TWI648266B - 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之喹㗁啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種能夠抑制激酶之化合物，其用於治療由該等激酶介導之疾病或病症，其具有式(I)之結構：

Description

作為第III型受體酪胺酸激酶抑制劑之喹㗁啉化合物
本發明係關於用於治療之新穎的化合物及方法，尤其某種經取代之喹㗁啉化合物及其在抑制、調節及/或調控第III型受體酪胺酸激酶中之用途。
受體酪胺酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)係蛋白激酶的亞家族。第III型受體酪胺酸激酶包括PDGFRα、PDGFRβ、FLT3、c-KIT及CSF-1R牽涉於許多增生性疾病、發炎性疾病及自體免疫疾病中。第III型受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑為治療此等疾病提供合理的方法。 CSF-1R (M-CSFR)係巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF或CSF-1)之受體。CSF-1與其受體之結合活化信號轉導路徑，包括PI3K/Akt及MAPK路徑，引起單核球/巨噬細胞譜系之細胞的增殖、存活、活動及分化。CSF-1R及/或其配位體之表現或活化升高已在多種癌症中發現，且升高之M-CSF含量與某些癌症中之不良預後相關。M-CSF係細胞介素中之一員，該細胞介素牽涉於募集腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage，TAM)，以促使腫瘤血管生成及腫瘤進展至癌轉移。CSF-1R之活化亦導致破骨細胞前驅體之增殖及分化，進而介導骨骼再吸收之過程。因此抑制CSF-1R具有癌症治療的效果，尤其是癌症侵入、血管生成、癌轉移、免疫耐受及骨轉移之治療。因為CSF-1R在破骨細胞生物學中之作用，故CSF-1R也是骨質疏鬆、發炎性關節炎及其他發炎性骨侵蝕的重要治療標靶。 血小板生長因子受體(Platelet growth factor receptor，PDGFR)激酶的受體酪胺酸激酶牽涉各種增生性病症，諸如神經膠質瘤、肉瘤、慢性骨髓單核球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CML)及胃腸道病症，使其成為抗腫瘤治療的潛力標靶。 FLT3在造血幹細胞之增殖及分化中扮演重要的角色。目前有許多FLT3抑制劑正在開發中，其中有一些藥物已顯示出令人信服之抗AML臨床效果。FLT3受體也表現於樹突狀細胞之前驅細胞，抑制FLT3會減低樹突細胞介導之發炎性及自體免疫反應。 c-KIT (或SCFR)係PDGFR家族的另一成員，c-KIT突變係與胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、肥大細胞/骨髓白血病、精原細胞瘤/無性細胞瘤及黑色素瘤相關。格列衛(Gleevec)在2002年獲得FDA批准用於c-KIT介導之GIST。 雖然多種酪胺酸激酶抑制劑已顯示為有用的療法，但仍存在對第III型激酶抑制劑的需求。
本發明係關於抑制諸如CSF-1R、c-KIT及/或PDGFR激酶之激酶之新穎的抑制劑，其用於治療由該等激酶介導之疾病或病症，例如癌症、自體免疫疾病及骨骼再吸收性疾病。 本發明之實施例係基於出人意料的發現，即某些喹㗁啉化合物可抑制第III型受體酪胺酸激酶 (例如PDGFRα、PDGFRβ、FLT3、c-KIT及CSF-1R)之活性。該等化合物適用於調控CSF-1R、FLT3、c-KIT及/或PDGFR激酶(包括CSF-1R、FLT3、c-KIT及/或PDGFR激酶之野生型及/或突變形式)之活性的醫學治療、醫藥組合物及方法。此等特性允許此等喹㗁啉化合物應用於治療蛋白酪胺酸激酶相關疾病及/或病狀。 根據本發明之實施例，化合物可具有通式I：式(I) 其立體異構體或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、U、Z、G、R1 、R2 及R3 係如本文所定義。 本發明之一個態樣係關於醫藥組合物，其包含式I化合物及載劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明之另一態樣係關於抑制哺乳動物中之第III型受體酪胺酸激酶(諸如PDGFR、CSF-1R、FLT-3及/或c-KIT)的方法。根據本發明之實施例之方法包含：向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於治療哺乳動物中選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及灼痛疾病或病症的方法。根據本發明之實施例之方法包含，向該有需要之哺乳動物投予治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於式I化合物之用途，其用於製造供治療哺乳動物中選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及灼痛之疾病或病症用的藥劑。 本發明之另一態樣係關於式I化合物或其醫藥組合物，其用於治療哺乳動物中選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及灼痛之疾病或病症。 本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物、其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 本發明之其他態樣及優勢將自以下描述及所附申請專利範圍顯而易見。
雖然將描述所列舉之實施例，但應理解其並非意欲將本發明限制至彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可包括在如由申請專利範圍所界定之本發明範疇內。 術語「烷基」係指含有(除非另外說明)1至20個碳原子的直鏈或分支鏈單價飽和烴。此描述中之數值範圍意欲包括所定義範圍內之任何數值，如同個別數值已經分別揭示。舉例而言，1至20個碳之烷基應包括C1 、C2 、……C20 以及C1 -C20 、C1 -C15 、C1 -C10 、C1 -C6 、C1 -C4 等。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。 術語「烯基」係指含有2至20個碳原子(例如C2 -C10 )及一或多個雙鍵的直鏈或分支鏈單價烴。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基及1,4-丁二烯基。 術語「炔基」係指含有2至20個碳原子(例如C2 -C10 )及一或多個參鍵的直鏈或分支鏈單價烴。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基及2-丁炔基及1-甲基-2-丁炔基。 術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中該烷基部分係如上文所定義。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 如本文所定義，術語「醯氧基」係指-O-C(O)-R基團，其中R可為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。 術語「胺基」係指NH2 。術語「烷基胺基」係指-N(R)-烷基，其中「烷基」係如上文所定義且R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。 術語「環烷基」係指具有3至30個碳原子(例如C3 -C6 或C3 -C12 )的單價飽和烴環系統。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及金剛烷基。 術語「環烯基」係指具有3至30個碳(例如C3 -C6 或C3 -C12 )及一或多個雙鍵的單價非芳族烴環系統。實例包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。 術語「雜環烷基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S或Se)的單價非芳族5至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系統。雜環烷基之實例包括哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、二氧環己烷基、嗎啉基及四氫呋喃基。 術語「雜環烯基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S或Se)及一或多個雙鍵的單價非芳族5至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系統。 術語「芳基」係指單價6碳單環、10碳雙環或14碳三環芳環系統。芳基之實例包括苯基、萘基及蒽基。 術語「芳氧基」係指-O-芳基，其中「芳基」係如上文所定義。術語「芳基胺基」係指-N(R)-芳基，其中「芳基」係如上文所定義且R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。術語「雜芳基」係指具有一或多個雜原子(如O、N、S或Se)的單價芳族5至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系統。雜芳基之實例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、吡咯基、異喹啉基、嘌呤基、噁唑基、吡唑基及咔唑基。在所有此等術語中，「芳基」部分係如上文所定義。 上文所描述之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、芳基及雜芳基可為經取代或未經取代之部分。胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基及雜芳基上之可能的取代基包括C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、C1 -C20 雜環烷基、C1 -C20 雜環烯基、C1 -C10 烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C1 -C10 烷基胺基、芳基胺基、羥基、鹵基、側氧基(O=)、硫酮基(S=)、硫基、C1 -C10 烷硫基、芳基硫基、C1 -C10 烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基胺基、胺基醯基、胺基硫醯基、甲脒基、氫硫基、醯胺基、硫脲基、硫氰基、磺醯胺基、胍、脲基、氰基、硝基、醯基、硫醯基、醯氧基、胺甲醯胺基、胺甲醯基(-C(O)NH2 )、羧基(-COOH)及羧酸酯。烷基、烯基或炔基上之可能的取代基包括除C1 -C10 烷基外所有的上文所列舉之取代基。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基亦可彼此稠合。 本文提供適用於治療或預防由蛋白酪胺酸激酶如CSF-1R調控/介導(或與其相關)之疾病、病狀及/或病症的化合物及其醫藥組合物。 本發明之實施例係關於式I化合物：式(I) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽， 其中： X係選自由以下組成之群：CR4 R5 、NR6 、O及S； Z係選自由-NR7 -及-O-組成之群； U為N或CR8 ； G係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、環烷基、雜環、烯及炔，其中之每一者視情況經氫、氘、鹵素、氰基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基巰基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 二烷基胺基及C3 -C6 環烷基取代。 R1 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 二烷基胺基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烯基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 二烷基胺基、C3 -C6 環烷基胺基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、芳基、3至6員雜環基及5至6員雜芳基，其中烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基胺基、環烷氧基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及環丙基取代； R2 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 二烷基胺基、C1 -C6 烷氧基、羧酸、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基及C1 -C6 二烷基胺基羰基； R3 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基胺基及C1 -C6 二烷基胺基； R4 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及芳基； R5 係選自由以下組成之群：氫、氘、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基； R6 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基； R7 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；且 R8 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基胺基及C1 -C6 二烷基胺基。 根據本發明之一些實施例，式1化合物可包含： G選自：其中 R9 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 烷基、C1 -C6 二烷基胺基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、C1 -C6 二烷基胺基、C1 -C6 烷氧基、羧酸、羰基C1 -C6 烷氧基、羰基C1 -C6 烷基胺基及羰基C1 -C6 二烷基胺基；且 R10 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基。 根據本發明之一些實施例，式1化合物可包含： G選自：其中 R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 二烷基胺基、C1 -C6 烷氧基、羧酸、羰基C1 -C6 烷氧基、羰基C1 -C6 烷基胺基及羰基C1 -C6 二烷基胺基；且 R12 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基。 根據本發明之一些實施例，式1化合物可包含： G選自：其中 R13 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 二烷基胺基、C1 -C6 烷氧基、羧酸、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基及C1 -C6 二烷基胺基羰基。 根據本發明之一些實施例，式1化合物可包含： G選自：其中 R14 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 二烷基胺基、C1 -C6 烷氧基、羧酸、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基及C1 -C6 二烷基胺基羰基；且 Q選自NR15 、O及S，其中R15 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基。 根據本發明之一些實施例，式1化合物可包含： G選自：其中 R16 係選自由以下組成之群：氫、氘、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、3至6員雜環基、5至6員雜芳基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基及C1 -C6 二烷基胺基羰基。 熟習此項技術者應理解，在上述式(I)中，不同的取代基的所有可能的組合或排列均在本發明之範疇內。可利用易於獲得的材料/試劑及已知的化學反應製備此等化合物。基於此項技術中之常識及本發明中之教示，熟習此項技術者應能夠在無過度實驗的情況下製備及使用此等化合物。 以下反應流程(反應流程1至反應流程15)提供可用於製備式(I)化合物之例示性程序。然而，熟習此項技術者應理解，此等實例僅用於說明且其修改或變化形式在不背離本發明之範疇的情況下為可能的。根據本發明之實施例合成之喹㗁啉化合物可用任何已知的技術純化，諸如藉由快速管柱層析、高效液相層析、結晶或任何其他適合之方法進行。 中間物I 反應流程1.化合物1 (1.0當量)與醇(G-CH2 -OH，1.0當量)於四氫呋喃(0.2 M)之溶液中添加氫化鈉(1.1當量)並在0℃下攪拌。3.0小時後，利用TLC追蹤反應並以飽和氯化銨溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併後以硫酸鈉乾燥，且濃縮。 化合物2 (1.0當量)於乙醇與水中之溶液中添加鐵粉(3.0當量)及一滴濃鹽酸。將混合物回流6.0小時後過濾。濾液以乙酸乙酯稀釋，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥後，濃縮並由管柱層析純化，得到化合物3 。 中間物II 反應流程2.2-氟-5-硝基吡啶4 (1.0當量)與胺(G-CH2 -HN-R7 ，1.0當量)於四氫呋喃(0.2 M)之溶液中添加三乙胺(1.1當量)並在25℃下攪拌。3.0小時後，利用TLC追蹤反應並加入飽和食鹽水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併後以硫酸鈉乾燥，且濃縮。 化合物5 (1.0當量)於乙醇與水中之溶液中添加鐵粉(3.0當量)及一滴濃鹽酸。將混合物回流6.0小時後過濾。濾液以乙酸乙酯稀釋，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥後，濃縮並由管柱層析純化，得到化合物6 。 中間物III 反應流程3.化合物7 (1.0當量)與烷基氯化物(G-CH2 -Cl，1.1當量)於四氫呋喃之溶液中添加碳酸鉀(1.5當量)並在25℃下攪拌。6.0小時後，利用TLC追蹤反應並以1 N鹽酸淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併後以硫酸鈉乾燥，且濃縮。 化合物8 (1.0當量)於乙醇與水之溶液中添加鐵粉(3.0當量)及一滴濃鹽酸。將混合物回流6.0小時後過濾。濾液以乙酸乙酯稀釋，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥後，濃縮並由管柱層析純化，得到化合物9 。 中間物IV 反應流程4.4-硝基苯胺10 (1.0當量)與醛(G-CHO，1.0當量)之二氯甲烷(0.2 M)溶液在25℃，氮氣下攪拌。以小份方式添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5當量)並將反應混合物在25℃下攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併後以硫酸鈉乾燥，且濃縮。 化合物11 (1.0當量)於乙醇與水之溶液中添加鐵(3.0當量)及一滴濃鹽酸。將混合物回流6.0小時後過濾。濾液以乙酸乙酯稀釋，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥後，濃縮並純化，得到化合物12 。 中間物V 反應流程5.化合物13 (1.0當量)於乙腈(0.2 M)溶液中添加粉末狀碳酸鉀(1.2當量)並逐滴添加烷基氯化物(G-CH2 -Cl，1.1當量)。混合物在氮氣下劇烈攪拌3小時後，經過濾及濃縮得到固體狀之產物。 化合物14 (1.0當量)於二氯甲烷(2.0 M)之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(mCPBA，80-85%，1.3當量)。在25℃下攪拌3.0小時並由TLC監測反應。濃縮溶劑至其一半體積並過濾以移除沈澱的mCPBA。並用5%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌濾液。隨後在減壓下移除溶劑，得到油性殘餘物。在0℃下將此油性殘餘物溶於甲醇中並添加2.5 M氫氧化鈉水溶液。在1.5小時之後，用2 M鹽酸酸化反應物並以乙酸乙酯萃取來分離產物。有機層經合併後以硫酸鈉乾燥，濃縮並純化，得到化合物15 。 中間物VI 反應流程6.4-乙醯氧基苯胺16 (1.0當量)與醛(G-CHO，1.0當量)之二氯甲烷(0.2 M)溶液在25℃氮氣下攪拌。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5當量)並在25氮氣下攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後混合物以乙酸乙酯萃取三次，有機層合併後以硫酸鈉乾燥，且濃縮。 化合物17 與氫氧化鋰於甲醇與水之溶液中25℃下攪拌2.0小時。用2 M鹽酸水溶液酸化混合物並以乙酸乙酯萃取來分離產物。有機層經合併後以硫酸鈉乾燥，濃縮並純化，得到化合物18 。 中間物VII 反應流程7.經取代之喹㗁啉酮(19 )於乙酸(0.1 M)之溶液中緩慢地加入 (1.0當量)，在室溫下攪拌反應1.5小時。所得固體藉由過濾收集並用己烷洗滌，得到7-溴-取代之喹㗁啉酮20 。 將化合物20 (1.0當量)於磷醯氯(1.0 M)中之懸浮液加熱至回流並持續6小時。隨後將溶液冷卻至室溫並用水淬滅並以過濾收集固體，得到7-溴-2-氯取代之喹㗁啉21 ，不需純化即可進行下一步驟。 中間物VIII 反應流程8.將乙醛酸或乙醛酸烷基酯與3-取代-4-氯苯-1,2-二胺22 於有機溶劑中攪拌，經純化所得產物為7-氯-取代之喹㗁啉酮23 。 將7-氯-取代之喹㗁啉酮23 (1.0當量)於磷醯氯(1.0 M)中之懸浮液加熱至回流並持續6小時。隨後將溶液冷卻至室溫並用水淬滅並以過濾收集固體，得到2,7-二氯-取代之喹㗁啉24 ，不經純化即可進行下一步驟。 中間物IX 反應流程9.室溫下2-氯-取代之喹㗁啉25 (1.0當量)於醇(ROH，0.5 M)溶液中加入碳酸鉀(1.1當量)並在40℃加熱反應2小時。冷卻後，過濾反應混合物並在真空中濃縮。所得殘餘物以乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到化合物26 。 中間物X 反應流程10.室溫下2-氯-取代之喹㗁啉27 (1.0當量)於胺(R'RNH，0.5 M)溶液中加入三乙胺(1.1當量)並在60℃加熱反應2小時。冷卻後，過濾反應混合物並在真空中濃縮。所得殘餘物以乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到化合物28 。 中間物XI 反應流程11.7-溴-取代之喹㗁啉29 (1.0當量)於硫酸中之溶液中添加硝酸。在室溫下攪拌反應8小時。將混合物傾於冰水中，並過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，得到7-溴-8-硝基-取代之喹㗁啉30 。 7-溴-8-硝基-取代之喹㗁啉30 (1.0當量)於乙酸乙酯與二甲基甲醯胺(6:1)混和溶液中添加氯化錫(II) (SnCl2 ；10.0當量)。在100℃下攪拌反應16小時。冷卻後，混合物在真空中濃縮，所得殘餘物用乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到6-溴-取代之喹㗁啉-5-胺31 。 中間物XII 反應流程12.在-10℃下將7-溴-取代之喹㗁啉-5-胺32 (1.0當量)、氯化氫(1.5當量)與亞硝酸鈉(1.1當量)之水溶液加入碘化鉀(1.2當量)。於室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑，經由矽膠管柱層析純化得到7-溴-8-碘-取代之喹㗁啉33 。 密封管中加入7-溴-8-碘-取代之喹㗁啉33 (1.0當量)、氰化鉀(2.0當量)、碘化亞銅(1.1當量) 、單水合1,10-啡啉(0.2當量)與二甲基甲醯胺於110℃下加熱24小時。將反應混合物過濾並以甲醇洗滌，於真空下移除溶劑。用乙酸乙酯稀釋粗反應混合物，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。減壓下移除乙酸乙酯再經由矽膠管柱層析純化得到7-溴-8-氰基-取代之喹㗁啉34 。 最終產物I 反應流程13.將取代之喹㗁啉35 (1.0當量)、碳酸銫(3.0當量)、醋酸鈀(II) (0.1當量)、化合物36 (1.0當量)與xantphos(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃) (0.02當量)於1,4-二噁烷(0.3 M) 在110℃下加熱2小時。將溶液過濾，以甲醇洗滌並在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析純化得到最終化合物37 。 最終產物II 反應流程14.化合物37 (1.0當量)與烷基鹵化物(R6 -X，1.0當量)於四氫呋喃(0.2 M)溶液中加入氫化鈉(1.1當量)並在0℃下攪拌。3.0小時後，反應利用TLC追蹤並以飽和氯化銨溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物三次。有機層經合併後以硫酸鈉乾燥，且濃縮。經由矽膠管柱層析純化得到最終化合物38 。 最終產物III 反應流程15.將取代之喹㗁啉39 (1.0當量)、碳酸銫(3.0當量)、CuI (0.1當量)與化合物40 (1.0當量)之二甲基甲醯胺(0.3 M)溶液於110℃下加熱2小時。將溶液過濾，用甲醇洗滌並在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析純化得到最終化合物41 。 最終產物IV 反應流程16鹵化物43 (1.2當量)於甲苯/乙醇(0.2 M)混合溶液中添加喹㗁啉化合物42 (1.0當量)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.05當量)及碳酸銫(1.2當量)並在100℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫並以矽藻土過濾。濾液於真空中濃縮再以層析法純化得到最終化合物44 。 最終產物V 反應流程17 17化合物45 (1.0當量)與炔鹵化物(1.0當量)於四氫呋喃(0.2 M)溶液中加入氫化鈉(1.1當量)並在0℃下攪拌。反應在3.0小時之後，以TLC追蹤反應並用飽和氯化銨溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併後以硫酸鈉乾燥，且濃縮。經由矽膠管柱層析純化得到最終化合物46 。 上述反應步驟說明如何製備本發明之喹㗁啉化合物。此項技術中所涉及的反應與反應所使用的試劑為熟習此項技術者眾所皆知的。因此，基於上述教示內容與此項技術中之常識，如本文中所定義之各種取代基喹㗁啉化合物可由熟習此項技術者在無需創造性努力的情況下製備。 式I化合物展現出如PDGFR、CSF-1R、FLT3及c-KIT之蛋白酪胺酸激酶之新穎的強力抑制劑，可用於預防及治療由此等激酶所引起的病症。 式I化合物在選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及灼痛之疾病或病症的治療中可具有治療價值。 根據本發明之一些實施例，式I化合物適用於纖維化疾病之治療。纖維化之實例包括特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、腎源性基因系統性纖維化(nephrogenic genic systemic fibrosis，NSF)、肝硬化、糖尿病誘發性腎病、心臟纖維化(例如，心內膜心肌纖維化)、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、克羅恩氏病(Crohn's disease)、瘢痕瘤形成、硬皮病及全身性硬化症。纖維化疾病之額外實例包括局部區段性腎小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis，FSGS)、全身性硬化症中之間質性肺病(interstitial lung disease in systemic sclerosis，SSc-ILD)、原發性膽汁性肝硬化、乙醇性肝硬化、間質纖維化及腎小管萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy，CAD)、增生性玻璃體視網膜病變及疤痕(肥厚性及瘢痕瘤)。 根據本發明之一些實施例，式I化合物適用於治療骨相關疾病，包括轉移性骨病、治療誘發性骨質流失、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病(Paget's disease)及牙周病。骨質疏鬆症可能歸因於(1)女性的停經，(2)男性或女性的衰老，(3)導致未能達至骨質峰值之童年及青春期期間的次最佳骨生長，及/或(4)繼發於其他疾病狀況、飲食障礙、藥物及/或醫學治療(例如，起因於用糖皮質激素、芳香酶抑制療法或抗雄激素療法之治療)之骨質流失。 其他可根據本發明治療之溶骨疾病為更局部的。具體實例為轉移性腫瘤誘發性骨質溶解。在此情況下，骨癌或骨轉移導致局部骨質溶解，其引起疼痛、骨無力及骨折。此類局部骨質溶解亦允許腫瘤藉由在骨中為其產生更多空間並自骨基質釋放生長因子而長得更大。當前已知會導致腫瘤誘發性骨質溶解的癌症包括血液系統惡性疾病(例如，骨髓瘤及淋巴瘤)及實體腫瘤(例如乳房、前列腺、肺、腎及甲狀腺)，本發明涵蓋治療所有該等疾病。 根據本發明之一些實施例，式I化合物適用於治療癌症及增生性病症。實例包括多發性骨髓瘤、急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤、骨之巨細胞瘤(亦稱為骨巨細胞瘤(osteoclastome))、腱鞘之巨細胞瘤(亦稱為腱鞘巨細胞瘤或TGCT)、腫瘤轉移至其他組織、其他慢性骨髓增生性疾病(諸如骨髓纖維化及色素沉著絨毛結節性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS))。 根據本發明之一些實施例，式I化合物適用於治療自體免疫病症及發炎性疾病，包括(但不限於)類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、成人斯蒂爾病(Adult Still's)、絲球體腎炎、骨質疏鬆症、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、噬血細胞症候群、多中心網狀組織細胞增多病、佩吉特氏病、原發性硬化性膽管炎及移植排斥反應(包括肝、腎及心/肺移植)。 根據本發明之一些實施例，式I化合物適用於治療心血管疾病。心血管疾病之實例包括動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、冠狀動脈疾病、缺血/再灌注、高血壓、再狹窄、肺動脈高血壓及動脈發炎。心血管疾病之額外實例包括急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDA)、動靜脈(arteriovenous，AV)瘺通暢及靜脈閉塞性疾病(post-HSC/BMT)。 根據本發明之一些實施例，式I化合物適用於治療疼痛。在一個實施例中，式I化合物適用於治療因神經損傷所致之疼痛。在一個實施例中，式I化合物適用於治療與不存在神經損傷之神經發炎(神經炎)相關之神經痛。此類疼痛症候群包括背痛、顳下頜關節(temporomandibular joint，TMJ)病症及類風濕性關節炎。 本文所提及之喹㗁啉化合物可含有一個非芳族雙鍵及一或多個不對稱中心，例如，在與核心芳環連接之取代基中。因此，此等化合物可以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體、非對映異構混合物形式及順式或反式異構形式出現。所有此類異構形式係在本發明之範疇內。本發明之喹㗁啉化合物可具有酸性或鹼性官能基(例如，在取代基上)，其可形成鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。此類鹽之形成係製藥行業中之例行實作。可使用之具有本發明之喹㗁啉化合物之鹽的實例包括，例如用於鹼性官能基之鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽等，及用於酸性官能基之氫氧化物、銨、烷基銨等，。此類喹㗁啉鹽係在本發明之範疇內。類似地，酸性或鹼性基團可經官能化，例如成為酯。此類官能化之衍生物將在活體內水解。因此，此類衍生物可充當本發明之喹㗁啉化合物的前藥。前藥之形成僅涉及常規技能且熟習此項技術者應知道在無過度實驗的情況下怎樣製備及使用此類前藥。 亦在本發明之範疇內的為(1)一種醫藥組合物，其含有有效量之本發明之喹㗁啉化合物中之至少一者及醫藥學上可接受之載劑，(2)一種治療蛋白激酶相關疾病(例如，癌症)的方法，其藉由向需要該治療之個體投與有效量之此類喹㗁啉化合物來進行，及(3)一種降低至少一種蛋白激酶之活性的方法，其藉由使至少一種蛋白激酶與本發明之喹㗁啉化合物中之至少一者接觸來進行。 如本文中所用，術語「蛋白激酶相關疾病/病症」或「蛋白激酶相關聯疾病/病症」或「由蛋白激酶調控之疾病/病症」係指特徵在於異常蛋白激酶(protein kinase，PK)活性之疾病或病況或可用改變至少一種PK之活性來治療的疾病或病況。異常PK活性可起因於升高的PK表現量或存在正常情況下不會發生的PK表現。本文所述之PK相關疾病/病症包括(但不限於)癌症、糖尿病、過度增殖病症、腎臟的過度增生性病症、腎病、馮希伯-林道疾病(von Hippel-Lindau disease)、再狹窄、纖維化、牛皮癬、骨關節炎、類風濕性關節炎、發炎性病症、諸如自體免疫疾病(例如AIDS、狼瘡等)之免疫病症、心血管病症(例如動脈粥樣硬化)及諸如異常血小管生成之血管增生性病症。 術語「治療」係指向患有蛋白激酶相關疾病/病症或具有其症狀或接近其之傾向的個體投與喹㗁啉化合物，目的為治癒，癒合，減輕，緩解，改變，治療，改善，改進，影響或減少該病症、該病症症狀或接近該病症之傾向的風險。舉例而言，治療癌症係指治療引起對癌症生成或癌細胞生長的抑制、癌症生長的消退(亦即其降低可偵測癌症之大小)或癌症的消失。 術語「有效量」係指在個體中帶來預期治療效果所需之活性劑的量。如熟習此項技術者所認識到的，有效量可能視給藥途徑、賦形劑使用情況及與其他藥劑聯合使用之可能性而變化。有效量之確定僅要求常規技能，且熟習此項技術者應能在無過度實驗的情況下確定用於預定用途的該等有效量。需要治療之個體可為哺乳動物。術語「哺乳動物」係指人類或非人類哺乳動物，例如狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、馬、大鼠或小鼠。 為實踐本發明之方法，上文所描述之醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰內、經陰道或經由植入式儲集器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、腦幹內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。根據本發明之一些實施例，本發明之喹㗁啉化合物可靜脈內投與，適合之載劑可包括(但不限於)生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(phosphate buffered saline，PBS)，及含增稠劑及助溶劑之溶液，諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物。 無菌可注射組合物，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑(諸如TWEEN 80)及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用的為甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質(例如合成單甘油酯或二甘油酯)。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似分散劑。出於調配之目的，亦可使用其他常用界面活性劑(諸如Tween或Span)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的其他類似乳化劑或生物可用性增強劑。 經口投與之組合物可為任何經口可接受的劑型，包括(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及無水玉米澱粉。當水性懸浮液或乳劑經口投與時，活性成分可與乳化劑或懸浮劑組合懸浮或溶解於油相中。視需要可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。經鼻氣霧劑或吸入組合物可根據醫藥調配技術中熟知之技術製備。含有喹㗁啉化合物之組合物亦可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。 醫藥組合物中之載劑在與調配物之活性成分相容(且較佳能夠使其穩定)且對待治療之個體無毒的意義上應為「可接受的」。與活性喹㗁啉化合物形成可溶性更大的複合物的一或多種助溶劑(例如環糊精)可用作用於傳遞活性化合物的醫藥載劑。其他載劑之實例包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及月桂基硫酸鈉。 在不進一步詳細描述的情況下，咸信以上描述已充分實現本發明。因此，以下實例應理解為僅為說明性的且無論如何不以任何方式限制本發明之其餘部分。實例 在表1中列舉例示性喹㗁啉化合物。在表2中提供其質量計算值及觀測的ESI-MS資料。表 1. 喹㗁啉化合物 表 2. 質量計算值及觀測的ESI-MS資料 生物活性 測試不同式I化合物抑制多種蛋白激酶的能力。下文描述不同分析的簡要描述。 1.生物化學活性 CSF-1R激酶分析 藉由AlphaScreen (PerkinElmer)量測分析法評估本文所揭示之測試化合物對CSF-1R激酶活性之抑制。標準分析條件為含1.25 ng重組CSF-1R激酶(SignalChem)與10 ng生物素結合的聚-(Glu 4: Tyr 1) (Cisbio)之分析緩衝液(10 μM ATP，10 mM MOPs，pH7.0，0.21 mM EDTA，0.5%甘油，1 mg/ml BSA，0.01% 2-巰基乙醇，0.001% Brij35)，最終體積為25 μL。反應在30℃下培育45分鐘並藉由添加5 μL之50 mM EDTA停止。使用AlphaScreen套組分析所得產物並用Enspire Alpha (PerkinElmer)計數。將來自對照反應(完全反應混合物)之示值讀數指定為0%抑制，且將無酶反應之示值讀數指定為100%抑制。利用GraphPad Prism 5軟體測定本發明之喹㗁啉化合物抗CSF-1R激酶之IC50 值。 c-KIT激酶分析 藉由放射線量測分析法評估本文所揭示之測試化合物對c-KIT激酶活性之抑制。標準分析條件為含20 ng重組c-Kit (SignalChem)與2 μg受質聚-(Glu 4: Tyr 1) (sigma)之分析緩衝液於激酶反應緩衝液(10 mM MOPS pH 7.0，0.21 mM EDTA，0.5%甘油，0.001 % Brij-35，0.01 2-巰基乙醇，1 mg/ml BSA，10 mM MgCl2 ，10 mM MnCl2 ，10 μM ATP，0.1 μCi/孔[33 P]-ATP)中，在測試化合物(稀釋於最終濃度4% DMSO中)或DMSO對照存在下，最終體積為25 μl，在30℃下持續60分鐘。藉由添加5 μl 3%磷酸溶液停止反應。隨後於過濾盤(UniFilter-96 GF/B，PerkinElmer)上收集總反應溶液，並用dH2 O洗滌5分鐘20次。將30 μl MicroScint™-20混合物(PerkinElmer)添加至乾燥盤。密封盤並利用TopCount閃爍偵測器(PerkinElmer)計數。將來自對照反應(完全反應混合物)之示值讀數指定為0%抑制，且無酶反應之示值讀數指定為100%抑制。利用GraphPad Prism 5軟體測定本發明之喹㗁啉化合物抗c-KIT激酶之IC50 值。 FLT3激酶分析 藉由放射線量測分析法評估本文所揭示之測試化合物對FLT3激酶活性之抑制。標準分析條件為含5 ng重組FLT3 (Thermo Fisher)與2 μg受質聚-(Glu 4: Tyr 1) (sigma)之分析緩衝液於激酶反應緩衝液(10 mM MOPS pH 7.0，0.21 mM EDTA，0.5%甘油，0.001 % Brij-35，0.01 2-巰基乙醇，1 mg/ml BSA，MgCl2 10 mM，10 μM ATP，0.1 μCi/孔[33 P]-ATP)中，在測試化合物(稀釋於最終濃度4% DMSO中)或DMSO對照存在下，最終體積為25 μl，在30℃下持續60分鐘。藉由添加5 μl 3%磷酸溶液停止反應。隨後於過濾盤(UniFilter-96 GF/B，PerkinElmer)上收集總反應溶液，並用dH2 O洗滌5分鐘20次。將30 μl MicroScint™-20混合物(PerkinElmer)添加至乾燥盤。密封盤並利用TopCount閃爍偵測器(PerkinElmer)計數。將來自對照反應(完全反應混合物)之示值讀數指定為0%抑制，且將無酶反應之示值讀數指定為100%抑制。利用GraphPad Prism 5軟體測定本發明之喹㗁啉化合物抗FLT3激酶之IC50 值。 PDGFRβ激酶分析 藉由放射線量測分析法評估本文所揭示之測試化合物對PDGFRβ激酶活性之抑制。標準分析條件為含10 ng重組PDGFRβ (SignalChem)與2 μg受質聚-(Glu 4: Tyr 1) (sigma)之分析緩衝液於激酶反應緩衝液(10 mM MOPS pH 7.0，0.21 mM EDTA，0.5%甘油，0.001 % Brij-35，0.01 2-巰基乙醇，1 mg/ml BSA，10 mM MgCl2 ，10 mM MnCl2 ，10 μM ATP，0.1 μCi/孔[33 P]-ATP)中，在測試化合物(稀釋於最終濃度4% DMSO中)或DMSO對照存在下，最終體積為25 μl，在30℃下持續60分鐘。藉由添加5 μl 3%磷酸溶液停止反應。隨後於過濾盤(UniFilter-96 GF/B，PerkinElmer)上收集總反應溶液，並用dH2 O洗滌5分鐘20次。將30 μl MicroScint™-20混合物(PerkinElmer)添加至乾燥盤。密封盤並利用TopCount閃爍偵測器(PerkinElmer)計數。將來自對照反應(完全反應混合物)之示值讀數指定為0%抑制，且將無酶反應之示值讀數指定為100%抑制。利用GraphPad Prism 5軟體測定本發明之喹㗁啉化合物抗PDGFRβ激酶之IC50 值。 所選本發明之喹㗁啉化合物抗CSF-1R、c-KIT、FLT3及PDGFRβ之IC50 值彙總在表3中。在表中，符號「+++」意指IC50 低於100 nM，符號「++」意指IC50 係在100 nM至300 nM之間，且符號「+」意指IC50 係在300 nM至1000 nM之間。表 3. 第III型RTK之IC50 值 2.抗增殖活性 如上文所提及，本發明化合物可用於治療蛋白激酶相關疾病或病症。蛋白激酶相關疾病可為癌症、自體免疫疾病或血管增生性病症。癌症可為肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌、宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、腦癌、淋巴瘤或白血病。 使用CellTiter™-96分析法量測化合物對細胞生長之抑制。在CSF-1-依賴性M-NFS-60小鼠骨髓白血病細胞、具有FLT3-ITD突變之FLT3信號依賴性MV4-11人類急性骨髓白血病細胞、具有c-KIT N822K活化突變之c-KIT信號依賴性Kasumi-1人類急性骨髓白血病細胞及含有NRAS G12D突變之THP-1人類急性單核球性白血病細胞中評估化合物之細胞毒性。 M-NFS-60細胞培養 在M-NFS-60細胞增殖分析中測試本文所揭示化合物的細胞內抗CSF-1R活性。M-NFS-60細胞(鼠類骨髓母細胞株)之增殖及存活需依賴著配體M-CSF結合至其受體CSF-1R來驅動。CSF-1R激酶活性的抑制將導致生長降低及/或細胞死亡。M-NFS-60細胞(目錄號CRL-1838)購自於美國菌種保存中心(ATCC, Manassas, VA)。簡言之，細胞在37℃、5% CO2 及95%濕度下，於含有10%優等胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)、0.05 mM 2-巰基乙醇及20 ng/mL小鼠重組巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之RPMI 1640培養基中懸浮生長。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於測試分析。 MV4-11細胞培養 在MV4-11細胞增殖分析中測試本文所揭示化合物的細胞內抗FLT3激酶活性。MV4-11人類急性骨髓白血病細胞具有非配體依賴性FLT3-ITD活化突變，該突變賦予FLT3-ITD依賴性細胞增殖。FLT3激酶活性的抑制將導致生長降低及/或細胞死亡。MV4-11細胞(目錄號CRL-9591)購自於美國菌種保存中心(ATCC, Manassas, VA) 。簡言之，細胞在37℃、5% CO2 及95%濕度下，於含有10%優等熱不活化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)之IMDM培養基中懸浮生長。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於測試分析。 Kasumi-1細胞培養 在Kasumi細胞增殖分析中測試本文所揭示化合物的細胞內抗c-KIT激酶活性。Kasumi人類急性骨髓白血病細胞具有非配體依賴性N822K c-KIT活化突變，因此細胞增殖依賴於c-KIT信號。c-KIT激酶活性之抑制將導致生長降低及/或細胞死亡。Kasumi-1細胞(目錄號CRL-2724)購自於美國菌種保存中心(ATCC, Manassas, VA) 。簡言之，細胞在37℃、5% CO2 及95%濕度下，於含有10%優等胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)之RPMI 1640培養基中懸浮生長。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於測試分析。 THP-1細胞培養 THP-1細胞增殖分析視為反向評估，評估本文所揭示化合物對於抑制各第III型RTK信號依賴性細胞生長的選擇性。THP-1人類急性單核球性白血病細胞具有NRAS G12D突變，其使得細胞增殖不依賴於第III型RTK信號。THP-1細胞(目錄號TIB-202)購自於ATCC。簡言之，細胞在37℃、5% CO2 、95%濕度下，於含有10%優等胎牛血清及0.05 mM 2-巰基乙醇的RPMI 1640中生長。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於測試分析。 將M-NFS-60、Kasumi-1、MV4-11及THP-1細胞接種在96孔盤中，分別殖入2000、64000、6500及5000個細胞/孔，且在37℃、5% CO2 下培育隔夜。隨後，用遞增濃度的測試化合物處理此等接種細胞並且再培育72小時。在培育結束時，添加CellTiter96® AQueous One Solution試劑(Promega)並培育4小時。藉由使用EMax®微量盤讀取器(Molecular Devices)在490 nm下量測吸光度來測定細胞存活。 藉由將生長抑制百分比對化合物濃度繪圖，使用GraphPad Prism 5軟體曲線擬合來計算50%抑制濃度(IC50 )值。所選本發明之喹㗁啉化合物之抗增殖活性在表4中列出。在表中，符號「+++」表示IC50 低於0.3 μM，「++」表示IC50 係在0.3 μM至1 μM之間，且「+」表示IC50 係在1 μm至10 μm之間。表 4. 細胞毒性 3.破骨細胞抗酒石酸酸性磷酸酶分析 將連續稀釋之測試化合物分配於96孔黑色透明底部盤中。以含有10%優等胎牛血清之DMEM培養基來稀釋化合物。將經稀釋之化合物轉移至96孔黑色透明底部盤。每孔在含有核因子κ-β受體活化因子配位體(RANKL)及M-CSF之生長培養基中殖入三千破骨細胞前驅細胞(Lonza, Walkersville, MD)。將盤在37℃、5% CO2 及95%濕度下培育7天以使得破骨細胞前驅細胞分化。在培育期結束時，將來自各孔之50 μL上清液轉移至透明96孔盤。使用酸性磷酸酶分析套組(Sigma, St. Louis, MO)測定上清液樣品中之抗酒石酸酸性磷酸酶活性。使用盤讀取器在550 nm下量測吸光度。將來自對照反應(培養在完全生長培養基混合物中之細胞)之示值讀數指定為0%抑制，且將培養在無RANKL培養基中之細胞之示值讀數指定為100%抑制。在兩重複1 μM藥物濃度處理下評估各化合物對破骨細胞分化的抑制活性。 在下表5中列出在1 μM處理下展現超過50%抗破骨細胞分化抑制活性的式I化合物。表 5. 破骨細胞分化之抑制 本發明之一些實施例係關於治療蛋白激酶相關疾病之方法，該蛋白激酶相關疾病諸如由CSF-1R、FLT3、c-KIT及/或PDGFR激酶介導之疾病或病症或由CSF-1R、FLT3、c-KIT或PDGFR之突變激酶介導之疾病或病症。根據本發明之一個實施例之方法包含向有需要之個體投予有效量之本發明化合物。 雖然已根據有限數目之實施例描述本發明，但有本發明之益處，熟習此項技術者應瞭解，可設計不脫離如本文所揭示之本發明範疇的其他實施例。因此，本發明之範疇應僅受所附申請專利範圍限制。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI648266B_C0001
    或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽，其中：X係選自由以下組成之群：CR4R5、NR6、O及S；Z係選自由-NR7-及-O-組成之群；U為N或CR8；G係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、環烷基、雜環及炔，R1係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C5-C6環烯基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C3-C6環烷基胺基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基、芳基、3至6員雜環基及5至6員雜芳基，其中該烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基胺基、環烷氧基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、醯基、醯氧基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、醯氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4二烷基胺基、C3-C6環烷基、3至6員雜環基、芳基及5至6員雜芳基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C1-C6烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6二烷基胺基；R4係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基及芳基；R5係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基；R6係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基；R7係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基；且R8係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6二烷基胺基。
  2. 如請求項1之化合物，其中G係選自：
    Figure TWI648266B_C0002
    其中R9係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6二烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、羧酸、羰基C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基胺基及羰基C1-C6二烷基胺基；R10係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基；且各n單獨地且獨立地為0、1、2或3。
  3. 如請求項1之化合物，其中G係選自：
    Figure TWI648266B_C0003
    其中R11係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羧酸、羰基C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基胺基及羰基C1-C6二烷基胺基；R12係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基；且各n單獨地且獨立地為0、1、2或3。
  4. 如請求項1之化合物，其中G係選自：
    Figure TWI648266B_C0004
    其中R13係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基；且各n單獨地且獨立地為0、1、2或3。
  5. 如請求項1之化合物，其中G係選自：
    Figure TWI648266B_C0005
    其中R14係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基；Q選自NR15、O及S，其中R15係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基；且各n單獨地且獨立地為0、1、2或3。
  6. 如請求項1之化合物，其中G為：
    Figure TWI648266B_C0006
    其中R16係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、3至6員雜環基、5至6員雜芳基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中X為NH。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中Z為-O-。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：3-甲氧基-6-((6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0007
    啉-5-甲腈；N5-(3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0008
    啉-6-基)-N2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2,5-二胺；3-甲氧基-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0009
    啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-((6-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡啶-3-基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0010
    啉-5-甲腈；3-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)喹
    Figure TWI648266B_C0011
    啉-6-胺；3-甲氧基-6-((6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0012
    啉-5-甲腈3-(二甲胺基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0013
    啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-((3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0014
    啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-((6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0015
    啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯氧基)喹
    Figure TWI648266B_C0016
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)-3-(甲胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0017
    啉-5-甲腈3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0018
    啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基胺基)苯基胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0019
    啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0020
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0021
    啉-5-甲腈；3-(異丙胺基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0022
    啉-5-甲腈；6-(2-氟-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0023
    啉-5-甲腈；3-(二甲基胺基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯氧基)喹
    Figure TWI648266B_C0024
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-乙氧基苯甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0025
    啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲氧基)苯基胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0026
    啉-5-甲腈；6-(3-氟-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0027
    啉-5-甲腈；6-(4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0028
    啉-5-甲腈；N-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0029
    啉-6-胺；N7-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基)-N2-甲基喹
    Figure TWI648266B_C0030
    啉-2,7-二胺；3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯氧基)喹
    Figure TWI648266B_C0031
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯氧基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0032
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-氯苯甲氧基)-3-甲氧基苯氧基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0033
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-異丙基苯甲基胺基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0034
    啉-5-甲腈；6-(3-乙氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯氧基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0035
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0036
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0037
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-乙基苯甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0038
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0039
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-乙氧基苯甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0040
    啉-5-甲腈；6-(4-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0041
    啉-5-甲腈；6-(5-甲氧基-6-(4-甲氧基苯甲氧基)吡啶-3-基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0042
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0043
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基胺基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0044
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0045
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0046
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0047
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0048
    啉-5-甲腈；6-(4-(環戊基甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0049
    啉-5-甲腈；6-(4-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0050
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0051
    啉-5-甲腈；6-(3-乙氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0052
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0053
    啉-5-甲腈；6-(4-(4-氯苯甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0054
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0055
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0056
    啉-5-甲腈；6-(6-(4-甲氧基苯甲氧基)吡啶-3-基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0057
    啉-5-甲腈；6-(2-氟-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0058
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0059
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0060
    啉-5-甲腈；6-(3-氟-4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0061
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0062
    啉-5-甲腈；6-(4-(3,4-二甲氧基苯甲氧基)-3-甲氧基苯基胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0063
    啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基胺基)-3-(哌嗪-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0064
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)(甲基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0065
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0066
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)-3-(吡咯啶-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0067
    啉-5-甲腈；6-((3-氯-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0068
    啉-5-甲腈；6-((4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0069
    啉-5-甲腈；6-((4-((3-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0070
    啉-5-甲腈；3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0071
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(哌嗪-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0072
    啉-5-甲腈；1-(8-氰基-7-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0073
    啉-2-基)哌啶-4-乙酸酯；6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0074
    啉-5-甲腈；3-(1H-咪唑-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0075
    啉-5-甲腈；(1-(8-氰基-7-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0076
    啉-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯；3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0077
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0078
    啉-5-甲腈；2-(4-(8-氰基-7-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0079
    啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯；3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0080
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)-3-((2-(N-嗎啉基)乙基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0081
    啉-5-甲腈；3-((1-苯甲基哌啶-4-基)胺基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0082
    啉-5-甲腈；6-((4-((3-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0083
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(吡咯啶-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0084
    啉-5-甲腈；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0085
    啉-5-甲腈；6-((4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0086
    啉-5-甲腈；3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0087
    啉-5-甲腈；3-(氮雜環丁烷-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0088
    啉-5-甲腈；6-((4-((3-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0089
    啉-5-甲腈；3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-6-((4-((3-氟-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0090
    啉-5-甲腈；3-(氮雜環丁烷-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0091
    啉-5-甲腈；3-(氮雜環丁烷-1-基)-6-((4-((3-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0092
    啉-5-甲腈；6-((4-(苯甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0093
    啉-5-甲腈；3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-6-((4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0094
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)-3-(哌嗪-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0095
    啉-5-甲腈；6-((4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0096
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0097
    啉-5-甲腈；6-((4-((3-氟-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0098
    啉-5-甲腈；6-((4-((2-氟-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0099
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0100
    啉-5-甲腈；6-((4-((3-氰基-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0101
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0102
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-丙基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0103
    啉-5-甲腈；6-((4-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0104
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0105
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-乙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0106
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)喹
    Figure TWI648266B_C0107
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-異丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0108
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0109
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0110
    啉-5-甲腈；N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)喹
    Figure TWI648266B_C0111
    啉-6-胺；6-((3-甲氧基-4-((6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0112
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)-3-(丙-1-烯-2-基)喹
    Figure TWI648266B_C0113
    啉-5-甲腈；3-異丙基-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0114
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-(氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0115
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-(二氟甲基)吡啶)-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0116
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0117
    啉-5-甲腈；3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0118
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹
    Figure TWI648266B_C0119
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0120
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0121
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0122
    啉-5-甲腈；3-(4-環丙基哌嗪-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0123
    啉-5-甲腈；3-異丙氧基-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0124
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0125
    啉-5-甲腈；6-((4-(呋喃-3-基甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0126
    啉-5-甲腈；6-((4-(呋喃-2-基甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0127
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0128
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0129
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0130
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0131
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0132
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0133
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)(甲基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0134
    啉-5-甲腈；6-((4-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)(甲基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0135
    啉-5-甲腈；6-((4-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0136
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0137
    啉-5-甲腈；3-(二甲基胺基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0138
    啉-5-甲腈；6-((4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0139
    啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0140
    啉-5-甲醯胺；3-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0141
    啉-5-甲腈；3-(二甲基胺基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0142
    啉-5-甲腈；3-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0143
    啉-5-甲腈；6-((4-((3-氰基-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(二甲基胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0144
    啉-5-甲腈；6-((4-((3-氰基-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-甲氧基喹
    Figure TWI648266B_C0145
    啉-5-甲腈；6-((4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0146
    啉-5-甲腈；3-(N-嗎啉基)-6-((6-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡啶-3-基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0147
    啉-5-甲腈；6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0148
    啉-5-甲腈；6-((5-甲氧基-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0149
    啉-5-甲腈；3-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)喹
    Figure TWI648266B_C0150
    啉-5-甲腈；或6-((3-甲氧基-4-((6-甲基-1-(λ1-氧烷基)-1λ4-吡啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-3-(N-嗎啉基)喹
    Figure TWI648266B_C0151
    啉-5-甲腈。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其用於治療由CSF-1R、FLT3、c-KIT及/或PDGFR激酶介導之疾病或病症或由CSF-1R、FLT3、c-KIT或PDGFR之突變激酶介導之疾病或病症。
  12. 一種如請求項10之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療由CSF-1R、FLT3、c-KIT及/或PDGFR激酶介導之疾病或病症的藥物。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病或病症為癌症。
  14. 如請求項13之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤、骨之巨細胞瘤、非小細胞肺癌、腱鞘之巨細胞瘤、腫瘤轉移至其他組織、骨髓纖維化、色素沉著絨毛結節性滑膜炎及胃腸道間質瘤。
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