1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺   584.6
  569   3-{[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]氨基}丙腈   472.5
  570   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-羟乙基)氨基]喹啉-(1H)-酮   463.5
  571   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   477.6
  572   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(3-羟基哌啶-1-基)喹啉-2(1H)-酮   503.6
  573   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   504.6
  574   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮   504.6
  575   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮   518.6
  576   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   516.6
  577   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(3-羟基哌啶-1-基)喹啉-2(1H)-酮   530.7
  578   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   544.6
  579   N-(2-{[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]氨基}乙基)乙酰胺   504.6
  580   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3-甲氧基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   491.6
  581   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   477.6
  582   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-羟乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   463.5
  583   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[乙基(甲基)氨基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   461.6
  584   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二乙基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   475.6
  585   N-{(3R)-1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺   530.6
  586   N-{(3S)-1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺   530.6
  587   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   516.6
  588   N-{1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺   584.6
  589   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-氮杂环庚烷-1-基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   501.6
  590   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(3-羟基哌啶-1-基)喹啉-2(1H)-酮   503.6
  591   3-{[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]氨基}丙腈   472.5
  592   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(1H-吡咯-1-基)喹啉-2(1H)-酮   469.5
  593   7-(3-乙酰-1H-吡咯-1-基)-4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   511.6
  594   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   484.5
  595   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   516.6
  596   4-[(3S)-1-氮杂二环[22.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   434.5
  597   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-]-基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   516.6
  598   N-{(3S)-1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺   530.6
  599   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   524.6
  600   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮   475.6
601 3-氨基-4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯 570.1
  602   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-6-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮   575.1
  603   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   555.0
  604   1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸   531.6
  605   1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-羧酸   531.6
  606   4-[(4-氨基苄基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   442.5
  607   4-(2-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺   520.6
  608   4-[(3-氨基丙基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   394.4
  609   4-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   380.4
  610   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   431.5
  611   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   481.5
  612   4-{[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   458.5
613 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮 498.5
614 4-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮 456.5
  615   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   471.6
  616   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   430.5
  617   3-氨基-4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酸甲酯   535.6
  618   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮   540.7
  619   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酸甲酯   520.6
  620   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酸甲酯   520.6
  621   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯基}乙酰胺   519.6
  622   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   482.5
  623   3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   456.5
  624   4-[(4-氨基环己基)氨基]-3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   470.5
  625   3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   442.4
  626   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   487.0
  627   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[(3-羟基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   459.6
  628   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   526.7
  629   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮   484.6
  630   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苄腈   487.6
  631   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   530.6
  632   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-2(1H)-酮   506.6
  633   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(吗啉-4-基羰基)喹啉-2(1H)-酮   499.6
  634   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N，N-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-羧酰胺   457.5
  635   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-羧酰胺   429.5
  636   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酸   506.6
  637   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-溴喹啉-2(1H)-酮   465.4
  638   4-{4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6基}苯甲酸   661.8
  639   4-[7-(3-乙酰基-H-吡咯-1-基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   613.7
  640   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   549.6
  641   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   572.6
  642   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   530.4
  643   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-6-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮   558.6
  644   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   523.6
  645   6-(4-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮   522.6
  646   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   538.6
  647   3-氨基-4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   553.6
  648   6-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮   522.6
  649   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   538.6
  650   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-6-(2-甲基苯基)喹啉-(1H)-酮   494.6
  651   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-6-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   510.6
  652   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮   549.4
  653   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-碘-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯   667.6
  654   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   578.4
  655   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   556.7
  656   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   571.7
  657   6-(4-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   570.7
  658   6-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   587.7
  659   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   585.7
  660   6-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   570.7
  661   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮   542.7
  662   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   558.7
  663   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   597.5
  664   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基苯基)喹啉-2(1H)-酮   490.6
  665   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基苯基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮   508.6
  666   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   506.6
  667   3-氨基-4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   556.0
  668   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   541.0
  669   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(吡啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   510.6
  670   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   527.6
  671   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   510.6
  672   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   530.7
  673   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-2(1H)-酮   489.6
  674   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   530.7
  675   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(吡啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   510.6
  676   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[3-(甲基磺酰)吡咯烷-1-基]喹啉-2(1H)-酮   551.7
  677   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)喹啉-2(1H)-酮   550.7
678 4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮 532.6
  679   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]喹啉-2(1H)-酮   579.7
  680   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(苄基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   509.6
  681   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(2-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)喹啉-2(1H)-酮   550.7
  682   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   524.6
  683   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   546.7
  684   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(4-羟基环己基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   524.6
  685   7-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   538.6
  686   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(4-羟基环己基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   517.6
  687   4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   516.6
  688   4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   488.6
  689   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   586.7
  690   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酰胺   547.1
  691   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯   576.1
  692   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   452.5
  693   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   466.6
  694   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯   541.7
  695   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酰胺   512.6
  696   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-巯基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   479.6
  697   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹啉-2(1H)-酮   579.7
  698   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-羟乙基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   381.4
  699   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3-羟基丙基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   395.4
  700   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   531.6
  701   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   448.5
  702   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈   411.5
  703   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-(吡啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   388.8
  704   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯喹啉-2(1H)-酮   485.0
  705   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   416.5
  706   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   495.4
  707   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-{[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   443.5
  708   4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   410.4
  709   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   395.4
  710   {[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基]氨基}乙腈   376.4
  711   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   425.5
  712   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   407.4
  713   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苄腈   487.6
  714   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酸   506.6
  715   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酰胺   505.6
  716   3-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酸甲酯   520.6
  717   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-({[6-(哌啶-3-氧基)吡啶-3-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   587.1
  718   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   488.0
  719   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   502.0
  720   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   522.0
  721   6-氯-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   504.0
  722   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3-吡啶-2-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   516.0
  723   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   473.9
  724   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-({[6-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   601.1
  725   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   473.9
  726   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸   548.1
  727   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸   513.6
  728   3-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1， 2-二氢喹啉-7-基]苯甲酸   506.6
  729   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-({[2-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   430.5
  730   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氯喹啉-2(1H)-酮   455.4
  731   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-({[2-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   587.1
  732   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡嗪-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   474.9
  733   4-氨基-3-(6-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   378.5
  734   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)喹啉-2(1H)-酮   550.7
  735   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-6-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮   558.6
  736   6-(4-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   522.6
  737   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   538.6
  738   3-氨基-4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   553.6
  739   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   538.6
  740   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-6-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮   494.6
  741   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基苯基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   508.6
  742   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-6-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   510.6
  743   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   549.4
  744   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   524.6
  745   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   523.6
  746   N-{3-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   537.6
  747   3-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2，2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   524.6
  748   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-6-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮   494.6
  749   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮   620.7
  750   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   599.7
  751   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-7-哌啶-1-基-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   602.8
  752   N-{3-[7-(3-乙酰-1H-吡咯-1-基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   626.7
  753   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   562.7
  754   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   613.7
  755   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   498.6
  756   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮   512.6
  757   1-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]-1H-吡咯-3-羧酸   513.5
  758   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   546.8
  759   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   530.4
  760   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-6-碘代喹啉-2(1H)-酮   530.4
  761   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   502.0
  762   4-{[4-(氨基甲基)苄基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮   430.9
  763   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   382.9
764 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(1，4’-联哌啶-1’-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮 463.0
  765   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   452.0
  766   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   422.9
  767   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   419.9
  768   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-(吡啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   388.8
  769   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-(吡啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   388.8
  770   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-({[6-(哌啶-3-氧基)吡啶-3-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   502.0
  771   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   436.9
  772   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   536.6
  773   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   535.6
  774   6-(4-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   534.6
  775   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   550.6
  776   3-氨基-4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   565.6
  777   N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺   549.6
  778   6-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   534.6
  779   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   550.6
  780   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   536.6
  781   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-6-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮   506.6
  782   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基苯基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   520.6
  783   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   522.6
  784   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2，4-二氯苯基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   561.5
  785   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   491.6
  786   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹啉-2(1H)-酮   503.6
  787   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]喹啉-2(1H)-酮   531.6
  788   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-{[(2S)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-2(1H)-酮   624.7
  789   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]喹啉-2(1H)-酮   531.6
790 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮 448.5
  791   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-{[2-(甲基磺酰)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   443.5
  792   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-4-[(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   527.6
  793   7-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   462.5
  794   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(3-苯基硫代吗啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮   581.7
  795   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(2-苯基硫代吗啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮   581.7
  796   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-{[2-(苯基磺酰)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   587.7
  797   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑--基)-6-氟-7-{[2-(甲基磺酰)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   525.6
  798   7-{[(2R)-2-氨基丙基]氨基}-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮   476.6
  799   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   609.7
  800   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   524.6
  801   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   572.6
  802   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   586.7
  803   4-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-7-哌啶-1-基-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   589.7
  804   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   600.7
  805   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   586.7
  806   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-7-哌啶-1-基-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   589.7
  807   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   507.1
  808   3-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   572.6
  809   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   507.1
  810   3-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   586.7
  811   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   493.0
  812   3-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-7-哌啶-1-基-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   589.7
  813   4-{[(2R)-2-氨基丁基]氨基}-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   481.0
  814   4-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁基]氨基}-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   495.0
  815   4-{[(1S)-2-氨基-1-苄基乙基]氨基}-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   543.1
816 4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮 519.1
  817   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   493.0
  818   6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   481.0
  819   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   480.0
  820   4-{[1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮   408.9
  821   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   438.9
  822   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   402.9
  823   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   416.9
  824   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   494.0
  825   4-[(4-氨基环己基)氨基]-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   494.0
  826   7-氯-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   453.9
  827   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   480.0
  828   4-{[(1S)-2-氨基-1-苄基乙基]氨基}-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   530.0
  829   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   466.0
  830   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   408.9
  831   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(2-哌啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   422.9
  832   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   408.9
  833   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   408.9
  834   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-{[(2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   539.1
  835   4-[(4-氨基环己基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮   408.9
  836   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-(1H)-酮   380.8
  837   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   530.6
838 4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮 530.6
  839   4-氨基-5-氟-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   421.5
  840   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   480.0
841 7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮 480.0
  842   7-氯-4-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   508.0
  843   7-氯-4-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   508.0
  844   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   506.0
  845   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   494.0
  846   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   494.0
  847   4-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁基]氨基}-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   482.0
  848   4-{[4-(氨基甲基)苄基]氨基}-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   516.0
  849   4-{[(1R)-1-(氨基甲基)丙基]氨基}-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   468.0
  850   7-氯-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   537.1
  851   7-氯-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   505.0
  852   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   494.0
  853   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   494.0
  854   7-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   468.0
  855   7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   466.0
  856   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮   478.6
  857   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮   478.6
  858   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-羟基苯基)喹啉-2(1H)-酮   478.6
  859   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   394.9
  860   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   422.9
  861   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   422.9
  862   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   380.8
  863   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   394.9
  864   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   394.9
  865   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   422.9
  866   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)喹啉-2(1H)-酮   422.9
  867   4-氨基-3-[5-(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   380.8
  868   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-溴-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   550.5
  869   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-溴-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   495.4
  870   3-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基]氨基}二环[2.2.1]庚烷-2-羧酰胺   474.5
  871   4-[(3-氨基-2，2-二甲基丙基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   422.5
  872   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   450.6
  873   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   402.9
  874   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   416.9
  875   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   368.8
  876   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   408.9
  877   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   394.9
  878   4-氨基-3-[5-(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   471.6
  879   4-氨基-3-{5-[(3S)-3-(二甲基肟基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   405.5
  880   4-氨基-3-(5-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   419.5
  881   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸甲酯   534.6
  882   3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   520.6
  883   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   519.6
  884   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   520.6
  885   4-氨基-3-{5-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   429.5
  886   2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   449.5
  887   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]喹啉-2(1H)-酮   390.5
  888   4-氨基-5-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   402.5
  889   4-氨基-5-氟-3-{6-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   421.5
  890   4，6-二氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   390.5
  891   2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸   339.3
  892   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   397.4
  893   4-氨基-3-(5-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   390.4
  894   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}乙酰胺   432.5
  895   4-氨基-5-氟-3-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-(1H)-酮   380.4
  896   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-甲基喹啉-2(1H)-酮   396.9
  897   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮   422.9
  898   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   422.9
  899   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   422.9
  900   4-[(4-氨基环己基)氨基]-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮   422.9
  901   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   382.9
  902   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   394.9
  903   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   422.9
  904   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮   434.9
  905   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮   434.9
  906   4-氨基-3-(6-{(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   433.5
  907   4-氨基-3-(5-{[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   404.4
  908   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   431.5
  909   4-氨基-3-[5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   389.4
  910   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-2，2-二甲基丙酰胺   474.6
  911   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-3-苯基丙酰胺   522.6
  912   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-2-(苄氧基)乙酰胺   538.6
  913   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-2-噻吩-2-基乙酰胺   514.6
  914   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-2-糠酰胺   484.5
  915   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   417.5
  916   (4-{[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯   475.5
  917   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-苯基脲   509.6
  918   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-苄基脲   523.6
  919   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-(2-苯基乙基)脲   537.6
  920   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}苯甲酰胺   494.6
  921   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   403.5
  922   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   429.5
  923   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   447.6
  924   4-氨基-3-[6-(吡啶-4-氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   370.4
  925   4-氨基-5-氟-3-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   421.4
  926   4-氨基-5-氟-3-{6-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   449.5
  927   4-氨基-3-{6-[(4-环己基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   489.6
  928   4-氨基-6-(异丁基氨基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   446.6
  929   2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-，2-二氢喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   488.6
  930   4-氨基-6-[(2-甲基丁基)氨基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   460.6
  931   4-氨基-6-[(环己基甲基)氨基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   486.6
  932   4-氨基-3-(6-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   403.5
  933   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   429.5
  934   4-氨基-3-[6-(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   489.6
  935   2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   435.5
  936   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫]喹啉-2(1H)-酮   415.5
937 4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰]喹啉-2(1H)-酮 447.5
  938   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(2-甲氧基苯基)硫]喹啉-2(1H)-酮   415.5
  939   N-(4-{[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}苯基)乙酰胺   426.4
940 4-氨基-6-(苄基氨基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮 480.6
  941   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-{[(3-苯氧基噻吩-2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   578.7
  942   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-{[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   500.6
  943   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   487.6
  944   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   482.6
  945   4-氨基-3-(5-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   433.5
  946   4-氨基-3-(5-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   451.5
  947   6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)-2-吡啶-3-基乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   545.1
  948   6-氨基-4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   401.5
  949   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   417.3
  950   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   443.3
  951   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   443.3
  952   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   443.3
  953   4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   443.3
  954   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   403.3
  955   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   415.3
  956   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   443.3
  957   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   455.4
  958   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   455.4
  959   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   473.6
  960   4-氨基-6-{[(5-甲基异唑-3-基)甲基]氨基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   485.6
  961   4-氨基-3-(5-{(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   433.5
  962   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮   418.8
  963   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮   444.9
  964   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   444.9
  965   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   444.9
  966   4-[(4-氨基环己基)氨基]-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮   444.9
  967   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   404.8
968 3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮 416.8
  969   3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   444.9
  970   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮   456.9
  971   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮   456.9
  972   4-氨基-3-(6-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   403.5
  973   4-氨基-3-(5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   390.4
  974   4-氨基-3-(5-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   433.5
  975   4-氨基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   433.5
  976   4-氨基-3-(5-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   403.5
  977   4-氨基-3-(5-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   421.5
  978   4-氨基-3-(6-{(2R，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   433.5
  979   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   473.6
  980   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   479.0
  981   4-氨基-3-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  982   4-氨基-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  983   4-氨基-3-[6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   408.4
  984   4-氨基-3-{6-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.4
  985   (3S，4R)-4-({[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯   505.5
  986   6-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   361.4
  987   4-氨基-3-(6-{(2R，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   451.5
  988   N-{(3S)-1-[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺   417.5
  989   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   403.5
  990   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   431.5
  991   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1H基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-异丙基脲   475.6
  992   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-(3，5-二甲基苯基)脲   537.6
  993   N-烯丙基-N’-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}脲   473.6
  994   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-(叔丁基)脲   489.6
  995   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-[2-(甲硫基)苯基]脲   555.7
  996   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}庚酰胺   502.6
  997   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(新戊基氨基)喹啉-2(1H)-酮   460.6
  998   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-(3，4-二氯苯基)脲   578.5
  999   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲   577.6
  1000   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-庚基脲   531.7
  1001   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-N’-(2-7氧基苯基)脲   553.6
  1002   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-2-甲基丙酰胺   460.6
  1003   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-4-乙基苯甲酰胺   522.6
  1004   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}-4-氰基苯甲酰胺   519.6
  1005   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}环己烷羧酰胺   500.6
  1006   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}吡嗪-2-羧酰胺   496.5
  1007   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪基)苯并咪唑-2-基]-2-氧代(6-氢喹啉基)}-2-[苄基氨基]乙酰胺   537.6
  1008   4-氨基-6-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   501.6
  1009   4-氨基-6-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}甲基)氨基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   527.6
  1010   4-氨基-6-{[(2-乙基-5-甲基-4H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   512.6
  1011   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}酰胺   460.6
  1012   4-氨基-3-(5-[{(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮.   457.5
  1013   4-氨基-3-[5-({(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   461.5
  1014   4-氨基-3-[5-({(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   461.5
  1015   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   421.4
  1016   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   421.4
  1017   4-氨基-5-氟-3-(5-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   475.5
  1018   4-氨基-6-(二甲基氨基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   418.5
  1019   4-氨基-6-(甲基氨基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   404.5
  1020   4-氨基-5-氟-3-[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   411.4
  1021   4-氨基-3-[6-({(2R，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   461.5
  1022   4-氨基-3-[6-({(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   461.5
  1023   4-氨基-3-{6-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   417.5
  1024   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1025   4-氨基-3-[6-({(2R，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   479.5
  1026   4-氨基-3-[6-({(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   479.5
  1027   4-氨基-3-[5-({(2R，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   479.5
  1028   4-氨基-3-[5-({(2S，5R)-2-(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   479.5
  1029   N-[3-({4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基}氧)苯基]乙酰胺   524.6
  1030   4-氨基-3-{6-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   417.5
  1031   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N’-二甲基-1H-苯并咪唑-6-碳酰肼   363.4
  1032   2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   404.4
  1033   4-氨基-5-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   510.6
  1034   4-氨基-5-(4-氨基苯氧基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   482.6
  1035   6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   400.9
  1036   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑2-基)喹啉-2(1H)-酮   426.9
  1037   6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   426.9
  1038   6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   426.9
  1039   4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   426.9
  1040   6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   386.8
  1041   6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   398.8
  1042   6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   398.8
  1043   6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   426.9
  1044   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   438.9
  1045   6-溴-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   445.3
  1046   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   471.3
  1047   6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   471.3
  1048   6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   471.3
  1049   4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   471.3
  1050   6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   431.3
  1051   6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   443.3
  1052   6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   471.3
  1053   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   483.4
  1054   6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   443.3
  1055   N-[4-({4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基}氧)苯基]乙酰胺   524.6
  1056   4-氨基-3-{6-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   435.5
  1057   (3S，4R)-4-({[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]羰基}氨基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯   523.5
  1058   2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   447.5
  1059   2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺   447.5
  1060   4-氨基-5-氟-3-{5-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   433.5
  1061   4-氨基-3-[5-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   461.6
  1062   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(7-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   506.0
  1063   6-氯-3-(7-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   480.0
  1064   6-氯-3-(7-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   466.0
  1065   4-氨基-7-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   393.4
  1066   4-氨基-3-{6-[(2，6-二甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   417.5
  1067   4-氨基-3-(5-{[2S，5R)-2-(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   451.5
  1068   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   466.0
  1069   4-氨基-3-(5-{(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   451.5
  1070   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   403.5
  1071   4-氨基-6-[异丁基(甲基)氨基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   460.6
  1072   4-氨基-6-[(环己基甲基)(甲基)氨基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   500.7
  1073   4，6-二氨基-3-(6，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   320.4
  1074   4-氨基-3-(6，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   334.4
  1075   4-氨基-3-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   334.4
  1076   4，6-二氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   292.3
  1077   4-氨基-3-(6，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮   376.5
  1078   4-氨基-3-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮   376.5
  1079   N-(3-{[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧}苯基)乙酰胺   426.4
  1080   4-氨基-3-[6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   389.5
  1081   N-[3-({4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基}氧)苯基]乙酰胺   524.6
  1082   4-氨基-3-(6-{(2R，5R-[2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   451.5
  1083   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   505.8
  1084   6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   505.8
  1085   4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   505.8
  1086   6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   465.7
  1087   6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   477.7
  1088   6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   477.7
  1089   6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   505.8
  1090   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   517.8
  1091   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-溴-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   517.8
  1092   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-溴-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   483.4
  1093   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   438.9
  1094   4-氨基-6-[二(环己基甲基)氨基]-3-(6，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   512.7
  1095   4-氨基-6-[二(环己基甲基)氨基]-3-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   512.7
  1096   4-氨基-5-(甲基氨基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   404.5
  1097   4-氨基-6-[(环己基甲基)氨基]-3-(6，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   416.5
  1098   4-氨基-6-[(环己基甲基)氨基]-3-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   416.5
  1099   4-氨基-6，7-二氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   411.4
  1100   4-氨基-5-氟-3-[6-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   393.4
  1101   4-氨基-7-氟-3-{6-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   449.5
  1102   4-氨基-3-[6-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1103   2-(4-氨基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺   449.5
  1104   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   415.3
  1105   4-氨基-7-氟-3-(5-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   475.5
  1106   4-氨基-3-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   419.5
  1107   4-氨基-3-[5-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   306.3
  1108   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   493.0
  1109   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   429.3
  1110   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(3S)--甲基吡咯烷-3-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   394.9
  1111   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   408.9
  1112   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   443.3
  1113   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   507.1
  1114   6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   521.1
  1115   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-{5-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   547.1
  1116   6-氯-3-{5-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   521.1
  1117   6-氯-3-{5-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   507.1
  1118   4-{[(2R)-2-氨基丁基]氨基}-6-氯-3-{5-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   509.1
  1119   4-氨基-3-{6-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.5
  1120   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-腈   400.5
  1121   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸   419.5
  1122   4-氨基-5-氟-3-{5-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   419.5
  1123   4-氨基-3-{6-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1H苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1124   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-{6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   533.1
  1125   6-氯-3-{6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   507.1
  1126   6-氯-3-{6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-H-苯并咪唑-2-基}-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   493.0
  1127   4-{[(2R)-2-氨基丁基]氨基}-6-氯-3-{6-[(3R)-3-二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   495.0
  1128   6-氯-3-{6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   507.1
  1129   6-氯-3-{6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   521.1
  1130   4-氨基-7-(甲基氨基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   404.5
  1131   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   502.0
  1132   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)-2-吡啶-3-基乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   460.0
  1133   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   547.1
  1134   6-氯-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   521.1
  1135   6-氯-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   507.1
  1136   4-{[(2R)-2-氨基丁基]氨基}-6-氯-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   509.1
  1137   6-氯-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   521.1
  1138   6-氯-3-(6-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   535.1
  1139   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(3S)-哌啶-3-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   408.9
  1140   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(3R)-哌啶-3-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   408.9
  1141   N-(3-{[4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]氧}苯基)乙酰胺   426.4
  1142   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   533.1
  1143   6-氯-3-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   507.1
  1144   4-{[(2R)-2-氨基丁基]氨基}-6-氯-3-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   495.0
  1145   6-氯-3-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   521.1
  1146   4-氨基-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   475.6
  1147   4-氨基-5-氟-3-[6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   422.4
  1148   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酸甲酯   433.5
  1149   4-氨基-N-苄基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酰胺   508.6
  1150   4-氨基-3-{6-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   474.6
  1151   4-氨基-7-氟-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   421.5
  1152   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1153   4-氨基-3-{6-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   349.4
  1154   4-氨基-3-{6-[[(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基](甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   428.5
  1155   4-氨基-3-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-(1H)-酮   307.3
  1156   4-氨基-3-(6-{甲基[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   389.5
  1157   4-氨基-3-{6-[(1H-咪唑-2-基甲基)(甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   386.4
  1158   4-氨基-3-{6-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   386.4
  1159   4-氨基-3-{6-[甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   403.5
  1160   4-氨基-3-{6-[甲基(哌啶-3-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   403.5
  1161   4-氨基-3-(6-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   363.4
  1162   6-乙酰-4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   417.5
  1163   4-氨基-5-[2-(甲基氨基)苯氧基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   496.6
  1164   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(2S)-哌啶-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   408.9
  1165   4-氨基-3-[6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   376.4
  1166   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1167   6-氯-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   415.3
  1168   4-氨基-6-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮   478.5
  1169   4-氨基-6-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-吡咯烷-1-基喹啉-2(1H)-酮   462.5
  1170   4-氨基-7-(二甲基氨基)-6-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   436.5
  1171   4-氨基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   491.6
  1172   4-氨基-6-氟-7-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   528.6
  1173   4-氨基-6-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-[(吡啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   499.6
  1174   4-氨基-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-6-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   493.6
  1175   4-氨基-3-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   447.5
  1176   4-氨基-6-[1-(甲基氨基)乙基]-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   432.5
  1177   4-氨基-5-氟-3-[6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   394.4
  1178   4-氨基-3-{6-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   397.5
  1179   4-氨基-3-{6-[({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}甲基)(甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   443.5
  1180   4-氨基-3-[6-(4-氧代哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   374.4
  1181   4-氨基-3-{6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   458.6
  1182   4-氨基-3-[6-(4-{[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   564.7
  1183   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   427.3
  1184   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮   453.4
  1185   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   453.4
  1186   4-[(4-氨基环己基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮   453.4
  1187   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   413.3
  1188   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   425.3
  1189   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   425.3
  1190   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   453.4
  1191   4-氨基-N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酰胺   527.6
  1192   4-氨基-N-甲基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-羧酰胺   529.7
  1193   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，2-二氢喹啉-6-羧酰胺   502.6
  1194   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   380.8
  1195   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[(2R)-哌啶-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   408.9
  1196   4-氨基-3-{6-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1197   6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   435.3
  1198   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   461.3
  1199   6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   461.3
  1200   4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   461.3
  1201   6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   421.3
  1202   6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   433.3
  1203   6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   433.3
  1204   6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   461.3
  1205   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   473.3
  1206   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   473.3
  1207   4-氨基-6-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   393.4
  1208   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   306.3
  1209   4-氨基-3-{6-[(2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1210   4-氨基-5-氟-3-{6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   393.4
  1211   4-氨基-3-{6-[(2S)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   417.5
  1212   4-氨基-5，7-二氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   411.4
  1213   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-4-{[(2S)-哌啶-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   453.4
  1214   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-4-{[(2R)-哌啶-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   453.4
  1215   4-氨基-3-{6-[甲基(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   403.5
  1216   4-氨基-3-{6-[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   417.5
  1217   4-氨基-3-[6-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   445.5
  1218   4-氨基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   432.5
  1219   4-氨基-3-{6-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   397.5
  1220   4-氨基-3-{6-[(2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.5
  1221   4-氨基-3-{6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   375.4
  1222   N-[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基乙酰胺   348.4
  1223   4-氨基-5-氟-3-{6-[(2S)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   435.5
  1224   4-氨基-3-{6-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.5
  1225   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   429.5
  1226   4-氨基-3-{6-[(2S)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   429.5
  1227   4-氨基-5-氟-3-[6-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   324.3
  1228   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮   320.4
  1229   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   363.4
  1230   4-氨基-5-氟-3-(5-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   379.4
  1231   4-氨基-3-{5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   395.5
  1232   4-氨基-5-氟-3-{5-[甲基(哌啶-3-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   421.5
  1233   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   377.5
  1234   4-氨基-5-氟-3-{5-[(2R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   435.5
  1235   4-氨基-3-{5-[(2S)-4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   421.5
  1236   4-氨基-3-(5-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   421.5
  1237   4-氨基-3-(5-{[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   395.5
  1238   4-氨基-3-{5-[[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基](甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   409.5
  1239   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1，2-二甲基肼基)喹啉-2(1H)-酮   335.4
  1240   4-氨基-5-氟-3-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   437.5
  1241   4-氨基-5-氟-3-{6-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   421.5
  1242   4-氨基-5-氟-3-(6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   450.5
  1243   4-氨基-5-氟-3-(6-{甲基[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   464.6
  1244   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基乙酰胺   366.4
  1245   4-氨基-6-氟-3-(5-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   475.5
  1246   4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(乙基氨基)喹啉-2(1H)-酮   320.4
  1247   4-氨基-3-{5-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1248   4-氨基-5-氟-3-{5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   393.4
  1249   4-氨基-3-{5-[(2R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   447.5
  1250   4-氨基-5-(二甲基氨基)-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   446.6
  1251   4-氨基-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   489.6
  1252   4-氨基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   503.7
  1253   4-氨基-5-(乙基氨基)-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   446.6
  1254   N-[2-(4-氨基-2-氧代(3-氢喹啉基))苯并咪唑-6-基]-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺   391.4
  1255   4-氨基-5-氟-3-[6-(9-异丙基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十-烷-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   491.6
  1256   4-氨基-7-氟-3-[6-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   411.4
  1257   4-氨基-3-(5-{(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   469.5
  1258   4-氨基-3-(5-{(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   451.5
  1259   4-氨基-5-甲基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   389.5
  1260   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮   443.4
  1261   4-氨基-5-氟-3-[6-(2-异丙基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   463.5
  1262   4-氨基-6-氟-3-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   421.5
  1263   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺   464.5
  1264   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基-2-吗啉-4-基乙酰胺   451.5
  1265   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代(3-氢喹啉基))苯并咪唑-6-基]-N-甲基-2-吗啉-4-基乙酰胺   492.6
  1266   4-氨基-5-氟-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   309.3
  1267   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-甲基喹啉-2(1H)-酮   403.5
  1268   4-氨基-3-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   389.5
  1269   4-氨基-3-[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   393.4
  1270   4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   407.5
  1271   3-[6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氨基-5-氟喹啉-2(1H)-酮   421.4
  1272   4-氨基-3-[6-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   421.5
  1273   4-氨基-5-氟-3-[6-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   435.5
实施例1274-1404
表4中所列的实施例1274-1404是按照上述方法如方法1-24和过程以及其它实施例中所列的那些方法或精通此领域的技术人员显见的改进方法，用市售的物质合成的。
表4.实施例1274-1415
  实施例   名称   LC/MSm/z(MH+)
  1274   4-氨基-5-氟-3-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   407.4
  1275   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺   449.2
  1276   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-甲基乙酰胺   479.3
  1277   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基-2-哌啶-1-基乙酰胺   449.2
  1278   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺   435.2
  1279   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-甲基乙酰胺   479.2
  1280   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(1-甲基哌啶-4-基)甘氨酰胺   478.6
  1281   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-{(2R，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-N-甲基乙酰胺   522.7
  1282   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺   478.6
  1283   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-甲基乙酰胺   478.6
  1284   4-氨基-5-氟-3-{6-[4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   457.3
  1285   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]乙酰胺   492.2
  1286   4-氨基-5-氟-3-(6-{[4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   471.1
  1287   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   382.2
  1288   4-氨基-3-{6-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   475.2
  1289   4-氨基-3-{6-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   421.1
  1290   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   437.2
  1291   4-氨基-5-氟-3-[6-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   436.3
  1292   4-氨基-5-氟-3-[6-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   432.3
  1293   4-氨基-5-氟-3-{6-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   461.4
  1294   4-氨基-3-[6-({[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   483.3
  1295   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   421.5
  1296   4-氨基-5-氟-3-(6-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   422.4
  1297   4-氨基-5-氟-3-[6-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   418.4
  1298   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   429.4
  1299   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   429.3
  1300   4-氨基-5-氟-3-(6-{[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   443.3
  1301   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   415.3
  1302   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   415.4
  1303   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   415.4
  1304   4-氨基-3-[6-(苯胺基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   400.4
  1305   4-氨基-5-氟-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   394.4
  1306   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～2～-(2-甲氧基乙基)-N～1～-甲基甘氨酰胺   439.4
  1307   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺   532.5
  1308   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺   478.4
  1309   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(2-吗啉-4-基乙基)甘氨酰胺   494.4
  1310   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]甘氨酰胺   493.4
  1311   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～2～-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-N～1～-甲基甘氨酰胺   489.4
  1312   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰胺   518.4
  1313   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～2～-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N～1～-甲基甘氨酰胺   540.4
  1314   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺   479.4
  1315   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～2～-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-N～1～-甲基甘氨酰胺   475.4
  1316   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(2-吡啶-4-基乙基)甘氨酰胺   486.4
  1317   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(2-吡啶-3-基乙基)甘氨酰胺   486.4
  1318   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～，N～2～-二甲基-N～2～-(2-吡啶-2-基乙基)甘氨酰胺   500.4
  1319   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺   472.4
  1320   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(吡啶-3-基甲基)甘氨酰胺   472.4
  1321   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰胺   472.4
  1322   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～2～-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]-N～1～-甲基甘氨酰胺   492.3
  1323   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]甘氨酰胺   521.3
  1324   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-1，3-噻唑-2-基甘氨酰胺   464.2
  1325   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～甲基-N～2～-[2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基]甘氨酰胺   492.4
  1326   N～1～[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺   478.3
  1327   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～，N～2～-二甲基-N～2～-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺   452.4
  1328   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～2～-(2-羟乙基)-N～1～-甲基甘氨酰胺   425.3
  1329   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(2-哌啶-1-基乙基)甘氨酰胺   492.4
  1330   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(3-哌啶-1-基丙基)甘氨酰胺   506.4
  1331   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～1～-甲基-N～2～-(3-吡咯烷-1-基丙基)甘氨酰胺   492.4
  1332   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～2～(3-甲氧基丙基)-N～1～-甲基甘氨酰胺   453.4
  1333   N～1～-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N～2～，N～2～-二异丙基-N～1～-甲基甘氨酰胺   465.4
  1334   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N-甲基-2-(2-甲基氮丙啶-1-基)乙酰胺   421.3
  1335   4-氨基-3-[6-({[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   435.4
  1336   4-氨基-5-氟-3-[6-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   464.4
  1337   4-氨基-5-氟-3-{6-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   407.3
  1338   4-氨基-5-氟-3-[6-({[2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   435.4
  1339   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   421.4
  1340   4-氨基-5-氟-3-[6-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   395.4
  1341   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   368.3
  1342   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   435.4
  1343   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   449.4
  1344   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   435.4
  1345   4-氨基-5-氟-3-(6-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   396.4
  1346   N-[2-({[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺   409.4
  1347   4-氨基-3-{6-[(二异丙基氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   408.4
  1348   4-氨基-3-{6-[(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   352.3
  1349   4-氨基-3-{6-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   421.1
  1350   4-氨基-5-氟-3-{6-[甲基(哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   407.2
  1351   4-氨基-5-氟-3-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   493.2
  1352   4-氨基-5-氟-3-[5-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   447.1
  1353   4-氨基-5-氟-3-{5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   446.1
  1354   4-氨基-5-氟-3-{6-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   446.1
  1355   4-氨基-7-氟-3-{6-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   446.1
  1356   4-氨基-5-氟-3-[5-氟-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   439.1
  1357   4-氨基-3-[5-氟-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   421.4
  1358   4-氨基-3-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   414.1
  1359   4-氨基-6-氟-3-[5-氟-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   439.2
  1360   4-氨基-3-[5，7-二氟-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   457.1
  1361   4-氨基-3-[5，7-二氟-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   439.1
  1362   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-2(1H)-酮   473.3
  1363   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-2(1H)-酮   473.3
  1364   4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-2(1H)-酮   473.3
  1365   4-氨基-3-{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   412.3
  1366   3-[6-(4-乙酰-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氨基-5-氟喹啉-2(1H)-酮   435.3
  1367   4-氨基-5-氟-3-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   382.3
  1368   4-氨基-6-氟-3-[5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   411.3
  1369   4-氨基-3-{6-[4-(N，N-二甲基甘氨酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   478.3
  1370   4-氨基-5-氟-3-{5-氟-6-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   439.3
  1371   4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   380.3
  1372   4-氨基-3-{5-氟-6-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   421.3
  1373   4-氨基-5-氟-3-{6-[4-(2-糠酰)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   473.3
  1374   4-氨基-5-氟-3-[5-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   422.3
  1375   4-氨基-3-{6-[4-(N，N-二甲基甘氨酰)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   464.3
  1376   2-{4-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺   464.3
  1377   3-{5-[3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氨基-5-氟喹啉-2(1H)-酮   463.3
  1378   4-氨基-3-{5-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   449.4
  1379   4-氨基-3-(6-{(2R，5R)-2-[(二乙基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   479.3
  1380   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氟喹啉-2(1H)-酮   425.1
  1381   4-氨基-3-{6-[(2R，5R)-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1，7-二氮杂萘-(1H)-酮   460.2
  1382   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-6-氟喹啉-2(1H)-酮   425.1
  1383   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   408.2
  1384   4-氨基-5-氟-3-{6-[(2R，5R)-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   477.2
  1385   4-氨基-8-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   393.3
  1386   4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   421.1
  1387   4-氨基-3-(5-{(2R，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   452.1
  1388   4-氨基-5-氟-3-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   449.2
  1389   4-氨基-3-{5-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   463.2
  1390   {[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧}乙酸乙酯   397.1
  1391   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-氟-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   408.3
  1392   4-氨基-3-(5-{(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   434.2
  1393   4，5-二氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   390.2
  1394   N-{4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基}甲烷磺酰胺   468.1
  1395   4-氨基-5-氟-3-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮   435.2
  1396   4-氨基-5-氟-3-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   408.1
  1397   N-({(2R，5S)-4-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基吗啉-2-基}甲基)-N-甲基乙酰胺   479.2
  1398   4-氨基-5-氟-3-(5-{(2S，5S)-5-甲基-2-[(甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   437.2
  1399   4-氨基-3-(5-{(1E)-3-[苄基(甲基)氨基]丙烯-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   454.2
  1400   4-氨基-3-(5-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   456.3
  1401   4-氨基-5-氟-3-(5-{3-[甲基(哌啶-4-基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   449.2
  1402   4-氨基-5-氟-3-(5-{3-[(1-异丙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   491.3
  1403   4-氨基-3-(5-{3-[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   477.3
  1404   4-氨基-5-氟-3-[5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   392.1
  1405   4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   409.2
  1406   N-[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-N，4-二甲基哌嗪-1-羧酰胺   450.1
  1407   4-氨基-3-(5-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮   437.2
  1408   4-氨基-5-乙氧基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   419.3
  1409   4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   467.3
  1410   4-氨基-6，7-二甲氧基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   435.3
  1411   4-氨基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮   443.3
  1412   4-氨基-3-(5-{(2R，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基}-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   511.4
  1413   4-氨基-3-[5-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   463.3
  1414   4-氨基-3-{6-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮   420.5
  1415   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   387.4
实施例1416-1457
表5中所列的实施例1416-1457是按照上述方法如方法1-24和过程以及其它实施例中所列的那些方法或精通此领域的技术人员显见的改进方法，用市售的物质合成的。
表5.实施例1416-1457
  实施例   名称   LC/MSm/z(MH+)
  1416   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮-   402.9
  1417   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮   446.5
  1418   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苄腈   487.6
  1419   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   492.6
  1420   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   492.6
  1421   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   492.6
  1422   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮   475.6
  1423   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺   505.6
  1424   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   434.5
  1425   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   530.7
  1426   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-羧酸   430.5
  1427   3-氨基-4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   587.7
  1428   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮   527.6
  1429   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   524.6
  1430   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮   416.5
  1431   6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮   488.0
  1432   4-{[(1S)-2-氨基-1-苄基乙基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   530.0
  1433   4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮   570.1
  1434   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-羧酸   430.5
  1435   4-{[4-(氨基甲基)苄基]氨基}-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   529.1
  1436   4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮   583.1
  1437   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-甲氧基-6-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮   570.7
  1438   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]喹啉-2(1H)-酮   380.8
  1439   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-溴-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   466.3
  1440   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-溴-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   466.3
  1441   6-溴-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   440.3
  1442   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6，7-二氟-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   423.4
  1443   6，7-二氟-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮   397.4
  1444   4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸   507.6
  1445   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮   531.6
  1446   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮   493.6
  1447   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-(二甲基氨基)-6-氟-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮   448.5
  1448   5-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-6-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮   434.5
  1449   5-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-6-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮   404.4
  1450   5-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮   404.4
  1451   4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   405.4
  1452   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   405.4
  1453   4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   421.9
  1454   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   383.9
  1455   4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   409.9
  1456   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   409.9
  1457   3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮   381.8
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的合成
A.5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺的合成
过程A
Figure S04832700320060515D002651
将5-氯-2-硝基苯胺(500g，2.898mol)和1-甲基哌嗪(871g，8.693mol)置于装有冷凝器并用氮气吹扫过的2000mL烧瓶中。将该烧瓶置于100℃的油浴中并加热直到通过HPLC测定5-氯-2-硝基苯胺完全反应(通常过夜)。通过HPLC证实5-氯-2-硝基苯胺消失后，边机械搅拌边将反应混合物直接(仍旧是温的)倒入2500mL室温的水中。搅拌所得混合物直到其到达室温，然后将其过滤。将如此获得的黄色固体加入1000mL水中并搅拌30分钟。过滤所得混合物并用TBME(500mL，2×)洗涤所得固体，然后用橡皮障在真空下干燥1小时。将所得固体转移到干燥盘中并在50℃的真空烘箱内干燥至恒重，得到670g(97.8％)黄色粉末状的标题化合物。
过程B
将5-氯-2-硝基苯胺(308.2g，1.79mol)加入一装有顶部搅拌器(overhead stirrer)、冷凝器、气体入口、加料漏斗和温度计探头的5000mL的4-颈圆底烧瓶中。然后用氮气吹扫该烧瓶。在反应烧瓶中边搅拌边加入1-甲基哌嗪(758.1g，840mL，7.57mol)和200标准强度酒精(508mL)。再用氮气吹扫烧瓶并在氮气下维持反应。用加热套加热该烧瓶使其内部温度达到97℃(+/-5℃)并维持该温度直到通过HPLC确定反应完成(通常约40小时)。反应结束后停止加热，边搅拌边使反应物冷却至内部温度约为20℃-25℃，并将反应物搅拌2-3小时。除非已经发生沉淀，否则在反应混合物中加入5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺晶种(0.20g，0.85mmol)。在1小时内向搅拌的反应混合物中加入水(2450mL)并使内部温度维持在约20-30℃。加完水后将所得混合物在约20-30℃的温度下搅拌约1小时。然后过滤所得混合物并用水(3×2.56L)洗涤烧瓶和滤饼。在约50℃的真空烘箱内将此金黄色固体产物干燥至恒重416g(产率98.6％)。
过程C
将5-氯-2-硝基苯胺(401g，232mol)加入一装有顶部搅拌器、冷凝器、气体入口、加料漏斗和温度计探头的12L的4-颈圆底烧瓶中。该烧瓶然后用氮气吹扫。在反应烧瓶中边搅拌边加入1-甲基哌嗪(977g，1.08L，9.75mol)和100％酒精(650mL)。再用氮气吹扫烧瓶并在氮气下维持反应。用加热套加热该烧瓶使其内部温度达到97℃(+/-5℃)并维持该温度直到通过HPLC确定反应完成(通常约40小时)。反应结束后停止加热，边搅拌边使反应物冷却至内部温度约为80℃，并通过加料漏斗在1小时内向混合物中加入水(3.15L)同时使内部温度维持在82℃(+/-3℃)。加完水后停止加热，并使反应混合物冷却至少4小时使内部温度为20-25℃。然后再将反应混合物搅拌1小时，期间内部温度为20-30℃。然后过滤所得混合物并用水(1×1L)、50％乙醇(1×1L)和95％乙醇(1×1L)洗涤烧瓶和滤饼。在约50℃的真空烘箱内将此金黄色固体产物干燥至恒重546g(产率99％)。
B.[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯的合成
过程A
在一5000mL的4-颈烧瓶上装上搅拌器、温度计、冷凝器和气体入口/出口。在装备好的烧瓶内装入265.7g(1.12mol.1.0当量)5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺和2125mL 200标准强度EtOH。所得溶液用氮气吹扫15分钟。然后加入20.0g 5％Pd/C(50％H2O重量/重量)。将反应物在40-50℃(内部温度)剧烈搅拌并在混合物中鼓入氢气。通过HPLC每小时监测5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺的消失。反应时间通常为6小时。
在所有5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺从反应物中消失后用氮气吹扫该溶液15分钟。然后加入440.0g(2.25mol)3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(ethyl3-ethoxy-3-iminopropanoate hydrochloride)固体。将反应物在40-50℃(内部温度)搅拌直到反应完成。通过HPLC根据二氨基化合物的消失监测反应。反应时间通常为1-2小时。反应完成后将其冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。用绝对EtOH(2×250mL)洗涤硅藻土过滤物质并减压浓缩滤液得到粘稠的棕/橙色油状物。将所得油状物放入850mL 0.37％的HCl溶液。然后一次性加入固体NaOH(25g)，有沉淀形成。将所得混合物搅拌1小时然后过滤。固体用H2O(2×400mL)洗涤并在50℃的真空烘箱内干燥，得到251.7g(74.1％)淡黄色粉末状的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯。
过程B
在-5000mL的4-颈夹套式烧瓶上装上机械搅拌器、冷凝器、温度计探头、气体入口和油起泡器(oil bubbler)。在装备好的烧瓶内装入300g(1.27mol)5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺和2400mL 200标准强度EtOH(该反应可用，并且已经用95％的乙醇进行，该反应无需使用200标准强度酒精)。搅拌所得溶液并用氮气吹扫15分钟。然后在反应烧瓶中加入22.7g 5％Pd/C(50％H2O重量/重量)。反应容器用氮气吹扫15分钟。用氮气吹扫之后，使缓慢但恒定流速的氢气持续通过烧瓶以便用氢气吹扫反应容器。将反应物在45-55℃(内部温度)搅拌，同时在混合物中鼓入氢气，直到通过HPLC确定5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺被完全消耗。反应时间通常为6小时。
在反应物所有5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺消失后用氮气吹扫该溶液15分钟。二胺中间体在空气中是敏感的，因此需小心以免接触空气。在约30分钟内在反应混合物中加入500g(2.56mol)3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐。将反应物在45-55℃(内部温度)在氮气下搅拌直到通过HPLC确定二胺被完全消耗。反应时间通常约为2小时。反应完成后，通过硅藻土垫趁热过滤反应物。然后用200标准强度EtOH(3×285mL)洗涤反应烧瓶和硅藻土。将滤液合并在5000mL的烧瓶中并在真空下除去约3300mL乙醇得到橙色油状物。在所得油状物中加入水(530mL)然后加入1M HCl(350mL)并搅拌所得混合物。剧烈搅拌所得溶液同时在约20分钟内加入30％NaOH(200mL)，保持内部温度约为25-30℃同时使pH在9和10之间。将所得悬浮液搅拌约4小时同时保持内部温度约为20-25℃。过滤所得混合物并用H2O(3×300mL)洗涤滤饼。将收集的固体在真空烘箱中于50℃真空干燥至恒重，得到345.9g(90.1％)淡黄色粉末状的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯。在另一后处理过程中，将滤液合并并在真空下除去乙醇直到至少除去约90％的乙醇。然后在所得油状物中加入中性pH的水并将溶液冷却至约0℃。然后缓慢加入20％的NaOH水溶液，同时剧烈搅拌以使pH升至9.2(用pH计读数)。然后按上述方法过滤和干燥所得混合物。这种后处理过程得到淡棕褐色至淡黄色产物，产率可高达97％。
降低[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯含水量的方法
将已经后处理并干燥至含水量约为8-9％H2O的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(120.7克)置于一2000mL的圆底烧瓶中并溶于无水乙醇(500mL)。用旋转式蒸发仪将该琥珀色溶液浓缩成粘稠的油状物，同时加热直到所有溶剂被除去。该过程被重复两次或多次。将如此获得的粘稠的油状物放置在烧瓶中并至于真空烘箱中在50℃加热过夜。Karl Fisher分析结果显示含水量为5.25％。用这种方法获得的降低的含水量提高了以下实施例的过程的产率。也可用甲苯和THF等其它溶剂代替这种干燥方法中的乙醇。
C.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的合成
过程A
Figure S04832700320060515D002681
在一5000mL的装备有冷凝器、机械搅拌器、温度计探头并用氩气吹扫过的烧瓶中将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(250g，820mmol)(如上所述用乙醇干燥)溶于THF(3800mL)。在该溶液中加入2-氨基-6-氟-苄腈(95.3g，700mmol)，并使内部温度升至40℃。当所有固体溶解且溶液温度达到40℃时在5分钟内加入固体KHMDS(376.2g，1890mmol)。当加完钾盐时得到不均一的黄色溶液，同时内部温度升至62℃。60分钟后，内部温度降至40℃，通过HPLC确定反应完全(不存在原料或未环化的中间体)。然后将此粘稠的反应混合物倒入H2O(6000mL)中并搅拌所得混合物直到其达到室温，以此将其淬灭。然后过滤混合物并用水(1000mL2×)洗涤滤饼。将亮黄色固体置于干燥盘中并在真空烘箱中于50℃干燥过夜，得到155.3g(47.9％)所需4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮。
过程B
在一5000mL的4-颈夹套式烧瓶上装上蒸馏设备、温度计探头、氮气入口、加料漏斗和机械搅拌器。在此反应器中加入[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(173.0g，570mmol)并用氮气吹扫该反应器15分钟。然后在烧瓶中边搅拌边加入无水THF(2600mL)。所有固体溶解后通过蒸馏(真空或大气下(较高温度有助于除去水)，需要时可加热)除去溶剂。除去1000mL溶剂后停止蒸馏并用氮气吹扫反应物。然后在反应容器中加入1000mL无水THF，当所有固体溶解时再次进行蒸馏(真空或大气下)直到又除去1000mL溶剂。加入无水THF和除去溶剂的过程重复至少4次(第四次蒸馏时，60％的溶剂被除去，而在第三次蒸馏时只有40％)，之后取出1mL样品进行Karl Fischer分析以确定含水量。如果该分析显示样品含有少于0.20％的水则按照下段的描述继续反应。然而，如果分析显示含有超过0.20％的水则继续上述干燥过程直到含水量低于0.20％。
用上段所述的过程实现含水量低于或约为0.20％后用回流冷凝器代替蒸馏设备，并在反应物中加入2-氨基-6-氟-苄腈(66.2g，470mmol)(有些方法中用0.95当量)。然后加热反应物至内部温度为38-42℃。当内部温度已经达到38-42℃时通过加料漏斗在5分钟内在反应物中加入KHMDS溶液(1313g，1.32mol，20％KHMDS，用THF配制)，加入过程中维持内部温度在约为38-50℃。当加完钾盐后将反应物搅拌3.5-4.5小时(一些实施例中搅拌30-60分钟，反应可在该时间内完成)，同时维持内部温度在38-42℃。然后取出反应物样品并通过HPLC分析。如果反应不完全，则在5分钟内再在烧瓶内加入KHMDS溶液并在38-42℃将反应物搅拌45-60分钟(加入的KHMDS溶液的量可按以下方法确定：如果IPC率＜3.50，则加入125mL；如果10.0≥IPC率≥3.50，则加入56mL；如果20.0≥IPC率≥10，则加入30mL。IPC率等于4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮)的面积除以未环化的中间体的面积)。一旦反应完成(IPC率＞20)，将反应器冷却至内部温度为25-30℃，并在15分钟内在反应器中加入水(350mL)，同时维持内部温度为25-35℃(一种替换方案中，反应在40℃进行并在5分钟内加入水。较快的淬灭减少了随时间形成的杂质的量)。然后用蒸馏设备代替回流冷凝器并通过蒸馏(真空或大气下)除去溶剂，需要时可加热。除去1500mL溶剂后停止蒸馏并用氮气吹扫反应物。然后在反应烧瓶中加水(1660mL)同时维持内部温度在20-30℃。然后在20-30℃搅拌反应混合物30分钟，之后冷却至内部温度为5-10℃，然后再搅拌1小时。过滤所得悬浮液，用水(3×650mL)洗涤烧瓶和滤饼。将由此获得的固体在真空烘箱中于50℃真空干燥至恒重，得到103.9g(产率42.6％)黄色粉末状的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮。
过程C
将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(608g，2.01mol)(干燥的)和2-氨基-6-氟-苄腈(274g，2.01mol)加入放在加热套上的12L的4-颈烧瓶中，该烧瓶上装有冷凝器、机械搅拌器、气体入口和温度计探头。反应容器用氮气吹扫，并边搅拌边在反应混合物中加入甲苯(7.7L)。反应容器再用氮气吹扫并维持在氮气下。升高混合物的内部温度至63℃(+/-3℃)。将混合物的内部温度维持在63℃(+/-3℃)，同时在减压(380+/-10托，蒸馏头t＝40℃(+/-10℃)条件下从烧瓶中蒸馏出约2.6L甲苯(用Karl Fischer分析来检测混合物的含水量。如果含水量大于0.03％，则再加入2.6L甲苯并再次蒸馏。重复该过程直到含水量低于0.03％)。当含水量低于0.03％后停止加热，在氮气下冷却反应物至内部温度为17-19℃。然后在氮气下向反应物中加入叔丁醇钾的THF溶液(20％的THF溶液；3.39kg，6.04摩尔叔丁醇钾)，加入速度为使反应物的内部温度维持低于20℃。加完叔丁醇钾之后在内部温度低于20℃下搅拌反应物30分钟。然后将温度升高至25℃，并搅拌反应物至少1小时。然后将温度升高至30℃，并搅拌反应物至少30分钟。然后用HPLC检测原料的消耗情况来监测反应是否完成(通常需2-3小时，两种原料都被消耗(HPLC面积％小于0.5％))。如果2小时后反应未完成，再一次加入0.05当量叔丁醇钾，直到HPLC显示反应完成才结束该过程。反应完成后边搅拌边在反应混合物中加入650mL水。然后加热反应物使内部温度为50℃并从反应混合物中减压蒸馏出THF(体积约为3L)。然后用加料漏斗在反应混合物中逐滴加入水(2.6L)。然后将混合物冷却至室温并搅拌至少1小时。然后过滤反应物，滤饼用水(1.2L)、70％乙醇(1.2L)和95％乙醇(1.2L)洗涤。将亮黄色固体置于干燥盘中并在50℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到674g(85.4％)所需4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的纯化
将装有冷凝器、温度计探头、氮气入口和机械搅拌器的3000mL的4-颈烧瓶置于加热套中。在该烧瓶中装入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮(101.0g，0.26mol)，使该黄色固体悬浮于95％的乙醇(1000mL)中并搅拌。有些情况下使用8∶1的溶剂比例。然后加热该悬浮液至温和回流(温度约为76℃)并搅拌约1小时。然后将反应物搅拌回流45-75分钟。此时停止加热烧瓶并使悬浮液冷却至25-30℃。然后过滤悬浮液，滤饼用水(2×500mL)洗涤。然后将黄色固体置于干燥盘中并在50℃的真空烘箱中干燥至恒重(通常为16小时)以得到97.2g(96.2％)黄色粉末状的纯化的产物。
D.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐的制备
在-3000mL的4-颈夹套式烧瓶上装备冷凝器、温度计探头、氮气入口和机械搅拌器。用氮气吹扫此反应容器至少15分钟，然后装入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮(484g，1.23mol)。准备D，L-乳酸(243.3g，1.72摩尔单体，见下段)、水(339mL)和乙醇(1211mL)，然后将它们加入反应烧瓶。以中等速度开始搅拌，然后加热反应物使内部温度为68-72℃。使反应物的内部温度在68-72℃维持15-45分钟，然后停止加热。所得混合物通过10-20微米的烧结玻璃滤器(frit)过滤，将滤液收集在一12L的烧瓶中。该12L烧瓶装备有内部温度计探头、回流冷凝器、加料漏斗、气体入口出口和顶部搅拌器。然后以中等速度搅拌滤液并加热至回流(内部温度约为78℃)。保持温和回流，在约20分钟内在烧瓶中加入乙醇(3596mL)。然后在15-25分钟内冷却反应烧瓶使内部温度范围约为64-70℃并维持该温度约30分钟。检查反应器中是否有晶体。如果不存在晶体，则在烧瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐晶体(484mg，0.1摩尔％)，并在64-70℃搅拌反应物30分钟，然后再检查烧瓶中是否有晶体。一旦出现晶体则将搅拌降低至低速并再在64-70℃搅拌反应物90分钟。然后在约2小时内使反应物冷却至约0℃，所得混合物通过25-50微米的烧结玻璃滤器过滤。反应器用乙醇(484mL)洗涤并搅拌直到内部温度约为0℃。用冷的乙醇来洗涤滤饼，并将该过程再重复两次。收集的固体在真空烘箱中于50℃真空干燥至恒重，得到510.7g(85.7％)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐黄色晶体。过滤过程中通常采用橡皮障或惰性条件。尽管干燥的固体似乎不十分吸湿，但湿的滤饼会吸水并变得粘稠。需采取注意事项以避免湿的滤饼长期暴露于空气。
商品乳酸通常含有约8-12重量％的水，且除了单体乳酸还含有二聚体和三聚体。乳酸二聚体与单体的摩尔比通常约为1.0∶4.7。商品级乳酸可用于上段所述的过程，因为单乳酸盐优先从反应混合物中沉淀出来。
测定方法
丝氨酸/苏氨酸激酶
各种蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的激酶活性可通过提供ATP和含有用于磷酸化的丝氨酸或苏氨酸残基的合适肽或蛋白质，并测定磷酸部分向丝氨酸或苏氨酸残基的转移来测定。用杆状病毒表达系统(InVitrogen)在Sf9昆虫细胞中表达含有GSK-3、RSK-2、PAR-1、NEK-2和CHK-1酶的激酶域的重组蛋白质，并通过Glu抗体相互作用(对于Glu-表位标记的构建物)或通过金属离子色谱(对于His6(SEQ ID NO：1)标记的构建物)纯化用杆状病毒表达系统在Sf9昆虫细胞中共表达Cdc2(GST融合构建物)和细胞周期蛋白B。重组的活性Cdk2/细胞周期蛋白A可通过商业获得，购自UpstateBiotechnology。测定中使用的经纯化的Cdc2酶可通过商业获得，可购自New EnglandBio Labs。对于各个测定，将测试化合物连续稀释在DMSO中，然后与合适的添加有5-10nM33Pγ-标记的ATP的激酶反应缓冲液混合。加入激酶蛋白质和适当的生物素化的肽底物使最终体积为150μL。将反应物在室温下孵育3-4小时，然后转移到含有100μL终止反应缓冲液的涂有抗生蛋白链菌素的白色微量滴定板(ThermoLabsystems)上以终止反应。终止反应缓冲液中含有50mM未标记的ATP和30mM EDTA。培育1小时后用PBS洗涤抗生蛋白链菌素板，并在每个孔中加入200μL Microscint 20闪烁液。封板并用TopCount计数。用XL Fit数据分析软件采用非线性回归计算各种化合物的50％抑制浓度(IC50)。
反应缓冲液含有30mMTris-HCl2pH 7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、4mM EDTA、25mM β-磷酸甘油、5mM MnCl2、0.01％BSA/PBS、0.5μM肽底物和1μM未标记的ATP。GSK-3酶用量为27nM，CHK15nM，Cdc21nM，Cdk25nM和Rsk20.044单位/mL。为测定GSK-3，使用生物素-CREB肽(生物素-SGSGKRREILSRRP(pS)YR-NH2(SEQID NO：4))。为测定CHK1，使用生物素-Cdc25c肽(生物素-[AHX]SGSGSGLYRSPSMPENLNRPR[CONH2](SEQ ID NO：5))。为测定Cdc2和Cdk2，使用生物素-组蛋白H1肽([lc生物素]GGGGPKTPKKAKKL[CONH2](SEQID NO：6))。在Rsk2测定中使用了生物素-p70肽、15mM MgCl2、1mM DTT、5mM EDTA、2.7μM PKC抑制剂肽和2.7μMPKA抑制剂肽。
酪氨酸激酶
许多蛋白酪氨酸激酶的激酶活性可通过提供ATP和含有用于磷酸化的酪氨酸残基的合适的肽或蛋白质，并测定磷酸部分向酪氨酸残基的转移来测定。用杆状病毒表达系统(InVitrogen)在Sf9昆虫细胞中表达与FLT-1(VEGFR1)、VEGFR2、VEGFR3、Tie-2、PDGFRα、PDGFRβ和FGFR1受体的胞质域相应的重组蛋白质，并通过Glu抗体相互作用(对于Glu-表位标记的构建物)或通过金属离子色谱(对于His6(SEQID NO1)标记的构建物)纯化。对于各个测定，将测试化合物连续稀释在DMSO中，然后与合适的添加有ATP的激酶反应缓冲液混合。加入激酶蛋白质和适当生物素化的肽底物使最终体积为50-100μL，将反应物在室温下孵育1-3小时，并加入25-50μL的45mM EDTA、50mM Hepes pH 7.5来终止反应。将终止反应混合物(75μL)转移到涂有抗生蛋白链菌素的微量滴定板(Boehringer Mannheim)上并孵育1小时。磷酸化的肽产物用DELFIA时间分辨荧光系统(Wallac或PE Biosciences)采用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66测量，有以下改进：在DELFIA测定缓冲液中添加1mM MgCl2以稀释抗体。在Wallac 1232DELFIA荧光计上或PE VictorII多信号阅读计上读取时间分辨荧光。用XL Fit数据分析软件通过非线性回归计算各个化合物的50％抑制浓度(IC50)。
在50mMHepes pH 7.0、2mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM NaF、1mM DTT、1mg/mlBSA、2μMATP和0.20-0.50μM相应的生物素化的肽底物中测定FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR3、Tie-2和FGFR1激酶。分别加入0.1μg/mL、0.05μg/mL或0.1μg/mL的FLT-1、VEGFR2、VEGFR3、Tie-2和FGFR1激酶。在PDGFR激酶测定中，使用120μg/mL酶并采用与上述相同的缓冲条件，但将ATP和肽底物的浓度改变为1.4μM ATP和0.25μM生物素-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEQ ID NO：2)肽底物。就FLT-1、VEGFR2、VEGFR3和FGFR1而言，上述各个化合物的IC650值小于10μM。
重组体和活性酪氨酸激酶Fyn和Lck可通过商业获得，可购自UpstateBiotechnology。对于各个测定，将测试化合物连续稀释在DMSO中，然后与合适的添加有10nM33Pγ-标记的ATP的激酶反应缓冲液混合。加入激酶蛋白质和适当生物素化的肽底物使最终体积为150μL。将反应物在室温下孵育3-4小时，然后转移到含有100μL终止反应缓冲液的涂有抗生蛋白链菌素的白色微量滴定板(ThermoLabsystems)以终止反应，终止反应缓冲液中含有100mMEDTA和50μM未标记的ATP。孵育1小时后用PBS洗涤抗生蛋白链菌素板，并在每个孔中加入200μL Microscint 20闪烁液。封板并用TopCount计数。用XL Fit数据分析软件采用非线性回归计算各化合物的50％抑制浓度(IC50)。
Fyn、Lck和c-ABL激酶反应缓冲液含有50mM Tris-HCl pH 7.5、15mM MgCl2、30mM MnCl2、2mM DTT、2mM EDTA、25mM β-磷酸甘油、0.01％BSA/PBS、0.5μM合适的肽底物(生物素化的Src肽底物：生物素-GGGGKVEKIGEGTYGVVYK-NH2(SEQ IDNO：3)，用于Fyn和Lck)，1μM未标记的ATP和1nM激酶。
c-Kit和FLT-3的激酶活性可通过提供ATP和含有用于磷酸化的酪氨酸残基的肽或蛋白质底物，并测定磷酸部分向酪氨酸残基的转移来测定。与c-Kit和FLT-3受体胞质域相应的重组蛋白购自(Proquinase)。在测试示例化合物，例如4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，将其稀释在DMSO中，然后与下面所述添加有ATP的激酶反应缓冲液混合。加入激酶蛋白(c-Kit或FLT-3)和适当生物素化的肽底物(生物素-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEQ ID NO：2))使最终体积为100μL。将反应物在室温下孵育2小时，并加入50μL45mM EDTA、50mM HEPES pH 7.5终止反应。将终止的反应混合物(75μL)转移到涂有抗生蛋白链菌素的微量滴定板(Boehringer Mannheim)并孵育1小时。磷酸化的肽产物用DELPHIA时间分辨荧光系统(Wallac或PE Biosciences)，采用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66进行测量，进行以下改进：在DELFIA测定缓冲液中添加1mM MgCl2以稀释抗体。在Wallac 1232DELFIA荧光计或PE Victor II多信号阅读器上读取时间分辨荧光值。用XL Fit数据分析软件通过非线性回归计算各化合物的50％抑制浓度(IC50)。
在50mM Hepes pH 7.5、1mM NaF、2mM MgCl2、10mM MnCl2和1mg/mL BSA、8μMATP和1μM相应的生物素化的肽底物(生物素-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEQ ID NO：2)中测定FLT-3和c-Kit激酶。测定FLT-3和c-Kit激酶的浓度为2nM。
合成了在实施例中制造的各化合物并用上述方法进行分析。就VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、CHK1、Cdc2、GSK-3、NEK-2、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、Fyn、Lck、Rsk2、PAR-1、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、FLT-3、PDGFRα和PDGFRβ而言，多数示例化合物的IC50值小于10μM。此外，许多示例化合物的IC50值在nM范围，且对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、FGFR3、c-Kit、c-ABL、FLT-3、CHK1、Cdc2、GSK-3、NEK-2、Cdk2、MEK1、NEK-2、CHK2、Fyn、Lck、Rsk2、PAR-1、PDGFRα和PDGFRβ具有很强活性，其IC50值小于1μM。其它实施例也显示了这种对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，FGFR1、FGFR3、c-Kit、c-ABL、p60src、FLT-3、CHK1、Cdc2、GSK-3、NEK-2、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、Fyn、Lck、Rsk2、PAR-1、PDGFRα和PDGFRβ的活性，或将显示具有这种活性。示例化合物还对VEGFR2具有抑制活性。在一些实施方案中，本发明提供了一种化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐、该化合物的对映体或非对映体、该互变体的对映体或非对映体、该化合物的药学上可接受的盐的对映体或非对映体、该互变体的药学上可接受的盐的对映体或非对映体、或化合物、对映体、互变体或盐的混合物，其中，所述化合物选自实施例51-90、实施例93-100、实施例102、实施例104、实施例105和实施例339-1457的标题化合物。这些实施方案涉及具体标题化合物的化合物、盐、对映体以及其混合物，且不限于用于制造这些化合物的方法，例如，实施例51-90、93-100、102、104和105中所述的方法。在一些此类实施方案中，本发明提供了化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐或该互变体的药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自实施例51-90、实施例93-100、实施例102、实施例104、实施例105和实施例339-1457。在一些此类实施方案中，所述化合物选自表3、表4和表5命名的那些化合物。在一些实施方案中，所述化合物选自表3中命名的那些化合物。在其它实施方案中，所述化合物选自表4中命名的那些化合物。在其它实施方案中，所述化合物选自表5中命名的那些化合物。本发明还提供了这些化合物在制造用于抑制这里所述的丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶的激酶活性的药物或药物制剂中的应用；这些化合物在制造用于治疗这里所述的丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶介导的生物病症的药物或药物制剂中的应用。本发明还提供了用这些化合物抑制这里所述的丝氨酸/苏氨酸激酶或酪氨酸激酶的方法，以及用这些化合物治疗这里所述的丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶介导的生物病症的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制FLT-1(VEGFR1)的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制VEGFR2(KDR(人)、Flk-1(小鼠))的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制VEGFR3(FLT-4)的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制FGFR1的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制NEK-2的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制PDGFRα和PDGFRβ的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制FGFR3的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制FLT-3的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，本发明提供了抑制FLT-3或Stat5磷酸化的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制c-Kit的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制c-ABL的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制p60src的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制FGFR3的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制ErB2的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制Cdk 2的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制Cdk 4的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制MEK1的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制NEK-2的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制CHK2的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制CK1ε的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制Raf的方法。所述方法包括给予有此需要的受试者(如人)有效量的结构I或IB化合物的任何实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述，示例化合物在一个或多个重要测定中显示出活性，或被发现可具有这种活性。由于这个原因，每个示例化合物都是优选的，且它们作为一个组也是优选的。一个、两个或多个本发明的化合物可结合在药物制剂、药物中使用，并被用于治疗受试者的方法中。此外，示例化合物的R1-R10基团中的每一个都是优选的，无论是单独的还是作为一组的一个成员。
与血管发生和肿瘤细胞增殖有关的
生长因子酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂
对激酶的抑制
4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮是-种口服的生物可利用的苯并咪唑-喹啉酮，它对驱使内皮和肿瘤细胞增殖的受体酪氨酸激酶具有很强抑制作用。4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对9种酪氨酸激酶：FGFR1、FGFR3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、c-Kit、p60src和FLT-3的抑制作用是用上述测定方法测定的。发现这些酪氨酸激酶的IC50小于30nM。还显示这些化合物对fyn、p56lck、c-ABL、CHK1、CHK2、PAR-1、MEK和RSK2的IC50小于1μM。4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在这些浓度(IC50s＞2μM)时不能显著抑制EGFR家族激酶或胰岛素受体激酶。4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在肿瘤细胞系MV4-11细胞中对FLT-3磷酸化的抑制作用描述如下。
在细胞系中的抗增殖作用
在27种不同的癌细胞系和原代细胞系中验证4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮(实施例166)的抗增殖活性，在其中的26种细胞系中其EC50值小于10μM。这种示例化合物的抗增殖活性是通过将加入可被代谢活性细胞生物降解为可溶性有色甲产物的MTS四唑化合物(获自Promega，Madison，威斯康星州)，并通过用分光光度计测量490nm的吸光度记录有色甲产物来测定的。为确定示例化合物在各个细胞系的EC50值，确定了给出最佳信号的合适的细胞数目(见表6)并将其置于100μL生长培养基中种于96孔板内的。将连续稀释的DMSO贮备液中的示例化合物加到含100μL生长培养基的平板上，起始浓度通常为20μM，并在37℃和5％CO2孵育72小时。各个细胞系的DMSO终浓度为0.5％或更低(见表6)。用来测定示例化合物EC50值的细胞系列在表6中，且除非另有说明，它们是人源的。对于HMVEC和TF-1细胞系，分别测定了对VEGF和SCF(干细胞因子)介导的增殖抑制的EC50。孵育72小时后，在孔中加入40μLMTS溶液并在3-5小时后在490nm测定OD。用非线性回归计算EC50值。示例化合物对所有被测细胞系具有EC50＜10μM的抗增殖效应.除了U87MG细胞系，计算得示例化合物对U87MG细胞系的EC50约为10μM。
表6.用来测定示例化合物抗增殖活性的细胞系和条件
细胞系 来源*   96孔板每个孔中的细胞数   DMSO终浓度(％)   MTS孵育 培养基
4T1   小鼠乳腺 500 0.5 4-5H   DMEM+10％FBS+Pen/Strep+丙酮酸钠+2mM L-Glut
ARH-77 血液 10,000 0.5 4H   RPMI-1640+10％热灭活的FBS+2mM L-Glut+Pen/Strep
DU145 前列腺 500 0.5 3-4H   EMEM+10％FBS+2mM L-Glut+Pen/Strep
HCT-116 结肠 500 0.5 5H   含有2mM L-Glut+10％FBS+Pen/Strep的McCoy’s5A
HMVECd 内皮 2,000 0.5 4H   EGM-2-MV(Biowhittaker#cc-3202)
K-562 血液 5,000 0.2 3H   RPMI-1640+10％FBS+2mML-Glut+Pen/Strep
KM12L4A 结肠 500 0.5 5H   EMEM+10％FBS+2mM L-Glut+2x维生素+NEAA+丙酮酸钠+Pen/Strep
KU812 血液 10,000 0.2 6H   RPMI-1640+10％FBS+2mML-Glut+Pen/Strep
MOLT4 血液 5,000 0.5 4H   RPMI-1640+10％FBS+2mML-Glut+Pen/Strep
MY4-11 血液 10,000 0.2 6H   IMDM+10％FBS+5ng/mlGM-CSF+2mM L-Glut+Pen/Strep
NCI-H209 肺 10,000 0.5 5H   IMDM+10％FBS+2mM L-Glut+Pen/Strep
NCI-H526 肺 10,000 0.5 5H   RPMI-1640+10％FBS+2mML-Glut+Pen/Strep
PC-3P 前列腺 500 0.5 5H   EMEM+10％FBS+vit 2％100x+L-L-Glut 200mM 1％+NaPy100mM 1％+NEAA100x 1％
RS4；11 血液 10,000 0.2 6H   RPMI-1640+10％FBS+10mMHEPES+1mM丙酮酸钠+Pen/Strep
SK-OV-3 卵巢 2,500 0.5 4H   McCoy’s 5A+10％FBS+2mML-Glut+Pen/Strep
TF-1 血液 10.000 0.2 6H   RPMI-1640+10％FBS+0.044mMBME+2mM L-Glut+Pen/Strep+5ng/ml GM-CSF
U-87MG 脑 500 0.5 5H   EMEM+10％FBS+NEAA+丙酮酸钠+Earle’s BSS
HL60 血液 12.500 0.5 5H   RPMI-1640+10％FBS+2mML-Glut+Pen/Strep
M-NFS-60 血液 5,000 0.5 4-5H   RPMI-1640+10％FBS+0.044mMBME+2mM L-Glut+Pen/Strep+67.1ng/ml GM-CSF
GH3 大鼠垂体 10,000 0.5 4H   Ham’s F10+2mM L-Glut+15％马血清(HS)+2.5％胎牛血清(FBS)
HP75 垂体 5,000 0.5 4H   DMEM 15％马血清，2.5％胎牛血清，1μg/ml胰岛素，Pen/Strep
HMEC   乳腺上皮 2,000 0.5 4H MEGM(Biowhittaker#CC-3051)
PrEC   前列腺上皮 2,000 0.5 4H PrEGM(Cambrex#CC3166)
  MDA-MB435 乳腺 500 0.5 4H DMEM/F12(1∶1)10％FBS
SW620 结肠 500 0.5 4H   含有2mML-Glut 10％胎牛血清的Leibovi tz’s L-15培养基
  HT29   结肠   5,000   0.5   4H   McCoy’s 5A+10％FBS
*除非另有说明，均为人源。
在内皮细胞细胞和肿瘤细胞系亚型中观察到明显的抗增殖效应。已证实，数种人癌细胞系对4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮抗增殖效应的敏感程度至少比其它被测细胞系高10倍。该化合物在HMVEC(人微血管内皮细胞)中以IC50为25nM抑制VEGF介导的增殖，且该化合物以剂量依赖的方式以9nM的EC50抑制人结肠癌细胞系KM12L4a。SCF(干细胞因子)介导的TF-1细胞增殖被4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮抑制，这说明c-Kit RTK活性被调节。该化合物在FLT-3突变型和野生型细胞中具有抗增殖活性：对MV4-11(FLT-3ITD突变型)的EC50为13nM，对RS4(FLT-3野生型)的EC50为510nM。通过Ki67免疫组织化学染色在体内证实减弱的肿瘤细胞增殖。因此，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮不是常规的″非特异性″细胞毒剂，而是对许多癌细胞系具有强烈活性。在基于细胞的测定中对磷酸化的抑制
用4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮处理后收集自小鼠的血浆和肿瘤，以评价可能的药效终点。用4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮处理后，对KM12L4a肿瘤中靶向调节的分析说明，VEGFR1、VEGFR2、PDGFRβ和FGFR1的磷酸化以时间依赖和剂量依赖的方式被抑制。例如，HMVEC细胞显示了对VEGF介导的VEGFR2磷酸化的抑制，其IC50约为0.1μM。此外，用4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮处理内皮细胞可抑制VEGF介导的MAPK和Akt的磷酸化。
此外，在KM12L4A细胞中观察到了ERK(MAPK，是受体酪氨酸激酶的下游靶点)活性的时间和剂量依赖型抑制，其IC50在0.1-0.5μM之间。(KM12L4A细胞在其表面表达PDGFRβ和VEGFR1/2。)4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对受体磷酸化和ERK活性的抑制作用在治疗后可维持24小时。示例化合物以剂量依赖的方式在MV4-11细胞中抑制ERK1/2的磷酸化，其IC50为0.01-0.1PM。
当MV4-11细胞被处理1小时时，浓度为0.1-0.5μM的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮可抑制FLT-3和Stat5的磷酸化。对该示例化合物的剂量应答研究显示，在0.1μM时MV4-11细胞中的Stat5磷酸化被完全抑制。用示例化合物在MV4-11细胞中进行脉冲-洗出实验显示可完全抑制Stat5磷酸化至少4小时，并在24和44小时部分抑制。当示例化合物的浓度为0.1、1和3μM时在RS4细胞中可抑制FLT-3的磷酸化。
在HCT116人结肠肿瘤模型中观察到了显著的体内活性。在HCT116肿瘤中，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮以剂量和时间依赖的方式抑制ERK(MAPK)的磷酸化，并观察到肿瘤的组织学分析明显改变。
这些在临床模型中进行的PK/PD评价说明，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2基]喹啉-2(1H)-酮对目标受体和下游信号分子ERK(MAPK)都显示了剂量和时间依赖性抑制作用。这些研究将有助于鉴定潜在的生物标记，以在临床实验中支持对4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮生物活性的监测。
体内肿瘤模型研究
在宽范围的人和鼠科动物肿瘤模型中，体内日口服剂量的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮产生显著抗肿瘤活性。所建立的前列腺、结肠、卵巢和血液衍生癌症细胞的肿瘤异种移植物都证实对剂量依赖型治疗有反应，它们的ED50在4-65mg/kg/d之间。体内活性作用包括生长抑制、稳定疾病和消退肿瘤。例如，该化合物在nu/nu小鼠中可导致KM12L4a人结肠肿瘤皮下异种移植物的消退和生长抑制。图1显示了在各种4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮剂量下肿瘤体积随时间变化的情况。当肿瘤异种移植物体积达到125mm3时开始用药。结果显示，以大于或等于30mg/kg的剂量用药四次后，肿瘤生长受到显著抑制，且当剂量为60和100mg/kg时肿瘤消退。在90-100％的有较大KM12L4a结肠肿瘤异种移植物的动物中观察到了类似的结果。当肿瘤大小达到500-1000mm3时开始治疗。组织浓度研究显示，给药后24小时，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮在肿瘤中的浓度是血浆浓度的65-300倍。此外，目标调节研究显示，抑制作用可维持24小时以上。
实施例166还显示，SCID-NOD小鼠皮下MV4-11(FLT-3ITD突变体)肿瘤模型(当肿瘤体积为300mm3时开始治疗；见图11)中的ED50为4mg/kg/d。30mg/kg/d的剂量抑制较大MV4-11肿瘤的生长(治疗开始时肿瘤体积为500mm3时＞86％；为1000mm3时＞80％)并造成-些完全消退(见图12)停止用药后发现消退是稳定的。在那些复发的肿瘤中，第二周期30mg/kg/d的示例化合物的使用再次造成部分消退，这说明对该化合物没有获得耐药性。
还证实4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对肿瘤转移研究也有效，该研究中将4T1鼠乳腺肿瘤细胞移植到BALB/c小鼠皮下。当肿瘤达到150mm3时开始治疗，给予小鼠口服日剂量17天。在植入细胞30天后，研究终点是相对载体的原发性肿瘤生长抑制，同时通过肉眼计算肝脏转移的总数。当剂量超过10mg/kg/d的所有剂量时，实施例166以高达82％的比例抑制原发性肿瘤，并以超过75％的比例抑制肝脏转移。
血管生成抑制效应
在一些体外血管生成抑制测定和离体大鼠主动脉环测定(见图10)中研究了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮，体外血管生成抑制测定包括内皮细胞迁移和纤维蛋白凝胶上血管的形成(见图9A和9B)。与对照组相比，研究显示了各个测定终点的剂量依赖性抑制。
在体内基质胶模型中，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮诱导血管发生的剂量依赖型抑制。将添加有bFGF的基质胶皮下注射进小鼠。将所述化合物通过口服给予小鼠，给药8天。除去基质胶栓并测定其中的血红蛋白浓度。如图2所示，观察到对新血管形成的显著抑制，ED50为3mg/kg/天。此外，在8天的研究中，动物对所有的剂量都可被良好耐受。
给药方案的效果
进行给药方案研究以评价延长的肿瘤半衰期和持续的抗肿瘤效应的生物活性之间的关系。在一些间歇性和循环性给药方案中观察到明显活性。例如，在间歇性给药方案中，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮被给予具有PC3人前列腺肿瘤皮下异种移植物的SCID小鼠。当肿瘤尺寸达到150mm3时开始治疗。剂量为每天、每两天、每三天和每四天口服100mg/kg。如图3所示，在所有治疗组中都观察到显著和类似的肿瘤抑制。
在循环性给药试验中，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮被给予具有KM12L4a人结肠肿瘤异种移植物的nu/nu小鼠。当肿瘤尺寸达到500mm3时开始治疗。在第1-5、18-22和26-30天给予100或150mg/kg的剂量。与载体相比，有50％或更多的肿瘤消退。在更高剂量时，肿瘤继续消退，然后稳定约10天。在另-剂量研究中，在SCID-NOD小鼠中的人MV4-11(FLT-3ITD突变体)皮下肿瘤模型中研究了示例化合物的效果。30mg/kg4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的另-种给药方案(q.o.d.或给药7天/停药7天)同样有效(见图13)。
联合治疗结果
在KM12L4a结肠肿瘤模型中用标准细胞毒类物质伊立替康和5-FU进行了联合治疗研究。如图5所示，最引人注目的效果是，当采用低的、无效剂量的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的时观察到活性显著增强。将50mg/kg的化合物以循环给药方案与伊立替康联合使用收到了极好的效果，3成的肿瘤完全消退，并有7成部分消退，如图6所示。在erbB2-过表达卵巢肿瘤模型SKOV3ip1中联合使用曲妥单抗和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮也观察到了协同效应和好于加合效应的结果(见图7)。此外，在A431表皮肿瘤模型中，当4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮与ZD1839(Iressa)联合使用时，肿瘤的反应和消退情况较之单独使用单个药剂治疗明显改善(见图8)。这些数据说明，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮有希望成为一种可广泛使用并有效治疗实体瘤和血癌的物质。
代谢和药代动力学研究
对4-氨基-5-氟-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮进行了代谢和药代动力学研究。该化合物在人类肝脏微粒体中是稳定的。但未证明它具有抑制5种常见cDNA衍生的CYP同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的显著潜能，对每一种同工酶的IC50大于25μM。此外，该化合物显示出适合每天给药一次的半衰期。因此，该化合物具有良好的代谢和药代动力学特性。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮对CSF-1介导的生长的抑制
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的抗增殖活性，显示在它能以300nM的EC50抑制CSF-1(集落刺激因子-1)介导的M-NFS-60细胞(小鼠骨髓母细胞系)的增殖。通过在96孔板中50微升试验培养基(不含67.1ng/mlGM-CSF的生长培养基：RPMI-1640+10％FBS+0.044mM β-巯基乙醇+2mML-Glut+Pen/Strep)中每孔接种5000个细胞进行该试验。将起始浓度为20μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的DMSO贮存液作连续稀释后加入到50微升含CSF-1的试验培养基的板中使最终浓度为10ng/ml，然后在37℃和5％CO2孵育72小时。DMSO终浓度为0.2％。孵育72小时后，在板中加入100微升Cell Titer Glo(Promega#G755B)，摇匀后孵育10分钟，测定发光。用非线性回归计算出EC50。
浓度低于1μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮可抑制CSFR1的自身磷酸化。孵育结束时用4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮处理M-NFS-60细胞和用CSF-1处理该细胞5分钟，导致受体酪氨酸磷酸化受到抑制，可用抗磷酸酪氨酸抗体的CSFR1免疫沉淀和免疫印迹法测到。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮对FGFR3的抑制
T(4；14)易位独特地发生在多发性骨髓瘤(MM)患者的一个亚型(15-20％)中，导致受体酪氨酸激酶(RTK)、FGFR3的异位表达。后来测到某些MM中的FGFR3激活突变与疾病进程有关，且在实验模型中具有很强的转化作用。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮以100nM的EC50抑制了由于K650E突变而表达组成性激活的FGFR3的OPM-2细胞的增殖。通过在96孔板每孔50微升试验培养基(RPMI-1640+10％FBS+Pen/Strep)中接种8000个细胞进行该试验。将起始浓度为20μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的DMSO贮存液作连续稀释后加入到培养板中的50微升试验培养基中，然后37℃和5％CO2孵育72小时。DMSO终浓度为0.2％。孵育72小时后，在板中加入100微升Cell Titer Glo(Promega#G755B)，摇匀后孵育10分钟，读取发光值。用非线性回归计算出EC50。在表达WT FGFR3受体的H929细胞系(IMDM+10％FBS+Pen/Strep)中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的EC50为0.63μM。如上所述用含有50ng/mlaFGF、10μg/ml肝素和1％FBS的试验培养基测定EC50。加入MTS四唑鎓试剂(Promega)4小时后测定490nm处的OD值，用线性回归计算出EC50。
用4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮处理OPM-2细胞6天后观察到明显的细胞凋亡(用Guava Technologies的检测膜联蛋白V阳性细胞的方案和仪器检测，＞60％细胞为膜联蛋白V阳性)。
OPM-2细胞与0.1μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮共孵育后下游信号传导组分ERK的磷酸化受到完全抑制。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮对C-Met的抑制
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮抑制c-MET的IC50＞3μM。在存在1μM的生物素化底物(KKKSPGEYVNIEFG(SEQ ID NO：8))时通过提供终浓度为25μM的ATP和10nM的c-MET酶(Upstate#14-526)来测定了c-MET的激酶活性。与抗生物素蛋白链菌素板结合的底物用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66检测。磷酸化的肽底物用DELPHIA时间分辨荧光系统检测，利用XL Fit数据分析软件以非线性回归计算出IC50。在对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮(EC50为20nM)抑制增殖最敏感细胞系之一的KM12L4A细胞中，C-MET被组成性激活。这提示4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮可抑制突变的c-MET，或是c-MET下游信号传导通路中的激酶。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对抗各种RTK的体外活性
4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物，如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮及其互变异构体和盐，是各种激酶如VEGFR2(KDR、Flk-1)、FGFR1和PDGFRβ的强抑制剂，IC50范围为10-27nM。见美国专利6,605,617和美国专利申请10/644,055与10/706,328(各自以其全文的内容纳入本文作参考，目的是为了说明本文)，其中列出了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮显示对之具有活性、可用于试验过程的各种酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸激酶。这些RTK对启动和维持新血管生长和肿瘤增殖很重要。针对III-IV类RTK以及其它类型的RTK亚型的系统性剖析显示了对CSF-R1/c-fms、c-kit、flt3和FGFR3的强抑制作用。FGFR3在某些病例中的异常表达和在多发性骨髓瘤患者一个亚型中的组成性激活是t(4；14)易位的结果(约15-20％)。
研究了4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物，如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对含有t(4；14)易位的多发性骨髓瘤有关增殖、细胞周期、凋亡和FGFR3与ERK(受胞外调节的激酶)磷酸化的作用。多发性骨髓瘤的骨损失严重，主要由于大量产生IL-6和并发负责骨吸收反应的破骨细胞的激活所介导。M-CSF有募集破骨前体细胞的作用可促进它们的存活。阻断通过CSF-1R的信号传导对多发性骨髓瘤患者可提供额外益处。抑制M-CSF介导的鼠骨髓样细胞系M-NFS-60的增殖与抑制体外针对c-fms/CSF-1R的激酶活性相关。
4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物，如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮及其互变异构体和盐的作用是III-V类RTK的强抑制剂。在下表中提供了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的IC50值。
表7.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮对各种RTK的活性
  RTK   IC50(μM)
  FLT3   0.001
  c-KIT   0.002
  CSFR1/c-fms   0.036
  FGFR1   0.008
  FGFR3   0.009
  VEGFR1/Flt1   0.01
  VEGFR2/Flk1   0.013
  VEGFR3/Flt4   0.008
  PDGFRβ   0.027
  PDGFRα   0.21
  EGFR1   2
  c-MET   ＞3
  EphA2   4
  TIE2   4
  IGFR1   ＞10
  HER2   ＞10
在ATP浓度为所用酶的三倍或其Km(这些酶的Km已知)时，进行了制作上表所用的体外RTK试验。用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PT66)检测磷酸化的肽底物。对于某些试验，在存在各种浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮时，将γ-P33ATP与酶一起孵育，定量检测磷酸化肽底物的放射活性，用于计算IC50。
图14显示，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮抑制了多发性骨髓瘤细胞系的增殖。将多发性骨髓瘤细胞系KMS11、OPM-2和H929与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的连续稀释液一起孵育。72小时后用CellTiter-GloTM试验(Promega)检测剩余的活细胞数。KMS11和OPM-2在其FGFR3受体中含有活化突变，而H929可表达WT FGFR3。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制了FGFR3受体激酶(IC50＝9nM，表7)，阻断了具有活化FGFR3突变的两种细胞系的增殖：对KMS11(Y373C)和OPM-2(K650E)细胞的EC50分别为60nM和87nM(见图14)。H929细胞表达WT FGFR3和突变体N-ras(13G＞D)，此细胞增殖受到4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的抑制，但较弱(EC50＝2.6μM，在血清减少的生长培养基中EC50＝0.6μM)。
在KMS11细胞中0.5μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制了FGFR3酪氨酸磷酸化(见图15)。使KMS11细胞在含1％FBS的生长培养基中饥饿2小时。然后在无FBS的生长培养基中与不同浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育2小时，洗涤、裂解、用FGFR3Ab(sc123Santa Cms Biotech)作免疫沉淀。裂解液用免疫印迹法和抗磷酸酪氨酸抗体4G10(Upstate Biotech)探针检测进行分析。下方的图显示剥离(stripping)免疫印迹条带后再用FGFR3Ab探测的总FGFR3(见图15)。
发现在KMS11细胞中，0.5μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮可抑制ERK的磷酸化。使KMS11细胞在含1％FBS的生长培养基中饥饿2小时。然后在无FBS的生长培养基中与不同浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育2小时，洗涤、裂解、用免疫印迹法和抗磷酸-ERK抗体(CellSignaling)作探针检测进行分析。图16A下方的图显示作为加载对照(loading control)的亲环素蛋白(Upstate Biotech)的结果。在OPM-2细胞中0.1μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮也抑制了ERK的磷酸化。将OPM-2细胞在含1％FBS的生长培养基中与不同浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育1小时，洗涤、裂解、用免疫印迹法和抗磷酸化ERK的抗体(Cell Signaling)作探针检测进行分析。图16B下方的图显示作为加载对照的14-3-3蛋白(Santa Cruz Biotech)的结果。MAPK通路中的ERK是下游FGFR3信号传导组分，0.5μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制了OPM-2和KMS11二种细胞中的ERK磷酸化(见图16A和16B)。相反，高达5μM的该化合物对H929细胞中的磷酸化ERK水平无影响。使H929细胞在无FBS的生长培养基中饥饿2天。然后在无FBS的生长培养基中与不同浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育1小时，洗涤后用50ng/ml aFGF和10μg/ml肝素刺激5分钟，裂解、用免疫印迹法和抗磷酸化ERK的抗体(Cell Signaling)作探针检测进行分析。在血清饥饿2天后对aFGF刺激的反应中磷酸化ERK只有很小的变化，表明由于Ras突变此通路被组成性激活(见图16C)。
将KMS11细胞与不同浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育96小时。洗涤孵育后的KMS11细胞，用膜联蛋白VPE和7AAD按Nexin试验方案(Guava Technologies)染色。在Guava PCRTM仪器上运作样品，用Guava Nexin TM软件分析各类细胞的百分比。将OPM-2细胞与不同浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育72小时。洗涤孵育后的OPM-2细胞，用膜联蛋白VPE和7AAD按Nexin试验方案(Guava Technologies)染色。在Guava PCRTM仪器上运作样品，用Guava Nexin TM软件分析各类细胞的百分比。将OPM-2细胞与不同浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育72小时。洗涤孵育后的OPM-2细胞，用膜联蛋白VPE和7AAD按Nexin试验方案(Guava Technologies)染色。在Guava PCATM仪器上运作样品，用GuavaNexin TM软件分析各类细胞的百分比。上述实验的结果显示，用膜联蛋白VPE染色测定时，起始浓度分别为0.1μM和0.5μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮诱导了KMS11和OPM-2细胞的凋亡(图17和19)。
细胞周期分析观察到0.1μM或更高浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮显著提高了G1期细胞亚群数量，证实了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮在KMS11和OPM-2细胞中诱导凋亡的实验数据(图18)。将KMS11细胞与0.001μM、0.01μM、0.1μM和1μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育72小时。固定细胞并用碘化丙锭染色，然后用FACS分析样品(见图18)。这些结果显示，该化合物对细胞周期作用甚微，但在0.1μM时可诱导KMS11细胞凋亡。也将OPM-2细胞与与0.001μM、0.01μM、0.1μM和1μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育72小时。同样固定细胞并用碘化丙锭染色，然后用FACS分析样品(见图20)。这些结果显示，该化合物对细胞周期作用甚微，但在0.5μM时可诱导OPM-2细胞凋亡。该化合物对细胞周期的其它作用很小，如无明显G1期停滞作用。在起始0.5μM浓度时，OPM-2细胞中G1期细胞亚群的增加不及KMS11细胞明显(图20)。
将H929细胞与0.01μM、0.1μM、0.5μM和1μM浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育72小时。固定细胞并用碘化丙锭染色，然后用FACS分析样品(见图21)。浓度高达1μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对H929细胞的细胞周期无作用，证实表达FGFR3的N-ras突变细胞系对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的敏感性不如KMS11和OPM-2细胞。
破骨性骨损失是多发性骨髓瘤的主要并发症之一。参与骨吸收的主要细胞因子是IL1β和IL6。此外，在患者中测到M-CSF血清浓度升高。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制CSF-1R(M-CSF的唯一已知受体)活性的IC50为36nM(见表7)。以220nM的EC50抑制了M-CSF介导的小鼠髓母细胞系M-NFS-60的增殖(图22)。在含10ng/ml M-CSF和无GM-CSF的试验培养基中，将小鼠M-NFS-60细胞与连续稀释的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮一起孵育。对照孔细胞只用试验培养基培养。培养72小时后，用Cell Titer GloTM试验(Promega)测定所余的活细胞数。用非线性回归确定EC50值(图22)。
在含有活化FGFR3突变的多发性骨髓瘤细胞系中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮具有显著的抗增殖活性，抑制了FGFR3受体的磷酸化和ERK磷酸化。因此，本发明提供了一种在含有活化FGFR3突变的多发性骨髓瘤细胞系中抑制FGFR3受体磷酸化和FRK磷酸化的方法，该方法包括给予罹患含活化FGFR3突变的多发性骨髓瘤对象有效量的4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基替代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐，或它们的组合；或给予一种药物制剂，其含有4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐，或它们的组合；在给予上述化合物或药物制剂后可抑制FGFR3受体磷酸化和/或ERK磷酸化。某些实施方式中，该4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。在某些实施方式中，所述对象是哺乳动物如鼠类或灵长类动物。在某些这类实施方式中，所述对象是小鼠，而在其它实施方式中，所述对象是人。本发明还提供4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐在制备能抑制FGFR3受体磷酸化和/或ERK磷酸化的药物中的应用。某些这类实施方式中，所述4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。
在FGFR3突变细胞系中，浓度＜0.5μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮可引起凋亡，但对细胞周期无作用。因此，本发明提供了诱导FGFR3突变细胞系凋亡的方法，在某些实施方式中，这样做不会伴有对细胞周期的大影响。该方法包括给予罹患含活化FGFR3突变的多发性骨髓瘤对象有效量的4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐，或它们的组合；或给予一种药物制剂，其含有4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐，或它们的组合，给药后可诱导FGFR3突变细胞系凋亡。在某些实施方式中，所述4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。在某些这类实施方式中，所述对象是小鼠，而在其它实施方式中，对象是人。本发明还提供4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐在制备能诱导FGFR3突变细胞系凋亡的药物中的应用；这种应用在某些实施方式中，不会伴有对经指定时间孵育后细胞周期大的影响。在某些这类实施方式中，所述4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制小鼠骨髓样细胞系M-NFS-60的M-CSF介导的增殖与其体外抑制CSF-1R的激酶活性相关连。观察到4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对t(4；14)多发性骨髓瘤细胞系，特别是含有活化FGFR3的细胞系具有强活性。此外，该化合物和其盐与互变异构体可用于保护多发性骨髓瘤患者避免破骨性骨损失和病损。因此，在某些实施方式中，本发明提供抑制M-CSF介导的骨髓样细胞系的增殖和抑制CSF-1R活性的方法。该方法包括给予带有髓样细胞系的对象有效量的4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐，或它们的组合，或给予一种药物制剂，其含有4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐，或它们的组合，从而抑制M-CSF介导的髓样细胞系增殖和/或CSF-1R的活性。在某些实施方式中，所述4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。本发明还提供4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐或它们的组合，在制备能抑制M-CSF介导的髓样细胞系增殖和/或CSF-1R活性的药物中的应用。在某些这类实施方式中，所述4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。本发明也提供减少罹患多发性骨髓瘤对象破骨性骨损失或病损的方法，该方法包括给予罹患多发性骨髓瘤的对象有效量的4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐，或它们的组合；给予一种药物制剂，其含有4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐，或它们的组合，给药后可在所述对象中观察到破骨损失或病损减少。在某些实施方式中，所述4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。在某些实施方式中，所述对象是哺乳动物如鼠类或灵长类动物。在某些这类实施方式中，所述对象是小鼠，而在其它实施方式中，所述对象是人。本发明也提供4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物、其互变异构体，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物的盐、其互变异构体的盐或它们的组合，在制备能减少罹患多发性骨髓瘤对象中破骨损失或病损药物中的应用。在某些这类实施方式中，所述4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。
抑制FGF3和治疗多发性骨髓瘤
T(4；14)易位独特地发生在多发性骨髓瘤(MM)患者的一个亚型中，导致受体酪氨酸激酶(RTK)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的异位表达。抑制MM细胞中FGFR3的活化可导致凋亡，证实FGFR3可作为t(4；14)MM的治疗靶标，鼓励了对用来治疗预后差的那些患者FGFR3抑制剂的临床开发。4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物，如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮可作为FGFR3的抑制剂。在体外激酶试验中，4-氨基-5-氟-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮以5nM的IC50强烈抑制FGFR3，并选择性抑制表达野生型(WT)或活化突变FGFR3的B9细胞和人多发性骨髓瘤细胞系的生长。在反应性细胞系中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮诱导了细胞生长抑制和细胞毒性作用。重要的是，加入白介素-6(IL-6)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)或在基质上共培养不能赋予对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的耐受性。在t(4；14)患者的原代骨髓瘤细胞中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制了下游ERK1/2的磷酸化伴有细胞毒反应。最后，4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物，如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的治疗效果在FGFR3MM异种移植小鼠模型中得到证明。4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物，如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮是表达WT或突变型FGFR3的FGFR3转化的造血细胞系和人多发性骨髓瘤细胞系的强抑制剂。此外，这些化合物是FGFR3介导MM的小鼠模型的强抑制剂，并对t(4；14)患者的原代骨髓瘤细胞有细胞毒性。综合在一起，这些数据表明：4位氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物，如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮在治疗与FGFR3表达相关的MM中具有明显的潜能。
方法
化学化合物和生物学试剂
将4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮溶于DMSO中，贮存液浓度为20mM。对于动物实验，用5mM柠檬酸缓冲液配制4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮。酸性FGF(aFGF)和肝素分别购自R&D Systems(Minneapolis，MN)和Sigma(Ontario，Canada)。FGFR3抗体(C15，H100和B9)购自Santa Cmz Biotechnology(Santa Cruz，CA)，和AG10购自Upstate Biotechnology(Lake Placid，NY)。
体外激酶试验
通过用时间分辨荧光法(TRF)或放射活性方法测定4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对各酶将磷酸转移给其底物的抑制，来得到4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制RTK的IC50值。简言之，表达或购卖代表RTK结构域的重组蛋白质，在存在底物和该酶Km2-3倍浓度的ATP条件下，与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的连续稀释液一起孵育。用非线性回归计算出IC50，代表至少二次实验的平均值。
FGFR3表达载体和B9细胞转染子
表达WT FGFR3(B9-WT)、FGFR3-K650E(B9-K650E)的B9细胞和空逆转录病毒(B9-MINV)已如上所述。Plowright，EE等，Blood.2000；95：992-998。将含F384L、Y373C或J807C的全长FGFR3cDNA(Marta Chesi赠送，Weill Medical College ofComell，New York，NY)克隆到含有绿色荧光蛋白(GFP)表达盒的基于MSCV逆转录病毒载体中。通过用获自上述KMS18的相同片段替代氨基酸290和413之间的PmII-BglII片段，从FGFR3-WT产生携带G384D突变的构建物。Ronchetti，D等，Oncogene.2001；20：3553-3562。将构建的逆转录病毒载体转染入GP-E亲嗜性(ecotropic)包装细胞中。利用得到的逆转录病毒将FGFR3导入IL-6依赖性小鼠骨髓瘤细胞系B9中。再进行有限细胞稀释产生单个细胞克隆。深低温保藏各构建物的高表达克隆(B9-F384L、B9-Y373C、B9-G384D和B9-J807C)。
细胞系和组织培养
将所有的人MM细胞系和B9细胞维持在Iscove修饰的Dulbecco培养基(IMDM)中，其中添加有5％FCS、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco，InvitrogenCanada，Ontario)及1％IL-6条件培养液((只对B9细胞)。BM基质细胞(BMSC)来源于获自MM患者的BM标本。如前所述，用Ficoll-Hipaque密度沉降法分离单个核细胞，用于建立长期培养物。Hideshima，T等，Blood 2000；96：2943-2950。为了测定细胞生存力，接种96孔板后用20Gy照射BMSC。
生存力试验
用3-(4，5二甲基噻唑)-2，5-二苯基四唑(MTT)染料吸收法评估细胞生存力。将细胞接种在96孔板中，在含5％FCS的IDMD中接种细胞，密度为每孔5,000个(B9细胞)或20,000个(MM细胞系)。细胞与30ng/ml aFGF和100μg/ml肝素，或所示浓度的IL-6及递增浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮一起孵育。在各种浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮加入用培养基稀释的10μl等份药物或DMSO。对于药物联用研究，将细胞与0.5μM的地塞米松、100nM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮一起孵育，或以所示的二者浓度同时孵育。为了评价4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对粘附于BMSC的MM细胞的生长影响，在存在或不存在4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的BMSC包被的96孔板中培养10,000个KMS11细胞。细胞板于37℃、5％CO2培养48-96小时。按厂商(Boehringer MannheimMannheim，Germany)说明书进行MTT试验。为评估巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)介导的生长，将每孔5000个M-NFS-60细胞与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的连续稀释液一起培养，培养基含有10ng/ml的M-CSF但没有粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。72小时后，用Cell Titer GloTM试验(Promega，Madison，WI)检测细胞生存力。用非线性回归确定EC50值。各实验条件重复三次。
细胞内磷酸化蛋白染色
用如前所述的流式细胞计数法检测ERK1/2的磷酸化。Chow，S等，Cytometry.2001；46：72-78和Irish，JM等，Cell.2004；118：217-228。简言之，将细胞血清饥饿过夜，然后在37℃用30ng/ml aFGF和100μg/ml肝素刺激10分钟。直接在培养基中加入10％福尔马林达到2％终浓度立即固定细胞。将固定的细胞37℃孵育10分钟，然后置冰上2分钟。加入冰冷的甲醇(终浓度90％)，在冰上孵育30分钟增加细胞膜通透性。用抗ERK1/2抗体(Cell Signaling Technology，Beverly，MA)染色细胞15分钟，再如所示用FITC标记的山羊抗兔和抗CD138-PE抗体(PharMinogen，San Diego，CA)染色。能表达高水平CD138的细胞鉴定为恶性细胞。在FACS Caliber流式细胞仪(BD
Bioscences，San Jose，CA)上进行流式细胞计数，用Collquest软件(Becton Dickison)分析。
细胞凋亡分析
为研究凋亡，将细胞以2×105个/ml的初始密度接种在含DMSO、100nM或500nM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的培养基中，培养至6天。每隔三天更新一次培养基和药物并将细胞密度调整为2×105个/ml。用膜联蛋白V染色(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)测定凋亡并作流式细胞计数分析。
原发性患者样品
通过荧光原位杂交(FISH)测定该研究的患者是否有t(4；14)易位。如上所述的流式细胞计数证实了FGFR3表达。Chesi.M等，Blood.2001；97：729-736。简言之，裂解红细胞，将BM单核细胞与兔抗FGFR3(H100)或兔免疫前血清在冰上孵育30分钟。用FITC-偶联山羊抗兔IgG和小鼠抗-CD138-PE染色细胞，来鉴定MM细胞。用流式细胞计数分析样品。
进一步分析了所有t(4；14)阳性样品是否存在FGFR3或Ras突变。设计了4对引物来扩增含FGFR3密码子区域的胞外结构域(EC)、跨膜(TM)结构域、酪氨酸激酶(TK)结构域和终止密码子(SC)，它们均是活化突变的已知热点。设计了二对引物来扩增N-ras和K-ras的密码子12、13和61区域。Chesi.M等，Blood.2001；97：729-736。在提取自CD138纯化骨髓瘤细胞的基因组DNA上进行第一轮PCR反应，利用扩增子进行DHPLC分析。用PCR产物的序列分析证实了上述结果。
对于细胞死亡分析，用Ficoll-Hipaque梯度沉降法分离单核细胞，以5×105个细胞/ml的密度接种在含20％FCS和30ng/ml aFGF及10μg/ml肝素的IDMD中。在存在DMSO或500nM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮时培养细胞至12天。每隔三天更新一次培养基、aFGF/肝素和药物。3、7和12天后，用抗-CD38-PE、抗-CD45-CyChrome(PharMinogen)和FITC偶联膜联蛋白V如上所述对细胞进行三次染色。LeBlanc，R等，Cancer Res.，2002；62：4996-5000。对照包括未染色的细胞、同型对照染色细胞和单一染色细胞。将表达高水平CD38和不表达或表达低水平CD45的细胞(CD38++/CD45-)定义为恶性细胞。用使用Cellquest软件的FACScan分析法分析样品。在IRB批准方案同意下获得了BM抽出物。
异种移植小鼠模型
如前所述制备异种移植小鼠模型。Mohammadi，M等，I Embo J.1998；17：5896-5940。简言之，给获自Frederick癌症研究开发中心(Frederick，MD)的6-8周龄雌性BNX小鼠右腹皮下接种150微升含3×107个KMS11细胞和150微升基质胶基底膜基质(Becton Dickinson，Bedford，MA)。当肿瘤体积达到约200mm3时开始治疗，小鼠随机接受10、30或60mg/kg的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮或5mM柠檬酸盐缓冲液。每天以管饲法进行给药并持续21天。每个治疗组包括8-10只小鼠。每周两次用卡尺测定估计肿瘤体积，采用以下公式：4π/3×(宽/2)2×(长/2)。用单向方差分析比较载体与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮治疗组间的差异。
免疫沉淀和免疫印迹试验
如前所述进行免疫沉淀和免疫印迹试验。LeBlanc，R等，Cancer Res.2002；62：4996-5000。简言之，处死小鼠取出肿瘤立即在冰上均浆化并用去污剂缓冲液裂解。将澄清的细胞提取液(1mg/样品)与C15FGFR3抗体孵育6小时，然后加入蛋白A/G琼脂糖(Santa Cruz)再2小时。用抗磷酸酪氨酸抗体4G10评估磷酸化的FGFR3，或用抗-FGFR3(B9)测定总FGFR3来进行免疫印迹试验。
组织病理学和免疫组织化学分析
将组织样品用10％福尔马林固定、石蜡包埋，切成5微米厚组织切片用苏木精伊红染色。用TechMate500TMBioTek自动免疫染色仪(Ventana MedicalSystems，Inc.，Yucson，AZ)和如上所述用能识别FGFR3的抗体(C15)、识别Ki-67的抗体(Zymed，San Francisco，CA)和裂解的半胱天冬酶3(Signaling Cell Technology)对石蜡组织切片作间接免疫过氧化物酶染色，进行免疫组织化学(IHC)研究。
FGFR3和多发性骨髓瘤研究的结果
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的选择性激酶抑制作用
用广泛的激酶测定了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制其对外源性底物磷酸化的能力。表7报告了导致受体酪氨酸激酶活性降低50％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮浓度(IC50)。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮能抑制许多III型激酶，包括：FLT3、c-Kit、CSF-R1和PDGFRα/β，体外激酶试验评估的IC50值为0.001-0.21mM。此外，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮能强烈抑制IV型(FGFR1和3)与V型(VEGFR1-4)RTK，IC50值为0.008-0.013mM。对InsR、FGFR、c-MET、EphA2、TIE2、IGFR1和HER2进行了类似的激酶试验，只在10倍以上更高浓度时才观察到明显抑制。这些研究证明，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮是III、IV和V型RTK的选择性但多靶标抑制剂，对FGFR特别强的抑制。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对WT和突变FGFR3转化细胞生长的抑制
还测定了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制在MM患者中鉴定到的组成性激活FGFR3突变体(Y373C、G384D、K650E、J807C)的能力。Chesi，M等，Blood.2001；97：729-736和Ely，S.A等，Cancer.2000；89：445-452。这些cDNA的稳定表达赋予了B9细胞的IL-6非依赖性生长，证明这些突变体保持了生物学活性，提供了检测针对各种类型FGFR3突变体潜在FGFR3抑制剂的平台。为了测定4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对FGFR3介导的细胞生长作用，将表达FGFR3-WT、FGFR3-F384L(一种非转化多态型)和FGFR3活化突变体培养在递增浓度的抑制剂中暴露48小时，然后用MTT试验检测生存力(图23)。如预期的那样，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮强烈抑制了表达WT和F384L-FGFR3的B9细胞的FGF刺激下的生长，IC50值为25nM。此外，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制了表达各种活化FGFR3突变体任何一种的B9细胞的增殖。令人感兴趣的是，很少观察到不同FGFR3突变体对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮敏感性有何差异，各种突变体的IC50值范围都在70-90nM。利用只含有载体(B9-MINV)的IL-6依赖性B9细胞11来检测非特异性毒性。B9-MINV细胞能抵抗浓度高达1μM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的抑制活性。这些数据进一步证实了体外激酶数据所证明的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对FGFR3的抑制，并表明非特异性细胞毒作用在药物有效浓度范围内不会观察到。这些结果还表明4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对MM中所述的各种FGFR3活化突变有强(抑制)活性。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对表达FGFR3的骨髓瘤细胞的细胞毒性
为了评估4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮作为MM治疗制剂的潜力，还研究了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对人骨髓瘤细胞系生长与存活的作用。将FGFR3阳性细胞系(KMS11、KMS18、OPM-2、H929)和FGFR3阴性细胞系(U266和8226)培养在递增浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮中，监测细胞生存力(表8)。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制了KMS 11(FGFR3-Y373C)和OPM-2(FGFR3-K650E)及KMS 18(FGFR3-G384D)细胞的增殖，IC50值分别为90nM(KMS11和OPM2)与550nM。FGFR3阴性细胞系和H929(FGFR3-WT，是容纳N-Ras下游活化突变的细胞系)(Chesi，M等，Blood.2001；97：729-736)具有抗性，需要高于5倍的浓度才能抑制细胞生长。如流式细胞计数所测定，此种细胞生长的抑制与下游ERK1/2磷酸化消失有关。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮敏感的细胞系(KMS11、KMS18、OPM2)都显示在存在有效剂量4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮时丧失了ERK1/2磷酸化。相反，H929细胞对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮只显示微小的细胞生长抑制反应，证明MAP激酶活性基础水平高是由于组成性Ras激活并显示ERK1/2磷酸化无改变，表明4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮作用于Ras的上游。
表84-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对人骨髓瘤细胞系的IC50值
  细胞系   T(4；14)  FGFR3基因型   IC50(nM)
  KMS11   +   Y373C   90
  KMS18   +   G384D   550
  OPM2   +   K650E   90
  H929   +   WT   ＞2500
  8226   -   N/D   ＞2500
  U266   -   N/D   ＞2500
表中列出了MM细胞系和有(+)或无(-)t(4；14)转位和FGFR3突变体。WT表示野生型基因型，N/D表示没检测。测定了用4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮孵育72小时后，与DMSO对照相比能抑制50％生存力(IC50)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮浓度(MTT试验或Cell Titer Glo)。
在具有反应性的表达FGFR3的细胞系中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮也诱导了凋亡。用500nM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮处理KMS11、OPM2和KMS18细胞96小时，导致与DMSO对照相比，膜联蛋白V结合细胞的百分率显著增加(图24)。在某些骨髓瘤细胞系中观察到的凋亡延迟诱导与先前用更具选择性的抑制剂PD173074(Trude，S等，Blood，2004；103：3521-3528)所报告的相似。对FGFR3阴性细胞(U266，未显示)的处理对膜联蛋白V结合无作用，提示可能受到4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制的III和V型RTK不表达，或不是这些骨髓瘤细胞存活所必需。
评估了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对原代人骨髓瘤细胞的细胞毒潜在作用。从事先经FISH鉴定为t(4；14)阳性或阴性的患者获得新鲜分离的BM单核细胞。Chang，H等，Br J Haematol.2004；125：64-68。用流式细胞法验证有无FGFR3表达(图25A)。5个t(4；14)阳性样品中只有一个在CD138骨髓瘤细胞上显示出高水平FGFR3表达(表8)。此外，用DHPLC筛检这些样品中的FGFR3突变和下游的N和K-Ras突变。通过序列分析证实结果。未鉴定到突变。用FGF刺激培养的原代骨髓瘤细胞导致CD138阳性骨髓瘤细胞中ERK1/1磷酸化上调，表明FGFR3在这些细胞中具有活性(图25B)。500nM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮完全抑制了所有样品中的ERK1/2磷酸化。此外，用500nM的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮或DMSO载体孵育单核细胞，用膜联蛋白V染色检测凋亡。5个t(4；14)骨髓瘤样品中有4个显示了对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的细胞毒反应，而作为对照的载体对其它骨髓瘤样品均无作用(图25C和12D，以及表9)。令人感兴趣的是，显示低水平表达的t(4；14)阳性样品有抗性，提示只有高水平WT FGFR3表达才能赋予依赖。在肠胃道肿瘤(Rubin，BP等，CancerRes.2001；61：8118-9121)中的c-KIT研究和AML中的FLT3研究(Armstrong，SA.等，Cancer Res.2003；3：173-183)提供了对此假说的支持，这些研究表明有WT受体的高水平表达、及受体突变导致组成性活化和对抑制剂敏感。此外，乳腺癌对Herciptin敏感与HER2/neu表达水平相关。Vogel，CL等，J Clin Oncol.2002；20：719-726。或者，这些患者的MM细胞可能通过其它依赖于FGFR3信号传导的途径活化。
表9原代MM细胞上FGFR3的表达与对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮(化合物)的敏感性相关性概要
  患者   FGFR3(流式细胞计数) FGFR3基因型 N&K-Ras基因型 膜联蛋白VDMSO％ 膜联蛋白V化合物(500nM)％ 增加膜联蛋白V％
  1   N/D   WT   WT   9.0   21.8   20.9
  2   +   WT   WT   10.4   8.6   -1.8
  3   ++   WT   WT   9.8   42.1   32.3
  4   ++   WT   WT   6.8   25.7   18.9
  5   +++   WT   WT   10.1   14.5   14.4
  6   -   N/D   N/D   8.8   10.2   1.4
  7   -   N/D   N/D   15.3   16.0   0.7
  8   -   N/D   B/D   20.9   20.7   -0.2
  9   -   N/D   N/D   12.8   13.4   0.6
  10   -   N/D   N/D   15.0   17.1   2.1
用流式细胞法分析CD138原代MM细胞的FGFR3表达，荧光表示如下：+，弱；++，中等；+++，强；-，无。在CD138选择性细胞中筛检选出含FGFR3和N及K-Ras突变体。
WT表示野生型，N/D表示未检测。
IL-6、IGF-1和基质对MM与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮反应性的影响
鉴于已知IL-6(Klein，B等，Blood.1995；85：863-872；和Anderson，KC等，SeminHematol.1999；36：14-20)和更近的IGF-1(Ogawa，M等，Cancer Res.2000；60：4264-4269和Mitsiades，C.S等，Cancer Cell.2004；5：221-230)在肿瘤细胞增殖、存活和在MM中的药物抗性，进行了确定外源性IL-6和IGF-1能否克服4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮产生的生长抑制作用的试验。当KMS11细胞在存在50ng/ml IL-6或50ng/ml IGF-1时培养，仍能观察到4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的抑制作用(图26A)，这点可与存在aFGF比拟。这些研究强调了FGFR3在这些细胞的生长因子受体谱系中起着关键作用。
因为已证明BM的微环境赋予了MM细胞中的药物抗性(Dalton，WS等，SeminHematol.2004；41：1-5；和Hideshima，T等，Semin Oncol.，2001；28：607-612)，在BM内环境中研究了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对MM细胞生长的作用。用MTT试验测定4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对BMSC的直接毒性，经4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮处理的细胞与DMSO对照相比，没观察到细胞生存力的显著差异。然后在有或无4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮时将KMS11细胞与或不与BMSC一起培养。BMSC的确赋予了中等程度的抗性，用500nM 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮处理的细胞生长抑制率为44.6％，与之相比，用基质培养而无BMSC的细胞生长抑制率为71.6％。然而，尽管存在基质4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮仍显著抑制了细胞生长。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对地塞米松在多发性骨髓瘤中细胞毒性的增强作用
与撤出IL-6的亲代B9细胞相比，观察到FGFR3表达导致STAT3磷酸化增加和高水平的Bcl-xL表达。Plowright，E.E等，Blood.2000；95：992-998和Polltt，J.B等，Blood.2002；100：3819-3821。这些发现与抑制地塞米松诱导的凋亡(此现象可用Bcl-xL反义寡核苷酸逆转)有关。处理表达FGFR3的MM细胞可克服对地塞米松的抗性。如表10所示，KMS11细胞对地塞米松相对耐药，然而当联用4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮时，观察到协同性抑制作用。这些资料表明，联用地塞米松与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮可作为一种治疗策略。
表104-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮(化合物)和/或地塞米松对KMS11细胞生存力的影响
  处理(浓度)   生存力(与对照相比的％)±SD
  DMSO   100％
  地塞米松(0.5μM)   87％±4.74
  化合物(100nM)   49％±4.64
  地塞米松(0.5μM)加化合物(100nM)   10％±6.48
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对M-CSF介导的细胞生长的抑制
破骨性损失是MM中的主要并发症之一。参与骨吸收的主要破骨细胞激活因子是IL-1β、IL-6、RANK-L和M-CSF。Croucher，P.I等，Br J Haemaatol.，1998；103：902-910。在BM中表达M-CSF的MM细胞、成骨细胞和基质细胞，加上RANK-L都是破骨细胞形成所必须的。Quinn，J.M等，Endocrinology.1998；139：4424-4427。已在MM患者中测到MCSF血清浓度的升高。Janowska-Wieczorek，A等，Blood.1991；77：1796-1803。体外激酶试验表明，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对CSF-R1(已知M-CSF的唯一受体)有强活性，IC50值为36nM(表7)。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮能抑制M-NFS-60(M-CSF生长驱动的小鼠髓母细胞系)增殖，EC50值为220nM(图27)。因此，看来除抑制MM细胞生长外，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮具有可能抑制肿瘤相关的破骨的优点。
在异种移植小鼠模型中进行的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮体内评价
在皮下注射了KMS11细胞的BNX小鼠模型中检测了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的效果。Grad，J.M等，Blood.2001；805-913和Lentzsch，S等，Leukemia.2003；17：41-44。在Bortezomib和IMiDs的MM临床前研究中已采用了类似的浆细胞瘤异种移植小鼠模型。给36只BNK小鼠每只腹侧皮下注射3×107个KMS11细胞和基质胶。当肿瘤达到约200mm3时随机给予小鼠(n＝8-10)载体或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮，剂量为10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg，经口管饲每天一次共21天。与载体对照相比，在所有三个4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮剂量组中均观察到显著(p＜0.001＝的抗肿瘤作用，最低有效剂量是10mg/kg/d(图28)。具体说，与安慰剂治疗小鼠相比，10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg治疗动物计算出的生长抑制率分别为48％，78.5％和94％。给药最后一天，最高剂量治疗组中10只小鼠中有7只达到和维持了肿瘤体积比给药第一天相比＞50％的部分消退。在任何治疗组中没观察到作为显著毒性标志的体重减轻。
为了证明所观察到的反应与FGFR3抑制有关，在接受最后一剂4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮4小时后处死小鼠收集肿瘤作体内FGFR3磷酸化分析。免疫沉淀肿瘤细胞裂解液中的FGFR3，用免疫印迹测定表达水平和磷酸化水平。观察到给予60mg/kg剂量时体内FGFR3完全抑制。FGFR3磷酸化的抑制为剂量依赖性，与抗肿瘤反应相关。
与安慰剂对照相比，组织病理学检查取自代表性动物的肿瘤进一步支持了该药物治疗小鼠肿瘤缩小的解释。取自药物治疗小鼠的肿瘤出现了大面积的肿瘤坏死。对增殖性抗原Ki-67表达和裂解的半胱天冬酶3的免疫组化检查，证明4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮抑制了细胞生长并诱导了细胞凋亡。这些发现提示，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮在体内能诱导细胞生长抑制和细胞毒反应，导致表达FGFR3的肿瘤的消退。
FGFR3抑制和多发性骨髓瘤实例的讨论
对MM中反复性细胞遗传异常的鉴定和易位配对的特征分析鉴定到了新的分子靶，提供了分子靶向性治疗这种普遍性致死疾病的可能性。Kuehl，W.M等，Nat RevCancer.2002；2：175-187；和Chesi，M等，Nat Genet.，1997；16：260-265。通过对存在的IgH-MMSET杂交转录物的检测，得出将近20％的新诊断MM病例包含t(4；14)易位(Santa，M等，Blood.2003；101：2374-2376)，据报告其存在通常与预后不良相关。Fonseca，R等，Blood.2003；101：4569-4575；Keats，J.J等，Blood.2003；101：1520-1529；Moreau，P等，Blood.2002；100：1579-1583和Chang，H等，Br J Haematol.，2004；125：64-68。这些病例的约70％表达FGFR3(Keats，J.J等，Blood.2003；101：1520-1529和Quinn J.M等，Endocrinology.1998；139：4424-4427)，10％的患者具有与疾病发展相关的FGFR3活化突变(Intini，D等，Br J Haematol.2001；114：362-364)。
了解到遗传缺陷涉及到癌症发生的原因，导致对许多癌症的靶向治疗。Druker，B.J等，N Engl J Med.，2001；344：1031-1037；Demetri，G.D等，N Engl J Med.，2002；347：472-480；Slamon，DJ等，NEng JMed.2001；344：783-792和Smith，BD等，Blood.2004；103：3669-3676。最值得注意的是，ST1571对BCR-ABL激酶活性的抑制在慢性髓性白血病(CML)中产生了主要的细胞遗传学消退。Druker，BJ等，N Engl JMed.，2001；344：1031-1037。ST1571对肠胃道基质瘤中对活化的c-Kit的抑制也对此化疗耐药性肿瘤有效。Demetri，GD等，NEngl J Med.，2002；347：472-480。此外，赫赛汀，一种靶向HER2/neu的单克隆抗体导致了乳腺癌患者化疗反应的改善和存活时间延长。Slamon，DJ等，NEng JMed.2001；344：783-792。在急性髓性白血病(AML)中靶向FLT3的类似激酶抑制剂策略也在II期临床试验中显示了具有良好前景的结果。Smith，BD等，Blood.2004；103：3669-3676。在t(4；14)骨髓瘤中对FGFR3抑制的临床前研究也鉴定到此RTK可作为靶向治疗的合理候选靶标。FGFR3的2种拮抗剂：PD173074和SU5402抑制了表达FGFR3突变体的MM细胞的生长并诱导细胞凋亡。Trudel，S等，Blood.2004；103：3521-3528；Paterson，JL等，Br J Haematol.2004；124：595-603和Grand，EK等，Leukemia.2004；18：962-966。这些研究共同支持了为这些患者临床开发FGFR3抑制剂。不幸的是，PD173074不是临床的候选化合物，而SU5402在体内似乎不可能达到抑制FGFR3所需的IC50值。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮是FGFR3和III、IV与V类RTK(包括FLT3、c-Kit、c-Fms、PDGFR和VEGFR)的强抑制剂。此研究中，证明了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮是WT和FGFR317酪氨酸激酶二者的高活性抑制剂。此抑制剂具有针对广谱RTK的活性，提示4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮结合激酶结构域所需的结构严谨性较低，这与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对许多FGFR3突变体具有活性相一致。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮治疗选择性诱导了MM细胞系和含有FGFR3的患者原代样品的细胞凋亡。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮治疗MM的可能临床应用，利用异种移植小鼠模型得到了进一步验证，在这些模型中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮治疗在体内抑制了FGFR3活性并产生了肿瘤消退和显著减缓了疾病进展。
虽然以上数据提示，FGFR3是4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮在MM细胞中的主要靶分子，但重要的是注意到，OPM2细胞能应答这种具有广泛活性的RTK抑制剂，而对更具选择性的FGFR3抑制剂PD173074却没有反应。Trudel，S等，Blood.2004；103：3521-3528和Paterson，JL等，BrJHaematol.2004；124：595-603。此细胞系的特征是AKT磷酸化基础水平高(数据未显示)和PTEN双等位基因缺失。与我们的结果相符，Grand等证明，多靶向RTK抑制剂SU5402能在OPM2细胞中诱导细胞毒反应，而PD173074不能诱导凋亡。Grand，EK等，Leukemia.2004；18：962-966。这些发现也提出了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮可能还靶向其它对骨髓瘤细胞生存力的重要靶标(还有待证实)，事实上鉴于在疾病发展中FGFR3有时会丢失，可能由其它下游信号传导介质来提供这种相关作用。
记住后一点，重要的是注意到，在某些骨髓瘤患者中有der(14)染色体缺失而对FGFR3在t(4；14)骨髓瘤的临床相关性提出疑问，有人提出FGFR3没有也行，而MMSET才是t(4；14)MM的真正致病靶分子。Keats，JJ等，Blood.2003；101：1520-1529和Intini，D等，Br J Haematol.，2001；114：362-364。然而，模型系统的研究表明，WTFGFR3不是主要的转化形式，需要其它合作性致癌基因事件互补才能转化。Chesi，M等，Blood.2001；97：729-736和Li，Z等，Blood.2001；97：2413-2419。然而，以上提供的资料表明，明确表达FGFR3的原代MM细胞仍依赖此通路存活，除非存在其它遗传途径。因此可能FGFR3与TACC3和MMSET共同起作用，通过在BM微环境中表达的FGF配体刺激提供存活信号。在这些细胞系中，在急性淋巴母细胞白血病中描述了FLT3突变及其高水平表达，MLL(一种类似于MMSET的基因)也有所表达。Armstrong，S等，Cancer Cell.2003；3：173-183。这些观察提示酪氨酸激酶与trithorax基因之间可能存在互补机制。
MM细胞系中FGFR3抑制的研究表明，只有能表达组成性激活受体的细胞系才对FGFR3抑制起反应。Trudel，S等，Blood.2004；103：3521-3528和Paterson，JL等，Br J Haematol.2004；124：595-603。这提出了采用生长不依赖于BM微环境因而其生长和存活不再依赖于基质细胞产生的FGF的MM细胞的局限性。因此采用原代患者材料做研究很关键。接触4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的原代MM细胞所证明的细胞毒作用表明，此药物是表达WT或突变FGFR3患者的有效治疗药物。然而在原代MM细胞中只观察到对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的中等和延迟的细胞毒反应，可能提示WT FGFR3抑制本身不会诱导促凋亡信号，但很可能导致强抗凋亡信号的撤消。因此有人预测正如在KMS11细胞中证明的那样，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的最有效用法可能是与化疗制剂(如地塞米松)联用。
BM微环境在支持肿瘤生长中的重要性越发清楚。Mitsiades，CS等，Cancer Cell.2004；5：221-230和Dalton，WS等，Semin Hematol.，2004；41：1-5。具体说，已证明诸如IL-6和IGF-1的细胞因子直接与BMSC相互作用可赋予药物抗性。体外实验显示这些旁分泌因子不能克服4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮的抗肿瘤作用。鉴于其靶分子谱，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮也能影响BM中涉及支持肿瘤生长的宿主衍生肿瘤相关细胞。在数个血管生成试验(包括纤维凝胶上血管形成试验和内皮细胞迁移试验以及活体外大鼠主动脉环试验)中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪--基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮都显示了强的抗血管生成活性。Wiesmann，M等，ProcAACR.2003；44：934a.。同样一致的是，取自用4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮治疗小鼠的肿瘤血管少于对照(未示出数据)。已证明，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮也能抑制CSF-1R(M-CSF的受体，一种成骨细胞活化因子，可引起MM中骨病的病理过程)的活性。综合在一起，数据提示，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮可能靶向BM微环境中的MM细胞和直接靶向BM微环境。
总之，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮代表了一种新的治疗t(4；14)骨髓瘤的小分子强效FGFR3抑制剂。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮对MM细胞系和患者原代样品的细胞毒作用及靶分子谱，提示它可能有利地调节BM微环境，预计这将导致有效治疗这种预后不良的疾病，特别是联合治疗时。此治疗策略的最终是否成功等待临床试验的结果，临床试验将很快评价4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2(1H)-酮治疗t(4；14)MM的效果。
癌症的治疗和药代动力学研究
测试了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮(化合物1)对于大量的癌细胞系和原代非恶性细胞系的抗增生活性。方法如下：将细胞铺于96孔板；让贴壁细胞系的附着(gelling)3至5个小时后，添加化合物的稀释液，3天后，通过添加MTS溶液(Promega)来测定活细胞的数目。检测490nm处的吸光度，利用非线性回归法计算EC50值。对于HMVEC的测定，在5ng/mL重组VEGF存在的情况下，将化合物与细胞共同孵育3天。对于SCF/c-KIT测定，TF-1和H526细胞在分别有40ng/mL和100ng/mL重组SCF存在下孵育3天。通过加入MTS溶液和测定490nm处的吸光度来检测增殖情况。用非线性回归法计算EC50。结果列于表11。
在癌细胞系的和内皮细胞的亚型中，细胞增殖受到抑制，其EC50≤50nM，这与它们依赖于化合物1所靶向的RTK是一致的(MV4；11：组成型激活的FLT3的表达；HMVEC：VEGFR2介导的增殖；TF-1：c-KIT介导的增殖)，KM12L4a细胞系除外。虽然此细胞系确实表达一些被靶向的RTK(如通过RT-PCR测定的VEGFR 1/2和PDGFR)，但是实验表明，这些单独的RTK的抑制并不能充分解释所观察到的化合物1的强抗增殖作用。这一发现提示，此细胞系中，由化合物1介导的抗增殖作用是由于多种RTK受到抑制而引起的，或者是由一些尚未明确的作用所引起的。
大多数的细胞系与化合物1共同孵育时均显示了抗增殖反应，其EC50在1至10μM之间，其中包括两种原代细胞系HMEC(人正常乳腺上皮细胞)和PrEC(正常的人前列腺上皮细胞)。与体外结果一致的是，化合物1有效地抑制KM12L4a和MV4；11异种移植物在小鼠体内的生长。
表11
  EC50≤50nM   EC500.4-1μM   EC501-10μM   EC5010μM
  MV4；11(AML)KM12L4a(结肠癌)HMVEC(VEGF/VEGFR2介导的；内皮)TF-1(SCF/c-KIT介导的；AML)   RS4(ALL)4T1(小鼠乳腺癌)   MDA-MB435(乳腺癌)SKOV3(卵巢癌)K562(CML)Ku812(CML)MOLT-4(ALL)ARH77(多发性骨髓瘤)HCT116(结肠癌)Du145(前列腺癌)PC3(前列腺癌)H209(肺癌)H226(肺癌)HT29(结肠癌)SW620(结肠癌)PrC(正常前列腺上皮)HMEC(正常乳腺上皮)   U87(脑癌)
a除非另有说明，所有的测试细胞系均为人体来源。
代谢物的鉴定
通过2周的毒性研究，化合物1的两个代谢产物在合并的大鼠血浆中被识别和部分鉴定。所分析的对象为每日1次口服剂量30或80mg/kg的动物组，在第1天和第14天给药后用UV和LC/MS分析动物血浆。两个鉴别的代谢产物为哌嗪N-氧化物化合物(化合物2)和N-去甲基化合物(化合物3)(这些化合物的合成及特征如下)。代谢产物水平的评估(基于紫外吸收结果以及与以前分析中相同样品中化合物1的已知定量水平的比较而得出的)在表12中给出。已发现，在所有给药后的合并血浆样品中，N-去甲基代谢产物的丰度比化合物1的丰度要低得多。N-氧化物代谢产物的丰度，除了在80mg/kg剂量组第14天的24小时和30mg/kg剂量组第1天的1-2小时以外，其余各观察到的丰度值都比化合物1的丰度值低(表12)。代谢情况并不随着剂量或剂量持续时间的变化而变化。通常随着剂量的增加，代谢产物的水平会随化合物1的水平同比升高。
Figure S04832700320060515D003071
化合物2
化合物3
对于两个剂量组，不同的剂量持续时间(1天或是14天)似乎并未单独引起血浆代谢产物水平的升高(表12)，或没有引起代谢产物相对于化合物1水平的升高。化合物1的水平随着剂量的持续时间的延长而降低，这也可以从代谢产物水平的降低中得以显现。这提示如果诱导发生，化合物1代谢的增加影响到这两种循环期I的代谢产物。第14天，24小时的样品中所含的化合物1和其代谢产物的水平低于第1天24小时的样品中这两者的水平，这就说明使用每天1次30或80mg/kg的剂量方案时，不会有代谢产物或化合物1的蓄积。在80mg/kg剂量组的所有检测时间点和30mg/kg剂量组的所有时间点(除了第1天后24小时这一时间点外)，N-氧化物代谢产物的丰度要高于N-去甲基代谢产物的丰度。N-去甲基代谢产物水平的下降较化合物1水平的下降缓慢，这就提示该代谢产物具有较长的T1/2，同时表明此代谢产物的血浆水平很可能由其清除速率而并非其生成的速率所决定(而N-氧化物则很可能与此相反)。
表12：大鼠血浆中化合物1水平和化合物1的代谢产物的评估水平
  剂量(mg/kg)   日   取样时间(小时)   去甲基(ng/ml)1   N-氧化物(ng/ml)1   化合物1(ng/ml)2
  30   1   0   0   0   0
  30   1   1-2   14   1090   635
  30   1   4-8   48   310   943
  30   1   24   22   25   54
  30   14   0   6   1.3   20
  30   14   1-2   6   135   467
  30   14   4-8   12   220   442
  30   14   24   4   0.4   8
  100   1   0   0   0   0
  100   1   1-2   35   424   1212
  100   1   4-8   84   779   2075
  100   1   24   83   137   500
  100   14   0   15   67   162
  100   14   1-2   17   122   628
  100   14   4-8   19   533   1099
  100   14   24   10   102   33
1：代谢产物的评估水平基于对代谢产物紫外吸收面积与化合物1紫外面积的比较，并且使用先前报道的化合物1的水平。2：在先前的另一项单独研究中，已对此处分析所用的相同血浆样品中化合物1水平进行了定量。
化合物1-3的IC50
用上述用于化合物1-3的方法检测了许多蛋白酪氨酸激酶的激酶活性，IC50值示于表13。
表13
KM12L4a人结肠癌模型中的口服剂量
此项单剂研究评估了，在KM12L4a人结肠癌模型中化合物1的每日口服剂量。
在7-8周龄的雌性Nu/Nu小鼠(Charles River)的右侧腹部皮下接种2×106个KM12L4a细胞。7天后当平均肿瘤体积达到125mm3时开始治疗。将这天定为研究第1天。用10mM的H3PO4将化合物1制备成溶液形式，通过管饲的方式口服给药。
本项研究包括7个治疗组(n＝10/组)：载体(水)口服(p.o.)，1次/日(q.d.)；六个施用化合物1组的剂量为：3、10、30、100、200、300mg/kg口服(p.o.)，1次/日(q.d.)。
在不同天内，从每个剂量组的个别动物身上抽取血浆样品，以此测定化合物1在荷瘤小鼠体内的药物代谢动力学特征(N＝2/时间点/剂量组)。在第22日给药后的8和24小时，检测从100和200mg/kg剂量组的动物身上采集的样品的组织和肿瘤中化合物1浓度(N＝2/时间点/剂量组)。
血浆化合物1浓度用未经确证的LC/MS/MS分析来测定，其校正范围为1-8000ng/mL，定量下限(LLOQ)为1ng/mL(Charles River Laboratories，Worcester，MA)。组织和肿瘤中化合物1的浓度还使用另一未经确证的LC/MS/MS分析而测定，其校正范围为20至43740ng/g，定量下限(LLOQ)为20ng/g。
复合的药代谢动力学参数(Cmax和AUC)采用标准的无房室法分析获得，在每个取样日分析各剂量组的平均血浆化合物的浓度-时间数据(WinNonlin Professional，版本4)。报道的AUC值是用3个浓度-时间数据点确定的。报道的给药前浓度值是恰在给药前所观测到的浓度。
通过4-7日的治疗，所有的剂量组中均观察到显著的剂量依赖性的肿瘤生长抑制(见表14)。计算所得的ED50值为17mg/kg。在大部分的化合物1施用量为200和300mg/kg的小鼠中，观察到的肿瘤消退程度均超过其初始大小的50％，然而这些剂量并非在整个研究期间均可被耐受。到第12-16天，施用300mg/kg药量进行治疗的小鼠体重降低了20-30％并被无痛处死。施用200mg/kg药量进行治疗的小鼠，到第14天有22％的体重降低的十分之一小鼠被无痛处死，其余小鼠于第21-24日被无痛处死，它们体重降低超过25％。以100mg/kg药量持续37天给药的小鼠，其体重保持在初始体重的98％；在这个剂量下，肿瘤也保持稳定(图29)。载体组的小鼠在第9日病倒，并计算肿瘤生长抑制(TGI)(表14)。
表14.化合物1的剂量反应活性
 化合物1在日剂量(n＝9-10/gp)  第9日在肿瘤体积平均值±标准差(mm3)   治疗组/对照组   肿瘤生长抑制％   与载体相比的P值
  载体   1333±283   -   -   -
  3mg/kg   1168±202   0.88   12   0.1519
  10mg/kg   861±321   0.65   35   0.0037
  30mg/kg   553±213   0.42   58   ≤0.00001
  100mg/kg   263±108   0.20   80   ≤0.00001
  200mg/kg   98±40   0.07   93   ≤0.00001
  300mg/kg   74±30   0.06   94   ≤0.00001
在给药次日(第2日)，化合物1的血浆浓度在所有剂量组中均随着剂量(表15)成比例地升高。在至少2周施用不同剂量的药物后，血浆浓度与第2日的浓度仍具有可比性，这表示在每日一次给药的情况下，药物在小鼠内无蓄积(表15)。同样地，收集于第3、8和15日的化合物1的给药前血浆浓度在每个剂量组中是相似的，这就表示第2日后达到了稳态。因此，这些数据提示化合物1在荷瘤小鼠中显示出剂量非依赖性和时间非依赖性的药物代谢动力学。
分别在10和30mg/kg剂量组中观察到35-60％的肿瘤生长抑制。用Cmax和AUC值评估相应的化合物1的血浆接触剂量，其范围分别为163-742ng/mL和1420-5540ng*hr/mL(图30)。给药前，相应的血浆浓度在2-135ng/mL之间。
表15.以每日1次口服剂量给SC KM1214a荷瘤小鼠施药后，化合物1的复合药
物代谢动力学参数和血浆浓度-时间数据
Figure S04832700320060515D003101
1根据3个浓度-时间数据对计算出的AUC
-未测定
*给药前浓度
在第22日2个取样时间(施药后的8和24小时)中的每个时间点，100和200mg/kg的剂量组组织中化合物1的浓度高于血浆中的浓度(表16)。在这两个剂量组中，施药后的8或24小时时，脑和心脏的化合物1的浓度较血浆中的浓度高13至34倍；而肝、肺和肾的浓度较血浆中浓度高40至126倍。通常，在8小时的组织-血浆浓度比与在24小时的具有可比性。此外，24小时时的组织浓度总是相应低于8小时时的浓度。综上所述，这些结果提示组织中化合物1的浓度似乎与血浆中的浓度平行下降。因此，化合物1似乎与血浆成比例地广泛分布于组织中(包括脑)，但是并不随着多次口服给药而在组织中蓄积。
表16.以100或200mg/kg/日的剂量每日1次给KM12L4a荷瘤小鼠施用
化合物1后，第22日时组织、肿瘤和血浆中的平均浓度
N＝2/时间点/剂量组，除了在200mg/kg组中24hr时，N＝1
在100和200mg/kg剂量组中，每组在第22日给药后的2个取样时间(施药后8和24小时)中时，肿瘤化合物1的浓度在每个时间点比血浆中的浓度高37至354倍。然而，在这两个剂量组中，施药后24小时的肿瘤浓度仅比施药后8小时的浓度低17至65％，这就提示该化合物从肿瘤中清除的速率比它从其它正常组织中(如脑、心、肝、肺和肾)清除的速率要慢。因此，相对于血浆，化合物1似乎更广泛地分布于肿瘤，但是相对于在血浆或正常组织，该化合物更优先滞留于肿瘤中。
总的来说，化合物1的功效和耐受性是与剂量相关的，4至7日治疗后出现显著的抑制效果。在300和200mg/kg组中观察到肿瘤消退；这些剂量是每日耐受的，分别持续约14和21日。体重降低是与毒性相关的临床症状。100mg/kg的剂量耐受了37日，无不利的临床症状出现，与对照相比80％的肿瘤生长得到抑制。30mg/kg的剂量抑制生长60％。化合物1在荷瘤小鼠中呈现出不依赖于剂量和时间的药代谢动力学。与35-60％的肿瘤生长抑制有关的血浆中化合物1的Cmax、AUC和Cmin值的范围分别在163-742ng/mL、1420-5540ng*hr/mL和2-135ng/mL。化合物1广泛分布于组织，然而似乎不随着多次口服给药而在组织中蓄积。口服给药后，相对于在其它组织，化合物1有在肿瘤中优先滞留的倾向。
PC3人前列腺肿瘤模型中的间隔口服剂量
此项单剂研究评估了，在PC3人前列腺肿瘤模型中，化合物1的间隔口服剂量。
在雄性SCID小鼠(9-10周龄)，腹部皮下接种PC3人前列腺细胞。当肿瘤体积达到150mm3时，开始治疗。此日即定为研究第1天。将化合物1制备成水溶液，经管饲口服给药。
本研究包括5个治疗组(n＝10/组)：载体(水)口服(p.o.)，1次/日(q.d.)；和100mg/kg化合物1剂量的四个组：1次/日(q.d.)、1次/2日(q.2.d.)、1次/3日(q.3.d.)、1次/4日(q.4.d.)。
如表17中所示，在所有治疗组中均观察到显著的和近似的肿瘤抑制结果。对于每日给药组，此研究在第11日暂停。对于其余组，此研究于研究的第25日结束，然后测量平均肿瘤体积并与载体组比较。作为毒性的临床指征，每组的体重降低百分率均被测定。
表17
分组 n  化合物1总剂数   第25日平均肿瘤体积   与载体相比的肿瘤生长抑制％(TGD   平均体重降低％(范围)
  载体   10   2011   13(1-24％)
  100mpk 1次/日，第1-11日   8   11   790   60％   12(3-35％)
  100mpk1次/2日   10   13   507   75％   4(0-13％)
  100mpk 1次/3日   10   9   645   68％   4(0-11％)
  100mpk 1次/4日   9   7   686   66％   10(5-17％)
4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮
(化合物2)和4-氨基-5-氟-3-(5-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮
(化合物3)的合成
为了确定化合物1的已确认的代谢产物的结构，代谢产物被单独合成。
化合物2(化合物1的N-氧化物代谢产物)，如以下流程中所示进行合成。将化合物1在乙醇、二甲基乙酰胺和过氧化氢的混合物中加热。反应完成时，过滤分离化合物2，并用乙醇洗涤。如果需要，可将产物通过柱色谱进一步纯化。
Figure S04832700320060515D003121
化合物3(化合物1的N-去甲基代谢产物)，如以下流程中所示进行合成。用哌嗪处理5-氯-2-硝基苯胺以产生化合物4，随后用叔丁氧基羰基(Boc)保护化合物4，产生化合物5。还原硝基，接着与3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯缩合得到化合物6。用六甲基二硅氮烷钾(potasssium hexamethyl disilazide)作为碱，将化合物6与6-氟氨基苯甲腈缩合，得到化合物7。粗产物7用盐酸水溶液处理，纯化后得到所需的代谢产物，其为黄/棕色固体。
Figure S04832700320060515D003131
模型评价
此项研究评估了化合物1在添加FGF的基质胶模型中的抗血管生成潜力。
在11-12周龄的雌性BDF1小鼠(Charles River，Wilmington，MA)的皮下植入0.5mL添加了2μg FGF-2的基质胶(BD生物科学，Bedford，MA)。通过测定从动物中取出的基质胶栓中的血色素水平而定量检测添加FGF-2的血管形成情况(血管再生或血管生成)。
实验药物的口服给药开始于植入基质胶的前1天，并以每日1次的剂量持续施药8次。用10mM H3PO4将化合物1制备为溶液。12个治疗组包括：载体(10mM H3PO4)口服(p.o.)，1次/日(q.d.)×8日(2个对照组；植入了未添加FGF的基质胶(基线血色素水平)或添加FGF的基质胶(阳性对照)的小鼠)；化合物1以3、10、30、100、200、300mg/kg口服(p.o.)，1次/日(q.d.)×8日的剂量给药。每组有8只小鼠，除了给药剂量为200和300mg/kg的小鼠组为每组4只。
将施用化合物治疗的小鼠的血色素水平与用载体治疗的小鼠相比，所得的血色素的百分比抑制率表明此化合物的抗血管生成的功效。结果以每个基质胶栓的总血色素(mg/dL)表示。ED50定义为有效抑制约50％血管生成的剂量。从小鼠体内取出并快速冷冻的基质胶栓经过均质化后，使用Drabkin试剂(Sigma Diagnostic，St.Louis，MO)通过吸收光谱来确定血色素浓度。
为了评估化合物1的血浆接触度(plasma exposure)，在8次连续剂量(第8日)后的第2和24小时收集血液。在200和300mg/kg剂量组中，仅在2小时时间点收集血液。化合物1的血浆浓度采用未经验证的LC/MS/MS分析而测定，其校正范围1-8000ng/mL，定量下限(LLOQ)为1ng/mL(Charles River Laboratories，Worcester，MA)。
在第8日测定基质胶栓中的血色素水平和化合物1的血浆浓度。整个研究中，观察动物并测量体重。
与对载体处理组动物的基质胶栓的评估相比，由于化合物1的施用，各剂量组动物体内的基质胶栓内血色素的浓度均被显著抑制(表18)。计算所得的ED50为2.6mg/kg。3和10mg/kg剂量分别引起54％和57％的抑制，而30、100、200和300mg/kg剂量组的血色素水平则降低至未添加FGF的基质胶的水平，与添加FGF的对照组比较，抑制率为70-92％。在第8日服药后2小时，化合物1的血浆浓度与施用剂量成比例升高，浓度范围从3mg/kg组的44ng/mL到300mg/kg组的3920ng/mL(表19)。所有剂量都很好地被耐受，未观察到体重的减轻。
表18.化合物1口服给药后，在基质胶中的血色素浓度和基质胶栓中的血色素浓度剂量依赖型降低的抑制作用
治疗 n   平均血色素±标准差mg/dL   ％血色素抑制与基质胶+FGF的载体治疗相比   与载体治疗基质胶FGF相比的t-检验P值
  单独的基质胶   8   26±15
  基质胶FGF+载体   8   69±34
  300mg/kg 1   4   6±0.8   91％   0.005
  200mg/kg 1   4   8±0.3   89％   0.004
  100mg/kg 1   8   14±7   80％   ＜0.0005
  30mg/kg 1   8   20±8   71％   ＜0.0005
  10mg/kg 1   8   29±16   58％   0.010
  3mg/kg 1   8   32±14   54％   0.012
表19.在8次连续给药后测定的化合物1的血浆浓度
  化合物1剂量(mg/kg/日)   平均血浆浓度在2小时时#(ng/mL)   平均血浆浓度在24小时时#(ng/mL)
  3   44   0a
  10   123   0a
  30   339   1.4
  100   954   24
  200   1910   NS
  300   3920   NS
a血浆浓度低于定量检测的下限(≤1ng/mL)
NS＝未收集样品
#给药后2小时和24小时收集的样品
化合物1的血浆浓度(给药后2小时)随剂量成比例升高。在基质胶栓内，观察到依赖于剂量和血浆浓度的血色素含量的减少。44ng/mL的血浆浓度(给药后2小时，第8日)似乎与此模型中的抗血管生成活性有关。
总的来说，化合物1对于血色素的抑制是剂量依赖性的，在治疗8日后有显著的抑制。在所有剂量的化合物1的给药情况下，都观察到统计上显著的血色素的抑制。所有剂量均被良好耐受，未观察到体重降低或不利的临床症状。44ng/mL的化合物1血浆浓度(给药后2小时)与此模型中的抗血管生成活性有关。
猴多种口服剂量实验
在第1和14个给药日的样品中，测定来自5mg/kg每日2次(BID)多次口服给药剂量组的猴血浆中化合物1的代谢情况。一种通过去甲基化而产生的代谢产物(化合物3)是通过LC/UV和LD/MS/MS而鉴定的。母(P)化合物1产生的m/z＝393.3的M+H+离子，其色谱保留时间为18.3分钟。去甲基的代谢产物(P-CH3)经鉴定，其m/z＝379.3(M+H+)，色谱保留时间为18.1分钟。代谢产物和化合物1间的14道尔顿的质量差别与去甲基后的化合物1相一致。代谢产物的质量和色谱保留时间与单独合成的化合物3是一致的。在此剂量水平，未检测到化合物1的哌嗪N-氧化物(N-氧化物化合物2)相应的代谢产物。在356nm的吸收谱测定中，位于17.7和18.5分钟的UV信号处的成分，通过与化合物1的UV谱相比较并且由于它们在空白血浆中同样存在(时间0，给药第1天)，而被确定是基质成分而非代谢产物。
去甲基代谢产物的评估水平在表20中给出。代谢产物的评估水平(以化合物1等价物形式)，是基于代谢产物与此分析中获得的化合物1的UV吸收峰高度比，用此吸收率之比乘以先前定量分析研究的相同样品中已确定的化合物1的水平来外推代谢产物的水平。发现在所有的合并(pooled)时间点，母化合物的丰度均高于代谢产物的丰度。发现在第14日的样品中化合物1的水平相当低，与之相平行的是N-去甲基代谢产物基本检测不到。在给药的第1或14日，血浆样品中未检测到其它的代谢产物，包括共轭相的II型代谢产物(葡萄糖醛酸化物或硫酸盐)。
表10.化合物1的多次口服剂量给药后(5mg/kg，每日2次(BID))，大鼠血浆(N＝2)中化合物1的水平和所评估的化合物1代谢产物的水平。
  剂量(mg/kg/天)a   日   合并的样品时间(hr)   (P-CH3)(ng/ml)b   化合物1(ng/ml)c
  10   1   0   0   0
  10   1   1，2   8.5   28
  10   1   4，8   31   62
  10   1   12，13，14，16，20，24   10   21
  10   14   0   ND   2
  10   14   1，2   ND   4.2
  10   14   4，8   ND   2.2
  10   14   12，13，14，16，20，24   ND   3.2
a.以12小时的时间间隔(T＝0和T＝12小时)对大鼠给药(剂量：5/mg/kg化合物1每日2次)。
b.基于此分析中获得的代谢产物/化合物1的UV吸收峰高度比，用此吸收率之比乘以先前定量分析研究的相同样品中已确定的化合物1的水平，来得出代谢产物的水平。
c.此表中所列出的化合物1水平是在先前的单独研究中已定量水平的平均值。
ND：无法检测到
药效终点分析
收集用化合物1治疗后的小鼠的血浆和肿瘤进行研究，用以评估潜在的药效终点。施用化合物1治疗以后，分析KM12L4a肿瘤中的靶向调节，结果显示VEGFR1、VEGFR2、PDGFRβ和FGFR1的磷酸化以时间依赖性和剂量依赖性方式受到抑制。例如，HMVEC细胞显示出VEGF介导的VEGFR2磷酸化的抑制，其IC50约为0.1μM。此外，用化合物1处理的内皮细胞抑制了VEGF的介导的MAPK和Akt磷酸化。
此外，还在KM12L4A细胞中观察到了时间依赖性和剂量依赖性的对于ERK(MAPK，受体酪氨酸激酶的下游靶标)活化的抑制，，其IC50范围在0.1至0.5μM。(KM12L4A细胞在其表面表达PDGFRβ和VEGFR1/2)。将KM12L4A细胞与化合物1在无血清的DMEM中孵育3h。采集后，将裂解液用SDS-PAGE分离并用磷-ERK1/2和ERK1/2抗体检测。使用了ECL试剂(Amersham)。化合物1对受体磷酸化和ERK活性的抑制效果在治疗后持续了24小时。化合物1以剂量-依赖的方式抑制MV4-11细胞中ERK1/2的磷酸化，其IC50为0.01至0.1μM。
在HCT116人结肠肿瘤模型中观察到了显著的体内活性。在HCT116肿瘤中，化合物1以剂量依赖性和时间依赖性方式抑制ERK(MAPK)的磷酸化，并且在肿瘤组织学分析中观察到了的显著改变。
这些在临床前模型中的PK/PD的评估表明，化合物1表现出对靶受体和下游信号分子ERK(MAPK)的时间依赖性和剂量依赖性的抑制作用。这些研究将有助于鉴别潜在的生物标记，以支持临床试验中化合物1生物活性的监测。
组织分布
将14C-标记的化合物1以单一口服(PO)剂量(5mg/kg)施药给雄性和雌性SpragueDawley(SD)大鼠后，通过全身放射自显影术(WBA)检测其组织中放射性的分布。用于WBA的血液和尸体在给药后24小时内的特定时间点采集。用液体闪烁计数(LSC)来分析血浆中的放射性浓度。
14C-化合物1口服给药后，来自14C-化合物1的放射性在给药后的1小时广泛分布于所有的组织中，在给药后的4小时在大多数组织中达到Cmax。在雄性和雌性组织中放射性的总体分布是相似的。来自14C-化合物1的放射性从组织中的清除率要比从血浆中的清除率慢得多。在雄性和雌性中，最高的14C-化合物1的组织浓度(除了24小时通过胃肠道的情况)，在哈氏泪腺、肾上腺、肾髓质、眼眶内泪腺和眼眶外泪腺中检测到的。来自14C-化合物1的放射性在口服剂量给药后穿过血/脑屏障。
合成了以下各种化合物，并用上述方法对它们进行了测试：
3-{5-[2-(乙基苯胺基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-羟基-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-氨基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-2(1H)-喹啉酮；3-{6-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-羟基-2(1H)-喹啉酮；4-羟基-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-2(1H)-喹啉酮；N，N-二甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；3-{5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；3-{5-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-4-喹啉腈；4-氨基-3-{5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)-1H-苯并咪唑-5-腈；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)-1H-苯并咪唑-6-羰亚酰胺酸酰胺(carboximidamide)；4-氨基-3-[5-(4-吗啉基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-{5-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-{5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[羟基(氧化)氨基]-2(1H)-喹啉酮(4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-[hydroxy(oxido)amino]-2(1H)-quinolinone)；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(1-甲基-3-哌啶基)氧]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-6-氯-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-6-氯-3-{5-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-6-[羟基(氧化)氨基]-3-{5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-{5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-吡啶基甲氧基)-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-6-氟-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-2-基}-6-氟-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(甲基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(乙基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(4-哌啶基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-氟苯胺基)-2(1H)-喹啉酮；4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-2(1H)-喹啉酮；4-苯胺基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(甲氧基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(1H-咪唑-5-基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-吗啉基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-肼基-2(1H)-喹啉酮；4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(1H)-喹啉酮；4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-羟乙基)氨基]-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-(甲氧基氨基)-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(3-哌啶基氨基)-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(3-哌啶基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]-2(1H)-喹啉酮；4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(3-吡咯烷基氨基)-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-氨基-4-甲基戊基)氨基]-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-氨基-3-甲基丁基)氨基]-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-哌啶基氨基)-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-氨基环己基)氨基]-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；4-[(2-氨基环己基)氨基]-3-[5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基苯并[g]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[6-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(6-甲基-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；{4-[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯；4-氨基-3-{6-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；3-[6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氨基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[6-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；4-氨基-5-(甲氧基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮4-氨基-3-{6-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；{4-[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]哌嗪-1-基}乙酸；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5，6-二氯-3-{5-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5，6-二氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[(吡啶-2-基甲基)氧]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(吡啶-2-基甲基)氧]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(吡啶-4-基甲基)氧]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5，6-二氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；3-{5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(3-吗啉-4-基丙基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氟-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(6-氟-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(四氢呋喃-2-基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氟-3-(6-氟-5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[6-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{[2-(甲氧基)乙基]氧}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[4，6-二氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-5-氟喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-(1H)-酮；4-氨基-5-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-氯-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(6-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{6-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[6-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-氨基-3-(5-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-硝基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(1-氧化硫代吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；3-{5-[(4-乙酰哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氨基喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯；4-氨基-3-[5-(1，3’-二吡咯烷-1’-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(吡啶-3-氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5，6-二(甲氧基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-氨基-3-{5-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(4-环己基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-{[2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯；4-氨基-3-[5-({(5R)-5-[(甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-{5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-[5-(哌啶-3-基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-5-氟-3-{5-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}喹啉-2(1H)-酮；4-{[2-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯；4-氨基-5-氟-3-[5-(哌啶-3-基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-溴喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；N，N-二甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-氨基-3-(5-噻吩-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；2-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；4-氨基-6-碘代-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-氨基-3-(5-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-6-碘代喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-腈；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氯喹啉-2(1H)-酮；1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酰胺；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)--氟-7-[(3-羟基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-硝基苯基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-氟喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6，7-二氟-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3-硝基苯基)喹啉-2(1H)-酮；1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-羧酰胺；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基喹啉-2(1H)-酮；6-(3-乙酰苯基)-4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氯喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氟-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-7-吗啉-4-基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(环丙基氨基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮；N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氟-7-(1H-咪唑-1-基)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-哌啶-1-基喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(1-苯并噻吩-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-吡咯烷-1-基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；1-[4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-羧酸乙酯；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-乙基苯基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-[(2-甲基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-(2，4-二氯苯基)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮；4-羟基-3-(1H-咪唑并[4，5-f]喹啉-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-羟基-3-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1， 2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸；4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酰胺；N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺；3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸；4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸；N-{3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯基}乙酰胺；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-氯-6-(2-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基]苯甲酰胺；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-7-(甲氧基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(二甲基氨基)-6-碘代喹啉-2(1H)-酮；3-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸；4-[4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-7-哌啶-1-基-1，2-二氢喹啉-6-基]苯甲酸；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-(甲氧基)-6-[4-(甲基磺酰)苯基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-8-甲基喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[3-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6，7-二氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-({[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基)-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-{[(1R)-1-(氨基甲基)丙基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-{[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]氨基}-6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-{[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[(2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]氨基}-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；4-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-({[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基)-6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(吡咯烷-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(2-哌啶-2-基乙基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；7-氯-3-(5-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；6-氯-4-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(甲氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮；和6-(3-氨基苯基)-4-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮。
在一些实施方案中，本发明提供了：抑制丝氨酸/苏氨酸激酶或酪氨酸激酶的方法，所述酪氨酸激酶选自Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FLT-3或Tie-2；治疗由丝氨酸/苏氨酸激酶或酪氨酸激酶介导的生物病症的方法，所述酪氨酸激酶选自Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FLT-3或Tie-2；以及在制造用于抑制或治疗由丝氨酸/苏氨酸激酶或酪氨酸激酶介导的生物病症的药物中的应用，所述酪氨酸激酶选自Fyn、Lck、c-Kit、c-ABL、p60src、FGFR3、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FLT-3或Tie-2。在这些实施方案中，所述化合物选自以下物质之一：上面列出的化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐、该化合物的对映体或非对映体、该互变体的对映体或非对映体、该化合物的药学上可接受的盐的对映体或非对映体、该互变体的药学上可接受的盐的对映体或非对映体，或化合物、对映体、互变体或盐的混合物。在一些此类实施方案中，本发明提供了化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐或该互变体的药学上可接受的盐，或其混合物。本发明还提供了用这些化合物抑制本文所述的任何丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和用这些化合物治疗由任何丝氨酸/苏氨酸激酶介导的生物病症的方法。
应理解，本发明不限于这里列出的用于说明的实施方案，而是包括以下权利要求范围内其所有的形式。

Claims (5)

1.一化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们的混合物的用途，用于制备药物，所述药物用于在对象内治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的生物症状，所述生物症状是多发性骨髓瘤，且所述多发性骨髓瘤表达成纤维细胞生长因子受体3，
其中，所述化合物具有以下结构式
Figure FSB00000122562000011
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述结构I的化合物或其互变体的乳酸盐被用于制备所述药物。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述生物症状是具有t(4；14)染色体易位的多发性骨髓瘤。
4.如权利要求1-3任一所述的用途，其特征在于，所述生物症状是具有多发性骨髓瘤细胞的多发性骨髓瘤，且在用该药物治疗后所述多发性骨髓瘤细胞内诱导程序性细胞死亡。
5.如权利要求1-3任一所述的用途，其特征在于，所述治疗降低溶骨性骨流失。
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