JP4823914B2 - Ｆｇｆｒ３の阻害および多発性骨髄腫の治療 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、一般に、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害する方法、および特に、ｔ（４；１４）染色体転座を有する患者および細胞において、多発性骨髄腫を治療する方法に関する。本発明はまた、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害する際に、また、特に、ｔ（４；１４）染色体転座を有する患者および細胞において、多発性骨髄腫を治療する場合に使用する医薬を調製する際における、ベンゾイミダゾールキノリノン化合物の使用に関する。
（発明の背景）
毛細血管は、人体のほぼ全ての組織に到達し、そしてこの組織に酸素および栄養分を補給し、そして老廃物を除去する。代表的な条件下では、毛細血管を裏打ちする内皮細胞は分裂せず、従って、毛細血管は、ヒトの成体においては、数も大きさも通常は増大しない。しかし、特定の正常な条件下、例えば、組織が損傷された場合、または月経周期の特定の部分の間には、毛細血管は、迅速に増殖し始める。元々存在する血管からの新規な毛細血管を形成するこのプロセスは、新脈管形成または新生血管形成として公知である。非特許文献１を参照のこと。創傷治癒の間の新脈管形成は、成人の病態生理学的な新生血管形成の一例である。損傷治癒の間、さらなる毛細血管が、酸素および栄養素の供給を提供し、肉芽組織を増進させ、老廃物の除去を補助する。治癒プロセスの完了後、毛細血管は、通常は退行する。非特許文献２。
新脈管形成はまた、癌細胞の増殖において重要な役割を果たす。一旦、癌細胞の巣が特定の大きさ（ほぼ直径１〜２ｍｍ）に達すると、癌細胞は、腫瘍がより大きく増殖するために、血液供給を発達させなければならないことが公知である。なぜなら、拡散は、癌細胞に十分な酸素および栄養素を供給するためには不十分だからである。従って、新脈管形成の阻害は、癌細胞の増殖を遅延または停止させることが期待される。
レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発生段階の細胞増殖および分化、ならびに成体組織の再構築および再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。非特許文献３；非特許文献４。成長因子またはサイトカインとして公知のポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。ＲＴＫのシグナル伝達は、リガンド結合およびレセプターの二量体化を生じる、このレセプターの外部ドメインの立体構造の変化を関与する。非特許文献２；非特許文献５。ＲＴＫに対するリガンドの結合は、特定のチロシン残基でのレセプターのトランスリン酸化、および細胞質基質のリン酸化のための触媒ドメインの引き続く活性化を生じる。同著。
ＲＴＫの２つのサブファミリーは、血管内皮に特異的である。これらとしては、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅレセプターサブファミリーが挙げられる。クラスＶのＲＴＫとしては、ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））およびＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ−４）が挙げられる。非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８。
ＶＥＧＦサブファミリーのメンバーは、血管浸透性および内皮細胞増殖を誘導することができると記載され、そしてさらに、新脈管形成および新生血管形成の主要な誘導因子として同定されている。非特許文献９。ＶＥＧＦは、ＦＬＴ−１およびＦｌｋ−１を含むＲＴＫに特異的に結合することが知られている。非特許文献１０；非特許文献１１。ＶＥＧＦは、内皮細胞の遊走および増殖を刺激し、そしてインビトロおよびインビボの両方で新脈管形成を誘導する。非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献９；非特許文献１４；非特許文献１５。
新脈管形成は、癌の増殖に重要であり、かつＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫによって制御されることが公知であるので、新脈管形成を阻害または遅延し、そしてＶＥＧＦ−ＲＴＫを阻害する化合物を開発するため、たくさんの試みが行われてきた。
血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）キナーゼは、別の型のＲＴＫである。ＰＤＧＦ発現は、多くの異なる固形腫瘍（多形性グリア芽細胞腫から前立腺癌まで）において示されている。これらの種々の腫瘍型において、ＰＤＧＦのシグナル伝達の生物学的役割は、癌細胞増殖のオートクライン刺激から、隣接の支質および新脈管新生に関する、より繊細なパラクライン相互作用まで変化し得る。従って、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性を低分子を用いて抑制することは、腫瘍増殖および新脈管新生を妨害し得る。
Ｔｉｅ−２は膜ＲＴＫである。Ｔｉｅ−２は、そのリガンドとの結合の際、活性化されそして下流のシグナルタンパク質をリン酸化する。次いで、Ｔｉｅ−２キナーゼ活性は細胞性応答経路を惹起し、この細胞性応答経路は、腫瘍中の血管の安定化をもたらす。従って、Ｔｉｅ−２のキナーゼ活性をブロックすることは、ＶＥＧＦレセプターキナーゼおよびＦＧＦＲ１レセプターキナーゼのような他の脈管形成性キナーゼの活性の妨害物との相乗作用において、癌細胞への血液供給の途絶およびこの疾患の処置において効果的であり得る。
ＦＬＴ−３は、大部分の患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞に発現される、ＰＤＧＦレセプターファミリーに属するレセプターチロシンキナーゼであり、そして野生型で存在し得るかまたは構成的に活性なキナーゼ機能を生じる活性型突然変異体を有し得る。内部の縦列反復（ＩＴＤ）変異は、ＡＭＬ患者のうち約２５％において発現され、そしてＡＭＬ患者において予後の乏しいことと関係している。非特許文献１６。
ｃ−Ｋｉｔは、ＰＤＧＦファミリーに属する別のレセプターチロシンキナーゼであり、そして通常では、造血細胞前駆体細胞、脂肪細胞および生殖細胞において発現される。ｃ−Ｋｉｔの発現は、多くの癌（肥満細胞性白血病、生殖細胞腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽細胞腫、黒色腫、卵巣癌、乳癌を含む）に関係している。非特許文献１７；非特許文献１８。
ｃ−ＡＢＬは、エーベルソンマウス白血病ウイルスのゲノム由来の癌遺伝子産物として元々同定された。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のうちの約９０％、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）のうちの２０〜３０％、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のうちの約１％が、第９染色体と第２２染色体との間に相互の転座を有する。この転座は、「フィラデルフィア」染色体を生じ、そしてキメラ型ＢＣＲ／ＡＢＬ転写物の発現の原因である。
ＦＧＦＲ３は、種々の癌に関係したチロシンキナーゼである。線維芽細胞成長因子レセプター３（ＦＧＦＲ３）は、クラスＩＶレセプターチロシンキナーゼである。ＦＧＦＲ３は、多発性骨髄腫の患者のうち約１５〜２０％におけるｔ（４，１４）転座に起因して、脱制御化される。この転座は、機能性ＦＧＦＲ３の発現を引き起こし、このＦＧＦＲ３は、例えば骨の微環境においてＦＧＦ１に応答し得る。いくつかの場合において、ＦＧＦＲ３をリガンド非依存性にさせる活性型突然変異体が同定されている。これらの活性化ＦＧＦＲ３突然変異体はＲａｓ様腫瘍の進行を引き起こすことが見出されており、そして同様のシグナル伝達経路が利用されるという証拠が存在する（非特許文献１９）。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、悪性Ｂ細胞の疾患であり、骨髄（ＢＭ）損傷および溶骨性損傷において、クローン性の血漿細胞の蓄積によって特徴付けられる。自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）および支持療法における進歩は、疾患および長期生存について重大な影響を有している（非特許文献２０；および非特許文献２１）。しかしながら、患者は相変わらず再発し、そしてＭＭは依然として汎発性の致命的疾患のままである。ＭＭにおける非ランダム性染色体転座により、強力な予後のツールの開発および新規の分子標的の同定がなされている。ＭＭを患う患者のほぼ半分は、推定の癌遺伝子を過剰発現し、この推定の癌遺伝子は５種類の反復性の免疫グロブリン重鎖（ＩｇＨ）：１１ｑ１３（サイクリンＤ１）、６ｐ２１（サイクリンＤ３）、４ｐ１６（ＦＧＦＲ３およびＭＭＳＥＴ）、１６ｑ２３（ｃ−ｍａｆ）、および２０ｑ１１（ｍａｆＢ）のうちの１つの転座によって、制御不能にされる。非特許文献２２；および非特許文献２３。これらの転座は、ＭＭの進行における初期事象および可能性ある未発達事象を表しそうである。つい最近、これらの特定のＩｇＨ転座が予後の重要性に影響することが明らかになっている。特に、患者のうち約２０％において起こるｔ（４；１４）転座は、ＭＭについて特に悪い予後を授けるようであり、ＡＳＣＴに対する治療上の利益が見られない。非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６および非特許文献２７。明らかに、新規の処置アプローチがこれらの患者のために必要とされる。
ｔ（４；１４）転座は、２つの潜在的な癌遺伝子（ｄｅｒ（４）におけるＭＭＳＥＴおよびｄｅｒ（１４）におけるＦＧＦＲ３）を制御不能にするようである、異常である。非特許文献２８；および非特許文献２９。これらの遺伝子のうちの一方の制御不能がＭＭ病理に重要であるのかまたはその両方であるのかどうかは公知ではないが、証拠からの幾つかの傾向が、腫瘍の開始および進行におけるＦＧＦＲ３の役割を支持する。ＷＴ ＦＧＦＲ３（ＲＴＫ）の活性化は、骨髄腫細胞において増殖および生存を促進し、そして造血系マウスモデルにおいて弱くトランスフォームさせた。非特許文献３０；非特許文献１９；および非特許文献３１。いくつかのＭＭにおいて、ＦＧＦＲ３の突然変異体の活性化を続いて獲得することは、後期ステージの骨髄腫への進行と関係しており、そしていくつかの実験モデルにおいて強力にトランスフォームさせている。非特許文献１９；および非特許文献３２。インビトロ研究により、ＦＧＦＲ３は化学療法抵抗性に影響し得ることが示唆されており、従来の化学療法に対する乏しい応答性、およびｔ（４；１４）のＭＭ患者についての短縮された生存率中央値を実証する臨床データにより、この観察が支持される。非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；および非特許文献２７。これらの知見は、ＦＧＦＲ３の異所性発現が、骨髄腫の腫瘍形成において、単独ではなくても重要な役割を果たし得、従ってこのＲＴＫを分子ベースの治療法のための標的にすることを、示唆する。
ｔ（４；１４）のＭＭ細胞株におけるＦＧＦＲ３の阻害は、細胞傷害性応答を惹起し、この応答は、最終ステージの患者に由来するこれらの細胞における遺伝子変化の複雑さにもかかわらず、これらの細胞が依然としてＦＧＦＲ３シグナル伝達に依存していることを実証する。非特許文献３３；非特許文献３４；および非特許文献３５。これらの観察は、臨床上の成功が記載されたヒト悪性腫瘍の分布域におけるレセプターチロシン不活性化の結果と一致し、そしてこれらの予後の乏しい患者の処置のためのＦＧＦＲ３インヒビターの臨床開発を助長する。非特許文献３６；非特許文献３７；非特許文献３８および非特許文献３９。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、セリン／スレオニンキナーゼであり、これについては２つのアイソフォーム（αおよびβ）が同定されている。非特許文献４０。両方のＧＳＫ−３アイソフォームは、休止細胞において構成的に活性である。ＧＳＫ−３は、もともと、直接のリン酸化によりグリコーゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして同定された。インスリンの活性化の際、ＧＳＫ−３は不活性化され、それにより、グリコーゲンシンターゼの活性化および可能性ある他のインスリン依存性事象（例えば、グルコース輸送）を可能にする。続いて、ＧＳＫ−３活性がまた、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介してシグナルを発する他の成長因子（例えば、インスリン）によって不活性化されることが示された。このようなシグナル伝達分子の例としては、ＩＧＦ−１およびＥＧＦが挙げられる。非特許文献４１；非特許文献４２；および非特許文献４３。
ＧＳＫ−３活性を阻害する薬剤は、ＧＳＫ−３活性により媒介される障害を処置する際に有用である。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、成長因子シグナル伝達経路の活性化を模倣し、従って、ＧＳＫ−３インヒビターは、このような経路が不十分に活性である疾患の処置において有用である。ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置され得る疾患の例は、以下に記載される。
真性糖尿病は、血中グルコースの慢性的に上昇したレベル（高血糖）の存在によって規定される、深刻な代謝性疾患である。高血糖のこの状態は、ペプチドホルモンであるインスリンの活性の、相対的な欠乏または絶対的な欠乏の結果である。インスリンは、膵臓のβ細胞によって産生および分泌される。インスリンは、グルコース利用、タンパク質合成、ならびにグリコーゲンとしての炭水化物エネルギーの形成および貯蔵を促進すると報告される。グルコースは、身体中にグリコーゲンとして貯蔵される。グリコーゲンは、重合グルコースの一形態であり、代謝必要要件を満たすために、グルコースに変換し戻され得る。正常な状態では、インスリンは、規定速度およびグルコース刺激後には促進された速度の両方において分泌され、これらは全て、グリコーゲンへのグルコースの変換により、代謝ホメオスタシスを維持するためである。
用語真性糖尿病は、いくつかの異なる高血糖状態を包含する。これらの状態は、１型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病、すなわちＩＤＤＭ）および２型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病、すなわち、ＮＩＤＤＭ）を包含する。１型糖尿病の個体に存在する高血糖は、生理学的範囲内に血中グルコースレベルを維持するためには不十分である、インスリンレベルの欠乏、減少または非存在に関連する。通常、１型糖尿病は、一般的には非経口経路による、補充用量のインスリンの投与によって処置される。ＧＳＫ−３阻害は、インスリン依存性プロセスを刺激するので、これは、１型糖尿病の処置において有用である。
２型糖尿病は、加齢と共に罹患率が上がる疾患である。これは最初に、インスリンに対する低減した感受性、および循環インスリン濃度の代償的な上昇により特徴付けられる。この後者は、正常な血中グルコースレベルを維持するために必要である。膵臓β細胞からの増加した分泌により上昇したインスリンレベルが生じ、そして生じた高インスリン血症は糖尿病の心臓血管合併症に関連する。インスリン耐性が悪化するにつれて、膵臓が適切なレベルのインスリンをそれ以上供給し得なくなるまで、膵臓β細胞に対する需要は着実に増加して、上昇した血中グルコースレベルを生じる。最終的に、顕性の高血糖症および顕性の高脂血症が生じ、糖尿病と結びついた壊滅的な長期性合併症（心臓血管疾患、腎不全および失明を含む）に至る。２型糖尿病を引き起こす正確な機構は、未知であるが、不適切なインスリン応答に加えて、骨格筋への障害性のグルコース輸送および増加した肝臓グルコース産生が生じる。食事の変更はしばしば効果が無く、従って最終的に、大部分の患者はこの疾患の合併症の進行を予防および／または遅らせるために、薬学的介入を必要とする。多くの患者は、インスリン分泌を増加するために利用可能な多くの経口抗糖尿病剤（スルホニルウレアを含む）の１つ以上で処置され得る。スルホニルウレア薬物の例としては、膵臓グルコース産生の抑制のためのメトホルミン、およびトログリタゾン（インスリン感作薬）が挙げられる。これらの薬剤の有用性にもかかわらず、糖尿病の３０〜４０％は、これらの医薬を使用しても十分には制御されず、そして皮下インスリン注射を必要とする。さらに、これらの治療の各々は、関係する副作用を有する。例えば、スルホニルウレアは低血糖症を生じ得、そしてトログリタゾンは重篤な肝毒性を生じ得る。現在、糖尿病前症患者および糖尿病患者の処置のための新しくかつ改良された薬物の必要性が存在する。
上記のように、ＧＳＫ−３阻害は、インスリン依存性プロセスを刺激し、そして結果として２型糖尿病の処置において有用である。リチウム塩を使用して得られた最近のデータは、この概念の証拠を提供する。リチウムイオンは、ＧＳＫ−３活性を阻害することが最近報告されている。非特許文献４４。１９２４年から、リチウムは、抗糖尿病効果（血漿グルコースレベルを下げる能力、グリコーゲン取込みを増加する能力、インスリンを増強する能力、グルコースシンターゼ活性を上方制御する能力、ならびに皮膚細胞、筋肉細胞および脂肪細胞におけるグリコーゲン合成を刺激する能力を含む）を有することが報告された。しかし、リチウムは、おそらく、ＧＳＫ−３以外の分子標的に対する実証された効果に起因して、ＧＳＫ−３活性の阻害における使用が広くは受け入れられていない。ＧＳＫ−３インヒビターでもあるプリンアナログ５−ヨードツベルジシンは、同様に、グリコーゲン合成を刺激し、そしてラット肝臓細胞において、グルカゴンおよびバソプレシンによるグリコーゲンシンターゼの不活化に拮抗する。非特許文献４５；および非特許文献４６。しかしながら、この化合物はまた、他のセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害することが示された。非特許文献４６。
真性糖尿病を患う患者の処置における主要な目標のうちの１つは、可能な限り正常に近い血中グルコースレベルを達成することである。一般的に、正常な食後の血中グルコースレベルを得ることは、空腹時高血糖を正常化させることより困難である。さらに、いくつかの疫学的研究により、食後の高血糖（ＰＰＨＧ）または食後の高インスリン血症は、新生糖尿病の大血管性合併症の発達に関する独立性の危険因子であることが示唆される。最近、薬理動態学的プロフィールを異にする、ＰＰＨＧを標的化するいくつかの薬物が開発されている。これらの薬物としては、インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）、アミリンアナログ、α−グルコシダーゼインヒビターおよびメグリチニドアナログが挙げられる。インスリンリスプロは、通常のヒトインスリンと比較して、活性のより迅速な発揮、および効力のより短い持続時間を有する。臨床試験において、インスリンリスプロの使用は、改善したＰＰＨＧの制御、および低血糖症エピソードの発生の低減と関係した。レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）は、メグリチニドアナログであり、短期活性のインスリン栄養剤（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）であり、これは食事前に服用される場合、内在性のインスリン分泌を刺激し、そして食後の高血糖偏位を低下させる。インスリンリスプロおよびレパグリニドの両方は、食後の高インスリン血症と関係する。対照的に、アミリンアナログは、胃を空にするのを遅延させ、そして腸の吸収性表面への栄養分の送達を遅延させることによって、ＰＰＨＧを低減する。α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボーズ、ミグリトールおよびボグリボース）もまた、基本的に、炭水化物消化酵素を妨害するすることおよびグルコース吸収を遅らせることによって、ＰＰＨＧを低減する。非特許文献４７。本発明のＧＳＫインヒビターもまた、食後の高血糖症の処置ならびに空腹時の高血糖症の処置において、単独でかまたは上記に記載される薬剤との併用において有用である。
ＧＳＫ−３はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する生物学的経路に関与する。ＡＤの特徴的な病理学的特徴は、異常にプロセシングされた形態のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）（いわゆる、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ））の細胞外プラーク、ならびに大部分が過リン酸化されたτタンパク質からなる対螺旋フィラメント（ＰＨＦ）を含む、細胞内の神経原線維変化の発達である。ＧＳＫ−３は、ＰＨＦτに特徴的な異常な部位で、インビトロにおいてτタンパク質をリン酸化することが見出された多数のキナーゼの１つであり、そしてこれは、生きた細胞中および動物中でもτタンパク質をリン酸化することが示された唯一のキナーゼである。非特許文献４８；および非特許文献４９。さらに、ＧＳＫ−３キナーゼインヒビターであるＬｉＣｌは、細胞中でτの過リン酸化をブロックする。非特許文献５０。従ってＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の生成に寄与し得、従って、疾患の進行に寄与し得る。最近、ＧＳＫ−３βは、ＡＤ病因における別の重要なタンパク質、プレセニリン１（ＰＳ１）と会合することが示された。非特許文献５１。ＰＳ１遺伝子における突然変異は、β−ＡＰの増加した産生を導くが、著者らはまた、突然変異体ＰＳ１タンパク質が、より強固にＧＳＫ−３βに結合し、そしてＰＳ１の同じ領域に結合するτのリン酸化を増強することを実証する。
別のＧＳＫ−３基質であるβ−カテニンがＰＳ１に結合することもまた示された。非特許文献５２。細胞質ゾルβ−カテニンは、ＧＳＫ−３によるリン酸化の際に分解に向けて標的化され、そして低減したβ−カテニン活性は、ニューロン細胞について、β−ＡＰ誘導性のニューロンのアポトーシスに対する、感受性の増加に関係する。結果的に、ＧＳＫ−３βと突然変異体ＰＳ１との増加した会合は、ＰＳ１突然変異ＡＤ患者の脳において観察されそしてニューロン細胞死の疾患関連性増加に対して観察された、β−カテニンのレベルの低減の原因であり得る。これらの観察と一致して、ＧＳＫ−３センスではなくＧＳＫ−３アンチセンスの注射が、インビトロにおけるニューロンに対するβ−ＡＰの病理学的効果をブロックし、細胞死の発生についての２４時間の遅延、および１時間における１２％から３５％への細胞生存の増加をもたらすことが示された。非特許文献５３。これらの後の方の研究において、細胞死に対する効果が、細胞内ＧＳＫ−３活性を２倍にすることによって（β−ＡＰ投与の３〜６時間以内に）先行し、このことは、ＧＳＫ−３の近位にその基質を増やす遺伝的機構に加えて、β−ＡＰが、ＧＳＫ−３活性を実際に上昇させ得ることを示唆する。ＡＤにおけるＧＳＫ−３の役割のさらなる証拠は、ＧＳＫ−３のタンパク質発現レベル（しかし、この場合、特異的活性ではない）が、正常な脳組織に対して、ＡＤのポストシナプトソーム上清において５０％上昇するという観察によって提供される。非特許文献５４。従って、ＧＳＫ−３の特異的インヒビターが、アルツハイマー病の進行を遅延させるはずである。
上記のリチウムの効果に加えて、双極性障害（躁鬱性症候群）を処置するためのリチウムの使用の長い歴史がある。リチウムに対するこの臨床的応答は、双極性障害の病因におけるＧＳＫ−３活性の関与を反映し得、この場合、ＧＳＫ−３インヒビターは、この適応症に適切であり得る。この概念を支持して、双極性障害の処置において一般に使用される別の薬物であるバルプロエートもまたＧＳＫ−３インヒビターであることが、最近示された。非特許文献５５。リチウムおよび他のＧＳＫ−３インヒビターが双極性障害を処置するように作用し得る１つの機構は、神経伝達物質であるグルタミン酸により引き起こされる異常に高いレベルの興奮に供されたニューロンの生存を増加することである。非特許文献５６。グルタミン酸誘導性ニューロン興奮毒性はまた、急性損傷（例えば、大脳虚血、外傷性脳損傷および細菌感染における急性損傷）に関連する神経変性の主な原因であると考えられる。さらに、過剰なグルタミン酸シグナル伝達は、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多発性硬化症（ＭＳ）のような疾患において見られる慢性的なニューロンの損傷における要因であると考えられる。非特許文献５７。従って、ＧＳＫ−３インヒビターは、これらおよび他の神経変性障害において有用な処置を提供するはずである。
ＧＳＫ−３は、転写因子ＮＦ−ＡＴをリン酸化し、そしてこのＮＦ−ＡＴが核から抜け出ることを促進するが、このことはカルシニューリンの効果と反対である。非特許文献５８。従って、ＧＳＫ−３はＮＦ−ＡＴを介した初期免疫応答遺伝子の活性化をブロックし、そしてＧＳＫ−３インヒビターは免疫応答の活性化を可能にするかまたは長期化させる傾向にあり得る。従って、ＧＳＫ−３インヒビターは、特定のサイトカインの免疫刺激効果を長期化させそして強力にすると考えられており、そしてこのような効果は、腫瘍の免疫治療または実際に一般の免疫治療に向けた、それらのサイトカインの可能性を増大させ得る。
リチウムは他の生物学的効果を有する。これは、インビトロおよびインビボの両方の造血の強力な刺激因子である。非特許文献５９。イヌにおいて、炭酸リチウムは再発性の好中球減少を排除し、そして他の血液細胞の数を正常化させた。非特許文献６０。リチウムのこれらの作用がＧＳＫ−３の阻害を介して媒介される場合、ＧＳＫ−３インヒビターはさらに幅広い適用を有し得る。ＧＳＫ−３のインヒビターは多くの処置において有用であるので、ＧＳＫ−３の新規インヒビターの同定は非常に望ましい。
ＮＥＫ−２は、哺乳動物のセリンスレオニンキナーゼであり、これは、真菌Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ由来のＮｉｍＡキナーゼと構造的に関連している。ＮｉｍＡにおける突然変異は、細胞のＧ２期停止を生じ、そしてｗｔＮｉｍＡの過剰発現は、哺乳動物細胞において異所性に発現された場合であっても、早発性のクロマチンの濃縮を生じる。タンパク質レベルおよびキナーゼレベルの両方は、細胞周期のＳ期／Ｇ２期にピークに達する。ＮｉｍＡはまた、核および紡錘体へのｃｄｋ１／サイクリンＢ複合体の局在化のために必要とされるようである。ヒストンＨ３は、このキナーゼに対するインビトロの基質であることが示されており、そしてこのことがインビボの場合でも同じである場合、このことは染色体濃縮におけるこのキナーゼの役割を説明し得る。今日までに６つのＮｉｍＡキナーゼが哺乳動物において同定されており、そしてこれらのうち、ＮＥＫ−２はＮｉｍＡに最も近縁に関連しているようである。このＮＥＫ−２の活性はまた、細胞周期調節性であり、Ｓ期／Ｇ２期においてピークに達する。しかしながら、ＮＥＫ−２の過剰発現は、クロマチン濃縮に影響せず、その代わり、おそらくは中心小体／中心小体の接着の喪失に起因して、明確な中心体の開裂を生じる。ＮＥＫ−２がリン酸化によって調節され、そしてタンパク質ホスファターゼＰＰ１と相互作用し得るという証拠がある。ＮＥＫ−２は普遍的に発現され、そして精巣において最も多量に存在するようである。Ｈｙｓｅｑクラスター３７４１１３は、ＮＥＫ−２配列のみを含み、リンパ節転移（１３．３×）および原発性腫瘍（６．５×）においてＮＥＫ−２の劇的な過剰発現を示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＮＥＫ−２の阻害は、細胞増殖を阻害し、そして細胞が軟寒天中で増殖する能力を低減させた。さらにこれらの細胞において、シスプラチンの存在下および非存在下の両方で、細胞死の増加が観察された。
紫外線光、電離放射線、環境因子および細胞毒性薬物は、細胞のＤＮＡ完全性に対し、結果として損傷を与え得る。ＤＮＡ複製または細胞分裂の間にこのような損傷が生じた場合、それは強力に破壊的であり、そして結果として細胞死を招き得る。その細胞応答は、ＤＮＡ修復を可能にするか、またはアポトーシスを惹起するかのいずれかのため、細胞周期を２つのチェックポイント（Ｇ１／ＳまたはＧ２／Ｍ）のうちの１つにおいて停止させる。
Ｇ１／Ｓチェックポイントは、ｐ５３転写アクチベータータンパク質によって調節され、そしてこの重大なタンパク質の不在は、しばしば腫瘍形成において重要なステップであり、したがって、ｐ５３を腫瘍サプレッサとして定義付ける。実際に、すべての癌のほぼ５０％は、変異に起因してｐ５３欠失性である。非特許文献６１。ＤＮＡ損傷に応答して、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ−２）はｐ５３をリン酸化し、そしてこの結果、タンパク質の安定化およびｐ５３レベルにおける上昇をもたらす。非特許文献６２。結果的に、ネガティブな細胞周期調節因子（例えば、ｐ２１Ｗａｆ１／Ｃｉｐ１）は活性化され、そしてＧ１／Ｓチェックポイントにおいて細胞周期を停止させる。非特許文献６３。
上記Ｇ２／Ｍチェックポイントは、セリン／スレオニンチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）によってモニタリングされる。ＤＮＡ損傷の際に、プロテインキナーゼＡＴＲ（毛細管拡張性運動失調変異−ｒａｄ５３関連キナーゼ）が活性化される。非特許文献６４；非特許文献６５。ＣＨＫ１のＳＡＴＲ依存性リン酸化は、Ｃｄｃ２５およびＷｅｅ１のＳＡＴＲ依存性リン酸化を促進し、そして最終的にＣｄｃ２の不活性化を促進する。したがって、Ｃｄｃ２５ｃのＣＨＫ１リン酸化は、Ｃｄｃ２５ｃの細胞質への核外移行を標的とし、そして結果として、Ｃｄｃ２５ｃホスファターゼは、脱リン酸化によってＣｄｃ２を活性化することを不能にされる。非特許文献６６；非特許文献６７；非特許文献６８；および非特許文献６９。さらに、ＣＨＫ１は、上記プロテインキナーゼＷｅｅ１を活性化し、このＷｅｅｌはＣｄｃ２をリン酸化および不活性化させる。非特許文献７０；非特許文献７１。このようにしてこれら２重の経路は収束し、結果として細胞周期停止を招く。細胞周期停止は潜在的な機序であるり、この機序により腫瘍細胞は細胞毒性因子によって誘導される損傷を克服し得るため、新規な治療的因子を用いたこれらのチェックポイントの抑止は、化学療法に対する腫瘍の感受性を増大させるはずである。２つのチェックポイントの存在は、癌の５０％におけるｐ５３変異によるこれらのうちの１つの腫瘍特異的な抑止と結びついており、腫瘍選択的因子をデザインするために開発され得る。したがって、ｐ５３（−）腫瘍において、Ｇ２／Ｍ停止についての治療的阻害は、癌性細胞をＤＮＡ損傷修復のための選択肢が無いままにし、そして結果としてアポトーシスを招く。正常細胞は、野生型ｐ５３を有し、そしてインタクトなＧ１／Ｓチェックポイントを保持する。したがって、これらの細胞は、ＤＮＡ損傷を修復する機会を有し、そして生存する。上記Ｇ２／Ｍチェックポイントを抑止する化学的感受性物質（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）をデザインするための１つのアプローチは、重要なＧ２／Ｍ調節キナーゼ（ＣＨＫ１）のインヒビターを同定することである。
ＰＡＲ−１（ＨＤＡＫとしても公知、極性の調節因子）は、Ｗｎｔ−β−カテニンシグナル伝達の調節因子であることが示されており、２つの重要な発生経路の間の関連を示している。非特許文献７２を参照のこと。β−カテニンの重要な機能、すなわち、細胞シグナル伝達におけるその役割は、過去数年間で明らかにされた。β−カテニンは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａセグメント極性遺伝子アルマジロの脊椎動物でのホモログであり、Ｗｉｎｇｌｅｓｓ／Ｗｎｔ（Ｗｇ／Ｗｎｔ）シグナル伝達経路における重要な重要な要素である。Ｗｉｎｇｌｅｓｓは、多くの重要な発生プロセスを始動させるＤｒｏｓｏｐｈｉｌａにおける細胞−細胞シグナルであり、Ｗｎｔはその脊椎動物のホモログである。細胞外からの有糸分裂シグナルを欠く場合は、大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子産物セリンスレオニングリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３β）およびアダプタータンパク質アキシン（ａｘｉｎ）（またはホモログコンダクチン（ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｃｏｎｄｕｃｔｉｎ））との複合体において、β−カテニンは隔離され、遊離β−カテニンのリン酸化およびユビキチン−プロテアソーム系による遊離β−カテニンの分解を可能にする。上記複合体中のタンパク質の機能および上記複合体中のタンパク質間の相互作用は、最近まで謎であった。アキシン（最近認識された複合体の成分）は、複合タンパク質構造において、骨格タンパク質として働く。アキシン調節性複合体の形成は、ＧＳＫ−３β活性ならびにβ−カテニンのリン酸化および分解にとって重大である。なぜなら、ＧＳＫ−３βはβ−カテニンに対して直接的に結合しないが両方のタンパク質に結合するアキシンの存在を必要とするためである。この複合体形成は、低いレベルの遊離細胞質β−アクチンの維持に通じる。残りのカテニンは、接着性結合装置（ａｄｈｅｒｅｎｓ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）およびアクチン細胞骨格の両方でカドヘリンに対して結合することにより一緒に、細胞を保持する。
有糸分裂シグナルが上記Ｗｎｔ経路によって誘導された場合、分泌型糖タンパク質の上記Ｗｇ／Ｗｎｔファミリーとそれらの縮れ型（ｆｒｉｚｚｌｅ）膜レセプターとの会合によって、乱雑型（ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ）（Ｄｓｈ）タンパク質の活性化を引き起こし、このタンパク質は細胞膜へ補充される。この活性化されたＤｓｈは、上記タンパク質複合体を下方制御するため、この複合体はもはやβ−カテニンをリン酸化し得ず、その結果このβ−カテニンは分解されない。どれほど正確にＷｎｔシグナル伝達がβ−カテニンの安定化をもたらすかは、不明瞭なままであるが、上記重大なステップは、おそらく、Ｄｓｈの助けによる、アキシンからのＧＳＫ−３βの解離である。ＧＳＫ−３βはもはやアキシンに結合しないため、それはβ−カテニンをリン酸化し得ず、β−カテニンレベルの増加を引き起こす。別に提唱されたモデルは、Ｗｎｔシグナル伝達に関するＧＳＫ−３β活性のＤｓｈによる阻害がアキシンの脱リン酸化をもたらし、このことがβ−カテニンに対する結合の有効性を軽減させる結果をもたらすことである。リン酸化および分解複合体に由来するβ−カテニンの放出は、β−カテニンの安定化およびシグナル伝達を促進させる。次いで、結果として起こる遊離の細胞質ゾルβ−カテニンの増加は、遊離の細胞質ゾルβ−カテニンの核内移行をもたらす。このことは、核へ移行しそして転写因子Ｌｅｆおよび転写因子Ｔｃｆに直接的に結合する遊離の細胞質ゾルβ−カテニンの増加を生じ、遺伝子発現の活性化を引き起こす。最近、これらの転写因子の標的遺伝子が同定された。それら標的遺伝子は、アポトーシスの阻害ならびに細胞増殖および細胞遊走の促進に関与すると考えられ、そしてｃ−ｍｙｃ癌遺伝子および細胞周期調節因子であるサイクリンＤ１の１種を含む。
成体哺乳動物細胞の悪性腫瘍中への形質転換は、少なくとも一部の腫瘍において、上記Ｗｇ／Ｗｎｔ経路の悪化を示すと信じられていた。ＰＡＲ−１遺伝子は、細胞における、Ｗｇ／Ｗｎｔ活性レベルならびに遊離β−カテニンの生成に関与する。Ｗｇ／Ｗｎｔの下方制御は、β−カテニンを制限することを示し、これは抗アポトーシスシグナル伝達に関与する。ＰＡＲ−１を阻害可能な低分子インヒビター（例えば、本明細書において開示される）は、癌細胞株において効果的であることを示した。ＰＡＲ−１（ＨＤＡＫ）阻害をモニタリングするスクリーニングは、細胞ベースのアッセイにおいて、１０μＭ未満でＥＣ５０値のＷｎｔ活性の効果的な減少を示した。したがって、細胞のアポトーシスの刺激を介した腫瘍細胞株の成長を縮小させるため、および腫瘍を縮小させるための、Ｗｇ／Ｗｎｔシグナル伝達およびβ−カテニン生成を阻害可能な上記ＰＡＲ−１の低分子インヒビターの必要性が残存する。
種々のインドリル置換された化合物が、最近、特許文献１、特許文献２および特許文献３において開示されており、そして種々のベンゾイミダゾリル化合物は、最近、特許文献４において開示されている。報告によると、これらの化合物はレセプター型チロシンキナーゼおよび非レセプター型チロシンキナーゼの両方のシグナル伝達を阻害、調節および／または制御し得る。開示された化合物のうちのいくつかは、インドリル基またはベンゾイミダゾリル基に結合したキノロンフラグメントを含む。
４−ヒドロキシキノロンおよび４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は、多くの参考文献において開示されており、これら参考文献は、あたかも本明細書中で完全に記載されるように、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書中で参考として援用される。例えば、Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、３−（ベンゾイミダゾリル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成を開示した。非特許文献７３；非特許文献７４。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓはまた、他の４−ヒドロキシキノロンおよびチオアナログ（例えば、１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリン）についての合成、抗痙攣活性および抗甲状腺活性を開示した。非特許文献７５；非特許文献７６；非特許文献７７。
種々のキノリン誘導体の合成は、特許文献５に開示される。核内ホルモンレセプターに結合し得、そして骨芽細胞の増殖および骨の成長を刺激するのに有用であるこれらの化合物が、開示される。また、核内ホルモンレセプターファミリーと関係した疾患の処置または予防において有用であるこれらの化合物が、開示される。
キノロンのベンゼン環が硫黄族で置換された種々のキノリン誘導体は、特許文献６に開示される。薬学的組成物において、そして医薬として有用であるこれらの化合物が、開示される。
医療薬および薬学的処方物に関係ない種々の適用における使用を有するキノロン誘導体およびクマリン誘導体が、開示されている。光重合可能な組成物における使用のため、または蛍光特性のためのキノロン誘導体の調製を記載する参考文献としては、以下が挙げられる：Ｏｋａｍｏｔｏらに対して発行された特許文献７；平成８年特許願第２９９７３号（特許文献８）；平成７年特許願第４３８９６号（特許文献９）；平成６年特許願第９９５２号（特許文献１０）；昭和６３年特許願第２５８９０３号（特許文献１１）；特許文献１２；および特許文献１３（これらはすべて、あたかも本明細書中で完全に記載されるように、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書中で参考として援用される）。
脈管新生および血管内皮細胞成長因子レセプターチロシンキナーゼを阻害するのに有用であると記載される種々のキノリノンベンゾイミダゾール化合物は、米国特許出願第０９／９５１，２６５号および特許文献１４（２００２年３月２１日に公開された）、米国特許出願第０９／９４３，３８２号および特許文献１５（２００２年３月７日に公開された）、ならびに出願された米国特許出願第１０／１１６，１１７号（特許文献１６として２００３年２月６日に公開された）（これらのうちの各々は、あたかも本明細書中で完全に記載されるように、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書中で参考として援用される）。
本出願が優先権を主張する以下の文書の各々もまた、あたかもこれらの参考文献が本明細書中で完全に記載されるように、それらの全体が参考として、そして全ての目的のために本明細書中で援用される：２００２年８月２３日に出願された米国特許出願第６０／４０５，７２９号；２００２年１１月１３日に出願された米国特許出願第６０／４２６，１０７号；２００２年１１月１３日に出願された米国特許出願第６０／４２６，２２６号；２００２年１１月１３日に出願された米国特許出願第６０／４２６，２８２号；２００２年１１月２１日に出願された米国特許出願第６０／４２８，２１０号；２００３年４月３日に出願された米国特許出願第６０／４６０，３２７号；２００３年４月３日に出願された米国特許出願第６０／４６０，３２８号；２００３年４月３日に出願された米国特許出願第６０／４６０，４９３号；２００３年６月１６日に出願された米国特許出願第６０／４７８，９１６号；および２００３年７月１日に出願された米国特許出願第６０／４８４，０４８号。
Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ（１９９６）２７５、１５０−１５４ Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．「Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｅｍｂｒｙｏｓ，Ａｄｕｌｔｓ，ａｎｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、（１９９９） Ｍｕｓｔｏｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９５）１２９、８９５−８９８ ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｅｅｒ，Ｐ．ら、Ａｎｎ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９９４）１０、２５１−３３７ Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａ． ら、Ｃｅｌｌ（１９９０）６１、２０３−２１２ Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）５、５１９−５２５ Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）６、１６７７−１６８３ Ａｐｒｅｌｉｋｏｖａ，Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９２）５２、７４６−７４８ Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９７）１８、４−２５ ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）２５５、９８９−９９１ Ｑｕｉｎｎ，Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９３）９０、７５３３−７５３７ Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４、２００１７−２００２４ Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４、１４７０−１４７８ Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４６、１３０６−１３０９ Ｐｌｏｕｅｔ，Ｊ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ（１９８９）８、３８０１−３８０６ Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００２）９９，１１ Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．（２００２）２０，６ １６９２−１７０３（総論） Ｓｍｏｌｉｃｈ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｂｌｏｏｄ，９７，５；１４１３−１４２１ Ｃｈｅｓｉ，ら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９７ ７２９−７３６ Ａｔｔａｌ，Ｍ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（１９９６）３３５：９１−９７ Ｂａｒｌｏｇｉｅ，Ｂ．ら、Ｂｌｏｏｄ（１９９７）８９：７８９−７９３ Ｋｕｅｈｌ，Ｗ．Ｍ．ら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ（２００２）２：１７５−１８７ Ａｖｅｔ−Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｈ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００２）９９：２１８５−２１９１ Ｆｏｎｓｅｃａ，Ｒ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００３）１０１：４５６９−４５７５ Ｋｅａｔｓ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００３）１０１：１５２０−１５２９ Ｍｏｒｅａｕ，Ｐ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００：１５７９−１５８３ Ｃｈａｎｇ，Ｈ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２００４）１２５：６４−６８ Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（１９９７）１６：２６０−２６５ Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ（１９９８）９２：３０２５−３０３４ Ｐｌｏｗｒｉｇｈｔ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：９９２−９９８ Ｐｏｌｌｅｔｔ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００：３８１９−３８２１ Ｌｉ，Ｚ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９７：２４１３−２４１９ Ｔｒｕｄｅｌ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００４）１０３：３５２１−３５２８ Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２００４）１２４：５９５−６０３ Ｇｒａｎｄ，Ｅ．Ｋ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００４）１８：９６２−９６６ Ｄｒｕｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００１）３４４：１０３１−１０３７ Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．ら、Ｎ，Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００２）３４７：４７２−４８０ Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００１）３４４：７８３−７９２ Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００４）１０３：３６６９−３６７６ Ｗｏｏｄｇｅｔｔ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（１９９１）１６：１７７−８１ Ｓａｉｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９４）３０３：２７−３１ Ｗｅｌｓｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９３）２９４：６２５−２９ Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９４）３０３：２１−２６ Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ（１９９６）９３：８４５５−９ Ｆｌｕｃｋｉｇｅｒ−Ｉｓｌｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（１９９３）２９２：８５−９１ Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（１９９４）２９９：１２３−８ Ｙａｍａｓａｋｉら、Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ（１９９７）１８３（３）：１７３−８３ Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９４）４：１０７７−８６ Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ（１９９７）８：３２５１−３２５５ Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９６）６：１６６４−８ Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ（１９９８）９５：９６３７−９６４１ Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９５：６９８−７０２ Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ（１９９３）９０：７７８９−９３ Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ．（１９９７）５６：７０−７８ Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）７２：１３２７−１３３０ Ｎｏｎａｋａら、ＰＮＡＳ（１９９８）９５：２６４２−２６４７ Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．（１９９５）４３：１２７９−８９ Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７５：１９３０−３３ Ｈａｍｍｏｎｄら、Ｂｌｏｏｄ（１９８０）５５：２６−２８ Ｄｏｕｋａｓら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９８６）１４：２１５−２２１ Ｔ．Ｓｏｕｓｓｉ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（２００１）９１０、１２１ Ａ．Ｈｉｒａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７、１８２４ Ｂ．Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ（２０００）４０８、３０７ Ｈ．Ｚｈａｏら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００１）２１、４１２９ Ｑ．Ｌｉｕら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．（２０００）１４、１４４８ Ｙ．Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７７、１４９７ Ｃ．Ｙ．Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７７、１５０１ Ｔ．Ａ．Ｃｈｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９９）４０１、６１６ Ａ．Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９９）３９７、１７２ Ｊ．Ｌｅｅら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）１２、５５１ Ｌ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）２５７、１９５５ Ｓｕｎ，Ｔ−Ｑら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）３、６２８−６３６ Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９５）４２，７７４７−７７４８ Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，（１９９２）２，２３９−２４１ Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，（１９９３）１，１０５−１０８ Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，（１９９３）８，１１０５−１１０８ Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐ．（１９９７）３３，６００−６０４ 国際公開第ＷＯ０１／２９０２５号パンフレット 国際公開第ＷＯ０１／６２２５１号パンフレット 国際公開第ＷＯ０１／６２２５２号パンフレット 国際公開第ＷＯ０１／２８９９３号パンフレット 国際公開第ＷＯ９７／４８６９４号パンフレット 国際公開第ＷＯ９２／１８４８３号パンフレット 米国特許第５，８０１，２１２号明細書 特開平０９−０２６８９１号公報 特開平０８−２４００６１号公報 特許第２６７１１００号明細書 特開平０２−１０５００４号公報 欧州特許第７９７３７６号明細書 独国特許発明第２３６３４５９号明細書 国際公開第ＷＯ０２／２２５９８号パンフレット 国際公開第ＷＯ０２／１８３８３号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／００２８０１８号明細書
毛細血管の増殖を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、癌を処置し、糖尿病を処置し、インスリン依存性プロセスを刺激し、アルツハイマー病を処置し、中枢神経系障害を処置し、免疫応答を長期化させ、中心小体の開裂を低減し、ＤＮＡ修復をブロックし、細胞周期停止を調節し、そして／または、ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβのような酵素を阻害する化合物、ならびにこのような化合物を含む薬学的処方物および医薬についての、継続している必要性が存在する。そのような化合物、薬学的組成物および医薬を、これらを必要とする患者または被験体に投与するための方法についての必要性もまた存在する。
本発明は、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害する方法、および線維芽細胞成長因子レセプター３によって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。本発明はまた、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害し、そして線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的状態を処置するための、医薬の調製における化合物の使用を提供する。
１局面では、本発明は、被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害する方法および／または被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態を治療する方法を提供する。該方法は、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与する工程を包含する。線維芽細胞成長因子レセプター３は、該被験体において、投与後、阻害される。本発明はまた、被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するかおよび／または被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態を治療するための医薬を調製する際の構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物の使用を提供する。
ここで、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、および１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基からなる群から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基からなる群から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アリールアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しない；またはＲ７は、Ｃが窒素であるから、存在しない；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、および置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換または非置換ヘテロシクリルアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜８個の炭素を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル、置換または非置換フェニル基、置換または非置換チオフェン基、置換または非置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、置換または非置換ピリジニル基、置換または非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基、置換または非置換ピリジニルアルコキシ基、置換または非置換ジアルキルアミノ基、または−ＣＯ２Ｈから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、またはジメチルアミノ基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ８は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、置換または非置換ヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、置換または非置換ヘテロシクリル基であり、そして該ヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランからなる群から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、置換または非置換モルホリン基、または置換または非置換ピペラジン基から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、Ｎ−アルキル置換ピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）である。さらに他の実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、Ｎ−アルキル置換ピペラジンであり、そしてＲ６またはＲ７の他方は、Ｈであり、さらに、ここで、Ｒ５およびＲ８は、両方共に、Ｈである。
いくつかの実施形態では、前記生物学的病態は、多発性骨髄腫であり、そして前記被験体は、ｔ（４；１４）染色体転座を有する多発性骨髄腫患者である。
いくつかの実施形態では、前記生物学的病態は、多発性骨髄腫であり、前記被験体は、多発性骨髄腫患者であり、そして該多発性骨髄腫は、線維芽細胞成長因子レセプター３を発現する。
いくつかの実施形態では、前記被験体は、多発性骨髄腫細胞を有する多発性骨髄腫患者であり、さらに、ここで、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、該多発性骨髄腫細胞において、アポトーシス細胞死が誘発される。いくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物は、多発性骨髄腫患者である被験体の多発性骨髄腫細胞において、アポトーシス細胞死を誘発する医薬を調製するのに使用される。
いくつかの実施形態では、前記被験体は、多発性骨髄腫患者であり、さらに、ここで、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、該被験体において、溶骨性骨損失が低減される。いくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物は、多発性骨髄腫患者である被験体の多発性骨髄腫細胞において、溶骨性骨損失を低減する医薬を調製するのに使用される。
いくつかの実施形態では、前記被験体は、多発性骨髄腫患者であり、そして前記方法は、さらに、構造１の化合物の投与前、投与中または投与後に、該被験体にデキサメタゾンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態では、本発明は、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩またはそれらの混合物とデキサメタゾンとを含有する組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療組成物を提供し、該治療組成物は、被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するかおよび／または被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態を治療する際に同時、別々または連続して使用する複合製剤として、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物とデキサメタゾンとを含有する。いくつかのこのような実施形態では、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物とデキサメタゾンとは、単一組成物として提供されるのに対して、他の実施形態では、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物とデキサメタゾンとは、キットの一部として、別々に提供される。
いくつかの実施形態では、構造Ｉの前記化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩は、前記被験体に投与されるか、および／または前記医薬を調製するのに使用される。
いくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物は、次式を有する：
本発明は、さらに、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害する際における、または生物学的病態（例えば、線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される多発性骨髄腫）を治療する際に使用するための構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物の使用を提供する。本発明は、さらに、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するか線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される任意の生物学的病態を治療する際に使用する医薬を調製し製造する際における、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、容器（例えば、バイアル、アンプル、または他の医薬処方保存装置）において医薬を調製するのに使用され得、このような保存装置は、ラベルを含み得、これは、用途の指示（例えば、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するという指示または線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態に罹った被験体を治療するという指示）を含み得る。
本発明のさらに他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、新規クラスの化合物に関し、この化合物は、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼのインヒビターとして作用し、このインヒビターとしては、ＧＳＫ−３のインヒビター、Ｃｄｋ２のインヒビター、Ｃｄｋ４のインヒビター、ＭＥＫ１のインヒビター、ＮＥＫ−２のインヒビター、ＣＨＫ２のインヒビター、ＣＫ１εのインヒビター、Ｒａｆのインヒビター、ＣＨＫ１のインヒビター、Ｒｓｋ２のインヒビター、ＰＡＲ−１のインヒビター、Ｃｄｃ２キナーゼのインヒビター、ｃ−Ｋｉｔのインヒビター、ｃ−ＡＢＬのインヒビター、ｐ６０ｓｒｃのインヒビター、ＦＧＦＲ３のインヒビター、ＦＬＴ−３のインヒビター、Ｆｙｎのインヒビター、ＬｃｋのインヒビターおよびＴｉｅ−２のインヒビターが挙げられる。本発明は、さらに、これらの方法において使用される化合物に関する。これらの化合物は、そのようなインヒビターを必要とする患者（例えば、癌に罹患したもの）を処置するのに有益な薬学的処方物に処方され得る。本明細書において記載される化合物はまた、毛細管の増殖を減少させ、そしてヒト被験体および細胞被験体における癌および他の医療条件または細胞条件の処置において有用である。
以下の略語および定義が、本出願全体を通して使用される：
「ＡＬＳ」とは、筋萎縮性側素硬化症を意味する略語である。
「ＡＤ」とは、アルツハイマー病を意味する略語である。
「ＡＰＰ」とは、アミロイド前駆対タンパク質を意味する略語である。
「ｂＦＧＦ」とは、塩基性線維芽細胞成長因子を意味する略語である。
「ＦＧＦＲ１」とは、ｂＦＧＦＲとも呼ばれ、線維芽成長因子ＦＧＦと相互作用するチロシンキナーゼを意味する略語である。
「ｃｄｃ２」とは、細胞分裂２周目を意味する略語である。
「ｃｄｋ２」とは、サイクリン依存性キナーゼ２を意味する略語である。
「ｃｄｋ４」とは、サイクリン依存性キナーゼ４を意味する略語である。
「Ｃｈｋ１」とは、チェックポイントキナーゼ１を意味する略語である。
「ＣＫ１ε」とは、カセインキナーゼ１（ε）を意味するセリン／スレオニンキナーゼである。
「ｃ−ＡＢＬ」とは、チロシンキナーゼについての略語であり、エーベルソン白血病ウイルスから元々単離された発癌遺伝子生成物を意味する。
「Ｃ−Ｋｉｔ」とはまた、幹細胞因子レセプターまたは肥満細胞成長因子レセプターとして公知である。
「ＦＧＦ」とは、線維芽細胞成長因子についての略語であり、ＦＧＦＲ１と相互作用する。
「ＦＧＦＲ３」とは、チロシンキナーゼ線維芽細胞成長因子レセプター３を意味する略語であり、これは多くの場合、多発性骨髄腫型癌において発現される。
「Ｆｌｋ−１」とは、胎児肝チロシンキナーゼ１を意味する略語であり、キナーゼ挿入ドメインチロシンキナーゼもしくはＫＤＲ（ヒト）としても公知であり、血管内皮細胞成長因子レセプター２またはＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆ１ｋ−１（マウス））としても公知である。
「ＦＬＴ−１」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１を意味する略語であり、血管内皮成長因子レセプター−１またはＶＥＧＦＲ１としても公知である。
「ＦＬＴ−３」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３を意味する略語であり、幹細胞チロシンキナーゼＩ（ＳＴＫ Ｉ）をしても公知である。
「ＦＬＴ−４」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−４を意味する略語であり、ＶＥＧＦＲ３としても公知である。
「Ｆｙｎ」とは、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連するＦＹＮ発癌遺伝子キナーゼを意味する略語である。
「ＧＳＫ−３」とは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３を意味する略語である。
「ｐ６０ｓｒｃ」とは、ラウス肉腫ウイルスのｖ−ｓｒｃ発癌遺伝子として元々同定されたチロシンキナーゼである。
「ＰＡＲ−１」とは、かく乱（ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ）関連キナーゼとしても公知のキナーゼを意味する略語であり、ＨＤＡＫとしても公知である。
「Ｌｃｋ」とは、リンパ球特異性タンパク質チロシンキナーゼを意味する略語である。
「ＭＥＫ１」とは、Ｒａｆ−ＭＥＫ１−ＥＲＫから形成されるモジュール中の、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル伝達経路中のセリンスレオニンキナーゼを意味する略語である。ＭＥＫ１は、ＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ）をリン酸化する。
「ＭＳ」とは、多発性硬化症を意味する略語である。
「ＮＥＫ−２」とは、ＮＩＭ−Ａ関連キナーゼを意味する略語である。
「ＮＩＭ−Ａ」とは、ネバー イン マイトーシス（ｎｅｖｅｒ ｉｎ ｍｉｔｏｓｉｓ）を意味する略語である。
「ＰＤＧＦ」とは、血小板由来成長因子を意味する略語である。ＰＤＧＦは、チロシンキナーゼＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβと相互作用する。
「ＰＨＦ」とは、ペアードヘリカルフィラメントを意味する略語である。
「ＰＳ１」とは、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｅｌｉｎ）１を意味する略語である。
「Ｒｓｋ２」とは、リボソームＳ６キナーゼ２を意味する略語である。
「Ｒａｆ」とは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路におけるセリン／スレオニンキナーゼを意味する略語である。
「ＲＴＫ」とは、レセプターチロシンキナーゼを意味する略語である。
「Ｔｉｅ−２」とは、ＩｇおよびＥＧＦ相同性ドメインを有するチロシンキナーゼを意味する略語である。
「ＶＥＧＦ」とは、血管内皮細胞成長因子を意味する略語である。
「ＶＥＧＦ−ＲＴＫ」とは、血管内皮細胞成長因子レセプターチロシンキナーゼを意味する略語である。
一般に、水素またはＨのような特定の元素の言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、もしＲ基が水素またはＨを含むように定義されるなら、それはまた、重水素および三重水素を含む。
「非置換アルキル」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および他のもの。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル））を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝アルキル基で置換されている。この語句はまた、多環式アルキル基（例えば、アダマンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルがあるが、これらに限定されない）を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されている。それゆえ、非置換アルキル基との語句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、その親化合物中の１個またはそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合され得る。好ましい非置換アルキル基には、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基および環状アルキル基が挙げられる。さらに好ましいこのような非置換アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有するものの、さらにより好ましくは、このような基は、１個〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基には、１個〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられ、これには、メチル、エチル、プロピルおよび−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
「置換アルキル」との語句は、炭素または水素との１個またはそれ以上の結合を以下の原子との結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する：非水素原子または非炭素原子、例えば、ハライド内のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）があるが、これに限定されない；水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基内の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内のイオン原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内のイオン原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基内のケイ素原子；および種々の他の基内の他のヘテロ原子。置換アルキル基には、また、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を以下のようなヘテロ原子との結合で置き換えた基が挙げられる：カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基内の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素。好ましい置換アルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をフッ素原子との１個またはそれ以上の結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。置換アルキル基の一例には、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基がある。他のアルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を酸素原子との結合で置き換えた置換アルキル基が水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはヘテロシクリルオキシ基を含有するようにしたものが挙げられる。さらに他のアルキル基には、以下を有するアルキル基が挙げられる：アミン基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロサイクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロサイクリル）アミン基、（アリール）（ヘテロサイクリル）アミン基またはジヘテロシクリルアミン基。
「非置換アリール」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアリール基を意味する。それゆえ、この語句には、一例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。「非置換アリール」との語句は、ナフタレンのような縮合環を含有する基を含むものの、それは、トシルのようなアリール基が本明細書中では下記の置換アリール基と見なされるように、その環メンバーの１個に結合したアルキル基またはハロ基のような他の基を有するアリール基を含まない。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。しかしながら、非置換アリール基は、その親化合物中の１個またはそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合され得る。
「置換アリール基」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアリール基に関して有する。しかしながら、置換アリール基はまた、その芳香族炭素の１個が上記非炭素原子または非水素原子の１個に結合したアリール基を含み、また、そのアリール基の１個またはそれ以上の芳香族炭素が本明細書中で定義した置換および／または非置換アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基に結合したアリール基も含む。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の２個の原子に結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配列を含む。それゆえ、「置換アリール」との語句には、特に、トリルおよびヒドロキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「非置換アルケニル」との語句は、２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合が存在していること以外は上で定義した非置換アルキル基に関して記述したもののような直鎖基および分枝鎖基および環状基を意味する。例には、特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換アルケニル」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換アルケニル基に関して有する。置換アルケニル基には、他の炭素に二重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルケニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子の１個が他の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
「非置換アルキニル」とは、２個の炭素原子間に少なくとも１個の三重結合が存在していること以外は上で定義した非置換アルキル基に関して記述したもののような直鎖基および分枝鎖基を意味する。例には、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
「置換アルキニル」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換アルキニル基に関して有する。置換アルキニル基には、他の炭素に三重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルキニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子が他の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
「非置換アラルキル」との語句は、非置換アルキル基の水素結合または炭素結合をアリール基（これは、上で定義した）への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。もし、メチル基の水素原子がフェニル基への水素結合で置き換えられるなら、例えば、メチルの炭素がベンゼンの炭素に結合されたなら、その化合物は、非置換アラルキル基（すなわち、ベンジル基）である。それゆえ、この語句には、特に、ベンジル、ジフェニルメチルおよび１−フェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ３））のような基が挙げられるが、これらに限定されない。
「置換アラルキル」との語句は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有していた意味と同じ意味を非置換アラルキル基に関して有する。しかしながら、置換アラルキル基はまた、その基のアルキル部分の炭素結合または水素結合を非炭素原子または非水素原子への結合で置き換えた基を含む。置換アラルキル基の例には、特に、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）および−ＣＨ２（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「非置換ヘテロシクリル」との語句は、３個またはそれ以上の環メンバーを含有しその１個またはそれ以上がヘテロ原子（これには、Ｎ、ＯおよびＳがあるが、これらに限定されない）である単環式、二環式および多環式の環化合物を含めた芳香環化合物および非芳香環化合物の両方（例えば、キヌクリジニルがあるが、これに限定されない）を意味する。「非置換ヘテロシクリル」との語句には、縮合複素環（例えば、ベンゾイミダゾリル）が含まれるものの、それは、２−メチルベンズイミダゾリルのような化合物が置換ヘテロシクリルであるように、その環メンバーの１個に結合したアルキル基またはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。ヘテロシクリル基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１個〜４個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル、（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜４個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルがあるが、これらに限定されない）；１個〜４個の窒素原子を含有する縮合不飽和複素環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルがあるが、これらに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、．１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、モルホリニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルなど）；１個〜３個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、チアゾロジニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子を含有する飽和および不飽和３員〜８員環（例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランがあるが、これらに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）があるが、これらに限定されない）；酸素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、フリルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリルなど）があるが、これに限定されない）；酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、ジヒドロオキサチイニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、１，４−オキサチアン）；１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合環（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル）；および酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾキサチイニル）。ヘテロシクリル基には、また、その環内の１個またはそれ以上のＳ原子が１個または２個の酸素原子に二重結合した上記のもの（例えば、スルホキシドおよびスルホン）が挙げられる。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェンオキシドおよびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５個または６個の環メンバーを含有する。さらに好ましいヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個またはそれ以上のＯ原子に結合したチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
「置換ヘテロシクリル」との語句は、その環メンバーの１個が非水素原子（例えば、置換アルキル基および置換アリール基に関して上で記述したもの）に結合した非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）を意味する。例には、特に、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジンＮ−オキシド、２−フェノキシ−チオフェン）および２−クロロピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。それに加えて、置換ヘテロシクリル基には、また、その非水素原子への結合が、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、または非置換ヘテロシクリル基の一部である炭素原子への結合であるヘテロシクリル基が挙げられる。例には、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニルチオモルホリニル、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジニルおよび４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルが挙げられる。Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、置換モルホリン基、およびピペラジンＮ−オキシド基（例えば、ピペラジンＮ−オキシドおよびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド）のような基は、いくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジンなど））、置換モルホリン基、ピペラジンＮ−オキシド基、およびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド基のような基は、Ｒ６基またはＲ７基として特に適したいくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。
「非置換ヘテロシクリルアルキル」との語句は、非置換アルキル基の水素結合または炭素結合をヘテロシクリル基（これは、上で定義した）への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。もし、メチル基の水素原子をヘテロシクリル基への結合で置き換えたなら、例えば、もし、メチルの炭素がピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合した炭素のうちの１個）もしくはピリジンの炭素３または４に結合しているなら、その化合物は、非置換ヘテロシクリルアルキル基である。
「置換ヘテロシクリルアルキル」との語句は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して有する。しかしながら、置換ヘテロシクリルアルキル基には、また、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基内のヘテロ原子（これには、例えば、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環内の窒素原子があるが、これに限定されない）に非水素原子が結合した基が挙げられる。それに加えて、置換ヘテロシクリルアルキル基には、また、その基のアルキル部分の炭素結合または水素結合を置換および非置換アリールまたは置換および非置換アラルキル基への結合で置き換えた基が挙げられる。例には、フェニル−（ピペリジン−１−イル）−メチルおよびフェニル−（モルホリン−４−イル）−メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「非置換アルキルアミノアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を水素原子に結合した窒素原子および非置換アルキル基（これは、上で定義した）で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。もし、メチル基の水素原子を水素原子に結合した窒素原子およびエチル基で置き換えたなら、得られる化合物は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、これは、非置換アルキルアミノアルキル基である。
「置換アルキルアミノアルキル」との語句は、全てのアルキルアミノアルキル基内の窒素原子への結合が、それ自体、置換される全てのアルキルアミノアルキル基と見なす訳ではないことを除いて、そのアルキル基の一方または両方における炭素原子または水素原子への１個またはそれ以上の結合が置換アルキル基に関して上記のように非炭素原子または非水素原子への結合で置き換えられる場合以外は、上で定義した非置換アルキルアミノアルキル基を意味する。しかしながら、置換アルキルアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合された水素を非炭素原子および非水素原子で置き換えた基を含まない。
「非置換ジアルキルアミノアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を、２個の他の類似または異なる非置換アルキル基（これは、上で定義した）に結合された窒素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
「置換ジアルキルアミノアルキル」とは、１個またはそれ以上のアルキル基における炭素原子または水素原子への結合を、置換アルキル基に関して上記の非炭素原子および非炭素原子への結合で置き換えた非置換ジアルキルアミノアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。全てのジアルキルアミノアルキル基内の窒素原子への結合は、それ自体、置換される全てのジアルキルアミノアルキル基と見なす訳ではない
「非置換アルコキシ」との語句は、水素原子への結合を非置換アルキル基（これは、上で定義した）の炭素原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
「置換アルコキシ」との語句は、水素原子への結合を置換アルキル基（これは、上で定義した）の炭素原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
「非置換ヘテロシクリルオキシ」との語句は、水素原子への結合を非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）の環原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
「置換ヘテロシクリルオキシ」との語句は、水素原子への結合を置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）の環原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）に結合した酸素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」との語句は、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基（これは、上で定義した）、すなわち、ヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）であるものを意味する。
「非置換ヘテロシクリルアルコキシ」との語句は、炭素結合または水素結合を親化合物に結合した酸素原子への結合で置き換え、非置換アリール基（これは、上で定義した）の他の炭素結合または水素結合が非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）に結合された非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
「置換ヘテロシクリルアルコキシ」との語句は、ヘテロシクリルアルコキシ基のアルキル基の炭素基または水素基が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換ヘテロシクリルアルコキシ基（これは、上で定義した）、すなわち、ヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）であるものを意味する。さらに、置換ヘテロシクリルアルコキシ基には、また、その基のアルキル部分への炭素結合または水素結合が１個またはそれ以上の追加の置換および非置換複素環で置換され得る基が挙げられる。例には、ピリド−２−イルモルホリン−４−イルメチルおよび２−ピリド−３−イル−２−モルホリン−４−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「非置換アリールアミノアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を少なくとも１個の非置換アリール基（これは、上で定義した）に結合された窒素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
「置換アリールアミノアルキル」との語句は、全てのアリールアミノアルキル基内の窒素原子への結合が、それ自体、置換される全てのアリールアミノアルキル基と見なす訳ではないことを除いて、アリールアミノアルキル基のアルキル基が置換アルキル基（これは、上で定義した）である場合またはアリールアミノアルキル基のアリール基が置換アリール基である場合のいずれか以外は、上で定義した非置換アリールアミノアルキル基を意味する。しかしながら、置換アリールアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合された水素を非炭素原子および非水素原子で置き換えた基を含まない。
「非置換ヘテロシクリルアミノアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を、少なくとも１個の非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）に結合された窒素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
「置換ヘテロシクリルアミノアルキル」との語句は、ヘテロシクリル基が置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）であるかおよび／またはアルキル基が置換アルキル基（これは、上で定義した）である非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。全てのヘテロシクリルアミノアルキル基内の窒素原子への結合は、それ自体、置換される全てのヘテロシクリルアミノアルキル基と見なす訳ではない。しかしながら、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合された水素結合を非炭素原子および非水素原子で置き換えた基を含む。
「非置換アルキルアミノアルコキシ」とは、炭素結合または水素結合を親化合物に結合された酸素原子で置き換え、そして非置換アルキル基の他の炭素結合または水素結合が、水素原子および非置換アルキル基（これは、上で定義した）に結合した窒素原子に結合された非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
「置換アルキルアミノアルコキシ」とは、親化合物に結合した酸素原子に結合されたアルキル基の炭素原子または水素原子への結合を、置換アルキル基に関して上述のように、および／または、もし、アミノ基への水素結合が非炭素原子および非水素原子に結合されるなら、および／または、もし、アミンの窒素に結合したアルキル基が非炭素原子および非水素原子に結合されるなら、置換アルキル基に関して上記のように、非炭素原子および非水素原子への１個またはそれ以上の結合で置き換えた非置換アルキルアミノアルコキシ基（これは、上で定義した）を意味する。全てのアルキルアミノアルコキシ基におけるアミンおよびアルコキシ官能基の存在は、それ自体、このような全ての置換アルキルアミノアルコキシ基と見なす訳ではない。
「非置換ジアルキルアミノアルコキシ」とは、炭素結合または水素結合を親化合物に結合された酸素原子で置き換え、そして非置換アルキル基の他の炭素結合または水素結合が２個の他の類似または異なる非置換アルキル基（これは、上で定義した）に結合した窒素原子に結合された非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
「置換ジアルキルアミノアルコキシ」とは、親化合物に結合した酸素原子に結合されたアルキル基の炭素原子または水素原子への結合を、置換アルキル基に関して上述のように、および／または、もし、アミンの窒素に結合したアルキル基の１個またはそれ以上が非炭素原子および非水素原子に結合されるなら、置換アルキル基に関して上記のように、非炭素原子および非水素原子への１個またはそれ以上の結合で置き換えた非置換ジアルキルアミノアルコキシ基（これは、上で定義した）を意味する。全てのジアルキルアミノアルコキシ基におけるアミンおよびアルコキシ官能基の存在は、それ自体、このような全ての置換ジアルキルアミノアルコキシ基と見なす訳ではない。
水酸基、アミン基およびスルフヒドリル基に関連した「保護」との用語は、これらの官能基を当業者に公知の保護基（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３版、１９９９）で示されたものであって、これらは、本明細書中で示した手順を使用して、付加または除去できる）で望ましくない反応から保護した形状を意味する。保護水酸基の例には、シリルエーテル（例えば、水酸基と試薬（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランがあるが、これらに限定されない）との反応により得られるもの）；置換メチルおよびエチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルがあるが、これらに限定されない）；エステル（例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステルおよびトリフルオロ酢酸エステルがあるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。保護アミン基の例には、アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオスクシンイミド）などが挙げられるが、これらに限定されない。保護スルフヒドリル基には、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタール）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に受容可能な塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム）；およびアンモニアを包含する。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを包含する。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ホウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸を包含する。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を包含する。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンを包含する。酸性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を包含する。
本発明は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼを阻害する方法、およびセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法に関する。特に、本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ（これには、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）およびＰＡＲ−１が挙げられる）を阻害する方法、およびチロシンキナーゼ（これには、細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＦＹＮ発癌遺伝子キナーゼ（これは、ＳＲＣ、ＦＧＲおよびＹＥＳ（Ｆｙｎ）に関連している）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、およびＩｇおよびＥＧＦ相同領域を備えたチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）が挙げられる）を阻害する方法を提供する。本発明はまた、セリン／スレオニンキナーゼ（これには、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２およびＰＡＲ−１が挙げられる）により媒介される生物学的病態を治療する方法、およびチロシンキナーゼ（これには、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、ＬｃｋおよびＴｉｅ−２が挙げられる）により媒介される生物学的病態を治療する方法を提供する。
（セリン／スレオニンキナーゼに関連した方法）
１局面では、本発明は、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法を提供する。該方法は、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与する工程を包含する。セリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法では、このセリン／スレオニンキナーゼは、該被験体において、投与後に阻害される。
ここで、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−アリール基、置換および非置換−Ｓ−アラルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、Ｃが窒素であるから、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、または−ＮＨ２から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する；そして
Ｒ１０は、−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する。
被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３、サイクリン依存性キナーゼ２、サイクリン依存性キナーゼ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１、リボソームＳ６キナーゼ２およびデシュベルド（ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ）関連キナーゼ（ＰＡＲ−１）から選択される。
（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３に関連した方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼは、ＧＳＫ−３である。いくつかのこのような方法では、該ＧＳＫ−３は、該被験体において、投与後に阻害される。構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換シクロアルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；またはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して、環状基を形成し得る；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；またはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して、環状基を形成し得る；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換アミジン基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、または−ＮＨ２から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する；そして
Ｒ１０は、−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換シクロアルケニル基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＳＨ、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択される；またはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して、環状基を形成し得る；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換アルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択される；またはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して、環状基を形成し得る；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換アルコキシ基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換アルコキシ基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換シクロアルキル基、または１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する；またはＲ１０は、−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、５個、６個または７個の環員を有する環を形成する。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および１個〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換シクロアルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基から選択される；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および１個〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基、または置換および非置換ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択される；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；そして
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基、または置換および非置換ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、または−ＮＨ２から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、非置換で１個〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、該ヘテロシクリル基は、飽和である）、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、該ヘテロシクリル基は、不飽和である）、置換および非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、または置換および非置換アルキル−（ＳＯ２）−アルキル基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換アミノアルキル基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基、またはアミノシクロヘキシル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジニル基であり、さらに他のこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル基である。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、単環式、二環式または多環式飽和ヘテロシクリル基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆであり、さらに他のこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン基、置換および非置換チオフェン基、置換および非置換イミダゾール基、置換および非置換ピロール基、置換および非置換３−ピリジニル基、置換および非置換４−ピリジニル基、フェニル、２−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、４−置換フェニル基、３−置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、３，４−二置換フェニル基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、または置換および非置換アルキルアミノ基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換および非置換アリール基であり、該置換および非置換アリール基は、フェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ウレイドフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルボメトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−カルボメトキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、または３，４−（メチレンジオキシ）フェニルから選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｆである。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、飽和ヘテロシクリル基から選択されるか、または存在しない。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈまたは飽和ヘテロシクリル基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＤは、両方とも、炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、または置換および非置換ヘテロシクリル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６は、−Ｈであり、そしてＲ７は、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、全て、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、ヒドロキシアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、アセトアミドアルキルアミノ基、シアノアルキルアミノ基、チオアルキルアミノ基、（メチルスルホニル）アルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換ピペリジニル基、置換および非置換イミダゾリル基、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換ピロリル基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換および非置換アルキルアミノ基または置換および非置換ジアルキルアミノ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、ジメチルアミノ基である。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、全て、−Ｈである。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、ＧＳＫ−３に関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、いくつかのこのような実施形態では、ヒトである。
被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、糖尿病であり、いくつかのこのような実施形態では、該生物学的病態は、インシュリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。他のこのような実施形態では、該生物学的病態は、アルツハイマー病または双極性障害である。
（サイクリン依存性キナーゼ２に関連した方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼは、Ｃｄｋ２である。いくつかのこのような方法では、該Ｃｄｋ２は、該被験体において、投与後に阻害される。Ｃｄｋ２を阻害する方法では、構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、または置換および非置換−Ｎ（アリール）２基から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基から選択されるか、またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよく、そしてＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換鎖アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、該ヘテロシクリル部分は、飽和である）、置換および非置換アルコキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基（ここで、該ヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキルまたはキヌクリジニルから選択される。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、置換および１個〜８個の炭素を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換アリール基、または置換および非置換ピリジニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、ジハロフェニル、カルボキシフェニル、アミノフェニル、アミンカルボキシフェニル、メチルカルボキシフェニルまたはヒドロキシフェニルから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノ−４−メチルカルボキシフェニル、３−メチルカルボキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニルから選択される。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基からなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、アミノアルキルアミノ基、または置換アリール基から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、２−アミノプロピルアミノ基または４−カルボキサミドフェニルから選択されるか、またはＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＨ３から選択される。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５またはＲ８は、−Ｈであるか、または両方とも、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）、置換および非置換ピペリジニル基、置換および非置換モルホリニル基、または置換および非置換ピペラジニル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、置換および非置換−Ｎ（メチル）（４−（Ｎ−メチルピペリジニル））、Ｎ−モルホリニル基、または４−Ｎ−メチルピペラジニル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。他のこのような実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、両方とも、−Ｈであり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ８は、両方とも、−Ｈであり、そしてＡおよびＤは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、Ｃｄｋ２に関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＣｄｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、癌である。
（チェックポイントキナーゼ１に関連した方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼは、ＣＨＫ１である。いくつかのこのような方法では、該ＣＨＫ１は、該被験体において、投与後に阻害される。ＣＨＫ１を阻害する方法では、構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、または−ＮＨ２から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する；そして
Ｒ１０は、−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｑ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、または置換および非置換アミノアルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、２−アミノ−４−メチル−ペンチル、２−アミノ−３−メチル−ブチル、２−アミノ−ブチル、２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル、１−アミノメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシ−エチルまたは２−アミノ−エチルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換フェニルプロピル基、置換および非置換フェニルメチル基、または置換および非置換フェニル基から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、フェニル、４−アミノメチル−フェニルメチル、２−（２−アミノ−エチルオキシ）−フェニルメチル、４−（２−アミノ−エチルオキシ）−フェニルメチル、４−スルホンアミド−フェニルメチル、１−ベンジル−２−アミノ−エチルまたは２−アミノ−３−フェニル−プロピルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換シクロヘキシル基、置換および非置換シクロヘキシルアルキル基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換ピロリジニルアルキル基、置換および非置換テトラヒドロフラニルアルキル基、置換および非置換ピペリジニル基、置換および非置換ピペリジニルアルキル基、置換および非置換ピペラジニルアルキル基、置換および非置換モルホリニルアルキル基、または置換および非置換キヌクリジニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イルメチル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、１−メチル−ピロリジン−２−イルエチル、ピロリジン−１−イルプロピル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロピル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−２−イルエチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピルまたはキヌクリジン−３−イルから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イルである。さらに他のこのような実施形態では、Ｒ９は、ピペリジン−３−イルメチルである。他のこのような実施形態では、Ｒ９は、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イルメチルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換イミダゾリルアルキル基、置換および非置換ピリジニル基、置換および非置換ピリジニルアルキル基、置換および非置換ピリジニルアミノアルキル基、置換および非置換ピリミジニルアルキル基、置換および非置換ピラジニルアルキル基、置換および非置換インドリルアルキル基、置換および非置換ベンゾイミダゾリルアルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−４−イル）−プロピル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−５−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−５−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イルエチル、２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル、２−（２−カルボキサミド−ピリジン−５−イルアミノ）−エチル、２−（４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル、ピリジン−２−イルプロピル、ピラジン−２−イル、２−メチル−４−アミノ−ピラジン−５−イル、５−フルオロ−インドール−３−イルエチル、ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル、２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−イルメチルおよびベンゾイミダゾール−２−イルエチルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、単環式、二環式および多環式飽和ヘテロシクリル基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜４個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、置換および非置換ピペラジニル基、−ＯＣＨ３、置換および非置換フェニルオキシ基、置換および非置換ピペリジニルオキシ基、置換および非置換キヌクリジニルオキシ基、置換および非置換モルホリニルアルコキシ基、または−ＮＣＨ３から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−アミノ−フェニルオキシ、３−ジメチルアミノ−フェニルオキシ、３−アセトアミド−フェニルオキシ、４−アセトアミド−フェニルオキシまたは２−（モルホリン−４−イル）−エチルオキシから選択される。さらに他のこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、２−置換フェニル基、３−置換フェニル基、４−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、置換または非置換ピロール基、置換および非置換チオフェン基、置換および非置換テトラヒドロピリジン基、または置換および非置換ピリジン基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される置換および非置換アリール基である：フェニル、２−クロロフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−エチルフェニル、４−ホルミルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルスルホニル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニル。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニルおよび４−メトキシフェニルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される置換および非置換ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である：１−第三級ブチルオキシカルボニル−ピロール−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−（第三級ブチルオキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ２は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｃｌである。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（メチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（Ｈ）（２−メチル−プロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２，２−ジメチル−プロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチル−ブチル）、−Ｎ（Ｈ）（ヘプチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（メチル）（イソブチル）、−Ｎ（メチル）（シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ベンジル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジメチルアミノメチル−フラン−５−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−フェニルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−エチル−５−メチル−イミダゾール−４−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（チアゾール−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピラジン−２−イルメチル）または−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基（ここで、該アルキル部分は、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロヘキシル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フラン基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−チオフェニルアルキル基から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−プロピル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−イソプロピル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ベンジルオキシメチル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ベンジルアミノメチル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロヘキシル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−４−エチル−フェニル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−４−シアノ−フェニル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−２−フェニル−エチル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フラン−２−イル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−チオフェン−２−イルメチル基または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジン−２−イルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基（ここで、該アルキル部分は、１個〜１２個の炭素を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニル）基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニルアルキル）基から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（イソプロピル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘプチル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−エトキシフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−メチルチオフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３−トリフルオロメチルフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３，５−ジメチルフェニル）または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ベンジル）から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、２−ジメチルアミノ−エトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシまたは２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、２−置換フェニル基、３−置換フェニル基、４−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、置換または非置換ピロール基、置換および非置換チオフェン基、置換および非置換ピペリジン基、置換および非置換ピペラジン基、置換および非置換モルホリン基、置換および非置換アゼパン基、置換および非置換ピロール基、置換および非置換イミダゾール基、置換および非置換ピリジン基、または置換および非置換ベンゾジオキソール基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下から選択される置換および非置換アリール基である：２−メトキシ−フェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−メトキシカルボニル−フェニル、３−カルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェニルまたは２−アミノ−４−メトキシカルボニル−フェニル。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下から選択される置換および非置換ヘテロシクリル基である：ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−アセトアミド−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メチルスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−トリフルオロアセトアミド−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル、３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、３−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル、４−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル、４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、ピロール−１−イル、３−アセチル−ピロール−１−イル、３−カルボキシ−ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−メチル−イミダゾール−１−イル、２−エチル−イミダゾール−１−イル、２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（メチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アセトアミドエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−シアノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジエチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ヒドロキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メトキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−チオエチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ジメチルアミノプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ヒドロキシプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（３−メトキシプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチルスルホニル−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−Ｎ（Ｈ）（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−Ｎ（メチル）（エチル）、−Ｎ（メチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（モルホリン−４−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−１−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（１−メチル−ピロリジン−２−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−１−イルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−１−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−３−イルエチル）または−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−４−イルエチル）から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基または−ＣＯ２Ｈから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）２または−ＣＯ２Ｈから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈまたは飽和ヘテロシクリル基から選択されるか、または存在しない。いくつかのこのような実施形態では、ＡおよびＤは、両方とも、炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−ＣＨ３から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、置換および非置換ヘテロシクリル基または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換ピペリジニルアルキル基、置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換チオモルホリニル基、置換および非置換ジザエパニル（ｄｉｚａｅｐａｎｙｌ）基、置換および非置換オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）基またはピリジニルアルキル基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−（Ｎ−オキシド−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル、１−アセチル−ピペラジン−４−イル、１−カルボキシメチル−ピペラジン−４−イル、１−メチル−ピペラジン−４−イル、１−エチル−ピペラジン−４−イル、１−シクロヘキシル−ピペラジン−４−イル、１−イソプロピル−ピペラジン−４−イル、モルホリン−４−イル、２−ジメチルアミノ−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、２−ジメチルアミノ−５−メチル−モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル１−オキシド１−メチル−［１，４］ジザエパン（ｄｉｚａｅｐａｎ）−１−イル、２−ジメチルアミノメチル−［１，４］オキサゼパン（ｏｘａｚｅｐａｎ）−４−イルまたはピリジン−４−イルメチルから選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシアルコキシ基、置換および非置換ピロリジニルオキシ基、置換および非置換テトラヒドロフラニルオキシ基、置換および非置換ピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換モルホリニルアルコキシ基、置換および非置換ピリジニルオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピリジニルアルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−ＯＨ、メトキシ、２−メチルオキシ−エチルオキシ、４−アセトアミド−フェニルオキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エチルオキシ、３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（２−（メチルオキシメチル）−ピロリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イル）、−Ｎ（Ｈ）（１，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（１−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−１−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−１−イルエチル）および−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルメチル）から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈまたは−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−１−イル）から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基または−ＣＯ２Ｈから選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジニル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ジアザビシクロヘプタニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピリジニル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（メチル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−（ジメチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−アセチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−シクロヘキシル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−ヒドロキシエチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−イソプロピル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−メチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−２−メチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−２−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ９エチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−（ピロリジン−１−イル）−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−（ピペリジン−１−イル）−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピロリジン−３−イル）または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）から選択される。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢおよびＣは、両方とも、炭素であり、そしてＲ６は、−Ｈであり、そしてＲ７は、−Ｈである。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、全て、−Ｈである。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、全て、−Ｈである。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、Ｃｄｋ２に関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、０．０１０μＭに等しいかそれ未満、または０．００１μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
被験体におけるＣＨＫ１を阻害する方法および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、癌である。
（リボソームＳ６キナーゼ２に関連した方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼは、Ｒｓｋ２である。いくつかのこのような方法では、該Ｒｓｋ２は、該被験体において、投与後に阻害される。Ｒｓｋ２を阻害する方法では、構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−アリール基、置換および非置換−Ｓ−アラルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して、環状基を形成し得る；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ７は、Ｃが窒素であるとき、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換アリールアルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する；そして
Ｒ１０は、−Ｈ、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、または−ＣＯ２Ｈから選択される；またはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して、環状基を形成し得る；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤは、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、−Ｈ、置換および非置換１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換直鎖または分枝鎖１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）、置換および非置換アルコキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、非置換シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アミノシクロヘキシル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）．いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、キヌクリジニルまたはアミノシクロヘキシル基から選択される。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換モルホリニルアルキル基、または置換および非置換モルホリニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換アリール基、または置換および非置換ピリジニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２または４−ヒドロキシフェニルから選択される。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、置換および非置換イミダゾリル、置換および非置換ジアルキルアミノアルコキシ、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、−Ｈまたは−Ｆから選択される。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｈである；または存在しなくてもよい。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅ、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換モルホリニルアルコキシ基、置換および非置換ピペリジニル基、または置換および非置換ピペラジニル基から選択される；または存在しなくてもよい。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ここで、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｍｅ、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換ピペリジニル基、または置換および非置換ピペラジニル基から選択される；または存在しなくてもよい。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｈである；または存在しなくてもよい。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、Ｒｓｋ２に関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、０．０１０μＭに等しいかそれ未満、または０．００１μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
被験体におけるＲｓｋ２を阻害する方法および／または被験体におけるＲｓｋ２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、癌である。
（ＰＡＲに関連した方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼは、ＰＡＲである。いくつかのこのような方法では、該ＰＡＲは、該被験体において、投与後に阻害される。ＰＡＲを阻害する方法では、構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基から選択される；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、または置換および非置換アルキルスルホニルアルキル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アルキルスルホニルアルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換および非置換メチルアミノエチル基、置換および非置換ジメチルアミノエチル基、置換および非置換メチルスルホニルエチル基、置換および非置換キヌクリジニル基、置換および非置換ピペラジニルアルキル基、置換および非置換ピペリジニル基、置換および非置換ピペリジニルアルキル基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換ピロリジニルアルキル基、置換および非置換イミダゾリルアルキル基、または置換および非置換シクロヘキシル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルスルホニルエチル、１−アミノシクロヘキシル、キヌクリジニル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピル、１−ベンジルピペリジニル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、イミダゾール−５−イルエチル、ピロリジン−１−イルエチル、１−メチルピロリジン−２−イルエチルまたはピロリジン−３−イルから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジニル基である。他のこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル基である。さらに他のこのような実施形態では、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、単環式、二環式または多環式飽和ヘテロシクリル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、または置換および非置換ヘテロシクリル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または置換および非置換ピペラジニルから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは４−エチルピペラジン−１−イルから選択される。さらに他のこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、または置換および非置換アラルキル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル、または置換および非置換フェニル基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される置換および非置換アリール基である：２−アミノ−４−カルボキシメチルフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−メチルカルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−シアノフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルカルボキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニルまたはフェニル。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、メチル、メトキシまたは−ＣＯ２Ｈから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｃｌである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、−ＯＨ、非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、または置換および非置換ピロリジニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、メトキシ、２−（ジメチルアミノ）エチル−１−オキシおよびピロリジン−２−イルメチルオキシから選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換および非置換フェニル基または置換および非置換不飽和ヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−エチル−イミダゾール−１−イル、２−メチル−イミダゾール−１−イル、イミダゾール−１−イルおよび３−アセチルピロール−１−イルから選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、飽和ヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、以下から選択される飽和ヘテロシクリル基である：置換および非置換チオモルホリニル基、置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換ピペリジニル基、または置換および非置換ピロリジニル基。他のこのような実施形態では、Ｒ３は、３−フェニルチオモルホリン−４−イル基、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチルカルボキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルまたは３−アセトアミドピロリジン−１−イルから選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基（ここで、該ヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アミノアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ジアルキルアミノアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルカルボキサミドアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルコキシアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリールスルホニルアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルスルホニルアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（モルホリニルアルキル）、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピロリジノイルアルキル）から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）（２−ヒドロキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ジメチルアミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジエチルアミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ジメチルアミノプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アセトアミドエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メトキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−（メチルスルホニル）エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−（フェニルスルホニル）エチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロプロピル）、−Ｎ（メチル）（エチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（Ｈ）（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ピペリジン−１−イルエチル）または−Ｎ（Ｈ）（３−ピロリジノン−１−イルプロピル）から選択される。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＤは、両方とも、炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換ピロリジニル基、−ＯＨ、またはピロリジニルアルコキシから選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、メチル、モルホリン−４−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、−ＯＨ；および３−（ピロリジン−１−イル）プロピル−１−オキシから選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。他のこのような実施形態では、ＢおよびＣは、両方とも、炭素であり、そしてＲ６およびＲ７は、両方とも、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、全て、−Ｈである。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、ＰＡＲ−１に関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
被験体におけるＰＡＲ−１活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、Ｗｎｔ経路により制御されるか、および／または平面内細胞極性経路により制御される。いくつかの場合では、該生物学的病態は、癌であり、これは、いくつかの実施形態では、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＷｎｔ経路の異常な調節により、引き起こされる。それゆえ、いくつかの実施形態では、本発明は、被験体におけるＷｎｔ経路を調節する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｗｎｔβ−カテニンの情報伝達を変調させる方法を提供する。
（チロシンキナーゼに関連した方法）
他の局面では、本発明は、被験体におけるチロシンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法を提供する。該チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲα、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３またはＴｉｅ−２である。いくつかの実施形態では、該チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、ＬｃｋまたはＴｉｅ−２であり、他のいくつかの実施形態では、該チロシンキナーゼは、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲαまたはＦＬＴ−３である。該方法は、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与する工程を包含する。チロシンキナーゼを阻害する方法では、該チロシンキナーゼは、該被験体において、投与後に阻害される。構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ３は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、または置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキルから選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるチロシンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該チロシンキナーゼは、ＦＬＴ−３である。他の実施形態では、該チロシンキナーゼは、ｃ−Ｋｉｔである。さらに他の実施形態では、該チロシンキナーゼは、ｃ−ＡＢＬである。さらに他の実施形態では、該チロシンキナーゼは、ＦＧＦＲ３である。さらに他の実施形態では、該チロシンキナーゼは、ｐ６０ｓｒｃである。さらに他の実施形態では、該チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ３である。さらに他の実施形態では、該チロシンキナーゼは、ＰＤＧＦＲαである。他の実施形態では、該チロシンキナーゼは、ＰＤＧＦＲβである。
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるチロシンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物は、次式を有する。
（線維芽細胞成長因子レセプター３に関連した方法）
１局面では、本発明は、被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害する方法および／または被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態を治療する方法を提供する。該方法は、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与する工程を包含する。該線維芽細胞成長因子レセプター３は、該被験体において、投与後に阻害される。本発明はまた、被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するかおよび／または被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態を治療する医薬医を調製する際における、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物の使用を提供する。構造Ｉの化合物は、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、および１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基からなる群から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基からなる群から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アリールアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、および置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換または非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル、置換または非置換フェニル基、置換または非置換チオフェン基、置換または非置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、置換または非置換ピリジニル基、置換または非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基、置換または非置換ピリジニルアルコキシ基、置換または非置換ジアルキルアミノ基、または−ＣＯ２Ｈから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシまたはジメチルアミノ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ８は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、置換または非置換ヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、置換または非置換ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、置換または非置換モルホリン基、または置換または非置換ピペラジン基から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、Ｎ−アルキル置換ピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）である。さらに他のこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、Ｎ−アルキル置換ピペラジンであり、そしてＲ６またはＲ７の他方は、Ｈであり、そしてＲ５およびＲ８は、両方とも、Ｈである。
いくつかの実施形態では、前記生物学的病態は、多発性骨髄腫であり、そして前記被験体は、ｔ（４；１４）染色体転座を有する多発性骨髄腫患者である。
いくつかの実施形態では、前記生物学的病態は、多発性骨髄腫であり、前記被験体は、多発性骨髄腫患者であり、そして該多発性骨髄腫は、線維芽細胞成長因子レセプター３を発現する。
いくつかの実施形態では、前記被験体は、多発性骨髄腫細胞を有する多発性骨髄腫患者であり、さらに、ここで、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、該多発性骨髄腫細胞において、アポトーシス細胞死が誘発される。いくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物は、多発性骨髄腫患者である被験体の多発性骨髄腫細胞において、アポトーシス細胞死を誘発する医薬を調製するのに使用される。
いくつかの実施形態では、前記被験体は、多発性骨髄腫患者であり、さらに、ここで、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、該被験体において、溶骨性骨損失が低減される。いくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物は、多発性骨髄腫患者である被験体の多発性骨髄腫細胞において、溶骨性骨損失を低減する医薬を調製するのに使用される。
いくつかの実施形態では、前記被験体は、多発性骨髄腫患者であり、そして前記方法は、さらに、構造１の化合物の投与前、投与中または投与後に、該被験体にデキサメタゾンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態では、本発明は、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩またはそれらの混合物とデキサメタゾンとを含有する組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療組成物を提供し、該治療組成物は、被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するかおよび／または被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態を治療する際に同時、別々または連続して使用する複合製剤として、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物とデキサメタゾンとを含有する。いくつかのこのような実施形態では、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物とデキサメタゾンとは、単一組成物として提供されるのに対して、他の実施形態では、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物とデキサメタゾンとは、キットの一部として、別々に提供される。
いくつかの実施形態では、構造Ｉの前記化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩は、前記被験体に投与されるか、および／または前記医薬を調製するのに使用される。
いくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物は、次式を有する：
本発明は、さらに、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害する際における、または生物学的病態（例えば、線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される多発性骨髄腫）を治療する際に使用するための構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物の使用を提供する。本発明は、さらに、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するか線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される任意の生物学的病態を治療する際に使用する医薬を調製し製造する際における、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、容器（例えば、バイアル、アンプル、または他の医薬処方保存装置）において医薬を調製するのに使用され得、このような保存装置は、ラベルを含み得、これは、用途の指示（例えば、線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するという指示または線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態に罹った被験体を治療するという指示）を含み得る。
（細胞分裂周期２キナーゼに関連した方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるチロシンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３である。いくつかのこのような方法では、該Ｃｄｃ２または他のキナーゼは、該被験体において、投与後に阻害される。Ｃｄｃ２を阻害する方法では、構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、または−ＮＨ２から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、または−ＮＨ２から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、または置換および非置換アミノアルキル基から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換縮合不飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）、または置換および非置換アミノアルキル基から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、４−アミノメチルベンジル基、ベンゾイミダゾリル基、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基、ピロリジニルアルキル基、Ｎ−アルキルピロリジニルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、テトラヒドロフラニルアルキル基、アミノシクロヘキシル基、ヒドロキシシクロヘキシル基または２，２−ジメチル−３−アミノプロピル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジニル基である。他のこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル基である。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、単環式、二環式および多環式飽和ヘテロシクリル基から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ、置換および非置換ピペリジニルオキシ、置換および非置換モルホリニル、または置換および非置換ピペラジニルから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジン−４−イルまたはＮ−エチルピペラジン−４−イルから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、または−ＣＯ２Ｈから選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル、置換および非置換フェニル基、置換および非置換チオフェン基、置換および非置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、置換および非置換ピリジニル基、置換および非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基、置換および非置換ピリジニルアルコキシ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、または−ＣＯ２Ｈから選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換および非置換アリール基であり、該置換および非置換アリール基は、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボキサミドフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−カルボキシフェニルから選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メチル、メトキシまたは−ＣＯ２Ｈである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換フェニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換ピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換ピロリジノンアルコキシ、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニルアルキル）基から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシ、３−アセトアミドフェニル基、４−カルボキサミドフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−アルキルイミダゾリル基、Ｎ−アルキルピペラジニル基、３−置換ピロリジニル基、４−カルボキシアミドピペリジニル基、ジメチルアミノ基、または−Ｎ（Ｈ）（シクロヘキシルアルキル）基（ここで、該シクロヘキシル部分は、ヒドロキシで置換されている）から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシおよびジメチルアミノ基から選択される。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨまたは飽和ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態では、ＡおよびＤは、両方とも、炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換直鎖および分枝鎖アルコキシ基、置換および非置換ピロリジニルオキシ基、置換および非置換ピペリジニルオキシ基、置換および非置換ピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換テトラヒドロフラニルアルコキシ基、置換および非置換モルホリニルアルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換ジアゼピニル基、置換および非置換トリアゾリル基、置換および非置換チオモルホリン１−オキシド基、置換および非置換ピリジニルアルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換直鎖および分枝鎖アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮまたは−ＯＨから選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。他のこのような実施形態では、ＢおよびＣは、両方とも、炭素であり、そしてＲ６およびＲ７は、両方とも、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、全て、−Ｈである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３に関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
被験体におけるＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３またはＦＬＴ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、癌である。
（ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連したＦＹＮ発癌遺伝子キナーゼが関係する方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるチロシンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該チロシンキナーゼは、Ｆｙｎである。いくつかのこのような方法では、該Ｆｙｎは、該被験体において、投与後に阻害される。Ｆｙｎを阻害する方法では、構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、または置換および非置換アラルキル基から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｑ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシから選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、置換および１個〜８個の炭素を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基から選択される。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、アルキルアミノアルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換キヌクリジニル基、置換および非置換ピペリジニル基、置換および非置換Ｎ−アルキルピペリジニル基、置換および非置換ピペリジニルアルキル基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換Ｎ−アルキル−ピロリジニル、または置換および非置換ピロリジニルアルキル基．いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、３−ピペリジニルメチルまたはピロリジン−３−イルから選択される。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、別個に、−Ｈまたは−Ｆから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および１個〜８個の炭素を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、または置換および非置換アリール基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜４個の炭素を有する置換直鎖または分枝鎖アルキル基、または置換アリール基から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。さらに他のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｆである。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｈである；または、ここで、Ｂは、窒素であり、そしてＲ５は、存在しない。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基（ここで、該ヘテロシクリル部分は、置換されている）、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。他のこのような実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌ；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。他のこのような実施形態では、Ｂは、炭素であり、そしてＲ６は、−Ｈである；またはＣは、炭素であり、そしてＲ７は、−Ｈである。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、４−アルキルピペラジン−１−イル基、４−アルキル−２−アルキル−ピペラジン−１−イル基、４−アルキル−３−アルキルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジアルキルアミノアルキル−５−アルキルモルホリン−４−イル基、３−ジアルキルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジアルキルアミノアルキルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（アルキル）（１−アルキルピペリジニル）基または−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジメチルアミノメチル−５−メチルモルホリン−４−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）基または−Ｎ（メチル）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、Ｆｙｎに関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＦｙｎを阻害する方法および／または被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
被験体におけるＦｙｎ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、自己免疫疾患であり、いくつかのこのような実施形態では、該生物学的病態は、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスである。他のこのような実施形態では、該生物学的病態は、臓器移植片拒絶である。
（リンパ球に特異的なタンパク質チロシンキナーゼに関連した方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるチロシンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該チロシンキナーゼは、Ｌｃｋである。いくつかのこのような方法では、該Ｌｃｋは、該被験体において、投与後に阻害される。Ｌｃｋを阻害する方法では、構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、置換および１個〜８個の炭素を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基から選択される。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−アルキルピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基またはピロリジニルアルキル基から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、別個に、−Ｈまたは−Ｆから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１個〜４個の炭素を有する置換および非置換直鎖または分枝鎖アルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよびメチルから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される。さらに他のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａは、炭素であり、そしてＲ５は、−Ｈである；またはＤは、炭素であり、そしてＲ８は、−Ｈである。いくつかのこのような実施形態では、ＡおよびＤの両方は、炭素であり、そしてＲ５およびＲ８の両方は、−Ｈである。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌから選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい、他のこのような実施形態では、Ｂは、炭素であり、そしてＲ６は、−Ｈである；またはＣは、炭素であり、そしてＲ７は、−Ｈである。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、置換および非置換ピペラジニル基、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、４−アルキルピペラジン−１−イル基、４−アルキル−２−アルキル−ピペラジン−１−イル基、４−アルキル−３−アルキルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジアルキルアミノアルキル−５−アルキルモルホリン−４−イル基、３−ジアルキルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジアルキルアミノアルキルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（アルキル）（１−アルキルピペリジニル）基または−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジメチルアミノメチル−５−メチルモルホリン−４−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）基または−Ｎ（メチル）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、Ｌｃｋに関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＬｃｋを阻害する方法および／または被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
被験体におけるＬｃｋ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、自己免疫疾患であり、いくつかのこのような実施形態では、該生物学的病態は、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスである。他のこのような実施形態では、該生物学的病態は、臓器移植片拒絶である。
（Ｔｉｅ−２に関連した方法）
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用して、被験体におけるチロシンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該チロシンキナーゼは、Ｔｉｅ−２である。いくつかのこのような方法では、該Ｔｉｅ−２は、該被験体において、投与後に阻害される。Ｌｃｋを阻害する方法では、構造Ｉは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して、環状基を形成し得る；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、−Ｈ、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換直鎖および分枝鎖アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択される；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ８は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基から選択される；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、または置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキルから選択される；またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、１個またはそれ以上の環を形成し、各々は、５個、６個または７個の環員を有する；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換シクロアルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択される；
Ｒ６は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、１個〜８個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択される；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ２、または置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基から選択される。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）、または置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換シクロアルキル基、置換および非置換飽和ヘテロシクリル基、または置換および非置換アルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、−Ｈまたはキヌクリジニルから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ９は、−Ｈである。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、置換および非置換ピペリジニルオキシ基、置換および非置換ピペリジニルアルコキシ基、置換および非置換モルホリニルオキシ基、または置換および非置換モルホリニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃｌから選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、置換および非置換ピリジニルアルコキシ基から選択される。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｈであるか、またはもしＡが窒素であるから、存在しない。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｈ、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換モルホリニルアルコキシ基、置換および非置換ピロリジニル基、置換および非置換ピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換ピペリジニル基、置換および非置換ピペリジニルオキシ基、置換および非置換ピペラジニル基、または置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基から選択される；またはもしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換モルホリニル基、置換および非置換ピリジニルアルキル基、または置換および非置換ピペラジニル基から選択される；または、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｈであるか、またはもしＤが窒素であるから、存在しない。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、Ｔｉｅ−２に関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
被験体におけるＴｉｅ−２を阻害する方法および／または被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
被験体におけるＴｉｅ−２活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、癌である。
被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼ活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、前記化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物は、医薬処方または医薬品の成分であり、これは、薬学的に受容可能な担体を含有する。いくつかのこのような実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼ活性は、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲａまたはＰＤＧＦＲβ活性から選択される。他のこのような実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼ活性は、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、ＬｃｋまたはＴｉｅ−２活性から選択される。他のこのような実施形態では、該セリン／スレオニンキナーゼ活性は、ＣＨＫ１活性である。
他の局面では、本発明は、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を提供する。本発明はまた、上記の種々の実施形態で記述したＲ１〜Ｒ１０値のいずれかを有する化合物を提供する。
本発明は、さらに、医薬品の調製およびＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲαまたはＰＤＧＦＲβ活性により媒介される生物学的病態の治療における構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、構造ＩＢの化合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法およびＧＳＫ−３により媒介される生物学的病態を治療する方法を提供する。本発明はまた、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する際に使用するか、および／またはＧＳＫ−３により媒介される生物学的病態を治療する医薬を調製する際における構造ＩＢの化合物の使用を提供する。１局面では、ＧＳＫ−３を阻害する方法またはＧＳＫ−３により媒介される生物学的病態を治療する方法は、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を投与する工程を包含する。本発明は、さらに、構造ＩＢの化合物を使用して、本明細書中で記述した他のキナーゼのいずれかせを阻害する方法およびこのようなキナーゼにより媒介される生物学的病態のいずれかを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ−３は、該被験体において、投与後、阻害される。構造ＩＢは、次式を有する：
ここで：
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素または窒素から選択される；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択され、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個は、窒素である；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ１は、もしＷが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換シクロアルケニル基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＳＨ、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択される；またはＲ２およびＲ３は、ＸおよびＹが両方ともに炭素であるとき、一緒に結合して、環状基を形成し得る；またはＲ２は、もしＸが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換アルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択される；またはＲ２およびＲ３は、ＸおよびＹが両方ともに炭素であるとき、一緒に結合して、環状基を形成し得る；またはＲ３は、もしＹが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ４は、もしＺが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換アルコキシ基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換アルコキシ基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルケニル基、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｓ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換または非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択される；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換シクロアルキル基、または１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、５個、６個または７個の環員を有する環を形成する；または
Ｒ１０は、−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して、５個、６個または７個の環員を有する環を形成する。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択される；またはＲ１は、もしＷが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換シクロアルケニル基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換ヘテロシクリル基、または置換または非置換アリール基から選択される；またはＲ２は、もしＸが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換アルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基から選択される；またはＲ３は、もしＹが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択される；またはＲ４は、もしＺが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または置換または非置換ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換アルコキシ基、または１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換または非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換アルコキシ基、または１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基から選択される；またはＲ７は、もしＣが窒素であるなら、存在しなくてもよい；そして
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または置換または非置換ヘテロシクリル基から選択される；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用してＧＳＫ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、全て、炭素である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５は、−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈであり、Ｒ７は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＡまたはＤの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、両方とも、炭素である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｗは、窒素である。いくつかのこのような実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺは、全て、炭素である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｘは、窒素である。いくつかのこのような実施形態では、Ｗ、ＹおよびＺは、全て、炭素である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｙは、窒素である。いくつかのこのような実施形態では、Ｗ、ＸおよびＺは、全て、炭素である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｚは、窒素である。いくつかのこのような実施形態では、Ｗ、ＸおよびＹは、全て、炭素である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２個は、窒素原子である。いくつかのこのような実施形態では、ＸおよびＺは、窒素原子であり、そしてＷおよびＹは、炭素原子である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換シクロアルキル基、または１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基から選択される。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、非置換アルコキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換シクロアルキル基、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、該ヘテロシクリル基は、飽和である）、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基（ここで、該ヘテロシクリル基は、不飽和である）、置換または非置換アラルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、または置換または非置換アルキル−（ＳＯ２）−アルキル基から選択される
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換または非置換飽和ヘテロシクリル基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換シクロアルキル基、または置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基およびアミノシクロヘキシル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジニル基であり、いくつかのこのような実施形態では、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル基である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、単環式、二環式または多環式飽和ヘテロシクリル基から選択される。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆである。他のこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、置換または非置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン基、置換または非置換チオフェン基、置換または非置換イミダゾール基、置換または非置換３−ピリジル基、置換または非置換４−ピリジル基、２−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、４−置換フェニル基、３−置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、フェニル、置換または非置換ジアルキルアミノ基、または置換または非置換アルキルアミノ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＣＨ３から選択される。他のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｆである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アリール基であり、該置換または非置換アリール基は、フェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ウレイドフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルボメトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−カルボメトキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、または３，４−（メチレンジオキシ）フェニルから選択される。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、またぱ飽和ヘテロシクリル基から選択されるか、または存在しない。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈまたは飽和ヘテロシクリル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、別個に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、または置換または非置換ヘテロシクリル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６は、−Ｈであり、そしてＲ７は、−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈであり、Ｒ７は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アルキルアミノ基、置換または非置換ジアルキルアミノ基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、ヒドロキシアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ基、アセトアミドアルキルアミノ基、シアノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、チオアルキルアミノ基、（メチルスルホニル）アルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換ピペリジニル基、置換または非置換イミダゾリル基、置換または非置換モルホリニル基、置換または非置換ピロリル基、置換または非置換ピロリジニル基、置換または非置換ピペラジニル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキルアミノ基または置換または非置換ジアルキルアミノ基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ３は、ジメチルアミノ基である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、全て、−Ｈである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、その化合物のＩＣ５０値は、ＧＳＫ−３に関して、１０μＭに等しいかそれ未満である。他のこのような実施形態では、このＩＣ５０値は、１μＭに等しいかそれ未満、０．１μＭに等しいかそれ未満、０．０５０μＭに等しいかそれ未満、０．０３０μＬに等しいかそれ未満、０．０２５μＭに等しいかそれ未満、または０．０１０μＭに等しいかそれ未満である。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該被験体は、哺乳動物であり、またはヒトである。
構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物を使用して、被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的病態を治療する方法のいくつかの実施形態では、該生物学的病態は、糖尿病であり、いくつかのこのような実施形態では、該生物学的病態は、インシュリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。他のこのような実施形態では、該生物学的病態は、アルツハイマー病または双極性障害である。
ヘテロシクリル基を含む群では、そのヘテロシクリル基は、種々の様式で結合され得る。例えば、ヘテロシクリルアルコキシ基では、そのヘテロシクリル基は、種々の環員を介して、そのヘテロシクリルアルコキシ基のアルコキシ基のメチレン炭素に結合され得る。非限定的な例としては、このヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル基は、テトラヒドロフランであり、この基は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）で表わすことができ、これは、以下の２つの構造に相当する：
ここで、構造ＩＩは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−テトラヒドロフラニル）または−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラン−２−イル）基を指し得る基を表わし、そして構造ＩＩＩは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（３−テトラヒドロフラニル）または−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラン−３−イル）基を指し得る基を表わす。このヘテロシクリル基がＮ−含有複素環（これには、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンがあるが、これらに限定されない）であるとき、その複素環は、このＮ−含有複素環の環において、環炭素原子または窒素原子を介して、そのメチレン炭素に結合できる。これらの両方が好ましい。このヘテロシクリル基が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基についてピペリジンである場合、以下の構造が可能であり好ましい：
構造ＩＶは、−Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−ピペリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）３（１−ピペリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−１−イル）基の一例である。構造Ｖは、−Ｏ（ＣＨ２）３−（２−ピペリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−２−イル）基の一例である。構造ＶＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（３−ピペリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−３−イル）基の一例である。構造ＶＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（４−ピペリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−４−イル）基の一例である。このヘテロシクリル基が、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基についてピペラジンである場合、以下の構造が可能であり好ましい：
構造ＶＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピペラジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピペラジン−２−イル）基の一例であり、そして構造ＩＸは、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピペラジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピペラジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピペラジン−１−イル）基の一例である。このヘテロシクリル基が、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基について、モルホリンである場合、以下の構造が可能であり好ましい：
構造Ｘは、−Ｏ（ＣＨ２）２（３−モルホリニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（モルホリン−３−イル）基の一例であり、構造ＸＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（４−モルホリニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−モルホリニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（モルホリン−４−イル）基の一例であり、そして構造ＸＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−モルホリニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（モルホリン−２−イル）基の一例である。このヘテロシクリル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基内のピロリジンである場合、利用可能な構造には、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピロリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピロリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピロリジン−１−イル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピロリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピロリジン−２−イル）、および−Ｏ（ＣＨ２）２（３−ピロリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピロリジン−３−イル）が挙げられることが認められる。
構造ＩおよびＩＢの化合物は、スキーム１〜６および実施例で示すように、簡単な出発物質分子から合成され得る。スキーム１で示すように、構造Ｉの化合物のヒドロキシ誘導体は、一般に、アミン基およびカルボン酸基で置換された芳香族化合物を使用して、調製され得る。次いで、これらの化合物は、スキーム３および５および実施例で記述した方法を使用して、構造Ｉの化合物に変換され得る。構造Ｉの複素環類似物のヒドロキシ誘導体（例えば、構造ＩＢの化合物）は、同様に、スキーム２で示すように、適当なヘテロ芳香族類似物を使用して、調製され得る。次いで、これらは、スキーム４および５で記述した方法を使用して、構造Ｉの複素環類似物（例えば、構造ＩＢの化合物）に変換され得る。
スキーム１で示すように、置換芳香族化合物（例えば、置換または非置換２−アミノ安息香酸）は、ハロゲン化アシル（例えば、２−（クロロカルボニル）酢酸メチル）と反応されて、アミドを生成し得、これは、置換または非置換１，２−ジアミノベンゼンと反応される。得られた生成物は、構造Ｉの化合物の４−ヒドロキシ置換類似物である。
スキーム２で示すように、置換ピリジン（例えば、置換または非置換３−アミノ−ピリジン−４−カルボン酸）は、ハロゲン化アシル（例えば、２−（クロロカルボニル）酢酸メチル）と反応されて、アミドを生成し得、これは、置換または非置換１，２−ジアミノベンゼンまたはピリジン類似物と反応される。得られた生成物は、構造ＩまたはＩＢの４−ヒドロキシ置換複素環類似物である。異なる置換パターンを有する出発ピリジン（例えば、２−アミノニコチン酸（２−アミノピリジン−４−カルボン酸））は、その窒素が最終化合物のピリジン環における異なる位置にある場合の化合物である。当業者は、スキーム２で示した手順が、構造ＩおよびＩＢの化合物の種々の４−ヒドロキシ複素環類似物を生成するように変えられ得ることを認識する。
スキーム３は、構造Ｉの種々の化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を図示している。スキーム３を調べると、構造Ｉの化合物の４−ヒドロキシ置換類似物は、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応により、その４−クロロ誘導体に変換され得ることが分かる。次いで、この４−クロロ誘導体は、適当なアミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、シクロアルキルアミン、芳香族アミンなど）と反応され、構造Ｉの対応する化合物を生成し得る。脱保護により、構造Ｉの最終所望生成物が得られる。
無水イサトン酸を合成するのに使用される種々の２−アミノ安息香酸出発物質は、業者から得られるか、または当業者に公知の方法により調製され得る。一般的な無水イサトン酸の合成方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４（６），７３５およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１２（３），５６５で記載されており、これらの内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
スキーム４は、構造ＩＢの種々の複素環化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を図示している。スキーム４を調べると、構造ＩＢの４−ヒドロキシ置換類似物は、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応により、その４−クロロ誘導体に変換され得ることが分かる。次いで、この４−クロロ誘導体は、適当なアミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、シクロアルキルアミン、芳香族アミンなど）と反応され、構造ＩＢの対応する保護化合物を生成し得る。脱保護により、構造Ｉの最終所望複素環生成物が得られる。
スキーム５は、構造Ｉの種々の化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を図示している。スキーム５を調べると、構造Ｉの化合物の４−ヒドロキシ置換類似物のヒドロキシ基は、トリフレート剤（例えば、無水トリフリック酸）を使うトリフレーションにより、脱離基に変換され得る。次いで、得られたトリフレートは、広範囲の窒素求核試薬（例えば、３−アミノキヌクリジンおよび他のアミン）と反応され、構造Ｉの化合物の保護類似物を生成し得る。得られた生成物を脱保護すると、構造Ｉの所望化合物が得られる。類似の手順を使用して、構造Ｉの複素環化合物が調製され得る。
ヘテロ芳香族ジアミンは、スキーム６で示すように、単に、構造ＩおよびＩＢの化合物、および構造ＩおよびＩＢの化合物の複素環類似物（ここで、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの１個またはそれ以上は、窒素である）の前駆体として調製され使用され得る。
スキーム６で示すように、シアノ酢酸エチルのような化合物は、２個のオルトアミノ基を含有する置換または非置換複素環（例えば、置換または非置換１，２−ジアミノピリジン）で縮合され得、置換または非置換２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタンニトリルが得られ、これは、引き続いて、酸性媒体中にて、加水分解され得、置換または非置換２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル酢酸エチルが得られる。代替経路として、置換または非置換２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル酢酸エチルは、３−エトキシ−３−イミノプロパノエートの塩酸塩および置換または非置換１，２−ジアミノピリジンのような化合物から得られる。置換または非置換２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル酢酸エチルと、適当な芳香族化合物とを反応させると、構造Ｉの化合物、および構造Ｉの化合物の複素環類似物（ここで、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの１個またはそれ以上は、窒素原子である）が得られる。
このベンゾイミダゾール環への置換基の導入は、合成の初期段階に限定する必要はなく、そのキノリノン環の形成後に達成され得る。例えば、アミドは、スキーム７で示した進行した酸中間体を種々のアミンでカップリングすることより、得ることができる。
Ｃ−６またはＣ−７ハライドの酸基への変換は、以下の参考文献にある手順を使用して達成され、これらの内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている：Ｋｏｇａ，Ｈ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９５，３６，１，８７−９０；およびＦｕｋｕｙａｍａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３１２５−３１２６。
（スキーム９）
Ｃ−６またはＣ−７ハライドのシアノ基への変換は、以下の参考文献にある手順を使用して達成され、これらの内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている：Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｂ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８２２４−８２８。スキーム９の好ましい反応条件は、以下の方法２６で記述されている。
（スキーム１０）
Ｃ−６またはＣ−７ハライドのアリール基への変換は、標準的なスズキまたはスティル手順（例えば、下記のもの）を使用して、達成した。
（スキーム１１）
ジハロキノロンを使用する追加官能化は、ジハロキノロンと求核試薬（例えば、アミン、アルコールおよびチオール）とを反応させることにより、スキーム１１で描写しているようにして、達成した。
構造ＩおよびＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物は、医薬品（これらは、本明細書中で記述した目的のために使用され得、そして本明細書中で記述した種々の生物学的病態を治療するのに使用され得る）を調製するのに使用され得る。
医薬処方は、薬学的に受容可能な担体（例えば、本明細書中で記述したもの）と併用して、上記実施形態のいずれかの化合物のいずれかを含有し得る。
本発明はまた、本発明の１種またはそれ以上の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な互変異性体、またはそれらの混合物と、薬学的に受容可能な担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などとを混合することにより調製され得、ＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関連した種々の障害（さらに特定すると、癌に関連した血管形成）、またはＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβの活性に関連した種々の障害を治療する。本発明の組成物は、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する処方（例えば、医薬品および医薬処方）を作成するのに使用され得、このようなキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療するのに使用され得る。このような組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ、座剤、注射液、乳濁液、エリキシル剤、懸濁液または溶液の形状であり得る。本発明の組成物は、種々の投与経路（例えば、経口投与、鼻内投与、直腸投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射または腹腔内注射）用に処方できる。以下の剤形は、例として示されており、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
経口投与、口腔内投与および舌下投与について、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸薬、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレットは、固体剤形として、受容可能である。これらは、例えば、本発明の１種またはそれ以上の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、互変異性体、またはそれらの混合物と、少なくとも１種の添加剤（例えば、デンプンまたは他の添加剤）とを混合することにより、調製できる。適当な添加剤には、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成高分子、またはグリセリドがある。必要に応じて、経口剤形は、投与を助ける他の成分（例えば、不活性希釈剤または潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）または防腐剤（例えば、パラベンまたはシステイン）、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝液、甘味料、調味料または香料）を含有できる。錠剤および丸薬は、さらに、当該技術分野で公知の適当な被覆物質で処理され得る。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に受容可能な乳濁液、シロップ、エリキシル剤、懸濁液および溶液の形状であり得、これらは、不活性希釈剤（例えば、水）を含有し得る。医薬処方および医薬は、無菌液（例えば、これには、油、水、アルコール、およびそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない）を使用して、液体懸濁液または溶液として、調製され得る。薬学的に受容可能な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤は、経口投与または非経口投与のために、加えられ得る。
上で述べたように、懸濁液は、油を含有し得る。このような油には、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が挙げられ得る。懸濁液製剤はまた、脂肪酸のエステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル脂肪酸グリセリド）を含有し得る。懸濁液処方は、アルコールを含有し得、これには、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールがあるが、これらに限定されない。エーテル（これには、例えば、ポリ（エチレングリコール）があるが、これに限定されない）、石油炭化水素（例えば、ミネラルオイルおよびワセリン）；および水もまた、懸濁液処方で使用され得る。
鼻内投与には、これらの医薬処方および医薬は、スプレーまたはエアロゾルであり得、これは、適当な溶媒および必要に応じて、他の化合物（例えば、安定剤、抗菌薬、酸化防止剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調節剤、およびそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない）を含有する。エアロゾル処方の推進剤には、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素ベースの低沸点溶媒が挙げられ得る。
注射可能剤形には、一般に、水性懸濁液または油性懸濁液が挙げられ、これらは、適当な分散剤または湿潤剤と懸濁剤とを使用して、調製され得る。注射可能剤形は、溶液相にあり得るか、または懸濁液の形状であり得、これは、溶媒または希釈剤を使って調製される。受容可能な溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張性水性生理食塩水溶液が挙げられる。あるいは、溶媒または懸濁剤として、滅菌油が使用され得る。好ましくは、この油または脂肪酸は、非揮発性であり、これには、天然油または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリグリセリドが挙げられる。
注射には、この医薬処方および／または医薬は、上記のような適当な溶液で再構成するの適当な粉末であり得る。これらの例には、フリーズドライ、ロータリードライまたはスプレードライ粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射には、これらの処方は、必要に応じて、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調節剤、およびそれらの組み合わせを含有し得る。
直腸投与には、これらの医薬処方および医薬は、腸、Ｓ字結腸および／または直腸において化合物を放出するために、座剤、軟膏、浣腸剤またはクリームの形状であり得る。直腸座剤は、本発明の１種またはそれ以上の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または互変異性体と、受容可能なビヒクル（例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコール）とを混合することにより、調製され、これは、通常の保存温度では、固相で存在しており、そして体内（例えば、直腸内）で薬剤を放出するのに適当な温度では、液相で存在している。軟質ゼラチン型および座剤の処方を調製する際には、油もまた使用され得る。懸濁処方を調製する際には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連した糖液、およびグリセリンが使用され得、これはまた、懸濁剤（例えば、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）だけでなく、緩衝液および防腐剤も含有し得る。
上記の代表的な剤形のほかに、薬学的に受容可能な賦形剤および担体は、一般に、当業者に公知であり、それゆえ、本発明に含まれる。このような賦形剤および担体は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）で記載されており、この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
本発明の処方は、下記のように、短時間作用性、高速放出性、長時間作用性および徐放性であるように設計され得る。それゆえ、これらの医薬処方はまた、制御放出または遅延放出用に処方され得る。
本発明の組成物はまた、例えば、ミセルまたはリポソーム、または他のいくつかのカプセル化形状を含み得、または長時間放出形状で投与され得、長期にわたる保存および／または送達効果が得られる。従って、これらの医薬処方および医薬は、ペレットまたはシリンダーに圧縮され得、そして蓄積注射として、または移植片（例えば、ステント）として、筋肉内または皮下的に移植され得る。このような移植片は、公知の不活性物質（例えば、シリコーンおよび生物分解性重合体）を使用し得る。
特定の投薬量は、疾患の状態、被験体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食、投薬間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組み合わせに依存して、調節され得る。有効量を含む上記剤形のいずれかは、常套的な実験法の範囲内であり、従って、本発明の範囲内である。
治療有効量は、投与経路および剤形に依存して、変わり得る。本発明の好ましい化合物は、高い治療指数を示す処方である。治療指数とは、毒性効果と治療効果との間の用量比であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として、表わすことができる。ＬＤ５０は、集団の５０％を殺す用量であり、そしてＥＤ５０は、集団の５０％に治療効果がある用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験動物において、標準的な薬学手順により、決定される。
本発明の状況での「治療する」とは、障害または疾患に関連した症状の軽減、またはこれらの症状の進行または悪化の停止、またはこれらの疾患または障害の防止または予防を意味する。例えば、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのインヒビターを必要とする患者を治療する状況では、成功した治療には、腫瘍または患部組織に栄養を与える毛細管の増殖の低下、癌腫または腫瘍の成長や毛細管または患部組織の増殖に関連した症状の軽減、毛細管の増殖の停止、または疾患（例えば、癌）の進行または癌細胞の成長の停止が挙げられ得る。治療には、また、他の療法と併用した本発明の医薬処方の投与が挙げられ得る。例えば、本発明の化合物および医薬処方は、外科的処置および／または放射線療法の前、最中または後に投与され得る。本発明の化合物はまた、他の抗癌剤（アンチセンス療法および遺伝子療法で使用されるものを含めて）と併用して投与できる。適当な組み合わせは、腫瘍学および薬学の当業者により、決定できる。
本発明の医薬処方または薬剤には、薬学的に受容可能な担体と併用した上記化合物のいずれかが挙げられる。それゆえ、本発明の化合物は、薬剤および医薬処方を調製するのに使用され得る。いくつかのこのような実施形態では、これらの薬剤および医薬処方は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを含有する。本発明はまた、以下でさらに詳細に記述するように、酵素（例えば、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ）を阻害するための構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかの使用、またはこれらの酵素のいずれかに関連した疾患または病態の治療を提供する。本発明はまた、以下でさらに詳細に記述するように、酵素インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビターまたはセリン／スレオニンキナーゼインヒビター）を製造するための構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかの使用、酵素（例えば、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ）を阻害しこれらの酵素のいずれかに関連した疾患または病態を治療する医薬処方または薬剤を提供する。
血管内皮成長因子チロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を治療する方法は、それを必要とする患者に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかの有効量を投与する工程を包含する。
患者における腫瘍の成長を阻止する方法は、腫瘍を有する患者に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物、該化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩または薬剤の有効量を投与する工程を包含する。
患者における血管形成および腫瘍の成長を阻止する方法は、それを必要とする患者に、前記化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明は、種々の腫瘍型を有する被験体を治療する方法を提供する。この方法は、該被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態のいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、該方法は、癌患者を治療する方法を包含する。
本発明は、酵素（例えば、チロシンキナーゼ）を阻害する方法を提供する。該方法は、被験体（例えば、ヒト被験体、哺乳動物被験体または細胞被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢまたはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態のいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、該チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦである。
本発明は、ＩＩ型糖尿病に罹った患者を治療する方法を提供する。該方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態のいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、該方法は、前糖尿病患者または糖尿病患者を治療する方法を包含する。
本発明は、患者におけるインシュリン依存性プロセスを刺激する方法を提供する。該方法は、該患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態にいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、該方法は、血漿グルコースレベルを減少させる方法、グリコーゲン摂取を増加させる方法、インシュリンを増強する方法、グルコース合成酵素の活性を上方制御する方法、およびグリコーゲン合成（例えば、皮膚、筋肉および脂肪細胞における）を刺激する方法を包含する。
本発明は、アルツハイマー病に罹った被験体を治療する方法を提供する。該方法は、該被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態にいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、該方法は、τリン酸化を減少させる工程、神経原線維変化の発生を減少させる工程、およびアルツハイマー病の進行を遅らせる工程を包含する。
本発明は、中枢神経系障害に罹った被験体を治療する方法を提供する。該方法は、該被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態にいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、該方法は、双極性障害を治療する方法；グルタミン酸により誘発させた異常に高レベルの興奮を受けた神経細胞の生存を高める方法；急性の損傷（例えば、脳虚血、外傷性脳障害および細菌性傷害におけるもの）に付随した神経変性を減少させる方法；およびアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多発性硬化症に付随した慢性の神経細胞損傷を減少させる方法を包含する。
本発明は、被験体における免疫応答を延長する方法を提供する。該方法は、該被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態にいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、該方法は、サイトカインの免疫刺激効果を延長および／または増強する工程、および免疫療法（例えば、腫瘍免疫療法）のためのサイトカインの潜在能力を高める工程を包含する。
本発明は、被験体の細胞における中心体の分割を減少させる方法を提供する。該方法は、該被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態にいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、該被験体は、癌患者である。
本発明は、癌患者の癌細胞におけるＤＮＡ修復を阻止する方法を提供する。該方法は、該患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態にいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。
本発明は、患者におけるＣｄｃ２５およびＷｅｅ１のリン酸化を促進する方法を提供する。該方法は、該患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態にいずれかに従った化合物を投与する工程を包含する。
本発明は、細胞における細胞周期停止を変調および／または防止する方法を提供する。該方法は、該細胞を、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の実施形態にいずれかに従った化合物と接触させる工程を包含する。１方法では、該細胞は、ｐ５３遺伝子に欠陥があるか、および／またはｐ５３変異を有するか、および／またはｐ５３が欠損している。いくつかの実施形態では、該細胞は、癌細胞（例えば、ｐ５３が欠損しているもの）である。いくつかの実施形態では、Ｇ２／Ｍチェックポイントにおける停止が防止または阻止される。いくつかの実施形態では、該方法は、本発明の化合物のいずれかで患者（例えば、ヒト患者）を治療する工程を包含し、いくつかのこのような他の実施形態では、該方法は、さらに、他の治療薬（例えば、化学療法薬または放射線または熱）で該患者を治療する工程を包含する。
医薬処方および薬剤を調製する方法は、上記化合物のいずれかを薬学的に受容可能な担体と混合する工程を包含する。
上で述べたように、構造ＩおよびＩＢの化合物、構造ＩおよびＩＢの化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物は、ＣＨＫ１の有用なインヒビターである。これらの化合物の多くのものの利点の１つには、他の酵素（例えば、ＣＨＫ２およびＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ１）よりもＣＨＫ１に対して選択性を示すことがある。いくつかの実施形態では、ＣＨＫ１に関するＩＣ５０値から、本発明のインヒビターは、ＣＨＫ２と比較して、ＣＨＫ１に対して１，０００倍、１００倍または１０倍高い選択性があることが明らかである。本発明のＣＨＫ１インヒビターは、単独で、または他の抗癌剤または療法と併用して、癌患者に投与され得る。本発明のＣＨＫ１インヒビターは、ｐ５３癌に対して、特に有用である。いくつかの実施形態では、治療する際に本発明のＣＨＫ１インヒビターが有用である癌には、乳癌（特に、ヒトの乳癌）および大腸癌が挙げられる。
本発明のＣＨＫ１インヒビターは、抗癌剤（例えば、カンプトテシン、ドキソルビシン、シスプラチン、イリノテカン）、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩインヒビター、および放射性療法と併用したときに相乗効果を示すことが明らかとなったので、併用療法で使用するのに特に適当である。本発明のＣＨＫ１インヒビターを、抗癌剤（例えば、カンプトテシン、シスプラチン、イリノテカンまたはドキソルビシン）と共に、併用療法で使用するとき、アイソボログラムにより、このＣＨＫ１インヒビターと通常の抗癌剤との間で相乗的な相互作用（相乗作用）があるために、その抗癌剤の量を少なくできることが明らかである。従って、本発明は、抗癌剤と併用して構造Ｉおよび構造ＩＢの化合物を含有する医薬処方、このような処方および薬剤を作成する際における該化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、キナーゼを阻害するのに使用され得、また、種々の被験体におけるキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療するのに使用され得る。適当な被験体には、動物（例えば、哺乳動物およびヒト）が挙げられる。適当な哺乳動物には、霊長類（これには、例えば、キツネザル、類人猿およびサルがあるが、これらに限定されない）；齧歯類（例えば、ラット、マウスおよびモルモット）；ウサギおよびノウサギ；雌ウシ；ウマ；ブタ；ヤギ；ヒツジ；有袋類；および肉食動物（例えば、ネコ、イヌおよびクマ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、該被験体または患者は、ヒトである。他の実施形態では、該被験体または患者は、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）である。いくつかの実施形態では、該被験体または患者は、ヒト以外の動物であり、いくつかのこのような実施形態では、該被験体または患者は、ヒト以外の哺乳動物である。
本発明に従った有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることが理解できるはずである。本明細書内の化学構造は、可能な互変異性形状の１つだけを表わし得るので、本発明は、描写された構造のいずれの互変異性形状も含むことが理解できるはずである。例えば、構造Ｉは、１つの互変異性体である互変異性体Ｉａと共に、以下で示す：
構造Ｉの他の互変異性体である互変異性体Ｉｂおよび互変異性体Ｉｃは、以下で示す：
注目すべきことに、構造ＩＢの化合物に関して、同じ型の互変異性体が生じる。
そのように一般に記述された本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解できるが、これらの実施例は、例として提供されており、本発明を限定するものとは解釈されない。
実施例の化合物の命名法は、ＡＣＤ Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）（これは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手できる）、Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ ＮａｍＥｘｐｅｒｔ＋ Ｎｏｍｅｎｃｉａｔｏｒ（商標）ブランドソフトウェア（これは、ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．から入手できる）およびＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２（これは、ＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａソフトウェアパッケージバージョン７．０にて、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から入手できる）を使用して、得た。これらの化合物および出発物質のいくつかは、標準ＩＵＰＡＣ命名法を使用して、命名した。
化学の術語に関して、本願全体を通じて、以下の略語を使用する：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ：Ｎ−第三級ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオトレイトール
ＥＤ５０：集団の５０％で治療的に有効な用量
ＥＤＣまたはＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチル
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０値：測定した活性の５０％低下を引き起こすインヒビターの濃度
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
Ｐｙｒ：ピリジン
ＳＥＭＣｌ：塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
（化合物の精製および性質決定）
２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、本発明の化合物を性質決定した。その分析用カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製のＡｌｌｔｉｍａ Ｃ−１８逆相（４．６×２５０ｍｍ）であった。４０分間にわたって、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で出発し１００％アセトニトリルまで進行させて、勾配溶出を使用した。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのすいずれかの紫外光（ＵＶ）吸収により、化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）製であった。ある場合には、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ １Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、純度を評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下にて視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、容易に検出した。
質量分析は、以下の２つのＬＣＭＳ器具のうちの１つで実行した：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中の５〜９５％（または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍＭ；溶媒系：水中の１〜９５％アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量は、プロトン化した親イオンのものとして、報告する。
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ機器（Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ５９７３を備えたＨＰ６８９０ Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；噴射器容量：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分間；気体流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ＃ＨＰ １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）。
分取は、Ｆｌａｓｈ ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、実行した。Ｆｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅシステムに使用される典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸と共に濃度を変えたアセトニトリルおよび水であった。
種々の機能化アリールジアミンは、業者から得たか、当業者に公知の方法により調製したか、または以下の一般方法により調製した。これらのアリールジアミンおよび実施例のいくつかは、米国仮特許出願第６０／４０５，７２９号で述べられた方法により、調製した。従って、米国仮特許出願第６０／４０５，７２９号の内容は、述べられた方法および実施例を含めて、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
（方法１）
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０当量）を、乾燥丸底フラスコ（これには、アセトンおよびドライアイスを充填したドライアイス冷却器を備え付けた）に入れた。このフラスコにアンモニアを凝縮させ、得られた溶液を、還流状態で、７時間撹拌した。１時間以内に、黄色沈殿物が形成された。７時間後、この冷却器を取り除き、そして数時間にわたって、液体アンモニアを蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５のヘキサン：酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．３２、不純物のＲｆ＝０．５１）で精製した；ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５６．１（Ｍ＋）、Ｒｔ １１．１６分間。
得られた５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）およびアミン（１．１当量）（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）をＮＭＰに溶解し、そしてトリエチルアミン（２．０当量）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、３時間加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、この２−ニトロ−ジアミノ生成物を得た。あるいは、同じ生成物は、１３０℃で１〜２日間加熱すること以外は同じ条件下にて、市販の５−クロロ−２−ニトロフェニルアミンから得ることができる。いくつかの実施例では、５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンまたは５−クロロ−２−ニトロフェニルアミンのいずれかでの置換は、ニートアミン（５当量）中にて、それぞれ、１００℃または１３０℃で行うことができる。その生成物は、同じ様式で単離される。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３０４分間。
このニトロアミン（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で、無水エタノールに懸濁させた。この反応フラスコを脱気し、引き続いて、Ｈ２を充填した。次いで、得られた混合物を、水素雰囲気下にて、一晩撹拌した。得られた溶液をセライトで濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（方法２）
丸底フラスコに、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニルアミン（１当量）および粘稠スラリーを製造するのに十分なＮＭＰを充填した。アミン（５当量）（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を加え、その溶液を、１００℃で加熱した。２時間後、この溶液を冷却し、そして水に注いだ。山吹色固形物が形成され、これを、濾過し、そして乾燥した。このニトロアミンを方法１のようにして還元して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．３３５分間。
（方法３）
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンの０．１Ｍ ＤＭＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を加え、続いて、アミン（１当量）（例えば、モルホリン）を加えた。その混合物を１８時間撹拌し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５２２分間。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を含有する圧力容器に、アンモニアを凝縮した。この圧力容器を封止し、そして（４００ｐｓｉで）、１００℃まで加熱した。７２時間、この圧力容器を冷却し、このアンモニアを蒸発させて、赤色がかった固形物を得た。このニトロアミンを方法１のようにして還元して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１９９分間。
（方法４）
ＮａＨ（１．３当量）を含有する撹拌ＮＭＰ溶液に、アルコール（１．０当量）（例えば２−メチルオキシエタノール）を加えた。次いで、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンのＮＭＰスラリーをゆっくりと加えた。次いで、その混合物を１００℃まで加熱した。２時間後、この反応混合物を冷却し、そして水を加えた。次いで、この混合物を濾過し、捕捉した固形物を水で洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２４分間。このニトロアミンを方法１のようにして還元して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．９８４分間。
（方法５）
３−アミノ−４−ニトロフェノール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）およびアルコール（例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン）（１．０当量）のテトラヒドロフラン撹拌溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１当量）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）で精製して、暗赤色がかった褐色油状物として、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．０１分間。このニトロアミンを方法１のようにして還元して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．２９５分間。
（方法６）
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）および２−ブタノンを充填したフラスコに、二臭化アルキル（例えば、１，３−ジブロモプロパン）（１．５当量）を加えた。次いで、得られた混合物を、８０℃で、１８時間加熱した。冷却した後、この混合物を濾過し、濃縮し、そして水で希釈した。次いで、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、そして合わせた有機層を濃縮して、固形物を得、これを、次いで、ペンタンで洗浄した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．７４分間。
上で調製した臭化物、アミン（例えば、ピロリジン）（５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）およびＢｕ４ＮＩ（０．１当量）のアセトニトリル溶液を、７０℃で、４８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、そして濃縮して、所望のニトロアミンである２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニルアミンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５１分間。このニトロアミンを方法１のようにして還元して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（方法７）
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１当量）のアセトニトリル懸濁液に、アミン（例えば、モルホリン）（４当量）を加えた。得られた反応混合物を、７０℃で、５時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をエーテルで倍散して、山吹色粉末として、所望化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７９分間。このニトロアミンを方法１のようにして還元して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（方法８）
フェノール（１当量）および５−クロロ−２−ニトロアニリン（１当量）をＤＭＦに溶解し、そして固形Ｋ２ＣＯ３（２当量）を一度に加えた。その反応混合物を、１２０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、このＤＭＦの殆どを蒸留して除き、その残渣に水を加えて、沈殿物を得た。この固形物を乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望生成物を得た。このニトロアミンを方法１のようにして還元して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（方法９）
モルホリン（１当量）および５−クロロ−２−ニトロアニリン（１当量）をＤＭＦに溶解し、そしてＴＥＡ（２当量）を加えた。その反応混合物を、１２０℃で、一晩加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、このＤＭＦの殆どを蒸留して除き、その残渣に水を加えて、沈殿物として、粗生成物を得た、この固形物を乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望生成物である５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミンを得た。
無水イタコン酸を合成するのに使用された種々の２−アミノ安息香酸出発物質は、業者から得られるか、当業者に公知の方法により調製されるか、または以下の一般方法により調製され得る。一般的な無水イタコン酸の合成方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４（６），７３５およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１２（３），５６５で記載されている。
（方法１０）
米国特許第４，２８７，３４１（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）の手順と類似の手順を使用して、化合物１〜３を製造した。１０％Ｐｄ／Ｃの標準的な水素化条件を使用して、ＮＨ４ＯＨ中にて、５０℃で、４８時間にわたって、化合物３を還元した。氷酢酸で中和し、濾過し、そして水およびエーテルで洗浄することにより、生成物を沈殿させた。収率は、約５０％であった。化合物５は、米国特許第５，７１６，９９３号（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で開示された様式と類似の様式で、調製した。
（方法１１）
アニリン含有化合物のヨウ素化：追加の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で述べられた手順と類似の手順を使用して、ヨウ素化を達成した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，６，９１７−９２２。このアントラニル酸エステル（ＥｔＯＨ中）を、硫酸銀（１当量）およびＩ２（１当量）の混合物に加えた。その反応は、典型的には、室温で３時間後に、完了した。この反応物をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（３×）、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物（約５ｇ）を、ＭｅＯＨ（６０〜１００ｍＬ）、６Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に溶解した。これらの反応は、典型的には、７０〜８０℃で４時間加熱した後、完了した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ＨＣｌ水溶液で中和し、濾過して、固形物を集め、その固形生成物を水で洗浄した。これらの生成物を真空乾燥した。
（方法１２）
（２−アミノ−６−メトキシ−ベンゾニトリル）
以下の参考文献（これらの内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で述べられた文献手順に従って、２，６−ジニトロベンゾニトリルから、表題化合物を調製した：Ｈａｒｒｉｓ，Ｖ．Ｎ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｃ；Ｂｏｗｄｅｎ，Ｋ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，４３４；およびＳｅｌｌｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，９２６．ＬＣ／ＭＳｍＬｚ ４０５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７１分間。
（方法１３）
（２−アミノ−４−フルオロベンゼンカルボニトリル）
以下の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で以前に記載されたようにして、濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２で還元することにより、市販の２−ニトロ−４−フルオロベンゼンカルボニトリルから、表題化合物を得た：Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｆ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８１，１６（５），３９１。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：１３６．１（Ｍ＋、１００％）、Ｒｔ ９．２６分間。
（方法１４）
（２−アミノ−５−フルオロベンゼンカルボニトリル）
以下の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で以前に記載されたようにして、濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２で還元することにより、市販の２−ニトロ−５−フルオロベンゼンカルボニトリルから、表題化合物を合成した：Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｆ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８１，１６（５），３９１。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：１３６．１（Ｍ＋、１００％）、Ｒｔ ８．８７分間。
（方法１５）
ＷＯ ９７／１４６８６（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）の手順に従って、描写した化合物を合成した。ＣＨ３ＣＮおよび濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１：２）の混合物に２，４，６−トリフルオロベンゾニトリルを溶解し、そして室温で、２日間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゾニトリルおよび４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルのほぼ１：１の混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２）により、高いＲｆを有する化合物として、所望の２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゾニトリルを単離した；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．０８分間；ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５４．１（Ｍ＋）、Ｒｔ ９．３５分間。
（方法１６）
（２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゼンカルボニトリル）
２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼンカルボニトリルを、１００℃で、ＮＨ３のＥｔＯＨ飽和溶液中にて、一晩加熱した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：５）で精製して、白色固形物として、表題化合物を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８６．１（Ｍ＋）、Ｒｔ １０．１分間。
（方法１７）
（５−アセチル−２−アミノベンゼンカルボニトリル）
Ｇｏｉｄｌ，Ｊ．Ｏ．およびＣｌａｕｓ，Ｔ．Ｈ．，米国特許第４，８１４，３５０号（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているように、市販の前駆体から、表題化合物を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：１６０（Ｍ＋、４５％）、Ｒｔ １５．０４分間；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：１６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７５分間。
（方法１８）
（ジメチル（１，４−オキサザパーヒドロエピン（ｏｘａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｅｐｉｎ）−２−イルメチル）アミン）
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリン（また、以下を参照のこと：Ｈａｒａｄａ Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３（８），１３６４およびＦｒｅｉｆｅｌｄｅｒ．Ｍ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，８０，４３２０（これらの内容は、両方とも、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている））について上で概説した合成経路に従って、３−アミノプロパン−１−オールから、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．３９分間。
（方法１９）
（工程１：２−ニトロ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼンカルボニトリル）
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボニトリルおよび３−アセトアミドフェノールをＤＭＦに溶解し、そして固形Ｋ２ＣＯ３（２当量）を一度に加えた。その反応混合物を、１２０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、このＤＭＦの殆どを蒸留して除き、その残渣に水を加えた。そのように得た固形物を濾過して除き、そして乾燥して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：２９８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５５分間。
（工程２：２−アミノ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼン カルボニトリル）
２−ニトロ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼンカルボニトリルをＥｔＯＨに溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応フラスコを脱気し、そしてＨ２で３回パージした。その反応混合物を、１ａｔｍのＨ２下にて、一晩撹拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：２６８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２８分間
（方法２０）
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１）（１当量）を、ピリジン（２０当量）の存在下にて、塩化メチレンまたはクロロホルム（０．０１Ｍ）に懸濁した。その混合物を温めて、最大の可溶化を確保した。次いで、この混合物を−５℃まで冷却し、そして無水トリフリック酸（８当量）を滴下した。この反応混合物を、この反応が完結するまで（１〜４時間）、−５℃まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機抽出物を集め、１Ｍクエン酸溶液（×１）、１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液、水（×１）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を蒸発させて、固形物として、表題化合物である６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシキノリル（トリフルオロメチル）スルホネート（２）を得た。
６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシキノリル（トリフルオロメチル）スルホネート（２）（１当量）、適当なアミン（１．２当量）およびヒューニッヒ塩基（４当量）のアセトニトリル（０．１５Ｍ）溶液を、８０℃で、２０時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その有機溶液を濃縮し、そのように得られた生成物（３）を、次の工程で直接使用した。トリフルオロ酢酸および濃ＨＣｌの混合物（７：１）に化合物３を溶解し、そして９０℃で、一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水を加えた。この水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより、塩基性にした。そのように形成された沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、所望生成物（４）を得た。
（方法２１）
ＥｔＯＨおよび３０％ＫＯＨ水溶液の１：１混合物に粗メチルエステル（１）を溶解し、そして７０℃で、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、沈殿物を得た。この固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、褐色固形物として、２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２６分間。
ＤＭＦ中の２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１当量）、このアミン（１当量）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１．２当量）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１．２当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）の混合物を、２３℃で、２０時間撹拌した。その反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。水を加え、そのように形成された沈殿物を濾過して除き、そして乾燥して、所望のアミド生成物（２）を得た。
（方法２２）
ＭｅＮＨ２の８Ｍ ＥｔＯＨ：ＮＭＰ（１：１）溶液中の７−フルオロキノリノン誘導体を、５分間にわたって、２２０℃で、マイクロ波照射に４回かけた。冷却した後、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を集め、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、所望生成物が得られた。他の第一級および第二級アミンは、ＮＭＰと１：１で、ニートで使用した。
（方法２３）
Ｃ−６またはＣ−７ハライドのアリール基への変換は、下記のようなスズキまたはスティル手順を使用して、達成した。
スズキ方法：１ドラム（４ｍＬ）のバイアルに、連続して、キノロン（１当量）、ボロン酸（１．２〜１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｃｌ２ＣＨ２（０．２当量）、ＤＭＦ（０．５〜１ｍＬ）およびＴＥＡ（４当量）を加えた。その反応物をアルゴンでフラッシュし、キャップし、そして８５℃で、１２時間加熱した。一旦、完結すると、この反応物を室温まで冷却し、そして注射器濾過ディスクで濾過した。次いで、その透明溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、そして分取ＨＰＬＣに直接注入した。生成物を、乾燥状態まで凍結乾燥した。
スティル方法：１ドラム（４ｍＬ）のバイアルに、連続して、キノロン（１当量）、スズ試薬（１．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｃｌ２ＣＨ２（０．２当量）およびＤＭＦ（０．５〜１ｍＬ）を加えた。その反応物をアルゴンでフラッシュし、キャップし、そして６０〜８５℃で、４時間加熱した。一旦、完結すると、この反応物を室温まで冷却し、そして注射器濾過ディスクで濾過した。次いで、その透明溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、そして分取ＨＰＬＣに直接注入した。生成物を、乾燥状態まで凍結乾燥した。
（方法２４）
ジハロキノロン（例えば、ジフルオロキノロン（１２〜１５ｍｇ））を、１ドラム（２ｍＬ）のバイアルに入れた。このバイアルに、ＮＭＰ（乾燥し、アルゴンで５分間予めパージした）を加えた（０．５ｍＬ）。次に、選択したアミン試薬（４０〜５０ｍｇ）を加えた。もし、このアミンがＨＣｌ塩であったなら、その反応物をＴＥＡ（約１．２〜１．５当量）で中和した。この反応物を、約５秒間にわたって、アルゴンで再度パージし、直ちに、キャップした。この反応物を、典型的には、加熱ブロックにて、９０〜９５℃で、１８時間加熱した。その反応は、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳで追跡した。ＨＰＬＣ用に試料を取り出した後、このバイアルを再度アルゴンでパージし、そしてキャップした。いくつかのカップリングパートナーは、完結に達するまでに、２４または４８時間かかった。ピロールのような求核性の低いアミンは、完結に達するのに、強塩基を加える必要があった。これらの場合、その反応物に、炭酸セシウム（使用したアミンを基準にして、２当量）を加えた。一旦、完結すると、この反応物を室温まで冷却し、この反応物を室温まで冷却し、そして注射器濾過ディスクで濾過した。次いで、その透明溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、そして分取ＨＰＬＣに直接注入した。生成物を、乾燥状態まで凍結乾燥した。
（実施例１：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−４−メチルピペラジニル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−ベンゾイミダゾール−２−イル酢酸エチル）
１，２−フェニレンジアミン（１．０当量）および３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（１．３当量）のエタノール溶液を、９０℃で、一晩撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣に、水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去した。回収した固形物を、精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４４分間。
（工程２：５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル）
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０２当量）およびＮ−メチルピペラジン（１．０当量）をＮＭＰに溶解した。トリエチルアミン（２．１当量）を加え、そして得られた溶液を、１００℃で、１時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏに注いだ。形成された沈殿物を濾過して、緑色固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４６分間。
（工程３：２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル）
５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）をＥｔＯＡｃに溶解した。フラスコを窒素でパージし、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。このフラスコを脱気し、そしてＨ２で３回パージした。得られた混合物を、室温で、３日間撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、そして濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。真空中で溶媒を除去して、黄色固形物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９５のＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．９５分間。
（工程４：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−（４−メチルピペラジニル）ヒドロキノリン−２−オン）
２−ベンゾイミダゾール−２−イル酢酸エチル（１．１当量）および２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、次いで、ＳｎＣｌ４（１１当量）を加えた。その混合物を、還流状態で、一晩加熱した。冷却すると、この混合物を真空中で濃縮した。その固形物にＮａＯＨ（３Ｍ）を加え、この混合物を、８０℃で、０．５時間加熱した。この固形物を濾過し、そしてＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２およびアセトンで連続的に洗浄した。ＬＣ／ＭＳにより、アセトン層および固形物中には、生成物が存在していることが明らかとなった。画分を集め、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６５分間。
（実施例２：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリル）
ＮＭＰ中のＮａＨ（１．２当量）に、４−（ヒドロキシエチル）モルホリン（１．０２当量）を加えた。１０分後、ＮＭＰ中の６−アミノ−２−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を加えた。得られた混合物を、１００℃で、１時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、そしてＨ２Ｏに注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色ゴム状物を得た。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９５のＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２６分間。
（工程２：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ヒドロキノリン−２−オン）
６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリルを使用して、実施例１（工程４）で記述したようにして、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６７分間。
（実施例３：４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−ニトロヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミン）
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．０当量）のＴＨＦ撹拌溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１当量）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そして１８時間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、暗赤色かがった褐色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．０１分間。
（工程２：４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン）
４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）のＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。反応容器を水素で繰り返しパージし、次いで、水素雰囲気下（１ａｔｍ）にて、１８時間撹拌した。生成物をセライトプラグで濾過発し、このプラグをＥｔＯＨで洗浄した。このジアミンを、精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．２９５分間。
（工程３：２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル）
４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用して実施例１で記述したようにして、表題化合物を合成した。有機層を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、暗赤色かがった褐色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．４（ＭＨ＋）Ｒｔ １．０８分間。
（工程４：４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−ニトロヒドロキノリン−２−オン）
２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルおよび５−ニトロアントラニロニトリルを使用して、実施例１（工程４）で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８９分間。
（実施例４：４−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルおよび６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリルを使用して、実施例１（工程１）で記述したようにして、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４４分間。
（実施例５：［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキノリニル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドの合成）
（工程１：２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸）
３，４−ジアミノ安息香酸を使用して、実施例１で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色から灰白色の固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３５分間。
（工程２：２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル）
２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．０当量）をＴＨＦに溶解した。ＨＢＴＵ（１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加え、続いて、ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、１．１当量）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１８分間。
（工程３：［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキノリニル））ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）
２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、実施例１（工程４）で記述したようにして、表題化合物を合成した。得られた固形物を濾過により集め、そして水で洗浄し、続いて、アセトンで洗浄して、白色固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８７分間。
（実施例６：４−アミノ−３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．０当量）をＴＨＦに溶解した。ＨＢＴＵ（１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加え、続いて、モルホリン（１．１当量）を加えた。その反応物を、室温で、３日間撹拌し、次いで、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。この生成物含有画分を濃縮し、そして無水１，２−ジクロロエタンに溶解した。アントラニロニトリル（１．０当量）を加え、続いて、ＳｎＣｌ４（５．０当量）を加え、この反応物を、９０℃で、一晩加熱した。その反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＮａＯＨ（２Ｍ）に再溶解し、そして９０℃で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた固形物を集め、そして水で洗浄し、続いて、アセトンで洗浄して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９５分間。
（実施例７：４−アミノ−３−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン）
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．０当量）およびＳｎＣｌ２（２．２当量）のＥｔＯＨ溶液を、還流状態で、３時間加熱した。この時点の後、この溶液を氷に注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０にし、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３３分間。
（工程２：２−ニトロ−４−（２−チエニル）フェニルアミン）
４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（２．０当量）を、室温で、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）に溶解した。その反応混合物に、５分間にわたって、窒素を泡立たせ、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１当量）を加えた。２３℃で約１０分間撹拌した後、ＤＭＦ中の２−チオフェンボロン酸（１．１当量）を加え、その反応物を、９０℃で、１２時間加熱した。この時点の後、その溶液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。層分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。得られた黒色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、橙色固形物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２１．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．６７分間。
（工程３：２−１５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル酢酸エチル）
２−ニトロ−４−（２−チエニル）フェニルアミン（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で、無水ＥｔＯＨに懸濁させた。反応フラスコを脱気し、引き続いて、Ｈ２を満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下にて、３時間撹拌した。次いで、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を加え、得られた混合物を、還流状態で、１２時間加熱した。この時点の後、その溶液をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層を、濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）でｐＨ１２にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色固形物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９８分間。
（工程４：４−アミノ−３−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン）
２−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、実施例１（工程４）で記述したようにして、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．６８分間。
（実施例８：４−アミノ−３−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン）
この合成は、方法１に従って、実行した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、生成物のＲｆ＝０．３２、不純物のＲｆ＝０．５１）で精製した。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５６．１（Ｍ＋）、Ｒｔ １１．１６分間。
（工程２：２−ニトロ−５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］フェニルアミン）
５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０当量）およびＮａＨ（３．０当量）を、ＮＭＰ中にて、１００℃で、１時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そしてゆっくりと氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、所望生成物を得た。得られた固形物をＥｔＯＨから再結晶して、山吹色固形物として、純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８８分間。
（工程３：２−（５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチル）
２−ニトロ−５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］フェニルアミンを使用して、実施例７で記述したようにして、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１９分間。
（工程４：４−アミノ−３−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オン）
２−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、実施例１（工程４）で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗固形物を集め、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（９２：７：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）で精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．０１分間。
（実施例９：４−アミノ−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセトアミド）
ＴＨＦ中の２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル（１．０当量）に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２．５当量）を加えた。１時間後、ＴＨＦ中の２−アミノ−５−クロロベンゼンカルボニトリル（０．８２当量）を加えた。その反応物を２３℃まで温め、そして一晩撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７９分間。Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセトアミド（１．０当量）を、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中で０．５Ｍ、１８当量）中にて、７０℃で、２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、得られた固形物を濾過し、そして水で洗浄して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．１３分間。
（実施例１０：４−アミノ−３−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−ｙｌ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−ニトロ−５−ピペリジルフェニルアミン）
ピペリジン（３．０当量）を使用して、方法１で記述したようにして、表題化合物を合成した。黄色結晶性固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５３分間。
（工程２：２−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
２−ニトロ−５−ピペリジルフェニルアミンを使用して、実施例７で記述したようにして、表題化合物を合成した。黄色油状物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３１分間。
（工程３：４−アミノ−３−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
２−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、実施例９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この非環式アミドを、ＮａＯＭｅ環化工程にて、粗製状態で使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ、Ｒｆ ０．２）による精製に続いて、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６０．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８３分間。
（実施例１１：４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−クロロヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミン）
３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（３．０当量）を使用して、方法１で記述したようにして、表題化合物表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２５分間。
（工程２：２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチル）
［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミンを使用して、実施例７で記述したようにして、表題化合物を合成した。黄色油状物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３６分間。
（工程３：４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−クロロヒドロキノリン−２−オン）
２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）アセトアミドを使用して、実施例９で記述したようにして、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７１分間。
（実施例１２：４−アミノ−３−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル）
（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ジメチルアミンを使用して、実施例７で記述したようにして、表題化合物を合成した。得られた黄褐色薄膜をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９４のＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２４８．３ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２４分間。
（工程２：４−アミノ−３−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン）
２−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（２−シアノフェニル）アセトアミドを使用して、実施例９で記述したようにして、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７２分間。
（実施例１３：２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリニル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルの合成）
（工程１：２−（５−シアノベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを使用して、実施例７で記述したようにして、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２９分間。
（工程２：２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキシキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル）
２−（５−シアノベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、実施例９で記述したようにして、表題化合物を合成した（非環式アミドは、認められず、このＮａＯＭｅ工程は、必要なかった）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．６２分間。
（実施例１４：２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリニル）ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジンの合成）
ＥｔＯＨ中の２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキシキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１３）（１．０当量）をガラス製圧力容器に入れ、０℃まで冷却し、そしてＨＣｌ（ｇ）を１５分間泡立たせた。次いで、この圧力容器を封止し、室温にし、そして一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去した。その残渣を、ガラス製圧力容器にて、ＥｔＯＨに溶解し、そして０℃まで冷却した。ＮＨ３（ｇ）を１５分間粟田立て、この圧力容器を封止し、そして５時間にわたって、８０℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去し、その粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７０分間。
（実施例１５：４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
アントラニロニトリルを使用して、実施例９（工程１）で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗非環式アミドを、精製することなく、ＮａＯＭｅ環化工程にて、使用した。その粗最終生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）で精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５６分間。
（実施例１６：４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−ｖｉベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン）
モルホリンを使用して、方法９で記述したようにして、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８９分間。
（工程２：２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）（これは、方法９で記述したようにして、調製した）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で、無水ＥｔＯＨに懸濁した。反応フラスコを脱気し、引き続いて、Ｈ２で満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下にて、一晩撹拌した。次いで、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を加え、そして得られた混合物を、還流状態で、一晩加熱した。得られた溶液をセライトで濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、そしてｐＨ１１に達するまで、濃ＮＨ４ＯＨを加えた。そのように形成されたＮＨ４Ｃｌを濾過により除いた。２相を分離し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残渣をエーテルで倍散すると、淡緑色粉末として、表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３１分間。
（工程３：４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下にて、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、３．１当量）を加え、その溶液を、１時間撹拌した。次いで、１−ベンジルベンゾ［ｄ］１，３−オキサザパーヒドロエピン−２，４−ジオン（１．０５当量）の無水ＴＨＦ溶液を滴下し、そして得られた溶液を、１時間にわたって、０℃まで温めた。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そして有機層を分離した。水層 をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗製物質をトルエンに溶解し、そして還流状態で、１６時間加熱した。このトルエンを真空中で除去し、その粗製物質を、さらに精製することなく、使用した。この生成物は、白色固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．９１分間。粗４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）をトリフルオロメタンスルホン酸に溶解し、そして４０℃で、１６時間加熱した。得られた溶液を水で希釈し、そして６Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で中和するとすぐに、黄色沈殿物が形成された。その粗固形物を遠心分離で単離し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、山吹色固形物として、所望生成物を生成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７７分間。
（実施例１７：３−［５−（３−アミノピロリジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：Ｎ−［Ｉ−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］（第三級ブトキシ）カルボキサミド）
ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）と共に３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１．０１当量）を使用して、方法１で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物は、橙色の結晶性固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５３分間。
（工程２：２−（５−｛３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
Ｎ−［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］（第三級ブトキシ）カルボキサミドを使用して、実施例７で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物は、黄色油状物として得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．５３分間。
（工程３：３−［５−（３−アミノピロリジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン）
２−（５−｛３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルを使用して、実施例１６で記述された手順に従って、表題化合物を合成した。この生成物は、そのベンジル基の開裂に続いて、黄色固形物として得た（実施例１５の手順を参照のこと）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５５分間。
（実施例１８：３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：（３−アミノ−４−ニトロフェニル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミン）
１，１，４−トリメチルエチレンジアミン（１．０１当量）ｗｉｔｈ ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を使用して、実施例８で記述したようにして、表題化合物を合成した。その生成物は、山吹色の結晶性固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２９分間。
（工程２：２−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
（３−アミノ−４−ニトロフェニル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミンを使用して、実施例７で記述したようにして、表題化合物を合成した。この所望生成物は、黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１７分間。
（工程３：３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルａｍｉｎｏベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
２−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルを使用して、実施例１６で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物は、淡黄色固形物として、得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２６分間。
（工程４：３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン）
３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１６で記述したようにして、表題化合物を合成した。この粗製物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９９分間。
（実施例１９：４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）およびＰＯＣｌ３の溶液を、乾燥丸底フラスコにて、８０℃で、２時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空中で除去し、その粗製物質を水でクエンチした。この粗生成物を濾過により集め、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。赤色固形物として、４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．３５分間。
（工程２：４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）およびＥｔＯＨの溶液を、室温で、２−メトキシエチル−アミン（１０当量）で処理した。得られた溶液を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その粗固形物を水中で超音波処理し、濾過し、ヘキサン中で超音波処理し、そして再度濾過した。この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２０分間。
（工程３：４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを、実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５７分間。副生成物として、４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンを生成した（以下を参照のこと）。
（実施例２０：４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の副生成物として、表題化合物を得、そして黄色固形物として、逆相ＨＰＬＣで単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３９分間。
（実施例２１：４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分間。
（実施例２２：３−（５−モルホリン−４−ｖｉベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボン酸第三級ブチル）
１−第三級ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボン酸第三級ブチルの脱ベンジル化後、黄色固形物として、この生成物を得た。そのｔ−ブトキシカルボニル基は、この反応条件下にて、除去される。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分間。
（実施例２３：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸第三級ブチル）
１−第三級ブトキシカルボニル−３−アミノメチルピペリジンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸第三級ブチルの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７１分間。
（実施例２４：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
１，１−ジメチルエチレンジアミンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５５分間。
（実施例２５：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
２−アミノメチルテトラヒドロフランを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．１９分間。
（実施例２６：４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
１−第三級ブトキシカルボニル−１−メチルエチレンジアミンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：４−（［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、黄色固形物として、この生成物を得た。そのｔ−ブトキシカルボニル基は、この反応条件下にて、除去される。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５０分間。
（実施例２７：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボン酸第三級ブチル）
１−第三級ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボン酸第三級ブチルの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５０分間。
（実施例２８：４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（６−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチルアミンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７８分間。
（実施例２９：４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：ｔ−ブトキシカルボニル保護４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチルアミンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。そのｔ−ブトキシカルボニル基は、この反応条件下にて、除去される。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．９６分間。
（実施例３０：４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
密封ガラス管にて、アンモニウムを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、山吹色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６１分間。
（実施例３１：３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述したようにして、２−ベンゾイミダゾール−２−イル酢酸エチルを使用して、表題化合物を合成した。この生成物を、白色固形物として得、さらに精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．９９分間。
（工程２：３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この粗生成物を、精製することなく、使用した。
（実施例３２：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
メチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、この生成物を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６４分間。
（実施例３３：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（エチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
エチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．０１分間。
（実施例３４：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
２−アミノメチルテトラヒドロフランおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７４分間。
（実施例３５：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
１−第三級ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、保護した表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱保護および脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２９分間。
（実施例３６：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
４−フルオロアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９２分間。
（実施例３７：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
Ｏ−メチルヒドロキシルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７７分間。
（実施例３８：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
５−アミノベンゾイミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４１分間。
（実施例３９：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
アニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．３８分間。
（実施例４０：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
３−アミノキヌクリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分間。
（実施例４１：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オン）
４−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３４分間。
（実施例４２：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（モルホリン−４−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
４−アミノモルホリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４２分間。
（実施例４３：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドラジノヒドロキノリン−２−オンの合成）
ヒドラジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１９分間。
（実施例４４：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−２−オキソヒドロキノリン−４−カルボニトリルの合成）
３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１当量）をＤＭＡに溶解し、そしてＣｕＣＮ（１０当量）を一度に加えた。その反応混合物を、９０℃で、一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水を加え、そして濾過により橙色沈殿物を除去した。その固形物を、７０℃で、１時間にわたって、水和ＦｅＣｌ３の溶液で処理した。その懸濁液を遠心分離し、この溶液を除去した。残留している固形物を、６Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２回）、水（２回）で洗浄し、そして凍結乾燥した。得られた粉末をトリフリック酸１ｍＬに溶解し、そして６０℃で、一晩加熱した。得られた混合物を０℃まで冷却し、そして水をゆつくりと加えた。その懸濁液に、ｐＨ８まで、飽和ＬｉＯＨを滴下し、次いで、固形物を濾過し、そして水（３回）で洗浄した。逆相ＨＰＬＣで精製すると。所望生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８９分間。
（実施例４５：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗黄色油状物を、まず、シリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）で精製し、次いで、トルエンから再結晶して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分間。
（工程２：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルを使用して、実施例１６で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（９８．５：１．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ３．６０分間。
（工程３：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。橙色−黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．４７分間。
（工程４：３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボン酸第三級ブチル）
１−第三級ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ３．０５分間。
（工程５：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述したようにして、３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピペリジン−カルボン酸第三級ブチルを脱ベンジル化した。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６１分間。
（実施例４６：４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセトニトリル）
シアノ酢酸エチル（１．５当量）および２，３−ジアミノピリジン（１当量）を、１８５℃で、３０分間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして黒色固形物をエーテルで倍散した。それにより、黒褐色粉末として、所望生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １５９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．４４分間。
（工程２：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル酢酸エチル）
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセトニトリルをＥｔＯＨに懸濁し、そして３時間にわたって、気体状ＨＣｌを泡立たせた。その懸濁液は、最初は、溶解するように見えたが、殆ど直ちに、沈殿物が形成され始めた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして冷ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。固形ＮａＨＣＯ３もまた加えて、そのｐＨを７．６の値にした。次いで、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させた後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、淡褐色固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．９７分間。
（工程３：４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ＴＨＦ中の３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル酢酸エチル（１．０当量）に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３．０当量）を加えた。２０分後、２−アミノベンゼンカルボニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで、一晩還流した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。形成された沈殿物を濾過により除き、そしてエーテルで繰り返し洗浄して、淡褐色固形物として、所望化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分間。
（実施例４７：４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１：６−モルホリン−４−イル−３−ニトロピリジン−２−アミン）
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１当量）のＣＨ３ＣＮ懸濁液に、モルホリン（４当量）を加え、その反応混合物を、７０℃で、５時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をエーテルで倍散して、山吹色粉末として、所望化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７９分間。
（工程２：（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチル）
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０当量）のＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。反応容器を水素で繰り返しパージし、次いで、水素雰囲気下（１ａｔｍ）にて、１８時間撹拌した。３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を一度に加え、その反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトプラグで濾過し、そのプラグをＥｔＯＨで洗浄した。減圧下にて溶媒を蒸発させた後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎと共に、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、褐色固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７１分間。
（工程３：４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
改良ワークアップ手順共に、２−（５−モルホリン−４−イルイミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルおよび２−アミノベンゼンカルボニトリルを使用して、実施例４６で記述したようにして、表題化合物を合成した。塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした後、２相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。放置すると、固形物が形成され、そして有機抽出物から沈殿させて除いた。この沈殿物である褐色固形物を濾過により除き、そして乾燥した。逆相クロマトグラフィーで精製すると、赤色がかった固形物として、所望生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．２０分間。
（実施例４８：４−アミノ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
ＴＨＦ中の３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル酢酸エチル（１．０当量）に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３．０当量）を加えた。２０分後、２−アミノ−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ベンゾニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで、一晩にわたって、６０℃まで加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５回）で抽出し、そして有機抽出物を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．３５分間。
（実施例４９：４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１：｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝酢酸エチル）
６−クロロ−３−ニトロ−２−アミノピリジン（１．０当量）および３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１．１当量）をＣＨ３ＣＮに溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をエーテルおよび水で倍散し、そして真空乾燥した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．０９分間）。単離した生成物（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で、無水ＥｔＯＨに懸濁した。反応フラスコを脱気し、そして引き続いて、Ｈ２で満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下にて、一晩撹拌した。次いで、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を加え、得られた混合物を、還流状態で、一晩加熱した。次いで、その溶液をセライトで濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、そしてｐＨ１１に達するまで、濃ＮＨ４ＯＨを加えた。そのように形成されたＮＨ４Ｃｌを濾過により除いたた。２相を分離し、そして有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、その残渣をエーテルで倍散すると、淡緑色粉末が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１１分間。
（工程２：４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ＴＨＦ中の｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝酢酸エチル（１．０当量）に、−４０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３．５当量）を加えた。１０分後、２−アミノベンゼンカルボニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで、一晩にわたって、６０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５回）で抽出した。この抽出中にて、その有機溶液から生成物をクラッシュアウトした（ｃｒａｓｈｅｄ ｏｕｔ）。減圧下にて溶媒を蒸発させると、褐色固形物が得られ、これを、ＭｅＯＨおよびアセトンで繰り返し倍散して、黄緑色がかった粉末を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４８分間。
（実施例５０：４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１：２−（４−エチルピペラジニル）−６−ニトロベンゼンカルボニトリル）
２，６−ジニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）およびエチルピペラジン（３．６当量）をＤＭＦに溶解した。得られた溶液を、２時間にわたって、９０℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏに注いだ。沈殿物が形成され、これを濾過して、褐色固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６９分間。
（工程２：６−アミノ−２−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル）
２−（４−エチルピペラジニル）−６−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）をＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃに溶解した。フラスコをＮ２でパージし、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。このフラスコを脱気し、そしてＨ２で３回パージした。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した。真空中で溶媒を除去して、黄色固形物として、所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４２分間。
（工程３：４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ＴＨＦ中の２−ベンゾイミダゾール−２−酢酸エチル（１．０当量）および６−アミノ−２−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル（１．０当量）に、０℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（３．１当量）を加えた。その反応物を一晩撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。その粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで倍散して、黄褐色固形物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８０分間。
（実施例５１：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
（工程１：３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸）
３−アミノピリジン−４−カルボン酸（１．０当量）、２−（クロロカルボニル）酢酸エチル（１．１当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）のアセトン溶液を、室温で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去した。その生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４０分間。
（工程２：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン）
３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸（１．１当量）を１，２−フェニレンジアミン（１．０当量）と混ぜ合わせ、そして１５０℃で、３時間加熱した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）で精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分間。
（実施例５２：４−ヒドロキシ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］−ピリジン−４−カルボン酸および４−メチル−１，２−フェニレンジアミンを使用して、実施例５０で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）で精製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９９分間。
（実施例５３：４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（実施例５２）の脱ベンジル化の副生成物として、表題化合物を得、そして黄色固形物として、逆相ＨＰＬＣで単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３９分間。
（実施例５４：４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
実施例１９で記述したようにして、求核試薬としてＯ−メチルヒドロキシルアミンを使用して、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分間。
（実施例５５：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボン酸第三級ブチル）
アミンとして１−第三級ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボン酸第三級ブチルの脱ベンジル化後、黄色固形物として、この生成物を得た。そのｔ−ブトキシカルボニル基は、この反応条件下にて、除去した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分間。
（実施例５６：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸第三級ブチル）
アミンとして１−第三級ブトキシカルボニル−３−アミノメチルピペリジンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸第三級ブチルの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７１分間。
（実施例５７：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
アミンとして２−アミノメチルテトラヒドロフランを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．１９分間。
（実施例５８：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボン酸第三級ブチル）
アミンとして１−第三級ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。この生成物を、精製することなく、使用した。
（工程２：３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述した手順を使用して、３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボン酸第三級ブチルの脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５０分間。
（実施例５９：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（エチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
アミンとしてのエチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．０１分間。
（実施例６０：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
アミンとしての２−アミノメチルテトラヒドロフランおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７４分間。
（実施例６１：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−ピペリジルメチル）アミノｌヒドロキノリン−２−オンの合成）
アミンとしての１−第三級ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、スキーム１１で記述したようにして、保護した表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱保護および脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．２９分間。
（実施例６２：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
アミンとしての４−フルオロアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９２分間。
（実施例６３：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
アミンとしてのＯ−メチルヒドロキシルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７７分間。
（実施例６４：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
アミンとしての５−アミノベンゾイミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４１分間。
（実施例６５：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
アミンとしてのアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．３８分間。
（実施例６６：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
アミンとしての３−アミノキヌクリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８２分間。
（実施例６７：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
アミンとしての４−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．３４分間。
（実施例６８：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（モルホリン−４−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
アミンとしての４−アミノモルホリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．４２分間。
（実施例６９：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドラジノヒドロキノリン−２−オンの合成）
求核試薬としてのヒドラジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、ベンジル化表題化合物を合成した。実施例１６で記述した手順を使用して、脱ベンジル化後、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．１９分間。
（実施例７０：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
ジアミンとして４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１６で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）で精製し、次いで、トルエンから再結晶して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．７３分間。
（工程２：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルを使用して、実施例１６で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（９８．５：１．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ３．６０分間。
（工程３：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。橙色−黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．４７分間。
（工程４：３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボン酸第三級ブチル）
アミンとしての１−第三級ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンおよび３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９で記述したようにして、表題化合物を合成した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ ３．０５分間。
（工程５：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１６で記述したようにして、３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキシキノリル］アミノ｝ピペリジン−カルボン酸第三級ブチルを脱ベンジル化した。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６１分間。
（実施例７１：４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
バイアルに、４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩（１．０当量）および４−メトキシフェニルボロン酸（１．３当量）を充填した。この溶液に、ＤＭＥおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を加えた。この溶液にアルゴンを５分間泡立たせることにより、その混合物を脱気した。次いで、脱気した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）を加えた。この混合物を、９０℃で、１６時間加熱し、そして頂部有機層を分離し、そして濾過した。溶媒を除去し、その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７２：４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例７０）を３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨに溶解し、そして６０℃で、その反応が完結するまで加熱した。得られた混合物を冷却し、次いで、２Ｍ ＮａＯＨで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７３：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−ヒドロピリジン［３，４−ｂ］ピリジン−２−オンの合成）
（工程１：５−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル）
５−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１当量）を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解した。その混合物を５０℃まで加熱して、出発物質を完全に溶解した。次いで、その溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣＨＮ２（ＴＨＦ中で２Ｍ、２当量）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を濃縮して、褐色固形物として、このメチルエステル（１００％）を得た。
（工程２：５−｛（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル）
ＮａＨ（オイル中で６０％、１．５当量）を、丸底フラスコにて、ヘキサンで洗浄して、鉱油を除去した。次いで、洗浄したＮａＨに、ＤＭＦを加えた。ＤＭＦ中のＮａＨの混合物に、滴下漏斗にて、５−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）のＤＭＦ溶液を加え、続いて、室温で、１５分間撹拌した。この混合物を、５０℃で、１．５時間加熱した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、そして滴下漏斗を経由して、ＤＭＦに溶解した塩化４−メトキシベンジル（１．３当量）を加えた。この反応物を、５０℃で、一晩撹拌した。冷却するとすぐに、この反応混合物に水を加えた。次いで、酢酸エチルを加え、その混合物を１５分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物として、５−｛（第三級ブトキシ）−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）−メチル］−カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（８１％）を得た。
（工程３：２−クロロ−５−｛（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸メチル）
５−｛（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（２当量）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、次いで、濃縮して、粗２−クロロ−５−｛（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸メチル（８０％）を得た。
（工程４：２−クロロ−５−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸）
５−｛（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）−メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）のＭｅＯＨ溶液に、ＮａＯＨの水溶液（３当量）を加えた。直ちに、沈殿物が形成された。この溶液が透明になるので、その反応物を加熱し、次いで、室温で、１時間撹拌した。次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ）を加えると、溶液から生成物をクラッシュアウトした。次いで、この生成物を集めて、収率７７％で、表題化合物を得た。
（工程５：６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジノ［３，４−ｄ］−１，３−オキサザパーヒドイン−２，４−ジオン）
２−クロロ−５−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸（１当量）のジオキサン溶液に、ホスゲン／トルエン（過剰）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、次いで、蒸発させて、所望生成物（６３％）を得た。
（工程６：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
２−ベンゾイミダゾール−２−イル酢酸エチル（１当量）のＤＭＦおよびＴＨＦ（２：１）溶液に。−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３当量）を滴下した。１時間撹拌した後、６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジノ−［３，４−ｄ］−１，３−オキサザパーヒドイン−２，４−ジオンのＤＭＦおよびＴＨＦ（１：２）溶液を滴下し、その反応物を１．５時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣にトルエンを加え、この反応物を一晩還流した。次いで、その混合物を冷却して、生成物をクラッシュアウトした。この反応物を濾過し、その生成物をトルエンおよびＥｔＯＨで洗浄して、生成物（４５％）を得た。
（工程７：６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート）
３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を−１０℃まで冷却し、そしてピリジン（１６当量）を加えた。その温度が−４℃を超えないように、注射器を使用して、無水トリフルオロメタンスルホン酸（８当量）をゆっくりと滴下した。その反応物を、−４℃で、２時間撹拌した。この反応物を室温まで温め、そして透明になるまで（４時間）、撹拌した。次いで、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１．０Ｍクエン酸、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物として、生成物（９６％）を得た。
（工程８：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（Ｉ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート（１当量）のＣＨ３ＣＮ溶液に、トリエチルアミン（４当量）を加え、続いて、（３Ｓ）−アミノキヌクリジン（３当量）を加えた。次いで、その反応物を、８０℃で、２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして蒸発させた。その粗製物質を次の工程に運んだ。
（工程９：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
粗４−［（（３Ｓ）キヌクリジン−３−イル）アミノ］−６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オンを、ＴＦＡおよびＨＣｌの混合物（８：１の比、予め混合した）に溶解した。その反応物を、８０℃で、一晩撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その粗生成物を中和し、そして分取ＨＰＬＣを使用して連続的に精製した。分取ＬＣから得た合わせた画分を、まず、ＮａＯＨで、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性にして、その遊離塩基を沈殿させた。３０分後、その沈殿物を集め、そして水で数回洗浄した。この沈殿物をフラスコに入れ、そしてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：１）の溶液を加えた。この溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、その溶液を凍結乾燥して、生成物である塩（２段階にわたって１７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７４：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（工程１：４（Ｒ）−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３））
類似の手順については、以下の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）およびその中の参考文献を参照のこと：Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００，４１，３７０５−３７０８。６−ヨードキノリノン（１）（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および４−トリメチルスタニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２）（２４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌アルゴン散布（１分間）溶液に、室温で、パラジウム触媒であるＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を、アルゴン下にて、２時間にわたって、８５℃まで加熱した。その生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラムを使用し、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、収率２１％および純度＞９７％で、６ｍｇの白色粉末を得た。
（工程２：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）
凍結乾燥したＢｏｃ−ピペリジンキノロン（３）粉末（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、５０℃で、３時間撹拌した。その生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラムを使用し、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、収率７８％および純度＞９８％で、４ｍｇの白色粉末を得た。
（実施例７５：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
８ｍＬバイアル中の６，７−ジメトキシキノロン（１）粉末（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ）（５ｍＬ）を加えた。このバイアルに蓋を付け、そして得られた溶液を、４０℃で、２日間撹拌した。この反応の進行は、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。もし必要なら、さらに多くのＢＣｌ３を加えた。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、その残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。その生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラムを使用し、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、収率３２％および純度＞９８％で、６ｍｇの白色粉末を得た。
（実施例７６：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸）
以下の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）にある手順の改良法を使用した：Ｂｏｏｊａｍｒａ，Ｃ．Ｇ．；Ｂｕｒｏｗ，Ｋ．Ｍ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１２４０−１２５６。４−アミノ−２−ニトロ−安息香酸（１）（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の水性４８％ＨＢｒ（４０ｍＬ）および水（８２ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（１．９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の水（６５ｍＬ）溶液を加えた。その濁った反応混合物は、約１５分後、透明な橙色−黄色溶液に変わった。２５分間撹拌した後、この溶液を、０℃で、ＣｕＢｒ（５．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の水性４８％ＨＢｒ（９０ｍＬ）溶液に滴下した。その紫褐色混合物から、黄色泡状物が現れ、そして気体が発生した。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出し、これを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、黒色固形物を得た。その粗生成物をフロリジール（約２０ｇ）のプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。合わせた有機画分を約２００ｍＬまで蒸発させ、そして１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、ＨＰＬＣにより、収率９１％および純度＞９０％で、６．１ｇの淡黄色固形生成物（２）を得た。
（工程２：２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸）
以下の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）にある手順の改良法を使用した：Ｂｏｏｊａｍｒａ，Ｃ．Ｇ．；Ｂｕｒｏｗ，Ｋ．Ｍ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１２４０−１２５６。４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸（２）（３．０５ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の濃ＮＨ４ＯＨ水（４０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、（ＮＨ４）２Ｆｅ（ＩＩ）（ＳＯ４）２・６Ｈ２Ｏ（２４．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。その硫酸鉄溶液フラスコを水の別の部分（２０ｍＬ）（これは、その反応物に加えた）で洗浄した。１６時間後、この反応物は、暗緑色溶液か錆褐色混合物に変化し、これを、セライトのプラグで濾過し、そして濃ＮＨ４ＯＨ水（８０ｍＬ）および水（４×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性画分を、濃ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ１〜２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機画分を減圧下にて蒸発させて、褐色固形物を得た。その粗生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、ＨＰＬＣにより、褐色固形物として、収率９１％および純度＞９０％で、２．４７ｇの生成物（３）を得た。
（工程３：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ブロモ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
本明細書中で述べた他の実施例で記述した標準的な方法を使用して、（Ｒ）−キノロン４を調製した。
（工程４：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボニトリル）
以下の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）にある手順の改良法を使用した：Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ａ．；Ｂｅｌｌ，Ｅ．Ｃ．；Ｇｉｎａｈ，Ｆ．Ｏ．；Ｈａｒｎ，Ｎ．Ｋ．；Ｐａｇｈ，Ｌ．Ｍ．；Ｗｅｐｓｉｅｃ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８２２４−８２２８。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＮ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−（Ｒ）−キノロン（４）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥アルゴンを散布し（１分間）、そして均一で濁った黄色懸濁液が形成されるまで、超音波処理した。その反応物を、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳを使用して完結したと判定されるまで、アルゴン下にて、８５℃で、４日間撹拌した。乳色で緑色がかった黄色混合物を濾過し、そしてフィルターをＡｃＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、黄色固形物を得た。その粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相Ｕｌｔｒａ １２０ Ｃ１８カラムを使用し、１％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。次いで、精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、収率７０％および純度９８％で、白色固形物として、６０ｍｇの５を得た。
（工程５ａ：４−（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸）
６−シアノ−キノロン（５（Ｓ））（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３．７５ｍＬ）、濃ＨＣｌ水溶液（１．２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の溶液を、７５℃で、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、生成物である酸（６）および第一級アミドの形成が明らかとなった。その黄色溶液を、この第一級アミドの殆どが加水分解されるまで、７５℃で、さらに２０時間撹拌した。その反応物を減圧下にて蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。その粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相ＢＤＸ Ｃ１８（２０×５０ｍｍ）カラムを使用し、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、収率１６％および純度＞９５％で、２．５ｍｇの黄色固形物６（Ｓ）を得た。
（工程５ｂ：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸）
６−シアノ−キノロン（５（Ｒ））（５６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７．５ｍＬ）、濃ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の溶液を、８５℃で、４０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、（６（Ｒ））８５％および第一級アミド約１５％の形成が明らかとなった。その黄色溶液を減圧下にて蒸発させて、黄色固形物を得た。その粗生成物をＡｃＣＮ／水（１：１）から２回凍結乾燥して、収率６９％および純度８５％で、ＴＦＡ塩として、５１ｍｇの黄色固形物を得た。
（工程６：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）
６−カルボキシ−（Ｒ）−キノロン（６）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の予め混合した（２０分間撹拌）ＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液に、モルホリン（３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相ＢＤＸ Ｃ１８カラムを使用し、１．５％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、収率１９％および純度９７％で、白色固形物であるＴＦＡ塩として、４ｍｇの７を得た。
（実施例７７：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（工程１：６，７−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）
６，７−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１）（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アジド（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を、８０℃で、３時間撹拌した。次いで、その濁った溶液を、１１０℃で、１６時間加熱した。冷却した後、その反応により、ＬＣＭＳによって、所望生成物（３）の一部が生成した。この反応物に、ＴＭＳ−アジドの追加アリコート（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、これを、撹拌しながら、窒素下にて、２時間にわたって、８０℃まで、そして１６時間にわたって、１１０℃まで加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、この反応が完結近くまで進行したことが明らかとなった。その反応物を減圧下にて濃縮して、黄色スラリーを得、これを、無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）で希釈した。象牙色固形物が形成され、そして吸引濾過により集めた。その固形物を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、収率６３％で、２．９ｇの純粋生成物３を得た。
（工程２：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２ｌオクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
先の実施例で記述した標準的な方法を使用して、４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４）を調製した。
（工程３：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
６，７−ジクロロ−キノロン（４）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１ｍＬ）のアルゴン散布した（１分間）ＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で、４８時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、この反応がほぼ６０％の完結まで進行したことが明らかとなった。１２０℃で加熱すると、塩素の一部が失われた。その反応物に再度アルゴンを散布し、蓋を付け、そしてＬＣＭＳにより完結したと判定されるまで、３日間にわたって、１００℃まで加熱した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相ＢＤＸ Ｃ１８カラムを使用し、４％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、収率２５％および純度９７％で、白色固形物であるＴＦＡ塩として、７ｍｇの生成物５を得た。
（実施例７８：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２、２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
６，７−ジクロロ−キノロン（４）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）ａｎｄ モルホリン（１００μＬ）のアルゴン散布した（１分間）ＮＭＰ（８００μＬ）溶液を、９５℃で、４８時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、この反応が完結するまで進行したことが明らかとなった。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相ＢＤＸ Ｃ１８カラムを使用し、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、収率３５％および純度９７％で、白色固形物であるＴＦＡ塩として、９ｍｇの生成物２を得た。
（実施例７９：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン（１）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら、ＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物にＴＥＡ（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、１．５時間にわたって、６０℃まで加熱した。その褐色溶液を減圧下にて濃縮して、褐色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下にて蒸発させて、淡黄色固形物を得、これを、ＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解した。３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３０μＬ）を加えた後、その溶液を、６５℃で、１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、生成物が形成されたことが明らかとなった。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相ＢＤＸ Ｃ１８カラムを使用し、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で実行する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、黄色固形物であるＴＦＡ塩として、生成物２を得た。
（実施例８０：４−アミノ−３−（６−［（２，４−ジメチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリン）
ＮＨ２Ｍｅの８Ｍ ＥｔＯＨ溶液に市販の２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリンを溶解し、そしてガラス製圧力容器にて、１１０℃で、一晩加熱した。真空中で溶媒を除去し、この化合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：２２１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．５５分間。
（工程２：２−［（３−アミノ−４−ニトロフェニル）メチルアミノ］−２−メチルモルホリン−４−イルフェニルケトン）
実施例４６で述べた手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３５７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９８分間。
（工程３：２−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
実施例４６で述べた手順を使用して、表題化合物の合成を行った。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３１７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．４５分間。
（工程４：４−アミノ−３−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
実施例１９で記述した一般的な合成手順に従って、４−アミノ−３−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成を実行した。
（工程５：４−アミノ−３−｛６−ｌ（２，４−ジメチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オン）
ａ）以下の手順を使用して、上記工程４の化合物の脱ベンジル化を達成した。このベンジル化化合物（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で、１：１のエタノールおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に懸濁した。反応フラスコを脱気し、引き続いて、Ｈ２で満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下にて、一晩撹拌した。得られた溶液をセライトで濾過し、そして真空下にて濃縮した。次いで、この水を３０％ＫＯＨ水溶液で塩基性にし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２：２：１）に溶解した。
ｂ）以下の手順を使用して、メチル化を達成した。パラホルムアルデヒド（１．２当量）およびＢＨ３ピリジン（３当量、８Ｍ溶液）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして水を加えた。その生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望生成物を得た。
（実施例８１：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリニル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の合成）
（工程１：２−［５−（メトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
３，４−ジアミノ安息香酸メチル（１当量）を、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２当量）と共に、ＥｔＯＨ中にて、７０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にてＥｔＯＨを除去した。その残渣を水に吸収させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去した。その固形物をＥｔ２Ｏで倍散して、灰白色固形物として、所望の２−［５−（メトキシカルボニル）−ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルを得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８０分間。
（工程２：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキシキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル）
実施例９で記述した手順と類似の手順で、火炎乾燥丸底フラスコにて、０℃で、２−［５−（メトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート（１．０当量）および２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．１当量）の無水ＴＨＦ溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｎ ＴＨＦ溶液、４．０当量）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、次いで、５５℃で、８時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機抽出物を集め、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をＭｅＯＨで倍散して、白色固形物（これは、５０％の２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキシキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチルおよび５０％の非環式異性体を含有する）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．１４分間。
（工程３：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキシキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸）
工程２で得た粗生成物を、ＥｔＯＨおよび３０％ＫＯＨ水溶液の１：１混合物に溶解し、そして７０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。クラッシュアウトが形成された。その固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、褐色固形物として、１９０ｍｇ（４０％）の２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキシキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．４１分間。
（工程４：２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のアミド官能化）
ＤＭＦ中の２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキシキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１当量）、第一級または第二級アミン（１当量）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１．２当量）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１．２当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）の混合物を、２３℃で、２０時間撹拌した。その反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。水を加え、そのように形成された沈殿物を濾過し、そして乾燥した。その粗製物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、所望のカルボキサミドを得た。
（実施例８２および８３：３−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン（７ａ）および３−（６−｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：（２Ｒ）−２−［ベンジルアミノｌプロパン−１−オール）
（２Ｒ）−２−アミノプロパノール（１．２当量）、ベンズアルデヒド（１当量）、ＮａＨＣＯ３（１．５当量）およびＭｅＯＨ（約１Ｍ）の混合物を、還流状態で、４時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。その撹拌した反応混合物に、約１０℃で、２時間にわたって、水素化ホウ素ナトリウム（４．８当量）を少しずつ加えた。全体を、室温で、４時間撹拌した。不溶な物質を濾過により除き、次いで、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を、水（２×）およびブライン（１×）で連続的に洗浄した。有機抽出物を集め、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、無色油状物として、所望生成物を得、これは、放置すると固化し、そしてさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＧＣ／ＭＳ：１３４（１００％、Ｍ＋−ＣＨ２ＯＨ）、Ｒｔ １１．５７分間。
（工程２ａおよび２ｂ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
（２Ｒ）−２−［ベンジルアミノ］プロパン−１−オール（１当量）およびエピクロロヒドリン（２当量）の混合物を、４０℃で、２．５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を０℃まで冷却し、そして冷トリフルオロメタンスルホン酸（３当量）を非常にゆっくりと加えた。フラスコに還流冷却器を備え付け、その混合物を、１６０℃で、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そのように形成された黒色タール状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして三角フラスコ（これには、磁気撹拌棒を備え付けた）に移した。次いで、その溶液を０℃まで冷却し、そして氷水をゆっくりと加えた。黒色二相混合物を、３０％ＮａＯＨ溶液で、塩基性にした（ｐＨ＝１２）。２相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで処理し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、黒褐色油状物を得た。その粗生成物混合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリン および（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンの混合物を含有しており、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２０〜１：８）で分離した。
（３３１ページのデータ；異性体、ヘキサン、分間）
（工程３ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
エタノール（３３％、約５．６Ｍ、５当量）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリン（１当量）およびジメチルアミンの混合物を、１５０℃で、ガラス製圧力容器にて、２日間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を３０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし（ｐＨ＝１２まで）、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を集め、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させると、褐色油状物として、（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリンが得られ、これを、精製することなく、次の工程で使用した。ＧＣ／ＭＳ：２４７（２％、Ｍ−Ｈ）、２０４（５５％、Ｍ−ＮＭｅ２）、Ｒｔ １５．５分間；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．７２分間。
（工程４ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリン）
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン（２８ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（１Ｍ）に溶解し、その溶液をステンレス鋼高圧容器（これには、圧力ゲージを備え付けた）に移した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ、１０重量％）を加え、この溶液にＨ２を充填した。その反応混合物を、１３０℃および２００ｐｓｉのＨ２で、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして蒸発させた。定量収率で、黄色油状物として、所望のアミンを得た。ＧＣ／ＭＳ：１２８（１０％、Ｍ＋−２×ＣＨ３）、５８（１００％、ＮＨＣＨ２ＣＨＯ）、Ｒｔ ８．１６分間。
（工程３ｂ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
上記（工程３ａ）ジアステレオマーのようにして、ＥｔＯＨ中にて、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンをジメチルアミンで処理することにより、表題化合物を得た。ＧＣ／ＭＳ：２４７（２％、Ｍ−Ｈ）、２０４（５５％、Ｍ−ＮＭｅ２）、Ｒｔ １５．４０分間；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．７９分間。
（工程４ｂ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリン）
先に記述したようにして（工程４ａ）、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリンを脱ベンジル化することにより、表題化合物を得た。ＧＣ／ＭＳ：１５８（１％、Ｍ＋）、１２８（３％、Ｍ＋−２×ＣＨ３）、５８（１００％、ＮＨＣＨ２ＣＨＯ）、Ｒｔ ７．６４分間。
出発物質として（２Ｓ）−２−アミノプロパノールを使用するという条件で、同じ手順を使用して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリンおよび（２Ｒ，５Ｓ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリンを調製できる。
（工程５ａ：｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン）
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．１当量）、［（（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルモルホリン−２−イル）メチル］ジメチルアミン（１当量）、トリエチルアミン（３当量）およびＮＭＰの混合物を、１４０℃で、密封高圧容器にて、４８時間加熱した。その反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を水（２×）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、暗黄色泡状物として、所望生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９５．２（ＭＨ＋）Ｒｔ １．８６分間。
（工程６ａ：２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
室温で２日間であること以外は、ベンゾイミダゾールの合成についての一般的な手順を使用して、表題化合物を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、精製生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．２（ＭＨ＋）Ｒｔ １．２７分間。
（工程５ｂ：｛［（２Ｒ，５Ｒ）−４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン）
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．１当量）、［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチルモルホリン−２−イル）メチル］ジメチルアミン（１当量）、トリエチルアミン（３当量）およびＮＭＰの混合物を、１４０℃で、密封圧力容器にて、４８時間加熱した。その反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を水（２×）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、暗黄色泡状物として、所望生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９５．１（ＭＨ＋）Ｒｔ １．８５分間。
（工程６ｂ：２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
室温で２日間であること以外は、ベンゾイミダゾールの合成についての一般的な手順を使用して、表題化合物を調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、精製生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．２（ＭＨ＋）Ｒｔ １．２０分間。
（工程７ａ；３−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン）
実施例４６に従って、表題化合物を合成した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１（ＭＨ＋）Ｒｔ １．５８分間）。
（工程７ｂ：３−（６−｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン）
実施例４６に従って、表題化合物を合成した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１（ＭＨ＋）Ｒｔ １．５８分間）。
（実施例８４：４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリルの合成）
以下の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で記述された文献手順を使用して、乾燥丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１当量）およびシアン化亜鉛（２当量）を充填し、そしてＤＭＦを加えた：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４０６３。その溶液に、５分間にわたって、窒素を泡立たせ、そしてＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４を一度に加えた。その反応混合物を、９０℃で、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を集め、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％メタノール）で精製すると、白色固形物として、所望の４−アミノベンゼン−１，３−ジカルボニトリルが得られた。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：１４３（Ｍ＋、１００％）、Ｒｔ １４．７分間。
（４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリル）
実施例４６に従って、４−アミノ−イソフタロニトリルおよび２−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルを反応させた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４００．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．５４分間。
（実施例８５：４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボン酸の合成）
４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリル（実施例８４）誘導体を、ＥｔＯＨおよび３０％ＮａＯＨ水溶液の１：１混合物に溶解した。その溶液を、２時間にわたって、１００℃まで加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そして溶液から生成物が沈殿するまで、１Ｎ ＨＣｌで中和した。その固形物を水で２回洗浄し、そして乾燥して、所望生成物を得た。次いで、ＣＨ３ＣＮおよび１Ｎ ＨＣｌから、凍結乾燥により、そのＨＣｌ塩を得た（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．３（ＭＨ＋）Ｒｔ １．６０分間）。
（実施例８６：｛４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ（６−ヒドロキノリル｝−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの合成）
４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボン酸（実施例８５）を、そのＨＣｌ塩（１当量）として、ＤＭＦに懸濁した。Ｅｔ３Ｎ（２当量）および第一級または第二級アミン（１．２当量）を加え、続いて、ＥＤＣ（１．２当量）およびＨＯＡＴ（１．２当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得た。
（実施例８７：４−アミノ−３−（６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
文献（Ｄｏｍａｇａｌａ，Ｊ．Ｍ．米国特許第５，２８１，６１２号；この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で先に記述された手順に従って、市販の５−オキソ−１−（フェニルメチル）ピロリジンカルボン酸メチルから、ジメチル（ピロリジン−３−イルメチル）アミンを合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１（ＭＨ＋）、１．６２分間。実施例８の手順に従って、４−アミノ−３−（６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンへの同時変換を実行した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６４分間）。
（実施例８８：３−［６−（（１Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−アミノ−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンの合成）
以下の参考文献（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で述べられた文献手順を使用して、市販のＣｙｃｌｏ−Ｇｌｙ−ＰｒｏのＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）還元により、上で示したようにして、（６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを合成した：ｄｅ Ｃｏｓｔａ Ｂ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２３１１。実施例８の手順に従って、３−［６−（（１Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−アミノ−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンへの同時変換を実行した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９６分間）。
（実施例８９：４−アミノ−３−［６−（２，４−ジメチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンの合成）
２−メチルピペラジン（２当量）のジクロロメタン撹拌溶液に、−１０℃で、二炭酸ジ第三級ブチル（１当量）を加えた。その混合物を、−１０℃で、１０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。２相を分離し、そして有機層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、所望の３−メチルピペラジン−カルボン酸第三級ブチルを得た（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．６７分間）。実施例８ので手順に従って、４−［２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ（３−ヒドロキシキノリル））ベンゾイミダゾール−６−イル］−３−メチルピペラジンカルボン酸第三級ブチルの変換を実行した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．４５分間）。そのＢｏｃ基の引き続いた除去は、飽和するまで、ＨＣｌガスをＭｅＯＨ溶液に泡立たせることにより、実行した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．９５分間）。その遊離アミンを、引き続いて、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（５：１）およびＮａＣＮＢＨ４（４当量）中にて、８０℃で、モレキュラーシーブスによって、パラホルムアルデヒド（５当量）と反応させた。１０時間後、その混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、所望の４−アミノ−３−［６−（２，４−ジメチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンを得た（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ ２．０３分間）。逆相分取ＨＰＬＣにより、さらに精製した。
（実施例９０：４−アミノ−３−［６−（３，４−ジメチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン）
３−メチルピペラジンカルボン酸第三級ブチル（実施例８９を参照のこと；１当量）およびパラホルムアルデヒド（５当量）を、モレキュラーシーブスにて、ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨの混合物（５：１）に溶解した。その懸濁液に、２５℃で、ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を加えた。引き続いて、そのスラリーを８０℃まで加熱した。１０時間後、この混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。このアミンを、ＭｅＯＨ中にて、室温で、３０分間にわたって、飽和ＨＣｌで処理することにより、その第三級ブトキシカルボニル基を除去した。次いで、この混合物を濃縮し、そして真空中で過剰のＨＣｌを除去した。そのビスＨＣｌ塩として、所望の１，２−ジメチルピペラジンを得た（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １１５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ ０．３３分間）。実施例８の手順に従って、４−［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキシキノリル））ベンゾイミダゾール−６−イル］−３−メチルピペラジンカルボン酸第三級ブチルへの同時変換を実行した（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ １．８４分間）。
（実施例９１：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−アミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの一般的な合成）
メチルエステルＩを、微粉末として、トルエンに懸濁した。この室温懸濁液に、滴下漏斗を経由して、気体の発生が安定していて制御可能な速度で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０当量、トルエン中で１Ｍ）を加えた。添加が完了した後、その均一溶液を１０時間撹拌した。この時点の後、ＮａＦ（４０当量）および水（１０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で、４時間撹拌し、その間、固形沈殿物が形成された。この固形物を集め、そしてジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中にて、１２０℃で、２時間加熱し、その時点の後、残留している固形物を濾過して除き、得られた溶液を濃厚油状物に濃縮した。得られた油状物を水で処理し、そして乾燥して、黄色固形物として、化合物１１を得た。ＭＨ＋＝３２５．１。
アルコールＩＩを、室温で、ＤＭＡに溶解し、そしてＭｎＯ２（１５当量）で処理した。その反応物を、１２０℃で、３時間処理し、この混合物を、セライトのパッドで、熱濾過した。得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色固形物を得、これを、アルデヒドＩＩＩと確認した。ＭＨ＋＝３２３．１。
アルデヒドＩＩＩをＤＭＡに溶解し、そして適当なアミン（２．０当量）で処理し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）で処理した。その反応物を、室温で、１２時間撹拌し、そして濃縮して、濃厚油状物を得た。この油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望化合物を得た。
（実施例９２：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−アミド−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの一般的な合成）
アミンＩをＤＭＡに溶解し、そして室温で、ブロモ塩化アセチル（１．５当量）およびトリエチルアミン（５当量）で連続的に処理した。その反応物を２時間撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた固形物を集め、そして乾燥して、所望の臭化物ＩＩを得た。ＭＨ＋＝４４４。
臭化物ＩＩをＤＭＡに溶解し、そして室温で、適当なアミン（１０当量）を加えた。その反応物を１２時間撹拌し、次いで、黒色油状物に濃縮し、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得た。
（実施例９３：４−（［２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０当量）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０当量）を、ＤＭＦ中にて、２時間撹拌した。この混合物に、（４−クロロ（２−ピリジル））−Ｎ−メトキシカルボキサミド（１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加えた。この混合物を、９０℃で、一晩加熱した。次いで、溶媒を除去して、その混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色固形物を得た。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎと共に、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物Ｉを得た。ＭＨ＋＝２８９．２。
化合物Ｉ（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で、無水ＥｔＯＨに懸濁した。反応フラスコを脱気し、引き続いて、Ｈ２で満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下にて、２日間撹拌した。次いで、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を加え、そして得られた混合物を、還流状態で、一晩加熱した。この時点の後、その溶液をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＮＨ４ＯＨ（濃厚水溶液）、Ｈ２Ｏ（３×）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色粘性物質を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎと共に、ＥｔＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、黄褐色固形物として、生成物ＩＩを得た。ＭＨ＋＝２８７．１。
ＤＭＦ中の化合物ＩＩ（１．４当量）および２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）に、室温で、ＫＨＭＤＳ（４．２当量）を加えた。その反応物を、５０℃で、一晩加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＨ２Ｏ（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物を得た。その粗製物質を、５％アセトン／９４．５％Ｅｔ２Ｏ／０．５％ＭｅＯＨ中にて超音波処理して、黄褐色固形物として、所望生成物を得た。この固形物を逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。ＭＨ＋＝４４５．２。
（実施例９４：４−アミノ−３−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
ピペラジンＩを、ＥｔＯＨ：ＤＭＡ（１０：１）に懸濁した。過酸化水素（１０当量）を加え、その反応物を８５℃まで加熱し、その間、均一な溶液が形成された。１時間後、この反応は、ＬＣ／ＭＳにより、完結していた。この反応物を、室温で、一晩撹拌し、その間、沈殿物が形成された。その固形物を濾過し、そしてＥｔＯＨで洗浄し、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、４−アミノ−３−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＨ＋＝４２３．３。
（実施例９５：４−アミノ−６−クロロ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
キノリノンＩ（１０ｍｇ、１当量）を、ジクロロメタン１ｍＬ中にて、室温で、一晩にわたって、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１０μＬ、２．７当量）と反応させた。後に、溶媒を蒸発させ、その生成物を酢酸エチルに吸収させた。酢酸エチル層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥した。そのベンジル化物質を、１時間にわたって、ジクロロメタン中の５％トリフルオロ酢酸１ｍＬで処理し、そして蒸発させた。その最終生成物をＨＰＬＣで精製し、そしてトリフルオロ酢酸塩として、５ｍｇのアミノキノリノン生成物を得た。ＭＨ＋＝４１０．２。
（実施例９６：４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
キノリノンＩ（２０ｍｇ、１当量）を、ジクロロメタン１ｍＬ中にて、室温で、一晩にわたって、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ、２当量）と反応させた。後に、溶媒を蒸発させ、その生成物を酢酸エチルに吸収させた。酢酸エチル層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥した。そのベンジル化物質を、１時間にわたって、ジクロロメタン中の５％トリフルオロ酢酸１ｍＬで処理し、そして蒸発させた。その最終生成物をＨＰＬＣで精製し、そしてトリフルオロ酢酸塩として、１７．２ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝３２５．１。
（実施例９７：４−アミノ−６−クロロ−１−メチル−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
キノリノンＩ（２０ｍｇ、１当量）を、ジクロロメタン１ｍＬ中にて、室温で、一晩にわたって、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ、２当量）と反応させた。後に、溶媒を蒸発させ、その生成物を酢酸エチルに吸収させた。酢酸エチル層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥した。そのベンジル化物質を、１時間にわたって、ジクロロメタン中の５％トリフルオロ酢酸１ｍＬで処理し、そして蒸発させた。その最終生成物をＨＰＬＣで精製し、そしてトリフルオロ酢酸塩として、１１．５ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝４２３．１。
（実施例９８：４−アミノ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
キノリノン出発物質Ｉ（２０ｍｇ、１当量）を、ジクロロメタン１ｍＬ中にて、室温で、一晩にわたって、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ、２当量）と反応させた。後に、溶媒を蒸発させ、その生成物を酢酸エチルに吸収させた。酢酸エチル層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥した。そのベンジル化物質を、１時間にわたって、ジクロロメタン中の５％トリフルオロ酢酸１ｍＬで処理し、そして蒸発させた。その最終生成物をＨＰＬＣで精製し、そしてトリフルオロ酢酸塩として、１６．６ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝３７６．３。
（実施例９９：４−アミノ−５−フルオロ−３−（５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを、トリフルオロ酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に吸収させた。得られた溶液を、１３０℃で、封管中にて、３０分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えることによりクエンチし、続いて、その混合物を水に注いだ。得られた固形物を濾過により集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して、４−アミノ−５−フルオロ−３−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンを得（Ｒｔ ２．６３分間、ＭＨ＋＝４５７．１）、これを、直ちに、ＴＨＦに吸収させた。ボラン−ＴＨＦ錯体（３．３当量）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。過剰のボランを水でクエンチした後、その混合物を酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして褐色固形物に濃縮し、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望化合物を得た。ＭＨ＋＝４６１．１。
（実施例１００：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−｛メチル［（４−メチルモルホリン−３−イル）メチルｌアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
実施例４９の一般的な手順に従って、市販の２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン、メチルアミン、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよび２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルから、キノリノンＩを合成した。ＮＨ２Ｍｅの８Ｍ ＥｔＯＨ溶液に（２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリンを溶解しそしてガラス製ボンベにて、１１０℃で、一晩加熱して、溶媒の除去に続いて、生成物である２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリンを形成した。化合物Ｉ（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で、１：１のエタノールおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に懸濁した。反応フラスコを脱気し、引き続いて、Ｈ２で満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下にて、一晩撹拌し、セライトで濾過し、そして真空下にて濃縮した。その溶液を３０％ＫＯＨ水溶液で塩基性にし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２：２：１）に再懸濁した。次いで、パラホルムアルデヒド（１．２当量）およびＢＨ３．ピリジン（３当量、８Ｍ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望生成物を得た。ＭＨ＋＝４３７．４。
（実施例１０１：４−アミノ−３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンプロピオンアミドの一般的な合成）
。
化合物Ｉ（１当量）のＤＭＦ溶液に、アミン（１．１当量）およびＥＤＣ（１．１当量）を加えた。その溶液を、室温で、２時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、そして濾過して、所望生成物ＩＩを得た。
マイクロ波チューブにて、化合物ＩＩ（１当量）をベンジルアミンに懸濁し、そしてマイクロ波で、１５０℃で、５分間加熱した。得られた粗生成物ＩＩＩを、エーテル中にて、超音波処理し、そして濾過した。
高圧ステンレス鋼容器（これには、ＥｔＯＨの溶液中にて、化合物ＩＩ（１当量）を充填した）に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、続いて、１２０ｐｓｉのＨ２を加えた。その混合物を、１００℃で、１日放置し、続いて、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．５当量）を加えた。その反応物を、８０℃で、窒素下にて、さらに１日放置した。次いで、このパラジウムをセライトのパッドで濾過して除き、得られたＥｔＯＨ混合物を真空中で蒸発させた。次いで、その生成物を多量のＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、塩基性にし、硫酸ナトリウムのパッドで濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、化合物ＩＶが得られ、これを、実施例４９の一般的な手順に従って、２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリルとカップリングして、プロピオンアミドＶを得た。
（実施例１０２：４−アミノ−３−［５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
化合物Ｉ（１当量）をＤＭＦに溶解し、そして０℃で、Ｅｔ３ＳＯ４（４当量）をゆっくりと加えた。その溶液を、室温で、一晩にわたって、撹拌したままにした。撹拌しながら、得られた混合物をＥｔ２Ｏに注いだ。固形物である化合物１１を濾過して除き、ＥｔＯＨで１回洗浄し、そしてＥｔＯＨに再懸濁した。この混合物に、５％ＰｔＯ２を加え、得られた混合物を、１気圧のＨ２下にて、一晩放置した。セライトのパッドを使用して、このＰｔＯ２を濾過して除いて、橙色固形物ＩＩＩとして、所望生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。化合物ＩＩＩをニトロ化し、そしてさらに精製することなく、次の工程で使用した。化合物ＩＶのＭｅＯＨ溶液に過剰の３０％ＫＯＨを加えて、山吹色溶液を得、これを、一晩撹拌した。真空中でＭｅＯＨを除去し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして水で抽出して、化合物Ｖを得、これを、次いで、実施例４９で記述した手順に従って、所望生成物ＶＩＩに変換した。その生成物を、エーテル：アセトン：エタノール（１０：１：１）中で超音波処理することにより、次いで、アセトニトリル中で一晩還流することにより、精製した。ＭＨ＋＝４０６．３。
（実施例１０３：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロアニリンの合成）
（工程１：Ｎ−（４−（４−ピリジル）フェニル）アセトアミド）
丸底フラスコに、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（４当量）およびＴＨＦを充填し、その混合物に、分散チューブを通ってＮ２を散布した。引き続いて、４−ブロモピリジン塩酸塩（１当量）およびＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（１．２当量）を加え、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．５ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。２相を分離し、そして有機相を、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、所望生成物が得られた。ＭＨ＋ ２１３．１。
（工程２：Ｎ−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド）
Ｎ−（４−（４−ピリジル）フェニル）アセトアミド（１．０当量）をＤＭＦに溶解し、そして硫酸ジメチル（１．５当量）を滴下した。初期導入期間の後、固形物をクラッシュアウトした。その反応混合物を、室温で、６時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルに注いだ。粘稠な固形物をクラッシュアウトした後、このエーテルをデカントし、その残渣をＥｔＯＨで倍散し、濾過し、そしてＥｔＯＨで洗浄して、淡黄色固形物を得た。そのように得られたピリジニウム塩（ＭＨ＋＝２２７．３）をＥｔＯＨに懸濁し、そしてＰｔＯ２（５ｍｏｌ％）を加え、その混合物を、大気圧で、３日間水素化した。この触媒をセライトのパッドで濾過して除いた後、その濾過ケーキを水で繰り返し洗浄し、得られたＥｔＯＨ／水混合物を、減圧下にて濃縮した。その溶液を３０％ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を集め、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させると、白色固形物として、所望生成物が得られた。ＭＨ＋＝２３３．１。
（工程３：Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））−２−ニトロフェニル］アセトアミド）
丸底フラスコに無水酢酸および酢酸を充填し、その混合物を、氷／塩浴で、−１０℃まで冷却した。ＨＮＯ３（２当量）を加え、続いて、Ｈ２ＳＯ４（２滴）を加えた。その冷溶液に、酢酸中のＮ−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド（１当量）を（ＡｃＯ２とＡｃＯＨとの間の最終比１：１が得られる量で）滴下した。その反応混合物を室温まで温め、そして６時間撹拌した。次いで、この反応物をジエチルエーテルに注いだ。粘稠な固形物をクラッシュアウトし、このエーテルをデカントし、その残渣を水に溶解した。この水溶液を３０％ＮａＯＨで塩基性にし、そして橙色固形物を沈殿させた。この固形物を濾過して除き、そして乾燥して、所望生成物を得た。ＭＨ＋＝２７８．３。
（工程４：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロアニリン）
Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））−２−ニトロフェニル］アセトアミド（１当量）をメタノールに溶解し、そして激しく撹拌しつつ、３０％ＫＯＨ（２．５当量）を滴下した。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、橙褐色固形物として、所望生成物を得た。ＭＨ＋＝２３６．２。
（実施例１０４：５−アミノプロピルベンゾイミダゾールの一般的な合成）
プロパルギルアミンは、市販されているか、または一般に、文献で示されているように調製され得る（Ｂａｎｈｏｌｚｅｒら、米国特許第４，６９９，９１０号（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと）。アセトニトリル（約０．２Ｍ）中の臭化プロパルギル（トルエン中で７０％、１．１当量）、アミン１（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）の混合物を、一晩還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして固形物を濾過して除いた。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃ（またはＣＨ２Ｃｌ２）に溶解し、そして水で洗浄した。この有機溶液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させて、褐色油状物として、所望のプロパルギルアミンＩＩを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
アリールアルキンは、改良方法（Ｊｏｎ Ｌ．Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３４０８−３４１９（この内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）に従って、製造され得る。丸底フラスコにＴＨＦを充填し、そして溶媒に、分散チューブを使用して、１０分間にわたって、窒素を散布した。この溶液に依然として窒素を泡立たせつつ、プロパルギルアミンＩＩ（１当量）、ピロリジン（２当量）および２−ニトロ−４−ブロモアニリンＩＩＩ（１当量）を加えた。最後に、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（２．５ｍｏｌ％）を加え、次いで、散布を中止した。ここのフラスコに還流冷却器を備え付け、その反応混合物を、窒素下にて、一晩還流し、次いで、室温まで冷却した。このＴＨＦを蒸発させ、その粗混合物のシリカゲルクロマトグラフィー（通常、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）により、所望生成物ＩＶを得た。
ＩＶを触媒水素化条件に晒すと、典型的には、完全に還元されたアルカンが得られ、これを、次いで、実施例４９で記述したようにして、エステルＶに変換した。
（実施例１０５：４−アミノ−５−フルオロ−３−｛５−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
ベンジルキノリノンＩ（１．０当量）をＥｔＯＨに懸濁し、そして１Ｎ ＨＣｌ（１．１当量）を加えて、透明溶液を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（１２重量％）を加え、その反応混合物を、鋼鉄ボンベにて、２００ｐｓｉのＨ２および６０℃で、２日間水素化した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得た。ＭＨ＋＝３６６．１。
（実施例１０６：４−アミノ−５−フルオロ−３−（５−｛３−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
キノリノンＩ（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液に、１−メチル−４−ピペリジノン（１．５当量）を加え、続いて、ＮａＣＮＢＨ３（３当量）を加えた。次いで、その反応混合物を一晩還流し、そして室温まで冷却した。１５％ＮａＯＨを加え、この反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。減圧下にて溶媒を濃縮し、その残渣をＤＭＳＯに溶解し、そして逆相分取ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得た。ＭＨ＋＝４６３．２。
（実施例１０７〜２１１）
上記実施例および方法で記述した手順に従って、次の表の化合物の各々を合成した。次の化合物を合成するのに使用した出発物質は、以前の開示に照らして、当業者に容易に認識できる。
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（実施例２１２〜３３８）
表２で列挙した実施例２１２〜３３８は、市販物質を使用して、上記方法（例えば、方法１〜２４）およびスキームや他の実施例で述べた方法または当業者に明らかなように改良した方法を使用して、合成した。
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（実施例３３９〜１２７３）
表３で列挙した実施例３３９〜１２７３は、市販物質を使用して、上記方法（例えば、方法１〜２４）およびスキームや他の実施例で述べた方法または当業者に明らかなように改良した方法を使用して、合成した。
。
（実施例１２７４〜１４０４）
表４で列挙した実施例１２７４〜１４０４は、市販物質を使用して、上記方法（例えば、方法１〜２４）およびスキームや他の実施例で述べた方法または当業者に明らかなように改良した方法を使用して、合成した。
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（実施例１４１６〜１４５７）
表５で列挙した実施例１４１６〜１４５７は、市販物質を使用して、上記方法（例えば、方法１〜２４）およびスキームや他の実施例で述べた方法または当業者に明らかなように改良した方法を使用して、合成した。
。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（Ａ．５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの合成）
（手順Ａ）
冷却器を取り付けた２０００ｍＬフラスコに５−クロロ−２−ニトロアニリン（５００ｇ、２．８９８ｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（８７１ｇ、８．６９３ｍｏｌ）を入れ、そしてＮ２でパージした。このフラスコを１００℃で、油浴に置き、そしてＨＰＬＣで判定したときに５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に反応するまで（典型的には、一晩）、加熱した。この５−クロロ−２−ニトロアニリンの消失ＨＰＬＣで確認した後、その反応混合物を、機械撹拌しつつ、室温水２５００ｍＬに直接注いだ（依然として温かい）。得られた混合物を室温に達するまで撹拌し、次いで、濾過した。そのように得た黄色固形物を水１０００ｍＬに加え、そして３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固形物をＴＢＭＥ（５００ｍＬ、２×）で洗浄し、次いで、ラバーダムを使用して、１時間真空乾燥した。得られた固形物を乾燥トレイに移し、そして５０℃で、恒量になるまで乾燥して、黄色粉末として、６７０ｇ（９７．８％）の表題化合物を得た。
（手順Ｂ）
オーバーヘッド攪拌機、冷却器、気体入口、滴下漏斗および温度計プローブを取り付けた５０００ｍＬ四ッ口丸底フラスコに、５−クロロ−２−ニトロアニリン（３０８．２ｇ、１．７９ｍｏｌ）を加えた。次いで、このフラスコをＮ２でパージした。その反応フラスコに、撹拌しながら、その反応フラスコに、１−メチルピペラジン（７５８．１ｇ、８４０ｍＬ、７．５７ｍｏｌ）および２００プルーフエタノール（５０８ｍＬ）を加えた。このフラスコを、再度、Ｎ２でパージし、その反応物をＮ２下で維持した。このフラスコを、加熱マントルにて、９７℃（＋／−５℃）の内部温度まで加熱し、その温度で、ＨＰＬＣで判定したとき反応が完結するまで（典型的には、約４０時間）、維持した。この反応が完結した後、加熱を中止し、その反応物を、撹拌しながら、約２０℃〜２５℃の内部温度まで冷却し、この反応物を２〜３時間撹拌した。沈殿が既に起こった場合を除いて、その反応混合物に５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの種結晶（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この内部温度を約２０℃〜３０℃の範囲の温度で維持しつつ、その撹拌反応物に、約１時間にわたって、水（２，４５０ｍＬ）を加えた。水の添加が完了した後、得られた混合物を、２０℃〜３０℃の温度で、約１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを水（３×２．５６Ｌ）で洗浄した。その黄金色固形物生成物を、真空オーブン中で、真空下にて、約５０℃で、４１６ｇ（収率９８．６％）の一定重量になるまで乾燥した。
（手順Ｃ）
オーバーヘッド攪拌機、冷却器、気体入口、滴下漏斗および温度計プローブを取り付けた１２Ｌ四ッ口丸底フラスコに、５−クロロ−２−ニトロアニリン（４０１ｇ、２．３２ｍｏｌ）を加えた。次いで、このフラスコをＮ２でパージした。その反応フラスコに、撹拌しながら、その反応フラスコに、１−メチルピペラジン（９７７ｇ、１．０８Ｌ、９．７５ｍｏｌ）および１００％エタノール（６５０ｍＬ）を加えた。このフラスコを、再度、Ｎ２でパージし、その反応物をＮ２下で維持した。このフラスコを、加熱マントルにて、９７℃（＋／−５℃）の内部温度まで加熱し、その温度で、ＨＰＬＣで判定したとき反応が完結するまで（典型的には、約４０時間）、維持した。この反応が完結した後、加熱を中止し、その反応物を、撹拌しながら、約８０℃の内部温度まで冷却し、この内部温度を８２℃（＋／−３℃）で維持しつつ、その混合物に、滴下漏斗を経由して、１時間にわたって、水（３．１５Ｌ）を加えた。水の添加が完了した後、加熱を中断し、その反応混合物を、４時間以下にわたって、２０〜２５℃の内部温度まで冷却した。次いで、この反応物を、２０℃〜３０℃の温度で、さらに１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを、水（１×１Ｌ）、５０％エタノール（１×１Ｌ）および９５％エタノール（１×１Ｌ）で洗浄した。その黄金色固形物生成物を乾燥パンに入れ、そして真空オーブン中で、真空下にて、約５０℃で、５４６ｇ（収率９９％）の一定重量になるまで乾燥した。
（Ｂ．［６−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの合成）
（手順Ａ）
５０００ｍＬの四ッ口フラスコに、攪拌機、温度計、冷却器、および気体入口／出口を取り付けた。装備したフラスコに、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン２６５．７ｇ（１．１２ｍｏｌ、１．０当量）および２００プルーフＥｔＯＨ（２１２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ ｗ／ｗ）２０．０ｇを加えた。その混合物にＨ２を泡立たせつつ、その反応物を、４０〜５０℃（内部温度）で、激しく撹拌した。この反応を、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンに消失について、１時間ごとに、ＨＰＬＣでモニターした。典型的な反応時間は、６時間であった。
この反応物から全ての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが消失した後、その溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、固形物として、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩４４０．０ｇ（２．２５ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、反応が完結するまで、４０〜５０℃（内部温度）で撹拌した。この反応は、ジアミノ化合物の消失をＨＰＬＣで追跡することにより、モニターした。典型的な反応時間は、１〜２時間であった。この反応が完結した後、それを室温まで冷却し、そしてセライト濾過材のパッドで濾過した。こりセライト濾過材を無水ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を減圧下にて濃縮して、濃い褐色／橙色油状物を得た。得られた油状物を０．３７％ＨＣｌ溶液８５０ｍＬに吸収させた。次いで、固形ＮａＯＨ（２５ｇ）を一度に加えると、沈殿物が形成された。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。その固形物をＨ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃で、真空オーブン中にて乾燥して、淡黄色粉末として、２５１．７ｇ（７４．１％）の［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。
（手順Ｂ）
５０００ｍＬのジャケット付き四ッ口フラスコに、機械攪拌機、冷却器、温度計、気体入口およびオイルバブラーを取り付けた。装備したフラスコに、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン３００ｇ（１．２７ｍｏｌ）および２００プルーフＥｔＯＨ（２４００ｍＬ）を充填した（この反応は、９５％エタノールと共に行い得、そのように行ったが、この反応には、２００プルーフエタノールを使用する必要はない）。得られた溶液を撹拌し、そして１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、この反応フラスコに、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ ｗ／ｗ）２２．７ｇを加えた。その反応容器を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。Ｎ２でパージした後、そのフラスコにゆっくりではあるが一定流速のＨ２で維持することにより、この反応容器をＨ２でパージした。ＨＰＬＣで判定したときに５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが完全に消費されるまで、その混合物にＨ２を泡立たせつつ、この反応物を４５〜５５℃（内部温度）で撹拌した。典型的な反応時間は、６時間であった。
この反応物から全ての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが消失した後、その溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。このジアミン中間体は、空気に敏感であり、空気に晒さないように注意した。その反応混合物に、約３０分間にわたって、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩５００ｇ（２．５６ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、ＨＰＬＣで判定したときにこのジアミンが完全に消費されるまで、Ｎ２下にて、４５〜５５℃（内部温度）で撹拌した。典型的な反応時間は、約２時間であった。この反応が完結した後、その反応物を、温めつつ、セライトのパッドで濾過した。次いで、この反応フラスコおよびセライを２００プルーフＥｔＯＨ（３×２８５ｍＬ）で洗浄した。５０００ｍＬフラスコにて濾液を合わせ、そして真空下にてエタノール約３３００ｍＬを除去して、橙色油状物を得た。得られた油状物に、水（５３０ｍＬ）に次いで１Ｍ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌した。そのｐＨを９と１０の間にしつつ、内部温度を約２５〜３０℃で維持して、約２０分間にわたって３０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えつつ、得られた溶液を激しく撹拌した。内部温度を約２０〜２５℃で維持しつつ、得られた懸濁液を約４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。集めた固形物を、真空オーブン中で、真空下にて、５０℃で、一定重量になるまで乾燥して、淡黄色粉末として、３４５．９ｇ（９０．１％）の［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。代替ワークアップ手順では、濾液を合わせ、そしてエタノールを、真空下にて、少なくとも約９０％除去されるまで、除去した。次いで、得られた油状物に水を加え、その溶液を約０℃まで冷却した。次いで、急速に撹拌しつつ、２０％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えて、ｐＨを９．２までにした（ｐＨメーターを使った読み取り値）。次いで、得られた混合物を濾過し、そして上記のようにして乾燥した。代替ワークアップ手順により、９７％程度の収率で、淡黄褐色から淡黄色の生成物が得られた。
（［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの含水量を減らす方法）
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１２０．７グラム）（これは、予めワークアップし、そして約８〜９％Ｈ２Ｏの含水量まで乾燥した）を２０００ｍＬ丸底フラスコに入れ、そして無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解した。全ての溶媒が除去されるまで、加熱しつつ、ロータリーエバポレーターを使用して、その琥珀色溶液を濃縮して、濃厚油状物を得た。この手順をさらに２回繰り返した。そのように得た濃厚油状物をフラスコに放置し、そして真空オーブンに入れて、５０℃で、一晩加熱した。カール・フィルシャー分析の結果から、５．２５％の含水量が明らかとなった。この方法で得られた含水量の低下により、以下の実施例の手順における収率が上昇した。この乾燥プロセスでは、エタノールに代えて、他の溶媒（例えば、トルエンおよびＴＨＦ）が使用され得る。
（Ｃ．４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（手順Ａ）
５０００ｍＬフラスコ（これは、冷却器、機械攪拌機、温度プローブを取り付け、そしてアルゴンでパージした）にて、［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｇ、８２０ｍｍｏｌ）（これは、上記のようにして、エタノールで乾燥した）をＴＨＦ（３８００ｍＬ）に溶解した。その溶液に、２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（９５．３ｇ、７００ｍｍｏｌ）を加え、そして内部温度を４０℃まで上げた。全ての固形物が溶解して溶液の温度が４０℃に達したとき、５分間にわたって、固形ＫＨＭＤＳ（３７６．２ｇ、１８９０ｍｍｏｌ）を加えた。このカリウムベースの添加が完了したとき、不均一な黄色溶液が得られ、その内部温度が６２℃まで上昇した。６０分後、この内部温度は、４０℃まで低下し、その反応は、ＨＰＬＣにより、完結したと判定した（出発物質または非環化中間体は、存在していなかった）。次いで、それをＨ２Ｏ（６０００ｍＬ）に注いで得られた混合物を室温に達するまで撹拌することにより、その濃厚な反応混合物をクエンチした。次いで、この混合物を濾過し、そして濾過パッドを水（１０００ｍＬ ２×）で洗浄した。山吹色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、１５５．３ｇ（４７．９％）の所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
（手順Ｂ）
５０００ｍＬのジャケット付き四ッ口フラスコに、蒸留装置、温度プローブ、Ｎ２ガス入口、滴下漏斗および機械攪拌機を備え付けた。その反応器に［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１７３．０ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を充填し、そして１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次いで、撹拌しながら、そのフラスコに、乾燥ＴＨＦ（２６００ｍＬ）を充填した。全ての固形物が溶解した後、必要なら加熱を使用して、蒸留（真空または大気圧（高温にすれば、水の除去を促進する））により、溶媒を除去した。溶媒１０００ｍＬを除去した後、蒸留を停止し、その反応物をＮ２でパージした。次いで、この反応容器に乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を加え、全ての固形物が溶解した後、もう１０００ｍＬの溶媒が除去されるまで、蒸留（真空または大気圧）を再度行った。乾燥ＴＨＦを加えて溶媒を除去するというこのプロセスを少なくとも４回繰り返し（４回目の蒸留では、最初の３回の蒸留のようにちょうど４０％ではなく、溶媒の６０％を除去する）、その後、カール・フィッシャー分析のために、試料１ｍＬを除去して、含水量を決定した。もし、この分析により、この試料が０．２０％未満の水を含有していることが明らかとなったなら、次の段落で記述するように反応を継続した。しかしながら、もし、この分析により、０．２０％より高い水が明らかとなったなら、０．２０％未満の含水量に達するまで、上記乾燥プロセスを継続した。
先の段落で記述した手順を使用して約０．２０％以下の含水量に達した後、この蒸留装置を還流冷却器に取り替え、その反応物に２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（６６．２ｇ、４７０ｍｍｏｌ）（いくつかの手順では、０．９５当量を使用する）を充填した。次いで、この反応物を、３８〜４２℃の内部温度まで加熱した。この内部温度が３８〜４２℃に達したとき、添加漏斗を経由して、５分間にわたって、この反応物にＫＨＭＤＳ溶液（１３１３ｇ、１．３２ｍｏｌ、ＴＨＦ中で２０％ＫＨＭＤＳ）を加え、この添加中にて、その内部温度を約３８〜５０℃で維持した。このカリウムベースの添加が完了したとき、その反応物を３．５〜４．５時間撹拌し（いくつかの例では、それを３０〜６０分間撹拌し、この反応は、その時間内に完了し得る）、その間、その内部温度を３８〜４２℃で維持した。次いで、この反応物の試料を除去し、そしてＨＰＬＣで分析した。もし、この反応が完結していたなら、５分間にわたって、そのフラスコに追加ＫＨＭＤＳ溶液を加え、この反応物を、３８〜４２℃で、４５〜６０分間撹拌した（加えたＫＨＭＤＳ溶液の量は、以下のように決定した：もし、ＩＰＣ比が＜３．５０なら、１２５ｍＬを加えた；もし、１０．０≧ＩＰＣ比≧３．５０なら、５６ｍＬを加えた；もし、２０．０≧ＩＰＣ比≧１０なら、３０ｍＬを加えた。このＩＰＣ比は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン）に対応する面積を非環化中間体に対応する面積で割った値に等しい）。一旦、この反応が完結したなら（ＩＰＣ比＞２０）、この反応器を２５〜３０℃の内部温度まで冷却し、１５分間にわたって、その反応器に水（３５０ｍＬ）を充填し、その間、この内部温度を２５〜３５℃で維持した（１つの代案では、この反応を４０℃で行い、そして５分以内に水を加える。さらに迅速にクエンチすると、長時間にわたって形成される不純物の量が少なくなる）。次いで、この還流冷却器を蒸留装置に取り替え、必要なら加熱を使用して、蒸留（真空または大気圧）により、溶媒を除去した。溶媒１５００ｍＬを除去した後、蒸留を停止し、その反応物をＮ２でパージした。次いで、この反応フラスコに水（１６６０ｍＬ）を加え、この間、その内部温度を２０〜３０℃で維持した。次いで、その反応混合物を、２０〜３０℃で、３０分間撹拌した後、それを、５〜１０℃の内部温度まで冷却し、次いで、１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを水（３×６５０ｍＬ）で洗浄した。そのように形成された固形物を、真空オーブン中で、真空下にて、５０℃で、一定重量まで乾燥して、黄色粉末として、１０３．９ｇ（収率４２．６％）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
（手順Ｃ）
１２Ｌ四ッ口フラスコ（これは、加熱マントルに設置し、そして冷却器、機械攪拌機、気体入口および温度プローブを取り付けた）に、［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（６０８ｇ、２．０１ｍｏｌ）（乾燥した）および２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（２７４ｇ、２．０１ｍｏｌ）を充填した。その反応容器をＮ２でパージし、撹拌しながら、その反応混合物にトルエン（７．７Ｌ）を充填した。この反応容器をＮ２で再度パージし、そしてＮ２下にて維持した。６３℃（＋／−３℃）の温度に達するまで、この混合物の内部温度を上げた。この混合物の内部温度を６３℃（＋／−３℃）で維持し、その間、このフラスコから、減圧下（３８０＋／−１０ｔｏｒｒ、蒸留ヘッドｔ＝４０℃（＋／−１０℃）にて、約２．６Ｌのトルエンを蒸留した（カール・フィッシャー分析を使用して、この混合物内の含水量を調べた。もし、この含水量が０．０３％より高いなら、別の２．６Ｌのトルエンを加え、そして蒸留を繰り返した。０．０３％未満の含水量に達するまで、このプロセスを繰り返した）。０．０３％未満の含水量に達した後、加熱を停止し、その反応物を、Ｎ２下にて、１７〜１９℃の内部温度まで冷却した。次いで、この反応物の内部温度を２０℃未満で保つ速度で、Ｎ２下にて、その反応物に、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で２０％；３．３９ｋｇ、６．０４ｍｏｌｅｓのカリウムｔ−ブトキシド）を加えた。このカリウムｔ−ブトキシドの添加が完了した後、その反応物を、２０℃未満の内部温度で、３０分間撹拌した。次いで、その温度を２５℃まで上げ、この反応物を少なくとも１時間撹拌した。次いで、この温度を３０℃まで上げ、その反応物を少なくとも３０分間撹拌した。次いで、ＨＰＬＣを使用して出発物質の消費について調べて（典型的には、２〜３時間で、両方の出発物質が消費された（面積％ＨＰＬＣにより、０．５％未満））、この反応の完結をモニターした。もし、この反応が２時間後に完結していなかったなら、別の０．０５当量のカリウムｔ−ブトキシドを一度に加え、ＨＰＬＣにより反応が完結したことが明らかとなるまで、このプロセスを完結させた。この反応が完結した後、撹拌した反応混合物に、水６５０ｍＬを加えた。次いで、その反応物を５０℃の内部温度まで温め、そして減圧下にて、この反応混合物からＴＨＦを留去した（約３Ｌの容量）。次いで、滴下漏斗を使用して、この反応混合物に水（２．６Ｌ）を加えた。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして少なくとも１時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、その濾過ケーキを、水（１．２Ｌ）、７０％エタノール（１．２Ｌ）および９５％エタノール（１．２Ｌ）で洗浄した。その山吹色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一定重量が得られるまで乾燥して、６７４ｇ（８５．４％）の所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの精製）
３０００ｍＬの四ッ口フラスコ（これには、冷却器、温度プローブ、Ｎ２気体入口および機械攪拌機を備え付けた）を加熱マントルに入れた。次いで、このフラスコに４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０１．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を充填し、その黄色固形物を９５％エタノール（１０００ｍＬ）に懸濁し、そして撹拌した。いくつの場合にて、８：１の溶媒比を使用する。次いで、その懸濁液を、撹拌しながら、約１時間にわたって、穏やかな還流（約７６℃の温度）まで加熱した。次いで、その反応物を、還流しつつ、４５〜７５分間撹拌した。この時点で、このフラスコから加熱を除き、この懸濁液を２５〜３０℃の温度まで冷却した。次いで、この懸濁液を濾過し、そして濾過パッドを水（２×５００ｍＬ）で洗浄した、次いで、その黄色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一定重量が得られるまで（典型的には、１６時間）乾燥して、黄色粉末とちして、９７．２ｇ（９６．２％）の精製した生成物を得た。
（Ｄ．４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の調製）
３０００ｍＬのジャケット付き四ッ口フラスコに、冷却器、温度プローブ、ａ Ｎ２気体入口および機械攪拌機を取り付けた。その反応容器を、少なくとも１５分間にわたって、Ｎ２でパージし、次いで、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４８４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を充填した。Ｄ，Ｌ−乳酸（２４３．３ｇ、１．７２ｍｏｌのモノマー−次の段落を参照のこと）、水（３３９ｍＬ）およびエタノール（１２１１ｍＬ）を調製し、次いで、この反応フラスコに充填した。中程度の速度で撹拌を開始し、その反応物を、６８〜７２℃の内部温度まで加熱した。この反応物の内部温度を、６８〜７２℃で、１５〜４５分間維持し、次いで、加熱を停止した。得られた混合物を１０〜２０ミクロンのフリットで濾過して、その濾液を１２Ｌフラスコで集めたが、この１２Ｌフラスコには、内部温度プローブ、還流冷却器、滴下漏斗、気体入口および出口、およびオーバーヘッド攪拌機を備え付けた。次いで、その濾液を中程度の速度で撹拌し、そして還流状態まで加熱した（約７８℃の内部温度）。穏やかな還流を維持しつつ、このフラスコに、約２０分間にわたって、エタノール（３，５９６ｍＬ）を充填した。次いで、この反応フラスコを、１５〜２５分間以内に、約６４〜７０℃の範囲の内部温度まで冷却し、この温度を約３０分間維持した。その反応器を結晶について調べた。結晶が存在していないなら、このフラスコに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の結晶（４８４ｍｇ、０．１ｍｏｌｅ％）を加え、その反応物を、６４〜７０℃で、３０分間撹拌した後、再度、このフラスコを、結晶について調べた。一旦、結晶が存在していたなら、撹拌を低速にし、その反応物を、６４〜７０℃で、さらに９０分間撹拌した。次いで、この反応物を、約２時間にわたって、約０℃まで冷却し、そして得られた混合物を２５〜５０ミクロンのフリットフィルターで濾過した。この反応器をエタノール（４８４ｍＬ）で洗浄し、そして内部温度が約０℃になるまで洗浄した。この冷エタノールを使用して濾過ケーキを洗浄し、この手順を２回繰り返した。集めた固形物を、５０℃で、真空下にて、真空オーブン中で、一定重量まで乾燥して、５１０．７ｇ（８５．７％）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの結晶性黄色乳酸塩を得た。典型的には、この濾過プロセス中にて、ラバーダムまたは不活性条件を使用した。乾燥した固形物は、あまり吸湿性に見えなかったが、湿潤濾過ケーキは、水を取り入れて粘着性になった。この湿潤濾過ケーキを大気に長時間晒さないように注意した。
市販の乳酸は、一般に、約８〜１２％ｗ／ｗの水を含有し、そして単量体状乳酸に加えて、ダイマーおよびトリマーを含有する。乳酸ダイマーとモノマーとのモル比は、一般に、約１．０：４．７である。先の段落のプロセスでは、その反応混合物からモノ乳酸塩が優先的に沈殿するので、商業等級の乳酸が使用され得る。
（アッセイ手順）
（セリン／スレオニンキナーゼ）
種々のタンパク質のセリン／スレオニンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰおよび適切なペプチドまたはタンパク質（リン酸化のためのセリンアミノ酸残基またはスレオニンアミノ酸残基を含む）を準備し、そしてリン酸部分のセリン残基またはスレオニン残基への移動をアッセイすることにより測定した。ＧＳＫ−３酵素、ＲＳＫ−２酵素、ＰＡＲ−１酵素、ＮＥＫ−２酵素、およびＣＨＫ１酵素のキナーゼドメインを含む組換えタンパク質を、バキュロウイルス発現系（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＳｆ９昆虫細胞中で発現させ、そして（Ｇｌｕ−エピトープタグ付構築物に関しては）Ｇｌｕ抗体相互作用を介してか、または（Ｈｉｓ６（配列番号１）タグ付構築物に関しては）金属イオンクロマトグラフィーによって精製した。Ｃｄｃ２（ＧＳＴ融合構築物）およびサイクリンＢを、バキュロウイルス発現系を使用して、Ｓｆ９昆虫細胞中に共発現させた。組換え型の活性なＣｄｋ２／サイクリンＡは市販されており、そしてＵｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙより購入した。上記アッセイにおいて使用した、精製Ｃｄｃ２酵素は市販されており、そしてそれはＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏ Ｌａｂｓより購入され得る。各々のアッセイに関して、試験化合物をＤＭＳＯ中にに系列希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋５ｎＭ〜１０ｎＭ ３３Ｐγ標識ＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を、１５０μＬの最終容量が得られるように加えた。反応物を３時間〜４時間室温でインキュベートし、次いで、１００μＬの停止反応緩衝液を収容した、ストレプトアビジンコーティングされた白色マイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）へ移すことによって、反応物を停止させた。上記停止反応緩衝液は、５０ｍＭの非標識ＡＴＰおよび３０ｍＭのＥＤＴＡからなる。１時間のインキュベーションの後、ストレプトアビジンプレートをＰＢＳで洗浄し、そして２００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０シンチレーション液をウェル毎に添加した。このプレートを密封し、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して計数した。５０％阻害（ＩＣ５０）についての各々の化合物の濃度を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用した非線形回帰を利用して計算した。
反応緩衝液は、３０ｍＭ トリス−ＨＣｌ２（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ β−グリセリンリン酸、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５μＭ ペプチド基質、および１μＭ 非標識ＡＴＰを含む。ＧＳＫ−３酵素を２７ｎＭで使用し、ＣＨＫ１酵素を５ｎＭで使用し、Ｃｄｃ２酵素を１ｎＭで使用し、Ｃｄｋ２酵素を５ｎＭで使用し、およびＲｓｋ２酵素を０．０４４ユニット／ｍＬで使用した。ＧＳＫ−３アッセイに関して、ビオチン−ＣＲＥＢペプチド（ビオチン−ＳＧＳＧＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲ−ＮＨ２（配列番号４））を使用した。ＣＨＫ１アッセイに関して、ビオチン−Ｃｄｃ２５ｃペプチド（ビオチン−［ＡＨＸ］ＳＧＳＧＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ［ＣＯＮＨ２］（配列番号５））を使用した。Ｃｄｃ２アッセイおよびＣｄｋ２アッセイに関して、ビオチン−ヒストンＨ１ペプチド（［ｌｃビオチン］ＧＧＧＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ［ＣＯＮＨ２］（配列番号６））を使用した。Ｒｓｋ２アッセイにおいては、ビオチン−ｐ７０ペプチド、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、２．７μＭ ＰＫＣインヒビターペプチド、および２．７μＭ ＰＫＡインヒビターペプチドを使用した。
（チロシンキナーゼ）
多くのタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰおよび適切なペプチドまたは適切なタンパク質（リン酸化のためのチロシンアミノ酸残基を含む）を準備し、そしてリン酸部分のチロシン残基への移動をアッセイすることにより測定した。ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）レセプター、ＶＥＧＦＲ２レセプター、ＶＧＥＦＲ３レセプター、Ｔｉｅ−２レセプター、ＰＤＧＦＲαレセプター、ＰＤＧＦＲβレセプター、およびＦＧＦＲ１レセプターの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質を、バキュロウイルス発現系（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＳｆ９昆虫細胞中で発現させ、そして（Ｇｌｕ−エピトープタグ化構築物に関しては）Ｇｌｕ抗体相互作用を介してか、または（Ｈｉｓ６（配列番号１）タグ化構築物に関しては）金属イオンクロマトグラフィーによって精製し得る。各々のアッセイに関して、試験化合物をＤＭＳＯ中にに系列希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋ＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を、５０μＬ〜１００μＬの最終容量が得られるように加え、反応物を１時間〜３時間にわたって室温でインキュベートし、次いで２５μＬ〜５０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）の添加によって反応物を停止させた。この停止させた反応混合物（７５μＬ）を、ストレプトアビジンコートされたマイクロタイタープレート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｎ）へ移し、そして１時間インキュベートした。リン酸化ペプチド生成物を、ユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６を使用し、抗体希釈のためにＤＥＬＦＡアッセイ緩衝液に１ｍＭ ＭｇＣｌ２を補充した改良を行って、ＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光システム（ＷａｌｌａｃまたはＰＥ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。時間分解蛍光を、Ｗａｌｌａｃ １２３２ ＤＥＬＦＩＡ蛍光計上でか、またはＰＥ Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩマルチシグナル読み取り装置上で、読み取った。５０％阻害（ＩＣ５０）についての各々の化合物の濃度を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用した非線形回帰を利用して計算した。
ＦＬＴ−１キナーゼ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ３キナーゼ、ＦＧＦＧＲ３キナーゼ、Ｔｉｅ−２キナーゼ、およびＦＧＦＲ１キナーゼを、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．０）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２μＭ ＡＴＰ、および０．２０μＭ〜０．５０μＭの各々のキナーゼに対応するビオチン化ペプチド基質中でアッセイした。ＦＬＴ−１キナーゼ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ３キナーゼ、Ｔｉｅ−２キナーゼ、およびＦＧＦＲ１キナーゼを、それぞれ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬ、または０．１μｇ／ｍＬで添加した。ＰＤＧＦＲキナーゼアッセイに関して、ＡＴＰ濃度およびペプチド基質濃度を、１．４μＭ ＡＴＰおよび０．２５μＭ ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２）ペプチド基質に変更することを除いて、上記と同じ緩衝液条件で１２０μｇ／ｍＬの酵素を使用した。上記の化合物各々は、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ１に関して、１０μＭ未満でＩＣ５０値を示した。
組換えかつ活性チロシンキナーゼのＦｙｎおよびＬｃｋは、市販されており、それらをＵｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙより購入した。各々のアッセイに関して、試験化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋１０ｎＭ ３３Ｐγ標識ＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を、１５０μＬの最終容量が得られるように加えた。反応物を３時間〜４時間にわたり室温でインキュベートし、そして次いで、１００μＬの停止反応緩衝液（１００ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０μＭ非標識ＡＴＰ）を収容した、ストレプトアビジンコーティングされた白色マイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）へ移すことによって、停止させた。１時間のインキュベーションの後、ストレプトアビジンプレートをＰＢＳで洗浄し、そして２００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０シンチレーション液をウェル毎に添加した。このプレートを密封し、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して計数した。５０％阻害（ＩＣ５０）についての各々の化合物の濃度を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用した非線形回帰を利用して計算した。
Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、およびｃ−ＡＢＬのためのキナーゼ反応緩衝液は、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ ＭｎＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ β−グリセリンリン酸、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５μＭの適切なペプチド基質（ビオチン化Ｓｒｃペプチド基質：ＦｙｎおよびＬｃｋ用、ビオチン−ＧＧＧＧＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ−ＮＨ２（配列番号３））、１μＭ非標識ＡＴＰ、および１ｎＭキナーゼを含む。
ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ−３のキナーゼ活性を、ＡＴＰ、およびリン酸化のためのチロシンアミノ酸残基を含むペプチドまたはタンパク質を準備し、そしてリン酸部分のチロシン残基への移動をアッセイすることにより測定した。ｃ−ＫｉｔレセプターおよびＦＬＴ−３レセプターの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質を購入した（Ｐｒｏｑｕｉｎａｓｅ）。試験に関し、例示的な化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）を、ＤＭＳＯ中に希釈し、次いでキナーゼ反応緩衝液（以下に記載されるもの＋ＡＴＰ）と混合した。上記キナーゼタンパク質（ｃ−ＫｉｔまたはＦＬＴ−３）および上記ビオチン化ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２））を、１００μＬの最終容量が得られるように加えた。これらの反応物を、２時間室温でインキュベートし、次いで５０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）の添加によって停止させた。この停止させた反応混合物（７５μＬ）を、ストレプトアビジンコーティングされたマイクロタイタープレート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）へ移し、そして１時間インキュベートした。リン酸化されたペプチド生成物を、ユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）を使用し、抗体希釈のためにＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液に１ｍＭ ＭｇＣｌ２を補充した改良を行って、ＤＥＬＰＨＩＡ時間分解蛍光システム（ＷａｌｌａｃまたはＰＥ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。時間分解蛍光値を、Ｗａｌｌａｃ １２３２ ＤＥＬＦＩＡ蛍光計上でか、またはＰＥ Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩマルチシグナル読み取り装置上で、決定した。５０％阻害（ＩＣ５０）についての各々の化合物の濃度を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用した非線形回帰を利用して計算した。
ＦＬＴ−３キナーゼおよびｃ−Ｋｉｔキナーゼを、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、８μＭ ＡＴＰならびに１μＭの対応するビオチン化ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２））中でアッセイした。ＦＬＴ−３キナーゼおよびｃ−Ｋｉｔキナーゼの濃度は、２ｎＭでアッセイした。
本実施例において生成される化合物の各々を、上記の手順を使用して合成およびアッセイされる。ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２、ＧＳＫ−３、ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＰＤＧＦＲα、およびＰＤＧＦＲβに関して、大部分の例示的な化合物が、１０μＭ未満でＩＣ５０値を示した。さらに、例示的な化合物の多くがｎＭ範囲でＩＣ５０値を示し、そしてＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ＦＬＴ−３、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２、ＧＳＫ−３、ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ＰＤＧＦＲα、およびＰＤＧＦＲβに関して、１μＭ未満でＩＣ５０値を有するものは、強力な活性を示した。ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＬＴ−３、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２、ＧＳＫ−３、ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ＰＤＧＦＲα、およびＰＤＧＦＲβに関して、他の例もまた、このような活性を示すか、または、このような活性を示すことが明示されるであろう。上記例示的な化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２に関して阻害活性を示す。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物、上記化合物の互変異性体、上記化合物の薬学的に受容可能な塩、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩、上記化合物のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、上記互変異性体の鏡像異性体もしくはジアステレオマー、上記化合物の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体もしくはジアステレオマー、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体もしくはジアステレオマー、または上記化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは塩の混合物を提供し、ここで、上記化合物は、実施例５１〜実施例９０の表題化化合物、実施例９３〜実施例１００の表題化化合物、実施例１０２の表題化化合物、実施例１０４の表題化化合物、実施例１０５の表題化化合物、および実施例３３９〜実施例１４５７の表題化化合物からなる群より選択される。このような実施形態は、特定の化合物、塩、鏡像異性体、および表題化合物の混合物に関し、そしてそれらは、このような化合物を作製するために使用されるための手順（例えば、実施例５１〜実施例９０、実施例９３〜実施例１００、実施例１０２、実施例１０４、および実施例１０５において記載される手順）に限定されない。いくつかのこのような実施形態において、本発明は、化合物、上記化合物の互変異性体、上記化合物の薬学的に受容可能な塩、または上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、上記化合物は、実施例５１〜実施例９０、実施例９３〜実施例１００、実施例１０２、実施例１０４、実施例１０５、および実施例３３９〜実施例１４５７からなる群より選択される。いくつかのこのような実施形態において、上記化合物は、表３、表４、および表５において命名された化合物より選択される。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表３において命名された化合物より選択される。他の実施形態において、上記化合物は、表４において命名された化合物より選択される。他の実施形態において、上記化合物は、表５において命名された化合物より選択される。本発明はさらに、本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害するための、薬物または薬学的処方物の製造におけるこのような化合物の使用；本明細書中に記載される任意のセリン／スレオニンキナーゼまたは任意のチロシンキナーゼにより媒介される生物学的状態を処置するための薬物または薬学的処方物の製造におけるこのような化合物の使用、を提供する。本発明はさらに、これらの化合物を利用した、本明細書中に記載される任意のセリン／スレオニンキナーゼまたは任意のチロシンキナーゼを阻害するための方法、およびこれらの化合物を利用した、本明細書中に記載される任意のセリン／スレオニンキナーゼまたは任意のチロシンキナーゼにより媒介される生物学的状態を処理する方法、を提供する
一実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ−４）を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ１を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＮＥＫ−２を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβを阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−３を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−３リン酸化またはＳｔａｔ５リン酸化を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ｃ−Ｋｉｔを阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ｃ−ＡＢＬを阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ｐ６０ｓｒｃを阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＥｒＢ２を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、Ｃｄｋ２を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、Ｃｄｋ４を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＭＥＫ１を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＮＥＫ−２を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＣＨＫ２を阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、ＣＫ１εを阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
一実施形態において、本発明は、Ｒａｆを阻害する方法を提供する。この方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の任意の実施形態の、有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
上で述べたように、これら例示的化合物は、１つ以上の重要なアッセイにおいて活性を示したか、またはそのような活性を示すことを見出される。この理由のため、これら例示的化合物の各々は、個々に好ましくそして群として好ましいの両方である。本発明の１つ、２つ、またはそれ以上の化合物を、薬学的処方物、医薬中に組み合わせて使用され得、そして被験体を処置する方法において使用し得る。さらに、例示的化合物のＲ１〜Ｒ１０基の各々は、個々に、そして群のメンバーとして好ましい。
（新脈管形成および腫瘍細胞増殖に関与した成長因子チロシンキナーゼレセプターの低分子インヒビター）
（キナーゼの阻害）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、経口的にバイオアベイラブルなベンゾイミダゾールキノリノンであり、これは、内皮細胞増殖と腫瘍細胞増殖との両方を駆動するレセプター形チロシンキナーゼの強力な阻害を示す。９つのチロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲβ、ｃ−Ｋｉｔ、ｐ６０ｓｒｃ、およびＦＬＴ−３）に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの阻害効果を、上に記載されたアッセイ手順を使用して決定した。これらのチロシンキナーゼについてのＩＣ５０が、３０ｎＭ未満であると見出した。この化合物はまた、ｆｙｎ、ｐ５６ｌｃｋ、ｃ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＰＡＲ−１、ＭＥＫ、およびＲＳＫ２に対して１μＭ未満のＩＣ５０を示す。４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＥＧＦＲファミリーキナーゼもインスリンレセプターキナーゼもこれらの濃度（ＩＣ５０＞２μＭ）では有意に阻害しない。ＭＶ４−１１細胞（腫瘍細胞株）における、ＦＬＴ−３のリン酸化に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの阻害効果を、以下に記載する。
（細胞株における抗増殖効果）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６６）の抗増殖活性を、２７種の異なる癌細胞株および初代細胞株において評価し、そしてこの２７細胞株中２６細胞株において１０μＭ未満のＥＣ５０値を示した。上記例示的化合物の抗増殖活性を、ＭＴＳテトラゾリウム化合物（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから利用可能）を添加することによって試験した。この化合物を、代謝活性な細胞によって可溶性発色性ホルマザン生成物へ生物体内で還元し（ｂｉｏｒｅｄｕｃｅ）、この生成物を、分光光度計を用いて４９０ｎｍでの吸収を測定することによって記録した。上記細胞株の各々における例示的化合物についてＥＣ５０値を決定するために、適切な数の細胞を、最適なシグナル（表６を参照のこと）を得るために決定し、そして９６ウェルプレートの中の１００μＬの増殖培地中に入れた。ＤＭＳＯストック溶液中の系列希釈した例示的化合物を、代表的に１００μＬ増殖培地中２０μＭの出発濃度にて、プレートに添加し、そして７２時間３７℃、および５％ＣＯ２にてインキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は、各細胞株について０．５％以下であった（表６を参照のこと）。例示的化合物のＥＣ５０値を決定するために使用した細胞株を、表６中に一覧にし、そして、他に述べられていない限り、その細胞は、ヒト起源であった。ＨＭＶＥＣ細胞株およびＴＦ−１細胞株について、ＥＣ５０値を、それぞれ、ＶＥＧＦ媒介性増殖の阻害およびＳＣＦ（幹細胞因子）媒介性増殖の阻害として決定した。７２時間のインキュベーション後、４０μＬのＭＴＳ溶液をウェルに添加し、そしてそのＯＤを、３〜５時間後、４９０ｎｍにて測定した。このＥＣ５０値を、非線形回帰を使用して計算した。上記例示的化合物は、ＥＣ５０値を例示的化合物について約１０μＭと計算したＵ８７ＭＧ細胞株を除いて、全ての試験した細胞株について、ＥＣ５０値＜１０μＭで抗増殖効果を有した。
（表６．例示的化合物の抗増殖活性を決定するために使用された細胞株および条件）
。
有意な抗増殖効果を、内皮細胞および亜集団の腫瘍細胞株において観察した。いくつかのヒト癌細胞株が、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの抗増殖効果に対して、試験された残りの細胞株よりも、少なくとも１０倍感受性であることを同定した。上記化合物は、ＨＭＶＥＣ（ヒト微小血管内皮細胞）において、２５ｎＭのＩＣ５０で、ＶＥＧＦ媒介性増殖を阻害し、そして上記化合物は、９ｎＭのＥＣ５０で、用量依存的様式においてＫＭ１２Ｌ４ａ（ヒト結腸癌細胞株）を阻害した。ＴＦ−１細胞のＳＣＦ（幹細胞因子）媒介性増殖を、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによって阻害し、これは、ｃ−Ｋｉｔ ＲＴＫ活性を調節したことを示した。上記化合物は、ＦＬＴ−３変異体およびＦＬＴ−３野生型細胞における抗増殖活性（ＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＴＤ変異体）に対して１３ｎＭのＥＣ５０、およびＲＳ４（ＦＬＴ−３野生型）に対して５１０ｎＭ）を示した。減少した腫瘍細胞増殖を、インビボでのＫｉ６７を用いた免疫組織化学染色によって記録した。したがって、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、一般的な「非特異的」細胞傷害性因子ではないが、多くの癌細胞株に対して強力な活性を有する。
（細胞ベースのアッセイにおいてのリン酸化の阻害）
潜在的な薬力学的終点を評価するために、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンでの処置後のマウスから収集した血漿および腫瘍を用いた研究を実行した。４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン処置後のＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍における標的の調節の分析は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβおよびＦＧＦＲ１のリン酸化を、時間依存的様式および用量依存的様式で阻害したことを示した。例えば、ＨＭＶＥＣ細胞は、約０．１μＭのＩＣ５０で、ＶＥＧＦ媒介性ＶＥＧＦＲ２リン酸化の阻害を示した。さらに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを用いた内皮細胞の処置は、ＶＥＧＦによって媒介されたＭＡＰＫリン酸化およびＡｋｔリン酸化を阻害した。
さらに、ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞において、ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）活性化（レセプターチロシンキナーゼの下流の標的）の時間依存性阻害および用量依存性阻害を、０．１〜０．５μＭの範囲のＩＣ５０で、観察した（ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞は、それらの表面上にＰＤＧＦＲβおよびＶＥＧＦＲ１／ＶＥＧＦＲ２を発現する）。レセプターリン酸化およびＥＲＫ活性化に対する、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの阻害効果を、処置後２４時間維持した。ＭＶ４−１１細胞におけるＥＲＫ１／ＥＲＫ２のリン酸化を、用量依存的様式で０．０１〜０．１μＭのＩＣ５０にて例示的化合物によって阻害した。
ＭＶ４−１１細胞を１時間処置した場合に、ＦＬＴ−３リン酸化およびＳｔａｔ５リン酸化を、０．１および０．５μＭの濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンにて阻害した。例示的化合物の用量応答研究は、０．１μＭにて、ＭＶ４−１１細胞におけるＳｔａｔ５リン酸化の完全な阻害を示した。例示的化合物を用いたＭＶ４−１１細胞におけるパルスウォッシュアウト実験（ｐｕｌｓｅ−ｗａｓｈｏｕｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）は、少なくとも４時間のＳｔａｔ５リン酸化の完全な阻害を示し、そして２４時間および４４時間において部分的な阻害を示した。ＲＳ４細胞におけるＦＬＴ−３リン酸化を０．１μＭ、１μＭおよび３μＭの濃度の例示的化合物にて阻害した。
有意な活性を、ＨＣＴ１１６ヒト結腸腫瘍モデルにおいてインビボで観察した。ＨＣＴ１１６腫瘍において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、用量依存的様式および時間依存的様式においてＥＲＫ（ＭＡＰＫ）のリン酸化を阻害し、そしてこの腫瘍の組織学的分析において有意な変化を観察した。
前臨床モデルにおけるこれらのＰＫ／ＰＤ評価は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、標的レセプターと下流シグナル伝達分子（ＥＲＫ（ＭＡＰＫ））との両方の用量依存的阻害および時間依存的阻害を示したことを示す。これらの研究は、臨床試行における４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの生物学的活性のモニタリングを補助するための潜在的な生物マーカーの同定を助ける。
（インビボ腫瘍モデル研究）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのインビボでの毎日の経口投与は、広範囲のヒト腫瘍モデルおよびマウス腫瘍モデルにおいて、有意な抗腫瘍活性をもたらした。前立線癌細胞株、結腸癌細胞株、卵巣癌細胞株および血液学的に由来する癌細胞株の確立した腫瘍異種移植片はすべて、ＥＤ５０が４〜６５ｍｇ／ｋｇ／日である範囲にわたり、用量依存的様式にて処置への応答を実証した。このインビボ活性は、増殖阻害から確実な疾患退行および腫瘍退行に及ぶ。例えば、上記化合物は、ｎｕ／ｎｕマウス中の皮下ＫＭ１２Ｌ４ａヒト結腸腫瘍異種移植片における退行および増殖阻害を誘導する。図１は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの種々の用量における長期にわたる腫瘍体積を示す。投与を、腫瘍異種移植片が１２５ｍｍ３に到達してから開始した。この結果は、３０ｍｇ／ｋｇ以上の４回の投与後の有意な腫瘍増殖阻害、ならびに、６０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇにおける腫瘍退行を示す。類似の結果を、より大きなＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍異種移植片を有する、９０〜１００％の動物において観察した。処置を、腫瘍異種移植片が５００ｍｍ３および１０００ｍｍ３に到達してから開始した。組織濃度研究は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、投与後２４時間における血漿中よりも６５〜３００倍までの高いレベルの腫瘍中に保持したことを示した。さらに、標的調節研究は、阻害を２４時間を越えて維持したことを示した。
実施例１６６はまた、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウス（腫瘍体積が３００ｍｍ３の場合に処置を開始した；図１１を参照のこと）中の皮下ＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＴＤ変異体）腫瘍モデルにおいて４ｍｇ／ｋｇ／日のＥＤ５０を表示した。３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、より大きなＭＶ４−１１腫瘍の増殖を阻害し（処置の開始時の腫瘍体積５００ｍｍ３について＞８６％；処置の開始時の腫瘍体積１０００ｍｍ３について＞８０％）、そしていくつかの完全な退行をもたらした（図１２を参照のこと）。退行が、投与中止後、安定的であることを見出した。再発したそれらの腫瘍において、二周目の３０ｍｇ／ｋｇ／日の例示的化合物がふたたび、部分的な退行をもたらし、化合物に対する後天的耐性のないことを示した。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンはまた、腫瘍転移研究において有効であることを証明し、この研究中で、４Ｔ１マウス乳房腫瘍細胞を、ＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下移植した。この腫瘍が１５０ｍｍ３に到達した場合に処置を開始し、そしてこのマウスに、１７日間毎日経口投与を与えた。ビヒクルに対する初代腫瘍増殖阻害および肝臓転移の総計の肉眼検査による計数が、細胞移植後の３０日目における研究の最終点であった。実施例１６６は、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上の全ての投与において初代腫瘍を８２％に阻害し、そして７５％を超えるまで肝臓転移を阻害した。
（新脈管形成効果）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、フィブリンゲル上の内皮細胞移動および管形成を含む、いくつかのインビトロ新脈管形成アッセイ（図９Ａおよび９Ｂを参照のこと）、ならびに、エキソビボでのラット大動脈輪（ａｏｒｔｉｃ ｒｉｎｇ）アッセイ（図１０を参照のこと）においてアッセイした。それは、コントロールと比較して、それぞれのアッセイの最終点に関して用量依存的阻害を示した。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、インビボマトリゲルモデルにおいて新脈管形成の用量依存的阻害を誘導する。ｂＦＧＦで補充されたマトリゲルを、マウスに皮下注入した。この化合物を、８日間このマウスへ経口投与した。このマトリゲルのプラグを除去し、そしてそこのヘモグロビン濃度を定量化した。図２に示されるように、新生血管形成の有意な阻害を観察し、ＥＤ５０は３ｍｇ／ｋｇ／日であった。さらに、全ての用量が、その動物によって８日間の研究において、十分寛容された。
（用量スケジュール効果）
投与スケジュール研究を、延長化した腫瘍半減期および長期の生物学的活性と抗腫瘍効力（有効性）との関係を評価するために実行した。有意な活性を、いくつかの断続的投与レジメンおよび周期投与レジメンを用いて観察した。例えば、断続的投与レジメンにおいて、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、皮下ＰＣ３ヒト前立線腫瘍異種移植片を有するＳＣＩＤマウスに投与した。処置を、腫瘍が１５０ｍｍ３の大きさに到達した場合に開始した。投与を、経口的に１００ｍｇ／ｋｇにて１日１回、１日２回、１日３回、および１日４回で実行した。有意でかつ類似の腫瘍阻害を、図３に示されるように全ての処置群において観察した。
周期投与レジメンにおいて、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、ＫＭ１２Ｌ４ａヒト結腸腫瘍異種移植片を有するｎｕ／ｎｕマウスに投与した。処置を、腫瘍が５００ｍｍ３に到達した場合に開始した。用量を、１〜５日目、１８〜２２日目、および２６〜３０日目に１００ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇにて投与した。ビヒクルと比較して、５０％以上の腫瘍退行を観察した。より多い用量において、腫瘍は退行を続け、その後、約１０日間安定した。別の投与研究において、例示的化合物の効果を、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスにおけるヒトＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＴＤ変異体）皮下腫瘍モデルにおいて調査した。３０ｍｇ／ｋｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの代替的投与スケジュール（隔日投与または７日間投与／７日間非投与）は、同様に強力であった（図１３を参照のこと）。
（組み合わせ治療の結果）
組み合わせ治療研究を、ＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍モデルにおいて、標準的な細胞傷害剤（イリノテカンおよび５−ＦＵ）を使用して行った。活性の有意な促進を観察し、図５に示されるように、最も劇的な効果は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの低量の非活動期の投与においてであった。イリノテカンと組み合わせた５０ｍｇ／ｋｇにおけるこの化合物の周期投与レジメンは、図６中に示されるように３件の完全な退行および７件の部分的退行を伴う、優れた結果を生じた。相乗効果そして相加効果より大きい効果をまた、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンと組み合わされたトラスツズマブを用いて、ｅｒｂＢ２過剰発現卵巣腫瘍モデル（ＳＫＯＶ３ｉｐ１）において、観察した（図７を参照のこと）。さらに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）と組み合わせた場合に、腫瘍応答および腫瘍退行を、Ａ４３１類表皮腫瘍モデルにおける各々１回の薬剤処置以上に有意に改善した（図８を参照のこと）。これらのデータは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、固形癌および血液学的癌に対して広く実施可能であり、そして効果的な治療である可能性を有することを示唆する。
（代謝研究および薬物速度論研究）
代謝研究および薬物速度論研究を、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンに対して実行した。この化合物は、ヒト肝臓ミクロソーム中で安定的であった。それは、各々について２５μＭを超えるＩＣ５０を有する、５つの共通のｃＤＮＡ由来ＣＹＰアイソザイム（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の阻害についての有意な潜在性を実証しなかった。さらに、この化合物は、１日一回の投与に適切な半減期を示す。したがって、この化合物は、好ましい代謝特性および薬物速度特性を示す。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンによるＣＳＦ−１媒介性増殖の阻害）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの抗増殖活性が、Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞（マウス骨髄芽細胞株）のＣＳＦ−１（コロニー刺激因子−１）媒介性増殖を阻害することを示し、ＥＣ５０は３００ｎＭであった。このアッセイを、９６ウェルプレート中の５０μＬアッセイ培地（６７．１ｎｇ／ｍｌ ＧＭ−ＣＳＦを有さない増殖培地：ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＢＳ＋０．０４４ｍＭ βメルカプトエタノール＋２ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔ＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中に、５０００細胞／ウェルを、プレートすることによって実行した。２０μＭにて開始する、ＤＭＳＯストック溶液中の系列希釈した４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを、ＣＳＦ−１を含む５０μＬのアッセイ培地中のプレートへ添加し、最終濃度の１０ｎｇ／ｍｌを作製し、次いで、７２時間３７℃および５％ＣＯ２にてインキュベートした。この最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％であった。インキュベーションの７２時間後、１００μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＰｒｏｍｅｇａナンバーＧ７５５Ｂ）を、そのプレートへ添加し、そして、振盪および１０分間のインキュベーション時間後、発光を測定した。そのＥＣ５０を、非線形回帰を使用して計算した。
ＣＳＦＲ１の自己リン酸化を、１μＭ未満の濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンによって阻害する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いたＭ−ＮＦＳ−６０細胞の処置、ならびに、インキュベーション時間の最後の５分間のＣＳＦ−１を用いたその細胞の処置は、抗ホスホチロシン抗体を用いたＣＳＦＲ１の免疫沈降およびウエスタンブロッティングによって検出されたレセプターチロシンのリン酸化の阻害をもたらした。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンによるＦＧＦＲ３の阻害）
多発性骨髄腫（ＭＭ）患者の亜集団（１５〜２０％）において独特に発生するｔ（４；１４）転座は、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（ＦＧＦＲ３）の異所性発現をもたらす。いくつかのＭＭ中のＦＧＦＲ３活性化変異のその後の獲得は、疾患の進行と関連し、そして実験モデルにおいて強く悪性化している。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは、１００ｎＭのＥＣ５０において、Ｋ６５０Ｅ変異に起因して構成的に活性化されたＦＧＦＲ３を発現する、ＯＰＭ−２細胞の増殖を阻害する。このアッセイを、９６ウェルプレート中の５０μＬアッセイ培地（ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ ＦＢＳ＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中に、８０００細胞／ウェルを、プレートすることによって実行した。２０μＭにて開始する、ＤＭＳＯストック用液中の系列希釈した４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを、５０μＬのアッセイ培地中のプレートへ添加し、次いで、７２時間３７℃および５％ＣＯ２にてインキュベートした。この最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％であった。インキュベーションの７２時間後、１００μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＰｒｏｍｅｇａナンバーＧ７５５Ｂ）を、そのプレートへ添加し、そして、振盪および１０分間のインキュベーション時間後、発光を読み取った。そのＥＣ５０を、非線形回帰を使用して計算した。ＷＴ ＦＧＦＲ３レセプターを発現するＨ９２９細胞株（ＩＭＤＭ＋１０％ ＦＢＳ＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）における、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンについてのＥＣ５０は、０．６３μＭであった。このＥＣ５０を、５０ｎｇ／ｍｌ ａＦＧＦ、１０μｇ／ｍｌヘパリンおよび１％ＦＢＳを含むアッセイ培地を使用して、上に記載したように決定した。そのＥＣ５０を、４時間ＭＴＳテトラゾリウム試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加後に決定した４９０ｎｍにおけるＯＤから非線形回帰を使用して計算した。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いたＯＰＭ−２細胞の処置の６日後に、有意なアポトーシスを、観察した（アネキシンＶ陽性細胞の検出のためにＧｕａｖａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのプロトコルおよび装置を使用して、＞６０％の細胞は、アネキシンＶ陽性であった）。
下流シグナル伝達成分ＥＲＫのリン酸化を、０．１μＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いたＯＰＭ−２細胞のインキュベーション後、完全に阻害した。ウエスタンブロッティングを、ＥＲＫリン酸化の阻害を示すために使用した。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンによるＣ−Ｍｅｔの阻害）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは、ｃ−ＭＥＴをＩＣ５０＞３μＭにて阻害した。ｃ−ＭＥＴのキナーゼ活性を、１μＭのビオチン化基質（ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ（配列番号８））の存在下で、ｃ−ＭＥＴ酵素（Ｕｐｓｔａｔｅナンバー１４−５２６）の最終濃度の２５μＭおよび１０ｎＭにてＡＴＰを提供することによって測定した。ストレプトアビジンプレートに結合した基質を、ユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６を用いて検出した。リン酸化ペプチド基質を、ＤＥＬＰＨＩＡ時間分解蛍光系（ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｙｓｔｅｍ）を用いて測定し、そしてそのＩＣ５０を、ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用し、非線形回帰を利用して計算した。Ｃ−ＭＥＴを、ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞において構成的に活性化した。このＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２０ｎＭのＥＣ５０）による増殖の阻害に関して最も感受性の高い細胞株の１つである。このことは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンが、変異されたｃ−ＭＥＴまたはｃ−ＭＥＴの下流シグナル伝達経路におけるキナーゼのいずれかを阻害することを示唆する。
（種々のＲＴＫに対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのインビトロ活性）
４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンならびにその互変異性体および塩）は、種々のキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）、ＦＧＦＲ１およびＰＤＧＦＲβ）の強力なインヒビターであり、ＩＣ５０が１０〜２７ｎＭの範囲にある。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが活性を示した種々のチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼの一覧についておよびアッセイ手順については、米国特許第６，６０５，６１７号、米国特許出願第１０／６４４，０５５号、および米国特許出願第１０／７０６，３２８号を参照のこと（これらの各々は、本明細書においてその全体が参考として、そして本明細書において完全に記載されるような目的のために、援用されている）。これらのＲＴＫは、新規血管成長および腫瘍増殖の開始および維持について重要である。クラスＩＩＩ−ＩＶ ＲＴＫならびに他のクラス由来のＲＴＫの亜集団に対する系統的プロファイリングは、ＣＳＦ−Ｒ１／ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋｉｔ、ｆｌｔ３およびＦＧＦＲ３の強力な阻害を示す。ＦＧＦＲ３を、異常発現させ、そしていくつかの場合において、ｔ（４；１４）転座の結果として（約１５〜２０％）、多発性骨髄腫患者の亜集団中で構成的に活性化させる。
ｔ（４；１４）転座を有する多発性骨髄腫細胞株に対する、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）の効果を、増殖、細胞周期、アポトーシス、ならびにＦＧＦＲ３リン酸化およびＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ）リン酸化に対する効果に関して調査した。多発性骨髄腫は、ＩＬ６産生の大きな増加によって主に媒介される有害な骨の損失および骨吸収を担う破骨細胞の共同活性化を提示する。Ｍ−ＣＳＦは、破骨細胞前駆体のリクルートにおける重要な役割を果たし、そしてそれらの生存を促進し得る。したがって、ＣＳＦ−１Ｒを介したシグナル伝達をブロックすることは、多発性骨髄腫患者へさらなる利益を提供し得る。マウス骨髄性細胞株Ｍ−ＮＦＳ−６０のＭ−ＣＳＦ媒介性増殖の阻害は、ｃ−ｆｍｓ／ＣＳＦ−１Ｒに対するインビトロキナーゼ活性の阻害と関連した。
４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンならびにその互変異性体および塩）は、クラスＩＩＩ−Ｖ ＲＴＫの強力なインヒビターとして作用する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのＩＣ５０値を、以下の表中に提示する。
（表７．種々のＲＴＫに対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの活性）
上記表を作成するために使用したインビトロＲＴＫアッセイを、使用された酵素（Ｋｍが利用可能であった酵素について）のＫｍの三倍以内かまたはそのＫｍであったＡＴＰ濃度の存在下において実行した。リン酸化ペプチド基質を、ユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体（Ｔ１６６）を用いて検出した。次いで、このユーロピウムを、時間分解蛍光を使用して検出した。いくつかのアッセイについて、γ−Ｐ３３ＡＴＰを、酵素と共にインキュベートし、そしてリン酸化ペプチド基質の放射活性を、種々の濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下で定量化し、そしてＩＣ５０を計算するために使用した。
図１４は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、多発性骨髄腫細胞株の増殖を阻害することを示す。系列希釈液の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンとインキュベートした多発性骨髄腫細胞株は、ＫＭＳ１１、ＯＰＭ−２、およびＨ９２９である。７２時間後、残った生細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定した。ＫＭＳ１１およびＯＰＭ−２は、ＦＧＦＲ３レセプター中に活性化変異を有し、そしてＨ９２９はＷＴ ＦＧＦＲ３を発現する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＦＧＦＲ３レセプターキナーゼを阻害し（ＩＣ５０＝９ｎＭ、表７）し、そして活性化ＦＧＦＲ３変異を有する２つの細胞株の増殖をブロックした：ＫＭＳ１１（Ｙ３７３Ｃ）およびＯＰＭ−２（Ｋ６５０Ｅ）細胞は、それぞれ、ＥＣ５０が６０ｎＭおよび８７ｎＭである（図１４を参照のこと）。Ｈ９２９細胞は、ＷＴ ＦＧＦＲ３および変異Ｎ−ｒａｓ（１３Ｇ＞Ｄ）を発現し、そして増殖を４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによって阻害されたが、この細胞株においてはさほど強力には阻害しなかった（ＥＣ５０＝２６μＭ、血清の減少した増殖培地においてＥＣ５０＝０．６μＭ）。
ＦＧＦＲ３チロシンリン酸化を、ＫＭＳ１１細胞において、０．５μＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによって阻害した（図１５を参照のこと）。ＫＭＳ１１細胞を、１％のＦＢＳを含む増殖培地において２時間飢餓させた。次いで、この細胞を、異なる濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで、２時間、ＦＢＳを有さない増殖培地にてインキュベートし、洗浄し、そしてＦＧＦＲ３ Ａｂ（ｓｃ１２３ Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いた免疫沈降のために溶解した。溶解物を、ウエスタンブロッティングによって分析し、そして抗ホスホチロシン抗体４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）でプローブ検査した。下のパネルは、ウエスタンブロット物をストリッピングし、そしてＦＧＦＲ３ Ａｂで再プローブ検査した後の全ＦＧＦＲ３を示した（図１５を参照のこと）。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、０．５μＭにて、ＫＭＳ１１細胞においてＥＲＫリン酸化を阻害することを見出した。ＫＭＳ１１細胞を、１％のＦＢＳを含む増殖培地において２時間飢餓させた。次いで、この細胞を、異なる濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで、２時間、ＦＢＳを有さない増殖培地にてインキュベートし、洗浄し、溶解し、そしてウエスタンブロッティングによって分析し、そして抗ホスホＥＲＫタンパク質（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）でプローブ検査した。図１６Ａの下のパネルは、ロードコントロールとしてサイクロフィリンタンパク質（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を示す。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンもまた、０．１μＭにてＯＰＭ−２細胞においてＥＲＫリン酸化を阻害した。ＯＰＭ−２細胞を、異なる濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで１時間１％のＦＢＳを含む増殖培地においてインキュベートし、洗浄し、溶解し、そしてウエスタンブロッティングによって分析し、そして抗ホスホＥＲＫ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）でプローブ検査した。図１６Ｂの下のパネルは、ロードコントロールとして１４−３−３タンパク質（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を示す。ＭＡＰＫ経路におけるＥＲＫは、下流ＦＧＦＲ３シグナル伝達構成要素であり、そしてＥＲＫのリン酸化を、０．５μＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンにて、ＯＰＭ−２細胞とＫＭＳ１１細胞との両方で阻害した（図１６Ａおよび１６Ｂを参照のこと）。対照的に、上記化合物は、５μＭまでＨ９２９細胞中のホスホＥＲＫレベルに対して効果を有しなかった。Ｈ９２９細胞を、ＦＢＳを有さない増殖培地において２日間飢餓させた。次いで、この細胞を、異なる濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで、１時間、ＦＢＳを有さない増殖培地にてインキュベートし、洗浄し、５分間５０ｎｇ／ｍＬのａＦＧＦおよび１０μｇ／ｍＬヘパリンで刺激し、溶解し、そしてウエスタンブロッティングによって分析し、そして抗ホスホＥＲＫ Ａｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）でプローブ検査した。２日間の血清飢餓の後のａＦＧＦを用いた刺激に応答するホスホＥＲＫにおける小さな変化のみであったことは、その経路は、Ｒａｓ変異に起因して構成的に活性化されることを示した（図１６ｃを参照のこと）。
ＫＭＳ１１細胞を、種々の濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで９６時間インキュベートした。このインキュベートしたＫＭＳ１１細胞を、洗浄し、そしてＮｅｘｉｎアッセイプロトコル（Ｇｕａｖａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に従って、アネキシンＶＰＥおよびアネキシン７ＡＡＤで染色した。サンプルを、Ｇｕａｖａ ＰＣＡＴＭ装置上で実行し、そして各カテゴリーにおける細胞の割合を、Ｇｕａｖａ ＮｅｘｉｎＴＭソフトウェアで分析した。ＯＰＭ−２細胞を、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの種々の濃度にて７２時間、インキュベートした。このインキュベートしたＯＰＭ−２細胞を洗浄し、そしてＮｅｘｉｎアッセイプロトコル（Ｇｕａｖａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に従って、アネキシンＶＰＥおよびアネキシン７ＡＡＤで染色した。サンプルを、Ｇｕａｖａ ＰＣＡＴＭ装置上で実行し、そして各カテゴリーにおける細胞の割合を、Ｇｕａｖａ ＮｅｘｉｎＴＭソフトウェアで分析した。上の実験の結果は、ＫＭＳ１１細胞およびＯＰＭ−２細胞中で、それぞれ０．１μＭおよび０．５μＭの濃度で開始した、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、アネキシンＶＰＥ染色によって測定されたように、アポトーシスを誘導したことを示す（図１７および１９）。
ＫＭＳ１１細胞およびＯＰＭ−２細胞中で４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによるアポトーシスの誘導に関する実験データを、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの０．１μＭ以上の濃度にて観察された細胞周期分析における細胞の部分Ｇ１集団における有意な増加によって確定した（図１８）。ＫＭＳ１１細胞を、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、および１μＭの濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで、７２時間、インキュベートした。次いで、細胞を固定し、そしてＦＡＣＳによってそのサンプルを分析する前にヨウ化プロピジウムで染色した（図１８を参照のこと）。これらの結果は、上記化合物が、細胞周期に対して小さな効果を有するが、０．１μＭにてＫＭＳ１１細胞においてアポトーシスを誘導したことを示した。ＯＰＭ−２細胞をまた、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、および１μＭの濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで、７２時間、インキュベートした。細胞を同様に固定し、ヨウ化プロピジウムで染色しその後ＦＡＣＳによってそのサンプルを分析した（図２０を参照のこと）。これらの結果は、上記化合物が、細胞周期に対して小さな効果を有するが、０．５μＭにてＯＰＭ−２細胞においてアポトーシスを誘導したことを示した。上記化合物による細胞周期に対する他の効果は小さかった。例えば、有意なＧ１停止は存在しなかった。部分Ｇ１集団における増加は、ＫＭＳ１１細胞と比較して、ＯＰＭ−２細胞株においてより重要ではなく、そしてその増加は、０．５μＭにて始まった（図２０）。
Ｈ９２９細胞を、０．０１μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、および１μＭの濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで７２時間インキュベートした。次いで、細胞を固定し、そしてヨウ化プロピジウムで染色しその後ＦＡＣＳによってそのサンプルを分析した（図２１を参照のこと）。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、１μＭまでの濃度にてＨ９２９細胞において細胞周期に対して効果を有せず、ＦＧＦＲ３発現Ｎ−ｒａｓ変異体細胞株が、ＫＭＳ１１細胞およびＯＰＭ−２細胞よりも、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（図２１）に対して感受性がより小さいことを確認した。
溶骨性骨損失は、多発性骨髄腫疾患における主な合併症の１つである。骨再吸収に関与する主なサイトカインは、ＩＬ１βおよびＩＬ６である。さらに、Ｍ−ＣＳＦによる増加した血清濃度を、患者中に検出した。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＣＳＦ−１Ｒ（Ｍ−ＣＳＦに対する唯一公知のレセプター）活性をＩＣ５０が３６ｎＭで阻害する（表７を参照のこと）。マウス骨髄芽球性細胞株Ｍ−ＮＦＳ−６０のＭ−ＣＳＦ媒介性の増殖を、２２０ｎＭのＥＣ５０で阻害した（図２２）。マウスＭ−ＮＦＳ−６０細胞を、１０ｎｇ／ｍＬのＭ−ＣＳＦを有するアッセイ培地、およびＧＭ−ＣＳＦを有さないアッセイ培地において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの系列希釈溶液とインキュベートした。コントロールウェルにおける細胞を、アッセイ培地のみでインキュベートした。７２時間のインキュベーション時間の後、残った生可細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定した。ＥＣ５０値を、非線形回帰を使用して決定した（図２２）。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、有意な抗増殖活性を有し、そして活性化ＦＧＦＲ３変異を有する多発性骨髄腫細胞株におけるＦＧＦＲ３レセプターリン酸化およびＥＲＫリン酸化を阻害する。それゆえ、本発明は、活性化ＦＧＦＲ３変異を有する多発性骨髄腫細胞株におけるＦＧＦＲ３レセプターリン酸化およびＥＲＫリン酸化を阻害するための方法を提供し、有効量の４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、それらの組み合わせ、あるいは４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせを含む薬学的処方物を、活性化ＦＧＦＲ３変異を有する多発性骨髄腫細胞株を患う被験体に投与する工程を包含し、ここで、ＦＧＦＲ３レセプターリン酸化および／またはＥＲＫリン酸化の阻害は、上記化合物または上記薬学的処方物の投与後に阻害される。いくつかの実施形態において、上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物（例えば、げっ歯類または霊長類）である。いくつかのこのような実施形態において、上記被験体はマウスであるが、他方で、他の実施形態において、上記被験体はヒトである。本発明は、さらに、上記ＦＧＦＲ３レセプターリン酸化および／またはＥＲＫリン酸化を阻害するための医薬の調製において、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせの使用を提供する。いくつかのそのような実施形態において、上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、アポトーシスをもたらしたが、＜０．５μＭの濃度において、ＦＧＦＲ３変異細胞株における細胞周期に対して小さな効果を有した。それゆえ、本発明は、ＦＧＦＲ３変異細胞株においてアポトーシスを誘導する方法を提供し、いくつかの実施形態において、このアポトーシスは、細胞周期に対する大きな効果を伴わない。本方法は、有効量の４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、それらの組み合わせ、または４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、もしくは、それらの組み合わせを含む薬学的処方物を、活性化ＦＧＦＲ３変異を有する多発性骨髄腫細胞株を有する被験体に投与する工程を包含し、ここで、ＦＧＦＲ３変異細胞株におけるアポトーシスを、投与後に誘導する。いくつかの実施形態において、上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物（例えば、げっ歯類または霊長類）である。いくつかの実施形態において、上記被験体はマウスであるが、他方で、他の実施形態において、上記被験体はヒトである。本発明は、さらに、ＦＧＦＲ３変異細胞株におけるアポトーシスを誘導するための医薬の調製において、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせの使用を提供し、いくつかの実施形態において、このアポトーシスは、指定された時間の間インキュベートされる場合、細胞周期に対する大きな効果を伴わない。いくつかのそのような実施形態において、上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである。
マウス骨髄性細胞株（Ｍ−ＮＦＳ−６０）のＭ−ＣＳＦ媒介性増殖の阻害は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによるＣＳＦ−１Ｒのインビトロキナーゼ活性の阻害と関連した。ｔ（４：１４）多発性骨髄腫細胞株（特に、活性化ＦＧＦＲ３を有するもの）に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの強力な活性を、観察した。さらに、この化合物ならびにその塩およびその互変異性体を、多発性骨髄腫を患う患者を溶骨性骨損失および溶骨性骨損傷から保護するために使用し得る。それゆえ、いくつかの実施形態において、本発明は、骨髄性細胞株のＭ−ＣＳＦ媒介性増殖を阻害しそしてＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害する方法を提供する。本方法は、有効量の４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、その４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、それらの組み合わせ、または上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、その４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、もしくはそれらの組み合わせを含む薬学的処方物を、骨髄性細胞株を有する被験体に投与する工程を包含し、ここで、骨髄性細胞株のＭ−ＣＳＦ媒介性増殖および／またはＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害する。いくつかの実施形態において、上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである。本発明は、さらに、骨髄性細胞株のＭ−ＣＳＦ媒介性増殖および／またはＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するための医薬の調製において、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、その４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせの使用を提供する。いくつかのそのような実施形態において、上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである。本発明はまた、多発性骨髄腫を患う被験体における溶骨性骨損失または溶骨性骨損傷を低減する方法を提供し、この方法は、有効量の４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、その４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、それらの組み合わせ、または上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、もしくはそれらの組み合わせを含む薬学的処方物を、多発性骨髄腫を患う被験体に投与する工程を包含し、ここで、溶骨性骨損失または溶骨性骨損傷における低減を、投与後被験体において観察する。いくつかの実施形態において、上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物（例えば、げっ歯類または霊長類）である。いくつかのそのような実施形態において、上記被験体はマウスであるが、他方で、他の実施形態において、上記被験体はヒトである。本発明は、さらに、多発性骨髄腫を患う被験体における溶骨性骨損失または溶骨性骨損傷を低減するための医薬の調製において、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、その互変異性体、その４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物の塩、その互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせの使用を提供する。いくつかのそのような実施形態において、上記４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである。
（ＦＧＦ３の阻害および多発性骨髄腫の処置）
多発性骨髄腫（ＭＭ）患者の亜集団（２０％）において独特に発生するｔ（４；１４）転座は、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、線維芽細胞成長因子レセプター３（ＦＧＦＲ３）の異所性発現をもたらす。ＭＭ細胞における活性化ＦＧＦＲ３の阻害は、アポトーシスを誘導し、ｔ（４；１４）ＭＭにおける治療標的としてのＦＧＦＲ３を確実にし、そしてこれらの予後のよくない患者の処置のためのＦＧＦＲ３インヒビターの臨床開発を助長する。４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）は、ＦＧＦＲ３のインヒビターとして作用する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、インビトロキナーゼアッセイにおいて、５ｎＭのＩＣ５０で、ＦＧＦＲ３を強力に阻害し、そして、野生型（ＷＴ）ＦＧＦＲ３または活性化変異体ＦＧＦＲ３を発現するＢ９細胞およびヒト骨髄腫細胞株の増殖を選択的に阻害した。応答性細胞株において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、細胞増殖抑制効果および細胞傷害性効果を誘導した。重要なことには、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インスリン成長因子１（ＩＧＦ−１）の添加または支質上での同時培養は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンに対する耐性を与えなかった。ｔ（４；１４）患者由来の初代骨髄腫細胞において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、細胞傷害性応答と関連した下流ＥＲＫ１／２リン酸化を阻害した。最終的に、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）の治療効果を、ＦＧＦＲ３ ＭＭの異種移植片マウスモデルにおいて実証した。４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）は、ＷＴＦＧＦＲ３または変異体ＦＧＦＲ３のいずれかを発現する、ＦＧＦＲ３で形質転換された造血細胞株およびヒト多発性骨髄腫細胞株の強力なインヒビターである。さらに、これらの化合物は、ＦＧＦＲ３媒介性ＭＭのマウスモデルにおいて強力なインヒビターであり、そしてｔ（４；１４）患者由来の初代骨髄腫細胞に対して細胞傷害性である。まとめると、これらのデータは、４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）が、ＦＧＦＲ３発現と関連するＭＭを処置する、有意な可能性を有することを示す。
（方法）
（化学的化合物および生物学的試薬）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、２０ｍＭのストック濃度にＤＭＳＯ中に溶解した。動物実験について、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、５ｍＭのクエン酸緩衝液中で処方した。酸性ＦＧＦ（ａＦＧＦ）およびヘパリンを、それぞれ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）およびＳｉｇｍａ（Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）から購入した。ＦＧＦＲ３抗体（Ｃ１５、Ｈ１００およびＢ９）をＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）から得、そして４Ｇ１０をＵｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）から得た。
（インビトロキナーゼアッセイ）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによるＲＴＫの阻害に対するＩＣ５０値を、時間分解蛍光（ＴＲＦ）形式または放射活性形式において決定し、それぞれの酵素による基質へのリン酸の移動の、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによる阻害を測定した。簡潔にいえば、それぞれのＲＴＫドメインを組み換え型タンパク質として発現するかまたは獲得し、そして酵素のＫｍの２〜３倍以内の基質濃度およびＡＴＰ濃度の存在下で、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの系列希釈とインキュベートした。ＩＣ５０値を、非線形回帰を使用して計算し、そして少なくとも２回の実験の平均を表す。
（ＦＧＦＲ３発現ベクターおよびＢ９細胞トランスフェクタント）
ＷＴ ＦＧＦＲ３（Ｂ９−ＷＴ）、ＦＧＦＲ３−Ｋ６５０Ｅ（Ｂ９−Ｋ６５０Ｅ）および空レトロウイルス（ｅｍｐｔｙ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）（Ｂ９−ＭＩＮＶ）を発現するＢ９細胞が、既に記載されている（Ｐｌｏｗｒｉｇｈｔ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０００；９５：９９２−９９８）。Ｆ３８４Ｌ、Ｙ３７３Ｃ、またはＪ８０７Ｃ（Ｍａｒｔａ Ｃｈｅｓｉの贈与物贈り物、Ｗｅｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｏｒｎｅｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）を含む全長ＦＧＦＲ３ ｃＤＮＡｓを、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）カセットを含むＭＳＣＶベースのレトロウイルスベクター中へクローニングした。Ｇ３８４Ｄ変異を保有する構築物を、既に記載されたように、ＫＭＳ１８から得られた同じフラグメントを有するアミノ酸２９０とアミノ酸４１３との間のＰｍｌＩ−ＢｇｌＩＩフラグメントを置換することによって、ＦＧＦＲ３−ＷＴから作製した（Ｒｏｎｃｈｅｔｔｉ，Ｄ，ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１；２０：３５５３−３５６２）。構築されたレトロウイルスベクターを、ＧＰ−Ｅ同種指向性パッケージング細胞（ｅｃｏｔｒｏｐｉｃ ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｃｅｌｌ）中にトランスフェクトした。得られたレトロウイルスを、ＩＬ−６依存性マウス骨髄腫細胞株（Ｂ９）中へＦＧＦＲ３を導入するために使用した。さらに、限界細胞希釈を、１細胞クローンを調製するために実行した。各構築物（Ｂ９−Ｆ３８４Ｌ、Ｂ９−Ｙ３７３Ｃ、Ｂ９−Ｇ３８４ＤおよびＢ９−Ｊ８０７Ｃ）についての高発現クローンを、凍結保存した。
（細胞株および組織培養）
全てのヒトＭＭ細胞株およびＢ９細胞を、５％のＦＣＳ、１００μｇ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｎａｄａ、Ｏｎｔａｒｉｏ）および１％のＩＬ−６馴化培地（Ｂ９細胞のみ）で補充されたＩｓｃｏｖｅ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＩＭＤＭ）中で維持した。ＢＭストロマ細胞（ＢＭＳＣ）を、ＭＭ患者から得たＢＭ標本から引き出した。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｉｐａｑｕｅ密度沈降によって分離された単核細胞を、既に記載されたように（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ、Ｔ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０００；９６：２９４３−２９５０）、長期培養を確立するために使用した。生存率アッセイの目的のために、ＢＭＳＣを９６ウェルプレート上に入れた後、２０Ｇｙで照射した。
（生存率アッセイ）
細胞生存率を、３−（４，５−ジメチルチアゾール）−２，５−ジフェニテトラゾリウム（ＭＴＴ）色素吸光度によって評価した。細胞を、１ウェルにつき５，０００細胞（Ｂ９細胞）または２０，０００）細胞（ＭＭ細胞株の密度にて、５％のＦＣＳを有するＩＭＤＭ中の９６ウェルプレート中に播取した。３０ｎｇ／ｍｌのａＦＧＦおよび１００μｇ／ｍｌのヘパリンまたは１％のＩＬ−６（示されるもの）、および増加性濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで、細胞をインキュベートした。各濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンに対して、培養培地中に希釈された１０μｌのアリコートの薬物またはＤＭＳＯを添加した。薬物組み合わせ研究について、細胞を、０．５μＭのデキサメタゾン、１００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンまたは両方同時（示されるもの）と共にインキュベートした。ＢＭＳＣに接着したＭＭ細胞の増殖に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの効果を評価するために、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下または存在下で、１０，０００個のＫＭＳ１１細胞をＢＭＳＣでコーティングした９６ウェルプレート上で培養した。プレートを、４８〜９６時間、３７℃、５％のＣＯ２にて、インキュベートした。ＭＴＴアッセイを、製造者の説明書（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に従って実施した。マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）媒介性増殖の評価のため、１ウェルにつき５０００個のＭ−ＮＦＳ−６０細胞を、１０ｎｇ／ｍｌのＭ−ＣＳＦを有し、かつ顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を有さない培地において、系列希釈の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンでインキュベートした。７２時間後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して決定した。ＥＣ５０値を、非線形回帰を使用して決定した。各実験条件を３連で実行した。
（細胞内リンタンパク質染色）
フローサイトメトリーによるＥＲＫ１／２リン酸化の決定は、既に記載されている（Ｃｈｏｗ，Ｓ．，ら、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、２００１；４６：７２−７８；およびＩｒｉｓｈ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、２００４；１１８：２１７−２２８）。簡潔にいうと、細胞を、一晩、血清飢餓させ、次いで、３０ｎｇ／ｍｌのａＦＧＦおよび１０μｇ／ｍｌヘパリンを用いて１０分間、３７℃にて刺激した。この細胞を、１０％のホルムアルデヒドを培養培地中に直接添加し、最終濃度の２％を得ることによって、即座に固定した。細胞を、固定剤中に１０分間３７℃にてインキュベートし、それからさらなる２分間氷上でインキュベートした。この細胞を、氷冷メタノール（最終濃度９０％）を添加することによって透過可能にし、そして氷上で３０分間インキュベートした。細胞を、抗ＥＲＫ１／２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）で１５分間染色し、そしてＦＩＴＣ結合体化ヤギ抗ウサギおよび抗ＣＤ１３８−ＰＥ（ＰｈａｒＭｉｎｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）（示される場合）で標識した。高レベルのＣＤ１３８を発現する細胞として悪性細胞を同定した。フローサイトメトリーを、ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｅｒフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）上で実行し、そしてＣｅｌｌｑｕｅｓｔソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して分析した。
（アポトーシス分析）
アポトーシスの研究のために、細胞を、ＤＭＳＯ、１００ｎＭまたは５００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで補充された培地１ｍｌあたり、初期密度２×１０５にて播種し、そして６日間まで培養した。この培地および薬物を、３日毎に補充し、そしてその細胞密度を、２×１０５／ｍｌに調節した。アポトーシスを、アネキシンＶ染色（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）によって決定し、そしてフローサイトメトリーによって分析した。
（初代患者サンプル）
この研究のために確認された患者を、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によってｔ（４；１４）転座を有すると決定した。ＦＧＦＲ３の発現を、既に記載されたように（Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００１；９７：７２９−７３６）、フローサイトメトリーによって確認した。簡潔にいうと、赤血球を溶解し、ＢＭ単核細胞を、氷上で３０分間、ウサギ抗ＦＧＦＲ３（Ｈ１００）またはウサギ免疫前血清でインキュベートした。この細胞を、ＦＩＴＣ結合体化ヤギ抗ウサギＩｇＧおよびマウス抗ＣＤ１３８−ＰＥで染色し、ＭＭ細胞を同定した。次いで、このサンプルを、フローサイトメトリーによって分析した。
全てのｔ（４；１４）陽性のサンプルを、ＦＧＦＲ３変異またはＲａｓ変異の存在について、さらに分析した。４対のプライマーを設計して、、細胞外（ＥＣ）ドメイン、膜貫通（ＴＭ）ドメイン、チロシンキナーゼ（ＴＫ）ドメイン、および停止コドン（ＳＣ）（変異を活性化するための公知のホットスポット）のうちの、ＦＧＦＲ３が含むコドン領域を増幅した。２対のプライマーを設計して、Ｎ−ｒａｓおよびＫ−ｒａｓのコドン１２、コドン１３、およびコドン６１の領域を増幅した（Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００１；９７：７２９−７３６）。第一のＰＣＲ反応を、ＣＤ１３８精製した骨髄腫細胞から抽出されたゲノムＤＮＡについて実行し、そしてアンプリコンを、ＤＨＰＬＣ分析のために使用した。結果を、ＰＣＲ生成物の配列分析によって確認した。
細胞死分析のために、単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｉｐａｑｕｅ勾配沈降によって分離し、そして２０％のＦＣＳおよび３０ｎｇ／ｍｌのａＦＧＦおよび１０μｇ／ｍｌのヘパリンで補充されたＩＭＤＭ中に、細胞密度の５×１０５細胞／ｍｌにてプレートした。細胞を、ＤＭＳＯまたは５００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下で１２日間まで、培養した。この培地、ａＦＧＦ／ヘパリンおよび薬物を、３日毎に補充した。３日後、７日後および１２日後、既に記載されたように（ＬｅＢｌａｎｃ，Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００２；６２：４９９６−５０００）、細胞を、抗ＣＤ３８−ＰＥ、抗ＣＤ４５−ＣｙＣｈｒｏｍｅ（ＰｈａｒＭｉｎｏｇｅｎ）およびＦＩＴＧ結合体化アネキシンＶで三重染色した。コントロールとしては、非染色細胞、アイソタイプコントロール染色細胞、および単一染色細胞が挙げられる。悪性細胞、プラズマ細胞を、高レベルのＣＤ３８、および存在しないかまたは低レベルのＣＤ４５（ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−）を発現する細胞として規定した。サンプルを、Ｃｅｌｌｑｕｅｓｔソフトウェアを使用したＦＡＣＳｃａｎ分析によって分析した。ＢＭ吸引液を、ＩＲＢが承認したプロトコルの下の同意によって得た。
（異種移植片マウスモデル）
異種移植片マウスモデルを、既に記載されたように（Ｍｏｈａｍｍａｄｉ，Ｍ．ら、Ｉ Ｅｍｂｏ．Ｊ．、１９９８；１７：５８９６−５９０４）調製した。簡潔にいうと、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｒｅ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）から得た６〜８週齢の雌ＢＮＸマウスを、１５０μｌのマトリゲル基底膜マトリックス（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）と共に、１５０μｌのＩＭＤＭ中に３×１０７個のＫＭＳ１１細胞を、右側腹部中へ皮下に接種した。腫瘍が約２００ｍｍ３の体積に到達した場合に、処置を開始し、この時点に、マウスを、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンまたは５ｍＭのクエン酸緩衝液を受けるように、無作為に抽出した。投薬を、毎日胃管栄養法によって実行し、そして２１日間続けた。８〜１０匹のマウスを、各処置群に含めた。カリパス測定を１週間に２回実行し、式：４π／３×（幅／２）２×（長さ／２）を使用して、腫瘍の体積を見積もった。一元分散分析（ｏｎｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）を使用して、ビヒクル処置群と４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン処置群との差異を比較した。
（免疫沈降および免疫ブロット法）
免疫沈降および免疫ブロット法を、既に記載されたように（ＬｅＢｌａｎｃ，Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００２；６２：４９９６−５０００）、実施した。簡潔にいうと、屠殺したマウス由来の腫瘍を、すぐに、氷上でホモジナイズし、そして界面活性剤緩衝液中で溶解した。清澄化された細胞抽出物（１ｍｇ／サンプル）を、６時間Ｃ１５ ＦＧＦＲ３抗体と共にインキュベートし、次いで、プロテインＡ／Ｇアガロース（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）を、さらに２時間添加した。免疫ブッロト法を、リン酸化ＦＧＦＲ３を評価するために、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０）で実行したか、または全ＦＧＦＲ３を測定するために抗ＦＧＦＲ３（Ｂ９）で実行した。
（組織病理学的かつ免疫組織化学的分析）
組織サンプルを１０％ホルマリン中で固定し、そしてパラフィン中に包埋し、ここから、５μｍの組織学的切片を切断し、そしてヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。免疫組織化学（ＩＨＣ）研究を、既に記載されたように、ＴｅｃｈＭａｔｅ５００ＴＭ ＢｉｏＴｅｋ自動免疫染色剤（Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ）およびＦＧＦＲ３（Ｃ１５）を認識する抗体（Ｋｉ−６７）（Ｚｙｍｅｄ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、および切断されたカスパーゼ３（Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して、パラフィン組織切片の間接的な免疫ペルオキシダーゼ染色によって実行した。
（ＦＧＦＲ３および多発性骨髄腫の研究の結果）
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの選択的なキナーゼの阻害）
外因性基質のリン酸化を阻害する、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの能力を、広範囲のキナーゼに対して試験した。レセプターチロシンキナーゼの活性における５０％の減少をもたらす４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの濃度（ＩＣ５０）を、表７に報告する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、クラスＩＩＩ ＲＴＫのメンバー（ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＣＳＦ−Ｒ１およびＰＤＧＦＲα／βを含む）を、インビトロキナーゼアッセイによって評価する場合、０．００１〜０．２１ｍＭのＩＣ５０値で阻害した。さらに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、０．００８〜０．０１３ｍＭのＩＣ５０値で、クラスＩＶ（ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ３）ＲＴＫおよびクラスＶ（ＶＥＧＦＲ１〜ＶＥＧＦＲ４）ＲＴＫを強力に阻害した。ＩｎｓＲ、ＥＧＦＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＥｐｈＡ２、ＴＩＥ２、ＩＧＦＲ１およびＨＥＲ２について同じキナーゼアッセイを実行した場合、有意な阻害を、１０倍よりも高い濃度においてのみ観察した。これらの研究は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、選択的であるが、ＦＧＦＲに対して高い潜在能力を有する、クラスＩＩＩ ＲＴＫ、クラスＩＶ ＲＴＫおよびクラスＶ ＲＴＫの複数に標的化されるインヒビターであることを実証した。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＷＴ ＦＧＦＲ３および変異体ＦＧＦＲ３により形質転換された細胞の増殖を阻害する）
ＭＭ患者（Ｙ３７３Ｃ、Ｇ３８４Ｄ、Ｋ６５０Ｅ、Ｊ８０７Ｃ）中に同定された構成的に活性化されたＦＧＦＲ３変異体を阻害する、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの能力をまた、試験した（Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００１；９７：７２９−７３６；およびＥｌｙ，Ｓ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ、２０００；８９：４４５−４５２）。これらのｃＤＮＡの定常発現は、ＩＬ−６非依存性の増殖をＢ９細胞に与え、これらの変異体が、生物学的活性を保持することを実証し、そしてＦＧＦＲ３変異の種々のクラスに対する潜在的なＦＧＦＲ３インヒビターを試験するためのプラットフォームを提供した。ＦＧＦＲ３媒介性細胞増殖に対する、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの効果を決定するために、ＦＧＦＲ３−ＷＴ、ＦＧＦＲ３−Ｆ３８４Ｌ（非形質転換性多形性）を発現するＢ９細胞およびＦＧＦＲ３活性化変異体を、４８時間の暴露のために増加性濃度のインヒビターで増殖させ、その後、生存率を、ＭＴＴアッセイによって決定した（図２３）。予想したように、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＷＴ ＦＧＦＲ３発現Ｂ９細胞およびＦ３８４Ｌ−ＦＧＦＲ３発現Ｂ９細胞のＦＧＦ刺激性増殖を、２５ｎＭのＩＣ５０値で強力に阻害した。さらに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、それぞれのＦＧＦＲ３の種々の活性化変異体を発現するＢ９細胞の増殖を阻害した。興味深いことに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンに対する異なるＦＧＦＲ３変異の感受性にいて、おける観測された最小限の差異が存在し、種々の変異の各々についてＩＣ５０が７０〜９０ｎＭの範囲に及んだ。ベクターのみ（Ｂ９−ＭＩＮＶ）を保有する、ＩＬ−６依存性Ｂ９細胞１１を使用して、非特異的毒性を検出した。Ｂ９−ＭＩＮＶ細胞は、１μＭまでの濃度において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの阻害活性に対して耐性であった。これらのデータはさらに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによるＦＧＦＲ３の阻害を実証するインビトロキナーゼデータを確実にし、そして非特異的細胞傷害効果が、薬物濃度の効果範囲の範囲内において観察されないことを示す。これらの結果はまた、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、ＭＭについて記載されたＦＧＦＲ３の種々の活性化変異体に対して強力な活性を有していることを示す。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＦＧＦＲ３発現骨髄腫細胞に対して細胞傷害性である）
ＭＭにおける治療剤としての、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの能力を評価するために、ヒト骨髄腫細胞株の増殖および生存に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの効果もまた調査した。ＦＧＦＲ３陽性細胞株（ＫＭＳ１１、ＫＭＳ１８、ＯＰＭ２、Ｈ９２９）およびＦＧＦＲ３陰性細胞株（Ｕ２６６および８２２６）を、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの増加性濃度でインキュベートし、そして細胞生存率をモニタリングした（表８）。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＫＭＳ１１（ＦＧＦＲ３−Ｙ３７３Ｃ）細胞およびＯＰＭ２（ＦＧＦＲ３−Ｋ６５０Ｅ）細胞、ならびにＫＭＳ１８（ＦＧＦＲ３−Ｇ３８４Ｄ）細胞の細胞増殖を、それぞれ、９０ｎＭ（ＫＭＳ１１およびＯＰＭ２）および５５０ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。ＦＧＦＲ３陰性細胞株、ならびに、Ｈ９２９（ＦＧＦＲ３−ＷＴ）（Ｎ−Ｒａｓの下流活性化変異を保有する細胞株（Ｃｈｅｓｉ，Ｍら、Ｂｌｏｏｄ、２００１；９７：７２９−７３６））は耐性であり、細胞増殖を阻害するために５倍を超えるより高い濃度を必要とした。細胞増殖の阻害は、フローサイトメトリーによって決定されるように、下流ＥＲＫ１／２リン酸化の消失と関係した。上記４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンに感受性である細胞株（ＫＭＳ１１、ＫＭＳ１８、ＯＰＭ２）は全て、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの有効用量の存在下におけるＥＲＫ１／２リン酸化の損失を実証した。対照的に、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンに対する最小の細胞増殖抑制応答を表示するＨ９２９細胞は、構成的Ｒａｓ活性化の結果として高い基底レベルのＭＡＰキナーゼ活性化を実証し、そしてＥＲＫ１／２リン酸化において変化がないことを示し、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、Ｒａｓの上流に作用していることを示した。
（表８．ヒト骨髄腫細胞株に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのＩＣ５０値（ｎＭにおける））
列挙されたものは、ＭＭ細胞株、およびｔ（４；１４）転座の存在（＋）または非存在（−）、およびＦＧＦＲ３変異である。ＷＴは野生型遺伝子型を意味し、そしてＮ／Ｄは決定されていないことを意味する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンでの７２時間とのインキュベーション後、ＤＭＳＯコントロール（ＭＴＴアッセイまたはＣｅｌｌ ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ）と比較して、５０％生存率を阻害する、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの濃度（ＩＣ５０）を、決定した。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンはまた、応答性ＦＧＦＲ３発現細胞株におけるアポトーシスを誘導した。５００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを用いた、ＫＭＳ１１細胞、ＯＰＭ２細胞、およびＫＭＳ１８細胞の９６時間の処置は、ＤＭＳＯコントロールと比較した場合（図２４）、アネキシンＶ結合細胞の割合の有意な増加をもたらした（図２４）。いくつかの骨髄腫細胞株において観察されたアポトーシスの遅延した誘導は、より選択的なＦＧＦＲ３インヒビター（ＰＤ１７３０７４）を用いた、既に報告されたものと同様である（Ｔｒｕｄｅｌ，Ｓら、Ｂｌｏｏｄ、２００４；１０３：３５２１−３５２８）。ＦＧＦＲ３陰性細胞（Ｕ２６６、示さず）の処置は、アネキシンＶ結合に対して効果を有さず、潜在的に４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによって阻害し得る、クラスＩＩＩ ＲＴＫおよびクラスＶ ＲＴＫを、発現もせず、これらの骨髄腫細胞の生存のために本質的でもないことを示唆していた。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの細胞傷害能力を、初代ヒト骨髄腫細胞に対して評価した。新鮮に単離されたＢＭ単核細胞を、ｔ（４；１４）陽性または陰性としてＦＩＳＨによって既に同定された患者から得た（Ｃｈａｎｇ，Ｈ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００４；１２５：６４−６８）。ＦＧＦＲ３発現の存在または非存在を、フローサイトメトリーによって確認した（図２５Ａ）。５つのｔ（４；１４）陽性サンプルのうちで、１つを除く全てが、ＣＤ１３８陽性骨髄腫細胞に対するＦＧＦＲ３の高レベルの発現を実証した（表８）。さらに、これらのサンプルを、ＦＧＦＲ３変異ならびにＮ−ＲａｓおよびＫ−Ｒａｓの下流変異について、ＤＨＰＬＣによってスクリーニングした。結果を、配列分析によって確認した。変異を同定しなかった。培養物中の初代細胞のＦＧＦ刺激は、ＣＤ１３８陽性骨髄腫細胞におけるＥＲＫ１／２リン酸化のアップレギュレーションをもたらし、これらの細胞中のＦＧＦＲ３の生物学的活性を実証した（図２５Ｂ）。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、５００ｎＭで全てのサンプルにおいてＥＲＫ１／２リン酸化を完全に阻害した。さらに、単核細胞を、５００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはＤＭＳＯビヒクルで培養し、そしてアポトーシスをアネキシンＶ染色によって決定した。５つのｔ（４；１４）骨髄腫サンプルのうちの４つが、ビヒクルコントロールと比較した場合、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンに対する細胞傷害性応答を実証したが、他方で、その他の骨髄腫サンプルはいずれも、影響しなかった（図２５Ｃおよび図１２Ｄおよび表９）。興味深いことに、低レベルのＦＧＦＲ３発現を実証したｔ（４；１４）陽性サンプルは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン耐性であって、高レベルのＷＴ ＦＧＦＲ３発現のみが、依存性を与え得ることを意味した。この仮定の支持を、胃腸腫瘍中のｃ−ＫＩＴ（Ｒｕｂｉｎ，Ｂ．Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１；６１：８１１８−８１２１）およびＡＭＬ中のＦＬＴ３（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｓ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２００３；３：１７３−１８３）の研究によって提供し、ここで、ＷＴレセプターの高レベルの発現、ならびにレセプター変異は、構成的活性およびインヒビター感受性をもたらす。その上、乳癌におけるハーセプチンに対する感受性は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ発現のレベルと関連する（Ｖｏｇｅｌ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２００２；２０：７１９−７２６）。あるいは、この患者由来のＭＭ細胞は、ＦＧＦＲ３シグナル伝達への依存を回避する付加的な経路の活性化を有し得る。
（表９．４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物）への感受性に関連した初代ＭＭ細胞上のＦＧＦＲ３の発現のまとめ）
ＣＤ１３８初代ＭＭ細胞上のＦＧＦＲ３発現を、フローサイトメトリーによって分析し、そしてその蛍光を、以下のように表した：＋弱い；＋＋中程度；＋＋＋強い；−なし。ＣＤ１３８で選択した細胞を、ＦＧＦＲ３変異、ならびにＮ−Ｒａｓ変異およびＫ−Ｒａｓ変異についてスクリーニングした。ＷＴは、野生型状態を意味し、そしてＮ／Ｄは、は決定されていないことを意味する。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンへのＭＭ細胞の応答に対するＩＬ−６、ＩＧＦ−１および支質の効果）
ＭＭにおける腫瘍細胞の増殖、生存および薬物耐性における、ＩＬ−６（Ｋｌｅｉｎ，Ｂ．ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９５；８５：８６３−８７２；およびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｃ．ら、Ｓｅｍｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９９９；３６：１４−２０）および、より最近ではＩＧＦ−１（Ｏｇａｗａ，Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０００；６０：４２６２−４２６９；およびＭｉｔｓｉａｄｅｓ，Ｃ．Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２００４；５：２２１−２３０）の公知の役割を考慮に入れて、外因性のＩＬ−６およびＩＧＦ−１が、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによって生成された増殖阻害効果を克服し得るか否かを決定するために、実験を実行した。ＫＭＳ１１細胞を、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６または５０ｎｇ／ｍｌのＩＧＦ−１の存在下で増殖させた場合に、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを用いた阻害が依然として観察され、そしてこの阻害はａＦＧＦの存在下において培養した細胞の阻害と比較可能であった（図２６Ａ）。これらの研究は、これらの細胞における成長因子レセプターの階層におけるＦＧＦＲ３機能の重要な役割を強調する。
ＢＭ微細環境がＭＭ細胞において薬物耐性を与えると示された（Ｄａｌｔｏｎ，Ｗ．Ｓ．ら、Ｓｅｍｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．、２００４；４１：１−５；およびＨｉｄｅｓｈｉｍａ，Ｔ．ら、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２００１；２８：６０７−６１２）ので、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのＭＭ細胞増殖に対する効果を、ＢＭ環境において調査した。ＢＮＳＣに対する、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの直接的毒性を、ＭＴＴアッセイを使用して決定し、そしてＤＭＳＯコントロール（図２６Ｂ）と比較して、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで処置された細胞の細胞生存率について大した差異を観察しなかった。次いで、ＫＭＳ１１細胞を、ＢＭＳＣを伴うかまたは伴わずに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下または非存在下において培養した。ＢＭＳＣは中程度の耐性を与え、ＢＭＳＣを伴わずに増殖させた細胞についての７１．６％の増殖阻害と比較して、５００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで処置しそして支質上に培養した細胞に対して、４４．６％の増殖阻害であった。しかし、細胞増殖をなお、支質の存在にかかわらず、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンによって有意に阻害した。
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、多発性骨髄腫におけるデキサメタゾンの細胞傷害性を増大する）
ＦＧＦＲ３発現は、ＳＴＡＴ３リン酸化の増加、およびＩＬ−６の除去（ｗｉｔｈｄｒａｗａｓ）後の親Ｂ９細胞において観察された発現よりも高レベルのＢｃｌ−ＸＬ発現をもたらす（Ｐｌｏｗｒｉｇｈｔ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０００；９５：９９２−９９８；およびＰｏｌｌｅｔｔ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００２；１００：３８１９−３８２１）。これらの発見を、デキサメタゾン誘導性アポトーシスの阻害（Ｂｃｌ−ＸＬアンチセンスオリゴヌクレオチドによって逆転される現象）と関連付けた。したがって、ＦＧＦＲ３発現ＭＭ細胞の処置は、デキサメタゾンに対する耐性を克服し得る。表１０に示すように、ＫＭＳ１１細胞は、デキサメタゾンに対して相対的に耐性である；しかし、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンと組み合わせる場合、相乗的阻害効果を観察した。これらのデータは、治療的ストラテジーとして、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンとデキサメタゾンを組み合わせることの有用性を示す。
（表１０．ＫＳＭ１１生存率に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物）および／またはデキサメタゾンの効果）
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、Ｍ−ＣＳＦ媒介性細胞増殖を阻害する）
溶骨性骨損失は、ＭＭにおける主な合併症の１つである。骨吸収に関与する主な破骨細胞活性化因子は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＲＡＮＫ−ＬおよびＭ−ＣＳＦである（Ｃｒｏｕｃｈｅｒ，Ｐ．Ｉ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａａｔｏｌ．、１９９８；１０３：９０２−９１０）。ＢＭ中のＭＭ細胞、破骨細胞および支質細胞は、Ｍ−ＣＳＦを発現し、これはＲＡＮＫ−Ｌと共に、破骨細胞形成にとって必須である（Ｑｕｉｎｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９８；１３９：４４２４−４４２７）。ＭＣＳＦの血清濃度の増加を、ＭＭ患者において検出した（Ｊａｎｏｗｓｋａ−Ｗｉｅｃｚｏｒｅｋ，Ａ．ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９１；７７：１７９６−１８０３）。インビトロキナーゼアッセイは、ＣＳＦ−１Ｒ（ＩＣ５０が３６ｎＭである（表７）、Ｍ−ＣＳＦに対する唯一公知のレセプター）に対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの強力な活性を実証する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、Ｍ−ＮＦＳ−６０（Ｍ−ＣＳＦ成長誘導マウス骨髄芽球細胞株）の増殖を２２０ｎＭのＥＣ５０（図２７）で阻害した。それゆえ、ＭＭ細胞成長を阻害することに加え、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、腫瘍関連骨溶解を潜在的に阻害する利益を有するようである。
（インビトロでの異種移植片マウスモデルにおける、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの評価）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの効力を、マウスモデルにおいて試験した。このモデルにおいて、ＫＭＳ１１細胞を、ＢＮＸマウス中へ皮下注射する（Ｇｒａｄ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００１；８０５−８１３；およびＬｅｎｔｚｓｃｈ，Ｓ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００３；１７：４１−４４）。類似のプラズマ細胞腫異種移植片マウスモデルを、ＭＭにおけるＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂおよびＩＭｉＤの前臨床研究において使用してきた。各々の３６匹のＢＮＸマウスに、側腹中にマトリゲルと共に３×１０７のＫＭＳ１１細胞を皮下注射によって注入した。腫瘍が約２００ｍｍ３に到達した場合、マウスを、ビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを受けるように、無作為に抽出し（ｎ＝８〜１０）、２１日間、１日に一度、胃管栄養法によって投与した。ビヒクルコントロールと比較した場合、有意な（ｐ＜０．００１）抗腫瘍効果を、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの３つ全ての用量群において観察し、最小有効用量は１０ｍｇ／ｋｇ／日であった（図２８）。特に、プラシーボ処置マウスと比較して、４８％、７８．５％および９４％の増殖阻害を、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ処置選択肢（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｍ）において計算した。投薬の最後の日に、最も高い処置群における１０匹のマウスのうちの７匹が、薬物投与の１日目と比較して、腫瘍体積の５０％を超える減少で部分的な寛解を達成し、そしてこれを維持した。有意な毒性のマーカーとしての体重の損失を、いずれの処置群においても観察しなかった。
観察した応答がＦＧＦＲ３阻害と関連したことを実証するために、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの最後の投薬を受けた４時間後、マウスを屠殺し、そして腫瘍をＦＧＦＲ３リン酸化のインビボでの阻害の分析のために回収した。ＦＧＦＲ３を、腫瘍細胞溶解物から免疫沈降し、そして発現およびリン酸化のレベルを免疫ブロット法において決定した。ＦＧＦＲ３のインビボ阻害を観察し、完全な阻害は６０ｍｇ／ｋｇ用量において生じた。ＦＧＦＲ３リン酸化の阻害は、用量依存的であり、そして抗腫瘍応答と関連した。
代表的な動物由来の腫瘍の組織病理学的調査は、さらに、プラシーボコントロールと比較して、薬物処置したマウスにおける腫瘍の減少の説明を支持した。薬物処置したマウス由来の腫瘍は、広い面積の腫瘍壊死を示した。増殖抗原（Ｋｉ−６７）の発現について、そして切断カスパーゼ３についての免疫組織化学は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、細胞の増殖を阻害し、そしてアポトーシスを誘導したことを実証した。これらの発見は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、インビボでの細胞増殖抑制性応答と細胞傷害性応答との両方を誘導し、ＦＧＦＲ３発現腫瘍の退行をもたらすことを示唆する。
（ＦＧＦＲ３阻害実施例および多発性骨髄腫実施例の考察）
ＭＭにおける再発性の細胞遺伝学的異常性の同定および転座比較物の特徴付けの同定が、新規の分子標的を同定してきており、そしてこの不変的に致死性の疾患に対する分子標的化治療についての可能性を提示する（Ｋｕｅｈｌ，Ｗ．Ｍ．ら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ；２００２；２：１７５−１８７；およびＣｈｅｓｉ，Ｍ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、１９９７；１６：２６０−２６５）。ほぼ２０％の新規に診断されたＭＭの症例は、ＩｇＨ−ＭＭＳＥＴハイブリッド転写物の存在によって検出されるように、ｔ（４；１４）転座を保有し（Ｓａｎｔｒａ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００３；１０１：２３７４−２３７６）、その転写物の存在は、概して、不十分な予後と関連していると報告されている（Ｆｏｎｓｅｃａ，Ｒ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００３；１０１：４５６９−４５７５；Ｋｅａｔｓ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００３；１０１：１５２０−１５２９；Ｍｏｒｅａｕ，Ｐ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００２；１００：１５７９−１５８３；およびＣｈａｎｇ，Ｈ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００４；１２５：６４−６８）。ＦＧＦＲ３を、これらの症例の約７０％（Ｋｅａｔｓ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００３；１０１：１５２０−１５２９；およびＱｕｉｎｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９８；１３９：４４２４−４４２７）において発現し、そして患者の１０％（Ｉｎｔｉｎｉ，Ｄ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２００１；１１４：３６２−３６４）が、疾患の進行を伴ったＦＧＦＲ３の活性化変異を獲得する。
腫瘍形成において原因となると意味される遺伝的欠陥の理解は、多数の癌の処置のために標的治療に結び付いた（Ｄｒｕｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１；３４４：１０３１−１０３７、Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００２；３４７：４７２−４８０；Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１；３４４：７８３−７９２；およびＳｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００４；１０３：３６６９−３６７６）。最も著しくは、ＳＴＩ５７１によるＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ活性の阻害が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）における主な細胞遺伝学的な寛解を生じた（Ｄｒｕｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００１；３４４：１０３１−１０３７）。ＳＴＩ５７１による胃腸支質腫瘍における活性化ｃ−Ｋｉｔの阻害はまた、この化学療法耐性腫瘍に対して有効であった（Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００２；３４７：４７２−４８０）。さらに、ハーセプチン（ＨＥＲ２／ｎｅｕを標的化するモノクローナル抗体）は、改善した化学療法応答および乳癌患者の長期の生存をもたらした（Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１；３４４：７８３−７９２）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）におけるＦＬＴ３を標的化する同様のキナーゼインヒビターストラテジーがまた、第ＩＩ相臨床試験において有望な結果を示している（Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００４；１０３：３６６９−３６７６）。ｔ（４；１４）骨髄腫中のＦＧＦＲ３阻害の前臨床研究が、同様に、このＲＴＫ標的化治療のための妥当な候補として同定した。ＦＧＦＲ３の２つのアンタゴニスト、ＰＤ１７３０７４およびＳＵ５４０２が、変異体ＦＧＦＲ３を発現するＭＭ細胞の増殖を阻害し、そしてアポトーシスを誘導した（Ｔｒｕｄｅｌ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００４；１０３：３５２１−３５２８；Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００４；１２４：５９５−６０３；およびＧｒａｎｄ，Ｅ．Ｋ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００４；１８：９６２−９６６）。合わせて、これらの研究は、これらの患者のためのＦＧＦＲ３インヒビターの臨床開発を支持する。不運なことに、ＰＤ１７３０７４は、臨床のための候補化合物ではなく、そしてＦＧＦＲ３を阻害するのに必要とされる、ＳＵ５４０２のＩＣ５０は、インビボで達成される可能性はない。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＦＧＦＲ３およびクラスＩＩＩ ＲＴＫ、クラスＩＶ ＲＴＫおよびクラスＶ ＲＴＫ（ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｆｍｓ、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲを含む）の強力なインヒビターである。この研究において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを、ＷＴ ＦＧＦＲ３チロシンキナーゼおよび変異体ＦＧＦＲ３チロシンキナーゼの両方１７個のチロシンキナーゼの高活性なインヒビターであると実証した。広範囲のＲＴＫに対するこのインヒビターの活性は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、キナーゼドメインに結合するための、よりストリンジェントではない立体配座要件を必要とすることを意味し、そして４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの、多くのＦＧＦＲ３変異体に対して保持された活性と一致している。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン処置は、ＭＭ細胞株およびＦＧＦＲ３を保持している初代の患者サンプルのアポトーシス様の細胞死を選択的に誘導した。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのＭＭの処置のための潜在的臨床上の適用を、さらに、異種移植片マウスモデルを使用して立証し、このモデルにおいて、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン処置は、インビボでのＦＧＦＲ３活性を阻害し、そして腫瘍退行および疾患進行の有意な減少を生じた。
データは、ＦＧＦＲ３が４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンのＭＭ細胞における主要な標的であることを示唆するが、ＯＰＭ２細胞は、それらがより選択的なＦＧＦＲ３インヒビター（ＰＤ１７３０７４）に応答しなかった場合、この広範囲に活性なＲＴＫインヒビターに応答したことを注意することが重要である（Ｔｒｕｄｅｌ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００４；１０３：３５２１−３５２８；およびＰａｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００４；１２４：５９５−６０３）。この細胞株を、高い基底レベルのＡＫＴリン酸化（データを示さず）および二対立遺伝子ＰＴＥＮ欠失によって特徴付ける。本発明者らのデータと一致して、Ｇｒａｎｄらは、多数標的化ＲＴＫインヒビター（ＳＵ５４０２）がＯＰＭ２細胞において細胞傷害性の応答を誘導するが、他方で、ＰＤ１７３０７４はアポトーシスを誘導することに失敗することを実証した（Ｇｒａｎｄ，Ｅ．Ｋ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００４；１８：９６２−９６６）。これらの発見はまた、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、これから規定するような、骨髄腫細胞生存率（ＦＧＦＲ３を、時々疾患進行の間に失い、そしてそれゆえ他の下流シグナル伝達媒介物質によって取り替えられ得るという実証を考慮に入れた、さらなる関連性を有する事実）について重要な他の標的（未だ規定されるべきである）を標的にしている可能性を生じている。
後者の点に注意すると、ｔ（４；１４）骨髄腫におけるＦＧＦＲ３の臨床の関連性は、ｄｅｒ（１４）染色体が何人かの骨髄腫患者において欠失されるという観察によって疑問視される。このことは、ＦＧＦＲ３は重要ではなく、そしてＭＭＳＥＴが、ＭＭにおいてｔ（４；１４）の真の原因となる標的であることを示唆していることを注意することが重要である（Ｋｅａｔｓ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００３；１０１：１５２０−１５２９；およびＩｎｔｉｎｉ，Ｄ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００１；１１４：３６２−３６４）。その上、モデル系における研究は、ＷＴ ＦＧＦＲ３は、優勢的に形質転換させるのではなく、より完全な形質転換に対してさらなる協同作用性の腫瘍形成事象を必要とすることを示す（Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００１；９７：７２９−７３６；およびＬｉ，Ｚ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００１；９７：２４１３−２４１９）。しかし、上に提示されたデータは、ＦＧＦＲ３を明確に発現する初代ＭＭ細胞が、さらなる遺伝学的事象の存在にもかかわらず、生存のためにこの経路に依存したままでいることを示す。それゆえ、ＦＧＦＲ３が、ＴＡＣＣ３およびＭＭＳＥＴと協力して作用し、ＢＭミクロ環境において発現されたＦＧＦリガンドによる刺激を通じた生存シグナルを提供する可能性がある。これらの方針に沿って、ＦＬＴ３変異および高レベルのＦＬＴ３の発現を、ＭＬＬ（ＭＭＳＥＴに類似の遺伝子）も発現する、急性リンパ球白血球に関して記載された（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｓ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２００３；３：１７３−１８３）。これらの観察は、チロシンキナーゼとトリソラックス（ｔｒｉｔｈｏｒａｘ）遺伝子との間の相補性の可能な機構を示唆する。
ＭＭ細胞株におけるＦＧＦＲ３阻害の研究は、構成的に活性なレセプターを発現する細胞株のみが、ＦＧＦＲ３阻害に応答したことを示した（Ｔｒｕｄｅｌ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ，２００４；１０３：３５２１−３５２８；およびＰａｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ、２００４；１２４：５９５−６０３）。このことは、ＢＭミクロ環境から独立して増殖し、従って、増殖および生存のために支質によって産生されたＦＧＦにもはや依存しない、ＭＭ細胞株の使用の制限を強調する。それゆえ、初代患者物質を使用しての研究は、重要である。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンへ暴露された初代ＭＭ細胞によって実証された細胞傷害性効果は、この薬物がＷＴ ＦＧＦＲ３または変異体ＦＧＦＲ３のいずれかを発現している患者において有効な治療であることを示す。しかし、初代ＭＭ細胞において観察された４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンに対する中適度かつ遅延した細胞傷害性応答のみは、ＷＴ ＦＧＦＲ３の阻害自体がアポトーシス進行性シグナルを導かないが、強い抗アポトーシスシグナルの撤回をもたらす可能性がより高いことを意味し得る。それゆえ、当業者は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの最も有効な使用は、ＫＭＳ１１細胞中に実証されたような、化学治療因子（例えば、デキサメタゾン）との組み合わせであり得ることを予測する。
腫瘍増殖を支持するＢＭミクロ環境の重要性は、ますます明白になっている（Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，Ｃ．Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２００４；５：２２１−２３０；およびＤａｌｔｏｎ，Ｗ．Ｓ．ら、Ｓｅｍｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００４；４１：１−５）。特に、サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＩＧＦ−１）およびＢＭＳＣとの直接の相互作用は、薬物耐性を与えると示されてきた。そのインビトロ実験は、これらのパラクリン因子が、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの抗腫瘍効果を克服するのに失敗したことを実証する。その標的プロファイルを考慮に入れて、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンもまた、ＢＭ内の宿主由来の腫瘍関連細胞に影響を与え得、このことが腫瘍成長を支援して関係する、。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、いくつかの新脈管形成アッセイ（フィブリンゲル上の内皮細胞遊走および管形成）およびエキソビボでのラット大動脈輪アッセイにおいて、その強力な抗脈管形成活性を示す（Ｗｉｅｓｍａｎｎ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ ＡＡＣＲ，２００３；４４：９３４ａ）。同意のもと、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで処置したマウス由来の腫瘍は、コントロールと比較した場合（データを示さず）、より脈管が少なかった。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンがまた、ＣＳＦ−１Ｒ活性、Ｍ−ＣＳＦについてのレセプター、ＭＭにおける骨疾患の病原に寄与し得る破骨細胞活性化因子を阻害することを実証されてきた。まとめると、データは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、、ＢＭ環境内のＭＭ細胞とＢＭミクロ環境内のＭＭ細胞との両方を潜在的に標的化し得ることを示唆する。
要約すれば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ｔ（４；１４）骨髄腫の処置のための、ＦＧＦＲ３の新規のそして強力な低分子インヒビターを表す。ＭＭ細胞株および初代患者サンプルに対する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、ならびに、ＢＭ環境を好ましく調節する可能性を示唆する標的プルフィールは、これが不十分な予後群における有効な治療（特に、組み合わせ治療）であるという予測に結び付く。この治療ストラテジーの最終的な成功は、ここで、ｔ（４；１４）ＭＭの処置の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの有効性を評価するため、まもなく進行中となる、臨床試験の結果を待つ。
（癌の処置および薬物速度論研究）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）の抗増殖活性を、多数の癌細胞株および非悪性初代細胞株に対して試験した。方法は、以下の通りであった：細胞を、９６ウェルプレート中にプレートした；付着細胞株についてのゲル化した時間の３〜５時間後、化合物の希釈液を添加し、３日後、生存可能な細胞を、ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することによって決定した。４９０ｎｍにおける吸光度を、測定し、そしてＥＣ５０値を、非線形回帰を使用して計算した。ＨＭＶＥＣアッセイのために、化合物を上記細胞と３日間、５ｎｇ／ｍＬの組換えＶＥＧＦの存在下でインキュベートした。ＳＣＦ／ｃ−ＫＩＴアッセイのために、ＴＦ−１細胞およびＨ５２６細胞を、３日間、それぞれ、４０ｎｇ／ｍＬおよび１００ｎｇ／ｍＬの組換えＳＣＦの存在下で、インキュベートした。増殖を、ＭＴＳ溶液を添加しそして４９０ｎｍにて吸光度を測定することによってアッセイした。ＥＣ５０を、非線形回帰によって計算した。結果を、表１１に示す。
癌細胞株および内皮細胞の亜集団において、増殖をＥＣ５０≦５０ｎＭにて阻害し、化合物１によって標的にされたＲＴＫへのそれらの依存性と一致していた（ＭＶ４；１１：構成的に活性なＦＬＴ３の発現：ＨＭＶＥＣ：ＶＥＧＦＲ２媒介性増殖；ＴＦ−１：ｃ−ＫＩＴ媒介性増殖）が、ＫＭ１２Ｌ４ａ細胞株は例外であった。この細胞株は、ある程度の標的ＲＴＫ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによって決定されたＶＥＧＦＲ１／ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ）を発現したが、実験は、これら個々のＲＴＫの阻害は、化合物１によって観察された強力な抗増殖効果を十分には説明しないことを示した。この発見は、複数のＲＴＫの阻害または未だ同定されていない効果のいずれかが、この細胞株中で化合物１によって媒介された抗増殖効果を担い得ることを示唆する。
大部分の細胞株は、２つの初代細胞株ＨＭＥＣ（ヒト正常乳房上皮細胞）およびＰｒＥＣ（正常ヒト前立線上皮細胞）を含む、１μＭと１０μＭとの間のＥＣ５０にて化合物１と共にインキュベートした場合、抗増殖応答を示した。インビトロでの結果と一致して、マウス中のＫＭＩ２Ｌ４ａとＭＶ４；１１異種移植片との両方の増殖を、インビボで化合物１によって強力に阻害した。
。
（代謝産物の同定）
化合物１の２つの代謝産物を同定し、そして２週間の毒物学研究から集めたラットの血漿中で特徴付けを行った。１日に一度３０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇのＰＯ用量群由来の、投薬された１日目および１４日目の動物血漿を、ＵＶおよびＬＣ／ＭＳによって分析した。この２つの同定された代謝産物は、ピペラジンＮ−オキシド化合物（化合物２）およびＮ−脱メチル化化合物（化合物３）であった（これらの化合物の合成および特徴付けについて以下の手順を参照のこと）。これらの代謝産物の推定レベルを、（ＵＶ吸収度に基づき、そして以前の分析由来の同じサンプルにおいて定量化された化合物１の公知レベルと比較して）表１２に示す。このＮ−デスメチル代謝産物が、１４日目の２４時間目における８０ｍｇ／ｋｇ用量群と１日目の１〜２時間目における３０ｍｇ／ｋｇ用量群を除いて、化合物１よりも実質的に少ない量で存在していることを見出した（表１２）。この代謝プロフィールは、用量でも処置の期間でも変化しない。概して、この代謝産物レベルは、用量の増大と伴って、化合物１と平行して増加する。
両方の用量群において、投与の期間（１日目 対 １４日目）は、単独（表１２）でも化合物１と比較しても、代謝産物の血漿レベルの増加をもたらすようではない。化合物１のレベルは、用量の持続期間に伴い減少し、そしてこの減少は、代謝産物のレベルにおける減少によっても反映される。このことは、誘導が生じている場合、これらの２つの循環相Ｉ代謝産物への化合物１の代謝の増加に、この誘導は反映されないことを示唆する。１４日目の２４時間目のサンプルは、化合物１および代謝産物を１日目の２４時間目のサンプルよりも低レベルで含み、このことは３０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇの１日一回の投薬レジメンでは、代謝産物も化合物１も蓄積しないことを示した。８０ｍｇ／ｋｇの用量群では全てのアッセイされた時点において、そして３０ｍｇ／ｋｇの用量群では１日後の２４時間時点を除いた全ての時点において、Ｎ−デスメチル代謝産物よりも多い量で、Ｎ−オキシド代謝産物は存在している。Ｎ−デスメチル代謝産物レベルは、化合物１の代謝産物レベルよりもゆっくりと下がるように見え、このことはより長いＴ１／２を示唆し、そしてこの代謝産物の血漿レベルをその排出の速度によって決定されるようであり、そして、対照的に、Ｎ−オキシドについて同様である場合に、その形成速度によっては決定されないようであることを示す。
（表１２．：ラット血漿中の化合物１レベルおよび推定された化合物１代謝産物レベル）
１：化合物１のＵＶ領域と比較し、代謝産物ＵＶ吸収領域に基づき、そして既に報告された化合物１レベルを使用して、推定された代謝産物レベル。２：本明細書において分析された同じ血漿サンプル由来の別の研究において既に定量化された、化合物１レベル。
（化合物１〜３のＩＣ５０）
多数のタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性を、化合物１〜３について上に示された手順を使用して測定し、表１３に示されるＩＣ５０値を提供する。
（表１３）
（ＫＭ１２Ｌ４ａヒト結腸腫瘍モデルにおける経口処置）
この１つの薬剤の研究は、ＫＭ１２Ｌ４ａヒト結腸腫瘍モデルにおける化合物１の毎日の経口投与を評価した。
雌Ｎｕ／Ｎｕマウス、７〜８週齢（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に、２×１０６のＫＭ１２Ｌ４ａ細胞を右側腹中に皮下移植した。腫瘍体積の平均が１２５ｍｍ３になった７日後に、処置を開始した。これを、研究１日目と示す。化合物１を１０ｍＭのＨ３ＰＯ４中の溶液として処方し、そしてチューブによる食事投与によって、投与した。
７つの処置群をこの研究中に含めた（ｎ＝１０／群）：ビヒクル（水）を経口的に１日１回；および化合物１についての以下の用量の６つの群：３ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回、１０ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回、３０ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回、１００ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回、２００ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回、３００ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回。
血漿サンプルを、腫瘍保有マウス中の化合物１の薬物速度論を特徴付けるために、種々の日において各用量群中のサテライト動物（Ｎ＝２／時点／用量群）から導いた。化合物１の組織濃度および腫瘍濃度を、投与後の２２日目の８時間目および２４時間目に、１００ｍｇ／ｋｇ用量群および２００ｍｇ／ｋｇ用量群中の動物から集めたサンプル（Ｎ＝２／時点／用量群）において決定した。
血漿化合物１濃度を、未検証のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定し、検定範囲１〜８０００ｎｇ／ｍＬおよび定量化の下限（ＬＬＯＱ）１ｎｇ／ｍＬであった（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）。組織化合物１濃度および腫瘍化合物１濃度をまた、未検証のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して決定し、検定範囲２０〜４３７４０ｎｇ／ｇおよびＬＬＯＱ２０ｎｇ／ｇであった。
化合物薬物速度論パラメータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を、各サンプリング日の各用量群中の平均血漿化合物濃度−時間データの平均からの標準的な非分類分析（ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して得た（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、第４版）。報告されたＡＵＣ値を、３つの濃度−時間データポイントを使用して決定した。前処置濃度値を、処置のすぐ前に観察した値として報告した。
腫瘍成長における有意な用量依存的阻害を、処置の４〜７日までに全ての用量において観察した（表１４を参照のこと）。計算されたＥＣ５０は、１７ｍｇ／ｋｇであった。始めの大きさの５０％を超える腫瘍退行を、２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの化合物１で投与された大部分のマウスにおいて観察したが、これらの用量は、全研究期間の間、寛容されなかった。１２〜１６日までに、３００ｍｇ／ｋｇで処置されたマウスは、２０〜３０％の体重を失い、そしてこれらのマウスを、安楽死させた。２００ｍｇ／ｋｇで処置されたマウスにおいて、１０匹中１匹を１４日目に安楽死させ、２２％の体重を失っており、そして残存しているマウスを、２１〜２４日目に安楽死させ、２５％を超える体重を失っていた。マウスに、３７日間１００ｍｇ／ｋｇで投与し、そして９８％が始めの体重を保持した；腫瘍は、この用量において反応しないままでいた（図２９）。ビヒクル群を９日目に解剖し、そして腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を計算した（表１４）。
（表１４．化合物１の用量応答活性）
投薬の２日目において（２日目）、化合物１の血漿中濃度が、全ての投与群において用量と比例的に増加した（表１５）。少なくとも２週間の複数の投与の後、血漿中濃度は、２日目の濃度に匹敵した。このことは、マウスにおいて、１日一回の投薬において、蓄積がなかったことを示唆している（表１５）。同様に、３日目、８日目、および１５日目に収集された化合物１の前投与血漿中濃度は、各用量郡内で類似であった。このことは、定常状態に２日目に到達したことを示唆している。それゆえ、これらのデータは、化合物１が、腫瘍保有マウスにおいて用量非依存的および時間非依存的な薬物速度論に沿うことを示唆する。
３５〜６０％の腫瘍成長阻害を、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量にて観察した。Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ値によって評価されたように、化合物１の対応する血漿残量（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）は、それぞれ、１６３〜７４２ｎｇ／ｍＬおよび１４２０〜５５４０ｎｇ＊時／ｍＬの範囲にわたった（図３０）。対応する血漿前用量濃度値は、２〜１３５ｎｇ／ｍＬの範囲にわたった。
（表１５．ＳＣ ＫＭ１２１４ａ腫瘍を保有するマウスへの化合物１の１日一回の経口処置後の、複合化合物１の薬物速度論パラメータおよび血漿中濃度−時間データ）
１ ３組の濃度−時間データ組から計算されたＡＵＣ
−決定されていない
＊前処置濃度
２２日目における化合物１の組織濃度は、２つのサンプリング時間（処置後８時間および２４時間）の各々において、１００ｍｇ／ｋｇ用量群および２００ｍｇ／ｋｇ用量群における血漿中の化合物１の濃度よりも高かった（表１６）。化合物１の脳濃度および心臓濃度は、血漿中の濃度よりも１３倍〜３４倍高かった；他方で、肝臓濃度、肺濃度、および腎臓濃度は、これらの２つの用量群において処置後８または２４時間の血漿中濃度よりも４０倍〜１２６倍高かった。概して、８時間目における組織濃度 対 血漿中濃度の比率は、２４時間目における比率よりに匹敵した。さらに、２４時間目における組織濃度は、８時間目における組織濃度と比較して、一貫して低かった。まとめると、これらの結果は、化合物１の組織濃度が、血漿中の化合物１の組織濃度と平行して減少するようであることを示す。それゆえ、化合物１は、血漿と比較して、組織（脳を含む）中へ広く分散しているようであるが、複数の経口投薬後には組織に蓄積しない。
（表１６．ＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍保有マウスへの１００ｍｇ／ｋｇ／日または２００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ｉの１日一度の経口投与の２２日後の、平均組織濃度、平均腫瘍濃度および平均血漿中濃度）
Ｎ＝１である、２４時間目における２００ｍｇ／ｋｇにおける群を除き、Ｎ＝２／時点／投薬群
２２日目における腫瘍における化合物１濃度は、２つのサンプリング時間（処置後８時間および２４時間）の各々において、１００ｍｇ／ｋｇ用量群および２００ｍｇ／ｋｇ用量群における血漿中の濃度よりも３７倍〜３５４倍高かった。しかし、２４時間目における腫瘍濃度は、これらの２つの用量群における処置後８時間目における腫瘍濃度よりも１７％〜６５％のみ低く、他の正常な組織（例えば、脳、心臓、肝臓、肺、および腎臓）からの排除速度と比較して、ややゆっくりな腫瘍からの排除速度を示した。それゆえ、化合物１は、血漿と比較して腫瘍へ広範囲に分散しているようであるが、血漿または正常組織と比較して腫瘍中に優先的な残留を示し得る。
まとめとして、化合物１の有効性および耐用性は、用量と関連しており、処置の４〜７日後に有意な阻害を有していた。腫瘍退行を、３００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇにて観察した；これらの用量は、それぞれ、約１４日間および約２１日間の間毎日寛容された。体重損失は、毒性と関連する臨床上の徴候であった。１００ｍｇ／ｋｇの用量は、有害な臨床上の徴候を有さずに３７日間寛容され、コントロールと比較して、腫瘍成長を８０％阻害した。３０ｍｇ／ｋｇの用量は、成長を６０％阻害した。化合物１は、腫瘍保有マウスにおいて用量非依存的および時間非依存的な薬物速度論を実証した。３５〜６０％腫瘍成長阻害と関連する血漿化合物１のＣｍａｘ値、ＡＵＣ値、およびＣｍｉｎ値は、それぞれ、１６３〜７４２ｎｇ／ｍＬ、１４２０〜５５４０ｎｇ＊時／ｍＬ、および２〜１３５ｎｇ／ｍＬの範囲にわたった。化合物１は、組織へ広く分散されたが、複数の経口投薬後に組織に蓄積するようではなかった。経口投薬後の他の組織と比較して、腫瘍において化合物１が優先的に残留する傾向が存在した。
（ＰＣ３人前立線腫瘍モデルにおける断続的経口処置）
この１回の薬物研究は、ＰＣ３ヒト前立線腫瘍モデルにおける化合物１の断続的な経口投薬を評価する。
ＳＣＩＤマウスに、ＰＣ３ヒト前立線細胞を皮下移植した。腫瘍が１５０ｍｍ３に到達した場合に処置を開始した。これを、研究１日目と示す。化合物１を水溶液として処方し、そして胃管栄養法によって投与した。
５つの処置群を、この研究において含めた（ｎ＝１０／群）：ビヒクル（水）を経口的に１日１回；および化合物１の用量１００ｍｇ／ｋｇの１日１回、１日２回、１日３回、１日４回の４つの群。
表１７中に示されるように、有意でかつ類似の腫瘍阻害結果を全ての処置群において観察した。この研究を、１１日目に、毎日の投薬群について一時中断した。この研究は、研究２５日目に残りの群について終結し、そして平均腫瘍体積のを測定し、そしてビヒクルと比較した。毒性の臨床上の指標として、体重損失の割合（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ）を、各群について測定した。
（表１７）
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２）および４−アミノ−５−フルオロ−３−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３）の合成）
化合物１の同定された代謝物の構造を確認するために、これらの代謝物を別個に合成した。
以下のスキームで描写したようにして、化合物１のＮ−オキシド代謝物である化合物２を合成した。エタノール、ジメチルアセトアミドおよび過酸化水素の混合物中にて、化合物１を加熱した。その反応が完結するとすぐに、化合物２を濾過により単離し、そしてエタノールで洗浄した。もし必要なら、その生成物は、カラムクロマトグラフィーでさらに精製できる。
以下のスキームで描写したようにして、化合物１のＮ−デスメチル代謝物である化合物３を合成した。５−クロロ−２−ニトロアニリンをピペラジンで処理して、４を得、これを、引き続いて、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護して、５を得た。そのニトロ基を還元し、続いて、３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチルエステルと縮合して、６を得た。塩基としてカリウムヘキサメチルジシラジドを使用して６を６−フルオロアントラニロニトリルで縮合すると、７が得られた。粗製物７をＨＣｌ水溶液で処理して、精製後、黄色／褐色固形物として、所望の代謝物を得た。
。
（モデル評価）
この研究は、ＦＧＦ補充マトリゲルモデルにおける化合物１の新脈管形成の能力を評価した。
雌ＢＤＦ１マウス（１１〜１２週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を、２μｇのＦＧＦ−２で補充された０．５ｍＬのマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）と共に皮下移植した。ＦＧＦ−２で補充された血管形成（新生血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）または新脈管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ））を、その動物からのマトリゲルのプラグ除去後の、マトリゲルのプラグ中のヘモグロビンレベルを測定することによって定量化した。
被験物質の経口投与が、マトリゲル移植の１日前に開始し、８回の処置まで毎日１回続けた。化合物１を、１０ｍＭのＨ３ＰＯ４溶液として処方した。１２の処置群を含めた：ビヒクル（１０ｍＭのＨ３ＰＯ４）を経口的に１日１回×８日（２つのコントロール群；マトリゲルを補充されずに移植されたマウス（基線ヘモグロビンレベル）、またはＦＧＦ補充マトリゲルと共に移植されたマウス（陽性コントロール）；化合物１の、３ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回×８日、１０ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回×８日、３０ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回×８日、１００ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回×８日、２００ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回×８日、３００ｍｇ／ｋｇを経口的に１日１回×８日。１群につき４匹いた、２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇで投薬されたマウスを除いて、１群につき８匹のマウスが存在した。
ビヒクルで処置されたマウスと比較して、化合物で処置されたマウスのヘモグロビンレベルの阻害割合は、この化合物の新脈管形成能力を示す。結果を、１つのマトリゲルのプラグあたりの全ヘモグロビン（ｍｇ／ｄＬ）として表す。ＥＤ５０を、約５０％まで新脈管形成を有効に阻害する用量として規定する。マウスから除去され、そして瞬間凍結された、ホモジナイズ化マトリゲルプラグ中のヘモグロビン濃度を、Ｄｒａｂｋｉｎ’ｓ試薬（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）と共に吸収分光器を使用して決定した。
化合物１の血漿への残量を評価するために、８回の連続した用量の後（８日目）の２時間後および２４時間後に、血液を収集した。２００ｍｇ／ｋｇ用量群および３００ｍｇ／ｋｇ用量群においては、血液をその２時間の時点のみにおいて収集した。化合物１の血漿中濃度を、未検証のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定し、検定範囲１〜８０００ｎｇ／ｍＬおよび定量化の下限（ＬＬＯＱ）１ｎｇ／ｍＬであった（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）。
８日目において、マトリゲルプラグのへモグロビンレベルおよび化合物１の血漿中濃度を、測定した。この研究の全体を通して、動物を観察しそして体重を測定した。
化合物１は、ビヒクルで処置された動物由来のプラグと比較して、評価された各用量にて、マトリゲルプラグにおけるヘモグロビン濃度の有意な阻害をもたらした（表１８）。計算されたＥＤ５０は、２．６ｍｇ／ｋｇであった。３ｍｇ／ｋｇ用量および１０ｍｇ／ｋｇ用量は、それぞれ、５４％阻害および５７％阻害をもたらしたが、他方で、３０ｍｇ／ｋｇ用量、１００ｍｇ／ｋｇ用量、２００ｍｇ／ｋｇ用量および３００ｍｇ／ｋｇ用量は、ヘモグロビンをマトリゲルを補充されていないレベルに減少させ、ＦＧＦ補充コントロールに対して７０％〜９２％の阻害をもたらした。８日目の投与の２時間後における化合物１の血漿中濃度は、濃度に伴う用量の比例する増加を示し、この用量と濃度の範囲は、３ｍｇ／ｋｇにて４４ｎｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｋｇにて３９２０ｎｇ／ｍＬの範囲にわたった（表１９）。全ての用量は、十分に寛容され、そして体重損失を観察しなかった。
（表１８．化合物１の経口投与後のマトリゲルにおける、マトリゲルプラグ阻害時のヘモグロビン濃度およびＨｂ濃度の用量依存的減少）
（表１９ ８回の連続した処置の後に測定された化合物１の血漿中濃度）
ａ 定量化の下方制限以下の血漿中濃度（≦１ｎｇ／ｍＬ）
ＮＳ ＝ サンプルを収集しなかった
＃投薬の２時間後および２４時間後に集められたサンプル。
化合物１の血漿中濃度（処置後２時間）が、用量に伴って比例的に増加した。マトリゲルプラグのへモグロビン含有量における、用量および血漿中濃度に依存的な減少を観察した。４４ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度（８日目の処置２時間後）は、このモデルにおける抗新脈管形成活性と関連しているようである。
要約すると、化合物１のヘモグロビン濃度は、用量依存的であり、処置の８日後に有意な阻害を有した。統計的に有意なヘモグロビン阻害を、化合物１の全ての用量で観察した。全ての用量は、十分に寛容され、体重損失も有害な臨床上の徴候も観察しなかった。４４ｎｇ／ｍＬの化合物１血漿中濃度（処置２時間後）は、このモデルにおける抗新脈管形成と関係していた。
（サルの複数経口用量実験）
５ｍｇ／ｋｇの１日２回（ＢＩＤ）の複数の経口用量研究より、サル血漿中の化合物１の代謝産物プロフィールを、用量１日目サンプルおよび用量１４日目サンプルにおいて決定した。１つの代謝産物を、脱メチル化（化合物３）からもたらされたＬＣ／ＵＶおよびＬＤ／ＭＳ／ＭＳによって同定され、および特徴付けした。親（Ｐ）化合物１は、ｍ／ｚ＝３９３．３にてＭ＋Ｈ＋イオンを生成し、クロマトグラフィの保持時間は、１８．３分であった。この脱メチル化代謝産物（Ｐ−ＣＨ３）を、ｍ／ｚ＝３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）で同定し、そしてクロマトグラフィの保持時間は、１８．１分であった。この代謝産物と化合物１との間の質量の差異である１４ダルトンは、脱メチル化した化合物１と一致している。この代謝産物の質量およびクロマトグラフィ保持は、独立して合成された化合物３と同一である。化合物１のピペラジンＮ−オキシド（Ｎ−オキシド化合物２）に対応する代謝産物を、この用量レベルにおける血漿中に検出しなかった。３５６ｎｍにおける吸収クロマトグラムの１７．７分および１８．５分におけるＵＶシグナルを生成している成分を、マトリックス成分であり、そして代謝産物ではないと決定した。この決定は、化合物１とのＵＶスペクトルの比較に基づいており、そしてそれらのブランク血漿（処置１日目時間０）における存在のためであった。
脱メチル化された代謝産物の推定レベルを、表２０中に示す。代謝産物（化合物１の等価物において）の推定レベルは、（代謝産物のＵＶ吸収ピークの高さ）対（この分析中で得た化合物１のＵＶ吸収ピークの高さ）の割合に基づいており、そして以前の定量分析研究中の同じサンプルにおいて決定された化合物１の公知のレベルに対する吸収の割合を要因として計算に入れることによって推定する。親化合物は、その代謝産物よりも全てのプールされた時点においてより大量であったことを見出した。化合物１のレベルを、実質的に検出不能であるＮ−デスメチル代謝産物と平行して１４日目のサンプルにおいて実質的により低いと見出した。（グルクロニドまたは硫酸）結合体化第ＩＩ相型代謝産物を含む他の代謝産物を、用量投与の１日目にも１４日目にもこれらの血漿サンプル中で検出しなかった。
（表２０．化合物１（５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）の複数経口用量を用いたラット血漿（Ｎ＝２）中の、化合物１レベルおよび推定の化合物１代謝産物レベル）
ａ．ラットを、１２時間の間隔（Ｔ＝０およびＴ＝１２時間）で５／ｍｇ／ｋｇ化合物１で１日２回処置した。
ｂ．この研究において得られた代謝産物／化合物１ ＵＶ応答比に基づいて推定され、そして別の定量研究において既に決定された公知の化合物１レベルによって要因として計算に入れた、代謝産物レベル。
ｃ．この表において提示される化合物１レベルは、別の研究から既に定量化されたレベルの平均値である。
ＮＤ：検出不能
（薬力学的終点分析）
潜在的な薬力学的終点を評価するために、化合物１での処置後のマウスから集められた血漿および腫瘍での研究を実行した。化合物１での処置後のＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍における標的調節の分析は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβ、およびＦＧＦＲ１のリン酸化を、時間依存的および用量依存的様式で阻害したことを示した。例えば、ＨＭＶＥＣ細胞は、約０．１μＭのＩＣ５０でＶＥＧＦ媒介性ＶＥＧＦＲ２リン酸化の阻害を示した。さらに、化合物１での内皮細胞の処置は、ＶＥＧＦによって媒介されたＭＡＰＫリン酸化およびＡｋｔリン酸化を阻害した。
さらに、ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）活性化（レセプターチロシンキナーゼの下流標的）の時間依存的および用量依存的阻害を、ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞中で、０．１〜０．５μＭの範囲にわたるＩＣ５０にて観察した（ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞は、それらの表面上でＰＤＧＦＲβおよびＶＥＧＦＲ１／ＶＥＧＦＲ２を、発現する）。ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞を、３時間血清の存在しないＤＭＥＭ中で化合物１とインキュベートした。回収後、溶解物をＳＤＳ−Ｐａｇｅによって分離し、そしてホスホＥＲＫ１／２抗体およびＥＲＫ１／２抗体でプローブ検査した。検出のために、ＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用した。レセプターリン酸化およびＥＲＫ活性化に対する化合物１の阻害効果は、処置後２４時間維持された。ＭＶ４−１１細胞におけるＥＲＫ１／２のリン酸化を、用量依存的様式で０．０１〜０．１μＭのＩＣ５０で化合物１によって阻害した。
有意な活性を、ＨＣＴ１１６ヒト結腸腫瘍モデルにおいてインビボで観察した。ＨＣＴ１１６腫瘍において、化合物１は、用量依存的および時間依存的用量でＥＲＫ（ＭＡＰＫ）のリン酸化を阻害し、そしてその腫瘍の組織学分析における有意な変化を観察した。
前臨床モデルにおけるこれらのＰＫ／ＰＤ評価は、化合物１が、標的レセプターと下流シグナル伝達分子（ＥＲＫ（ＭＡＰＫ））との両方の用量依存的および時間依存的阻害を示したことを示す。これらの研究は、臨床試験における化合物１の生物学的活性のモニタリングを補助するための潜在的な生物マーカーの同定を助ける。
（組織分布）
雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットへの１４Ｃ標識化合物１の１回の経口（ＰＯ）用量（５ｍｇ／ｋｇ）の投与後の組織中の放射能の分布を、全身オートラジオグラフィ（ＷＢＡ）によって決定した。ＷＢＡのための血液および死体を、投与後２４時間を通じて特定の時点にて収集した。血漿を、液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）によって放射能の濃度について分析した。
１４Ｃ−１の経口投与後、１４Ｃ−１由来の放射能を、投与１時間後まで全ての組織全体を通じて広く分布し、そして投与４時間後までにほとんどの組織中でＣｍａｘに到達した。雄と雌の組織中の放射能の総合的な分布は、類似した。１４Ｃ−１由来の放射能は、血漿よりも、組織からゆっくりと消失した。雄と雌において、２４時間を通じて、胃腸管を除いて、１４Ｃ−１の最も高い組織濃度を、ハーダー腺、副腎腺、腎髄質、眼窩内涙腺、および眼窩外涙腺中で検出した。１４Ｃ−１由来の放射能が、経口用量投与後に、血液／脳関門を横切った。
本明細書中で記述した手順を使用して、以下の化合物の各々を合成し、そしてアッセイした：３−｛５−［２−（エチルアニリノ）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；３−｛６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；４−ヒドロキシ−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；３−｛５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボニトリル；４−アミノ−３−｛５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシイミダミド；４−アミノ−３−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−｛５−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−｛５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（１−メチル−３−ピペリジニル）オキシ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−６−クロロ−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−６−クロロ−３−５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−６−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−３−｛５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−３−｛５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（２−ピリジニルメトキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−６−フルオロ−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（メチルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（エチルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−｛［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（４−フルオロアニリノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−アニリノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（メトキシアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（４−モルホリニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドラジノ−２（１Ｈ）−キノリノン；４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−［６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−（メトキシアミノ）−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−（３−ピペリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［（３−ピペリジニルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−（３−ピロリジンイルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−［５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシベンゾ［ｇ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［６−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−３−（６−メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−６−クロロ−３−｛５−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；｛４−［２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸エチル；４−アミノ−３−｛６−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；４−アミノ−５−（メチルオキシ）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛６−［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；｛４−［２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−６−クロロ−３−｛５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５，６−ジクロロ−３−｛５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５，６−ジクロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（ピリジン−２−イルメチル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（ピリジン−４−イルメチル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−５−（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５，６−ジクロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−｛５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−６−フルオロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（６−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−６−フルオロ−３−（６−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［６−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［４，６−ジフルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５−クロロ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−６−クロロ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛６−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−３−（５−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル；４−アミノ−３−［５−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−３−［５−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５，６−ビス（メチルオキシ）−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−−５１１−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−３−｛５−［（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；４−アミノ−３−［５−（｛（５Ｒ）−５−［（メチルオキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−｛５−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−［５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−５−フルオロ−３−｛５−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−３−（５−チエン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；４−アミノ−６−ヨード−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−アミノ−３−（５−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−クロロ−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；１−［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ニトロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−６，７−ジフルオロ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（３−ニトロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；１−［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−（３−アセチルフェニル）−４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−６−フルオロ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；Ｎ−｛３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−６−フルオロ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−ピペリジン−１−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；１−［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（１−ベンゾチエン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−ピロリジン−１−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−エチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−［（２−メチルプロピル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］ベンズアミド；Ｎ−｛３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；Ｎ−｛３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−クロロ−６−（２−メチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ベンズアミド；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−（メチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−７−（ジメチルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（ジメチルアミノ）−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン；３−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；４−［４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−７−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］安息香酸；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（メチルオキシ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−メチル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル］アミノ｝−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（１Ｒ）−１−（アミノメチル）プロピル］アミノ｝−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−｛［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［（２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝−６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−（｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−｛［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（２−ピペリジン−２−イルエチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−７−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；７−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−（｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；６−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−［５−（４−−５１７−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；および６−（３−アミノフェニル）−４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。いくつかの実施形態では、本発明は、以下を提供する：セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼを阻害する方法であって、該チロシンキナーゼは、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲベータ、ＦＬＴ−３またはＴｉｅ−２から選択される；セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼにより媒介される生物学的病態を治療する方法であって、該チロシンキナーゼは、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲベータ、ＦＬＴ−３またはＴｉｅ−２から選択される；およびセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼを阻害するかそれにより媒介される生物学的病態を治療するための医薬の製造における使用であって、該チロシンキナーゼは、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲベータ、ＦＬＴ−３またはＴｉｅ−２から選択される。このような実施形態では、該化合物は、上で列挙した化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、該化合物の鏡像異性体またはジアステレオマー、該互変異性体の鏡像異性体またはジアステレオマー、該化合物の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体またはジアステレオマー、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体またはジアステレオマー、または該化合物、鏡像異性体、互変異性体または塩の混合物から選択される。いくつかのこのような実施形態では、本発明は、該化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を提供する。本発明は、さらに、これらの化合物を使用して本明細書中で記述したセリン／スレオニンキナーゼのいずれかを阻害する方法、およびこれらの化合物を使用して該セリン／スレオニンキナーゼのいずれかにより媒介される生物学的病態を治療する方法を提供する。
本明細書で引用した論文または参考文献の内容は、本明細書中で詳細に述べられているごとく、全ての目的について、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、例示のために本明細書中で示した実施形態には限定されず、上記請求の範囲の範囲内に入るこのような全ての形態を含むことが理解できるはずである。
図１は、ｎｕ／ｎｕマウスのＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍モデルにおける、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図２は、インビボでのマトリゲル新脈管形成モデルにおける、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での新脈管形成阻害のグラフである。 図３は、ＳＣＩＤマウスのＰＣ３ヒト前立腺腫瘍モデルにおいて断続的に投与された、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図４は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図５は、ｎｕ／ｎｕマウスのＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍モデルにおいて、イリノテカンと組み合わせて投与された、１０ｍｇ／ｋｇ／日の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図６は、ｎｕ／ｎｕマウスのＫＭ１２Ｌ４ａ結腸腫瘍モデルにおいて、イリノテカンと組み合わせて投与された、５０ｍｇ／ｋｇ／日の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図７は、ｅｒｂＢ２過剰発現卵巣腫瘍モデル（ＳＫＯＶ３ｉｐ１）において、トラスツズマブと組み合わせて投与された、５０ｍｇ／ｋｇ／日の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図８は、Ａ４３１類表皮腫瘍モデルにおいて、ＺＤ１８３９と組み合わせて投与された、５０ｍｇ／ｋｇ／日の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図９Ａおよび図９Ｂは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下でのＶＥＧＦ媒介性のＨＵＶＥＣ遊走の阻害およびＶＥＧＦ媒介性管形成の阻害を示すグラフである。 図９Ａおよび図９Ｂは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下でのＶＥＧＦ媒介性のＨＵＶＥＣ遊走の阻害およびＶＥＧＦ媒介性管形成の阻害を示すグラフである。 図１０は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下でのラット大動脈環由来の血管内皮細胞の新芽形成の阻害を示しているグラフである。 図１１は、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスのＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＴＤ変異体）腫瘍モデルにおける１０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日および７０ｍｇ／ｋｇ／日の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図１２は、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスのＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＴＤ変異体）腫瘍モデルにおける３０ｍｇ／ｋｇ／日の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での、異なる腫瘍サイズ（３００ｍｍ３、５００ｍｍ３、１０００ｍｍ３）で出発する腫瘍成長阻害のグラフである。 図１３は、ＳＣＩＤ−ＮＯＤマウスのＭＶ４−１１（ＦＬＴ−３ ＩＴＤ変異体）腫瘍モデルにおける、毎日投与、隔日投与、または７日間投与／７日間非投与で施された３０ｍｇ／ｋｇ／日の４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下での腫瘍成長阻害のグラフである。 図１４は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、多発性骨髄腫細胞株（ＫＭＳ１１、ＯＰＭ−２およびＨ９２９を含む）の増殖を阻害することを示しているグラフである。 図１５は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、０．５μＭにてＫＭＳ１１細胞中のＦＧＦＲ３リン酸化を阻害することを示しているウエスタンブロットである。 図１６Ａ、図１６Ｂおよび図１６Ｃは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、０．５μＭにてＫＭＳ１１細胞中（図１６Ａ）の、０．１μＭにてＯＰＭ−２細胞中（図１６Ｂ）のＥＲＫリン酸化を阻害し、そして４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、Ｈ９２９細胞中（図１６Ｃ）で５μＭまでＥＲＫリン酸化に対して効果を有さないことを示しているウエスタンブロットである。 図１６Ａ、図１６Ｂおよび図１６Ｃは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、０．５μＭにてＫＭＳ１１細胞中（図１６Ａ）の、０．１μＭにてＯＰＭ−２細胞中（図１６Ｂ）のＥＲＫリン酸化を阻害し、そして４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、Ｈ９２９細胞中（図１６Ｃ）で５μＭまでＥＲＫリン酸化に対して効果を有さないことを示しているウエスタンブロットである。 図１６Ａ、図１６Ｂおよび図１６Ｃは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、０．５μＭにてＫＭＳ１１細胞中（図１６Ａ）の、０．１μＭにてＯＰＭ−２細胞中（図１６Ｂ）のＥＲＫリン酸化を阻害し、そして４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、Ｈ９２９細胞中（図１６Ｃ）で５μＭまでＥＲＫリン酸化に対して効果を有さないことを示しているウエスタンブロットである。 図１７は、ＫＭＳ１１細胞が種々の濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを用いてインキュベートされた場合に、細胞がアポトーシスを誘導することを示すグラフである（アネキシンＶＰＥ染色によって測定される）。 図１８は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＫＭＳ１１細胞と７２時間インキュベートされる場合にこの細胞の細胞周期に対して小さな効果を有するが、アポトーシスを誘導することを示しているグラフである。 図１９は、種々の濃度の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンがＯＰＭ−２細胞とインキュベートされ場合、細胞のアポトーシスを誘導することを示すグラフである（アネキシンＶＰＥ染色によって測定される）。 図２０は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、ＯＰＭ−２細胞と７２時間インキュベートされる場合、この細胞の細胞周期に対して小さな効果を有するが、アポトーシスを誘導することを示すグラフである。 図２１は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、Ｈ９２９細胞とインキュベートされる場合、この細胞の細胞周期に対して小さな効果を有するかまたは効果を有さないことを示すグラフである。 図２２は、マウス骨髄腫細胞株Ｍ−ＮＦＳ−６０が４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンと共にインキュベートされる場合、その細胞のＭ−ＣＳＦ媒介性増殖が阻害されたことを示すグラフである（２２０ｎＭのＥＣ５０）。 図２３は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、ＦＧＦＲ３発現Ｂ９細胞の生存率を阻害するが、非経口インターロイキン−６（ＩＬ６）で刺激された細胞の生存率を阻害しないことを示しているグラフである。値は、４つの独立の実験の平均＋／−標準偏差を示す。 図２４は、アネキシンＶ結合およびヨウ化プロピジウム排除のフローサイトメトリーアッセイで評価された、種々のヒト骨髄腫細胞株におけるアポトーシスを示しているグラフである。ＫＭＳ１１細胞、ＫＭＳ１８細胞、ＯＰＭ２細胞、Ｈ９２９細胞および８２２６細胞は、ビヒクルで（白抜きのバー）；１００ｎＭ（塗りつぶされたバー）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；および５００ｎＭ（斜線付きバー）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンでインキュベートされた。値は、４つの独立の実験の平均＋／−標準偏差を示す。 図２５Ａ〜図２５Ｄは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、ＦＧＦ媒介性ＥＲＫ１／２リン酸化を阻害し、そしてＦＧＦＲ３発現性の初代多発性骨髄腫細胞における細胞傷害性を誘導することを示しているグラフである。図２５Ａは、ＦＧＦＲ３抗体（白抜き）またはウサギ免疫前血清（塗りつぶされた）を用いて染色され、次いで、ヤギ抗ウサギＦＩＴＣで染色された細胞のフローサイトメトリーを使用して得られたグラフを示す。骨髄腫細胞は、ＣＤ１３８標識化によって同定された。細胞を７日後回収し、そしてアネキシンＶ−ＦＩＴＣを用いて染色し、そしてフローサイトメトリーによって分析した。骨髄腫細胞を、ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−標識化によって同定された。ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−／アネキシンＶ＋細胞の総割合が、右上の四分割区画（ｑｕａｄｒａｎｔ）において示される。 図２５Ａ〜図２５Ｄは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、ＦＧＦ媒介性ＥＲＫ１／２リン酸化を阻害し、そしてＦＧＦＲ３発現性の初代多発性骨髄腫細胞における細胞傷害性を誘導することを示しているグラフである。図２５Ｂは、ａＦＧＦ（− −）の非存在下（充填された）もしくは存在下でインキュベートされたか、または５００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンと予め２時間インキュベートされ、次いでａＦＧＦで刺激された、初代骨髄腫細胞のフローサイトメトリーを使用して得られたグラフを示す。ＥＲＫ１／２リン酸化が、フローサイトメトリーを使用して評価された。細胞を７日後回収し、そしてアネキシンＶ−ＦＩＴＣを用いて染色し、そしてフローサイトメトリーによって分析した。骨髄腫細胞を、ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−標識化によって同定された。ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−／アネキシンＶ＋細胞の総割合が、右上の四分割区画（ｑｕａｄｒａｎｔ）において示される。 図２５Ａ〜図２５Ｄは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、ＦＧＦ媒介性ＥＲＫ１／２リン酸化を阻害し、そしてＦＧＦＲ３発現性の初代多発性骨髄腫細胞における細胞傷害性を誘導することを示しているグラフである。図２５Ｃおよび図２５Ｄは、ＤＭＳＯの存在下で（図２５Ｃ）、または５００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下で（図２５Ｄ）、増殖培地中に培養された初代骨髄腫細胞のフローサイトメトリーを使用して得られたグラフである。細胞を７日後回収し、そしてアネキシンＶ−ＦＩＴＣを用いて染色し、そしてフローサイトメトリーによって分析した。骨髄腫細胞を、ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−標識化によって同定された。ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−／アネキシンＶ＋細胞の総割合が、右上の四分割区画（ｑｕａｄｒａｎｔ）において示される。 図２５Ａ〜図２５Ｄは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、ＦＧＦ媒介性ＥＲＫ１／２リン酸化を阻害し、そしてＦＧＦＲ３発現性の初代多発性骨髄腫細胞における細胞傷害性を誘導することを示しているグラフである。図２５Ｃおよび図２５Ｄは、ＤＭＳＯの存在下で（図２５Ｃ）、または５００ｎＭの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの存在下で（図２５Ｄ）、増殖培地中に培養された初代骨髄腫細胞のフローサイトメトリーを使用して得られたグラフである。細胞を７日後回収し、そしてアネキシンＶ−ＦＩＴＣを用いて染色し、そしてフローサイトメトリーによって分析した。骨髄腫細胞を、ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−標識化によって同定された。ＣＤ３８＋＋／ＣＤ４５−／アネキシンＶ＋細胞の総割合が、右上の四分割区画（ｑｕａｄｒａｎｔ）において示される。 図２６Ａおよび図２６Ｂは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、インターロイキン−６（ＩＬ６）、インスリン成長因子（ＩＧＦ−１）、および骨髄間質（ＢＭＳＣ）の存在下でＫＭＳ１１細胞の生存率を阻害することを示しているグラフである。図２６Ａは、ＫＭＳ１１細胞が、５０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ６または５０ｎｇ／ｍＬ ＩＧＦ−１の存在下または非存在下、ＤＭＳＯで（白抜きのバー）；１００ｎＭ（塗りつぶされたバー）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；および５００ｎＭ（斜線付きバー）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンと培養されたグラフである。細胞生存率が、４８時間後ＭＴＴアッセイによって評価された。生存率は、９６時間後ＭＴＴアッセイによって評価された。データは、４組の培養の平均＋／−標準偏差を示す。 図２６Ａおよび図２６Ｂは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、インターロイキン−６（ＩＬ６）、インスリン成長因子（ＩＧＦ−１）、および骨髄間質（ＢＭＳＣ）の存在下でＫＭＳ１１細胞の生存率を阻害することを示しているグラフである。図２６Ｂは、ＢＭＳＣ単独でかまたはＫＭＳ１１と一緒にＢＭＳＣが、ＤＭＳＯ（白抜きのバー）；１００ｎＭ（塗りつぶされたバー）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；および５００ｎＭ（斜線付きバー）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンと培養されたグラフである。生存率は、９６時間後ＭＴＴアッセイによって評価された。データは、４組の培養の平均＋／−標準偏差を示す。 図２７は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、Ｍ−ＮＦＳ−６０（Ｍ−ＣＳＦ増殖駆動性のマウス骨髄腫細胞株）の増殖を阻害すること（２２０ｎＭのＥＣ５０）を示すグラフである。Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞が、系列希釈液の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンで、Ｍ−ＣＳＦの存在下およびＧＭ−ＣＳＦを伴わずにインキュベートされた。生細胞数が、７２時間後、ＣＥＬＬ Ｔｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭアッセイを使用して評価された。 図２８は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンが、ＦＧＦＲ３リン酸化を阻害することを示しているグラフであり、そしてインビボでの抗腫瘍効果を実証する。腫瘍サイズが、２００ｍｍ３に達した場合、マウスは、経口胃管栄養法によって２１日間、ビヒクル単独でかまたは種々の用量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを受けるように、ランダムに割り当てられた（１群につき８〜１０匹）。このグラフは、処置日の関数として腫瘍体積（平均＋／−標準偏差）を示す。 図２９は、式Ｉの化合物によるＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍阻害を示す。 図３０は、ＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍保有マウスにおけるＫＭＬ１２Ｌ４ａ腫瘍成長のパーセント阻害に対するＣｍａｘ値およびＡＵＣ値を示す。

Claims (5)

  1. 線維芽細胞成長因子レセプター３を発現する多発性骨髄腫を治療するための組成物であって、該組成物は、以下の化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を含有し、ここで、該化合物が、
    である、
    組成物。
  2. 前記多発性骨髄腫が、ｔ（４；１４）染色体転座によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記多発性骨髄腫の治療が、多発性骨髄腫の多発性骨髄腫細胞において、アポトーシス細胞死を誘発する、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記多発性骨髄腫の治療が、溶骨性骨損失を低減する、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記塩が前記化合物またはその互変異性体の乳酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008528617A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 転移した腫瘍の治療

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1313734E (pt) 2000-09-01 2010-02-09 Novartis Vaccines & Diagnostic Derivados aza heterocíclicos e sua utilização terapêutica
DK1650203T3 (da) * 2000-09-11 2008-06-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinolinonderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
WO2004018419A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
SG148864A1 (en) * 2002-11-13 2009-01-29 Chiron Corp Methods of treating cancer and related methods
JP4823914B2 (ja) * 2003-11-07 2011-11-24 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｆｇｆｒ３の阻害および多発性骨髄腫の治療
CN1960731B (zh) * 2004-02-20 2011-12-07 诺华疫苗和诊断公司 调节炎性和转移过程的方法
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
CA2814247C (en) * 2005-04-25 2016-01-19 Genaera Corporation Polymorphic and amorphous salt forms of squalamine dilactate
SI1885187T1 (sl) 2005-05-13 2013-12-31 Novartis Ag Postopki za zdravljenje raka, rezistentnega na zdravila
EP2465857B1 (en) * 2005-05-17 2014-06-04 Novartis AG Methods for synthesizing heterocyclic compounds
AU2012258324B2 (en) * 2005-05-17 2014-07-24 Novartis Ag Methods for synthesizing heterocyclic compounds
SG154451A1 (en) * 2005-05-23 2009-08-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1- yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
EP1904065A2 (en) * 2005-07-14 2008-04-02 AB Science Use of dual c-kit/fgfr3 inhibitors for treating multiple myeloma
CN101316593B (zh) * 2005-11-29 2012-05-02 诺瓦提斯公司 喹啉酮类的制剂
AU2006320591B2 (en) * 2005-11-29 2010-06-03 Novartis Ag Formulations of quinolinones
BRPI0619548A2 (pt) 2005-12-08 2011-10-04 Novartis Ag efeitos inibidores de fgfr3 em transcrição de gene
CN100488960C (zh) * 2006-03-09 2009-05-20 中国药科大学 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR20090119768A (ko) * 2007-03-09 2009-11-19 노파르티스 아게 흑색종 치료법
EP2170859A1 (en) 2007-06-25 2010-04-07 F. Hoffmann-Roche AG Benzimidazole amido derivatives as kinase inhibitors
GB0800855D0 (en) * 2008-01-17 2008-02-27 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
WO2009113436A1 (ja) * 2008-03-14 2009-09-17 国立大学法人千葉大学 Ｆｇｆｒ３遺伝子阻害剤の放射線照射併用による放射線の抗癌作用増強法および副作用軽減法
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
US20100168162A1 (en) * 2008-04-25 2010-07-01 The Burnham Institute For Medical Research Selective inhibitors of akt and methods of using same
WO2010059239A2 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
KR101733773B1 (ko) 2009-01-16 2017-05-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
KR20130018275A (ko) 2010-03-26 2013-02-20 노파르티스 아게 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산 염의 수화된 다형체의 제조
MX2012012058A (es) * 2010-04-16 2012-11-22 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos.
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
BR112013000980B1 (pt) 2010-07-16 2022-08-16 Exelixis, Inc Composições farmacêuticas moduladoras de c-met
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2014505109A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 エクセリクシス， インク． キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法
EP2524915A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
CA2861377A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Novartis Ag Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
US9481911B2 (en) 2012-03-08 2016-11-01 Astellas Pharma Inc. Methods for detecting FGFR3/TACC3 fusion genes
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
HUE035712T2 (en) * 2012-07-17 2018-05-28 Sanofi Sa Use of Vegfr-3 inhibitors for the treatment of hepatocellular carcinoma
ES2643571T3 (es) 2012-09-27 2017-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gen de fusión FGFR3 y fármaco que se dirige al mismo
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804305A (zh) * 2012-11-05 2014-05-21 韩文毅 一类治疗湿疹的化合物及其用途
US9815815B2 (en) 2013-01-10 2017-11-14 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
RU2721418C2 (ru) 2013-02-01 2020-05-19 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн Соединения амина, имеющие противовоспалительную, противогрибковую, противопаразитарную и противораковую активность
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP2958895B1 (en) 2013-02-20 2020-08-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2926793C (en) 2013-10-11 2022-11-22 Lawrence S. ZISMAN Spray-dry formulations for treating pulmonary arterial hypertension
PE20160608A1 (es) 2013-10-14 2016-07-08 Eisai Randd Man Co Ltd Compuestos de quinolina selectivamente sustituida
CA2920791C (en) 2013-10-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
TWI541022B (zh) * 2013-12-18 2016-07-11 應克隆公司 針對纖維母細胞生長因子受體－３（ｆｇｆｒ３）之化合物及治療方法
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
ES2856482T3 (es) 2014-03-26 2021-09-27 Astex Therapeutics Ltd Combinaciones de inhibidores de FGFR y cMet para el tratamiento del cáncer
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
EP2977374A1 (en) 2014-07-21 2016-01-27 Université de Strasbourg Molecules presenting dual emission properties
SG10201900631TA (en) 2014-08-01 2019-02-27 Nuevolution As Compounds active towards bromodomains
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US20180237424A1 (en) 2015-03-03 2018-08-23 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Fgfr3 antagonists
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
US11155555B2 (en) 2015-09-23 2021-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
TN2018000091A1 (en) * 2015-10-23 2019-07-08 Esteve Labor Dr Oxa-diazaspiro compounds having activity against pain
ES2877799T3 (es) * 2015-12-31 2021-11-17 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd Sal de derivado de quinolina, formas polimórficas de la misma, métodos de preparación de la misma, composición y aplicaciones
ES2898882T3 (es) * 2016-01-11 2022-03-09 Merck Patent Gmbh Derivados de quinolin-2-ona
TWI590475B (zh) * 2016-06-17 2017-07-01 財團法人工業技術研究院 堆疊型太陽能電池模組
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
BR112019008622A2 (pt) 2016-10-27 2019-07-09 Pulmokine Inc método para tratar uma condição
EP3645526A4 (en) * 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
ES2963339T3 (es) 2017-11-24 2024-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de pirazolopiridinona
US11691970B2 (en) 2017-11-24 2023-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CA3107120A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 The Trustees Of Princeton University Tetrahydroquinolino derivatives for the treatment of metastatic and chemoresistant cancers
CN113227100B (zh) * 2018-12-26 2023-05-05 詹森药业有限公司 噻吩并吡啶酮化合物
WO2023147513A2 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Washington University Compositions of autophagy modulating agents and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022598A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) * 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) * 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) * 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ES2193143T3 (es) * 1992-03-05 2003-11-01 Univ Texas Uso de inmunoconjugados para la diagnosis y/o terapia de tumores vascularizaos.
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
NZ277556A (en) 1993-12-27 1997-06-24 Eisai Co Ltd N-phenyl(alkyl)- and n-pyridyl(alkyl)anthranilic acid derivatives; intermediates
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) * 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6010711A (en) * 1996-01-26 2000-01-04 University Of Rochester Methods, articles and compositions for the pharmacologic inhibition of bone resorption with phosphodiesterase inhibitors
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) * 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
EP0934307B1 (en) * 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP0912549A4 (en) 1996-06-20 2002-01-02 Univ Texas CONNECTIONS AND METHOD FOR PROVIDING ACTIVE PREPARATIONS AND THE USE THEREOF
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
GB9716557D0 (en) * 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
JP4959049B2 (ja) 1997-08-22 2012-06-20 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
CA2328893A1 (en) 1998-05-20 1999-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Vegf activity inhibitors
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
ID28959A (id) * 1998-12-04 2001-07-19 Bristol Myers Squibb Co Turunan-turunan 3-tersubstitusi-4-arilkinolin-2-on sebagai modulator saluran kalium
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
BR0014843A (pt) 1999-10-19 2002-06-11 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir o câncer em um mamìfero, uma doença em que a angiogênese está implicada, a vascularização retinal, a retinipatia diabética, a degeneração macular relacionada com a idade, doença inflamatória, uma doença ou condição dependente de tirosina quinase e, patologias relacionadas com o osso, processo para fabricar uma composição farmacêutica, e, método para reduzir ou impedir o dano de tecido que segue um evento isquêmico
AU778042B2 (en) * 1999-10-19 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001052875A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Ludwig Institute For Cancer Research Vegf-d/vegf-c/vegf peptidomimetic inhibitor
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
CA2397919A1 (en) 2000-01-19 2001-07-26 Parkash S. Gill Pharmaceutical compositions and methods of treatment based on vegf antisense oligonucleotides
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
NZ520640A (en) 2000-02-15 2005-04-29 Upjohn Co Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
AU778417B2 (en) 2000-02-25 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) * 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
HU230315B1 (hu) * 2000-03-07 2016-01-28 Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center Összetételek és eljárások patogén mikrobák és spermatozoák csapdázására
US6257320B1 (en) * 2000-03-28 2001-07-10 Alec Wargo Heat sink device for power semiconductors
PT1313734E (pt) * 2000-09-01 2010-02-09 Novartis Vaccines & Diagnostic Derivados aza heterocíclicos e sua utilização terapêutica
AU2001288432A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1188751A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-20 Casale Chemicals SA Process for the production of high purity melamine from urea
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
EP1447405A4 (en) * 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
US6476068B1 (en) * 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
US20030159702A1 (en) * 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
WO2004018419A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
SG148864A1 (en) * 2002-11-13 2009-01-29 Chiron Corp Methods of treating cancer and related methods
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
DE602004032370D1 (de) * 2003-10-16 2011-06-01 Imclone Llc Fibroblasten-wachstumsfaktor-1-hemmer und behandlungsverfahren dafür
JP4823914B2 (ja) * 2003-11-07 2011-11-24 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｆｇｆｒ３の阻害および多発性骨髄腫の治療
CN1960731B (zh) * 2004-02-20 2011-12-07 诺华疫苗和诊断公司 调节炎性和转移过程的方法
WO2006122950A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 M & G Polimeri Italia S.P.A. Polyester composition

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022598A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008528617A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 転移した腫瘍の治療

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