MXPA06004194A - Inhibicion de fgfr3 y tratamiento de mieloma multiple. - Google Patents

Inhibicion de fgfr3 y tratamiento de mieloma multiple.

Info

Publication number
MXPA06004194A
MXPA06004194A MXPA06004194A MXPA06004194A MXPA06004194A MX PA06004194 A MXPA06004194 A MX PA06004194A MX PA06004194 A MXPA06004194 A MX PA06004194A MX PA06004194 A MXPA06004194 A MX PA06004194A MX PA06004194 A MXPA06004194 A MX PA06004194A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
groups
unsubstituted
alkyl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
MXPA06004194A
Other languages
English (en)
Inventor
Shuguang Zhu
Original Assignee
Chiron Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corp filed Critical Chiron Corp
Publication of MXPA06004194A publication Critical patent/MXPA06004194A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 y para tratar diversas condiciones mediadas por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 que incluyen administrar a un sujeto un compuesto de la Estructura I, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del tautomero. Los compuestos que tienen la Estructura I tienen la siguiente estructura donde y tienen las variables descritas en este documento. Estos compuestos se pueden utilizar para preparar medicamentos para el uso en la inhibicion el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 y para el uso en el tratamientos de condiciones mediadas por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3, tal como mieloma multiple.

Description

INHIBICION DE FGFR3 Y TRATAMIENTO DE MIELOMA MULTIPLE CAMPO DE LA INVENCION Esta invención pertenece generalmente a métodos para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 y a métodos para tratar el mieloma múltiple, particularmente en pacientes o células con una translocación cromosomica t(4;14). Esta invención también pertenece al uso de compuestos de quinolinona de bencimidazol en la preparación de medicamentos para el uso en la inhibición del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 y en el tratamiento de mieloma múltiple, particularmente en pacientes o células con una translocación cromosomica t(4;14). ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los capilares se extienden dentro de casi todos los tejidos del cuerpo humano y proveen a los tejidos con oxigeno y nutrientes asi como también de la remoción de productos de desperdicio. Bajo condiciones típicas, las células endoteliales que cubren los capilares no se dividen y, por lo tanto, los capilares no incrementan normalmente su número o tamaño en un adulto humano. Sin embargo, bajo ciertas condiciones normales, tal como cuando se daña un tejido o durante ciertas partes del ciclo menstrual, los capilares comienzan a proliferar rápidamente. Este proceso de formación de nuevos capilares a partir de los vasos sanguíneos pre- REF: 171812 existentes es conocido como angiogénesis o neovascularización . Véase Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996) . La angiogénesis durante la curación de heridas es un ejemplo de la neovascularización patofisiológica durante la vida adulta. Durante la curación de heridas, los capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y nutrientes, promueven el tejido de granulación y ayudan en la remoción de desperdicios. Después de la terminación del proceso de curación, los capilares regresan normalmente. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cáncer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) . La angiogénesis también juega un papel importante en el crecimiento de las células cancerosas. Se sabe que una vez que un nido de células cancerosas alcanza un cierto tamaño, aproximadamente 1 a 2 mía de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un suministro de sangre a fin de que el tumor alcance un tamaño más grande ya que la difusión no será suficiente para el suministro de las células cancerosas con suficiente oxígeno y nutrientes. De esta manera, se espera que la inhibición de la angiogénesis detenga el crecimiento de las células cancerosas.
Las tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento y la diferenciación de las células en desarrollo, remodelando y regenerando los tejidos adultos. Mustonen, T. y colaboradores, J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. y colaboradores Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994) . Se sabe que los ligandos de polipéptidos conocidos como factores de crecimiento o citocinas activan las RTK. La señalización de RTK involucra el enlace de ligandos y un cambio en la conformación en el dominio externo del receptor dando por resultado su dimerización . Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cáncer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) ; Ullrich, A. y colaboradores, Cell 61, 203-212 (1990) . El enlace del ligando a la RTK da por resultado la trans-fosforilación de receptores en los residuos de tirosina específicos y la activación subsecuente de los dominios catalíticos para la fosforilación de los substratos citoplásmicos . Id. Dos sub-familias de RTK son específicas para el endotelio vascular. Estas incluyen la sub-familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) y la sub-familia de receptores Tie. Las RTK clase V incluyen VEGFR1 (FLT-1) , VEGFR2 (KDR (humano), Flk-1 (ratón)) y VEGFR3 (FLT-4) . Shibuya, M. y colaboradores, Oncogene 5, 519-525 (1990) ; Terman, B. y colaboradores, Oncogene 6, 1677- 1683 (1991); Aprelikova, O. y colaboradores, Cáncer Res. 52, 746-748 (1992) . Se ha descrito que los miembros de la sub-familia de VEGF son capaces de inducir la permeabilidad vascular y la proliferación de células endoteliales y se han identificado adicionalmente como un inductor principal de la angiogénesis y la vasculogénesis . Ferrara, N. y colaboradores, Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997) . Se sabe que el VEGF se enlaza específicamente a las RTK inclusive FLT-1 y Flk-1. DeVries, C. y colaboradores, Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). El VEGF estimula la migración y la proliferación de células endoteliales e induce la angiogénesis tanto in vitro como in vivo. Connolly, D. y colaboradores, J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. y colaboradores, J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, K. y colaboradores, Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. y colaboradores, Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. y colaboradores, EMBO J 8, 3801-3806 (1989) . Debido a que se sabe que la angiogénesis es crítica para el crecimiento del cáncer y que es controlada por el VEGA y VEGF-RTK, se han emprendido esfuerzos substanciales para desarrollar compuestos que inhiban o retarden la angiogénesis e inhiban el VEGF-RTK. La cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés) es otro tipo de RTK. La expresión del PDGF se ha mostrado en una variedad de diferentes tumores sólidos, de glioblastomas a carcinomas prostéticos. En estos diversos tipos de tumores, el papel biológico de la señalización de PDGF puede variar de la estimulación autocrina del crecimiento de células cancerosas a interacciones paracrinas más sutiles que involucran el estroma adyacente y la angiogénesis. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la cinasa PDGFR con moléculas pequeñas puede interferir con el crecimiento tumoral y la angiogénesis. Tie-2 es una RTK de membrana. Con el enlace a su ligando, la Tie-2 es activada y fosforila sus proteínas de señalización corriente abajo. La actividad de la cinasa Tie-2 entonces puede desencadenar una vía de respuestas celulares que conduce a la estabilización de vasos vasculares en el cáncer. Por lo tanto, el bloqueo de la actividad de cinasa Tie-2, en sinergia con el bloqueo de la actividad de otras cinasas angiogénicas tales como las cinasas receptoras de VEGF y FGFR1, pueden ser efectivos en el corte del suministro de sangre a las células cancerosas y en el tratamiento de la enfermedad.
FLT-3 es una tirosina cinasa receptora que pertenece a la familia de Receptores de PDGF expresada en células de leucemia mielógena aguda (AML, por sus siglas en inglés) en la mayoría de pacientes y puede estar presente en forma tipo silvestre o puede tener mutaciones activadoras que dan por resultado la función de cinasa constitutivamente activa. Una mutación de repetición en tándem interna (ITD, por sus siglas en inglés) es expresada en aproximadamente 25% de pacientes con AML y se ha asociado con una pobre prognosis en pacientes con AML. Levis, M y colaboradores, Blood 99, 11; 2002. c-Kit es otra tirosina cinasa receptora que pertenece a la familia de Receptores de PDGF y es expresada normalmente en mastocitos y células germinales, progenitoras , hematopoyéticas . La expresión de C-kit ha sido implicada en una variedad de cánceres que incluyen la leucemia de mastocitos, tumores de células germinales, carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumores estromales gastrointestinales, leucemia mielógena aguda (AML) , neuroblastoma, melanoma, carcinoma ovárico, carcinoma mamario. Heinrich, M.C. y colaboradores; J. Clin. Onc. 20, 6 1692-1703, 2002 (revisar el artículo) ; Smolich, B. D. y colaboradores Blood, 97, 5; 1413-1421. c-ABL es una tirosina cinasa que fue identificada originalmente como un producto oncogénico del genoma del virus de leucemia de murino Abelson. Aproximadamente 90% de la leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés) , 20-30% de la leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) y aproximadamente 1% de la leucemia mieloblástica aguda (AML) tienen una translocación reciproca entre el cromosoma 9 y 22. La translocación da por resultado el cromosoma ^Philadelphia' y es la razón de la expresión de una transcripción quimérica BCR/ABL. FGFR3 es una tirosina cinasa asociada con diversos cánceres. El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) es una tirosina cinasa receptora clase IV. El FGFR3 es desregulado debido a la translocación t(4,14) en aproximadamente 15-20% de pacientes con mieloma múltiple. Esta translocación causa la expresión de un FGFR3 funcional que puede responder a FGFl en, por ejemplo, el microambiente óseo. En algunos casos, se han identificado mutaciones activadoras que hacen independiente al ligando de FGFR3. Se ha descubierto que estas mutaciones activadoras del FGFR3 causan el progreso de tumores similares a Ras y existe evidencia que se utilizan vías de señalización similares (Chesi, y colaboradores, Blood 2001 97 729-736.). El mieloma múltiple (MM, por sus siglas en inglés) , es una enfermedad de células B malignas, está caracterizada por la acumulación de células plasmáticas, clónales en la medula ósea (BM, por sus siglas en inglés) y lesiones óseas osteoliticas . El transplante de células madre autólogas (ASCT, por sus siglas en inglés) y los avances en el cuidado de apoyo han tenido un impacto significante sobre la enfermedad y la sobrevivencia a largo plazo. Attal, M. y colaboradores, N. Engl. J. Med. , 1996; 335; 91-97; y Barlogie, B. y colaboradores, Blood, 1997; 89:789-793. Sin embargo, los pacientes recaen invariablemente y el MM permanece siendo una enfermedad fatal, universal. La identificación de las translocaciones cromosómicas no aleatorias en el MM ha dado por resultado el desarrollo de poderosas herramientas de pronóstico y la identificación de novedosos objetivos moleculares. Casi la mitad de pacientes con MM sobreexpresan un oncogen putativo, desregulado por una de las cinco translocaciones pesadas de inmunoglobulina recurrentes (IgH, por sus siglas en inglés) : llql3 (ciclina DI), 6p21 (ciclina D3), 4pl6 (FGFR3 y MMSET) , 16q23 (c-maf) y 20qll (mafB) . Kuehl, W. M. y colaboradoresr Nat Rev Cáncer, 2002; 2:175-187; y Avet-Loiseau, H. y colaboradores, Blood, 2002; 99:2185-2191. Estas translocaciones representan probablemente un evento temprano y posiblemente seminal en el desarrollo del MM. Más recientemente, se ha aclarado que estas translocaciones IgH especificas impactan en la significancia del pronóstico. Particularmente, la translocación t(4;14) que ocurre en aproximadamente 20% de los pacientes parece conferir una prognosis particularmente pobre para el MM, sin beneficio terapéutico aparente para ASCT. Fonseca, R. y colaboradores, Blood, 2003; 101:4569- 4575; Keats, J. J. y colaboradores, Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. y colaboradores, Blood, 2002; 100:1579-1583; y Chang, H. y colaboradores, Br. J. Haematol. , 2004; 125:64- 68. Claramente, se requieren planteamientos de tratamiento novedosos para estos pacientes. La translocación t(4;14) es inusual en que parece desregular dos oncogenes potenciales, MMSET sobre Der(4) y FGFR3 sobre der(14). Chesi, M. y colaboradores, Nat. Genet. , 1997; 16:260-265; y Chesi, M. y colaboradores, Blood, 1998; 92:3025-3034. Si no se sabe que la desregulación de cualquiera de o ambos genes es critica para la patogénesis del MM, sin embargo varias lineas de evidencia soportan un papel para el FGFR3 en el inicio y progreso de tumores. La activación del WT FGFR3, una RTK, promueve la proliferación y supervivencia en células de mieloma y es transformante débilmente en un modelo de ratón hematopoyético . Plowright, E. E. y colaboradores, Blood, 2000; 95:992-998; Chesi, M. y colaboradores, Blood, 2001; 97:729-736; y Pollett, J. B. y colaboradores, Blood, 2002; 100:3819-3821. La adquisición subsecuente de mutaciones activadoras de FGFR3 en algunos MM está asociada con el progreso a un mieloma de etapa tardia y es fuertemente transformante en varios modelos experimentales. Chesi, M. y colaboradores, Blood, 2001; 97:729-736; y Li, Z. y colaboradores, Blood, 2001; 97:2413-2419. Los estudios in vitro sugieren que el FGFR3 puede conceder quimioresistencia, una observación soportada por datos clínicos que demuestran pobres respuestas hacia la quimioterapia convencional y una supervivencia promedio recortada de los pacientes con MM de t(4;14). Fonseca, R. y colaboradores, Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J. J. y colaboradores, Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. y colaboradores, Blood, 2002; 100:1579-1583; y Chang, H. y colaboradores, Br. J. Haematol., 2004; 125:64-68. Estos descubrimientos sugieren que la expresión ectópica de FGFR3 puede jugar un papel significante, aunque no singular, en la oncogénesis de mieloma haciendo de, esta manera que esta RTK sea un objetivo para la terapia basada en moléculas. La inhibición de FGFR3 en líneas celulares de MM de t(4;14) induce respuestas citotóxicas que demuestran que estas células permanecen dependientes de la señalización de FGFR3 a pesar de la complejidad de las alteraciones genéticas en estas células derivadas de pacientes en etapa terminal. Trudel, S. y colaboradores, Blood, 2004; 103 ; 3521-3528 ; Paterson, J. L. y colaboradores, Br. J. Haematol., 2004; 124:595-603; y Grand, E. K. y colaboradores, Leukemia, 2004; 18:962-966. Estas observaciones son congruentes con los resultados de la inactivación de tirosinas receptoras en un rango de malignidades humanas donde se han documentado éxitos clínicos y alientan el desarrollo clínico de inhibidores de FGFR3 para el tratamiento de estos pacientes con pobre prognosis. Druker, B. J. y colaboradores, N. Engl. J. Med. , 2001; 344:1031-1037; Demetri, G. D. y colaboradores, N. Engl. J. Med. 2002; 347:472-480; Slamon, D. J. y colaboradores, N. Engl. J. Med. 2001; 344:783-792; y Smith, B. D. y colaboradores, Blood, 2004; 103:3669-3676. La glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) es una serina/treonina cinasa para la cual se han identificado dos isoformas, y ß. Woodgett, Trends Biochem. Sci. 16:177-81 (1991) . Ambas isoformas de GSK-3 son activas constitutivamente en las células latentes . La GSK-3 fue identificada originalmente, como una cinasa que inhibe la glicógeno sintasa por medio de la fosforilación directa. Con la activación de insulina, la GSK-3 es inactivada, permitiendo con lo cual la activación de la glicógeno sintasa y posiblemente otros eventos dependientes de insulina, tales como el transporte de glucosa. Subsecuentemente, se ha mostrado que la actividad de la GSK-3 también es inactivada por otros factores de crecimiento que, al igual que la insulina, señalan a través de las tirosina cinasas receptoras (RTK) . Los ejemplos de estas moléculas de señalización incluyen IGF-1 y EGF. Saito y colaboradores, Biochem. J. , 303:27-31 (1994); Welsh y colaboradores, Biochem. J. 294:625-29 (1993); y Cross y colaboradores, Biochem. J. , 303:21-26 (1994) . Los agentes que inhiben la actividad de GSK-3 son útiles en el tratamiento de trastornos que son mediados por la actividad de GSK-3. Además, la inhibición de GSK-3 imita la activación de las vias de señalización de factores de crecimiento y consecuentemente los inhibidores de GSK-3 son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales estas vias son insuficientemente activas. Los ejemplos de enfermedades que pueden ser tratadas con los inhibidores de GSK-3 se describen a continuación. La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica seria que es definida por la presencia de niveles crónicamente elevados de glucosa en la sangre (hiperglicemia) . Este estado de hiperglicemia es el resultado de una falta de actividad relativa o absoluta de la hormona peptídica, insulina. La insulina es producida y secretada por las células ß del páncreas. Se reporta que la insulina promueve la utilización de glucosa, la síntesis de proteínas y la formación y almacenamiento de energía de carbohidratos como glicógeno. La glucosa es almacenada en el cuerpo como glicógeno, una forma de glucosa polimerizada, el cual puede convertirse nuevamente en glucosa para satisfacer los requerimientos metabólicos. Bajo, condiciones normales, la insulina es secretada tanto en una proporción basal como en proporciones mejoradas después de la estimulación de glucosa, todo para mantener la homeostasis metabólica por la conversión de glucosa en glicógeno. El término diabetes mellitus incluye varios estados hiperglicémicos diferentes. Estos estados incluyen la diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM, por sus siglas en inglés) y Tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM, por sus siglas en inglés) . La hiperglicemia presente en individuos con diabetes Tipo 1 está asociada con niveles deficientes, reducidos o no existentes de insulina que son insuficientes para mantener los niveles de glucosa en la sangre dentro del rango fisiológico. Convencionalmente, la diabetes Tipo 1 es tratada por medio de la administración de dosis de reemplazo de insulina, generalmente por una ruta parenteral. Puesto que la inhibición de GSK-3 estimula los procesos dependientes de insulina, es útil en el tratamiento de la diabetes tipo 1. La diabetes tipo 2 es una enfermedad cada vez más frecuente del enve ecimiento. Está caracterizada inicialmente por una sensibilidad disminuida a la insulina y una elevación compensatoria en las concentraciones de insulina circulante, esto último que es requerido para mantener los niveles normales de glucosa en la sangre. Los niveles de insulina incrementados son causados por una secreción incrementada de las células beta pancreáticas y la hiperinsulinemia resultante está asociada con complicaciones cardiovasculares de la diabetes. A medida que empeora la resistencia a la insulina, la demanda de células beta pancreáticas incrementa establemente hasta que el páncreas ya no puede proporcionar niveles adecuados de insulina, dando por resultado niveles elevados de glucosa en la sangre. Finalmente, ocurre la hiperglicemia e hiperlipidemia evidentes, conduciendo a las complicaciones devastadoras a largo plazo que están asociadas con la diabetes, inclusive la enfermedad cardiovascular, falla renal y ceguera. Se desconocen los mecanismos exactos que causan la diabetes tipo 2, pero dan por resultado un transporte de glucosa deteriorado en el músculo esquelético y una producción de glucosa hepática incrementada, además de una respuesta inadecuada a la insulina. Las modificaciones alimentarias son frecuentemente ineficaces, por lo tanto la mayoría de pacientes requieren finalmente una intervención farmacéutica en un esfuerzo para impedir y/o disminuir la velocidad del progreso de las complicaciones de la enfermedad. Muchos pacientes pueden ser tratados con uno o más de los muchos agentes antidiabéticos orales que están disponibles, inclusive sulfonilureas , para incrementar la secreción de insulina. Los ejemplos de fármacos de sulfonilurea incluyen metformina para la supresión de la producción de glucosa hepática y troglitazona, una medicación sensibilizadora a la insulina. A pesar de la utilidad de estos agentes, 30-40% de los diabéticos no son controlados de manera adecuada utilizando estas medicaciones y requieren inyecciones subcutáneas de insulina. Adicionalmente, cada una de estas terapias tiene efectos colaterales asociados. Por ejemplo, las sulfonilureas pueden causar hipoglicemia y la troglitazona puede causar hepatoxicidad severa. Actualmente, existe la necesidad por fármacos nuevos y mejorados para el tratamiento de pacientes pre-diabéticos y diabéticos. Como se describiera anteriormente, la inhibición de GSK-3 estimula los procesos dependientes de insulina y consecuentemente es útil en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los datos recientes que se obtuvieron utilizando sales de litio proporcionan evidencia para esta noción. Se ha reportado recientemente que el ión de litio inhibe la actividad de GSK-3. Klein y colaboradores, PNAS 93; 8455-9 (1996) . Desde 1924, se ha reportado que el litio tiene efectos antidiabéticos que incluyen la capacidad para reducir los niveles de glucosa en el plasma, para incrementar la captación de glicógeno, para aumentar la potencia de la insulina, para sobreregular la actividad de glucosa sintasa y para estimular la síntesis de glicógeno en las células de la piel, músculo y grasa. Sin embargo, el litio no ha sido aceptado ampliamente para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3, posiblemente debido a sus efectos documentados sobre objetivos moleculares diferentes de GSK-3. El análogo de purina 5-yodotubercidina, también un inhibidor de GSK-3, estimula de igual manera la síntesis de glicógeno y antagoniza. la inactivación de la glicógeno sintasa por glucagon y vasopresina en células hepáticas de rata. Fluckiger-Isler y colaboradores, Biochem J. 292:85-91 (1993); y Massillon y colaboradores, Biochem J. 299:123-8 (1994). Sin embargo, también se ha mostrado que este compuesto inhibe otras serina/treonina y tirosina cinasas. Massillon y colaboradores, Biochem J. 299:123-8 (1994). Uno de los objetivos principales del manejo de pacientes con diabetes mellitus es lograr niveles de glucosa en la sangre que estén lo más cercano posible a los niveles normales. En general, la obtención de niveles de glucosa en la sangre postprandiales, normales es más difícil que la normalización de la hiperglicemia en ayunas. Además, algunos estudios epidemiológicos sugieren que la hiperglicemia post-prandial (PPHG) o hiperinsulinemia son factores de riesgo independientes para el desarrollo de complicaciones macrovasculares de la diabetes mellitus. Recientemente, se han desarrollado varios fármacos con diferentes perfiles farmacodinámicos los cuales fijan como objetivo la PPHG. Estos incluyen insulina lispro, análogos de amilina, inhibidores de alfa-glucosidasa y análogos de meglitinida. La insulina lispro tiene un inicio de acción más rápido y una duración de eficacia más corta en comparación con la insulina humana regular. En pruebas clínicas, el uso de insulina lispro ha estado asociado con el control mejorado de PPHG y una incidencia reducida de episodios hipoglicémicos . La repaglinida, un análogo de meglitinida, es un agente insulinotrópico de acción corta el cual, cuando se administra antes de los alimentos, estimula las secreciones de insulina endógena y disminuye las excursiones hiperglicémicas postprandiales . Tanto la insulina lispro o como la rapaglinida están asociadas con la hiperinsulinemia postprandial . En contraste, los análogos de amilina reducen la PPHG al disminuir la velocidad del vaciamiento gástrico y el suministro de nutrientes a la superficie absorbente del intestino. Los inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa, miglitol y voglibosa también reducen la PPHG principalmente al interferir con las enzimas digestivas de carbohidratos y al retardar la absorción de glucosa. Yamasaki y colaboradores, Tohoku J Exp Med 1997; 183 (3) : 173-83. Los inhibidores de GSK de la presente invención también son útiles, solos o en combinación con los agentes expuestos anteriormente, en el tratamiento de la hiperglicemia postprandial asi como también en el tratamiento de la hiperglicemia en ayunas. La GSK-3 también está involucrada en las vias biológicas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) . Los aspectos patológicos, característicos de AD son placas extracelulares de una forma procesada anormalmente de la proteina precursora amiloidea (APP, por sus siglas en inglés) , denominada comúnmente péptido ß-amiloideo (ß-??) y el desarrollo de marañas neurofibrilares, intracelulares que contienen filamentos hélicos apareados (PHF, por sus siglas en inglés) que consisten en gran medida de la proteina tau hiperfosforilada . La GSK-3 es una de una variedad de cinasas que se han descubierto que fosforilan la proteina tau in vitro sobre los sitios anormales que son característicos de tau de PHF y es la única cinasa que también demostró que hace esto en células vivas y en animales. Lovestone y colaboradores, Current Biology 4:1077-86 (1994); y Brownlees y colaboradores, Neuroreport 8:3251-3255 (1997). Además, el inhibidor de la cinasa GSK-3, LiCl, bloquea la hiperfosforilación de tau en células. Stambolic y colaboradores, Current Biology 6:1664-8 (1996) . De esta manera, la actividad de GSK-3 puede contribuir a la generación de marañas neurofibrilares y consecuentemente al progreso de la enfermedad. Recientemente, se ha mostrado que la GSK-3P está asociada con otra proteína clave en la patogénesis de AD, presenilina 1 (PS1) . Takashima y colaboradores, PNAS 95:9637-9641 (1998). Las mutaciones en el gen de PS1 conducen a una producción incrementada de ß-??, pero los autores también demuestran que las proteínas PS1 mutantes se enlazan más estrechamente a la GSK-3P y aumentan la potencia de la fosforilación de tau, la cual se enlaza a la misma región de PS1. También se ha mostrado que otro substrato de GSK-3, ß-catenina, se enlaza a PS1. Zhong y colaboradores, Nature 395-698-702 (1998). La ß-catenina citosólica es fijada como objetivo para la degradación con la fosforilación por GSK-3 y la actividad reducida de ß-catenina está asociada con una sensibilidad incrementada de las células neuronales a la apoptosis neuronal inducida por ß-??. Consecuentemente, la asociación incrementada de GSK-3P con la PS1 mutante puede explicar los niveles reducidos de ß-catenina que se han observado en los cerebros de pacientes con AD mutantes en PS1 y al incremento relacionado con la enfermedad en la muerte de células neuronales. Consistente con estas observaciones, se ha mostrado que la inyección de GSK-3 antisentido pero no con sentido, bloquea los efectos patológicos de ß-?? en neuronas in vitro, dando por resultado un retardo de 24 horas en el comienzo de la muerte celular y una supervivencia celular incrementada en 1 hora de 12 a 35%. Takashima y colaboradores PNAS 90:7789-93. (1993). En estos últimos estudios, los efectos sobre la muerte celular son precedidos (dentro de 3-6 horas de la administración de ß-??) por una duplicación en la actividad intracelular de GSK-3, lo que sugiere que además de los mecanismos genéticos que incrementan la proximidad de GSK-3 a sus substratos, la ß-?? puede incrementar realmente la actividad de GSK-3. La evidencia adicional para un papel de la GSK-3 en la AD es proporcionada por la observación que el nivel de expresión de proteínas (pero, en este caso, no de la actividad específica) de la GSK-3 es incrementado por 50% en los sobrenadantes post-sinaptosomales de AD contra el tejido de cerebro normal. Pei y colaboradores, J. Neuropathol Exp. 56:70-78 (1997). De esta manera, los inhibidores específicos para GSK-3 deben disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer. Además de los efectos del litio descritos anteriormente, existe un largo historial del uso del litio para tratar el trastorno bipolar (síndrome maniaco-depresivo) . Esta respuesta clínica al litio puede reflejar un involucramiento de la actividad de GSK-3 en la etiología del trastorno bipolar, caso en el cual los inhibidores de GSK-3 podrían ser relevantes para esa indicación. En un soporte para esta noción, se mostró recientemente que el valproato, otro fármaco utilizado comúnmente en el tratamiento del trastorno bipolar, también es un inhibidor de GSK-3. Chen y colaboradores, J. Neurochemistry, 72:1327-1330 (1999). Un mecanismo por medio del cual el litio y otros inhibidores de GSK-3 pueden actuar para tratar el trastorno bipolar es incrementar la supervivencia de neuronas sujetadas a niveles aberrantemente altos de excitación inducidos por el neurotransmisor, glutamato. Nonaka y colaboradores, PNAS 95:2642-2647 (1998). También se cree que la excitotoxicidad neuronal inducida por glutamato es la causa principal de la neurodegeneración asociada con el daño agudo, tal como en la isquemia cerebral, lesión cerebral traumática e infección bacteriana. Además, se cree que la señalización excesiva de glutamato es un factor en el daño neuronal crónico observado en enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntingdon, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) y esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés). Thomas, J. Am. Geriatr. Soc. 43:1279-89 (1995) . Consecuentemente, los inhibidores de GSK-3 deben proporcionar" un trabamiento útil en estos y otros trastornos neurodegenerativos . La GSK-3 fosforila el factor de transcripción NF-AT y promueve su exportación del núcleo, lo que es opuesto al efecto de calcineurina . Beals y colaboradores, Science 275:1930-33 (1997). De esta manera, la GSK-3 bloquea la activación de genes de respuesta inmune temprana por vía de NF-AT y los inhibidores de GSK-3 pueden tender a permitir o prolongar la activación de respuestas inmunes. De esta manera, se cree que los inhibidores de GSK-3 prolongan y aumentan la potencia de los efectos inmunoestimuladores de ciertas citocinas y este efecto puede mejorar el potencial de esas citocinas para la inmunoterapia tumoral o en realidad para la inmunoterapia en general.
El litio tiene otros efectos biológicos. Es un estimulador potente de la hematopoyesis, tanto in vitro como in vivo. Hammond y colaboradores, Blood 55:26-28 (1980). En los perros, el carbonato de litio eliminó la neutropenia recurrente y normalizó otros conteos de células sanguíneas. Dokas y colaboradores, Exp. Hematol. 14:215-221 (1986). Si es que estos efectos del litio son mediados a través de la inhibición de GSK-3, los. inhibidores de GSK-3 pueden tener aplicaciones aún más amplias. Puesto que los inhibidores de GSK-3 son útiles en el tratamiento de muchas enfermedades, la identificación de nuevos inhibidores de GSK-3 seria altamente deseable . NEK-2 es una serina-treonina cinasa de mamífero, la cual está relacionada estructuralmente con la cinasa NimA del hongo Aspergillus nidulans. Las mutaciones en NimA dan por resultado la detención de la fase G2 de las células y la sobreexpresión de WT NimA da por resultado una condensación de cromatina prematura, aún cuando es expresada ectópicamente en células de mamífero. Los niveles tanto de proteína como de cinasa alcanzan el máximo en la fase S/G2 del ciclo celular. La NimA también parece ser requerida para la localización del complejo de cdkl/ciclinaB para el núcleo y el cuerpo de polo de husillo. Se ha mostrado que la histona H3 es un substrato in vitro para la cinasa, y si este también es el caso in vivo, puede explicar el papel de la cinasa en la condensación de cromosomas. Seis cinasas NimA han sido identificadas hasta la fecha en los mamíferos y de estas, NEK-2 parece estar relacionada más estrechamente con NimA. Su actividad también es regulada por el ciclo celular, alcanzando el máximo en la fase S/G2. Sin embargo, la sobreexpresion de NEK-2 no afecta la condensación de cromatina pero en cambio da por resultado la división pronunciada de centrosomas, posiblemente debido a la pérdida de adherencia de centriolo/centriolo . Existe evidencia que la NEK-2 es regulada por la fosforilación y puede interactuar con la proteína fosfatasa PPl. La NEK-2 es expresada ubicuamente y parece ser más abundante en la testis. La agrupación Hyseq 374113, que contiene solo secuencias de NEK-2 , muestra una sobreexpresion dramática de NEK-2 en la metástasis de nodulos linfáticos (13.3x) y en el tumor primario (6.5x). La inhibición de NEK-2 por medio de oliglonucleótidos antisentido inhibió la proliferación celular y redujo la capacidad de las células para crecer en agar suave. Además, se observó una muerte celular incrementada en esas células tanto en presencia como en ausencia de cisplatina. La luz ultravioleta, radiación ionizante, agentes ambientales y fármacos citotóxicos pueden dar por resultado el daño a la integridad del ADN celular. Cuando ocurre este daño durante la replicación de ADN o la división celular, es potencialmente catastrófico y puede dar por resultado la muerte celular. La respuesta celular es detener el ciclo celular en uno de los dos puntos de control (Gl/S o G2/ ) para ya sea permitir la reparación del ADN o iniciar la apoptosis (ver fig. 31) . El punto de control Gl/S es regulado por la proteína activadora transcripcional p53 y la ausencia de esta proteína crítica es frecuentemente un paso importante en la tumorigénesis, definiendo de esta manera a la proteína p53 como un supresor tumoral. De hecho, casi 50% de todos los canceres son defectuosos en p53 debido a la mutación. T. Soussi, Ann. N. Y. Acad Sci., 910, 121 (2001). En respuesta al daño del ADN, la cinasa de punto de control 2 (CHK-2) fosforila la proteína p53 y esto da por resultado la estabilización de la proteína y una elevación en los niveles de p53. A. Hirao y colaboradores, Science, 287, 1824 (2000) . Consecuentemente, los reguladores negativos del ciclo celular, tales como p21Waf1/Cipl, son activados y detienen el ciclo celular en el punto de control Gl/S. B. Vogelstein y colaboradores, Natuxe, 408, 307 (2000) . El punto de control G2/M es supervisado por la serina/treonina cinasa de punto de control 1 (CHK1) . Con el daño al ADN, la proteína cinasa ATR (cinasa relacionada con rad53 mutada por ataxia-telangiectasia) es activada. H. Zhao y colaboradores, Mol. Cell Biol., 21, 4129 (2001); Q. Liu y colaboradores, Genes Dev. , 14, 1448 (2000). La fosforilación dependiente de SATR de CHK1 promueve su fosforilación de Cdc25 y Weel y finalmente la inactivación de Cdc2. De esta manera, la fosforilación de CHK1 de Cdc25c la fija como objetivo para la exportación nuclear al citoplasma y como resultado la fosfatasa Cdc25c se vuelve inasequible para activar la Cdc2 por medio de la de fosforilación. Y. Sánchez y colaboradores, Science, 211, 1497 (1997); C. Y. Peng y colaboradores, Science, 211 , 1501 (1997); T. A. Chen y colaboradores, Nature, 401, 616 (1999); y A. Lopez-Girona y colaboradores, Nature, 397, 172 (1999) . Además, la CHK1 activa la proteina cinasa Weel, la cual fosforila e inactiva la Cdc2. J. Lee y colaboradores, Mol. Biol. Cell, 12, 551 (2001); L. L. Parker y colaboradores, Science, 257, 1955 (1992) . Estas vias dobles convergen de esta manera para dar por resultado la detención del ciclo celular. Debido a que la detención del ciclo celular es un mecanismo potencial por medio del cual las células tumorales pueden superar el daño inducido por agentes citotóxicos, la abrogación de estos puntos de control con nuevos agentes terapéuticos debe incrementar la sensibilidad de los tumores a la quimioterapia. La presencia de dos puntos de control, acoplados con la abrogación especifica para tumores de uno de estos por las mutaciones de p53 en 50% de los canceres, puede ser explotada para diseñar agentes selectivos para tumores. De esta manera, en los tumores con menos p53, la inhibición terapéutica de la detención de G2/M deja a las células cancerosas sin opciones para la reparación del daño al ADN y da por resultado la apoptosxs. Las células normales tienen la proteina p53 de tipo natural y retienen un punto de control intacto Gl/S. De esta manera, estas células tienen una oportunidad para corregir el daño al ADN y sobrevivir. Un planteamiento para este diseño de quimiosensibilizadores que abrogan los puntos de control G2/M es identificar a los inhibidores de la cinasa reguladora de G2/M clave, CHKl (ver fig.32) . Se ha mostrado que PAR-1, también conocido como HDA , un regulador de la polaridad, es un modulador de la señalización de Wnt-p-catenina, indicando una unión entre dos importantes vías de desarrollo. Véase Sun, T-Q. y colaboradores, Nature Cell Biologyr 3, 628-636 (2001) . Una función importante de ß-catenina, específicamente su papel en la señalización celular, ha sido aclarada en años recientes. La ß-catenina es el homologo en vertebrados del gen de polaridad del segmento Drosophila armadillo o un elemento importante en la vía de señalización Wingless/ nt (Wg/ nt) . Wingless es una señal de célula-célula en Drosophila que desencadena muchos procesos de desarrollo claves, Wnt es el homologo en vertebrados. En ausencia de una señal mitótica del exterior de la célula, la ß-catenina es secuestrada en un complejo con el producto del gen adenomatous poliposis coli (APC) , una serina treonina glicógeno sintetasa cinasa (GSK-3P) y una axina de proteína adaptadora (o una conductina homologa), haciendo posible la fosforilación y la degradación de ß-catenina libre por medio del sistema de ubiquitina-prot easoma . La función de y las interacciones entre las proteínas en el complejo fue un misterio hasta tiempos recientes. La axina, un componente reconocido recientemente del complejo, actúa como una proteína de andamiage en la estructura mult iproteínica . La formación de un complejo regulador de axina es crítica para la actividad de GSK-3 y la fosforilación y degradación de ß-catenina, puesto que la GSK-3P no se enlaza directamente a la ß-catenina pero requiere la presencia de axina, la cual se enlaza a ambas proteínas. Esta formación de complejos conduce al mantenimiento de bajos niveles de ß-catenina citoplásmica, libre. Las cateninas residuales mantienen juntas a las células por medio del enlace a cadherinas, ambas en las uniones de adherens y el citoesqueleto de actina. Cuando una señal mitótica es suministrada por la vía nt, por medio de la asociación de la familia Wg/Wnt de las glicoproteínas secretadas y su receptor de membrana frizzled, esto conduce a la activación de la proteina dishevelled (Dsh) , la cual es suministrada a la membrana celular. La proteina Dsh activada desregula el complejo proteinico, de manera que ya no puede fosforilar la ß-catenina, la cual entonces no es degradada. Permanece sin aclarar como la señalización de Wnt conduce exactamente a la estabilización de ß -catenina, aunque el paso critico es posiblemente la disociación de GSK-3p de axina con la ayuda de Dsh. Cuando la GSK-3P ya no está enlazada a axina, no puede fosforilar la ß-catenina, conduciendo a un incremento en los niveles de ß-catenina. Otro modelo propuesto es que la inhibición de la actividad de T3?-3ß con la señalización de Wnt por Dsh conduce a la desfosforilación de axina, dando por resultado una eficacia reducida del enlace a ß-catenina. La liberación de ß-catenina del complejo de fosforilación y degradación promueve la estabilización y señalización de ß-catenina. El incremento resultante en la ß-catenina citosólica, libre entonces entra al núcleo. Esto da por resultado un incremento de la ß-catenina sistólica, libre que es translocada al núcleo y se enlaza directamente a los factores de transcripción Lef y Tcf, conduciendo a la activación de la expresión de genes. Recientemente, los genes objetivo de estos factores de transcripción han sido identificados. Se piensa que están involucrados en la inhibición de la apoptosis y la promoción de la proliferación y migración celular e incluyen el oncogen c-myc y uno de los reguladores del ciclo celular ciclina Di. Se cree que la transformación de células de mamífero adulto en tumores malignos refleja una exageración de la vía Wg/Wnt, al menos en algunos tumores. El gen de PAR-1 está involucrado en los niveles de actividad de Wg/Wnt así como también en la producción de la ß-catenina libre en la célula. Se ha mostrado que la desregulación de Wg/Wnt limita la ß~ catenina, la cual está involucrada en la señalización anti-apoptosis . Los inhibidores de moléculas pequeñas capaces de inhibir la PAR-1 tales como aquellos descritos en este documento, se ha mostrado que son eficaces en las líneas de células cancerosas. Las selecciones que supervisan la inhibición de PAR-1 (HDAK) representan una reducción efectiva de la actividad de Wnt, con valores EC50 inferiores a 10 µp? en ensayos basados en células. Por lo tanto, permanece la necesidad por inhibidores de moléculas pequeñas de PAR-1, capaces de inhibir la señalización de Wg/Wnt y la producción de ß-catenina a fin de reducir el crecimiento de lineas de células tumorales y tumores por vía de la estimulación de la apoptosis celular. Varios compuestos sustituidos por indolilo han sido descritos recientemente en los documentos WO 01/29025, WO 01/62251 y WO 01/62252 y varios compuestos de bencimidazolilo han sido descritos recientemente en el documento WO 01/28993. Según se informa, estos compuestos son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señales de tirosina cinasas tanto de tipo receptoras como de tipo no receptoras. Algunos de los compuestos descritos contienen un fragmento de quinolona enlazado al grupo indolilo o bencimidazolilo. La síntesis de derivados de 4-hidroxi-quinolona y 4-hidroxi-quinolina se describe en una variedad de referencias las cuales son incorporadas en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fueran expuestas completamente en este documento. Por ejemplo, Ukrainets y colaboradores han descrito la síntesis de la 3- (bencimidazol-2-il) -4-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina . Ukrainets, I. y colaboradores Tet. Lett. 42. 7747-7748 (1995); Ukrainets, I y colaboradores, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992) . Ukrainets también ha descrito la síntesis, actividad anticonvulsiva y antitiroidea de otras 4-hidroxi-quinolonas y análogos de tio tales como lH-2-oxo-3- (2-bencimidazolil) -4-hidroxiquinolina . Ukrainets, I. y colaboradores, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993) ; Ukrainets, I. y colaboradores Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. y colaboradores, Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997) . La síntesis de varios derivados de quinolina se describe en el documento WO 97/48694. Se describe que estos compuestos son capaces de enlazarse a receptores de hormonas nucleares y son útiles para estimular la proliferación de osteoblastos y el crecimiento óseo. También se describe que los compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con familias de receptores de hormonas nucleares . Varios derivados de quinolina en los cuales el anillo benceno de la quinolona es sustituido por un grupo de azufre se describen en el documento WO 92/18483. Se describe que estos compuestos son útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos. Se ha descrito que los derivados de quinolona y cumarina tienen uso en una variedad de aplicaciones no relacionadas con la medicina y formulaciones farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de derivados de quinolona para el uso en composiciones fotopolimerizables o por sus propiedades · luminescentes incluyen: la patente norteamericana No. 5,801,212 expedida a Okamoto y colaboradores; los documentos JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; y DE 23 63 459, todos los cuales son incorporados en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fueran expuestos completamente en este documento. Varios compuestos de bencimidazol de quinolinona descritos como útiles en la inhibición de la angiogénesis y las tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento endotelial vascular se describen en la solicitud de patente norteamericana No. 09/951,265 y el documento WO 02/22598 (publicado el 21 de Marzo de 2002), la solicitud de patente norteamericana No. 09/943,382 y el documento WO 02/18383 (publicado el 7 de Marzo de 2002) y la solicitud de patente norteamericana No. 10/116,117 presentada (publicada el 6 de Febrero de 2003 como US 20030028018 Al) cada una de las cuales es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fueran expuestas completamente en este documento. Cada uno de los siguientes documentos para los cuales esta solicitud reclama la prioridad también es incorporado en este documento a manera de referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si las referencias fueran expuestas completamente en este documento: U.S.S.N. 60/405,729 presentado el 23 de Agosto de 2002; U.S.S.N. 60/426,107 presentado el 13 de Noviembre de 2002; U.S.S.N. 60/426,226 presentado el 13 de noviembre de 2002; U.S.S.N. 60/426,282 presentado el 13 de Noviembre de 2002; U.S.S.N. 60/428,210 presentado el 21 de Noviembre de 2002; U.S.S.N. 60/460,327 presentado el 3 de Abril de 2003; U.S.S.N. 60/460,328 presentado el 3 de Abril de 2003; U.S.S.N. 60/460,492 presentado el 3 de Abril De 2003; U.S.S.N. 60/478,916 presentado el 16 de Junio de 2003; y U.S.S.N. 60/484,048 presentado el 1 de Julio de 2003. Existe una continua necesidad por compuestos que inhiban la proliferación de capilares, que inhiban el crecimiento de tumores, que traten el cáncer, que traten la diabetes, que estimulen los procesos dependientes de la insulina, que traten la enfermedad de Alzheimer, que traten los trastornos del sistema nervioso central, que prolonguen las respuestas inmunes, que reduzcan la división de los centrosomas, que bloqueen la reparación del ADN, que modulen la detención del ciclo celular y/ó que inhiban las encimas tales como FLT-1 (VEGFR1 ) , VEGFR2 (KDR, Flk-1), VEGFR3, FGFR1, GSK-3, Cdk2, Cdk4, MEK1, CHK2 , ???e, Raf, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, FLT-3, NEK-2, CHK1, Rsk2, PAR-1, Cdc2, Fyn, Lck, Tie-2, PDGFR , y PDGFRp y formulaciones farmacéuticas y medicamentos que contengan estos compuestos. También existe la necesidad por métodos para administrar estos compuestos, formulaciones farmacéuticas y medicamento a pacientes o sujetos en necesidad de los mismos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 y para tratar condiciones biológicas mediadas por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. La presente invención también proporciona el uso de compuestos en la preparación de medicamentos para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 y para tratar condiciones biológicas mediadas por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto y/o un método para tratar una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos. El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 es inhibido en el sujeto después de la administración. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla del mismo en la preparación de un medicamento para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto y/o para tratar una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto. La Estructura I tiene la siguiente fórmula: I donde : A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl-, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S- eterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, ~N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2_alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2/ grupos -C(=0)- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- eterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2_NH2, grupos S(=0)2-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~ (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos _N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos ~N (H) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterocíclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterocíclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterocíclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (heterocíclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos , grupos -C (-0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, ~C02H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos C (=0) -arilo - grupos C (=0) -C-aralquilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2~NH2, grupos -S(=0)2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona del grupo que consiste de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos; y En algunas modalidades, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades, R9 es H. En algunas modalidades, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo i sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos. En algunas modalidades R1 es -F. En algunas modalidades, R2 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -I, -N02, -CN, grupo alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos fenilo sustituidos o no sustituidos, grupos tiofeno sustituidos o no sustituidos, grupos 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo sustituidos o no sustituidos, grupos piridinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos, grupos piridinilalcoxi ' sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos o -CO2H. En algunas de estas modalidades, R2 es -H.
En algunas modalidades, R3 se selecciona de ~H, -F, -Cl, -Br, grupos metoxi o dimetilamino . En algunas de estas modalidades, R3 es ~H. En algunas modalidades, R4 es H. En algunas modalidades, R5 es H y R8 es H. En algunas modalidades, al menos uno de R6 o R7 es un grupo eterociclilo sustituido o no sustituido. En algunas de estas modalidades, uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido y el grupo heterociclilo se selecciona de morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, homopiperazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano o tetrahidropirano . En otras modalidades, uno de R6 o R7 se selecciona de grupos morfolina sustituidos o no sustituidos o grupos piperazina sustituidos o no sustituidos. En otras de estas modalidades, uno de R6 o R7 es una piperazina sustituida por N-alquilo tal como N-metil-piperazina. En todavía otras de estas modalidades, uno de R6 o R7 es una piperazina sustituida por N-alquilo y el otro de R6 o R7 es H y R5 y R8 son ambos H. En algunas modalidades, la condición biológica es mieloma múltiple y el sujeto es un paciente con mieloma múltiple con una translocación cromosómica t(4;14). En algunas modalidades, la condición biológica es mieloma múltiple, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y el mieloma múltiple expresa el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple que tiene células de mieloma múltiple y en donde además la muerte celular apoptótica es inducida en las células de mieloma múltiple después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos al sujeto. En algunas modalidades, el compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos se utiliza para preparar un medicamento para inducir la muerte celular apoptótica en las células de mieloma múltiple de un sujeto que es un paciente con mieloma múltiple . En algunas modalidades, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y en donde además la pérdida ósea osteolitica es reducida en el sujeto después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos al sujeto. En algunas modalidades, el compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos se utiliza para preparar un medicamento para reducir la pérdida ósea osteolitica en un sujeto que es un paciente con mieloma múltiple. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y el método comprende además administrar dexametasona al sujeto antes, durante o después de la administración del compuesto de la Estructura I. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que incluye el compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos y dexametasona. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos y dexametasona como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la inhibición del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto y/o el tratamiento de una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto. En algunas de estas modalidades, el compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautomero o la mezcla de los mismos y la dexametasona se proporcionan como una composición individual mientras que en otras modalidades, el tautomero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautomero o la mezcla de los mismos y la dexametasona se proporcionan por separado como partes de un equipo. En algunas modalidades, la sal de lactato del compuesto de la Estructura I o el tautomero del mismo se administra al sujeto y/o se utiliza para preparar el medicamento . En algunas modalidades, el compuesto de la Estructura I tiene la siguiente fórmula La invención proporciona además el uso de los compuestos de la Estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros y mezclas de los mismos al inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 o para el uso en el tratamiento de una condición biológica tal como mieloma múltiple que es mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. La invención proporciona además el uso de los compuestos de la Estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros y mezclas de los mismos en la preparación y manufactura de medicamentos para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 o para el uso en el tratamiento de cualquier condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. En algunas modalidades, los compuestos se pueden utilizar para preparar medicamentos en envases tales como frasquitos, ampolletas u otros dispositivos de almacenamiento de formulaciones farmacéuticas y estos dispositivos de almacenamiento pueden incluir etiquetas, las cuales pueden incluir instrucciones para la aplicación, tales como instrucciones para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 o instrucciones para tratar a un sujeto que tiene una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 3.
Los objetivos, aspectos y ventajas adicionales de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en el modelo de tumor de colon KM12L4a en ratones nu/nu. La FIGURA 2 es una gráfica de la inhibición de angiogenesis en presencia de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona en el modelo de angiogenesis en atrigelMR in vivo. La FIGURA 3 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de la 4-amino-5-fluoro-3 - [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona administrada intermitentemente en el modelo de tumores prostáticos de humano PC3 en ratones SCID. La FIGURA 4 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de la 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona. La FIGURA 5 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de 10 mg/kg/d de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona administrada en combinación con irinotecan en el modelo de tumores de colon KM12L4a en ratones nu/nu. La FIGURA 6 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de 50 mg/kg/d de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona administrada en combinación con irinotecan en el modelo de tumores de colon KM12L4a en ratones nu/nu. La FIGURA 7 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de 50 mg/kg/d de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona administrada en combinación con trastuzumab en el modelo de tumores ováricos que sobreexpresan erbB2, SKOV3ipl. La FIGURA 8 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de 50 mg/kg/d de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona administrada en combinación con ZD1839 en el modelo de tumores epidermoides A431. Las FIGURAS 9A y 9B son gráficas que muestran la inhibición de la migración mediada por VEGF de la formación de tubos mediada por HUVEC y VEGF en presencia de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona.
La FIGURA 10 es una gráfica que muestra la inhibición del brote de células endoteliales de anillos aórticos de rata en presencia de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona . La FIGURA 11 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de 10, 30 y 70 mg/kg/d de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona en el modelo de tumores MV4-11 (mutante en FLT-3 ITD) en ratones SCID-NOD: La FIGURA 12 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores iniciando con diferentes tamaños de tumores (300, 500, 1000 mm3) en presencia de 30 mg/kg/d de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en el modelo de tumores MV4-11 (mutante en FLT-3 ITD) en ratones SCID-NOD. La FIGURA 13 es una gráfica de la inhibición del crecimiento de tumores en presencia de 30 mg/kg/d de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona administrada diariamente, q.o.d., o 7 dias con y 7 días sin tratamiento en el modelo de tumores MV4-11 (mutante en FLT-3 ITD) en ratones SCID-NOD. La FIGURA 14 es una gráfica que muestra que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibe la proliferación de lineas celulares de mieloma múltiple que incluyen KMS11, OPM-2 y H929. La FIGURA 15 es una inmunotransferencia Western que muestra que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona inhibe la fosforilación de FGFR3 a 0.5 µ? en células KMS11. La FIGURAS 16A, 16B y 16C son inmunotransferencias Western que muestran que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona inhibe la fosforilación de ERK a 0.5 µ? en células KMS11 (FIGURA 16A) a 0.1 µ? en células OPM-2 (FIGURA 16B) y no tiene efecto sobre la fosforilación de ERK hasta 5 µ? en células H929 (FIGURA 16C) . La FIGURA 17 es una gráfica que muestra la apoptosis de células K S11, medida por medio de la tinción con AnexinaVPE, cuando estas células fueron incubadas con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona a diversas concentraciones. La FIGURA 18 es una gráfica que muestra que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona tiene efectos menores sobre el ciclo celular de las células KMS11 cuando se incuba con la célula durante 72 horas pero induce la apoptosis. La FIGURA 19 es una gráfica que muestra la apoptosis de células OPM-2, medida por medio de la tinción con AnexinaVPE, cuando estas células fueron incubadas con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona a diversas concentraciones. La FIGURA 20 es una gráfica que muestra la 4-amino- 5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona tiene efectos menores sobre el ciclo celular de las células OPM-2 cuando se incuba con las células durante 72 horas pero induce la apoptosis. La FIGURA 21 es una gráfica que muestra que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona tiene efectos menores -o no tiene efectos sobre el ciclo celular de las células H929 cuando se incuba con las células. La FIGURA 22 es una gráfica que muestra que la proliferación mediada por M-CSF de la linea celular mieloblástica de ratón M-NFS-60 fue inhibida cuando las células fueron incubadas con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona (EC50 de 220 nM) . La FIGURA 23 es una gráfica que muestra que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibe la viabilidad de las células B9 que expresan el FGFR3, pero no las células estimuladas por interleucina-6 (IL6) parental. Los valores representan el promedio +/- la desviación estándar de cuatro experimentos independientes.
La FIGURA 24 es una gráfica que muestra la apoptosis en varias líneas celulares de mielorna humano evaluada con un ensayo citométrico de flujo de enlace de anexina V y exclusión de yoduro de propidio. Las células KMS11, KMS18, 0PM2, H929 y 8226 se incubaron con un vehículo (barra no sombreada); con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 100 nM (barra sombreada); y con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 500 nM (barra plumeada) . Los valores representan el promedio +/- la desviación estándar de cuatro experimentos independientes . Las FIGURAS 25A-25D son gráficas que muestran que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibe la fosforilación de ERK1/2 mediada por FGF e induce la citotoxicidad en células de mieloma múltiple primarias que expresan el FGFR3. La FIGURA 25A muestra una gráfica obtenida utilizando la citometría de flujo de células teñidas con anticuerpo para FGFR3 (abierta) o suero pre-inmune de conejo (rellena) y luego teñidas con FITC anti-conejo de cabra. Las células de mieloma fueron identificadas por el etiquetado de CD138. La FIGURA 25B muestra una gráfica obtenida utilizando la citometría de flujo de células de mieloma primarias incubadas en ausencia (rellenas) o presencia de aFGF (- -) o pre- incubadas con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona 500 nM durante 2 horas y luego estimuladas con aFGF. La fosforilación de ERK1/2 se evaluó utilizando la citometria de flujo. Las FIGURAS 25C y 25D son gráficas obtenidas utilizando la citometria de flujo de células de mieloma primarias cultivadas en un medio de crecimiento en presencia de DMSO (FIGURA 25C) o la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona 500 nM (FIGURA 25D) . Las células se recolectaron después de 7 días y se tiñeron con anexina V-FITC y se analizaron por medio de la citometria de flujo. Las células de mieloma se identificaron por medio del etiquetado con CD38++/CD45". El porcentaje total de las células CD38+/CD45_/anexina V+ se muestra en el cuadro superior derecho. Las FIGURAS 26A y 26B son gráficas que muestran que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona inhibe la viabilidad de las células KMS11 en presencia de interleucina-6 (IL6) , factor de crecimiento de insulina (IGF-1) y células de estroma de médula ósea (BMSCs) . La FIGURA 26A es una gráfica en la cual las células KMS11 fueron cultivadas con DMSO (barra no sombreada); con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona 100 nM (barra sombreada); y con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 500 nM (barra plumeada) en presencia o ausencia de 50 ng/mL de IL6 o 50 ng/mL de IGF-1. La viabilidad de las células se evaluó por medio del ensayo TT después de 48 horas. La FIGURA 26B es una gráfica en la cual las BMSCs solas o junto con MS11 fueron cultivadas con DMSO (barra no sombreada) ; con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 100 nM (barra sombreada) y con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 500 nM (barra plumeada). La viabilidad se evaluó después de 96 horas por medio del ensayo MTT. Los datos representan promedios de los cultivos por cuadruplicado +/- desviaciones estándar. La FIGURA 27 es una gráfica que muestra que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibe la proliferación de M-NFS-60, o una linea celular mieloblástica de ratón impulsada por el crecimiento de M-CSF con un valor EC50 de 220 nM. Las células M-NSF-60 fueron incubadas con diluciones en serie de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en presencia de M-CSF y sin GM-CSF. El número de células viables se evaluó después de 72 horas utilizando el ensayo Cell Titer-GloMR. La FIGURA 28 es una gráfica que muestra que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibe la fosforilación de FGFR3 y demuestra efectos anti-tumorales in vivo. Cuando el tamaño del tumor alcanzó 200 mm3, los ratones fueron asignados aleatoriamente (8-10/grupo) para recibir el vehículo solo o dosis variantes de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona por medio de la cebadura oral durante 21 días. La gráfica muestra el volumen del tumor (promedio +/- desviación estándar) como una función de los días de tratamiento. La FIGURA 29 muestra la inhibición del tumor KM12L4a por el compuesto de la fórmula I . La FIGURA 30 muestra los valores Cmax y AUC contra el porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor ML12L4a en ratones que llevan el tumor KM12L4a. La FIGURA 31 muestra un ciclo celular en uno de los dos puntos de control (Gl-S o G2/M) para la reparación del ADN o iniciar la apoptosis. La FIGURA 32 muestra un esquema para corregir el daño de ADN. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos los cuales actúan como inhibidores de las serina/treonina cinasas y tirosina cinasas, inclusive inhibidores de GS -3, Cdk2f Cdk4, MEK1, NEK-2, CHK2 , CKls, Raf, CHK1, Rsk2 , PAR-1, cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, FLT-3, Fyn, Lck y Tie-2. La presente invención se refiere además a los compuestos utilizados en estos métodos. Estos compuestos pueden combinarse en formulaciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de pacientes con la necesidad de estos inhibidores (por ejemplo, aquellos que sufren de cáncer) . Los compuestos descritos en este documento también son útiles para reducir la proliferación de capilares y en el tratamiento del cáncer y otras condiciones médicas o celulares en sujetos humanos y células. Las siguientes abreviaciones y definiciones se utilizan por toda esta solicitud: "ALS" es una abreviación que representa la esclerosis lateral amiotrópica. "AD" es una abreviación que representa la enfermedad de Alzheimer. ????" es una abreviación que representa proteina precursora amiloidea. "bFGF" es una abreviación que representa el factor de crecimiento de fibroblastos básico. "FGFRl", también referido como bFGFR, es una abreviación que representa una tirosina cinasa que interactúa con el factor de crecimiento de fibroblastos FGF. vvCdc2" es una abreviación que representa el ciclo de división celular 2. "Cdk2" es una abreviación que representa la cinasa dependiente de ciclina 2. "Cdk4" es una abreviación que representa la cinasa dependiente de ciclina 4. "Chkl" es una abreviación que representa la cinasa de punto de control 1. "CKls" es una serina/treonina cinasa que representa la caseína cinasa 1 (épsilon) . "c-ABL" es una abreviación para una tirosina cinasa que representa un producto oncogénico aislado originalmente del virus de leucemia Abelson. "C-Kit" también es conocido como el receptor del factor de células madre o el receptor del factor de crecimiento de mastocitos. "FGF" es una abreviación para el factor de crecimiento de fibroblastos que interactúa con el FGFR1. "FGFR3" es una abreviación que representa el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos de tirosina cinasa 3 el cual es expresado frecuentemente en múltiples canceres de tipo mieloma. "Flk-l" es una abreviación que representa la tirosina cinasa de hígado fetal 1, también conocida como la tirosina cinasa del dominio de inserto de cinasa o KDR (humana) , también conocida como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2 o VEGFR2 (KDR (humana) , Flk-1 (ratón) ) .
"FLT-1" es una abreviación que representa la tirosina cinasa similar a fms-1, también conocida como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-1 o VEGFR1. "FLT-3" es una abreviación que representa la tirosina cinasa similar a fms-3, también conocida como la tirosina cinasa de células madre I (STK I) . "FLT-4" es una abreviación que representa la tirosina cinasa similar a fms-4, también conocida como el VEGFR3. "Fyn" es una abreviación que representa la cinasa del oncogen FYN relacionada con SRC, FGR, YES. "GSK-3" es una abreviación que representa la glicógeno sintasa cinasa 3. "p60src" es una tirosina cinasa identificada originalmente como el oncogen v-src del virus de sarcoma rous . "PAR-1" es una abreviación que representa una cinasa también conocida como cinasa asociada con dishaveled, también conocida como HDAK. "Lck" es una abreviación que representa una proteina tirosina cinasa especifica para linfocitos. "MEKl" es una abreviación que representa una serina treonina cinasa en la via de transducción de señales de la MAPK (proteina cinasa activada por mitógenos) en un módulo que está formado por Raf-MEK1-ERK. La MEKl fosforila la ERK (cinasa regulada extracelular) . "MS" es una abreviación que representa la esclerosis múltiple. "NEK-2" es una abreviación que representa la cinasa relacionada con NIM-A. "NIM-A" es una abreviación que representa nunca en mitosis . "PDGF" es una abreviación que representa el factor de crecimiento derivado de plaquetas. El PDGF interactúa con las tirosina cinasas PDGFRa y PDGFRp . "PHF" es una abreviación que representa filamentos hélicos apareados . "PS 1" es una abreviación que representa presenelina 1. "Rsk2" es una abreviación que representa cinasa S6 ribosómica 2. "Raf" es una serina/treonina cinasa en la vía de transducción de señales de MAPK. "RTK" es una abreviación que representa una tirosina cinasa receptora. "Tie-2" es una abreviación que representa tirosina cinasa con dominios de homología de Ig y EGF. "VEGF" es una abreviación que representa el factor de crecimiento endotelial vascular.
"VEGF-RTK" es una abreviación que representa la tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular. Generalmente, se propone que una referencia a ciertos elementos tales como hidrógeno o H incluyan todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si se define que un grupo R incluye hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio . La frase "alquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye grupos alquilo de cadena recta tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, inclusive pero no limitados a, los siguientes los cuales se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C (CH2CH3) 3, -CH2CH (CH3) 2 / -CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C (CH3) 3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3, CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (C¾) 2, -CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3) y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos tales como grupos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y estos anillos sustituidos por grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se definiera anteriormente. La frase también incluye grupos alquilo policiclicos tales como, pero no limitados a, adamantil-norbornilo y biciclo [2.2.2] octilo y estos anillos sustituidos por grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se definiera anteriormente. De esta manera, la frase grupos alquilo no sustituidos incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo no sustituidos pueden enlazarse a uno o más átomo (s) de carbono, átomo (s) de o'xigeno, átomo (s) de nitrógeno y/o átomo (s) de azufre en el compuesto precursor. Los grupos alquilo no sustituidos preferidos incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Estos grupos alquilo no sustituidos más preferidos tienen de 1 a 10 átomos de carbono mientras que estos grupos aún más preferidos tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Los grupos alquilo no sustituidos más preferidos incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo y -CH(CH3)2- La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual uno o más enlaces a átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a átomos diferentes de hidrógeno y carbono tales como, pero no limitados a, un átomo de halógeno en haluros tales como F, Cl, Br e I; un átomo de oxigeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos de sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas , arilaminas, alquilarilaminas , diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros diversos grupos. Los grupos alquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un heteroátomo tal como oxigeno en grupos carbonilo, carboxilo y éster; nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos . Los grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno son reemplazados por uno o más enlaces a átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo . Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un átomo de oxigeno de tal manera que el grupo alquilo sustituido contenga un grupo hidroxilo, alcoxi, 'ariloxi o un grupo heterocicliloxi . Todavía otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil) (aril) amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil) [heterociclil) amina, (aril) (heterociclil) amina o grupos diheterociclilamina . La frase "arilo no sustituido" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye, pero no está limitada a, grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo a manera de ejemplo. Aunque la frase "arilo no sustituido" incluye grupos que contienen anillos condensados tales como naftaleno, no incluye grupos arilo que tienen otros grupos tales como grupos alquilo o halo enlazados a uno de los miembros de anillo, como los grupos arilo tales como tolilo se considera en este documento que son los grupos arilo sustituidos como se describe posteriormente. Un grupo arilo no sustituido preferido es fenilo. Sin embargo, los grupos arilo no sustituidos pueden enlazarse a uno o más átomo (s) de carbono, átomo (s) de oxígeno, átomo (s) de nitrógeno y/o átomo (s) de azufre en el presente compuesto. La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos arilo no sustituidos que los grupos alquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo arilo sustituido también incluye grupos arilo en los cuales uno de los átomos de carbono aromáticos es enlazado a uno de los átomos diferentes de carbono o nitrógeno descritos anteriormente y también incluye grupos arilo en los cuales uno o más átomos de carbono aromáticos del grupo arilo son enlazados a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido y/o no sustituido como se definiera en este documento. Esto incluye ordenamientos de enlace en los cuales dos átomos de carbono de un grupo arilo son enlazados a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillos fusionados (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo) . De esta manera, la frase "arilo sustituido" incluye, pero no está limitada a, tolilo e hidroxifenilo entre otros. La frase "alquenilo no sustituido" se refiere a grupos de cadena recta y ramificada y cíclicos tales como aquellos descritos con respecto a los grupos alquilo no sustituidos como se definiera anteriormente, excepto que existe al menos un enlace doble entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a vinilo, -CH=(H) (CH3) , ~CH=C(CH3)2, -C (CH3) =C (H) 2, -C (CH3) =C (H) (C¾) , -C (CH2CH3) =CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros.
La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquenilo no sustituidos que los grupos alquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los cuales un átomo diferente de carbono o diferente de ^hidrógeno es enlazado a un átomo de carbono de manera doble a otro átomo de carbono y aquellos en los cuales uno de los átomos diferentes de carbono o diferentes de hidrógeno es enlazado a un átomo de carbono que no está involucrado en el enlace doble con otro átomo de carbono. La frase "alquinilo no sustituido" se refiere a grupos de cadena recta y ramificada tales como aquellos descritos con respecto a los grupos alquilo no sustituidos como se definiera anteriormente, excepto que existe al menos un enlace triple entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -C=C(H), -C=C((!!¾), -C=C (CH2CH3) , -C (H2) G=C (H) , -C(H)2C=C(CH3) y -C (H) 2C=C (CH2CH3) , entre otros . La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquinilo no sustituidos que los grupos alquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los cuales un átomo diferente de carbono o diferente de hidrógeno es enlazado a un átomo de carbono enlazado de manera triple a otro átomo de carbono y aquellos en los cuales el átomo deferente de carbono o diferente de hidrógeno es enlazado a un átomo de carbono que no está involucrado en un enlace triple con otro átomo de carbono. La frase "aralquilo no sustituido" se refiere a los grupos alquilo no sustituidos como se definiera anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo no sustituido es reemplazado por un enlace a un. grupo arilo como se definiera anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace a un grupo fenilo, tal como si el átomo de carbono del grupo metilo fuera unido a un átomo de carbono de benceno, entonces el compuesto es un grupo aralquilo no sustituido (es decir, un grupo bencilo) . De esta manera, la frase incluye, pero no está limitada a, grupos tales como bencilo, difenilmetilo y 1-feniletilo (-CH) (C6H5) (CH3) ) entre otros. La frase "aralquilo sustituido" tienen el mismo significado con respecto a los grupos aralquilo no sustituidos que los grupos arilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos arilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo aralquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o hidrógeno de la parte de alquilo del grupo es reemplazado por un enlace a un átomo diferente de carbono o diferente de hidrógeno. Los ejemplos de grupos aralquilo sustituidos incluyen, pero no están limitados a, -CH2C (=0) (C6H5) y -CH2 (2-metilfenilo) entre otros . La frase A,heterociclilo no sustituido" se refiere a compuestos de anillos tanto aromáticos como no aromáticos que incluyen compuestos de anillos monociclicos , biciclicos y policiclicos tales como, pero no limitados a, quinuclidilo, que contienen 3 o más miembros de anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitado a, N, O y S. Aunque la frase "heterociclilo no sustituido" incluye anillos heterociclicos condensados tales como bencimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tengan otros grupos tales como grupos alquilo o halo enlazados a uno de los miembros de anillo como los compuestos, tales como 2-metilbecimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a: anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo, etcétera), tetrazolilo (por ejemplo IH-tetrazolilo, 2H tetrazolilo, etcétera) ; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterociclicos, insaturados, condensados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolicinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etcétera); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, morfolinilo; grupos heterociclicos condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, ' por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo 2H-1,4-benzoxazinilo, etcétera) ; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etcétera) ; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, tiazolodinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados e insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero no limitados a, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterociclicos condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo 2H-1 , 4-benzotiazinilo, etcétera), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo, 2H-3,4-dihidrobenzotiazinilo, etcétera) , anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen átomos de oxigeno tales como, pero no limitados a furilo; anillos heterociclicos condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno, tales como bezodioxolilo (por ejemplo, 1, 3-benzodioxoilo, etcétera) ; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxigeno y de 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero no limitados a, dihidrooxatiinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 2 átomos de azufre tales como 1, 4-oxatiano; anillos condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre tales como benzotienilo, benzoditiinilo; y anillos heterociclicos, condensados, insaturados que contienen un átomo de oxigeno y de 1 a 2 átomos de oxigeno tal como benzoxatiinilo . El grupo heterociclilo también incluye aquellos descritos anteriormente en los cuales uno o más · átomos de S en el anillo es enlazado de manera doble a uno o dos átomos de oxigeno (sulfóxidos y sulfonas) . Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen óxido de tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno . Los grupos heterociclilo preferidos contienen 5 o 6 miembros de anillo. Los grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina en la cual el átomo de S de la tiomorfolina está enlazado a uno o más átomos de O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidina-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano . La frase "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual uno o más de los miembros de anillo está enlazado a un átomo diferente de hidrógeno tal como se describiera anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, grupos 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, N-alquil-piperazinilo tales como 1-metil-piperazinilo, piperazin-N-óxido, N-óxidos de N-alquilpiperazina, 2-fenoxi-tiofeno y 2-cloropiridinilo entre otros. Además, los grupos heterociclilo sustituidos también incluyen grupos heterociclilo en los cuales el enlace con el átomo diferente de hidrógeno es un enlace con un átomo de carbono que es parte de un grupo arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido o heterociclilo no sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, 1-bencilpiperidinilo, 3-feniltiomorfolinilo, 3- (pirrolidin-l-il) -pirrolidinilo y 4- (piperidin-l-il) -piperidinilo . Los grupos tales como grupos piperazina sustituidos por N-alquilo tales como N-metil-piperazina, grupos morfolina sustituidos y grupos N-óxido de piperazina tales como N-óxido de piperazina y N-óxidos de N-alquil-piperazina son ejemplos de algunos grupos heterociclilo sustituidos. Los grupos tales como los grupos piperazina sustituidos tales como grupos piperazina sustituidos por N-alquilo tales como N-metil-piperazina y similares, grupos morfolina sustituidos, grupos de N-óxido de piperazina y grupos de N-óxido de N-alquil-piperazina son ejemplos de algunos grupos heterociclilo sustituidos que son especialmente adecuados como los grupos R6 o R7. La frase "heterociclilalquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituidos como se definiera anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo no sustituido es reemplazado por un enlace con un grupo heterociclilo como se definiera anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno de un grupo metilo es reemplazado por un enlace con un grupo heterociclilo, tal como si el átomo de carbono del metilo fuera enlazado al átomo de carbono 2 de piridina (uno de los átomos de carbono enlazados a N de la piridina) o los átomos de carbono 3 o 4 de la piridina, entonces el compuesto es un grupo heterociclilalguilo no sustituido. La frase "heterociclilalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos heterociclilalquilo no sustituidos que los grupos aralquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos aralquilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo heterociclilalquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un átomo diferente de hidrógeno es enlazado a un heteroátomo en el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalquilo tal como, pero no está limitado a, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina de un grupo piperidinilalquilo . Además, un grupo heterociclilalquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno de la parte de alquilo del grupo es reemplazado por un enlace con un grupo arilo sustituido y no sustituido o aralquilo sustituido y no sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, fenil- (piperidin-l-il) -metilo y fenil-(morfolin-4-il) -metilo. La frase "alquilaminoalquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituidos como se definiera anteriormente en los cuales un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno que está enlazado a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno que está enlazado a un átomo de hidrógeno y un grupo etilo, entonces el compuesto resultante es -CH2-N (H) (CH2CH3) el cual es un grupo alquilaminoalquilo no sustituido. La frase "alquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilaminoalquilo no sustituido como se definiera anteriormente excepto que donde uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno en uno o ambos grupos alquilo es reemplazado por un enlace con un átomo diferente de carbono o diferente de hidrógeno como se describiera anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos excepto que el enlace con el átomo de nitrógeno en todos los grupos alquilaminoalquilo no califica por si mismo a todos los grupo alquilaminoalquilo como si fueran sustituidos. Sin embargo, los grupos alquilaminoalquilo sustituidos incluyen grupos en los cuales el átomo de hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo es reemplazado por un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno. La frase "dialquilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno el cual está enlazado a otros dos grupos alquilo no sustituidos, similares o diferentes como se definiera anteriormente . La frase "dialquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno en uno o más de los grupos alquilo es reemplazado por un enlace con un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno como se describiera con respecto a los grupos alquilo sustituidos. El enlace con el átomo de nitrógeno en todos los grupos dialquilaminoalquilo no califica por si mismo a todos los grupos dialquilaminoalquilo como si fueran sustituidos. La frase "alcoxi no sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el enlace con el átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de carbono de un grupo alquilo no sustituido de otra manera como se definiera anteriormente. La frase "alcoxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el enlace con el átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de carbono de un grupo alquilo sustituido de otra manera como se definiera anteriormente. La frase Mheterocicliloxi no sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-0H) en el cual el enlace con el átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de anillo de un grupo heterociclilo no sustituido de otra manera como se definiera anteriormente. La frase "heterocicliloxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-0H) en el cual el enlace con el átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de anillo de un grupo heterociclilo sustituido de otra manera como se definiera anteriormente. La frase "heterocicliloxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de oxigeno el cual está enlazado con un grupo heterociclilo no sustituido como se definiera anteriormente. La frase "heterocicliloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicliloxialquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace con un grupo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo está enlazado con un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno como se describiera anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos o en el cual el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo es un grupo heterociclilo sustituido como se definiera anteriormente. La frase "heterociclilalcoxi no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de ñidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de oxigeno el cual está enlazado al compuesto precursor y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido está enlazado a un grupo heterociclilo no sustituido como se definiera anteriormente. La frase "heterociclilalcoxi sustituido" se refiere a un grupo heterociclilalcoxi no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace con un grupo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterociclilalcoxi está enlazado a un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno como se describiera anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos o en el cual el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalcoxi es un grupo heterociclilo sustituido como se definiera anteriormente. Además, un grupo heterociclilalcoxi sustituido también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno con la porción alquilo del grupo puede ser sustituido por uno o más heterociclos sustituidos y no sustituidos, adicionales. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, pirid-2-ilmorfolin-4-ilmetilo y 2-pirid-3-il-2-morfolin-4-iletilo. La frase "arilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno el cual está enlazado a al menos un grupo arilo no sustituido como se definiera anteriormente. La frase "arilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo arilaminoalquilo no sustituido como se definiera anteriormente excepto donde ya sea el grupo alquilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo alquilo sustituido como se definiera anteriormente o el grupo arilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo arilo sustituido excepto que los enlaces con el átomo de nitrógeno en todos los grupos arilaminoalquilo no califica por si mismo a todos los grupos arilaminoalquilo como si fueran sustituidos. Sin embargo, los grupos arilaminoalquilo sustituidos incluyen los grupos en los cuales el átomo de hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo es reemplazado por un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno. La frase "heterociclilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno el cual está enlazado a al menos un grupo heterociclilo no sustituido como se definiera anteriormente. La frase "heterociclilaminoalquilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilaminoalquilo no sustituidos como se definiera anteriormente en los cuales el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo sustituido como se definiera anteriormente y/o el grupo alquilo es un grupo alquilo sustituido como se definiera anteriormente. Los enlaces con el átomo de nitrógeno en todos los grupos heterociclilaminoalquilo no califican por si mismos a todos los grupos heterociclilaminoalquilo como si fueran sustituidos. Sin embargo, los grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos no incluyen grupos en los cuales el átomo de hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo es remplazado por un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno. La frase "alquilaminoalcoxi no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de oxigeno el cual está enlazado al compuesto precursor y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido está enlazado con un átomo de nitrógeno el cual está enlazado con un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente. La frase "alquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a grupos alquilaminoalcoxi no sustituidos como se definiera anteriormente en los cuales un enlace con un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo enlazado al átomo de oxigeno que está enlazado al compuesto precursor es reemplazado por uno o más enlaces con átomos diferentes de carbono y diferentes de hidrógeno como se describiera anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos y/o si el átomo de hidrógeno enlazado con el grupo amino está enlazado con un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno y/o si el grupo alquilo enlazado con el átomo de nitrógeno de la amina está enlazado con un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno como se describiera anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad amino y alcoxi en todos los grupos alquilaminoalcoxi no califica por si misma a todos estos grupos como si fueran grupos alquilaminoalcoxi sustituidos. La frase "dialquilaminoalcoxi no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de oxigeno el cual está enlazado al compuesto precursor y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido está enlazado con un átomo de nitrógeno el cual está enlazado con otros dos grupos alquilo no sustituidos similares o diferentes como se definiera anteriormente.
La frase "dialquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalcoxi no sustituido como se definiera anteriormente en el cual un enlace con un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo enlazado con el átomo de oxigeno el cual está enlazado con el compuesto precursor es reemplazado por uno o más enlaces con átomos diferentes de carbono y diferentes de hidrógeno como se definiera anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos y/o si uno o más de los grupos alquilo enlazados con el átomo de nitrógeno de la amina está enlazado con un átomo diferente de carbono y diferente de hidrógeno como se describiera anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad amino y alcoxi en todos los grupos dialquilaminoalcoxi no califica por si misma a todos los grupos como si fueran grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos . El término "protegido" con respecto a los grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que son protegidas de la reacción indeseable con un grupo protector conocido para aquellas personas expertas en el campo, tales como aquellos expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W. Wuts, P. G. M. , John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3a Edición, 1999) los cuales se pueden adicionar o remover utilizando los procedimientos expuestos en este documento.
Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no están limitados a, éteres sililicos tales como aquellos obtenidos por medio de la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero no limitado a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres metílicos y etílicos sustituidos tales como, pero no limitados a éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetilíco, éteres tetrahidropiranílicos , éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter bencílico; ésteres tales como, pero no limitados a, benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoracetato. Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no están limitados a, amidas tales como formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas tales como ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no están limitados a, tioéteres tales como tioéter S-bencílico y tioéter S-4-picolílico; derivados de S-metilo sustituidos tales como acétales de hemitio, ditio y aminotio; y otros. Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido básico o ácido. Como las sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio o potasio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Como las sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanol'amina y trietanolamina . Como las sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como las sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfóníco, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico . Como las sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. La presente invención proporciona métodos para inhibir las serina/treonina y tirosina cinasas y métodos para tratar condiciones biológicas mediadas por serina/treonina y tirosina cinasas. En particular, la presente invención proporciona métodos para inhibir las serina/treonina cinasas, inclusive la glicógeno sintasa cinasa 3 (GS -3), cinasa dependiente de ciclina 2 (Cdk2) , cinasa dependiente de ciclina 4 (Cdk4), MEK1, NEK-2, CHK2, CKls, Raf, cinasa de punto de control 1 (CHK1) , cinasa S6 ribosómica 2 (Rsk2) y PAR-1 y métodos para inhibir las tirosina cinasas, inclusive la cinasa del ciclo de división celular 2 (cinasa Cdc2) , c- Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRP, FGFR3 , FLT-3, cinasa del oncogen FYN liberada para SRC, FGR y YES (Fyn) , proteina tirosina cinasa especifica para linfocitos (Lck) y tirosina cinasa con dominios de homología de Ig y EGF (Tie-2) . La presente invención también proporciona métodos para tratar condiciones biológicas mediadas por serina/treonina cinasas, inclusive GSK-3, Cdk2, Cdk4 , MEK1, NE 2, CHK2, CKls, Raf, CHK1, Rsk2 y PAR-1 y métodos para tratar condiciones biológicas mediadas por tirosina cinasas, inclusive cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRp, FGFR3, FLT-3, Fyn, Lck y Tie-2.
Métodos Relacionados con las Serina/Treonina Cinasas En un aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir una serina/treonina cinasa en un sujeto y/o un método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de serina/treonina cinasa en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos. En el método para inhibir una serina/treonina cinasa, la serina/treonina cinasa es inhibida en el sujeto después de la administración. La Estructura I tiene la siguiente fórmul : donde, A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S- alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos N- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos ~N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-heter.ociclilalquilo sustituidos y no sustituidos ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -? (=0) 2- (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N- (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no .sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S(=0)2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -S (=0) 2-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2_heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, - (H) -C (=0) -NH2, grupos -N(H)-C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos ~ (H) -C (=0) - N (heterociclilalguilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -NH2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -N (alquilo) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0) -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos ; R4 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2_ (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; R5 y R8 se seleccionan independientemente -H, -F, Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2_0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2- H2, grupos -S(=0)2- N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) Z- (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2~heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) ~C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-heterociclil-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos ~C(=0)~ N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) ~ (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos' y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o -NH2, o R9 y R10 se unen para formar uno o más anillos, cada uno que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo; y R10 es -H, o R9 y R10 se unen para formar uno o más anillos, cada uno que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo . En algunas modalidades del método para inhibir una serina/treonina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de serina/treonina cinasa en un sujeto, la serina/treonina cinasa se selecciona de glicógeno sintasa cinasa 3, cinasa dependiente de ciclina 2, cinasa dependiente de ciclina 4, EK1, NEK-2 , CH 2, CKls, Raf, cinasa de punto de control 1, cinasa S6 ribosómica 2 o cinasa asociada con disheveled (PAR-1) - Métodos con relación a la Glicógeno Sintasa Cinasa 3 En algunas modalidades del método para inhibir una serina/treonina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de serina/treonina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la serina/treonina cinasa es GSK-3. En algunos métodos, la GSK-3 es inhibida en el sujeto después de la administración. La Estructura I tiene la siguiente fórmula: I donde : A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)-N¾, grupos -S (=0) - N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos ; R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono,, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -N (H) -C (=0) -NH2, grupos -N (H) -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, - (alquil) -C (=0) -NH2, grupos -N (alquil) -C (=0) ~N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos ~C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -C02H o grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico; R3 se selecciona de -?, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S (=0) -NH2, grupos -S(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidas y no sustituidos, grupos -N(H) (cicloalcoxi) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H)-C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -N(H) -C(=0) -NH2, grupos -N (H) -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, - (alquil) -C (=0) -NH2, grupos -N (alquil) -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico; R4 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; R5 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2_NH2, grupos -S(=0)2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos ~N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; R6 se selecciona de -H, -F, Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2_0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2- N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2~ heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos hetercciclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)- heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~ (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos amidina sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterocíclilo sustituidos y no sustituidos, -C02H o grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R8 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o -NH2, o R9 y R10 se unen para formar un anillo que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo; y R10 es -H o R9 y R10 se unen para formar un anillo que tiene 5, 6, o 7 miembros de anillo. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos ; R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, CN, -N¾, -CO2H, -OH, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0)2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -N(H)-C(=0)-NH2, grupos -N (H) -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, - (alquil) -C (=0) -NH2, grupos -N (alquil) -C (=0) -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos o grupos -N (alquil) -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos; o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico; R3 se selecciona de -H, -F, ~C1, -Br, -I, -OH, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, -C02H, -CN, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) ( cicloalquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -NO2, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)~ NH2, grupos -S(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -N¾, grupos -N(H)-C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, - (H) -C (=0) -NH2, grupos - (H) -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -N (alquil) -C(=0)-NH2, grupos - (alquil) -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos o grupos -N (alquil) -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos; o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico; R4 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2~alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S(=0)-N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos - (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos; R5 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-N¾, grupos -S(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, . grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, ~NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; R6 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -OH, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S(=0)-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C (=0) -NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-S(=0)-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -N (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -OH, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-O-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2~heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -S (=0) -NH2, grupos -S(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -0(=0)-?¾, grupos -C(=0)-N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -N¾, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil ) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-S(=0)-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)- S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos - (alquil ) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R8 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, ~N02, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S (=0) -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos - (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R9 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o R9 y R10 se une ' para formar un anillo que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo; o R10 es -H o R9 y R10 se unen para formar un anillo que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I y grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C02H, -N02, grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (cicloalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, ' grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I y grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; R5 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; R6 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; y R8 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, uno de A o D es nitrógeno y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o -NH2. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la SSK-3 en un sujeto, R9 se selecciona de grupos alquilo de cadena recta y ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos en donde el grupo heterociclilo es grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, saturados en donde el grupo heterociclilo es grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, insaturados, -N¾, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (heteroclclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos alquil- (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos saturados, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R9 se selecciona de grupos quinuclidinilo, grupos piperidinilo, grupos piperidinilalquilo, grupos pirrolidinilo o grupos aminociclohexilo . En algunas de estas modalidades, R9 es un grupo quinuclidinilo y en más de estas modalidades R9 es un grupo quinuclidin-3-ilo . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R9 se selecciona de grupos heterociclilo saturados, monociclicos, biciclicos o policíclicos . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un suj eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un suj eto , R1 se selecciona de grupos -H, -F, -Cl o -CH3 . En algunas de estas modalidades , R1 es -H o -F y en más de estas modalidades , R1 es -H . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un suj eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un suj eto, R2 se selecciona de -H, -Cl , -F, -Br , -I , -CH3 , -N02, -OMe , -CN, -C02H, grupos 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina sustituidos y no sustituidos , grupos tiofeno sustituidos y no sustituidos , grupos imidazol sustituidos y no sustituidos , grupos pirrol sustituidos y no sustituidos , grupos 3-piridinilo sustituidos y no sustituidos, grupos 4-piridinilo sustituidos y no sustituidos, fenilo, grupos fenilo 2-sustituidos , grupos fenilo 2, 4-disustituidos, grupos fenilo 4-sustituidos, grupos fenilo 3-sustituidos , grupos fenilo 2, 6-disustituidos, grupos fenilo 3, 4-disustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos o grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido seleccionado de fenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3-carboxifenilo, 3-acetilfenilo, 3- aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carbometoxifenilo, 3- trifluorometilfenilo, 3-ureidofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4- hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-carboxifenilo, 4-formilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-climetilairiinofenilo, 4-carbometoxifenilo, 4-carboetoxifenilo, 4-carboxamidofenilo, 4- (metilsulfonil) -fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2-amino-4-carbometoxifenilo, 2-airuno-4-carboxifenilo, 2, 6-difluorofenilo o 3 , 4 - (metilendioxi ) fenilo . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un suj eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un suj eto , R2 se selecciona de -H , -Cl , -F o -CH3 . En algunas de estas modalidades , R2 es -F . En algunas modalidades del método para inhibi r la GSK-3 en un suj eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un suj eto , R4 se selecciona de -H o -CH3 . En algunas de estas modalidades , R4 es -H . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un suj eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un suj eto , R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H , grupos heterociclilo saturados o están ausentes . En algunas de estas modalidades, R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H o grupos heterociclilo saturados. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, A y D son ambos carbono, R5 es -H y R8 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -OH o grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R6 es -H y R7 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono y R5, R6, R7 y R8 son todos -?. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -OH, -CN, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -N¾. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CN, -OMe, grupos hidroxialquilamino, grupos dialquilamino, grupos dialquilaminoalquilamino, grupos alcoxialquilamino, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos acetamidoalquilamino, grupos cianoalquilamino, grupos tioalquilamino, grupos (metilsulfonil) alquilamino, grupos cicloalquilalquilamino, qrupos dialquilaminoalcoxi, grupos heterociclilalcoxi, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos imidazolilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -C(=0)-NH2. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, R3 se selecciona de grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos o grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R3 es un grupo dimetilamino . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono y R4, R5, R6, R7, R8 y R10 son todos -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, el valor IC5o del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a la GSK-3. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ?, o es menor que o igual a 0.010 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, el sujeto es un mamífero y en algunas de estas modalidades es un humano . En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto, la condición biológica es la diabetes y en algunas de estas modalidades la condición biológica es la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . En otras de estas modalidades, la condición biológica es la enfermedad de Alzheimer o es un trastorno bipolar.
Métodos Relacionados con la Cinasa Dependiente de Ciclina 2 En algunas modalidades del método para inhibir una serina/treonina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la serina/treonina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la serina/treonina cinasa es Cdk2. En algunos de estos métodos, la Cdk2 es inhibida en el sujeto después de la administración. En los métodos para inhibir la Cdk2, la Estructura I, tiene la siguiente formula: A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1, R4, R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos ~ (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos 'heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, qrupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ~N(H)- C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o Rs puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaicoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; y R10 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que , tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos ~ (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno y R7 puede estar ausente si C es nitrógeno . En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, uno de A o D es nitrógeno, y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, saturados, grupos heterociclilal uilo sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, saturados o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es saturada . En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un su eto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos aminoalquilo, grupos alquilaminoalquilo , grupos dialquilaminoalquilo , grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es saturada . En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un suj eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un suj eto , R9 se selecciona de pirrolidinilo , pirrolidinilalquilo , piperidinilo, piperidinilalquilo o quinuclidinilo . En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un suj eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un suj eto, R1 es -H . En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un suj eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -NH2, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos o grupos piridinilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, dihalofenilo, carboxifenilo, aminofenilo, aminocarboxifenilo, metilcarboxifenilo o hidroxifenilo . En otras de estas modalidades, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, 2 , 6-difluorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, 2-amino-4-metilcarboxifenilo, 3-metilcarboxifenilo o 3-hidroxifenilo . En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R3 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos aminoalquilamino o grupos arilo sustituidos. En otras de estas modalidades, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, grupos 2-aminopropilamino o 4-carboxamidofenilo o R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br o -CH3. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R4 es -H . En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R5 o R8 es -H o son ambos -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, Br, -I, -OH, grupos - (alquil) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos o grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, OH, grupos -N(metil) (4- (N-metilpiperidinilo) ) sustituidos y no sustituidos, grupos N-morfolinilo o grupos 4-N-metilpiperazinilo; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En otras de estas modalidades, R6 y R7 son ambos -H y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, R5 y R8 son ambos -H y A y D son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a la Cdk2. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ?, o es menor que o igual a 0.010 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la Cdk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, el sujeto es un mamífero o es un humano. En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Cdk2 en un sujeto, la condición biológica es el cáncer.
Métodos Relacionados con la Cinasa de Punto de Control 1 En algunas modalidades del método para inhibir una serina/treonina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la serina/treonina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la serina/treonina cinasa es CHK1. En algunos de estos métodos, la CHK1 es inhibida en el sujeto después de la administración. En los métodos para inhibir la CHK1, la Estructura I, tiene la siguiente formula: A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos ~N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, ¦ -Br, -I, -NO2, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos h terociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~N (alquil ) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2- (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, _ H2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2~ alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S(=0)2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -N (H) -C (=0) -NH2, grupos -N(H)-C(=0)- N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)- (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (alquil ) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -NH2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil)-C (=0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -aralguilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -CO2H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona de -H o grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si ? es nitrógeno; p R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2~ alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2_ (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (alquil) - (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~ (H) (heterociclil-alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) 2~heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ~ (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -S (=0) 2- heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O- eterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o -NH2, o R9 y R1D se unen para formar uno o más anillos, cada uno que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo; y R10 es -H, o R9 y R10 se unen para formar uno o más anillos, cada uno que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicli lalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -N (H) -C (=0) -N¾, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -NH2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos ; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituido que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2_N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos eterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)~C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) ~N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -CO2H, grupos -C(=0)- 0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno . En algunas modalidades del método para inhibir la CH 1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CH 1 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, uno de A o D es nitrógeno y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos alquilo de cadena recta y ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R10 es -H y R9 se selecciona de 2-amino-4-metil-pentilo, 2-amino-3-metil~butilo, 2-amino-butilo, 2,2-dimetil-3-amino-propilo, 1-aminometil-propilo, 2-hidroxi-3-amino-propilo, 3-aminopropilo, 2-dimetilamino-etilo, 2-metilamino-etilo, 2-hidroxi-etilo o 2-amino-etilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos fenilpropilo sustituidos y no sustituidos, grupos fenilmetilo sustituidos y no sustituidos o grupos fenilo sustituidos y no sustituidos. En otras de estas modalidades, R10 es -H y R9 se selecciona de fenilo, 4-aminometil-fenilmetilo, 2- (2-amino-etiloxi) -fenilmetilo, 4-(2-amino-etiloxi ) -fenilmetilo, 4-sulfonamido-fenilmetilo, l-bencil-2-amino-etilo o 2-amino-3-fenil-propilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos ciclohexilo sustituidos y no sustituidos, grupos ciclohexilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos tetrahidrofuranilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperazinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos quinuclidinilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R9 se selecciona de ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclohexiletilo, 2-amino-ciclohex.i lo, 4-amino-ciclohexilo, pirrolidin-3-ilo, l-metil-pirroldin-3-ilo, 1-etil-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-etil-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-l-iletilo, l-metil-pirrolidin-2-iletilo, pirrolidin-l-ilpropilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilpropilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piperidin-3-ilo, 1-etil-piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, l-metil-piperidin-4-ilo, 1-bencil-piperidin-4-ilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperidin-l-iletilo, piperidin-2-iletilo, 4-metil-piperazin-l'-ilpropilo, morfolin-4-iletilo, morfolin-4-ilpropilo o quinuclidin-3-ilo . En otras de estas t modalidades, R9 es quinuclidin-3-ilo . En más de estas modalidades, R9 es plperidin-3-ilmetilo . En otras de estas modalidades, R9 se selecciona de pirrolidin-3-ilo, l-metil-pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-2-ilmetilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos imidazolilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos piridinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piridinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos piridinilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirimidinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirazinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos indolilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos bencimidazolilalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R10 es -H y R9 se selecciona de 3- (imidazol-l-il) -propilo, 3- (imidazol-4-il) -propilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, 2-metoxi-piridin-5-ilo, 2- (piperidin-4-iloxi) -piridin-3-ilo, 2- (piperidin-3-iloxi) -piridin-5-ilc, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, piridin-2-iletilo, piridin-3-iletilo, 2- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -etilo, 2- (2-carboxamido-piridin-5-ilamino) -etilo, 2- ( 4-amino-5-nitro-piridin-2-ilamino) -etilo, piridin-2-ilpropilo, pirazin-2-ilo, 2-metil-4-amino-pirazin-5-ilo, 5-fluoro-indol-3-iletilo, bencimidazol-2-ilmetilo, bencimidazol-5-ilmetilo, 2-piperidin-4-il-bencimidazol-5-Ilmetilo y bencimidazol-2-iletilo. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R9 se selecciona de grupos heterociclilo saturados monocíclicos, biciclicos y policiclicos . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R9 y R10 se unen para formar uno o más anillos, cada uno que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos o grupos - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -CH3, grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos, -OCH3, grupos feniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos piperidiniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos quinuclidiniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilalcoxi sustituidos y no sustituidos o -NCH3. En otras de estas modalidades, R1 se selecciona de 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-amino-feniloxi, 3-dimetilamino-feniloxi, 3-acetamido-feniloxi, 4-acetamido-feniloxi o 2- ( orfolin-4-il) -etiloxi . En todavía otras de estas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, Br, -I, -NO2, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos eterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, qrupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -N[H)-C(=0)-NH2, grupos -N(H)-C(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)- (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) ~C (=0) - N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos '-C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C (=0) -N¾, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, - (H) -C (=0) -NH2, grupos - N (H) -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no .sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-N¾, ' grupos ~C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -CO2H o grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R2 se selecciona de grupos fenilo 2-sustituidos, grupos fenilo 3-sustituidos, grupos fenilo 4-sustituidos , grupos fenilo 2 , 4-disustituidos , grupos fenilo 2 , 6-disustituidos , grupos pirrol sustituidos o no sustituidos, grupos tiofeno sustituidos y no sustituidos, grupos tetrahidropiridina sustituidos y no sustituidos o grupos piridina sustituidos y no sustituidos.
En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R2 es un grupo arilo sustituido y no sustituido seleccionado de fenilo, 2-clorofenilo, 2-etilfenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-carboxamidofenilo, 4-carboxifenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-etilfenilo, 4-formilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-nitrofenilo, 4- (metilsulfonil) -fenilo, 2 , -difluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2-amino-4-metoxicarbonilfenilo, 2-amino-4-carboxifenilo o 2,6-difluorofenilo . En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-aminofenilo, 4-cianofenilo, 4-hidfoxifenilo y 4-metoxifenilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R2 es un grupo heterociclilo o heterociclilalquilo sustituido y no sustituido seleccionado de 1-texc-butiloxicarbonil-pirrol-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 4- ( terc-butiloxicarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, benzo [1 , 3] dioxol-5-ilo o benzo [b] tiofen-2-ilo . En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo . En otras de estas modalidades, R2 se selecciona de piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -I, -N02, -CN, -CH3, -OH, -OCH3, -CO2H o -CO2CH3. En algunas de estas modalidades, R2 es -Cl. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R2 se selecciona de -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, - (H) -C (=0) -NH2, grupos - (H) -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (?) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R2 se selecciona de -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de -NH2, -N (H) (metilo), N (metilo) 2, -N (H) (2-metil-propilo) , -N (H) (2 , 2-dimetil-propilo), -N (H) (2-metil-butilo) , -N(H) (heptilo) , -N (H) (ciclohexilmetilo) , -N(metil) (isobutilo) , -N(metil)- (ciclohexilmetilo) , -N (H) (bencilo) , - (H) (piperidin-4-ilo) , -N(H) (pirrolidin-2-ilmetilo) , -N(H) (2-dimetilaminometil-furan-5-ilmetilo) , -N (H) (3-metil-tiofen-2-ilmetilo) , -N(H)(3-feniloxi-tiofen-2-ilmetilo) , -N(H) (2-etil-5-metil~imidazol-4-ilmetilo) , -N(H) (5-metil-isoxazol-3-ilmetilo) , -N(H) (tiazol-2-ilmetilo) , -N(H) (pirazin-2-ilmetilo) o -N(metil) (1-metil-piperidin-4-ilo) . En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R2 se selecciona de grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, en donde la porción alquilo es alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -N (H) -C (=0) -cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de grupos - (H) -C (=0) -metilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -ciclohexilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -fenilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -fenilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -furano sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-tiofenilalquilo sustituidos y no sustituidos. En otras de estas modalidades, R2 se selecciona de grupos -N(H)-C(=0)-metilo, - (H) -C (=0) -propilo, -N (H) -C (=0) -isopropilo, -N (H) -C (=0) -benciloximetilo, N (H) -C (=0) -bencilaminometilo, -N (H) -C (=0) -ciclohexilo, grupos - (H) -C (=0) -4-etil-fenilo, -N (H) -C (=0) -4-ciano-fenilo, -N (H) -C (=0) -2-fenil-etilo, grupos - (H) -C (=0) -furan-2-ilo, - (H) -C (=0) -tiofen-2-ilmetilo o - (H) -C (=0) -pirazin-2-ilo. En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R2 se selecciona de -N (H) -C (=0) -NH2, grupos -N(H)-C(=0)- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de grupos -N (H) -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, grupos - (H) -C (=0) -N (H) (fenilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N(H)-C(=0)- (H) (fenilalquilo) sustituidos y no sustituidos. En otras de estas modalidades, R2 se selecciona de -N(H)-C(=0)- (H) (isopropilo) , -N (H) -C (=0) -N (H) (heptilo) , -N(H)-C(=0)- (H) (fenilo) , - (H) -C (=0) - (H) (2-etoxifenilo) , - (H) -C (=0) - (H) (2-metiltiofenilo) , -N (H) -C (=0) -N (H) (3-trifluorometil-fenilo) , -N (H) -C (=0) -N (H) (3, 5-dimetilfenilo) o -N(H)-C(=0)- (H) (bencilo) . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H o grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la CH l en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -(-¾, -OH, -0CH3, 2-dimetilamino-etoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi o 2-oxo-pirrolidin-l-iletoxi . En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R3 se selecciona de grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R3 se selecciona de grupos fenilo 2-sustituidos , grupos fenilo 3-sustituidcs, grupos fenilo 4-sustituidos, grupos fenilo 2, -disustituidos, grupos pirrol sustituidos o no sustituidos, grupos tiofeno sustituidos y no sustituidos, grupos piperidina sustituidos y no sustituidos, grupos piperazina sustituidos y no sustituidos, grupos morfolina sustituidos y no sustituidos, grupos azepano sustituidos y no sustituidos, grupos pirrol sustituidos y no sustituidos, grupos imidazol sustituidos y no sustituidos, grupos piridina sustituidos y no sustituidos o grupos benzodioxol sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R3 es un grupo arilo sustituido y no sustituido seleccionado de 2-metoxi-fenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 3-metoxicarbonil-fenilo, 3-carboxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-carboxamidofenilo, 4-carboxifenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-amino-4-metoxicarbonilfenilo o 2-amino-4-metoxicarbonil-fenilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R3 es un grupo heterociclilo sustituido y no sustituido seleccionado de pirrolidin-l-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo, 3-acetamido-pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo, 3-metilsulfonil-pirrolidin-l-ilo, 3-trifluoroacetamido-pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 2-hidroxi-piperidin-l-ilo, 3-carboxamida-piperidin-l-ilo, 3-carboxi-piperidin-l-ilo, 3-metoxicarbonil-pipexidin-l-ilo, 3- (piridin-4-il ) -pirrolidin-3-ilo, 4-carboxamido-piperidin-l-ilo, 4-carboxi-piperidin-l-ilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l- lio, 4- (piridin-2-ilmetil) -piperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo, azepan-l-ilo, pirrol-l-ilo, 3-acetil-pirrol-l-ilo, 3-carboxi-pirrol-l-ilo, imidazol-l-ilo, 2-metil-imidazol-l-ilo, 2-etil-imidazol-l~ilo, 2-isopropil-imidazol-l-ilo o benzo [1 , 3] dioxol-5-ilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R3 se selecciona de -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R3 se selecciona de -NH2, -N (H) (metilo) , -N(H)(2-metilpropilo) , - (H) (2-acetamidoetilo) , -N (H) (2-aminoetilo) , -N(H) (2-cianoetilo) , -N (H) (2-dietilamino-etilo) , -N(H) (2-dimetilamino-etilo) , -N(H) (2-hidroxietilc) , -N (H) (2-metoxi-etilo), -N(H) (2-tioetilo) , -N(H) (3-dimetilaminopropilo) , - (H) (3-hidroxipropilo) , -N (H) (3-metoxipropilo) , -N(H) (2-metilsulfonil-etilo) , -N (H) (ciclopropilo) , -N (H) ( 4-hidroxi- ciclohexilo) , -N(H) (1-hidroxi-ciclohexilmetilo) , -N (metilo) 2, N (etilo) 2, -N (metil) (etilo) , - (metil) (2-dimetilamino-etilo) , (H) (morfolin-4-iletilo) , - (H) (pirrolidin-l-iletilo) , -N (H) (1-metil-pirrolidin-2-iletilo) , - (H) (pirrolidin-l-ilpropilo) , - N (H) (2-oxo-pirrolidin-l-ilpropilo) , -N (H) (piperidin-3-ilmetilo) , N(H) (piperidin-l-iletilo) , -N(H) (piridin-2-ilmetilo) , -N(H) (piridin-2-iletilo) , -N (H) (piridin-3-iletilo) o -N (H) (piridin-4-iletilo) . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R3 se selecciona de grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o -C02H. En algunas de estas modalidades, R3 se selecciona de -C(=0)-morfolin-4-ilo, -C (=0) ~N¾, -C (=0) -N (metilo)20-C02H. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R4 se selecciona de -H o -C¾. En algunas de estas modalidades, R4 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H o grupos heterociclilo saturados o están ausentes. En algunas de estas modalidades, ? y D son ambos carbono, R5 es -H y R8 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, ~S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I o -CH3. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos tiomorfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos diazepanilo sustituidos y no sustituidos, grupos oxazepanilo sustituidos y no sustituidos o grupos piridinilalquilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de 3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-ilo, 3-dietilamino-pirrolidin-l-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 3- (N-óxido-N,N-dimetilamino) -pirrolidin-l-ilo, 3- (pirrolidin-l-il) -pirrolidin-l-ilo, 2- (pirrolidin-l-ilmetil) -pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-l-il) -piperidin-1-ilo, l-acetil-piperazin-4-ilo, l-carboximetil-piperazin-4-ilo, 1-metil-piperazin-4-ilo, l-etil-piperazin-4-ilo, 1-ciclohexil-piperazin-4-ilo, l-isopropil-piperazin-4-ilo, morfolin-4-ilo, 2-dimetilamino-morfolin-4-ilo, 2, 6-dimetil-morfolin-4-ilo, 2-dimetilamino-5-metil-morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-il-l-óxido-l-metil- [1,4] dizaepan-l-ilo, 2-dimetilaminometil- [1,4] oxazepan-4-ilo o piridin-4-ilmetilo . En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -OH, grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidiniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos tetrahidrofuraniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos piridiniloxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (pirrolidinilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (piperidinilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (piridinilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N (alquil) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -OH, metiloxi, 2-metiloxi-etiloxi, 4-acetamido-feniloxi, l-metil-pirrolidin-3-iloxi, piridin-3-iloxi, 3- (pirrolidin-l-il) -propiloxi, tetrahidrofuran-2-ilmetiloxi, 2- (morfolin-4-il) -etiloxi, 3- (morfolin-4-il) -propiloxi, -NH2, -N(H) (2- (metiloximetil ) -pirrolidin-4-ilo) , -N(H) (piperidin-3-ilo) , -N (H) (1, 3-dimetil-piperidin-4-ilo) , -N(H) (1- (etoxicarbonil ) -piperidin-4-ilo) , -N(metil) ( 1-metilpiperidin-l-ilo) , -N(H) (piperidin-l-iletilo) o -N(H) (piridin-2-ilmetilo) . En algunas de estas modalidades, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H o N(metil) (1-metilpiperidin-l-ilo) . En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o -CO2H; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la CHK1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de grupos -S (=0) 2~ N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-piperidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-pirazinilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-diazabicicloheptanilo sustituidos y no sustituidos, -C (=0) -NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (piridinilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (pirrolidinilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (H) (piperidinilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -N (alquil) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -S (=0) 2~ N (metilo) 2r -C (=0) -3-amino-pirrolidin-l-ilo, -C(=0)-3- (dimetilcarbamoil) -pirrolidin-l-ilo, -C (=0) -3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo, -C (=0) -4-dimetilamino-piperidin-l-ilo, -C (=0) -3-hidroxi-piperidin-l-ilo, -C (=0) 4- (piperidin-l-il) -piperidin-l-ilo, -C (=0) -piridin-3-ilo, -C (=0) -piperazin-1-ilo, -C (=0) -l-acetil-piperazin-4-ilo, -C (=0) -1-ciclohexil-piperazin-4-ilo, -C (=0) -1- (etoxicarbonilmetil) -piperazin-4-ilo, -C (=0) -l-hidroxretil-piperazin-4-ilo, -C(=0)-1-isopropil-piperazin-4-ilo, -C (=0) -l-metil-piperazin-4-ilo, -C (=0) -2-metil-piperazin-4-ilo, -C (=0) -morfolin-4-ilo, -C(=0) -2-metil-2,5-d:iaza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, -C(=0) -N(metil) (2-dimetilamino-etilo) , -C (=0) -N (etil) (2-dimetilamino-etilo) , -C(=0)-N(H) (piperidin-4-ilo) , -C(=0)-N(H) (piperidin-3-ilo) , -C(=0)-N(H) ( l-etoxicarbonil-3-metoxi-piperidin-4-ilo) , -C(=0)-N(H) (1-aza-biciclo [2.2.1] heptan-3-ilo) , -C (=0) - (H) (2- (pirrolidin-l-il) -etilo) , -C (=0) -N (H) (2-(piperidin-l-il ) -etilo) , -C (=0) -N (metil) (1-metil-pirrolidin- 3-ilo) o -C (=0) - (metil) (l-metil-piperidin-4-ilo) . En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, B y C son ambos carbono y R6 es -H y R7 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono y R5, R6, R7 y R8 son todos -H. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, ?, B, C y D son todos carbono y Rá, R5, RE, R7, R8 y R10 son todos -H. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHKl en un sujeto, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a la CHKl. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ?, es menor que o igual a 0.010 µ? o es menor que o igual a 0.001 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la CHKl en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la CHK1 en un sujeto, el sujeto es un mamífero o es un humano. En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de CHK1 en un sujeto, la condición biológica es el cáncer. Métodos Relacionados con la Cinasa S6 Ribosomica 2 En algunas modalidades del método para inhibir una serina/treonina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la serina/treonina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la serina/treonina cinasa es la Rsk2. En algunos de estos métodos, la Rsk2 es inhibida en el sujeto después de la administración. En los métodos para inhibir la Rsk2, la Estructura I tiene la siguiente formula: I donde : A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos ~C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) , ~C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-aralquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico, R4, R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno . R6 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -C02H, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilalquilo) , grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos ,y no sustituidos, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R7 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, -C02H, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilalquilo), grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R9 y R10 se unen para formar un anillo que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo; y R10 es -H o R9 y R10 se unen para formar un anillo que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos eterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos o -CO2H; o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico, R6 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R puede estar ausente si C es nitrógeno . En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, A o D es nitrógeno, y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R10 es -H y Rs se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos . En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, en donde la porción heterociclilo es grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, saturados o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, en donde la porción heterociclilo es saturada. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, es -H y R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos cicloalquilo no sustituidos, grupos alcoxialquilo, grupos aminoalquilo, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo, grupos aminociclohexilo, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, en donde la porción heterociclilo es saturada. En algunas de estas modalidades, R9 se selecciona de grupos pirrolidinilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilo, piperidinilalquilo, quinuclidinilo o aminociclohexilo. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -^F, -Cl, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos morfolinilalcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R1 se selecciona de -H o -F. En otras de estas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CH3, -OCH3, -CO2H, grupos arilo sustituidos y no sustituidos o grupos piridinilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de -H, -Br, -I, -CH3, -CO2H, -NH2 o 4-hidroxifenilo . En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -OCH3, grupos imidazolilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R3 se selecciona de -H o -F. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R4 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R5 es -H; o puede estar ausente. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R6 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Me, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos o grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos; o puede estar ausente. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, en donde R7 se selecciona de -H, -F, -Me, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos o grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos; o puede estar ausente. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, R8 es -H; o puede estar ausente. En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a la CHKl. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ?, es menor que o igual a 0.010 µ? o es menor que o igual a 0.001 µ . En algunas modalidades del método para inhibir la Rsk2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, el sujeto es un mamífero o es un humano. En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Rsk2 en un sujeto, la condición biológica es el cáncer.
Métodos Relacionados con PAR-1 En algunas modalidades del método para inhibir una serina/treonina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la serina/treonina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la serina/treonina cinasa es la PAR-1. En algunos de estos métodos, la PAR-1 es inhibida en el sujeto después de la administración. En los métodos para inhibir la PAR-1, la Estructura I tiene la siguiente fórmula: I donde, A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, -CO2H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-arilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C(=0)-0-aralquilo sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S (=0) 2-NH2, grupos S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, ~NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2~heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos ~C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C ^COI! (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil ) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)- O-alquilo sustituidos y. no sustituidos, grupos -C (=0) -O-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4, R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H o grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; y R10 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, ~N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -K (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) ( eterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)- 0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, uno de A o D es nitrógeno, y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta y ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos alquilsulfonilalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilsulfonilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es saturada. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R9 se selecciona de grupos metilaminoetilo sustituidos y no sustituidos, grupos dimetilaminoetilo sustituidos y no sustituidos, grupos metilsulfoniletilo sustituidos y no sustituidos, grupos quinuclidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperazinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos imidazolilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos ciclohexilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, metilsulfoniletilo, 1-aminociclohexilo, quinuclidinilo, 4-metilpiperazin-l-ilpropilo, 1-bencilpiperidinilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-iletilo, piperidin-4-iletilo, imidazol-5-iletilo, pirrolidin-l-iletilo, 1-metilpirrolidin-2-iletilo o pirrolidin-3-ilo . En algunas de estas modalidades, R9 es un grupo quinuclidinilo. En otras de estas modalidades, R9 es un grupo quinuclidin-3-ilo . En todavía otras de estas modalidades, R9 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R9 se selecciona de grupos heterociclilo saturados, monocíclicos, bicíclicos o policíclicos . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl o piperazinilo sustituidos y no sustituidos. En otras de estas modalidades, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl o 4-etilpiperazin-l-ilo . En todavía otras de estas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, ~CN, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos o grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o grupos fenilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R2 es un grupo arilo sustituido y no sustituido seleccionado de 2-amino-4-carboximetilfenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 2-metoxifenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-carboxifenilo, 3-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 3-metilcarboxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-cianofenilo, 4-carboxamidofenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilcarboxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo o fenilo. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R2 se selecciona de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, metoxi o -C02H. En algunas de estas modalidades, R2 es -Cl . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquílo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -OH, grupos alcoxi de cadena recta o ramificada no sustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi o - grupos pirrolidinilalcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R3 se selecciona de -H, -Cl, metoxi, 2- (dimetilamino) etil-l-oxi y pirrolidin-2-ilmetiloxi . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R3 se selecciona de grupos fenilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilo insaturados sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R3 se selecciona de 2-amino-4-carboxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 2-etil-imidazol-l-ilo, 2-metil-imidazol-l-ilo, imidazol-l-ilo y 3-acetilpirrol-l-ilo . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R3 es un grupo heterociclilo saturado. En algunas de estas modalidades, R3 es un grupo heterociclilo ' saturado seleccionado de grupos tiomorfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos o grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos. En otras de estas modalidades, R3 se selecciona de grupos 3-feniltiomorfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, grupos 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilcarboxipiperidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 3-dimetilaminopirrolidin-l-ilo o 3-acetamidopirrolidin-l-ilo . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R3 se selecciona de grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, en donde la porción heterociclilo es saturada. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R3 se selecciona de - (H) (hidroxialquilo) sustituido y no sustituido, -N(H) (aminoalquilo) sustituido y no sustituido, -N (H) (dialquilaminoalquilo) sustituido y no sustituido, - (H) (alquilcarboxamidoalquilo) sustituido y no sustituido, -N(H) (alcoxialquilo) sustituido y no sustituido, -N (H) (arilsulfonilalquilo) sustituido y no sustituido, -N(H) (alquilsulfonilalquilo) sustituido y no sustituido, -N (H) (cicloalquilo) sustituido y no sustituido, -N(H) (morfolinilalquilo) sustituido y no sustituido, -N(H) (piperidinilalquilo) sustituido y no sustituido o -N (H) (pirrolidinonilalquilo) sustituido y no sustituido. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-l en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-l en un sujeto, R3 se selecciona de -N (H) (2-hidroxietilo) , -N(H)(2-aminoetilo) , - (H) (dimetilaminoetilo) , -N(H) (2-dietilaminoetilo) , - (H) (3-dimetilaminopropilo) , -N(H)(2-acetamidoetilo) , -N (H) (2-metoxietilo) , -N(H)(2- (metilsulfonil) etilo) , -N (H) (2- (fenilsulfonil) etilo) , - (H) (ciclopropilo) , -N (metil) (etilo) , -N (metilo) 2, -N(H) (2-morfolin-4-il-2-feniletilo) , -N(H) (2-piperidin-l-iletilo) o -N(H) ( 3-pirrolidinon-l-ilpropilo) . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-l en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-l en un sujeto, R4 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, A y D son ambos carbono, R5 es -H y R8 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, Br, -I, -CN, - O2, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R5 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno . En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, -OH o pirrolidinilalcoxi; o Rs está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, metilo, morfolin-4-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, -OH y 3- (pirrolidin-l-il) propil-l-oxi ; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno. En otras de estas modalidades, B y C son ambos carbono y R6 y R7 son ambos -H. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono y R5, R6, R7 y R8 son todos -H.
En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad' de la PAR-1 en un sujeto, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a la PAR-1. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ?, o es menor que o igual a 0.010 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la PAR-1 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, el sujeto es un mamífero o es un humano. En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la PAR-1 en un sujeto, la condición biológica es controlada por la vía Wnt y/o es controlada por medio de la vía de polaridad de células planas. En algunos casos, la condición biológica es el cáncer, el cual en algunas modalidades es causada por la regulación aberrante de la vía Wnt en un mamífero tal como un humano. De esta manera, en algunas modalidades, la invención proporciona un método para regular la vía Wnt en un sujeto. En otras modalidades, la invención proporciona un método para modular la señalización de Wnt ß-catenina.
Métodos Relacionados con las Tirosina Cinasas En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir una tirosina cinasa en un sujeto y/o un método para tratar una condición biológica mediada por una tirosina cinasa en un sujeto. La tirosina cinasa es la cinasa Cdc2, Fyn, Lck, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRco, PDGFRp, FGFR3, FLT-3 o Tie-2. En algunas modalidades, la tirosina cinasa es la cinasa Cdc2, Fyn, Lck o Tie-2 y en algunas otras modalidades, la tirosina cinasa es c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRoc, PDGFRp o FLT-3. Los métodos incluyen administrar al sujeto un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos. En el método para inhibir una tirosina cinasa, la tirosina cinasa es inhibida en el sujeto después de la administración. La Estructura I tiene la siguiente fórmula: I ?, ?, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alccxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, qrupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -3 (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil ) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -CO2H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos C (=0) -0-arilo, grupos -C (=0) -O-aralquilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona de -H o grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si ? es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2~ N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos ~N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2 -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalguilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -W (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos . -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos eterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, -N¾ o grupos heterociclilamino- alquilo; y R10 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir una tirosina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la tirosina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la tirosina cinasa es FLT-3. En otras modalidades, la tirosina cinasa es c-Kit. En todavía otras modalidades, la tirosina cinasa es c-ABL. En todavía otras modalidades, la tirosina cinasa es FGFR3. En todavía otras modalidades, la tirosina cinasa es p60src. En todavía otras modalidades, la tirosina cinasa es VEGFR3. En todavía otras modalidades, la tirosina cinasa es PDGFRa. En otras modalidades, la tirosina cinasa es PDGFRP . En algunas modalidades del método para inhibir una tirosina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la tirosina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, el compuesto de la Estructura I tiene la siguiente fórmula.
Métodos Relacionados con el Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos 3 En un aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto y/o un método para tratar una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos. El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 es inhibido en el sujeto después de la administración. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos en la preparación de un medicamento para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto y/o tratar una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto. La Estructura I tiene la siguiente fórmula: I donde : A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, ~N02, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2_heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2- H2, grupos S(=0)2~N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~ (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos . -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, _NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) - heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C [=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos C (=0) -0-arilo, grupos -C (=0) -O-aralquilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2_ alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) 2~heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil ) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona del grupo que consiste de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, -NH2 y heterociclilaminoalquilo sustituido y no sustituido; y R10 es -H. En algunas modalidades, A, B, C y D son todos carbono . En algunas modalidades, R9 es H. En algunas modalidades, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocxclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R1 es -F. En algunas modalidades, R2 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -I, -N02, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos fenilo sustituidos o no sustituidos, grupos tiofeno sustituidos o no sustituidos, grupos 1, 2, 3, 6~tetrahidropiridinilo sustituidos o no sustituidos, grupos piridinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos, grupos piridinilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos o -CO2H. En algunas de estas modalidades, R2 es H. En algunas modalidades, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, metoxi o grupos dimetilamino . En algunas de estas modalidades, R3 es -H. En algunas modalidades, R4 es H. En algunas modalidades, R5 es H y R3 es H. En algunas modalidades, al menos uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. En algunas de estas modalidades, uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido y el grupo heterociclilo se selecciona de morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, homopiperazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano o tetrahidropirano . En otras de estas modalidades, uno de R6 o R7 se selecciona de grupos morfolina sustituidos o no sustituidos o grupos piperazina sustituidos o no sustituidos. En otras de estas modalidades, uno de R6 o R7 es una piperazina sustituida por N-alquilo, tal como N-metil-piperazina . En todavía otras de estas modalidades, uno de R6 o R7 es una piperazina sustituida por N-alquilo y el otro de R6 o R7 es H y R5 y R8 son ambos H. En algunas modalidades, la condición biológica es mieloma múltiple y el sujeto es un paciente con mieloma múltiple con una translocación cromosómica t(4;14). En algunas modalidades, la condición biológica es mieloma múltiple, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y el mieloma múltiple expresa el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple que tiene células de mieloma múltiple y además en donde la muerte apoptótica de células es inducida en las células de mieloma múltiple después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos al sujeto. En algunas modalidades, el compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos se utiliza para preparar un medicamento para inducir la muerte apoptótica de células en las células de mieloma múltiple de un sujeto que es un paciente con mieloma múltiple. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y además en donde la pérdida ósea osteolltica es reducida en el sujeto después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos al sujeto. En alunas modalidades, el compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos se utiliza para preparar un medicamento para reducir la pérdida ósea osteolitica en un sujeto que es un paciente con mieloma múltiple. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y el método comprende además administrar dexametasona al sujeto antes, durante o después de la administración del compuesto de la Estructura I. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que incluye el compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos y dexametasona. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos y dexametasona como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la inhibición del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto y/o el tratamiento de una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto. En algunas de estas modalidades, el compuesto de la Estructura I, el tautomero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautomero o la mezcla de los mismos y la dexametasona se proporcionan como una composición individual mientras que en otras modalidades, el tautomero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautomero o la mezcla de los mismos y la dexametasona se proporcionan por separado como partes de un equipo. En algunas modalidades, la sal de lactato del compuesto de la Estructura I o el tautomero del mismo se administra al sujeto y/o se utiliza para preparar el medicamento . En algunas modalidades, el compuesto de la Estructura I tiene la siguiente fórmula La invención proporciona además el uso de los compuestos de la Estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros y mezclas de los mismos al inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 o para el uso en el tratamiento de una condición biológica tal como mieloma múltiple que es mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. La invención proporciona además el uso de los compuestos de la Estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros y mezclas de los mismos en la preparación y manufactura de medicamentos para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 o para el uso en el tratamiento de cualquier condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. En algunas modalidades, los compuestos se pueden utilizar para preparar medicamentos en envases tales como frasquitos, ampolletas u otros dispositivos de almacenamiento de formulaciones farmacéuticas y estos dispositivos de almacenamiento pueden incluir etiquetas, las cuales pueden incluir instrucciones para la ' aplicación, tales como instrucciones para inhibir el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 o instrucciones para tratar a un sujeto que tiene una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3.
Métodos Relacionados con la Cinasa del Ciclo de División Celular 2 En algunas modalidades del método para inhibir una tirosina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la tirosina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la tirosina cinasa es Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR , FGFR3 o FLT-3. En algunos de estos métodos, la Cdc2 u otra cinasa es inhibida en el sujeto después de la administración. En los métodos para inhibir la Cdc2, la Estructura I tiene la siguiente fórmula: I donde, A, B, C y D se seleccionan independientemente carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -MH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -C , grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2~ alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos C (=0) -0-arilo, grupos -C (=0) -O-aralquilo, grupos -C (=0) -O-heterocíclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona de -H o grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2/ grupos -S (=0) 2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, .grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o -NH2; y R10 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRcc, PDGFRp, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, p60src, c-ABL, VEGFR3, PDGFRcc, PDGFRp, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil ) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C[=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -CO2H, grupos -C(=0)-0-alquílo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; Rs y R7 se seleccionan independientemente de -H, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2~ H2, grupos -S(=0)2~ (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) z sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0- heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclil.alquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, . c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRoc, PDGFRp, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRoc, PDGFRP, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFR , PDGFRp, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2f c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, uno de A o D es nitrógeno y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRp, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR , FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituido y no sustituido, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o -N¾ . En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRP, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, pGOsrc, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRp, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta y ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo 'sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR , FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo insaturados condensados sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es saturada o grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR-ß, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR , FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, R9 se selecciona de grupos 4-aminometilbencilo, grupos bencimidazolilo, grupos quinuclidinilo, grupos piperidinilo, grupos piperidinilalquilo, grupos pirrolidinilo, grupos pirrolidinilalquilo, grupos N-alquilpirrolidinilalquilo, grupos imidazolilalquilo, grupos tetrahidrof ranilalquilo, grupos aminociclohexilo, grupos hidroxiciclohexilo o grupos 2 , 2-dimetil-3-aminopropilo . En algunas de estas modalidades, R9 es un grupo quinuclidinilo. En otras de estas modalidades, R9 es un grupo quinuclidin-3-ilo . En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRP, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR , FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, R9 se selecciona de grupos heterociclilo saturados, monociclicos, biciclicos y policiclicos . En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR3 o FLT-3 en un sujeto, R9 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2 , c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP O FLT-3 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, alcoxi de cadena recta o ramificada sustituido y no sustituido, piperidiniloxi sustituido y no sustituido, morfolinilo sustituido y no sustituido o piperazinilo sustituido y no sustituido. En algunas de estas modalidades, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, metoxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, morfolin-4-ilo, N-metilpiperazin-4-ilo o N-etilpiperazin-4-ilo . En otras de estas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRoc, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRoc, PDGFR o FLT-3 en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos . heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o -CO2H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2r c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, alquilo de cadena recta o ramificada sustituido y no sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, grupos fenilo sustituidos o no sustituidos, grupos tiofeno sustituidos o no sustituidos, grupos 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piridinilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos, grupos piridinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos o -C02H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto, R2 es un grupo arilo sustituido y no sustituido seleccionado de fenilo, 2-hidroxifenilo, 2-amino-4-carboxifenilo, 2 , 6-difluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-carboxifenilo, 3-acetilfenilo, 3-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carboxamidofenilo, 4-cianofenilo, 4- hidroxifenilo , 4-metoxifenilo o 4-carboxifenilo. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, metilo, metoxi o -C02H. En algunas modalidades, R2 es -CO2H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2r c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos _N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos . En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRct, PDGFR o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3 o VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FLT-3 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos fenilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi de cadena recta o ramificada no sustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi, grupos pirrolidinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, pirrolidinonalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos o grupos -N (H) (pirrolidinilalquilo) sustituidos y no sustituidos.
En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3 , VEGFR3 , PDGFRa, PDGFR o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP O FLT-3 en un sujeto, R3 se selecciona de metoxi, grupos 3-acetamidofenilo, grupos 4-carboxamidofenilo, grupos 4-carboxifenilo, grupos 2-alquilimidazolilo, grupos N-alquilpiperazinilo, grupos pirrolidinilo 3-sustituidos, grupos 4-carboxiamidopiperidinilo, grupos dimetilamino o grupos -N (H) (ciclohexilalquilo) en donde la porción ciclohexilo es sustituida por hidroxi . En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp O FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, grupos metoxi y dimetilamino. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3 , VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto, R4 se selecciona de -H o -CH3. En algunas de estas modalidades, R4 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFR O FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto, R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H, -F, -OH o grupos heterociclilo saturados; o R5 está ausente si A es nitrógeno; o R8 está ausente si D es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, A y D son ambos carbono, R5 es -H y R8 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2r c-Kit, c-ABLr p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRP O FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)2-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRoc, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRoc, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -CN, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~ (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidiniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos piperidiniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos tetrahidrofuranilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (piperidinilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c- it, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGRF3, PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGRF3, PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto, R5 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -CN, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos pirrolidinilc sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperazinilo ¦ sustituidos y no sustituidos, grupos diazepinilo sustituidos y no sustituidos, grupos triazolilo sustituidos y no sustituidos, grupos 1-óxido de tiomorfolino sustituidos y no sustituidos, grupos piridinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (morfolin-4-ilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) - (piperazin-1-ilo) sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -CN o -OH; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno. En otras de estas modalidades, B y C son ambos carbono y R6 y R7 son ambos -H.
En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3 , VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP O FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono y R5, R6, R7 y R8 son todos -H. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR o FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp o FLT-3 en un sujeto, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR o FLT-3. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ? o es menor que o igual a 0.010 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP O FLT-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRP o FLT-3 en un sujeto, el sujeto es un mamífero o es un humano.
En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la cinasa Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR o FLT-3 en un sujeto, la condición biológica es el cáncer.
Métodos Relacionados con la Cinasa del Oncogen FYN Relacionada con SRC, FGR, YES En algunas modalidades del método para inhibir una tirosina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la tirosina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la tirosina cinasa es Fyn. En algunos de estos métodos, la Fyn es inhibida en el sujeto después de la administración. En los métodos para inhibir la Fyn, la Estructura I, tiene la siguiente formula: A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2 o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos o grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos ; R4 se selecciona de -H o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos —N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, - (alquil ) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2 ~ heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C (=Q) -NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0}-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil ) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; y R10 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R6 y R7 se selecciona independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, ~NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -0(=0)-?¾, grupos —C(=0)-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, uno de A o D es nitrógeno y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos . En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilaminoalquilo, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, en donde la porción heterociclilo es saturada. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos quinuclidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos N-alquilpiperidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, N-alquil-pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos o grupos pirrolidinilalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R9 es -H . En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R9 se selecciona de quinuclidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, N-metilpiperidin-4-ilo, 3-piperidinilmetilo o pirrolidin-3-ilo . En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R1 y R3 se seleccionan independientemente de -H o -F. En algunas de estas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o grupos arilo sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono o grupos arilo sustituidos. En otras de estas modalidades, R2 se selecciona de -H, -Cl, -Br y -I. En todavía otras de estas modalidades, R2 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R3 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R3 es -F. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R4 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R5 es -H; o donde B es nitrógeno y R5 está ausente. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterocicl.il o) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B ss nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, Rs y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; 0 R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, en donde la porción heterociclilo es saturada o grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En otras de estas modalidades, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F o -Cl; o R5 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En otras de estas modalidades, B es carbono y R6 es -H; o C es carbono y R7 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R6 y R7 ' se seleccionan independientemente de grupos 4- alquilpiperazin-l-ilo, grupos 4-alquil-2-alquil-piperazin-l-ilo, grupos 4-alquil-3-alquilpiperazin-l-ilo, grupos morfolin-4-ilo, grupos 2-dialquilalminoalquil-5-alquilmorfolin-4-ilo, grupos 3-dialquilaminopirrolidin-l-ilo, grupos 3-dialquilaminoalquilpirrolidin-l-ilo, grupos - (alquil) (1-alquilpiperidinilo) o grupos -N ( alquil ) -C (=0) -alquilo o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un su eto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de grupos 4-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-etilpiperazin-l-ilof grupos 4-isopropilpiperazin-l-ilo, grupos 4-metil-2-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-etil-2-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-isopropil-2-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-ciclobutil-2-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-metil-3~metilpiperazin-l-ilo, grupos morfolin-4-ilo, grupos 2-dimetilaminometil-5-metilmorfolin-4-ilo, grupos 3-dimetilaminopirrolidin~l-ilo, grupos 3-dimetilaminometilpirrolidin-l-ilo, grupos - (metil) (l-metilpiperidin-4-ilo) o grupos -N (metil) -C (=0) -metilo; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a la Fyn. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 uM, es menor que o igual a 0.025 µ? o es menor que o igual a 0.010 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la Fyn en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, el sujeto es un mamífero o es un humano. En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Fyn en un sujeto, la condición biológica es una enfermedad autoinmune y en algunas de estas modalidades la condición biológica es artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico. En otras de estas modalidades, la condición biológica es el rechazo al transplante de órganos.
Métodos Relacionados con la Proteina Tirosina Cinasa Especifica para Linfocitos En algunas modalidades del método para inhibir una tirosina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la tirosina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos, la tirosina cinasa es Lck. En algunos de estos métodos, la Lck es inhibida en el sujeto después de la administración. En los métodos para inhibir la Lck, la Estructura I tiene la siguiente formula: I donde A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02 o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; R4 se selecciona de -H o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos eterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclillo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2~heterociclil-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, -CO2H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C(=0)-0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos o grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos; y R10 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, heterocicliloxi sustituido y no sustituido, heterociclilalcoxi sustituido y no sustituido, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-N¾, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, ?, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, uno de ? o D es nitrógeno y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos . En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos aminoalquilo, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es saturada. En algunas de estas modalidades, R9 se selecciona de grupos quinuclidinilo, grupos piperidinilo, grupos N-alquilpiperidinilo, grupos piperidinilalquilo, grupos pirrolidinilo o grupos pirrolidinilalquilo . En otras de estas modalidades, R9 -H . En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R1 y R3 se seleccionan independientemente de -H o -F. En algunas de estas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I o grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br y metilo. En otras de estas modalidades, R2 se selecciona de -H, -Cl y -Br. En todavía otras de estas modalidades, R2 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R3 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R4 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, A es carbono y R5 es ~H; o D es carbono y R8 es -H. En algunas de estas modalidades, A y D ambos son carbono y R5 y R6 ambos son -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-heterociclillo sustituidos y no sustituidos, - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos o - (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, Rs y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; 0 R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, en donde la porción heterociclilo es saturada, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F o -Cl; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En otras de estas modalidades B es carbono y R6 es -H; o C es carbono y R7 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R5 y R7 se seleccionan independientemente de grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (piperidinilo) sustituidos y no sustituidos o grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de grupos 4- alquilpiperazin-l-ilo, grupos 4-alquil-2-alquil-piperazin-l-ilo, grupos 4-alquil-3-alquilpiperazin-l-ilo, grupos morfolin-4-ilo, grupos 2-dialquilaminoalquil-5-alquilmorfolin-4-ilo, grupos 3-dialquilaminopirrolidin-l-ilo, grupos 3-dialquilaminoalquilpirrolidin-l-ilo, grupos - (alquil) (1-alquilpiperidinilo) o grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo; o R5 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, R6 y R7 se seleccionan independientemente de grupos 4-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-etilpiperazin-l-ilo, grupos 4-isopropilpiperazin-l-ilo, grupos 4-metil-2-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-etil-2-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-isopropil-2-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-ciclobutil-2-metilpiperazin-l-ilo, grupos 4-metil-3-metilpiperazin-l-ilo/. grupos morfolin-4-ilo, grupos 2-dimetilamínometil-5-metilmorfolin-4~ilo, grupos 3-dimetilaminopirrolidin-l-ilo, grupos 3-dimetilaminometilpirrolidin-l-ilo, grupos - (metil) (l-metilpiperidin-4~ilo) o grupos -N (metil) -C (=0) -metilo; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a Lck. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ , es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ? o es menor que o igual a 0.010 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la Lck en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, el sujeto es un mamífero o es un humano. En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Lck en un sujeto, la condición biológica es una enfermedad autoinmune y en algunas de estas modalidades la condición biológica es artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico. En otras de estas modalidades, la condición biológica es el rechazo al transplante de órganos. Métodos Relacionados con la Tie-2 En algunas modalidades del método para inhibir una tirosina cinasa en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la tirosina cinasa en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, la tirosina cinasa es la Tie-2. En algunos de estos métodos, la Tie-2 es inhibida en el sujeto después de la administración. En los métodos para inhibir la Tie-2, la Estructura I tiene la siguiente fórmula: donde A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, ~N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclillo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, -C02H, -C(=0) -NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) ( eterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos o grupos - (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico; R3 y R4 se seleccionan independientemente de -H o grupos de alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; R5 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I o grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; R6 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2_0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2_heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, ~NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos ~C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) (heterociclilalquilo) , -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)(arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2/· sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)~ heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)~ N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) , -C02H, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y . no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos o grupos -C (=0) -0- heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R8 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno ; R9 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, -N¾, heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos; o R9 y R10 se unen para formar un anillo que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo; y R10 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos eterocicliloxi sustituidos y no sustituidos 0 grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos cicloalquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; R6 se selecciona de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos o grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno . En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, A, B, C y D son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, uno de A o D es nitrógeno y B y C son ambos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -N¾ o grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es saturada, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es saturada o grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos en donde la porción heterociclilo es saturada. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R9 se selecciona de -H, grupos cicloalquilo sustituidos y nó sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos o grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R9 se selecciona de -H o quinuclidinilo . En otras de estas modalidades, R9 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -OCH3 grupos piperidiniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos morfoliniloxi sustituidos y no sustituidos o grupos morfolinilalcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R1 se selecciona de -H o -Cl. En otras de estas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, grupos piridinilalcoxi sustituidos y no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R2 es -H . En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R3 es -H . En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R4 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R5 es -H o está ausente si A es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R6 se selecciona de -H, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos morfolinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos piperidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piperidiniloxi sustituidos y no sustituidos, grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos o grupos -S (=0) 2~ (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos; o puede estar ausente si B es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R7 se selecciona de -H, -F, -Cl, grupos morfolinilo sustituidos y no sustituidos, grupos piridinilalquilo sustituidos y no sustituidos o grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos; o puede estar ausente si C es nitrógeno . En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, R8 es -H o está ausente si D es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a Tie-2. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ? o es menor que o igual a 0.010 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la Tie-2 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, el sujeto es un mamífero o un humano. En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la Tie-2 en un sujeto, la condición biológica es el cáncer. En algunas modalidades del método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la serina/treonina cinasa o tirosina cinasa en un sujeto, el compuesto, el tautómero, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o las mezclas de los mismos, es un componente en una formulación farmacéutica o un medicamento que incluye un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas de estas modalidades, la actividad de la serina/treonina cinasa o tirosina cinasa se selecciona de la actividad de FLT-1, VERFR2, VEGFR3, FGFRl, GSK-3, Cdk2, NEK-2, CHKl, Rsk2, PAR-1, Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, FLT-3, Fyn, Lck, Tie-2, PDGFR o PDGFRp. En otras de estas modalidades, la actividad de la serina/treonina cinasa o tirosina cinasa se selecciona de la actividad de GSK-3, Cdk2, CHKl, Rsk2, PAR-1, Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR , FLT-3, Fyn, Lck o Tie-2. En otra de estas modalidades, la actividad de la serina/treonina cinasa es la actividad de CHKl. En otros aspectos, la invención proporciona compuestos de la Estructura I, tautomeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros y mezclas de los mismos. La invención también proporciona compuestos que tienen cualquiera de los valores de R1 hasta R10 descritos en las diversas modalidades descritas anteriormente. La invención proporciona además el uso de los compuestos de la Estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros y mezclas de los mismos en la preparación de medicamentos y en el tratamiento de condiciones biológicas mediadas por la actividad de FLT-l, VEGFR2 , VEGFR3 , FGFRl , GSK-3 , Cdk2, NEK-2, CHK1, Rsk2, PAR-1, Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, FLT-3, Fyn, Lck, Tie-2, PDGFR o PDGFRp. La presente invención proporciona además métodos para inhibir la GSK-3 y para tratar condiciones biológicas mediadas por la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la Estructura IB en la preparación de un medicamento para el uso en la inhibición de la GSK-3 en un sujeto y/o para el uso en el tratamiento de una condición biológica mediada por la GSK-3. En un aspecto, un método para inhibir la GSK-3 o para tratar una condición biológica mediada por la GSK-3 incluye administrar al sujeto un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos. La invención proporciona además métodos para inhibir cualquiera de las otras cinasas descritas en este documento y métodos para tratar cualquiera de las condiciones biológicas mediadas por estas cinasas utilizando los compuestos de la Estructura IB. En algunas modalidades, la GSK-3 es inhibida en el sujeto después de la administración. La Estructura IB tiene la siguiente formula: IB A, B, C y D se seleccionan independientemente de carbono o nitrógeno; W, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de carbono y nitrógeno y al menos de uno de W,. X, Y y Z es nitrógeno; R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -NO2, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2_0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S(=0)- (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos - (H) -S (=0) -alquilo; o R1 puede estar ausente si W es nitrógeno; R2 se selecciona de -H, -F, ~C1, -Br, -I, -N02, CN, -NH2, -C02H, -OH, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(alquilo)2 sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S(=0)2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2~alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -S (=0) -NH2, grupos -S (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil)- C (=0) -heterocxclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil ) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -N (H) -C (=0) -NH2, grupos - (H) -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -N (alquil) -C (=0) -NH2, grupos - (alquil) -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos o grupos -N (alquil) -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos; o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico cuando X y Y son ambos carbono; o R2 puede estar ausente si X es nitrógeno; R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, -C02H, -CN, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (cicloalquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -NO2, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2~heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S(=0)-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil)- C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -N(H)~C(=0)-NH2, grupos -N (H) -C (=0) -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-N(alquilo)2 sustituidos o no sustituidos, - (alquil) -C (=0) -NH2, grupos - (alquil) -C(=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos o grupos -N (alquil) -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos; o R2 y R3 se pueden unir para formar un grupo cíclico cuando X y Y son ambos carbono; o R3 puede estar ausente si X es nitrógeno; R4 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2_0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2_alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, -S (=0) -NH2, grupos -S (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C (=0) -NH2, grupos C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no ' sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos; o R4 puede estar ausente si Z es nitrógeno; R5 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -NO2, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, -S (=0) -N¾, grupos -S (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; R6 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -OH, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2_alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -N (alquil) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -OH, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -NO2, -OH, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S(=0)-heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -S (=0) - NH2r grupos -S (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C (=0) -N¾, grupos -C(=0)- (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -N (alquil ) -S (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno . R8 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-0-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) 2-alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, -S(=0)-NH2, grupos -S (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -S (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0) - (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -N (H) -S (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R9 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o R9 y R10 se unen para formar un anillo que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo; o R10 es -H o R9 y R10 se unen para formar un anillo que tiene 5, 6 o 7 miembros de anillo. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I o grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o R1 puede estar ausente si W es nitrógeno; R2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, CN, -N¾, -C02H, -OH, grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; o R2 puede estar ausente si X es nitrógeno; R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, -C02H, -CN, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (cicloalquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N (H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos o grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos o no sustituidos; o R3 puede estar ausente si Y es nitrógeno; R4 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I o grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o R4 puede estar ausente si Z es nitrógeno; R5 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I o grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R5 puede estar ausente si ? es nitrógeno; R6 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -OH, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos o grupos alquilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -OH, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos o grupos alquilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; 0 R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; y R8 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mimos, A, Br C y D son todos carbono. En algunas de estas modalidades, R5 es -H, R6 es -H, R7 es -H y R8 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, uno de A o D es nitrógeno y B y C son ambos carbono . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, W es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, X, Y y Z son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero ,del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del -autómero o mezclas de los mismos, X es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, W, Y y Z son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, Y es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, W, X y Z son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, Z es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, , X e Y son todos carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, dos de W, X, Y y Z son átomos de nitrógeno. En algunas de estas modalidades, X y Z son átomos de nitrógeno y e Y son átomos de carbono. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono.
En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R9 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi, -NH2, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo de cadena recta o ramificada no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos en donde el grupo heterociclilo es grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, saturados, en donde el grupo heterociclilo es grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, insaturados, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos alquil- (S02) -alquilo sustituidos o no sustituidos.
En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R10 es -H y R9 se selecciona de grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R9 se selecciona de grupos quinuclidinilo, grupos piperidinilo, grupos pirrolidinilo y grupos aminociclohexilo . En algunas de estas modalidades, R9 es un grupo quinuclidinilo y en alguna de estas modalidades, R9 es un grupo quinuclidin-3-ilo . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R9 se selecciona de grupos heterociclicos saturados, monocíclicos, biciclicos o policiclicos . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R1 se selecciona de grupos -H, -F, -Cl o -C¾. En algunas de estas modalidades, R1 es -H o -F. En otras de estas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R2 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -I, -CH3, -NO2, -OMe, -CN, -C02H, grupos 1,2,3,6-tetrahidropiridina sustituidos o no sustituidos, grupos tiofeno sustituidos o no sustituidos, grupos imidazol sustituidos o no sustituidos, grupos 3-piridilo sustituidos o no sustituidos, grupos 4-piridilo sustituidos o no sustituidos, grupos fenilo 2-sustituidos, grupos felino 2,4- disustituidos, grupos fenilo 4-sustituidos, grupos fenilo 3- sustituidos, grupos fenilo 2, 6-disustituidos , fenilo, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos o grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona de -H, -Cl, -F o -C¾. En otras de estas modalidades, R2 es -F. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mimos, R2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido seleccionado de fenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3-carboxifenilo, 3-acetilfenilo, 3-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carbometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-ureidofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetamidofenilo, 4-carboxifenilo, 4-formilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-carbometoxifenilo, 4- carboetoxifenilo, 4-carboxamidofenilo, 4- (metilsulfonil) fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2 , -diclorofenilo, 2-amino-4-carbometoxifenilo, 2-amino-4-carboxifenilo, 2,6-difluorofenilo o 3 , - (metilendioxi) fenilo . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R4 es -H o -CH3. En algunas de estas modalidades, R4 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R5 y R8 se seleccionan independientemente de -H o grupos heterociclilo saturados o están ausentes. En algunas de estas modalidades, R5 y R8 se seleccionan independientemente de ~H o grupos heterociclilo saturados. En algunas de estas modalidades, R5 es -H y R8 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R6 y R7 se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -OH o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R6 es -H y R7 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R5 es -H, R6 es -H, R7 es -H y R8 es -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, OH, -CN, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos o no sustituido o grupos -C(=0)-NH2. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, CN, -OMe, grupos hidroxialquilamino, grupos dialquilamino, grupos dialquilaminoalquilamino, grupos alcoxialquilamino, grupos heterociclilalquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos acetamidoalquilamino, grupos cianoalquilamino, grupos alcoxialquilamino, grupos tioalquilamino, grupos (metilsufonil) alquilamino, grupos cicloalquilalquilamino, grupos dialquilaminoalcoxi, grupos heterociclilalcoxi, grupos piperidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos imidazolilo sustituidos o no sustituidos, grupos morfolinilo sustituidos o no sustituidos, grupos pirrolilo sustituidos o no sustituidos, grupos pirrolidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos piperazinilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos o no sustituidos o grupos -C(=0)-NH2. En algunas modalidades, R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -OH, -CN, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos y grupos -C(=0)-NH2. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, R3 se selecciona de grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos o grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos. En algunas de estas modalidades, R3 es un grupo dimetilamino . En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del rautómero o mezclas de los mismos, R4, R5, R6, R7, R8 y R10 son todos -H. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, el valor IC50 del compuesto es menor que o igual a 10 µ? con respecto a GSK-3. En otras de estas modalidades, el valor IC50 es menor que o igual a 1 µ?, es menor que o igual a 0.1 µ?, es menor que o igual a 0.050 µ?, es menor que o igual a 0.030 µ?, es menor que o igual a 0.025 µ?, es menor que o igual a 0.010 µ?. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos, el sujeto es un mamífero y en algunas modalidades es un humano. En algunas modalidades del método para inhibir la GSK-3 en un sujeto y/o el método para tratar una condición biológica mediada por la actividad de la GSK-3 en un sujeto utilizando un compuesto de la Estructura IB, la condición biológica es la diabetes y en algunas de estas modalidades la condición biológica es la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . En otras de estas modalidades, la condición biológica es la enfermedad de Alzheimer o es un trastorno bipolar. En los grupos que incluyen grupos heterociclilo, el grupo heterociclilo puede unirse de varias maneras. Por ejemplo, en un grupo heterociclilalcoxi , el grupo heterociclilo puede enlazarse a un átomo de metileno del grupo alcoxi del grupo heterociclilalcoxi a través de varios miembros de anillo. A manera de ejemplo no limitante, donde el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalcoxi es tetrahidrofurano, el grupo podría ser representado por la fórmula -OCH2CH2 (tetrahidrofuranilo) el cual corresponde a las siguientes dos estructura: II ni donde la Estructura II representa el grupo que puede ser referido como el grupo -OCH2CH2 (tetrahidrofuranilo) o -OCH2CH2 (tetrahidrofuran-2~ilo) y la Estructura III representa el grupo que puede ser referido como el grupo -OCH2CH2(3- tetrahidrofuranilo) o -OCH2CH2 (tetrahidrofuran-3-ilo) . Cuando el grupo heterociclilo es un heterociclo que contiene N, tal como, pero no limitado a, piperidina, piperazina, morfolina o pirrolidina, el heterociclo puede enlazarse al átomo de carbono de metileno a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno en el anillo del heterociclo que contiene N. Ambos son preferidos. Donde el grupo heterociclilo es una piperidina para el grupo -OCH2CH2CH2 (heterociclilo) , las siguientes estructuras son posibles y preferidas: VI ?? La Estructura IV es un ejemplo de un grupo -C (CH2) 3 (N-piperidinilo) o -0 (CH2) 3 (1-piperidinilo) o -O (C¾) 3 (piperidin-l-ilo) . La Estructura V es un ejemplo de un grupo -0 (CH2) 3 (2-piperidinilo) o -0 (CH2) 3 (piperidin-2-ilo) . La Estructura VI es un ejemplo de un grupo -0(CH2)3(3-piperidinilo) o -0 (CH2) 3 (piperidin-3-ilo) . La Estructura VII es un ejemplo de un grupo -0 (CH2) 3 (4-piperidinilo) o - 0 (CH2) 3 (pipexidin-4-ilo) . Donde el grupo heterociclilo es una piperazina para un grupo -OCH2CH2 (heterociclilo) , las siguientes estructuras son posibles y preferidas: La Estructura VIII es un ejemplo de un grupo -0 (CH2) 2 (2-piperazinilo) o -0 (CH2) 2 (piperazin-2-ilo) , y la Estructura IX es un ejemplo de un grupo -0(CH2)2(1- piperazinilo) o -O (C¾) 2 (N-piperazinilo) o -O (C¾) 2 (piperazin- 1-ilo) . Donde el grupo heterociclilo es una morfolina para un grupo -0CH2CH2 (heterociclilo) , las siguientes estructuras son posibles y preferidas: La Estructura X es un ejemplo de un grupo -O (CH2)2(3-morfolinilo) o ~0 (CH2) 2 (morfolin-3-ilo) , la Estructura XI es un ejemplo de un grupo -0(CH2)2(4-morfolinilo) o -0 (CH2) 2 (N-morfolinilo) o -0 (CH2) 2 (morfolin-4-ilo) y la Estructura XII es un ejemplo de un grupo -O (C¾) 2 (2-morfolinilo) o -0 (C¾) 2 (morfolin-2-ilo) . Se observará que donde el grupo heterociclilo es una pirrolidina en un grupo -0CH2CH2 (heterociclilo) , las estructuras disponibles incluyen -0 (CH2) 2 ( 1-pirrolidinilo) o -0(CH2)2(N-pirrolidinilo) -0 (CH2) 2 (pirrolidin-l-ilo) , -0 (CH2) 2 (2-pirrolidinilo) o -O (CH2) 2 (pirrolidin-2-ilo) y -0(CH2)2(3-pirrolidinilo) o -0 (CH2) 2 (pirrolidin-3-ilo) . Los compuestos de las Estructuras I y IB pueden ser sintetizados a partir de moléculas de partida simples como se muestra en los Esquemas de Reacción 1-6 y en los Ejemplos. Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, los derivados hidroxi de los compuestos de la Estructura I pueden prepararse generalmente utilizando compuestos aromáticos sustituido por aminas y grupos de ácido carboxilico. Estos compuestos entonces pueden convertirse a los compuestos de la Estructura I utilizando los métodos descritos en los Esquemas de Reacción 3 y 5 y los Ejemplos. Los derivados hidroxi de los análogos heterociclicos de la Estructura I tales como los compuestos de la Estructura IB pueden prepararse similarmente utilizando los análogos heteroaromáticos apropiados de los compuestos mostrados en el Esquema de Reacción 2. Entonces pueden convertirse a los análogos heterociclicos de la Estructura I tal como los compuestos de la Estructura IB utilizando los métodos descritos en los Esquemas de Reacción 4 y 5.
Esquema de Reacción 1 Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, un compuesto aromático sustituido tal como un ácido 2-aminobenzoico sustituido o no sustituido se puede hacer reaccionar con un haluro de acilo tal como 2- (clorocarbonil) -acetato de metilo para producir una amida que reaccionará con un 1, 2-diaminobenceno sustituido o no sustituido. El producto resultante es un análogo sustituido por 4-hidroxi de un compuesto de la Estructura I.
Esquema de Reacción 2 Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, una piridina sustituida tal como un ácido 3-amino-piridin-4-carboxilico sustituido o no sustituido se puede hacer reaccionar con un haluro de acilo tal como 2- ( clorocarbonil ) acetato de metilo para producir una amida que reaccionará con un 1 , 2 -diaminobenceno sustituido o no sustituido o un análogo de piridina. El producto resultante es un análogo heterociclico sustituido por 4-hidroxi de un compuesto de la Estructura I o IB. El uso de piridinas de partida con diferentes patrones de sustitución tal como el ácido 2-aminonicotinico (ácido 2-aminopiridin-4-carboxilico) proporciona compuestos donde el nitrógeno está en una posición diferente en el anillo de piridina del compuesto final. Una persona experta en el campo reconocerá que el procedimiento expuesto en el Esquema de Reacción 2 puede modificarse para producir varios análogos heterociclicos 4-hidroxi de los compuestos de las Estructuras I y IB. El Esquema de Reacción 3 ilustra una ruta de síntesis general que permite la síntesis de diversos compuestos de la Estructura I. Una inspección del Esquema de Reacción 3 muestra que los análogos sustituidos por 4-hidroxi de los compuestos de la Estructura I se pueden convertir en el derivado de 4-cloro por medio de la reacción con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. El derivado de 4-cloro entonces se puede hacer reaccionar con una amina apropiada tal como una alquilamina, dialquilamina , heterociclilamina , ci el oal qui lamina , amina aromática y similares para producir el compuesto protegido, correspondiente de la Estructura I. La desprotección proporciona los compuestos deseados, finales de la Estructura I . Los diversos materiales de partida de ácido 2-aminobenzoico utilizados para sintetizar los anhídridos isatoicos se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar por medio de métodos conocidos para una persona experta en el campo. Los métodos de síntesis generales de anhídridos isatoicos se describen en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J. Heterocycl . Chem. 1975, 12(3), 565 las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fueran expuestas completamente en este documento. Esquema de Reacción 3 El Esquema de Reacción 4 ilustra una ruta de síntesis general que permite la síntesis de diversos compuestos heterocí clicos de la Estructura IB. Una inspección del Esquema de Reacción 4 muestra que los análogos sustituidos por 4-hidroxi de la Estructura IB se pueden convertir en el derivado de 4-cloro por medio de la reacción con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. El derivado de 4-cloro entonces se puede hacer reaccionar con una amina apropiada tal como alquilamina, dialquilamina, heterociclilamina, cicloalquilamina, una amina aromática y similares para producir los compuestos protegidos, correspondientes de la Estructura IB. La desprotección proporciona los análogos heterocíclicos, deseados, finales de los compuestos de la Estructura I. Escruema de Reacción 4 protector) El Esquema de Reacción 5 representa una ruta de síntesis general que permite la síntesis de diversos compuestos de la Estructura I. Una inspección del Esquema de Reacción 5 muestra que el grupo hidroxi de los análogos sustituidos por 4- idroxi de los compuestos de la Estructura I se pueden convertir a un grupo saliente por medio de la triflación con agentes de triflación tales como anhídrido tríflico. Los triflatos resultantes entonces se pueden hacer reaccionar con una amplia variedad de nucleófilos de nitrógeno tales como 3-aminoquinuclidina y otras aminas para producir análogos protegidos del compuesto de la Estructura I. La desprotección de los productos resultantes proporciona los compuestos deseados de la Estructura I. Un procedimiento análogo se puede utilizar para preparar los compuestos heterocíclicos de la Estructura I. Esquema de Reacción 5 Las diaminas heteroaromáticas se pueden preparar y utilizar simplemente como precursores de los compuestos de las Estructura I y IB y análogos heterocíclicos de los compuestos de las Estructuras I y IB donde uno o más de A, B, C o D es un átomo de nitrógeno como se muestra en el Esquema de Reacción 6. Esquema de Reacción 6 Como se muestra en el Esquema de Reacción 6 un compuesto tal como cianoacetato de etilo se puede condensar con un heterociclo sustituido o no sustituido que contiene dos grupos amino orto tal como 1 , 2-diaminopiridina sustituida o no sustituida para obtener un 2-imidazolo [5, 4-b] piridin-2-iletanonitrilo sustituido o no sustituido, el cual puede ser hidrolizado subsecuentemente en un medio ácido para proporcionar el 2-imidazolo [5, 4-b] piridin-2-ilacetato de etilo. Como una ruta alternativa, un 2-imidazolo [5, 4— b] piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido se puede obtener a partir de un compuesto tal como la sal de clorhidrato del 3-hidroxi-3-iminopropanoato y una 1,2-diaminopiridina sustituida o no sustituida. La reacción de los 2-imidazolo [5, 4-b] iridin-2-ilacetatos de etilo sustituidos o no sustituidos con un compuesto aromático, apropiado proporcionan los compuestos de la Estructura I y análogos heterociclicos de los compuestos de la Estructura I donde uno o más de A, B, C o D es un átomo de nitrógeno. Esquema de Reacción 7 La introducción de sustituyentes en el anillo de bencimidazol no necesita limitarse a las primeras etapas de la síntesis y se puede realizar después de la formación del anillo de quinolinona. Por ejemplo, las amidas se pueden obtener por medio del acoplamiento del producto intermedio ácido, avanzado que se muestra en el Esquemas de Reacción 7 con una variedad de amina. Esquema de Reacción 8 X = I, Br, TfO La conversión de los haluros de 6 átomos de carbono o 7 átomos de carbono a un grupo ácido se realizó utilizando procedimientos que se encuentran en las siguientes referencias las cuales son incorporadas en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si se expusieran completamente en este documento: Koga, H. y colaboradores., Te t . Let . , 1995, 36, 1, 87-90 y Fukuyama, T. y colaboradores, J. ??a . Chem . Soc . , 1994, 116, 3125-3126. Esquema de Reacción 9 X = l, Br.TfO La conversión de los haluros de 6 átomos de carbono o 7 átomos de carbono a un grupo ciano se realizó utilizando procedimientos que se encuentran en la siguiente referencia la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento: Anderson, B. A. y colaboradores, J. Org . Chem . 1998, 63, 8224-828. Las condiciones de reacción preferidas para el Esquema de Reacción 9 se describen en el método 26 posteriormente.
Esquema de Reacción 10 La conversión de los haluros de 6 átomos de carbono o 7 átomos de carbono a un grupo arilo se realizó utilizando los procedimientos estándar Suzuki o Stille tal como se describe posteriormente. Esquema de Reacción 11 X, X' = F, Cl, I Y = NH, O, S La funcionalización adicional utilizando dihaloquinolona se realizó como se representa en el Esquema de Reacción 11 por medio de la reacción de la dihaloquinolona con nucleófilo tales como aminas, alcoholes y tioles. Los compuestos de las Estructuras I y IB, los tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros y mezclas de los mismos se pueden utilizar para preparar medicamentos, que se pueden utilizar para los propósitos descritos en este documento y se pueden utilizar para tratar diversas condiciones biológicas como se describen en este documento. Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir cualquiera de los compuestos de cualquiera de las modalidades descritas anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tales como aquellos descritos en este documento. La presente invención también proporciona composiciones las cuales se pueden preparar al mezclar uno o más compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros o mezclas de los mismos con portadores, excipientes, sustancias aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables y similares para tratar o mejorar una variedad de trastornos relacionados con la actividad de VEGF-RTK, más particularmente la angiogénesis asociada con el cáncer o relacionada con la actividad de FLT-1, VEGFR2, VEGFR3, FGFR1, GSK-3, Cdk2, Cdk4, MEKl, NEK-2, CHK2, CKle, Raf, NEK-2, CHK1, Rsk2, PAR-1, Cdc2, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, FLT-3, Fyn, Lck, Tie-2, PDGFRa y PDGFRP . Las composiciones de la invención se pueden utilizar para crear formulaciones tales como medicamentos y formulaciones farmacéuticas que inhiban las tirosina cinasas y/o serina/treonina cinasas y se pueden utilizar para tratar condiciones biológicas mediadas por estas cinasas. Estas composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones se pueden formular para diversas rutas de administración, por ejemplo, por medio de la administración oral, administración nasal, administración rectal, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección intraperitoneal . Las siguientes formas de dosificación se proporcionan a manera de ejemplo y no deben considerarse como limitantes de la presente invención. Para la administración oral, bucal y sublingual, los polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de gelatina y sellos son aceptables para las formas de dosificación sólidas. Estas se pueden preparar, por ejemplo, al mezcla uno o más compuestos de la presente invención, sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros o mezclas de los mismos, con al menos un aditivo tal como almidón u otro aditivo. Los aditivos adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, peptinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos o glicéridos. Opcionalmente, las formas de dosificación orales pueden contener otros ingredientes para ayudar a la administración, tales como un diluyente inactivo o lubricantes tales como estearato de magnesio o conservadores tales como parabeno o ácido sórbico o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteina, . un agente desinfectante, sustancias aglutinantes, sustancias esperadoras, amortiguadores, sustancias endulzantes, agentes saborizantes o agentes perfumadores. Las tabletas y pildoras pueden ser tratadas adicionalmente con materiales de revestimiento adecuados que son conocidos en el campo. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral pueden estar en la forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones y soluciones farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas y los medicamentos se pueden preparar como suspensiones o soluciones liquidas utilizando un liquido estéril, tal como, pero no limitado a, un aceite, agua, alcohol y combinaciones de estos. Los surfactantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables se pueden adicionar para la administración oral o parenteral . Como se observa anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Estos aceites incluyen, pero no están limitados a, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de olivo. Las preparaciones para suspensión también pueden contener ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones para suspensión pueden incluir alcoholes, tales como, pero no limitados a, etanol, alcohol isopropilico, alcohol hexadecilico, glicerol y polietilenglicol . Los éteres tales como, pero no limitados a, poli (etilenglicol) , hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato; y agua también se pueden utilizan en las formulaciones para suspensión. Para la administración nasal, las formulaciones farmacéuticas y medicamentos pueden ser una pulverización o un aerosol que contiene un (unos) solvente (s) apropiado (s) y opcionalmente otros compuestos tales como, pero no limitados a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores del pH, surfactantes , modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos. Un propelente para la formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un solvente con bajo punto de ebullición basado en hidrocarburos. Las formas de dosificación inyectables incluyen generalmente suspensiones acuosas o suspensiones oleosas las cuales se pueden preparar utilizando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en una fase de solución o en la forma de una suspensión, la cual se prepara con un solvente o un diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina, acuosa, isotónica. Alternativamente, los aceites estériles se pueden emplear como solventes o agentes de suspensión. Preferiblemente, el aceite o ácido graso no es volátil, inclusive aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-di o tri-glicéridos . Para la inyección, la formulación farmacéutica y/o medicamento pueden ser un polvo adecuado para la reconstitución con una solución apropiada tal como se describiera anteriormente. Los ejemplos de estos incluyen, pero no están limitados a, polvos liofilizados, secados de manera giratoria o secados por aspersión, polvos amorfos, gránulos, productos precipitados o particulados. Para la inyección, ' las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores del pH, surfactantes, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos . Para la administración rectal, las formulaciones farmacéuticas y los medicamentos pueden estar en la forma de un supositorio, ungüento, enema, tableta o crema para la liberación del compuesto en los intestinos, flexura sigmoidea y/o recto. Los supositorios rectales se preparan al mezclar uno o más compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o poli eti lengli col , el cual está presente en una fase sólida a temperaturas de almacenamiento normales y está presente en una fase líquida a aquellas temperaturas adecuadas para la liberación de un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. Los aceites también se pueden emplear en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina suave y supositorios. El agua, solución salina, dextrosa, acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y gliceroles se pueden emplear en la preparación de formulaciones para suspensión las cuales también pueden contener agentes de suspensión tales como pectinas, carbómeros, met ilcelulosa , hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como también amortiguadores y conservadores. Además de aquellas formas de dosificación representativas gue se describieran anteriormente, los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables son conocidos generalmente para aquellas personas expertas en el campo y de esta manera son incluidos en la presente invención. Estos excipientes y portadores se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceut ical Sciences" Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991) , la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento . Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para ser de acción corta, de liberación rápida, de acción prolongada y de liberación sostenida como se describe posteriormente. De esta manera, las formulaciones farmacéuticas también se pueden formular para la liberación controlada o para la liberación lenta. Las presentes composiciones también pueden comprender, por ejemplo, micelas o liposomas o alguna otra forma encapsulada o pueden administrarse en una forma de liberación extendida para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas y los medicamentos se pueden comprimir en pelotillas o cilindros y se pueden implantar por medio de la ruta intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito o como implantes tales como dispositivos "stent". Estos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos, tales como siliconas y polímeros biodegradables. Las dosificaciones específicas se pueden ajusfar dependiendo de las condiciones de la enfermedad, edad, peso corporal, condiciones de salud generales, sexo y dieta del sujeto, intervalos de dosis, rutas de administración, velocidad de excreción y combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contengan cantidades efectivas están dentro de los limites de la experimentación de rutina y, por lo tanto, están dentro del alcance de la 'presente invención. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la ruta de administración y la forma de dosificación. El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención son una formulación que exhibe un alto Índice terapéutico. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que se pueden expresar como la reacción entre los valores LD50 y ED50. El valor LD50 es la dosis letal para 50% de la población y el valor ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población. Los valores LD50 y ED50 se determinan por medio de procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células animales o animales ex erimentales . "Tratamiento" dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o la detención del progreso o empeoramiento adicional de esos síntomas o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto de tratamiento de pacientes en necesidad de un inhibidor de VEGF-RT , el tratamiento exitoso puede incluir la reducción en la proliferación de capilares que alimentan a un tumor o un tejido enfermo, el alivio de síntomas relacionados con el crecimiento canceroso o un tumor, la proliferación de capilares o tejido enfermo, la detención de la proliferación de capilares o la detención en el progreso de una enfermedad tal como cáncer o en el crecimiento de células cancerosas. El tratamiento también puede incluir el administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante o después de un procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en conjunto con otros fármacos anticancerosos que incluyen aquellos utilizados en la terapia antisentido y génica. Las combinaciones apropiadas pueden ser determinadas por aquellas personas expertas en la ontología y la técnica medicinal. Las formulaciones farmacéuticas y los medicamentos de acuerdo con la invención incluyen cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. De esta manera, los compuestos de la invención se pueden utilizar para preparar medicamentos y formulaciones farmacéuticas. En algunas de estas modalidades, los medicamentos y las formulaciones farmacéuticas comprenden cualquiera de los compuestos de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o la Estructura IB o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la inhibición de una enzima tal como FLT-1, VEGFR2, VEGFR3, FGFR1, GSK-3, Cdk2, Cdk4, MEKl, NEK-2, CHK2 , CKls, Raf, NEK-2, CHK1, Rsk2, PAR-1, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, FLT-3, Cdc2, Fyn, Lck, Tie-2, PDGFRa y PDGFR o para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con cualquiera de esas enzimas descritas con mayor detalle posteriormente. La invención también proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la manufactura de un agente para la inhibición de enzimas tal como un inhibidor de tirosina cinasas o un inhibidor de serina/treonina cinasas, una formulación farmacéutica o un medicamento que inhiba enzimas tales como FLT-1, VEGFR2, VEGFR3 , FGFRl, GSK-3, Cdk2, Cdk4, MEK1 , NEK-2 , CHK2 , CKls, Raf, NEK-2, CHKl, Rsk2, PAR-1, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, FLT-3 , Cdc2, Fyn, Lck, Tie-2, PDGFRa y PDGFRP O trate una enfermedad o condición asociada con cualquiera de estas enzimas como se describe con mayor detalle posteriormente. Un método para tratar a un paciente en necesidad de un inhibidor de la tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular incluye administrar una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica, un medicamento de acuerdo con la invención o cualquiera de los compuestos de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un paciente en necesidad del mismo. Un método para inhibir el crecimiento de tumores en un paciente incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de los compuestos de la Estructura I o IB o un medicamento a un paciente que tenga un tumor. Un método para inhibir la angiogénesis y el crecimiento de tumores en un paciente incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a un paciente en necesidad. La invención proporciona un método para tratar a un sujeto con varios tipos de tumores. El método incluye administrar al sujeto, tal como un sujeto humano, 'un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la Estructura I o IB al sujeto. En estas modalidades, el método incluye un método para tratar a un paciente con cáncer . La invención proporciona un método para inhibir una enzima tal como una tirosina cinasa. El método incluye administrar a un sujeto, tal como un sujeto humano, un sujeto mamífero o un sujeto celular, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de la Estructura I o IB al sujeto. En algunas de estas modalidades, la tirosina cinasa es VEGF. La invención proporciona un método para tratar a un sujeto con diabetes tipo II. El método incluye administrar al sujeto, tal como un sujeto humano, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de la Estructura I o IB al sujeto. En algunas de estas modalidades, el método incluye un método para tratar a un paciente prediabético o diabético . La invención proporciona un método para estimular los procesos dependientes de insulina en un paciente. El método incluye administrar al paciente, tal como un paciente humano, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al sujeto. En algunas de estas modalidades, el método incluye un método para reducir los niveles de glucosa en el plasma, incrementar la captación de glucógeno, aumentar la potencia de la insulina, sobreregular la actividad de la glucosa sintasa y estimular la síntesis de glicógeno, tal como en células de la piel, músculo y grasa. La invención proporciona un método para tratar a un sujeto con la enfermedad de Alzheimer. El método incluye administrar al sujeto, tal como un sujeto humano, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al sujeto. En algunas de estas modalidades, el método incluye reducir la fosforilación de tau, la reducción de la generación de marañas neurofibrilares y la disminución de la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer. La invención proporciona un método para tratar a un sujeto con un trastorno del sistema nervioso central. El método incluye administrar al sujeto, tal como un sujeto humano, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al sujeto. En algunas de estas las modalidades, el método incluye un método para tratar el trastorno bipolar, incrementar la supervivencia de neuronas sujetas a niveles aberrantemente altos de excitación inducidos por glutamato; reducir la neurodegeneración asociada con el daño agudo tal como en la isquemia cerebral, lesión traumática en el cerebro y lesión bacteriana; y reducir el daño neuronal, crónico ansiado con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada .con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y esclerosis múltiple. La invención proporciona un método para prolongar una respuesta inmune en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto, tal como un sujeto humano, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al sujeto. En algunas de estas modalidades, el método incluye prolongar y/o aumentar la potencia de los efectos inmunoestimuladores de citocinas y mejorar el potencial de citocinas para la inmunoterapia, tal como la inmunoterapia de tumores. La invención proporciona un método para reducir la división de centrosomas en las células de un sujeto. El método incluye administrar al sujeto, tal como un sujeto humano, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al sujeto. En algunas de estas modalidades, el sujeto es un paciente con cáncer. La invención proporciona un método para bloquear la reparación de ADN en una célula cancerosa de un paciente con cáncer. El método incluye administrar al paciente, tal como un paciente humano, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al paciente . La invención proporciona un método para promover la fosforilación de Cdc25 y Weel en un paciente. El método incluye administrar al paciente, tal como un paciente humano, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al paciente. La invención proporciona un método para modular y/o prevenir la detención del ciclo celular en una célula. El método incluye poner en contacto a la célula con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un método, las células están defectuosas en el gen de p53 y/o tienen mutaciones de p53 y/o están deficientes en p53. En algunas modalidades, las células son células cancerosas tales como aquellas deficientes en p53. En algunas modalidades, la detención en el punto de control G2/M es impedida o inhibida. En algunas modalidades, el método incluye tratar a un paciente, tal como un paciente humano, con cualquiera de los compuestos de la invención y en algunas de estas modalidades adicionales, el método incluye además tratar al apaciente con otro agente terapéutico tal como un agente quimioterapéutico o con radiación o calor. Un método para preparar formulaciones farmacéuticas y medicamentos incluye mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente con un portador farmacéuticamente aceptable . Como se observara anteriormente, los compuestos de las Estructura I y IB, tautómeros de las Estructuras I y IB, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptable de los tautómeros y mezclas de los mismos son inhibidores útiles de CHKl. ' Una de las ventajas de muchos de estos compuestos es que exhiben selectividad por la CHKl sobre otras enzimas tales como CHK2 y FLT-1, VEGFR2 y FGFRl . En algunas modalidades, los valores IC50 con respecto a CHKl muestran que los inhibidores de la invención son 1,000 veces, 100 veces o 10 veces más selectivos hacia CHK1 en comparación con CH 2. Los inhibidores de CHKl de la invención se pueden administrar a pacientes con cáncer solos o en combinación con otros fármacos o terapias anti-cáncer. Los presentes inhibidores de CHKl son particularmente útiles contra canceres de p53. En algunas modalidades, los canceres para los cuales los inhibidores de CHKl de la invención son útiles en el tratamiento incluyen cáncer de mama, particularmente cáncer de mama humano y cáncer de colon. Los inhibidores de CHKl de la presente invención son particularmente adecuados para el uso en la terapia de combinación ya que se ha mostrado que exhiben un efecto sinergético cuando se utilizan en combinación con fármacos anti-cáncer tales como camptotecina, doxorrubicina, cisplatina, irinotecan (CPT-11) , agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasa I y II y el tratamiento con radiación. Cuando un inhibidor de CHKl de la presente invención se utiliza en la terapia de combinación junto con un fármaco anti-cáncer tal como camptotecina, cisplatina, irinotecan o doxorrubicina, los isobologramas muestran que la cantidad del fármaco anti-cáncer puede ser reducida debido a la interacción sinergética (propiedad supra-aditiva) entre el inhibidor de CHKl y el fármaco anti-cáncer convencional. Por lo tanto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de las Estructura I y IB en combinación con un fármaco anti-cáncer, el uso de los compuestos en la creación de estas formulaciones y medicamentos . Los compuestos de la invención se pueden utilizar para inhibir cinasas y se pueden utilizar para tratar condiciones biológicas mediadas por cinasas en una variedad de sujetos. Los sujetos adecuados incluyen animales tales como mamíferos y humanos. Los mamíferos adecuados incluyen, pero no están limitados a, primates tales como, pero no limitados a, lémures, chimpancés y monos; roedores tales como ratas, ratones y cobayos; conejos y liebres; vacas; caballos; cerdos; cabras; ovejas; marsupiales; y carnívoros tales como felinos, caninos y ursinos. En algunas modalidades, el sujeto o paciente es un humano. En otras modalidades, el sujeto o paciente es un roedor tal como un ratón o una rata. En algunas modalidades, el sujeto o paciente es un animal diferente de un humano y en algunas de estas modalidades, el sujeto o paciente es un mamífero diferente de un humano . Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo . Como las estructuras químicas dentro de esta especificación solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que la invención incluye cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada. Por ejemplo, la Estructura I se muestra a continuación con un tautómero, el Tautómero la: I Tautómero la Otros tautómeros de la Estructura I, el Tautómero Ib y el Tautómero Ic, se muestran a continuación: Tautómero Ib Tautómero Ic Notablemente, los mismos tipos de tautómeros ocurren con respecto a los compuestos de la Estructura IB. La presente invención, descrita generalmente de esta manera, será entendida más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración y no se propone que sean limitantes de la presente invención. EJEMPLOS La nomenclatura para los compuestos de los Ejemplos se proporciona utilizando el programa ACD Ñame, versión 5.07 (14 de noviembre de 2001) disponible de Advanced Chemistry Development, Inc; el programa con la marca Chemlnnovation NamExpert + Nomenclátor™ disponible de Chemlnnovation Software, Inc. y AutoNom versión 2.2 disponible en el paquete de programas ChemOffice UltraMR versión 7.0 disponible de CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA) . Algunos de los compuestos y materiales de partida fueron nombrados utilizando la nomenclatura IUPAC estándar. Las siguientes abreviaciones se utilizan por toda la solicitud con respecto a la terminología química: AcOH: Acido acético ATP: Trifosfato de adenosina BINAP: 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, l'binaftilo Boc: N-terc-butoxicarbonilo Bn: Bencilo BSA: Albúmina de suero bovino Cbz: Carbobenciloxi DEAD: Azodicarboxilato de dietilo DIEA: Diisopropiletilamina DMA: N,N-dime i1acetamida DMAP: 4-dimetllaminopiridina DMF: N,N-dimeti1formamida DMSO: Sulfóxido de dimetilo dp f : 1,1' (difenilfosfino) ferroceno DTT: DL-ditiotreitol ED50: Dosis terapéuticamente efectiva en 50% de población EDC o EDCI Clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) - 3-etilcarbodiimída EDTA: Acido tetraacético de etilen-diamina EtOAc : Acetato de etilo EtOH: Etanol Fmoc : 9-fluorenilmetilo HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- N, , N' , ' -tetrametiluronio CLAR : Cromatografía líquida de alta presión Valor IC50: La concentración de un inhibidor que causa 50% de reducción en una actividad medida . KHMDS : Bis (trimetilsilil) amida de potasio CL/EM: Cromatografía líquida/espectroscopia de masas LiHMDS Bis (trimetilsilil) amida de litio MeOH: etanol NMP: N-metilpirrolidona Pd(dba)2: Bis (dibencílidenacetona) aladio PPTS : p-Toluensulfonato de piridinio Pyr : Piridina SEMCI : Cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio TEA: Trietilamina TES : Trietilsililo TFAA: Anhídrido trifluoroacético THF: Tetrahidrofurano TMS: Trimetilsililo Purificación y Caracterización de los compuestos Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por medio de la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) utilizando un sistema de cromatografía Waters MilleniumMR con un modulo de separación 2690 ( ilford, assachussets) . Las columnas analíticas fueron Altima C-18 de fase inversa, 4.6 x 250 mm de Alltech (Deerfield, Illinois). Se utilizó una elusión de gradiente, iniciando típicamente con 5% de acetonitrilo/95% de agua y progresando 100% de acetonitrilo durante un período de 40 minutos. Todos los solventes contuvieron ácido trifluoroacético 0.1% (TFA) . Los compuestos se detectaron por medio de la absorción con luz ultravioleta (UV) a ya sea 220 o 254 nm. Los solventes de la CLAR fueron de Burdick and Jackson (Muskegan, Michigan) o Fisher Scientific (Pittsburg, Pensilvania) . En algunos casos, la pureza se evaluó por medio de la cromatografía de capa delgada (CCD) utilizando placas de gel de sílice respaldadas por vidrio o plástico, tales como, por ejemplo, láminas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1B2—F . Los resultados de la CCD se detectaron fácilmente de manera visual bajo la luz ultravioleta o al emplear técnicas bien conocidas de vapor de yodo y otras diversas técnicas de tinción. El análisis espectrométrico de masas se realizó en uno de dos instrumentos de CL-EM: un sistema Waters (CLAR Alliance HT y un espectrómetro de masas Micromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm, Sistema de solventes: acetonitrilo 5-95% en agua con TFA 0.05%; Velocidad de flujo: 0.8 mL/minuto; Rango de peso molecular 150-850; Voltaje de cono: 20 V; Temperatura de columna: 40 °C) o un sistema Hewlett Packard (CLAR Serie 1100; Columna: Eclipse XDB-C18 , 2.1 X 50 mm; Sistema de Solventes: acetonitrilo 1-95% en agua con TFA 0.05%; Velocidad de flujo: 0.4 mL/minuto; rango de peso molecular 150-850; Voltaje de cono: 50 V; Temperatura de la columna: 30°C) . Todas las masas se reportaron como aquellas de los iones precursores protonados. En análisis de CG-EM se realizó en un instrumento Hewlot Packard (cromatografía de gas Serie HP6890 con un Detector selectivo de masas 5973; Volumen de inyector: 1 µ?.; Temperatura inicial de la columna: 50 °C; Temperatura final de la columna: 250 °C; tiempo de Ramp: 20 minutos; Velocidad de flujo del gas: 1 mL/minuto; Columna: siloxano de fenil-metilo 5%, Modelo #HP 190915-443, Dimensiones: 30.0 m x 25 µp? x 0.25 um) . Las separaciones preparativas se llevaron a cabo utilizando ya sea un sistema de cromatografía instantánea 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, Virginia) o por medio de la CLAR utilizando una columna de fase inversa C-18. Los solventes típicos empleados para el sistema instantáneo 40 Biotage fueron diclorómetaño, metanol, acetato de etilo, hexano y trietil-amina . Los solventes típicos empleados para la CLAR de fase inversa fueron concentraciones variantes de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético 0.1%. Varias aril-diaminas funcionarizadas se obtuvieron de fuentes comerciales, se prepararon por miedo de métodos conocidos para aquellas personas conocidas en el campo o se prepararon por medio de los siguientes métodos generales. Algunas de las aril-diaminas y los Ejemplos se prepararon por medio de los métodos expuestos en la solicitud provisional norteamericana No. 60/405,729. Por lo tanto, la solicitud provisional norteamericana No. 60/405,729 se incorpora en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento, inclusive los métodos y Ejemplos expuestos. Método 1 El 2 , 4-difluoronxtrobenceno (1.0 equivalente) se colocó en un matraz seco de fondo redondo equipado con un condensador de hielo seco cargado con acetona y hielo seco. El amoniaco se condensó en el matraz ,y la solución resultante se condensó a reflujo durante 7 horas. Se formó un producto precipitado de color amarillo dentro de una hora. Después de 7 horas, el condensador se removió y el amoniaco liquido se dejó evaporar durante varias horas. El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexanos: acetal de etilo: 85:15, producto a Rf = 0.32, contaminante a Rf = 0.51); CG/EM m/z 156.1 (M+) , Rt 11.16 minutos. La 5-fluoro-2-nitrofenilamina resultante (1.0 equivalente) y una amina (1.1 equivalentes) por ejemplo N-metilpiperazina se disolvieron en NMP y se adicionó trietilamina (2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. La solución entonces se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El producto precipitado, resultante se filtró y se secó bajo vació para proporcionar el producto de 2-nitro-diamino .
Alternativamente, el mismo producto se puede obtener a partir de la 5-cloro-2-nitrofenilamina comercialmente disponible bajo condiciones idénticas excepto por el calentamiento a 130°C durante 1-2 dias . En algunos ejemplos, el desplazamiento en ya sea 5-fluoro-2-nitrofenilamina o 5-cloro-2-nitrofenilamina se puede conducir en amina pura (5 equivalentes) a 100°C o 130°C, respectivamente. El producto se aisla de manera idéntica. CL/EM m/z 237.1 (MH+) , Rt 1.304 minutos. La nitroamina (1.0 equivalente) y Pd 10%/c (0.1 equivalente) se suspendieron en etanol anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y se rellenó subsecuentemente con ¾. La mezcla resultante entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La solución resultante se filtró a través de CeliteMR y se concentró bajo vació para proporcionar el producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. Método 2 Un matraz de fondo redondo de cargó con 2,3-difluoro-6-nitrofenilamina (1 equivalente) y suficiente NMP para hacer una suspensión espesa, viscosa. Una amina (5 equivalentes), por ejemplo N-metil-piperazina, se adicionó y la solución se calentó a 100°C. Después de 2 horas, la solución se enfrió y se vertió en agua. Se formó un sólido de color amarillo brillante el cual se filtró y se secó. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. LC/EM /z 225.1 (MH+) , Rt 0.335 minutos. Método 3 A una solución en DMF 0.1 M de 1, 3-difluoro-2-nitrobenceno se adicionó Et3N (2 equivalentes) seguido por una amina (1 equivalente) , por ejemplo morfolina. La mezcla se agitó durante 18 horas y entonces de diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. CL/EM m/z 227.2 (MH+) , Rt 2.522 minutos. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y se concentraron. El amoniaco se condensó en un recipiente de presión que contenia el producto crudo. El recipiente de presión se selló y se calentó a 100°C (sobre 28.087 kg/cm2 (400 psi) ) . Después de 72 horas, el recipiente de presión se dejó enfriar y el amoniaco se evaporó para proporcionar un sólido de color rojizo. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. CL/EM m/z 194.1 (MH+) , Rt 1.199 minutos.
Método 4 A una solución de NMP agitada contenia NaH (1.3 equivalentes) se adicionó un alcohol (1.0 equivalente), por ejemplo 2-metoxietanol . La mezcla resultante entonces se agitó durante 30 minutos. Entonces se adicionó lentamente una suspensión espesa de 5-fluoro-2-nitrofenilamina en NMP. La mezcla entonces se calentó a 100 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se adicionó agua. La mezcla entonces se filtró y el sólido capturado se lavó con agua y se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1). CL/EM m/z 213.2 (MH+) , Rt 2.24 minutos. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. CL/EM m/z 183.1 (MH+) , Rt 0.984 minutos . Método 5 El azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 equivalentes) se adicionó gota a gota a una solución agitada de 3-amino-4-nitrofenol (1.0 equivalente), trifenilfosfina (1.1 equivalente) y un alcohol, por ejemplo N-(2- hidroxietil)morfolina (1.0 equivalente), en tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El solvente se evaporó y el producto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 :metanol 98:2) para producir la 4- (2-morfolin-4- iletoxi ) -2-nitrofenilamina como un aceite de color roj izo- café oscuro. CL/EM m/z 268.0 (MH+) , Rc 1.01 minutos. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. CL/EM m/z 238.3 (MH+) , Rt 0.295 minutos. Método 6 7A un matraz cargado con 4-amino-3-nitrofenol (1 equivalente), K2CO3 (2 equivalentes) y 2-butanona se adicionó dibromuro de alquilo, por ejemplo 1, 3-dibromopropano (1.5 equivalente) . La mezcla resultante entonces se calentó a 80°C durante 18 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró, se concentró y se diluyó con agua. La solución entonces se extrajo con CH2CI2 (3 x) y las caspas orgánicas, combinadas se concentraron para proporcionar un sólido que entonces se lavó con pentano. CL/EM m/z 275.1 (MH+) , Rt 2.74 minutos. Una solución en acetonitrilo del bromuro preparado anteriormente, una amina, por ejemplo pirrolidina (5 equivalentes), Cs2C03 (2 equivalentes) y Bu4Nl (0.1 equivalente) se calentó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con agua y se concentró para proporcionar la nitroamina deseada, 2-nitro-4- ( 3-pirrolidin- 1-ilpropoxi) fenilamina. CL/EM m/z 266.2 (MH+) , Rt 1.51 minutos. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. Método 7 A una suspensión de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 equivalente) en acetonitrilo se adicionó una amina, por ejemplo morfolina (4 equivalentes) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante 5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto deseado como un polvo de color amarillo brillante. CL/EM m/z 225.0 (MH+) , R£ 1.79 minutos. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. Método 8 Un fenol (1 equivalente) y 5-cloro~2-nitroanilina (1 equivalente) se disolvieron en DMF y se adicionó K2C03 sólido (2 equivalentes) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mayor parte de la DMF se destiló y se adicionó agua al residuo para obtener un producto precipitado. El sólido se secó y se purificó por medio de la cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 2-10%) para proporcionar el producto deseado. La nitroamina se redujo como en el método 1 para proporcionar el producto crudo que se utilizó sin purificación adicional. Método 9 : La morfolina (1 equivalente) y 5-cloro-2-nitroanilina (1 equivalente) se disolvieron en DMF y se adicionó TEA (2 equivalentes) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante toda la noche. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, la mayor parte de la DMF se destiló y se adicionó agua al residuo para obtener el producto crudo como un producto precipitado. El sólido se secó y se purificó por medio de la cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH2cl2 2-10%) para proporcionar el producto deseado, 5-morfolin-4~il-2-nitrofenilamina. Los diversos materiales de partida de ácido 2-amino-benzoico utilizados para sintetizar los anhídridos isatoicos se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, se pueden preparar por medio de métodos conocidos para la persona experta en el campo o se pueden preparar por medio de los siguientes métodos generales. Los métodos de síntesis generales de anhídrido isatoico se describen en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565. Método 10 : 1 2 3 ? Los compuestos 1-3 se elaboraron utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en la patente norteamericana No. 4,287,341, la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento. El compuesto 3 se redujo utilizando condiciones de hidrogenación estándar de Pd 10%/C en NH4OH a 50°C durante 48 horas. El producto se precipitó por medio de la neutralización con ácido acético glacial, la filtración y el lavado con agua y éter. Los rendimientos fueron de aproximadamente 50%. El compuesto 5 se preparó de manera similar a aquella descrita en la patente norteamericana No. 5,716,993, incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento. Método 11 : 1. Yodo, 1. Yodo, Yodación de compuestos que contienen anilina: la yodación se realizó utilizando un procedimiento similar a aquel expuesto en la siguiente referencia la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento: J. Med. Chem. 2001, 44, 6, 917-922. El éster antranilico en EtOH se adicionó a una mezcla de sulfato de plata (1 equivalente) e T2 (1 equivalente) . La reacción se hizo típicamente después de 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de CeliteMR y se concentró. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (3x) , agua (3x) , salmuera (Ix) , se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró. El producto crudo (~5 g) se disolvió en MeOH (60-100 mi), NaOH 6 N (25 mL) y agua (250 mL) . Las reacciones se hicieron típicamente después del calentamiento a 70-80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2x) , se neutralizó con HC1 acuoso, se filtró para colectar los sólidos y los productos sólidos se lavaron con agua. Los productos se secaron in vacuo. Método 12 : 2-Amino-6-nietoxi-benzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 2, dinitrobenzonitrilo siguiendo los procedimient bibliográficos expuestos en las siguientes referencias las cuales se incorporan en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fueran expuestas completamente en este documento: Harris, V. N. : Smith, C; Bowden, K. ; J. Med. Chem. 1990, 33, 434; y Sellstedt, J. H. y colaboradores, J. Med. Chem. 1975, 18, 926. CL/EM m/z 405.4 (MH+) , Rt 1.71 minutos. Método 13 : 2-Amino-4-fluorobencencarbonitrilo El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 2-nitro-4-fluorobencencarbonitrilo comercialmente disponible por via de la reducción con SnCl2 en HC1 concentrado como se describiera previamente en la siguiente referencia la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento: Hunziker, F. y colaboradores Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther. 1981, 16(5), 391. CG/EM m/z 163.1 (MH+, 100%), Rt 9.26 minutos. Método 14: 2-Amino-5-fluorobencencarbonitrilo El compuesto del titulo se sintetizó a partir del 2-nitro-5-fluorobencencarbonitrilo comercialmente disponible por via de la reducción con SnCl2 en HC1 concentrado como se describiera previamente en la siguiente referencia la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento: Hunziker, F. y colaboradores Eur. J. Med. Chem. , Chim. Ther. 1981, 16(5), 391. CG/EM m/z 136.1 (MH+) , Rt 8.87 minutos. Método 15: Los compuestos representados se sintetizaron siguiendo un procedimiento expuesto en el documento WO 97/14686 el cual es incorporado en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesto completamente en este documento. El 2,4,6-trifluorobenzonitrilo se disolvió en una mezcla de C¾CN y NH4OH acuoso, concentrado (1:2) y se agitó a temperatura ambiente durante dos dias. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con CH2C12. los extractos orgánicos se colectaron, se secaron ( a2S04) y se evaporaron para proporcionar una mezcla de aproximadamente 1:1 de 2-amino-4,6-difluorobenzonitrilo y 4-amino-2, 6-difluorobenzonitrilo. El 2-amino-4, 6-difluorobenzonitrilo deseado se aisló por medio de la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 1:2) como el compuesto con Rf más alto; CL/EM m/z 155.1 (MH+) , Rt 2.08 minutos; CG/EM m/z 154.1 (MH+) , Rt 9.35 minutos.
Método 16: 2-Amino-6-trifluorometilbencencarbonitrilo El 2-fluoro-6-trifluorometilbencencarbonitrilo se calentó a 100°C en una solución saturada de NH3 en EtOH durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por medio de la cromatograf a en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos 1:5) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco. CG/EM m/z 186.1 (M+) , Rt 10.1 minutos. Método 17: 5-Acetil-aminobencencarbonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir de precursores comercialmente disponibles que son descritos en Goidl, J. 0. y Claus, T. H., patente norteamericana No. 4, 814, 350 la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento. CG/EM m/z 160 (M+, 45%), Rt 15.04 minutos; CL/EM m/z 161.2 (MH+) , Rt 1.75 minutos. Método 18: Dimetil (1 , 4-oxazaperhidroepin-2-ilmetil) amina El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-aminopropan-l-ol de acuerdo con la ruta sintética resumida anteriormente para la (2S, 5R) -2- [dimetilamino (metil) ] -5-metilmorfolina (véase también: Harada H. y colaboradores Chem. Pharm. Bull., 1995, 43(8), 1364 y Freifelder. M y colaboradores J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4320 las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fueran expuestas completamente en este documento). CL/EM m/z 159.1 (MH+) , R¿ 1.39 minutos. Método 19: Paso 1: 2-Nitro-5- (3-acetamido) fenoxibencen-carbonitrilo El 5-fluoro-2-nitrobencencarbonitrilo y el 3-acetamidofenol se disolvieron en DMF y se adicionó K2CO3 sólido (2 equivalentes) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mayor parte de la DMF se destiló y se adicionó agua al residuo. El sólido obtenido de esta manera se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado. CL/EM m/z 298.1 (MH+) , Rt 2.55 minutos. Paso 2: 2-¿.mino-5- (3—acetamido) fenoxibencen-carbonitrilo El 2-nitro-5- (3-acetamido) fenoxibencen-carbonitrilo se disolvió en EtOH y se adicionó Pd 10%/C. El matraz de reacción se evacuó y se purgó con ¾ tres veces. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de ¾ durante toda la noche, entonces se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 2-5%) para proporcionar el producto deseado. CL/EM m/z 268.2 (MH+) , Rt 2.28 minutos. Método 20: La 3- ( lH-benzoimidazol-2-il) -6-cloro-4-hidroxi-l- (4-metoxi-bencil) -lH-quinolin-2-ona (1) (1 equivalente) se suspendió en cloruro de metileno o cloroformo (0.01 M) en presencia de piridina (20 equivalentes) . La mezcla se calentó para asegurar la solubilización máxima. La mezcla entonces se enfrió a - 5°C y se adicionó gota a gota anhídrido tríflico (8 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a -5°C hasta que la reacción se completó (de 1 a 4 horas) y se adicionó NaHC03 acuoso, saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 y los extractos orgánicos se recolectaron, se lavaron con una solución de ácido cítrico 1 M (xl) , una solución de NaHC03 1 M, agua (xl) y se secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 6-cloro-l- [ (4-metoxifenil) metil] -2-oxo-3-{l- [ (trifluorometil) sulfonil] -bencimidazol-2-il}-4-hidroquinolil (trifluorometil) sulfonato (2), como un sólido. Una solución del 6-cloro-l- [( 4-metoxifenil) metil] -2-oxo-3-{l- [ (trifluorometil) sulfonil] -bencimidazol-2-il}-4-hidroquinolil (trifluorometil) sulfonato (2) (1 equivalente), una amina apropiada (1.2 equivalentes) y base de Huning (4 equivalentes) en acetonitrilo (0.15 M) se calentó a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso, saturado, agua y salmuera y se secó sobre a2S04. La solución orgánica se concentró y el producto obtenido de esta manera (3) se utilizó directamente en el siguiente paso. El compuesto 3 se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético y HC1 concentrado (7:1) y se calentó a 90°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y entonces se adicionó agua. La solución acuosa se lavó con EtOAc y entonces se hizo básica por la adición de NaHC(¾ saturado. El producto precipitado formado de esta manera se recolectó por medio de la filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado (4) .
Método 21: El éster metílico crudo (1) se disolvió en una mezcla 1:1 de EtOH y KOH acuoso 30% y se agitó durante toda la noche a 70°C. La mezcla de reacción entonces se enfrió y se acidificó con HC1 1N para proporcionar un producto precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el ácido 2- (4-amino-2-oxo~l, 2-dihidroxiquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6-carboxilico como un sólido de color café. CL/EM m/z 321.1 (MH+) , Rt 2.26 minutos. Una mezcla del ácido 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6-carboxilico (1 equivalente), la amina (1 equivalente), EDC (clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 1.2 equivalente), HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1.2 equivalente) y trietilamina (2.5 equivalentes) en DMF, se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capas orgánicas, combinadas se secaron ( a2S04) y se concentraron. Se adicionó agua y el producto precipitado que formó de esta manera se filtró y se secó para proporcionar el producto de amida deseado (2) .
Método 22: Un derivado de 7-fluoroquinolinona en una solución 8 de MeNH2 en EtOH : NMP (1:1) se sometió a la irradiación de microondas 4 veces durante 5 minutos a 220°C. Después del enf iamiento, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se recolectaron y se secaron sobre Na2SC>4. La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación del residuo por medio de la CLAR preparativa de fase inversa proporcionaron el producto deseado. Otras aminas primarias y secundarias se utilizaron puras, 1:1 con NMP. Método 23: La conversión de los haluros de 6 átomos de carbono o 7 átomos de carbono a un grupo arilo se realizó utilizando los procedimientos estándar Suzuki o Stille tal como se describe a continuación: Método Suzuki: A un frasquito de 4 mL (1 dragma) se adicionaron secuencialmente la quinolona (1 equivalente) , ácido borónico (1.2-1.5 equivalentes), Pd(dppf)Cl2, C12CH2 (0.2 equivalente), DMF (0.5 - 1 mL) y TEA (4 equivalentes).
La reacción se inundó con argón, se tapó y se calentó a 85°C durante 12 horas. Una vez completa, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con un disco de filtro de jeringa. La solución clara entonces se neutralizó con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente sobre una CLAR preparativa. Los productos fueron liofilizados a sequedad. Método Stille: A un frasquito de 4 mL (un dragma) se adicionaron secuencialmente la quinolona (1 equivalente) , reactivo de estaño (1.8 equivalente), Pd(dppf)Cl2, C12CH2 (0.2 equivalentes) y DMF (0.5 - 1 mL) . La reacción se inundó con argón, se tapó y se calentó a 60-85°C durante 4 horas. Una vez completa, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con un disco de filtro de jeringa. La solución clara entones se neutralizó con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente sobre una CLAR preparativa. Los productos se liofilizaron a sequedad. Método 24 : X, X' = F, Cl, I Y = NH, O, S Una dihaloquxnolona tal como difluoroquinolona (12-15 mg) se colocó en un frasquito de 2 mL (1 dragma) . El NMP (seco y purgado previamente con argón durante 5 minutos) se adicionó al frasquito (0.5 mL) . ün reactivo de amina seleccionado (40-50 mg) se adicionó después. Si la amina era una sal de HC1, la reacción se neutralizó con TEA (~1.2-1.5 equivalentes) . La reacción se purgó nuevamente con argón durante aproximadamente 5 segundos y se tapó inmediatamente. La reacción se calentó típicamente en un bloque de calentamiento a 90-95°C durante 18 horas. La reacción fue seguida por la CIAR o la CL-EM. Después de tomar muestras para la CLAR, el frasquito se purgó con argón nuevamente y se tapó. Algunos patrones de acoplamiento tomaron 24 o 48 horas para alcanzar la consumación. Las aminas menos nucleofílicas como pirrol requirieron la adición de una base fuerte para alcanzar la consumación. En estos casos, se adicionó carbonato de cesio (2 equivalentes en base a la amina utilizada) a la reacción. Una vez completa, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con un disco de filtro de jeringa. La solución clara entonces se neutralizó con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente sobre una CLAR preparativa. Los productos se liofilizaron a sequedad. Ejemplo 1: Síntesis de la 4-amino-3-bencimidazol-2-il-6- (4- metilpiperazinil) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 2-Bencimidazol-2-ilacetato de etilo Una solución de 1, 2-fenilendiamina (1.0 equivalente) y clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (1.3 equivalente) en etanol se agitó a 90 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. Se adicionó agua y CH2C12 al residuo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y el solvente se removió. El sólido recuperado se utilizó sin purificación. CL/EM m/z 205.2 (MH+) , Rt 1.44 minutos. Paso 2: 5- (4- etilpiperazinil) -2-nitrobencencarbonitrilo El 5-fluoro-2-nitrobencencarbonítrilo (1.02 equivalentes) y -metilpiperazina (1.0 equivalente) se disolvieron en NMP. Se adicionó trietilamina (2.1 equivalentes) y la solución resultante se calentó a 100 °C durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H20. Se formó un producto precipitado el cual se filtró para dar por resultado el producto deseado como un sólido de color verde. CL/EM m/z 247.3 (MH+) , Rt 1.46 minutos. Paso 3: 2-Amino-5- (4-metilpiperazinil) bencencarbonitrilo El 5- (4-metilpiperazinil) -2-nitrobencencarbonitrilo (1.0 equivalente) se disolvió en EtOAc. El matraz se purgó con nitrógeno y se adicionó Pd 10%/C (0.1 equivalente) . El ma raz se evacuó y se purgó tres veces con H2. La mezcla resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de CeliteMR y la almohadilla del filtro se lavó con EtOAc. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un sólido de color amarillo el cual se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH : Et3N : EtOAc 5:1:95) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 217.3 (MH+j, Rt 0.95 minutos. Paso 4: 4-Amino-3-bencimidazol-2-il-6- (4-metilpiperazinil) -hidroquinolin-2-ona El 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1.1 equivalente) y 2-amino-5- (4-metilpiperazinil) -bencencarbonitrilo (1.0 equivalente) se disolvieron en 1,2-dicloroetano y entonces se adicionó SnCl4 (11 equivalentes) . La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Con el enfriamiento, la mezcla se concentró in vacuo. Se adicionó NaOH (3 M) al sólido y la mezcla se calentó a 80°C durante 0.5 horas. El sólido se filtró y se lavó secuencialmente con H20, CH2C12 y acetona. La CL/EM indicó que el producto estaba presente en la capa de acetona y el sólido. Estas fracciones se combinaron y se purificaron por medio de la cromatografia en gel de sílice (MeOH 5-10% en CH2C12 con Et3N 1%) para proporcionar el producto deseado. CL/EM m/z 375.4 (MH+) , Rt 1.65 minutos . Ejemplo 2: Síntesis de la 4-amino-3-bencimidazol-2-il-5- (2- morfolin-4-iletoxi) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 6-Amino-2- (2-morfolin-4-iletoxi)bencencarbonitrilo La 4- (hidroxietil) morfolina (1.02 equivalente) se adicionó a NaH (1.2 equivalente) en NMP. Después de 10 minutos, se adicionó el 6-amino-2-fluorobencencarbonitrilo (1.0 equivalente) en NMP. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla entonces se enfrió y se vertió en ¾0. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir una goma de color café. El material crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH: Et3N: EtOAc 5:1:95) para proporcionar el producto deseado. CL/EM m/z 248.3 (MH+) , Rt 1-26 minutos. Paso 2: 4--¾mino-3-bencimidazol-2-il-5- (2-morfolin-4-iletoxi) -hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 (Paso 4), utilizando el 6-amino-2- (2-morfolin-4-iletoxi) bencencarbonitrilo . CL/EM m/z 406.4 (MH+) , Rt 1.67 minutos. Ejemplo 3: Síntesis de la 4-amino-3- [5- (2-morfolin-4- iletoxi) bencimidazol-2-il] -6-nitrohidroquinolin-2-ona Paso 1: 4- (2-Morfolin-4-iletoxi) -2-nitrofenilamina El azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 equivalente) se adicionó gota a gota a una solución agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1.0 equivalente), trifenilfosfina (1.1 equivalente) y N- (2-hidroxietil ) morfolina (1.0 equivalente), en THF a 0°C. Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 18 horas. El solvente se evaporó y el producto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2C12 : MeOH 98:2) para proporcionar un aceite de color rojizo/café oscuro. CL/EM m/z 268.0 (MH+) , Rt 1.01 minutos. Paso 2: 4- (2-Morfolin-4-iletoxi) bencen-1 ,2-diamina ? una 4- (2-morfolin-4-iletoxi ) -2-nitrofenilamina en solución (1.0 equivalente) en EtOH se adicionó Pd/C (0.1 equivalentes) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente con hidrógeno, entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrogeno (1 atmósfera) durante 18 horas. El producto se filtró a través de un tapón de CeliteMR y el tapón se lavó con EtOH. La diamina se utilizó sin purificación. CL/EM m/z 238.3 (MH+) , Rt 0.295 minutos. Paso 3: 2- [5- (2-Morfolin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 utilizando la 4- (2-morfolin-4-iletoxi) bencen-1, 2-diamina. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:EtOAc 10:1:2) para producir un aceite de color rojizo-café oscuro. CL/EM m/z 334.4 (MH+) Rt1.08 minutos. Paso 4: 4--¾mino-3- [5- (2-morfolin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] -6-nitrohidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 (Paso 4), utilizando el 2- [5- (2- morfolin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] acetato de etilo y el 5-nitroantranilonitrilo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH 5-10% en CH2CI2 con Et3 1%)) para proporcionar el producto deseado. CL/EM m/z 451.2 (MH+) , Rt 1.89 minutos. Ejemplo 4: Síntesis de la 4-amino-5- (2-mor£olin-4-iletoxi) -3- [5- (2-morfolin-4-iletoxi) -bencimidazol-2-il] - hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 (Paso 1), utilizando el 2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi ) bencimidazol-2-il] acetato de etilo y la 6-amino-2- (2-morfolin-4-iletoxi ) bencencarbonitrilo . CL/EM m/z 535.4 (MH+) , Rt 1-44 minutos. Ejemplo 5: Síntesis de la [2- (4-amino-2-oxo (3- hidroquinolil) )bencimidazol-5-il] -N,N-dime ilcarboxamida Paso 1: Acido 2- [ (etoxicarbonil) metil]bencimidazol-5-carboxílico . El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 utilizando el ácido 3,4-diaminobenzoico . El material crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 5:95) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco a blanquecino. CL/EM m/z 249.1 (MH+) , Rt 1.35 minutos.
Paso 2: 2- [5- (N, -Dimetilcarbamoil) bencimidazol-2-il] acetato de etilo El ácido 2- [ (etoxicarbonil ) metil] bencimidazol-5-carboxílico (1.0 equivalente) se disolvió en THF. Se adicionó HBTU (1.1 equivalente) y diisoprcpiletilamina (2.0 equivalentes) seguido por dimetilamina (2.0 M en THF, 1.1 equivalente) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, entonces se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 5:95) para proporcionar el compuesto deseado. CL/EM m/z 276.2 (MH+), t 1.18 minutos. Paso 3 : [2- (4-Amino-2-oxo (3-hidroquinolil) ) bencimidazol-5-il] -N,N-dimetilcarboxamida El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 (Paso 4), utilizando el 2-[5- (N, -dimetilcarbamoil) bencimidazol-2-il] acetato de etilo y antranilonitrilo . El sólido resultante se recolectó por medio de la filtración y se lavó con agua seguido por acetona para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco. CL/EM m/z 348.3 (MH+) , Rt 1.87 minutos. Ejemplo 6: Síntesis de la 4-amino-3- [5- (morfolin-4- ilcarbonil)bencimidazol-2-il] hidroquinolin-2-ona El ácido 2- [ (etoxicarbonil ) metil] bencimidazol-5-carboxílico (1.0 equivalente) se disolvió en THF. Se adicionó HBTÜ (1.1 equivalente) y diisopropiletilamina (2.0 equivalentes), seguido por morfolina (1.1 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias, entonces se concentró y se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano 5-10%) . Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se disolvieron en 1, 2-dicloroetano anhidro. Se adicionó antranilonitrilo (1.0 equivalente) seguido por SnCl4 (5.0 equivalentes) y la reacción se calentó a 90°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disoció nuevamente en NaOH (2 M) y se calentó a 90°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido resultante se recolectó y se lavó con agua seguido por acetona para proporcionar el producto deseado. Cl/EM m/z 390.2 (MH+) , Rt 1.95 minutos. Ejemplo 7: Síntesis da la 4-amino-3- [5- (2- tienil)bencimidazol-2-il] hidroquinolin-2-ona Paso 1: 4-Bromobencen-l , 2-diamina Una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (1.0 equivalente) y SnCl2 (2.2 equivalentes) en EtOH se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo, la solución se vertió sobre hielo, se llevó a pH 10 con NaOH 2 M y se extrajo con Et2Ü. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El aceite resultante de color café se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (EtOAc : hexanos 0-50%) para proporcionar un sólido de color amarillo claro. CL/EM m/z 187.1 (MH+) , Rt 1.33 minutos. Paso 2: 2-Nitro-4- (2-tienil) fenilamina La 4-bromobencen-l , 2-diamina (1.0 equivalente) y Na2C03 (2.0 equivalentes) se disolvieron en DMF/H20 (5:1) a temperatura ambiente. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 minutes y se adicionó PdCl2(dppf)2 (0.1 equivalente). Después de la agitación a 23°C durante aproximadamente 10 minutos, se adicionó ácido 2-tiofenborónico (1.1 equivalente) en DMF y la reacción se calentó a 90°C durante 12 horas. Después de este tiempo, la solución se concentró y se dividió entre EtOAc y H20. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante de color negro se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (EtOAc : hexanos 0-20%) para producir un sólido de color anaranjado. CL/EM m/z 221.1 (MH+) , Rt 2.67 minutos. Paso 3: 2- [5- (2-Tienil)bencimidazol-2-il] acetato de etilo La 2-nitro-4- (2-tienil) fenilamina (1.0 equivalente) y Pd 10%/C (0.1 equivalente) se suspendieron en EtOH anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y se rellenó subsecuentemente con H2. La mezcla resultante se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Entonces se adicionó clorhidrato de 3-hidroxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de este tiempo, la solución se filtró a través de un tapón de CeliteMR, se concentró, se disolvió en 50 mL de HC1 2 N y se lavó con CH2C12. La capa acuosa se llevó a pH 12 con NH4OH concentrado (acuoso) y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas, combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron para producir un aceite de color café el cual se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 5:95) para proporcionar un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 287.1 (MH- ) , Rt 1.98 minutos. Paso 4: 4-Amino-3- [5- (2-tienil) bencimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 (Paso 4), utilizando el 2-[5-(2-tienil) bencimidazol-2-il] acetato de etilo y antranilonitrilo . CL/EM m/z 359.2 (MH+) , Rt 2.68 minutos. Ejemplo 8: Síntesis de la 4-amino-3-{5- [1- (1,2,4- triazolil) ]bencimidazol-2-il}hidroquinolin-2-ona Paso 1: 5-Fluoro-2-nitrofenilamina La síntesis se realizó de acuerdo con el Método 1.
El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (hexanos : EtOAc 85:15, producto a Rf = 0.32, contaminante a Rf = 0.51). CG/EM m/z 156.1 (M+) , Rt 11.16 minutos.
Paso 2: 2-Nitro-5- [1- (1 ,2 , 4-triazolil) ] fenilamina La 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1.0 equivalente), 1H-1, 2 , 4-triazol (3.0 equivalentes) y NaH (3.0 equivalentes) en NMP se calentaron a 100°C durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en agua helada. El producto precipitado, resultante se filtró y se secó bajo vacio para dar por resultado el producto deseado. El sólido resultante se recristalizó de EtOH para proporcionar el producto crudo como un sólido de color amarillo brillante. CL/EM m/z 206.2 (MH+) , Rt 1.88 minutos.
Paso 3: 2- { 5- [1- (1 , 2 , 4-Triazolil) ] bencimidazol-2-il }acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 7 utilizando la 2-nitro-5- [1- (1, 2, 4-triazolil) ] fenilamina. CL/EM m/z 7.12.1 (MH+) , Rt 1.19 minutos . Paso 4: 4-_¾mino-3- { 5- [1- (1 ,2 , 4-triazolil) ]bencimidazol-2-il }hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 (Paso 4), utilizando el 2-{5-[l- (1, 2, 4-triazolil) ] bencimidazol-2-il } acetato de etilo y antranilonitrilo . El sólido crudo se recolectó y se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:Et3N 92:7:1). CL/EM m/z 344.3 (MH+) , Rt 2.01 minutos.
Ejemplo 9: Síntesis de la 4-amino-6-cloro-3- (5-morfolin-4- ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona N- (4-Cloro-2-cianofenil) -2- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetamida El LiHMDS (2.5 equivalentes) se adicionó al 2- [5- ( 2-morfolin-4-iletoxi) encimidazol-2-il] acetato de etilo (1.0 equivalente) en THF a -78°C. Después de 1 hora, se adicionó el 2-amino-5-clorobencencarbonitrilo (0.82 equivalente) en THF. La reacción se dejó calendar a 23°C y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con NH4CI (solución saturada, acuosa) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con ¾0 y salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se conservaron in vacuo para producir un sólido de color café. El material crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (EtOAc : hexano 5:1) para proporcionar el producto deseado. CL/E m/z 396.1 (MH+) , Rt 1.79 minutos. La N- ( 4-cloro-2-cianofenil) -2- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetamida (1.0 equivalente) se calentó en NaOMe (0.5 M en MeOH, 18 equivalentes) a 70°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado. CL/EM m/z 396.4 (MH+) , Rt 2.13 minutos.
Ejemplo 10: Síntesis de la 4-amino-3- (5- piperidilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona Paso 1: 2-Nitro-5-piperidilfenilamina El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Método 1 utilizando piperidina (3.0 equivalentes) . El producto deseado se obtuvo como un sólido cristalino de color amarillo. CL/EM m/z 222.2 ( H+) , Rt 2.53 minutos . Paso 2: 2- (5-Piperidilbencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 7 utilizando la 2-nitro-5-piperidilfenilamina . El producto deseado se obtuvo como un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 288.3 (MH+) , Rt 1.31 minutos . Paso 3: 4-Amino-3- (5-piperidilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 9 utilizando el 2- (5-piperidilbencimidazol-2-il) acetato de etilo y antranilonitrilo . La amida acíclica se utilizó cruda en el paso de ciclización de NaOMe . El producto deseado se obtuvo después de la purificación por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2C12 :MeOH: Et3N, 96.5:3.0:0.5 Rf 0.2). CL/EM m/z 360.4 ( H+) , Rt 1.83 minutos.
Ejemplo 11: Síntesis de la 4-amino-3- {5- [3- (dimetilamino) - pirrolidinil]bencimidazol-2-il> -6-clorohidroquinolin-2-ona Paso 1: [1- (3-Amino-4-nitrofenil) pirrolidin-3-il] dimetilamina El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Método 1 utilizando la 3- ( dimetilamino) irrolidina (3.0 equivalentes). CL/EM /z 251.3 (MH+) , Rt 1.25 minutos. Paso 2: 2- {5- [3- (Dimetilamino) pirrolidinil]bencimidazol-2-il}acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 7 utilizando la [1- ( 3-amino-4-nitrofenil) pirrolidin-3-il] dimetilamina . El producto deseado se obtuvo como un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 317.4 (MH+) , Rt 1.36 minutos. Paso 3: 4-amino-3-{5- [3- (dimetilamino) irrolidinil] -bencimidazol-2-il} -6-clorohidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 9 utilizando la 2-{5-[3- (dimetilamino) pirrolidinil] bencimidazol-2-il } -N- ( 4-cloro-2-cianofenil) acetamida. CL/EM m/z 423.4 (MH+) , Rt 1.71 minutos. Ejemplo 12: Síntesis de la 4-amino-3- [5- (dimetilamino) bencimidazol-2-il] hidroquinolin-2—ona Paso 1: 2- [5- (Dimetilamino) bencimidazol-2-il] acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 7 utilizando la (3-amino-4- nitrofenil) dimetilaraina. La película resultante de color canela su purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH:Et3N:CH2Cl2 5:1:94) para proporcionar el producto deseado. CL/EM 248.3 m/z (MH+) , Rt 1.24 minutos. Paso 2: 4-Amino-3- [5- (dimetilamino) bencimidazol-2-il] hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 9 utilizando la 2- [5- (dimetilamino) bencimidazol-2-il] -N- (2-cianofenil) acetamida . CL/EM m/z 320.2 (MH+) , Rt 1.72 minutos. Ejemplo 13: Síntesis del 2- (4-amino-2-oxo-3- hidroquinolil) bencimidazol-5-carbonitrilo Paso 1: 2- (5-Cianobencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 7 utilizando el 4-amino-3-nitro-benzonitrilo. CL/EM m/z 230.2 (MH+) , Rt 1.29 minutos. Paso 2: 2- (4-Amino-2-oxo-3-hidroquinol l) bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 9 utilizando el 2- (5-cianobencimidazol-2-il ) acetato de etilo y antranilonitrilo (no se observó amida acíclica de manera que no fue necesario el paso de NaOMe) . CL/EM m/z 302.3 (MH+) , Rt 2.62 minutos .
Ejemplo 14: Síntesis de la 2- (4-amino-2-oxo-3- hidroquinolil)bencimidazol-5-carboxamidina El 2- (4-amino~2-oxo-3~hidroquinolil) bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 13) (1.0 equivalente) en EtOH se colocó en un recipiente de vidrio a presión, se enfrió a 0°C y se burbujeó HC1 (g) al través durante 15 minutos. El recipiente de presión entonces se selló, se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOH en un recipiente de vidrio a presión y se enfrió a 0°C. Se burbujeó NH3 (g) al través durante 15 minutos y el recipiente de presión se selló y se calentó a 80°C durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa. CL/EM m/z 319.2 (MH+) , Rt 1.70 minutos. Ejemplo 15: Síntesis de 4-amino-3- [5- (2-morfolin-4-iletoxi) - bencimidazol-2-il] hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 9 (Paso 1), utilizando antranilonitrilo . La amida acíclica, cruda se utilizó sin purificación en el paso de ciclización de NaOMe . El producto final, crudo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa (DMSO/TFA 5%). CL/EM m/z 406.4 (MH+) , Rt 1.56 minutos.
Ejemplo 16: Síntesis da la 4-hidroxi-3- (5-morfolin-4- ilbencimidazol-2-il) idroquinolin-2-ona Paso 1: 5- orfolin-4-il-2-ni rofenilamina El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Método 9 utilizando morfolina CL/EM m/z 224.1 (MH+) , Rt 1-89 minutos. Paso 2: 2- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetato de etilo La 5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina (1.0 equivalente), preparada como se describiera en el Método 9 y Pd 10%/C (0.1 equivalente) se suspendieron en EtOH anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y se rellenó subsecuentemente con H2. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. El clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 equivalentes) entonces se adicionó y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La solución resultante se filtró a través de CeliteME y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en CH2CI2 y se adicionó NH40H concentrado hasta que se alcanzó un pH de 11. El NH4CI formado de esta manera se filtró. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SC> . La evaporación del solvente y la trituración del residuo con éter proporcionaron el compuesto del título como un polvo de color verde claro. CL/EM m/z 290.3 (MH+) , Rt 1.31 minutos.
Faso 3: 4-Hidroxi-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona A una solución del 2- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetato de etilo (1.0 equivalente) en THF anhidro a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó el LiHMDS (1 en THF, 3.1 equivalentes) y la solución se agitó durante 1 hora, üna solución de 1-bencilbenzo [d] 1 , 3-oxazaperhidroin-2,4-diona (1.05 equivalente) en THF anhidro entonces se adicionó gota a gota y la solución resultante se dejó calendar a 0°C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con una solución acuosa, saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (4 veces) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre a2SÜ4, se concentraron in vacuo y el material crudo se disolvió en tolueno y se calentó a reflujo durante 16 horas. El tolueno se removió in vacuo y el material crudo se utilizó sin purificación adicional. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco. CL/E m/z 453.1 (MH+) , Rt 2.91 minutos. La 4-hidroxi-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -l-bencilhidroquinolin-2-ona cruda (1.0 equivalente) se disolvió en ácido trifluorometanosulfónico y se calentó a 40°C durante 16 horas. La solución resultante se diluyó con agua y se neutralizó con NaOH 6 N (acuoso) , después de lo cual se formó un producto precipitado de color amarillo. El sólido crudo se aisló por medio de la centrifugación y se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para dar por resultado el producto deseado como un sólido de color amarillo claro. CL/EM m/z 363.3 (MH+) , Rt 1.77 minutos . Ejemplo 17: Síntesis de la 3- [5- (3^aminopirrolidinil) -bencimidazol-2-il] -4-hidroxihidroquinolin-2-ona Paso 1: N- [1- (3-Amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il] (tere-butoxi) carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Método 1 utilizando la 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1.01 equivalente) con diisopropiletilamina (2.0 equivalentes). El producto se obtuvo como un sólido cristalino de color anaranjado. CL/EM m/z 323.3 (MH+) , Rt 2.53 minutos. Paso 2: 2- (5- {3- [ ( fcerc-Butoxi) carbonilamino]pirrolidinil } -bencimidazol-2-il) cetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 7 utilizando la N- [1- (3-amino-4-nitrofenil ) irrolidin-3-il] ( terc-butoxi ) carboxamida . El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 323.3 (MH+) , Rt 2.53 minutos. Paso 3 : 3- [5- (3-Aminopirrolidinil) bencimidazol-2-il] -4-hidroxihidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, utilizando el 2- (5- {3- [ (terc-butoxi) carbonilamino] -pirrolidinil }bencimidazol-2-il) acetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la escisión del grupo bencilo (véase el procedimiento en el Ejemplo 15). CL/EM m/e 362.3 (MH+) , Rt 1.55 minutos. Ejemplo 18: Síntesis de la 3- (5-{ [2- (dimetilamino) etil] - metilamino}bencimidazol-2-il) -4-hidroxihidroqainolin-2-ona Paso 1: (3-Amino-4-nitrofenil) [2- (dimetilamino)etil] -^metdlamina El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 8 utilizando la 1, 1, 4-trimetiletilendiamina (1.01 equivalente) con diisopropiletilamina (2.0 equivalentes). El producto se obtuvo como un sólido cristalino de color amarillo brillante. CL/EM m/z 239.3 (MH+) , Rt 1.29 minutos. Paso 2: 2- (5- { [2- (Dimetilamino) etil]metilamino}bencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 7 utilizando la (3-amino-4-nitrofenil) [2- (dimetilamino) etil] metilamina . El producto deseado se obtuvo como un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 305.2 (MH+), Rt 1.17 minutos. Paso 3: 3- (5-{ [2- (Dimetilamino) etil] metilamino}bencimidazol-2-il) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 16 utilizando el 2-(5-{[2-(dimetilamino) etil] metilamino }bencimidazol~2-il) acetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido. CL/EM m/z 468.4 (MH+) , Rt 2.26 minutos. Paso 4: 3- (5-{ [2- (Dimetilamino) etil]metilamino}bencimidazol-2-il) -4-hidroxihidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 16 utilizando la 3-(5-{[2- (dimetilamino) etil]metilamino}bencimidazol-2-il) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El material crudo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para dar por resultado el producto como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 378.4 (MH+), Rt 1.99 minutos. Ejemplo 19: Síntesis de la 4- [ (2-me oxietil) amino] -3- (5- morfolin-4-ilbencintidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 4-Cloro-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencilhidroquinolin-2-ona Una solución de la 4-hidroxi-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona (1.0 equivalente) y P0C13 en un matraz seco de fondo redondo se calentó a 80 °C durante 2 horas. El exceso de P0C13 se removió in vacuo y el material crudo se enfrió rápidamente con aqua. El producto crudo se recolectó por medio de la filtración y se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH: CH2C12 1 : 9) . La 4-cloro-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona se aisló como un sólido de color rojo. CL/EM m/z 471.4 (MH+) , Rt 2.35 minutos . Faso 2 : 4- [ (2-Metoxietil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona Una solución de la 4-cloro-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-íl ) -l-bencilhidroquinolin-2-ona (1.0 equivalente) y EtCH se trató con 2-metoxietil-amina (10 equivalentes) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas y entonces el solvente se removió ín vacuo. El sólido crudo se sónico en agua, se filtró, se sónico en hexanos y se filtró nuevamente. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional. CL/EM m/z 510.4 (MH+) , Rt 2.20 minutos. Paso 3: 4- [ (2-Metoxietil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona La 4- [ (2-metoxietil) amino] -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona se desbenciló utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 para producir el compuesto del titulo. CL/EM m/z 420.2 (MH+) , Rt 1.57 minutos. La 4- [ (2-hidroxietil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona se elaboró como un producto secundario (véase posteriormente) . Ejemplo 20: Síntesis de la 4- [ (2-hidroxietil) amino] -3- (5- morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un producto secundario de la desbencilación de la 4- [(2- metoxietil ) amino] -3- ( 5-morf olin-4-ilbencimidazol-2-il ) -1-bencilhidroquinolin-2-ona utili zando el procedimiento descrito en el Ej emplo 16 y se aisló por medio de la CLAR de fase inversa como un sólido de color amarillo . CL/EM m/z 406 . 2 (MH+ ) , Rt 1 . 39 minutos . Ejemplo 21 : Síntesis de la 4- (metoxiamino) -3- (5-mor£olin-4- ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2 -ona Paso 1 : 4- (Metoxiamino) -3- (5-morf olin-4-ilbencimidazol-2-il) - 1- bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando la O-metilhidroxilamina . El producto se utilizó sin purificación. Paso 2 : 4- (Ixfe toxiamino ) -3- (5-morf olin-4-ilbencainidazol-2-il) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación de la 4- (metoxiamino) -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 392.2 (MH+) , Rt 1. 82 minutos . Ejemplo 22 : Síntesis de la 3- (5-morf olin-4-ilbencimidazol-2-il) - 4- (3-piperidi amino) hidroquinolin-2 -ona Paso 1 : terc-Butil-3- { [3- (5-morf olin-4-ilbencimidazol-2-il) - 2 - oxo - 1 -bencil - 4 -hid oquinolil ] amino } iper idincarboxilato El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ej emplo 19 utilizando la 1-terc- butoxicarbonil-3-aminopiperidina . El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- (3-piperidilamino) hidroquinolin-2-ona El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación del terc-butil-3-{ [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino }piperidincarboxilato utilizando el producto descrito en el Ejemplo 16. El grupo í-butoxicarbonilo se removió bajo las condiciones de reacción. CL/EM m/z 445.4 (MH+) , Rt 1.73 minutos. Ejemplo 23: Síntesis de la 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2- il) -4- [ (3-piperidilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona Paso 1: terc-Butil-3- ({ [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino}metil) piperidin-carboxilato El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-3-aminometilpiperidina . El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (3-piperidilmetil) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación del terc-butil-3-({ [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4- hidroquinolil] amino Jmetil) piperidincarboxilato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 459.6 (MH+) , Rt 1.71 minutos. Ejemplo 24: Síntesis de la 4- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-ilbencintidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 4-{ [2- (Dimetilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la 1/1-dimetiletilendiamina . El producto se utilizó sin purificación.
Paso 2: 4-{ [2- (Dimetilamino) etil] amino}-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación de la 4-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 433.4 (MH+) , Rt 1.55 minutos. Ejemplo 25: Síntesis de la 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2- il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona Paso 1: 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando el 2-aminometiltetrahidrofurano . El producto se utilizó sin purificación.
Paso 2: 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación de la 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -l-bencilhidroquinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 446.5 (MH+) , Rt 2.19 minutos . Ejemplo 26: Síntesis de la 4- { [2- (metilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-ilbencirtiidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 4- { [2- (Metilamino) etil] amino } -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-l-metiletilendiamina . El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 4-{ [2- (Metilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación de 4-{ [2-(metilamino) etil] amino}-3- (5-morfolin-4-ílbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se removió bajo las condiciones de reacción. CL/EM m/z 419.4 (MH+) , Rt 1.50 minutos.
Ejemplo 27: Síntesis de la 3- (5-mor olin-4-ilbencimidazol-2- il) -4- (pirrolidin-3-ilamino) hidroquinolin-2-ona Paso 1: tere-Butil-3- { [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino}pirrolidincarboxilato El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina. El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- (pirrolidin-3-ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilacion del terc-butil-3- { [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2~il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino }pirrolidincarboxilato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 431.4 (MH+) , Rt1.50 minutos. Ejemplo 28: Síntesis de la 4- [ ( (2S) -2-amino-4- metilpentil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2- il) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 4- [( (2S) -2-Amino-4-metilpentil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpentilamína . El producto se utilizó sin purificación.
Paso 2 : 4- [ ( (2S) -2-Amino-4-metilpentil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación de la 4-[((2S)-2-amino-4-metilpentil ) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 461.4 (MH+) , Rt 1.78 minutos . Ejemplo 29: Síntesis de la 4- [ ( (2S) -2-amino-3- metilbutil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2- il) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 4- [( (2S) -2-Amino-3-metilbutil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona protegida por t-butoxicarbonilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando la (2S) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutilamina . El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 4- [( (2S) -2-Amino-3-metilbutil) mino] -3- (5-mor olin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación de la 4-[((2S)-2-amino-3-metilbutil ) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencil idroquinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se remueve bajo las condiciones de reacción. CL/EM m/z 447.5 (MH+), Rt 2.96 minutos. Ejemplo 30: Síntesis de la 4-amino-3- (5-morfolin-4- ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 4-Amino-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando amoniaco en un tubo de vidrio sellado. El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 4-Amino-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo brillante después de la desbencilación de la 4-amino-3- (5-morfolin-4~ilbencimidazol-2~il) -1-bencilhidro-quinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 y la purificación por medio de la CLAR de fase inversa. CL/EM m/z 362.3 (MH+) , Rt 1.61 minutos. Ejemplo 31: Síntesis de la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l- bencilhidroquinolin-2-ona Paso 1: 3-Bencimidazol-2-il-4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 16, utilizando 2-bencimidazol-2-il-acetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco y se utilizó sin purificación adicional. CL/EM m/z 368.4 (MH+) , Rt 2.99 minutos. Paso 2 : 3- (Bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando la 3-bencimidazol-2-il-4-hidroxi~l-bencilhidroquinolin~2-ona . El producto crudo se utilizó sin purificación. Ejemplo 32: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (metilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando metilamina y la 3- ( bencimida z ol-2 -il ) -4 -cloro-l-bencil-hidr oquinolin-2 -ona . El producto se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 291.3 (MH+), Rt 1.64 minutos. Ejemplo 33: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (etilamino) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando etilamina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 305.3 (MH+), Rt 2.01 minutos . Ejemplo 34: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- [ (oxolan-2- ilme il) amino] idroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando 2-aminometiltetrahidrofurano y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 361.2 (MH+) , Rt 1.74 minutos. Ejemplo 35: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- [ (4- piperidilmetil) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo protegido se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desprotección y la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 374.3 (MH+) , Rt 1-29 minutos. Ejemplo 36: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- [ (4- fluorofenil) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando 4-fluoroanilina y la 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 371.2 (MH+) , Rt 1.92 minutos. Ejemplo 37: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (metoxiamino) hidroquinolin-2-ona 3-Bencimidazol-2-il-4- (metoxiamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando O-metilhidroxilamina y la 3- (bencimidazol- 2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 307.3 (MH+), Rt 1.77 minutos. Ejemplo 38: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (bencimidazol- 6-ilamino) hidroquinolin-2 -ona 3-Bencimidazol-2 -il-4- (bencimidazol-6-ilamino ) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando 5-aminobencimidazol y la 3- (bencimidazol-2-il) - -el oro- 1-benci Ihidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 393.4 (MH+) , Rt 1.41 minutos. Ejemplo 39: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (fenilamino) hidroquinolin-2-ona 3-Bencimidazol-2-il-4- (fenilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando anilina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 353.4 (MH+) , Rt 2.38 minutos . Ejemplo 40: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (quinuclidin-3-ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando 3-aminoquinuclidina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 386.4 (MH+) , Rt 1.82 minutos.
Ejemplo 41: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- [ (imidazol- 5-ilme il) amino] hidroquinolin-2-ona 3-bencimidazol-2-il-4- [ (imidazol-5-ilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando el 4-aminometil-lH-imidazol y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 357.4 (MH+) , Rt 1.34 minutos. Ejemplo 42: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (morfolin-4- ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando 4-aminomorfolina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 362.4 (MH+) , Rt 1.42 minutos.
Ejemplo 43: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- hidrazinohidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando hidracina y la 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/E m/z 292.3 (MH+) , Rt 1.19 minutos. Ejemplo 44: Síntesis del 3-bencimidazol-2-il-2- oxohidroquinolin-4-carbonitrilo La 3-bencimidazol-2-il-4-cloro-l-bencilhídro-quinolin-2-ona (1 equivalente) se disolvió en DMA y se adicionó CuCN (10 equivalentes) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante toda la noche. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua y el producto precipitado de color anaranjado se removió por medio de la filtración. El sólido se trató con una solución de FeCl3 hidratado a 70°C durante 1 hora. La suspensión se centrifugó y la solución se removió. El sólido restante se lavó con HC1 6 N (2 veces) , Na2C03 saturado (2 veces) , agua (2 veces) y se liofilizó. El polvo resultante se disolvió e-n 1 mL de ácido tríflico y se calentó a 60°C durante toda la noche.
La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente agua. El LiOH saturado de adicionó gota a gota a la suspensión para un pH de 8, entonces el sólido se filtró y se lavó con agua (3 veces) . La purificación por medio de la CLAR de fase inversa proporcionó el producto deseado. CL/EM m/z 287.1 (MH+) , Rt 1.89 minutos. Ejemplo 45: Síntesis da la 3- (5, 6- dimetilbencimidazol-2-il) -4- (3- piperidilamino) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 2- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 1 utilizando la 4,5-dimet ilbencen-1 , 2-diamina . El aceite crudo de color amarillo se purificó primero por medio de la cromatografía en gel de sílice ( CH2C12 : MeOH : Et3N 96.5:3.0:0.5) y luego por medio de la recristalización de tolueno para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. CL/EM m/z 233.1 (MH+ ) , Rt 1.73 minutos. Paso 2: 3- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 16, utilizando 2- (5, 6-dimet ilbencimidazol-2-il ) acetato de etilo. El material crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2: eOH 98.5:1.5) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 396.2 (MH+) , Rt 3.60 minutos. Paso 3 : 3- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando la 3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color anaranjado-amarillo. CL/EM m/z 414.2 (MH+) , Rt 2.47 minutos. Paso 4: 3- { [3- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4- idroquinolil] amino}piperidincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19, utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina . El material crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 99:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 578.5 (MH+) , Rt 3.05 minutos . Paso 5: 3- (5 , 6-Diitietilbencimidazol-2-il) -4- (3-piperidilamino) hidroquinolin-2-ona El 3- { [3- (5, 6-dimetilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l- bencil-4-hidroquinolil] aminojpiperidin-carboxilato de tere-butilo se desbenciló como se describiera en el Ejemplo 16. El material crudo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para producir el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. CL/EM m/z 388.4 ( H+) , Rt 1.61 minutos . Ejemplo 46: Síntesis de la 4-amino-3- (3H-imidazo [4 , 5- b]piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona Paso 1: 3H-Imidazo [4 , 5-b]piridin-2-ilacetonitrilo El cianoacetato de etilo (1.5 equivalentes) y 2,3-diaminopiridina (1 equivalente) se calentó a 185 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido de color negro se trituró con éter. El producto deseado se obtuvo de esta manera como un polvo de color café oscuro. CL/EM m/z 159.1 (MH+) , Rt 0.44 minutos. Paso 2: 3H-Imidazo [ , 5-b] piridin-2 - ilacetato de etilo El 3 ?-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ilacetonitrilo se suspendió en EtOH y se burbujeó HC1 gaseoso al través durante 3 horas. La suspensión pareció disolverse inicialment e , pero comenzó a formarse un producto precipitado casi inmediatamente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó cuidadosamente en una solución saturada, fría de NaHCÜ3. El NaHC03 sólido también se adicionó para llevar el pH a un valor de 7.6. La fase acuosa entonces se extrajo con EtOAc y los extracto orgánicos se secaron ( a2S04) . Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH 10% en CH2Cl2 con Et3N 1%) proporcionando el producto deseado como un sólido de color café claro. CL/EM /z 206.1 (MH+), Rt 0.97 minutos . Paso 3: 4 -Amino- 3- ( 3H-imidazo [ 4 , 5 -b] piridin-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona El LiHMDS (3.0 equivalentes) se adicionó al 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piri din-2 - i lacet at o de etilo (1.0 equivalente) en THF a -78. °C. Después de 20 minutos, se adicionó una solución de 2-aminobencencarbonitrilo (1.1 equivalente) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y luego se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con una solución acuosa, saturada de NH4CI . Se formó un producto precipitado, se filtró y se lavó repetidamente con éter para producir el compuesto deseado como un sólido de color café claro. CL/EM m/z 278.2 (MH+) , Rt 1.82 minutos.
Ejemplo 47: Síntesis de la 4-amino-3- (5-morfolin-4-il-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)qTiinolin-2 (1H) -ona Paso 1: 6-Mor olin-4-il-3-nitropiridin-2-amina La morfolina (4 equivalentes) se adicionó a una suspensión de la 6-cloro-3-nitr opiridin-2-amina (1 equivalente) en CH3CN y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto deseado como un polvo de color amarillo brillante. CL/EM m/z 225.0 ( H+), Rt 1.79 minutos . Paso 2: (5 -Morfolin- 4-il-3H-imidazo [ , 5 -b] iridin-2 -il) acetato de etilo ? una solución de la 6-cloro-3-nitropiridin- 2- amina (1.0 equivalente) en EtOH se adicionó Pd/C (0.1 equivalente) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente con hidrógeno y luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 18 horas. Se adicionó en una porción el clorhidrato de 3- etoxi-3-iminopropanoato de etilo . (2.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de CeliteMR y el tapón se lavó con EtOH. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía en gel de silice (MeOH 5% en CH2C12 con Et3N 1%) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color café. CL/EM m/z 291.3 (MH+ ) , Rt 1.71 minutos.
Paso 3: 4-Amino-3- (5-morfolin-4~il-3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 46, utilizando el 2-(5-morfolin-4 -i limida zol o [ 5 , 4 -b] i idin-2 -il ) acetato de etilo y el 2-aminobencencarbonitrilo , con un procedimiento de elaboración modificado. Después del enfriamiento rápidamente con una solución acuosa, saturada de cloruro de amonio, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Con el repose, se formó un sólido y se precipitó de los extractos orgánicos. El producto precipitado, un sólido de color café oscuro, se filtró y se secó. La purificación por medio de la cromatografía de fase inversa proporcionó el producto deseado como un sólido de color rojizo. CL/EM m/z 363.2 (MH+) , Rt 2.20 minutos .
Ejemplo 48: Síntesis de la 4-amino-5- [ (2R, 6S) -2 , 6- dimetilmorfolin-4-il] -3- (3H-imidazo [4 , 5-b]piridin-2- il) uinolin-2 (1H) -ona El LiHMDS (3.0 equivalentes) se adicionó al 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ilacetato de etilo (1.0 equivalente) en THF a -78 °C. Después de 20 minutos, se adicionó una solución del 2-amino-6- [ ( 2R, 6S ) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] benzonitrilo (1.1 equivalente) en THF. La mezcla resultante se dejó calendar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y luego se calentó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con una solución acuosa, saturada de NH4CI . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (5 veces) y los extractos orgánicos se recolectaron, se secaron ( a2S04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por medio de la CLAR. CL/EM m/z 391.2 (MH+) , Rt 2.35 minutos. Ejemplo 49: Síntesis de la 4-amino-3- {5- [3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -3H-imidazo [4 , -5-b]piridin-2- il}quinolin-2 (1H) -ona Paso 1: {5- [3- (Dimetilamino) irrolidin-l-il] -3H-imidazo [4 , 5-b]piridin-2-il) acetato de etilo La 6-cloro-3-nitro-2-aminopiridina (1.0 equivalente) y la 3- (dimetilamino) irrolidina (1.1 equivalente) se disolvieron en C¾CN y se adicionó diisopropiletilamina (2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se filtró con éter y agua y se secó bajo vació (CL/EM m/z 252.2 (MH+), Rt 1.09 minutos) . El producto aislado (1.0 equivalente) y Pd 10%/C (0.1 equivalente) se suspendieron en EtOH anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y se rellenó subsecuentemente con H2. La mezcla resultante se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. El clorhidrato de 3-et oxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 equivalentes) entonces se adicionó y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La solución entonces se filtró a través de CeliteMR y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en CH2CI2 y se adicionó NH40H concentrado hasta que se alcanzó un pH de 11. El NH4CI formado de esta manera se filtró. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó ( a2S04) . La evaporación del solvente y la trituración del residuo con éter proporcionaron un polvo de color verde claro. CL/EM m/z 318.1 (MH+), Rt 1.11 minutos . Paso 2: 4-Amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin- 1 -il] -3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il} quinolin-2 (1H) -ona El LiHMDS (3.5 equi alentes) se adicionó al { 5- [ 3- ( dimet i lamino ) pirrolidin-l-il] -3H-imida z o [ 4 , 5-b] piridin-2-il } acetato de etilo (1.0 equivalente) en THF a -40°C. Después de 10 minutos, se adicionó una solución de 2 -amínobencencarbonitrilo (1.1 equivalente) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y entonces se calentó a 60°C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con NH4C1 (acuoso, saturado). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (5 veces) . El producto se trituró fuera de la solución orgánica durante las extracciones. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó un sólido de color café que se trituró repetidamente con MeOH y acetona para obtener un polvo de color amarillo verduzco. CL/EM m/z 390.2 (MH+ ) , Rt 1.48 minutos. Ejemplo 50: Síntesis de 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2- il) -5- (4-etilpiperazin-l-il) q inolin-2 (1H) -ona Paso 1: 2 - ( 4 -E ilpiperaz inil ) - 6-ni robencencarbonitrilo El 2 , 6-dinitrobencencarbonitrilo (1.0 equivalente) y la etilpiperazina (3.6 equivalentes) se disolvieron en D F. La solución resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H20. Se formó un producto precipitado el cual se filtró para dar por resultado el producto deseado como un sólido de color café. CL/EM m/z 260.1 ( MH+ ) , Rt 1.69 minutos. Paso 2: 6-Amino-2- (4-etilpiperazinil) bencencarbon trilo El 2- ( 4-etilpiperazinil) -6-nitrobencencarbonitrilo (1.0 equivalente) se disolvió en EtOH y EtOAc. El matraz se purgó con 2 y se adicionó Pd 10%/C (0.1 equivalente) . El matraz se evacuó y se purgó tres veces con H2. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través del CeliteMR y la almohadilla del filtro se lavó con EtOAc. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 231.2 ( H+), Rt 1.42 minutos . Paso 3: 4-Amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- (4-etilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona El t-BuLi (3.1 equivalentes) se adicionó al 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1.0 equivalente) y el 6-aminó-2 -( 4 -etilpipera zinil ) -bencencarbonitrilo (1.0 equivalente) en THF a 0°C. La reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con NH4CI (acuoso, saturado) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron ín vacuo para producir un sólido de color café. El material crudo se trituró con CH2CI2 y MeOH para proporcionar un sólido de color canela. CL/EM m/z 389.1 (MH+) , Rt 1.80 minutos. Ejemplo 51: Síntesis de la 3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -4- hidroxi-lH- [1,7] naftiridin-2-ona Paso 1: Acido 3- [2- (metoxicarbonil) acetilamino]piridin-4-carboxílico Una solución del ácido 3-aminopiridin-4-carboxilico (1.0 equivalente), 2- (clorocarbonil) acetato de metilo (1.1 equivalente) y trietilamina (2.0 equivalentes) en acetona se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió ín vacuo. El producto se utilizó sin purificación adicional. CL/EM m/z 239.2 ( H+) , Rt 1-40 minutos . Paso 2: 3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -4-hidroxi-lH- [1 , 7] naftiridin-2-ona El ácido 3- [2- (metoxicarbonil) acetilamino] piridin-4-carboxilico (1.1 equivalente) se combinó con 1, 2-fenilendiamina (1.0 equivalente) y se calentó a 150 °C durante 3 horas. El producto crudo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa (DMSO/TFA 5%). CL/EM m/z 279.3 (MH+) , Rt 1.73 minutos.
Ejemplo 52: Síntesis de la 4-hidroxi-3- (6-metil-lH- benzoimidazol-2-il) -1H- [1 , 7] na tiridin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 50 utilizando el ácido 3- [2- (metoxicarbonil) acetilamino] -piridin-4-carboxilico y la 4-metil-1, 2-fenilendiamina . El producto crudo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa (DMSO/TFA 5%) . CL/EM m/z 293.3 (MH+) , Rt 1.99 minutos. Ejemplo 53: Síntesis de la 4- [ (2-hidroxietil) amino] -3- (5- morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un producto secundario de la desbencilación de la 4-[(2-metoxietil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencilhidroquinolin-2-ona (Ejemplo 52) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 y se aisló por medio de la CLAR de fase inversa como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 406.2 (MH+) , Rt 1.39 minutos. Ejemplo 54: Síntesis de la 4- (metoxiamino) -3- (5-morfolin-4- ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 4- (Metoxiamino) -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando O-metilhidroxilamina como el nucleófilo. El producto se utilizó sin purificación.
Paso 2: 4- (Metoxiamino) -3- (5-mor olin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación de la 4- (metoxiamino) -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencilhidroquinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/E m/z 392.2 (MH+) , Rt 1.82 minutos. Ejemplo 55: Síntesis de la 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2- il) -4- (3-piperidilamino) hidroquinolin-2-ona Paso 1: fce.rc-Butil-3- { [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino }piperidincarboxilato El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina como la amina. El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- (3-piperidilamino) hidroquinolin-2-ona El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación del terc-butil-3-{ [3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino }piperidincarboxilato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se removió bajo las condiciones de reacción. CL/EM m/z 445.4 (MH+) , Rt 1.73 minutos.
Ejemplo 56: Síntesis de la 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2- il) -4- [ (3-piperidilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona Paso 1 : fcez-c-Butil-3- ({ [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino}metil) piperidin-carboxilato El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-3-aminometilpiperidina como la amina. El producto se utilizó sin purificación. Paso 2 : 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (3-piperidilme il) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación del terc-butil-3- ( { [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino Jirtetil ) piperidincarboxilato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 459.6 (MH+) , Rt 1.71 minutos. Ejemplo 57: Síntesis de la 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona Paso 1: 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando el 2-aminometiltetrahidrofurano como la amina. El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2- ilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilacion de la 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] - 1-bencilhidroquinolin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 446.5 (MH+) , Rt 2.19 minutos . Ejemplo 58: Síntesis de la 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2- il) -4- (pirrolidin-3-ilamino) hidroquinolin-2-ona Paso 1: terc-Butil-3-{ [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) - 2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil] amino }pirrolidincarboxilato El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina como la amina. El producto se utilizó sin purificación. Paso 2: 3- (5- orfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- (pirrolidin-3-ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilacion del terc-butil-3-{ [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino }pirrolidincarboxilato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 431.4 (MH+) , Rt 1.50 minutos. Ejemplo 59: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (etilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando etilamina como la amina y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el. procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/E /z 305.3 (MH+) , Rt 2.01 minutos. Ejemplo 60: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- [ (oxolan-2- ilm til) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando 2-aminometiltetrahidrofurano como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 361.2 (MH+) , Rt 1.74 minutos. Ejemplo 61: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- [ (4- piperidilme il) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del título protegido se sintetizó como se describiera en el Esquema de Reacción 11 utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencílhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desprotección y desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 374.3 (MH+) , Rt 1-29 minutos. Ejemplo 62: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- [ (4- fluorofenil) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando 4-fluoroanilina como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 371.2 (MH+) , Rt 1.92 minutos. Ejemplo 63: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (metoxiamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando O-metilhidroxilamina como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 307.3 (MH+) , Rt 1.77 minutos.
Ejemplo 64: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (bencimidazol-6-ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la 5-aminobencimidazol como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 393.4 (MH+) , Rt 1.41 minutos. Ejemplo 65: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (fenilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando anilina como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. CL/EM m/z 353.4 (MH+) , Rt 2.38 minutos. Ejemplo 66: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- (quinuclidin-3-ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el ejemplo 19 utilizando 3-aminoquinuclidina como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/E m/z 386.4 (MH+) , Rt 1.82 minutos. Ejemplo 67: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- [ (imidazol- 5-ilmetil) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el ejemplo 19 utilizando 4-aminometil-lH-imidazol como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 357.4 (MH+) , Rt 1.34 minutos. Ejemplo 68: 3-Bencimidazol-2-il-4- (morfolin-4- ilamino) hidroqTjinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describiera en el ejemplo 19 utilizando 4-aminomorfolina como la amina y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido de color amarillo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 362.4 (MH+) , Rt 1.42 minutos. Ejemplo 69: Síntesis de la 3-bencimidazol-2-il-4- hidrazinohidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando hidrazina como el nucleófilc y la 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l- bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de color amarillo después de la desbencilación utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 292.3 (MH+) , Rt 1.19 minutos. Ejemplo 70: Síntesis de la 3- (5 , 6-dimetilbencimidazol-2-il) - 4- (3-piperidilamino) hidroquinolin-2-ona Paso 1: 2- (5, 6-Diitietilbencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 16 utilizando la 4 , 5-dimetilbencen-1, 2-diamina como la diamina. El aceite crudo de color amarillo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice ( CH2C12 : MeOH : TEA 96.5:3.0:0.5) y luego por medio de la recristalización de tolueno para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. CL/EM /z 233.1 { MH+ ) , Rt 1.73 minutos . Paso 2: 3- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 16 utilizando el 2- (5, 6-dimetilbencimidazol-2 -il ) acetato de etilo. El material crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 98.5:1.5) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 396.2 (MH+) , Rt 3.60 minutos.
Paso 3 : 3- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describiera como en el Ejemplo 19 utilizando la 3- (5, 6-dimetilbencimidazol-2-il) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin~2-ona. El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color anaranjado-amarillo. CL/EM m/z 414.2 (MH+) , Rt 2.47 minutos . Paso 4: 3- { [3- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino}piperidincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se sintetizó como se describiera en el Ejemplo 19 utilizando la 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina como la amina y la 3- ( 5 , 6-dimet ilbencimida zol-2 -il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2 -ona . El material crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 99:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 578.5 (MH+), Rt 3.05 minutos. Paso 5: 3- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -4- (3-piperidil-amino) hidroquinolin-2-ona El 3-{ [ 3- ( 5 , 6-dimet ilbencimidazol-2-il ) -2-oxo-l-bencil- -hidroquinolil] amino }piperidin-carboxilato de tere-butilo se desbenciló como se describiera en el ejemplo 16. El material crudo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para producir el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. CL/EM n/z 388.4 ( H+ ) , Rt 1.61 minutos . Ejemplo 71: Síntesis de la 4- [ (3S) -1- azabiciclo [2.2.2] oc -3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2 - il) -6- (4-metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona Un frasquito se cargó con sal de clorhidrato de la 4 - [ ( 3 S ) - 1 -a z abi ci el o [ 2.2.2 ] oct- 3-ilamino ] - 3 ~ ( lH-bencimida z ol - 2 -il ) - 6-bromoquinolin-2 ( 1H ) -ona (1.0 equivalente) y ácido 4-metoxif enil-borónico (1.3 equivalentes) . A esta solución se adicionó DME y Na2C03 acuoso 2 M (10%) . La mezcla se desgasificó al burbujear argón a través de la solución durante 5 minutos. Entonces se adicionó Pd ( dppf ) 2CI2 - CH2CI2 (0.2 equivalente) a la solución desgasificada. La mezcla se calentó 90°C durante 16 horas y la capa orgánica, superior se separó y se filtró. El solvente se removió y el residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado. EM m/z 492.6 (M+H) . Ejemplo 72: Síntesis de la 4 - [ ( 3 S ) -1 - azabiciclo [2.2.2] oc - 3 -ilamino] -3 - ( lH-bencimidazol-2- il) -6- (4-hidroxifenil) quinolin-2 (1H) -ona La 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- ( 1H- bencimidazol-2 -il ) - 6- ( 4 -metoxifenil ) quinolin-2 (1H) -ona (Ejemplo 70) se disolvió en HBr 39%/AcOH y se calentó a 60°C hasta que se completó la reacción. La mezcla resultante se dejó enfriar y entonces se neutralizó con NaOH 2 M. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado. EM m/z 478.6 (M+H) . Ejemplo 73: Síntesis de la 4- [ ( (3S) -quinuclidin-3- il) amino] - 3 -bencimidazol-2 -i1-6-cloro- hidropiridino [3 , 4-b]piridin-2-ona Paso 1: 5- [ (terc-Butoxi) carbonilamino] -2- cloropiridin-4-carboxilato de metilo El ácido 5- [( terc-butoxi ) carbonilamino ] -2 -cloropiridin- -carboxilico (1 equivalente) se disolvió en THF y MeOH. La mezcla se calentó a 50°C para disolver completamente el material de partida. La solución entonces se enfrió a 0°C y se adicionó TMS CHN2 (2 M en THF, 2 equivalentes) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción entonces se concentró para producir el éster metílico (100%) como un sólido de color café.
Paso 2: 5 -[( terc-Butoxi ) -N- [ (4-metoxifenil ) metil ] -carbonilamino } -2 -cloropiridin-4-carboxilato de metilo El NaH (60% en aceite, 1.5 equivalentes) en un matraz de fondo redondo se lavó con hexanos para remover el aceite mineral. Entonces se adicionó DMF al NaH lavado. Una solución de 5 - [ (terc-butoxi) carbonilamino] -2-cloropiridin-4-carboxilato de metilo (1 equivalente) en DMF, en un embudo de adición, se adicionó a la mezcla de NaH en DMF seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se calentó a 50°C durante 1.5 horas. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (1.3 equivalentes) disuelto en DMF a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante toda la noche a 50°C. Con el enfriamiento, se adicionó agua a la mezcla de reacción. Entonces se adicionó acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para producir el 5-{ ( terc-but oxi ) - { ( 4-metoxifenil) -metil] -carbonilamino } -2-cloropiridin-4-carboxilato de metilo (81%) como un sólido de color café.
Paso 3: 2~Cloro-5- { (4-metoxifenil) metil] amino }piridin-4-carboxilato de metilo A una solución del 5- { (terc-butoxi ) -N- [ ( 4-metoxif enil ) -metil] carbonilamino } -2 -cloropiridin- -carboxilato de metilo crudo (1 equivalente) en CH2CI2, se adicionó HC1 1 M (2 equivalentes) . La reacción se agitó durante toda la noche y luego se concentró para producir el 2 - el oro- 5 - { ( 4 -metoxi fenil ) met il ] -amino }piridin-4-carboxilato de metilo crudo (80%) . Paso 4: Acido 2-cloro-5- [ (4-metoxifenil) metil] amino }piridin-4-carboxílico TA una solución del 5- { ( terc-butoxi ) -N- [( 4 -metoxifenil) -metil] ca rboni 1 amino } -2 -cloropiridin- -carboxilato de metilo (1 equivalente) en MeOH se adicionó una solución acuosa de NaOH (3 equivalentes) . Se formó inmediatamente un producto precipitado. La reacción se calentó hasta que la solución era clara y entonces se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se adicionó ácido cítrico acuoso (1 M) causando que el producto se triturara fuera de la solución. El producto entonces se recolectó para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento del 77%.
Paso 5: 6-Cloro-l - [ ( 4 -metoxifenil) metil] piridino [ 3 , 4 -d] -1 , 3-oxazaperhidroin-2 , 4-diona ? una solución del ácido 2-cloro-5-{ [ (4-metoxifenil) metil] -amino}piridin-4-carboxílico (1 equivalente) en dioxano, se adicionó fosgeno/tolueno (en exceso) . La reacción se agitó durante toda la noche y luego se evaporó para dar por resultado el producto deseado (63%) . Paso 6: 3-Bencimidazol-2-il-6-cloro-4-hidroxi-l- [ (4-metoxifenil) -metil] hidropiridino [3 , 4-b]piridin-2-ona A una solución del 2-bencimidazol-2~ilacetato de etilo (1 equivalente) en DMF y THF (2:1) a -78 °C se adicionó gota a gota el LiHMDS (3 equivalentes) . Después de agitarse durante 1 hora, se adicionó gota a gota una solución de la 6-cloro-l- [( 4-metoxifenil ) metil] piridino- [3, 4-d] -1, 3-oxazaperhidroin-2, 4-diona en DMF y THF (1:2) y la reacción se agitó durante 1.5 horas. La reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso y se dejó a calentar a temperatura ambiente. La frase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y concentraron. Se adicionó tolueno al residuo y la reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla entonces se enfrió para permitir que el producto se triturara. La reacción se filtró y el producto se lavó con tolueno y EtOH para proporcionar el producto (45%).
Paso 7: ( rifluorometil) sulfonato de 6-cloro-l- [ (4-metoxifenil)me il] -2-oxo-3-{l- [ (trifluorometil) -sulfonil] -bencimidazol-2-il}hidropiridino- [3 , 4-b]piridin-4-ilo Una solución de la 3-bencimidazol-2-il-6-cloro-4-hidrox±-l-[ ( 4-metoxifenil )metil] hidropiridino [3 , 4-b] piridin-2-ona (1 equivalente) en CH2CI2 se enfrió -10°C y se adicionó piridina (16 equivalentes) . El anhídrido trifluorometano-sulfónico (8 equivalentes) entonces se adicionó lentamente gota a gota, utilizando una jeringa, de manera que la temperatura no excediera -4°C. La reacción se agitó durante 2 horas a -4°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta que era clara (4 horas) . La reacción entonces se enfrió rápidamente con NaHCC>3 satura. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso, saturado, ácido cítrico 1.0 , H20, NaHC03 acuoso, saturado, H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar por resultado el producto (96%) como un sólido de color amarillo.
Paso 8: 4- [{ (3S) -Quinuclidin-3-il) amino] -6-cloro-l- [ (4-metoxifeniljmetil] -3-{l- [ (trifluorometil) sulfonil] -bencimidazol-2-il}hidropiridino [3 ,4-b] -piridin-2-ona A una solución del (trifluorometil) sulfonato de 6-cloro-1- [ (4-metoxifenil) metil] -2-oxo-3-{l~ [ (trifluorometil) -sulfonil] bencimidazol-2-il }hidropiridino [3 , 4-b] piridin-4-ilo (1 equivalente) en CH3CN se adicionó trietilamina (4 equivalentes), seguido por la (3S) -aminoquinuclidina (3 equivalentes) . La reacción entonces se agitó a 80°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El material crudo se llevó al siguiente paso.
Paso 9 : 4- [ ( (3S) -Quinuclidin-3-il) amino] -3-bencimidazol-2-il-6-clorohidropiridino [3, 4-b]piridin-2-ona La 4- [ ( (3S) quinuclidin-3-il) amino] -6-cloro-l- [ (4-metoxifenil) -metil] -3- { 1- [ (trifluorometil) sulfonil] -bencimidazol-2-il } hidropiridino [3, -4-b] piridin-2-ona cruda se disolvió en una mezcla de TFA y HC1 (relación 8:1, mezclada previamente) . La reacción se agitó durante toda la noche a 80 °C. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El producto crudo se neutralizó y se purificó subsecuentemente utilizando la CLAR preparativa. Las fracciones combinadas de la CL preparativa se hicieron básicas con NaOH primero y luego con NaHC03 (saturado) causando que la base libre se precipitara. Después de 30 minutos, el producto precipitado se recolectó y se lavó varias veces con agua. El producto precipitado se colocó en un matraz y se adicionó una solución de H2O/CH3CN (1:1). A esta solución se adicionó HCl (1 M) y la solución se liofilizó para dar por resultado la sal del producto (17% durante 2 pasos) . EM m/z 421.9 (M+H) .
Ejemplo 74: Síntesis de la 4- (R) - (l-aza-biciclo [2.2.2] oet-3- ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -6- (1,2,3, 6-tetrahidro- piridin-4-il) -lH-quinolin-2-ona Paso 1: Ester terc-butílico del ácido 4 (R) - [4- (l-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-il] -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico (3) 1 3 Para procedimientos similares véase la siguiente referencia, incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento y las referencias en la misma: Eastwood, P. R. Tetrahedron Letters 2000, 41, 3705-3708. El catalizador de paladio, Pd (dppf) 2C12. CH2CI2 (6 mg, 0.007 mmol) se adicionó en una porción a una solución agitada y rociada con argón (1 minuto) de 6-yodoquinolinona (1) (25 mg, 0.049 mmol) y el éster terc-butílico del ácido 4-trimetilestanil-3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico (2) (24 mg, 0.069 mmol) en DMF a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 85 °C bajo argón durante 2 horas. El producto se purificó por medio de la CLAR preparativa utilizando una columna Ultro 120 C18 de fase inversa que se conducía a un gradiente de 2% (AcCN/agua, TFA 0.1%). Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad para producir 6 mg de un polvo blanco en un rendimiento del 21% y una pureza >97%.
Paso 2: 4- (R) - (l-Aza-bicicló [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (1H-benzoimidazol-2-.il) -6- (1 ,2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il) -1H-quinolin-2-ona El HCl 1 M acuoso (1 mL) se adicionó a polvo de Boc-piperidin-quinolona liofilizada (3) (5 mg, 0.009 mmol) . La solución resultante se agitó durante 3 horas a 50 °C. El producto se purificó por medio de la CLAR preparativa utilizando una columna Ultro 120 C18 de fase inversa que se conducía a un gradiente de 2% (AcCN/agua, TFA 0.1%). Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad para proporcionar 4 mg de un polvo de color blanco en un rendimiento del 78% y una pureza >98%.
Ejemplo 75: Síntesis de la 4- (R) - (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3- ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -6, 7-dihidroxi-lH-quinolin- 2-ona El BC13 (1 M en CH2C12) (5 itiL) se adicionó a un polvo de 6, 7-dimetoxiquinolona (1) (20 mg, 0.045 mmol) en un frasquito de 8 mL. El frasquito se tapó y la solución resultante se agitó durante 2 dias 40 °C. El progreso de la reacción se supervisó por medio de la CLAR y la CL-EM. Se adicionó más BCI3, si era necesario. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en DMSO (1 mL) . El producto se purificó por medio de la CLAR preparativa utilizando una columna Ultro 120 C18 de fase inversa que se conduela a un gradiente de 2% (AcCN/agua, TFA 0.1%). Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad para proporcionar 6 mg de un polvo de color blanco en un rendimiento del 32% y una pureza >98%.
Ejemplo 76: Síntesis de la 4- (R) - (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3- ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -7- (morfolin-4-carbonil) - lH-quinolin-2-ona Paso 1: Acido 4-bromo-2-nitro-benzoico Se utilizó una modificación de un procedimiento en la siguiente referencia, la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento: Boojamra, C. G.; Burow, K. M.; Thompson, L. A.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. , 1997, 62, 1240-1256. Una solución de NaN02 (1.9 g, 27.4 mmol) en agua (65 mL) se adicionó a una solución agitada del ácido 4-amino-2-nitro-benzoico (1) (5 g, 27.4 mmol) en HBr acuoso 48% (40 mL) y agua (82 mL) a 0°C. La mezcla de reacción turbia se volvió una solución clara de color anaranjado-amarillo después de aproximadamente 15 minutos. Después de la agitación durante 25 minutos, la solución se adicionó gota a gota a una solución de CuBr (5.2 g, 36.3 mmol) en HBr acuoso 48% (90 mL) a 0°C. Se desarrolló una espuma de color amarillo y la mezcla de color morado-café emitió un gas. Después de la agitación a 0°C durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 300 mL ) la cual se secó con Na2SC>4 y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido oscuro. El producto crudo se filtró a través de un tapón de fluorosil (-20 g) eluyendo con EtOAc . Las fracciones orgánicas, combinadas se evaporaron a aproximadamente 200 mL y se lavaron con HC1 1 M (2 x 50 mL ) , salmuera (50 mL), se secaron con Na2SC>4, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 6.1 g de un producto sólido de color amarillo claro (2) en un rendimiento del 91% y una pureza >90% por medio de la CLAR. Paso 2 : Acido 2-Amino-4-bromo-benzoico Se utilizó una modificación de un procedimiento en la siguiente referencia incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento: Boojamra, C. G. ; Buro , K. M.; Thompson, L. ,A.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. , 1997, 62, 1240-1256. Una solución de (NH4 ) 2Fe ( S0 ) 2 ¦ 6H20 (24.4 g, 63 mmol ) en agua (60 mi) se adicionó a una solución agitada del ácido 4-bromo-2 -nitro-benzoico (2) (3.05 g, 12.45 mmol) en NH4OH acuoso, saturado (40 mL ) a temperatura ambiente. El matraz de solución de sulfato de hierro se lavó con una porción adicional de agua (20 mL ) la cual se adicionó a la reacción. Después de 16 horas, la reacción había cambiado de una solución de color verde oscuro a una mezcla de color café rojizo, la cual se filtró a través de un tapón de CeliteMR y se lavó con N4OH acuoso, concentrado (80 mL ) y agua (4 x 80 mL) . Las fracciones acuosas, combinadas se acidificaron a pH 1-2 con HC1 concentrado, acuoso y se extrajeron con EtOAc (4 x 500 mL ) . Las fracciones orgánicas se evaporaron bajo presión reducida a un sólido de color café. El producto crudo se disolvió en EtOAc (300 mL) , se lavó con agua (40 mL) , salmuera (40 mL ) , se secó con Na2SC>4, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 2.47 g del producto (3) como un sólido de color café en un rendimiento del 91% y una pureza >90% por medio de la CLAR. Paso 3: 4- (R) - (1 -Aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3 - ( lH-benzoimidazol-2 -il ) -7 -bromo-lH-quinolin-2-ona La (R) -quinolona 4 se preparó utilizando los métodos estándar descritos en los otros Ejemplos expuestos en este documento. Paso 4: 4- (R) - ( 1 -Aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-7-carboni trilo Se utilizó una modificación de un procedimiento descrito en la siguiente referencia incorporada en este documento en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento: ñnderson, B. A.; Bell, E. C; Ginah, F. 0.; Harn, N. K . ; Pagh, L. M . ; Wepsiec, J. P. J. Org. Chem . , 1998, 63, 8224-8228. Una mezcla de la 6-bromo- ( R) -quinolona (4) (99 mg, 0.21 mmol) , KCN (85 mg, 1.3 mmol), Cul (70 mg, 0.37 mmol) , Pd(PPh3) (207 mg, 0.18 mmol) en THF (20 mL) y CH3CH2CN (5 mL) se roció con argón seco (1 minuto) y se sónico hasta que se formó una suspensión homogénea, turbia de color amarillo. La reacción se agitó bajo argón a 85°C durante 4 días hasta que se determinó que estaba completa utilizando la CLAR y CL-E . La mezcla lechosa de color amarillo verduzco se filtró y el filtro se lavó con AcCN (100 mi ) . El producto filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El producto crudo se disolvió en DMSO (1 mL ) . El producto se purificó por medio de la CLAR preparativa utilizando una columna Ultro 120 C18 de fase inversa que se conducía a un gradiente de 1% (AcCN/agua, TFA 0.1%) . Las fracciones purificadas entonces se liofilizaron a sequedad para proporcionar 60 mg del producto 5 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 70% y una pureza del 98%. Paso 5a: Acido 4 - ( S ) - ( 1 -aza-biciclo [ 2.2.2 ] oct- 3 -ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-7 -carboxilico Una. solución de 6-ciano-quinolona (5 (S)) (12 mg, 0.029 mmol) en TFA (3.75 mL), HC1 acuoso, concentrado (1.25 mL ) y agua (2.5 mL) se agitó a 75°C durante 20 horas. El análisis de CL-EM mostró la formación del ácido del producto (6) y la amida primaria. La solución de color amarillo se agitó a 75°C durante 20 horas adicionales hasta que se hidrolizó la mayor parte de la amida primaria. La reacción se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un vidrio de color amarillo. El producto crudo se disolvió en DMSO (1 mL) . El producto se purificó con medio de la CLAR preparativa utilizando una columna BDX C18 de fase inversa (20 x 50 mm) que se conducía a un gradiente de 3% (AcCN/agua, TFA 0.1%) . Las fracciones purificadlas se liofilizaron a sequedad para proporcionar 2.5 mg del sólido de color amarillo 6 (S) en un rendimiento del 16% y una pureza del >95%. Paso 5b: Acido 4 - (R) - ( 1 -aza-biciclo [2.2.2 ] oct-3 -ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-7-carboxílico Una solución de 6-ciano-quinolona (5 ( ) ) (56 mg, 0.136 mmol) en TFA (7.5 mL) , HC1 acuoso, concentrado (5.0 mL) y agua (2.5 mL ) se agitó a 85°C durante 40 horas. Los análisis de CLAR y CL-EM mostraron la formación del ácido del producto (6 (R) ) 85% y la amida primaria aproximadamente 15%. La solución de color amarillo se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El producto crudo se liofilizó a partir de AcCN/agua (1:1) dos veces para proporcionar 51 mg del sólido de color amarillo como la sal de TFA en un rendimiento del 69% y una pureza del 85%.
Paso 6: 4 - (R) - (1 -Aza-biciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino) - 3 - ( lH-benzoimidazol-2 -il ) -7- (morfolin-4-carbonil ) -1H-quinolin-2-ona La morfolina (30 µ? , 0.34 mmol) se adicionó a una solución mezclada previamente (20 minutos de agitación) de la 6-carboxi- (R) -quinolona (6) (15 mg, 0.035 mmol), HBTÜ (19 mg, 0.05 mmol) y DIEA (18 µ?,, 0.1 mmol) en NMP (0.5 mL) . Después de la agitación durante 12 horas, el producto crudo se purificó por medio de la CLAR preparativa utilizando una columna BDX C18 de fase inversa que se conducía a un gradiente de 1.5% (AcCN/agua, TFA 0.1%). Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad para proporcionar 4 mg del producto 7 como una sal de TFA sólida de color blanco en un rendimiento del 19% y una pureza del 97%. Ejemplo 77: Síntesis de la 4- (R) - (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -6 , 7-dicloro-lH-quinolin-2- ona Paso 1: 6 , 7-Dicloro-lH-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , -diona Una solución de la 6, 7-dicloro-lH-benzo[d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (1) (4.34 g, 20 mmol) y TMS-azida (4 mL, 30 mmol) en tolueno (60 mL) se agitó a 80°C durante 3 horas. La solución turbia entonces se calentó a 110°C durante 16 horas. Después del enfriamiento, la reacción había dado por resultado algo del producto deseado (3) por medio de la CL-EM. Una alícuota adicional de TMS-azida (4 mL, 30 mmol) se adicionó a la reacción que se calentó nuevamente con agitación ba o nitrógeno a 80 °C durante 2 horas y 110°C durante 16 horas. La CLAR y la CL-EM mostraron que la reacción había procedido hasta casi la consumación. La reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar una suspensión espesa de color amarillo la cual se diluyó con EtOH puro (8 mL) . Se formó un sólido de color marfil y se recolectó por medio de la filtración por succión. El sólido se lavó con EtOH puro (50 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 2.9 g del producto puro 3 en un rendimiento del 63%. Paso 2: 4- (R) - (1 -Aza-b ciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3 -( lH-benzoimidazol-2 -il ) - 6 , 7 -dicloro-lH-quinol n-2 -ona La 4- (R) - (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3 - ( lH- en z oimi da zol -2 -i 1 ) -6, 7-dicloro-lH-quinolin-2- ona (4) se preparó utilizando los métodos estándar descritos en los Ejemplos previos. Paso 3: 4 - (R) - (1 -Aza-biciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino ) - 3 - ( 1H-benzoimidazol-2 -il ) - 6 , 7 -dicloro-lH-quinolin-2 -ona Una solución rociada con argón (1 minuto) de la 6, 7-dicloro-quinolona (4) (20 mg, 0.044 mmol) y morfolina (1 mL) en DMA (2 ral) se agitó a 120°C durante 48 horas. La CLAR y la CL-EM mostraron que la reacción había procedido a aproximadamente 60% de la consumación. El calentamiento a 120°C pareció causar alguna pérdida del cloro. La reacción se roció nuevamente con argón, se tapó y se calentó a 100°C durante 3 días hasta que se determinó la consumación por medio de la CL-EM. El producto crudo se purificó por medio de la CLAR preparativa utilizando una columna BDX C18 de fase inversa que se conducía a un gradiente de 4% (AcCN/agua, TFA 0.1%) . Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad para proporcionar 7 mg del producto 5 como una sal de TFA sólida de color blanco en un rendimiento del 25% y una pureza del 97%.
Ejemplo 78: 4- ( ) - (1-Aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (1H- benzoimidazol-2-il) -6, 7-dicloro-lH-quinolin-2-ona 1 2 Una solución rociada con argón (1 minuto) de la 6, 7-dicloro-quinolona (4) (20 mg, 0.044 mmol) y morfolina (100 µ?,) en NMP (800 µ?) se agitó a 95°C durante 48 horas. La CLAR y la CL-EM mostraron que la reacción habla procedido hasta la consumación. El producto crudo se purificó por medio de la CLAR preparativa utilizando una columna BDX C18 de fase inversa que se conducía a un gradiente de 3% (AcCN/agua, TFA 0.1%). Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad para proporcionar 9 mg del producto 2 como una sal de TFA sólida de color blanco en un rendimiento del 35% y una pureza del 97% Ejemplo 79; Síntesis de la 4- (R) - (l-aza-biciclo [2.2.2] oct-3- ilamino) -3- (lH-benzoimidazol-2-il) -1H- [l,7]naftiridin-2-ona El POCI3 (1.5 mL, 5.94 mmol) se adicionó a la 3- ( IH-ben z oimi da zol-2 - il ) -4-hidroxi-lH- [ 1 , 7 ] naftiridin-2-ona (1) (200 mg, 0.72 mmol) con agitación. El TEA (153 µ? , 1.1 mmol) se adicionó a la reacción y la reacción se calentó a 60°C durante 1.5 horas. La solución de color café se concentró* bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color café. El sólido se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con aHC03 saturado (50 mL) . La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida a un sólido de color amarillo claro el cual se disolvió en DMA (5 mL ) . Después de adicionar la sal de diclorhidrato de 3- (R) -aminoqui'nuclidina (200 mg, 1.0 mmol) y DIEA (430 L ) , la solución se agitó a 65°C durante 10 horas. La CL-EM mostró que el producto se habla formado. El producto crudo se purificó por medio de la CLAR preparativa utilizando una columna BDX C18 de fase inversa que se conducía a un gradiente de 3% (AcCN/agua, TFA 0.1%) . Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad para proporcionar el producto 2 como una sal de TFA sólida de color amarillo.
Ejemplo 80: Síntesis de la 4-amino--3- { 6- [ (2 , - dimetilmorfolin-2-il) metilamino]bencimidazol-2- il}hidroquinolin-2-ona Paso 1: 2- ( etilamino) metil-4-bencilmorfolina La 2-clorometil-4-bencilmorfolina comercialmente disponible se disolvió en una solución 8 M de NH2Me en EtOH y se calentó en un recipiente de vidrio a presión a 110 °C durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo y el compuesto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM m/z 221.2 (MH+) , Rt 0.55 minutos. Paso 2: 2- [ (3--ftmino-4-nitrofenil)metilamino] -2-metilmorfolin-4-ilfenil-ce ona El compuesto del titulo se sintetizó utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo 46. CL/EM m/z: 357.3 (MH+) , Rt 1.98 minutos. Paso 3: 2- (6-{Metil [2-metil-4- (fenilcarbonil) morfolin-2-il] amino}bencimidazol-2-il) acetato de etilo La síntesis del compuesto del título se condujo utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo 46. CL/EM m/z: 317.3 (MH+) , Rt 2.45 minutos. Paso 4: 4-_¾mino-3- (6-{metil [2-metil-4- (fenilcarbonil) -morfolin-2-il] amino}bencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona La síntesis de la 4-amino-3- ( 6- {metil [2-metil-4- (fenilcarbonil) morfolin-2-il] amino }bencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona se realizó de acuerdo con el procedimiento de síntesis general descrito en el Ejemplo 19. Paso 5: 4-amino-3- { 6- [ (2 , 4-dimetilmorfolin-2-il)metilamino] -bencimidazol-2-il} idroquinolin-2-ona a) La desbencilación del compuesto del Paso 4 anterior se realizó utilizando el siguiente procedimiento. El compuesto bencilado (1.0 equivalente) y el Pd 10%/C (0.1 equivalentes) se suspendieron en etanol y HC1 acuoso 1 N 1:1 a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y se rellenó subsecuentemente con ¾ . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La solución resultante se filtró a través de CeliteMR y se concentró bajo vacío. El agua entonces se hizo básica con KOH acuoso ' 30% y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos, combinados se concentraron. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 : MeOH : AcOH (2:2:1) . b) La metilación se realizó utilizando el siguiente procedimiento. El paraformaldehído (1.2 equivalentes) y BH3-piridina (3 equivalentes, solución 8 M) se adicionaron y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente removió in vacuo y se adicionó agua. El producto se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas, combinadas se concentraron. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH 10%/CH2C12) para proporcionar el producto deseado . Ejemplo 81: Síntesis del ácido 2- (4-amino-5-fl oro-2- oxo- 3-hid oquinolil ) bencimidazol-6-carboxílico Paso 1: 2 -[ 5- (Metoxicarbonil) bencimidazol-2 -il ] acetato El 3 , 4 -di aminobenzoa o de metilo (1 equivalente) se agitó con clorhidrato de etil-3-etoxi-3-iminopropanoato (2 equivalentes) en EtOH a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el EtOH se removió bajo presión reducida. El residuo se tomó en agua y se extrajo con CH2CI2 (3x) . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió. El sólido se trituró con Et20 para producir el 2- [5- (itiet oxi carbonil ) -bencimida zol-2 -il ] acetato de etilo deseado como un sólido de color blanquecino. CL/EM m/z: 263.2 (MH+), Rt 1.80 minutos. Paso 2: 2 - ( 4 -Amino- 5 -fluoro-2 -oxo-3 -hidroquinolil ) -bencimidazol-6-carboxilato de metilo En un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 9, el LiHMDS (solución 1.0 N en THF, 4.0 equivalentes) se adicionó a una solución del 2-[ 5- (met oxi carboni 1 ) bencimida z ol- 2 - i 1 ] acetato (1.0 equivalente) y el carbonitrilo de 2-amino-6-fluorobenceno (1.1 equivalente) en THF anhidro en un matraz de fondo redondo secado a la flama a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante toda la noche y entonces se calentó a 55°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió a 0 ° C y se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado. La fase orgánica se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos se recolectaron y se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trituró con eOH para obtener un sólido de color blanco que contenia 50% del 2 - ( 4 -amino- 5 -fluoro-2 -???-3-hid oquinolil ) -bencimida z ol - 6 -carboxilato de metilo y 50% de su isómero no ciclizado. CL/EM m/z 353.2 (MH+), Rt 2.14 minutos . Paso 3: Acido 2 - ( 4 -amino-5 -fluoro-2 -oxo- 3 -hidroquinolil) -bencimidazol- 6-carboxílico El pr.oducto crudo obtenido en el Paso 2 se disolvió en una mezcla 1:1 de EtOH y KOH acuoso 30% y se agitó durante toda la noche a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó con HC1 1 N. Se formó una trituración. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 190 mg (40%) del ácido 2- ( 4-amino-5-fluoro-2-oxo-3~ hidroquinolil ) encimidazol-6-carboxilico como un sólido de color café. CL/EM m/z: 339.1 (MH+), Rt 2.41 minutos .
Paso 4: Funcionalización de amida del ácido 2- (4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil) -bencimidazol- 6-carboxilico Una mezcla del ácido 2- ( 4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil) bencimidazol-6-carboxílico (1 equivalente) , una amina primaria o secundaria (1 equivalente) , EDC (clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida, 1.2 equivalentes), HOAT ( 1 -ni droxi- 7 -a z abenz ot ria zol , 1.2 equivalentes) y trietilamina (2.5 equivalentes) en DMF se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas, combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. Se adicionó agua y el producto precipitado el cual se formó de esta manera se filtró y se secó. El producto crudo se purificó por medio de la CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la carboxamida deseada.
Ejemplos 82 y 83: Síntesis de la 3- ( 6- { (2R, 5 ) -2- [ (dimetilamino ) metil ] -5-metilmorfolin-4- il }bencimidazol-2-il) -4-aminohidroquinolin-2 -ona (7a) y la 3- (6-{ (2S,5R) -2- [ (dimetilamino) metil] -5- metilitiorfolin- 4 -il }bencimidazol-2-il) -4- aminohidroquinolin-2-ona Paso 1: (2R) -2- [Bencilamino] propan-l-ol Una mezcla del ( 2R) -2-amino-propanol (1.2 equi alente), benzaldehído (1 equivalente), NaHCC>3 (1.5 equivalente) y MeOH (~1 M) se calentó a reflujo durante 4 horas y entonces se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota una solución de borohidruro de sodio (4.8 equivalentes) a la mezcla de reacción agitada durante un periodo de 2 horas a aproximadamente 10°C. El total se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los materiales insolubles se filtraron y entonces el producto filtrado se concentró. a sequedad. El residuo se disolvió en CH2C12 y la solución se lavó, sucesivamente con agua (2x) y salmuera (lx) . Los extractos orgánicos se recolectaron y se secaron (Na2S04) . El solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro, el cual se solidificó con el reposo y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional . CG/EM: 134 (100%, M+-CH2OH) , Rt 11.57 minutos . Paso 2a y 2b: (2S, 5R) -2- (Clorometil) -5-metil-4-bencilmorfolina y (2R, 5R) -2- (clorometil) -5-metil- -bencilmorfolina Una mezcla del ( 2R) -2- [ bencilamino ] propan-1-ol (1 equivalente) y epiclorohidrina (2 equivalentes) se agitó a 40 °C durante 2.5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se enfrió a 0°C y se adicionó muy lentamente ácido trifluorometanosulfónico frió (3 equivalentes) . El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla se agitó a 160°C durante toda la noche. La mezcla de. reacción se agitó a temperatura ambiente y la brea negra formada de esta manera se disolvió en CH2CI2 y se transfirió a un matraz Erlenmeyer equipado con una barra de agitación magnética. La solución entonces se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente agua helada. La mezcla bifásica, oscura se hizo básica (pH = 12) con una solución de NaOH 30%. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua, se trató con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró para proporcionar un aceite de color café oscuro. La mezcla del producto crudo contuvo una mezcla de la (2S,5R)-2- (clorometil) -5-metil-4-bencilmorfolina y la (2R, 5R) -2- (clorometil) -5-metil-4-bencilmorfolina, las cuales se separaron por medio de la cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos 1:20 a 1:8). isómero (2Sr5R) : CCD (EtOAc/Hexanos 1:8): Rf 0.75; CL/EM: 239 (10%, M+) , Rt 15.17 minutos; CL/EM m/z 240.0 (MH+) , Rt 1.60 minutos, isómero (2R,5R): CCD (EtOAc/Hexanos 1:8): Rf 0.60; CG/EM: 239 (15%, +) , Rt 15.08 minutos; CL/EM m/z 240.0 (MH+) , Rt 1.56 minutos. Paso 3a: (2S , 5R) -2- [Dimetilamino (metil) ] -5-metil-4-bencilmorfolina Una mezcla de la (2S, 5R) -2- (clorometil) -5-metil-4-bencilmorfolina (1 equivalente) y dimetilamina en etanol (33%, aproximadamente 5.6 M, 5 equivalentes) se calentó a 150 °C durante 2 días en un recipiente de vidrio a presión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en HC1 1N y la solución se lavó con CH2C12. La fase acuosa se hizo básica con una solución de NaOH 30% (a pH = 12) y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se recolectaron y se secaron (Na2SC>4) . La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó la (2S, 5R) -2- [dimetilamino (metil) ] -5-metil-4-bencilmorfolina como un aceite de color café el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. CG/EM: 247 (2%, M-H) , 204 (55%, M-NMe2) , Rt 15.5 minutos; CL/EM m/z 249.2 (MH+) , Rt 0.72 minutos.
Paso 4a: (2S , 5R) -2- [Dimetilamino (metil) ] -5-metilmorfolina La (2S, 5R) -2- [dimetilamino (metil) ] -5-metil-4-bencilmorfolina (28 g, 113 mmol, 1 equivalente) se disolvió en EtOH (1 M) y la solución se transfirió a un recipiente de acero inoxidable a alta presión equipado con un manómetro. Se adicionó Pd 10%/C (2.8 g, 10% en peso) y el recipiente se cargó con ¾. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C y 14.043 kg/cm2 (200 psi) de H2 durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. La amina deseada se obtuvo en un rendimiento cuantitativo como un aceite de color amarillo. CG/EM: 128 (10%, M+-2xCH3) , 58 (100%, NHCH2CHO) , Rt 8.16 minutos.
Paso 3b : (2R, 5R) -2- [Dimetilamino (metil) ] -5-metil-4-bencilmorfolina El compuesto del titulo se obtuvo al tratar la (2R, 5R) -2- (clorometil) -5-metil-4-bencilmorfolina con dimetilamina en EtOH, como el diastereómero descrito anteriormente (Paso 3a). CG/EM: 247 (2%, M-H) , 204 (55%, M-NMe2), Rt 15.40 minutos; CL/EM m/z 249.2 (MH+) , Rt 0.79 minutos.
Paso 4b : (2R, 5R) -2- [Dimetilamino (metil) ] -5-metilmorfolina El compuesto del titulo se obtuvo al desbencilar la (2R, 5R) -2- [dimetilamino (metil) ] -5-metil-4-bencilmorfolina como se describiera al principio (Paso 4a) . CG/EM: 158 (1%, M+) , 128 (3%, M+-2xCH3) , 58 (100%, NHCH2CH0) , Rt 7.64 minutos. El mismo procedimiento se puede emplear para preparar la (2S, 5S) -2- [dimetilamino (metil) ] -5-metilmorfolina y la (2R, 5S) -2- [dimetilamino (metil) ] -5-metilmorfolina con la condición que el (2S) -2-aminopropanol se utilice como material de partida.
Paso 5a: { [ (2S , 5R) -4- (3-Amino-4-nitrofenil) -5-metilmorfolin-2-il]metil}dimetilamina Una mezcla de la 5-fluoro-2-nitroanilina (1.1 equivalentes) , [ ( (2S, 5R) -5-metilmorfolin-2-il ) metil] -dimetilamina (1 equivalente) , trietilamina (3 equivalentes) y NMP se calentó a 140 °C durante 48 horas en un recipiente sellado a alta presión. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se disolvió en CH2CI2. La solución se lavó con agua (2x) y se secó (Na2SC>4 ) . La purificación por via de la cromatografía en gel de sílice (MeOH 10% en diclorometano) proporcionó el producto deseado como una espuma de color amarillo oscuro. CL/EM m/z 295.2 (MH+) Rt 1-86 minutos. Paso 6a: 2- (6-{ (2R,5R) -2- [ (Dimetilamino) metil] -5-metilmor£olin-4-il}bencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de bencimidazoles, pero a temperatura ambiente durante dos días. La purificación por medio de la cromatografía en columna en gel de sílice proporcionó el producto purificado. CL/EM m/z 361.2 (MH+) Rt 1.27 minutos. Paso 5b : { [ (2R, 5R) -4- (3--¾mino-4-nitrofenil) -5-metilmorfolin-2-il]metil}dimeti1amina Una mezcla de la 5-fluoro-2-nitroanilina (1.1 equivalente), [ ( (2R, 5R) -5-metilmorfolin-2-il ) metil] -dimetilamina (1 equivalente) , trietilamina (3 equivalentes) y NMP se calentó 140 °C durante 48 horas en un recipiente sellado a alta presión. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se disolvió en CH2C12. La solución se lavó con agua (2x) y se secó (Na2S04) . La purificación por via de la cromatografía en gel de sílice (MeOH 10% en diclorometano) proporcionó el producto deseado como una espuma de color amarillo. CL/EM m/z 295.1 (MH+) Rt 1.85 minutos. Paso 6b: 2- (6-{ (2R,5R) -2- [ (Dimetilamino)metil] -5-metilmorfolin-4-il}benciniidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento general para la síntesis de bencimidazoles , pero a temperatura ambiente durante dos días. La purificación por medio de la cromatografía en columna en gel de sílice proporcionó el producto purificado. CL/EM m/z 361.2 (MH+) Rt 1.20 minutos. Paso 7a: 3- (6-{ [ (2R, 5R) -2- [ (Dimetilamino)metil] -5-metilmorfolin-4-il }bencimidazol-2-il) -4-aminohidroquinolin-2- El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 46 (CL/EM m/z 433.1 (MH+) Rt 1.58 minutos). Paso 7b: 3- (6- { (2S , 5R) -2- [ (Dimetilamino)metil] -5-metilmorfolin-4-il }bencimidazol-2-il) -4-aminohidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 46 (CL/EM m/z 433.1 (MH+) Rt 1.58 minutos).
Ejemplo 84: Síntesis del 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazinil) - bencimidazol-2-il] -2-oxohidroquinolin-6-carbonitrilo Utilizando un procedimiento de la bibliografía descrito en la siguiente referencia bibliográfica la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento, un matraz seco de fondo redondo se cargó con 2 -amino-5-bromo-benzonitrilo (1 equivalente) y cianuro de zinc (2 equivalentes) y se adicionó DMF: J. Med. Chem. 2000, 43, 4063. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos y se adicionó Pd[P(Ph) 3] 4 en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se recolectaron y se secaron (Na2S04) . La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación por medio de la cromatografía en columna en gel de sílice (metanol 2% en cloruro de metileno) proporcionaron el 4-aminobencen-l , 3-dicarbonitrilo deseado como un sólido de color blanco. CG/EM m/z 100%), Rt 14.7 minutos. 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazinil) bencimidazol-2-il] oxohidroquinolin-6-carbonitrilo El 4-amino-isoftalonitrilo y el 2- [5- (4 metilpiperazinil ) bencimidazol-2-il] acetato de etilo s hicieron reaccionar de acuerdo con el Ejemplo 46. CL/EM m/ 400.1 (MH+), Rt 1-54 minutos.
Ejemplo 85: Síntesis del ácido 4-aniiio-3- [5- (4- metilpiperazinil) bencimidazol-2-il] -2-oxohidroquinolin-6- carboxilico El derivado de 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazinil) bencimidazol-2-il] -2-oxohidroquinolin-6- carbonitrilo (Ejemplo 84) se disolvió en una mezcla 1:1 de EtOH y NaOH acuoso 30%. La solución se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se neutralizó con HC1 1 N hasta que el producto se precipitó de la solución. El sólido se lavó con agua dos veces y se secó para proporcionar el producto deseado. La sal de HC1 entonces se obtuvo por medio de la liofilización de una mezcla 1:1 de CH3CN y HC1 1 N (CL/EM m/z 331.3 (MH+) Rt 1.60 minutos) .
Ejemplo 86: Síntesis de la { -amino-3- [5- (4- metilpiperazinil) bencimidazol-2 -il] -2-oxo (6- hidroquinolil ) } -N-bencilcarboxamida El ácido 4 -amino - 3 - [ 5 - ( 4 -metilpipera z inil ) -bencimi da zol-2-il] -2-oxohidroquinolin-6-carboxílico (Ejemplo 85) , como la sal de HC1 (1 equivalente) , se suspensión en DMF. El Et3N (2 equivalentes) y una amina primaria o secundaria (1.2 equivalente) se adicionaron, seguido por EDC (1.2 equivalentes) y HOAT (1.2 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. El residuo se purificó por medio de la CLAR preparativa obteniendo el producto deseado.
Ejemplo 87: Síntesis de la 4 -amino- 3- ( 6- { 3 - [ (dimetilamino) -metil ] pirrolidinil }bencimidazol-2 - il) hidroquinolin-2-ona La dimetil (pirrolidin-3-ilmetil ) amina se sintetizó a partir del carboxilato de metil-5-oxo-l- ( fenilmeti 1 ) pirro! idina comercialmente disponible siguiendo un procedimiento descrito previamente en la bibliografía (Domagala, J. M. patente norteamericana No. 5,281,612, incorporada por este acto a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento) . CL/EM m/z 265.1 ( MH+ ) , 1.62 minutos. La conversión a la 4-amino-3- ( 6- { 3- [ (dimet i lamino ) metil ] irrolidinil }bencimidazol-2-il ) hidroquinolin-2 -ona concomitante se realizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 (CL/EM m/z 403.2 (MH+), Rt 1.64 minutos) .
Ejemplo 88: Síntesis de la 3- [6- ( (1S) -3 , 6- diazabiciclo [4.3.0] ???-3-il) bencimidazol-2-il] -4- amino-5-fluorohid oquinolin-2 -ona El ( 6S) -1 , -diazabiciclo [ 4.3.0 ] nonano se sintetizó como se muestra anteriormente por medio de la reacción de LAH (hidruro de litio-aluminio) de Ciclo-Gly-ProMR comercialment e disponible, empleando el procedimiento bibliográfico expuesto en la siguiente referencia la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento: de Costa B. R. y colaboradores J. Med. Chem . , 1993, 36, 2311. La conversión a la 3- [ 6- ( ( 1S ) -3 , 6-diazabiciclo[4.3.0]non-3-il) bencimidazol-2 -il ] - 4 - amino-5-fluorohidroquinolin-2-ona concomitante se realizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 (CL/EM m/z 419.1 (MJH+), Rt 1.96 minutos) .
Ejemplo 89: Síntesis de la 4-amino-3- [ 6- (2 , 4-dimetil- piperazinil) bencimidazol -2 -il ] -5-fluoro idroquinolin- 2 -ona ? una solución agitada de 2-metilpiperazina (2 equivalentes) en diclorometano a -10°C se adicionó dicarbonato de di-t ere-butilo (1 equivalente) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a -10°C y entonces se enfrió rápidamente con NaHCÜ3 acuoso, saturado. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se recolectaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el 3-metilpiperazin-carboxilato de tere-butilo (CL/EM m/z 201.0 (MH+), Rt 1.67 minutos) . La conversión al 4- [ 2 - ( 4 -amino-5 -fluo o-2 -oxo ( 3-hidroquinolil ) ) bencimidazol-6-il] -3-metilpi erazin-carboxilato de tere-butilo se realizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 (CL/EM m/z 493.3 (MH+), Rt 2.45 minutos) . La remoción subsecuente del grupo Boc se realizó al burbujear gas de HCl en una solución de MeOH hasta que se saturó (CL/EM m/z 393.2 (MH+), Rt 1.95 minutos). La amina libre se hizo reaccionar subsecuentemente con para formaldehido (5 equivalentes) en eOH : AcOH (5:1) y NaCNBH4 (4 equivalentes) sobre tamices moleculares a 80°C. Después de 10 horas, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2r se lavó con NaHCC>3 saturado y se secó con a2S0 para proporcionar la 4-amino-3- [ 6- ( 2 , 4 -dimet ilpiperazinil ) bencimidazol-2-il]-5~ fluorohidroquinolin-2 -ona deseada (CL/EM m/z 407.3 (MH+), Rt 2.03 minutos) . La purificación adicional se realizó por vía de la CLAR de fase inversa.
Ejemplo 90: 4 -amino-3 -[ 6- ( 3 , 4-dimetilpiperazinil) - bencimidazol-2 -i1 ] hidroquinolin-2 -ona El carboxilato de terc-butil-3-metilpiperazina (véase el Ejemplo 89; 1 equivalente) y paraformaldehido (5 equivalentes) se disolvieron en una mezcla de MeOH y AcOH (5:1) en tamices moleculares. El NaCNBH3 (4 equivalentes) se adicionó a la suspensión a 25°C. La suspensión espesa se calentó subsecuentemente a 80°C. Después de 10 horas, la mezcla se enfrió, se - filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHC03 acuoso, saturado. La solución orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El grupo terc-butoxicarbonilo se removió al tratar la amina cruda con HCl saturado en MeOH, a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla entonces se concentró y se removió el exceso de HCl in-vacuo . La 1 , 2-dimetilpiperazina deseada se obtuve como la sal de bis-HCl (CL/EM m/z 115.0 (MH+ ), Rt 0.33 minutos) . La conversión concomitante al 4 - [ 2- ( 4~amino-2-oxo ( 3- hidroquinolil ) ) -bencimi da z o 1 - 6-i 1 ] -3-metilpiperazin- carboxilato de tere-butilo se realizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 (CL/EM m/z 389.2 (MH+) , Rt 1.84 minutos) .
Ejemplo 91: Sintesis General de las 4-amino-5-fluoro- 3- (6-aminometil-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) - onas El éster metílico I se suspendió como un polvo fino en tolueno. A esta suspensión a temperatura ambiente se adicionó DIBAL-H (10 equivalentes, 1 M en tolueno) por vía de un embudo de adición a una velocidad en la cual la emisión de gas fue estable y controlable. Después de la adición completa, la solución homogénea se dejó agitar durante 10 horas. Después de este tiempo, se adicionó NaF (40 equivalentes) y agua (10 equivalentes) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, tiempo durante el cual se formó un producto precipitado, sólido. Este sólido se recolectó y se calentó en dimetil-acet amida (DMA) a 120°C durante 2 horas, tiempo después del cual el sólido restante se filtró y la solución resultante se concentró a un aceite espeso. El aceite resultante se trató con agua y el sólido resultante se recolectó y se secó para proporcionar el compuesto II como un sólido de color amarillo. MH+ = 325.1. El alcohol II se disolvió en DMA a temperatura ambiente y se trató con Mn02 (15 equivalentes) . La reacción se calentó a 120°C durante 3 horas y la mezcla se filtró en caliente a través de una almohadilla de CeliteMR. La solución resultante se concentró in vacuo para proporcionar un sólido de color amarillo identificado como el aldehido III MH+ = 323.1. El aldehido III se disolvió en DMA y se trató con una amina apropiada (2.0 equivalentes) seguido por triacet oxiborohidruro de sodio (2.5 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró para proporcionar un aceite espeso. Este aceite se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para producir los compuestos deseados.
Ejemplo 92: Síntesis General de las 4 -amino-5 -fluoro- 3- (6-amido-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -onas La amina I se disolvió en DMA y se trató secuencialment e con cloruro de bromoacet ilo (1.5 equivalentes) y trietilamina (5 equivalentes) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas y entonces se vertió en agua. El sólido resultante se recolectó y se secó para proporcionar el bromuro deseado II. MH+ = 444. El bromuro II se disolvió en DMA y la amina apropiada (10 equi alentes) se adicionaron a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 12 horas y entonces se concentró a un aceite oscuro el cual se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 93: Síntesis de la 4- { [2- (4-amino-5-£luoro-2- oxo-1,2 -dihidroq inolin-3-il) -lH-bencimidazol- 6- il ] oxi } -N-metilpiridin-2 -carboxamida El 4-amino-3-nitrofenol (1.0 equivalente) y is ( trimetilsilil ) amida de potasio (2.0 equivalentes) se agitaron en DMF durante 2 horas. A esta mezcla se adicionó la ( 4 -el oro ( 2 -pi ri dil ) ) -N-metoxi carboxamida (1.0 equivalente) y K2C03 (1.2 equivalente) . La mezcla se calentó a 90°C durante toda la noche. El solvente entonces se removió y la mezcla se diluyó con H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (2x), se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido de color café. El material crudo se purificó por medio de la cromatografía en columna (EtOAc 50%/hexano con Et3N 2% para proporcionar el compuesto I. MH+ = 289.2. El compuesto I (1.0 equivalente) y Pd 10%/C (0.1 equivalente) se suspendieron en EtOH anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y se rellenó subsecuentemente con H2. La mezcla resultante se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 días. Entonces se adicionó clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de ese tiempo, la solución se filtró a través de un tapón de CeliteMR, se concentró y se disolvió en CH2C12. La capa orgánica se lavó con NH4OH (acuoso, concentrado), H20 (3x) y salmuera y entonces se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró para producir una goma de color café la cual se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (EtOAc a MeOH 10% en CH2C12 con Et3N 2%) para proporcionar el producto II como un sólido de color canela. MH+ = 287.1. El KHMDS (4.2 equivalentes) se adicionó al compuesto II (1.4 equivalente) y el 2-amino-6-fluorobencencarbonitrilo (1.0 equivalente) en DMF a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 50 °C durante toda la noche. La mezcla resultante se vertió en EtOAc y se extrajo con H20 (3x) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido de color café. El material crudo se sónico en acetona 5%/Et20 94.5%/MeOH 0.5% para proporcionar el producto deseado como un sólido de color canela. El sólido se purificó adicionalmente por medio de la CLAR de fase inversa. MH+ = 445.2.
Ejemplo 94: Síntesis de la 4-amino-3- [5- (4-etil-4- oxidopiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il3 -5-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona La piperazina I se suspendió en EtOH:DMA (10:1). Se adicionó peróxido de hidrógeno (10 equivalentes) y la reacción se calentó a 85°C, tiempo durante el cual se formó una solución homogénea. Después de 1 hora, la reacción se completó por medio de CL/EM. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, tiempo durante el cual se formó un producto precipitado. El sólido se filtró y se lavó con EtOH y luego Et2Ü para proporcionar la 4-amino-3- [ 5- ( 4-etil-4-oxidopiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona. MH+ = 423.3.
Ejemplo 95: Síntesis de la 4-amino-6-cloro-l-metil-3- (5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona i La quinolinona I (10 mg, 1 equivalente) se hizo reaccionar con 2 , 4-dimetoxi-bencilamina (10 µL, 2.7 equivalentes) en 1 mL de diclorometano a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó posteriormente y el producto se tomó en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado y luego se secó. El material bencilado se trató con 1 mL de ácido trifluoroacético 5% en diclorometano durante 1 hora y se evaporó. El producto final se purificó por medio de la CLAR y dio por resultado 5 mg del producto de amino-quinolinona como la sal de ácido trifluoroacético . MH+ = 410.2.
Ejemplo 96: Síntesis de la 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) - 6-cloro-l-metilquinolin-2 (1H) -ona La quinolinona I (20 mg, 1 equivalente) se hizo reaccionar con 2 , 4-dimetoxi-bencilamina (20 µL, 2 equivalentes) en 1 mL de diclorometano a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó posteriormente y el producto se tomó en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado y entonces se secó. El material bencilado se trató con 1 mL de ácido trifluoroacético 5% en diclorometano durante 1 hora y se evaporó. El producto final se purificó por medio de la CLAR y dio por resultado 17.2 mg de la amino-quinolinona como la sal de ácido trifluoroacético . MH+ = 325.1.
Ejemplo 97: Síntesis de la 4-amino-6-Gloro-l-metil-3- [5- (4- metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-.il] quinolin-2 (1H) -ona La quinolinona I (20 mg, 1 equivalente) se hizo reaccionar con 2 , 4-dimetoxi-bencilamina (20 µL, 2 equivalentes) en 1 mL de diclorometano a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó posteriormente y el producto se tomó en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado y entonces se secó. El material bencilado se trató con 1 mL de ácido trifluoroacético 5% en diclorometano durante 1 hora y se evaporó. El producto final se purificó por medio de la CLAR y dio por resultado 11.5 mg de la amino-quinolinona como la sal de ácido trifluoroacético . MH+ = 423.1.
Ejemplo 98: Síntesis de la 4-amino-l-metil-3- (5-morfolin-4- il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona El material de partida de quinolinona I (20 mg, 1 equivalente) se hizo- reaccionar con 2 , 4-dimetoxi-bencilamina (20 µ?, 2 equivalentes) en 1 mL de diclorometano a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó posteriormente y el producto se tomó en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado y entonces se secó. El material bencilado se trató con 1 mL de ácido trifluoroacético 5% en diclorometano durante 1 hora y se evaporó. El producto final se purificó por medio de la CLAR y dio por resultado 16.6 mg de la amino-quinolinona como la sal de ácido trifluoroacético . MH+ = 376.3.
Ejemplo 99: Síntesis de la 4-amino-5-fluoro-3-{5- [4- (2 , 2 , 2- trifluoroetil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il}c[uinolin- 2 (1H) -ona La 4-amino-5-fluoro-3- ( 6-piperazin-l-il-lH-benzoimidazol-2-il) -lH-quinolin-2-ona se tomó en trifluoro-acetato de etilo y N, -dimetilacetamida (DMA). La solución resultante se calentó 130 °C en un tubo sellado durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente por la adición de bicarbonato de sodio acuoso, saturado seguido por el vertimiento de la mezcla en agua. El sólido resultante se recolectó por medio de la filtración y se lavó con éter dietilico para proporcionar la 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [4- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol-2-il } -lH-quinolin-2-ona (Rt 2.63 minutos, MH+=457.1), la cual se tomó inmediatamente en THF. Se adicionó un complejo de Borano-THF (3.3 equivalentes) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después del enfriamiento rápido del exceso de borano con agua, la mezcla se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a un sólido de color café el cual se purificó por medio de la CLAR de fase inversa para producir el compuesto deseado. MH+ = 461.1. Ejemplo 100: Síntesis de la 4-amino-5-£luoro-3- (6- {metil [ (4- metilmorfolin-3-il) metil] -amino} -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona I La quinolinona I se sintetizó a partir de la 2-clorometil-4-bencil-morfolina comercialmente disponible, metilamina, 4-cloro-2-nitroanilina y 2-amino-6-fluorobenzonitrilo siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 49. La (2- (metilamino)metil-4-bencil-morfolina se disolvió en una solución 8 de N¾Me en EtOH y se calentó en una bomba de vidrio a 110 °C durante toda la noche para formar el producto de 2- (metilamino) metil-4-bencil-morfolina después de la remoción del solvente). El compuesto I (1.0 equivalente) y Pd 10%/C (0.1 equivalente) se suspendieron en etanol y HC1 acuoso 1 N 1:1 a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y se rellenó subsecuentemente con ¾. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche, se filtró a través de Celite y se concentró bajo vacío. La solución se hizo básica con OH acuoso 30% y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se concentraron y se resuspendieron en CH2CI2 :MeOH:"AcOH (2:2:1). Entonces se adicionó paraformaldehído (1.2 equivalente) y BH3-piridina (3 equivalentes, 8 M) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas, combinadas se concentraron y se purificaron por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH 10%/CH2C12) para proporcionar el producto deseado. MH+ = 437.4. Ejemplo 101 : Síntesis general de las propionamidas de 4- amino-3-lH-bencimidazol-2-il-5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona ? una solución en DMF del compuesto I (1 equivalente) en DMF se adicionó una amina (1.1 equivalente) y EDC (1.1 equivalente) . La solución se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se filtró para proporcionar el producto deseado II. En un tubo para microondas, el compuesto II (1 equivalente) se suspendió en bencil-amina y se calentó en un horno de microondas a 150°C durante cinco minutos. El producto crudo, resultante III se sónico en éter y se filtró. A un recipiente de acero inoxidable a alta presión cargado con el compuesto III (1 equivalente) en una solución de EtOH se adicionó Pd 10%/C seguido por H2 a 8.426 kg/cm2 (120 psi) . La mezcla se dejó a 100°C durante un día seguido por la adición del clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2.5 equivalentes) . La reacción se dejó a 80°C bajo nitrógeno durante un dia adicional. El paladio entonces se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR y la mezcla de EtOH resultante se evaporó in vacuo. El producto entonces se tomó en una cantidad generosa de CH2C12- se hizo básico, se filtró sobre una almohadilla de sulfato de sodio y se concentró in vacuo. La purificación por medio de la cromatografía en gel de sílice (MeOH 10%:CH2C12) proporcionó el compuesto IV, el cual se acopló con el 2-amino-6- fluorobencencarbonitrilo siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 49 para proporcionar la propionamida V. Ejemplo 102: Síntesis de la 4-amino-3- [5- (l-etilpiperidin-4- il) -lH-bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona El compuesto I (1 equivalente) se disolvió en DMF y el Et3S04 (4 equivalentes) se adicionó lentamente a 0°C. La solución se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en Et20 mientras se agitaba. El sólido, el compuesto II, se filtró, se lavó una vez con EtOH y se resuspendió en EtOH. A esta mezcla se adicionó Pt02 5% y la mezcla resultante se dejó bajo una atmósfera de H2 durante toda la noche. El Pt02 se filtró utilizando una almohadilla de CeliteMR para proporcionar el producto deseado como un sólido de color anaranjado III que se utilizó sin purificación adicional. El compuesto III fue nitrado y utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. A una solución de MeOH del compuesto IV se adicionó un exceso de KOH 30% para proporcionar una solución de color amarillo brillante que se dejó agitar durante toda la noche. El MeOH se removió in vacuo y el residuo se tomó en CH2C12 y extrajo con agua para proporcionar el compuesto V que entonces se convirtió al producto VII deseado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 49. El producto se purificó por medio de la sonicación en ét er : acetona : etanol (10:1:1) y luego el calentamiento a reflujo en acetonitrilo durante toda la noche. MH+ = 406.3. Ejemplo 103: Síntesis de la 4- (l-metilpiperidin-4- il) -2 -nitroanilina Paso 1: N- (4- ( 4 -Piridil ) fenil) acetamida Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de Na2C03 2 N (4 equivalentes) y THF y la mezcla se roció con 2 a través de un tubo de dispersión. El clorhidrato de -bromopiridina . (1 equivalente) y la N- [ 4- ( 4, 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2 -il ) fenil ] acetamida (1.2 equivalente) se adicionaron subsecuentemente, seguido por Pd(dppf)2Cl2 (2.5% en mol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución de Na2C03 2 N, salmuera y se secó (Na2S04) . La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación por medio de la cromatografía en gel de sílice proporcionaron el producto deseado como un sólido de color blanco. MH+ = 213.1. Paso 2: N- [ 4 -( 1 -Metil - 4 -piperidil ) fenil ] acetamida La N- ( 4- ( 4-piridil ) fenil) acetamida (1.0 equivalente) se disolvió en DMF y el sulfato de dimetilo (1.5 equivalente) se adicionó gota a gota. Después de un período de inducción inicial, se trituró un sólido. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y entonces se vertió en éter dietílico. Después de que se trituró un sólido pegajoso, el éter se decantó y el residuo se trituró con EtOH, se filtró y se lavó con EtOH para proporcionar un sólido de color amarillo claro. La sal de piridinio obtenida de esta manera (MH+ = 227.3) se suspendió en EtOH y se adicionó Pt02 (5% en mol) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 3 dias . Después de que el catalizador se filtró sobre una almohadilla de CeliteMR, la torta del filtro se lavó repetidamente con agua y la mezcla resultante de EtOH/agua se concentró bajo presión reducida. La solución se hizo básica con NaOH 30% y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos se recolectaron y se secaron (Na2S04) . La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó el producto deseado como un sólido de color blanco. MH+ = 233.1. Paso 3 : N- [4- (1- etil (4-piperidil) ) -2-nitro enil] acetamida Un matraz de fondo redondo se cargó con anhídrido acético y ácido acético y la mezcla se enfrió a -10 °C con un baño de hielo/sal. Se adicionó HN03 (2 equivalentes) seguido por 2 gotas de H2S04. La N- [4- (l-metil-4-piperidil) fenil] acetamida (1 equivalente) en ácido acético (en una cantidad tal para obtener una relación final 1:1 entre Ac02 y AcOH) se adicionó gota a gota a la solución fría. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La reacción entonces se vertió en éter dietílico. Un sólido pegajoso se trituró, el éter se decantó y el residuo se disolvió en agua. La solución de agua se hizo básica con NaOH 30% y se precipitó un sólido de color anaranjado. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado. MH+ = 278.3. Paso 4: 4- (l- etilpiperidin-4-il) -2-nitroanilina La M- [4- (1-metil (4-piperidil) ) -2-nitrofenil] -acetamida (1 equivalente) se disolvió en metanol y el KOH 30% (2.5 equivalentes) se adicionó gota a gota con agitación rigurosa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua (2x) y salmuera (lx) . La solución orgánica se secó ( a2S04 ) y se evaporó para obtener el producto deseado como un sólido de color anaranjado-café. MH+ = 236.2. Ejemplo 104: Síntesis general de los 5-aminopropil- bencimidazoles I ? Las propargil-aminas se pueden obtener comercialmente o se puede preparar generalmente como se muestra (véase Banholzer, R. y colaboradores, patente norteamericana No. 4,699,910 la cual es incorporada en este documento en su totalidad y para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento) . Una mezcla de bromuro de propargilo (70% en tolueno, 1.1 equivalentes) la amina 1 (1 equivalente), Na2C03 (2.5 equivalentes) en acetonitrilo (aproximadamente 0.2 M) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. La solución se preparó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (o CH2C12) y se lavó con agua. La solución orgánica se secó (Na2S04) . El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar la propargil-amina II deseada como un aceite de color café el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Las aril-alquinas se pueden elaborar al seguir un procedimiento modificado (Jon L. Wright y colaboradores, J. Med. Chem. 2000, 43, 3408-3419 la cual es incorporada en este documento a manera de referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente es este documento) . Un matraz de fondo redondo se cargó con THF y el solvente se roció con nitrógeno durante 10 minutos utilizando un tubo de dispersión. La propargilamina II (1 equivalente) , pirrolidina (2 equivalentes) y 2-nitro-4-bromoanilina III (1 equivalente) se adicionaron, mientras se burbujeaba todavía nitrógeno a través de la solución. El Pd[P(Ph) 3 ] 4 (2.5% en mol) se adicionó posteriormente y luego se descontinuó el rociado. El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche bajo nitrógeno y luego se enfrió a temperatura ambiente. El THF se evaporó y el producto IV deseado se obtuvo por medio de la cromatografía en gel de sílice de la mezcla cruda (usualmente EtOAc/hexano 1:1). La exposición del producto IV a las condiciones de hidrogenación catalíticas proporcionó típicamente el alcano completamente reducido, el cual se convirtió entonces al éster V como se describiera en el Ejemplo 49.
Ejemplo 105: Síntesis de la 4-éutiino-5-fluoro-3- {5- [3- (me-tilamino)propil] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona I La bencil-quinolina I (1.0 equivalente) se suspendió en EtOH y se adicionó HC1 1 N (1.1 equivalente) para proporcionar una solución clara. Se adicionó Pd 10%/C (12% en peso) y la mezcla de reacción se hidrogenó en una bomba de acero a 14.043 kg/cm (200 psi) de ¾ y 60 CC durante dos días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el producto deseado. MH+ = 366.1.
Ejemplo 106: Síntesis de la 4-amino-5-fluoro-3- (5-{3- [metil (l-me-bilpiperidin-4-il) amino]propil}-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona I A una solución en MeOH de la quinolinona I (1.0 equivalente) se adicionó l-metil-4-piperidinona (1.5 equivalentes) seguido por NaCNBH3 (3 equivalentes) . La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante toda la noche y se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó NaOH 15% y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó por medio de la CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el producto deseado. MH+ = 463.2.
Ejemplos 107-211 Cada uno de los compuestos de la siguiente tabla se sintetizó siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos y Métodos explicados anteriormente. Los materiales de partida utilizados para sintetizar los siguientes compuestos se reconocen fácilmente por una persona experta en vista de la descripción anterior. Tabla 1. Tabla de los Ejemplos 107-211.
Ejemplo Nombre CL/EM m/z (MH+) 107 4~amino-3-{ 5- [ (3S) -3- (dimetilamino) - 389.4 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 (1H) -ona 108 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 420 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 109 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 420 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 110 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) -3- 374.2 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] quinolin- 2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (3R) -3- 408.1 (dimetilamino) irrolidin-l-il] quinolin- 2 (1H) -ona 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -1H- 403.2 benciinidazol-2-il] -l-metilquinolln-2 (1H) - ona 4-amino-3- ( 6-piperazin-l-il-lH- 361.2 bencimidazol-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona 4-amino-3- [ 6- (piridin-4-ilmetil) -1H- 368.2 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- { 5- [ (3R, 5S ) -3 , 5-dimetilpiperazin- 389.4 ?-il] -lH-benciraidazol-2-il } quinolin-2 (1H) - ona 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 375.2 bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 4-amino-3- ( 6-metil-5-morfolin-4-il-lH- 376 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- { 5- [ (l-metilpiperidin-3-il) oxi] - 390.1 lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3-{ 5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin- 408.2 4-il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- { 5- [ (l-metilpirrolidin-3-il) oxi] - 376.2 lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona 121 4-amino-3- [5- (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) - 389.2 lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 122 4-amino-3- { 5- [ (3R) -3- (dimetilamino) - 389 .2 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 (1H) -ona 123 4-amino-6-cloro-3-{ 5- [ (3R) -3- 423 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 124 { 4- [2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 447 2 il) -lH-bencimidazol-6-il] piperazin-1- il}acetato de etilo 125 4-amino-3- { 6- [metil ( l-metilpiperidin-4- 403 1 il) amino] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (1H) -ona 126 3- [6- (4-acetilpiperazin-l-il) -IH- 403. 3 bencimidazol-2-il] -4-ai7iinoquir¡olin-2 (1H) - ona 127 4-amino-3- [ 6- (1, 4 ' -bipiperidin-1' -il) -1H- 443. 3 bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 128 ácido 2- ( 4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 321. 2 3-il) -lH-bencimidazol-6-carboxilico 129! 4-amino-5- (metiloxi) -3- [6- (4- 405. 3 metilpiperazin-l-il) -lH~bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 130 4-amino-3- { 6- [4- (1-metiletí1 ) piperazin-1- 403.3 il] -lH-bencimldazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 131 ácido {4- [2- (4-amino-2-oxo-lf 2- 419 .2 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] iperazin-l-il } acético 132 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 386 .1 3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 133 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 386 .1 3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 134 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -1H- 389 1 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 135 4-amino-3- (5-{ (2S, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 433 3 metil] -5-metilmorfolin-4-il } -1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 136 4-amino-6-cloro-3- [5- ( -metilpiperazin-l- 409 2 il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 137 4-amino-6-cloro-3- { 5- [ (3S) -3- 423. 1 (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 138 4-amino-5, 6-dicloro-3- { 5- [ (3S) -3- 457. 2 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 139 4-amino-5, 6-dicloro-3- [5- ( -metilpiperazin- 443. 2 1-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) - ona 140 4-amino-3- [ lH-bencimidazol-2-il ) -6- 384.2 [ (piridin-2-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 1 1 4-amino-3- [lH-bencimidazol-2-il) -6- 390 .1 [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin- 2 (1H) -ona 142 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- 362 .2 morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona 143 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (1- 390 .2 metilpiperidin-3-il ) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 144 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- 384 .1 [ (piridin-2-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 145 4-amino-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 469 2 2-il) -5- [ (piridin-4-ilmetil) oxi] quinolin- 2 (1H) -ona 146 4~amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- 307 1 (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 147 4-amino-3- (5-metil-lH-bencimidazol-2-il) -5- 321. 1 (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 148 4-amino-3- { 5- [ (2Rr 6S) -2, 6-dimetilmorfolin- 420. 2 4-il] -lH-bencimidazol-2-il}-5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 149 4-amino-3~ ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- 362. 2 morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona 50 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (2R, 6S) - 390. 2 2, 6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin-2 (1H) -ona 151 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- (4- 375.1 metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 152 4-amino-5, 6-dicloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 430 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 153 3-{5- [ (2-morfolin-4-iletil) oxi] -1H- 391.3 bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 154 4-amino-3~{ 5- [ (3-pirrolidin-l-ilpropil) - 404 oxi] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) - ona 155 4-amino-3~ { 5- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] - 420.4 lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona 156 4-amino-6-fluoro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH- 380 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 157 4-amino-3- {5— [3— (dimetilamino) pirrolidin-1- 407 il] -lH-bencimidazol-2-il } -6-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 158 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 295 fluoroquinolin-2 (1H) -ona 159 4-amino-3- ( 6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH- 380 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 60 4-amino-3- { 5- [ (tetrahldrofuran-2- 377 ilmetil) oxi] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin- 2 (1H) -ona 61 4-amino-6-fluoro-3- ( 6-fluoro-5-morfolin-4- 398 il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 162 4-amino-3- [6-fluoro-5- ( 4-metilpiperazin-l- 393 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 163 4-amino-3- (5-{ [2- (metiloxi) etil] oxi}-lH- 351 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 164 4-amino-3~ [ 4 , 6-difluoro-5- ( 4- 411 metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2- 11] quinolin-2 (1H) -ona 165 4-amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-1- 407.1 il] -lH-bencimidazol-2-il } -5-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 166 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l- 393.1 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 167 4-amino-5-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l- 409.1 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 168 4-amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-1- 407.1 il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2(lH)-ona 169 4-amino-5-cloro-3-{ 5- [3- (dimetilamino) - 423.1 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 (1H) -ona 170 4-amino-6-cloro-3-{ 5- [3- (dimetilamino) - 441 pirrolidin-l-il] -6-fluoro-lH-bencimidazol- 2-il } quinolin-2 (1H) -ona 171 4-amino-5- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4- 391.2 il] -3- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2- il) quinolln-2 (1H) -ona 172 4-amino-3- ( 6-tiomorfolin-4-il-lH- 378.4 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 173 4-amino-3- [5- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il) - 443.1 lH-bencimidazol-2-il] qulnolin-2 (1H) -ona 174 4-amino-3- { 6- [3- (dietilamino) pirrolidin-1- 417.1 il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 175 4-amino-3- [6- (4-piridin-2-ilpiperazin-l- 438.3 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 176 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -3H- 376.3 imidazo [4, 5-b] piridin-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 177 4-amino-6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l- 410.2 il) -lH-imidazo [4, 5-b] iridin-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 178 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) - 431.3 N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4-il) -1H- bencimidazol-5-carboxamida 179 4-amino-3- ( 5- { [4- (1-metiletil) piperazin-1- 431.3 il] carbonil}-lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 80 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 420.2 bencimidazol-2-il] -6-nitroquinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- [5- (1, 4' -bipiperidin-1' - 471.1 ilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 4-amino-3- { 5- [ (4-metilpiperazin-l- 403.3 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (1H) -ona 4-amino-3- [ 5- ( 1-oxidotiomorfolin-4-il) -1H- 394.5 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 3-{5- [ (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil] -1H- 431.3 bencimidazol-2-il}-4-aminoquinolin-2 (1H) -ona 4~amino-3- (5- { [ (3R) -3- (dimetilamino) - 417.4 pirrolidin-l-il] carbonil } -lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- (5-{ [ (3R) -3- (dimetilamino) - 417.4 pirrolidin-l-il] carbonil } -lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- ( 5- { [4- (dimetilamino) piperidin-1- 431.4 il] carbonil}-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 2- (4~amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 353.2 dihidroquinolin-3-il ) -lH-bencimidazol-6-carboxilato de metilo 4-amino-3- [5- (1, 3' -bipirrolidin-1 ' -il) -1H- 415.5 bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 190 4-amino-3- [5- (piridin-3-iloxi ) -1?- 370.2 bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 191 4-amino-5, 6-bis (metiloxi) -3- [5- (4- 435 .5 metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 192 2- ( 4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolirt-3-il ) - 405 .3 N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metil-lH- bencimidazol-5-carboxamida 193 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) - 417 .2 N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) -1H- bencimidazol-5-carboxamida 194 4-amino-3- { 5- [ (5-metil-2 , 5- 415 2 diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) carbonil] -IH- bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 195 4-amino-3-{ 5- [ (4-ciclohexilpiperazin-l- 471 6 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (1H) -ona 196 4-amino-3- { 5- [ (2-piperldin-l-iletil) amino] - 403. 2 lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 197 4- { [2- ( 4-amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3- 447. 3 il) -lH-bencimidazol-5-il] amino }piperidin-l- carboxilato de etilo 198 4-amino-3- [5- ( { (5R) -5- [ (metiloxi )metil] - 405. 2 pirrolidin-3-il } amino) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 199 4-amino-3- { 5- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -1H- 383.3 bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 200 4-amino-3- [5- (piperidln-3-ilamino) -1H- 375 .2 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 201 4-amino-5-fluoro-3- { 5- [ (piridin-2-ilmetil) - 401 .3 amino] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) - ona 202 4-{ [2- (4~amino-5-fluoro-2-oxo-l,2- 465 5 dihidroquinolin-3-il ) -lH-bencimidazol-5- il] amino }piperidin-l-carboxilato de etilo 203 4-amino-5-fluoro-3- [5- (piperidin-3- 393 3 ilamino) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 204 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- 357. 1 bromoquinolin-2 (1H) -ona 205 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- 357. 1 bromoquinolin-2 (1H) -ona 206 4-amino-3- ( 5-bromo-lH-bencimidazol-2- 357. 1 il) quinolin-2 (1H) -ona 207 N,N-dimetil-2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 333. 1 il) -lH-bencimidazol-5-carboxamida 208 4-amino-3- ( 5-tien-2-il-lH-bencimidazol-2- 359. 2 il) quinolin-2 (1H) -ona 209 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) - 384. 1 N, -dimetil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida 210 4-amino-6-yodo-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l- 501.1 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 211 4-amino-3- ( 5- { 2- [ (dimetilamino) metil] - 419.2 morfolin-4-il } -lH-bencimidazol-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona Ejemplos 212-338 Los Ejemplos 212 a 338 listados en la Tabla 2 se sintetizaron utilizando los métodos descritos anteriormente, tales como los Métodos 1-24 y aquellos expuestos en los Esquemas de Reacción y otros Ejemplos o se modificaron como es aparente para una persona de experiencia razonable en el campo utilizando materiales comercialmente disponibles.
Tabla 2. Tabla de los Ejemplos 212-338 Ejemplo Nombre CL/EM m/z (MH+) 212 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 547 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6- yodoquinolin-2 (1H) -ona 213 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 431 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-nitroquinolin- 2 (1H) -ona 214 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 401 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metilquinolin- 2 (1H) -ona 215 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 422 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- difluoroquinolin-2 (1H) -ona 216 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 421 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 217 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 465 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromoquinolin- 2 (1H) -ona 218 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 411 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carbonitrilo 219 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 404 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 20 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 447 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- bis (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 21 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 455 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- dicloroquinolin-2 (1H) -ona 222 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 531 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] iperidin-4- carboxamida 223 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 478 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluorc-7- [ (3- hidroxipropil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 224 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 448 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -7- (dimetilamino) - 6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 225 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 404 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin- 2 (IH)-ona 226 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 508 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -6- (4-nitrofenil) - quinolin-2 (1H) -ona 227 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 491 (lH-bencimidazol-2-il) -7-{ [2- (dimetilamino) - etil] amino }-6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 228 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 471 3- (lH-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7- (1H- imidazol-l-il ) quinolin-2 (1H) -ona 229 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 493 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 230 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 490 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- morfolin-4-ilquinolin-2 (IH)-ona 231 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 423 6, 7-difluoro-3- (3H-imidazo [4, 5-b] iridin-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 232 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 508 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (3-nitrofenil) - quinolin-2 (1H) -ona 233 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 531 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] lperidin-3- carboxamida 234 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 401 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-metilquinolin- 2 (1H) -ona 235 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 506 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (3H-imidazo [4,5- b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 236 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 421 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 237 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 491 6-fluoro-3- (3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-il) - 7-morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona 238 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 460 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (ciclopropil- amino) -6-fluoroquinolln-2 (1H) -ona 239 N- { 3- [4- [ ( 3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 521 ilamino] -3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) - 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] fenil } - acetamida 240 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 503 3- (lH-bencimidazol-2-11) -6-fluoro-7- (4- metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 241 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6- 472 fluoro-7- (lH-imidazol-l-il) -3- (3H-imidazo- [4, 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 242 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 525 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- piridin-2-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 243 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 488 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- piperidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona 244 6-cloro-3- (3H-±midazo [4, 5-b] piridin-2- 298 il) quinolin-2 (1H) -ona 245 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 560 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-4- carboxilato de etilo 246 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 519 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- ( l-benzotien-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 247 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 474 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- pirrolidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona 248 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 532 3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ) -6- [2- trifluorometil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 249 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 494 3- (3H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-il) -6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 250 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- 560 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-3- carboxilato de etilo 251 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 491 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (4- etilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 252 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 476 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- metilpropil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 253 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 401 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -5-metilquinolin- 2 (lH)-ona 254 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 532 6- [ 2 , 4-diclorofenil) -3- (3H-imidazo [4,5- b] iridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 255 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 531 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [3- (trifluororaetil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 256 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -4- (dimetilamino) - 305 quinolin-2 (1H) -ona 257 4-hidroxi~3- (IH-imidazo [4, 5-f] quinolin-2- 329 il) quinolin-2 (1H) -ona 258 4-hidroxi-3- ( IH-imidazo [4, 5-b] piridin-2- 279 il) quinolin-2 (1H) -ona 259 ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 525 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 60 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- 524 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro- 2-oxo-l, 2-di idroquinolin-6-il] benzamida 61 N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 538 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] fenil}- acetamida 62 ácido 3-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct-3- 525 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 263 ácido 4-[4~ [ (3R)-l-azabíciclo [2.2.2] oct-3- 525 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 264 N- { 3- [4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 538 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] fenil}- acetamida 265 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 511 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6- (2- metilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 266 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 411 3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-7-carbonitrilo 267 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 417 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (metiloxi) - quinolin-2 (1H) -ona 268 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 506 ilaraino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1 , 2-dihidroquinolin-7-il] benzamida 269 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 434 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 270 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 464 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-7- (dimetilamino) quinolin-2 (1H) -ona 271 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 555 3- (lH-bencímidazol-2-il) -7- (dimetilamino) - 6-yodoquinolin-2 (1H) -ona 272 ácido 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 573 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- ( 1H- imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il] enzoico 273 ácido 4— [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 590 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2~oxo-7- piperidin-l-il-1, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 274 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 571 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (metiloxi) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 275 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 401 3- (lH-bencimidazol-2-il) -8-metilquinolin- 2 (1H) -ona 276 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 422 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- difluoroquinolin-2 (1H) -ona 277 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metil-4- 374 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 278 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 493 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [2- (metiloxi) - fenil] quinolin-2 (1H) -ona 279 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 493 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [3- (metiloxi) - fenil] quinolin-2 (1H) -ona 280 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-4- 396 (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 281 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-4- 382 (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 282 3- (lH-bencímidazol-2-il ) -6-cloro-A- [ (3- 439 morfolin-4-ilpropil ) amino] quinolin-2 (1H) - ona 283 6-cloro-3- [5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 480 2-il) -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 284 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 494 2-il) -4- [ (piperidin-2-ilmetil) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 285 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 86 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 480 2-il) -4- (piperidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 87 6-cloro-4-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3- 468 ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 288 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 289 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 494 2-il) -4- [ (piperidin-3-ilmetil ) amino] - quinolin-2 ( 1H) -ona 290 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 494 2-il) -4- [ (piperidin-4-ilmetil ) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 291 4-{ [ (IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino}-6- 494 cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 292 4- [ ( -aminociclohexil ) amino] -6-cloro-3- 494 ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il ) quinolin-2 (1H) -ona 293 4-{ [ (2S) -2-amino-3-metilbutil] amino}-6- 482 cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 294 4- ( { [4- (aminometil) fenil]metil } amino) -6- 516 cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 295 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 480 2-il) -4- [ (pirrolidin-2-ilmetil) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 296 4-{ [ (IR) -1- (aminometil) ropil] amino}-6- 468 cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH~bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 297 4-{ [ (1S) -2-amino-l- (fenilmetil) etil] amino}- 530 6-cloro-3- [ 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-11) quinolin-2 (1H) -ona 298 6-cloro-4-{ [3- (4-metilpiperazin-l- 537 il ) propil] amino } -3- ( 5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 299 6-cloro-3- [ 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 570 2-il) -4-{ [1- (fenilmetil) piperidin-4- il] amino} quinolin-2 (1H) -ona 300 6-cloro-3- [ 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 524 2-il) -4- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 301 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 508 2-il) -4- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 302 6-cloro-3- [ 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 488 2-il) -4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 03 6-cloro-4-{ [3- (lH-imidazol-1- 505 il)propil] amino}-3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 304 6-cloro-3- (5-morfolin-4~il-lH-bencimidazol- 488 2-il) -4- [ (piridin-4-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 305 6-cloro-4-{ [2- (metilamino) etil] amino}-3- (5- 454 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin- ( 1H) -ona 306 6-cloro-4-{ [ (2-metil-l-piperidin-4-il-lH- 624 bencimidazol-5-il) metil] amino } -3- (5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 307 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 494 2-il) -4- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 308 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 466 2-il) -4- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 309 4-{ [ (IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino}-6- 507 cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 310 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -6-cloro-3- [5- 507 ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 311 4- ( { [4- (aminometil) fenil]metil}amino) -6- 529 cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 312 6-cloro-4-{ [2- (metilamino) etil] amino}-3- [5- 467 (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 313 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H- 550 bencimidazol-2-il] -4-{ [3- (4-metilpiperazin- 1-11) propil] amino}quinolin-2 (1H) -ona 314 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 583 bencimidazol-2-il] -4-{ [1- ( fenilmetil) - piperidin-4-il] amino } qulnolin-2 ( 1H) -ona 315 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 507 bencimidazol-2-il] -4- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 316 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 479 bencimldazol-2-il] -4- (pirrolidin-3- ilaraino) quinolin-2 (1H) -ona 317 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 493 bencimidazol-2-il] -4- (piperidin-4- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 18 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 508 2-il) -4- [ (2-piperidin-2-iletil) araino] - quinolin-2 (1H) -ona 19 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506 7-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 320 7-cloro-3- [ 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 480 2-il) -4- (píperidin-3-ilamino) qulnolin- 2 (lH)-ona 321 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 507 bencimidazol-2-il] -4- [ (piperidin-2- ilmetil) amlno] quinolin-2 ( 1H) -ona 322 6-cloro-3- [5- (4-metilplperazin-l-il) -1H- 493 bencimidazol-2-il] -4-{ [ (2S) -pirrolidin-2- ilmetil] amino } quinolin-2 (1H) -ona 323 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- 493 bencimidazol-2-il] -4- { [ (2R) -pirrolidin-2- ilmetil] amlno } quinolin-2 (1H) -ona 324 6-cloro-4- ( { [ (2S) -l-etilpirrolidin-2- 521 il]metil}amino) -3- [5- (4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 325 6-cloro-4- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2- 521 il]metil}amino) -3- [5- (4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 26 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 493 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 27 6- (3-aminofenil) -4- [ (3S) -1-azabiciclo- 478 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 328 4-amino-3- ( lH-benclmidazol-2-il) -1, 7- 278.3 naftiridin-2 (1H) -ona 329 4-amino-3- ( 5-metil-lH-bencimidazol-2-il ) - 292 .4 1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona 330 4-amino-3- [5- (2-morfolin-4-iletoxi ) -1H- 407 .4 benclmidazol-2-il] -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona 331 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidro-l, 7- 349 .3 naftiridin-3-il) -N, N-dimetil-lH- bencimidazol-5-carboxamida 332 4-amino-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 363 .2 2-il) -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona 333 4-amino-3- { 5- [3- (dimetalamino) irrolidin-1- 390 .2 il] -lH-bencimidazol-2-il } -1, 7-naftlridin- 2 (1H) -ona 334 4-amino-3- ( 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il) - 279 .0 1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona 335 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 375 3 bencimidazol-2-il] -1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona 336 4-amino-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 363 2 2-il) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona 337 4-amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l- 390. 2 il] -lH-bencimidazol-2-il }-l, 5-naftiridin- 2 (1H) -ona 38 4-amino-3- [5- (4-metilplperazin-l-il) -1H- 376. 1 bencimidazol-2-il] -1 , 5-naftiridin-2 ( 1H) -ona Ejemplos 339-1273 Los Ejemplos 339 a 1273 listados en la Tabla 3 se sintetizaron utilizando los métodos descritos anteriormente tales como los Métodos 1-24 y aquellos expuestos en los Esquemas de Reacción y otros Ejemplos o se modificaron como es aparente para una persona de experiencia razonable en el campo utilizando materiales comercialmente disponibles.
Tabla 3. Tabla de los Ejemplos 339-1273 E emplo Nombre CL/EM m/z ( H+) 339 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) quinolin- 277.3 2 (1H) -ona 340 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 337.3 dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 341 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (dimetilamino) - 319.4 l-metilquinolin-2 (1H) -ona 342 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [2- 362.4 ( dimetilamino ) etil] amino } -1-metilquinolin- 2 (1H) -ona 343 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il) -1- 291.3 metilquinolin-2 (1H) -ona 344 4-amino-3- (6-metil-lH-bencirtiidazol-2- 291.3 il) quinolin-2 (1H) -ona 345 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [3- (1H- 385.4 imidazol-l-il) propil] amino }quinolin-2 (1H) - ona 346 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (piridin-3- 368.4 ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 347 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- 295.3 fluoroquinolin-2 (1H) -ona 348 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-pirrolidin-l- 331.4 ilquinolin-2 (1H) -ona 349 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -4- [ (piridin-4- 368.4 ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 350 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [2- (1- 388.5 metilpirrolidin-2-il) etil] amino } quinolin- 2 (1H) -ona 351 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- 291.3 metilquinolin-2 ( 1H) -ona 352 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- 311.7 cloroquinolin-2 (1H) -ona 53 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 311.7 cloroquinolin-2 (1H) -ona 54 4-amino-3- [6- (3-aminopirrolidin-l-il) -1H- ¦361.4 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 355 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (dietilamino) - 333.4 quinolin-2 (1H) -ona 356 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (1, 2- 320 .4 dimetilhidrazino) quinolin-2 (1H) -ona 357 4-amino-3- [5- (trifluorometil) -1H- 345 .3 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 358 4-amino-3- (5, 6-dicloro-lH-bencimidazol-2- 346 .2 il) quinolin-2 (1H) -ona 359 4- (3-aminopirrolidin-l-il) -3- (5-morfolin- 431 .5 4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) - ona 360 4-amino-5-fluoro-3- (5-metil-lH- 309 .3 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 361 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 322 3 nitroquinolin-2 (1H) -ona 362 4-amino-3- ( 4-metil-lH-bencimidazol-2- 291 3 il) quinolin-2 (1H) -ona 363 4-amino-3- ( 6-etoxi-lH-bencimidazol-2- 321. 4 il) quinolin-2 (1H) -ona 364 4-amino-3- ( 7-hidroxi-lH-bencimidazol-2- 293. 3 il) quinolin-2 (1H) -ona 365 4-amino-3- ( 6- terc-butil-lH-benciniidazol-2- 333. 4 il) quinolin-2 (1H) -ona 366 2- ( 4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 302. 3 il ) -lH-bencimidazol-5-carbonitrilo 367 4-amíno-3- (5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2- 305.4 il) quinolin-2 (1H) -ona 368 4-amino-3- ( 4 , 5-dimetil-lH-bencimidazol-2- 305.4 il) quinolin-2 (1H) -ona 369 4-amino-6-cloro-3- (5-metil-lH- 325.8 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 370 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 8- 346.2 dicloroquinolin-2 (1H) -ona 371 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- 311.7 cloroquinolin-2 (1H) -ona 372 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 348.4 il ) -N, N-dimetil-lH-bencimidazol-5- caorboxamida 373 4-amino-3-{ 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin- 389.5 1-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) - ona 374 4-amino-3- ( 6-metoxi-5-metil-lH- 321.4 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 375 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3~ 319.3 il ) -lH-bencimidazol-6-carboximidamida 376 4-amino-7- ( 3-aminofenil ) -3- (1H- 368.4 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 377 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-tien-2- 359.4 ilquinolin-2 (1H) -ona 378 4-amino-3- ( 5- ien-3-il-lH-bencimidazol-2- 359.4 il) quinolin-2 (1H) -ona 379 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-tien-3- 359.4 ilquinolin-2 (1H) -ona 380 4-{ [ (1S, 2R) -2-aminociclohexil] amino}-3- (5- 459.6 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 381 4-{ [ (IR, 2R) -2-aminociclohexil] anaino } -3- (5- 459.6 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 382 4-{ [ (1S, 2S) -2-aminociclohexil] amino}-3- (5- 459.6 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 383 4-amino-3-{5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4- 390.5 il] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 384 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-morfolin-4- 347.4 ilquinolin-2 (1H) -ona 385 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-3- 360.4 ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 386 4- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (5- 420.9 cloro-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) - ona 387 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 434.9 6-cloro-3- ( 5-metil-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 388 6-cloro-3- (5-metil-lH-bencimidazol-2-il) - 408.9 4- (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 ( 1H) -ona 389 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (2- 321.4 hidroxietil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 390 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6~cloro-4- 394.9 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 391 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (1S) - 421.9 1-ciclohexiletil] amino } quinolin-2 ( 1H) -ona 392 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-4- 408.9 [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 393 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 388.8 (piridin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 394 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-4- 408.9 [ (piperidin-4-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 95 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (2- 424.9 morfolin-4-iletil) amino] quinolln-2 ( 1H) -ona 96 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6~cloro-4~ 393.9 (ciclohexilamino) quinolin-2 (1H) -ona 97 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [3- 419.9 (lH-imidazol-l-il) propil] amino}quinolin- 2 (1H) -ona 98 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- { [2- 382.9 (dimetilamino) etil] amino}quinolin-2 (1H) -ona 399 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4~ 407.9 [ (ciclo exilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 400 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 395.9 [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 401 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 402.9 [ (piridin-4-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 402 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-4- 396.4 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 403 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 465.4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromoquinolin- 2 (1H) -ona 04 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-4- 378.4 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 05 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 400.5 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-metilquinolin- 2 (1H) -ona 06 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 404.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 07 4-amino-3- [6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H- 417.5 bencimidazol-2-il] -l-propilquinolin-2 (1H) - ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- { [ (1- 422.9 etilpirrolidin-2-il) metil] amino } quinolin- 2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [3- (2- 436.9 oxopirrolidin-l-il) propil] amino} quinólin-2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 408.9 [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- (4- 408.9 metil-1, -diazepan-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 402.9 [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 4-anilino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 387.8 cloroquinolin-2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (5- 417.9 metilpirazin-2-il ) metil] amino } quinolin-2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 402.9 (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [2- (1- 422.9 metilpirrolidin-2-il) etil] amino } quinolin-2 (1H) -ona 417 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (1H- 441.9 bencimidazol-5-ilmetil) amino] -6- cloroquinolin-2 (1H) -ona 418 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 394 .9 (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 419 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (4- 409 .9 hidroxiciclohexil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona 420 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 404 .5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 421 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 8-dimetil~4- 388 .5 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 422 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-4- 378 .4 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 ( 1H) -ona 423 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 414 .5 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -6, 8- dimetilquinolin-2 (1H) -ona 424 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 414 .5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 8-dimetil- quinolin-2 ( 1H) -ona 425 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 420 9 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 26 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-[ (2- 422 9 piperidin-l-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 427 4- ( {2- [ (4-amino-5-nitropiridin-2- 491.9 il) amino] etil } amino) -3- (lH-bencimidazol-2- il) -6-cloroquinolin-2 (1H) -ona 428 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- ( {2- 476.9 [ (5-nitropiridin-2-il) amino] etil} amino) - quinolin-2 (1H) -ona 429 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (1H- 441.9 bencimidazol-2-ilmetil) amino] -6- cloroquinolin-2 (1H) -ona 430 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- (2, 5- 392.9 diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 431 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (2- 499.9 { [5- (trifluorometil) piridin-2- il] amino}etil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 432 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 400.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-metilquinolin- 2 (1H) -ona 433 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 400.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-metilquinolin- 2 (1H) -ona 34 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4-{ [ (2R) - 394.9 pirrolidin-2-ilmetil] amino } quinolin-2 (1H) - ona 435 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-4- 394.9 [ (pirrolidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 436 6- [ (2-{ [3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro- 474.9 2-oxo-l, 2-di idroquinolin-4-il] amino}- etil) amino] nicotinamida 437 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 380.8 (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 438 4-{ [ (2R) -2-aminobutil] amino}-3- (1H- 382.9 bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin-2 (1H) - ona 439 4-{ [ (2S) -2-amino-3-fenilpropil] amino}-3- 444.9 ( lH-bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 440 4- [ ( -aminociclohexil) amino] -3- ( 1H- 408.9 bencimidazol-2-il ) -6-cloroquinolin-2 (1H) - ona 441 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 512.4 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-yodoquinolin- 2 (1H) -ona 442 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 512.4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-yodoquinolin- 2 (1H) -ona 443 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxi-4- 420.5 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 444 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 446 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -qna 445 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 431. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-nitroquinolin- 2 (1H) -ona 446 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-yodo-4- 486. 3 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 447 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 420. 9 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -5-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 448 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (1- 525. 0 piperidin-4-il-lH-bencimidazol-6- il ) metil] amino } quinolin-2 ( 1H) -ona 449 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metil-4- 388. 5 [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 450 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-metil-4- 374. 5 (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 451 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metil-4- 388. 5 t (piperidin-4-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 452 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metil-4- 388. 5 [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 453 4-{ [4- (2-aminoetoxi) bencil] amino} -3- (1H- 460.9 bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin-2 (1H) - ona 454 4-{ [2- (2-aminoetoxi) encil] amino}-3- (1H- 460. 9 bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin-2 (1H) - ona 455 4- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (5- 402. 5 hidroxi-lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 456 4- [ (3S) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 411. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-lr 2- di idroquinolin-6-carbonitrilo 457 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 418. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- dihidroxiquinolin-2 (1H) -ona 458 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 418. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- dihidroxiquinolin-2 (1H) -ona 459 ácido 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- 430. 5' ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-carboxilico 60 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 404. 5 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 461 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 404.5 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 462 2- (4-amino-2-oxo-l-propil-l, 2- 344.4 di idroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- carbonitrilo 463 4- [4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2] oct-3- 567.7 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] -3 , 6-dihidro- piridin-1 (2H) -carboxilato de terc-butilo 464 4- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 567.7 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] -3 , 6-dihidro- piridin-1 (2H) -carboxilato de terc-butilo 465 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2-2] oct-3- 467.6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) quinolin- 2 (1H) -ona 466 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 468.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-tien-2- ilquinolin-2 (1H) -ona 467 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 467.6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- (1, 2,3,6- tetrahidropiridin-4-il) quinolin-2 (1H) -ona 468 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 498.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2,4- difluorofenil ) quinolin-2- (1H) -ona 469 2- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 551. 7 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] -lH-pirrol-1- carboxilato de terc-butilo 470 2- [4- [ (3R)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 551. 7 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] -lH-pirrol-1- carboxilato de terc-butilo 471 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 463. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-piridin-2- ilquinolin-2 (1H) -ona 472 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 468. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-tien-2- ilquinolin-2 (1H) -ona 473 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 498. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2, 4- difluorofenil) quinolin-2 (1H) -ona 474 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] - 468. 6 3- (lH-bencimidazol-2~il-6-tien-3- ilquinolin-2 ( 1H) -ona 475 4- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 487.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] benzonitrilo 476 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 497. 0 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2- clorofenil) quinolin-2 (1H) -ona 477 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [2- (trifluorometil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 478 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 492. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (3- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 479 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 463. 6 3- ( lH-bencimidazcl-2-il) -6-piridin-3- ilquinolin-2 (1H) -ona 480 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 463. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-piridin-4- ilquinolin-2 (1H) -ona 481 ácido 4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 430. 5 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1 , 2-dihidroquinolin-6-carboxilico 82 3- (5-hidroxi-lH-bencimidazol-2-il) -4- 376. 4 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 483 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 400.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -8-metilquinolin- 2 (1H) -ona 484 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 497. 0 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2- clorofenil) quinolin-2 (1H) -ona 485 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [2- (trifluorometil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 486 4- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 487. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo- 1, 2-di idroquinolin-6-il] benzonitrilo 487 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 468. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-tien-3- ilquinolin-2 (1H) -ona 488 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 463. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-piridin-4- ilquinolin-2 (1H) -ona 489 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 492. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 90 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 476. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2- metilfenil) quinolin-2 ( 1H) -ona 491 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1- 504.6 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 492 6- (4-acetilfenil) -4- [ (3R) -1- 504. 6 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 493 ácido 4-[4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 506. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 494 N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 519. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] fenil } acetamida 495 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 498. 5 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6- (2, 6- difluorofenil ) quinolin-2 (1H) -ona 496 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- (1, 3- benzodioxol-5-il) quinolin-2 (1H) -ona 97 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 497. 0 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (4- clorofenil) quinolin-2 (1H) -ona 98 4- [4- [ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2] oct-3- 490. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] benzaldehido 499 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-?lamino] - 508 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metiltio) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 500 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 505. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (dimetilamino) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 501 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 515. 0 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (4-cloro-2- fluorofenil) quinolin-2 (1H) -ona 502 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 531. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2, 4- diclorofenil ) quinolin-2 (1H) -ona 503 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 462. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -ß-fenilquinolin- 2 (1H) -ona 504 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (1- 422. 9 etilpiperidin-3-il) amino] quinolin-2 (1H) -ona 05 1- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 530. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7- il] iperidin-4-carboxamida 06 1- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 559. 7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7- il] piperidin-4-carboxilato de etilo 507 1- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 530.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l , 2~dihidroquinolin-7- il] iperidin-3-carboxamida 508 1- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] OCÜ-3- 559. 7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7- il] piperidin-3-carboxilato de etilo 509 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 470. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (1H- imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 510 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 490. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 11 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 489. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona 12 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 447. 5 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- (dimetilamino) - 6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 13 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 465. 4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-bromoquinolin- 2 (1H) -ona 514 ácido l-[4-[ ( 3R) -l-azabiciclo [2.2.2 ]oct-3- 531.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7- il] piperidin-4-carboxilico 515 ácido l-[4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 531. 6 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7- il] piperidin-3-carboxilico 516 4- [4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 520. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoato de metilo 17 4- [4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 505. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] benzamida 18 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 540. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 19 3-amino-4- [4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct- 535. 6 3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoato de metilo 20 ácido 4-[4-[ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2 ]oct-3- 541. 0 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 521 N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 554 1 ilamíno] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il] fenil }acetamida 522 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 539. 0 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -7~cloroquinolin-2 (1H) -ona 523 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 527. 0 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6- (2- metoxifenil ) quinolin-2 ( 1H) -ona 524 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 565. 9 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6- (2, 4- diclorofenil ) quinolin-2 (1H) -ona 525 6- (4-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 539. 0 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( IH-bencimidazol- 2-il) -7-cloroquinolin-2 (1H) -ona 526 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 540. 0 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-cloro- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] benzamida 527 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 555. 0 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-cloro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoato de metilo 528 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 504.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino] -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 529 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 491 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3- metoxipropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 530 N-{ (3R)-l-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 530. 6 3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin~7- il] pirrolidin-3-il }acetamida 531 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 544. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- { [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] amino } - quinolin-2 (1H) -ona 32 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 501. 6 7-azepan-l-il-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 33 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 469. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (1H- pirrol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 34 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 484. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (2- metil-lH-imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 535 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 473 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- pirrolidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona 536 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 487. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- piperidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona 537 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 502. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (4- metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 538 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 477. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3- idroxipropil) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 539 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506. 0 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro~7- morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona 540 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 519. 1 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-7- (4- metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 41 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 504. 0 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro~7- piperidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona 42 ácido 4-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 506. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] benzoico 543 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 531.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2,4- diclorofenil) quinolin-2 (1H) -ona 544 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 429 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (dimetilamino) quinolin-2 (1H) -ona 545 7- (4-acetilfenil) -4- [ (3R) -1- 504 6 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( 1H- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 546 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 476. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2-metilfenil) - quinolin-2 (1H) -ona 547 7- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1- 504. 6 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 548 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 492. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- (2- metoxifenil) quinolin-2 ( 1H) -ona 49 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-4- 410. 4 [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 50 N- [3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro- 371. 3 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-4-il] glicina 51 N- [3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-2- 385. 3 oxo-1, 2-di idroquinolin-4-il] -beta-alanina 552 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] -oct-3- 464 5 ilamino] -3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2- il) -6, 7-dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 553 3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2~il) -6,7- 438. 5 dimetoxi-4- (piperidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 554 3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 424. 4 dimetoxi-4- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 555 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -3- (6-fluoro- 452. 5 lH-bencimidazol-2-il ) -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 556 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 464. 5 3- ( 6-fluoro-lH-benciinidazol-2-il) -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (lH)-ona 557 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 461. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [etil (metil) - amino] -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 558 4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 475. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (dietilamino) - 6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 59 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 516. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 560 7- (3-acetil-lH-pirrol-l-il) -4- [ (3R) -1- 511.6 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( 1H- bencimidazol-2-il ) -6-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 561 4- [ 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 534.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihldroquinolin-6-il] benzoato de etilo 562 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 520.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoato de metilo 563 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 518.6 (lH-bencimidazol-2-il) -7-{ [2- (dietilafnino) - etil] amino} -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 564 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 516.6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- [ (2- pirrolidin-l-iletil ) amino] quinolin-2 (1H) - ona 565 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530.7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- piperidin-l-iletil ) amino] quinolin-2 (1H) - ona 566 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 504.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-{ [3- (dime ilamino ) ropil] amino } -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 567 N- (2-{ [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 504.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-d±hidroquinolin-7- il] amino } etil ) acetamida 568 N-{1- [4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 584.6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] pirrolidin-3- il } -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida 569 3-{ [4-[ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- 472.5 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7- il] amino }propanonitrilo 570 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 463.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- hidroxietil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 571 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 477.6 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- metoxietll) amino] quinolin-2 (1H) -ona 72 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 503.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (3- hidroxipiperidin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 73 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 504.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino] -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona · 574 4- [ (3S) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 504.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-{ [3- (dimetilamino) ropil] amino }-6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 575 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 518.6 (lH-bencimidazol-2-il) -7-{ [2- (dietilamino) - etil] amino } -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 576 4- f (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 516.6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- [ (2- pirrolidin-l-iletil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 577 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530.7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (3- hidroxipiperidin-l-il ) quinolin-2 (1H) -ona 578 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 544.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- { [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] amino } - quinolin-2 (1H) -ona 579 N- (2-{ [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 504.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-d± idroqu±nolin-7- il] amino}etil) acetamida 80 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 491.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3- metoxipropil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona 581 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 477.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- metoxietil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 582 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 463. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7~ [ (2- hidroxietil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 583 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 461. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [etil (metil) - amino] -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 584 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 475. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (dietilaraino) - 6-fluoroqulnolin-2 (1H) -ona 585 N-{ (3R)-l-[4-[ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 530. 6 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7- il] pirrolidin-3-il } acetamida 586 N-{ (3S)-l-[4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 530. 6 3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7- il] pirrolidin-3-11 }acetamida 87 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilanxino] - 516. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 588 N-{1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 584.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il] - pirrolidin-3-il } -2 , 2, 2-trifluoroacetamida 589 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 501. 6 7-azepan-l-il-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- fluoroquinolin-2 (lH)-ona 590 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 503. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (3- hidroxipiperidin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 591 3-{ [4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 472. 5 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-di idroquinolin-7- il] amino }propanonitrilo 592 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 469. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (1H- pirrol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 593 7- (3-acetil-lH-pirrol-l-il) -4- [ (3S) -1- 511. 6 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( 1H- bencimidazol-2-il ) -6-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 94 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 484. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (2- metil-lH-imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 595 4- [ (3S) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 516 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [ (3S) -3- (dimetilarnino) pirrolidin-l-il] -6- fluoroqui.nolin-2 (lH)-ona 596 4- [ (3S)-l-azablclclo[2.2.2]oct-3-ilaraino] - 434. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- metoxiquinolin-2 (1H) -ona 597 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 516. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 598 N-{ (3S)-l-[4-[ (3R) -l-azabiciclo- 530. 6 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (IH-bencimidazol- 2-il) -6-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 7-il] pirrolidin-3-il Jacetamida 99 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 524. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- piridin-2-iletil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona 600 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 475. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (isobutilamino) quinolin-2 (1H) -ona 01 3-amino-4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 570. 1 3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- cloro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] enzoato de metilo 602 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 575.1 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 603 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 555. 0 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoato de metilo 604 ácido l-[4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 531. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7- il] piperidin-4-carboxilico 605 ácido l-[4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 531. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il ) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7- il] piperidin-3-carboxilico 606 4- [ ( 4-aminobencil) amino] -3- (IH-bencimidazol- 442. 5 2-il) -6, 7-dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 07 4- (2-{ [3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 520. 6 dimetoxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-4- il] amino }etil) bencensulfonamida 08 4- [ (3-aminopropil) amino] -3- (1H- 394. 4 bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxiquinolin- 2 (1H) -ona 09 4- [ (2-aminoetil) amino] -3- ( lH-bencimidazol- 380. 4 2-il) -6, 7-dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 610 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [2- (1H- 431.5 imidazol-5-il ) etil] amino } -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 611 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [2- (1H- 481. 5 bencimidazol-2-il) etil] amino}-6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 612 4-{ [ (4-amino-2-metilpirimidin-5- 458. 5 il)metil] amino}-3- (lH-bencimidazol-2-il) - 6, 7-dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 613 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [2- (5-fluoro- 498. 5 lH-indol-3-il) etil] amino } -6, 7- dimetoxlquinolin-2 (1H) -ona 614 4-{ [2- (4-aminofenil) etil] amino}-3- (1H- 456. 5 bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxiquinolin- 2 (1H) -ona 615 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 471. 6 3- (lH-bencinaidazol-2-il) -7-morfolin-4- ilquinolin-2 (1H) -ona 616 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 430. 5 3- (5, 6-difluoro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 17 3-amino-4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [ 2.2.2] oct- 535. 6 3~ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] benzoato de metilo 618 4- t (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - ,540 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 619 4- [4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 520 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] benzoato de metilo 620 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 520. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-7-il] benzoato de metilo 621 N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 519. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-di idroquinolin-7-il] fenil } ace amida 622 4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 482. 5 3- (5, 6-difluoro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 623 3- (5, 6-difluoro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 456. 5 dimetoxi-4- (piperidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 624 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -3- (5, 6- 470. 5 difluoro-lH-bencimidazol-2-il ) -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 625 3- (5, 6-difluoro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 442. 4 dimetoxi-4- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 626 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 487.0 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-7- (1H- imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 627 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 459. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [ (3- hidroxipropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 628 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilaraino] - 526. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-{ [3- (2- oxopirrolidin-l-il) propil] aminoJquinolin- 2 (1H) -ona 629 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 484. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (4- metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 630 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 487. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] benzonitrilo 631 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [2- (trifluorometil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 632 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (1, 3- benzodioxol-5-il) quinolin-2 (1H) -ona 633 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 499. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- (morfolin-4- ilcarbonil) quinolin-2 (1H) -ona 634 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 457.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) - , N-dimetil-2- oxo-1 , 2-dihidroquinolin-7-carboxamida 635 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 429. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-lr 2- dihidroquinolin-7-carboxamida 636 ácido 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 506. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] benzoico 637 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 465. 4 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-bromoquinolin- 2 (1H) -ona 638 ácido 4-{4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] o'ct-3- 661. 8 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- [4- (etoxicarbonil) iperidin-l-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il Jbenzoico 639 ácido 4- [7- (3-acetil-lH-pirrol-l-il) -4- 613. 7 [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2~il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 40 ácido 4-[4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 549. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (dimetilamino) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-il] benzoico 641 ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 572.6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- (1H- imidazol-l-il ) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-il] benzoico 642 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-6- yodoquinolin-2 (1H) -ona 643 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 558. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-6- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 644 4- [4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- 523. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- fluoro-2-oxo-l, 2-di idroquinolin~6- il] benzamida 645 6- ( 4-acetilfenil ) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 522. 6 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol- 2-il) -7-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 646 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 538. 6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoato de metilo 647 3-amino-4-[4- [ (3R) -1-azabiciclo [ 2.2.2]oct- 553. 6 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] benzoato de metilo 648 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 522.6 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol- 2-il) -7-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 649 3- [4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 538 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoato de metilo 650 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 494 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-6- (2- metilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 651 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 510. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-6- (2- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 652 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 549. 4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2,4- diclorofenil ) -7-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 653 1- [4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 667. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-yodo- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin- 4-carboxilato de etilo 654 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 578. 4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (lH-imidazol-1- il) -6-yodoquinolin-2 (1H) -ona 655 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 556. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2-etilfenil) - 7- ( lH-imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 656 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 571.7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (1H- imidazol-l-il ) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-il] benzamida 657 6- (4-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 570 7 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2- il) -7- (lH-imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 658 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 587 7 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol- 2-il) -7- (lH-imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) - ona 659 N-{ 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 585. 7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- ( 1H- imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-il] fenil}acetamida 660 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R)-1- 570. 7 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H- bencimidazol-2-il) -7- ( lH-imidazol-1- il) quinolin-2 (1H) -ona 661 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 542. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (lH-imidazol-1- il) -6- (2-metilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 662 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 558. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -7- (IH-imidazol-l- il) -6- (2-metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 663 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 597.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2,4- diclorofenil) -7- ( lH-imidazol-1- il) quinolin-2 (1H) -ona 664 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 490. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2-etilfenil) - quinolin-2 (1H) -ona 665 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 508. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2-etilfenil) - 7-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 666 ácido 3- [4- [.(3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 506. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidxoquinolin-6-il] benzoico 67 ácido 3-amino-4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo- 556. 0 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -7-cloro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 68 ácido 3-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 541. 0 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 69 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 510. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (piridin-2-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 670 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilaraino] - 527 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3- pirrolidin-l-ilpropil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 671 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 510 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (piridin-3-ilmetll) amino] quinolin-2 (1H) - ona 672 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 7 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- [ (3- pirrolidin-l-ilpropil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 73 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 489. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3R) - 3-hidroxipirrolidin-l-il] quinolin-2 ( 1H) - ona 74 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 7 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- { [2- ( l-metilpirrolidin-2-il ) etil] amino } - quinolin-2 (1H) -ona 75 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 510. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (piridin-4-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 676 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 551.7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [3- (metilsulfonil) pirrolidin-l-il] quinolin- 2 (1H) -ona 677 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 550. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (3- piridin-4-ilpirrolidin-l-il ) quinolin- 2(lH)-ona 678 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 532. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- morfolin-4-iletil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona 679 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 579. 7 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- [4- (piridin-4-ilmetil ) piperazin-1- il] quinolin-2 (1H) -ona 680 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 509. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- (bencilamino) - 6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 81 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 550. 7 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- (2- piridin-3-ilpirrolidin-l-il) quinolin- 2 (1H) -ona 82 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 524. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- piridin-4-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 683 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 546.7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3- morfolin-4-ilpropil) amino] -quinolin-2 (1H) - ona 684 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 524.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (4- hidroxiciclohexil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona 685 7-{ [2- (4-aminofenil) etil] amino}-4- [ (3R) -1- 538.6 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H- bencimidazol-2-il) -6-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 686 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 517.6 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ {4- hidroxiciclohexil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 687 4- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- 516.6 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 688 4- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- 488.6 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 89 ácido 4~[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- 586.7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2- metil-lH-imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 690 1- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 547 1 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin- 4-carboxamida 691 1- [ - [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 576 1 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin- 4-carboxilato de etilo 692 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 452. 5 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- (lH-imidazol-1- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 693 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 466. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2-metil-lH- imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 694 1- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 541. 7 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-4- carboxilato de etilo 695 1- [ - [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 512. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-4- carboxamida 96 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 479. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- [ (2- mercaptoetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 697 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 579 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [4- (piridin-3-ilmetil) piperazin-1- il] quinolin-2 (1H) -ona 698 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (2- 381. 4 hidroxietil) amino] -6, 7-dimetoxiquinolin- 2 (1H) -ona 699 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3- 395. 4 hidroxipropil) amino] -6, 7-dimetoxiquinolin- 2 (1H) -ona 700 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 531. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- { [ (1- hidroxiciclohexil) metil] amino }quinolin- 2 (1H) -ona 701 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxi-4- [- 448. 5 (3-pirrolidin-l-ilpropil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 702 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 411. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-lr 2- dihidroquinolin-7-carbonitrilo 703 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 388. 8 (piridin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 704 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (1-bencil- 485. 0 piperidin-4-il) amino] -6-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 705 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 416.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-metoxiquinolin- 2 (1H) -ona 706 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 495. 4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-7- metoxiquinolin-2 (1H) -ona 707 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxi-4- 443. 5 { [ ( 5-metilpirazin-2-il) metil] amino } - quinolin-2 (1H) -ona 708 4- [ (3-amino-2-hidroxipropil) amino] -3- (1H- 410. 4 bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxiquinolin- 2 (1H) -ona 709 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6, 7-dimetoxi-4- 395. 4 [ (2-metoxietil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 710 { [3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxi-2- 376. 4 oxo-1 , 2-dihidroquinolin-4-il] amino } - acetonitrilo 711 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [2- (2-hidroxi- 425. 5 etoxi ) et.i1] amino } -6, 7-dimetoxiquinolin- 2 (1H) -ona 712 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) -3- 407. 4 hidroxipirrolidin-l-il] -6, -dimetoxi- quinolin-2 (1H) -ona 713 4- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- 487.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] benzonitrilo 714 ácido 4- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 506. 6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] benzoico 715 4- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- 505. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1 , 2-dihidroquinolin-7-il] benzamida 716 3- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 520. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-7-il] benzoato de metilo 717 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 587. 1 bencimidazol-2-il) -4- ( { [ 6- (piperidin-3- iloxi ) piridin-3-il] metil }amino) quinolin- 2 (1H) -ona 718 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 488. 0 bencimidazol-2-il) -4-{ [3- (2-oxopirrolidin- 1-il ) ropil] amino ) quinolin-2 (1H) -ona 719 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 502. 0 bencimidazol-2-il) -4- [ (2-piridin-2- iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 720 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 522. 0 bencimidazol-2-il) -4-{ [3- (2-oxopirrolidin- 1-il) propil] amino } quinolin-2 (1H) -ona 721 6-cloro-4- [ ( 6-metoxipiridin-3-il) amino] -3- 504 0 (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 722 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 516. 0 bencimidazol-2-il) -4- [ ( 3-piridin-2- ilpropil) amino] qulnolin-2 (1H) -ona 723 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 473. 9 bencimidazol-2-il) -4- (piridin-4-ilamino) - quinolin-2 (1H) -ona 724 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 601. 1 bencimidazol-2-il) -4- ( { [ 6- (piperidin-3- ilmetoxi) piridin-3-il] metil } arnino) - quinolin-2 (1H) -ona 725 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 473. 9 bencimidazol-2-il) -4- (piridin-2- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 726 ácido 1- [4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct- 548. 1 3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- cloro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7- il] piperidin-4-carboxilico 27 ácido l-[4-[ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- 513. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-4- carboxilico 728 ácido 3-[4-[ (3S)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 506.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- lr 2-dihidroquinolin-7-il] benzoico 729 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 430.5 2-il) -4- ( { [2- (piperidin-4-iloxi) piridin-3- il-]metil lamino) quinolin-2 (1H) -ona 730 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 455.4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- dicloroquinolin-2 (1H) -ona 731 6-cloxo-3- (5-morfolin-4-il-lH- 587.1 bencimidazol-2-il) -4- ( { [2- (piperidin-4- iloxi) piridin-3-il]metil}amino) quinolin- 2 (1H) -ona 732 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 474.9 bencimidazol-2-il ) -4- (pirazin-2- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 733 4-amino-3- ( 6-tiomorfolin-4-il-lH- 378.5 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 734 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 550.7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (3- piridin-3-ilpirrolidin-l-il) quinolin- 2 (1H) -ona 35 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 558.6 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-6- [4- (metilsulfonil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 736 6- (4-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 522.6 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (IH-bencimidazol- 2-il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 737 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 538.6 Ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoato de metilo 738 3-amino-4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 553.6 3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] enzoato de metilo 739 3- [4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] ocn-3- 538.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoro-2-oxo-l, 2-di idroquinolin-6- il] benzoato de metilo 40 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 494.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-6- (2- metilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 41 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 508.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2-etilfenil) - 5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 42 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 510.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-6- (2- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 743 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 549.4 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6- (2, 4- diclorofenil) -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 744 ácido 4-[4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 524. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 745 4-[4-[ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct-3- 523. 6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] benzamida 746 N-{3- [4 - [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 537. 6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinol i n-6- il] fenil } acetamida 747 ácido 3-[4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 524. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 748 4- [ (3S ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 494. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-6- (2- metilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 749 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 620. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2-metil-lH- imidazol-l-il) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] - quinolin-2 (1H) -ona 750 N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 599.7 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- (2- metil-lH-imidazol-l-il) -2-oxo-lr 2- dihidroquinolin-6-il] fenil }acetamida 751 N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 602. 8 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) ~2-oxo-7- piperidin-l-il-1, 2-dihidroquinolin-6- il] fenil } acetamida 752 N-{3- [7- (3-acetil-lH-pirrol-l-il) -4- [ (3R) - 626. 7 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H- bencimidazol-2-il ) -2-oxo-l , 2- dihidroquinolin-6-il] fenil } acetamida 753 N-{ 3- [ - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 562. 7 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- (dimetilamino) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-il] fenil} acetamida 54 N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 613. 7 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- (2- etil-lH-imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] fenil } acetamida 55 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 498. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2-etil-lH- imidazol-l-il) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 756 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 512 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (2- isopropil-lH-imidazol-l-il) quinolin-2 (1H) - ona 757 ácido 1- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 513. 5 3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] -1H- pirrol-3-carboxílico 758 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 546. 8 3- (lH-bencimidazol-2-il) ~7-cloro-6- yodoqulnolin-2 (1H) -ona 759 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-6- yodoquinolin-2 (1H) -ona 760 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 4 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -7-fluoro-6- yodoquinolin-2 (1H) -ona 761 6-cloro-3- (5-moxfolin-4-il-lH- 502. 0 bencimidazol-2-il) -4- [ (2-piridin-3- iletil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 762 4-{ [4- (aminometil) bencil] amino}-3- (1H- 430. 9 bencimidazol-2-il) -7-cloroquinolin-2 (1H) -ona 763 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-cloro-4-{ [2- 382. 9 (dimetllamino) etil] amino } qulnolin-2 (1H) - ona 764 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (1, 4' - 463 0 bipiperidin-1' -il) -7-cloroquinolin-2 (1H) -ona 765 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4-{ [3- (4- 452 0 metilpiperazin-l-il) propil] amino} quinolin- 2 (1H) -ona 766 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- [ (2- 422. 9 piperidin-l-iletil ) amino] quinolin-2 (1H) - ona 767 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4-{ [3- 419. 9 (lH-imidazol-l-il) propil] amino } quinolin- 2 (1H) -ona 68 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 388. 8 (piridin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 69 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 388. 8 (piridin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 70 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-cloro-4- ( { [ 6- 502. 0 (piperidin-3-iloxi ) piridin-Sil] metil} amino) quinolin-2 (1H) -ona 71 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4-{ [3- (2- 436. 9 oxopirrolidin-l-il) propil] amino} quinolin- 2 (1H) -ona 72 ácido 4- [4- [ (3R)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 536. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- metoxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 773 4-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 535.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-metoxi- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzamida 774 6- (4-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo- 534.6 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (IH-bencimidazol- 2-il) -7-metoxiquinolin-2 (1H) -ona 775 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 550.6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- metoxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoato de metilo 776 3-amino-4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 565.6 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- metoxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] benzoato de metilo 777 N-{ 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 549.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- metoxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] fenil Jacetamida 778 6- ( 3-acetilfenil ) -4- [ (3R) -1-azabiciclo [- 534.6 2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2- il) -7-metoxiquinolin-2 (1H) -ona 779 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 550.6 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- metoxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] benzoato de metilo 780 ácido 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2. 2.2] oct-3- 536 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- metoxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 781 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-metoxi-6- (2- metilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 782 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 520. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- (2-etilfenil) - 7-metoxiquinolin-2 (1H) -ona 783 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 522. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-metoxi-6- (2- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 84 4- [¦ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 561. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2,4- diclorofenil) -7-metoxiquinolin-2 (1H) -ona 85 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 491. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- [2- (dimetilamino) etoxi] -6-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 86 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 503. 6 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- [ (2S) - pirrolidin-2-ilmetoxi] quinolin-2 (1H) -ona 787 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 531 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [2- (2- oxopirrolidin~l-il) etoxi] quinolin-2 (1H) - ona 788 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ílamino] - 624. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- { [ (2S) -1- (4-nitrofenil) pirrolidin-2- il]metoxi}quinolin-2 (1H) -ona 789 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 531. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (1- metilpiperidin-2-il) metoxi] quinolin-2 (1H) - ona 790 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxi-4- 448. 5 { [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] amino}- quinolin-2 (1H) -ona 91 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxi-4- 443. 5 { [2- (metilsulfonil) etil] amino} quinolin- 2 (1H) -ona 92 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6, 7-dimetoxi-4- 527. 6 [ (2-morfolin-4-il-2-piridin-3- iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 93 7- [ (2-aminoetil) amino] -4- [ (3R) -1- 462. 5 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H- bencimidazol-2-il ) -6-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 794 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 581.7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (3- feniltiomorfolin-4-il ) quinolin-2 (1H) -ona 795 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 581. 7 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- (2- feniltiomorfolin-4-il) quinolin-2 (1H) -ona 796 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 587. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- { [2- (fenilsulfonil ) etil] amino } quinolin-2 (1H) - ona 797 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 525. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- { [2- (metilsulfonil) etil] amino } quinolin-2 (1H) - ona 798 7-{ [ (2R) -2-aminopropil] amino}-4- [ (3R) -1- 476. 6 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H- bencimidazol-2-il ) -6-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 799 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 609. 7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-7- [ (2-morfolin-4-il-2-piridin-3- iletil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 800 ácido 3-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 524. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 801 ácido 4-[4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 572.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (1H- imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-il] benzoico 802 ácido 4- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 586.7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2- metil-lH-imidazol-l-il) ~2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 803 ácido 4-[4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 589.7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-7~ piperidin-l-il-1, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 804 ácido 4- [4- t (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 600.7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2- etil-lH-imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 805 ácido 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 586.7 ilamino] -3- (lH-bencirnidazol-2-il) -7- (2- metil-lH-imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 806 ácido 3-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 589.7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-7- piperidin-l-il-1, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 807 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H- 507.1 bencimidazol-2-il] -4- [ (piperidin-3- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 808 ácido 3- [4- [ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 572 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- ( 1H- imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-il] benzoico 809 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- 507. 1 bencimidazol-2-il] -4- [ (piperidin-4- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 810 ácido 3-[4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 586. 7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (2- metil-lH-imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 811 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 493. 0 bencimidazol-2-il] -4- [ (pirrolidin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 812 ácido 3-[4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 589. 7 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-7- piperidin-l-il-1, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 813 4-{ [ (2R) -2-aminobutil] amino } -6-cloro-3- [5- 481. 0 (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 814 4-{ [ (2S) -2-amino-3-metilbutil] amino}-6- 495 0 cloro-3- [5- ( -metilpiperazin-l-il) ~1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 815 4-{ [ (1S) -2-amino-l-benciletil] amino}-6- 543 1 cloro-3- [5- (4-rnetilpiperazin-l-il) -IH- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 816 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 519. 1 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quínolin-2 (1H) -ona 817 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 493. 0 bencimidazol-2-il] -4- (piperidin'-3- ilamino) quinolin-2 ( 1H) -ona 818 6-cloro-4-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3- 481. 0 [5- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona '819 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 480. 0 bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-4- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 820 4-{ [ (1R,2R) -2-aminociclohexil] amino}-3- 408. 9 (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 821 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- [ (3- 438. 9 morfolin-4-ilpropil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 822 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 402 9 [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 823 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- [ (2- 416. 9 piridin-3-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 824 4-{ [ ( IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino } -7- 494. 0 cloro-3- (5-itiorfolín-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona 825 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -7-cloro-3- (5- 494. 0 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 826 7-cloro-4-{ [2- (metilamino) etil] amino }-3- 453. 9 (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 827 7-cloro-3- (5-morfolin-4-íl-lH- 480. 0 bencimidazol-2-il) -4- [ (pirrolidin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 828 4-{ [ (1S) -2-amino-l-benciletil] amino}-7- 530. 0 cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 829 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 466. 0 bencimidazol-2-il) -4- (pirrolidin-3- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 830 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- [ (2- 408. 9 pirrolidin-l-iletil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 831 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- [ (2- 422 9 piperidln-2-iletil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 832 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 408 9 [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 833 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 408. 9 [ (piperidin-4-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 834 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4-{ [ (2- 539. 1 metil-l-piperidin-4-il-lH-bencimidazol-5- il) metil] amino } quinolin-2 ( 1H) -ona 835 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -3- (1H- 408. 9 bencimidazol-2-il) -7-cloroquinolin-2 (1H) -ona 836 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4~ 380. 8 (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 837 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (trifluorometil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 838 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [3- (trifluorometil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 839 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4- 421. 5 isopropilpiperazin-l-il ) -IH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona 840 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 480.0 bencimidazol-2-il) -4-{ [ (2S ) -pirrolidin-2- ilmetil] amino } quinolin-2 (1H) -ona 841 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 480.0 bencimidazol-2-il) -4-{ [ (2R) -pirrolidin-2- ilmetil] amino} quinolin-2 (1H) -ona 842 l-cloro-4- ( { [ (2S) -l-etilpirrolidin-2- 508.0 il]metil}amino) -3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 843 7-cloro-4- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2- 508.0 il]metil}amino) -3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 844 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506.0 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 845 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 494.0 bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-3- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 846 7-cloro-3~ (5-morfolin-4-il-lH- 494.0 bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-4- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 847 4-{ [ (2S) -2-amino-3-metilbutil] amino}-7- 482.0 cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimídazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 848 4-{ [4- (aminometil ) bencil] amino} -7-cloro-3- 516.0 (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 849 4-{ [ (IR) -1- (aminometil) propil] amino}-7- 468.0 cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinclin-2 (1H) -ona 850 7-cloro-4-{ [3- ( 4-metilpiperazin-l- 537.1 il) propil] amino } -3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 851 7-cloro-4-{ [3- ( lH-imidazol-1- 505.0 il) ropil] amino } -3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 852 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 494.0 bencimidazol-2-il ) -4- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 853 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 494.0 bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 854 7-cloro-4-{ [ (2- (dimetilamino) etil] amino}- 468.0 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinoün-2 (1H) -ona 855 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 466.0 bencimidazol-2-il ) -4- [ (3S) -pirrolidin-3- ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 856 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 478.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (4- hidroxifenil) quinolin-2 ( 1H) -ona 857 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 478.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (3- hidroxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 858 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 478.6 3-(lH-bencimidazol-2-il) -6- (2- hidroxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 859 3-(lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4-{ [ (2S)~ 394.9 pirrolidin-2-ilmetil] amino } quinolin-2 ( 1H) - ona 860 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 422.9 ({ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2-il]metil}- amino) quinolin-2 (1H) -ona 861 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 422.9 ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2- il]metil }amino) quinolin-2 (1H) -ona 862 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- [ (3S) - 380.'8 pirrolidin-3-ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 863 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (2S) - 394.9 pirrolidin-2-ilmetil] amino}quinolin-2 (1H) -ona 864 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (2R) - 394.9 pirrolidin-2-ilmetil] amino } quinolin-2 (1H) - ona 865 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 422.9 ( { [ (2S) -l-etilpirrolidin-2- il]metil}amino) quinolin-2 (1H) -ona 866 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 422 .9 ({ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2- iljmetil lamino) quinolin-2 (1H) -ona 867 4-amino-3- [5- ( 1, 4 ' -bipiperidin-1'' - 380 .8 ilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 868 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 550 .5 7-bromo-3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 869 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 495 4 7-bromo-3- ( 6-metoxi-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 870 3-{ [3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxi- 474 5 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-4-il] amino}- biciclo [2.2.1] heptano-2-carboxamida 71 4- [ ( 3-amino-2 , 2-dimetilpropil) amino] -3- 422. 5 (lH-bencimidazol-2-il) -6,7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 72 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [3- 450. 6 (dimetilamino) -2 , 2-dimetilpropil] amino } - 6, 7-dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 873 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-cloro-4- 402.9 [ (piridin-2-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 874 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- [ (2- 416.9 piridin-2-iletil) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 875 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4-{ [2- 368.8 (metilamino) etil] amino} quinolin-2 (1H) -ona 876 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 408.9 [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 877 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-4- 394.9 (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 878 4-amino-3- [5- (1, ' -bipiperidin-1' - 471.6 ilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-ilJ quinolin- 2 (1H) -ona 79 4-amino-3-{ 5- [ (3S) -3- (dimetilnitroril) - 405.5 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 80 4-amino-3- (5-{ 2- [ (dimetilamino) - 419.5 metil] morfolin-4-il } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 81 4- [4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 534.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-metil- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] benzoato de metilo 882 ácido 3-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 520 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-metil- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 883 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 519 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-metil- 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzaraida 884 ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 520. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-metil- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico 885 4-amino-3- { 5- [ (2S) -2- (pirrolidin-1- 429. 5 ilmetil) pirrolidin-l-il] -IH-bencimidazol- 2-il } quinolin-2 (1H) -ona 886 2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 449. 5 dihidroquinolin-3-il ) -N-metil-N- (1- metilpiperidin-4-il) -lH-bencimidazol-6- carboxamica 887 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (1- 390. 5 metilpiperidin-4-il) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 88 4-amino-5- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 402. 5 iloxi) -3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 89 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [ (2-piperidin-l- 421. 5 iletil) amino] -lH-benciitiidazol-2- il} quinolin-2 (1H) -ona 890 4, 6-diamlno-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) - 390 5 lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 891 ácido 2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 339. 3 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-5- carboxilico 892 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 397. 4 il) -N-piridin-3-ll-lH-benclmidazol-5- carboxamida 893 4-amino-3- (5-{ [ ( 3R) -3-hidroxipirrolidin-l- 390. 4 il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 894 N-{ 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) - 432. 5 lH-benclitiidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } acetamida 895 4-amino-5-fluoro-3- ( 6-morfolin-4-il-lH- 380. 4 bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 896 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [2- 396. 9 (dimetilamino) etil] amino}-6-metilquinolin- 2 (1H) -ona 897 4-{ [ (1R,2R) -2-aminociclohexil] amino}-3- (5- 422. 9 cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6- metilquinolin-2 (1H) -ona 898 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 422. 9 4- [ (piperidin-3-ilmetil ) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 899 3- ( 5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 422 9 4- [ (piperidin-4-ilmetil ) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 900 4- [ ( 4-aminociclohexil) amino] -3- (5-cloro-lH- 422. 9 bencimidazol-2-il) -6-metilquinolin-2 (1H) -ona 901 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 382. 9 4-{ [2- (metilamino) etil] amino } quinolln- 2 (1H) -ona 902 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 394. 9 4- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 903 3- ( 5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 422. 9 4- [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 904 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2, 2.2 ] oct-3-ilamino] - 434. 9 3- ( 5-cloro-lH-bencimidazol-2-il ) -6- metilquinolin-2 (IH)-ona 905 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 434. 9 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6- metilquinolin-2 (1H) -ona 906 4-amino-3- (6-{ (2R, 5R) -2- [ (dimetilamino) - 433. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il }-1?- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 907 4-amino-3- ( 5- { [ ( 3R) -3-hidroxipiperidin-l- 404. 4 il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 908 2- ( 4-amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3- 431 5 il) -N- (2-piperidin-l-iletil) -1H- bencimidazol-5-carboxamida 909 4-amino-3- [5- (piperazin-l-ilcarbonil) -IH- 389. 4 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 910 N- { 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) - 474. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -2 , 2-dimetil- propanamida 911 N-{ 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) - 522. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-cxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -3-fenilpropanamida 912 N-{ 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 538. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -2- (benciloxi) - acetamida 913 N- { 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 514. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-cxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -2-tien-2-ilacetamida 914 N-{ 4-amino-3- [6- ( 4-metilplperazin-l-il) - 484. 5 l'H-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -2-furamida 915 2- ( 4~amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 417. 5 il) -N- (2-pirrolidin-l-iletil) -1H- bencimidazol-5-carboxamida 916 (4-{ [2- ( -amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin- 475.5 3-il) -lH-bencimidazol-5-il] carbonil}- piperazin-l-il ) acetato de etilo 917 N-{ 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) - 509.6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidxoqüinolin-6-il }-N' -fenilurea 918 N-{ 4-amino-3- [6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) - 523.6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -N' -bencilurea 919 N-{ 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) - 537.6 lH-benciinidazol-2-11] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -N' - (2-feniletil) urea 920 N-{ 4-amino-3- [6- ( -metilpiperazin-l-il ) - 494.6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il Jbenzamida 921 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 403.5 il) -N-piperidin-3-il-lH-bencimidazol-5- carboxamida 922 2- ( 4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 429.5 il) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] - lH-bencimidazol-6-carboxamida 923 2- ( 4~amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3- 447.6 il) -N- [2- (dietilamino) etil] -N-etil-lH- bencimidazol-5-carboxamida 924 4-amino-3- [6- (pirldin-4-iloxl ) -IH- 370 4 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 925 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [ (4-metilpiperazin- 421. 4 1-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 ( 1H) -ona 926 4-amino~5-fluoro-3- { 6- [ (4- 449. 5 isopropilpiperazin-l-il) carbonil] -IH- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 927 4-amino-3- { 6- [ ( 4-ciclohexilpiperazin-l- 489. 6 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 928 4-amino-6- (ispbutilamino) -3- [6- (4- 446. 6 metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 929 2- ( 4-amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2- 488. 6 dihidroquinolin-3-il) -N-metil-N- (1- metilpirrolidin-3-il) -lH-bencimidazol-6- carboxamida 930 4-amino-6- [ (2-metilbutil) amino] -3- [ 6- (4- 460. 6 itietilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 931 4-amino-6- [ (ciclohexilmetil) amino] -3- [6- 486. 6 (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 932 4-amino-3~ (6-{ [ (3S) -3-metilpiperazin-l- 403.5 il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 933 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 429.5 il) -N- [ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- lH-bencimidazol-6-carboxamida 934 4-amino-3- [6- (1, ' -bipiperidin-1' - 489.6 ilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-il] -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 935 2- ( 4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 435.5 dihidroquinolin-3-il) -N-metil-N- (1- metilpirrolidin-3-il) -lH-bencimidazol-6- carboxamida 936 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (4- 415.5 metoxifenil) tio] quinolín-2 (1H) -ona 937 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (4- 447.5 metoxifenil) sulfonil] quinolin-2 ( 1H) -ona 938 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (2- 415.5 metoxifenil) tio] quinolin-2 (1H) -ona 939 N-(4-{ [2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 426.4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-5- il] oxi } fenil) acetamida 940 4-amino-6- (bencilamino) -3- [6- (4- 480.6 metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 941 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 578.7 bencimidazol-2-il] -6-{ [ ( 3-fenoxitien-2- il)metil] amino } quinolin-2 (1H) -ona 942 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 500.6 bencimidazol-2-il] -6-{ [ (3-metiltien-2- il) metil] amino } quinolin-2 ( 1H) -ona 943 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1H- 487.6 bencimidazol-2-il] -6- [ (1, 3-tiazol-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 944 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -IH- 482.6 bencimidazol-2-il] -6- [ (pirazin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 945 4-amino-3- (5- { 2- [ (dimetilamino) metil] -1,4- 433.5 oxazepan-4-il } -lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 946 4-amino-3- (5-{2- [ (dimetilamino) metil] -1, 4- 451.5 oxazepan-4-il } -lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 947 6-cloro-4-{ [2- (dimetilamino) -2-piridin-3- 545.1 iletil] amino}-3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 48 6-amino-4- [ ( 3S ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 401.5 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 949 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) - 417.3 4-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}quinolin- 2 (1H) -ona 950 4-{ [ (1R,2R) -2-aminociclohexil] amino}-6- 443. 3 cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 951 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) - 443. 3 4- [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 952 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) - 443. 3 4- [ (piperidin-4-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 953 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -6-cloro~3- (5- 443. 3 cloro-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) - ona 954 6-cloro-3- (5-cloro-lH-benclmidazol-2-il) - 403. 3 4-{ [2- (metilamino) etil] amino } quinolin- 2 (1H) -ona 955 6-cloro-3- (5-cloxo-lH-bencimidazol-2-il) - 415. 3 4- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 956 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) - 443. 3 4- [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 957 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 455.4 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 958 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 455. 4 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 959 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- 473. 6 bencimidazol-2-il] -6-{ [ (2S) -pirrolidin-2- ilmetil] amino } quinolin-2 (1H) -ona 960 4-amino-6-{ [ ( 5-metilisoxazol-3- 485. 6 il) metil] amino } -3- [6- (4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 961 4-amino-3- (5-{ (2S, 5R) -2- [ (dimetilamino) - 433. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il } -1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 962 3- ( 5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) ~4-{ [2- 418. 8 (dimetilamino) etil] amino}-6, 7- difluoxoquinolin-2 (1H) -ona 963 4-{ [ (1R,2R) -2-aminociclo exil] amino}-3- (5- 444. 9 cloro-lH-bencimidazol-2-il ) -6, 7- difluoroquinolin-2 (1H) -ona 964 3- ( 5-cloro-lH-bencimidazol-2-il ) -6, 7- 444. 9 difluoro-4- [ (piperidin-3- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 965 3- ( 5-clorc-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 444 9 difluoro-4- [ (piperidin-4-ilmetil) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 966 4- [ ( -aminociclohexil) amino] -3- (5-cloro- 444 9 lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- difluoroquinolin-2 (1H) -ona 967 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 404. 8 difluoro-4-{ [2- (metilamino) etil] amino}- quinolin-2 (1H) -ona 968 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 416. 8 difluoro-4- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 969 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 444. 9 difluoro-4- [ (piperidin-2-ilmetil) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 970 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 456. 9 3- ( 5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- difluoroquinolin-2 (1H) -ona 71 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 456. 9 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- difluoroquinolin-2 (1H) -ona 72 4-amino-3- ( 6- { [ ( 3R) -3-metilpiperazin-l- 403. 5 il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- 11) quinolin-2 (1H) -ona 973 4-amino-3- (5- { [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l- 390.4 il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 974 4-amino-3- (5- { [4- (2-hidroxietil) piperazin- 433. 5 1-il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 975 4-amino-3- [ 6- ( 4-isopropilplperazin-l-il) - 433. 5 lH-bencimidazol-2-il] -5-metoxiquinolin- 2 (1H) -ona 976 4-amino-3- (5- { 3- [ (dimetilamino) metil] - 403. 5 pirrolidin-l-il } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 977 4-amino-3- (5- { 3- [ (dimetilamino) metil] - 421. 5 pirrolidin-l-il }-lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 978 4-amino-3- (6-{ (2R, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 433. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il }-1?- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 79 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 473. 6 bencimidazol-2-il] -6- (piperidin-4- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 80 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 479. 0 bencimidazol-2-il] -4- [ (3S) -pirrolidin-3- ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 981 4-amino-3-{5- [ (3R) -3- (dimetilamino) - 407.5 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il }-5- fluoroquinolin-2 (lH)-ona 982 4-amino-3-{ 5- [ (3S) -3- (dimetilamino) - 407.5 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 983 4~amino-3- [6- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) - 408.4 lH-bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 984 4-amino-3-{ 6- [ (3-aminopirrolidin-l- 389.4 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 985 (3S, 4R) -4- ( { [2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 505.5 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] carbonil lamino) ~3-metoxipiperidin-l- carboxilato de etilo 86 6-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3S) - 361.4 pirrolidin-3-ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 87 4-amino-3- ( 6- { (2R, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 451.5 metil] -5-metilmorfolin-4-il } -1H~ bencimidazol-2-il ) -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 88 N-{ (3S) -1- [2- (4-amino-2~oxo-l, 2- 417.5 dihidroquinolin~3-il) -lH-bencimidazol-6- il] pixrolidin-3-il } -N-metilacetamida 989 2- ( 4-aminc-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3- 403 5 il) -N-piperidin-4-il-lH-bencimidazol-6- carboxamida 990 2- ( 4-amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3- 431. 5 il) -N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -1H- bencimidazol-6-carboxamida 991 N-{ 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 475. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -N' -isopropilurea 992 N-{ 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 537. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -N' -(3,5- dimetilfenil) urea 993 N-alil-N'-{4-amino-3- [6- (4-metil473. 6 piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -2- oxo-1 , 2-dihidroquinolin-6-il }urea 994 N- { 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 489. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il }-N' - ( terc-butil) urea 995 N-{ 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- 555. 7 bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2-dihidro- quinolin-6-il }-N' - [2- (metiltio) fenil] urea 996 N-{ 4-amino-3- [6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 502. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- di idroquinolin-6-il } heptanamida 997 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- 460.6 bencimidazol-2-il] -6- (neopentilamino) quinolin-2 (1H) -ona 998 N-{ 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 578.5 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -N' -(3,4- diclorofenil) urea 999 N- { 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) - 577.6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -N' - [3- (trifluorometil ) fenil] urea 1000 N-{ -amino-3- [ 6- ( -metilpiperazin-l-il) - 531.7 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -N' -heptilurea 1001 N-{ 4-amino-3- [ 6- ( -metilpiperazin-l-il ) - 553.6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } - ' - (2- etoxifenil) urea 1002 N- { 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 460.6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -2-metilpropanamida 1003 N-{ -amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) - 522.6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } -4-etilbenzamida 1004 N-{ 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) - 519 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il }-4-cianobenzamida 1005 N-{ 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 500 6 bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2-dihidro- qúinolln-6-il } ciclohexanocarboxamida 1006 N-{ 4-amino-3- [6- ( -metilpiperazin-l-il ) - 496. 5 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il }pirazin-2-carboxamida 1007 N-{ 4-amino-3- [ 6- (4-metilpiperazinil) - 537. 6 bencimidazol-2-il] -2-oxo (6- hidroquinolil) }-2- [bencilamino] acetamida 1008 4-amino-6- [metil ( l-metilpiperidin-4- 501. 6 il) amino] -3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1009 4-amino-6- [ ( { 5- [ (dimetilamino) metil] -2- 527. 6 furil }metil) amino] -3- [6- (4-metilpiperazin- l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 1010 4-amino-6-{ [ (2-etil-5-metil-4H-imidazol-4- 512. 6 il)metil] amino}-3- [6- (4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1011 N-{ 4-ainino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) - 460. 6 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il }butanamida 1012 4-amino-3- (5- { [ (2R) -2- (pirrolidin-1- 457.5 ilmetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -1H- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1013 4-amino-3- [5- ( { (2R, 5R) -2- [ (dimetilamino) - 461 .5 metil] -5-metilmorfolin-4-il } carbonil) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1014 4-amino-3- [5- ( { (2S, 5R) -2- [ (dimetilamino) - 461 .5 metil] -5-metilmorfolin-4-il }carbonil) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1015 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (3S) -3- 421 .4 metilpiperazin-l-il] carbonil }-1?- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1016 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [(3R)-3- 421 4 metilpiperazin-l-il] carbonil } -1H- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1017 4-amino~5-fluoro-3- (5-{ [ (2R) -2- 475. 5 .(pirrolidin-l-ilmetil) pirrolidin-l- il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 1018 4-amino-6- (dimetilamino) -3- [5- (4- 418. 5 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1019 4-amino-6- (metilamino) -3- [5- (4- 404. 5 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1020 4-amino-5-fluoro-3- [5-fluoro-6- (4- 411 4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1021 4-amino-3- [6- ( { (2R, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 461. 5 metil] -5-raetilmorfolin-4-il } carbonil ) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1022 4-amino-3- [6- ({ (2S,5S)-2-[ (dimetilamino) - 461. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il } carbonil) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1023 4-amino-3-{ 6- [ (3, 5-dimetilpiperazin-l- 417. 5 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1024 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -1H- 407. 5 bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1025 4-amino-3-[6- ({ (2R,5S)-2-[ (dimetilamino) - 479. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il}carbonil) -1H- bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1026 4-amino-3- [6- ( { (2S, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 479. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il}carbonil) -1H- bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1027 4-amino-3- [5- ( { (2R, 5R) -2- [ (dimetilamino) - 479. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il}carbonil) -1H- bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1028 4-amino-3- [5- ( { (2S, 5R) -2- [ (dimetilamino) - 479 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il}carbonil) -1H- bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinol±n-2 (1H) - ona 1029 N- [3- ( {4-amino-3- [6- ( 4-metilpiperazin-l- 524. 6 il) -lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il } oxí ) fenil] acetamida 1030 4-amino-3-{ 6- [ (4-etilpiperazin-l-il) - 417. 5 carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (1H) -ona 1031 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 363. 4 il) -?,?' -dimetil-lH-bencimidazol-6- carbohidrazida 1032 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 404. 4 il) -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -1H- bencimidazol-6-carboxamida 1033 4-amino-5- [3- (dimetilamino) fenoxi] -3- [6- 510. 6 ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1034 4-amino-5- (4-aminofenoxi) -3- [6- (4- 482. 6 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1035 6-cloro-4-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3- 400. 9 ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 1036 4-{ [ (IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino}-6- 426 9 cloro-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1037 6-cloro~3- ( 6-fluoro-lH-benciniidazol-2-il) - 426. 9 4- [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1038 6-cloro-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 426. 9 4- [ (piperidin-4-ilmetil ) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1039 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -6-cloro-3- ( 6- 426. 9 fluoro-lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 1040 6-cloro-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 386. 8 4-{ [2- (metílamino) etil] amino } quinolin- 2 (1H) -ona 1041 6-cloro-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 398. 8 4- [ (3S) -pirrolídin-3-ilamino] quinolin- 2 (1H) -ona 1042 6-cloro-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 398. 8 4- [ (3R) -pirrolídin-3-ilamino] quinolin- 2 (1H) -ona 1043 6-cloro-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 426. 9 4- [ (piperidin-2-ilmetil ) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1044 4-t (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 438 9 ilamino] -6-cloro-3- ( 6-fluoro-lH- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1045 6-bromo-4-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3- 445 3 (6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 1046 4-{ [ (1R,2R) -2-aminociclohexil] araino}-6- 471. 3 bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 1047 6-bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 471. 3 4- [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1048 6-bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 471. 3 4- [ (piperldin-4-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1049 4- [ ( 4-aminociclohexil) amino] -6-bromo-3- ( 6- 471. 3 fluoro-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona 1050 6-bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 431. 3 4-{ [2- (metilamino) etil] aminojquinolin- 2 (1H) -ona 1051 6-bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 443. 3 4- [ (3S) -pirrolidin-3-ilamino] quinolin- 2 (1H) -ona 1052 6-bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 471.3 4- [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1053 4- [ ( 3S ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 483. 4 6-bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1054 6-bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il) - 443. 3 4- [ (3R) -pirrolidin-3-ilamino] quinolin- 2 (1H) -ona 1055 N- [ 4- ( { -amino-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l- 524. 6 il) ~lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il}oxi) fenil] acetamida 1056 4-amino-3-{ 6- [ (4-etilpiperazin-l-il) - 435. 5 carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1057 (3S, R) -4- ( { [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo- 523. 5 1, 2-dihidroquinolin-3-il) -IH-bencimidazol- 6-il] carbonil } araino) -3-metoxipiperidin-l- carboxilato de etilo 1058 2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-di idro- 447. 5 quinolin-3-il) -N- [ (3R) -1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il] -lH-bencimidazol-6- carboxamida 1059 2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro- 447 5 quinolin-3-il) -N- [ (3S) -1-azabiciclo- [2.2.2]oct-3-il] -lH-bencimidazol-6- carboxamida 1060 4-amino-5-fluoro-3- { 5- [ ( 5-metil-2 , 5- 433 5 diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il ) carbonil] -1H- bencimidazol-2-il } quinolln-2 (1H) -ona 1061 4-amino-3- [5- ( 1 , 4 ' -bipiperidin-l' -il ) -1H- 461. 6 bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1062 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 506. 0 6-cloro-3- (7-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1063 6-cloro-3- (7-morfolin-4-il-lH- 480. 0 bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-4- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1064 6-cloro-3- (7-morfolin-4-il-lH- 466. 0 bencimidazol-2-il) -4- [ (3S) -pirrolidin-3- ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 1065 4-amino-7-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l- 393. 4 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 1066 4-amino-3-{ 6- [ (2, 6-dimetilpiperazin-l- 417. 5 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1067 4-amino-3- (5-{ (2S, 5R) -2- [ (dimetilamino) - 451.5 metil] -5-metilmorfolin-4-il }-lH- bencimidazol-2-il ) -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1068 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 466. 0 bencimidazol-2-il) -4- [ (3S) -pirrolidin-3- ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 1069 4-amino-3- (5-{ (2S, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 451. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il } -IH- bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1070 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 403. 5 [metil ( l-metilpiperidin-4-il) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 1071 4-amino-6- [isobutil (metil) amino] -3- [6- (4- 460. 6 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1072 4-amino-6- [ (ciclohexilmetil) (metil) amino] - 500. 7 3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1073 4 , 6-diamino-3- (6, 7-dimetil-lH- 320. 4 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1074 4-amino-3- (6, 7-dimetil-lH-bencimidazol-2- 334. 4 il) -6- (metilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1075 4-amino-3- (5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2- 334.4 il) -6- (metilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1076 4, 6-diamino-3- (lH-bencimidazol-2- 292. 3 il) quinolin-2 (1H) -ona 1077 4-amino-3- (6, 7-dimetil-lH-bencimidazol-2- 376. 5 il) -6- (isobutilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1078 4-amino-3- (5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2- 376. 5 il) -6- (isobutilamino) quinolin-2 ( 1H) -ona 1079 N-(3-{ [2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 426. 4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] oxi}fenil) acetamida 1080 4-amino-3- [6- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) - 389. 5 lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1081 N- [3- ( { 4-amino-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l- 524. 6 il) -lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il } oxi ) fenil] acetamida 1082 4-amino-3- (6-{ (2R, 5R) -2- [ (dimetilamino) - 451. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il }-1?- bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1083 4-{ [ (IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino}-6- 505. 8 bromo-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1084 6~bromo-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 505.8 bencimidazol-2-il ) -4- [ (piperidin-4- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 1085 4- [ ( 4-aminociclohexil) amino] -6-bromo~3- ( 6- 505.8 cloro-5-fluoro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1086 6-bromo-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 465.7 bencimidazol-2-il ) -4-{ [2- (metilamino) - etil] amino } quinolin-2 (1H) -ona 1087 6~bromo-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 477.7 bencimidazol-2-il) -4- (pirrolidin-3- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1088 6-bromo-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 477.7 bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) -pirrolidin-3- ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 1089 6-bromo-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 505.8 bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 1090 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 517.8 6-bromo-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1091 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 517.8 6-bromo-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1092 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 483 4 6-bromo-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 1093 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 438. 9 6-cloro-3- ( 6-fluoro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1094 4-amino-6- [bis (ciclohexilmetil) amino] -3- 512. 7 (6, 7-dimetil-lH-bencimidazol~2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1095 4-amino-6- [bis (ciclohexilmetil) amino] -3- 512. 7 (5, 6-dimetil~lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1096 4-amino-5- (metilamino) -3- [6- ( 4- 404. 5 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1097 4-amino-6- [ (ciclohexilmetil ) amino] -3- (6,7- 416. 5 dimetil-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona 1098 4-amino-6- [ (ciclohexilmetil) amino] -3- (5, 6- 416. 5 dimetil-lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 1099 4-amino-6, 7-difluoro-3- [5- (4- 411. 4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1100 4-amino-5-fluoro-3- [6- (2-metilpiperazin-l- 393 4 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 1101 4-amino-7-fluoro-3- { 6- [ (4- 449. 5 isopropilpiperazin-l-il) carbonil] -1H- bencimldazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1102 4-amino-3- [6- (2 , 4-dimetilpiperazin-l-il) - 407. 5 lH-bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 1103 2- (4-amino-7-fluoro-2-oxo-l, 2- 449. 5 dihidroquinolin-3-il) -N-metil-N- (1- metilpipexidin-4-il) -lH-bencimidazol-5- carboxamida 1104 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) - 415. 3 4- [ ( 3S ) -pirrolidin-3-ilamino] quinolin- 2 (1H) -ona 1105 4-amino-7-fluoro-3- (5-{ [ (2R) -2- 475. 5 (pirrolidin-l-ilmetil) pirrolidin-1- 11] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1106 4-amino-3-{ 6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1- 419. 5 il] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) - ona 1107 4-amino-3- [5- (metilamino) -lH-bencimidazol- 306. 3 2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1108 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H- 493 0 bencimidazol-2-il] -4-{ [ (3S) -1-metil- pirrolidin-3-il] amino} quinolin-2 (1H) -ona 1109 6-cloro-3~ (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) - 429. 3 4-{ [ (3S) -l-metilpirrolidin-3-il] amino}- quinolin-2 (1H) -ona 1110 3- (lH-bencimidazol-2-il) ~6-cloro-4-{ [ (3S) - 394. 9 l-metilpirrolidin-3-il] amino }quinolin- 2 (1H) -ona 1111 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-4- [ (1- 408. 9 metilpiperidin-4-il) amino] quinolin-2 (1H) - ona 1112 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) - 443. 3 4- [ (l-metilpiperidin-4-il) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1113 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H- 507. 1 bencimidazol-2-il] -4- [ ( l-metilpiperidin-4- il) amino] quinolin-2 (1H) -ona 1114 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- 521. 1 bencimidazol-2-il] -4- { [ ( 1-metilpiperidin- 2-il) metil] amino }quinolin-2 (1H) -ona 1115 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 547. 1 6-cloro-3-{ 5- [metil (l-metilpiperidin-4- il) amino] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (1H) -ona 1116 6-cloro-3-{ 5- [metil (l-metilpiperidin-4- 521 1 il) amino] -lH-bencimidazol-2-il } -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1117 6-cloro-3-{ 5- [metil (l-metilpiperidin-4- 507 1 il) amino] -lH-bencimidazol-2-il } -4- [ (3S) - pirrolidin-3-ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 1118 4-{ [ (2R) -2-aminobutil] amino}-6-cloro-3-{5- 509. 1 [metil ( l-metilpiperidin-4-il) amino] -1H- bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona 1119 4-amino-3-{ 6- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l- 389. 5 il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) - ona' 1120 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- 400. 5 bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carbonitrilo 1121 ácido 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l- 419. 5 il) -lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carboxílico 1122 4-amino-5-fluoro-3-{ 5- [ (8aS) - 419. 5 hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 ( 1H) -il] - lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1123 4-amino-3-{ 6- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l- 407. 5 il] -lH-bencimidazol-2-il }-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1124 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 533.1 6-cloro-3-{ 6- [ (3R) -3- (dimetilamino) - pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1125 6-cloro-3-{ 6- [ (3R) -3- (dimetilamino) - 507.1 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il }-4- (piperidin-4-ilamino) uinolin-2 (1H) -ona 1126 6-cloro-3-{ 6- [ ( 3R) -3- (dimetilamino) - 493.0 pirróladin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } -4- [ (3S) -pirrolidin-3-ilamino] quinolin-2 (1H) - ona 1127 4-{ [ (2R) -2-aminobutil] amino } -6-cloro-3- { 6- 495.0 [ ( 3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 1128 6-cloro-3-{ 6- [ (3R) -3- (dimetilamino) - 507.1 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } -4- { [ ( 3S ) -l-metilpirrolidin-3-il] amino } - quinolin-2 (1H) -ona 1129 6-cloro-3-{ 6- [ (3R) -3- (dimetilamino) - 521.1 pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il }-4- [ ( l-metilpiperidin-4-il ) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1130 4-amino-7- (metilamino) -3- [ 6- (4- 404.5 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1131 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6~cloro-4- [ (2- 502.0 morfolin-4-il-2-piridin-3-iletil ) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 1132 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6~cloro-4-{ [2- 460. 0 (dimetilamino) -2-piridin-3-iletil] amino}- quinolin-2 (1H) -ona 1133 4-[ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] - 547. 1 6-cloro-3- ( 6- { 3- [ (dimetilamino) metil] - pirrolidin-l-il } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 1134 6-cloro-3- ( 6- { 3- [ (dimetilamino) metil] - 521. 1 pirrolidin-l-il } -lH-bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1135 6-cloro-3- ( 6- { 3- [ (dimetilamino) metil] - 507. 1 pirrolidin-l-il } -lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3S) -pirrolidin-3-ilamino] quinolin-2 (1H) - ona 1136 4-{ [ (2R) -2-aminobutil] amino } -6-cloro-3- (6- 509. 1 { 3- [ (dimetilamino) metil] pirrolidin-l-il } - lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1137 6-cloro-3- ( 6- { 3- [ (dimetilamino) metil] - 521. 1 pirrolidin-l-il } -lH-bencimidazol-2-il) -4- { [ (3S) -l-metilpirrolidin-3- il] amino } quinolin-2 (1H) -ona 1138 6-cloro-3- ( 6- { 3- [ (dimetilamino) - 535.1 metil] pirrolidin-l-il } -lH-bencimidazol-2- il) -4- [ ( l-metilpiperidin-4-il) amino] - quinolin-2 (1H) -ona 1139 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (3S) - 408.9 piperidin-3-ilmetil] amino } quinolin-2 (1H) - ona 1140 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (3R) - 408.9 piperidin-3-ilmetil] amino } quinolin-2 ( 1H) - ona 1141 N- (3-{ [4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -2- 426.4 oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il] oxi} fenil) - acetamida 1142 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 533.1 6-cloro-3-{ 6- [3- (dimetilamino) pirrolidin- l-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) - ona 1143 6-cloro-3-{ 6- [3- (dimetilamino) pirrolidin- 507.1 l-il] -lH-bencimidazol-2-il } -4- (piperidin- 4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1144 4- { [ (2R) -2-aminobutil] amino } -6-cloro-3-{ 6- 495.0 [3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1145 6-cloro-3-{ 6- [3- (dimetilamino) pirrolidin- 521 1 1-il] -lH-bencimidazol-2-il}-4- [ (1- metilpiperidin-4-il) amino] quinolin-2 (1H) - ona 1146 4-amino-7- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) - 475. 6 amino] -3- [6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1147 4-amino-5-fluoro-3- [6- (1, 4-oxazepan-4- 422. 4 ilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 1148 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 433. 5 bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo 1149 4-amino-N-bencil-3- [5- (4-metilpiperazin-l- 508. 6 il) -lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carboxamida 1150 4-amino-3-{ 6- [4- (2-morfolin-4-iletil) - 474. 6 piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il}quinolin-2 (1H) -ona 1151 4-amino-7-fluoro-3- [ 6- ( 4- 421. 5 isopropilpiperazin-l-il ) -IH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1152 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -IH- 407. 5 bencimidazol-2-il] -7-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1153 4-amino-3-{ 6- [ (2-aminoetil) (metil) amino] - 349.4 lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1154 4-amino-3-{ 6- [ [ (2-etil-4-metil-lH- 428.5 imidazol-5-il) metil] (metil) amino] -1H- bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona 1155 4-amino-3- [6- (hidroximetil) -1H- 307.3 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1156 4-amino-3- ( 6-{metil [ (2R) -pirrolidin-2- 389.5 ilmetil] amino} -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1157 4-arnino-3-{ 6- [ (lH-imidazol-2-ilmetil) - 386.4 (metil) amino] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1158 4-amino-3-{ 6- [ (2-furilmetil) (metil) amino] - 386.4 lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1159 4-amino-3-{ 6- [metil (piperidin-4- 403.5 ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 ( 1H) -ona 1160 4-amino-3-{ 6- [metil (piperidin-3- 403.5 ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 ( 1H) -ona 1161 4-amino-3- (6-{metil [2- (metilamino) etil] - 363.4 amino } -lH-bencimidazol-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona 1162 6~acetil-4-amino-3- [ 6- ( -metilpiperazin-l- 417 5 il) -lH-bencimldazol-2-il] qulnolin-2 (1H) -ona 1163 4-amino-5- [2- (metilamino) fenoxi] -3- [ 6- (4- 496 6 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1164 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (2S) - 408. 9 piperidin-2-ilmetil] amino } quinolin-2 (1H) - ona 1165 4~amino-3- [6- (1, 4-oxazepan-4-il) -1H- 376. 4 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1166 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -1H- 407. 5 bencimidazol-2-il] -6-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1167 6-cloro-3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) - 415. 3 4- [ (3R) -pirrolidin-3-ilamino] quinolin- 2 (1H) -ona 1168 4-amino-6-fluoro-3- [5- ( -metilpiperazin-l- 478. 5 il) -lH-bencimidazol-2-il] -7-morfolin-4- ilquinolin-2 (1H) -ona 1169 4-amino-6-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l- 462. 5 il) -lH-bencimidazol-2-il] -7-pirrolidin-l- ilquinolin-2 (1H) -ona 1170 4-amino-7- (dimetilamino) -6-fluoro-3- [5- (4- 436. 5 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1171 4-amino-6-fluoro-7- (4-metilpiperazin-l- 491.6 il) -3- [5- (4-metilplperazin-l-il) -IH- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1172 4-amino-6-fluoro-7- [ ( 4-metoxibencil ) - 528.6 amino] -3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1173 4-amino-6-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l- 499.6 il ) -lH-bencimidazol-2-il] -7- [ (piridin-4- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 1174 4-amino-7- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) - 493.6 amino] -6-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 1175 4-amino-3- [6- (4-ciclopentilpiperazin-l- 447.5 il ) -lH-bencimidazol-2-il] -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1176 4-amino-6- [1- (metilamino) etil] -3- [6- (4- 432.5 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1177 4-amino-5-fluoro-3- [6- (1, 4-oxazepan-4-il) - 394.4 lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1178 4-amino-3-{ 6- [metil (piridin-3- 397.5 ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 (1H) -ona 1179 4-amino-3- { 6- [ ( { 5- [ (dimetilamino) metil] -2- 443.5 furil Jmetil) (metil) amino] -lH-bencimidazol- 2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1180 4-amino-3- [6- ( 4-oxopiperidin-l-il) -1H- 374 .4 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1181 4-amino-3-{ 6~ [4- ( 4-metilpiperazin-l- 458 .6 il) piperidin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1182 4-amino-3- [6- (4-{ [ (4-bencilmorfolin-2- 564 .7 il) metil] amino}piperidin-l-il) -1H- bencimidazol-2~il] quinolin-2 (1H) -ona 1183 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-4- { [2- 427 3 (dimetilamino) etil] amino } quinolin-2 (1H) - ona 1184 4~{ [ (IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino}-3- 453 4 (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromoquinolin- 2 (1H) -ona 1185 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-4- 453. 4 [ (piperidin-4-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1186 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -3- (1H- 453. 4 bencimidazol-2-il ) -6-bromoquinolin-2 (1H) - ona 1187 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-4-{ [2- 413. 3 (metilamino) etil] amino} quinolin-2 (1H) -ona 1188 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-4- [ (3S) - 425.3 pirrolidin-3-ílamíno] quinolin-2 (1H) -ona 1189 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-4- [ (3R) - 425. 3 pirrolidin-3-ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 1190 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-4- 453. 4 [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1191 4-amino-N- [ (3S ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 527. 6 il] -3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carboxamida 1192 4-amino-N-rtietil-3- [5- (4-metilpiperazin-l- 529. 7 il) -lH-bencimidazol-2-il] -N- (1- metilpiperidin-4-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carboxamida 1193 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 502. 6 bencimidazol-2-il] -2-oxo-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil ) -1, 2- dihidroquinolin-6-carboxamida 1194 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (3R) - 380. 8 pirrolidin-3-ilamino] quinolin-2 ( 1H) -ona 1195 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [ (2R) - 408. 9 piperidin-2-ilmetil] amino}quinolin-2 (1H) - ona 1196 4-amino-3-{ 6- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin- 407.5 1-il] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1197 6-cloro-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 435.3 bencimidazol-2-il) -4-{ [2- (dimetilamino) - etil] amino} quinolin-2 (1H) -ona 1198 4- { [ ( IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino } -6- 461.3 cloro-3- ( 6~cloro-5~fluoro-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1199 6-cloro-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 461.3 bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-4- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 1200 4- [ (4-aminociclohexil) amino] ~6-cloro-3- (6- 461.3 cloro-5-fluoro-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1201 6-cloro-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 421.3 bencimidazol-2-il) -4-{ [2- (metilamino) - etil] amlno}quinolin-2 (1H) -ona 1202 6-cloro-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 433.3 bencimidazol-2-il ) -4- [ (3S) -pirrolidin-3- ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 1203 6-cloro-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- 433.3 bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) ~pirrolidin-3- ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 1204 6-cloro-3- (6-cloro-5-fluoro-lH- 461 3 bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-2- ilmetil) aitiino] quinolin-2 (1H) -ona 1205 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 473. 3 6-cloro-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1206 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 473. 3 6-cloro-3- ( 6-cloro-5-fluoro-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1207 4-amino-6-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l- 393. 4 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1208 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- 306. 3 (metilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1209 4-amino-3- { 6- [ (2S) -2, 4-dimetilpiperazin-l- 407. 5 il] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1210 4-amino-5-fluoro-3-{ 6- [ (2S) -2- 393. 4 metilpiperazin-l-il] -lH-benclmidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1211 4-amino-3-{ 6- [ (2S) -4-isopropil-2- 417. 5 metilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1212 4-amino-5, 7-difluoro-3- [5- (4- 411. 4 raetilplperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1213 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-4- { [ (2S) - 453.4 piperidin-2-ilmetil] amino } quinolin-2 (1H) - ona 1214 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromo-4-{ [ (2R) - 453.4 piperidin-2-ilmetil] amino } quinolin-2 ( 1H) - ona 1215 4-amino-3-{ 6- [metil (1, 3-tiazol-2- 403.5 ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2- il}quinolin-2 (1H) -ona 1216 4-amino-3-{ 6- [ ( l-etilpiperidin-4- 417.5 il) (metil ) amino] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1217 4-amino-3- [6- ( 4-morfolin-4-ilpiperidin-l- 445.5 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 1218 4-amino-3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) - 432.5 lH-bencimidazol-2-il] -5- (metilamlno) quinolin-2 (1H) -ona 1219 4-amino-3-{ 6- [metil (piridin-2- 397.5 ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1220 4-amino-3-{ 6- [ (2S) -2, 4-dimetilpiperazin-l- 389.5 il] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) - ona 1221 4-amino-3-{ 6- [ (2S) -2-metilpiperazin-l-il] - 375.4 lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1222 N- [2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3- 348 .4 il) -lH-bencimidazol-6-il] -N-metilacetamida 1223 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [ (2S) -4-isopropil-2- 435 5 metilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il}quinolin-2 (1H) -ona 1224 4-amino-3- { 6- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l- 389 5 il] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) - ona 1225 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 429. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (dimetilair.ino) quinolin-2 (1H) -ona 1226 4-amino-3-{6-[ (2S) -4-ciclobutil-2- 429. 5 metilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1227 4-amino-5-fluoro-3- [6- (metilamino) -1H- 324. 3 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1128 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- 320. 4 (dimetilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1229 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- { [2- 363. 4 (dimetilamino) etil] amino}quinolin-2 (1H) - ona 1230 4-amino-5-fluoro-3- (5-piperazin-l-il-lH- 379. 4 bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1231 4-amino-3- { 5- [ [2- (dimetilamino) etil] - 395 5 (metil) amino] -lH-bencimidazol-2-il }-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1232 4-amino-5-fluoro-3- { 5- [metil (piperidin-3- 421. 5 ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 ( 1H) -ona 1233 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ [2- 377. 5 (dimetilamino) etil] (metil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona 1234 4-amino-5-fluoro-3- { 5- [ (2R) -4-isopropil-2- 435. 5 metilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 ( 1H) -ona 1235 4-amino-3-{5- [ (2S) -4-etil-2- 421. 5 metilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il }-5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1236 4-amino-3- (5-{ [ (l-etilpirrolidin-2- 421. 5 11) metil] amino}-lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1237 4-amino-3- (5-{ [2- (dimetilamino) -1- 395. 5 metiletil] amino } -lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1238 4-amino-3-{ 5- [ [2- (dimetilamino) -1- 409. 5 metiletil] (metil) amino] -lH-bencimidazol-2- il } -5-fluoroquinolin-2 ( 1H) -ona 1239 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- (1,2- 335.4 dimetilhidrazino) quinolin-2 (1H) -ona 1240 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [4- (2-metoxietil) - 437.5 piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 ( 1H) -ona 1241 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [metil (1- 421.5 metilpiperidin-4-il) amino] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1242 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [3- (4- 450.5 metilpiperazin-l-il) ropil] amino}-lH- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1243 4-amino-5-fluoro-3- (6-{metil [3- (4- 464.6 metilpiperazin-l-il) propil] amino} -1H- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1244 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 366.4 dihidroquinolin-3-il ) -lH-bencimidazol-6- il] -N-metilacetamida 1245 4-amino-6-fluoro-3- (5-{ [ (2R) -2- (pirrolidin- 475.5 1-ilmetil) pirrolidin-l-il] carbonil}-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1246 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- 320.4 (etilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1247 4-amino-3-{ 5- [ (2R) -2, 4-dimetilpiperazin-l- 407.5 il] -lH-bencimidazol-2-il }-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1248 4-amino-5-fluoro-3-{5- [ (2R) -2- 393.4 metilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1249 4-amino-3-{5- [ (2R) -4-ciclobutil-2- 447.5 inetilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1250 4-amino-5- (dimetilamino) -3- [ 6- (4- 446.6 isopropilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1251 4-amino-5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3- 489.6 [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1252 4-amino-5- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) - 503.7 amino] -3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1253 4-amino-5- (etilamino) -3- [6- (4- 446.6 isopropilpiperazin~l-il ) -lH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1254 N- [2- ( 4-amino-2-oxo (3-hidroquinolil) - 391.4 bencimidazol-6-il] -2- (dimetilamino) -N- metilacetamida 1255 4-amino-5-fluoro-3- [6- ( 9-isopropil-l-oxa- 491.6 , 9-diazaespiro [5.5] undec-4-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1256 4-amino-7-fluoro-3- [ 6-fluoro-5- (4- 411.4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1257 4-amino-3- (5-{ (2S, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 469. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il } -6-fluoro-lH- bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1258 4-amino-3~ (5-{ (2S, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 451. 5 metil] -5-metilmorfolin-4-il }-6-fluoro-??- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1259 4-amino-5-metil-3- [5- (4-metilpiperazin-l- 389. 5 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1260 4-amino-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H- 443. 4 bencimidazol-2-il] -5- (trifluorometil ) - quinolin-2 (1H) -ona 1261 4-amino-5-fluoro-3- [6- (2-isopropil-5-oxa- 463. 5 2, 8-diazaespiro [3.5] ???-8-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1262 4-amino-6-fluoro-3- [5- ( 4-isopropil- 421. 5 piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1263 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 464. 5 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N-metil-2- (4-metilpiperazin-l- il ) acetamida 1264 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 451.5 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N-metil-2-morfolin-4-ilacetamida 1265 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo (3- 492. 6 hidroqulnolil ) ) benciniidazol-6-il] -N-metil- 2-morfolin-4-ilacetamida 1266 4-amino-5-fluoro-3- (6-metil-lH- 309. 3 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1267 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -1H- 403. 5 bencimidazol-2-il] -5-metilquinolin-2 (1H) - ona 1268 4-amino-3-{ 6- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] - 389. 5 lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 1269 4-amino-3- [ 6- ( 1 , 4-diazepan-l-il) -IH- 393. 4 bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1270 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-lr 4- 407. 5 diazepan-l-il) -lH-benciinidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1271 3- [ 6- ( -acetilpiperazin-l-il ) -1H- 421. 4 bencimidazol-2-il] -4-amino-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1272 4-amino-3- [6- (4-etil-l, 4-diazepan-l-il) - 421. 5 lH-bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 1273 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-isopropil-l, 4- 435.5 diazepan-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona Ejemplos 1274-1404 Los Ejemplos 1274 a 1404 listados en la Tabla 4 se sintetizaron utilizando los métodos descritos anteriormente, tal como los Métodos 1-24 y aquellos expuestos en los Esquemas de Reacción y otros Ejemplos o se modificaron como es aparente para una persona de experiencia razonable en el campo utilizando materiales comercialmente disponibles.
Tabla 4. Tabla de los Ejemplos 1274-1415 Ejemplo Nombre CL/EM m/z (MH+) 1274 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [ ( 4-metilpiperazin- 407.4 1-il ) metil] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (1H) -ona 1275 N- [2- ( 4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 449.2 di idroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N- (l-metilpiperidin-4-il) acetamida 1276 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 479.3 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol--6- il] -2- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]- N-metilacetamida 1277 N- [2- ( 4-amino-5-fluoro-2-oxc-l, 2- 449. 2 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol--6- il] -N-metil-2-piperidin-l-ilacetamida 1278 N- [2- ( 4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 435. 2 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol- 6- il] -N-metil-2-pirrolidin-l-ilacetamida 1279 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 479. 2 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol- 6- il] -2- [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-1- il] -N-metilacetamida 1280 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 478. 6 dihidroquinolin-3-il) -IH-bencimidazol-6- il] -N~l—metil-N~2— ( 1-metilpiperidin-4- il) glicinamida 1281 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 522. 7 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -2-{ (2R, 5S) -2- [ (dimetilamino)metil] -5- metilmorfolin-4-il } -N-metilacetamida 1282 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 478.6 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N-metil-2- (4-metil-l, 4-diazepan-l- il) acetamida 1283 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 478.6 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -2- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -N- metilacetamida 1284 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [4- (metilsulfonil) - 457.3 piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1285 N- [2- (4~amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 492.2 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N- [3- (4-metilpiperazin-l- il) ropil] acetamida 1286 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [4- 471.1 (metilsulfonil ) piperazin-l-il] metil } -IH- bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona 1287 4-amino-5-fluoro-3- ( 6- { [ (2-metoxietil) - 382.2 amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1288 4-amino-3-{ 6- [ ( 4-ciclohexilpiperazin-l- 475.2 il)metil] -lH-bencimidazol-2-il }-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1289 4-amino-3-{ 6- [ (3, 5-dimetilpiperazin-l- 421.1 il) metil] -lH-bencimidazol-2-il}-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1290 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (2-morfblin-4- 437 2 iletil) amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1291 4-amino-5-fluoro-3-[6-({ [2- (2- 436 3 oxoimidazolidin-l-il) etil] amino}metil) -IH- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1292 4-amino-5-fluoro-3- [6- ( { [3- (IH-imidazol-l- 432. 3 il) propil] amino Jmetil) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1293 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [ (4-pirrolidin-l- 461. 4 ilpiperidin-l-il ) metil] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 ( 1H) -ona 1294 4-amino-3- [6- ( { [ (3R) -l-bencilpirrolidin-3- 483. 3 il] amino }metil ) -lH-bencimidazol-2-il] -5- fluoroquinolln-2 (1H) -ona 1295 4-amino-5-fluoro-3- ( 6- { [ ( 1-metilpiperidin- 421. 5 4-il) amino] metil }-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1296 4-amino-5-fluoro-3- ( 6- { [4- 422. 4 (hidroximetil ) iperidin-l-il] metil } -1H- benciinidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1297 4-amino-5-flúoro-3- [ 6- ( { [2- ( lH-imidazol-4- 418.4 il) etil] amino}metil) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1298 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (2-piridin-4- 429. 4 iletil) amino]metil }-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1299 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (2-piridin-3- 429. 3 iletil ) amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1300 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [metil (2-piridin-2- 443. 3 iletil) amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1301 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (piridin-4- 415. 3 ilmetil) amino]metil }-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1302 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (piridin-3- 415. 4 ilmetil) amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1303 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (piridin-2- 415. 4 ilmetil) amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 1304 4-amino-3- [6- (anilinometil) -1H- 400. 4 bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1305 4~amino-5-fluoro-3- [6- (morfolin-4- 394.4 ilmetil ) -lH-bencimldazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 1306 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 439.4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~2~- (2-metoxietil) -N~l~- metilglicinamida 1307 N- [2- ( 4-amino-5-fluoro-2-oxo~l, 2- 532.5 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -N- metilace amida 1308 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo~l, 2- 478.4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -2- (3, 5-dimetilpiperazin-l-il) -N- metilacetamida 1309 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 494.4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~l—metil-N~2— (2-morfolin-4- iletil) glicinamida 1310 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 493.4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~l~-metil-N~2'— [2- (2-oxoimidazolidin- 1-il) etil] glicinamida 1311 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 489.4 dihidroquinolin-3-il) -IH-bencimidazol--6- il] -N~2 — [3- (lH-imidazol-l-il)propil] - N~l—metilglicinamida 1312 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-lf 2- 518.4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N-metil-2- ( 4-pirrolidin-l-ilpiperidin- 1-il) acetamida 1313 N~i— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 540. 4 dihidroquinolin-3 -il ) -lH-bencimidazol- 6- il] -N~2~- [ (3R) -l-bencilpirrolidin-3-il] - N~l—metilglicinamida 1314 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 479. 4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol- 6- il] -2- [4- (hidroximetil) iperidin-l-il] -N- metilacetamida 1315 N~l~- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 475. 4 dihidroquinolin-3-il) -IH-bencimidazol- 6- il] -N~2~- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -N~1— metilglicinamida 1316 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 486. 4 dihidroquinolin-3-il) -IH-bencimidazol- 6- il] -N~l~-metil-N~2— (2-piridin-4- iletil) glicinamida 1317 N~l— [2- (4~amino-5-fluoro-2-oxo-l,2- 486.4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol--6- il] -N~l—metil-N~2 — (2-piridin-3- iletil) glicinamida 1318 N~l~- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 500 4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol--6- il] -N~1~,N~2—dimetil-N~2 — (2-piridin-¦2- iletil) glicinamida 1319 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 472. 4 dihidroquinolin-3-il ) -lH-bencimidazol- 6- il] -N~l—metil-N-2— (piridin-4- ilmetil) glicinamida 1320 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 472. 4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol- 6- ilj -N~l—metil-N~2~- (piridin-3- ilmetil ) glicinamida 1321 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 472. 4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol- 6- il] -N~i—metil-N~2— (piridin-2- ilmetil) glicinamida 1322 N~l~- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-lr 2- 492. 3 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol- 6- il] -N~2— [ (l-etilpirrolidin-3-il) metil ]- N~l--metilglicinamida 1323 N~l— [2- (4-amino~5-fluoro-2-oxo-l, 2- 521.3 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~l—metil-N~2— [3- ( -metilpiperazin- 1-il ) propil] glicinamida 1324 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 464. 2 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~l—metil-N~2—1, 3-tiazol-2- ilglicinamida 1325 N~l~- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2- 492. 4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~l~-metil-N~2'— [2- (1-metilpirrolidin- 3-il) etil] glicinamida 1326 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 478. 3 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~l~-metil-N~2~- (2-pirrolidin-l- iletil) glicinamida 1327 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 452. 4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~l~,N~2~-dimetil-N~2~- [2- (metilamino) etil] glicinamida 1328 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 425. 3 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N~2— (2-hidroxietil) -N~l— metilglicinamida 1329 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 492 4 dihidroqulnolin-3-il ) -lH-bencimidazol--6- il] -N~l—metil-N~2— (2-piperidin-l- iletil) glicinamida 1330 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro~2~oxo-l, 2- 506. 4 dihidroquinolin-3-il) -IH-bencimidazol--6- il] -N~l~-metil-N-~2~- (3-piperidin-l- ilpropil) glicinamida 1331 N~l— [2- (4-amino~5-fluoro-2-oxo-l, 2- 492. 4 dihidroquinolin-3-il) -IH-bencirrtidazol- 6- il] -N~l—metil-N~2— (3-pirrolidin-l- ilpropil) glicinamida 1332 N~l— [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 453. 4 di idroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol- 6- il] -N~2~- (3-metoxipropil ) -N~l— meti1glicinamida 1333 N~l— [2- ( 4-amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2- 465. 4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -?~2~??~2—diisopropil-N~l— metilglicinamida 1334 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 421. 3 dihidroquinolin-3-il) -IH-bencimidazol-6- il] -N-metil-2- (2-metilaziridin-l- il) acetamida 1335 4-amino-3- [6- ( { [ (l-etilpirrolidin-3- 435.4 il)inetil] amino }metil) -lH-bencimidazol-2- il] -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1336 4-amino-5-fluoro-3- [6- ( { [3- (4- 464 .4 metilpiperazin-l-il) propil] amino}metil) - lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1337 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [ (1, 3-tiazol-2- 407 .3 ilamino)metil] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1338 4-amino-5-fluoro-3- [6- ( { [2- (1- 435 .4 metilpirrolidin-3-il) etil] amino Jmetil) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1339 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (2-pirrolidin-l- 421 .4 iletil ) amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1340 4-amino-5-fluoro-3- [6- ( {metil [2- 395 4 (metilamino) etil] amino}metil) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1341 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (2- 368. 3 hidroxletil) amino]metil } -IH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1342 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (2-piperidin-l- 435. 4 iletil ) amino] metil }-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1343 4-amino-5-fluoxo-3~ (6-{ [ (3-piperldin-l- 449.4 ilpropil) amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 1344 4-amino-5-fluoro-3- (6-{ [ (3-pirrolidin-l- 435.4 ilpropil ) amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 1345 4-amino-5-fluoro-3- ( 6-{ [ (3-metoxipropil) - 396.4 amino] metil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1346 N- [2- ( { [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 409.4 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il]metil }amino) etil] acetamida 1347 4-amino-3-{ 6- [ (diisopropilamino) metil] -1H- 408.4 bencimidazol-2-il } -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1348 4-amino-3-{ 6- [ (dimetilamino)metil] -IH- 352.3 bencimidazol-2-il } -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1349 4-amino-3-{ 6- [ (4-etilpiperazin-l- 421.1 il) metil] -lH-bencimidazol-2-il}-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1350 4-amino-5-fluoro-3- { 6- [metil (piperidin-4- 407.2 il) amino] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (1H) -ona 1351 4-amino-5~fluoro-3- [6- (piperazin-1- 493.2 ilmetil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 1352 4-amino-5-fluoro-3- [5- ( 4-pirrolidin-l- 447 .1 ilpiperidin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1353 4-amino-5~fluoro-3- { 5- [ 4- 446 .1 (trifluorometil) piperidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1354 4-amino-5~fluoro-3- { 6- [3- 446 1 (trifluorcmetil) iperidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1355 4-amino-7-fluoro-3-{ 6- [3- 446. 1 (trifluorometil) piperidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1356 4-amino-5-fluoro-3- [5-fluoro-6- (4- 439. 1 isopropilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1357 4-amino-3- [5-fluoro-6- ( - 421. 4 isopropilpiperazin-l-il ) -IH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1358 4-amino-3~ [ 6- ( 4 , 4-difluoropiperidin-l-il) - 414. 1 lH-bencimidazol-2-il] -5-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 1359 4~amino-6-fluoro-3- [5-fluoro-6- (4- 439.2 isopropilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1360 4-amino-3- [5, 7-difluoro-6- (4- 457 .1 isopropilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol- 2-il] -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1361 4-amino-3- [5, 7-difluoro-6- (4- 439 1 isopropilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol- 2-il] qulnolin-2 ( 1H) -ona 1362 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 473 3 bencimidazol-2-il] -5- (2,2,2- trifluoroetoxi ) quinolin-2 (1H) -ona 1363 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 473. 3 bencimidazol-2-il] -6- (2, 2, 2- trifluoroetoxi ) quinolin-2 (1H) -ona 1364 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 473. 3 bencimidazol-2-il] -7- (2 , 2, 2- trifluoroetoxi) quinolin-2 (1H) -ona 1365 4-amino-3-{ 5- [2- (dimetilamino) etoxi] -6- 412. 3 metoxi-lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 ( 1H) -ona 1366 3- [6- (4-acetil-l, 4-diazepan-l-il) -1H- 435. 3 bencimidazol-2-il] -4-amino-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1367 4-amino-5-fluoro-3-{ 6- [ (2-metoxietil) - 382.3 (metil) amino] -lH-bencimidazol-2- il } quinolin-2 ( 1H) -ona 1368 4-amino-6~fluoro-3- [5-fluoro-6- (4- 411 .3 metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1369 4-amino-3-{6-[4- (N, N-dimetilglicil ) -1, 4- 478 .3 diazepan-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1370 4-amino-5-fluoro-3- { 5-fluoro-6- [metil (1- 439 .3 metilpiperidin-4-il ) amino] -1H- bencimldazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1371 4-anxino-3-{ 5- [3- (dimetilamino) propil] -1H- 380 .3 bencimidazol-2-il } -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1372 4-amino-3-{ 5-fluoro-6- [metil (1- 421 .3 metilpiperidin-4-il) amino] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1373 4-amino-5-fluoro-3-{ 6- [4- (2-furoil) - 473 3 piperazin-l-il] -lH-bencimldazol-2- il } quinolin-2 (1H) -ona 1374 4-amino-5-fluoro-3- [5- (3-morfolin-4- 422. 3 ilpropil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 1375 4-amino-3-{ 6- [4- (?,?-dimetilglicil) - 464.3 piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-íl } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1376 2-{4- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l,2- 464 .3 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] piperazin-1-íl } -N, N-dimetilacetamida 1377 3-{ 5- [3- (4-acetilpiperazin-l-il) propil] - 463 .3 lH-benclmidazol-2-il } -4-amino-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1378 4-amino-3-{5- [3- ( 4-etilpiperazin-l- 449 .4 il) propil] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1379 4-amino-3- (6-{ (2R, 5R) -2- [ (dietilamino) - 479 .3 metil] -5-metilmorfolin-4-il } -1H- bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 1380 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -6- 425 1 fluoro-lH-bencimidazol-2-il] -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1381 4-amino-3-{ 6- [ (2R, 5R) -5-metil-2- (pirrolidin- 460. 2 1-ilmetil) morfolin-4-il] -lH-bencimidazol-2- il}-l, 7-naftiridin-2 (iH)-ona 1382 4-amino-3- [5- ( 4-etilpiperazin-l-il) -6- 425. 1 fluoro-lH-bencimidazol-2-il] -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1383 4~amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -6- 408.2 fluoro-lH-bencimidazol-2-il] -1,7- naftiridin-2 (1H) -ona 1384 4~amino-5-fluoro-3- { 6- [ (2R, 5R) -5-met±l-2- 477.2 (pirrolidin-l-ilmetil) morfolin-4-il] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1385 4-amino-8-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazln-l- 393.3 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 1386 4-amino-5-fluoro-3- [6- ( 4~metil-5-oxo-l, - 421.1 diazepan-l-il ) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 1387 4-amino-3- (5-{ (2R, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 452.1 metil] -5-metilmorfolin-4-il } -6-fluoro-lH- bencimidazol-2-il ) -1, 7-naftiridin-2 (1H) - ona 1388 4-amino-5-fluoro-3-{5- [3- (4- 449.2 metilpiperazin-l-il) -3-oxopropil] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona 1389 4-amino-3-{ 5- [3- (4-etilpiperazin-l-ll) -3- 463.2 oxopropil] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoxoquinolin-2 (1H) -ona 1390 { [2- ( -amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 397.1 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] oxi } acetato de etilo 1391 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -1H- 408.3 bencimidazol-2-il] -6-fluoro-1, 7- naftiridin-2 (1H) -ona 1392 4-amino-3- (5-{ (2S,5R)-2-[ (dimetilamino) - 434 .2 metil] -5-metilmorfolin-4-il }-1?- bencimidazol-2-il ) -1, 7-naftiridin-2 (1H) - ona 1393 4, 5-diamino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) - 390 .2 lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1394 N-{ 4-amino~3~ [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) - 468 .1 lH-bencimidazol-2-il] -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il Jmetanosulfonamida 1395 4-amino-5-fluoro-3-{5- [3- (4- 435 .2 metilpiperazin-l-il) propil] -1H- bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona 1396 4-amino-5-fluoro-3- [5- (2-pirrolidin-l- 408 1 iletoxi) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 1397 N- ( { (2R, 5S) -4- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo- 479 2 1, 2-dihidroquinolin~3-il ) -lH-bencimidazol- 5-il] -5-metilmorfolin-2-il }metil ) -N- metilacetamida 1398 4-amino-5-fluoro-3- (5-{ (2S, 5S) -5-metil-2- 437. 2 [ (metilamino) metil]morfolin-4-il } -1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1399 4-amino-3- (5-{ (1E) -3- [bencil (metil) amino] - 454.2 prop-l-enil} -lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1400 4-amino-3- (5-{ 3- [bencil (metil) amino] - 456 .3 propil }-lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1401 4-amino-5-fluoro-3- (5-{ 3- [metil (piperidin- 449 2 4-il) amino] propil }~lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1402 4-amino-5-fluoro-3- (5-{ 3- [ (1- 491. 3 isopropilpiperidín-4-il) (metil) aminoj - propil } -lH-bencimidazol-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona 1403 4-amino-3- (5- { 3- [ (l-etilpiperidin-4- 477. 3 il) (metil) amino] propil } -lH-bencimidazol-2- il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1404 4-amino-5-fluoro-3- [5- (l-metilpiperidin-4- 392. 1 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 1405 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metil~4- 409. 2 oxidopiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1406 N- [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 450. 1 dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6- il] -N, 4-dimetilpiperazin-l-carboxamida 1407 4-amino-3- (5-{2- [ (dimetilamino) metil] - 437.2 morfolin-4-il} -lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1408 4-amino-5-etoxi-3- [6- (4-metilpiperazin-l- 419.3 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 1409 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -6- 467.3 fluoro-lH-bencimidazol-2-il] -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 1410 4-amino-6, 7-dimetoxi~3- [5- (4- 435.3 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 1411 4-amino-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH- 443.3 bencimidazol-2-il] -7- (trifluorometil) - quinolin-2 (1H) -ona 1412 4-amino-3- (5-{ (2R, 5S) -2- [ (dimetilamino) - 511.4 metil] -5-metilmorfolin-4-il }-6-fluoro-lH- bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxiquinolin- 2(lH)-ona 1413 4-amino-3- [5- (4-etil-l, 4-diazepan-l-il ) - 463.3 lH-bencimidazol-2-il] -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 1414 4-amino-3-{ 6- [ (l-etilpiperidin-4- 420.5 il) metil] -lH-bencimidazol-2-il } -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 1415 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 387.4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -1, 7-naftiridin- 2 (1H) -ona Ejemplos 1416-1457 Los Ejemplos 1416 a 1457 listados en la Tabla 5 se sintetizaron utilizando los métodos descritos anteriormente, tal como los Métodos 1-24 y aquellos expuestos en los Esquemas de Reacción y otros Ejemplos o se modificaron como es aparente para una persona de experiencia razonable en el campo utilizando materiales comercialmente disponibles.
Tabla 5. Tabla de los Ejemplos 1416-1457 Ejemplo Nombre CL/EM m/z (MH+) 1416 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- 402.9 [ (piridin-2-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 1417 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 446.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 1418 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 487.6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6-il] benzonitrilo 1419 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 492.6 3- (lH-benciiriidazol-2-il) -6- (3- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 1420 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 492. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 1421 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 492. 6 3- (lH-bencimxdazol-2-il) -6- (4- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 1422 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 475. 6 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- (isobutilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1423 4- [4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 505. 6 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolln-6-il] benzamida 1424 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 434. 5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- metoxiquinolin-2 (1H) -ona 1425 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 530. 7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- piperidin-l-iletil) amino] quinolin-2 ( 1H) - ona 1426 ácido 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 430. 5 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-7-carboxilico 1427 ácido 3-arr.ino-4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo- 587.7 [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol- 2-il) -7- (lH-imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 1428 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 527.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- { [3- (lH-imidazol-l-il) ropil] amino }quinolin- 2 (1H) -ona 1429 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 524.6 3- (lH-bencimidazol~2-il) -6-fluoro-7- [ (2- piridin-3-iletil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona 1430 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 416.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-metoxiquinolin- 2 (1H) -ona 1431 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 488.0 bencimidazol-2-il) -4- [ (piridin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 1432 4-{ [ (1S) -2-amino-l-benciletil] amino}-6- 530.0 cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 1433 4- [ ( l-bencilpiperidin-4-il ) amino] -6-cloro- 570.1 3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 1434 ácido 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 430 5 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-din.i droquinolin-7-carboxilico 1435 4-{ [4- (aminometil) bencil] amino } -6-cloro-3- 529. 1 [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1436 4- [ ( l-bencilpiperidin-4-il ) amino] -6-cloro- 583. 1 3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 1437 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 570. 7 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-metoxi-6- [4- (metilsulfonil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 1438 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (3S) - 380. 8 pirrolidin-3-ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 1439 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 466. 3 6-bromo-3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 1440 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 466. 3 6-bromo-3- (3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 1441 6-bromo-3- (3H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-il) - 440. 3 4- (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 1442 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 423. 4 6, 7-difluoro-3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1443 6, 7-difluoro-3- ( 3H-imidazo [4 , 5-b] piridin- 397.4 2-il ) -4- (piperidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 1444 ácido 4-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 507. 6 ilamino] -3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2- il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 1445 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 531. 6 3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) -6- [2- (trifl orometil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 1446 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 493. 6 3- (3H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-il) -6- (2- metoxifenil) quinolin-2 (1H) -ona 1447 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 448. 5 7- (dimetilamino) -6-fluoro-3- (3H~imidazo- [4, 5-b]piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 1448 5- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -6- 434. 5 (lH-bencimidazol-2-il) -2- (metiltio) irido- [2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona 1449 5- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -6- 404. 4 (lH-bencimidazol-2-il) -2-hidroxipirido- [2, 3-d] irimidin-7 (8H) -ona 1450 5- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 404. 4 6- (lH-bencimidazol-2-il) -2- hidroxipirido [ 2 , 3-d] pirimidin-7 ( 8H) -ona 1451 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 4.05.4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-1, 7- naftiridin-2 (1H) -ona 1452 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] - 405.4 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-l, 7- naftiridin-2 (1H) -ona 1453 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 421.9 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-l, 7- naftiridin-2 (1H) -ona 1454 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4-{ [2- 383.9 (dimetilamino) etil] amino}-l, 7-naftiridin- 2 (1H) -ona 1455 4- { f ( IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino } -3- 409.9 (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-lr 7- naftiridin-2 (1H) -ona 1456 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-4- 409.9 [ (piperidin-3-ilmetil) amino] -1, 7- naftiridin-2 (1H) -ona 1457 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (3S) - 381.8 pirrolidin-3-ilamino] -1, 7-naftiridin- 2 (1H) -ona Síntesis de la 4-amino-5-£luoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona A. Síntesis de la 5- (4-metil-piperazin-l-il) -2-nitroanilina Procedimiento A La 5-cloro-2 -nitroanilina (500 g, 2.898 mol) y la 1-metilpiperazina (871 g, 8.693 mol) se colocaron en un matraz de 2000 mL equipado con un condensador y purgado con N2. El matraz se colocó en un baño de aceite a 100°C y se calentó hasta que la 5-cloro-2-nitroanilina se hizo reaccionar completamente (típicamente durante toda la noche) determinado por medio de la CLAR. Después de que la CLAR confirmó la desaparición de la 5-cloro-2-nitroanilina, la mezcla de reacción se vertió directamente (todavía caliente) en 2500 mL de agua a temperatura ambiente con agitación mecánica. La mezcla resultante se agitó hasta que alcanzó la temperatura ambiente y entonces se filtró. El sólido de color amarillo obtenido de esta manera se adicionó a 1000 mL de agua y se agitó durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró y el sólido resultante se lavó con TBME (500 mL, 2X) y entonces se secó bajo vacio durante una hora utilizando un dique de filtración de caucho. El sólido resultante se transfirió a una bandeja de secado y se secó en un horno al vacio a 50 °C a un peso constante para producir 670 g (97.8%) del compuesto del titulo como un polvo de color amarillo.
Procedimiento B La 5-cloro-2-nitroanilina (308.2 g, 1.79 mol) se adicionó a un matraz de fondo redondo con 4 cuellos de 5000 mL equipado con un agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición y sonda de termómetro. El matraz entonces se purgó con N2. La 1-metilpiperazina (758.1 g, 840 mL, 7.57 mol) y etanol 200 proofMR (508 mL ) se adicionaron al matraz de reacción con agitación. El matraz se purgó nuevamente con N2 y la reacción se mantuvo bajo N2. El matraz se calente en una mantilla de calentamiento a una temperatura interna de 97°C (+/-5°C) y se mantuvo a esa temperatura hasta que se completó la reacción (típicamente alrededor de 40 horas) determinada por medio de la CLAR . Después de que se completó la reacción, el calentamiento se descontinuó y la reacción se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 20°C a 25°C con agitación y la reacción se agitó durante 2 a 3 horas. Los cristales de semilla (0.2.0 g, 0.85 mmol) de la 5- (4-metil-piperazin-l-il ) -2-nitroanilina se adicionaron a la mezcla de reacción a menos que ya hubiera ocurrido la precipitación. Se adicionó agua (2,450 mL) a la mezcla de reacción agitada durante un periodo de aproximadamente una hora mientras que la temperatura interna se mantenía a una temperatura que variaba de aproximadamente 20°C a 30 °C. Después de que se completó la adición de agua, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de 20°C a 30°C. La mezcla resultante entonces se filtró y el matraz y la torta del filtro se lavaron con agua (3 x 2.56 L) . El producto sólido de color amarillo áureo se secó a un peso constante de 416 g (rendimiento del 98.6%) bajo vacío a aproximadamente 50 °C en un horno al vacío.
Procedimiento C La 5-cloro-2 -nitroanilina (401 g, 2.32 mol) se adicionó a un matraz de fondo redondo con 4 cuellos de 12 L equipado con un agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición y sonda de termómetro'. El matraz entonces se purgó con N2. La 1-metilpiperazina (977 g, 1.08 L, 9.75 mol) y etanol 100% (650 mL) se adicionaron al matraz de reacción con agitación. El matraz se purgó nuevamente con N2 y la reacción se mantuvo bajo N2. El matraz se calentó en una mantilla de calentamiento a una temperatura interna de 97 °C ( + /-5°C) y se mantuvo a esa temperatura hasta que se completó la reacción (típicamente alrededor de 40 horas) determinada por medio la CLAR . Después de que se completó la reacción, el calentamiento se descontinuó y la reacción se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 800 C con agitación y se adicionó agua (3.15 L) a la mezcla por vía de un embudo de adición durante el periodo de una hora mientras que la temperatura interna se mantenía a 82°C (+/-3°C) . Después de que se completó la adición de agua, el calentamiento se descontinuó y la mezcla de reacción se dejó enfriar durante un periodo no menor de 4 horas a una temperatura interna de 20-25°C. La mezcla de reacción entonces se agitó durante una hora adicional a una temperatura interna de 20-30°C. La mezcla resultante entonces se filtró y el matraz y la torta del filtro se lavaron con agua (1 x 1 L) , etanol 50% (1 x 1 L) y etanol 95% (1 x 1 L) . El producto sólido de color amarillo áureo se colocó en una batea de secado y se secó a un peso constante de 546 g (rendimiento del 99%) bajo vacio a aproximadamente 50 °C en un horno al vacio.
B. Síntesis del éster etílico del ácido [6-(4-metil- piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -acético Procedimiento A matraz con cuatro cuellos de 5000 mL se equipó con un agitador, termómetro, condensador y entrada/salida de gas. El matraz equipado se cargó con 265.7 g (1.12 mol, 1.0 eq.) de 5 - ( 4 -met il -pipera zin-l-il ) -2 -nitroanilina y 2125 mL de Et OH 200 proofMR. La solución resultante se purgó con N2 durante 15 minutos. Después, se adicionaron 20.0 g de Pd 5%/C (H2O 50% p/p) . La reacción se agitó vigorosamente a 40-50°C (temperatura interna) mientras se burbujeaba H2 a través de la mezcla. La reacción se supervisó cada hora por la desaparición de la 5-(4-metil-pipe a zin- 1- il ) -2 -nit roanilina por medio de la CLAR . El tiempo de reacción típico fue 6 horas. Después de que la totalidad de la 5-(4-metil-piperazin-l-il ) -2-nitroanilina había desaparecido de la reacción, la solución se purgó con 2 durante 15 minutos. Después, se adicionaron 440.0 g (2.25 mol) de clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo como un sólido. La reacción se agitó a 40-50°C (temperatura interna) hasta que se completó la reacción. La reacción se supervisó al seguir la desaparición del compuesto de diamino por medio de la CLAR. El tiempo de reacción típico fue 1-2 horas. Después de que se completó la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla del materia1 filtrante Celite R. El material filtrante Celite se lavó con EtOH puro (2 x 250 mL) y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida proporcionando un aceite espeso de color café/anaranjado. El aceite resultante se tomó en 850 mL de una solución de HC1 0.37%. Entonces es adicionó en una porción el NaOH sólido (25 g) y se formó un producto precipitado. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y entonces se filtró. El sólido se lavó con H20 (2 x 400 mL) y se secó a 50°C en un horno al vacio proporcionando 251.7 g (74.1%) del éster etílico del ácido [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -lH-benzoimidazol-2-il] -acético como un polvo de color amarillo pálido.
Procedimiento B Un matraz con cuatro cuellos con encamisado de 5000 mL se equipó con un agitador mecánico, condensador, sonda de temperatura, entrada de gas y borboteador de aceite. El matraz equipado se cargó con 300 g (1.27 mol) de la 5 - ( 4 -metil-piperazin-l-il ) -2-nitroanilina y 2400 mL de EtOH 200 proofMR (la reacción puede ser y ha sido conducida con etanol 95% y no es necesario utilizar etanol 200 proofMR para esta reacción) . La solución resultante se agitó y se purgó con N2 durante 15 minutos. Después, se adicionaron 22.7 g de Pd 5%/C (H20 50% p/p) al matraz de reacción. El recipiente de reacción se purgó con N2 durante 15 minutos. Después de la purga con N2 , el recipiente de reacción se purgó con H2 al mantener un flujo lento, pero constante, de H2 a través del matraz. La reacción se agitó a 45-55°C (temperatura interna) mientras que se burbujeaba H2 a través de la mezcla hasta que la' 5- ( 4-metil-piperazin-l-il) -2-nitroanilina se consumió completamente como se determinó por medio de la CLAR. El tiempo de reacción típico fue 6 horas . Después de que la totalidad de la 5- (4-metil-piperazin-l-il ) -2-nitroanilina había desaparecido de la reacción, la solución se purgó con N2 durante 15 minutos. El producto intermedio de diamina es sensible al aire de manera que se tuvo cuidado de evitar la exposición al aire. Se adicionaron 500 g (2.56 mol) de clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo a la mezcla de reacción durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. La reacción se agitó a 45-55°C (temperatura interna) bajo N2 hasta que la diamina se consumió completamente como se determinó por medio de la CLAR. El tiempo de reacción típico fue aproximadamente 2 horas. Después de que se completó la reacción, la reacción se filtró mientras se calentaba a través de una almohadilla de CeliteMR. El matraz de reacción y el CeliteMR entonces se lavaron con EtOH 200 proofMR (3 x 285 mL) . Los productos filtrados se combinaron en un matraz de 5000 mL y se removieron aproximadamente 3300 mL de etanol bajo vacio para producir un aceite de color anaranjado. Se adicionó agua (530 mL) y luego HC1 1M (350 mL) al aceite resultante y la mezcla resultante se agitó. La solución resultante se agitó vigorosamente mientras se adicionaba NaOH 30% (200 mL ) durante un periodo de aproximadamente 20 minutos manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 25-30°C mientras el pH se llevaba a entre 9 y 10. La suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 4 horas mientras se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 20-25°C. La mezcla resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con H20 (3 x 300 mL) . El sólido recolectado se secó a un peso constante a 50°C bajo vacio en un horno ' al vacio proporcionando 345.9 g (90.1%) del éster etílico del ácido [ 6- ( -metil-piperazin-l-il ) -lH-benzoimidazol-2-il ] acético como un polvo de color amarillo pálido. En un procedimiento de elaboración alternativo, los productos filtrados se combinaron y el etanol se removió bajo vacío hasta que se había removido al menos aproximadamente 90%. Entonces se adicionó agua a un pH neutro al aceite resultante y la solución se enfrió a aproximadamente 0°C. Entonces se adicionó lentamente una solución de NaOH 20% acuosa con agitación rápida para llevar el pH hasta 9.2 (leido con un medidor de pH) . La mezcla resultante entonces se filtró y se secó como se describiera anteriormente. El procedimiento de elaboración alternativo proporcionó un producto de color canela claro a color amarillo claro en rendimientos tal altos como 97%.
Método para Reducir el Contenido de Agua del éster etílico del ácido [ 6 - ( 4 -metil-piperazin- 1 -il ) - 1H-benzoimidazol-2 - il ] -acético El éster etílico del ácido [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-il) -1H -bencimi da z ol-2-il ] -acético (120.7 gramos) que se había elaborado y secado previamente a un contenido de agua de aproximadamente 8-9% de H20 se colocó en un matraz de fondo redondo de 2000 mL y se disolvió en etanol puro (500 mL ) . La solución de color ámbar se concentró a un aceite espeso utilizando un evaporador giratorio con calentamiento hasta que se removió todo el solvente. El procedimiento se repitió dos veces más . El aceite espeso obtenido de esta manera se dejó en el matraz y se colocó en un horno al vacío calentado a 50 °C durante toda la noche. Los resultados del análisis Karl Fisher indicaron un contenido de agua de 5.25%. El contenido de agua disminuido que se obtuvo por medio de este método proporcionó rendimientos incrementados en el procedimiento del siguiente ejemplo. Se pueden utilizar otros solventes tales como tolueno y THF en lugar del etanol para este proceso de secado.
C. Síntesis de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metil piperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2 -ona Procedimiento A El éster etílico del ácido [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] -acético (250 g, 820 mmol) (secado con etanol como se describiera anteriormente) se disolvió en THF (3800 mL) en un matraz de 5000 mL equipado con un condensador, agitador mecánico, sonda de temperatura y purgado con argón. El 2 -amino- 6-f luoro-benzonitrilo (95.3 g, 700 mmol) se adicionó a la solución y la temperatura interna se elevó a 40°C. Cuando todos los sólidos se habían disuelto y la temperatura de la solución había alcanzado 40°C, se adicionó KHMDS sólido (376.2 g, 1890 mmol) durante un periodo de 5 minutos. Cuando se completó la adición de la base de potasio, se obtuvo una solución heterogénea de color amarillo y la temperatura interna se había elevado a 62°C. Después de un periodo de 60 minutos, la temperatura interna disminuyó nuevamente a 40°C y la reacción se determinó que estaba completa por medio de la CL7AR (no estaba presente un material de partida o un producto intermedio no ciclizado) . La mezcla de reacción espesa entonces se enfrió rápidamente al verter en la misma H20 (6000 mL) y al agitar la mezcla resultante hasta que se había alcanzado la temperatura ambiente. La mezcla entonces se filtró y la almohadilla del filtro se lavó con agua (1000 mL 2X) . El sólido de color amarillo brillante se colocó en una bandeja de secado y se secó en un horno al vacío a 50°C durante toda la noche proporcionando 155.3 g (47.9%) de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -1H-quinolin-2- ona deseada .
Procedimiento B Un matraz con 4 cuellos con encamisado de 5000 mi se equipó con un aparato de destilación, sonda de temperatura, entrada de gas de N2, embudo de adición y agitador mecánico. El éster etílico del ácido [6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-bencimida z ol-2 -il]-acético (173.0 g, 570 mm'ol) se cargó en el reactor y el reactor se purgó con 2 durante 15 minutos. El THF seco (2600 mi) entonces se cargó en el matraz con agitación. Después de que todo el sólido se había disuelto, el solvente se removió por medio de la destilación (al vacío o atmosférica (la temperatura más alta ayuda a remover el agua) utilizando calor como fuera necesario. Después de que se habían removido 1000 mL de solvente, la destilación se detuvo y la reacción se purgó con N2. Entonces se adicionaron 1000 mL de THF seco al recipiente de reacción y cuando se había disuelto todo el sólido, la destilación (al vacío ' o atmosférica) se condujo nuevamente hasta que se habían removido otros 1000 mL de solvente. Este proceso de adición de THF seco y remoción del solvente se repitió al menos 4 veces (en la 4a destilación, se removió 60% del solvente en lugar de solo 40% como en las primeras 3 destilaciones) después de lo cual una muestra de 1 mL se removió para el análisis Karl Fischer para determinar el contenido de agua. Si el análisis mostraba que la muestra contenia menos de 0.20% de agua, entonces la reacción se continuaba como se describe en el siguiente párrafo. Sin embargo, si el análisis mostraba más de 0.20% de agua, entonces el proceso de secado descrito anteriormente se continuaba hasta que se alcanzara un contenido de agua menor que 0.20%. Después de que se alcanzó un contenido de agua menor que o de aproximadamente 0.20% utilizando el procedimiento descrito en el párrafo previo, el aparato de destilación fue reemplazado por un condensador de reflujo y la reacción se cargó con 2-amino- 6-fluoro-benzonitrilo (66.2 g, 470 mmol) (en algunos procedimientos se utilizó 0.95 equivalente) . La reacción entonces se calentó a una temperatura interna de 38-42°C. Cuando la temperatura interna había alcanzado 38-42°C, la solución de KHMDS (1313 g, 1.32 mol, KHMDS 20% en THF) se adicionó a la reacción por vía del embudo de adición durante un periodo de 5 minutos manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 38-50°C durante la adición.
Cuando se completó la adición de la base de potasio, la reacción se agitó durante 3.5 a 4.5 horas (en algunos ejemplos se agitó durante 30 a 60 minutos y la reacción podía estar completa dentro de ese tiempo) mientras que se mantenía la temperatura interna de 38-42°C. Entonces se removió una muestra de la reacción y se analizó por medio de la CLAR. Si la reacción no estaba completa, se agregaba una solución adicional de KHMDS al matraz durante un periodo de 5 minutos y la reacción se agitaba a 38-42°C durante 45-60 minutos (la cantidad de solución de KHMDS adicionada se determinó por medio de lo siguiente: si la relación de IPC es <3.50, entonces se adicionaron 125 mL; si 10.0 > relación de IPC > 3-50, entonces se adicionaron 56 mL ; si 20.0 > relación de IPC > 10, entonces se adicionaron 30 mL . La relación de IPC es igual al área correspondiente a 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( -me til -pipera zin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il 1 -lH-quinolin-2-ona) dividida por el área correspondiente al producto intermedio no ciclizado) . Una vez que se completó la reacción (relación de IPC >20) , el reactor se enfrió a una temperatura interna de 25-30 °C y se cargó agua (350 mL) en el reactor durante un periodo de 15 minutos mientras que se mantenía la temperatura interna a 25- 35°C (en una alternativa, la reacción se condujo a 40°C y se adicionó agua dentro de 5 minutos. El enfriamiento más rápido reduce la cantidad de impurezas que se forman a través del tiempo) . El condensador de reflujo entonces se reemplazó por un aparato de destilación y el solvente se removió por medio de la destilación (al vacio o atmosférica) utilizando calor como fuera requerido. Después de que se habían removido 1500 mL de solvente, la destilación se descontinuó y la reacción se purgó con N2 · Entonces se adicionó agua (1660 mL ) al matraz de reacción mientras que se mantenía la temperatura interna a 20-30°C. La mezcla de reacción entonces se agitó a 20-30°C durante 30 minutos antes de enfriarla a una temperatura interna de 5-10°C y luego agitarla durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y el matraz y la torta del filtro se lavaron con agua (3 x 650 mL ) . El sólido obtenido de esta manera se secó a un peso constante bajo vacío a 50°C en un horno al vacío para proporcionar 103.9 g (rendimiento del 42.6%) de la 4-amino-5-f luoro-3- [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-il) - lH-bencimida zol-2-il] -lH-quinolin-2 -ona como un polvo de color amarillo.
El éster etílico del ácido [ 6- ( 4 -metil-pipe ra z in- 1 -il ) - lH-bencimida zol-2 -il ] -acét i co (608 g, 2.01 mol) (seco) y el 2-amino-6-fluoro-benzonitrilo (274 g, 2.01 mol) se cargaron en un matraz con 4 cuellos de 12 L asentado sobre una mantilla de calentamiento y equipado con un condensador, agitador mecánico, entrada de gas y sonda de temperatura. El recipiente de reacción se purgó con N2 y se cargó tolueno (7.7 L) en la mezcla de reacción mientras se agitaba. El recipiente de reacción se purgó nuevamente con N2 y se mantuvo bajo N2 · La temperatura interna de la mezcla se elevó hasta que se alcanzó una temperatura de 63°C (+/-3°C) . La temperatura interna de la mezcla se mantuvo a 63°C (+/-3°C) mientras que aproximadamente 2.6 L de tolueno se destilaban del matraz bajo presión reducida (380 +/-10 torr, cabeza de destilación t = 40°C (+/-10°C) (el análisis Karl Fischer se utilizó para supervisar el contenido de agua en la mezcla. Si el contenido de agua era mayor que 0.03%, entonces se adicionaban otros 2.6 L de tolueno y se repetía la destilación. Este proceso se repitió hasta que se alcanzó un contenido de agua menor que 0.03%) . Después de que se alcanzó un contenido de agua menor que 0.03%, se descontinuó el calentamiento y la reacción se enfrió bajo N2 a una temperatura interna de 17-19°C. Entonces se adicionó t-butóxido de potasio en THF (20% en THF; 3.39 kg, 6.04 moles de t-butóxido de potasio) a la reacción bajo N2 a una velocidad tal que la temperatura interna de la reacción se mantuviera abajo de 20°C. Después de que se completó la adición de t-butóxido de potasio, la reacción se agitó a una temperatura interna menor que 20°C durante 30 minutos. La temperatura entonces se elevó a 25°C y la reacción se agitó durante al menos 1 hora. La temperatura entonces se elevó a 30°C y la reacción se agitó durante al menos 30 minutos. La reacción entonces se supervisó para la consumación utilizando la CLAR para supervisar el consumo de los materiales de partida (típicamente en 2-3 horas, ambos materiales de partida se consumieron (menos de 0.5% por % de área de CLAR) ) . Si la reacción no se completaba después de 2 horas, se adicionaban a la vez otros 0.05 equivalentes de t-butóxido de potasio y el proceso se completaba hasta que la CLAR mostraba que la reacción estaba completa. Después de que se completó la reacción, se adicionaron 650 mL de agua a la mezcla de reacción agitada. La reacción entonces se calentó a una temperatura interna de 50 °C y el THF se destiló (aproximadamente 3 L en volumen) bajo presión reducida de la mezcla de reacción. Entonces se adicionó gota a gota agua (2.6 L) a la mezcla de reacción utilizando un embudo de adición. La mezcla entonces se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante al menos una hora. La mezcla entonces se filtró' y la torta del filtro se lavó con agua (1.2 L), con etanol 70% (1.2 L) y con etanol 95% (1.2 L) . El sólido de color amarillo brillante se colocó en una bandeja de secado y se secó en un horno al vacio a 50°C hasta que se obtuvo un peso constante proporcionando 674 g (85.4%) de la 4-amino-5-fluoro-3 - [ 6- ( 4 -meti 1 -pipera zin- 1 - il ) - lH-bencimida zol - 2 -il ] -lH-quinolin-2-ona deseada.
Purificación de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona Un matraz de 4 cuellos de 3000 mL equipado con un condensador, sonda de temperatura, entrada de gas de N2 y agitador mecánico se colocó en una mantilla de calentamiento. El matraz entonces se cargó con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-il) -lH-bencimi dazol -2-il ] -lH-quinolin-2-ona (101.0 g , 0.26 mol) y el sólido de color amarillo se suspendió en etanol 95% (1000 mL) y se agitó. En algunos casos, se utilizó una relación de solventes de 8:1. La suspensión entonces se calentó a reflujo suave (temperatura de aproximadair¡ente 76°C) con agitación durante un periodo de aproximadamente 1 hora. La reacción entonces se agitó durante 45-75 minutos mientras se calentaba a reflujo. En este punto, el calor se removió del matraz y la suspensión se dejó enfriar a una temperatura de 25-30 °C. La suspensión entonces se filtró y la almohadilla del filtro se lavó con agua (2 x 500 mL) . El sólido de color amarillo entonces se colocó en una bandeja de secado y se secó en un horno al vacio a 50°C hasta que se obtuvo un peso constante (típicamente 16 horas) para obtener 97.2 g (96.2%) del producto purificado como un polvo de color amarillo.
D. Preparación de la Sal de Acido Láctico de la 4- amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona Acido D, L-Láctico EtOH, H20 Un matraz con 4 cuellos con encamisado de 3000 mL se equipó con un condensador, sonda de temperatura, entrada de gas de 2 y agitador mecánico. El recipiente de reacción se purgó con 2 durante al menos 15 minutos y entonces se cargó con la 4-amino-5-fluoro-3 - [6- (4-metil-piperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il ] - lH-quinolin-2 -ona (484 g, 1.23 mol) . Una solución de ácido D,L-láctico (243.3 g, 1.72 mol de monómero-véase el siguiente párrafo), agua (339 mL ) y etanol (1211 mL) se preparó y entonces se cargó al matraz de reacción. La agitación se inició a una velocidad intermedia y la reacción se calentó a una temperatura interna de 68-72°C. La temperatura interna de la reacción se mantuvo a 68- 72°C durante 15-45 minutos y entonces se descontinuó el calentamiento. La mezcla resultante se filtró a través de una frita de 10-20 micrones colectando el producto filtrado en un matraz de 12 L. El matraz de 12 L se equipó con una sonda de temperatura interna, condensador de reflujo, embudo de adición, entrada y salida de gas y agitador superior. El producto filtrado entonces se agitó a una velocidad intermedia y se calentó a refluj'o (temperatura interna de aproximadamente 78 °C) . Mientras se mantenía un reflujo suave, se cargó etanol (3,596 mi) al matraz durante un periodo de aproximadamente 20 minutos. El matraz de reacción entonces se enfrió a una temperatura interna que variaba de aproximadamente 64-70°C dentro de 15-25 minutos y esia temperatura se mantuvo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos . El reactor se inspeccionó por la presencia de cristales. Si no hubo cristales, entonces los cristales de la sal de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 -il ] -lH-quinolin-2 -ona (484 mg, 0.1% en mol) se adicionaron al matraz y la reacción se agitó a 64- 70°C durante 30 minutos antes de inspeccionar nuevamente el matraz por la presencia de cristales. Una vez que estuvieron presentes los cristales, la agitación se redujo a una baja velocidad y la reacción se agitó a 64-70°C durante 90 minutos adicionales. La reacción entonces se enfrió a aproximadamente 0°C durante un periodo de aproximadamente 2 horas y la mezcla resultante se filtró a través de un filtro con frita de 25-50 micrones. El reactor se lavó con etanol (484 mL) y se agitó hasta que la temperatura interna era de aproximadamente 0°C. El etanol frío se utilizó para lavar la torta del filtro y este procedimiento se repitió 2 veces más. El sólido recolectado se secó a un peso constante a 50°C bajo vacio en un horno al vacio para producir 510.7 g (85.7%) de la sal de ácido láctico cristalina de color amarillo de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- ( 4-metil -pipera zin-l-il ) -1H-bencimida z ol- 2 -il ] - lH-quinol in-2 -ona . Un dique de filtrado de caucho o las condiciones inertes se utilizaron típicamente durante el proceso de filtración. Mientras que el sólido seco no pareció ser muy higroscópico, la torta del filtro húmeda tiende a recolectar agua y volverse pegajosa. Se tomaron precauciones para evitar la exposición prolongada de la torta del filtro húmeda a la atinó s fera . El ácido láctico comercial contiene generalmente alrededor de 8-12% p/p de agua y contiene dimeros y trímeros además de ácido láctico monomérico. La relación molar del dímero de ácido láctico con respecto al monómero es generalmente alrededor de 1.0:4.7. El ácido láctico de grado comercial se puede utilizar en el proceso descrito en el párrafo anterior ya que la sal de monolactato se precipita prefe iblemente de la mezcla de reacción.
Procedimientos de Ensayo Serina/Treonina Cinasas La actividad de cinasa de varias proteína serina/treonina cinasas se midió al proporcionar ATP y un péptido o proteína adecuados que contenía un residuo de aminoácido de serina o treonina para la fosforilación y al someter a ensayo la transfe encia de la porción de fosfato al residuo de serina o treonina. Las proteínas recombinantes que contenían los dominios de cinasa de las enzimas GSK-3, SK-2, PAR-1, NEK-2 y CHK1 se expresaron en células de insecto Sf9 utilizando un sistema de expresión de Baculovirus (InVitrogen) y se purificaron por medio de la interacción de anticuerpos Glu (construcciones etiquetadas con el epitopo Glu) por medio de la Cromatografía de Iones Metálicos (para las construcciones etiquetadas con His6 (SEC ID NO: 1) . La Cdc2 (construcción de fusión de GST) y la ciclina B fueron co-expresadas en células de insecto Sf9 utilizando un sistema de expresión de Baculovirus. La Cdk2/ciclina A activa, recombinante es comercialment e disponible y se adquirió de Upstate Biotechnology . La enzima Cdc2 purificada que se utilizó en el ensayo era comercialmente disponible y se puede adquirir de New England Bio Labs. Para cada ensayo, los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO y entonces se mezclaron con el amortiguador de reacción de cinasa apropiado más 5-10 nM de ATP etiquetado con 33P gamma. La proteína de cinasa y el substrato peptídico, biotinilado, apropiado se adicionaron para proporcionar un volumen final de 150 µ? . Las reacciones se . incubaron durante 3-4 horas a temperatura ambiente y entonces se detuvieron por la transferencia a una placa de microtítulo blanca revestida con estreptavidina (Thermo Labsystems) que contenía 100 µ? de amortiguador de reacción de detención. El amortiguador de reacción de detención consiste de ATP no etiquetado 50 mM y EDTA 30 mM . Después de 1 hora de incubación, las placas de estreptavidina se lavaron con PBS y se adicionaron 200 µ? de fluido de centelleo Microscint 20MR por pocilio. Las placas se sellaron y se contaron utilizando TopCountMR. La concentración de cada compuesto para 50% de inhibición (IC50) se calculó empleando la regresión no lineal utilizando el programa para el análisis de datos XL FitMR. El amortiguador de reacción contuvo Tris-HCl2 30 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, EDTA 4 mM, beta-glicerofosfato 25 mM, MnCl2 5 mM, BSA/PBS 0.01%, substrato peptidico 0.5 µ? y ATP no etiquetado 1 µ? . La enzima GSK-3 se utilizó a 27 nM, CHK1 a 5 nM, Cdc2 a 1 nM, Cdk2 a 5 nM y Rsk2 a 0.044 unidades/mL. Para el ensayo de GSK-3, se utilizó el péptido de biotina-CREB (Biotina-SGSGKRREILSRRP (pS) YR-NH2 (SEC ID NO : ) ) . Para el ensayo de CH l, se utilizó el péptido de biotina-Cdc25c (Biotina-[AHX] SGSGSGLYRSPSMPENLNRPR [CONH2] (SEC ID NO: 5)). Para los ensayos Cdc2 y Cdk2, se utilizó el péptido de biotina-Hi st ona Hl ( [IcBiotina] GGGGPKTPKKAKKL [CONH2] (SEC ID NO: 6)). En el ensayo de Rsk2, se utilizaron un péptido de biotina-p7 O , MgCl2 15 mM, DTT 1 mM, EDTA 5 mM, péptido inhibidor de P C 2.7 µ? y péptido inhibidor de PKA 2.7 µ? .
Tirosina Cinasas La actividad de cinasa de una variedad de prote na tirosina cinasas se midió al proporcionar ATP y un péptido o proteina apropiados que contenían un residuo de aminoácido de tirosina para la fosforilación y al someter a ensayo la transferencia de la porción de fosfato al residuo de tirosina. Las proteínas recombinantes que correspondían a los dominios citoplásmicos de los receptores de FLT-1 ( VEGFR1 ) , VEGFR2, VEGFR3 , Tie-2, PDGFRa, PDGFR y FGFR1 se expresaron en células de insecto Sf9 utilizando un sistema de expresión de Baculovirus ( InVit roge ) y se pueden purificar por medio de la interacción de anticuerpos Glu (para construcciones etiquetadas con el epítopo Glu) o por medio de la C omatografía de Iones Metálicos (para construcciones etiquetadas con His6 (SEC ID NO: 1) ) . Para cada ensayo, los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO y entonces se mezclaron con un amortiguador de reacción de cinasa apropiado más ATP. La proteína de cinasa y un substrato peptídico, biotinilado, apropiado se adicionaron para proporcionar un volumen final de 50-100 µ?, las reacciones se incubaron durante 1-3 horas a temperatura ambiente y entonces se detuvieron por la adición de 25-50 µ?, de EDTA 45 mM, Hepes 50 mM pH 7.5. La mezcla de reacción detenida (75 µL ) se transfirió a una placa de microtitulo revestida con e s trept a idina (Boehringer Mannhein) y se incubó durante 1 hora. El producto peptidico, fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia de resolución temporal DEL FIAMR (Wallac o PE Biosciences) , utilizando un anticuerpo anti-fosfot irosina etiquetado con Europio PT66 con la modificación que el amortiguador de ensayo DELFIAMR se complementó con MgCl2 1 mM para la dilución del anticuerpo. La fluorescencia de resolución temporal se leyó en un fluorómetro Wallac 1232 DELFIAMR o un lector de señales múltiples PE Víctor IIMR. La concentración de cada compuesto para el 50% de inhibición (IC50) se calculó empleado una regresión no lineal utilizando el programa de análisis de datos XL FitMR. Las cinasas FLT-1, VEGFR2, VEGFR3, FGFR3 , Tie-2 y FGFR1 se sometieron a ensayo en Hepes 50 mM pH 7.0, MgCl2 2 mM, MnCl2 10 mM, Na F , 1 mM, DTT 1 mM, 1 mg/mL de BSA, ATP 2 µ? y un substrato peptidico, biotinilado, correspondiente 0.20-0.50 µ? . Las cinasas FLT-1, VEGFR2 , VEGFR3, Tie-2 y FGFR1 se adicionaron a 0.1 µg/mL, 0.05 µg/?nL o 0.1 µ?/?? , respectivamente. Para el ensayo de la cinasa PDGFR, 120 µg/mL de enzima con las mismas condiciones de amortiguador como antes se utilizaron excepto por el cambio de las concentraciones de ATP y el substrato peptídico a ATP 1.4 µ? y substrato peptidico de biot ina-GGLFDDPS YVNVQNL-NH2 (SEC ID NO: 2) 0.25 µ? . Cada uno de los compuestos anteriores exhibió un valor IC50 menor que 10 µ? con respecto a FLT-1, VEGFR2, VEGFR3 y FGFRl . Las tirosina cinasas recombinant es y activas Fyn y Lck son comercialmente disponibles y se adquirieron de Upstate Biotechnology . Para cada ensayo, los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO y entonces se mezclaron con un amortiguador de reacción de cinasa apropiado más ATP etiquetado con 33P gamma 10 nM . La proteina de cinasa y el substrato peptidico, biotinilado, apropiado se adicionaron para proporcionar un volumen final de 150 µL . Las reacciones se incubaron durante 3-4 horas a temperatura ambiente y entonces se detuvieron por medio de la transferencia a una placa de microtitulo blanca revestida con estreptavidina (Thermo Labsysteras) que contenía 100 µ? de amortiguador de reacción de detención de EDTA 100 raM y ATP no etiquetado 50 µ? . Después de la incubación durante 1 hora, las placas de estrept avidina se lavaron con PBS y se adicionaron 20 µ?! de fluido de centelleo Microscint 20MR por pocilio. Las placas se sellaron y se contaron utilizando TopCountMR. La concentración de cada compuesto para 50% de inhibición (ICso) se calculó empleando una regresión no lineal utilizando el programa de análisis de datos XL FitMR. El amortiguador de reacción de cinasa para Fyn, Lck y c-ABL contuvo Tris-HCl 50 mM pH 7.5, MgC12 15 mM, MnCl2 30 mM, DTT 2 mM, EDTA 2 mM, fosfato de beta-glicerol 25 mM, BSA 0.01%/PBS, 0.5 µ? del substrato peptídico, apropiado (substrato peptidico, biotinilado de Src: biot ina-GGGGKVEKI GEGTYGVVYK-NH2 (SEC ID No: 3) para Fyn y Lck), ATP no etiquetado ?µ? y cinasa 1 nM. La actividad de cinasa de c-Kit y FLT-3 se midió al proporcionar ATP y un péptido o proteína que contenía un residuo de aminoácido de tirosina para la fosforilación y al someter a ensayo la transferencia de la porción de fosfato al residuo de tirosina. Las proteínas recombinantes que corresponden a los dominios citoplásmicos de los receptores de c-Kit y FLT-3 se adquirieron (Proquinase) . Para la prueba, un compuesto ejemplar, por ejemplo la 4~amino-5-fluoro- 3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimida z o 1 -2 - il ] quinolin-2 ( 1H ) - ona , se diluyó en DMSO y entonces se mezcló con el amortiguador de reacción de cinasa descrito posteriormente más ATP. La proteina de cinasa (c-Kit o FLT-3) y el substrato peptidico biotinilado (biotina-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2 (SEC ID NO: 2)) se adicionaron para proporcionar un volumen final de 100 µL . Estas reacciones se incubaron durante 2 horas a emperatura ambiente y entonces se detuvieron por la adición de 50 µL de EDTA 45 mM, HEPES 50 mM, pH 7.5. La mezcla de reacción detenida (75 µL) se transfirió a una placa de microtitulo revestida con e strapti idina (Boehringer Mannheim) y se incubó durante 1 hora. El producto peptidico, fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia de resolución temporal DELPHIAMR (Wallac o PE Biosciences) , utilizando un anticuerpo anti-fos fotirosina etiquetado con Europio, PT66, con la modificación que el amortiguador de ensayo DELFIAMR fue complementado con MgCl2 1 mM para la disolución del anticuerpo. Los valores de fluorescencia de resolución temporal se determinaron en un fluorómetro Wallac 1232 DELF1AMR o un lector de señales múltiples PE Víctor IIMR. La concentración de cada compuesto para 50% de inhibición (IC5o) se calculó empleando la regresión no lineal utilizando el programa de análisis de datos XL FitMR. Las cinasas FLT-3 y c-Kit se sometieron a ensayo en Hepes 50 mM pH 7.5, NaF 1 mM, MgCl2 2 mM, MnCl2 10 mM y 1 mg/mL de BSA, ATP 8 µ? y 1 µ? del substrato peptídico, biotinilado, correspondiente (biotina-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2 (SEC ID NO: 2)) . La concentración de las cinasas FLT-3 y c-Kit se sometieron a ensayo a 2 mM . Cada uno de los compuestos producidos en los Ejemplos se sintetizó y se sometió a ensayo utilizando los procedimientos descritos anteriormente. La mayoría de compuestos ejemplares exhibieron un valor IC50 menor que 10 µ? con respecto a VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, FGFR1, CHK1, Cdc2, GSK-3, NEK-2, Cdk2, Cdk4, MEKl , NEK-2, CHK2, CKls, Raf, Fyn, Lck, Rsk2, PAR-1, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, FLT-3 , PDGFR y PDGFRP . Además, muchos de los compuestos ejemplares exhibieron valores IC5o en el rango de nM y muestran una actividad potente con respecto a VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, FGFR1, FGFR3 , c-Kit, c-ABL, FLT-3, CHK1, Cdc2, GSK-3, NEK-2, Cdk2 , MEKl, NEK-2, CHK2 , Fyn, Lck, Rsk2, PAR-1, PDGFRoc y PDGFRP con los valores IC50 menores que 1 µ? . Los otros ejemplos también exhibieron esta actividad con respecto a VEGFRl , VEGFR2 , VEGFR3 , FGFRl, FGFR3, c-Kit, C-ABL, p60src, FLT-3, CHK1, Cdc2, GSK-3, NEK-2, Cdk2, Cdk4, MER1, NEK-2, CHK2, CKle, Raf, Fyn, Lck, Rsk2, PAR-1, PDGFRct y PDGFRP O se mostrará que exhiben esta actividad. Los compuestos ejemplares también exhibieron actividad de inhibición con respecto a VEGFR2. En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, un enantiómero o diastereómero del compuesto, un enantiómero o diastereómero del tautómero, un enantiómero o un diastereómero de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, un enantiómero o un diasterómero de la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los compuestos, enantiómeros, tautómeros o sales, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los compuestos del titulo de los Ejemplos 51-90, Ejemplos 93-100, Ejemplo 102, Ejemplo 104, Ejemplo 105 y Ejemplos 339-1457. Estas modalidades se dirigen al compuesto especifico, sales, enantiómeros y mezclas de los compuestos del titulo y no están limitadas a los procedimientos utilizados para elaborar estos compuestos, por ejemplo, los procedimientos descritos en los Ejemplos 51-90, 93-100, 102, 104 y 105. En algunas de estas modalidades, la invención proporciona el compuesto, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Ejemplos 51-90, Ejemplos 93-100, Ejemplo 102, Ejemplo 104, Ejemplo 105 y Ejemplos 339-1457. En algunas de estas modalidades el compuesto se selecciona de aquellos nombrados en la Tabla 3, Tabla 4 y Tabla 5. En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de aquellos nombrados en la Tabla 3. En otras modalidades, el compuesto se selecciona de aquellos nombrados en la Tabla 4. En otras modalidades, el compuesto se selecciona de aquellos nombrados en la Tabla 5. La invención proporciona además el uso de estos compuestos en la manufactura de un medicamento o formulación farmacéutica para inhibir la actividad de cinasa de las serina/treonina o tirosina cinasas descritas en este documento; el uso de estos compuestos en la manufactura de un medicamento o formulación farmacéutica para tratar una condición biológica mediada por cualquiera de las serina/treonina o tirosina cinasas descritas en este documento. La invención además proporciona métodos para inhibir cualquiera de las serina/treonina cinasas o tirosina cinasas descritas en este documento utilizando estos compuestos y métodos para tratar condiciones biológicas mediadas por cualquiera de las serina/treonina cinasas o tirosina cinasas descritas en este documento utilizando estos compuestos . En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la FLT-1 (VEGFRl) . El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir el VEGFR2 (KDR (de humano) , Flk-1 (de ratón) ) . El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mi smo .
En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir el VEGFR3 (FLT-4) . El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir el FGFR1. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la NEK-2. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la PDGFRcc y PDGFRp. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir el FGFR3. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la FLT-3. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la fosforilación de FLT-3 o Stat5. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la c-Kit. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la c-ABL. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la p60src. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la FGFR3. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la ErB2. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la Cdk2. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la Cdk4. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la MEKl. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la NE -2. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la CHK2. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la CKls. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la Raf. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Estructura I o IB a un sujeto, tal como un humano, en necesidad del mismo. Como se observa anteriormente, los compuestos ejemplares exhibieron actividad en uno o más ensayos importantes y se descubrirá como exhiben esta actividad. Por esta razón, cada uno de los compuestos ejemplares se prefiere tanto individualmente como siendo miembro de un grupo. Uno, dos o más compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación en formulaciones farmacéuticas, medicamentos y en métodos para tratar a sujetos. Además, cada uno de los grupos í^-R10 de los compuestos ejemplares se prefiere individualmente y como miembro de un grupo. Inhibidores de Moléculas Pequeñas de los Receptores de Tirosina Cinasa del Factor de Crecimiento Involucrados en la Angiogenésis y Proliferación de Células Tumorales Inhibición de Cinasas La 4-amino-5-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona es una bencimidazol-quinolinona disponible oralmente que exhibe una inhibición potente de las ir°sina cinasas receptoras que impulsan la proliferación tanto endotelial como de células tumorales. El efecto inhibitorio de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona sobre nueve tirosina cinasas, FGFR1, FGFR3, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRp, c-Kit, p60src y FLT-3 se determinó utilizando los procedimientos de ensayo descritos anteriormente. Se descubrió que los valores IC50 para estas tirosina cinasas eran menores que 30 nM. El compuesto también exhibe valores IC50 menores que 1 µ?t? contra fyn, p56lck, c-ABL, CHK1, CHK2, PAR-1, ME y RSK2. La 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona no inhibe significantemente las cinasas de la familia EGFR o la cinasa receptora de insulina a estas concentraciones (valores IC50 >2 µ?) . El efecto inhibitorio de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona sobre la fosforilación de FLT-3 en células MV4-11, una linea celular de tumor, se describe a continuación.
Efectos Antiproliferativos en Lineas Celulares La actividad antiproliferativa de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona (Ejemplo 166) se evaluó en 27 diferentes lineas celulares de cáncer y primarias y exhibió valores EC50 menores que 10 µ? en 26 de las 27 lineas celulares. La actividad antiproliferativa del compuesto ejemplar se sometió a prueba al adicionar un compuesto de MTS tetrazolio (disponible de Promega, Madison, Wisconsin) que es bio-reducido por células metabólicamente activas en un producto de formazán coloreado, soluble, el cual se registró al medir la absorbancia a 490 nm con un espectrofotómetro . A fin de determinar los valores EC50 para el compuesto ejemplar en cada una de las lineas celulares, el número apropiado de células se determinó para proporcionar una señal óptima (véase la Tabla 6) y se colocó en 100 µ!? del medio de crecimiento en una placa de 96 pocilios. El compuesto ejemplar diluido en serie en una solución madre de DMSO se adicionó a la placa en 100 ?? del medio de crecimiento típicamente a una concentración inicial de 20 µ? y se incubó durante 72 horas a 37 °C y CO2 5%. La concentración final de DMSO fue 0.5% o menos para cada línea celular (véase la Tabla 6) . Las líneas celulares utilizadas para determinar los valores EC50 de los compuestos ejemplares se listan en la Tabla 6 y fueron de origen humano a menos que se indique de otra manera. Para las líneas celulares HMVEC y TF-1, los valores ECs0 se determinaron como la inhibición de la proliferación mediada por VEGF y SCF (factor de células madre), respectivamente. Después de 72 horas de incubación, se adicionaron 40 µL de solución de TS a los pocilios y la OD se midió después de 3-5 horas a 490 nm. Los valores EC50 se calcularon utilizando la regresión no lineal. El compuesto ejemplar tuvo efectos antiproliferativos con valores EC50 <10 µ? para todas las líneas celulares sometidas a prueba con la excepción de la línea celular U87 G en la cual se calculó que el valor EC50 era aproximadamente 10 µ? para el compuesto ej emplar .
Lineas Celulares y Condiciones Empleadas para Determinar la Actividad Antiproliferati a de los Compuestos Ejemplares Células/pocilio Conc. Final Línea de placas de 96 de DIVISO Incubación Celular Origen* pocilios (%) TS Medio DMEM + FBS 10% + mama de Pen/Estrep + Piruvato de 4T 1 ratón 500 0.5 4-5H Sodio + L-Glut 2 mM RPMI-1640 + FBS Inactivado con Calor 10% + ARH-77 sangre 10,000 0.5 4H L-GIut 2 m + Pen/Estrep EMEM + FBS 10% + L-Glut DU 145 próstata 500 0.5 3-4H 2 mM + Pen/Estrep McCoy's5A con L-Glut 2 mM HCT-116 colon 500 0.5 5H + FBS 10% + Pen/Estrep EGM-2-MV (Biowhittaker H VECd endotelio 2,000 0.5 4H #cc-3202) RPMI-1640 + FBS 10% + L- -562 sangre 5,000 0.2 3H Glut 2 mM + Pen/Estrep EMEM + FBS 10% + L-Glut 2 mM + Vitaminas 2x + NEAA + Piruvato de Sodio + KM12L4a colon 500 0.5 5H Pen/Estrep RPMI-1640 + FBS 10% + L- U812 sangre 10,000 0.2 6H Glut 2 mM + Pen/Estrep RPMI-1640 + FBS 10% + L- MOLT4 sangre 5,000 0.5 4H Glut 2 mM + Pen/Estrep IMDM + FBS 10% + 5 ng/ml de GM-CSF + L-Glut 2 mM MV4-11 sangre 10,000 0.2 6H + Pen/Estrep NCI- IMDM + FBS 10% + L-Glut H209 pulmón 10,000 0.5 5H 2 mM + Pen/Estrep NCI- RPMI-1640 + FBS 10% + L- H526 pulmón 10,000 0.5 5H Glut 2 mM + Pen/Estrep EMEM + FBS 10% + vit 2% 10Ox + L-L-Glut 200 mM 1 % + NaPy100 mM 1% + PC-3P próstata 500 0.5 5H NEAA100x % RPMI- 640 + FBS 10% + HEPES 10 mM + Piruvato RS4;11 sangre 10,000 0.2 6H de Sodio 1 mM + Pen/Estrep McCoy's 5A + FBS 10% + S -OV-3 ovario 2,500 0.5 4H L-Glut 2 mM + Pen/Estrep RPMI-1640 + FBS 10% + BME 0.044 mM + L-Glut 2 mM + Pen/Estrep + 5 ng/ml TF-1 sangre 10,000 0.2 6H GM-CSF RP I-1640 + FBS 10% + L- KU812 sangre 10,000 0.2 6H Glut 2 mM + Pen/Estrep RPMI-1640 + FBS 10% + L- MOLT4 sangre 5,000 0.5 4H Glut 2 mM + Pen/Estrep IMDM + FBS 10% + 5 ng/ml de GM-CSF + L-Glut 2 mM MV4-11 sangre 10,000 0.2 6H + Pen/Estrep NCI- IMDM + FBS 10% + L-Glut H209 pulmón 10,000 0.5 5H 2 mM + Pen/Estrep NCI- RPMI-1640 + FBS 10% + L- H526 pulmón 10,000 0.5 5H Glut 2 mM + Pen/Estrep EMEM + FBS 10% + vit 2% 100x + L-L-Glut 200 mM 1 % + NaPy100 mM 1 % + PC-3P próstata 500 0.5 5H NEAA1 OOx 1 % RPMI-1640 + FBS 10% + HEPES 10 mM + Píruvato RS4;11 sangre 10,000 0.2 6H de Sodio 1 mM + Pen/Estrep McCoy's 5A + FBS 0% + SK-OV-3 ovario 2,500 0.5 4H L-Glut 2 mM + Pen/Estrep RPMI-1640 + FBS 10% + BME 0.044 mM + L-Glut 2 mM + Pen/Estrep + 5 ng/ml TF-1 sangre 10,000 0.2 6H GM-CSF EME + FBS 10% + NEAA + Piruvato de Sodio + U-87MG cerebro 500 0.5 5H Earle's BSS RP I-1640 + FBS 10% + L- HL60 sangre 12,500 0.5 5H Glut 2 mM + Pen/Estrep RP I-1640 + FBS 0% + BME 0.044 mM + L-Glut 2 M-NFS- mM + Pen/Estrep + 67.1 60 sangre 5,000 0.5 4-5H ng/ml de GM-CSF Ham's F10 + L-Glut 2 mM + Suero de Caballo 15% (HS) pituitaria + Suero de Bovino Fetal GH3 de rata 10,000 0.5 4H 2.5% (FBS) DMEM Suero de Caballo 15%, Suero de Bovino Fetal 2.5%, 1 µgím\ de Insulina, HP75 pituitaria 5,000 0.5 4H Pen/Estrep epitelio MEGM (Biowhittaker #CC- H EC mamario 2,000 0.5 4H 3051 ) epitelio de PrEGM (Cambrex PrEC próstata 2,000 0.5 4H #CC3166) MDA- MB435 mama 500 0.5 4H D EM/F12 (1 :1 ) FBS 10% medio Leibovitz's L-15 con L-Glut 2 mM, suero de SW620 colon 500 0.5 4H bovino fetal 10% HT29 colon 5,000 0.5 4H McCoys 5A + FBS 10% *E1 origen fue de humano a menos que se indique de otra manera . Los efectos anti-proliferativos significantes se observaron en células endoteliales y ún subconjunto de lineas celulares de tumor. Se ha identificado que varias lineas celulares de cáncer humano son al menos 10 veces más sensibles a los efectos anti-proliferativos de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona que el resto de las lineas celulares sometidas a prueba. El compuesto inhibió la proliferación mediada por VEGF en HMVEC (células endotelialeg, microvasculares humanas) con un valor IC50 de 25 nM y el compuesto inhibió la KM12L4a, una linea celular de cáncer de colon humano, de una manera dependiente de la dosis con un valor EC50 de 9 nM. La proliferación mediada por SCF (Factor de Células Madre) de las células TF-1 fue inhibido por la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] guinolin-2(lH)-ona indicando que se modula la actividad de c-Kit RTK. El compuesto exhibió actividad antiproliferativa en las células mutantes en FLT-3 y de tipo no cultivado: valores EC50 de 13 nM contra MV4-11 (mutante en FLT-3 ITD) y 510 nM contra RS4 (FLT-3 de tipo no cultivado) . La proliferación de células tumorales reducida se documentó in vivo por medio de la tinción inmunohistoquímica con Ki67. De esta manera, la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencirrddazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona no es un agente citotóxico "no especifico" general, sino que tiene una potente actividad contra muchas lineas celulares de cáncer. Inhibición de la Fosforilación en Ensayos Basados en Células Los estudios con plasma y tumores recolectados de ratones después del tratamiento con la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona se realizaron para evaluar los puntos extremos, farmacodinámicos, potenciales. El análisis de la modulación objetivo en tumores KMl2L4a después del tratamiento con la 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona indicó que la fosforilación de VEGFRl, VEGFR2, PDGFRp y FGFRl fue inhibida de una manera dependiente del tiempo y la dosis. Por ejemplo, las células HMVEC mostraron la inhibición de la fosforilación de VEGFR2 mediada VEGF con un valor IC50 de aproximadamente 0.1 µ . Además, el tratamiento de células endoteliales con la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona inhibió la fosforilación de MAPK y Akt mediada por VEGF. Además, una inhibición dependiente del tiempo y la dosis de la activación de ERK (MAPK) , un objetivo corriente abajo de las tirosina cinasas receptoras, se observó con valores IC50 que variaban de 0.1 a 0.5 µ? en las células KM12L4A. (Las células KM12L4A expresan los PDGFF$ y VEGFR1/2 en sus superficies) . Los efectos inhibidores de la 4-amino-5- fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] guinolin-2 ( 1H) -ona sobre la fosforilación de receptores y la activación de ERK se mantuvieron durante 24 horas después del tratamiento. La fosforilación de ERK1/2 en células MV4-11 fue inhibida por el compuesto ejemplar en valores IC50 de 0.01 0.1 µ? de una manera dependiente de la dosis. La fosforilación de FLT-3 y Stat5 fue inhibida en concentraciones de 0.1 y 0.5 µ? de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona cuando las células MV4-11 fueron tratadas durante 1 hora. Un estudio de respuesta a la dosis del compuesto ejemplar mostró la inhibición completa de la fosforilación de Stat5 en células MV4-11 a 0.1 µ?. Un experimento de eliminación de impulsos en células V4-11 con el compuesto ejemplar mostró la inhibición completa de la fosforilación de Stat5 durante al menos 4 horas y la inhibición parcial a 24 y 44 horas. La fosforilación de FLT-3 en células RS4 fue inhibida a concentraciones de 0.1, 1 y 3 µ del compuesto ejemplar. La actividad significante se observó ln vivo en el modelo de tumor de colon humano HCT116. En los tumores HCT116, la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibió la fosforilación de ERK (MAPK) de una manera dependiente de la dosis y el tiempo y se observaron cambios significantes en los análisis de histología de los tumores. Estas evaluaciones de PK/PD en modelos preclínicos indican que la 4-amino~5-fluoro-3- [5- ( -metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona mostró una inhibición dependiente de la dosis y el tiempo de tanto los receptores objetivo como de la molécula de señalización corriente abajo, ERK (MAPK) . Estos estudios ayudarán en la identificación de los biomarcadores potenciales para soportar la supervisión de la actividad biológica de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en pruebas clínicas. Estudios en Modelos de Tumor In Vivo La dosificación oral, diaria in vivo de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona dio por resultado una actividad antitumoral significante en un amplio rango de modelos de tumor humanos y de murino. Los xenoinjertos tumorales, establecidos de próstata, colon, ovario y células cancerosas derivadas hematológícamente tienen todos sensibilidad demostrada al tratamiento de una manera dependiente de la dosis, con valores ED50 que variaban de 4-65 mg/kg/d. La actividad in vivo varía de la inhibición del crecimiento a regresiones estables de la enfermedad y el tumor. Por ejemplo, el compuesto induce la regresión y la inhibición del crecimiento en xenoinjertos de tumor de colon humano KM12L4a subcutáneos en ratones nu/nu. La FIGURA 1 muestra el volumen de tumor sobre el tiempo en diversas dosis de la 4 -amino-5~f luoro-3- [ 5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 ( 1H) -ona . La dosificación inicio cuando los xenoinj ertos de tumor alcanzaron 125 mm3 . Los resultados muestran una inhibición significante del crecimiento del tumor después de 4 dosis mayores que o iguales a 30 mg/kg y regresiones del tumor a 60 y 100 mg/kg. Los resultados similares se observan en 90-100% de los animales con xenoinjertos de tumor de colon K 12L4a más grandes. El tratamiento comenzó cuando el tamaño del tumor alcanzó 500 y 1000 mm3. Los estudios de concentración en el tejido mostraron que la 4-amino-5-f luoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona fue retenida en el tumor con niveles de hasta 65-300 veces más altos que el plasma a 24 horas después de la dosificación. Además, los estudios de modulación de obj etivos mostraron que la inhibición se mantuvo durante más de 24 horas . El ej emplo 166 también exhibió un valor ED50 de 4 mg/kg/d en un modelo de tumor subcutáneo MV4 -11 (mutante en FLT-3 ITD) en ratones SCID-NOD ( el tratamiento inició cuando el volumen de tumor alcanzó 300 mm3 ; véase la FIGURA 11 ) . Una dosis de 30 mg/kg/d inhibió el crecimiento de los tumores MV4-11 más grandes (>86% para 500 mm3; >80% para un volumen de tumor de 1000 mm3 al comienzo del tratamiento) y dio por resultado varias regresiones completas (véase la FIGURA 12 ) . Se descubrió que las regresiones eran estables después del cese de la dosificación. En aquellos tumores que recurrieron, un segundo ciclo de 30 mg/kg/d del compuesto ejemplar causó nuevamente la regresión parcial, indicando una falta de resistencia adquirida al compuesto. La 4-amino-5-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona también probó ser eficaz en un estudio de metástasis tumoral en el cual las células de tumor de mama de urino 4T1 se implantaron subcutáneamente en ratones BALB/c. El tratamiento comenzó cuando los tumores alcanzaron 150 mm3 y se administraron dosis orales a los ratones diariamente durante 17 días. Los puntos extremos del estudio en 30 días después del implante de las células fueron la inhibición del crecimiento de tumores primarios contra el vehículo y ccnteos macroscópicos de metástasis hepáticas voluminosas. El Ejemplo 166 inhibió el tumor primario hasta 82% e inhibió las metástasis hepáticas por más de 75% en todas las dosis superiores a 10 mg/kg/d. Efectos Antiangiogénicos La 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona se sometió a ensayo en varios ensayos de angiogénesis in vitro que incluían la migración de células endoteliales y la formación de tubos en geles de fibrina (véase las FIGURAS 9A y 9B) así como también en el ensayo de anillos aórticos de rata ex vivo (véase la FIGURA 10) . Esta mostró una inhibición dependiente de la dosis de los puntos extremos del ensayo respectivos en comparación con el control. La 4-amino-5-fluoro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona induce la inhibición dependiente de la dosis de la angiogénesis en el modelo de MatrigelMR in vivo. El MatrigelMR complementado con bFGF se inyectó subcutáneamente en ratones. El compuesto se administró oralmente a los ratones durante 8 días. El tapón de MatrigelMR se removió y se cuantificó en el mismo la concentración de hemoglobina. Como se muestra en la FIGURA 2, se observó una inhibición significante de la neovascularización, con un valor ED5o de 3 mg/kg/día. Además, todas las dosis fueron bien toleradas por los animales en los estudios de 8 dias. Efectos del Programa de DosificacdLón Los estudios del programa de dosificación se hicieron para evaluar la relación del periodo de vida promedio, extendido en el tumor y la actividad biológica prolongada con la eficacia antitumoral. Se observó una actividad significante con varios regímenes de dosificación intermitentes y cíclicos. Por ejemplo, en un régimen de dosificación intermitente, la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona se administró a ratones SCID que tenían xenoinjertos de tumor de próstata humano PC3 subcutáneos. El tratamiento se inició cuando los tumores alcanzaron un tamaño de 150 mm3. La dosificación se realizó a 100 mg/kg oralmente cada día, cada 2 días, cada 3 dias y cada 4 días. Se observó una inhibición del tumor significante y similar en todos los grupos de tratamiento como se muestra en la FIGURA 3. En un experimento de dosificación cíclica, la 4-amino-5-fluoro~3- [5- ( 4-metílpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] guinolin-2 (1H) -ona se administró a ratones nu/nu que tenían xenoinjertos de tumor de colon humano KMl2L4a. El tratamiento se inició cuando los tumores alcanzaron 500 mm3. Las dosis se administraron a 100 o 150 mg/kg en los días 1-5, 18-22 y 26-30. En comparación con el vehículo, se observó una regresión del tumor del 50% o más. A la dosis más alta, los tumores continuaron regresando y luego se estabilizaron durante aproximadamente 10 días. En otro estudio de dosificación, el efecto del compuesto ejemplar se examinó en el modelo de tumor subcutáneo V4-11 humano (mutante en FLT-3 ITD) en ratones SCID-NOD. Los programas de dosificación alternativos (cada 2 días o 7 días con y 7 días sin tratamiento) de 30 mg/kg de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona fueron igualmente potentes (véase la FIGURA 13) . Resultados de la Terapia de Combinación Los estudios de la terapia de combinación se realizaron utilizando los fármacos citotóxicos estándar, irinotecan y 5-FÜ, en el modelo de tumor de colon KMl2L4a. Se observó un aumento de potencia significante de la actividad, con los efectos más dramáticos en las dosis inactivas, bajas de la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol~2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona como se muestra en la FIGURA 5. Un régimen de dosificación cíclico del compuesto a 50 mg/kg en combinación con irinotecan proporcionó excelentes resultados, con 3 regresiones completas y 7 regresiones parciales, como se muestra en la FIGURA 6. También se observaron efectos sinergéticos y más que aditivos con el trastuzumab combinado con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en el modelo de tumor de ovario que sobreexpresa erbB2, SKOV3ipl (véase la FIGURA 7) . Adicionalmente, las respuestas y regresiones de los tumores fueron mejoradas significantemente sobre cada tratamiento con agentes individuales en el modelo de tumor epidermoide A431 cuando la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona se combinó con ZD1839 (Iressa) (véase la FIGURA 8) . Estos datos sugieren que la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2(lH)-ona tiene el potencial para ser una üerapia ampliamente aplicable y efectiva para canceres sólidos y hematologicos. Estudios de Metabolismo y Farmacocinéticos Los estudios de metabolismo y farmacocinéticos se llevaron a cabo sobre la 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona .
El compuesto fue estable en microsomas hepáticos humanos. No demostró un potencial significante para la inhibición de cinco isozimas CYP derivadas de ADNc común (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A ) que tienen valores IC50 mayores que 25 µ? para cada uno. Además, el compuesto exhibe un periodo de vida promedio que es adecuado para la dosificación una vez al dia. De esta manera, el compuesto exhibe propiedades metabólicas y farmacocinéticas favorables. Inhibición del Crecimiento Mediado por CSP-1 por la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona Se mostró que la actividad antiproliferativa de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona inhibe la proliferación mediada por CSF-1 (Factor de Estimulación de Colonias-1) de las células M-NFS-60 (linea celular de mieloblastos de ratón) con un valor EC50 de 300 nM. El ensayo se condujo al colocar 5000 células/pocilio en 50µ de medios de ensayo (medios de crecimiento sin 67.1 ng/ml de GM-CSF: RPMI-1640 + FBS 10% + Mercaptoetanol beta 0.044 m + L-Glut 2 mM + Pen/Estrep) en una placa de 96 pocilios. La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona diluida en serie en una solución madre de DMSO iniciando en 20 µ? se adicionó a la placa en 50 µ-L de los medios de ensayo que contenían CSF-1 para hacer una concentración final de 10 ng/ml y luego se incubó durante 72 horas a 37 °C y CO2 5%. La concentración final de DMSO fue 0.2%. Después de 72 horas de incubación, se adicionaron 100 ? de Cell Titer GloMR (Promega #G755B) a la placa y, después de la agitación y un tiempo de incubación de 10 minutos, se midió la luminisciencia . El valor EC50 se calculó utilizando la regresión no lineal. La autofosforilación de CSFR1 es inhibida por la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol- 2-il] -lH-quinolin-2-ona con concentraciones <1 µ?. El tratamiento de las células M-NFS-60 con la 4-amino-5-fluoro- 3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -1H-quinolin-2-ona y el tratamiento de las células con CSF-1 durante 5 minutos al final del tiempo de incubación, dieron por resultado la inhibición de la fosforilación de tirosina receptora detectada por la inmunoprecipitación de CSFRl y la inmunotransferencia Western con un anticuerpo anti-fosfotirosina. Inhibición de FGFR3 por la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona La translocación t(4;14) que ocurre únicamente en un subconjunto (15-20%) de pacientes con mieloma múltiple (MM) da por resultado la expresión ectópica de la tirosina cinasa receptora (RT ) , FGFR3. La adquisición subsecuente de modulaciones activadoras de FGFR3 en algunos pacientes con MM está asociada con el progreso de la enfermedad y es fuertemente transformante en modelos experimentales.
La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona inhibió la proliferación de células OPM-2 que expresan el FGFR3 constitutivamente activado debido a una mutación de K650E con un valor EC50 de 100 nM. El ensayo se condujo al colocar 8000 células/pocilio en 50 L de medios de ensayo (RPMI-1640+ FBS 10% + Pen/Estrep) en una placa de 96 pocilios. La 4~amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -1H-quinolin-2-ona diluida en serie en una solución madre de DMSO iniciando en 20 µ? se adicionó a la placa en 50 µ? de medios de ensayo y luego se incubó durante 72 horas a 37°C y C02 5%. La concentración final de DMSO fue 0.2%. Después de 72 horas de incubación, se adicionaron 100 µL de Cell Titer Glom (Promega #G755B) a la placa y, después de la agitación y un tiempo de incubación de 10 minutos, se leyó la luminiscencia. El valor EC50 se calculó utilizando la regresión no lineal. El valor EC50 para la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona en la linea celular H929 (I DM + FBS 10% + Pen/Estrep) que expresa el receptor WT FGFR3 fue 0.63 µ?. El valor EC50 se determinó como se describiera anteriormente utilizando los medios de ensayo que contenían 50 ng/ml de aFGF, 10 µg/ml de Heparina y FBS 1%) . El valor EC50 se calculó utilizando la regresión no lineal a partir de la ODs a 490 nm la cual se determinó después de adicionar reactivo de MTS tetrazolio (Promega) durante 4 horas. Se observó una apoptosis significante después de 6 dias de tratamiento de las células ÓPM-2 con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -1H-quinolin-2-ona (>60% de las células fueron positivas en Anexina V utilizando el protocolo y el instrumento de Guava Technologies para la detección de células positivas en Anexina V) . La fosforilación de la ERK del componente de señalización corriente abajo fue inhibida completamente después de la incubación de las células OPM-2 con 0.1 µ? de la 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona. La inmunotransferencia Western se utilizó para mostrar la inhibición de la fosforilación de ERK. Inhibición de C- et por la 4-amino-5~fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-ben imidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona inhibió la c-MET con un valor ICS0 >3 µ?. La actividad de cinasa de c-MET se midió al proporcionar ATP a una concentración final de 25 µ? y 10 nM de la enzima c-MET (Upstate#14-526) en presencia de un substrato biotinilado 1 µ? ( KKSPGEYVNIEFG (SEC ID NO: 8)). El substrato unido a las placas de Streptavidina se detectó con el anticuerpo antifosfotirosina etiquetado con Europio PT66. El substrato peptidico, fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia de resolución temporal DELPHIAMR y el valor IC50 se calculó empleando la regresión no lineal utilizando el programa de análisis de datos XL FitMR. La C-MET se activó constitutivamente en las células KM12L4A las cuales son una de las lineas celulares más sensibles con respecto a la inhibición de la proliferación por la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -IH-quinolin-2-ona (EC50 20 nM) . Esto sugiere que la 4-arrtino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2-ona inhibe ya sea la c-MET imitada o una cinasa en la via de señalización corriente abajo de la c-MET. Actividad In Vitro de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -lH-quinolin-2 (1H) -ona contra Varias RTK Los compuestos de bencimidazolilo de quinolinona substituidos por 4-amino tales como la 4-amino-5~fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona y tautómeros y sales de la misma son inhibidores potentes de varias cinasas tales como VEGFR2 (KDR, Flk-1) , FGFR1 y PDGFRP con valores IC50 que varían de 10-27 nM. Véase la patente norteamericana No. 6,605,617, solicitud de patente norteamericana No. 10/644,055 y solicitud de patente norteamericana No. 10/706,328, cada una de las cuales es incorporada por este acto a manera de referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si fuera expuesta completamente en este documento, para una lista de varias tirosina y serina/Lreonina cinasas para las cuales la 4-amino-5-fluoro-3- [6- ( -metilplperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona ha mostrado actividad y para procedimientos de ensayo. Estas RTK son importantes para el inicio y el mantenimiento del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asi como también la proliferación de tumores. El perfilado sistemático contra las RTK clase III-IV asi como también un subconjunto de RTK de otras clases muestra la inhibición potente de CSF-Rl/c-fms , c-kit, flt3 y FGFR3. El FGFR3 es expresado anormalmente y en algunos casos activado constitutivamente en un subconjunto de pacientes con mieloma múltiple como consecuencia de la translocación t(4;14) (aproximadamente 15-20%) . Los efectos de los compuestos de bencimidazolilo de quinolinona substituidos por 4-amino tales como la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona sobre las lineas celulares de mieloma múltiple con la translocación de t(4;14) fueron investigados con respecto a los efectos sobre la proliferación, ciclo celular, apoptosis y fosforilación de FGFR3 y ERK (cinasa regulada extracelular) . El mieloma múltiple presenta una pérdida ósea perjudicial mediada principalmente por un gran incremento en la producción de IL6 y en la activación concomitante de osteoclastos responsables de la resorción ósea. El M-CSF tiene un papel en el reclutamiento de precursores de osteoclastos y puede promover su supervivencia. La señalización de bloqueo a través de CSF-lR puede proporcionar de esta manera un beneficio adicional a los pacientes con mieloma múltiple. La inhibición de la proliferación mediada por M-CSF de la linea celular mieloide de murino M-NFS-60 se correlacionó con la inhibición de la actividad de cinasa in vitro contra c-fms/CSF-lR. Los compuestos de bencimidazolilo de quinolinona sustituidos por 4-amino tales como la 4-amino-5~fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona y tautómeros y sales de los mismos actúan como inhibidores potentes de las RTK clase III-IV. Los valores IC50 de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona se presentan en la siguiente tabla. Tabla 7. Actividad de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-mefcilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona contra Varias RTK RTK IC50 (µ??) FLT3 0.001 c-KIT 0.002 CSFR1/c-fms 0.036 FGFR1 0.008 FGFR3 0.009 VEGFR1/FK1 0.01 VEGFR2/Flk1 0.013 VEGFR3/FIÍ4 0.008 PDGFRß 0.027 PDGFRa 0.21 EGFR1 2 c-MET >3 EphA2 4 TIE2 4 IGFR1 >10 HER2 >10 Los ensayos de RTK in vitro utilizados para preparar la tabla anterior se condujeron en presencia de una concentración de ATP que estuvo dentro de tres veces o a Km de las enzimas utilizadas (para enzimas donde el valor Km estuvo disponible) . El substrato peptidico, fosfosrilado se detectó con un anticuerpo anti-fosfotirosina etiquetado con europio (PT66) . El europio entonces se detectó utilizando la fluorescencia de resolución temporal. Para algunos ensayos, la ?-?33 ATP se incubó con la enzima y la radioactividad del substrato peptidico, fosforilado se cuantificó en presencia de varias concentraciones de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona y se utilizó para calcular el valor IC50. La FIGURA 14 muestra que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibe la proliferación de lineas celulares de mieloma múltiple. KMS11, OPM-2 y H929 son lineas celulares de mieloma múltiple que se incubaron con varias diluciones de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona. Después de 72 horas, se determinó el número de células viables dejadas utilizando el ensayo CellTiter-GloMR (Promega) . KMS11 y OPM-2 tienen modulaciones de activación en el receptor FGFR3 y H929 expresa el WT FGFR3. La 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona inhibió la cinasa receptora FGFR3 (IC50 = 9 nM, Tabla 7) y bloqueó la proliferación de dos lineas celulares con mutaciones de FGFR3 activadoras: células KMS11 (Y373C) y OPM-2 (K650E) con valores EC50 de 60 nM y 87 nM, respectivamente (véase la FIGURA 14) . Las células H929 expresan el WT FGFR3 y N-ras mutante (13G>D) y la proliferación fue inhibida, pero de manera menos potente, por la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en esta linea celular (EC50 = 2.6 µ?, el valor EC50 en los medios de crecimiento reducidos en suero = 0.6 µ?) . La fosforilación de la tirosina FGFR3 fue inhibida por la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona a 0.5 µ en las células KMS11 (véase la FIGURA 15) . Las células MS11 se mantuvieron sin alimento durante dos horas en medios de crecimiento que contenían FBS 1%. Las células entonces se incubaron con diferentes concentraciones de la 4-amino-5~fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona durante dos horas en medios de crecimiento sin FBS, se lavaron y se lisaron, para la inmunoprecipitación con 7Ab para FGFR3 (scl23 Santa Cruz Biotech) . Los Usados se analizaron por medio de la inmunotransferencia Western y se sondearon con el anticuerpo antifosfotirosina 4G10 (Upstate Biotech) . El panel inferior mostró el FGFR3 total después de eliminar la inmunotransferencia Western y sondear nuevamente con Ab para FGFR3 (véase la FIGURA 15) . Se descubrió que la 4~amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona inhibe la fosforilación de ERK a 0.5 µ? en células KMS11. Las células MS11 se mantuvieron sin alimento durante dos horas en medios de crecimiento que contenían FBS 1%. Las células entonces se incubaron con diferentes concentraciones de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona durante dos horas en medios de crecimiento sin FBS, se lavaron, se lisaron y se analizaron por medio de la inmunotransferencia Western y se sondearon con un anticuerpo anti-fosfo-ERK (Cell Signaling) . El panel inferior de la FIGURA 16? muestra la proteína ciclofilina (üpstate Biotech) como un control de carga. La 4-amino-5~ fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona también inhibió la fosforilación de ERK a 0.1 (i en células OPM-2. Las células OPM-2 fueron incubadas con diferentes concentraciones de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona durante una hora en medios de crecimiento con FBS 1%, se lavaron, se Usaron y se analizaron por medio de la inmunotransferencia Western y se sondearon con un anticuerpo anti-fosfo-ERK (Cell Signaling) . El panel inferior de la FIGURA 16B muestra la proteína 14-3-3 (Santa Cruz Biotech) como un control de carga. La ERK en la vía de MAPK es un componente de señalización de FGFR3 corriente abajo y la fosforilación de ERK fue inhibida tanto en las células OPM-2 como KMS11 a 0.5 µ? de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona (Véase las FIGURAS 16A y 16B) . En contraste, el compuesto no tuvo efectos sobre los niveles de fosfo-ERK hasta 5 µ? en las células H929. Las células H929 se mantuvieron sin alimentación durante dos días en medios de crecimiento sin FBS. Las células entonces se incubaron con diferentes concentraciones de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona durante una hora en medios de crecimiento sin FBS, se lavaron, se estimularon durante 5 minutos con 50 ng/mL de aFGF y 10 µg/mL de Heparina, se lisaron y se analizaron por medio de la inmunotransferencia Western y se sondearon con un anticuerpo anti-fosfo-ERK (Cell Signaling) . Solo un cambio menor en la fosfo-ERK es respuesta a la estimulación con aFGF después de dos dias de privación de suero indicó que la vía es activada constitutivamente debido a la mutación de Ras (Véase la FIGURA 16C) . Las células KMS11 se incubaron con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona a diversas concentraciones durante 96 horas. Las células KMS11 incubadas se lavaron y se tiñeron con AnexinaVPE y 7AAD de acuerdo con el protocolo de ensayo NexinMR (Guava Technologies). Las muestras se condujeron en un instrumento Guava PCAMR y el porcentaje de células en cada categoría se analizó con el programa Guava NexinMR. Las células OPM-2 se incubaron con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona a diversas concentraciones durante 72 horas. Las células OPM-2 incubadas se lavaron y se tiñeron con AnexinaVPE y 7AAD de acuerdo con el protocolo de ensayo NexinMR (Guava Technologies). Las muestras se condujeron en un instrumento Guava PCAMR y el porcentaje de células en cada categoría se analizó con el programa Guava NexinMR. Los resultados de los experimentos anteriores muestran que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol~2-il] quinolin-2(lH)-ona indujo la apoptosis medida por medio de la tinción con AnexinaVPE en las células KMS11 y OPM-2 iniciando en concentraciones de 0.1 µ? y 0.5 µ?, respectivamente (véase las FIGURAS 17 y 19) . Los datos experimentales con respecto a la inducción de la apoptosis por la 4-amino-5~fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) ~lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en células MS11 y OPM-2 se confirmaron por incrementos significantes en la población de células sub-Gl en un análisis del ciclo celular observado a concentraciones de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona de 0.1 µ? y superiores (FIGURA 18) . Las células KMS11 se incubaron con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona a concentraciones de 0.001 µ?, 0.01 µ?, 0.1 µ? y 1 µ? durante 72 horas. Las células entonces se fijaron y se tiñeron con yoduro de propidio antes del análisis de las muestras por medio FACS (véase la FIGURA 18) . Estos resultados mostraron que el compuesto tiene efectos menores sobre el ciclo celular, pero indujo la apoptosis en las células KMS11 a 0.1 µ?. Las células OPM-2 también se incubaron con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( -metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona a concentraciones de 0.001 µ?, 0.01 µ?, 0.1 µ? y 1 µ? durante 72 horas. Las células se fijaron y se tlñeron de manera similar con yoduro de propidio antes del análisis de las muestras por medio de FACS (véase FIGURA 20) . Estos resultados mostraron que el compuesto tiene efectos menores sobre el ciclo celular, pero indujo la apoptosis en células OPM-2 a 0.5 µ?. Otros efectos sobre el ciclo celular debido al compuesto fueron menores, por ejemplo hubo una detención no siqnificante de Gl . Los incrementos en la población sub-Gl fueron menos significantes en la linea celular OPM-2 en comparación con las células KMS11 y comenzaron a 0.5 µ? (FIGURA 20). Las células H929 se incubaron con la 4~amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona a concentraciones de 0.01 µ?, 0.1 µ?, 0.5 µ? y 1 µ? durante 72 horas. Las células entonces se fijaron y se tiñeron con yoduro de propidio antes del análisis de la muestras por medio de FACS (véase la FIGURA 21). La 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona no tuvo efectos sobre el ciclo celular en las células H929 con concentraciones de hasta 1 µ? confirmando que la linea celular mutante en N-ras que expresaba el FGFR3 es menos sensible a la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona (FIGURA 21) que las células KMS11 y OPM-2. La pérdida ósea osteolitica es una de las complicaciones principales en la enfermedad de mieloma múltiple. Las citocinas principales que están involucradas en la resorción ósea son ???ß e IL6. Además, se han detectado concentraciones incrementadas en el suero de M-CSF en los pacientes. La 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona inhibe la actividad de CSF-1R, el único receptor conocido para M-CSF con un valor IC50 de 36 nM (véase la Tabla 7) . La proliferación mediada por M-CSF de una linea celular mieloblástica de ratón M-NFS-60 fue inhibida con un valor EC50 de 220 nM (FIGURA 22) . Las células M-NFS-60 de murino fueron incubadas con diluciones en serie de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona en medios de ensayo con 10 ng/mL M-CSF y sin GM-CSF. Las células en los pocilios de control se incubaron con los medios de ensayo únicamente. Después de un tiempo de incubación de 72 horas, se determinó el número de células viables dejadas utilizando el ensayo Cell Titer-GloMR (Promega) . Los valores EC50 se determinaron utilizando la regresión no lineal (FIGURA 22) . La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona tiene actividad anti-proliferativa significante e inhibe la fosforilación del receptor FGFR3 y la fosforilación de ERK en lineas celulares de mieloma múltiple con mutaciones de FGFR3 activadoras . Por lo tanto, la invención proporciona un método para inhibir la fosforilación del receptor FGFR3 y la fosforilación ERK en lineas celulares de mieloma múltiple con mutaciones de FGFR3 activadoras, el cual incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, un tautómero del mismo, una sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, una sal del tautómero, una combinación de los mismos, o una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, el tautómero del mismo, la sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, la sal del tautómero o la combinación del mismo a un sujeto con una linea celular de mieloma múltiple con mutaciones de FGFR3 activadoras, en donde la inhibición de la fosforilación del receptor FGFR3 y la fosforilación de ERK es inhibida después de la administración del compuesto o la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino es la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero tal como un roedor o un primate. En algunas de estas modalidades, el sujeto es un ratón, mientras que en otras modalidades el sujeto es un humano. La invención proporciona además el uso de un compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, un tautómero del mismo, una sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, una sal del tautómero o una combinación de les mismos, en la preparación de un medicamento para inhibir la fosforilación del receptor FGFR3 y/o la fosforilación de ERK. En algunas de estas modalidades, el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino es la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona . La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona causó la apoptosis, pero tuvo efectos menores sobre el ciclo celular en las lineas celulares mutantes en FGFR3 a concentraciones de <0.5 µ?. Por lo tanto, la invención proporciona un método para inducir la apoptosis en lineas celulares mutantes en FGFR3 el cual, en algunas modalidades, no está acompañado por un gran efecto sobre el ciclo celular. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, un tautómero del mismo, una sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, una sal del tautómero, una combinación de los mismos o una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, el tautómero del mismo, la sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, la sal del tautómero o una combinación de los mismos a un sujeto con una linea celular de mieloma múltiple con mutaciones de FGFR3 activadoras, en donde la apoptosis en las lineas celulares imitantes en FGFR3 es inducida después de la administración. En algunas modalidades, el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino es la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metílpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona . En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero tal como un roedor o un primate. En algunas de estas modalidades, el sujeto es un ratón, mientras que en otras modalidades el sujeto es un humano. La invención proporciona además el uso de un compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, un tautómero del mismo, una sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, una sal del tautómero o una combinación de los mismos, en la preparación de un medicamento para inducir la apoptosis en líneas celulares mutantes en FGFR3, el cual en algunas modalidades no está acompañado por un gran efecto sobre el ciclo celular cuando se incuba durante los tiempos indicados. En algunas de estas modalidades, el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino es la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona . La inhibición de la proliferación mediada por M-CSF de la línea celular mieloide de murino M-NFS-60 se correlacionó con la inhibición de la actividad de cinasa in vitro de CSF-1R por la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona. Se observó una potente actividad de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona contra las lineas celulares de mieloma múltiple t(4:14) especialmente aquellas con el FGFR3 activador. Además, este compuesto y las sales y tautómeros del mismo se pueden utilizar para proteger a pacientes con mieloma múltiple de la pérdida ósea osteolitica y las lesiones. Por lo tanto, en algunas modalidades, la invención proporciona un método para inhibir la proliferación mediada por M-CSF de lineas celulares mieloides y para inhibir la actividad de CSF-1R. El método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, un tautómero del mismo, una sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, una sal del tautómero, una combinación de los mismos o una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, el tautómero del mismo, la sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, la sal del tautómero o la combinación de los mismos a un sujeto con una linea celular mieloide, en donde la proliferación mediada por M-CSF de las lineas celulares mieloides y/o la actividad de CSF-1R es inhibida. En algunas modalidades, el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino es la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona . La invención proporciona además el uso del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, un tautomero del mismo, una sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, una sal del tautómero o una combinación de los mismos en la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación mediada por M-CSF de lineas celulares mieloides y/o la actividad de CSF-IR. En algunas de estas modalidades, el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino es la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona. La invención también proporciona un método para reducir la pérdida ósea osteolitica o lesiones en sujetos con mieloma múltiple, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, un tautómero del mismo, una sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, una sal del tautómero, una combinación de los mismos o una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, el tautómero del mismo, la sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-arruino, la sal del tautómero o la combinación de los mismos a un sujeto con mieloma múltiple, en donde se observa una reducción en la pérdida ósea osteolitica o lesiones en un sujeto después de la administración. En algunas modalidades, el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino es la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona . En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero tal como un roedor o un primate. En algunas de estas modalidades, el sujeto es un ratón, mientras que en otras modalidades el sujeto es un humano. La invención proporciona además el uso de un compuesto 'de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, un tautómero del mismo, una sal del compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino, una sal del tautómero o una combinación de los mismos, en la preparación del medicamento para reducir la pérdida ósea osteolitica o lesiones en sujetos con mieloma múltiple. En algunas de estas modalidades, el compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino es la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona. INHIBICION DE FGF3 Y TRATAMIENTO DE MIELOMA MULTIPLE La translocación t(4:14) que ocurre únicamente en un subconjunto (20%) de pacientes con mieloma múltiple (MM) da por resultado la expresión ectópica de la tirosina cinasa receptora (RTK) , el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) . La inhibición del FGFR3 activado en células de MM induce la apoptosis, validando al FGFR3 como un objetivo terapéutico en el MM t(4;14) y alentando el desarrollo clínico de, inhibidores de FGFR3 para el tratamiento de aquellos pacientes con pobre prognosis. Los compuestos de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino tal como la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona, actúan como inhibidores del FGFR3. La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibe de manera potente el FGFR3 con un valor IC50 de 5 nM en ensayos de cinasa xn vitro e inhibió selectivamente el crecimiento de las células B9 y líneas celulares de mieloma humano que expresaban el FGFR3 de tipo no cultivado (WT) o mutante, activado. En las líneas celulares sensibles, la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona indujo efectos citostáticos y citotóxicos. De manera importante, la adición de interleucina-6 (IL-6) , factor de crecimiento de insulina 1 (IGF-1) o el co-cultivo en estroma no confirieron resistencia a la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona . En las células de mieloma primarias de pacientes t(4;14), la 4-amino-5-fluoro- 3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona inhibió la fosforilación de ERKl/2 corriente abajo con una respuesta citotóxica asociada. Finalmente, la eficacia terapéutica de los compuestos de bencimidazolilo de quinolinona sustituidos por 4-amino tal como la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona se demostró en un modelo de xenoinjerto en ratón de FGFR3 M. Los compuesto de bencimidazolilo de quinolinona sustituidos por 4-amino tal como la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona son inhibidores potentes de las lineas celulares hematopoyéticas transformadas por FGFR3 y las lineas celulares de mieloma múltiple humano que expresan el FGFR3 ya sea WT c mutante. Además, estos compuestos son inhibidores potentes en un modelo de ratón de MM mediado por FGFR3 y son citotóxico para las células de mieloma primarias de pacientes t(4;14). Tomados en conjunto, estos datos indican que los compuestos de bencimidazolilo de quinolinona sustituido por 4-amino tal como la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona tienen un potencial significante en el tratamiento de MM asociado con la expresión de FGFR3. METODOS Compuestos Clínicos y Reactivos Biológicos La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona se disolvió en DMSO como una concentración de solución madre de 20 mM. Para los experimentos en animales, la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona se formuló en amortiguador de citrato 5 mM. El FGF ácido (aFGF) y la heparina se adquirieron de R&D Systems (Mineápolis, MN) y Sigma (Ontario, Canadá), respectivamente. Los anticuerpos de FGFR3 (C15, H100 y B9) se obtuvieron de Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA) y 4G10 de üpstate Biotechnology (Lake Placid, N.Y) . Ensayos de Cinasa Tn Vltro Los valores IC50 para la inhibición de las RTK por medio de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona se determinaron en un formato de fluorescencia de resolución temporal (TRF) o radioactivo, que media la inhibición por la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2(lH)-ona de la transferencia de sulfato a un substrato por la encima respectiva. En resumen, el dominio de RTK respectivo fue expresado o adquirido como una proteina recombinante y se incubó con diluciones en serie de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona en presencia de un substrato y concentraciones de ATP dentro de 2-3 veces el valor Km de la enzima. Los valores IC50 se calcularon utilizando la regresión no lineal y representan el promedio de al menos 2 experimentos.
Vectores de Expresión de FGFR3 y Trasfectantes de Células B9 Las células B9 que expresaban el WT FGFRE3 (B9-WT) , FGFR3-K650E (B9-K650E) y retrovirus vacíos (B9-MINV) han sido descritas previamente. Plowright, E. E. y colaboradores, Blood, 2000; 95:992-998. Los ADNcs de FGFR3 de longitud completa que contenían F384L, Y373C o J807C (gift of Marta Chesi, Weill Medical Collage of Cornell, Nueva York, NY) se clonaron en un vector retroviral basado en MSCV que contenía un cásete de proteína fluorescente verde (GFP, por sus siglas en inglés) . Una construcción que llevaba la mutación de G384D se creó a partir del FGFR3- T al remplazar el fragmento Pmll-BglII entre los aminoácidos 290 y 413 con el mismo fragmento obtenido de KMS18 como se describiera previamente. Ronchetti, D y colaboradores, Oncogene, 2001; 20:3553-3562. Los rectores retrovirales fueron construidos trasfectados en las células de empaque ecotrópicas GP-E. Los retrovirus resultantes se utilizaron para introducir el FGFR3 en la línea celular de mieloma de murino dependiente de IL-6, B9. Una dilución celular limitante se realizó adicionalmente para generar clones de células individuales. Un clon de alta expresión para cada construcción (B9-F384L, B9-Y373C, B9-G384D y B9-J807C) fue crioconservado . Lineas Celulares y Cultivo de Tejido Todas las líneas celulares de MM humano y las células B9 se mantuvieron en Medio de Dulbecco modificado de Iscové (IMDM, por sus siglas en inglés) complementado con FCS 5%, 100 µq/tal de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina (Gibco, Invitrogen Canadá, Ontario) y medio acondicionado con IL-6 1% (células B9 únicamente) . Las células de estroma BM (B SCs) se derivaron de especímenes de BM obtenidos de pacientes con MM. Las células mononucleares separadas por medio de la sedimentación de densidad de Ficoll-HipaqueMR se utilizaron para establecer los cultivos a largo plazo como se describiera previamente. Hideshima, T. y colaboradores Blood, 2000; 96:2943-2950. Para los propósitos de los ensayos de viabilidad, las BMSCs se irradiaron con 20 Gy después de la colocación sobre placas de 96 pocilios. Ensayo de Viabilidad La viabilidad de las células se evaluó por medio de la absorbancia del tinte 3- ( 4 , 5-dimetiltiazol) -2 , 5-difenil-tetrazolio (MTT) . Las células se sembraron en placas de 96 pocilios a una densidad de 5,000 (células B9) o 20,000 (lineas celulares de MM) células por pocilio de IMDM con FCS 5%. Las células se incubaron con 30 ng/ml de aFGF y 100 g/ml de heparina o IL-6 1% donde fuera indicado y concentraciones crecientes de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona . Para cada concentración de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona, se adicionaron alícuotas de 10 µ? del fármaco o DMSO diluido en medio de cultivo. Para los estudios de combinación de fármacos, las células de incubaron con dexametasona 0.5 µ?, la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 100 nM o ambos simultáneamente donde fuera indica. Para evaluar el efecto de la 4-amino-5~fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona sobre el crecimiento de células de MM adheridas a BMSCs, 10,000 células KMS11 se cultivaron sobre placas de 96 pocilios revestidas con BMSC, en presencia o ausencia de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona . Las placas se incubaron durante 48 a 96 horas a 37°C, C02 5%. El ensayo de MTT se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania) . Para la evaluación del crecimiento mediado por el factor de estimulación de colonias de macrófagos (M-CSF) , 5,000 células M-NFS-60 por pocilio se incubaron con diluciones en serie de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en medios con 10 ng/ml de M-CSF y sin el factor de estimulación de colonias de granulositos-macrófagos (GM-CSF) . Después de 72 horas, la viabilidad de las células se determinó utilizando el ensayo Cell Titer-Glo^ (Promega, Madison, WI) . Los valores EC50 se determinaron utilizando la regresión no lineal. Cada condición experimental se realizó por triplicado.
Tinción Intracelular con Fosfo-Pro eína La determinación de la fosforilación de ERK1/2 por medio de la citometría de flujo ha sido descrita previamente. Chow, S y colaboradores, Cytometry, 2001; 46:72-78; e Iris, J. M. y colaboradores, Cell, 2004; 118:217-228. En resumen, las células se mantuvieron sin suero durante toda la noche y entonces se estimularon con 30 mg/ml de aFGF y 10 ug/ml de heparina durante 10 minutos a 37 °C. Las células se fijaron inmediatamente al adicionar directamente formaldehído 10% en el medio de cultivo para obtener una concentración final de 2%. Las células se incubaron en solución de Orth durante 10 minutos a 37 °C luego sobre hielo durante 2 minutos adicionales. Las células se permeabilizaron por medio de la adición de metanol helado (concentración final de 90%) y se incubaron sobre hielo durante 30 minutos. Las células se tiñeron con anticuerpo anti-ERKl/2 (Cell Signaling Technology, Beverly, ??) durante 15 minutos y se etiquetaron con anticuerpo anti-conejo de cabra 'conjugado con FITC y anti-CD138-PE (PharMinogen, San Diego, CA) donde fuera indicado. Las células malignas se identificaron como células que expresaban altos niveles de CD138. La citometria de flujo se realizó en un citómetro de flujo FACS CaliberMR (BD Biosciences, San José, CA) y se analizó utilizando el programa CellquestMR (Becton Dickinson) .
Análisis de Apoptosis Para los estudios de apoptosis, las células se sembraron a una densidad inicial de 2 x 105/ml de medio complementado con DMSO, la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 100 n o 500 nM y se cultivaron hasta durante 6 dias. El medio y el fármaco se volvieron a llenar cada 3 dias y la densidad celular se ajustó a 2 x 105/ml. La apoptosis se determinó por medio de la tinción con Anexina V (Boehringer Mannheim, Indianápolis , IN) y se analizó por medio de la citometria de flujo. Muestras de Pacientes Primarios Se determinó que los pacientes identificados para el estudio poseían una translocación t(4;14) por medio de la hibridación de fluorescencia in situ (FISH, por sus siglas en inglés) . La expresión del FGFR3 se confirmó por medio de la citometria de flujo como se describiera previamente. Chesi, M. y colaboradores, Blood, 2001; 97:729-736. En resumen, los eritrocitos fueron Usados y las células mononucleares BM fueron incubadas sobre hielo durante 30 minutos con anticuerpo anti-FGFR3 de conejo (H100) o suero preinmune de conejo. Las células se tiñeron con IgG anticonejo de cabra conjugada con FITC y anti-CD138-PE de ratón para identificar las células de MM. Las muestras entonces se analizaron por medio de la citometria de flujo.
Todas las muestras positivas en t(4;14) se analizaron adicionalmente por la presencia de mutaciones de FGFR3 o Ras. Cuatro pares de cebadores se diseñaron para amplificar las regiones de los codones que contenían FGFR3 del dominio extracelular (EC) , dominio transmembrana, dominio de tirosina cinasa (TK) y codón de detención (SC), puntos clave conocidos para activar las mutaciones . Dos pares de cebadores se diseñaron para amplificar regiones de los codones 12, 13 y 61 de N-ras y K-ras. Chesi, M. y colaboradores, Blood, 2001; 97:729-736. Una primara reacción PCR se realizó sobre el ADN genómico extraído de células de mielo a purificadas CD138 y se utilizaron amplicones para el análisis DHPLC. Los resultados se confirmaron por medio del análisis de secuencias de los productos de la PCR. Para el análisis de la muerte celular, las células mononucleares se separaron por medio de la sedimentación de gradiente Ficoll-Hipaque™1 y se colocaron en placas a una densidad celular de 5 x 105 células/ml en IMDM complementado con FCS 20% y 30 ng/ml de aFGF y 10 ug/ml de heparina. Las células se cultivaron en presencia de DMSO o la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 500 nM por hasta 12 días. El medio, aFGF/heparina y el fármaco se volvieron a llenar cada 3 días. Después de 3, 7 y 12 días, las células se tiñeron por triplicado con anticuerpo anti-CD38-PE, anti-CD45-CyChrome (P arMinogen) y Anexina B conjugada con FITC como se describiera previamente. LeBlanc, R. y colaboradores, Cáncer Res., 2002; 62:4996-5000. Los controles incluyeron células no teñidas, células teñidas con control de isotipo y células teñidas individualmente. Las células malignas y las células plasmáticas se definieron como células que expresaban altos niveles de CD38 y que no expresaban o que expresaban bajos niveles de CD45 ( (CD38++/CD45~) . Las muestras se analizaron por medio del análisis FACScanMR utilizando el programa CellquestMR. Los productos aspirados de BM se obtuvieron por medio del consentimiento conforme a un protocolo aprobado por IRB. Modelo de Xenoinjerto de Ratón El modelo de xenoinjerto de ratón se preparó como se describiera previamente. Mohammadi, M y colaboradores, J. Embo. J. , 1998; 17:5896-5904. En resumen, las ratonas BNX seis a ocho semanas de edad obtenidas de Frederick Cáncer Research and Development Centre (Frederick, MD) fueron inoculados s.c. en el flanco derecho con 3 x 107 células KMS11 en 150 µ? de IMDM, junto con 150 µ? de matriz de membrana base de MatrigelMR (Bector Dickinson, Bedford, MA) . El tratamiento se inició cuando los tumores alcanzaron volúmenes de aproximadamente 200 mm2, momento en el cual los ratones fueron aleatorizados para recibir 10, 30 0 60 mg/ml de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona o amortiguador de citrato 5 mM. La dosificación se realizó diariamente por medio de la cebadura y se continuó durante 21 días. De 8 a 10 ratones se incluyeron en cada grupo de tratamiento. Las mediciones de calibración se realizaron dos veces a la semana para estimar el volumen del tumor, utilizando la fórmula: 4p/3? (anchura/2)2 x (longitud/2). El análisis unilateral de la variación se utilizó para comparar las diferencias entre los grupos tratados con un vehículo y la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona. Inmunoprecipitación e Inmunotransferencia La inmunoprecipitación y la inmunotransferencia se realizaron como se describiera previamente. LeBlanc, R. y colaboradores, Cáncer Res. 2002; 62:4996-5000. En resumen, los tumores de ratones sacrificados fueron homogenizados inmediatamente sobre hielo y lisados en amortiguador de detergente. Los extractos de células aclarados (1 mg/muestra) se incubaron durante 6 horas con anticuerpo C15 FGFR3, luego la proteína A/G agarose™ (Santa Cruz) se adicionó durante 2 horas adicionales. La inmunotransferencia se realizó con un anticuerpo anti-fosfotirosina, 4G10 para evaluar el FGFR3 fosforilado o con anticuerpo anti-FGFR3 (B9) para medir el FGFR3 total.
Análisis de Histopatologia e Inmunohistogu mica Las muestras de tejido se fijaron en formalina 10% y se incrustaron en parafina, de la cual se cortaron y se tiñeron secciones histológicas de 5 µp? con hematoxilina y eosina. Los estudios de inmunohistoquímica (IHC) se realizaron por medio de la tinción indirecta con inmunoperoxidasa de las secciones de tejido en parafina utilizando un inmunomanchador automatizado TechMate500 BioTekMR (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, AZ) y anticuerpos que reconocían el FGFR3 (C15) , Ki-67 (Zymed, San Francisco, CA) y caspasa 3 escindida (Signaling Cell Technology) como se describiera previamente. RESULTADOS DE ESTUDIOS DE FGFR3 Y MIELOMA MULTIPLE Inhibición Selectiva de Cinasa de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona La capacidad de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona para inhibir la fosforilación de substratos exógenos se sometió a prueba contra un amplio rango de cinasas. La concentración de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona que daba por resultado 50% de reducción en la actividad de las tirosina cinasas receptoras (IC50) se reporta en la Tabla 7. La 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (IH) -ona inhibió miembros de las RTK clase III que incluyen FLT3, c-Kit, CSF-R1 y PDGFRa/ß con valores IC50 de 0.001-0.21 mM evaluados por medio de ensayos de cinasa in vitro. Además, la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona inhibió de manera potente las RTK clase IV (FGFRl y 3) y clase V (VEGFRl-4) con valores IC50 de 0.008-0.013 mM. Cuando se realizaron ensayos de cinasas similares para InsR, EGFR, c-MET, EphA2 , G??2, IGFRl y HER2, se observó una inhibición significante solo a concentraciones >10 veces más altas. Estos estudios demostraron que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona es un inhibidor selectivo pero con múltiples objetivos de las RTK clase II, IV y V con una alta potencia contra los FGFRs . La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-me ilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il3 quinolin-2 (IH) -ona Inhibe el Crecimiento de Células Transformadas con FGFR3 WT y Mutante La capacidad de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona para inhibir los mutantes de FGFR3 activados constitutivamente identificados en pacientes con MM (Y373C, G384D, K650E, J807C) también se sometió a prueba. Chesi, M. y colaboradores, Blocd, 2001; 97:729-736; y Ely, S. A. y colaboradores Cáncer, 2000; 89:445-452. La expresión estable de estos ADNcs confirió un crecimiento independiente de IL-6 a las células B9, demostrando que estos mutantes retenían la actividad biológica y proporcionando una plataforma para someter a prueba los inhibidores potenciales de FGFR3 contra diversas clases de mutaciones de FGFR3. Para determinar el efecto de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona sobre el crecimiento celular mediado por FGFR3, las células B9 que expresaban FGFR3-WT, FGFR3-F384L (un polimorfismo no transformante) y los mutantes activados por FGFR3 se desarrollaron en concentraciones crecientes de un inhibidor durante 48 horas de exposición después de lo cual se determinó la viabilidad por medio del ensayo de MTT (FIGURA 23) . Como se esperaba, la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona inhibió de manera potente el crecimiento estimulado por FGF de las células B9 que expresaban el FGFR3 WT y F384L con valores IC50 de 25 nM. Además, la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona inhibió la proliferación de células B9 que expresaban cada uno de los diversos mutantes activados del FGFR3. De manera interesante, se observaron diferencias mínimas en la sensibilidad de las diferentes mutaciones de FGFR3 a la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona, con el valor IC5o que variaba de 70-90 nM para cada una de las diversas mutaciones. 11 células B9 dependientes de IL-6 que contenían el vector únicamente (B9-MINV) se utilizaron para detectar la toxicidad no específica. La células B9-MINV fueron resistentes a la actividad inhibitoria de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona, en concentraciones de hasta 1 µ?. Estos datos confirman adicionalmente los datos de cinasas in vitro que demuestran la inhibición del FGFR3 por la 4-amino-5-fluoro-3~ [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona e indican que los efectos citotóxicos no específicos no se observan dentro del rango efectivo de la concentración de fármaco. Estos resultados también indican que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona tiene una actividad potente contra una variedad de mutantes activados del FGFR3 descritos en MM. La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] uinolin-2 (IH) -ona es Citotóxica para las Células de Mieloma que expresan el FGFR3 Para evaluar el potencial de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2(lH)-ona como un agente terapéutico en MM, el efecto de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona sobre el crecimiento y la supervivencia de líneas celulares de mieloma humano también se investigó. Las líneas celulares positivas en FGFR3 (KMS11, KMS18, 0PM2, H929) y las líneas celulares negativas en FGFR3, U266 y 8226 se incubaron con concentraciones crecientes de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona y se supervisó la viabilidad de las células (Tabla 8). La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona inhibió la proliferación celular de las células KMS11 (FGFR3-Y373C) y 0PM2 ( FGFR3-K650E) y las células KMS18 (FGFR3-G384D) con valores IC50 de 90 nM (KMS11 y OPM2) y 550 nM, respectivamente. Las líneas celulares negativas en FGFR3 y H929 (FGFR3-WT) , una línea que incluye una mutación activadora corriente abajo de N-Ras (Chesi, N. y colaboradores, Blood, 2001; 97:729-736) fueron resistentes, al requerir concentraciones más de 5 veces más altas para inhibir el crecimiento celular. La inhibición del crecimiento celular estuvo asociada con la desaparición de la fosforilación de ERKl/2 corriente abajo determinada por medio de la citometría de flujo. Todas las líneas celulares sensibles a la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona (KMSll, KMS18, OPM2) demostraron pérdida de la fosforilación de ERKl/2 en presencia de dosis efectivas de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona. En contraste, las células H929, las cuales exhibieron una respuesta citostática mínima a la 4-amino-5-fluoro-3- [6~ (4- metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona, demostraron altos niveles básales de la activación de MAP cinasa como resultado de la activación constitutiva de Ras y no mostraron cambios en la fosforilación de ER 1/2, indicando que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona es activa corriente arriba de Ras. Tabla 8. Valores IC50 (en nM) de la 4-Amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona contra lineas Celulares de Mieloma Humano Se listan las líneas celulares de MM y la presencia (+) o ausencia (-) de la translocación t(4;14) y las mutaciones de FGFR3. WT representa el genotipo de tipo no cultivado y N/D significa no determinado. Se determinó la concentración de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona que inhibe 50% de la viabilidad (IC50) en comparación con el control de DMSO (ensayo de MTT o Cell titer GloUR) después de 72 horas de incubación con la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona.
La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona también indujo la apoptosis en lineas celulares sensibles que expresaban el FGFR3. El tratamiento de las células K Sll, 0PM2 y KMS18 con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 500 nM durante 96 horas dio por resultado un incremento significante en el porcentaje de células que se unen a anexina V en comparación con los controles de DMSO (FIGURA 24) . La inducción retardada de la apoptosis reservada en algunas lineas celulares de mieloma es similar a aquella reportada previamente con el inhibidor de FGFR3 más selectivo, PD173074. Trudel, S. y colaboradores, Blood, 2004; 103:3521-3528. El tratamiento de las células negativas en FGFR3 (U266 no mostrado) no tuvo efectos sobre la unión a anexina V lo que sugiere que las RTK de clase III y V que pueden ser inhibidas potencialmente por la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona no son expresadas o no son esenciales para la supervivencia de esas células de mieloma. El potencial citotóxico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona se evaluó contra las células de mieloma humano primarias. Las células mononucleares BM aisladas recientemente se obtuvieron de pacientes identificados previamente por FISH como positivos o negativos en t(4;14).
Chang, H. y colaboradores, Br. J. Haematol, 2004; 125:64-68. La presencia o ausencia de la expresión de FGFR3 se confirmó por medio de la citometria de flujo (FIGURA 25A) . De las cinco muestras positivas en t(4;14), con la excepción de una, todas demostraron una expresión a alto nivel de FGFR3 sobre las células de mieloma positivas en CD138 (Tabla 8) . Además, estas muestras se seleccionaron por medio de DHPLC por las mutaciones de FGFR3 y las mutaciones corriente abajo de N y K-Ras. Los resultados se confirmaron por medio del análisis de secuencias. No se identificaron mutaciones. La estimulación con FGF de células primarias en un cultivo dio por resultado la sobreregulación de la fosforilación de ERK1/2 en células de mieloma positivas en CD138 demostrando una actividad biológica de FGFR3 en esas células (FIGURA 25B) . La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona a 500 nM inhibió completamente la osforilación de ERK1/2 en todas las muestras. Además, las células mononucleares se cultivaron con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 500 nM o un vehículo de DMSO y la apoptosis se determinó por medio de la apoptosis con anexina V. Cuatro de las cinco muestras de mieloma t(4;14) demostraron una respuesta citotóxica a la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona en comparación con un control de vehículo mientras que ninguna de las otras muestras de mieloma fueron afectadas (FIGURAS 25C y 12D y Tabla 9) . De manera interesante, la muestra positiva en t(4;14) que demostró un bajo nivel de expresión de FGFR3 fue resistente a la 4-amino- 5 -fluoro-3- [6- ( -met ilpipera zin-l-il ) -1H-bencimida z ol -2 -i 1 ] quinolin-2 ( 1H ) -ona implicando que solo un nivel alto de expresión de T FGFR3 puede conferir dependencia. El soporte para esta hipótesis es proporcionado por estudios de c-Kit (Rubin, B. P. y colaboradores, Cáncer Res., 2001; 61:8118-8121) en tumores gastrointestinales y FLT3 (Armstrong, S. A. y colaboradores, Cáncer Cell, 2003; 3:173-183) en AML donde el alto nivel de expresión del receptor WT, así como también la mutación del receptor, conducen a una actividad constitutiva y sensibilidad hacia el inhibidor. Además, la sensibilidad hacia Herceptina en el cáncer de mama se correlaciona con el nivel de expresión de HER2/neu. Vogel, C. L. y colaboradores , J. Clin. Oncol.r 2002; 20:719-726. Alternativamente, las células de MM de este paciente pueden tener una activación de vías adicionales, que circunvienen la dependencia en la señalización de FGFR3.
Tabla 9. Resumen de la Expresión de FGFR3 en Células de MM Primarias con Relación a la Sensibilidad a la 4-.Amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona (Compuesto) La expresión de FGFR3 en células de MM primarias CD138 se analizó por medio de la citometría de flujo y la fluorescencia fue expresada como sigue: +, débil; ++ intermedio; +++ fuerte; - ausente. Las células seleccionadas CD138 fueron elegidas por el FGFR3 y mutaciones de N y K-Ras. WT representa un estado de tipo no cultivado y N/D indica no determinado.
Efecto de IL-6, IGF-1 y Estroma sobre la Respuesta de Células de MM a la 4-_¾mino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona Dado el papel conocido de la IL-6 (Klein, B y colaboradores, Blood, 1995; 85:863-872; y Anderson, K. C. y colaboradores., Semin. Hematol., 1999; 36:14-20) y más recientemente, IGF-1 (Ogawa, M. y colaboradores, Cáncer Res., 2000; 60:4262-4269; y Mitsiades, C. S. y colaboradores., Cáncer Cell, 2004; 5:221-230) en la proliferación, supervivencia y resistencia a los fármacos de células tumorales en MM, se realizaron experimentos para determinar si la IL-6 exógena y el IGF-1 exógeno podrían superar los efectos inhibitorios del crecimiento producidos por la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona . La inhibición con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona todavía se observó cuando las células KMS11 se desarrollaron en presencia de 50 ng/ml de IL-6 o 50 ng/ml de IGF-1 y fue comparable con aquella de las células cultivadas en presencia de aFGF (FIGURA 26A) . Estos estudios realzan el papel crítico de la función de FGFR3 en la jerarquía de los receptores de factores de crecimiento en esas células. Debido a que se ha mostrado que el microambiente de BM confiere resistencia a los fármacos en las células de MM (Dalton, W. S. y colaboradores, Semin Hematol., 2001; 41:1-5; y Hideshima, T. y colaboradores, Semen. Oncol, 2001; 28:607- 612), el efecto de la 4~amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona sobre el crecimiento de células de MM se investigó en el medio de BM. La toxicidad directa de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona sobre BMSCs se determinó utilizando el ensayo de TT y no se observó alguna diferencia significante en la viabilidad celular de las células tratadas con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona en comparación con los controles de DMSO (FIGURA 26B) . Las células MS11 entonces se cultivaron con o sin BMSCs en presencia o ausencia de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona . Las BMSCs confirieron un grado modesto de resistencia con 44.6% de inhibición del crecimiento para las células tratadas con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 500 nM y cultivadas en estroma en comparación con 71.6% de inhibición del crecimiento para las células desarrolladas sin BMSCs. Sin embargo, el crecimiento celular fue inhibido todavía significantemente por la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona a pesar de la presencia del estroma.
La 4-Amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona Aumenta la Citotoxicidad de Dexametasona en el Mieloma Múltiple La expresión de FGFR3 da por resultado una fosforilación incrementada de STAT3 y niveles más altos de expresión de BCI-XL que aquella observada en células B9 parentales después de retirar la IL-6. Plowright, E. E. y colaboradores, Blood, 2000; 95:992-998; y Pollet, J. B.. y colaboradores, Blood, 2002; 100:3819-3821. Estos descubrimientos estuvieron asociados con la inhibición de la apoptosis inducida por dexametasona, un fenómeno que fue invertido por un nucleótido antisentido de BCI-XL. El tratamiento de las células de MM que expresaban el FGFR3 puede superar de esta manera la resistencia a la dexametasona. Como se muestra en la Tabla 10, las células K S11 son relativamente resistentes a la dexametasona, sin embargo, cuando se combinó con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona, se observaron efectos inhibitorios sinergéticos . Estos datos indican la utilidad de la combinación de la dexametasona con la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona como un agente terapéutico .
Tabla 10. Efecto de la 4-Amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona (Compuesto) y/o Dexametasona sobre la Viabilidad de KSMll La 4-Amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona Inhibe el Crecimiento Celular Mediado por M-CSF La pérdida ósea osteolítica es una de las complicaciones principales en el MM. Los principales factores que activan los osteoclastos involucrados en la resorción ósea son IL-?ß, IL-6, RANK-L y M-CSF. Croucher, P. I. y colaboradores, Br. J. Haemaatol. , 1998; 103:902-910. Las células de MM, osteoblastos y células estromales en BM expresan el M-CSF en cual junto con RANK-L es esencial para la formación de osteoclastos. Quinn, J. M. y colaboradores., Endocrínology, 1998; 139:4424-4427. Se han detectado concentraciones incrementadas en el suero de MCSF en pacientes con MM. Janowska-Wieczorek, A. y colaboradores, Blood, 1991; 77:1796-1803. Los ensayos de cinasa in vitro demuestran una potente actividad de la 4~amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona contra el CSF-1R, el único receptor conocido para el M-CSF y un valor IC50 de 36 nM (Tabla 7) . La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2(lH)-ona inhibió la proliferación de M-NFS-60f una linea celular mieloblástica de ratón de crecimiento impulsado por el M-CSF con un valor EC50 de 220 nM (FIGURA 27). Por lo tanto, parecería que además de inhibir el crecimiento de las células de MM, la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona tiene la ventaja de inhibir potencialmente la osteólisis asociada con tumores. Evaluación de la 4-Amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona In Vivo en un Modelo de Xenoinjerto de Ratón La eficacia de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona se sometió a prueba en un modelo de murino en el cual las células KMS11 son inyectadas subcutáneamente en ratones BNX. Grad, J. M. y colaboradores, Blood, 2001; 805-813; y Lentzsch, S y colaboradores.,, Leukemia, 2003; 17:41-44. Un modelo similar de xenoinjerto de plasmacitoma de ratón se ha utilizado en estudios pre-clínicos de Bortezomid en ImiDs en MM. Cada uno de los 36 ratones BNX se inyectaron en el flanco con 3 x 107 células KMS11 junto con MatriqelMR por medio de una inyección s.c. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 200 min3, los ratones fueron aleatorizados (n=8-10) para recibir un vehículo o la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona a 10 mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg, administrada por medio de cebadura oral una vez al día durante 21 días. Cuando se comparó con los controles de vehículo, se observó un efecto antitumoral significante (p<0.001) en los tres grupos de dosis de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona con una dosis efectiva, mínima de 10 mg/kg/d (FIGURA 28). Específicamente, se calculó 48%, 78.5% y 94% de inhibición de crecimiento en los brazos de tratamiento de 10 ' mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg, respectivamente, en comparación con los ratones tratados con placebo. En el último día de la dosificación, 7 de los 10 ratones en el grupo de tratamiento más alto habían alcanzado y mantenido una remisión parcial con >50% de reducción en los volúmenes del tumor en comparación con el día 1 de la administración del fármaco. La pérdida de peso, como un marcador de una toxicidad significante, no se observó en ninguno de los grupos de tratamiento. Para demostrar que las respuestas observadas se correlacionaron con la inhibición del FGFR3, los ratones se sacrificaron 4 horas después de recibir la última dosis de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona y los tumores se recolectaron para el análisis de la inhibición in vivo de la fosforilación de FGFR3. El FGFR3 fue inmunoprecipitado de los lisados de células tumorales y se determinó el nivel de expresión y fosforilación en las inmunotransferencias . Se observó la inhibición in vivo del FGFR3, con la inhibición completa del FGFR3 que ocurría a la dosis de 60 mg/kg. La inhibición de la fosforilación del FGFR3 fue dependiente de la dosis y se correlacionó con la respuesta antitumoral. El examen histopatológico de los tumores de animales representativos soportó adicionalmente la interpretación de la reducción de tumores en los ratones tratados con fármaco en comparación con los controles de placebo. Los tumores de ratones tratados con fármaco mostraron grandes áreas de necrosis tumoral. La inmunohistoquímica para la expresión del antigeno proliferativo, Ki-6 , y para la caspasa 3 escindida, demostró que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona inhibió el crecimiento celular e indujo la apoptosis. Estos descubrimientos sugieren que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( IH) -ona induce respuestas tanto citostáticas como citotóxicas in vivo dando por resultado la regresión de tumores que expresan el FGFR3.
DISCUSION DE EJEMPLOS DE INHIBICION DE FGF 3 Y MIELOMA. MULTIPLE La identificación de anormalidades citogenéticas recurrentes en el MM y la caracterización de los compañeros de translocación ha identificado nuevos objetivos moleculares y presenta el potencial para la terapia de objetivos moleculares para esta enfermedad universarmenté fatal. uehl, W. M. y colaboradores, Nat Rev Cáncer, 2002; 2:175-187; y Chesi, M. y colaboradores, Nati. Genet. 1997; 16:260-265. Casi 20% de los casos recientemente diagnosticados de MM incluyen la translocación t(4;14) detectada por la presencia de la trascripción híbrida IgH-MMSET (Santra, M. y colaboradores, Blood, 2003; 101:2374-2376), la presencia de la cual se ha reportado recientemente que está asociada con una pobre prognosis. Fonseca, R. y colaboradores, Blood, 2003; 101:4569-4575, J. J. y colaboradores, Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. y colaboradores, Blood, 2002; 100:1579-1583; y Chang, H. y colaboradores, Br. J. Haematol, 2004; 125:64-68. El FGFR3 es expresado en aproximadamente 70% (Keats, J. J. y colaboradores, Blood, 2003; 101:1520-1529; y Quinn, J. M. y colaboradores, Endocrinology, 1998; 139:4424-4427) de estos casos y 10% (Intini, D. y colaboradores, Br. J. Haematol, 2001; 114:362-264) de pacientes adquirirían una mutación activadora del FGFR3 con el progreso de la enfermedad.
Un entendimiento de los efectos genéticos que están implicados causalmente en la oncogénesis ha conducido a la terapia de objetivos para el tratamiento de una variedad de canceres. Druker, B. J. y colaboradores, N. Engl . J. Med. 2001; 344:1031-1037; Demetri, G. D. y colaboradores, N. Engl. J. Med. , 2002; 347:472-480; Slamon, D. J. y colaboradores, N. Engl. J. Med. 2001; 344:783-792; y Smith, B. D. y colaboradores, Blood, 2004; 103:3669-3676. Más notablemente, la inhibición de la actividad de cinasa de BCR-ABL por STI571 ha producido remisiones citogenéticas mayores en la leucemia mielógena crónica (CML) . Druker, B. J. y colaboradores, N. Engl. J. Med. 2001; 344:1031-1037. La inhibición de c-Kit activada en tumores estromales gastrointestinales por STI571 también ha sido efectiva contra este tumor quimioresistente . Demetri, G. D. y colaboradores , N. Engl. J. Med. 2002; 347:472-480. Además, la Herceptina, un anticuerpo monoclonal que fija como objetivo a HER2/neu, ha dado por resultado respuestas quimioterapéuticas mejoradas y supervivencia prolongada de pacientes con cáncer de mama. Slamon, D. J. y colaboradores, N. Engl. J. Med. 2001; 344:783-792. Una estrategia inhibidora de cinasas similar que fija como objetivo a FLT3 en la leucemia mieloide aguda (AML) también está mostrando resultados prometedores en la prueba clínica Fase II. Smith, B. D. y colaboradores, Blood, 2004; 103:3669-3676. Los estudios pre-clínicos de la inhibición de FGFR3 en el mieloma t(4;14) han identificado de igual manera esta RTK como un candidato plausible para la terapia de fijación de objetivos. Dos antagonistas de FGFR3, PD173074 y SU5402 inhibieron el crecimiento e indujeron la apoptosis de células de M que expresaban el FGFR3 imitante. Trudel, S. y colaboradores, Blood, 2004; 103:3521-3528; Paterson, J. L. y colaboradores, Br, J. Haematol, 2004; 124:595-603; y Grand, E. K. y colaboradores, Leukemia, 2004; 18:962-966. En conjunto, estos estudios soportan el desarrollo clinico de los inhibidores del FGFR3 para esos pacientes. Desafortunadamente, PD173074 no es un compuesto candidato para el uso clinico y el valor IC50 de SU5402, requerido para inhibir el FGFR3, no es probablemente aquel logrado in vivo. La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona es un inhibidor potente del FGFR3 y las RTK clase III, IV y V que incluyen FLT3, c-Kit, c-Fms, PDGFR y VEGFR. En este estudio, se demostró que la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona es un inhibidor altamente efectivo de 17 tirosina cinasas de FGFR3 tanto WT como mutante. La actividad de este inhibidor contra un amplio espectro de RTK implica que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona demanda menos requerimientos de conformación rigurosos para el enlace al dominio de cinasa y es consistente con la actividad retenida de la 4-amino-5-f luoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 ( 1H) -ona contra muchos mutantes de FGFR3 . El tratamiento con la 4-amino-5-f luoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H ) -ona induj o selectivamente la muerte celular apoptótica de líneas celulares de MM y muestras de pacientes primarios que incluían el FGFR3 . La aplicación clínica, potencial de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona para el tratamiento de MM fue validada adicionalmente utilizando un modelo de xenoinjerto de ratón en el cual el tratamiento con la 4-amino-5-f luoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona inhibió la actividad de FGFR3 in vivo y produjo la regresión de tumores y disminuyó significantemente el progreso de la enfermedad. Aunque los datos sugieren que el FGFR3 es el objetivo primario de la 4-amino-5-f luoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona en células de MM, es importante observar que . las células OPM2 respondieron a este inhibidor de RTK ampliamente activo cuando no respondieron al inhibidor de FGFR3 más selectivo, PD173074. Trudel, D. y colaboradores, lood, 2004; 103 : 3521-3528; y Paterson, J. L. y colaboradores r Br. J. Haematol, 2004; 124 : 595-603. Esta línea celular está caracterizada por altos niveles básales de la fosforilación de AKT ( datos no mostrados ) y la supresión de PTEN bialélico . Consistente con estos resultados , Grant y colaboradores demostraron que el inhibidor de RTK de múltiples objetivos, SU5402, indujo respuestas citotóxicas en células 0PM2 mientras que PD173074 falló en inducir la apoptosis. Grand, E. K. y colaboradores, Leukemia, 2004; 18:962-966. Estos descubrimientos también dan origen a la posibilidad que la 4-amino-5-f luoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona está fijando como objetivo a otros objetivos importantes, hasta ahora en vías de ser definidos, para la viabilidad de células de mieloma, un hecho es de relevancia adicional dada la demostración que el FGFR3 se pierde algunas veces durante el progreso de la enfermedad y, por lo tanto, puede ser suplantado por otros mediadores de señalización corriente abajo. Con el último punto en mente, es importante observar que la relevancia clínica del FGFR3 en el mieloma de t(4;14) ha sido cuestionada por observaciones que el cromosoma der(14) se pierde en algunos pacientes con mieloma lo que sugiere que el FGFR3 es dispensable y que MMSET es el verdadero objetivo causal de t(4;14) en MM. Keats, J. J. y colaboradores, Blood, 2003; 101:1520-1529; y Intini, D. y colaboradores, Br. J. Haematol, 2001, 114:362-364. Además, los estudios en sistemas modelo indican que el WT FGFR3 no es transformante dominantemente, requiriendo eventos oncogénicos, cooperantes, adicionales para la transformación de complementos. Chesi, M. y colaboradores, Blood, 2001; 97 : 729- 36; y Li, Z y colaboradores, Blood, 2001; 97:2413-2419. Sin embargo, los datos presentados anteriormente indican que las células de MM primarias que expresan definitivamente el FGFR3 permanecen dependientes de esta via para la supervivencia a pesar de la presencia de eventos genéticos adicionales. Por lo tanto, es probable que el FGFR3 actúe en concierto con TACC3 y MMSET proporcionando señales de supervivencia a través de la estimulación por ligandos de FGF expresados en el microambiente de BM. A lo largo de estas lineas, las mutaciones de FLT3 y la expresión a alto nivel de F1T3 se han descrito en la leucemia linfoblástica aguda donde también es expresado el MLL, un gen similar a MMSET. Armstrong, S. A. y colaboradoresr Cáncer Cell, 2003; 2:173-183. Estas observaciones sugieren un posible mecanismo de complementación entre las tirosina cinasas y genes de tritorax. Los estudios de la inhibición del FGFR3 en lineas celulares de MM indicaron que solo las lineas celulares que expresaban el receptor constitutivamente activo respondieron a la inhibición de FGFR3. Trudel, S. y colaboradores, Blood, 2004; 103:3521-2528; y Paterson, J. L. y colaboradores, B , J. Haematol, 2004; 124:595-603. Esto resalta la limitación del uso de lineas celulares de MM que crecen independientemente del microambiente de BM y, de esta manera, ya no son dependientes del FGF producido por el estroma para el crecimiento y para la supervivencia. Por lo tanto, los estudios utilizando el material de pacientes primarios son críticos. El efecto citotóxico demostrado por las células de MM primarias expuestas a la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona indica que este fármaco será una terapia efectiva en pacientes que expresan el FGFR3 ya sea WT o mutante. No obstante, la respuesta citotóxica solo modesta y retardada hacia la 4-amino-5-fluoro~3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona observada en células de MM primarias puede implicar que la inhibición de WT FGFR3 no introduce por si misma un señal pro-apoptótica, sino que más probablemente da por resultado el retiro de las señales pro-apoptóticas fuertes. Por lo tanto, uno predeciría que el uso más efectivo de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (IH) -ona puede ser en combinación con agentes quimioterapéuticos tales como dexametasona como se demuestra en las células KMS11. La importancia del microambiente de BM en el soporte del crecimiento de tumores se está aclarando cada vez más. Mitsiades, C. S. y colaboradores, Cáncer Cell, 2004; 5:221-230; y Dalton, W. S. y colaboradores, Semln Hematol, 2004; 41:1-5. En particular, se ha mostrado que las citocinas tales como IL-6 e IGF-1 y la interacción directa con BMSCs confieren resistencia a los fármacos. Los experimentos In vitro demuestran que estos factores paracrinos fallaron en superar los efectos antitumorales de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2(lH)-ona. Dado su perfil de objetivos, la 4-amino-5-fluoro- 3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2(lH)-ona también puede impactar a las células asociadas con tumores derivadas del hospedante dentro del BM que tienen implicaciones en el soporte del crecimiento de tumores. La 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona exhibe una potente actividad anti-angiogénica en varios ensayos de angiogénesis que incluyen la migración de células endoteliales y la formación de tubos en geles de fibrina asi como también en el ensayo de anillos aórticos de rata ex vivo. iesmann, M. y colaboradores, Proc AACRr 2003; 44:934a. De común acuerdo, los tumores de ratones tratados con la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona fueron menos vasculares en comparición con los controles (datos no mostrados). Se ha demostrado que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona también inhibe la actividad de CSF-1R, el receptor de M-CSF, un factor activador de osteoclastos que puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad ósea en MM. Tomados en conjunto, los datos sugieren que la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona puede fijar como objetivo potencialmente tanto las células de MM dentro del medio BM como el microambiente de BM, directamente.
En resumen, la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona representa un inhibidor de moléculas pequeñas novedoso y potente del PGFR3 para el tratamiento del mieloma de t(4;14). Los efectos citotóxicos de 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona sobre lineas celulares de MM y muestras de pacientes primarios y el perfil de objetivos que sugiere el potencial para modular favorablemente el medio BM, conducen a la predicción que ésta será una terapia efectiva en este grupo de pobre prognosis, particularmente en terapias de combinación. El éxito final de esta estrategia terapéutica ahora espera superar las pruebas clínicas que estarán pronto en camino para evaluar la eficacia de la 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona del tratamiento de MM de t(4;14). TRATAMIENTO DEL CANCER Y ESTUDIOS FARMACOCINETICOS Las actividades antiproliferativas de la 4-amino-5-fluoro-3- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1) fueron sometidas a prueba contra un gran número de líneas celulares de cáncer y líneas celulares primarias que no son malignas. Los métodos fueron como sigue: las células se colocaron en placas de 96 pocilios; después de un tiempo de gelificación de tres a cinco horas para las líneas de células adherentes se adicionaron las diluciones de los compuestos, tres días después se determinaron las células viables por la adición de una solución MTS (Promega) . La absorbencia a 490 nm se midió y los valores EC50 se calcularon utilizando la regresión no lineal. Para el ensayo de HMVEC, los compuestos se incubaron con las células durante tres días en presencia de cinco ng/mL de VEGF recombinante . Para el ensayo de SCF/c-KIT, las células TF-1 y H526 se incubaron durante tres días en presencia de 40 ng/mL y 100 ng/mL de SCF recombinante, respectivamente. La proliferación se sometió a ensayo al adicionar la solución de MTS y medir la absorbancia a 490 nm. Los valores EC50 se calcularon por medio de la regresión no lineal. Los resultados se muestran en la Tabla 11. En un subconjunto de lineas celulares de cáncer y las lineas endoteliales , la proliferación fue inhibida con EC50 <50 nM, consistente con su dependencia en una RTK fijada como objetivo por el compuesto 1 (MV4; 11: expresión del FLT3 activo constitutivamente; HMVEC: proliferación mediada por el VEGFR2; TF-1: proliferación mediada por c-KIT) con la excepción de la linea celular KMS12L4a. Aunque esta linea celular no expresa algunas de las RTK fijadas como objetivo (por ejemplo, VEGFR ½ y PDGFR determinado por RT-PCR) , los experimentos mostraron que la inhibición de estas RTK individuales no explica completamente los potentes efectos antiproliferativos , que se observaron con el compuesto 1. Este descubrimiento sugiere que ya sea la inhibición de múltiples RTK o los efectos todavía no identificados pueden ser responsables del efecto antiproliferativo mediado por el compuesto 1 en esta línea celular. La mayoría de líneas celulares mostraron una respuesta antiproliferativa cuando se incubaron con el compuesto 1 con valores EC50 entre 1 y 10 µ? incluyendo dos línea celulares primarias HMEC (células epiteliales de mama normales de humano) y PrEC (células epiteliales de próstata de humano normales) . Consistentemente con los resultados in vitro, el crecimiento de los xenoinjertos KM12L4a y MV4;11 en ratones fueron inhibidos de manera potente por el compuesto 1 in vivo. Tabla 11 atodas las líneas celulares sometidas a prueba fueron de origen humano a menos que se indique de otra manera.
Identificación de Metabolitos Dos metabolitos del compuesto 1 fueron identificados y caracterizados parcialmente en plasma de rata acumulado de un estudio de toxicologia de 2 semanas. Los plasmas de animales dosificados el día 1 y el dia 14 fueron analizados por medio de UV y CL/EM de los grupos de dosis una vez al dia 30 u 80 mg/kg, PO. Los dos metabolitos identificados fueron el compuesto de N-óxido de piperazina (compuesto 2) y el compuesto N-desmetilado (compuesto 3) (véase los siguientes procedimientos para la síntesis y caracterización de estos compuestos) . Los niveles estimados de los metabolitos (en base a la absorbancia con luz UV y en comparación con los niveles conocidos del compuesto 1 cuantificados en las mismas muestras de los análisis previos) se proporcionan en la Tabla 12. Se descubrió que el metabolito de N-desmetilo era sustancialmente menos abundante que el compuesto 1 en todas las muestras de plasmas acumulados después de la dosis. Se observó que el metabolito de N-óxido era menos abundante que el compuesto 1 excepto a 24 horas en el día 14 en el grupo de dosis de 80 mg/kg y 1-2 horas en el día 1 en el grupo de dosis de 30 mg/kg (Tabla 12) . El perfil metabólico no cambia con la dosis o la duración de la dosis. Generalmente, los niveles de metabolitos se incrementan en tándem con los niveles del compuesto 1 con la escalada de dosis.
Compuesto 3 Con ambos grupos de dosis, la duración de la dosis, día 1 contra 14, no parece dar por resultado un incremento en los niveles en el plasma de metabolxtos solos (Tabla 12) o en comparación con los niveles del compuesto 1. Los niveles del compuesto 1 disminuyen con la duración de la dosis y esto también es reflejado por una disminución en los noveles de los metabolitos. Esto sugiere que si está ocurriendo una inducción, no se refleja en un metabolismo incrementado del compuesto 1 a estos dos metabolitos de fase 1 circulantes. Las muestras de 24 horas en el día 14 contuvieron el compuesto 1 y los metabolitos en niveles inferiores a aquellos de las muestras de 24 horas en el dia 1 indicando que no hubo una acumulación de metabolitos o el compuesto 1 con un régimen de dosificación una vez al día de 30 u 80 mg/kg. El metabolito de N-óxido es más abundante que el metabolito de N-desmetilo en todos los puestos de tiempo sometidos a ensayo en el grupo de dosis de 80 mg/kg y en todos, excepto los puntos de tiempo de 24 horas, después de 1 dia en el grupo de dosis de 30 mg/kg. Los niveles del metabolito de N-desmetilo parecen descender más lentamente que aquel del compuesto 1, sugiriendo un Ti/2 más prolongado e indicando que los niveles en el plasma de este metabolito son determinados probablemente por su velocidad de eliminación y no por su velocidad de formación como es probablemente el caso, en contraste, para el N-óxido. Tabla 12: Niveles del Compuesto 1 y Niveles Estimados del Metabolito del Compuesto 1 en Plasma de Rata.
Dosis Día Tiempo de Des-CH3 N-óxido Compuesto (mg/kg) muestra (hr) (ng/ml) (ng/ml)1 1 (ng/ml)2 30 1 0 0 0 0 30 1 1-2 14 1090 635 30 1 4-8 48 310 943 30 1 24 22 25 54 30 14 0 6 1.3 20 30 14 1-2 6 35 467 30 14 4-8 12 220 442 30 14 24 4 0.4 8 100 1 0 0 0 0 100 1 1-2 35 424 1212 100 1 4-8 84 779 2075 100 1 24 83 137 500 100 14 0 15 67 162 100 14 1-2 17 122 628 100 14 4-8 19 533 1099 100 14 24 10 102 33 1: Niveles de metabolitos estimados en base a las áreas de absorbencia con luz UV de los metabolitos en comparación con las áreas de UV del compuesto 1 y utilizando los niveles del compuesto 1 reportados previamente.2: niveles del compuesto 1 cuantificados previamente en un estudio separado en las mismas muestras de plasma analizadas en este estudio.
Valores IC50 de los Compuestos 1-3 La actividad de cinasa de una variedad de proteina tirosina cinasas se midió utilizando los procedimientos expuestos anteriormente para los compuestos 1-3 para proporcionar los valores IC5o mostrados en la Tabla 13.
Tabla 13.
Dosificación Oral en el Modelo de Tumor de Colon Humano K l2L4a Este estudio de agente individual evaluó la dosificación oral diaria del compuesto 1 en el modelo de tumor de colon humano K 12L4a. Doce ratonas Nu/Nu de 7-8 semanas de edad (Charles River) fueron implantadas con 2 x 106 células KM12L4a por la ruta subcutánea en el flanco derecho. El tratamiento comenzó 7 días después cuando el volumen de tumor promedio era 125 mm3. Este se designó como el día 1 del estudio. El compuesto 1 se formuló como una solución en H3PO4 10 mM y se administró por medio de cebadura oral. Se incluyeron 7 grupos de tratamiento en el estudio, (n=10/grupo) ; vehículo (agua) p . o . , cada día; y seis grupos de dosis del compuesto 1: 3, 10, 30, 100, 200, 300 mg/kg p.o., cada día.
Las muestras de plasma se retiraron de animales satélite en cada grupo de dosis en varios dias para caracterizar la farmacocinética del compuesto 1 en los ratones que llevaban tumores (N=2/punto de tiempo/grupo de dosis) . Las concentraciones del compuesto 1 en el tejido y en el tumor se determinaron en muestras recolectadas de animales en el grupo de dosis de 100 y 200 mg/kg a 8 y 24 horas posteriores a la dosis en el dia 22 (N=2/punto de tiempo/ grupo de dosis) . Las concentraciones del compuesto 1 en el plasma se determinaron por medio del ensayo de CL/EM/EM no validado con un rango de calibración de 1 a 8,000 ng/ml y un limite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1 ng/mL (Charles River Laboratories, Worcester, ??) . Las concentraciones del compuesto 1 en el tejido y en el tumor también se determinaron utilizando un ensayo CL/EM/EM no validado con un rango de calibración de 20 a 43740 ng/kg y un LLOQ de 20 ng/g. Los parámetros farmacocinéticos compuestos (Cmax y AUC) se obtuvieron utilizando los análisis no departamentales estándar de los datos promedio de concentración del compuesto en el plasma-tiempo en cada grupo de dosis en cada dia de muestra (WinNonlin Professional , versión 4) . Los valores AUC reportados se determinaron utilizando 3 puntos de datos de concentración-tiempo. Los valores de concentración previa a la dosis se reportaron como aquellos observados inmediatamente antes de la dosificación. La inhibición significante dependiente de la dosis en el crecimiento de tumores se observó en todas las dosis por 4-7 dias de tratamiento (véase la Tabla 14) . El valor ED50 calculado fue 17 mg/kg. Las regresiones de los tumores de >50% del tamaño inicial se observaron en la mayoría de ratones dosificados con el compuesto 1 a 200 y 300 mg/kg, sin embargo estas dosis no fueron toleradas por la duración completa del estudio. Por los días 12-16, los ratones tratados con 300 mg/kg perdieron 20-30% del peso corporal y se sometieron a la eutanasia. En aquellos ratones tratados con 200 mg/kg, 1 de cada 10 se sometió a la eutanasia en el día 14 con una pérdida de peso de 22% y los ratones restantes se sometieron a la eutanasia los días 21-24 con una pérdida de peso >25%. Los ratones fueron dosificados durante 37 días con 100 mg/kg y permanecieron a 98% del peso inicial; los tumores permanecieron estables en esta dosis (FIGURA 29) . El grupo del vehículo se tomó en el día 9 y se calculó la inhibición del crecimiento de tumores (TGI, por sus siglas en inglés) (Tabla 14). Tabla 14. Actividad de respuesta a la dosis del Compuesto 1 En el segundo día de dosificación (día 2) , las concentraciones del compuesto 1 en el plasma incrementaron proporcionalmente con la dosis (Tabla 15) en todos los grupos de dosificación. Después de la dosificación múltiple durante al menos 2 semanas, las concentraciones en el plasma fueron comparables a aquellas en el día 2, lo que sugiere una ausencia de acumulación con la dosificación una vez al día en ratones (Tabla 15) . De manera similar, la concentración del compuesto 1 en el plasma previo a la dosis recolectado en los días 3, 8 y 15 fue similar dentro de cada grupo de dosis, lo que sugiere que se alcanzó un estado de régimen permanente después del día 2. Por lo tanto, estos datos sugieren que el compuesto 1 sigue una farmacocinética independiente de la dosis y el tiempo en ratones portadores de tumores. La inhibición del crecimiento de tumores de 35-60% se observó en dosis de 10 y 30 mg/kg, respectivamente. La exposición del compuesto 1 en el plasma correspondiente, evaluada por medido de los valores Cmax y AUC, varió de 163-742 ng/mL y 1420-5540 ng*hr/mL, respectivamente (FIGURA 30) . Los valores de concentración en el plasma previos a la dosis correspondientes variaron de 2-135 ng/mL. Tabla 15. Parámetros Farmacocinéticos , Compuestos y Datos de Concentraciones en el Plasma-Tiempo del Compuesto 1 Después de la Dosificación Oral una Vez al Día del Compuesto 1 a Ratones Portadores de Tumores SC KM1214a Parámetros Farmacocinéticos Concentraciones en el plasma Compuestos Promedio (ng/mL) Dosis Día AUC Tiempo (hr) (mg/kg/día Cmax (ng/mL) (ng^r/mL)1 o* 24* 2 48 420 48.2 12.7 11.1 8 1.55 10 2 163 1420 163 67.3 2.72 8 2.37 15 3.95 17 136 65.8 30 2 742 5540 742 228 8.42 8 - - 7.37 15 - - 23.7 17 - — 416 123 100 2 1560 18500 1560 1050 97.8 8 - - 135 15 - -- 54.7 22 1550 21200 1550 1330 47.7 200 2 2500 47200 2370 2500 1270 8 - 454 15 - - 434 22 1940 3 1600 1940 1400 1050 300 2 3450 61300 3450 2900 1950 8 - - 911 15 - - 1220 18 2980 58400 2440 2250 2980 1 AUC calculada a partir de 3 pares de datos de concentración-tiempo - No determinados * Concentraciones previas a la dosis Las concentraciones del compuesto 1 en el tejido en el dia 22 fueron más altas que aquellas en el plasma en los grupos de dosis de 100 y 200 mg/kg en cada uno de los dos tiempos de toma de muestras (8 y 24 horas posteriores a la dosis) (Tabla 16) . Las concentraciones del compuesto 1 en el cerebro o el corazón fueron de 13 a 14 veces más altas que aquellas en el plasma; mientras que las concentraciones en el hígado, pulmón y riñon fueron de 40 a 126 veces más altas que aquellas en el plasma a 8 o 24 horas posteriores a la dosis en esos dos grupos de dosis. En general, la relación de las concentraciones en el tejido con respecto al plasma en 8 horas fue comparable a aquella en 24 horas. Además, las concentraciones en el tejido en 24 horas fueron consistentemente más bajas en comparación con aquellas en 8 horas. Temados en conjunto, estos resultados sugieren que las concentraciones del compuesto 1 en el tejido parecieron declinar en paralelo con aquellas en el plasma. Por lo tanto, el compuesto 1 parece ser distribuido ampliamente en los tejidos (inclusive el cerebro) con relación al plasma pero no se acumula en tejidos después de la dosificación oral múltiple .
Tabla 16. Concentraciones Promedio en el Tejido, Tumor y Plasma en el Día 22 Después de la Administración Oral una Vez al Dia de 100 o 200 mg/kg/dia del Compuesto 1 a Ratones Portadores de Tumores KMl2L4a N=2/punto de tiempo/grupo de dosis, excepto en el grupo de 200 mg/kg a 24 horas, donde N=1 Las concentraciones del compuesto 1 en el tumor en el dia 22 fueron de 37 a 354 veces más altas que aquellas en el plasma en los grupos de dosis de 100 y 200 mg/kg en cada uno de los dos tiempos de toma de muestras (8 y 24 horas posteriores las dosis) . Sin embargo, las concentraciones en el tumor en 24 horas fueron solo de 17 a 65% más bajas que aquellas en 8 horas posteriores a las dosis en esos dos grupos de dosis lo que sugiere una velocidad de eliminación algo más baja de los tumores en comparación con aquella de los otros tejidos normales (tal como cerebro, corazón, hígado, pulmón y ríñones) . Por lo tanto, el compuesto 1 parece ser distribuido extensivamente a los tumores en relación al plasma pero puede exhibir una retención preferencial en el tumor con relación al plasma o tejidos normales . En resumen, la eficacia y tolerabilidad del compuesto 1 estuvo relaciona con la dosis, con inhibiciones significantes después de 4 a 7 días de tratamiento. Las regresiones de tumores se observaron a 300 y 200 mg/kg; esas dosis fueron toleradas diariamente durante aproximadamente 14 y 21 días, respectivamente. La pérdida de peso fue la señal clínica asociada con la toxicidad. Las dosis de 100 mg/kg fueron toleradas durante 37 días sin señales clínicas adversas, con una inhibición del crecimiento del tumor de 80% en comparación con el control. La dosis de 30 mg/kg inhibió el crecimiento por 60%. El compuesto 1 demostró una farmacocinética independiente de la dosis y el tiempo en ratones portadores de tumores. Los valores del compuesto 1 en el plasma Cmax, AUC y Cm n asociados con 35-50% de inhibición del crecimiento de tumores variaron de 163-742 ng/mL, 1420-5540 ng*hr/mL y 2-153 ng/mL, respectivamente. El compuesto 1 se distribuyó ampliamente en los tejidos, sin embargo no pareció acumularse en tejidos después de la dosificación oral múltiple. No hubo una tendencia hacia la retención preferencial del compuesto 1 en tumores con relación a otros tejidos después de la dosificación oral.
Dosificación Oral Intermitente en el Modelo de Tumor de Próstata Humano PC3 Este estudio de agente individual evaluó la dosificación oral intermitente del compuesto 1 en el modelo de tumor de próstata humano PC3. Los ratones SCID fueron implantados subcutáneamente con células de próstata humana PC3. El tratamiento comenzó cuando los tumores alcanzaron 150 mm3. Este se designó como el dia 1 del estudio. El compuesto 1 se formuló como una solución en agua y se administró por medio de cebadura oral. Cinco grupos de tratamiento se incluyeron en el estudio, (n = 10/grupo). Vehículo (agua) p.o., cada día; y cuatro grupos de dosis del compuesto 1 de 100 mg/kg cada día, cada 2 días, cada 4 días. Como se muestra en la Tabla 17, se observaron resultados de la inhibición de tumores significantes y similares en todos los grupos de tratamiento. El estudio se suspendió para el grupo de dosificación diaria en el día 11. El estudio se terminó en el día 25 del estudio para los grupos restantes y el volumen de tumor promedio se midió y se comparó con el vehículo. Como una indicación clínica de toxicidad, el porcentaje de pérdida de peso se midió para cada grupo .
Tabla 17 Síntesis de la 4-Amino-5-fluoro-3- [5- (4-metil-4-oxidopiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona (Compuesto 2) y la 4-amino-5-fluoro-3- (5-piperazin-l-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona (Compuesto 3) Para confirmar las. estructuras de los metabolitos identificados del compuesto 1, los metabolitos se sinterizaron independientemente. El compuesto 2, el metabolito de N-óxido del compuesto 1, se sintetizó como se muestra en el siguiente esquema de reacción. El compuesto 1 se calentó en una mezcla de etanol, dimetilacetamida y peróxido de hidrógeno. Al completar la reacción, el compuesto 2 se aisló por medio de la filtración y se lavó con etanol. Si fuera necesario, el producto podría ser purificado adicionalmente por medio de la cromatografía en columna.
El compuesto 3, el metabolito de N-desmetilo del compuesto 1, se sintetizó como se muestra en el siguiente esquema de esquema de reacción. La 5-cloro-2-nitroanilina se trató con piperazina para producir el compuesto 4 el cual se protegió subsecuentemente con un grupo butiloxicarbonilo (Boc) para producir el compuesto 5. La reducción del grupo nitro seguida por la condensación con el éster etílico del ácido 3-etoxi-3-iminopropiónico proporcionó el compuesto 6. La condensación del compuesto 6 con 6-fluoroantranilonitrilo utilizando hexametildisilazida de potasio como la base produjo el compuesto 7. El compuesto crudo 7 se trató con HC1 acuoso para producir el metabolito deseado como un sólido de color amarillo/café después de la purificación.
Evaluación del Modelo Este estudio evaluó el potencial anti-angiogénico del compuesto 1 en el modelo de MatrigelNR complementado con FGF. Las ratonas BDFl de 11-12 semanas de edad (Charles River, Wilmington,- MA) fueron implantadas subcutáneamente con 0.5 mL de MatrigelMR (BD Biosciences, Bedford, MA) complementado con 2 g de FGF-2. La formación de vasos sanguíneos complementada por FGF-2 (neovascularización o angiogénesis) fue cuantificada al medir los niveles de hemoglobina en los tapones de MatrigelMR después de su remoción de los animales. La administración oral del artículo de prueba comenzó un dia antes del implante de Matrigel y continuó una vez al día durante ocho dosis. El compuesto 1 se formuló como una solución en H3PO4 10 mM. Doce grupos de tratamiento se incluyeron: vehículo (H3PO4 10 mM) p.o., cada día x 8 días (dos grupos de control; ratones implantados con MatrigelWR no complementado (nivel de referencia de hemoglobina) o MatrigelMR complementado con FGF (control positivo) ; el compuesto 1 se dosificó a 3, 10, 30, 100, 200, 300 mg/kg p.o., cada día x 8 días. Hubo 8 ratones por grupo, excepto para los ratones dosificados a 200 y 300 mg/kg, los cuales fueron 4 ratones por grupo. El porcentaje de inhibición de los niveles de hemoglobina en los ratones tratados con el compuesto en comparación con los ratones tratados con el vehículo indica la potencia anti-angiogénica del compuesto. Los resultados de se expresan como la hemoglobina total (mg/dL) por tapón de MatrigelMR. El valor ED50 es definido como la dosis que inhibe de manera efectiva la angiogénesis por aproximadamente 50%. Las concentraciones de hemoglobina se determinaron en tapones de MatrigelMR homogenizados que se removieron de ratones y se congelaron instantáneamente, utilizando la espectroscopia de absorbancia con reactivo de Drabkin (Sigma Diagnostics, St. Louis MO) . Para evaluar las exposiciones del compuesto 1 en el plasma, la sangre se recolectó 2 y 24 horas después de 8 dosis consecutivas (día 8). En los grupos de dosis de 200 y 300 mg/kg, la sangre se recolectó solo en el punto de tiempo de 2 horas. Las concentraciones del compuesto 1 en el plasma se determinaron por medio del ensayo de CL/EM/EM no validado con un rango de calibración de 1 a 8000 ng/mL y un limite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1 ng/mL (Charles River Laboratories, Worcester, MA) . En el día 8, se midieron los niveles de hemoglobina en los tapones de MatrigelMR y las concentraciones del compuesto 1 en el plasma. Los animales se observaron y los pesos corporales se midieron durante todo el estudio . El compuesto 1 dio por resultado una inhibición significante de la concentración de hemoglobina en los tapones de MatrigelMR en cada dosis evaluada en comparación con los tapones de animales tratados con un vehículo (Tabla 18) . En valor ED50 calculado fue 2.6 mg/kg. Las dosis de 3 y 10 mg/kg dieron por resultado 54% y 57% de inhibición, respectivamente, mientras que las dosis de 30, 100, 200 y 300 mg/kg redujeron la hemoglobina el nivel del MatrigelMR no complementado, dando por resultado 70-92% de inhibición contra los controles complementados con FGF. Las concentraciones del compuesto 1 en el plasma a 2 horas después de la dosis en el día 8, mostraron un incremento proporcional a la dosis con concentraciones que variaban de 44 ng/mL a 3 mg/kg. a 3920 ng/mL a 300 mg/kg (Tabla 19) . Todas las dosis fueron bien toleradas y no se observó pérdida de peso .
Tabla 18. Concentraciones de Hemoglobina y Reducción Dependiente de la Dosis en Concentraciones de Hb en Tapones de Matrigel*111, Inhibición en Matrigel^ Después de la Administración Oral del Compuesto 1 Tratamiento n Hb±SD % de Inhibición de Hb Pruebas t de valor p contra Promedio contra Tratamiento con tratamiento con vehículo mg/dL Vehículo de MatrigelMR + FGF de MatrigelMRFGF Matr¡gelMR solo 8 26±15 atrigel R FGF + 8 69 + 34 vehículo 300 mg/kg de 1 4 6+0.8 91 % 0.005 200 mg/kg de 1 4 8 ±0.3 89% 0.004 100 mg/kg de 1 8 14±7 80% <0.0005 30 mg/kg de 1 8 20 + 8 71 % <0.0005 10 mg/kg de 1 8 29 + 16 58% 0.010 3 mg/kg de 1 8 32+14 54% 0.012 Tabla 19 Concentraciones del Compuesto Medidas Después de 8 Dosis Consecutivas a Concentraciones en el plasma abajo del límite inferior de cuantificacion (<1 ng/mL) NS = No se recolectaron muestras # Muestras recolectadas 2 horas y 24 horas después de la dosificación Las concentraciones del compuesto 1 en el plasma (2 horas después de la dosis) incrementaron proporcionalmente con la dosis. Se observó una reducción dependiente de la dosis y la concentración en el plasma en el contenido de hemoglobina de los tapones de MatrigelMR. Las concentraciones en el plasma ( 2 horas después de la dosis, dia 8 ) de 44 ng/mL parecieron estar asociadas con la actividad antiangiogénica en este modelo. En resumen, la inhibición del compuesto 1 con respecto a la hemoglobina fue dependiente de la dosis, con una inhibición significante después de 8 dias de tratamiento. La inhibición de hemoglobina estadísticamente significan e se observó con todas las dosis del compuesto 1. Todas las dosis fueron bien toleradas sin que se observara pérdida de peso o señales clínicas adversas. Las concentraciones del compuesto 1 en el plasma (2 horas después de la dosis) de 44 ng/mL estuvieron asociadas con la actividad angiogénica en este modelo. Experimento de Dosis Oral Múltiple en Monos El perfil de metabolito del compuesto 1 en el plasma de mono de un estudio de dosis oral múltiple de 5 mg/kg BID se determinó en muestras del día 1 y 14 de la dosis. Un metabolito se identificó y se caracterizó por CL/UV y DL/EM/EM resultante de la desmetilación (compuesto 3) . El compuesto 1 precursor (P) redujo un ion M+H+ a m/z = 393.3 con un tiempo de retención c omat ográfico de 18.3 minutos. El metabolito desmetilado (P-CH3) se identificó con un m/z = 379.3 (M+H+) y un tiempo de retención cromat ográfi co de 18.1 minutos. La diferencia de masas de 14 daltons entre el metabolito y el compuesto 1 es consistente con un compuesto 1 desmetilado. La masa y la retención cromatográfica del metabolito fueron idénticas al compuesto 3 sintetizado independientemente. El metabolito que corresponde al N-óxido de piperazina del compuesto 1 (compuesto 2 de N-óxido) no se detectó en el plasma a este nivel de dosis. Se determinó que los niveles que producen una señal UV a 17.7 y 18.5 minutos en la cromatografía de absorbancia a 356 nm eran componentes de matriz y no eran metabolitos basados en las comparaciones espectrales de luz UV con el compuesto 1 y debido a su presencia en el plasma nulo (tiempo cero, día de dosis 1) . Los niveles estimados del metabolito desmetilado se proporcionan en la Tabla 20. Los niveles estimados de los metabolitos (en equivalentes del compuesto 1 ) se basan en las relaciones de altura máxima de absorbancia UV del metabolito con aquella del compuesto 1 obtenida en este análisis y extrapolada al factorizar la relación de absorbancia con los niveles conocidos del compuesto 1 determinados en la misma muestra en un estudio analítico, cuantitativo, previo. Se descubrió que el compuesto precursor era más abundante que el metabolito en todos los puntos de tiempo acumulados. Se descubrió que los niveles del compuesto 1 eran sustancialmente interiores en las muestras del día 14 en paralelo con el metabolito de N-desmetilo el cual era esencialmente indetectable . No se detectaron otros metabolitos que incluyeran los metabolitos de tipo Fase II conjugados (glucoronida o sulfato) en estas muestras de plasma en el dia 1 o 14 de la administración de dosis. Tabla 10 : Niveles del Compuesto 1 y Niveles Estimados del Metabolito del Compuesto 1 en Plasma de Rata (N=2) con Múltiples Dosis Orales del Compuesto 1 (5 mg/kg, BID) . a. Las ratas se dosificaron con 5/mg/kg del compuesto 1 BID en intervalos de 12 horas (T=0 y T=12 horas) b. Los niveles de metabolito se estimaron en base a las reladones de respuesta UV de metabdiiD/ocmpuesfo 1 obtenidas en este estudb y fedorizadas por los niveles conocidos del compuesta 1 determinados previamente en un estudb cuantitativo separado. c. Los niveles del compuesto 1 presentados en esta tabla son valores promediados de los niveles cuantificados previamente de un estudio separado ND: No detectable.
Análisis de Puntos Extremos Farmacodinámicos Los estudios con plasma y tumores recolectados de ratones después del tratamiento con el compuesto 1 se realizaron para evaluar los puntos extremos, farmacodinámicos, potenciales. El análisis de la formulación de objetivos en tumores KMl2L4a después del tratamiento con el compuesto 1 indicó que la fosforilación de VEGFR1, VEGFR2, PDGFRp y FGFR1 fue inhibida de una manera dependiente del tiempo y la dosis. Por ejemplo, las células HMVEC mostraron una inhibición de la fosforilación de VEGFR2 mediada por VEGF con un valor IC50 de aproximadamente 0.1 µ? . Además, el tratamiento de células endoteliales con el compuesto 1 inhibió la fosforilación de MAPK y Akt medida por VEGF . Además, la inhibición dependiente del tiempo y la dosis de la activación de ERK (MAPK) , un objetivo corriente abajo de las tirosina cinasas receptoras, se observó con valores IC50 que variaban de 0.1 a 0.5 µ? en las células KM12L4A. (Las células KM12L4A expresan el PDGFRP y VEGFRl/2 sobre sus superficies) . Las células KM12L4A se incubaron 3 horas con el compuesto 1 en DMEM libre de suero. Después de la recolección, los lisados se separaron por medio de SDS-Page y se sondearon con los anticuerpos fó s foro-ERKl / 2 y E Kl/2. Para la detección, se utilizaron reactivos ECL (Amersham) . Los efectos inhibitorios del compuesto 1 sobre la fosforilación de receptores y la activación de ERK se mantuvieron durante 24 horas después del tratamiento. La fosforilación de ERKl/2 en células MV4-11 fue inhibida por el compuesto 1 en valores IC5o de 0.01 a 0. µ? de una manera dependiente de la dosis. Se observó actividad significante in vivo en el modelo de tumor de colon humano HCT116. En los tumores HCT116, el compuesto 1 inhibió la fosforilación de ERK (MAPK) de una manera dependiente de la dosis y el tiempo y se observaron cambios significantes en los análisis de histología de los tumore s . Estas evaluaciones de PK/PD en modelos pre-clínicos indican que el compuesto 1 mostró una inhibición dependiente de la dosis y el tiempo de tanto los receptores objetivo como la molécula de señalización corriente abajo ERK (MAPK) . Estos estudios ayudarán en la identificación de biomarcadores potenciales para soportar la supervisión de la actividad biológica del compuesto 1 en pruebas clínicas.
Distribución en el Tejido La distribución de la radioactividad en tejidos después de la administración de una dosis oral, individual (PO) (5 mg/kg) del compuesto 1 etiquetado con 14C a ratas Sprague Da ley (SD) machos y hembras se determinó por medio de la auto-radiografía de cuerpo completo (WBA) . La sangre y las carcasas para WBA se recolectaron en puntos de tiempo específicos durante 24 horas posteriores a las dosis. El plasma se analizó por la concentración de radiactividad por medio del conteo de centello líquido (LSC) . Después de la administración oral de Recompuesto 1, la radioactividad derivada de 1 C-compuesto 1 se distribuyó ampliamente por todos los tejidos en 1 hora después de la dosis y había alcanzado el valor Cmax en la mayoría de los tejidos en 4 horas después de la dosis. La distribución total de la radioacti idad fue similar en los tejidos de machos y hembras. La radioactividad derivada de Recompuesto 1 se aclaró más lentamente de los tejidos que del plasma. En machos y hembras, las concentraciones más altas en los tejidos del Recompuesto 1, excluyendo el tracto gastrointestinal durante 24 horas, se detectaron en la glándula Harderiana, glándula adrenal, médula renal, glándula lacrimal in ra-orbital y glándula lacrimal exorbital. La adioactividad derivada de 14C-compuesto 1 cruzó la barrera hemoencefálica después de la administración de dosis orales. Cada uno de los siguientes compuestos se sintetizó y se sometió a ensayo utilizando los p ocedimientos descritos en este documento: 3-{ 5- [2- (etilanilino) etoxi] -lH-bencimidazol-2-il }-4-hidroxi-2 (1H) -quinolinona; 3- [5- ( -aminofenoxi ) -lH-bencimidazol-2-il] -4-hidroxi-2 (1H) -quinolinona; 3- { 6- [ [2- (dimetilamino) etil] - (metil) amino] -lH-bencimidazol-2-il } -4-hidroxi-2 ( 1H) -quinolinona; 4-hidroxi-3- [5- ( 4-morfolinil) -1H-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (3-amino-l-pirrolidinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4-hidroxi-2 (1?) -quinolinona; N, N-dimetil-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-3-quinolinil) -lH-bencimidazol-5-carboxamida; 3-{5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -lH-bencimidazol-2-il }-2 (1H) -quinolinona; 3- { 5- [3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil] -lH-bencimidazol-2-il } -2 (1H) -quinolinona; 3- ( lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2-dihidro-4-quinolincarbonitrilo; 4-amino-3-{ 5- [2- ( 4-morfolinil ) etoxi] -lH-bencimidazol-2-il}-2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [6- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [6- ( 3-amino-l-pirrolidinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidro-3-quinolinil) -1H- bencimidazol-5-carbonitrilo; 2- ( 4-amino-2-oxo-l , 2-dihidro-3 quinolinil) -N, N-dimetil-lH-bencimidazol-5-carboxamida; 4 amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil] -lH-bencimidazol- 2-i.l} -2 (1H) -quinolinona; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidro-3 quinolinil) -lH-bencimidazol-6-carboximidamida; 4-amino-3- [5 (4-morfolinil-carbonil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -1H bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5 (dimetilamino) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4 amino-3- [5- (1-piperidinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (2-tienil) -lH-bencimidazol-2-il] 2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- { 5- [3- (1-pirrolidinil) ropoxi] lH-bencimidazol-2-il } 2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- { 5- [3- (4 morfolinil) propoxi] -lH-bencirnidazol-2-il}2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (3, 5-dimetil-l-piperazinil ) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (2, 6-dimetil-4 morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino 3- [5- (4-metil-l-piperazinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6 [hidroxi (oxido) amino] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- (1H bencimidazol-2-il) -5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (4-metil-l-piperazinil) -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (l-metil-3-piperidinil) oxi] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-6-cloro-3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] - 2 (1H) -quinolinona; 4-amino-6-cloro-3- { 5- [3- (dimetilamino) -1 pirrolidinil] -lH-bencimidazol-2-il } -2 (1H) -quinolinona; 4 amino-6- [hidroxi- (oxido) amino] -3-{ 5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -lH-bencimidazol-2-il }-2 (1H) -quinolinona; 4-amino-5- [2- (4 morfolinil) etoxi] -3-{5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -IH-bencimidazol-2-il } -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- (1H bencimidazol-2-il) -6- (2-piridinilmetoxi) -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-6-fluoro-3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3-{ 5- [3- (dimetilamino) -1 pirrolidinil] -lH-bencimidazol-2-il } -6-fluoro-2 ( 1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (tetrahidro-2 furanilmetil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2 il) -4- (metilamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2 il) -4- (etilamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2 il) -4-{ [2- (l-metil-2-pirrolidinil) etil] amino } -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ ( 4-piperidinil metil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4 (4-fluoroanilino) -2 (1H) -quinolinona; 4- (1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (1H bencimidazol-6-ilamino) -2 (1H) -quinolinona; 4-anilino-3- (1H bencimidazol-2-il ) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2' il) -4- (metoxiamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 3-(lH-bencimidazol-2-il) -4- (4-morfolinilamino) -2 (1H) - quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-hidrazino-2 (1H) quinolinona; 4- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (1H bencimidazol-2-il) -2 (1H) -quinolinona ; 4- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2 (1H) - quinolinona; 4- [ (2-metoxietil) amino] -3- [ 6- (4-morfolinil) -1H bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-hidroxietil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazcl-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- (metoxiamino) -3- [5- (4-morfolinil) -1H bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -1H bencimidazol-2-il] -4- (3-piperidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4- [ (3-piperidinilmetil ) amino] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-{ [2- (dimetilamino) etil] -amino } -3- [5- (4-morfolinil) -1H-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -IH-bencimidazol-2-il] -4- [ (tetrahidro-2-furanilmétil) amino] - 2 (1H) -quinolinona; 4-{ [2- (metilamino) etil] amino}-3- [5- (4-morfolinil ) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4- ( 3-pirrolidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-amino-4-metilpentil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-amino-3-metilbutil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -1H-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- (5r 6-dimetil-lH-bencimidazol-2-il) -4- (3-piperidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-aminociclohexil) -amino] -3- [5- (4-morfolinil) -1H-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2- aminociclohexil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2- il] -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4 hidroxibenzo [g] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3~ (3H-imidazo [4, 5 b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5-morfolin-4 il-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino 5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-morfolin-4-il] -3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{5- [3 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (3S) -3 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il Jquinolin-2 (lH)-ona; 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin-2 (1H) -ona 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) -3 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] quinolin-2 (1H) -ona; 3-(lH bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (3R) -3- (dimetilamino) -pirrolidin-l-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4 etilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -l-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 6-piperazin-l-il-lH-bencimidazol-2' il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [6- (piridin-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{ 5- [ (3R, 5S) ¦ 3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- ( 6-metil-5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- amino-3-{ 5- [ (l-metilpiperidin-3-il) oxi] -lH-bencimidazol-2-il}-quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il Jquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (l-metilpirrolidin-3-il) oxi] -IH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3- { 5- [ (3R) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; { 4- [2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6-il] piperazin-l-il }acetato de etilo; 4-amino-3-{ 6- [metil (l-metilpiperidin-4-il) amino] -1H-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 3- [6- (4-acetilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4-aminoquinolin-2(lH)-ona; 4-amino-3- [6- (1, 4' -bipiperidin-1 ' -il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; ácido 2- ( 4-amino-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6-carboxilico; 4-amino-5- (metiloxi) -3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 6- [4- (1-metiletil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin- 2(lH)-ona; ácido { 4- [2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6-il] piperazin-l-il }acético; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino- 3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5-{ (2S, 5S) -2- [ (dimetilamino)metil] -5 metilmorfolin-4-il } -lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3- { 5- [ (3S) -3 (dimetilamino) irrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-5, 6-dicloro-3- { 5- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4 amino-5, 6-dicloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- (1H bencimidazol-2-il) -6- [ (piridin-2-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetil morfolin-4-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (IH-benciraidazol 2-il) -6-morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (1H bencimidazol-2-il ) -5- [ (-l-metilpiperidin-3-il) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (piridin-2 ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- (5-morfolin-4-il lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (piridin-4-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 5-metil-lH-bencimidazol-2-il) 5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{ 5- [ (2R, 6S) -2, 6 dimetilmorfolin-4-il] -lH-bencimidazol-2-il} -5- (metiloxi) -quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5 morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (IH-bencimidazol 2-il) -5- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- ( 4-metilpiperazin-l- il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5, 6-dicloro-3- ( 5-morfolin-4 il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 3-{5- [ (2 morfolin-4-iletil ) oxi] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) oxi] -1H bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (3 morfolin-4-ilpropil) oxi] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-fluoro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2 il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{ 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } -6-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoroquinolin 2 (IH)-ona; 4-amino-3- ( 6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin- (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) oxi] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-fluoro-3- ( 6-fluoro-5 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4 amino-3- [6-fluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-ilJ quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5-{ [2- (metiloxi) etil] oxi}-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino~3 [4r 6-difluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metil-piperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (lH)-ona; 4-amino-5-cloro-3- [5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona; 4-amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6-fluoro lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5-cloro-3 { 5- [3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3- { 5- [3 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetil morfolin-4-il] -3- (3H-imidazo [4, 5-b]pixidin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 6-tiomorfolin-4-il-lH-bencimidazol-2 il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-ciclohexilpiperazin-l il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{ 6- [3 (dietilamino) irrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [6- ( -piridin-2-ilpiperazin-l-il) -1H bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4 metilpiperazin-l-il ) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il ] quinolin-2(lH)-ona; 4-amino-6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H imidazo [4, 5-b] piridin-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4-amino-2 ???-1 2-dihidroquinolin-3-il) -N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4-il) -lH-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3- (5-{ [4-(l metiletil) piperazin-l-il] carbonil } -lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) · lH-bencimidazol-2-il] -6-nitroquinolin-2 (lH)-ona; 4-amino-3' [5- (1,4' -bipiperidin-1' -ilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{ 5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- ( 1-oxidotiomorfolin-4-il ) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona; 3-{5- [ (4-acetilpiperazin-l il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } -4-aminoquinolin-2 (1H) -ona, 4-amino-3- (5-{ [ (3R) -3- (dimetil-amino) pirrolidin-1-il] carbonil } -lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4 amino-3- (5-{ [ (3S) -3- (dimetilamino) -pirrolidin-1-il] carbonil } lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino 3- (5-{ [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] carbonil }-1?-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 2- ( -amino-5-fluoro-2 oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6-carboxilato de metilo; 4-amino-3- [5- (1, 3' -bipirrolidin-l' -il) -1H bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (piridin 3-iloxi) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino 5, 6-bis (metiloxi) -3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2 dihidroquinolin-3-il) -N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidro quinolin-3-il) -N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3- { 5- [ (5-metil-2, 5· diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3-{ 5- [ ( 4-ciclohexilpiperazin-1-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3-{ 5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -lH-bencimidazol-5-il] amino} piperidin-1-carboxilato de etilo; 4-amino-3- [5- ( { (5R) -5- [ (raetil- oxi) metil] irrolidin-3- l } amino) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (IH)-ona; 4-amino-3-[5 (piperidin-3-ilamino) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona; 4-amino-5-fluoro-3-{ 5- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -1H bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [2- ( -amino-5 fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-5- il] amino}piperidin-l-carboxilato de etilo; 4-amino-5-fluoro 3- [5- (piperidin-3-ilamino) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-11) -6-bromoquinolin 2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-bromoquinolin 2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5-bromo-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; N, N-dimetil-2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) -1H-bencimidazol-5-carboxamida ; 4-amino-3- (5-tien-2-il-lH bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il ) -N, -dimetil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; 4-amino-6-yodo-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5-{2- [ (dimetilamino)metil]morfolin-4-il) } -lH-bencimidazol-2-11} quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6-yodoquinolin-2 (lH)-ona; 4-[ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( 1H-bencimidazol-2-il) -6-nitroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metilqulnolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H bencimidazol-2-il ) -7-cloroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromoquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-carbonitrilo; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6,7-bis (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dicloroquinolin-2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-4-carboxamida; 4- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3-hidroxipropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7- (dime ilamino) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (4-nitrofenil) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S] -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -7-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- ( IH-imidazol-l- il) quinolin-2 (IH)-ona; 4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metiloxi) fenil] -quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] -oct-3 ilamino] -6, 7-difluoro-3- (3H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-il) uinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (3-nitrofenil) quinolin-2 (lH)-ona; l-[4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] iperidin-3-carboxamida; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-metilquinolin-2 (1H) -ona; 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-[ (3S) 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -5-cloroquinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3 ilamino] -6-fluoro-3- (3H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-il) -7-morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lfí-bencimidazol-2-il) -7- (ciclopropilamino) -6-fluoroquinolin-2 (lH)-ona; N-{ 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] fenil } acetamida; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (4-metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) · 1-azabiciclo [2.2.2] cct-3-ilamino] -6-fluoro-7- ( lH-imidazol-1- il) -3- (3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-íl) quinolin-2 (1H) -ona; 4 [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2-piridin-2-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-piperidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-4-carboxilato de etilo; 4- [( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- ( l-benzotien-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-pirrolidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) -6- [2- (trifluorometil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3R)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il) -6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (lH)-ona; l-[4-[ (3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-3-carboxilato de etilo; 4- [ (3R¡ -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6- (4-etilfenil) quinolin-2 (1H) -ona; 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ {2-metilpropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] - oct-3-ilamino] -6- (2 , -diclorofenil) -3- (3H-imidazo [4,5-b] iridín-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [3- (trifluorometil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol 2-il) -4- (dimetilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 4-hidroxi-3- (1H imidazo [4, 5-f] quinolin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-hidroxi-3 (lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; ácido 4 [4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il]benzoico; 4- [4- [ ( 3R) -l-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3 (lH-bencimidazol~2-il) -5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il]benzamida; N- { 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] fenil } acetamida; ácido 3-[4-[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-benciitiidazol-2-il) -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico; ácido 4- [4 [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-2-oxo-l, 2-di idroquinolin-6-il] benzoico; N-{ 3 [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] fenil } acetamida; 4- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6- (2-metilfenil) -quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 4- [ (3R) -1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-ilamino] -3· (lH-bencimidazol-2-il) -7- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [4 [ (3R) -1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( IH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il] benzamida ; 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] -oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-7- (dimetilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 azabiciclo- [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (dimetilamino) -6-yodoquinolin-2 (1H) -ona; ácido 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (lH-imidazol-l-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico; ácido 4-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -2-oxo-7-piperidin-l-il-l, 2-dihidroquinolin-6-il]benzoico; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]-oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7- (metiloxi) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -8-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoroquinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metil-4- (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [2- (metiloxi) fenil] -quinolin-2 (lH)-ona; 4- [ ( 3S ) -1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [ 3- (metiloxi) fenil] -quinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-4- (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol 2-il) -6, 7-difluoro-4- (pirrolidin~3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ ( 3-morfolin-4 ilpropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4 il-lH-bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) 4- [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) -4- (piperidin-3-ilanaino) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6-cloro 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) -4- [ (piperidin-4-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [ (IR, 2R) -2 aminociclohexil] amino } -6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (4-aminociclo hexil) amino] -6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [ (2S) -2-amino-3-metilbutil] amino}-6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- ( { [4- (aminometil) fenil]metil}amino) -6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (lH)-ona; 6- cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (pirrolidin-2-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [ (IR) -1 (aminometil) ropil] amino } -6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [ (1S) -2-amino-l (fenilmetil ) etil] amino } ~6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [3- (4 metilpiperazin-l-il)propil] amino}-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin 4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4-{ [1- (fenilmetil) piperidin-4-il] amino } quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH bencimidazol-2-il) -4- [ (3-morfolin-4-ilpropil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) 4- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3 (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [3- (IH-imidazol 1-il) propil] amino } -3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH bencimidazol-2-il) -4- [ (piridin-4-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [2- (metilamino) etil] amino}-3- (5 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 6 cloro-4-{ [ (2-metil-l-piperidin-4-il-lH-bencimidazol-5-il) metil] amino} -3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH bencimidazol-2-il ) -4- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) ¦ 4- (pirrolidin-3-ilanino) quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [ (IR, 2R) -2 aminociclohexil] amino } -6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (4 aminociclohexil) amino] -6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4- ( { [4- (aminometil) fenil]metil}amino) -6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [2 '(metilamino) etil] amino } -3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- (4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il)propil] amino}quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro 3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4-{ [1- (fenilmetil) iperidin-4-il] amino } quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro 3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3-[5 (4-metilpiperazin-l-il ) - lH-bencimidazol-2-il] - 4 - (pirrolidin- 3-ilamino ) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- t 5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (2-piperidin-2-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ ( 3 S ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -7-cloro-3- ( 5 -mo folin- 4-il- lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 7-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il )- -( piperidin-3-ilamino ) quinolin-2 ( 1H ) -ona ; 6- cloro-3- [5- (4-metilpiperazin~l-il) -lH-bencimidazol-2-il ] - - [ ( piperidin- 2 -i lmeti 1 ) amino ] -quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3-[5-( 4-metilpiperazin-l-il ) -1libencimidazol -2 -i 1 ] -4- { [ ( 2 S ) -pirrolidin-2-ilmeti 1 ] amino ] -quinol in-2 ( 1H ) -on ; 6-cloro-3- [ 5- ( 4-metilpiperaz n-l-il) -lH-bencimidazol-2 -i 1 ] -4- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetil] amino }-quinolin-2(lH)-ona; 6-cloro-4 - ({ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2-il] metil } amino ) - 3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro - - ( { [ ( 2 R) - 1-etilpirrolidin-2-il] metil } amino ) -3- [5- ( 4 -metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2 -il ] quino1in-2 (1H) -orla; 4 - [ (3S) -1-azabiciclo- [2.2.2]oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [ 4 - (metiloxi ) fenil ] quinolin-2 ( 1H ) -ona ; y 6-(3-aminofenil ) -4- [ ( 3S ) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino ] -3 - ( IH-bencimida z ol-2 -il ) quinolin-2 (1H) -ona. En algunas modalidades, la invención proporciona: un método para inhibir una serina/treonina cinasa o una tirosina cinasa, la tirosina cinasa se selecciona de Fyn, Lck, c-Kit, c-ABL, p60src, FGFR3, VEGFR3, PDGFR , PDGFRP, FLT-3 o Tie-2; un método para tratar una condición biológica mediada por una serina/treonina cinasa o una tirosina cinasa, la tirosina cinasa se selecciona de Fyn, Lck, c-Kit, c- ABL, p60src, FGFR3 , VEGFR3 , PDGFRct, PDGFRP , FLT-3 o Tie-2; y el uso en la manufactura de un medicamento para inhibir o tratar una condición biológica mediada por una ser ina/treonina cinasa o una tirosina cinasa, la tirosina cinasa se selecciona de Fyn, Lck, c-Kit, C-ABL, p60srcf FGFR3 , VEGFR3 , PDGFR , PDGFRP, FLT-3 o Tie-2. En algunas de estas modalidades, el compuesto se selecciona de uno de los compuestos listados anteriormente, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, un enantiómero o dias tereómero del compuesto, un enantiómero o diast ereómero del tautómero, un enantiómero o diastereómero de la sal farmacéu icamente aceptable del compuesto, un enantiómero o diastereómero de la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los compuestos, enantiómeros , tautómeros o sales. En algunas de estas modalidades, la invención proporciona el compuesto, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o mezclas de los mismos. La invención proporciona además métodos para inhibir cualquiera de las serina/treonina cinasas descritas en este documento utilizando estos compuestos y métodos para tratar las condiciones biológicas mediadas por cualquiera de las serina/treonina cinasas utilizando estos compuestos. Todos los documentos o referencias citados en este documento se incorporan por este acto a manera de referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si fueran expuestos completamente en este documento. Se entiende que la invención no se limita a las modalidades expuestas en este documento para ilustración, sino que incluye todas estas formas de la misma que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un método para inhibir al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto o para tratar una condición biológica mediada por el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 en un sujeto, caracterizado porque comprende: administrar al sujeto un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos, en donde la Estructura I tiene la siguiente fórmula y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 es inhibido en el sujeto después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o una mezcla de los mismos en donde A, B, C y D se seleccionan independientemente del grupo qué consiste de carbono y nitrógeno; R1 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, _NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)~NH2, grupos -C(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~alq ilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2_heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos S (=0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2~ (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos ~N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(aril)2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos ~N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -aril sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (=0) -aril sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil ) -C (=0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, - (H) -S (=0) 2-arilo sustituido y no sustituido, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -C (=0) -arilo sustituido y no sustituido, -C (=0) -aralquilo sustituido y no sustituido, grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)- N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N(arilo)2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)~ (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -G(=0)-N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -CO2H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos C (=0) -0-arilo, grupos -C (=0) -O-aralquilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociel11alcoxi sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(=0)2-NH2, grupos -S(=0)2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (=0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos eterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -N (alquil) -C (=0) -heterociclilalquilo sustituido y no sustituido, grupos -N (H) -S (=0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (=0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=0)-NH2, grupos -C(=0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos ~C(=0)-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos -C (=0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si B es nitrógeno; o R7 está ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona del grupo que consiste de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, -NH2 y heterociclilaminoalquilo sustituido y no sustituido; y R10 es -H.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A, B, C y D son todos carbono.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R9 es H.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos.
5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es F.
6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -I, -N02/ -CN, alquilo de cadena recta o ramificada sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, grupos fenilo sustituidos o no sustituidos, grupos tiofeno sustituidos o no sustituidos, grupos 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo sustituidos o no sustituidos, grupos piridinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos, grupos piridinilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos o -C02H.
7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es H.
8. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, metoxi o grupos dimetilamino .
9. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es H.
10. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 es H.
11. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 es H y R8 es H.
12. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos uno de s o R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido y el grupo heterociclilo se selecciona de morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, homopiperazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano o tetrahidropirano .
14. El método de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque uno de R6 o R7 se selecciona de grupos morfolina sustituidos o no sustituidos o grupos piperazina sustituidos o no sustituidos.
15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque uno de R6 o R7 es piperazina sustituida por N-alquilo.
16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque uno de R5 o R7 es N-metilpiperazina .
17. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque uno de R6 o R7 es piperazina sustituida por N-alquilo y el otro de R6 o R7 es H y además en donde R5 y R8 son ambos H.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición biológica es mieloma múltiple y el sujeto es un paciente con mieloma múltiple con una translocación cromosomica t(4;14).
19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición biológica es mieloma múltiple, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y el mieloma múltiple expresa el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3.
20. El método de conformidad ccn la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un paciente con mieloma múltiple que tiene células de mieloma múltiple y en donde además la muerte celular apoptótica es inducida en las células de mieloma múltiple después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautomero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos al sujeto.
21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y en donde además la pérdida ósea osteolitica es reducida en el sujeto después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero o la mezcla de los mismos al sujeto.
22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de lactato del compuesto de la ' Estructura I o el tautómero de la misma se administra al sujeto.
23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la Estructura I tiene la siguiente fórmula
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición biológica es mieloma múltiple y el sujeto es un paciente con mieloma múltiple con una translocación cromosómica t(4;14).
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición biológica es mieloma múltiple, el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y el mieloma múltiple expresa el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3.
26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el sujeto es un paciente con mieloma múltiple que tiene células de mieloma múltiple y en donde además la muerte celular apoptótica es inducida en las células de mieloma múltiple después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautomero o la mezcla de los mismos al sujeto.
27. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el sujeto es un paciente con mieloma múltiple y en donde además la pérdida ósea osteolitica es reducida en el sujeto después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautomero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautomero o la mezcla de los mismos al sujeto.
28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la sal de lactato del compuesto de la Estructura I o el tautomero del mismo se administra al sujeto.
MXPA06004194A 2003-11-07 2004-11-05 Inhibicion de fgfr3 y tratamiento de mieloma multiple. MXPA06004194A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51791503P 2003-11-07 2003-11-07
US52642503P 2003-12-02 2003-12-02
US52642603P 2003-12-02 2003-12-02
US54601704P 2004-02-19 2004-02-19
PCT/US2004/036956 WO2005047244A2 (en) 2003-11-07 2004-11-05 Inhibition of fgfr3 and treatment of multiple myeloma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06004194A true MXPA06004194A (es) 2006-06-28

Family

ID=34596121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06004194A MXPA06004194A (es) 2003-11-07 2004-11-05 Inhibicion de fgfr3 y tratamiento de mieloma multiple.

Country Status (15)

Country Link
US (7) US20050209247A1 (es)
EP (4) EP1692085A4 (es)
JP (5) JP4823914B2 (es)
KR (3) KR20060111520A (es)
CN (1) CN102225926A (es)
AU (3) AU2004288709B2 (es)
BR (1) BRPI0416143A (es)
CA (3) CA2543820C (es)
EA (1) EA012621B1 (es)
ES (1) ES2486240T3 (es)
HK (1) HK1097444A1 (es)
IL (5) IL174471A (es)
MX (1) MXPA06004194A (es)
TW (1) TWI347940B (es)
WO (3) WO2005047244A2 (es)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018383A2 (en) 2000-09-01 2002-03-07 Chiron Corporation Aza heterocyclic derivatives and their therapeutic use
KR100732206B1 (ko) * 2000-09-11 2007-06-27 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
WO2004018419A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
CA2501932C (en) * 2002-11-13 2014-03-11 Chiron Corporation Use of benzimidazole quinolinones for treating cancer
TWI347940B (en) * 2003-11-07 2011-09-01 Novartis Ag Methods for synthesizing quinolinone compounds
US7875624B2 (en) * 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
CA2596084A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Treatment of metastasized tumors with quinolinone benzimidazole compounds
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
ES2727284T3 (es) * 2005-04-25 2019-10-15 Enterin Inc Formas de sales polimórficas y amorfas de dilactato de escualamina
WO2006124413A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Novartis Ag Methods for treating drug resistant cancer
CA2608087C (en) * 2005-05-17 2013-12-10 Gabriel Calvin Methods for synthesizing heterocyclic compounds
AU2012258324B2 (en) * 2005-05-17 2014-07-24 Novartis Ag Methods for synthesizing heterocyclic compounds
EP2266974A1 (en) * 2005-05-23 2010-12-29 Novartis AG Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-Quinolin-2-one lactic acid salts
WO2007026251A2 (en) * 2005-07-14 2007-03-08 Ab Science Use of dual c-kit/fgfr3 inhibitors for treating multiple myeloma
CN101316593B (zh) * 2005-11-29 2012-05-02 诺瓦提斯公司 喹啉酮类的制剂
JP2009517481A (ja) * 2005-11-29 2009-04-30 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト キノリノンの製剤
CA2630597A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
CN100488960C (zh) * 2006-03-09 2009-05-20 中国药科大学 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
MX2009009574A (es) * 2007-03-09 2009-09-16 Novartis Ag Tratamiento de melanoma.
EP2170859A1 (en) 2007-06-25 2010-04-07 F. Hoffmann-Roche AG Benzimidazole amido derivatives as kinase inhibitors
GB0800855D0 (en) * 2008-01-17 2008-02-27 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
WO2009113436A1 (ja) * 2008-03-14 2009-09-17 国立大学法人千葉大学 Ｆｇｆｒ３遺伝子阻害剤の放射線照射併用による放射線の抗癌作用増強法および副作用軽減法
PE20091628A1 (es) * 2008-03-19 2009-11-19 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1h)-ona
EP2370417A2 (en) * 2008-11-21 2011-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
WO2010075443A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Burnham Institute For Medical Research Selective inhibitors of akt and methods of using same
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2552901A1 (en) * 2010-03-26 2013-02-06 Novartis AG Preparation of hydrated polymorphs of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salt
NZ602807A (en) * 2010-04-16 2014-02-28 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one and an mtor inhibitor
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
SG10201609324UA (en) * 2010-07-16 2017-01-27 Exelixis Inc C-met modulator pharmaceutical compositions
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2905571T3 (es) 2011-02-10 2022-04-11 Exelixis Inc Procedimientos para la preparación de compuestos de quinolina y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos
EP2524915A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
BR112014017985A8 (pt) 2012-01-31 2017-07-11 Novartis Ag Combinação de um inibidor de rtk com um antiestrogênio e uso da mesma para o tratamento de cancer
CN104379740B (zh) 2012-03-08 2019-05-14 安斯泰来制药株式会社 新型fgfr3融合体
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
HUE035712T2 (en) * 2012-07-17 2018-05-28 Sanofi Sa Use of Vegfr-3 inhibitors for the treatment of hepatocellular carcinoma
JP6117222B2 (ja) * 2012-09-27 2017-04-19 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒ３融合遺伝子およびそれを標的とする医薬
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804305A (zh) * 2012-11-05 2014-05-21 韩文毅 一类治疗湿疹的化合物及其用途
CN109568319A (zh) 2013-01-10 2019-04-05 普尔莫凯恩股份有限公司 非选择性激酶抑制剂
EP3632426A1 (en) 2013-02-01 2020-04-08 Wellstat Therapeutics Corporation Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9925184B2 (en) 2013-10-11 2018-03-27 Pulmokine, Inc. Spray-dry formulations
EP3057948B1 (en) 2013-10-14 2018-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline derivatives
WO2015057659A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
TWI541022B (zh) * 2013-12-18 2016-07-11 應克隆公司 針對纖維母細胞生長因子受體－３（ｆｇｆｒ３）之化合物及治療方法
RU2715893C2 (ru) 2014-03-26 2020-03-04 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
EP2977374A1 (en) 2014-07-21 2016-01-27 Université de Strasbourg Molecules presenting dual emission properties
DK3174868T3 (da) 2014-08-01 2021-11-08 Nuevolution As Forbindelser, der er aktive mod bromodomæner
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
EP3265462A1 (en) 2015-03-03 2018-01-10 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Fgfr3 antagonists
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
EP3353164B1 (en) 2015-09-23 2021-11-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
SI3353177T1 (sl) 2015-09-23 2020-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Triciklični heterocikli za zdravljenje raka
ME03636B (me) * 2015-10-23 2020-07-20 Esteve Pharmaceuticals Sa Oksa-diazaspiro jedinjenja која imaju aktivnost protiv bola
CN106928232B (zh) * 2015-12-31 2019-07-09 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物及其盐的晶型、制备方法、组合物与应用
WO2017121444A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Merck Patent Gmbh Quinolin-2-one derivatives
TWI590475B (zh) * 2016-06-17 2017-07-01 財團法人工業技術研究院 堆疊型太陽能電池模組
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
US10231966B2 (en) 2016-10-27 2019-03-19 Pulmokine, Inc. Combination therapy for treating pulmonary hypertension
MA49522A (fr) * 2017-06-27 2020-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux composés de quinoléinone
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
US11691970B2 (en) 2017-11-24 2023-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
JP2021532158A (ja) * 2018-07-31 2021-11-25 ザ、トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 転移性癌および化学療法抵抗性癌の治療のためのテトラヒドロキノリノ誘導体
US20220213123A1 (en) * 2018-12-26 2022-07-07 Janssen Pharmaceutica Nv Thienopyridinone compounds
WO2023147513A2 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Washington University Compositions of autophagy modulating agents and uses thereof

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) * 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) * 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) * 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
EP0627940B1 (en) * 1992-03-05 2003-05-07 Board of Regents, The University of Texas System Use of immunoconjugates for the diagnosis and/or therapy of vascularized tumors
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU694465B2 (en) 1993-12-27 1998-07-23 Eisai Co. Ltd. Anthranilic acid derivative
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) * 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6010711A (en) * 1996-01-26 2000-01-04 University Of Rochester Methods, articles and compositions for the pharmacologic inhibition of bone resorption with phosphodiesterase inhibitors
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) * 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
EP2223920A3 (en) * 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
AU727708B2 (en) 1996-06-20 2000-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
NZ334125A (en) * 1996-09-25 2000-10-27 Zeneca Ltd Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
WO2001052904A2 (en) 2000-01-19 2001-07-26 Gill Parkash S Pharmaceutical compositions and methods of treatment based on vegf antisense oligonucleotides
GB9716557D0 (en) * 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
AU3850299A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Vegf activity inhibitors
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
WO2000034244A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
IL148891A0 (en) * 1999-10-19 2002-09-12 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
AU778042B2 (en) * 1999-10-19 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
EP1248642A4 (en) 2000-01-18 2005-05-18 Ludwig Inst Cancer Res PEPTIDOMIMETIC INHIBITOR OF VEGF AND VEGF-C AND -D
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
CA2399358C (en) 2000-02-15 2006-03-21 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
JP2003523390A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
US6313138B1 (en) * 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU4343101A (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Rush Presbyterian St Luke Compositions and methods for trapping and inactivating pathogenic microbes and spermatozoa
US6257320B1 (en) * 2000-03-28 2001-07-10 Alec Wargo Heat sink device for power semiconductors
WO2002018383A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Chiron Corporation Aza heterocyclic derivatives and their therapeutic use
US7179912B2 (en) * 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
KR100732206B1 (ko) * 2000-09-11 2007-06-27 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1188751A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-20 Casale Chemicals SA Process for the production of high purity melamine from urea
WO2003004488A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
JP4383870B2 (ja) * 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US6476068B1 (en) * 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
US20030159702A1 (en) * 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
WO2004018419A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7232826B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Tyrosine kinase inhibitors
CA2501932C (en) * 2002-11-13 2014-03-11 Chiron Corporation Use of benzimidazole quinolinones for treating cancer
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
CA2542638A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Imclone Systems Incorporated Fibroblast growth factor receptor-1 inhibitors and methods of treatment thereof
TWI347940B (en) * 2003-11-07 2011-09-01 Novartis Ag Methods for synthesizing quinolinone compounds
US7875624B2 (en) * 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
WO2006122950A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 M & G Polimeri Italia S.P.A. Polyester composition

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070011231A (ko) 2007-01-24
WO2005046589A2 (en) 2005-05-26
IL174767A0 (en) 2006-08-20
EP1692085A2 (en) 2006-08-23
IL217114A0 (en) 2012-01-31
CA2543820A1 (en) 2005-05-26
AU2004288709A1 (en) 2005-05-26
KR101167573B1 (ko) 2012-07-30
AU2004288692A1 (en) 2005-05-26
HK1097444A1 (en) 2007-06-29
WO2005046590A3 (en) 2005-10-20
KR101224410B1 (ko) 2013-01-23
EP1699421A2 (en) 2006-09-13
JP4724665B2 (ja) 2011-07-13
CA2544492A1 (en) 2005-05-26
AU2011202249A1 (en) 2011-06-02
EP2762475A1 (en) 2014-08-06
US20130018058A1 (en) 2013-01-17
US20140303182A1 (en) 2014-10-09
JP2011162563A (ja) 2011-08-25
ES2486240T3 (es) 2014-08-18
CA2544492C (en) 2013-01-29
EP1682529A2 (en) 2006-07-26
IL175385A0 (en) 2008-04-13
JP4890255B2 (ja) 2012-03-07
US20050137399A1 (en) 2005-06-23
EP1692085A4 (en) 2010-10-13
KR20060111520A (ko) 2006-10-27
TWI347940B (en) 2011-09-01
CN102225926A (zh) 2011-10-26
BRPI0416143A (pt) 2007-01-02
US20050209247A1 (en) 2005-09-22
JP5214768B2 (ja) 2013-06-19
AU2004289672C1 (en) 2010-12-02
IL174471A (en) 2013-06-27
AU2004289672A1 (en) 2005-05-26
JP4823914B2 (ja) 2011-11-24
EP1682529A4 (en) 2010-06-30
US20090181979A1 (en) 2009-07-16
CA2543820C (en) 2012-07-10
IL175385A (en) 2012-06-28
AU2011202249B2 (en) 2013-02-21
WO2005046589A3 (en) 2007-11-22
EP1699421A4 (en) 2010-02-17
AU2004289672B2 (en) 2010-06-24
JP2011042687A (ja) 2011-03-03
EA012621B1 (ru) 2009-10-30
WO2005047244A2 (en) 2005-05-26
IL174471A0 (en) 2006-08-01
US20120277434A1 (en) 2012-11-01
WO2005046590A2 (en) 2005-05-26
TW200526604A (en) 2005-08-16
EA200600928A1 (ru) 2007-10-26
IL219818A0 (en) 2012-06-28
EP1699421B1 (en) 2014-05-21
IL217114A (en) 2015-04-30
KR20070011241A (ko) 2007-01-24
US20130338171A1 (en) 2013-12-19
JP2007510665A (ja) 2007-04-26
AU2004288709B2 (en) 2011-01-06
JP2007510668A (ja) 2007-04-26
WO2005047244A3 (en) 2006-12-21
CA2544186A1 (en) 2005-05-26
JP2007522098A (ja) 2007-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7825132B2 (en) Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2004289672B2 (en) Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US7470709B2 (en) Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) Combination therapy with CHK1 inhibitors
SK287181B6 (sk) Chinolinónový derivát a jeho použitie a farmaceutický prostriedok s obsahom tohto derivátu
ZA200503598B (en) Bicomponent monofilament
ZA200603598B (en) Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds having improved pharmaceutical properties
CN100526312C (zh) 苯并咪唑喹啉酮及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
HC Change of company name or juridical status
FG Grant or registration