HU230315B1

HU230315B1 - Összetételek és eljárások patogén mikrobák és spermatozoák csapdázására

Info

Publication number: HU230315B1
Application number: HU0301417A
Authority: HU
Inventors: Sanjay Garg; Lourens Jan Dirk Zaneveld; Robert Anthony Jr. Anderson; Donald Paul Waller
Original assignee: Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2016-01-28
Also published as: WO2001066084A3; PL365461A1; US6706276B2; PL202918B1; HUP0301417A2; EP1263411A2; CA2402589A1; CA2402589C; ES2357474T3; BR0109078A; RU2274442C2; ATE489937T1; EP1263411B1; IL151649A; IL151649A0; BRPI0109078B1; DE60143566D1; RU2002126560A; AU2001243431B2; CN1431895A

Description

Összetételek és alkalmazásuk patogén mikrobák és spermatozoák csapdázására

A jelen találmány általánosan a szexuálisan terjedő betegségek (STD-k) megakadályozására és/vagy a szexuálisan aktív személyeknél az ilyen, szexuálisan terjedő betegségek átadásának csökkentésére vonatkozik, A jelen találmány általánosan a szexuálisan aktív nőstényekben a megtermékenyítés megakadályozásához és/vagy a megtermékenyítés kockázatának csökkentéséhez használható összetételekkel: és eljárásokkal foglalkozik. Anélkül, hogy bármely elmélethez kötődnénk, úgy gondoljuk, bogy a jelen találmány összetételei, ha szokat a szexuális aktus alatt a vaginában használjuk, akkor ezek az STB-kkel: társuló korokozó mikrobákat, valamint az eja kp latomban lévő: spermatozoakat fizikailag csapdába ejti és inaktiválja, amelyek egyébként a vaginában lerakódnak. A jelen összetételek és eljárások a szexuálisan aktív nőstényekben a megtermékenyítés megelőzésében vagy valószínűségének csökkentesében különösen hatásosak, és a hím/nőstény szexuális aktusban a fertőzés kockázatát, valamint a szexuálisan terjedő vagy átadható betegségek kockázatát mérséklik, Ennek ellenére hetero- es homoszexuálisok, valamint biszexuális egyének is használhatják, fertőződésük kockázatának csökkentésére, vagy annak szexuális érintkezésen keresztül történő átadásának mérséklésére, A jelen találmányban bemutatott eljárás különösen akkor hatékony, ha az úgynevezett: biztonságos szex” technikákkal kapcsoltan használják.

A jelen találmány eljárása általában a vaginában a csapdázó gél hatásos mennyiségének alkalmazását Öleli fel. Bar a csapdázó gél vaginába juttatásához megfelelő eszköz alkalmazható, mégss az ilyen eszközt a szexuális tevékenység előtt célszerű eltávolítani. Előnyösen a csapdázó gélt a szexuális aktus előtt alkalmazzuk. Talán nem kellően hatásos, mégis a szexuális tevékenység után is alkalmazható;, az ilyen késői alkalmazást a: szexuális tevékenység után a lehető leghamarabb el kell végezni, A csapdázó gél hatékonysága úgy fokozható, hogy ha mind a szexuális tevékenység előtt, mind közvetlenül az után alkalmazzák. Bár ezt a csapdázó gélt úgy terveztük,, hogy heteroszexuális aktivitásnál anti-STD aktivitással rendelkezzen, mégis más szexuális tevékenység során is védelmet biztosíthat (például heteroszexuális vagy homoszexuális szex); a továbbiakban a jelen bejelentés során heteroszexuális kapcsolat alatt a szexuális tevékenység más formált ÍS: értjük,

A jelen találmány csapdázó géljei mind anfimifcrohíáiis, mind fogamzásgátló aktivitással rendelkeznék, A jelen találmány antimikroblális és fogamzásgátló kiszereléseinek kevesebb mellékhatásuk van mint a hagyományos vaglnáüs fogamzásgátlóknak (például nonoxynoi-9). Például a jelen találmány csapdázó géljei a természetes és jótékony vaginélls flórára általában nem toxikusak (vagy igen gyenge mértékben), és igy a helyi mikrobiológiai egyensúlyt lényegesen nem változtatják meg. Természetesen a csapdázó ··>

gélben lévő fogamzásgátlók - mint például nonoxynoi-9 - jelenléte a mellékhatások kockázatát fokozza. Bár általában az ilyen fogamzásgátlókat a jelen találmány összetételeibe kisebb mennyiségben adjuk, mint a hagyományos fogamzásgátlóknál, ennek ellenére hatékonyságokat fenntartják. Továbbá: a jelen találmány összetételei általában nem cítetcxikusak (vagy legalábbis minimálisan) és a vaginában vagy a eervixben imitációt és lézlókat nem okoznak. Továbbá a jelen találmány osapdázó géljei a vaginában a természetes savas pH-szlnteket segítenék fenntartani (általában a pH körülbelül 3,,5-4,5), és ezért nagyobb védelmet biztosítanak. Az Ilyen savas pH-szinfefc fenn tartásával a megtermékenyítés, valamint a mikrobák okozta STB fertőzések kockázatát csökkentjük, miközben a mikrobiáhs egyensúlyt fenntartjuk. Továbbá a vagina határok sérülését, igy az STD-k okozta fertőzések kockázatát, beleértve a HW fertőzést, tovább csökkentjük. Továbbá a jelen találmány osapdázó géljei a vaglnitis és/vagy a bakteriális vsginosís megelőzésében és/vagy kezelésében fel has znál hatok.

Amikor az ondó ejakulációkor a vaginába jut, a jelen találmány osapdázó gélje a gél/ondő elegy megvastagodását eredményezi, léiig szilárd struktúrát alakítva ki, melyből az ejakulált patogén mikrobák (például STD-t okozó mikrobák, beleértve a és a spermatozoák nem tudnak elmenekülni, vagy csak Igen lassan, így az alsó genitális tájon keresztül az áramlást megakadályozza vagy jelentősen csökkenti, A osapdázó gél a méhnyak nyálkahártyát megkeményiti, ezzel a vaginális nyálkahártyán a sperma áthatolását megakadályozza vagy csökkenti és a méhnyak csatornán keresztül az áthaladást korlátozza. Az STD fertőzés további megelőzéséhez hozzájárul a osapdázó gél vaginában kialakuló· bíoadhéziós, védő-határoló rétege (például a réteges epitbeliumon), míg anáiis szex esetében a végbélt határoló rétegen. A jelen találmány osapdázó géljeinek antl-SDS és/vagy fogamzásgátló hatásának további növelésére a jelen találmány kiszereléseiben mikrobioeidek és/vagy spermicidek (például nonoxynoi-9 és mások) szerepelhetnek, Elvárjuk, hogy a jelen találmány összetételeiben és eljárásaiban a mikrobioddekhöl és/vagy spsrmlcidekből alacsony szinteket használjunk, miközben magas fogamzásgátló hatást tartunk fenn, ezzel csökkentve s mikrobioeidek és/vagy spermlödék mellékhatásait

Napjainkban a szexuálisan terjedő betegségek (STD-k) növekvő orvosi problémát és aggódást jelentenek világszerte. Az elmúlt évtizedben a HiV/AIDS járvány az STD-k veszélyét a humán népességben jelentősen és dra maian alul becsültté tette. A íegjobb és talán egyedüli reális megközelítés az STD-k (különösen a HÍV/AIDS) növekvő problémáira a kórokozó szervezetek okozta STD-k átvitel» kockázatának csökkentését célozza meg, ezzel mérsékelve az újonnan fertőzötté valók számat. Még ha a kezelések és a gyógymódok rendelkezésünkre is állnak, az újabb fertőzések megakadályozása, tehát a megelőzés az első védelmi vonal fő eszköze maradhat. Orvosi, pszichológiai és gazdasági okok miatt előnyösebb az újabb fertőzések megelőzése mint kezelése, valamint az STD személyek gyógyítása.

Jelenleg az STD-kkel kapcsolatos felvilágosító munka, azok terjedésének módjainak ismertetése, valamint az úgynevezett biztonságos szex technikák elterjesztése, fegalobbls a jobban fejlődött országokban, azt mutatja, hogy az STD terjedésének kockázata szexuális úton csökkenhető. A vérkészletek szűrése segített abban, hogy az ilyen STD-t okozó organizmusok átadási kockázata vertranszfúzlóval és a kapcsolódó orvosi gyakorlattal csokkenthetövé vált. Bár az ilyen STD-k terjedése kielégítő mértékben nem állt meg még a fejlett országokban sem, ahol- aktív és széleskörű felvilágosító programot hajtottak végre. Ismert STD hatásuk ellenére a jelenlegi biztonságos szex technikákat nem mindig használják, vagy több ok miatt nem megfelelően alkalmazzák (például hanyagság, az ismeretek hiányé, nem megfelelő technikák, kulturális gátak, bem tervezett vagy spontán szexuális tevékenység ás hasonlók). Továbbá, még akkor Is, ha használják, a biztonságos szex technikák nem mindig hatékonyak (kivétel az önmegtartóztatás). Például, ha csak egyedüli megoldásként használják, akkor a kondomok a fogamzásgátlásban általában; csak körülbelül 80-90 %-ban hatékonyak; hiba eseten az STD-t okozó szervezetek, ha jelen vannak, akkor az egyik szexuális partnerből a másikba átadódhatnak.

Napjainkban különböző szül eíésszabály ózó eszközök állnak rendelkezésünkre, beleértve a gátló eljárásukat és a vagináiig fogamzásgátlókat. Ezek. közül néhány ráadásul bizonyos mértékű antl-STD aktivitással is rendelkezik. Például a kondom az STD-k terjedését segíthet megakadályozni, amíg megfelelően használják és/vagy megfelelően állítják elő. A nonoxyno!-9~rő!, napjaink legszélesebb kórben használt fogamzásgátlójáról, leírták, hogy legalább néhány esetben bizonyos STD-k terjedési kockázatát csökkenti, A nonoxynol-9 hatása, mely nem ionos detergens, erős felületaktív tulajdonsággal rendelkezik, mint ahogy a legtöbb egyéb kémiai természetű fogamzásgátló, a spermatozoák elpusztításán vagy azok mozgásának gátlásén alapul (például spermlcídális aktivitás}, A nonoxynei-9 potenciálisan eitofoxikus anyag, mely a sejtmembránokat nem specifikus módon lerombolja. Bár ezen tulajdonsága egyben igen jelentős hátrányát Is jelenti, A nonoxynol-9 a vaginaiis/méhnyak epitheiiumof és más sejteket károsíthatja;, már körülbelül 0,0005 %-os koncentrációban is (ín vitro), A klinikai vizsgálatok a fogamzásgátlók normális koncentrációinál megerősítették s vagina és a méhnyak epitheliálls sérülését (általában nagyobb mint körülbelül 3 % nonoxynol-9). A nonoxynoi-9 a vagina normális szerepet betöltő flóráját is megzavarja, ami talán a patogén mikrobák inváziója elten Irányuló alacsony pH fenntartásán alapul, A nonoxynoi-9 a vaginában a védő glükoprotein bevonatot részlegesen vagy teljes mértékben leolőja, A nonoxynol-9 citotoxíkus, flórát károsító és gilkoproteln eltávolító hatása a vagina károsodásához vagy sérüléséhez vezethet, beleértve annak léz-óit is. Néhány asszony a nonoxynol-9-re különösen érzékeny, és ezen hatások megnyilvánulása már alkalmi használatkor ís fellép. Az ilyen védőmechanizmusok nonoxynol-9 által kiváltott sérülése az STD fertőzések tényleges kockázatát növelheti, mivél a védőmechanizmusok szerepüket, elvesztik, és különösen lezíók esetéi ben az STD-t okozó -szervezeteknek a sejtekbe könnyebb bejutást biztosítanak. Továbbá •a nonoxynol .ilyen védőhatást romboló mechanizmusa: a vaginlíis és/vagy a bakteriális vsginosls kockázatát növelheti.

Természetesen a különböző kereskedelmi vagináils krémek és balzsamok napjainkban a pultoknál vagy receptre megkaphatok, vagy fejlesztésük különböző állapotaiban vannak. A nonoxynol-9, az octoxynol-9 és a benzaikönium-kloríd alapú készítmények általában kúp, inszsrtek, krémek, filmek, habok és gél formákban általában rendelkezésre állnak. Az ilyen kereskedelmi termékek közé például a kővetkezők tartoznak: K-Y Pte^w <2,2 százalék nonoxynol-9; Advanced Care Products, Bantun, fO);Encare^:M (3 százalék nonoxynöi~9; Thompson Medical Co., West Palm Beach, EL); Gynoí 11 (Advanced Cáré Products, Rarlfan, NJ); Ortho Optlons Conceptrol (Advanced Cáré Products, Earitan, Semidd (Whltehall Robblns riealthcara, Madíson, IMJ); és Advantage-S (Columbia

Laboratories, Avehturs, FL). Ahogy azt a fentiekben megvitattuk, a fenti termékekben lévő nonoxynol-9 vagy más dtosztaöfcus anyag .szintjei általában a vaginára és a méhnyakra károsító hatású, és a normális vaglnáiis környezetet felbontja. Továbbá az Ilyen kiszerelések az STO fertőzések megakadályozásában csak csekély képességgel rendelkeznek, ha egyáltalán Ilyen aktivitással rendelkeznek. Ténylegesen, sok ilyen terméket használó nő égető érzésről és fájdalomról számol be, ami indokolja ezen termékek használatának beszüntetését. Gélek, melyeket úgy terveztek, hogy azok a vaglnáiis ρΗ-t is szabályozzák, szintén rendelkezésre állnak. Például az Aci-Jel™ (Ortho-McNeil Pharmaceuticai Corp., Paritan, N3) egy vízben diszpergáiódö puffereit gél, melynek pB-ja 3,9-4,1, és amelyet a normális vaglnáiis savasság helyreállítására és fenntartására használnak. Az ilyen géleket arra tervezték, hogy a vaglnáiis pH-t szabályozzák, és nem arra, hogy az STD-ket és/vagy a fogamzást megakadályozzák; ezek a gélek az STD-t okozó kórokozókat vagy spermatozoákat nem fogják be és/vagy nem inaktiválják,

A szakirodalomban leírtak olyan gyógyszerészeti összetételeket, melyek a szexuálisan terjedő betegségek megelőzésére szolgálnak (5,439,685 számú Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi bejelentés (1995)]. Ezek az összetételek a vagina nyálkahártyáján filmet vagy határréteget képeznek, melyek így az STD-t okozó mikrobáknak a vagina felszínével történő érintkezését akadályozzák meg. Sár ezek a kiszerelések az ejakusatummal félig-szilárd mátrixot nem alakítanak ki, mégis hatásosan elfogják az STD-t okozó mikrobákat és/vagy spermatozoákat; valamint a méhnyak nyálkahártya mégkemányedését nem idézik elő, hogy ezzel a spermatozoák belépését gátolnák. Ezek a gélek cltotoxikus szereket Is tartalmaznak, mint például nonoxynol-9-et, henzaikónium·klorídot és nátrlum-kolátot, mely a film vagy a határoló réteg kialakítása ellenére a vaginára és a méhnyakra károsan hatnak. Végül ezeket a géleket úgy tervezték, hogy vaglnáiis eszközökkel - mint például tamponnal - együttesen használhatók legyenek, nem úgy mint a jelen találmány esetében.

Nemrégiben a John Hopklns egyetemen kifejlesztették a BufferGeP’-et (RaProtect LLC, Baifimore, MD), ami a khmkaí kipróbálás fázisában van. A SefferGeP“-rői azt állítjak, hogy negatívan töltött,, nem-abszorbeálódó nagy moiekuiatömegü polimer gél., amelyet úgy terveztek, hogy ondó jelenlétében a vagináiig pH-t 5 alatt tartsa. Ahogy azt a szakirodalomban részletezték [5,617,877 számú Amerikai Egyesült Álíamok-beli szabadalmi bejelentés (199?)] a vaginális pH szabályozásához a BufferGel™ a karboxiiezett monomereket tartalmazó polimeren alapul (előnyősein poiiakrilsavakkal keresztkötötten, mint például Carbopol© polimerek (magas moíekulatörnegü a pol iáikén 11-pol léte rrel ks~ resztkötött akrlísayak homo- és ko-polímérjél; ami beszerezhető a BE Goodrich-tol)}. A BufferGei™ az STO-t okozó mikrobákat és/vagy az ejakuláit spermafozoákat nem csapdázza, vagy a méhnyak nyálkahártyát nem keményíti, ezért az S7B-t okozó mikrobák és/vagy az ejakuláit spermatozoák az alsóbb vaginális tájékon könnyén áramolhatnak. Továbbá az összetételt ügy tervezték, hegy a vaginába behelyezett eszközzel, ami a méhnyakat lefedi, együtt basznál ható,

A hatékonyság biztosításához az eszköznek ügy kell elhelyezkednie., hogy a méhnyakat befedje. Az eszköz eltávolítása, vagy a méhnyakhoz képest a helyzet megváltozása megszüntetheti vagy legalább is jelen tősen mérsékelheti hatékonyságét A szabadalmi bejelentésben részletezték az eszköz helyzeteit, a pufferek előnyös és megfelelő mennyiségeit, az eszköz gömb-boltozat kikészítését, mely a készülék megfelelően stabilis helyzetét biztosítja a méhnyak körül. Az eszköz nagy felszíne ás a rugalmas cirkuláris alakja olyan alakot biztosit, hogy az elülső vaginális boltozatba benyúiik, óvatosan ráterjed a vaginális nyálkahártyára, így az ejakuiátum összegyűlését megakadályozza és egy viszonylag hozzáférhetetlen zsákutcára korlátozza. Az eszköz igen abszorptiv és gyorsan eltávolítja és savassá teszi mind az ondót, mind a menstruációs folyadékot. Természetesen az Ilyen eszközök használata a BuíferGel^-mel kombinációban a felhasználó jelentős gyakorlatát és motivációját Igényli az eszköz fenntartásához és megfelelőelhelyezéséhez. Továbbá valószínűleg az élvezet és a szexuális aktus érzékenysége az ilyen eszközök használatakor csökken. Az ilyen eszközök állandó használata ezért kevésbé valószínű, mivel a használatuk nehézkes, különösen a spontán szexuális aktivitáskor.

Gyógyszerként a vaginán belüli szállításhoz hasonló keresztkötött poliakrilsavak (azaz polikarböflij is haszna Ihatok (például rsonóxynoí-3 vagy progeszteronj [Robinson és mtsai: A Controlied Release, 28, 87(1994}].

Ezért kívánatos lehet javított összetételeket es eljárásokat biztosítani, melyek a szexuális aktivitás során az STD átadását és/vagy a fertőzéseket csökkentik. Szinten szükség van olyan javított összetételekre és eljárásokra, melyek fogamzásgátló aktivitással is rendelkeznek, Valamint szükség lehet olyan összetételekre és eljárásokra, melyek a természetes vaginális mechanizmusokkal nem lépnek kölcsönhatásba és egyben védő hatást biztosítanak. Arra is szükség lehet, hogy az ilyen Összetételek és eljárások a vaginitís és/vagy a vaginosls megelőzésére és/vagy kezelésére felhasználható legyen, Kívánatos lehet az Is, hogy az ilyen összetételeket és eljárásokat viszonylag könnyén használhassák, és lényegesen kevesebb mellékhatással rendelkezzenek mint a jelenleg rendelkezésre siló eljárások (azaz nönoxynol-g viszonylag magas szinteken),. így sokkal valószínűbb a következetes állandó használat. Az is előnyös lehet, hogy az ilyen összetételek és eljárások a vaginális használat során a helyükön maradnak, fizikai eszköz nélkül, A jelen találmány, ahogy azt a jelen szabadalmi bejelentésben részleteztük, ilyen alkalmazásokat biztosít.

A jelen találmány általában összetételekre és alkalmazásokra vonatkozik, melyek a szexuálisan terjedő betegségek terjedési kockázatát megszünteti, és amelyek egyben fogamzásgátlók is. Ezen alkalmazások különösen: a heteroszexuális pároknál előnyösek a terhesség megakadályozására és a szexuális érintkezéssel átadódó STD-k okozta fertőzések kialakulásának jelentős csőkkénteséré. Sár ez az eljárás magában is alkalmazható, mégis általában előnyben részesítjük az úgynevezett biztonságos szex” technikákkal együtt történő használatát annak érdekében, hogy a terhesség és/vagy az STD átadás vagy fertőzés kockázatát tovább csökkentsük,

A leien találmány összetétele az anti-STD aktivitáson kívül vaginális fogamzásgátlóként hat, és általában kevesebb mellékhatással rendelkezik, mint a hagyományos vaginális fogamzásgátlók (például nonoxynol-S),. A jelen találmány összetételeit úgy terveztük, hogy a vaginába ejakulált. ondóval kapcsolatot kialakítva félig szilárd mátrixot formáljanak. A félig-szilárd mátrix az STD-t okozó mikrobák csapdázására képes, beleértve a HíV-et és a spermatozoákat, és így az alsó genitális tájakon keresztül az áramlást vagy abból a kiáramlást nagymértékben csökkenti. A fogamzásgátló aktivitás tovább fokozható a kiszerelés hípertoniza iá savai, ami a méhnyak nyálkahártya keményedését okozza, ezzel megakadályozva vagy meggátolva a spermatozoák méhnyakba jutását. A szakirodalomban jártas szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a hipertóniás oldat vagy gél általában nagyobb sószinfekkal rendelkezik mint a viszonyítás! oldat. A. jelen találmány célkitűzésének megfelelően a vonatkoztatási oldat a reproduktív tájak vagy a vagina folyadékai, melyek ozmoiaiitása körülbelül azonos vagy magasabb mint a vérplazmáé, és általában körülbelül 300-350 mozmoí/kg tartományban van, A méhnyak nyálkahártya ozmoiaiitása a ciklustól függően változik, mivel a középciklusban kissé alacsonyabb (ovuládós periódus, amikor a sperma áthaladás történik) és kissé magasabb az anovuiációs időszakban. Ka szükséges, akkor a gél ozmoíailtását ozmométerrel meg mérhetjük.

Az STD átadás és a fertőzés megelőzése tovább fokozható bioadhezív anyagokkal, melyek a vagina és a méhnyak felszínén bioadhézics filmet képezhetnek (valamint az análís szex során a réktális felszíneken), megakadályozva az STD-t okozó mikrobák kapcsolatát az alsóbb genitális tájékokkal. Végül a jelen találmány összetételei a vaginában a természetes pH-egyensúty fenntartásában segítnek, még ondó jelenlétében is (az ondó normális pH-ja körűibeiüt 7..2-7..8; neutrálistól gyengén lúgosig terjed), A vaginális gH-ról leírták, hogy óvszer nélküli szex esetében közvetlenül az ejakuláció után körülbelül 4~ről körülbelül ό-7-re változik, és ilyen magas szinten marad 2-8 óráig, A savas pH helyreállítása vagy fenntartása a vaginában bizonyos STD-t okozó mikrobák (beleértve a HTV-et) és spermatezoák pusztításában, inaktiválásában és/vagy ímmobilizálásában segít, ezzel az STD terjedés vagy fertőzés kockázatát megszűnteti vagy mérsékli. A vaginában a savas pH helyreállítása vágy fenntartása a természetes és jótékony vagináiis flóra fenntartásában szintén segít. Továbbá, a vagina védő glíkoprofein barka jelentősen nem károsodik vagy sérül. A természetes vagmális flóra károsítása és/vagy a vagináiis glikoproteín védőréteg sérülése vagy' eltávolítása a vagináiis fai írritációjához és/vagy annak léziójához vezethet, ami az STD átadást könnyebbé és valószínűbbé teszi.

A jelén találmány esapdázó géljeinek számos más jellemzője van, melyek különösen alkalmassá teszik azokat antí-STD szerként és/vagy fogamzásgátló szerként történő alkalmazásnál. Például a gélek úgy szerelhetők ki, hogy azok olyan gélt biztosítsanak, melyek vékonyak, viszkózusak, sírnak, kellemes érzést adnak és kellemesen savanykás ízűek, A gélek vízben diszpergáiódnak, de viszkozitásukat hígítások során megtartják. A jelen találmány csspöázo géljei gyorsan öiszpergáiódó szilárd formákban is kiszerelhetők (például porok, tabletták és hasonlók, lásd a 11. példát) amelyeket, ha a vaginába bejuttatják, ekkor kialakítják a kívánt esapdázó gélt, melyek a vagina tevékenységének hatására, vagy a vagina más folyadékainak hatására gyorsan szétesnek vagy diszpergáiódnak. Az ilyen szilárd formák természetesen könnyen hordozhatók, például kézitáskában. Természetesen: g esapdázó gélek más kívánt formái is alkalmazhatók, A megfelelő formák közé például s következők tartoznak: gélek, krémek, vizek, viszkózus folyadékok, tabletták, porok, filmek, kúpok, habok és hasonlók. Bár a szilárd formák (például tabletták és porok) általában csak kis mennyiségben tartalmaznak vizet, mégis a vagináiis vagy a vaginában lévő egyéb folyadékok a esapdázó gél összetételek számára a kívánt vízmennyiséget képesek b-ztositani a gél formájú esapdázó gél összetételhez, A fő komponenseket általában biztonságosnak tekintik (U.S.P.-lista vagy GRAS-lista). A gélek könnyen díszpergáihatók fecskendőn keresztül vagy hasonló eszközzel vagy a vaginába történő behelyezésnél manuálisan alkaimazhatők, vagy tabletta, vagy más formában lehetnek. A géleket ágy tervezték, hogy az aktív alkotórészek bármelyikének szabályozott kibocsátását biztosítsák (például nonexynoí-9), és ezért elvárjuk, hogy hatásukat hoszszan kifejtsék, Nedvesítő aktivitásukon keresztül a gélek a vagina nedvességet Is növelik, ezzel csökkentve a vagináiis Iéziók előfordulását, miközben a szexuális aktivitás élvezetét növelik, A gél síkosíto anyagot is tartalmazhat, mely szintén a szexuális élvezet növelését segíti elő. A gél a folyásokat és plszkölódást szintén csökkenti. A jelen gél összetéteíek és eljárások számos most említett tulajdonsága és jótékony hatása következetes használatra ösztönöz, ezzel még jobb védelmet biztosít, A gélek szállító rendszerként Is funkcionálhatnak antlmikrobiáiis és/vagy fogamzásgátló tulajdonságú anyagok részére.

A jelen találmány egyik tárgyköre antlmikrobiáiis és fogamzásgátló összetétel biztosítása, mely szexuális aktivitással a szexuálisan terjedő betegségek átadásának kockázatát csökkenti, beleértve a nőstény vagináját és a hím péniszét, ahol a szóban forgó

Összetétel a következekből áll: (1 > mátrixképző szer, (2) biosdhezív szer, (3) pufíerelő anyag₇ és (4) víz; amikor is az összetétel a vaginába történő alkalmazáshoz alkalmas; amikor ts az. összetétel az ondóval találkozva félig szilárd mátrixot, alakít ki; amikor is az összetétel a méhnyak nyálkahártya keményedését idézi elő; amikor is az összetétel a vagina felszínén bloadheziv réteget képez, amikor is ez összetétel a hím által ejakuiált ondó jelenlétében a vaginában a pH-t savasan tartja, alacsonyabban mint körülbelül pH ~ S (például a szexuális aktivitás előtt, alatt vagy az után); amikor is az összetétel a vaginában a természetes mikro biológiai egyensúlyt jelentősen nem sérti, valamint az összetétel hipertóniás. Ha szükség van, akkor az antimikroblélis és fogamzásgatfo összetétel további antímikrobíálís és/vagy fogamzásgátló szereket is tartalmazhat (például oonoxydoi-9, odsxynoi-9, benzalkónlum-kloriá, foszforilezett besperidinek, szuífohalt besperidinek, poítsztiroi-szuiíonátok, szubsztituált benzolszulfonsav formaldehid kopolimerek és H₂SO₄-gyel módosított mandulasavak, povidon-jódoí, itraeonazoíe, ketoconazole, mstronitíazoíe, előírt mazoie, fluconazole, teraconazole, míconszoíe, finidazole, iconazole, ohlorampbenlool, nystatin, eydopiroxoiamine és hasonlók), Előnyösen az antlmikröbláiis és a fogamzásgátló összetétel nedvesítő, konzerváló és sikosífó anyagot is tartalmaz, és antimíkmbiáíis illetve fogamzásgátló hatást fejt ki, antimikroólálís és fogamzásgátló szerek jelenléte nélkül.

A jelen találmány egy másik tárgyköre a találmány szerinti összetételek atka imazása szexuális aktivitással társuló, szexuálisan terjedő - beleértve a nőstény vagináját és a hím péníszét - betegségek átadásának és az ilyen fertőzések kockázatát csökkentő gyógyszerkészítmények, ahol az összetétel a következőkből áll:

(1 ) mátrixképző szer, (2) bioadhezív szer, (3) pufférelő anyag, és (4) víz; amikor is az Összetétel a vaginába történő alkalmazáshoz alkalmas; amikor is az összetétel az ondóval találkozva felig szilárd mátrixot alakít ki; amikor is az összetétel a méhnyak nyálkahártya keményedesét Idézi elő; amikor Is az összetétel a vagina felszínén bioadhezív réteget képez, amikor is az összetétel a hím által ejakuiált ondó jelenlétében a vaginában a pH-t savasan tartja, alacsonyabban mint pH ® S; amikor is az összetétel a vaginában a természetes mikrobiológiai egyensúlyt jelentősen nem sérti (például a szexuális aktivitás előtt, alatt vagy az után), valamint az összetétel rtperíóniás, Ha szükség van, akkor az. antlmikröbláiis és fogamzásgátló összetétel további antimi krobis lls és/vagy fogamzásgátló szereket is tartalmazhat (például οοηοχγηοί-9, octo.x.ynol-9, benzaikónium-kiorld, foszfor! lézert hespendinek, szuifönált besperidinek, pohsztirol-szulforsátok, szubsztitoált benzolszulfonsav formaldehid kopolimerek és H₂SO₄-gyeí módosított mahdulasávak, povidön-jód, itraeonazoíe, ketoconazole, metrooidazoie, eíotrímszole, fluconszole, teraconazole, miconazoie, tlnldazoíe, Iconazole, klóra mfenlkol, nystatin, eydopiroxoiamine és hasonlók). Előnyösen az antlmikröbláiis és a fogamzásgátló Összetétel nedvesítő, konzerváló és sikosítő anyagot is tartalmaz.

A jelen találmány még egy másik tárgyköre antimikrobtáiss és fogamzásgátló öszszetétel biztosítása, mely szexuális aktivitással a szexuálisan terjedő betegségek átadáíi sának kockázatát csökkenti; ami a következőkből áll: (1) 1-IG százalék egy vagy több mátrixképzö ágens, (2) 1-10 százalék egy vagy több bioadhezlv szer, (3) 1-:10 százalék egy vagy több pufferelö anyag és (4) víz; amikor is az összetétel a vaginába történd alkalmazáshoz alkalmas; amikor ís az Összetétel az ondóval találkozva télig szilárd mátrixot alakít ki; amikor is az összetétel a méhnyak nyálkahártya keményedéséf idézi éld; amikor is az összetétel a vagina felszínén biosdhezív réteget képez, amikor is az összetétel a hím által ejakuiáit ondó jelenlétében a vaginában a: pH~t savasan tartja, alacsonyabban mint pH - 5; amikor is az összetétel a vaginában a természetes mikrobiológiai egyensúlyt jelentősen nem sérti (például a szexuális aktivitás előtt, alatt vagy az után), valamint az összetétel hipertóniás. Ha szükség van, akkor az antimlkrobiáíls és fogamzásgátló összetétel további antimikrobiáiis és/vagy fogamzásgátló szereket is tartalmazhat (például nönoxynoi~:9, ocfoxynol-9, benzalkönium-kiorid, foszforilezett hesperidfnek, szulfonáíé hsspsrióínek, pollszdroí-szulfonátok, szubsztituált benzolszulfonsav formaldehid kopolímerek és HgSQ^-gyel módosított mandulasavak, povldon-jéd, itraeonazole, ketoconazole, metronidazoíe, dotrimazole, fiucohazole, teraconazole, mieonazole, tinldazoíe, iconazoie, chloramphenicol, nyststin, oydopirexolamine és hasonlók). Előnyösen az antimikrobiáiis és a fogamzásgátló összetétel nedvesítő, konzerváló ss sikosítö anyagot is tartalmaz,

A jelen találmány ezen es más előnyei a következő leírásból nyilvánvalóan következnek,

A jelen találmány olyan esapdázó gélre vonatkozik, mely a testnyílásokba helyezve (például vagina) a spermafozoákzt és/vagy a szexuálisan terjedő betegségeket (STD) okozó mikrobákat csapdába ejti és inaktlválja, Bár egyetlen elmélethez sem ragaszkodunk, mégis úgy látszik, hogy a jelen találmány kiszerelései ejakulátummal találkozva félig-kemény vagy félig szilárd mátrixot alakítanak ki, ezzel és az STB-t okozó spermatö'zoákat és mikrobákat elkülönítik. Továbbá a jelen találmány kiszerelése biosdhezív és lényegében átereszfést megakadályozó réteget képez a testnyílásokon (például vagina és cervlcails szövet), megakadályozva a spermatozoák és/vagy az STD-t okozó mikrobák kapcsolat kialakítását és/vagy belépését, A jelen találmány kiszerelései hipertóniásak, ha azokat a vaginába helyezik, a méhnyakban a nyálkahártya vízét elkülönítik és ezzel a nyálkahártya keményedését idézik elő. és ezzel egy további védelmet biztosít a spermatozoák és az STD-t okozó mikrobák méhnyakba való belépésének jelentős mérséklésével. Ezek a tulajdonságok együttesen a vaginában a spermatozoák és/vagy az STD-t okozó mikrobák hatásos csapdázását teszik lehetővé, és a spermatozoák és/vagy az STD-t okozó mikrobák testbe hatolását akár a vagina burkán, akár a méhnyakon keresztül hatásosan megakadályozzák, A kiszerelés savasan putferelt_f a normális vaginában uralkodó környezet fenntartása érdekében, mely bizonyos STD-t okozó mikrobák és spermatozoák Inaktiválásában segít; fenntartva a normális vág inál is környezetet segíti a test természetes védekezését bizonyos STD-t okozó mikrobák ellen, A kiszerelés sperma és/vagy STB mikroba inaktiváió .alkotó· anyagokat tartalmazhat, mint például spermícideket és/vagy nrtíkmbioCicteket, A vaginában a jelen találmány kiszereléseivel a spermatozoák és/vagy az STB-i okozó mikrobák csapöázása vagy mozgásképtelenné tétele lehetővé teszi az ilyen sperma és STB mikroba inakti váló alkotóknak, hogy a jelen lévő spermatozoákaf és/vagy az STD-f okozó mikrobákat jelentősen hosszabb ideig; tökéletesebben ínakti váljak, A jelen találmány kiszerelései a vaglnltis és/vagy a bakteriális vagínosls megelőzésére: és/vagy kezelésére használhatók,

Az összetételek és alkalmazások a következőkről gondoskodnak; (1) a szexuálisan terjedő betegségek megelőzése és/vagy átadásának arányának mérséklése a szexuális partnerek között, ha egy vagy több partner fertőzött és /2) a terhesség megelőzése és/vagy kockázatának mérséklése. Bár főleg heteroszexuális kapcsolatokat céloztunk meg (azaz hlm/nőstény vaginális érintkezést}, mégis a jelen találmány összetételei más szexuális kapcsolatokban: is alkalmazhatók, Például a jelen találmány összetételei anális érintkezésben résztvevő partnereknél szintén alkalmazhatok, (hlm/nőstény vagy hlm/hlm); mégis a jelen találmány összetételeit előnyösen módosítani kell az analis érintkezéshez, biztosítva a pH normális pufferelö kapacitását, ahhoz, ami a vég bélbe!* található, és nagyobb mennyiségű sikosítő anyag használatát. Természetesen a jelen eljárás használata nem korlátozódik azokra a szexuális partnerekre, akik egyikéről tudott, hogy STB-vei fertőzött vagy az STB kockázat· tényezőjét hordozzák, Inkább ez az eljárás azoknál a szexuális partnereknél alkalmazható, akikről nem tudjuk, nagy STD-sek, ahol az egyik partner STB-ben szenved vagy az STB kockázatát hordozza, vagy mindkét partner STD-hen szenved vagy annak kockázatát hordozza, Híve! az STB a fertőzött partner által átadásra kerülhet még a szimptőmák megjelenése előtt, ezért általában ajánlott, hogy ezt az eljárást a szexuálisan aktív személyek következetesen alkalmazzák. Természetesen, mivel: az összetételek fogamzásgátló hatásúak, ezért azok a heteroszexuális párok használhatják, akiknél a fogamzás elkerülése indokolt. Továbbá, mivel az STB-k átadásának és/vagy a fogamzás megakadályozásának eljárása - kivéve talán a teljes szexuális aktivitás mellőzésekor - teljesen hatásos, ezért a jelen találmány eljárását előnyösen más STB átadást és/vagy fogamzás gátlást csökkentő eljárással együtt érdemes gyakorolni. Például a jelen eljárás kondom használatával kombinálható (hím vagy nőstény) vagy más biztonságos szex technikákkal, a hatékonyság teljessé tételére, összevetve az egyedüli használattal, illetve a kombinált eljárásokkal az STB-k átadását az egyik szexuális partnerről a másikra hosszú: ideig biztosított távoltartást vagy jelentős csökkentést érhetünk el.

A kezdő fertőzés megakadályozása (vagy a: fertőzés kockázatának csökkentése) a fertőzés utáni STB kezeléssel szemben, orvosilag,, pszichológiailag és gazdaságilag különösen jelentős. Különösen például az olyan STB-knél mint a HÍV/AIDS, ahol a kezelés még nem megoldott, a megelőzést nem lehet eléggé hangsúlyozni, Továbbá a szakirodalomban jártas szakemberek szamára nyilvánvaló, hogy a betegségek megelőzése álfaláη bán nagyon eltér, és előnyben részesítjük a betegség gyógyításéval vagy kezelésével szemben (ha egyáltalán a gyógyítás mikéntje ismert). Például az .AZT és más HIV/AÍDS gyógyszerek a betegség előrehaladását lassítják (és néhány esetben más stratégiákkal kombináltan használják a HÍV pozitív nők meg nem született gyetekébe történő átadásának megakadályozására)., de ezek a betegség gyógyítására nem képesek, A megfertőzö:dőtt anya és megszületendő gyermekének korlátozó példáján kívül az Ilyen gyógyszerek, mint például AZT, használata: a kezdő fertőzés előtt orvosilag vagy gazdaságilag nem ésszerű, és a fertőzés kockázatát anélkül nem csökkentené, hogy a még nem fertőzött személyekben nem kívánt mellékhatásokat nem okozna, ami: tipikusan az ilyen viszonylag toxikus anyagoknál fellép. Hasonlóan az elsői esetben a nem kívánt terhesség megakadályozása;, inkább mint a későbbi orvosi eljárások alkalmazása, jelentős orvosi, pszicho lég la I és gazdasági előnyökkel járhat.

A jelen találmány szennti alkalmazással előállított gyógyszerkészítményt a vaginába adjuk be, A jelen találmány céljainak megfelelően az összetétel hatásos mennyisége a következőket elégíti ki: (I) az ejakuiátumból származó STD~t okozó mikrobák és spermatozoák csapdázását, (2) a vagináiís felszín bioadhezív filmmel borítását, és (3) a hím szexuális tevékenysége, közösülése előtt vagy az után a tipikus vagy normális ejakulációkor a vaginában alacsony vagy savas pH fenntartását. Az egyszeri dózis normálisan körülbelül 1-8 ml csapóáző gél; előnyösen 3-5 mi. Természetesen magasabb vagy alacsonyabb dózisok is alkalmazhatók, ha arra szükség van. A jelen találmány céljához az alacsony vagy savas pH-jó vagina általában az egészséges nőstény normális pM-szintjet jelenti. Előnyösen az Ilyen savas pH kevesebb mint 5; előnyösebben 3,5-4,5 tartományban található. Más szavakkal az STD~t okozó mikrobák és spermatozoák hatásos csapdázásának biztosítása és a vagináiís védőréteg kialakítása mellett, a jelen találmány összetételének hatásos mennyisége pufférelő kapacitása miatt a vaginában a pH-t fenntartja, biztosítva az alacsony vagy savas p'H-t tipikus mennyiségű ondó jelenlétében (normálisan 1-5,0 mi), egyszeri normális” ejakulációnál, amikor is az ejakulátum pH-ja 7,2-7,6, A jelen találmány összetételei hipertóniásak (azaz a normális, egészséges nőstények méhnyak nyálkahártyájához képest magas vízakdvitássai vagy ozmotikus nyomással rendelkeznek). Általában a reprodukciós tájak folyadékairól, beleértve a méhnyak nyálkahártyát, általában elvárjuk, hogy ozmolalítása a vérplazmához hasonlítható legyen (normálisan 290-320 mozmol/kg). így a jelen talá Imány csapdázo géljei ozmol all tásá nak, hagyományos ozmométerrel mérve, magasabbnak kell len-vük mint a vérplazma normális ozmolalítása. Bár a jelen találmány összetételei főleg azokban a helyzetekben használhatók, amikor a vaginában normális pH-t biztosíthatunk, ennek ellenére azokban az esetekben is használhatók, amikor a vagina míkrobláíis egyensúlya már ettől eltér (például aktív élesztő-fertőzöttség); ez a pufferelő kapacitás a vagina kívánt pH-jára való visszatérésében segíthet, és ezzel egy sokkal egészségesebb állapot eléréséhez. Hás szavakkal a jelen találmány összetételei, ha arra szükség van, akkor például a vagináiís fertőzések, beleértve például a vaginitist vagy á bakrerels vaglnoslst, megelőzésére és/vagy kezelésére felhasználbatók:.

A jelen találmány csapdázó géljei a hagyományos születésszabályozási és biztonságos szexet biztosító eszközökkel szintén használhatók, Például a csapdázó gélek kondomjai együtt használhatók (azaz sikositó anyagokkal a belső és/vagy külső felszíneken), valamint d latra g mákkal, méhnyak sapkákkal vagy hasonló, termékekkel, A jelen találmány csapdázó géljei például a vaginába kézzel bejuttathatok,, kúpokban vagy hagyományos tamponokban vagy fecskendő teehnlkákkai, A csapdázó gél beadási vagy szállítási eljárásai a vaginába addig nem problematikusak, amíg a csapdázó gél a vaginába hatásos mennyiségben bekerül. A jelen találmány csapdázó géljei az snális közösüléskor védelemként is használhatók, és ekkor hasonló technikákkal alkalmazhatók.

A jelen találmány csapdázó géljei a következőket tartalmazzák: (t) mátrixképző anyagot, (2) bioadhezív ágenst, (3) puffereiő: szert, és (4) vizet. Előnyösebben a jelen találmány csapdázó géljei a következőkből állnak: (1) mátrlxképzö anyag, (2) bioadhezív ágens, (3) puiferelő szer, (4) nedvesítő, (5) konzerváló anyag és (6) víz. Ha szükséges, akkor az összetétel antimlkrobiáiis és/vagy fogamzásgátló szert Is tartalmazhat (például nonoxynol-9, cctcxynol-9, benzalkónium-klorid, főszforilezett hesperldinek, szuifonált hesperídinek, poi-sztiroi-szuliönátok, szubsztituált benzolszulfonsav formaldehid kopolimerek és i-bSGx-gyel módosított mandulasavak, povldon-jöd, itraconazoie, keteconazoie, mefronidazple, eíotrimazole, fluconazole, teraeonazoíe, míoonazole, flnidazőie, Íconazole, ebioramphenleél, nystafín, eyelopiroxöiarnine és hasonlók), A jelen találmány csapdázó géljei előnyösen a kővetkező összetétel üek: (1) 1-10 százalék egy vagy több mátrlxképzö szer, (2) l~ló százalék egy vagy több bioadheziv szer, (3) 1-10 százalék egy vagy több pufferelo szer, (4) 0-2 százalék egy vagy több nedvesítő, (5) Ö-2 százalék egy vagy több konzerváló szer, (6) 0-10 százalék egy vagy több antimlkrobiáiis vagy fogamzásgátló szer, és (7) víz. Előnyösebben a jelen találmány csapdázó géljei a következő összetéteiűek: (1) 3-5 százalék egy vagy több mátrlxképzö szer, (2) 2,5-S százalék egy vagy több bioadheziv szer, (3) 1-7 százalék egy vagy főbb pufferelo szer, (4) S~lö százalék egy vagy több nedvesítő, (5) 0,1-1 százalék egy vagy több konzerváló szer, (&) 0,2-5 százalék egy vagy több antimíkröhíális vagy fogamzásgátló szer, és (7) víz.

A jelen találmánnyal összhangban használható gélképző vagy mátrixképző szereknek szeles pH-tattományban stabilnak kell lenniük, különösen a vaginában található normális savas pH-értékekerr, A megfelelő mátrixképző szerek például a következők: alginsav, k-tozán, cellán gumi, poloxamer és hasonlók. Az. előnyben részesített keményítő vagy mátrixképző szer az alginsav és általában lineáris glukouronán polimer, mely az (l,4)-D-guibziuronsav és az -(l,4)~D-guloziuronsav keverékeit tartalmazza. Általában az alginsav molekulatömege 20-300000 g/mol, előnyösen 20000-250000 g/mol, és legelőnyösebben 240000 g/mol. Az alginsav lehet oldhatatlan aiginát formában, amikor az egyés kétértékű kationokkal kölcsönhatásban van (különösen Na, k'⁺ és Ca^w) az ondó plazmában, Mivel a vagináiis folyadékok kis mennyiségben tartalmaznak Ca^?'-t, ezért csak akkor képződik féüg szilárd mátrix, ha ejskuíátum jelen van. Ilyen esetekben a félig szilárd mátrix az STD-t okozó mikrobákat és a spermstnzoákat csapdába ejti., igy ezek nem képesek a női genitális tájék alsó részéből tovább árbmianh Az aigínátok vízzel találkozva szintén megduzzadnak., igy a kívánt gél vagy mátrix struktúrát a vaginában képesek elősegíteni és fenntartani, Természetesen az aiginsav és az aiginsav sók a jelen találmány osapdázó géljeinek pufferelő aktivitásához is hozzájárulhatnak, mível vizes oldatban pff~juk körülbelül 1,5-3,5, Az aiginsav a jelen találmány kiszereléseinek bíoadhézlós természetéhez is képes hozzájárulni, és ezért a bioadhéziós aktivitás biztosításában segítő szerepet játszik. Mivel molekulatömegük magas, az algínsavak a testhez nem a bszorbeá lódnak. így mátrixképzo, bioadheziv és savas pufferelést biztosító tulajdonságaik révén ezeket a paramétereket, míg a vaginában maradnak, fenntartják. Továbbá a csapdázo gélek belső adhezív tulajdonságuknak köszönhetően normálisan 12-24 óráig (vagy akár tovább) a vaginában maradnak, ha azt a nő nem távolítja el.

A jelen találmány gyakorlatában megfelelő bioadheziv anyagok a következők; például xantán gumi, hidroxlpmpíl-ceilnlöz, bidroxiprnpil-metií-cefiulóz, nátriumkarboximefcii-cellulóz, kitozán, poükarböffl# karbopo! és hasonlók. Az előnyben részesített bioadheziv anyag a xantán gumi, am- egy magas moíekulatömegű poliszachand,. mely Dglükoziit, D-mannozilt és D-giükoziluronsavat, valamint különböző arányban O-aoetilt és szöiősav-acetált tartalmaz, A cellulóz váz elsődleges felépítésében trlszaohand oidalláncok szerepelnek; az ismétlődési egységek pentaszacharidok. Általában a molekulatömege nagyobb: mint lö* g/moí. Előnyösen a osapdázó gélben hldröxíefil-eeliuiózt használunk, mely nonoxynol-9~t bem tartalmaz,

A szobán forgó gélekben használt pufferelő: szerek a vaginában uralkodó normálisan savas pR-tartomány fenntartását biztosítják, (azaz a pH kevesebb mint körüibeiül 5, és előnyösebben körülbelül 3,5 és 4,5 közötti tartományban szerepelj, még normális mennyiségű e-akulátum jelenlétében is A megfelelő pufferelő szerek például a következők; tejsav, dtromsav, káíiurn-fartarát, benzoesav, aiginsav, szorbinssv, hangyasev, aszkorbinsav, sztearinsav, oieinsav, borkösav, edetiksav etilén-dlamin-tefraecetsav, ecetsav, aimasav és hasonlók. A savak szabad savként, hidrátként vagy gyógyszerészetiieg elfogadható söformában adhatók. Általában a szabad savakat előnyben részesítjük. Természetesen a szabad savak átalakíthatok a megfelelő sokká m sffu (azaz a vaginában). Általánosságban előnyben részesítjük, ha a pufferelő szerek a jelen találmány osapdázó géljeiben előfordulnak, biztosítva a megnővefcedett pufferkapadtást. Természetesen a jelen találmány osapdázó géljeiben az aiginsav mind mátrixképző, mind pufferelő szerként funkcionálhat. Mivel az aiginsav a testen nem abszorbeáiődlk, ezért a pufferelő hatás más pufferekhez képest, melyek a testhez abszorbeál ód nak, tovább tart.

A megfelelő nedvesítő anyagok például a következők: glicerin., polsetiién-glikolok, propilén-giíkoíok, szerbitől, triscetin és hasonlók.

A glicerin, melyet az előnyben részesített nedvesítenek tekintünk, a vaginába kerülve a száraz fürn kialakulását megakadályozza, A glicerin sikosítőként is szolgák

A jelen találmány csapdázó gélje konzerváló anyagot tartalmazhat, előnyösen tartalmaz is, A megfelelő : konzerváló szerek közé tartoznak például a következők: benzoesav, nátnum-benzoát, meölparaben, etiiparaben, hutüparaben, propllparaben, benzaikonium-kforíd, fend higany-nitrát, klórhexidin és hasonlók. Az előnyben részesített konzerváló szer a benzoesav. Ahogy azt a fentiekben megvitattuk, a benzoesav a gél pufferkapacltásához is hozzájárulhat,

A jelen találmány csapdázó géljei előnyösen mátrixképző anyagként alginsavat; bioadhezív szerként xantán gumit és/vagy hidroxiceliulőzt tartalmaznak; míg a pufferelő anyagot a következők közül választjuk, kit tejsav, cltrömsav, benzoesav, savas kálfomtartarát; ezen kívül nedvesitőként: glicerint; konzerváló szerként benzoesavat; és vizet foglal magában. Előnyösebben a jelen találmány csapdázó géljei xantán gumit, alginsavst, tej savat, citromsavat, benzoesavat, káiium-bitartarátot, glicerint és vszet tartalmaznak. Ha a kiegészítő antlmlkrobiáiis és/vagy fogamzásgátló szerek jelen vannak, akkor a jelen találmány csapdázó géljei előnyösen több xantán: gumit, alglnsavaí, tejsavat, eúromsavat, benzoesavat, kálium-bitartaratot, glicerint, vizet tartalmaznak, és az antimikrob-áiis és/vagy fogamzásgátló szert a következők közül választjuk ki: nonoxynöl9. octoxynoi-9, benzsiköniurn-klorld, foszforiiezett hesperidinek, szuifönált besperidinek, polisztirol-szuifonátok, szubsztituáit benzolszulfonsav formaldehid fcopölimerek ás H₂SO₄gyei módosított mandulasavak, povidon-jód, itracenazoíe, ketoconazole, metronidazoie, clotrimazole, fluconazoíe, teraconazole, míccnazole, tinidazole, Iconazcle, chioramphenicöi, nystatin, cycíopírcxoíamine.

A megfelelő and mi krobíáiis és fogamzásgátló szerek például a következők: eéeoxynöl-9, oetoxynol-9, benzaikónium-ktond, foszforiiezett hesperidinek, szulfcnáit besperidinek, polisztirol-szuifonátok, szubsztituáit benzolszulfonsav formaldehid köpoiimarek és köSOit-gyei módosított manduiasavak, povidon-jód, Itraconazole, ketoconazole. metronidazoie, elold mazoie, floconazoie, teraconazole, miconazoie, tinidazole, Iconazcle, ehlcramphenlcoí, nystatin, cycíopíroxoíam iné és hasonlók.

Általában ezek az sntimikroblális és fogamzásgátló szerek használatukkor kevesebb mint 12 százalékban találhatók, előnyösebben 2-6 %-ban. A nonoxyncI-9, egy jól Ismert kereskedelemben vásárolható fogamzásgátló szer, néhány nőben vagináé» imitációt okozhat; ezekben az esetekben az alacsonyabb koncentrációkat részesítjük előnyben vagy egyáltalán nem adunk nonoxynoi-9-t. A megfelelő foszforiiezett hesperidineket és szulfcnáit hesperidineket a szakiroda lom ben közzétették [5,925,621 számú Amerikai Egyesült Áilamok-belí szabadalmi bejelentés {1959}], A megfelelő H_;;5O₄~rnódosífett mandulasavakat a szakirodalomban közzétették (5,932,619 számú Amerikai Egyesült

Áilamok-bek szabadalmi bejelentés (1999)]. A megfelelő szubsztituált benzoiszuífonsav formaldehid kopoíimereket a szakirodalomban leírták [6,028,115 számú Amerikai Egyesült Áilamok-beü szabadalmi bejelentés (2000)]; a különösen előnyben részesített kopolímerek közé az elágazó poli(metií-éter)hídrokínon-szuífönátok és ezek származékai tartoznak. A megfelelő poliszbrol-szulfonátokat a szakirodalomban közzétették (09/252,417' számú Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi bejelentés {1999)]. Ezeket a szabadalmi bejelentéseket hivatkozásként építettük be. Általában a savban stabilis, nem-cítotoxíkus szereket, mint például a H₂SQ₄ módosított mandulasavakat és elágazó po u (metll - éter) híd rofc i npn - szül fonatokat és származékaikat előnybe & részesltjü k.

A jelen találmány csapóázó géljeit hagyományos előállítási eljárásokkal állítjuk elő. Fontos, hogy a biztosított puffereio szerek a végtermékben teljesen oldatba menjenek, és hogy a gélben a levegő megmaradását elkerüljük, vagy minimumra csökkentsük, A gélben a levegő megmaradásának csökkentésére általában előnyben részesítjük a kisebb mennyiségű hidrofil szerek alkalmazását (például aiginsav), és ezek fokozatos kis mennyiségekben történő adagolását. Alternatívaként, a jelen találmány csapdázó géljeit könnyen diszpergálödó szilárd formában is elkészíthetjük (például porban, tablettaként és hasonló mádon), melyek a vaginán kívül vagy a vaginában a vizes alapú folyadékok hatására a kívánt géllé átalakíthatok, A szakirodalomban jártas szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány csapdázé géljeinek elkészítési eljárásai módosíthatók sarzs, szakaszos, vagy folyamatos termeléshez, amíg az eredményűi kapott, gélek az itt leírt kívánt és jótékony tulajdonságokkal rendelkeznek.

Heteroszexuális közösüléskor a csapdázó gél a közösülés előtt a vaginába bejuttatható, Anális közösüléskor (heteroszexuális vagy homoszexuális) a csapdázó gél a közösülés előtt a végbélbe bejuttatható. Akár vaginális, akár anális közösülésnél a csapdázó gél sikosítóként ís hathat. A kiegészítő védelemhez általában előnyben részesítjük, hogy a csapdázó gélt a közösülés előtt vagy más szexuális aktivitás előtt alkalmazzák, és hogy, ha az megfelel, kondomét is használjanak, A további védelemhez a csapdázó gél szexuális aktivitás utáni lehető leghamarabb történő alkalmazását előnyben: részesítjük.

Ha szükséges, akkor a csapdázó gélben ízesítőket, szaganyag okát, illatokat és színanyagokat alkalmazhatunk, amíg azok a csapdázó gél védelmét nem: csökkentik. Ténylegesen az. ilyen ízsnyagok, szaganyagok, lllatsnyagok és színezek a jelen találmány összetételeiben további védelmet adhatnak, növelve annak valószínűségét, hogy a szexuális aktivitás során csapdázó gélt. alkalmaznak.

A jelen eljárás egysk előnye, hogy számos különböző típusú szexuális aktivitás során (vaginális vagy anális) a heteroszexuállsok, a biszexuálisok és a homoszexuálisok védő szerként használhatják. A jelen eljárás másik előnyé, hogy az STD-k átadását csökkentve ez az eljárás a legkönnyebben végrehajtható és/vagy használható a szóban forgó egyéneknél. így a nők a jelent eljárást használhatják önmaguk védelmére (valamint társuk védelmére), társuk tudtával, vagy tudta nélkül. Továbbá s partnernek nem kell bíznia társában az STD mentességet illetőén, vagy nem kell beleegyeznie kondom vagy más védő eszköz használatába. Az egyik vagy mindkét szexuális partner (különösen a nők esetében) kezdeményezheti és alkalmazhatja a jelen eljárást a szexuális találkozás előtt vagy az után. Előnyösen az eljárást a szexuális tevékenység előtt használják,· és előnyösebben mind az előtt, mind az után. Sár a szexuális aktivitás utáni használat kisebb védelmet biztosíthat, mégis kívánatos e módszer végrehajtása a szexuális aktivitás után is, ha bármely okból eredően előtte nem alkalmazták (például erőszakos nemi közösülés}. Természetesen a szexuális aktivitásnál minél előbb használják ezt a módszert annál jobb. Előnyösen az eljárást egy órán belül meg kell kezdeni, előnyösebben 15 pere elteltével, és legelőnyösebben majdnem közvetlenül a szexuális aktivitás után. Bár az eljárás ennél hosszabb idő elteltével ís használható, lehetőleg a szexuális aktivitás után a lehető leghamarabb, így bizonyos védelem mégis elérhető (összevetve a kezelés nélküli állapotA jelen találmány még egy másik előnye, hogy más védő módszerekkel: szemben, melyek citotoxikus vegyületen alapulnak (például nonoxynoi-S), a jelen találmány szerint használt csapdázó gél a normális vaglnálís flóra jellegzetes növekedésére nem hat vagy nem gátolja azt, vagy a vagina szövetét másképp jelentősen nem Irritálja, amikor gátló, nem-toxikus vagy klinikai koncentrációkban használják. Ez a jótékony hatás legalább részben a jelen találmány citotoxikus szer mentességének köszönhető. Továbbá még, ha nönüxynoká-et is tartalmaz a jelen találmány összetétele, akkor is a n.onoxynoi-9 károsító jellege kevésbé észrevehető, mivel: (1) a nonoxynoi-9 szükséges szintje csökkenthető, mivel a csapdázó gél saját fogamzásgátló hatással rendelkezik, és (2) az összetétel bioadhéziós természete a vagina védelmét segíti, a vaginában a nonoxynol~9 tartalom csökkentésével, így a jelen találmány használatával a normális vagíháíis dóra jótékony komponensei általában nem sérülnek, A vagináhs flóra vagy más imitációk (mint. például viszonylag magas nonoxynoi-9 használat a hagyományos fogamzásgátlókban) jelentős gátlása vagy módosítása a fertőzések (mind STD, mind nem-STD típusok) kockázatának növekedéséhez vezethet, valamint szokatlan lerakódásokhoz, általános kényelmetlenségekhez és hasonlókhoz, melyek a védő eljárásokkal szembeni ellenérzést növelik. Továbbá az összetételek további előnye, hogy azok használata a vagínitist és/vagy a bakteriális vagínoslst megakadályozhatják és/vagy kezelhetik,

A vaglnálís dórán és szöveteken az Ilyen hatások elkerülésével vagy intenzitásuk csökkentésével a jelen találmány eljárásáról jobban elképzelhető, hogy azt következetesen alkalmazzák, A nem védekezéssel végrehajtott közösülések csökkentésével (előnyösen nulla szintig) és a jelen találmányban leírt eljárás alkalmazásának bátorításával mind a szexuális tevékenység előtt, mind az után, a teljes védelem jelentősen megközelíthető. A vaglnálís imitációk és különösen a vagina falak (vagy análls közösülés esetében a végbél határoló régiói) láziéinak elkerülésével vagy csökkentésével az STD átadása tovább csökkenthető, mivel az STD-t okozó szervezetek általában ott könnyebben hatolnak be, ahöl a sejtfalak sérülése fennáll, így a könnyített használat, a; mellékhatások csökkentése, a résztvevők ösztönzése, a különböző változatos szexuális aktivitások lehetősége és a normális vagináis hóra fenntartása használat során a jelen találmány összetételeinek és eljárásainak jelentős előnyt biztosítanak, fogamzásgátló és/vagy anti-STD eljárásként,

A megvalósítási formák és példák a jelen találmány bemutatására szolgáinak ás annak oltalmi körét nem korlátozzák, amit a csatolt igénypontokban meghatároztunk. Ha másképp nem jelezzük, akkor az összes százalékok tömeg %-ot jelentenek.

A géleket többféle eljárással a következő általános összetétel alapján áilitottuk elő;

Anyag	Mennyiség (%)
Algsósav	4,25
i Xa ntán gumi	3,0
1 Glicerin	8,0
1 Tejsav	2,ö
Cit romsav	13
Xáilum-bitartarát	0,4
Benzoesav	0,2
1 Monoxynoí-9	0-10,0
1 Desztillált viz	kiegészrcés

A géleket különböző mennyiségű nonoxynoi-3-cei készítettük (azaz O-tól körülbelül 10 százalékig), A kiszerelések pH-ját náfnum-hidroxiddal körülbelül 3,5-3,6-ra áilítotv fok, Jómlnöségű csapó ázó géleket kaptunk ezzel a kiszereléssel. Továbbá, nem úgy mmt a 2, példában ezek a kiszerelések hosszú Ideig jó stabilitást mutattak, még körülbelül 5 %-lg növelt nonoxynol-9 szint mellett is.

Ahogy azt a fentiekben megjegyeztük, a jelen találmány csapdázó géljeit általában hagyományos előállítási eljárások alkalmazásával állítottuk elő, A végtermékben fontos a pufíerelo szer teljesen oldatba vitt formájának biztosítása, és a gélbe záródó levegő elkerülése vagy minimálisra szorítása, £z a példa több eljárást biztosit, melyekkel a jelen találmány csapdázó géljei laboratór-umi eszközökben elkészíthetők. Természetesen más eljárások (azaz eltérő hozzáadás; sorrend, valamint egyéb változók változtatásai) mindaddig használhatók, míg a csapdázó gél tulajdonságai a jelen találmányban leírtaknak megfelelnek. Az alábbiakban leírt eljárások általában egyenértékö csapdázó géleket eredményeznek.

1. Eljárás

1:8

A fentiekben bemutatott kiszereléseket használtuk, a bénzaesavat (4,0 g) keverés közben vízbe adagoltuk (950 ml), majd nátrium-hidroxidot adtunk (150 ml 1 M-os oldat, vagy bármely térfogati és normaiitási kombináció, mely egyenértékű nátrium-bidroxidot ad), A káilum-bltartarátot (8,0 g), a citromsavat (monobídrát, 20,0 g) és a tejsavat (40,0 ml) az elegyhez hozzáadtuk; a pH-t 1 N nátrium-hídroxiddai körülbelül 3,3-3,6 közé állítottuk (1, pH állítási lépés). Az alglnsavat (85 g) a kevert oldathoz kis mennyiségekben fokozatosan hozzáadtuk, ezzel egységes dlszpergálódást érhetünk eí, miközben a levegő felvételét mérsékelhetjük, A nátrtum-hidroxldot (230 ml i mol/i oldat vagy bármely térfogati és norma irtási ko m bináció, mely egyenértékű ná trium-hidroxloot biztosit) ezu tán hozzáadtuk az oldathoz és 1.0 percig keverteííak. A. pH-ί megmértük és a pH-t 3,3-3,5-ra beállítottuk (felhasználva X mol/i náírfum-bidroxlddt, ha szükséges; 2. pH beállítási lépés), A keverést addig folytattuk míg egységes keveréket kaptunk.

Egy különálló tartályba a xantán gumit (60 g) a glicerinhez (160 ml) hozzáadtuk és addig keverfettük, amíg egységes lett, és ezek után a fentiekkel lassan a leírt egységes keverékké kevertük, A víz mennyiségét, mely 220 ml mínusz az 1, és a 2. pH beállítási lépésnél alkalmazott víz mennyisége, ezután az elegyhez hozzáadtuk, A hozzáadott víz térfogata természetesen a náírlum-hidroxld erősségétől is függ, amit az X. és a 2. pH állítási lépésben használtunk, A keveréket rövid tóéig keverfettük (körülbelül 15 perc) és ezután rövid ideig állni hagytuk (körülbelül 10 perc), A keverést ezután addig folytattuk míg a gél egységes állagú lett, A pH-t ellenőrizzük, melynek értéke körülbelül 3,25-3,80 között kell lennie, és előnyösebben körülbelül 3,37-3,52 között, Ha szükséges, akkor a nátríum-hidroxid oldattal a pH-ta kívánt tartományba állíthatjuk,

2, Eljárás

A fentiekben bemutatott kiszerelést használva a banzoassvat (4,0 g) keveréssel vízbe adtak (950 ml, mágneses, mechanikai, forgós, vibrációs vagy ultrahang, vagy hasonló keverési módszert alkalmazva), A benzoesav teljes feloldódását nem megvárva nátrium-hidroxidot adtunk {1.50 ml 1 mol/l oldat, vagy bármely térfogati és normalitási kombináció, mely egyenértékű nátrium-hidroxidot ad) és a kevertetést folytattuk. Ezek után káiiumrbítartarátot (8,0 g) adtunk a keverékhez, A keverési sebesség vagy hatékonyság növelhető a komponensek feloldásának biztosítása érdekében;, Majd a citromsavaf (monohidrat, 2ö,ö g) adtuk hozzá, A tejsavat (40,0 mi) ezután az elegyhez hozzáadtuk (az edény átmosásához kis mennyiségű desztillált vizet adtunk) és a ρΗ-t 1 mol/l nátrium-hidroxiddai körülbelül 3,3-3,S-ra állítottuk (1, pH állítási lépés), A puffé rsők és savak bármely sorrendben hozzáadhatok, vagy oldhatók.

Az alglnsavat (85 g) a kevert oldathoz kis mennyiségekben fokozatosan hozzáadtuk (körülbelül féi-egy kanál adagonként), ezzel egységes dlszpergálódást érhetünk el, miközben a levegő felvételét minimalizálhatjuk, A nátrium-hidroxidot (230 ml N oldat vagy bármely térfogati és normaiitási kombináció, mely egyenértékű nátrium-hidroxidot biztosít) ezután hozzáadtuk az oldathoz és lö percig kevertettük. A pH-t megmértük, és a pH-t 3,.3-3,6-ra beállítottuk (felhasználva 1 IM nátrlum-bidroxidot, ha szükséges.; 2,. pH beállítási lépés). A keverést addig folytattuk, míg egységes keveréket kaptunk.

Egy különálló tartályban a xsntán gumit (60 g) glicerinnel (160 ml) összekevertük és homogenitásig kevertettük. Az így kialakított egységes oldatot ezután lassan a xaníán gumit és glicerint tartalmazó tartályba átvittük, folyamatos keverés mellett. A felhasznált 1 mol/l nátrium-hídrövid térfogatát, amit az 1, és 2. pH állítási lépésben használtunk, hozzáadtuk és 220 ml-ből kivontuk. Majd az eiegyhez azt a vízmennyiséget adtuk hozzá, ami megfelelt 220 ml mínusz az i> és a 2. pH beállítási lépésnél alkalmazott víz mennyiségének, A hozzáadott víz térfogata térmeszétésen á nátrium-hidroxld erősségétől is függ, amit az 1, és a 2, pH állítási lépésben használtunk. A keveréket úgy kevertük, bogy elfogadhatóan egységes keveréket kapjunk, anélkül, hogy a betöményedő készítménybe túlzott mennyiségű levegő kerülhessen. Az elegyet ezek után körülbelül 10 percig állni hagytuk, majd kellő ideig kevertük a megfelelő állag kialakításához (normálisan körülbelül .15 perc). A pH-ί ellenőriztük, melynek körűméiül 3,25-3,80 között keli lennie, és előnyösebben körülbelül 3,37-3,52 között. Ha szükséges, akkor a pH-t a kívánt tartományba állíthatjuk nátrium-hidroxld oldattal.

Az 1. és a 2. példa alapján készített csapdázó gélek tulajdonságai lényegében megegyeztek. Klinikai használathoz a csapdázó géleket természetesen analizálni kell a termék különböző fizlkokémiai tulajdonságainak meghatározásához (például szín, állag, gélelkülönuiés, szag, végső pH (3,37 -3,52), pufferkapacitás és a hozzáadott alkotók koncentrációi). A pufferkapacltásnak a következő Igényeket kell kielégítenie: a keverék pH-ja 400 μί 1 mol/l NaOH-val 40 ml 5 százalékos vizes csapdázó gélben nem több mint 4,55. Természetesen a: szakirodalomban jártas szakemberek számára Pyiívánváíö, hogy néhány termék-specifikáció vagy paraméter (például szín, szag) a klinikai hatékonyságban per se nem játszik jelentős szerepet, de a fogyasztó szempontjából Igen, és Így a termék kielégítő lehet és a védelem biztosított.

Az aktív alkotórészek (azaz az antimikrobíális és/vagy fogamzásgátló szerek) a megfelelő lépéseknél hozzáadhatok az anyag fizlkokémiai tulajdonságaitól függően. Például a felületaktív anyagot, mint például a nonoxynol-9-et, mely habképző tulajdonsággal rendelkezik, előnyösén a xanfán gumi glicerin keverékbe építjük be. Más anümikrobiáhs és/vagy fogamzásgátló szer beépítése a géi elkészítésének bármely szakaszában elvégezhető, legelőnyösebben a végső állag elérése előtt, a gélbe a levegő bejutásának elkerülése miatt.

2,.Pé!da

A további géleket második bloariöezív szerként hídroxíetil-eeííulözzal készítettük, A következő általános Összetételt állítottuk elő:

Anyag	; Mennyiség (%)
Aíginsav	3,5
Kantán gumi	2,0
Hidroxietil-ceiiufe	1,75
Glicerin	10,0
Tejsav	2,0
Citromsav	1,0
Kálium bltartsrát	0,4
Benzoesav	0,2
Nonoxvnol-9	0-10,0
Desztillált víz	kiegészítés

A gélt az 1. példában leírtaknak megfelelően készítettük' el, azzal az eltéréssel,, hogy a glicerin és xantán gumi keverékhez hidroxiehí-cellulózt kevertünk.

Az elkészült csapdázó gélek különböző mennyiségű r:onoxynol-9-et tartalmaztak (azaz 0-X0 százalékot), A kiszerelések pH-ját nátrium-hidroKiddal körülbelül 3,S~3,6-ra állítottuk be. Az előállított kiszerelések a szokásos nonoxynel-9 szintekkel (azaz nagyobb mint körülbelül 5 %) azonban nem voltak kellően stabilak. A stabilitási vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek a nonoxynoi-9 kiszerelések hajlamosak folyadék és félig; folyadék rétegek kialakítására 60 nap alatt 3? ’C-on. A további kiértékelések azt mutatták, hogy a stabilitás hiánya főleg a hldroxietíl-celiulóz és a nQnoxynoi-9 összeférhetetlenségének tulajdonítható. így előnyben részesítjük, ha a csapdázó gélekben a használt egyik bioadbezív szer - hid roxietií-cellulóz - kevesebb mint körülbelül 5 %~a a nonoxynol-9-nek (és előnyösebben még ennél is kevesebb), jU_£érda £z a példa a jelen találmány géljeinek savas pufferelő képességeit mutatja be, (A további részletesebb vizsgalat, mely a jelen találmány géljeinek pufferelő képességeit tanulmányozza, a 10. példában található.) Az 1. példa szerint elkészített géleket különböző mennyiségű ondó hozzáadása előtt és után vizsgáltuk. Az ondórnintákat egészséges humán onkéntesekool gyűjtöttük, és szűrtük a spermák számára, mozgékonyságára, pújára és térfogatára; az ondó ereded pH-ja körülbelül 7,9, A gélt sóval hígítottuk és az ondóval a kívánt arányban összekevertük, A következő eredményeket kaptuk:

A gél hígítása sóoídattaí	A pH az ondóval keverés után
1:5	3,97
1:10	4,49 ^:
1:20	5,66

> ί

Az 1:5 hígítás 1 rész gélt ss körűi befűt 1 rész ondót képvisel; az I:1Ö hígítást körülbelül 1 rész gélt és körülbelül 2 rész ondót. Mivel oz átlag ejakuiátum körülbelül 1-5 ml, és feltéve, hogy a: trp ikus alkalmazási arány körűi belül 5 ml gél, oz 1:1 gél: ondó arány átlag hígítást képvisel, mely a legtöbb esetben elvárható, így a jelen gél a pH S alatt tartásához kellő pofferkspaehássaS rendelkezik, még a normálisnál magasabb mennyiségű ejökoiátpm esetében; Is, A gélt a vízzel körülbelül 15 %-ra hígítottuk es 1 N NaQH-val bíráltuk, A szükséges gél körülbelül 0,5-1,5 m-lilekvlvalens NaÖH a pH 4-röt 5-re emeléséhez. A készítmény pK₃ értéke 4,16, az első derivált •aiapjáft meghatározva,

A fogamzásgátló és antí-STD hatás mellett a jelen találmány géljei a normális vaginális savasság: helyreállításában és fenntartásában puffereiő képességük miatt szerepet játszanak. Ahogy azt a fentiekben bemutattuk, a gél térfogatának kétszeresét kitevő mennyiségű ondó neutralizálására képes, valamint a pH-t4,S alatt tartja. Továbbá, mivel a test alglosavaf jelentős mértékben nem abszorbeál (főleg, mivel magas moleknlatömegű), ezért a kiszerelés pufferkapacitásátől elvárhatjuk, hogy még akkor is fennmarad, amikor más puffereiő szerek már abszorbsálódfsk.

fe.Pélöa

Ez o példa őzt mutatja: be, hogy o jelen találmány géljei bármely hozzáadott nonoxynoi-9 nélkül is spermáid képességűek, (A tovább! részletesebb vizsgálat, mely a jelen találmány géljeinek spermleid képességeit tanulmányozza, a 10. példában található,} Az 1. példa szerint elkészített géleket vizsgáltok. A spermleid aktivitást fiziológiás sóoidatös hígítással és az ondó 5:1 arányú (hígított gél:ondó) keverésével teszteltük, és 30 másodpere után a mozgó spermatozoákat mikroszkóposán meghatároztok (Sándor Cramer vizsgálat), Az ondó minták eredeti térfogata 4,5 ml, sperma koncentrációja 56 x 10^& sperma/mk és teljes mozgékonyságuk körülbelül 55 %. A következő eredményekéi kaptok:

A gél hígítása só- oldattal	A spermák mozgékonysága	A spermák mozgékonyságának gátlása: c%) 1 ^:l
1:5	0:	100 \|
1:10	0	100 :í
1:20	20	63
1:40	54	2

ilyen körülmények között a gél 1:5 hígítása, amikor ondóval keverjük 5:1 arányban, hozzávetőleg 1:1 aráhyo nem hígított gél:ondó arányt jelent; az 1:10 hígítás hozzá22 vetőieg 1:2 arányú nem hígított gékondó arányt jelent; az 1:20 hígítás hozzávetőleg 1:5 arányú nem hígított géliöndő arányt jelent Mivel ez átlag ejakulátum körülbelül 1-5 ml és a gél tipikus tipikusan alkalmazott mennyisége 5 ml, ezért az 1:1 gébondó arány a legtöbb szexuális érintkezés átlagának megfelel, így a jelen gél lényegében az összes sparmatozoa inaktiválásához kellő spermicid kapacitással rendelkezik, még a normálisnál nagyobb mennyiségű ejakulátum esetében is.

Ahogy azt a fentiekben bemutattuk,, a jelen találmány géljei fogamzásgátló szer nélkül hatásos spermicidek. Az összes spermatozoát azonnal mozgásképtelenné tette, ha az ondót 10-szerasen hígított géllel kevertük (nonoxynoi-9 nélkül),

A gélhez különböző mennyiségű nonoxynol-9 adagolása a gél spermicid tulajdonságát fokozza, ahogy azt a következő 1. táblázatban bemutattuk. A kísérleteket pontosan a fentiekben leírtaknak megfelelően végeztük nonoxynol-S nélkül. Az ondó mintákat a gélekkel használtuk, mélyek 5,0 mi-ben 0,5 százalék vagy 1,0 százalék nonoxynol-9-ef tartalmaztak, a sperma koncentrációja 70 χ lö⁶ sperma/mi, és az átfogó sperma mozgékonyság 69 százalék. Az ondó minták térfogata 2,5 %> nonoxynol-9 tartalmú géllel 4,5 mi, a sperma koncentráció 56 x 10* sperma/mi és az átfogó sperma mozgékonyság 55 százalék.

1. Táblázat

	Sperma mozgékonyság/gátíás százaléka
\| A gél hsgl- \| tása:	Gél 0,5 % N-9~cel	Gél 1,0 % M-9- cel	Gél 2,5 %_: 19-9- Cd
1:40	0/1005¾	-	-
1:50	2/97%	0/100%	0/100%
1:100	64/10%	9/86%	0/100%
1:200	-	55/20%:·	12/78%
1:400	...	-	55/0%

így látható, hogy a nonoxynol-9 csökkentett szintjei a jelen találmány géljeiben használhatók, miközben a spermlcíd hatékonyság m v/vo megmarad. Alacsonyabb nonoxynoi-9 koncentrációk a vagináiig imitáció lehetőségét csökkenthetik, a detergens msatt.

5,..Példa.

protokollal

A vizsgálatot ügy hajtottuk végre, hogy az 1, példa szerint készített csapdázó gélt

G, 2,5 és 5 százalék nonoxynol-S-cel alkalmaztuk, A nyulakat vaginállsan dozirozfuk a vizsgálati kiszereléssel (1 ml-es dózis) tíz egymást, követő napon, majd a vagínális szővetet kivágtuk, formaimban rögzítettük és az abdommáiSs vagina három régióját hlsztológiaíSag vizsgáltuk. A rögzített szöveteket kisebbre vágtuk, parafán blokkokba ágyaztuk, metszettük és hematoxilin-eozínnel festettük. A metszeteket az enteriőr abdomináhs, a közép abdomináíis és a poszterior afedómiháíis vaginából nyertük, A hisztöíÓgiaI értékelést az építhetem változásai;, a vaszkuláris bőrvörösség, a leukocsis beszürÖdés és az ödéma alapján végeztük. Az értékkelés végösszege a négy kritérium alapján egyenként maximálisan ló. A 4 vagy annál kevesebb pontszámok minimális imitációt, az 5-8 értekek enyhe, a 9-11 pontszámok közepes, és a 12-16 értékek jelentős Imtádót jelentenek. Hagyományosan az eredményeket klinikai szempontból elfogadhatónak tekintettük ha a pontszámok 0-3 között voltak, határt jelentenek a 9-11 pontszámok, míg a: 12 vagy annál magasabb pontszámok elfogadhatatlanok.

Az Összes állat a dózisokat jói elviselte, és egyik csoportban sem: tűntek fel farmakotoxikus jelek, Több állat hulláját a vaginális boltozatban megfigyeltük, melyeket előzőleg csapdázó gél készítményekkel' kezeltünk, A vaginában nagymértékű elváltozásokat nem tapasztaltunk egyik kezelt állatnál sem, A hísztopatolőgiai értékelés eredményét a következő 2, táblázat mutatja be.

2. Táblázat

Minta	Átlag pontszám
Kezeletlen. (n~6)	0,8
Sóoidsttsl kezelt(n-6)	3,7
Csspdázó gél (0 % N~9)(rmlö)	5,3
Csapdázó gél (2,5 % N-S) (n=10)	5,8
Csapdázó gél (5 % N-9) (n-tO)	8,6

A csapdázó gél, melyhez vagy nem adtunk nonoxynol-9-et, vagy 2,5 %-ot adtunk, enyhe Írrítáciőt okozott, míg a csapdázó gél, melyhez 5 % nonoxynol-S-et adtunk, erőteljes írrltáelot eredményezett, A csapdázó gél mindhárom kiszerelése klinikai kiértékelésre fo.Pójda

Ez a példa a jelen találmány géljeinek anti-herpesz aktivitását mutatja be (nonoxynol-S (M-9) jelenlétében és hiányában),

A géleket az 1, példában leírtaknak megfelelően készítettük el. Mind sz Zn ötre;, mind az in vivő vizsgálatokat elvégeztük, A. következő kiszereléseket antbherpesz aktivitásának tartottuk;

(1) a ts Iáim ány szerinti gél noncxynol-9 nélkül, (2) - a találmány szerinti; gél 5 % nonoxynol-9-cely (3) a találmány szerinti gél 2,5 % nonoxyrtöt-S-cs'V (4) K-Yjeiiy (Advanced Care Products) (1. kontroli), (5) K-Y jeky 2,2 % nönoxynoí-9-eei (Advanced Care Products; K-Y Plus’^M) (2. kontroll), (5) foszfáttal puffereit sóoidat (PBS) (3. kontroll).

in v/tro vizsgálatok

A találmány szerinti gélt mind a nonoxynoi-Smel együtt, mind anélkül; az fo vfoz? herpesz: vírus elleni: aktivitás vizsgálatához [Merőid; Mount Sírni Schooí of Medlcine, New York, NY. RSV 2 törzs 185] elkészítettük, és elsődleges, kis átultethetoségl, nyúl vese (RK) sejtekhez hozzáadtuk. A plakkok csökkenését kimutató vizsgálatot a szakirodalomban leírtaknak megfelelően végeztük [Remid és mtsai: Anömlcrohiál Ágents Chemother., 43, 745-751(1999)1. Az eredményeket a 3, táblázatban mutattuk be.

3, Táblázat

Találmány szerinti gél	Találmány szerinti gél 2,5 % nonoxynoi- 9-cei
mg/ml	pfu/iyuk	gátlásét	mg/ml	pfu/iyuk	gát!ás%
40	gazdasejt pusztulás:		40	gazdasejt pusztulás
fo	12	72	4	gazdssejt pusztulás
0,4	24	' -MÍ-fS-'.	0,4	17	50
0,04	42	2	0,04	32	28

A kontroli (csak táptalaj) átlag piakfcépző egysége lyukanként 43, míg tartománya 32-53 pfu/iyuk.

A találmány szerinti gél az in vitro herpesz gátlásban hatásos. A találmány szerinti gélhez nonoxynoi-9 adása az arái-herpesz hatást növeli; bár a hozzáadott nonoxynol-9 hatása viszonylag kicsi. Ahogy várható, a nonoxynoí-S adása növeli a toxlcitást a gazdáin wvp vizsgálatok

A találmány szerinti: gélt mind: a nonoxynoí-9-ceí együtt, mind: anélkül az fo y/vo herpesz vírus elleni aktivitás egérben végzett Vizsgálatához alkalmaztuk. Az eredményekről a szakirodalomban Iseszáípöiítunk [Pilipenko és mtsai: Thirteenth Meeting of the

International Soclety fór Sexually Transmitted Ofseases Research, Qenver, CO, (1399)]. A HSV-2 186-os törzset a fentiekben leírtaknak megfélslően készítettük elő..

A nőstény Swlss Webster egerekbe,, melyek 18-21 grammosak-{Marian, IndianapoHs, IH), 0,1 mi szuszpenziót adtunk, mely 3 mg medröxhprogeszteron-acelátot (Upjohn Pharmacia, Kalamszoo, MI) tartalmazott, a vaginális HSV fertőzés érzékenységének növelése érdekében szubkután injekcióban, váilrégióba a virus-kihívás előtt 7 nappal, és ezt megismételtük a vírus-kihívás előtti napon, A vírus-kihívás napján az állatokat 0,25 ml 6,5 mg/mi nátrium-pentobarbitoi oldat Injektálásával elaltattuk, A vaginális boltozatot kétszer tamponoztuk, először 1. típusú csúcsén afglnáttai nedvesített tamponnal (Fisher Scíentííic, Pittsburgh, PA) majd száraz tamponnal. Húsz másodperccel később az állatokat intravaginái-s instillációval, 15 μ! szuszpenziöban 4,0 log_tcpfu HSV-2 186 törzsnek tettük ki,

A vaginális tampon mintákat az Inokulácíó után az összes állatból összegyűjtöttük és a vírus jelenlétének vizsgálatáig fagyasztva tároltuk (-80 X), amit RK sejtek egyrétegű tenyészetén végeztünk. Az inokuiációt követően az egereket naponta értékeltük egészen 21 napig a szimptomatikus fertőzés igazolásához, melybe szörvesztés és a perineum körül bőrvörősség tartozik, valamint krónikus vizelési ínkontlnenoia, hátsóvégtag bénulás és pusztulás társulhat. Ezekhez a vizsgálatokhoz az állatokat, melyek nem mutattak szimptómákat, akkor tekintettük fertőzötteknek, ha a vaginális tampon mintákból a 2 nappal az inokuiációt követően vírust sikerűit izolálni. Az előfordulási adatokat a Fisherféle exact tesí~tei vetettük egybe. Mindegyik összehasonlítást kétfarkú próbával végeztük.

A nem kiszerelt nonoxynol-9 védő hatékonyságát (azaz csak normális sooldatban) a genitális herpesz fertőzés ellen különböző koncentrációknál egér modellben határoztuk meg. Ahogy azt a 4, táblázat mutatja, a vírus kihívás előtt 28 másodperecéi kezelt állatok esetében a legalább 50 % nonoxynol-9 koncentráció mind & betegség, mind a fertőzés leküzdésében a BBS kezelt kontroilokhcz képest hatékony (p< 0,001 mindegyik esetben); természetesén az Ilyen magás szintű nonoxynol-9 nem alkalmazható a gyakorlatban, mivel erősen Irritáló, Ezzel szemben az 5 % nonoxync!~9 oldattal kezelt állatok (azaz a koncentráció hasonlít számos kereskedelemben vásárolható fogamzásgátlóéhoz) megfertőzödtek, bár az állatok számában, melyek szimptomatikus betegséget kaptak (p<G,05), bizonyos csökkenést találtunk.

2.0

4. Táblázat

Az N-9 PBS kontrollok hatása a gemtahs Herpes stmptex vírus 2. típusa ellen egérben:

			A betegség ellen védett	A betegs* védett⁰	ég ellen J
	Beadási idő (sec.}⁸	Az ínakul álfák száma	Szám	%	Szám	%
PSS	20	15	0	0	0	o 1
N-9 (100%)	20	TS	15	100^c	14	93^c
N-9 (50%)	20	15	IS	100=	14	93'·
N-9 (5% )	20	15	s	40^ó	2	13 ---------—J

a A vírus inokuládóhoz viszonyított lelő, b Azokat az állatokat, melyek szlmptómákat nem mutattak, akkor tekintettük fertőzötteknek, ha a vírust a vagináiís tamponból 2 nappal az Inokuláció után izoláltuk,

C p < 0,001 a PBS-sel Szemben, Fisher exact test ο p < O,ÖS a PBS-sél szemben, Fisher exaet test”

Hasonló vizsgálatokat hajtottunk végre, felhasználva kereskedelemben vásárolható spermicíd készítményeket, melyek különböző koncentrációban tartalmaztak nonoxynol-9-et, nevezetesen 2,2-3,5 %-ban, A kereskedelemben vásárolható spermicíd készítmények a következők; K-Y Plus'^!“ (2,2 % nonoxynoÍ-9; Ortho-McNéil Phatmaceutícaí Corp., Paritan, N3j; Encare^W: <3 % nonoxynol-9; Thompson Msbicaí Co, West Palm Beach, Ft); Coneeptroi - (5 %- nonoxynol-9; Ortho-McNeii Pharmaceutlcaí Corp); Gynol If’^M (2 % nonoxynoi-9; Ortho-McNeli Pharmaceutical Corp); és Advantage™ (3,5 Alj nonoxynol-9; Columbia Laboratories; ami jelenleg Advantage^w márkanéven kapható). Ahogy azt az 5, táblázatban bemutattuk a betegség és a fertőzés elleni védelem csak mérséklet, és összevethető volt sz előző tanulmány nern kiszerelt 5 %-os nonoxynol-9 hatásával.

5, Táblázat.

A hagyományos noncxynol-9 kiszerelések hatása gemtats bferpes s/mp/ex vírus 2, típusa ellen egérben:

			A betegség el len védett	A betegség ellen védett⁵
	Beadási idő (sec.)®	Az mokoíáltak száma	Szám	%	Szám í % 1
P8S	20	47	í	2	0 0
K-YPius™ (2,2 % N-9)	20	15	2	13	1 7
Eneare^ (3 % N- 9}	20	15	6	49	4 27
Gynol Π^Γ:'' (2 % N-9)	20	16	3	19	0 Ö
Conceptrol^M (4 i % N-9)	20	15	6	40	4 2.5
Aövantage^:“ (3,5 % N-9)	20	16	8	50	8 50

a A vírus inokuláclóhoz viszonyított idő.

b Azokat az állatokat, melyek szlmptómákat nem mutattak, akkor tekintettük fertőzötteknek, ha a vírust a vaglnáiis tamponból 2 nappal az inokulácio után izoláltuk.

Hasonló kísérleteket hajtottunk végre a jelen találmány géljeivel is. Az eredményeket a &, és 7, táblázatban mutattuk be.

6, Táblázat

A jelen találmány szerinti gélek (ncnoxynol-9-ce; vagy anélkuh és a hagyományos kiszerelések hatása a genitális Herpes s/mpfev vírus 2. típusa ellen egérben:

			A betegség ellen védett	A betegség i elién védett⁰
	Beadás; idő (sec,)”	Az ínoku- 1 láltak száma	Szám	%	Szám	%
PBS	20	15	0	0	0	0
K-Y lelly™	20	15	0	0	0	0
K-Y 3elly^rM (2,2% N-9)	20	15	3	20	0	0
Találmány szerinti gél (N-9 nélkül)	20	15	4	2?	1	7
Találmány szerinti gél + 2,5% N -9	20	15	11	73	s^ce	33*

a A vírus Inofeu Iá eléhez viszonyított idő.

b Azokat az állatokat, melyek szímpíórnákat nem mutattak, akkor tekintettük fertőzötteknek, ha a vírust a vaginális tamponból 2 nappal az snokuiáció után izoláltuk, c p < 0,001 a PBS-sel szemben, Físher exaet test d p: < 0,05 a PBS-sel szemben, Rsher exaet Test e p < 0,01 a KY-eN9~cel szemben Rsher exaet test”

7. Táblázat

A jelen találmány szerinti gélek (nonoxynoí-S-cel vagy anélkül) és a hagyományos kiszerelések hatása a genitális Herpes simpíex vírus 2, típusa ellen egérben :

			A betegség ellen védett	A betegség ellen védett¹'
	Beadási idő (sec.)*	Az ínofcu- iáttak száma	Szám	%	Szám	%
PSS	20	15	2	13	0	0
Találmány szerinti gél (N-9 nélkül)	20	i lő	S	50	6	38
Találmány szerinti gél	20	16	15	94'’	15 94'-

+· 5% N-9
Találmány szenntl gél +· 5% N-9	30	IS	12	75'	S	38

a A vírus inckuládóhoz viszonyított idő, b Azok az állatok, melyek szimptómákat nem mutatta akkor tekintettük fertőzötteknek, ha a vírust a vaginálls tamponból 2 nappal az inokuládó után Izoláltok, c p < 0,001 a OBS-sal szemben, Fisher “ exact fest

A S, és a 7. tá b lá za t a jelen: találmány szerinti gélek néhány tulajdonságát, mutatja be, melyek vaginális használatban anti-STD kiszerelésként különösen előnyösek. Féldaul a betegség: vagy a fertőzés elleni védelem: a jelen találmány szerinti gél használatakor csak magában (azaz nonoxynoi-9 nélkül) jobb mint a hagyományos fogamzásgátlók esetében (azaz K~y Plus™ vagy Gynol Π'^Μ)> Továbbá a jelen találmány esapdázó gélje magában olyan aktív, vagy még aktívabb mint a Cenceptrol™ vagy az Advantage™ termék, így a esapdázó gél magában olyan aktív mint a jelenleg kereskedelemben forgalmazott, ha azok bioadhéziósak és 2,2-3,5 % nonoxynol-9-et tartalmaznak.

Ahogy azt a VH. táblázatban bemutattuk, a jelen találmány szerinti gél nonoxynol-9 szintjét körülbelül 5 W-ra megemeltük. Ezek a kiszerelések a betegségek, és fertőzések ellen jó védelmet biztosítanak, ha az állatokat vírus-ki hívásnak tesszük ki röviddel a kezelés után, A jelen találmány kiszerelései jelentős védelmet biztosítottak a betegségek ellen még akkor ís, ha a vírus-kihívás 30 perccel később történt. A szakirodalomban jártas szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a hatásos fogamzásgátló vagy anti-STD kiszerelés hosszú idejű védelmet biztosíthat

Ez a példa a: jelen találmány szerinti gélek antl-Cb/amydlá trachomaí/s aktivitását mutatja (npoöxyngi-O-eeí (H-9):_? vagy anélkül).

Az összes vizsgálatban MoPn biovar C íracbomaffe IMigg Π törzset (VR-123; American Type Cülture Coliection, Manassas, VA) használtunk, A törzstenyészeteket MeCoy sejteken szaporítottuk a szakirodalomban leírt eljárás módosításával [Cooper és mtsan Gén, Micro bio.. 136, 1109-1115 (1990)], Röviden, a dkíoheximsddel kezelt MeCoy sejteket 179 cm²-es- edényekben a fertőzés után 72 órával kaparással leválasztöttuk, és a gazdasejteket ultrahanggal lizáltuk, A chiamidíéils elemi testeket ülepítettük, és 0,2 K szaebaróz/0,02 M foszfátpufferben felvettük [Bírd és mtsai: Public Health Service, Center fór Disease Centről, (1981)1 és lefagyasztottuk (-80 °C}. A C. íracöomabs törzstenyészet literét úgy határoztuk meg, hogy 48 lyukú szövettenyésztő lemezek lyukaiban MeCoy sejteken 0,1 ml tízszeres hígításokkal a fagyasztott minták hatását megvizsgáltuk, Miután 48 óráig: ínkubáítuk, a tenyészeteket rögzítettük, festettük és fiús részcél nnef konju30 gélt ellenanyaggal a chlamfdiálB. zárvány képző egységek számát meghatároztuk, amit a chlamiális antigén ellen alakítottak ki (öartels, Issaguah, WA>.

Az anti-C, rtac.őomatis aktivitást mind a találmány szermti gél, mme több kereskedelemben vásárolható termék esetében meghatároztuk, Nőstény Swiss Webster egereknek, melyek tömege 18-21 g f Harian, todianupells, ÍN>_? 0,1 mi szuszpenziót adtunk, mely 3 mg medroxiprogeszteron-acetafot (Upjohn Pharmacia, Kaiamazoo, MI) tartalmazott, az új injektálást szubkután a vallrégióba alkalmaztuk a vírus-kihívás előtt 7 nappal és ezt megismételtük a vírus-kihívás előtti napon, a vaginális HSV fertőzés érzékenységének növelése érdekében, A vírus-kihívás napján az állatokat 0,25 ml 5,5 mg/ml nátrlum-pentobarbítöl oldat injektálásával elaltattuk, A vaginális boltozatot kétszer tamponoztak, először 1. típusú algínátcsúcsú nedvesített tamponnal (Físher Scientific, Pittsburgh, PA) majd száraz tamponnak Ezután az altatott állatokat a patogén kihívás előtt 15 «I vizsgálati anyaggal kezeltük,

Az állatokat 15 pl szuszpenzióval instíl Iái tok, mely 4,0 log-,_ö IFU C baebomotfs MoPn-t tartalmazott, A vaginális tampon mintákat az összes állatból az inokuláció után a 3, és a 6, napokon összegyűjtöttük, és 70 °C-on tárultuk, majd McCoy egyrétegű sejtek tenyészetén a C, bacnomatfs jelenlétét megvizsgáltuk. Az állatokat akkor tekintettük az alsó genltális traktusban fertőzötteknek, ha a C bacöomaös-t mindegyik mintából izolálhattuk, A felső genltális tájék fertőzésének előfordulását úgy határoztuk még, hogy az állótokat a 10 Pl napon feláldoztuk és a petevezetéket és a petefészkeket összegyűjtöttük. A szövetekből 3.-3 mm^-es metszeteket készítettünk és lefagyasztottuk (-7S ^ÜC), A mintákat felengedtük, ultrahanggal kezeltük és centrífügálással tisztítottuk, mielőtt a McCoy sejtek egyrétegű tenyészetéhez hozzáadtuk volna, Néhány alkalommal az állatokat az. inokuláció után 35 nappal áldoztuk fel és a felső genltális tájékot patolőgialiag a genltális tájék fertőzésére nézve megvizsgáltuk (azaz bydrosslpmx), A kereskedelmi vaginális termékek és a jelen találmány szerinti gélek eredményeit a 8. illetőleg a 9. táblázatban mutattuk be.

8, Táblázat

	Alsó genltális tájék	Felső genltális tájék
	Védelem a fertőzéssel és inokuláiássai szemben⁵	Védelem a fertőzéssel és Inokuláiássai szemben*
PSB	2/29 (7%)	4/29 (14%)
Gynol Π™ (2% N-3)	6/16 (38%)^c	6/16 (38%)
'κ-Y pW* (2,2 % N-9)	0/16 (0%)	1/16 (6%)
Advantage-S⁷*' (3,5% N-9)	3/16 (19%)	3/16 (19%)
Conceptroi^:K (455 N-9)	0/16 0%	ί 0/16 0%

jelmagyarázat;

a Az állatokat akkor tekintettük fertőzöttnek, ha a C. trscriomat/s-t a tampon mintákból vagy a 3, vagy a 6. napon az inokulácíó után izolálhattuk, b A mintákat az inokulácíó utáni 1.0, napon gyűjtöttük, c p<0,05 PBS-sel szemben.

9. Táblázat

	Alsó genitálls tájék	Felső genitálls tájék
	Védelem a fertőzéssel és írókul áfással szemben’	Védelem a fertőzéssel és inokuláiással szemben··''	Védelem a hydrosalpi.nx/ íno- ku Iá lássál szemben®
PBS	1/15 (6 %}	0/8 (0 %)	2/8 (25 %)
Találmány szerinti gél (N- 9 nélkül)	13/16 (81 %)*	8/8 (100 fo)^e	: 7/8 (88 %V
Találmány szennti gél (5 fo Ν-9-cei)	10/IS (62 %)*	4/8 (%)^f	8/8 (100 %)^e

jelmagyarázat:

a Az állatokat akkor tekintettük fertőzöttnek, ha a C óasöomaös-t a tampon mintákból vagy a 3. vagy a 6, napon az inokuláeio után izolálhattuk, b A mintákat az inokuíáoió utáni í ö, napon gyűjtöttük.

c Az egereket akkor tekintettük bydrosalpinx-ot kifejlesztőknek, ha az a 35. napon látható volt, d p«ö,Ö01 FSB-sel szemben.

e p<0,01 F-BS-sel szemben.

f p<Ö,Q5 PSS-sei szemben.

A találmány szerinti gél, nonoxynoí-9-ce! vagy anélkül, a chiamydia fertőzést egérben képes igen hatásosan megakadályozni. Továbbá a találmány szerinti gél egérben a chiamydia fertőzéssel szemben bármely kereskedelmi terméknél hatásosabb.

8. Példa

A jelen találmány kiszereléseinek vizsgálata más kutatókkal (Dr« Ellsna Amarai és

Dr. Anlbal Faundes, üniversity of Campinas, Campinas, Brazil) való együttműködésben.

Ezeket a vizsgálatokat a találmány szerinti gélek vagináiig tQieranciájának meghatározásához terveztük, nonoxynol-9-cei vagy anélkül, A találmány szerinti gélt az 1. példában leírtaknak megfelelően állítottuk elő, A találmány szerinti gél három kiszerelését használtuk: (!) a találmány szerinti gél nonoxynol-9 nélkül: (2) a találmány szerinti gél 2,5 % nonoxynoi-9-cef; és (3) a találmány szerinti gél 5,0 % nongxynol-9-cel,

A randomlzált kettősvak I, klinikai fázisú vizsgálatokat 18 önkéntesen végeztük (hat-hat önkéntest három kiszerelés egyikévei kezeltünk), A nők életkora 20-49 év, szexuálisan aktívak, rendszeres menstruációs ciklussal, terhesség kockázatát kizárva (azaz tuóálís ligádé, 1ÜD, partner vasektómia), és jó genitáiis egészségnek örvendtek, amit a klinikai, fizikai és STD szűrővizsgálatok támasztottak alá. AZ önkénteseket megkértük, hogy a vizsgalat előtt 48 órával és az alatt a közösüléstől tartózkodjanak. Szintén beleegyeztek abba, hogy a hyomonkövetéses kiértékeléshez az. első kezelesux után a második és hetedik napon a klinikára bejönnek, A nők STD történetét legalább 12 hónapra visszamenően áttekintettük, akik bármilyen vaginális terméket használtak 7 nappal belegyezésük előtt, illetve a nonoxynoi-9 ismert allergiás eseteit kizártuk.

Az önkéntesektől elvártuk, hogy a tanulmány ideje alatt más intravaginábs termék használatát elkerüljék, beleértve a spermleídeket, tamponokat és fürdőt (hacsak azt a vizsgáló orvos másképp nem írta elő), Hegkértük Őket, hogy legalább két nappal a kísérletek megkezdése előtt tartózkodjanak a nemi élettől, és amíg a teszt termékeket használták, az ondó hatását és a vaginális közösülés lehetséges traumáját kerüljék.

Az önkéntesek négy különböző alkalommal jöttek be: szűrés, első látogatás (1. nap), második látogatás (2. nap) és harmadik látogatás (7, nap). Időpontot kaptak a szűrésre és belépési engedélyt a menstruációs ciklusuk foliikuláris fázisában (S-9, napon), A szűréskor a vizsgálatokkal meg ismertettük őket, felvettük klinikai adataikat, terhességpróbát végeztünk és kizárási lista alapján megállapítottuk alkalmasságukat. Beleegyezésüket írásban megkértük, öndoeervíeaíis leukocita számukat a szűrés során meghatároztuk, Az endöcervicitís kezelését akkor irtuk elő, ha látóterenként 30 vagy több leukocitát számoltunk, vagy amikor ödéma/eervix fnabilitás jelenlétében pozitív $,. oonorrőea tenyészetet találtunk. A vaginális fertőzés szűrésére Whlff tesztet, vaginális pH mérést, Gram-festést és friss beágyazást végeztünk, Ectropium vagy T vaginalis, hifák, pozitív Whlff teszt, pH > 4,7, vagy gombolyag sejtek esetében a kísérletben velő részvételt a negatív vizsgálati eredmények megjelenéséig eltoltuk,

A következő három látogatásnál az Imitációt (azaz vulvaris, yaginaiíls és eervscalls) kölpeszkópiás vizsgálattal meghatároztuk, amit az új termékek kiértékelésének WHO protokollja alapján végeztünk el (World Health Organizatlon, Global Programmá on AÍBS (WHO), Manual fór the Standardization of Coíposcopy fór the Evaluation of Vaglnally Admmislered Products, VMO/GPA/CRD/95, Geneva, Í5< oldal (1995)], A fekélyesedést, az epiitbekum leválást, a horzsolódást és a horvörösségef az imitáció jeleinek tekintettük, A talált jeleket a szeméremtest, méhnyak és a jobb oldalsó boltozat fényképeivel dokumentáltuk. A vagináiis boltozat és méhnyak tisztítására a sóval nedvesített tampont a WHO szerint standardizált koiposzkőpiáná! óvatosan alkalmaztok...

Az első látogatást (1. napon) a folükuláris fázist követően állítottuk be (a 5-9. cíklusnapok). Az alapvonal! kolposzkópia felvétele után öt mi random választott találmány szerinti gélt alkalmaztunk (0 százalék, 2,5 százalék vagy 5 százalék ηοηρχγηο1-9), Az önkénteseknek megmondtuk, hogy jöjjenek vissza a következő reggel a termék lehetséges rövid idő alatt megmutatkozó mellékhatásainak megfigyelésére az alsó génitálís területem A második látogatás alatt (2, napon), koiposzkőpía után: az Önkénteseket felkértük, hogy saját maguk öt ml gélt alkalmazzanak minden este, őt napig, közvetlenül lefekvés előtt, fekvő helyzetben, Jegyzettömböt kaptak a gél saját maguk által történő alkalmazásakor a szimptómák rögzítéséhez, és megkértük Őket, hogy a vizsgálatot végzőkkel vegyék fe! a kapcsolatot, ha kérdésük, vagy jelentős kellemetlenség lép fel. Az ötnapos kezelés után a következő nap reggelére ismét behívtuk őket, A harmadik egyben utolsó látogatás alatt (7, napon) az önkénteseket kolposzkóplásan megvizsgáltuk. E látogatásnál a géllel végzett: kezelés során fellépett szimptómákról: kérdőíveket töltöttünk ki (péfdául síkosság” érzése vagy folyás, és más ezzel kapcsolatos megfigyelések). A betegek jegyzeteit, melyek a hat nap alatt megfigyelt ártalmas észleléseiket tartalmazták, e látogatás során összegyűjtöttük.

Két esetben (2, és 3, számú önkéntesj a protokollt első nap után felóeszákítöWük, mivel a látogatások ütemezését nem tudtuk megoldani. Ezek a személyek ezért a találmány szerinti gélt egy napig nem alkalmazták a kutatók által első látogatáskor végzett kezdő alkalmazás és a őt saját alkalmazás között. Továbbá: két másik önkéntes (3, és 5. számú) kezelését ciklusuk lö, napján kezdtük, meg (a 5-9 nap helyett). Az önkéntesek ön maguktól befejezhették a kezeléseket, ba vérzést, váratlan fájdalmat, irritációf vagy égd érzést tapasztaltak', vagy más okból is. Idő előtt egyik önkéntes sem fejezte be a kezeléssorozatot.

A második látogatás alkalmával egyik önkéntes sem panaszkodott Az onslfealmazás első néhány napjában négy személy panaszkodott (három égető érzésről és viszketésről., egy pedig a vagina nyomásérzékenység röi számolt be), Ezek a személyek a találmány szerinti gélt nonoxynof-Sreel kapták, A szimptómák csak az egyik személy esetében mutatkoztak súlyosnak) így a kezelést abbahagyattuk, de az utolsó látogatáskor már szimptómákról nem számol be, Ugyanannál a négy személynél vuivarls és méhnyak bőrvörősséget tapasztalatunk az utolsó kolposzkópiás vizsgálat sőrém Az önkéntesek legsúlyosabb szimptőmaját a méhnyak és a szeméremtest mérsékelt börvőrőssége jelentette, de a vagináiis tartalom sárgás volt (pH - 7,0). Tizenegy önkéntes a gél folyásáról számolt be, csak négy tekintette aggasztónak vagy undorítónak. A találmány szerinti gél hat alkalmazója közöl kettő (0 % nonoxynoi-9) az illemhelyen bekövetkező folyásról számolt be,

Az első látogatás alkalmával koíposzkóplávaí izolált pontszerű; vérzéseket figyelhettünk meg; 18 önkéntes közűi kilenc méhnyakában vagy vaginájában (azaz bármely gél alkalmazása előtt). Ezek a pontszerű vérzések a vízsgáiótükor bevezetésének vagy az óvatos nedvesített tamponos tisztítás okozta sérülésnek, tulajdonítható, A másik látogatás során (azaz a gél egynapi használata után) hét személy borvörosségef mutatott; szeméremtest (2), méhnyak (3), és vagina (4). A Fenti személyek közöl hat noobxynol-é tartalmú géleket használt (2,5 vagy 5,4 százalék); csak az egyik használta a találmány szerinti gélt R-9 nélkül- Szék közül kettő több mint egy helyen bőrvőrösséget mutatott,

A harmadik látogatáskor (azaz a gél önalkalmazása öt egymást követő éjszaka után) bö-rvörősséget vagy horzsolást, azoknál nem találtunk., akik a találmány szerinti gélt nonoxynoí-9 nélkül alkalmaztak. Bár a cervix bőpírját megfigyelhettük mind azoknál, akik a; találmány szerinti, nonoxynol-9-et tartalmazó gélt használták, A találmány szerinti, nonoxynoi-Q-et tartalmazó gélt használó tizenként személy közül tíznél erythema Figyelhető meg, mely erőteljes és általános, A másik két nonoxynoi-S gélt használónál a gél a méhnyakhoz tapadt, és a filmréteg; eltávolítása után a terület bőrvőrösséget mutatott, A horzsolódás, amit a méhnyak vagy a vagina nedvesített tamponnal végzett tisztítása okozott, tíz személy közül kilencben fordult elő általános erythemávai. E tíz önkéntes közül négy vaginájában szintén Intenzív erythemát mutatott és hét pedig vuivaris erythemát, Fekélyeket, kifékélyesedéseket, vagy a de-epltheiizációt (azaz az Irhtáció súlyosabb Formált) egyik vizsgált személynél sem; tapasztaltunk, függetlenül a találmány szerinti gél nonoxynol-9 tartalmától; vagy annak hiányától.

A találmány szerinti gél kitapadó rétegét a méhnyakon koiposzköppai a második és a harmadik látogatás során vizsgáltuk, A találmány szerinti gél tapadó rétegét a cetvixen kolposzkóppai a; harmadik látogatás alkalmával a személyek 83 %-ánái megfigyeltük (körülbelül 12 órával az utolsó adag gél alkalmazása után). Tíz önkéntesnél, akiknél a cervlxen a találmány szerinti gél tapadt rétegét megfigyeltük, a letapadást a vaginában is megfigyelhettük. A sóoldatos vaginaöbístés elegendőnek bizonyult a film eltávolításához, A három fennmaradó esetben, melyeknél a gélben nonoxynol-9 nem volt, a méhnyakon vagy a vaginán gélletapadást nem tudtunk megfigyelni,

A klinikai eredmények összegzését a 18, táblázatban mutattuk be.

10, Táblázat

	1, nap	2, nap	3, nap
	0%	2,5%	5%	0%	2,5%	5%	0%	2,5%	595
	N-9	N 9	N-9	N-9	N-9	N-9	N-S	N-9	N-9
Erythema, vuiva	0	Q	0	ö	2	0	0	3	4
Erythema, cervix	0	0	0	Ö	C	3	0	fo	S
Erythema, vagina	0	0	0	1	2	3	0	2	3
Abráziő, vuiva*	0	0	ö	0	0	i	Q	fo	δ
Abráziő, cervix*	0	Ö	0	ö	C	0	0	5	4
Abrázió, vagina*	0	0	0	ö	0	0	0	2	3

* A vagina tamponozása miatt keletkezett horzsolás.

Ez a klinika: vizsgálat a találmány szerinti gél magában történő alkalmazásakor (azaz nonoxynoi-9 hiányában) azt mutatja, hogy semmilyen vagináiig vagy méhnyaki irntácíő nem lep fel,, ha azt hat egymást követő napon alkalmazzák. A találmány szerinti géllel, mely 2,5 vagy 5,0 % nonoxynol’9-et tartalmaz, bár erythema megfigyelhető, de súlyos vagináiig imitáció nem. Ez a bőrvörösség nem volt annyira jelentős, hogy az önkénteseknél a protokoll felfüggesztését kellet volna alkalmazni. Az erythema átmeneti és a kezelés beszüntetése után 1 vagy 2 nappal megszűnt. Mivel a osapdázó gél maga is antiroikrobiálls és fogamzásgátló tulajdonságú, ezért elvárható, hogy a nonoxynol-9 szintje tovább csőkké't-mte, ezért a nonoxynoi-Q-et tartalmazó gél az erythemát jelentősen csökkenti, m zozooi a magas anti~STD és fogamzásgátló aktivitásokat fenntartja. Továbbá a nők, akik a nonoxynoi-9-re kevésbé érzékenyek, a klinikai vizsgálatokban a találmány szerinti gél jótékony hatását magasabb ngnoxynoí-9 szint mellett élvezhetik.

A különböző vagirsális anaerobok és más vaginában előforduló szervezetek túlélési képessége a jelen találmány összetételének keverékében és a ferueeilea táplevesben kisebb mint 4-es pH mellett,

Az 1. példa szerinti összetétel egy részét (nonoxynoi-9 adása nélkül; pH körülbelül

3,55) egy rész brucella táplevessel összekevertük; a keverék pH-ja körüibeiül 3,48. A tesztelés előtt a vizsgálati mintákat anaerob körülmények között legalább két óráig állni hagytuk, A különböző szervezetek körüibeiül 5 x lö^? szervezet/ml inokulumaif a vizsgála36 ti mintákban kiértékeltük, A mikroorganizmusok túlélési idejének meghatározásához a mintákat 24 órás időtartamon belül minden órában ismételten tenyésztettük véres-agart használva 5 % CO> atmoszférában, A 1.1, táblázatban felsorolt mikrobák egy órát vagy rövidebb Ideig éltek,

11, Táblázat

Mlntsszám	Mikroorganizmus
11423	F. gonid-aformans
11653	F> gonidisformans
10481	F. nucieatum
11518	F. nueleatum
9052	Prev. meismnögen
11142	Prev. intewnedia
11168	Prev. intermedia
11697	Prev, hívta
11683	Prev, bivla
11579	Prev. disiens
11698	Prev. disiens
11690	Porph. asaccn.
11656	Porph, asacch.
11425	Porph. levii
11601	Porph, levii
11598	Ps, magnus
116 58	Ps. magnus
11253	Ps. fetradlus
11287	Ps. tetradms
11587	Ps. asaccn.
11607	Ps. asacch.
9420	Eubact lentum
11700	Eubact lentum
P-53b	Pseudo, aerugtnosa
P-68a	Pseudo, aerugínosa
P-4lb	Strep, agaiactiae
P~109a	Strep, agaiactiae
11262	Gardnerella vág ina i is
P-51a	Gardnerella vaginalis

így látható, bogy a találmány szerinti gél széles spektrumú gátló hatású a vagínitisre és/vagy bakteriális vagloosist okozó szervezetekre, lO_;..£éjds

Ez a példa további adatokat mutat be a jelen találmány csapdázó géljeinek védő hatását és más tulajdonságait tekintve.

A kereskedelemben vásárolható különböző vaginábs összetételekről Is beszámoltunk. Az i, példa szerinti csapdázó gélből 20-20 grammot csavaros tetejű műanyag csövecskékbe csomagoltunk. A talál mány szerinti csapdázó géi savas puffere lő kapacitását a kereskedelemben vásárolható, vaginálls savasan purfereiő géllel (Aci-Jsl™, Ortho-McNeii, Pharmaceuticai, Pentán, hö). összehasonlítottuk. A találmány szerinti csapdázó gél bioaőhéziós és viszkozitást megtartó tulajdonságait a kereskedelemben vásárolható gélekkel összehasonlítottuk, mint például a következőkkel; Conceptrol™ (Advanced Care Products, Raritan, N3; ez egy általánosan használt vaginái;? fogamzásgátló), Advantage S™ (Columbia Lsboratoriss, Aventura, Ft; ez egy vaginálls fogamzásgátló gél,, melyről azt állítják, hogy bioadhezív), Eepiens gél (Parké-Davis, Morris Rains, Hl; ez egy bioadhezív vaginálls nedvesítő mely több napig hatásos}, Κ.-Ύ Jelly^1M (Advanced Care Products, Rarittan, NJ; gyakran használt valinális síkosltó) és Ael-Jaí™\ A piaci termékeket a helyi gyógyszerforgalmazónál szereztük be>

Az ondó mintákat Ön~masztu:rbácíŐva:l gynjtettük be Öt egészséges önkéntestől, miután a szükséges engedélyeket beszereztük (Investlgational Review Board (IRB)). Az ondó minták tulajdonságai a kővetkezők voltak: átlag térfogata 2,3 ά 0,45 rnl, átlag sperma: köneentfác!ó^: 74 X lő^fe sejt/ml (90: % konfidencia határnál, 46 - Í2'G χ 1Ό® sejt/ml), és a kezdő mozgékonyság: átlaga 62 % (tartomány: SS-67 %).

A savas purfereiő kapacitás: A savas puffereiö kapacitást MaOH: titráíássai határoztuk meg. Mindegyik gélből i grammot 10 ml 0,9 99-os RaCI-ben (normái sóoldat) hígítottunk (1:1.0 arányban). A nátrium-hldroxidot (1,0 N) 20 ml növekményekben állandó keverés mellett adagoltuk, A pH-t 3G másodperccel minden adagolás után standard elektród kombinációval megmértük. A keverést a pH mérések alatt leállítottak. Ezt a folyamatot addig ismételtük, míg a pH nagyobb lett mint 7,0. A bírálásokat 3-3 gélmíntánál: végeztük, A títrádos görbéket programmal illesztettük (TabieCurve 2D software, SPSS Software, Chicago;, ÍQ< őzeket a görbéket mindegyik gélnél az :5,0-ös pH-hoz szükséges NaOH mennyiség megállapításához használtuk fel (a gél pufferkapacílásának mérése, és amit általában a maximális kívánatos vaginálls pH:-nak tekintettünk). A görbe első deriváltját X ~ Ο-tói (NaOH-t nem; adtunk; kiindulási pH) X « miiliekvlvalens NaÖH-ig, mely a gél: oldatának 7,0-es pH-jónak biztosításához szükséges, mindegyik görbéből kiszámítottuk, Az első derivált értékeit közvetlenül: az adatokból is megbecsültük spíine interpolációval (StatMost statisztikai: program, DataMost Corporation, Sandy, 07), A minimé3$ mókát, melyek a titráciőR első nenyátjutnak becslések ahhoz használtuk, hogy a látszólagos pK₃ értékeket pH ~ 7-en vagy az alatt megbecsüljük.

A gélek tárgyhoz tartozó pufferelo kapacitásét annak a szükséges NaOH mennyiségnek tekintettük, ami a gél pH-ját a kezdetiről 5,0-re állítja bs, A jelen találmány szerinti csapdázó gél sokkal magasabb savas pufferelo kapacitással rendelkezik, mint az Aci3el^!“<. Kőrülbe-ül 0,320 mekv, HaöH szükséges a jelen találmány szerinti csapdázó gél 1 grammjának kezdeti pH-ról (3,2) S-re emeléséhez, ezzel szemben az Aci-Jei^(M-nél körülbelül 0,076 mekv, az eredetiről (4,07) 5,0-re emeléséhez. Ez egybevág azzal, hogy a pK_eláthatóan alacsonyabb, a találmány szerinti gélnél (azaz 3,7, 4,0 és 4,7) összevetve az Acl-jeÍ^Tf4-mei (azaz 4,4 és 5,0),

A gélek fiziológiásán releváns pufférkapaeitását a teljes humán ondó (pH-ja körülbelül 7,2-8,0) közvetlen hozzáadása: után ügy határoztok meg, hogy a hígltatian gélhez különböző arányban hozzáadtuk (általában az aránytartomány: körülbelül 1:1-1:9), A ρΗ-t köss tipusü lándzsahegyü kombinált pH elektróddal mértük, A kővetkező eredményeket kaptuk,

12, Táblázat:

	Átlag pH
Gél/ondó arány	találmány szerinti gél	Ael-lel™
Csak gél	3,45	4,05
1:1	3,97	5,14
1:2	4,45	5,79
1:4	5,18	6,57
1:9	6,48	nem vizsgáltuk
Csak ondó	7,64...............................................................	7,64

Megerősítve a titralási mérések eredményeit, a találmány szerinti gél az ejafcolátomot sokkal hatásosabban Issavanyltotta mint a Acl-Jel™. Például, ha 2 rész gélt 2 rész ondóval kevertünk, akkor a találmány szerinti géllel a pH 4,5 alatt maradt, de majdnem 6,0 volt az AcWel^1M-roéL Az. adatokhoz programmal görbéket Illesztettünk (TabieCurve program, SPSS Statistlcal Software, Chicago, IL), A találmány szerint! gélnél a számított gél/ondó arány a ρΗ-t 5,0-re állította 1:3,4 aránynál (22,9 % gél a gél/ondó keverékben), az Acl-jei^:í'-néi ez 1:0,9 (52,5 % gél a gél/ondó keverékben), A számított pH ezekből a görbékből: 100 % a találmány szerinti gélnél és Aci-Jel gélnél, 3,53, Illetőleg 4,08,

Ezek az értékek jő egyezést mutatnak a fentiekben közölt közvetlen pH mérésekkel.

Síoadbéziö: A találmány szerinti gélek és más vaginális gél kiszerelések bioadhéziós erejét horizontális és vertikális bíoadhézíóf merő összeállítással megmértük [Gatg és mtsai: RaíionaUzabon of Selectlob df Polymers in the ©éveiopmsnt of Vaginái Förmulations in Terms of Tbeír Siosribesion and Retentlon Properties, in Confsrence Absfracts of Microblcídes, Washington, DC, 41. oldal, (2000)1, ami a húzóerő (amit a horizontális elrendezéssel mérőnk) és a nyiró-igénybevétei mérésén alapul (ezt a vertikális elrendezésben mérjük), ami a modell membrán és a vizsgálat: kiszerelés között az adhéziós kötődés megszakításával jár. Membránként stimulált vaginális folyadékkal (5VF) kezeit cdllofant [Öwi és mtsai: A Vagina! Fiúid Simuiant,” Contraception, 59, 9195(1999)] és az Izolált juh vaginális: nyálkahártyát (amit vágóbidró! kaptunk) használtunk, A bloadbéziós erő méréséhez 0,5 g gélt 0,25 ml SVF-vei dsszekevertümk és a membránok. között körülbelül 12 cm²-es területen alkalmaztuk. A membránokat a gélíei 5 percig érmtkezteftük. Á horizontális elrendezésben a gél kapcsolata a membránokkal úgy alakítottuk, ki, hogy a tetejére súlyt helyeztünk (10 g). Mérés előtt a súlyt eltávolitottuk. A vertikális elrendezésben a gélkapcsolat fenntartásához csavart használtunk, amit mérés előtt eltávolítottunk. A bioadhéziós erőt a két membrán elválasztásához szükséges erőként határoztuk meg. Általában a találmány szerint· gél bloadbéziós ereje nagyobb mint a kereskedelemben vásárolt bármely terméke. Az eredményeket a következő 13. táblázatban mutattuk be.

13, Táblázat

A vaginális kiszerelések bioadhéziós ereje celiofán membrán használatakor:

	Bioadhéziós erő (din/em² n~S>
1 Kiszerelés	Horizontális elrendezés	Vertikális elrendezés
A találmány sza: rí rs ti gél	1223	774
Ad-JeP'	904	4/1
Advantage S^T	441	412
Cönceptroi^?M		410
K Y fciíy™	913	375
Replens'^	717	328

14., Táblázat

A vaginális kiszerelések bioadhéziós ereje juh nyálkahártya mukóza használatakor:

	Bíoadhéziós erő (din/cm² n=6)
Kiszerelés	Horizontális elrendezés	§ Vertikális elrendezés
A találmány szerinti gél	1191	833
Áci-3ei™	12A3	\|Sll
Advantage S’^M	363	1360
CőoceptrnP	641	423
K-Y3eil’··	907	330
Sapiens' “	1228	676

Horizontális elrendezésben, ceilofán membrán használatakor, a találmány szerinti gél bíoadhéziós ereje körülbelül 1/3-szer, 2,S-szer, 1,3-szer, 1,3-szer, és 1,7-szer nagyobb mint az Aci-jef^M, Advantage :S'^W, Conceptroku K YJeHyp és Replens™ termékek esetében. Juh vaginális nyálkahártya membránt használva, azonos elrendezésben a találmány szerinti gél bioadhéziós ereje körülbelül 3,3-szer, 1,9-szer és 1,3-szer nagyobb mint az Advantage S™, ConceptroP és a K-Y Jeliy”'· terméké, de lényegében megsgyez-k az Aci-Jel™ és a Repíens™ termékekkel, A vertikális elrendezésben ceilofán membrán használatakor a találmány szerinti gél bíoadhéziós ereje körülbelül 1,6-szer, 1,9-szer, 1,9-szer, 2,1-szer és 2,4-szer nagyobb mint ez Ad-JsP, Advantage S'ó Conoeptrol™, KY Jelly' és R.eplens^:* termékeknél, és juh nyálkahártya membránt használva körülbelül Ι,δ-szer, 2,3-szer, 2,0“Szer, 2,1-sz.er és 1,2--szer nagyobb. Általában a membránok két típusa hasonló eredményeket adott az összes kiszereléssel, kivéve AeHeí™ és a Replens³^ esetében, amelyek sokkal nagyobb bíoadhéziós hatást mutattak a juh vagina mukózához, mint a ceilofán membránhoz..

Viszkozitás: A gél használata során a vaginában a bejutó ondó, a vaginális folyadék és a gél vaginából időközben részleges folyása miatt h íg ülés várható. Az Ilyen tágulás hatásának becsléséhez meghatároztuk a találmány szerinti gélek, valamint a kereskedelemben vásárolható hígított vagina gélek viszkozitását, A vaginális kiszerelések: mintáit 25 ml-es csőröspohárban megmértük, Az Ionmentesitett vizet (minimális ellenállás 16 MW) adtunk a gélmintákhoz úgy, hogy 20 %-os oidst/szüszpePzSót (fömeg/térfogat) kapjunk (1 rész gélhez 4 rész víz). Mágneses keverőrúddal a mintákat 30 perctg kevertettök. A viszkozitást 30,0 jfc 0,5 ^öC-on Srookfieid DV-Ιτ (LVT sptndles) viszkoziméterrel határoztuk meg kis minta-adaptert alkalmazva (Spindle #18). A gyártó előírásának megfelelően az orsó sebességét úgy állítottuk be, hogy a legnagyobb torziós nyomatékot biztosítsa 10-100 %-os tartományban.

A találmány szerinti géllel és :a; különböző kereskedel emben; vásárolható vagínális gélekkele következő eredményeket kaptuk.

15. Táblázat

; Kiszerelés	Viszkozitás (cps)
A találmány szerinti gél	4332
Aci-JeF	206
Advantage S'^M	16
Coneeptroi^{: M}	42
K-Y Jeííy™	41
Peplens ’'^:	24

A találmány szerinti gél viszkozitását híguíás sarán jobban megtartotta mint a többi géb A találmány szerinti gél viszkozitása 21-szer, 271-szer, 103-szor, 103-szor és ISO-szor magasabb mint az AchfeF”, Advantage S^fK, GonceptroP, K-Y lelly^:M illetőleg Rep!ens^,f4 készítményeknél. Mind a Replens^:!'\. mind az Advamage S^,M kiszerelések vízben nem könnyen oldódnak, ténylegesen bizonyos mennyiség a tartály falán marad,

Spermicid aktivitás, A spermicid aktivitás kiértékeléséhez a találmány szerinti gélt sóoldattal (0,9 % NaC!) úgy hígítottuk, hogy 200, 100, 50, 33 és 25 mg gél/rni oldatokat kapjunk, Mindegyik gélből öt hígított gélszuszpenziót egy térfogatnyl ondóhoz hozzáadtunk. A mozgásképes spermafcozosk százalékát az ondó hozzáadása után 30 másodperccel; határoztuk meg, fénymikroszkóppal, a szakirodalomban leírt eljárás módosításával [Sander és Craroer) [Andersen és mtsai: Evaluation of Pcly(Styrene-4-Suifonate) as a Preventive Agent fór Co.oception and Sexually Transmifted Diseases' 3, Androí, (nyomdában) 2000; Sander és mtsai: “A Practicai Meddőd; fór Testing the Spermáddal Actlon of Chemical Gontraceptives” Hűm, Férfik, 6, 134-137(1941)]. Mintánként hozzávetőleg 200 spermát vizsgáltunk, A következő eredményeket kaptuk,

16. Táblázat

Higítarian gél	pH	Mozgékony spermatozoa (56)
Csak ondó	8,09	70
1:8	6,46	62
1:6	6,04	54
1:4	5,54	33
1:2	4,56	0
1:1	3,97	0

A találmány szerint; gél spermicid aktivitása a gél mennyiségével dozisfűggoen nőtt, miközben az ondó pH-ja csökkent. Összehasonlító vizsgálatban (nem matattuk be) azt kaptuk, hogy a találmány szerinti gél sokkal magasabb spermicid aktivitással rendelkezik mint az Aci-Jeí™. Például a hígítatian találmány szerinti gél/ondó 1:2 arányban pH ~4, Só-ot eredményezett és lényegében: teljes sperma mozdulatlanságot ugyanez a hígítás Aci-áeh⁵⁴ esetében 6,22-es pH-t eredményezett, és lényegében a spermák mozgékonyságára azonos körülmények között nem hatott,

A spermatozoák általában pH « 5,0 értéken inaktiváiödnak [Garg és 2a neveld, nem publikált eredményei;. Mann: The Sioehemístry of Same; New York:. Wliey, (1964):. A fenti eredmények alapján a nem hígított, találmány szerinti gél és az ondó 1:3,4 aránya pH 5,9-t ad, és így teljes mértékben spermicid. Bár a részleges spermicid: aktivitás alacsonyabb gél/ondó aránynál látható, például 9:4 találmány szerinti gékondö 33 %bán gátolta a spermák mozgását. A vizsgáit körülmények között az IC_5C-et kiszámítottuk, és egyezőnek mutatkozott a nem hígított gél és ondó 1:4,1 aránya vak

Stabilitás: A találmány szerinti gélt tartalmazó műanyag csöveket 4 X-on,. 27 Χοή és 40 X-on tároltuk. A csöveket 1, 2, 3 és S hónap után megvizsgáltuk, és a 27 X-on és 40 ^eC~on tárolt anyag tulajdonságait a 4 ®C-on tarolttal összehasonlítottuk. Összehasonlítást tettünk a; 27 Χ-οο és 4 ⁵C-on taroltaknál 24 hónapos tárolás után is, A minták, analízisét a cső hosszanti metszésével lepke mintázatban végeztük (a csúcson keresztül, a fenéken keresztül, a csücs és az alj összekötésében középen lefelé, a szegéllyel szemben), majd ezek után; $ csövek falát óvatosan felnyitottuk, A tartalmat kinézetre és színre: megnéztük, valamint a cső falának színét és: változásait feljegyeztük. A vizsgálati mintákat az analízishez a cső tetejétől, közepétől és aljáról nyertük, A bárom felső, középső és alsó minták pH-ját megmértük (Orion Módéi 230A, elektród: Orion Ross Sure-Flow). A minták pufferkapaoltását úgy mértük meg, hogy 1 mol/l MaOM négy 10Θ ml-es adagját (összesen 4G0 mi) 40 ml 5 %-os vizes míntaoldattai összekevertük, és a p;H~t meghatároztuk, A mikrobiáils határtesztef (a mikrobiáils szennyeződésre) és a mikrobiálís kihivási: tesztet (a konzerváld hatékonyságának vizsgálatára; falba sz nál va Stsphyf'ococcus acreus, Aspergídus nígep, Cáodfda aföícans, £scbehcfea co/ϊ .és Aseudo.mo.oas aerug/nosa mikroorganizmusokat) a kiválasztott· időpontokban környezeti és szélsőséges körülményeknek kitett mintákon vizsgáltuk.

A gyorsított stressz körülmények között tárolt, minták (49 X-on S hónapig) vagy a hónapig (a leghosszabb vizsgálati időtartam) környezeti hőmérsékleten tárolt minták általános kinézete, színe, szaga, állaga, homogenitása, pH~ja és pufferelö kapacitása nem változott, a 4 X-on tárolt kontroll mintákkal összevetve. Továbbá a tárolt gélek a mikrobiálís teszteken: átmentek az összes kiértékelési ponton.

n.,.pékfo.

Ez 5 példa a jelen találmány csapdázó géljeinek tablettázott kiszereléseit mutatja be, melyet a vaginába ^Ke yezéshez terveztünk, A tab.ették összetétele a következő;

Alkotórész	Mennyiség (%)
Xantánn gumi	2 0
Alginsav	2,65
Nátrium-a lg inát	2,65
Citromsav	2,0
Tej sav	2,0
Borkősav	ö,5
Laktóz	63,0
L- hid roxipro píl - cél 1 u 1 óz	10,0
D-szorblt	5,0
Nátrium-kemény sto-glikolát³	5,0
Benzoesav	0,2
Croscarmellose nátrium·³	3,0
Magnszlum-sztearát	1,0
Tdkum •	1,0

a: AC-:D:i-Sol^:M, a MendeH-tői (United Kingdom) b Explotab™ az EMC-ből (Belgium)

Az összes szilárd alkotót a kívánt mennyiségben pontosan kimértük és 85-ös szitán átengedtük. A kötőanyag keveréket a: xarstán gumival történő alapos összekeveréssel átütöttük elő (a teljes mennyiség körülbelül fele), melynek összetétele a következő; alginsav, nátrium-alglnát, íaktóz, D-szorbít, nátrium-kemenyítő-giikolát és Lhídroxipröpil-cellulőz, ahol a keverés zsírpapíron spatula használattal történt, a kötőanyag keveréket ezek után levegővel töltött polietilén zacskóba: töltöttük és 10 percig forgatással alaposan Összekevertük. A xsntán gumi kötő oldatát (fennmaradó: mennyiség), a citrömsavat, tejsavat, benzoesavat, és a horkösavst k Ismén nyi ségü vízben oldással állítottuk elő, A víz mennyisége 30 g kiszerelésnél a kötöoldatban általában körülbelül 7-8 ml. A kötőoidatot a kötőanyag oldattal összekevertük.

A keverést addig folytattuk, míg az összes só a kiszerelésbe beépült és az eredményűi kapott nedves tömeget könnyen 16-os szitán átengedhetek. Miután a nedves tömeget 16~os szitán átszitáltuk, 45 °C-on 24 óráig szárítottuk. A szárított szemcséket ezek után 22-es szitán engedtük at. Az eredményűi kapott szárított szemcséket croscarmellose nátriummal, magnézium-sztearáttal és talkummal politén zacskóban ősz44 szekevertük, Az eredményül kapott keveréket ezután tabiettáztuk (körülbelül 1,2 g/tabletta) egynyomásü tablettáző készüléket használva (Cadmach; Ahmedabap, Gujrat, India), melyhez standard, mandula alakú konkáv nyomót használtunk.

Ahogy az a szakirodalomból köztudott, a tabletták további kívánt és szükséges alkotórészeket tartalmazhatnak, Az ilyen szabadon megválasztható alkotórészek közé például a kötőanyagok, mint például xantán gumi, alginsav, nátrlum-alginát, citromsav, tejsav, borkősav, benzoesav és hasonlók tartoznak, valamint hígitószerek, mint például laktóz, dlbázisos kalcium-fdszfát-dlhídrát, trlbázisos kalcium-foszfát, keményítő, szerbit, mikrokristályos cellulóz, kalcium-karbonát, dextróz, manóit, kaolin és hasonlók tartoznak, ezen kívül szétesést biztosító anyagok, mint például l-hidroxlpropii-celluióz, mikrokristályos cellulóz, nátriuro-aígirtát, nátrium-keményítő-glikoiát, kolloidális szilíciumdioxid, karboximetil-eeiluloz nátrium, karboximetil-cellulóz kalc-um, crospovldone, guar gumi, metil-cekulóz, croscarmellose nátrium, és hasonlók tartoznak, valamint nedvesítők, mint például D-szorblt, trlacetin, polibidrát-aikohoiok, mint glicerin és propilén-glikol; és síkosítók/esúszásí biztosító anyagok, mint például roagnézlum-sztearát, taíkum, kalciumsztearát, sztesrlnssv, ricinusolaj, nátrium-lau ni-szulfát, dnk-sztearát, güceril-roohösztearát, bórsav és hasonlók.

Ha sóoldatot adagolunk (egy tablettában körülbelül 10 ml), akkor a tabletta körülbelül 3-5 perc alatt megduzzad és szétesik. Az első két perc után hozzávetőleg a tabletta fele esik szét; a folyamatos széteséssel a diszperzió viszkozitása nő, A diszperzió kiindulási pH~ja körülbelül 3,1. A puííerka padlást bírálással határoztuk meg, 0,97 N Na.OHval; a pKa érték körülbelül 2,96. A pufferelö kapacitás elegendő körülbelül 3-7 ml normális ondó semlegesítéséhez.

A tabletták bioadhézíós erejét (egy tablettához 10 mi sooldatot adtunk) horizontális elrendezésű bioadhézíós vizsgálattal néztük a 10, példában: leírtaknak megfelelően, eeilofán membránokat használva, melyeket stimulált vaginális folyadékkal hidratáltunk.. Az összehasonlítást következő kereskedeiembéh vásárolható vaginális tablettákkal végeztük: (1) Candíd V6® (clotrimazoie IP (100 mg); Glenmark Pharmaceuticals Ltd., Gos, India); (2) Setadlne<g) (povidone-iodine IP 200 mg (a rendelkezésre álló jód 20 mg); Win-Medicare Ltd, New Delhi, India); (3) Infa-V® (Metronldazole IP (500 mg), Clotrimazoie (100 mg), és Laciié add Bsdllus (150 millión spores); Lark Laboratories (India) Ltd, New Delhi, India); (4) Candizoíe-T® (Tinidazole IP (500 mg), Miconazole nitráté IP (200 mg), és Neomycin Suiphate IP, ami megfelelt 20 mg Neomycín-nek; Fórévá Womerfs Healthcare, Unlehem Laboratories Ltd, Murobai, India). A kővetkező eredményeket kaptuk:

17. Táblázat

A vaginális tabletták bioadhéziós ereje ceílöfán membrán esetében

Tabletta kiszerelés	Sicadhéziós eró (dm/cmT n~5)
A találmány szerinti gél	944 * 69
Candíd-VS®	713 ± 70
Betadlne®	611 - 74
Inra V®	643 ± 70
Candszoíe-T®	529 ± 65

A találmány szerinti tabletta bioadhéziós ereje körülbelül 1,3-szer, 1,5-szet, 1,5szer és 1,8-szer magasabb mint a €andid~Vő®, Setadine®, Infa-V® < illetőleg CandlzoleT@ esetében,

A jelen találmány tablettái kombinációban vaginális vagy más folyadékokkal együtt a jelen találmány csapdázö géljeivel bejuttathatok. Ha szükséges, akkor például más alkotórészek;, mint például színezők és Izaeyagok, a vaginális tablettákban az esztétikai megjelenés jobbítására,, felhasználhatok»

Claims

1, Mikro ha el lenes és: fogamzásgátló összetétel, mely a nőstény vagináját és a hím pénlszét érintő szexuális aktivitás során a szexuálisan terjedő betegségek átadási kockázatát vagy fertőzési kockázatát csökkenti, ahol a szóban forgó összetétel a következőket tartalmazza: (1) 1-íG tömeg % rnátrixképző szer, amelyet az alábbi csoportból választónk: aiginsav és gellán gumi, (2) l-lö tömeg% bioadhezív szer, amelyet az alábbi csoportból választunk: xantán gumi, hldroxi-proph cellulóz, hidroxipropíi metil cellulóz, nátrium karboximetlí-ceílu-iöz, kitozán, pollkarboflí és carbomer, (3) Í-1Ö tömegéó pufferelő; anyag, amelyet az alábbiak közül választónk: tejsav, citromsav, kálium-bitsrtarát, benzoesav, aiginsav, szorbínssv, fumársav, aszkorbinsav, sztearinsav, oiajsav, borkösav, etilén-dlamln-tétraecetsav (EDTA) és almasav és (4) víz; amely összetétel a vaginába történő alkalmazáshoz alkalmas; amely összetétel az ondóval találkozva félig szilárd mátrixot alakít ki; amely összetétel a méh nyálkahártya keményeőését idézi elő; amely összetétel a vagina felszínén bioadhezív réteget képez, és amely összetétel a hím által ejakuíáit ondó jelenlétében a vaginában a pH-t sávosán tartja, alacsonyabban mmt pH ~ 5, és ahol az összetétel hipertóniás.

2, Az 1, Igénypont szennti Összetétel, amelyben az összetétel a fentieken kívül nedvesítő és konzerváló anyagot tartalmaz.

3« Az 1, igénypont: szerinti összetétel, amelyben az összetétel a fentieken kivől mikrobáéi lenes vagy fogamzásgátló szert tartalmaz,.

4, A 2, igénypont szermb összetétel, melyben az összetétel a fentieken kívül mikrobáéi lenes vagy fogamzásgátló szert tartalmaz,

5. Az 1. Igénypont szerinti összetétel, amely összetétel a savas vagináiís pH-t: 3,54,5 tartományban tartja; és amely összetétel: a vagina mi kronológiai egyensúlyát jelentősen nem. sérti meg,

δ. A 2. Igénypont szerinti összetétel, amelyben 3-5 tömegéé mátrixképző szer,

2,5-

6 temeg% bioadhezív szer, 1-7 tömeg% pufferelő szer, 6-10 tomeg% nedvesítő és 0,2-1 tömeg% konzerváló anyag található; amely összetétel a savas vagináiís pH-f 3,54,5 tartományban tartja; és amely összetétel a vagina mikrobiológiai egyensúlyát jelentősen nem sérti meg.

7, A 4, igénypont szerinti összetétel, amelyben 3-5 tömeg% rnátrixképző szer,

2,5-6 tömeg% bioadhezív szer, 1-7 tömeg% pufferelő szer, 6-10 tömegAL nedvesítő,

4 ν

0,1-1 tömeg % konzerváló anyag és 0,2-5 tömeg% mikrobaellenes vagy fogamzásgátló szer található; amely összetétel a savas vagináiig pH-t 3,5-4.5 tartományban tartja; és amely összetétel a vagina mikrobiológiai egyensúlyát: jelentősen nem sérti: meg.

S, A 2. igénypont szenntl Összetétel, amelynél a nedvesítő anyagot a következők közül választjuk ki; glicerin, polletiién-glikolok, propilén-glikoiok, szerbit és triacetin; és amelyhez a konzerváló szert a következők közül választjuk ki: benzoesav, nátriumbenzoát, metiipara-ben, etiiparaben, butilparaben, propiiparaben, benzai korhűm-klorld, feni Ihlgany-nitrát és klőrhexiálp.

9, A 4, igénypont szerinti: összetétel, amelyhez a nedvesítő anyagot a következők közül választjuk ki: ollcerm, polietiién-ghkolok, propilén-giikoiok, szerbitől és triacetin;-és amelyhez a konzerváló szert a következők közül választjuk ki: benzoesav, nátríumbenzoáí, metiipara-ben, etiiparaben, butilparaben, propiiparaben. benzaikónium-kloríd, feni! higany-nitrát és klőrhexldin; és amelyhez a mikrobáéi lenes vagy fogamzásgátló szert a kővetkezők közül választjuk ki; nonoxynol-9, oetoxynol-9, benzaikőnium-kiond, foszforiiezett hesperidinek, szuiío-nált hesperidinek, polisztirol-szuifonátok., szubsztitu-áít óenzolszulfon-sav formaldehid kopolimerek és HjSÖí-gyel módosított mandulasavak, povidon-jód, itraconazole, ketoconazole, metronidazoie, clotrlmezole, floconazoie, teraconazole, miconazole, tinidazole, Iconazoíe, chlor-amphenlcol, nystatin, cy dopiroxolam I ne.

10, A 4. igénypont szenntl összetétel,, amelyben a mátrixképző szer az alginsav; amelyben a bioadhezív szer xantán gum· vagy bidrcxí-propil-celluióz; amelyhez a pufferelő szert a következők -.ozul választjuk ki: tejsav, cítromsav és kálium-bitartarát; amelyhez a nedvesítőt a: soverxszök közül választjuk ki; glicerin,, polletilén-giikólók, propllen-gliköicsk, szerbit és triscetin; amelyhez a konzerváló anyagot a következők közül választjuk ki: benzoesav és nátrium-benzoát; és amelyhez az míkrohaelienes vágy fogamzásgátló szert a kővetkezők közül: választjuk kt; nonoxynol-ü, octoxynol-5, benzaikónium-kloríd, foszforiiezett hes-peridlnek, szuifönált hesperidinek, polisztirolszuifonátok, szuhsztifcu-ált benzolszulfonsav formaldehid kopolimerek és H₂SO₄~gye5 módosított manduiasavak,

11, Hikrobaeílenes és fogamzásgátló összetétel alkalmazása a szexuális aktivitás beleértve a nőstény vagináját és a hím pénlszét ·· során a szexuálisan terjedő betegségek átadási kockázatának vagy fertőzési kockázatának csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, melynek során a vaginába a szexuális aktivitás előtt vagy röviddel utána egy mikrobaellenes és fogamzásgátló összetétel hatékony mennyiségét adagolják, ahol az összetétel a következőket tartalmazza: (1) í-tö tőmeg% mátríxfcépző szer.

4§;

amelyet az alább- csoportból választunk: alginsav és gsilán gumi, (2.) 1-10 tömeg% bioadhezív szer, amelyet az alábbi csoportból választunk: xantán gumi, h-droxi-propii cellulóz, bldroxlpropll metil cellulóz, nátrium karboximefii-cellu-loz, kitozán, poflkatböíií és carbomer, (3) 1-10 tömsg% pufferelő anyag, amelyet az alábbiak közül választunk: tejsav, citromsav, káiium-bitartarát, benzóesev, alginsav, sxorblnsav, fumársav, aszkorblnsav, sztearinsav, olajsav, börkősav, etilén•dtamin-téfráeéétsav (EDTA) és almasav és (4) víz; amely összetétel a vaginába történő alkalmazáshoz alkalmas; amely összetétel az. ondóval találkozva félig szilárd mátrixot alakít ki; amely összetétel a méb nyálkahártya keményedését idézi elő; amely összetétel a vagina felszínén bioadhezív réteget képez, és amely összetétel a hím élte! ejaküláit ondó jelenlétében a vaginában a gH-t savasén tartje, alacsonyabban mint pH ~ 5, és ahol az összetétel hipertóniás.

12, A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az összetétel továbbá nedvesítő anyagot és konzerváló anyagot Is tartalmaz,

13. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az összetétel továbbá mlkmbaellenes vagy fogamzásgátló szert, tartalmaz,

14, A 12. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol az összetétel továbbá míkrobaellenes vagy fogamzásgátló szert tartalmaz.

15. A il. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol az összetétel a savas vaginálls pH-t

3,5-4,5 tartományban tartja; és amely összetétel a vagina mikrobiológiai egyensúlyát jelentősen nem sérti meg,

16. A 1.2, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol sz összetételben 3-5 tömeg% mátríxképző szer, 2,5-6 tőmeg% bioadhezív szer, 1-7 tőmeg% puíferefo szer, 6-10 tömeg⁰/® nedvesítő és 0,1-1 íömeg% konzerváló anyag található; amely összetétel a savas vaginalis p-H-t 3,5-4,5 tartományban tartja: és amely összetétel a vagina mikrobiológiai egyensúlyát jelentősen nem sérti meg,

17, A. 14, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az összetételben 3-5 tőmeg% mátrixképző szer, 2,5-6 tömeg % bioadhezív szer, i-7 tömegTA pufforelö szer, 6-10 fömeg% nedvesítő, 0,1-1 tömeg⁰'® konzerváló anyag és 0,2-5 tömeggé miktobaelíenes vagy fogamzásgátló szer található; amely az összetétel a savas vaginalis pH-t 3,5-4,5 tartományban tartja; és amely összetétel a vagina mikrobiológiai egyensúlyát jelentősen nem sérti meg.

18. A 12, igénypont szerint alkalmazás, ahol a nedvesítő anyagot a kővetkezők közül választjuk ki: glicerin, poiíefilén-gíikofok, propííéri-glikoiok, szerbit és triacetin; és. amelynél a konzerváló szert a kővetkezők közül választjuk kí; benzoesav, nátriumbenzoát, mstílparaben, stilparabsn, butliparaben, propilparsben, benzaikonium-kíöriö, feni Ibi gany- nitrát és klórhexldím

19, A 14. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nedvesítő anyagot a következők közül választjuk ki: glicerin, políetílén-giikolok, propilén-giikoíok, szorbitol és triacetin; és amelynél a konzerváló szert a következők közűi választjuk kí: benzoesav, nátrlumbenzoát, metiiparaben, etsiparaben., botilparaben, p ropi Ipara ben, benzaikoníum-klöríd, fensí-nigany·nitrát és kíórhexídin; és amelyhez a mikrobaeilenes vagy fogamzásgátló szert a következők közül választjuk kí: nonoxynol-9, octoxynoí-9, benzalkónium-fcloríd, foszforitezatt hesperldinek, szuSfo-báit hesperldinek, poliszt! rol-szmíonátok, szubsztituált henzoiszul-fohsav formaldehid kopoil merek és HsSOz-gyel módosított mandulasavak, poyidon-jód, ifraconazoie, fcetoconazole, metrönloazole, clotfima-zöie, fluoooazoíe, teracGoazoie, mlcönazole, tinidazole, íconszole, chloramphenicoí, nystaíin, cycl opi roxola min e,

2ü, A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a matrixképzö szer az alglnsav; ahol a bloadbezív szer xantán gumi vagy hldroxipropil-ceiiuióz; ahol a pufferalő szert a következők közöl választjuk kf: tejsav, cltromssv és kálium hitartsrát; amelynél a nedvesltöt a következők közöl választjuk kí: glicerin, poííetlién-gilkolok, propíién-glikolok, szerbit és triacetin; amelynél a konzerváló anyagot a következők közül választjuk ki: benzoesav és nátrium-őenzeát; és amelynél az mikrobaeilenes vagy fogamzásgátló szert a következők közöl választjuk ki; nonoxynol-9, octoxynol-9, benzaikónium-klorid, foszfdnlezett hesperidlnsk, szulfonált hesperldinek, poksztsroi-szuiíonátok, szubsztifu-áít benzoiszuífensav formaldehid kopölimerek és H^SGrgye! módosított mandufasavak.

21, Szilárd összetétel, mely egy nőstény vaginájával és egy hím péniszévei kapcsolatos szexuális aktivitás során csökkenti a szexuálisan terjedő betegségek átadási kockázatát vagy fertőzési kockázatét, ahol a szilárd összetétel kielégítő mennyiségű matrixképzö szert, bíoadhezív szert és pufíerelo anyagot tartalmaz diszpergált összetétel kialakítására, mely a következőket tartalmazza; (1) 1-10 tömegfo mátnxképző szer, amelyet az alábbi csoportból választunk: alglnsav, kitozán és gellán gumi, (2) l-lő tömag% bioadhezlv szer, amelyet az alábbi csoportból választunk: xantáh gumi, hidroxiproptl cellulóz, hióroxlpropH metíl cellulóz, nátrium karboxímelii-ceííulöz, kitozán, pollkarbofií és carőomer, (3) 1-10 töroegfo pufíerelo anyag, amelyet az alábbiak közül választunk; tejsav, citromsav, kálium-bítartarát, benzoesav, alglnsav, szorbtnsav, fumársav, aszkorbinsav, szíearinsav, oiajsav, borkösav, etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) és almasav, amely összetétel a vaginában történő alkalmazáshoz alkalmas;

amely szilárd Összetétel a vaginába történő alkalmazásra szolgát; ahol a szilárd' összetétel a vaginán kívül vagy beiül vizes közegben könnyen diszpergálható diszpergált összetétel kialakítására; ahol a diszpergált összetétel az ondóval találkozva félszilárd mátrixot alakít ki; ahol a diszpergált Összetétel a méhnyak nyálkahártya ke ményedését idézi elő; ahol a diszpergált összetétel a vagina felszínén bioadhezlv réteget képez, ahol a diszpergált összetétel a Hm által ejakulált ondó jelenlétében a vaginában a pH--t savasén tart)®? alacsonyabban mint pH - 5; és ahol a diszpergált Összetétel hipertóniás.

22. · A 21. Igénypont szennti szilárd összetétel, amely szilárd összetétel tabletta formájú, amely a vaginába bejuttatható.

23. Az 1,, 2,, 3. vagy 4. igénypontok szerinti összetétel, mely összetétel továbbá tartalmaz; (:1) 0-2 tömeg % nedvesitószert, Í2) 0-2 tőmeg% konzerváló anyagot és (3) 010 tömegé» mikröbaeiienes vagy fogamzásgátló szert.

24. A 8., 9. vagy 10. igénypontok szerinti összetétel, mely összetétel továbbá tartalmaz: (1) 0-2 tömeg% nedvesítöszert, (2) 0-2 tömeg% konzerváló anyagot és (3) ö10 tömeg% mikrobáéi lenes vagy fogamzásgátló szert.