PL202918B1

PL202918B1 - Przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja oraz jej zastosowanie

Info

Publication number: PL202918B1
Application number: PL365461A
Authority: PL
Inventors: Sanjay Garg; Lourens Jan Dirk Zaneveld; Robert Anthony Anderson Jr.; Donald Paul Waller
Original assignee: Rush Presbyterian St Luke
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2009-08-31
Also published as: EP1263411B1; US20040009223A1; AU2001243431B2; BRPI0109078B8; RU2002126560A; ATE489937T1; CN100488517C; IL151649A; US6706276B2; DE60143566D1; CN1431895A; WO2001066084A3; AU4343101A; BR0109078A; PL365461A1; CA2402589C; CA2402589A1; ES2357474T3; HUP0301417A2; IL151649A0

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja oraz jej zastosowanie ogólnie kompozycja ta zapobiega przenoszeniu chorób przenoszonych drogą płciową (STD) i/lub zmniejszania prędkości przenoszenia takich chorób przenoszonych drogą płciową u osób aktywnych płciowo. Przedmiotem wynalazku ogólnie są kompozycje zapobiegające zapłodnieniu i/lub zmniejszania ryzyka zapłodnienia u kobiet aktywnych płciowo. Wprawdzie bez zamiaru wiązania się teorią uważa się, iż kompozycje według wynalazku, przy ich stosowaniu wewnątrz pochwy podczas stosunku płciowego, mają tendencję do fizycznego pułapkowania i pozbawiania aktywności drobnoustrojów patogennych powiązanych z chorobami przenoszonymi drogą płciową (STD) oraz plemników zawartych w ejakulacie, które mogą być złożone wewnątrz pochwy. Kompozycje i zastosowanie według wynalazku są szczególnie skuteczne do zapobiegania, lub zmniejszania prawdopodobieństwa zapłodnienia u kobiet aktywnych pł ciowo i zmniejszania ryzyka zaraż enia, lub przeniesienia chorób przenoszonych drogą płciową podczas stosunku płciowego mężczyzny z kobietą. Jednakże mogą one być stosowane przez osoby heteroseksualne, homoseksualnie i biseksualne w celu zmniejszenia ryzyka zarażenia lub przenoszenia chorób przenoszonych drogą płciową poprzez kontakt płciowy. Kompozycje według wynalazku są szczególnie skuteczne, gdy stosuje się je w połączeniu z tak zwanymi technikami „bezpiecznego seksu”.

Sposób aplikacji kompozycji według wynalazku zasadniczo obejmuje zastosowanie wewnątrz pochwy skutecznej ilości kompozycji według przykładowo w postaci żelu pułapkującego. Wprawdzie można użyć aplikatora w celu nałożenia tego żelu pułapkującego do wnętrza pochwy, to jednak taki aplikator powinien zostać usunięty przed rozpoczęciem aktywności płciowej. Korzystnie żel pułapkujący stosuje się przed rozpoczęciem aktywności płciowej. Wprawdzie może i nie tak skutecznie, to żel pułapkujący można nakładać również i po aktywności płciowej, przy czym takie późniejsze zastosowanie powinno mieć miejsce jak najszybciej po aktywności płciowej. Można uzyskać zwiększoną ochronę poprzez zastosowanie żelu pułapkującego zarówno przed jak i po aktywności płciowej. Chociaż żel pułapkujący przeznaczony jest do zapewnienia działania przeciwko chorobom przenoszonym drogą płciową (STD) podczas aktywności heteroseksualnej, to może on również zapewnić ochronę przeciwko chorobom przenoszonym drogą płciową (STD) podczas aktywności płciowej innego typu (na przykład heteroseksualnego lub homoseksualnego seksu analnego); i chociaż niniejszy opis zasadniczo odnosi się do stosunku heteroseksualnego, to jego intencją jest objęcie swoim zakresem także innych form aktywności płciowej.

Żele pułapkujące według wynalazku posiadają działanie zarówno przeciwbakteryjne jak i antykoncepcyjne. Przeciwbakteryjne i antykoncepcyjne kompozycje według wynalazku zasadniczo wykazują mniejsze działania uboczne niż tradycyjne dopochwowe środki antykoncepcyjne (przykładowo nonoksynol 9). Na przykład żele pułapkujące przydatne w niniejszym wynalazku zasadniczo nie są toksyczne (lub są jedynie nieznacznie toksyczne) przy ich skutecznych poziomach wobec naturalnej i korzystnej flory pochwowej, a zatem nie osłabiają one w stopniu znaczącym miejscowej równowagi mikrobiologicznej. Oczywiście włączenie środków antykoncepcyjnych takich jak nonoksynol 9 do żeli pułapkujących według wynalazku będzie zwiększało ryzyko wystąpienia działań ubocznych. Jednakże zasadniczo takie środki antykoncepcyjne mogą być dodawane do kompozycji według wynalazku w niższych poziomach zawartości niż znajdują się one w tradycyjnych dopochwowych środkach antykoncepcyjnych przy zachowaniu ich skuteczności. Ponadto kompozycje według wynalazku zasadniczo nie są cytotoksyczne (lub jeśli tak to tylko w minimalnym stopniu) i nie powodują one żadnego podrażnienia ani uszkodzenia pochwy czy też szyjki macicy. Dodatkowo żele pułapkujące pomagają w utrzymaniu odczynu pH pochwy na naturalnym kwaśnym poziomie (zasadniczo pH około 3,5 do około 4,5), w ten sposób zapewniając większą ochronę. Utrzymanie odczynu pH na takim kwaśnym poziomie zmniejsza ryzyko zapłodnienia jak również ryzyko zarażenia drobnoustrojami wywołującymi choroby przenoszone drogą płciową (STD) przy jednoczesnym zachowaniu miejscowej równowagi mikrobiologicznej. Ponadto poprzez zmniejszenie ryzyka uszkodzenia wyściółki pochwy w dalszym stopniu zmniejsza się ryzyko zarażenia chorobami przenoszonymi drogą płciową (STD), w tym także wirusem HIV. Dodatkowo żele pułapkujące mogą być stosowane do zapobiegania i/lub leczenia zapalenia pochwy i/lub bakteryjnego zakażenia pochwy.

Gdy nasienie jest wyejakulowane do pochwy, żel pułapkujący powoduje zagęszczenie mieszaniny tego żelu i nasienia tworząc półstałą strukturę, z której ani wyejakulowane drobnoustroje chorobotwórcze (przykładowo drobnoustroje wywołujące choroby przenoszone drogą płciową (STD), włączając

PL 202 918 B1 w to wirusy HIV), ani wyejakulowane plemniki nie mogą uciec, lub też uciekają lecz bardzo powoli, w ten sposób zapobiegając lub znacznie zmniejszając ich migrację przez dolny odcinek układu rozrodczego. Żel pułapkujący ma także tendencję do utwardzania śluzu szyjkowego, w ten sposób zapobiegając lub zmniejszając przenikanie spermy przez śluz pochwy oraz hamując jej przejście przez kanał szyjkowy. Dodatkowe zapobieganie infekcji chorobami przenoszonymi drogą płciową (STD) przez ten żel pułapkujący wynika z tworzenia bioprzyczepnej bariery ochronnej ponad wyściółką pochwy (przykładowo nabłonek wielowarstwowy płaski) lub ponad wyściółką odbytnicy w przypadku seksu analnego. W celu dalszego zwiększenia aktywności przeciwko chorobom przenoszonym drogą płciową i/lub działania antykoncepcyjnego żeli pułapkujących według wynalazku, do obecnych preparatów można włączyć środki bakteriobójcze i/lub środki plemnikobójcze (przykładowo nonoksynol 9 i inne). Oczekuje się, że w obecnych kompozycjach i sposobach można zastosować niższe poziomy zawartości takich środków bakteriobójczych i/lub środków plemnikobójczych przy zachowaniu ich wysokiej aktywności antykoncepcyjnej, zmniejszając w ten sposób działania uboczne takich środków bakteriobójczych i/lub plemnikobójczych.

W ostatnich latach choroby przenoszone drogą płciową (STD) stały się narastającym problemem medycznym dotyczącym całego świata. Mniej więcej w ciągu ostatniej dekady epidemia HIV/AIDS znacząco i dramatycznie uwypukliła zagrożenie chorobami przenoszonymi drogą płciową (STD) dla całej populacji ludzkiej. Najlepszym i możliwe że jedynym realnym rozwiązaniem tego narastającego problemu dotyczącego chorób przenoszonych drogą płciową (zwłaszcza HIV/AIDS) okazuje się zmniejszenie ryzyka przenoszenia chorób przenoszonych drogą płciową przez organizmy chorobotwórcze, a zatem zmniejszenie liczby osobników stających się ś wieżo zarażonymi. I nawet gdy metody leczenia i kurowania tych chorób ostatnio stają się co raz bardziej dostępne, to jednak zapobieganie zaraż eniom prawdopodobnie w pierwszym rzędzie pozostanie podstawową linią obrony. Z powodów medycznych, psychologicznych i ekonomicznych preferuje się raczej zapobieganie początkowemu zarażeniu niż leczenie czy nawet kurowanie osobników cierpiących na choroby przenoszone drogą płciową.

Obecnie edukacja na temat chorób przenoszonych drogą płciową, sposobów ich przenoszenia, oraz tak zwanych technik „bezpiecznego seksu”, przynajmniej w pewnym stopniu w krajach bardziej rozwiniętych, okazuje się być metodą obiecującą w zmniejszaniu ryzyka przeniesienia poprzez aktywność płciową chorób przenoszonych drogą płciową (STD). Badania przesiewowe dostarczanej krwi pomogły zmniejszyć ryzyko przeniesienia takich organizmów wywołujących choroby przenoszone drogą płciową (STD) poprzez transfuzję krwi i powiązane z nią praktyki medyczne. Pomimo tego, rozprzestrzenianie się takich chorób STD nie zostało zatrzymane w wystarczającym stopniu nawet w krajach rozwiniętych, w których prowadzi się aktywne i progresywne programy edukacyjne. Nawet przy ich znanej wysokiej skuteczności w zapobieganiu chorobom STD, obecnie techniki bezpiecznego seksu nie zawsze są stosowane, lub nie zawsze są stosowane prawidłowo, z wielu powodów (przykładowo beztroski, braku wiedzy, nieprawidłowych technik, barier kulturowych, nieplanowanej i spontanicznej aktywności seksualnej, i tym podobnych). Co więcej, nawet gdy są stosowane, techniki bezpiecznego seksu (może z wyjątkiem abstynencji) nie zawsze są skuteczne. Na przykład kondomy zasadniczo jedynie w około 80 do około 90% są skuteczne w zapobieganiu zapłodnieniu gdy są stosowane same; w przypadku ich uszkodzenia, organizmy wywoł ujące choroby STD, jeśli są obecne, mogą zostać przeniesione z jednego partnera seksualnego na drugiego.

Obecnie dostępne są różne urządzenia kontrolujące narodziny - włączając w to metody barierowe oraz dopochwowe środki antykoncepcyjne. Niektóre z nich mogą - dodatkowo posiadać również w pewnym stopniu właściwości działania przeciwko chorobom przenoszonym droga płciową (STD). Na przykład kondomy mogą pomagać w zapobieganiu przenoszenia chorób STD o tyle, o ile są prawidłowo stosowane, i/lub o ile zachowują się one prawidłowo. Nonoksynol 9 obecnie znany jest jako jeden spośród najszerzej stosowanych środków antykoncepcyjnych, przynajmniej w niektórych przypadkach, do zmniejszania ryzyka przenoszenia niektórych chorób przenoszonych drogą płciową. Nonoksynol 9, który jest niejonowym detergentem o silnych właściwościach środka powierzchniowo czynnego, działa podobnie jak większość innych środków antykoncepcyjnych na bazie chemicznej, poprzez zabijanie lub w inny sposób unieruchamianie plemników (przykładowo działanie plemnikobójcze). Nonoksynol 9 jest silnym środkiem cytotoksycznym, który ma tendencję do niespecyficznego rozrywania błony komórkowej. Jednakże takie właściwości wywołują wzrost niektórych bardzo istotnych niedogodności. Nonoksynol 9 może uszkadzać komórki nabłonkowe pochwy i/lub szyjki macicy oraz inne komórki przy stężeniach tak niskich jak około 0,0005% (in vitro). Badania kliniczne potwierdziły uszkadzanie komórek nabłonkowych pochwy i szyjki macicy przy stężeniach normalnie obecnych w dopochwowych prepara4

PL 202 918 B1 tach antykoncepcyjnych (zasadniczo większych niż około 3% nonoksynolu 9). Nonoksynol 9 uszkadza również naturalną florę pochwy, która zapewnia mechanizm ochronny, może dzięki utrzymaniu niskiego odczynu pH, broniący organizm przeciwko inwazji mikroorganizmów chorobotwórczych. Nonoksynol 9 może również częściowo rozpuszczać lub usuwać ochronne glikoproteiny powlekające pochwę. Takie cytotoksyczne, uszkadzające naturalną florę, oraz usuwające glikoproteiny działanie nonoksynolu 9 może prowadzić do uszkodzenia lub urazów pochwy, włącznie z organicznymi zmianami chorobowymi. Niektóre kobiety są szczególnie wrażliwe na nonoksynol 9 i u nich takie efekty pojawiają się już nawet przy okazjonalnym jego zastosowaniu. Rozrywanie tych mechanizmów ochronnych przez nonoksynol 9 może nawet zwiększać ryzyko infekcji chorobami przenoszonymi drogą płciową STD, gdyż złamanie tych mechanizmów ochronnych, a zwłaszcza pojawienie się organicznych zmian chorobowych, pozwala organizmom wywołującym choroby przenoszone drogą płciową STD na łatwiejszy dostęp do wnętrza komórek organizmu. Ponadto rozrywanie tych mechanizmów ochronnych przez nonoksynol 9 może zwiększyć ryzyko zapalenia pochwy i/lub bakteryjnego zakażenia pochwy.

Oczywiście obecnie dostępne są na rynku różne kremy i maści dopochwowe zarówno bez recepty jak i na receptę lub też obecnie znajdują się one na różnym etapie ich opracowywania. Zasadniczo nonoksynol 9, oktoksynol 9 oraz chlorek benzalkonium są dostępne jako czopki, inserty, kremy, cienkie warstwy, pianki oraz żele. Przykłady takich dostępnych na rynku produktów obejmują, przykładowo, K-Y Plus™ (2,2% nonoksynolu 9; Advanced Care Products, Raritan, NJ); Encare™ (3% nonoksynolu 9; Thompson Medical Co., West Palm Beach, FL); Gynol II (Advanced Care Products, Raritan, NJ); Ortho Options Conceptrol (Advanced Care Products, Raritan, NJ); Semicid (Whitehall Robbins Healthcare, Madison, NJ); oraz Advantage S (Columbia Laboratories, Aventura, FL). Jak już wcześniej wspominano, poziomy zawartości nonoksynolu 9 lub innych środków cytotoksycznych zawartych w takich produktach zasadniczo działają rozrywająco na mechanizmy ochronne pochwy i szyjki macicy, jak również rozstrajająco na naturalne środowisko pochwy. Ponadto takie preparaty mają jedynie ograniczoną zdolność, jeśli w ogóle, do zapobiegania zakażeniom chorobami przenoszonymi drogą płciową STD. W rzeczywistości wiele kobiet stosujących takie produkty donosi o wystę powaniu pieczenia i bólu w stopniu wystarczającym do zaprzestania używania tych produktów. Dostępne są również żele przeznaczone do kontrolowania odczynu pH pochwy. Przykładowo Aci-Jel™ (Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, NJ) jest zbuforowanym dyspergującym w wodzie żelem o pH wynoszącym 3,9 do 4,1, który stosuje się do zachowania i utrzymania naturalnej kwasowości pochwy. Żele takie są przeznaczone do kontrolowania odczynu pH pochwy, lecz nie są one przeznaczone do zapobiegania chorobom przenoszonym drogą płciową STD i/lub zapłodnieniu; żele te nie pułapkują i/lub nie dezaktywują patogenów wywołujących choroby STD ani plemników.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 5,439,685 (8 sierpnia, 1995 r.) ujawnia kompozycję farmaceutyczną do zapobiegania chorobom przenoszonym drogą płciową. Ujawniono, że kompozycje te wytwarzają cienką warstwę lub warstwę barierową ponad błoną śluzową pochwy, co zapobiega kontaktowi mikrobów wywołujących choroby STD z powierzchniami pochwy. Jednakże te preparaty nie tworzą półstałej matrycy z ejakulatem w celu skutecznego pułapkowania mikrobów wywołujących choroby STD i/lub plemników; ani nie powodują one twardnienia śluzu szyjkowego macicy w celu zapobiegania wniknięcia plemników. Żele takie mogą również zawierać środki cytotoksyczne takie jak nonoksynol 9, chlorek benzalkonium, i cholan sodu które, pomimo cienkiej warstwy lub bariery, mogą ciągle jeszcze rozrywać metody ochronne pochwy i szyjki macicy. W końcu żele te są przeznaczone do stosowania w połączeniu z urządzeniami dopochwowymi, takimi jak tampon, w odróżnieniu od niniejszego wynalazku.

Opis patentowy EP 0255902 odnosi się bardzo generalnie do chemicznych kompozycji stosowanych profilaktycznie w celu minimalizacji możliwości przeniesienia poprzez płyny biologiczne wirusów, odpowiedzialnych za Herpes genitalia, HIV czy AIDS. Tego rodzaju kompozycje, mogą być stosowane miejscowo do pochwowo lub do odbytniczo na błony śluzowe, przy czym zawierają one składniki czynne (min. plemnikobójcze, przeciwwirusowe, dezynfekujące i/lub przeciwbakteryjne) w rozpuszczalnym lub pęczniejącym nośniku (takim jak modyfikowany dekstran, pektyny, guma guar, karageniniany, alginiany, karboksymetyloskroba, pochodne polisacharydów, skrobia i jej pochodne, polimery karboksywinylowe). Zastosowanie właściwie uwodnionej postaci w porównaniu z mokrą postacią powoduje zwiększenie stopnia absorpcji wody i płynów biologicznych.

Opis patentowy EP0359402 ujawnia środek antykoncepcyjny o długotrwałym czasie działania w postaci czopków, zawierający środek plemnikobójczy, polimerow ą gumę, środek dyspergujący oraz wodę zmieszaną z glikolem polietylenowym, jako bazę nośnika czopka.

PL 202 918 B1

Opis patentowy EP 0231816 ujawnia stabilizowaną kompozycję farmaceutyczną zawierającą α-interferon, szczególnie specjalnie oczyszczony α-interferon do miejscowego stosowania. Przeciwwirusowa kompozycja zawiera, jako dodatek do składnika czynnego (1) pochodne celulozy, alkohol poliwinylowy lub polimer kwasu poliakrylowego, jak również ich mieszaniny, (2) żelatynę, która jest przeznaczona do kwaśnego lub zasadowego roztwarzania, oraz (3) środek przeciwadhezyjny.

Publikacja WO 96/10989 ujawnia kompozycję zawierającą środek anty-STD (nonoxynol 9), który zapobiega przenoszeniu lub zakażeniu przez choroby przenoszone drogą płciową. Kompozycja ta zawiera substancję bioprzyczepną, usieciowane polimery kwasu polikarboksylowego, które umożliwiają obniżenie poziomu nanoxynolu 9 w porównaniu do komercyjnie dostępnych postaci nanoxynolu 9.

Publikacja WO 96/19195 ujawnia miękkie kapsułki żelatynowe zawierające składnik czynny mający właściwości antykoncepcyjne oraz przeciw aktywności STD w niewodnej cieczy lub pół cieczy. Dodatkowo, składnik czynny w fazie wewnętrznej posiada w przeważającej większości środek lipofilowy, kompatybilny z gumowymi lateksowymi prezerwatywami a w mniejszej części co najmniej jeden środek rozpuszczalny w wodzie, co najmniej jeden środek bioprzyczepny, i co najmniej jeden środek żelujący, dla substancji lipofilowej. Kapsułki te mogą być umieszczane w pochwie jak również mogą być bezpiecznie wykorzystywane w połączeniu z gumowo-lateksowymi prezerwatywami.

Publikacja WO 97/47310 ujawnia kompozycję farmaceutyczną opartą na żelu gliceryno poli(metylo)akrylowym, do stosowania miejscowego, w leczeniu różnorodnych symptomów i przeciwdziałaniu określonym stanom patologicznym, takim jak owrzodzenie żylakowe, suchość i infekcje pochwy, blizny, obrzęki zapalne, ukąszenia owadów, poparzenia słoneczne, poparzenia po radioterapii, choroby wirusowe (opryszczka), choroby przenoszone droga płciową (AIDS). Kompozycja posiada duże właściwości nawilżające oraz bardzo dużą zdolność do absorpcji wody.

Publikacja WO 97/42962 ujawnia kompozycje farmaceutyczne do zastosowania w celu zapobiegania chorobom wywoływanym przez patogeny takie jak HIV i HSV. Kompozycja zawiera składnik tworzący film (min termoodwracalny żel poloksomerowy), który ma zdolność tworzenia fizycznej bariery przeciw patogenom. Kompozycja ta może również zawierać substancje przeciwbakteryjne, plemnikobójcze, lub inne właściwe leki, które zapewnią barierę farmakologiczną jak również fizyczną dla patogenów).

Publikacja WO 92/16182 ujawnia płyny zawierające amfoteryczne surfaktanty, (mieszaninę betainy amin tlenków), żelatynę Typ A posiadającą siłę techniczną (bloom strenght) 100-300 i masę molekularną od 75,000 - 300,000, alkohole wielowodorotlenowe, niejonową gumę celulozową i ewentualnie niższe alifatyczne alkohol, przy czym płyny mają wysoką lepkość jak również dobre właściwości pieniące i tworzące pianę, oraz mają tendencję do tworzenia płynu przy ekspozycji na wysoką temperaturę oraz dużą siłę odkształcającą. Płyny tego typu mogą być stosowane postaciach farmaceutycznych leków przeciwwirusowych, przeciwbakteryjnych, plemnikobójczych.

Opis patentowy EP 0351301 ujawnia kompozycje farmaceutyczne użyteczne w celu zapobiegania chorobom przenoszonym drogą płciową. Kompozycje te zawierają środek biologicznie czynny przeciw mikroorganizmom odpowiedzialnym za choroby przenoszone drogą płciową oraz silikonowe związki użyteczne w celu inhibicji penetracji składnika czynnego do błony śluzowej z nośnika farmaceutycznego a podawane są domiejscowo na błony śluzowe (np. pochwy).

Publikacja WO 96/00543 ujawnia środek antykoncepcyjny oraz żel kontrolujący pH z wykorzystaniem kwaśnego buforu i kwaśnego materiału absorbującego lub zakwaszonego żelu polimerowego. Środek ten jak i żel są również skuteczne w zmniejszaniu ryzyka przeniesienia chorób przenoszonych drogą płciową.

Ostatnio BufferGel™ (ReProtect LLC, Baltimore, MD) opracowany w John Hopkins University zostaje poddawany próbom klinicznym. Ujawniono, że BufferGel™ stanowi ujemnie naładowany, nie ulegający absorpcji, wysokocząsteczkowy żel polimerowy, przeznaczony do utrzymywania odczynu pH pochwy poniżej wartości 5 w obecności nasienia. Jak podano bardziej szczegółowo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US 5,617,877 (8 kwietnia, 1997 r.), BufferGel™ oparty jest na polimerze zawierającym karboksylowane monomery (korzystnie usieciowane kwasy poliakrylowe takie jak, przykładowo, polimery Carbopol® (wysokocząteczkowe homo- i kopolimery kwasu akrylowego usieciowanego z polieterem polialkenylowym; dostępnym na rynku z firmy BF Goodrich)) w celu kontrolowania odczynu pH pochwy. BufferGel™ nie pułapkuje mikrobów wywołujących choroby STD i/lub wyejakulowanych plemników ani nie powoduje twardnienia śluzu szyjkowego, zatem pozwalając mikrobom wywołującym choroby STD i/lub wyejakulowanym plemnikom na łatwe przechodzenie przez dolny odcinek układu płciowego. Ponadto kompozycja ta jest przeznaczona do stosowania z urządzeniem wkładanym do pochwy i umieszczanym tak, aby pokrywało szyjkę macicy. Aby było skuteczne, to urzą6

PL 202 918 B1 dzenie musi pozostać w pozycji pokrywającej szyjkę macicy. Usunięcie tego urządzenia lub też jego przesunięcie w odniesieniu do szyjki macicy może zniszczyć, lub przynajmniej znacząco zmniejszyć, jego skuteczność. Jak szczegółowo ujawniono w tym opisie patentowym, to „urządzenie umieszcza w odpowiedniej pozycji korzystne iloś ci odpowiednich buforów w konfiguracji o kształ cie kopuł y, która zapewnia stabilne usytuowanie tego urządzenia wokół szyjki macicy. Duży obszar powierzchni tego urządzenia oraz jego odbijający okrągły kształt powodują, iż wystaje ono w kierunku tylnego sklepienia łukowego pochwy, dokładnie rozsmarowując śluz pochwy na powierzchni tego urządzenia, zapobiegając nagromadzaniu się ejakulatu w stosunkowo niedostępnych ślepo zakończonych zaułkach. Urządzenie to jest wysoce absorpcyjne, i gwałtownie uśmierca i zakwasza zarówno nasienia jak i płyny menstruacyjne”. Oczywiście zastosowanie takich urządzeń w połączeniu z BufferGel™ wymaga znacznych umiejętności i motywacji użytkownika w celu uzyskania i utrzymania prawidłowego usytuowania tego urządzenia. Ponadto wydaje się, że istnieje zmniejszenie przyjemności i odczuwania aktu płciowego przy stosowaniu takiego urządzenia. Dlatego też nie należy się spodziewać, aby urządzenia takie były używane konsekwentnie z powodu trudności ich stosowania, zwłaszcza w przypadku „spontanicznej” aktywności płciowej.

Podobne usieciowane kwasy poliakrylowe (to znaczy polikarbofilowe) zostały zastosowane do podawania leku (przykładowo nonoksynolu 9 lub progesteronu) do wnętrza pochwy. Robinson w wsp., J. Controlled release, 28, 87 (1994).

Dlatego też byłoby pożądane uzyskanie udoskonalonych kompozycji i sposobów, które zmniejszałyby ryzyko przenoszenie chorób STD i/lub infekcji podczas aktywności płciowej. Również byłoby pożądane, gdyby takie udoskonalone kompozycje i sposoby posiadały także działanie antykoncepcyjne. Również byłoby pożądane, aby takie udoskonalone kompozycje i sposoby nie przeszkadzały naturalnym i ochronnym mechanizmom zachodzącym w pochwie. Również byłoby pożądane, aby takie kompozycje i sposoby mogły być stosowane do zapobiegania i/lub leczenia zapalenia pochwy i/lub bakteryjnego zakażenia pochwy. Również byłoby pożądane, aby takie kompozycje i sposoby były stosunkowo łatwe w stosowaniu i dawały znacznie mniej skutków ubocznych, niż metody obecnie dostępne (to znaczy nonoksynol 9 przy stosunkowo wysokich poziomach zawartości), tak aby można było się spodziewać ich konsekwentnego stosowania. Również byłoby pożądane, aby takie kompozycje i sposoby nie wymagały żadnego fizycznego urządzenia do utrzymywania ich wewnątrz pochwy podczas stosowania. Niniejszy wynalazek, szczegółowo tutaj opisany, ujawnia takie sposoby.

Przedmiotem wynalazku jest przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja zmniejszająca ryzyko przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową z zaangażowaniem pochwy kobiecej i penisa męskiego, charakteryzująca się tym, że zawiera: (1) 1 do 10% środka tworzącego matrycę, który jest wybrany z grupy obejmującej kwas alginowy, chitosan, gumę gellan, i poloksamer, (2) 1 do 10% środka bioprzyczepnego który jest wybrany z grupy obejmującej gumę ksantan, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylo-celulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, chitosan, polikarbofil i usieciowany kwas poliakrylowy, (3) 1 do 10% środka buforującego który jest wybrany z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwaśny winian potasu, kwas benzoesowy, kwas alginowy, kwas sorbinowy, kwas fumarowy, kwas askorbinowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas winowy, kwas wersenowy (EDTA), i kwas jabłkowy, oraz (4) wodę, przy czym kompozycja nadaje się do stosowania wewnątrz pochwy; przy czym kompozycja po kontakcie ze spermą tworzy matrycę półstałą; przy czym kompozycja powoduje twardnienie śluzu szyjkowego; przy czym kompozycja na powierzchni pochwy tworzy bioprzyczepną warstwę; przy czym kompozycja w obecności spermy wyejakulowanej przez mężczyznę utrzymuje kwasowe pH pochwy na poziomie poniżej 5; przy czym kompozycja ta jest hipertoniczna, a ponadto kompozycja ma właściwości przeciwbakteryjne i antykoncepcyjne bez dodatku substancji przeciwbakteryjnych i antykoncepcyjnych.

Korzystnie zawiera środek zwilżający oraz środek konserwujący.

Korzystnie zawiera środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny.

Korzystnie utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

Korzystnie zawiera 3 do 5% wagowych środka tworzącego matrycę, 2,5 do 6% wagowych środka bioprzyczepnego, 1 do 7% wagowych środka buforującego, 6 do 10% wagowych środka zwilżającego, oraz 0,1 do 1% wagowego środka konserwującego, przy czym kompozycja utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

PL 202 918 B1

Korzystnie zawiera 3 do 5% wagowych środka tworzącego matrycę, 2,5 do 6% wagowych środka bioprzyczepnego, 1 do 7% wagowych środka buforującego, 6 do 10% wagowych środka zwilżającego, 0,1 do 1% wagowego środka konserwującego, oraz 0,2 do 5% wagowych środka przeciwbakteryjnego lub środka antykoncepcyjnego; przy czym kompozycja utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

Korzystnie środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, oraz trójacetynę; przy czym środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, i chlorheksydynę.

Korzystnie środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, oraz trójacetynę; przy czym środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, i chlorheksydynę; przy czym środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny jest wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, jodopowidon, intrakonazol, ketokonazol, metronidazol, klotrymazol, flukonazol, terakonazol, mikonazol, tinidazol, ikonazol, chloramfenikol, nystatynę, i cyklopiroksolaminę.

Korzystnie środek tworzący matrycę stanowi kwas alginowy; środek bioprzyczepny stanowi guma ksantan lub hydroksypropylo-celuloza; środek buforujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas cytrynowy, i kwaśny winian potasu; środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, i trójacetynę; środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy i benzoesan sodu; środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny jest wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, i modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe.

Korzystnie jest to stała kompozycja zmniejszająca ryzyko przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową z zaangażowaniem pochwy kobiecej i penisa męskiego.

Korzystnie stała kompozycja jest w postaci tabletki, która może być wprowadzona do pochwy.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie przeciwbakteryjnej i antykoncepcyjnej kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do zmniejszania ryzyka przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową z zaangażowaniem pochwy kobiecej i penisa męskiego, przy czym przed lub wkrótce po aktywności płciowej do wnętrza pochwy kobiecej podaje się skuteczną ilość przeciwbakteryjnej i antykoncepcyjnej kompozycji.

Korzystnie stosuje się kompozycję, która ponadto zawiera środek zwilżający oraz środek konserwujący.

Korzystnie stosuje się kompozycję, która ponadto zawiera środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny.

Korzystnie kompozycja utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

Korzystnie stosuje się kompozycję według wynalazku zawierającą 3 do 5% wagowych środka tworzącego matrycę, 2,5 do 6% wagowych środka bioprzyczepnego, 1 do 7% wagowych środka buforującego, 6 do 10% wagowych środka zwilżającego, oraz 0,1 do 1% wagowego środka konserwującego, przy czym kompozycja utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

Korzystnie stosuje się kompozycję zawierającą 3 do 5% wagowych środka tworzącego matrycę, 2,5 do 6% wagowych środka bioprzyczepnego, 1 do 7% wagowych środka buforującego, 6 do 10% wagowych środka zwilżającego, 0,1 do 1% wagowego środka konserwującego, oraz 0,2 do 5% wagowych środka przeciwbakteryjnego lub środka antykoncepcyjnego; przy czym kompozycja utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

Korzystnie środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, oraz trójacetynę; przy czym środek konserwujący jest wybrany z grupy

PL 202 918 B1 obejmującej kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, i chlorheksydynę.

Korzystnie środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, oraz trójacetynę; przy czym środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, i chlorheksydynę; przy czym środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny jest wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzeno-sulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, intrakonazol, ketokonazol, i metronidazol.

Korzystnie stosuje się kompozycję, w której środek tworzący matrycę stanowi kwas alginowy; środek bioprzyczepny stanowi guma ksantan lub hydroksypropyloceluloza; środek buforujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas cytrynowy, i kwaśny winian potasu; środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, i trójacetynę; środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy i benzoesan sodu; środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny jest wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, i modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe.

Ogólnie kompozycje i zastosowanie, zapobiegają i/lub zmniejszają ryzyko przenoszenia chorób przenoszonych drogą płciową STD, i które jednocześnie są także antykoncepcyjne. Szczególnie nadają się do stosowania przez pary heteropłciowe do zapobiegania ciąży i znacznego zmniejszenia ryzyka zakażenia przez, lub przeniesienia, chorób STD przez kontakt płciowy. Chociaż ta kompozycja może być stosowana sama, to zasadniczo preferuje się, aby była ona stosowana w połączeniu z innymi tak zwanym technikami „bezpiecznego seksu” w celu jeszcze dalszego zmniejszenia ryzyka ciąży i/lub przeniesienia lub zarażenia chorobami przenoszonymi drogą płciową STD.

Sposób stosowania kompozycji według wynalazku zasadniczo obejmuje nakładanie wewnątrz pochwy skutecznej ilości kompozycji według wynalazku przed zaangażowaniem się, lub tak szybko jak tylko to jest możliwe wkrótce po zaangażowaniu się w aktywność płciową. Kompozycje według wynalazku, oprócz działania przeciwko chorobom STD, działają jako dopochwowe środki antykoncepcyjne i zasadniczo dają mniej skutków ubocznych niż tradycyjne dopochwowe ś rodki antykoncepcyjne (przykładowo nonoksynol 9). Kompozycje według wynalazku są przeznaczone do wytwarzania półstałej matrycy w wyniku kontaktu z nasieniem wyejakulowanym do wnętrza pochwy. Taka półstała matryca jest skuteczna przy pułapkowaniu mikrobów wywołujących choroby przenoszone drogą płciową STD, włączając w to HIV, oraz plemników, i w ten sposób zapobiega lub w znacznym stopniu zmniejsza ich przenikanie przez i poza dolny odcinek układu płciowego. Działanie antykoncepcyjne jest w dalszym stopniu zwiększane poprzez wytwarzanie preparatu hipertonicznego, co powoduje twardnienie śluzu szyjkowego, co zapobiega lub przeszkadza wnikaniu plemników do szyjki macicy. Co będzie wiadome specjalistom biegłym w stanie techniki z tej dziedziny, hipertoniczny roztwór lub żel zasadniczo ma wyższy poziom zawartości soli niż roztwór odniesienia. Dla celów niniejszego wynalazku takim roztworem odniesienia są naturalne płyny układu rozrodczego lub śluz pochwy. Płyny układu rozrodczego zasadniczo mają osmolarność w przybliżeniu taką samą, lub wyższą niż osocze krwi i zasadniczo mieści się ona w zakresie od około 300 do około 350 mosmoli/kg. Osmolarność śluzu szyjkowego będzie się nieznacznie zmieniała podczas cyklu miesiączkowego, gdyż staje się on rzadszy w środku cyklu (w fazie owulacji, gdy może występować przechodzenie spermy) i gęściejszy w fazach nieowulacyjnych. W miarę potrzeby osmolarność żelu można mierzyć stosując osmometr.

Zapobieganie przenoszenia i zakażenia chorobami STD w dalszym stopniu jest wzmacniane przez włączenie środków bioprzyczepnych, które mogą tworzyć bioprzyczepną cienką warstwę ponad powierzchnią pochwy i szyjki macicy (jak również ponad powierzchnią odbytu podczas seksu analnego), zapobiegając kontaktowi mikrobów wywołujących choroby przenoszone drogą płciową STD ze ściankami dolnego odcinka układu płciowego. W końcu kompozycje według wynalazku pomagają w utrzymywaniu naturalnej równowagi odczynu pH wewnątrz pochwy nawet w obecności nasienia (naturalny odczyn pH nasienia wynosi około 7,2 do 7,8; obojętny do słabo zasadowego). Stwierdzono, że odczyn pH pochwy wzrasta od około 4 do około 6 do 7 wkrótce po ejakulacji podczas aktywności płciowej bez zabezpieczeń, i pozostaje przy tak wysokich poziomach przez dwie do ośmiu godzin. Odtworzenie lub utrzymanie kwaśnego odczynu pH okazuje się pomocne przy zabijaniu, pozbawianiu aktywności, i/lub

PL 202 918 B1 unieruchamianiu niektórych mikrobów wywołujących choroby przenoszone drogą płciową STD (włączając w to HIV) oraz plemników wewnątrz pochwy, zapobiegając w ten sposób lub zmniejszając ryzyko przeniesienia lub zarażenia chorobami STD. Odtworzenie lub utrzymanie kwaśnego odczynu pH okazuje się również pomocne przy utrzymywaniu naturalnej i korzystnej flory pochwy. Ponadto ochronna glikoproteinowa powłoka pochwy nie ulega w zbyt dużym stopniu rozrywaniu czy też osłabianiu. Rozrywanie tej naturalnej flory pochwy i/lub usuwanie lub rozrywanie ochronnej glikoproteinowej powłoki pochwy przy stosowaniu tradycyjnych dopochwowych środków antykoncepcyjnych może prowadzić do podrażnienia ścianek pochwy i/lub organicznych zmian chorobowych na ściankach pochwy, co może ułatwić i/lub uczynić bardziej prawdopodobnym przeniesienie chorób STD.

Żele pułapkujące mają wiele innych atrybutów, które czynią je szczególnie przydatnymi jako środki przeciwko chorobom STD i/lub środki antykoncepcyjne. Przykładowo, żele te mogą być tak wytwarzane aby uzyskać żele, które są gęste, lepkie, gładkie, przyjemne w dotyku, oraz przyjemnie kwaśne w smaku. Żele te są również dyspergowalne w wodzie lecz zachowują swoją lepkość gdy się je rozcieńczy. Żele pułapkujące według wynalazku mogą być także wytwarzane w postaciach stałych ulegających gwałtownej dyspersji (przykładowo proszki, tabletki, i tym podobne, patrz przykład 11), które gdy zostaną wprowadzone do pochwy tworzą pożądany żel pułapkujący poprzez gwałtowne rozpadanie się lub dyspergowanie w wyniku działania pochwowych lub innych płynów obecnych wewnątrz pochwy. Takie stałe postacie są oczywiście szczególnie wygodne do przenoszenia, na przykład w portfelu. Oczywiście inne postaci dawki takich żeli pułapkujących mogą być także stosowane w miarę potrzeby. Odpowiednie postaci dawki obejmują przykładowo żele, kremy, lotiony, lepkie ciecze, tabletki, proszki, cienkie warstwy, czopki, pianki, i tym podobne. I chociaż postaci stałe (przykładowo tabletki i proszki) zasadniczo będą zawierały tylko niewielkie ilości wody, to pochwowe lub inne płyny znajdujące się wewnątrz pochwy mogą dostarczać im wodę niezbędną dla wytworzenia kompozycji żelu pułapkującego. Główne składniki zasadniczo są uważane za bezpieczne (wymienione w Farmakopei Stanów Zjednoczonych [USP] lub uznane za całkowicie bezpieczne w stosowaniu [GRAS]). Żele takie mogą być łatwo wprowadzane za pomocą strzykawki lub podobnego aplikatora lub też nakładane ręcznie lub mogą być w postaci tabletek lub innych postaci stałych do wprowadzania do wnętrza pochwy. Żele takie są przeznaczone do zapewnienia kontrolowanego uwalniania dowolnych składników czynnych (przykładowo nonoksynol 9) i dlatego oczekuje się, że zapewnią długoterminową skuteczność. Dzięki ich działaniu zwilżającemu, żele te podnoszą również poziom nawilżenia pochwy, zmniejszając w ten sposób występowanie organicznych zmian chorobowych pochwy i zwiększając aspekty przyjemnościowe aktywności płciowej. Żele te mogą również zawierać środki poślizgowe, które także będą zwiększały aspekty przyjemnościowe aktywności płciowej. Żele te powinny także zmniejszać wysączanie i pozwalać na unikanie zabrudzeń. Wiele z tych wyżej wymienionych aspektów i korzyści kompozycji min. żelowych oraz ich zastosowań według wynalazku będzie zachęcać do ich konsekwentnego stosowania, zapewniając w ten sposób jeszcze lepszą ochronę. Żele te są także przydatne jako układy dostarczania składników czynnych o właściwościach przeciwbakteryjnych i/lub antykoncepcyjnych.

Przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja zmniejszająca ryzyko przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową z zaangażowaniem pochwy kobiecej i penisa męskiego, charakteryzująca się tym, że zawiera: (1) środek tworzący matrycę, (2) środek bioprzyczepny, (3) środek buforujący, oraz (4) wodę, przy czym kompozycja nadaje się do stosowania wewnątrz pochwy; przy czym kompozycja po kontakcie ze spermą tworzy matrycę półstałą; przy czym kompozycja powoduje twardnienie śluzu szyjkowego; przy czym kompozycja na powierzchni pochwy tworzy bioprzyczepną warstwę; przy czym kompozycja w obecności spermy wyejakulowanej przez mężczyznę (przykładowo przed, podczas, lub po aktywności płciowej) utrzymuje kwasowe pH pochwy na poziomie poniżej około 5; przy czym kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy; a ponadto kompozycja ta jest hipertoniczna. W miarę potrzeby przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja może również zawierać dodatkowe środki przeciwbakteryjne i/lub antykoncepcyjne (przykładowo nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, jodopowidon, intrakonazol, ketokonazol, metronidazol, klotrymazol, flukonazol, terakonazol, mikonazol, tinidazol, ikonazol, chloramfenikol, nystatyna, cyklopiroksolamina, i tym podobne). Korzystnie przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja zawiera również środek zwilżający, środek konserwujący, i/lub środek poślizgowy.

PL 202 918 B1

Sposób zmniejszania ryzyka przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową z zaangażowaniem pochwy kobiecej i penisa męskiego, generalnie może polegać na tym, że przed lub wkrótce po aktywności płciowej do wnętrza pochwy kobiecej podaje się skuteczną ilość przeciwbakteryjnej i antykoncepcyjnej kompozycji zawierającej (1) środek tworzący matrycę, (2) środek bioprzyczepny, (3) środek buforujący, oraz (4) wodę, przy czym kompozycja nadaje się do stosowania wewnątrz pochwy; przy czym kompozycja po kontakcie ze spermą tworzy matrycę półstałą; przy czym kompozycja powoduje twardnienie śluzu szyjkowego; przy czym kompozycja na powierzchni pochwy tworzy bioprzyczepną warstwę; przy czym kompozycja w obecności spermy wyejakulowanej przez mężczyznę utrzymuje kwasowe pH pochwy na poziomie poniżej około 5; przy czym kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy (przykładowo przed, podczas, lub po aktywności płciowej); a ponadto kompozycja ta jest hipertoniczna. W miarę potrzeby przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja może również zawierać dodatkowe środki przeciwbakteryjne i/lub antykoncepcyjne (przykładowo nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, jodopowidon, intrakonazol, ketokonazol, metronidazol, klotrymazol, flukonazol, terakonazol, mikonazol, tinidazol, ikonazol, chloramfenikol, nystatyna, cyklopiroksolamina, i tym podobne). Korzystnie przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja zawiera również środek zwilżający, środek konserwujący, i/lub środek poślizgowy.

Przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja do zmniejszania ryzyka przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową, może charakteryzować się tym, że zawiera (1) około 1 do około 10% wagowych środka tworzącego matrycę, (2) około 1 do około 10% wagowych środka bioprzyczepnego, (3) około 1 do około 10% wagowych środka buforującego, (4) 0 do około 2% wagowych środka zwilżającego, (5) 0 do około 2% wagowych środka konserwującego, (6) 0 do około 10% wagowych środka przeciwbakteryjnego lub środka antykoncepcyjnego, oraz (7) wodę, przy czym kompozycja nadaje się do stosowania wewnątrz pochwy; przy czym kompozycja po kontakcie ze spermą wyejakulowaną przez mężczyznę do wnętrza pochwy tworzy matrycę półstałą; przy czym kompozycja powoduje twardnienie śluzu szyjkowego pochwy; przy czym kompozycja na powierzchni pochwy tworzy bioprzyczepną warstwę; przy czym kompozycja w obecności spermy wyejakulowanej przez mężczyznę utrzymuje kwasowe pH pochwy na poziomie poniżej około 5; przy czym kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy (przykładowo przed, podczas, lub po aktywności płciowej); a ponadto kompozycja ta jest hipertoniczna. W miarę potrzeby przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja może również zawierać dodatkowe środki przeciwbakteryjne i/lub antykoncepcyjne (przykładowo nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, jodopowidon, intrakonazol, ketokonazol, metronidazol, klotrymazol, flukonazol, terakonazol, mikonazol, tinidazol, ikonazol, chloramfenikol, nystatyna, cyklopiroksolamina, i tym podobne). Korzystnie przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja zawiera również środek zwilżający, środek konserwujący, i/lub środek poślizgowy.

Te i inne korzyści wynikające z niniejszego wynalazku będą wyraźniej widoczne na podstawie rozważań dotyczących niniejszego opisu.

Kompozycja pułapkująca, która gdy jest umieszczona w otworze ciała (przykładowo w pochwie), wyłapuje i pozbawia aktywności plemniki i/lub mikroby wywołujące choroby przenoszone drogą płciową (choroby STD). Wprawdzie bez zamiaru wiązania się teorią okazuje się, iż preparaty według wynalazku, tworzą półutwardzoną lub półstałą matrycę gdy są poddane działaniu ejakulatu, w ten sposób maskując plemniki oraz mikroby wywołujące choroby STD. Dodatkowo, preparaty według wynalazku tworzą bioprzyczepną i zasadniczo nieprzenikalną warstwę ponad powierzchnią danego otworu ciała (przykładowo ponad tkanką pochwy i szyjki macicy), zapobiegając kontaktowi i/lub wniknięciu plemników i/lub mikrobów wywołujących choroby STD. Preparaty według wynalazku są hipertoniczne; a zatem gdy umieści się je w pochwie, to będą one maskowały wodę ze śluzu w szyjce macicy, i w ten sposób powodowały twardnienie śluzu i zapewniały nawet jeszcze lepszą ochronę przez zapobieganie lub znaczne zmniejszenie wnikania plemników i/lub mikrobów wywołujących choroby STD do szyjki macicy. Właściwości te, gdy wspólnie razem pracują, pozwalają na skuteczne zatrzymywanie plemników i/lub mikrobów wywołujących choroby STD wewnątrz pochwy i na skuteczne zapobieganie przed wnikaniem plemników i/lub mikrobów wywołujących choroby STD do ciała zarówno poprzez wyściółkę poPL 202 918 B1 chwy jak i szyjkę macicy. Preparat taki ma właściwości buforujące na kwaśno w celu utrzymania naturalnego środowiska pochwy, co z kolei pomaga w pozbawianiu aktywności niektórych mikrobów wywołujących choroby STD i plemników; utrzymywanie naturalnego środowiska pochwy pomaga również w utrzymywaniu naturalnych mechanizmów obronnych organizmu przeciwko niektórym mikrobom wywołującym choroby STD. Preparat taki może zawierać składniki pozbawiające aktywności plemników i/lub mikrobów wywołujących choroby STD, takie jak środki plemnikobójcze i/lub środki bakteriobójcze. Zatrzymywanie lub unieruchamianie plemników i/lub mikrobów wywołujących choroby STD wewnątrz pochwy za pomocą preparatów według wynalazku zapewnia wystarczająco dużo czasu na to, aby składniki pozbawiające aktywności plemników i mikrobów wywołujących choroby STD całkowicie już mogły inaktywować plemniki i/lub mikroby wywołujące choroby STD, które mogą być tam obecne. Preparaty według wynalazku mogą również być stosowane do zapobiegania i/lub leczenia zapalenia pochwy i/lub bakteryjnego zakażenia pochwy.

Kompozycje (1) zapobiegają i/lub zmniejszają prędkości lub prawdopodobieństwa przenoszenia chorób przenoszonych drogą płciową pomiędzy partnerami seksualnymi, gdy jeden lub więcej spośród partnerów jest zarażony oraz (2) zapobiegania i/lub zmniejszania ryzyka ciąży. Wprawdzie wynalazek jest skierowany głównie dla zachowań heteropłciowych (to znaczy przy stosunku pochwowym pomiędzy kobietą i mężczyzną), to kompozycje według wynalazku mogą również być stosowane przez strony zaangażowane w innego typu skłonności seksualne.

Przykładowo, kompozycje według wynalazku mogą być stosowane przez strony zaangażowane w stosunki analne (kobieta z mężczyzną lub mężczyzna z mężczyzną ); kompozycje według wynalazku przeznaczone do stosowania przy stosunkach analnych korzystnie są zmodyfikowane w celu dostosowania pojemności buforowej do wartości odczynu pH normalnie występującego w odbycie, jak również poprzez użycie wyższych zawartości środków poślizgowych. Oczywiście obecny sposób nie jest ograniczony do stosowania go jedynie przez partnerów, gdy o jednym z nich wiadomo że jest zakażony chorobą typu STD lub gdy występuje ryzyko wystąpienia choroby STD. Sposób ten raczej może być stosowany przez partnerów seksualnych, gdy u żadnego z nich nie rozpoznano choroby typu STD, lub gdy jeden z partnerów ma chorobę STD lub istnieje u niego ryzyko wystąpienia choroby typu STD, lub gdy obaj partnerzy mają chorobę typu STD lub istnieje u nich ryzyko wystąpienia choroby STD. Ponieważ choroba typu STD może być przenoszona przez każdego zarażonego partnera nawet jeszcze zanim pojawią się u niego jej objawy, zasadniczo zaleca się, aby sposób ten był stosowany konsekwentnie przez obu osobników aktywnych płciowo. Oczywiście ponieważ kompozycie te mają działanie antykoncepcyjne, mogą one być stosowane przez pary heteropłciowe, gdy pożądane jest także uniknięcie zapłodnienia. Ponadto ponieważ żaden ze sposobów zapobiegania przenoszeniu chorób typu STD i/lub zapłodnieniu - może oprócz zupełnego unikania aktywności płciowej - nie jest całkowicie skuteczny, to obecna kompozycja korzystnie jest praktykowana w połączeniu z innymi sposobami zmniejszania prawdopodobieństwa przenoszenia chorób typu STD i/lub zapłodnienia. Przykładowo kompozycja może być łączona z zastosowaniem kondomów (męskich lub damskich) i innych technik bezpiecznego seksu w celu znacznej poprawy całkowitej skuteczności w porównaniu z zastosowaniem samej tylko kompozycji; takie łączone sposoby mogą prowadzić w dłuższym okresie czasu w kierunku wyeliminowania lub przynajmniej znacznego zmniejszenia przenoszenia chorób typu STD z jednego partnera seksualnego na innego.

Zapobieganie początkowemu zarażeniu (lub zmniejszenie ryzyka zakażenia), w przeciwieństwie do leczenia chorób typu STD już po zarażeniu, jest szczególnie ważne ze względów medycznych, psychologicznych i ekonomicznych. Zwłaszcza dla chorób typu STD takich jak HIV/AIDS, gdzie nie jest znany sposób ich leczenia, znaczenie zapobiegania tym chorobom nie może być przecenione. Ponadto, co zrozumie znawca z danej dziedziny techniki, zapobieganie chorobie jest zasadniczo bardzo różne od, i o wiele bardziej korzystne, w porównaniu z kurowaniem lub leczeniem tej choroby (nawet gdy takie leczenie jest możliwe). Przykładowo, AZT [zidowudyna] i inne leki przeciwko HIV/AIDS mogą spowalniać postęp tej choroby (i w niektórych przypadkach wraz z zastosowaniem innych strategii, zapobiegają przenoszeniu z kobiety HIV-pozytywnej na jej nienarodzone jeszcze dziecko), lecz nie są one zdolne do wyleczenia tej choroby. Oprócz ograniczonego przykładu zarażonej matki i jej nienarodzonego jeszcze dziecka, zastosowanie leków takich jak AZT jeszcze przed początkowym zarażeniem z medycznego lub ekonomicznego punktu widzenia nie miałoby praktycznego uzasadnienia, i nie zmniejszyłoby ryzyka zakażenia bez narażania takich niezarażonych osobników na niepożądane skutki uboczne zwykle towarzyszące stosowaniu tych stosunkowo wysoce toksycznych leków. Podobnie raczej zapobieganie niepo12

PL 202 918 B1 żądanej ciąży w pierwszym stopniu, niż późniejsze uciekanie się do procedur medycznych w celu zakończenia ciąży, będzie przynosiło znaczne medyczne, psychologiczne i ekonomiczne korzyści.

Sposób aplikacji można prowadzić przez nałożenie skutecznej ilości żelu pułapkującego do wnętrza pochwy. Dla celów tego wynalazku, określenie „skuteczna ilość” oznacza ilość kompozycji wystarczającą do (1) spowodowania wyłapania mikrobów wywołujących choroby typu STD oraz plemników z ejakulatu, (2) utworzenia bioprzyczepnej warstwy na powierzchniach pochwy, oraz (3) utrzymania niskiego lub kwaśnego odczynu pH wewnątrz pochwy przed lub po typowej lub naturalnej ejakulacji mężczyzny podczas stosunku płciowego. Pojedyncza dawka będzie normalnie mieściła się w zakresie od około 1 do około 8 ml tego żelu pułapkującego; korzystnie pojedyncza dawka wynosi od około 3 do około 5 ml. Oczywiście dawki wyższe lub niższe niż te podane ilości mogą być także stosowane w miarę potrzeby. Dla celów tego wynalazku, określenie „niski lub kwaśny odczyn pH wewnątrz pochwy” zasadniczo oznacza odczyn mieszczący się w zakresie normalnych poziomów pH u zdrowej kobiety. Korzystnie taki kwaśny odczyn pH jest niższy niż około 5, korzystniej taki kwaśny odczyn pH mieści się w zakresie od około 3,5 do około 4,5. Innymi słowy, oprócz zapewnienia skutecznego zatrzymywania mikrobów wywołujących choroby STD i plemników oraz wytwarzania warstwy ochronnej na powierzchniach pochwy, skuteczną ilość kompozycji według wynalazku stanowi ilość, jaka zapewnia wystarczającą pojemność buforową w celu utrzymania odczynu pH pochwy w warunkach niskiego lub kwaśnego odczynu pH w obecności typowej ilości (normalnie około 1 do około 5,0 ml) nasienia pochodzącego z jednej „normalnej” ejakulacji posiadają cego alkaliczny odczyn pH w zakresie od okoł o 7,2 do około 7,6. Kompozycje według wynalazku są także hipertoniczne (to znaczy posiadają wyższą aktywność wody lub wyższe ciśnienie osmotyczne w stosunku do śluzu w szyjce macicy u normalnych, zdrowych kobiet). Zasadniczo oczekuje się, że płyny układu rozrodczego, w tym śluz szyjki macicy, mają osmolarność podobną do tej, jaką posiada osocze krwi (normalnie w zakresie od około 290 do około 320 mosmol/kg). A zatem osmolarność żeli pułapkujących według wynalazku, mierzona przy zastosowaniu konwencjonalnego osmometra, powinna być wyższa od tej normalnej osmolarności osocza krwi. I chociaż kompozycje według wynalazku są przede wszystkim przeznaczone do stosowania w sytuacjach, gdzie pochwa ma normalny odczyn pH, to mogą one być także stosowane w przypadkach, gdy równowaga mikrobiologiczna pochwy już została naruszona (przykładowo czynne zakażenie drożdżakami); taka pojemność buforowa może pomóc przy odzyskaniu przez pochwę pożądanego zakresu odczynu pH i tym samym poprawić stan jej zdrowia. Innymi sł owy, kompozycje wedł ug wynalazku mogą , w miar ę potrzeby, być stosowane w celu zapobiegania i/lub leczenia, przykładowo zakażeń pochwy, włączając w to zapalenie pochwy i/lub bakteryjne zakaż enie pochwy.

Żele pułapkujące według wynalazku mogą być również stosowane z tradycyjnymi urządzeniami do kontroli narodzeń lub technikami bezpiecznego seksu. Przykładowo żele pułapkujące mogą być stosowane łącznie z kondomami (to znaczy jako środki poślizgowe nakładane na powierzchnie wewnętrzne i/lub zewnętrzne), diafragmy, kapturki naszyjkowe, lub wyroby podobne. Żele pułapkujące według wynalazku mogą także na przykład być uwalniane do pochwy ręcznie, lub innymi technikami z wykorzystaniem czopków, tradycyjnych tamponów lub strzykawek. Sposób podawania lub dostarczania żelu pułapkującego do pochwy nie jest krytyczny dopóty, dopóki do pochwy dostarczana jest skuteczna ilość żelu pułapkującego. Żele pułapkujące według wynalazku mogą również być stosowane do ochrony podczas stosunku analnego i w takim przypadku mogą być podawane z zastosowaniem podobnych technik.

Żele pułapkujące według wynalazku zawierają (1) środek tworzący matrycę, (2) środek bioprzyczepny, (3) środek buforujący, oraz (4) wodę. Korzystnie żele pułapkujące według wynalazku zawierają (1) środek tworzący matrycę, (2) środek bioprzyczepny, (3) środek buforujący, (4) środek zwilżający, (5) środek konserwujący, oraz (6) wodę. W miarę potrzeby kompozycja może także zawierać środek przeciwbakteryjny i/lub środek antykoncepcyjny (przykładowo nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzeno-sulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, jodopowidon, intrakonazol, ketokonazol, metronidazol, klotrymazol, flukonazol, terakonazol, mikonazol, tinidazol, ikonazol, chloramfenikol, nystatyna, cyklopiroksolamina, i tym podobne). Żele pułapkujące według wynalazku zasadniczo zawierają (1) około 1 do około 10% wagowych jednego lub więcej środków tworzących matrycę, (2) około 1 do około 10% wagowych jednego lub więcej środków bioprzyczepnych, (3) około 1 do około 10% wagowych jednego lub więcej środków buforujących, (4) 0 do około 2% wagowych jednego lub więcej środków zwilżających, (5) 0 do około 2% wagowych jednego lub więcej środków konserwujących, (6) 0 do około 10% wagowych jednego lub więcej środków przeciwbakteryjnych i/lub antykoncepcyjnych, oraz (7) wodę. Korzystnie żele pułapkujące według wynalazku

PL 202 918 B1 zawierają (1) około 3 do około 5% wagowych jednego lub więcej środków tworzących matrycę, (2) około 2,5 do około 6% wagowych jednego lub więcej środków bioprzyczepnych, (3) około 1 do około 7% wagowych jednego lub więcej środków buforujących, (4) około 6 do około 10% wagowych jednego lub więcej środków zwilżających, (5) 0,1 do około 1% wagowego jednego lub więcej środków konserwujących, (6) 0,2 do około 5% wagowych jednego lub więcej środków przeciwbakteryjnych i/lub antykoncepcyjnych, oraz (7) wodę.

Środki żelujące lub tworzące matrycę odpowiednie do zastosowania w niniejszym wynalazku powinny być trwałe w szerokim zakresie odczynu pH, zwłaszcza poza naturalnymi kwasowymi wartościami pH jakie można spotkać w pochwie. Odpowiednie środki tworzące matrycę obejmują przykładowo kwas alginowy, chitosan, gumę gellan, poloksamer, i tym podobne. Kwas alginowy jest preferowanym środkiem utwardzającym żel i tworzącym matrycę przy czym jest on zasadniczo liniowym polimerem glikouronianowym zawierającym mieszaninę reszt kwasowych -(1,4)-D-gulozyuronowych i -(1,4)-D-gulozyuronowych. Zasadniczo masa cząsteczkowa tego kwasu alginowego mieści się w zakresie od około 2 000 do około 250 000 g/mol, a korzystniej około 240 000 g/mol. Uważa się, że kwas alginowy tworzy nierozpuszczalne alginiany przez wzajemne oddziaływanie z jednowartościowymi i dwuwartościowymi kationami (zwłaszcza Na⁺, K⁺ oraz Ca⁺⁺ w osoczu nasienia. Ponieważ płyny pochwowe zasadniczo zawierają bardzo mało kationów Ca⁺⁺, to półstała matryca tworzy się tylko w obecności nasienia. W takich przypadkach, półstała matryca będzie pułapkowała mikroby wywołujące choroby STD oraz plemniki, tak że nie będą one mogły przemieszczać się przez dolny odcinek żeńskiego układu płciowego. Również alginiany pęcznieją pod wpływem kontaktu z wodą, pomagając w ten sposób w utrzymaniu tej pożądanej struktury żelu lub matrycy wewnątrz pochwy. Oczywiście kwas alginowy lub sole kwasu alginowego mogą także przyczyniać się do nadawania kwasowego działania buforującego żelowi pułapkującemu według wynalazku, gdyż mają one odczyn pH wynoszący od około 1,5 do około 3,5 w roztworze wodnym. Kwas alginowy może także przyczyniać się do nadawania charakteru bioprzyczepnego preparatom według wynalazku, i dlatego też może on pomagać w zapewnianiu działania bioprzyczepnego. Z powodu jego wysokiej masy cząsteczkowej kwas alginowy nie będzie absorbowany przez organizm. A zatem, tak długo jak długo żel pozostaje we wnętrzu pochwy, utrzymane zostaną jego właściwości tworzenia matrycy, bioprzyczepności, oraz kwasowego buforowania. Ponadto dzięki tym wrodzonym bioprzyczepnym właściwościom tego żelu pułapkującego, zwykle będzie on pozostawał wewnątrz pochwy przez około 12 do 24 godzin (lub nawet dłużej) jeśli nie zostanie usunięty przez kobietę.

Środki bioprzyczepne odpowiednie do zastosowania w niniejszym wynalazku obejmują na przykład gumę ksantan, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, chitosan, polikarbofil, karbofil, i tym podobne. Preferowaną gumą bioprzyczepną stanowi guma ksantan, wysokocząsteczkowa polisacharydowa guma zawierająca D-glukozyl, D-mannozyl, oraz reszty kwasu D-glukozylouronowego oraz różne proporcje O-acetylu i acetalu kwasu pirogronowego. Pierwszorzędową strukturę stanowi szkielet celulozowy z bocznymi łańcuchami trójsacharydowymi; powtarzającą się jednostkę stanowi pięciocukier. Zasadniczo masa cząsteczkowa jest większa niż 10⁶ g/mol. Korzystnie stosuje się hydroksyetylocelulozę w żelach pułapkujących, które nie zawierają nonoksynolu 9.

Środki buforujące stosuje się w żelu pułapkującym według wynalazku w celu utrzymania odczynu pH pochwy w naturalnym zakresie kwasowości (to znaczy wartość pH powinna być mniejsza niż około 5, a korzystniej mieścić się w zakresie od około 3,5 do około 4,5), nawet w obecności naturalnych ilości ejakulatu. Odpowiednie środki buforujące obejmują na przykład kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwaśny winian potasu, kwas benzoesowy, kwas alginowy, kwas sorbinowy, kwas fumarowy, kwas askorbinowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas winowy, kwas wersenowy (EDTA, kwas etylenodwuamino-czterooctowy), kwas octowy, kwas jabłkowy, i tym podobne. Kwasy mogą być dodawane w postaci wolnych kwasów, hydratów (wodzianów), lub dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Zasadniczo preferuje się wolne kwasy. Oczywiście te wolne kwasy mogą być przekształcane w odpowiednie sole in situ (to znaczy wewnątrz pochwy). Zasadniczo preferuje się, aby kilka środków buforujących wchodziło w skład żelu pułapkującego według wynalazku w celu zapewnienia zwiększonej pojemności buforowej. Oczywiście kwas alginowy może działać zarówno jako środek tworzący matrycę jak i jako środek buforujący w danym żelu pułapkującym. Ponieważ kwas alginowy nie będzie absorbowany przez organizm, to jego wpływ kwasowo buforujący będzie trwał dłużej w porównaniu z innymi środkami buforującymi, które mogą być absorbowane przez organizm.

PL 202 918 B1

Żele pułapkujące według wynalazku mogą także zawierać, i korzystnie zawierają, środki zwilżające. Odpowiednie środki zwilżające obejmują na przykład glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, trójacetynę, i tym podobne.

Gliceryna, która jest preferowanym środkiem zwilżającym, zapobiega tworzeniu się suchej cienkiej warstwy na żelu, gdy jest on umieszczony wewnątrz pochwy. Gliceryna może także działać jako środek poślizgowy.

Żele pułapkujące według wynalazku mogą także zawierać, i korzystnie zawierają, środki konserwujące. Odpowiednie środki konserwujące obejmują na przykład kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, chlorheksydynę, i tym podobne. Preferowanym środkiem konserwującym jest kwas benzoesowy. Jak już wcześniej wspomniano, kwas benzoesowy może także przyczyniać się do zwiększania pojemności buforowej żelu.

Żele pułapkujące według wynalazku zawierają kwas alginowy jako środek tworzący matrycę, gumę ksantan i/lub hydroksycelulozę jako środek bioprzyczepny, środek buforujący wybrany z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, i kwaśny winian potasu; glicerynę jako środek zwilżający, kwas benzoesowy jako środek konserwujący; oraz wodę. Korzystniej żele pułapkujące według wynalazku zawierają gumę ksantan, kwas alginowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, wodorowinian potasu, glicerynę oraz wodę. Jeśli żele pułapkujące według wynalazku mają dodatkowo obejmować środki przeciwbakteryjne i/lub środki antykoncepcyjne, to korzystnie żele takie zawierają gumę ksantan, kwas alginowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, wodorowinian potasu, glicerynę, wodę, oraz środek przeciwbakteryjny i/lub środek antykoncepcyjny wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, jodopowidon, intrakonazol, ketokonazol, metronidazol, klotrymazol. flukonazol, terakonazol, mikonazol, tinidazol, ikonazol, chloramfenikol, nystatyna, cyklopiroksolamina.

Odpowiednie środki przeciwbakteryjne i/lub antykoncepcyjne obejmują na przykład nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzeno-sulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, jodopowidon, intrakonazol, ketokonazol, metronidazol, klotrymazol, flukonazol, terakonazol, mikonazol, tinidazol, ikonazol, chloramfenikol, nystatynę, cyklopiroksolaminę i tym podobne. Zasadniczo te ś rodki przeciwbakteryjne i antykoncepcyjne jeś li są uż ywane to zawarte są w ilości mniejszej niż około 12% wagowych, korzystnie na poziomie zawartości od około 2 do około 6% wagowych. Nonoksynol 9, dobrze znany i dostępny na rynku środek antykoncepcyjny, może powodować u niektórych kobiet podrażnienie pochwy; w takich przypadkach korzystnie można zastosować mniejsze stężenia, lub nawet całkowicie zrezygnować z zastosowania nonoksynolu 9. Odpowiednie fosforylowane hesperydyny i sulfonowane hesperydyny opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US 5,925,621 (20 lipca, 1999 r.). Odpowiednie modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US 5,932,619 (3 sierpnia, 1999 r.). Odpowiednie kopolimery formaldehydu i podstawionego kwasu benzenosulfonowego opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US 6,028,115 (22 lutego, 2000 r.); szczególnie preferowane kopolimery obejmują rozgałęzione poli(metyloetero)hydrochinonosulfoniany i ich pochodne. Odpowiednie polistyrenosulfoniany opisano w opisie zgłoszeniowym Stanów Zjednoczonych Ameryki USSN 09/252,417 (zgłoszonym 18 lutego, 1999 r.). Te patenty i zgłoszenia wynalazków są włączone do niniejszego opisu wynalazku jako odnośniki literaturowe. Ogólnie preferowane są trwałe wobec kwasu, niecytotoksyczne środki takie jak modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe oraz rozgałęzione poli(metyloetero)hydrochinonosulfoniany i ich pochodne.

Żele pułapkujące według wynalazku wytwarza się z zastosowaniem tradycyjnych technik przygotowywania żeli. Jednakże ważne jest zapewnienie, aby środki buforujące zostały całkowicie rozpuszczone w produkcie końcowym, i aby uniknąć zamykania powietrza w tym żelu, a przynajmniej zatrzymywać go jak najmniej. W celu zmniejszenia ilości zamykanego w żelu powietrza, zasadniczo preferuje się dodawanie mniejszej ilości hydrofilowego środka (na przykład kwasu alginowego) w małych przyrostach. Alternatywnie, żele pułapkujące według wynalazku można wytwarzać w łatwo roztwarzalnych stałych postaciach (przykładowo w postaci proszków, tabletek, i tym podobnych), które można w razie potrzeby przekształ cić do pożądanej konsystencji ż elu przez oddział ywanie pł ynów na bazie wody z zewnątrz lub wewnątrz pochwy. Specjaliści biegli w stanie techniki będą wiedzieli, że sposoby

PL 202 918 B1 wytwarzania żeli pułapkujących według wynalazku mogą być modyfikowane do procesów prowadzonych w masie, operacji półciągłych, lub operacji ciągłych dopóty, dopóki uzyskiwane żele według wynalazku będą posiadały opisane tutaj pożądane i korzystne właściwości.

Przy dopochwowym stosunku heteropłciowym, żel pułapkujący może być wprowadzany do wnętrza pochwy przed stosunkiem. Przy stosunku analnym (heteroseksualnym lub homoseksualnym), żel pułapkujący może być wprowadzany do odbytu przed stosunkiem. Przy stosunku zarówno dopochwowym jak i analnym, żel pułapkujący może także działać jako środek poślizgowy. Dla dodatkowej ochrony zasadniczo preferuje się, aby żel pułapkujący był nakładany przed stosunkiem lub inną formą aktywności płciowej i aby, jeśli jest to właściwe, był także stosowany kondom. Dla jeszcze lepszej ochrony, żel pułapkujący można ponownie nałożyć wkrótce po zakończeniu aktywności płciowej.

W miarę potrzeby do ż elu pułapkującego można także wprowadzić środki smakowo-zapachowe, środki zapachowe, środki aromatyzujące, środki barwiące, o ile nie naruszają one ochrony dostarczanej przez ten żel pułapkujący. W rzeczywistości wprowadzenie do kompozycji według wynalazku takich środków smakowo-zapachowych, środków zapachowych, środków aromatyzujących i środków barwiących może zapewnić lepszą ochronę przez zwiększenie prawdopodobieństwa, że żel pułapkujący będzie chętniej stosowany podczas aktywności płciowej.

Jedną z korzyści wynikających z niniejszego sposobu jest to, że może on być stosowany do ochrony przy szerokim zakresie różnych form aktywności płciowych (pochwowych lub analnych) przez osoby heteroseksualne, biseksualne oraz homoseksualne. Inną korzyścią wynikającą ze sposobu zmniejszania przenoszenia chorób typu STD jest to, że sposób ten może być wprowadzany w czyn i/lub stosowany łatwiej przez stronę ulegającą penetracji. A zatem, kobieta może stosować obecny sposób w celu ochrony samej siebie (jak również i jej partnera) zarówno z wiedzą jak i bez wiedzy partnera o stosowanym sposobie. Ponadto, dany partner nie musi polegać na jego lub jej partnera deklaracji o tym, iż jest wolny od wszelkich chorób przenoszonych drogą pł ciową (STD) lub od zgody na uż ycie kondomów lub innych urządzeń barierowych dla ochrony. Jeden lub obaj partnerzy seksualni (zwłaszcza kobieta) mogą zainicjować i wprowadzić w czyn stosowanie obecnego sposobu przed lub po stosunku płciowym. Korzystnie sposób stosuje się przed rozpoczęciem aktywności płciowej, a korzystniej zarówno przed jak i po aktywności płciowej. Wprawdzie stosowanie tego sposobu jedynie po aktywności płciowej będzie zapewniało słabszą ochronę, to ciągle jeszcze pożądane będzie wprowadzenie w czyn tego sposobu nawet i później, jeśli sposób ten z jakiegokolwiek powodu (przykładowo w przypadku gwałtu) nie został zastosowany przed aktywnością płciową. Oczywiście im szybciej sposób ten zostanie zainicjowany po takiej aktywności płciowej tym lepiej. Korzystnie sposób ten powinien być zainicjowany w ciągu godziny, korzystniej w ciągu 15 minut, a najkorzystniej nieomal natychmiast po takiej aktywności płciowej. Jednakże i nawet po okresach dłuższych od tych preferowanych zastosowanie tego sposobu jak najszybciej po takiej aktywności seksualnej może zapewnić co najmniej częściową ochronę (zwłaszcza w porównaniu do sytuacji, gdy w ogóle nie zastosowania żadnego zabiegu ochronnego).

Następną korzyścią wynikającą z tego wynalazku jest to, że w przeciwieństwie do innych sposobów ochrony polegających jedynie na związku cytotoksycznym (przykładowo nonoksynolu 9), żel pułapkujący stosowany w tym wynalazku nie oddziaływuje lub nie hamuje charakterystyk wzrostu naturalnej flory pochwy, w przeciwieństwie do sytuacji, gdy jest on stosowany w stężeniach inhibujących, niecytotoksycznych lub klinicznych i w znacznym stopniu podrażnia tkanki pochwy. Co najmniej częściową korzyść odnosi się dzięki braku obecności środków cytotoksycznych w obecnych kompozycjach. Ponadto, nawet w sytuacji gdy nonoksynol 9 wchodzi w skład obecnej kompozycji, to niekorzystne charakterystyki nonoksynolu 9 są mniej zauważalne ponieważ (1) wymagany poziom zawartości nonoksynolu 9 może być znacznie zmniejszony, gdyż żel pułapkujący posiada swoje własne działanie antykoncepcyjne oraz (2) charakter bioprzyczepny tej kompozycji zapewnia ochronę wyściółce pochwy przez zmniejszenie kontaktu nonoksynolu 9 z wyściółką pochwy. A zatem, korzystne składniki naturalnej flory pochwy zasadniczo nie są niszczone przez zastosowanie obecnego wynalazku. Znaczne hamowanie lub modyfikacje flory pochwy lub inne podrażnienia (takie jak te, gdy stosuje się relatywnie wysokie ilości nonoksynolu 9 w tradycyjnych środkach antykoncepcyjnych) mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażenia (zarówno chorobami przenoszonymi drogą płciową jak i chorobami innego typu), nienaturalnych wydzielin, ogólnego dyskomfortu, i tym podobnych, co z kolei może prowadzić do niechęci do stosowania lub skorzystania z takiego sposobu ochrony. Ponadto kompozycje te oferują dodatkową korzyść, gdyż mogą one być również stosowane do zapobiegania i/lub leczenia zapalenia pochwy i/lub bakteryjnego zakażenia pochwy.

PL 202 918 B1

Składnik: kwas alginowy guma ksantan gliceryna kwas mlekowy kwas cytrynowy wodorowinian potasu kwas benzoesowy nonoksynol 9 woda destylowana

Przez uniknięcie lub też zmniejszenie intensywności takiego wpływu na florę pochwy i jej tkanki, jest bardziej prawdopodobne, że obecny sposób będzie stosowany konsekwentnie. Poprzez zmniejszenie ilości niezabezpieczonych aktów płciowych (korzystnie do zera) i zachęcanie do stosowania sposobu według wynalazku zarówno przed jak i po każdym akcie płciowym, całkowity stopień ochrony powinien zostać znacznie zwiększony. Poprzez uniknięcie lub zmniejszenie podrażnień pochwy a zwłaszcza organicznych uszkodzeń ścianek pochwy (lub wyściółki odbytu w przypadku stosunku analnego), przenoszenie chorób przenoszonych drogą płciową (STD) powinno być w dalszym stopniu zmniejszone, gdyż przenoszenie mikroorganizmów wywołujących choroby typu STD jest generalnie łatwiejsze, gdy powstają uszkodzenia ścianek komórkowych. A zatem udoskonalenia polegające na łatwości stosowania, zmniejszeniu efektów ubocznych, zdolności do inicjowania przez stronę ulegającą penetracji, zdolności do stosowania przy różnych i zmieniających się formach aktywności płciowej, oraz zdolności do utrzymywania naturalnej flory pochwy podczas ich stosowania, nadają kompozycjom i ich zastosowaniom według wynalazku znaczne korzyści jako sposób antykoncepcyjny i/lub przeciwko chorobom typu STD.

Wykonania i przykłady opisane i omówione poniżej przeznaczone są jedynie do zilustrowania wynalazku. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie zawartości procentowe oznaczają procenty wagowe.

P r z y k ł a d 1

Przygotowano żele stosując kilka dalej wymienionych sposobów z wykorzystaniem następującego ogólnego składu preparatu:

Ilość (%):

4,25 3,0 8,0 2,0 1,0 0,4 0,2 do 10,0 do zrównoważenia

Przygotowane żele zawierały różne poziomy zawartości nonoksynolu 9 (to znaczy od 0 do 10% wagowych). Odczyn pH tych preparatów nastawiono do wartości pH wynoszącej około 3,5 do około 3,6 za pomocą wodorotlenku sodu. Z tego preparatu uzyskano żele pułapkujące o bardzo dobrej jakości. Ponadto, odmiennie niż przy preparatach wytwarzanych w przykładzie 2, preparaty te wykazywały dobrą trwałość przy dłuższych okresach czasu przechowywania nawet gdy poziomy zawartości nonoksynolu 9 były wyższe niż 5% wagowych.

Jak już wcześniej podano, żele pułapkujące według wynalazku generalnie wytwarza się stosując tradycyjne techniki wytwarzania żeli. Jednakże ważne jest zapewnienie, aby środki buforujące były całkowicie rozpuszczone w produkcie końcowym i aby unikać lub przynajmniej minimalizować zatrzymywanie powietrza w takim żelu. Przykład ten dostarcza kilku sposobów, za pomocą których żele pułapkujące według wynalazku mogą być wytwarzane z wykorzystaniem sprzętu w skali laboratoryjnej. Oczywiście inne sposoby (to znaczy inne kolejności dodawania poszczególnych składników jak również modyfikacje innych wariantów) mogą być także zastosowane o ile wytworzone żele pułapkujące posiadają podobne właściwości tak jak je opisano w niniejszym opisie wynalazku. Opisane poniżej sposoby zasadniczo zapewniają uzyskiwanie ekwiwalentnych żeli pułapkujących.

Sposób 1

Stosując wyżej wymieniony skład preparatu, kwas benzoesowy (4,0 g) dodaje się do mieszanej wody (950 ml), po czym dodaje się wodorotlenek sodu (150 ml 1N roztworu lub inna kombinacja objętości i normalności w celu zapewnienia równoważnych ilości wodorotlenku sodu). Do mieszaniny dodaje się wodorowinian potasu (8,0 g), monohydrat kwasu cytrynowego (20,0 g), oraz kwas mlekowy (40,0 ml); odczyn pH nastawia się na wartość od około 3,3 do około 3,6 za pomocą 1N roztworu wodorotlenku sodu (nastawianie pH etap 1). Do mieszanego roztworu dodaje się kwas alginowy (85 g) w małych przyrostach w celu zapewnienia jednolitej dyspersji i uniknięcia zamykania powietrza. Następnie do roztworu dodaje się wodorotlenek sodu (230 ml 1N roztworu lub inna kombinacja objętości i normalności w celu zapewnienia równoważnych ilości wodorotlenku sodu) i miesza się przez 10 minut. Mierzy się odczyn pH i nastawia go do wartości od około 3,3 do około 3,6 (stosując 1N roztwór woPL 202 918 B1 dorotlenku sodu o ile jest to konieczne; nastawianie pH etap 2). Kontynuuje się mieszanie aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny.

W oddzielnym pojemniku należy zmieszać gumę ksantan (60 g) z gliceryną (160 ml) i miesza się je aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny, po czym powoli należy ją zmieszać razem z jednorodną mieszaniną otrzymaną uprzednio. Następnie do mieszaniny dodaje się wodę w ilości równej 220 ml minus objętość wody użytej do nastawiania odczynu pH w etapach 1 i 2. Objętość dodanej wody oczywiście będzie w różnym stopniu zależała od mocy wodorotlenku sodu używanego do nastawiania odczynu pH w etapach 1 i 2. Mieszaninę miesza się przez krótki okres czasu (około 15 minut) a następnie pozostawia bez mieszania przez krótki okres czasu (około 10 minut). Następnie kontynuuje się mieszanie aż do uzyskania jednorodnej konsystencji żelu. Sprawdza się odczyn pH, powinien on mieścić się w zakresie od około 3,37 do około 3,52. Jeśli jest to konieczne, odczyn pH można nastawić w celu nadania mu wartości mieszczącej się w żądanym zakresie przez dodanie roztworu wodorotlenku sodu.

Sposób 2

Stosując ten sam skład preparatu, kwas benzoesowy (4,0 g) rozpuszcza się w wodzie (950 ml) mieszając (przykładowo stosując mieszadło magnetyczne, mechaniczne, obrotowe, wibracyjne, lub ultradźwiękowe, i tym podobne). Bez czekania na całkowite rozpuszczenie się kwasu benzoesowego, dodaje się wodorotlenek sodu (150 ml 1N roztworu lub inna kombinacja objętości i normalności w celu zapewnienia równoważnych ilości wodorotlenku sodu) po czym kontynuuje się mieszanie. Następnie do mieszaniny dodaje się wodorowinian sodu (8,0 g). Tutaj można zwiększyć prędkość lub wydajność mieszania w celu zapewnienia rozpuszczenia się składników. Następnie mieszając dodaje się monohydrat kwasu cytrynowego (20,0 g). Następnie do tej mieszaniny przenosi się kwas mlekowy (40,0 ml) (małą objętość wody destylowanej stosuje się do spłukania naczynia, w którym przenoszono kwas mlekowy) po czym nastawia się odczyn pH do wartości od około 3,3 do około 3,6 za pomocą 1N roztworu wodorotlenku sodu (nastawianie pH etap 1). Sole i kwasy buforu mogą być rozpuszczone lub dodawane w dowolnej kolejności. Do mieszanego roztworu dodaje się kwas alginowy (85 g) w małych przyrostach (około jednej drugiej do jednej pełnej łyżeczki na jedną dodawaną porcję dla procesu prowadzonego w masie w urządzeniach w skali laboratoryjnej) w celu zapewnienia jednorodnego rozprowadzenia kwasu alginowego w mieszaninie bez znaczącego zamykania w niej powietrza. Następnie do roztworu dodaje się wodorotlenek sodu (230 ml 1N roztworu lub inna kombinacja objętości i normalności w celu zapewnienia równoważnych ilości wodorotlenku sodu) i miesza się przez 10 minut. Mierzy się odczyn pH i nastawia się odczyn pH do wartości od około 3,3 do około 3,6 (stosując 1N roztwór wodorotlenku sodu o ile jest to konieczne; nastawianie pH etap 2). Kontynuuje się mieszanie przez około 30 minut lub przez okres czasu wystarczający do uzyskania jednorodnej mieszaniny.

W oddzielnym pojemniku należy zmieszać gumę ksantan (60 g) z gliceryną (160 ml) i miesza się je aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Wcześniej uzyskaną jednorodną mieszaninę powoli przenosi się do pojemnika zawierającego gumę ksantan i glicerynę z ciągłym mieszaniem. Objętości 1N roztworu wodorotlenku sodu zastosowane do nastawiania pH w etapach 1 i 2 sumuje się i odejmuje od objętości 220 ml. Następnie do mieszaniny dodaje się ilość wody równą różnicy 220 ml minus objętość wody użytej do nastawiania odczynu pH w etapach 1 i 2. Objętość dodanej wody oczywiście będzie w różnym stopniu zależała od mocy wodorotlenku sodu używanego do nastawiania odczynu pH w etapach 1 i 2. Mieszaninę miesza się tak, aby uzyskać rozsądnie jednorodną mieszaninę bez nadmiernej ilości powietrza zamkniętego w tym zagęszczonym preparacie. Mieszaninę pozostawia się bez mieszania na około 10 minut, po czym znowu się ją miesza przez okres czasu wystarczający do uzyskania jednorodnej konsystencji żelu (zwykle przez około 15 minut). Sprawdza się odczyn pH, powinien on mieścić się w zakresie od około 3,25 do około 3,80, a korzystniej w zakresie od około 3,37 do około 3,52. Jeśli jest to konieczne, odczyn pH można nastawić w celu nadania mu wartości mieszczącej się w żądanym zakresie przez dodanie roztworu wodorotlenku sodu.

Żele pułapkujące wytwarzane sposobami 1 i 2 miały zasadniczo takie same właściwości. Dla zastosowań klinicznych, żele pułapkujące powinny oczywiście być analizowane w celu stwierdzenia, czy uzyskano odpowiednie charakterystyki produktu dla różnych fizyko-chemicznych parametrów (przykładowo kolor, konsystencja, rozdzielanie żelu, zapach, końcowy odczyn pH (3,37-3,52), pojemność buforowa, i stężenia każdego z dodawanych składników). Pojemność buforowa powinna być wystarczająca na tyle, aby odczyn pH mieszaniny 400 μl 1N roztworu NaOH w 40 ml 5% wodnego roztworu żelu pułapkującego nie było wyższe niż 4,55. Oczywiście specjaliści biegli w stanie techniki będą wiedzieli, że niektóre charakterystyki lub parametry produktu (przykładowo kolor i zapach) nie mają

PL 202 918 B1 znaczącego wpływu na kliniczną skuteczność jako taką, lecz mogą mieć znaczny wpływ na akceptację konsumenta a zatem i na stopień, w jakim ten produkt będzie stosowany i tym samym na poziom zapewnionej ochrony.

W odpowiednim etapie można dodawać składnik czynny (to znaczy środki przeciwbakteryjne i/lub antykoncepcyjne), w zależności od właściwości fizyko-chemicznych materiału. Na przykład, środki powierzchniowo czynne takie jak nonoksynol 9, które mają tendencję do wywoływania pienienia, korzystnie są włączane do mieszaniny gumy ksantan i gliceryny. Inne środki przeciwbakteryjne i/lub antykoncepcyjne mogą być wprowadzane w dowolnym czasie podczas wytwarzania tego żelu, korzystnie zanim uzyska się końcową konsystencję, tak aby uniknąć zamykania powietrza w żelu.

P r z y k ł a d 2

Dodatkowe żele przygotowano stosując hydroksyetylocelulozę jako drugi środek bioprzyczepny. Przygotowano preparat o następującym ogólnym składzie:

Składnik:	Ilość (%):
kwas alginowy	3,5
guma ksantan	2,0
hydroksyetyloceluloza	1,75
gliceryna	10,0
kwas mlekowy	2,0
kwas cytrynowy	1,0
wodorowinian potasu	0,4
kwas benzoesowy	0,2
nonoksynol 9	0 do 10,0
woda destylowana	do zrównoważenia
Żel ten przygotowano stosując takie same ogólne sposoby jak w przykładzie 1, z wyjątkiem tego,

że domieszano hydroksyetylocelulozę do mieszaniny gumy ksantan i gliceryny.

Przygotowane żele zawierały różne poziomy zawartości nonoksynolu 9 (to znaczy od 0 do 10% wagowych). Odczyn pH tych preparatów nastawiano do wartości od około 3,5 do około 3,6 za pomocą wodorotlenku sodu. Przygotowano preparaty o zwykłych poziomach zawartości nonoksynolu 9 (to znaczy wyższej niż około 5% wagowych), jednakże nie były one tak trwałe jak pożądano. Badania trwałości wykazały, że te preparaty nonoksynolu 9 miały tendencję do rozdzielania na fazę ciekłą i półstałą w cią gu oko ł o 60 dni przy temperaturze okoł o 37°C. Dalsze badania wykazał y, ż e ten brak trwał o ś ci w dużym stopniu był spowodowany niekompatybilnością hydroksyetylocelulozy i nonoksynolu 9. A zatem korzystnie żele pułapkujące stosujące hydroksyetylocelulozę jako jeden ze środków bioprzyczepnych powinny zawierać mniej niż około 5% wagowych (a korzystniej nawet mniej) nonoksynolu 9.

P r z y k ł a d 3

Przykład ten ilustruje kwasową pojemność buforową żeli według wynalazku. (Dodatkowe i zasadniczo bardziej szczegółowe badania dotyczące pojemności buforowej żeli według wynalazku opisano poniżej w przykładzie 10) Stosując żel, jaki otrzymano w przykładzie 1, określano wartość odczynu pH tego żelu przed i po zmieszaniu go z różnymi ilościami spermy. Próbki spermy pobrano od zdrowych ludzkich ochotników i zbadano zawartość plemników, ruchliwość, pH, oraz objętość; początkowy odczyn pH spermy wynosił około 7,9. Żel rozcieńczano solanką i mieszano ze spermą w pożądanych proporcjach żelu do spermy. Uzyskano następujące wyniki:

Rozcieńczenie żelu Odczyn pH po zmieszaniu solanką: ze spermą :

1:5 3,97

1:10 4,49

1:20 5,66

Proporcja rozcieńczenia 1:5 odpowiada około 1 części żelu z około 1 częścią spermy; proporcja rozcieńczenia 1:10 odpowiada około 1 części żelu z około 2 częściami spermy. Ponieważ średni ejakulat ma objętość około 1 do około 5 ml, to przyjmując zwykłą dawkę nakładanego żelu wynoszącą około 5 ml, to proporcja 1:1 żelu do spermy powinna odpowiadać średniemu rozcieńczeniu jakie można oczekiwać w większości przypadków. A zatem obecny żel ma wystarczającą kwasową pojemność buforową aby utrzymać odczyn pH poniżej 5 nawet w obecności wyższych niż normalnie ilości ejakulatu.

Żel ten był także rozcieńczany wodą do około 15% wagowych i miareczkowany za pomocą 1N roztworu NaOH. Żel ten potrzebował około 0,5 oraz 1,5 milirównoważników NaOH do podniesienia odPL 202 918 B1 czynu pH do wartości 4 oraz 5, odpowiednio. Wartość pKa tego preparatu wynosiła 4,16, jak to oznaczono z wykresu pierwszej pochodnej.

Oprócz działania antykoncepcyjnego i działania przeciwko chorobom przenoszonym drogą płciową (STD), żele według wynalazku powinny także działać tak, aby przywracać i zachowywać naturalną kwasowość pochwy dzięki ich działaniu buforującemu. Jak wykazano powyżej, żel taki może neutralizować do dwukrotnie większych od niego objętości spermy i utrzymywać odczyn pH pochwy na poziomie poniżej około 4,5. Dodatkowo, ponieważ kwas alginowy nie jest w znacznych ilościach absorbowany przez organizm (przeważnie z powodu jego dużej masy cząsteczkowej), to uważa się, że pojemność buforowa tego preparatu będzie zachowana nawet po tym, jak inne środki buforujące zostaną zaabsorbowane.

P r z y k ł a d 4

Przykład ten ilustruje działanie plemnikobójcze żeli według wynalazku nie zawierających nonoksynolu 9. (Dodatkowe i zasadniczo bardziej szczegółowe badania dotyczące działania plemnikobójczego żeli według wynalazku opisano poniżej w przykładzie 10). Zastosowano żel otrzymany w przykładzie 1. Badano działanie plemnikobójcze poprzez rozcieńczenie tego żelu za pomocą roztworu soli fizjologicznej i zmieszanie go ze spermą w proporcji 5:1 (rozcieńczony żel do spermy) a następnie po 30 sekundach oszacowano pod mikroskopem zawartość procentową ruchliwych plemników (test Sandera Cramera). Próbki spermy miały oryginalną objętość około 4,5 ml, a koncentracja plemników wynosiła około 56 x 10⁶ plemników/ml, przy czym ogólna ruchliwość plemników wynosiła około 55%. Uzyskano następujące wyniki:

Rozcieńczenie Ruchliwość Hamowanie ruchliwości żelu solanką: plemników: plemników (%):

1:5 0 100

1:10 0 100

1:20 20 63

1:40 54 2

W tych warunkach rozcieńczenie 1:5 żelu, po zmieszaniu ze spermą w proporcji 5:1, odpowiada w przybliż eniu proporcji 1:1 nierozcień czonego ż elu ze spermą ; rozcień czenie 1:10 odpowiada w przybliżeniu proporcji 1:2 nierozcieńczonego żelu ze spermą; a rozcieńczenie 1:20 odpowiada w przybliżeniu proporcji 1:4 nierozcieńczonego żelu ze spermą. Ponieważ średni ejakulat ma objętość około 1 do około 5 ml, to przyjmując zwykłą dawkę nakładanego żelu wynoszącą około 5 ml, proporcja 1:1 żelu do spermy powinna odpowiadać średniemu rozcieńczeniu jakie można oczekiwać w większości przypadków stosunków płciowych. A zatem obecny żel ma wystarczające działanie plemnikobójcze aby pozbawiać aktywności zasadniczo wszystkich plemników nawet w obecności wyższych niż normalnie ilości ejakulatu.

Jak wykazano powyżej, żele według wynalazku, nie zawierające środka antykoncepcyjnego, są skutecznymi środkami plemnikobójczymi. Wszystkie plemniki zostały natychmiast unieruchomione gdy sperma została zmieszana z 10-ciokrotnie rozcieńczonym żelem (nie zawierającym nonoksynolu 9).

Dodatek zmiennych ilości nonoksynolu 9 do tego żelu zwiększa jego właściwości plemnikobójcze co zilustrowano za pomocą danych przedstawionych w tabeli 1. Doświadczenia te przeprowadzono dokładnie w taki sam sposób, jak to opisano powyżej dla żelu nie zawierającego nonoksynolu 9. Próbki spermy stosowane z żelami zawierającymi 0,5% wagowego lub 1,0% wagowego nonoksynolu 9 miały obję tość 5,0 ml, koncentracja plemników wynosiła 70 x 10⁶ plemników/ml, przy całkowitej ruchliwości plemników wynoszącej 69%. Próbka spermy stosowana z żelem zawierającym 2,5% wagowego nonoksynolu 9 miała objętość 4,5 ml, koncentracja plemników wynosiła 56 x 10⁶ plemników/ml, przy całkowitej ruchliwości plemników wynoszącej 55%.

T a b e l a 1

Rozcieńczenie żelu	Ruchliwość plemników/Procent inhibowania
Żel o 0,5% N-9	Żel o 1,0% N-9	Żel o 2,5% N-9
1	2	3	4
1:40	0/100%	-	-
1:50	2/97%	0/100%	0/100%
1:100	64/10%	9/86%	0/100%

PL 202 918 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4
1:200	-	55/20%	12/78%
1:400	-	-	55/0%

A zatem z powyższych danych wynika, że zmniejszone poziomy zawartości nonoksynolu 9 można stosować w żelach według wynalazku, przy jednoczesnym zachowaniu ich skuteczności plemnikobójczej in vivo. Niższe stężenia nonoksynolu 9 będą zmniejszały prawdopodobieństwo podrażnienia pochwy spowodowane tym detergentem.

P r z y k ł a d 5

Przeprowadzono próbę podrażnienia pochwy u królika stosując standardowy protokół postępowania w próbie dla żelu pułapkującego otrzymanego w przykładzie 1 zawierającego nonoksynol 9 w ilościach 0, 2,5 oraz 5% wagowych. Królikom podawano dopochwowo testowaną substancję/preparat (dawka 1 ml) przez dziesięć kolejnych dni, po czym wycięto im tkankę pochwy, utrwalono ją w zbuforowanej formalinie, i histopatologicznie zbadano trzy obszary w części brzusznej pochwy. Utrwalone tkanki przycięto, zablokowano, zamontowano w kostkach parafiny, pocięto na preparaty ilustrujące przekroje, i zabarwiono za pomocą hematoksyliny i eozyny. W ten sposób uzyskano przekroje części przednio-brzusznej, środkowo-brzusznej i tylno-brzusznej pochwy. Prowadzono zapis punktów pod względem histologicznym, który był oparty na zmianach zauważonych w nabłonku, takich jak zastoje naczyniowe (przekrwienia), nacieki leukocytowe, i obrzęki. Całkowitą ilość punktów oparto na bazie maksymalnych zliczeń po cztery dla każdego kryterium, z maksimum wynoszącym 16. Wynik równy 4 lub mniej oznaczał minimalne podrażnienie, 5 do 8 oznaczał średnie podrażnienie, 9 do 11 oznaczał umiarkowane podrażnienie, a wynik w przedziale 12-16 oznaczał znaczne podrażnienie. Tradycyjnie, wnioski podzielono na kategorie, które dla wyników 0-8 oznaczają preparaty akceptowalne dla zastosowań klinicznych, dla wyników 9-11 oznaczają preparaty znajdujące się na linii granicznej, a dla całkowitego wyniku wynoszącego 12 i więcej oznaczają preparaty nieakceptowane.

Wszystkie zwierzęta dobrze tolerowały powyższe dawkowanie i nie zaobserwowano żadnych farmakotoksycznych oznak w żadnej z grup. U kilku zwierząt traktowanych preparatami żelu pułapkującego testowany wyrób był zauważony w sklepieniu pochwy podczas zgrubnej nekropsji. Nie zaobserwowano żadnych większych zmian w pochwach zwierząt traktowanych żelem pułapkującym. Uzyskano następujące wyniki punktowe pod względem histopatologii:

T a b e l a 2

Próbka	Średni wynik
Nietraktowane (n=6)	0,8
Solanka (n=6)	3,7
Żel pułapkujący (0% N-9)(n=10)	5,3
Żel pułapkujący (2,5% N-9)(n=10)	6,8
Żel pułapkujący (5% N-9) (n=10)	8,6

Zarówno żele pułapkujące nie zawierające nonoksynolu 9 jak i żele pułapkujące zawierające nonoksynol 9 w ilości 2,5% wagowych nie spowodowały żadnych podrażnień, podczas gdy dla żeli pułapkujących zawierających nonoksynol 9 w stężeniu 5% wagowych zaobserwowano wystąpienie umiarkowanych podrażnień. Wszystkie trzy preparaty żelu pułapkującego uznano za akceptowalne dla oceny klinicznej.

P r z y k ł a d 6

Przykład ten ilustruje działanie przeciwko wirusowi herpes żeli (zarówno zawierających jaki i nie zawierających nonoksynolu 9) według wynalazku. W próbie tej użyto żeli przygotowanych w przykładzie 1. Przeprowadzono badania zarówno in vitro jak i in vivo. Oceniano działanie przeciwko wirusowi herpes następujących preparatów:

(1) żel według wynalazku nie zawierający nonoksynolu 9 (2) żel według wynalazku zawierający 5% nonoksynolu 9 (3) żel według wynalazku zawierający 2,5% nonoksynolu 9 (4) galaretka K-Y (Advanced Care Products) (próba kontrolna 1)

PL 202 918 B1 (5) galaretka K-Y zawierająca 2,2% nonoksynolu 9 (Advanced Care Products; K-Y Plus™) (próba kontrolna 2) (6) solanka zbuforowana fosforanem (PBS) (próba kontrolna 3)

Badania in vitro

Oceniano działanie in vitro żeli według wynalazku zarówno zawierających jaki i nie zawierających nonoksynolu 9 przeciwko wirusowi herpes zgodnie z metodą opisaną przez Dr. B. Herolda, Mount Sinal School of Medicine, New York, NY. Przygotowano szczep 186 wirusa HSV-2 poprzez hodowlę w pierwszorzędowych komórkach dolnych kanalików nerki królika (komórkach RK). Przeprowadzono próbę na zmniejszenie pomoru zgodnie z metodą opisaną przez Herolda i wsp., Antimicrobal Agents Chemother., 43, 745-751 (1999). Wyniki przedstawiono w tabeli 3.

T a b e l a 3

Żel według wynalazku	Żel według wynalazku zawierający 2,5% nonoksynolu 9
mg/ml	pfu/dołek	inhibowanie (%)	mg/ml	pfu/dołek	inhibowanie (%)
40	śmierć komórek gospodarza	-	40	śmierć komórek gospodarza	-
4	12	72	4	śmierć komórek gospodarza	-
0,4	24	44	0,4	17	60
0,004	42	2	0, 004	32	26

Wyniki dla grupy kontrolnej (tylko średnia) uzyskano jako w przybliżeniu 43 pfu/dołek przy zakresie od 32 do 53 pfu/dołek (gdzie „pfu” oznacza jednostkę łysinkową wirusa).

Żel według wynalazku okazał się skutecznym inhibitorem wirusa herpes w próbach in vitro. Dodatek nonoksynolu 9 do żelu według wynalazku powoduje wzrost jego działania przeciwko wirusowi herpes; jednakże rezultat uzyskany dzięki dodatkowi nonoksynolu 9 był stosunkowo mały. Jak oczekiwano, dodatek nonoksynolu 9 powoduje wzrost toksyczności wobec komórek gospodarza.

Badania in vivo

Oceniano na myszach działanie in vivo żeli według wynalazku zarówno zawierających jaki i nie zawierających nonoksynolu 9 przeciwko wirusowi herpes. Wyniki przedstawiono zgodnie z metodą zaprezentowaną przez V. Pilipenko, N. Bourne, L.J.D. Zaneveld, S. Garg, D.P. Waller, i I.R. Stanberry na Thirtheenth Meeting of the International Society for Sexually Transmitted Diseases Research, Denver, CO, w dniach 11-14 lipca, 1999 r. Przygotowano szczep 186 wirusa HSV-2 tak samo jak w próbie powyższej.

Myszom płci żeńskiej rasy Swiss Webster o masie 18-21 g (Harlan, Indianapolis, IN) podano po 0,1 ml zawiesiny zawierającej po 3 mg octanu medroksyprogesteronu (Upjohn Pharmacia, Kalamazoo, MI) poprzez podskórną iniekcję w obszar ramienia na 7 dni przed, a następnie na jeden dzień przed sprowokowaniem wirusem, w celu zwiększenia wrażliwości na infekcję pochwy wirusem HSV. W dniu sprowokowania wirusem zwierzę ta znieczulono za pomocą dootrzewnej iniekcji po 0,25 ml roztworu zawierającego 6,5 mg/ml pentobarbitolu sodu. Dwukrotnie tamponowano sklepienie pochwy, po raz pierwszy za pomocą zwilżonego alginianem wapnia na ostro zakończonego tamponu typu 1 (Fisher Scientific, Pittsburg, Pa) a następnie za pomocą suchego tamponu. Dwadzieścia sekund później zwierzęta sprowokowano wirusem przez wkroplenie dopochwowe po 15 μΐ zawiesiny zawierającej 4,0 log10 pfu szczepu 186 wirusa HSV-2.

Próbki z pochwowego tamponowania zebrano od zwierząt dwa dni po zaszczepieniu wirusem i przechowywano je zamrożone (-80°C) dopóki nie przeprowadzono oznaczenia na obecność wirusa przez hodowlę na uwrażliwionych jednowarstwowych komórkach RK. Myszy oceniano każdego dnia, do 21 dni po zaszczepieniu wirusa, dla zbierania dowodów symptomatycznej infekcji, które obejmowały utratę owłosienia i rumień wokół krocza, przewlekłe nietrzymanie moczu, paraliż tylnych kończyn, oraz śmierć. Dla celów tych badań, zwierzęta u których nie rozwinęły się objawy określano jako zainfekowane jeśli wyizolowano wirusa z próbek pochwowego tamponowania zebranych na drugi dzień po zaszczepieniu. Dane dotyczące rozmiaru infekcji porównano za pomocą dokładnego testu Fishera. Wszystkie zastawienia były podawane do dwóch miejsc po przecinku.

PL 202 918 B1

Oceniono skuteczność ochronną nonoksynolu 9 nie wprowadzanego do żadnego preparatu (to znaczy jedynie w zwykłej solance) przy różnych stężeniach przeciwko infekcji narządów płciowych wirusem herpes na modelu myszy. Jak przedstawiono w tabeli 4, zwierzęta traktowane 20 sekund przed sprowokowaniem wirusem za pomocą stężenia co najmniej 50% wagowych nonoksynolu 9 uzyskały znaczną ochronę przeciwko zarówno zachorowaniu jak i infekcji w porównaniu z grupą kontrolną zwierząt traktowanych solanką zbuforowaną fosforanem (PBS) (p<0,001); oczywiście tak wysoki poziom zawartości nonoksynolu 9 nie byłby zastosowany w praktyce z powodu wysokiego czynnika podrażnień. W przeciwieństwie do tych wyników, zwierzęta traktowane za pomocą 5% roztworu nonoksynolu 9 (to znaczy w stężeniu podobnym do tego, jakie występuje w wielu dostępnych na rynku środkach antykoncepcyjnych) okazały się zainfekowane, chociaż zaobserwowano niewielkie zmniejszenie ilości zwierząt, u których rozwinęła się choroba symptomatyczna (p<0,05).

T a b e l a 4

Działanie w grupach kontrolnych N-9 w PBS przeciwko wirusowi genital herpex simplex typu 2 u myszy

	Czas podania (sek)^a	Ilość zaszczepionych	Chronionych przeciwko chorobie	Chronionych przeciwko infekcji^b
liczba	%	liczba	%
PBS	20	15	0	0	0	0
N-9 (100%)	20	15	15	100^c	14	93^c
N-9 (50%)	20	15	15	100^c	14	93^c
N-9 (5%)	20	15	6	40^d	2	13

^a czas liczony do zaszczepienia wirusem ^b zwierzęta, u których nie rozwinęły się symptomy choroby, określono jako zainfekowane jeśli wyizolowano wirusa z próbek tamponowania pochwy zebranych na drugi dzień po zaszczepieniu ^c p<0,001 vs. PBS, test dokł adności Fishera ^d p<0,05 vs. PBS, test dokładności Fishera.

Podobne badania przeprowadzono stosując dostępne na rynku preparaty plemnikobójcze zawierające nonoksynol 9 w różnych stężeniach w zakresie od około 2,2 do około 3,5% wagowych. Te dostępne na rynku preparaty plemnikobójcze obejmowały: K-Y Plus™ (2,2% nonoksynolu 9; Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, NJ); Encare™ (3% nonoksynolu 9; Thompson Medical Co., West Palm Beach, FL); Conceprtol™ (5% nonoksynolu 9; Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp.); Gynol II™ (2% lonoksynolu 9; Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp.); oraz Advantage™ (3,5% nonoksynolu 9; Columbia Laboratories; teraz dostępny na rynku pod nazwą handlową Advantage-S™). Jak przedstawiono w tabeli 5, uzyskano jedynie umiarkowaną ochronę przeciwko chorobie i infekcji, która była porównywalna z ochroną uzyskaną w poprzednich badaniach dla nie wprowadzanego do żadnego preparatu 5% nonoksynolu 9.

T a b e l a 5

Działanie tradycyjnych preparatów nonoksynolu 9 przeciwko wirusowi genital herpex simplex typu 2 u myszy

	Czas podania (sek.)^a	Ilość zaszczepionych	Chronionych przeciwko chorobie	Chronionych przeciwko infekcji^b
liczba	%	liczba	%
1	2	3	4	5	6	7
PBS	20	47	1	2	0	0
K-Y Plus™ (2,2% N-9)	20	15	2	13	1	7
Encare™ (3% N-9)	20	15	6	40	4	27
Gynol II™ (2% N-9)	20	16	3	19	0	0

PL 202 918 B1 cd. tabeli 5

1	2	3	4	5	6	7
Conceptrol™ (4% N-9)	20	15	6	40	4	25
Advantage™ (3,5% N-9)	20	16	8	50	8	50

^a czas liczony do zaszczepienia wirusem ^b zwierzęta, u których nie rozwinęły się symptomy choroby, określono jako zainfekowane jeśli wyizolowano wirusa próbek tamponowania pochwy zebranych na drugi dzień po zaszczepieniu.

Przeprowadzono również serię podobnych badań stosując żele według wynalazku. Wyniki przedstawiono w tabeli 6 i 7.

T a b e l a 6

Działanie żeli według wynalazku (zawierających i nie zawierających nonoksynolu 9) oraz tradycyjnych preparatów nonoksynolu 9 przeciwko wirusowi genital herpex simplex typu 2 u myszy

	Czas podania (sek)^a	Ilość zaszczepionych	Chronionych przeciwko chorobie	Chronionych przeciwko infekcji^b
liczba	%	liczba	%
PBS	20	15	0	0	0	0
K-Y Jelly™	20	15	0	0	0	0
K-Y Plus™ (2,2% N-9)	20	15	3	20	0	0
Żel w/g wynalazku (bez N-9)	20	15	4	27	1	7
Żel w/g wynalazku (2,5% N-9)	20	15	11	73	5^{c e}	33^d

^a czas liczony do zaszczepienia wirusem ^b zwierzęta, u których nie rozwinęły się symptomy choroby, okreś lono jako zainfekowane jeśli wyizolowano wirusa z próbek tamponowania pochwy zebranych na drugi dzień po zaszczepieniu ^c p<0,001 vs. PBS, test dokł adności Fishera ^d p<0,05 vs. PBS, test dokładności Fishera ® ^e p<0,01 vs. K-Y + N-9, test dokł adnoś ci Fishera.

T a b e l a 7

	Czas podania³	Ilość zaszczepionych	Chronionych przeciwko chorobie	Chronionych przeciwko infekcji^b
liczba	%	liczba	%
PBS	20 sek.	15	2	13	0	0
Żel w/g wynalazku (bez N-9)	20 sek.	16	8	50	6	38
Żel w/g wynalazku (+5% N-9)	20 sek.	16	15	94^c	15	94^c
Żel w/g wynalazku (+5% N-9)	30 min	16	12	75^c	6	38

czas liczony do zaszczepienia wirusem ^b zwierzęta, u których nie rozwinęły się symptomy choroby, okreś lono jako zainfekowane jeśli wyizolowano wirusa z próbek tamponowania pochwy zebranych na drugi dzień po zaszczepieniu ^c p<0,001 vs. PBS, test dokł adności Fishera.

Tabele 6 i 7 ilustrują jedynie kilka spośród cech charakterystycznych żeli według wynalazku, które czynią je szczególnie atrakcyjnymi jako preparaty przeciwko chorobom przenoszonym drogą płciową (przeciwko chorobom STD) do użytku dopochwowego. Przykładowo, ochrona przeciwko chorobie i infekcji przy stosowaniu żełu według wynalazku (to znaczy nie zawierającego nonoksynolu 9) była

PL 202 918 B1 lepsza niż ochrona uzyskana dla tradycyjnych środków antykoncepcyjnych (to znaczy K-Y Plus™ lub Gynol II™). Ponadto, żele pułapkujące według wynalazku stosowane same były tak samo aktywne lub nawet bardziej niż Conceptrol™ lub produkt Advantage™. A zatem, żel pułapkujący stosowany sam jest tak samo aktywny jak obecnie sprzedawane na rynku preparaty nawet wtedy, gdy działają one bioprzyczepnie i zawierają nonoksynol 9 w stężeniach 2,2 do 3,5% wagowych.

Jak przedstawiono w tabeli 7, poziom zawartości nonoksynolu 9 w żelach według wynalazku został podwyższony do około 5% wagowych. Preparaty takie zapewniły dobrą ochronę przeciwko zarówno zachorowaniu jak i infekcji, gdy zwierzęta otrzymały sprowokowanie wirusem wkrótce po potraktowaniu żelem. Preparaty według wynalazku zapewniły znaczącą ochronę przeciwko zachorowaniu nawet wtedy, gdy sprowokowanie wirusem było opóźnione o 30 minut. Dla specjalistów biegłych w stanie techniki będzie oczywistym, że skuteczne preparaty antykoncepcyjne lub przeciwko chorobom typu STD powinny zapewnić ochronę w tak długim okresie czasu.

P r z y k ł a d 7

Przykład ten ilustruje działanie żeli według wynalazku zarówno zawierających jaki i nie zawierających nonoksynolu 9 (N-9) przeciwko bakterii Chlamydia Trachomatis. W badaniach tych użyto biowar MoPn szczepu Nigg II bakterii Chlamydia trachomatis (VR-123; American Type Culture Collection, Manassas, VA). Kultury macierzyste rozmnażano w komórkach McCoy'a przez modyfikację procedury opisanej przez Coopera i wsp. (Gen. Microbio. 1990; 136: 1109-1115). Krótko, komórki McCoy'a potraktowane cykloheksimidem w kolbach 175 cm³ oderwano w 72 godziny po zainfekowaniu przez zeskrobanie i poddanie działaniu dźwięków w celu dokonania lizy komórek gospodarza. Elementarne ciałka chlamydii zaglomerowano i ponownie zawieszono w mieszaninie 0,2 M sacharoza/0,002 M bufor fosforanowy (Bird i wsp., Public Health Service, Center for Disease Control, 1981) i zamrożono (-80°C). Określono miana kultur macierzystych C. Trachomatis przez zaszczepienie komórek McCoy'a na płytce do hodowli tkanek posiadającej 48 dołków za pomocą 0,1 ml 10-ciokrotnych rozcieńczeń przygotowanych z tych zamrożonych próbek. Po inkubowaniu przez 48 godzin, kultury te utrwalono, zabarwiono, i sporządzono wykaz ogromnej liczby jednostek tworzących inkluzje chlamydii za pomocą związanych z fluoresceiną przeciwciał wobec antygenu chlamydii (Bartels, Issaquah, WA).

Oceniono działanie zarówno żeli według wynalazku jak i kilku dostępnych na rynku produktów dopochwowych przeciwko bakterii C. trachomatis. Myszom płci żeńskiej rasy Swiss Webster o masie 18-21 g (Harlan, Indianapolis, IN) podano po 0,1 ml zawiesiny zawierającej po 3 mg octanu medroksyprogesteronu (Upjohn Pharmacia, Kalamazoo, MI) poprzez podskórną iniekcję w obszar ramienia na 7 dni przed, a następnie na jeden dzień przed sprowokowaniem patogenem, w celu zwiększenia wrażliwości na infekcję pochwy. W dniu sprowokowania patogenem zwierzęta znieczulono za pomocą dootrzewej iniekcji po 0,25 ml roztworu zawierającego 6,5 mg/ml pentobarbitolu sodu. Dwukrotnie tamponowano sklepienia pochwy, po raz pierwszy za pomocą zwilżonego alginianem wapnia na ostro zakończonego tamponu typu 1 (Fisher Scientific, Pittsburg, Pa) a następnie za pomocą suchego tamponu. Następnie znieczulonym zwierzętom podano po 15 μΐ badanego preparatu przed sprowokowaniem patogenem.

Zwierzęta zaszczepiono przez wkroplenie po 15 μl zawiesiny zawierającej 4,0 logio IFU szczepu MoPn bakterii C. trachomatis. Próbki z pochwowego tamponowania zebrano od zwierząt w dniach 3 i 6 po zaszczepieniu patogenem i przechowywano je zamrożone (-70°C) dopóki nie przeprowadzono oznaczenia na obecność bakterii C. trachomatis na jednowarstwowych komórkach McCoy'a. Zwierzęta zostały określone jako posiadające infekcję dolnego odcinka układu rozrodczego jeśli wyizolowano bakterie C. trachomatis z jakiejkolwiek próbki. W celu określenia rozmiaru infekcji górnego odcinka układu rozrodczego zwierzęta uśmiercono w 10 dniu po zaszczepieniu (PI) i pobrano od nich jajowody i jajniki. Tkanki te pocięto w 2-3 mm² odcinki i przechowywano zamrożone (-70°C). Próbki rozmrożono, poddano działaniu dźwięków, i sklarowano przez wirowanie przed założeniem hodowli na jednowarstwowych komórkach McCoy'a. W niektórych przypadkach, zwierzęta uśmiercono w 35 dniu po zaszczepieniu i badano górny odcinek układu rozrodczego pod względem patologicznych dowodów na obecność infekcji górnego odcinka układu rozrodczego (przykładowo hydrosalpinx, czyli wodniak jajowodu). Wyniki uzyskane dla dostępnych na rynku produktów dopochwowych oraz dla żeli według wynalazku przedstawiono w tabelach 8 i 9, odpowiednio.

PL 202 918 B1

T a b e l a 8

	Dolny odcinek układu płciowego chronionych przeciwko infekcji/zaszczepionych^a	Górny odcinek układu płciowego chronionych przeciwko infekcji/zaszczepionych^b
PBS	2/29 (7%)	4/29 (14%)
Gynol II™ (2% N-9)	6/16 (38%)^c	6/16 (38%)
K-Y Plus™ (2,2% N-9)	0/16 (0%)	1/16 (6%)
Advantage S™ (3,5% N-9)	3/16 (19%)	3/16 (19%)
Conceptrol™ (4% N-9)	0/16 (0%)	0/16 (0%)

^a zwierzęta określono jako zainfekowane jeśli wyizolowano C. trachomatis na drodze hodowli z próbek tamponowania pochwy zebranych albo 3 dnia albo 6 dnia po zaszczepieniu ^b próbki zebrano 10 dnia po zaszczepieniu ^c p<0, 05 vs. PBS

T a b e l a 9

	Dolny odcinek układu płciowego chronionych przeciwko infekcji/zaszczepionych^a	Górny odcinek układu płciowego chronionych przeciwko infekcji/zaszczepionych^b	Górny odcinek układu płciowego chronionych przeciwko hydrosalpinx/zaszczepionych^c
PBS	1/16 (6%)	0/8 (0%)	2/8 (25%)
Żel w/g wynalazku (bez N-9)	13/16 (81%)^d	8/8 (100%)^e	7/8 (88%)^f
Żel w/g wynalazku (+ 5% N-9)	10/16 (62%)^e	4/8 (50%)^f	8/8 (100%)^e

zwierzęta określono jako zainfekowane jeśli wyizolowano C. trachomatis na drodze hodowli z próbek tamponowania pochwy zebranych albo 3 dnia albo 6 dnia po prowokowaniu ^b próbki zebrano 10 dnia po prowokowaniu ^c uznano, że u myszy rozwinął się hydrosalpinx (czyli wodniak jajowodu), jeśli 35 dnia zauważono jakikolwiek pęcherzyk wodny ^d p<0,001 vs. PBS ^e p<0,01 vs. PBS ^f p<0,05 vs. PBS

Żel według wynalazku zarówno zawierający jak i nie zawierający nonoksynolu 9 jest wysoce skuteczny w zapobieganiu infekcji chlamydiami u myszy. Ponadto, żel według wynalazku jest bardziej skuteczny niż jakikolwiek z produktów dostępnych na rynku ocenianych pod względem ochrony przeciwko infekcji chlamydiami u myszy.

P r z y k ł a d 8

Przeprowadzono próby kliniczne preparatów według wynalazku przez Dr. Elianę Amaral i Dr. Anibala Faundes'a, na University of Campinas, Campinas, Brazil, we współpracy z twórcami wynalazku. Próby te były przeznaczone do określenia tolerancji przez pochwę żelu według wynalazku zawierającego i nie zawierającego nonoksynolu 9. W próbach tych użyto żelu podobnego do tego jaki przygotowano w przykładzie 1. Użyto trzech preparatów żelu według wynalazku: (1) żel według wynalazku nie zawierający nonoksynolu 9; (2) żel według wynalazku zawierający 2,5% wagowego nonoksynolu 9; oraz (3) żel według wynalazku zawierający 5% wagowych nonoksynolu 9.

Przeprowadzono losowe, podwójnie ślepe, próby kliniczne w fazie I na 18 ochotniczkach (po sześć ochotniczek traktowanych każdym z trzech preparatów). Kobiety włączone do tych prób miały po 20-48 lat, były aktywne płciowo, miały regularne cykle miesiączkowe, nie były zagrożone ciążą (to znaczy stosujące podwiązanie jajowodów, wkładkę śródmaciczną (IUD), lub wazsektomia (tj. wycięcie nasieniowodów u partnera), oraz posiadające narządy płciowe w dobrym zdrowiu co oceniano na podstawie historii klinicznej, badań fizycznych, oraz prób skriningowych chorób przenoszonych drogą płciową (STD). Ochotniczki zostały poproszone o abstynencję od stosunków płciowych na 48 godzin przed uczestnictwem w badaniach i podczas badań. Zgodziły się także na odwiedzanie kliniki dla dokonania przyszłych ocen stanu zdrowia na drugi i siódmy dzień po wizycie początkowej i rozpoczęciu protokołu postępowania. Z badań wykluczono kobiety, w których historii chorobowej wykryto choroby typu STD

PL 202 918 B1 w ciągu ostatnich 18 miesięcy, które wcześniej stosowały produkty dopochwowe w cią gu ostatnich 7 dni przed rozpoczęciem prób, lub o których wiedziano że mają alergię na nonoksynol 9.

Od ochotniczek wymagano także aby powstrzymały się od stosowania innych produktów dopochwowych, w tym środków plemnikobójczych, tamponów, i natrysku, przez cały czas trwania badań (o ile nie było to zalecane przez badaczy). Poproszono je także o abstynencję od stosunków płciowych przez ostatnie dwa dni przed rozpoczęciem badań i podczas stosowanie badanych produktów w celu uniknięcia wpływu spermy i możliwości urazu podczas stosunku dopochwowego.

Ochotniczki były oglądane podczas czterech różnych wizyt: wizyty skriningowej, pierwszej wizyty (dzień 1), drugiej wizyty (dzień 2) oraz trzeciej wizyty (dzień 7). Ochotniczki umawiano na wizytę skriningową i na rozpoczęcie badań podczas pęcherzykowej fazy ich cyklu miesiączkowego (dni 6-9). Podczas wizyty skriningowej, zaopatrzono je w opis celów tych badań; historii klinicznych, badań fizycznych, prób ciążowych, oraz dano im listy kontrolne z włączeniem i wyłączeniem kryteriów. Podano im do przeczytania i podpisania formularz o wyrażeniu zgody. Podczas wizyty skriningowej przeprowadzono zliczenie leukocytów w próbkach pobranych z wnętrza szyjki macicy. Przepisano leczenie zapalenia szyjki macicy jeśli stwierdzono 30 lub więcej leukocytów na polu o wysokiej mocy, jeśli był obecny obrzęk/kruchość szyjki macicy, lub jeśli znaleziono pozytywne kultury N. gonorrhea. W celu skriningowania infekcji pochwy przeprowadzono próbę Whiff'a, zbadano odczyn pH pochwy, zabarwiono odczynnikiem Gram'a, oraz przygotowano nowy plan działań. Znalezienie ektropii (przemieszczenie wrodzone narządu) lub obecność bakterii T. vaginalis, strzępków nici grzyba, pozytywny wynik testu Whiff'a, odczyn pH>4,7 lub obecność komórek śladowych wstrzymywały przystąpienie danej kobiety do badań do czasu uzyskania negatywnych wyników powyższych testów.

Podczas następujących po sobie trzech wizyt kontrolnych oceniano podrażnienie (to znaczy sromu, pochwy i szyjki macicy) poprzez kolposkopowe badanie zgodnie z postępowaniem zalecanym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w celu oceniania nowych produktów dopochwowych World Health Organization, Global Programme on AIDS (WHO), „Manual for the Standarization of Colposcopy for the Evaluation of Vaginally Administered Products”, VMO/GPA/CRD/95, 10 Genewa 1995, str. 15. Za oznaki podrażnienia uznawano owrzodzenie, usunięcie nabłonka, otarcia, i rumień. Znalezienie takich objawów było notowane, poza tym uzyskano dokumentację fotograficzną sromu, szyjki macicy, oraz prawego tylnego sklepienia pochwy. Przed standaryzowanymi przez WHO badaniami kolposkopowymi w celu oczyszczenia sklepienia pochwy i szyjki macicy, dokładnie przecierano je tamponem zwilżonym solanką.

Pierwszą wizytę (dzień 1) umawiano przy następnej fazie pęcherzykowej (6-9 dni cyklu). Po podstawowym badaniu kolposkopowym, prowadzący badania nakładał 5 ml przypadkowo przypisanego żelu według wynalazku (0 procent, 2,5 procenta, lub 5 procent zawartości nonoksynolu 9). Ochotniczki poinstruowano, aby wróciły następnego ranka w celu ocenienia możliwego krótkoterminowego oddziaływania tego produktu na dolny odcinek układu płciowego. Podczas drugiej wizyty (dzień 2), po procedurze badania kolposkopowego, ochotniczkę poinstruowano, aby sama będąc w pozycji leżącej nakładała po 5 ml danego żelu każdego wieczora bezpośrednio przed snem, przez pięć kolejnych wieczorów. Ochotniczki otrzymały także formularz do notowania objawów i czasu samonakładania danego żelu, i poinstruowano je, aby skontaktowały się z osobami prowadzącymi badania jeśli miałyby jakieś pytania lub pojawił się jakiś znaczący dyskomfort. Umówiono je na wizyty, aby wróciły rano następnego dnia po zakończeniu pięciodniowego okresu stosowania żelu według wynalazku. Podczas trzeciej i ostatniej wizyty (dzień 7), przeprowadzono końcową ocenę na drodze badania kolposkopowego. Podczas tej wizyty, przeprowadzono kwestionariusz na temat objawów i obserwacji (przykładowo odczucia „nasmarowania” lub wyciekania, i innych związanych z tym efektów) zauważonych podczas stosowania tego żelu. Podczas tej wizyty zebrano także formularze pacjentek zawierające ich notatki na temat jakichkolwiek nieprzyjemnych doznań podczas tego sześciodniowego okresu objętego badaniami.

W dwóch przypadkach (#2 i #3) protokół postę powania został zł amany w odniesieniu do pierwszego dnia nakładania żelu przez ochotniczkę z powodu trudności z umówieniem wizyty. Dlatego też te pacjentki nie stosowały żelu według wynalazku przez jeden dzień pomiędzy początkowym nałożeniem żelu przez osoby prowadzące badania na pierwszej wizycie a początkiem pięciokrotnego samonakładania żelu przez te ochotniczki. Ponadto nakładanie żelu przez dwie inne ochotniczki (przypadki #5 i #6) zostało rozpoczęte w 10 dniu ich cyklu (zamiast pomiędzy 6 a 9 dniem). Ochotniczki miały możliwość zrezygnowania z uczestnictwa w badaniach jeśli doświadczyłyby jakiegokolwiek krwawienia, niemożliwego do zaakceptowania bólu, podrażnienia, lub pieczenia, lub z jakiegokolwiek innego powodu. Żadna z ochotniczek nie opuściła badań i wszystkie one dotrwały do ich zakończenia.

PL 202 918 B1

Żadna z ochotniczek nie uskarżała się na nic podczas drugiej wizyty. Podczas pierwszych pięciu dni samonakładania żelu cztery kobiety zanotowały swoje skargi (trzy z nich donosiły o pieczeniu i swędzeniu, a jedna donosiła o zaobserwowanej „tkliwości” pochwy). Wszystkie z tych kobiet stosowały preparaty żelu według wynalazku zawierające nonoksynol 9. Tylko jedna spośród tych czterech kobiet uznała odnotowane symptomy za „ostre”, pomimo tego jednak ta kobieta ukończyła badania i zanotowała, iż symptomy te znikły przed ostatnią wizytą. Okazało się, że u tych samych czterech kobiet podczas ostatniego badania kolposkopowego zaobserwowano rumień sromu i szyjki macicy. Ochotniczka z najbardziej ostrymi symptomami miała umiarkowany rumień szyjki macicy i średni rumień sromu, lecz zawartość jej pochwy była żółtawa (pH wynosiło 7,0). Jedenaście spośród ochotniczek odnotowało niewielkie wyciekanie żelu; jedynie cztery uważały że jest to „przykre i odrażające”. Dwie spośród sześciu kobiet stosujących żel według wynalazku (0% nonoksynolu 9) odnotowało niewielkie wyciekanie „w momencie wychodzenia do toalety”.

Podczas badania kolposkopowego podczas pierwszej wizyty (czyli przed nałożeniem jakiegokolwiek żelu) zaobserwowano pojedyncze wybroczyny w szyjce macicy lub pochwie u dziewięciu spośród 18 ochotniczek. Te wybroczyny przypisano urazowi spowodowanemu przez wprowadzenie wziernika lub przez zbyt dokładne czyszczenie za pomocą zwilżonego tamponu. Podczas drugiej wizyty (czyli po jednym dniu stosowania żelu) u siedmiu kobiet zaobserwowano rumień: sromu (2), szyjki macicy (3), oraz pochwy (4). Sześć spośród nich stosowało żele zawierające nonoksynol 9 (2,5 lub 5% zawartości); tylko jedna stosowała żel według wynalazku bez nonoksynolu 9. Dwie spośród tych kobiet miały rumień w więcej niż jednym miejscu.

Podczas trzeciej wizyty (czyli po samonakładaniu żelu przez pięć kolejnych wieczorów), nie znaleziono żadnych rumieni ani otarć wśród kobiet stosujących żel według wynalazku bez nonoksynolu 9. Jednakże zaobserwowano rumień szyjki macicy u wszystkich kobiet stosujących żel według wynalazku zawierający nonoksynol 9. Wśród tych dwunastu kobiet stosujących żel według wynalazku zawierający nonoksynol 9, dziesięć miało rumień intensywny i uogólniony. U dwóch pozostałych kobiet stosujących nonoksynol 9, żel przylepił się do szyjki macicy i po usunięciu jego warstwy można było zaobserwować lokalny rumień przy podstawie tego obszaru. U dziewięciu na dziesięć kobiet z uogólnionym rumieniem, zaobserwowano otarcia spowodowane zbyt dokładnym czyszczeniem szyjki macicy lub pochwy za pomocą zwilżonego tamponu. Cztery spośród tych dziesięciu ochotniczek miały także intensywny rumień pochwy, a siedem miało rumień sromu. U żadnej z ochotniczek nie zaobserwowano żadnych wrzodów, owrzodzeń, ani usunięcia nabłonka (czyli bardziej ostrych oznak podrażnienia) niezależnie od tego czy stosowały żel zawierający nonoksynol 9 czy nie.

U trzech kobiet zarówno podczas trzeciej jak i drugiej wizyty ponad szyjką macicy zaobserwowano przylegającą warstwę żelu według wynalazku. Przylegającą warstwę żelu według wynalazku ponad szyjką macicy zaobserwowano u 83% kobiet podczas trzeciej wizyty (około 12 godzin po ostatnim nałożeniu żelu). U czterech ochotniczek posiadających przylegającą warstwę żelu ponad szyjką macicy zaobserwowano również warstwę żelu według wynalazku pokrywającą pochwę. Przemywanie pochwy solanką okazało się niewystarczające aby usunąć tę warstwę żelu. W trzech pozostałych przypadkach, wszystkie stosowały żel bez nonoksynolu 9, nie zaobserwowano przylegania tego żelu do szyjki macicy ani do pochwy.

Podsumowanie tych testów klinicznych przedstawiono w tabeli 10.

T a b e l a 10

	Dzień 1	Dzień 2	Dzień 3
0% N-9	2,5% N-9	5% N-9	0% N-9	2,5% N-9	5% N-9	0% N-9	2,5% N-9	5% N-9
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Rumień sromu	0	0	0	0	2	0	0	3	4
Rumień szyjki	0	0	0	0	0	3	0	6	6
Rumień pochwy	0	0	0	1	2	1	0	2	3

PL 202 918 B1 cd. tabeli 10

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Otarcie sromu*	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Otarcie szyjki	0	0	0	0	0	0	0	5	4
Otarcie pochwy*	0	0	0	0	0	0	0	2	3

*otarcie spowodowane tamponowaniem pochwy

Badania kliniczne wykazały brak obecności jakiegokolwiek podrażnienia pochwy i szyjki macicy podczas stosowania samego żelu według wynalazku (czyli bez nonoksynolu 9) nakładanego przez sześć kolejnych dni. Jednakże żel według wynalazku zawierający 2,5 lub 5% wagowych nonoksynolu 9 powodował wprawdzie rumień lecz bez żadnego poważnego podrażnienia pochwy. Pojawienie się rumienia było niewystarczające, aby spowodować wcześniejsze przerwanie protokołu badań przez ochotniczki. Rumień ten był przejściowy i zniknął w ciągu 1 lub 2 dni po zaprzestaniu stosowania żelu. Ponieważ żel pułapkujący ma sam z siebie właściwości przeciwbakteryjne i antykoncepcyjne, to oczekuje się, że poziomy zawartości nonoksynolu 9 można w dalszym stopniu zmniejszyć, w ten sposób znacznie zmniejszając lub nawet eliminując rumień spowodowany przez żel zawierający nonoksynol 9 przy zachowaniu wysokiej aktywności przeciwko chorobom przenoszonym droga płciową (STD) i antykoncepcyjnej. Ponadto kobiety które są mniej wrażliwe na nonoksynol 9 mogą uzyskać korzyść dzięki żelowi według wynalazku, nawet przy wyższych poziomach zawartości nonoksynolu 9, jakie stosowano w tych próbach klinicznych.

P r z y k ł a d 9

Oceniano zdolność różnych pochwowych beztlenowców i innych pochwowych organizmów do przetrwania w mieszaninie kompozycji według wynalazku i bulionu brucella (pałeczki brucelozy) przy pH mniejszym niż około 4. Jedną część kompozycji według wynalazku otrzymanej w przykładzie 1 (bez dodatku nonoksynolu 9; pH około 3,55) zmieszano z jedną częścią bulionu brucella (pałeczki brucelozy); mieszanka ta miała odczyn pH około 3,48. Badane próbki pozostawiono w warunkach beztlenowych przez co najmniej dwie godziny przed użyciem ich w próbie. W tych badanych próbkach oszacowano zaszczepienie na około 5 x 10⁷ organizmów/ml różnych organizmów. Próbki domnażano co godzinę przez 24 godziny stosując krwawy agar w atmosferze 5% CO2 w celu określenia jak długo przetrwa każdy z tych mikroorganizmów. Mikroorganizmy przedstawione w tabeli 11 przetrwały jedną godzinę lub mniej.

T a b e l a 11

Numer próbki	Mikroorganizm
1	2
11423	F. gonidiaformans
11653	F. gonidiaformans
10481	F. nucleatum
11518	F. nucleatum
9052	Prev. melaninogen.
11142	Prev. intermedia
11168	Prev. intermedia
11697	Prev. bivia
11683	Prev. bivia
11579	Prev. disiens

PL 202 918 B1 cd. tabeli 11

1	2
11698	Prev. disiens
11690	Porph. asacch.
11656	Porph. asacch.
11425	Porph. levii
11601	Porph. levii
11598	Ps. magnus
11658	Ps. magnus
11253	Ps. tetradius
11287	Ps. tetradius
11587	Ps. asacch.
11607	Ps. asacch.
9420	Eubact. lentum
11700	Eubact. lentum
P-53b	Pseudo, aeruginosa
P-68a	Pseudo, aeruginosa
P-41b	Strep. agalactiae
P-109a	Strep. agalactiae
11262	Gardnerella vaginalis
P-51a	Gardnerella vaginalis

A zatem okazuje się, że żel według wynalazku ma szerokie spektrum działania inhibującego na organizmy wywołujące zapalenie pochwy i/lub bakteryjne zakażenie pochwy.

P r z y k ł a d 10

Przykład ten dostarcza kolejnych danych dotyczących skuteczności ochronnej i innych właściwości żeli pułapkujących według wynalazku. Przedstawiono tutaj również ich porównanie z różnymi dostępnymi na rynku kompozycjami dopochwowymi. Żel pułapkujący otrzymany w przykładzie 1 zapakowano w 20 gramowe plastikowe tubki z nakrętkami. Porównano kwasową aktywność buforową żelu pułapkującego według wynalazku z dostępnym na rynku, dopochwowym kwasowo buforującym żelem, Aci-Jel™ (Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Raritan, NJ). Właściwości bioprzyczepne i zachowania lepkości żelu pułapkującego według wynalazku porównano z żelami dostępnymi na rynku obejmującymi Conceptrol™ (Advanced Care Products, Raritan, NJ, powszechnie stosowany dostępny w sprzedaży dopochwowy środek antykoncepcyjny); Advantage S™ (Columbia Laboratories, Aventura, FL; dopochwo-wy żel antykoncepcyjny deklarujący właściwości bioprzyczepne), żel Replens (Parke-Davis, Morris Plains, NJ; bioprzyczepny dopochwowy środek zwilżający skuteczny przez kilka dni), K-Y Jelly™ (Advanced Care Products, Raritan, NJ; często stosowany dopochwowy środek poślizgowy), oraz Aci-Jel™. Produkty dostępne na rynku zostały zakupione w miejscowej aptece prowadzącej sprzedaż detaliczną.

Spermę pobrano przez samomasturbację od pięciu zdrowych ochotników po uzyskaniu aprobaty Izby Nadzorującej Badania (Investigational Review Board) (IRB) oraz zgody ochotników. Średnia objętość próbek spermy wynosiła 2,3 ± 0,45 ml, średnia koncentracja spermy wynosiła 74 x 10⁶ komórek/ml (90% granice ufności: 46 do 120 x 10⁶ komórek/ml), a średnia początkowa zawartość procentowa ruchliwych plemników wynosiła 62% (zakres od 58 do 67%).

PL 202 918 B1

Kwasowa pojemność buforowa

Kwasową pojemność buforową oceniano na drodze miareczkowania za pomocą NaOH. Jeden gram każdego z wyżej wymienionych żeli rozcieńczono do 10 ml za pomocą 0,9% roztworu NaCl („normalna” solanka) (proporcja wagowo/objętościowa 1:10). Dodano wodorotlenek sodu (roztwór 1,0 N) w 20 ml przyrostach przy stałym mieszaniu. W 30 sekund po każdym dodawaniu mierzono odczyn pH za pomocą standardowej kombinowanej elektrody. Podczas pomiarów pH zatrzymywano mieszanie. Taką procedurę postępowania powtarzano do momentu podniesienia się odczynu pH do wartości powyżej 7,0. Miareczkowanie przeprowadzano trzykrotnie dla każdego żelu. Uzyskane krzywe miareczkowania najbardziej pasowały do danych z oprogramowania TableCurve 2D (SPSS Software, Chicago, IL). Krzywe te zastosowano do wyliczenia ilości NaOH wymaganych do podniesienia odczynu pH roztworów każdego z żeli do wartości 5,0 (miara pojemności buforowej dla danego żelu ogólnie uważana ze maksymalną pożądaną wartość odczynu pH pochwy). Dla każdej z tych krzywych wyliczono wartości pierwszej pochodnej danej krzywej w przedziale od X = 0 (bez dodatku NaOH; początkowa wartość pH) do X = ilość milirównoważników NaOH potrzebnych do zmiareczkowania roztworu danego żelu do wartości pH 7,0. Dodatkowo wartości pierwszej pochodnej oszacowano bezpośrednio na podstawie danych uzyskanych na drodze interpolacji krzywej składanej (oprogramowanie statystyczne StatMost, DataMost Corporation, Sandy, UT). Minima tych pierwszych pochodnych krzywych miareczkowania, które były ze sobą zgodne dla obu zastosowanych metod szacowania, za-stosowano do oceny pozornych wartości pKa przy lub poniżej pH 7.

Za względną pojemność buforową każdego z żeli uważano ilość NaOH wymaganą do podniesienia wartości odczynu pH danego żelu od jego początkowej wartości do wartości 5,0. Żel pułapkujący według wynalazku miał o wiele wyższą kwasową pojemność buforową niż Aci-Jel™. Około 0,320 milirównoważników NaOH było potrzebne do podniesienia wartości odczynu pH 1 g żelu pułapkującego według wynalazku od jego początkowej wartości pH równej 3,52 do wartości 5,0; w przeciwieństwie do tego około 0,076 milirównoważników NaOH było potrzebne do podniesienia wartości odczynu pH 1 g żelu Aci-Jel™ od jego początkowej wartości pH równej 4,07 do wartości 5,0. Wynik ten pozostaje w zgodzie z dolnymi pozornymi wartościami pKa uzyskanymi dla żelu pułapkującego według wynalazku (czyli 3,7, 4,0, oraz 4,7) w porównaniu z wynikami uzyskanymi dla Aci-Jel™ (czyli 4,4 oraz 5,0).

Fizjologicznie względną pojemność buforową tych żeli oceniano przez oznaczenie odczynu pH po bezpośrednim dodaniu pełnej spermy ludzkiej (pH około 7,2 do około 8,0) do nierozcieńczonych żeli w różnych proporcjach (zasadniczo proporcje wynosiły 1:1 do około 1:9). Mierzono odczyn pH za pomocą kombinowanej elektrody pH typu Ross zakończonej brzeszczowato. Uzyskano następujące wyniki.

T a b e l a 12

Proporcja żelu do spermy	Średnie pH
Żel w/g wynalazku	Aci-Jel™
sam żel	3,45	4,05
1:1	3,97	5,14
1:2	4,45	5,79
1:4	5,18	6,57
1:9	6,48	nie określono
sama sperma	7,64

Potwierdzając wyniki uzyskane z miareczkowania, żel według wynalazku zakwaszał ejakulat bardziej skutecznie niż żel Aci-Jel™. Przykładowo, gdy 1 część żelu zmiesza się z 2 częściami spermy, odczyn pH pozostaje ciągle poniżej 4,5 dla żelu według wynalazku, lecz dla żelu Acy-Jel™ wartość odczynu pH wynosiła prawie 6,0. Uzyskane krzywe pasowały do danych z oprogramowania TableCurve (SPSS Statistical Software, Chicago, IL). Wyliczona proporcja żel:sperma potrzebna dla uzyskania odczynu pH o wartości 5,0 wynosi 1:3,4 dla żelu według wynalazku (22,9% wagowych żelu w mieszaninie żelu i spermy) oraz 1:0,9 dla żelu Aci-Jel™ (52,5% wagowych żelu w mieszaninie żelu i spermy). Wyliczone wartości pH z tych krzywych dla 100% żelu według wynalazku i żelu Aci-Jel™ wynoszą 3,53 oraz 4,08, odpowiednio. Wartości te pozostają w bardzo dobrej zgodności z wyżej przedstawionymi danymi uzyskanymi z bezpośrednich pomiarów.

PL 202 918 B1

Bioprzyczepność

Mierzono siłę bioprzyczepności żelu według wynalazku i innych preparatów żeli dopochwowych stosując poziome i pionowe zestawy do prób na bioprzyczepność (Garg i wsp., „Rationalization of Selection of Polymers in the Development of Vaginal Formulations in Terms of Their Bioadhesion and Retension Properties”. w publikacji Conference Abstracts of Microbiocides 2000, 13-16 marca, Washington, DC, str. 41) w oparciu o zasady pomiarów wytrzymałości na rozciąganie (mierzone z zastosowaniem poziomego zestawu do prób) oraz naprężenia ścinającego (mierzone z zastosowaniem pionowego zestawu do prób) potrzebnych do złamania wiązania przyczepienia pomiędzy modelową membraną a badanym preparatem. Jako membrany zastosowano celofan potraktowany symulowanym płynem pochwowym (SVF, Owen i wsp., „A Vaginal Fluid Simulant, Contraception, 1999; 91-5) oraz wyizolowaną owczą błonę śluzową pochwy (uzyskaną z rzeźni). Membrany utrzymywano w kontakcie z danym żelem przez 5 minut. W poziomym zespole do badań, kontakt żelu z membranami zrealizowano przez utrzymywanie ciężarka (10 g) na górnej podporze. Przed pomiarami ciężarek był usuwany. W poziomym zespole do badań, do utrzymywania kontaktu żelu z membranami stosowano śrubę, która także była usuwana przed pomiarami. Za siłę bioprzyczepności przyjęto siłę potrzebną do rozdzielenia dwóch membran.

Zasadniczo siła bioprzyczepności żelu według wynalazku była znacznie większa niż jakiegokolwiek produktu dostępnego na rynku. Wyniki przedstawiono w następujących tabelach.

T a b e l a 13

Siły bioprzyczepności preparatów dopochwowych przy zastosowaniu membrany celofanowej

Preparat	Siła bioprzyczepności (dyny/cm²; n=2)
Zespół poziomy	Zespół pionowy
Żel w/g wynalazku	1223	774
Aci-Jel™	904	471
Advantage S™	441	412
Conceptrol™	944	410
K-Y Jelly™	913	375
Replens™	717	328

T a b e l a 14

Siły bioprzyczepności preparatów dopochwowych przy zastosowaniu membrany z owczej błony śluzowej pochwy

Preparat	Siła bioprzyczepności (dyny/cm²; n=2)
Zespół poziomy	Zespół pionowy
Żel w/g wynalazku	1191	833
Aci-Jel™	1143	511
Advantage S™	363	360
Conceptrol™	641	423
K-Y Jelly™	907	390
Replens™	1228	676

W poziomym zespole do badań z zastosowaniem membrany celofanowej siła bioprzyczepności żelu według wynalazku była około 1,3, 2,8, 1,3, 1,3 oraz 1,7 razy większa, odpowiednio, niż siła bioprzyczepności uzyskana dla Aci-Jel™, Advantage S™, Conceptrol™, K-Y Jelly™ oraz Replens™. Przy zastosowaniu owczej błony śluzowej pochwy w tym samym zespole do badań, siła bioprzyczepności żelu według wynalazku była około 3,3, 1,9, oraz 1,3 razy większa, odpowiednio, niż siła bioprzyczepności uzyskana dla Advantage S™, Conceptrol™ oraz K-Y Jelly™, lecz była zasadniczo identyczna jak uzyskana dla Aci-Jel™ i Replens™. W pionowym zespole do badań z zastosowaniem membrany celofanowej siła bioprzyczepności żelu według wynalazku była około 1,6, 1,9, 1,9, 2,1 oraz 2,4 razy większa, odpowiednio, niż siła bioprzyczepności uzyskana dla Aci-Jel™, Advantage S™, Conceptrol™, K-Y Jelly™ oraz Replens™, a przy zastosowaniu owczej błony śluzowej pochwy siła bioprzyczepności żelu

PL 202 918 B1 według wynalazku była około 1,6, 2,3, 2,0, 2,1 oraz 1,2 razy większa, odpowiednio. Ogólnie, te dwa rodzaje membran dawały podobne wyniki ze wszystkimi produktami z wyjątkiem Aci-Jel™ oraz Replens™, które miały skłonność do większej bioprzyczepność wobec owczej błony śluzowej pochwy niż do membrany celofanowej.

Lepkość

Podczas stosowania żelu oczekuje się, że nastąpi jego rozcieńczenie w pochwie z powodu obecności pewnej objętości złożonej spermy, obecności płynu pochwowego, oraz częściowe wyciekanie tego żelu z pochwy po pewnym czasie. W celu ocenienia wpływu takiego rozcieńczenia, określono lepkości rozcieńczonego żelu według wynalazku jak również rozcieńczonych dostępnych na rynku żeli dopochwowych. Próbki preparatów dopochwowych zważono w 25 ml zlewkach. Do tych próbek żelu dodano dejonizowaną wodę (minimum oporności 16 MW) w celu uzyskania 20% roztworu/zawiesiny (proporcja wagowo/objętościowa 1 część żelu na 4 części wody). Stosując mieszadełko magnetyczne próbki mieszano przez 30 minut. Określano lepkość w temperaturze 30,0 ± 0,5°C za pomocą wiskozymetra Brookfielda typu DV-I+ (wrzeciona typu LVT) zaopatrzonego w adapter dla małych próbek (wrzeciono #18). Prędkość wrzeciona dobrano tak, aby zapewnić najwyższą procentowość wartości momentu obrotowego mieszczącą się w zakresie od 10 do 100%, co było zalecane przez producenta urządzenia.

Uzyskano następujące wyniki dla żelu według wynalazku i dla różnych dostępnych na rynku żeli dopochwowych.

T a b e l a 15

Preparat	Lepkość (cps)
Żel w/g wynalazku	4332
Aci-Jel™	206
Advantage S™	16
Conceptrol™	42
K-Y Jelly™	41
Replens™	24

Żel według wynalazku zachował swoją lepkość po rozcieńczeniu o wiele lepiej niż inne żele. Lepkość rozcieńczonego żelu według wynalazku była 21,271, 103, 103 oraz 180 razy wyższa niż lepkość rozcieńczonych żeli Aci-Jel™, Advantage S™, Conceptrol™, K-Y Jelly™ oraz Replens™, odpowiednio. Zarówno preparat Replens™ jak i Advantage S™ nie rozpuściły się łatwo w wodzie; w rzeczywistości niektóre z ich składników pozostały przyczepione do powierzchni pojemnika.

Działanie plemnikobójcze

W celu oceny działania plemnikobójczego ż el według wynalazku rozcieńczono solanką (0,9% NaCl) w celu uzyskania próbek o zawartości 200, 100, 50, 33, oraz 25 mg żelu/ml solanki. Pięć objętości każdej z rozcieńczonych zawiesin żelu dodano do jednej objętości spermy. Po 30 sekundach od dodania spermy określano zawartość procentową ruchliwych plemników stosując mikroskop o jasnym polu, i wykorzystując zmodyfikowaną metodę Sandera i Cramera (Anderson i wsp., „Evaluation of Poły(Styrene-4-Sulfonate) as a Preventive Agent for Conception and Sexually Transmitted Diseases”, J. Androl., 2000 (w prasie); Sander i wsp., „A Practical Method for Testing the Spermicidal Action of Chemical Contraceptives”, Hum. Fertil. 1941; 6:134-7). Zbadano w przybliżeniu po 200 plemników na próbkę. Otrzymano następujące wyniki.

T a b e l a 16

Proporcja nierozcieńczonego żelu do spermy	pH	Ruchliwość plemników (%)
1	2	3
Sama sperma	8,09	70
1:8	6,46	62
1:6	6,04	54

PL 202 918 B1 cd. tabeli 16

1	2	3
1:4	5,54	33
1:2	4,56	0
1:1	3,97	0

Działanie plemnikobójcze żelu według wynalazku wzrasta w sposób zależny od dawki, gdyż wraz ze wzrostem zawartości żelu w mieszaninie spada odczyn pH w mieszaninie spermy. Badanie porównawcze (wyników nie przedstawiono) wykazały, że żel według wynalazku miał dużo silniejsze działanie plemnikobójcze w porównaniu z Aci-Jel™. Przykładowo, proporcja 1:2 nierozcieńczonego żelu według wynalazku miała pH równe 4,56 i zasadniczo uzyskała całkowite unieruchomienie plemników; takie samo rozcieńczenie żelu Aci-Jel™ miało pH równe 6,22 i zasadniczo nie wykazało żadnego wpływu na ruchliwość plemników w identycznych warunkach.

Plemniki są zasadniczo pozbawione aktywności przy pH 5,0 (Garg i Zanevels, wyniki niepublikowane; patrz także Mann, The Biochemistry of Seme, New York: Wiley, 1964). W oparciu o te wyniki, mieszanina nierozcieńczonego żelu według wynalazku i spermy w proporcji od 1 do 3,4 powinna dawać odczyn pH o wartości 5,0, a zatem powinna być w pełni plemnikobójcza. Jednakże można zaobserwować częściową aktywność plemników przy niższych proporcjach żelu do spermy; przykładowo proporcja żelu według wynalazku do spermy wynosząca 1:4 daje około 33% inhibicję ruchliwości plemników. Wyliczono, że uzyskanie IC50 w warunkach tej próby odpowiada proporcji nierozcieńczonego żelu do spermy równej od 1 do 4,1.

Trwałość

Plastikowe tubki zawierające żel według wynalazku przechowywano w temperaturze 4°C, 27°C, oraz 40°C. Tubki wycofywano w interwałach 1, 2, 3 oraz 6 miesięcy, po czym porównywano właściwości materiału przechowywanego w temperaturze 27°C oraz 40°C do właściwości materiału utrzymywanego w temperaturze 4°C. Porównywania przeprowadzono także pomiędzy próbkami przechowywanymi w temperaturze 27°C oraz 4°C po przechowywaniu przez 24 miesiące. Próbki do tej analizy uzyskano przez wykonania podłużnego przecięcia tubki wzorem motylkowym (w poprzek części górnej, w poprzek części dolnej, a następnie w dół pośrodku łącząc rozcięcie górne z dolnym po przeciwnej stronie spojenia) po czym ostrożnie otworzono ścianki tubki. Zawartość tubek oceniano pod względem wyglądu i koloru, a ścianki tubki oceniano pod względem ich stanu i zmian koloru. Badane próbki do analizy uzyskano z obszaru górnego, środkowego, i dolnego tubki. Odczyn pH tych wszystkich trzech próbek pobranych z obszaru górnego, środkowego i dolnego tubki określano za pomocą pH-metru (Orion Model 230A z Orion Ross Sure-Flow Electrode). Pojemność buforową tych próbek mierzono przez zmieszanie 100 ml podwielokrotności (suma 400 ml) 1N roztworu NaOH z 40 ml 5% wodnego roztworu danej próbki i oznaczenie pH. W wybranych punktach czasowych dla próbek przechowywanych w temperaturze otoczenia i próbek przechowywanych w warunkach naprężenia przeprowadzono Próbę Granicy Mikrobowej (na zanieczyszczenie mikrobowe) oraz Próbę Sprowokowania Mikrobowego (na skuteczność środka konserwującego: stosując Staphylococcus aureus, Aspergillus Niger, Candida albicans, Escherichia Coli, oraz Pseudomonas aeruginosa).

Nie zaobserwowano żadnych zmian w ogólnym wyglądzie, kolorze, zapachu, konsystencji, jednorodności, pH, oraz pojemności buforowej w próbkach przechowywanych w warunkach zwiększonego naprężenia w temperaturze 40°C przez okres do 6 miesięcy ani w próbkach przechowywanych w temperaturze otoczenia przez okres do 24 miesięcy (najdłuższy mierzony czas przechowywania), w porównaniu z próbkami kontrolnymi przechowywanymi w temperaturze 4°C. Ponadto przechowywane żele przeszły obie próby mikrobiologiczne we wszystkich punktach czasowych wybranych do ich oceny.

P r z y k ł a d 11

Przykład ten ilustruje żel pułapkujący według wynalazku spreparowany w postaci tabletki, która jest przeznaczona do wprowadzania do wnętrza pochwy. Przygotowano tabletki o następującym składzie preparatu:

Składnik Guma ksantyn Kwas alginowy Alginian sodu Kwas cytrynowy

Zawartość (%) 2,0 2,65 2,65 2,0

PL 202 918 B1

Kwas mlekowy	2,0
Kwas winowy	0,5
Laktoza	63,0
L-hydroksypropyloceluloza	10,0
D-sorbitol	5,0
Sól sodowa glikolanu skrobi^a	5,0
Kwas benzoesowy	0,2
Kroskarmeloza sodu^b	2,0
Stearynian magnezu	1,0
Talk	1,0

^a AC-Di-Sol™,z firmy Mendel, Zjednoczone Królestwo ^b Explotab™ z firmy FMC, Belgia

Wszystkie stałe składniki dokładnie odważono w odpowiednich ilościach i przesiano przez sito o numerze oczek 85. Przygotowano mieszankę zaróbki przez dokładne wymieszanie gumy ksantan (około połowa całkowitej ilości), kwasu alginowego, alginianu sodu, laktozy, D-sorbitolu, soli sodowej glikolanu skrobi, oraz L-hydroksypropylocelulozy na maślanym papierze za pomocą szpatułki; mieszankę zaróbki następnie przeniesiono do wypełnionej powietrzem torby polietylenowej i poddano bębnowaniu w celu dokładnego wymieszania. Przygotowano roztwór środka wiążącego zawierający gumę ksantan (pozostała ilość), kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas benzoesowy, oraz kwas winowy rozpuszczone w małej ilości wody destylowanej. Zasadniczo ilość wody w tym roztworze środka wiążącego wynosiła około 7 do 8 ml na 30 g całej partii preparatu. Mieszając dodano roztwór środka wiążącego do mieszanki zaróbki. Mieszanie kontynuowano dopóki wszystkie sole nie zostały włączone do preparatu i otrzymaną mokrą masę można było łatwo przecisnąć przez sito o rozmiarze oczek numer 16. Po przeciśnięciu tej mokrej masy przez sito numer 16, suszono ją w temperaturze 45°C przez 24 godziny. Suche granulki następnie przesiano przez sito numer 22. Tak otrzymane suche granulki zmieszano z kroskarmeloza sodu, stearynianem magnezu, i talkiem w torebce polietylenowej. Uzyskaną mieszankę następnie uformowano w tabletki (o masie około 1,2 g/tabletka) stosując maszynę prasującą tabletki o pojedynczym uderzeniu (Cadmach; Ahmedabad, Gujrat, Indie) stosując standardowe wklęsłe stemple w kształcie migdała.

Jak dobrze wiadomo w stanie techniki, w miarę potrzeby do tabletek tych można włączyć także i inne składniki, takie ewentualnie składniki obejmują przykładowo zaróbki takie jak guma ksantan, kwas alginowy, alginian sodu, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, i tym podobne; rozcieńczalniki takie jak laktoza, dwuhydrat dwuzasadowego fosforanu wapnia, trójzasadowy fosforan wapnia, skrobia, sorbitol, mikrokrystaliczna celuloza, węglan wapnia, dekstroza, mannitol, kaolin, i tym podobne; środki wspomagające rozpadanie takie jak 1-hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, alginian sodu, sól sodowa glikolanu skrobi, koloidalna krzemionka, sól sodowa karboksymetylocelulozy, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, krospowidon, guma guar, metyloceluloza, kroskarmeloza sodu, i tym podobne; środki zwilżające takie jak D-sorbitol, trójacetyna, alkohole wielowodorotlenowe takie jak gliceryna i glikol propylenowy; oraz środki poślizgowe takie jak stearynian magnezu, talk, stearynian wapnia, kwas stearynowy, olej rycynowy, laurylosiarczan sodu, stearynian cynku, monostearynian glicerylu, kwas borowy, i tym podobne.

Gdy tabletkę dodaje się do solanki (jedna tabletka w około 10 ml), to tabletka ta pęcznieje i rozpada się w ciągu około 3 do około 5 minut. Po około 2 pierwszych minutach, w przybliżeniu połowa tabletki uległa już rozpadowi; w miarę kontynuacji rozpadu tabletki, lepkość uzyskanej dyspersji wzrastała. Początkowy odczyn pH tej dyspersji wynosił około 3,1. Określono pojemność buforową poprzez miareczkowanie za pomocą 0,97 N roztworu NaOH; wartość pKa wynosiła około 2,96. Pojemność buforowa była wystarczająca aby zbuforować i zneutralizować około 3 do około 7 ml naturalnej spermy.

Siłę bioprzyczepności tych tabletek (jedną tabletkę dodano do około 10 ml solanki) zmierzono stosując poziomy zespół do prób na bioprzyczepność opisany w przykładzie 10 stosując celofanową membranę namoczoną za pomocą stymulowanego płynu pochwowego. Przeprowadzono również porównanie z następującymi dostępnymi na rynku tabletkami dopochwowymi: (1) Candid-V6® (klotrimazol IP (100 mg): Glenmark Pharmaceuticals Ltd., Goa, Indie); (2) Betadine® (jodek powidonu IP 200 mg (dostępny jodek 20 mg); WinMedicare Ltd., New Delhi, Indie); (3) Infa-V® (Metronidazol IP (500 mg), Klotrimazol (100 mg), oraz Bacillus kwasu mlekowego (150 milionów sporów); Lark Laboratories (India) Ltd., New Delhi, Indie); (4) Candizole-T® (Tinidazol IP (500 mg), azotan mikonazolu IP (200 mg),

PL 202 918 B1 oraz siarczan neomycyny IP równoważne 20 mg neomycyny; Foreva Women's Healthcare, Unichem Laboratories Ltd., Mumbai, Indie). Uzyskano następujące wyniki.

T a b e l a 17

Siły bioprzyczepności preparatów tabletek dopochwowych z zastosowaniem membrany celofanowej

Preparat tabletki	Siła bioprzyczepności (dyny/cm²; n=5)
Tabletka w/g wynalazku	944 ± 69
Candid-V®	713 ± 70
Betadine®	611 ± 74
Inva-V®	643 ± 70
Candizole-T®	529 ± 65

Siła bioprzyczepności tabletki według wynalazku była około 1,3, 1,5, 1,5 oraz 1,8 razy wyższa, odpowiednio, od siły bioprzyczepności tabletek Candid-V6®, Betadine®, Infa-V® oraz Candizole-T®.

Tabletki według wynalazku mogą być wprowadzane do wnętrza pochwy w celu dostarczenia, w połączeniu z płynem pochwowym lub innymi płynami obecnymi w pochwie, żelu pułapkującego według wynalazku. W miarę potrzeby, w tabletkach dopochwowych można zastosować inne składniki takie jak przykładowo środki barwiące i środki smakowo-zapachowe, w celu zwiększenia lub poprawienia ich atrakcyjności estetycznej.

Claims

1. Przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja zmniejszająca ryzyko przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową z zaangażowaniem pochwy kobiecej i penisa męskiego, znamienna tym, że zawiera: (1) 1 do 10% środka tworzącego matrycę który jest wybrany z grupy obejmującej kwas alginowy, chitosan, gumę gellan, i poloksamer, (2) 1 do 10% środka bioprzyczepnego który jest wybrany z grupy obejmującej gumę ksantan, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, chitosan, polikarbofil i usieciowany kwas poliakrylowy, (3) 1 do 10% środka buforującego który jest wybrany z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwaśny winian potasu, kwas benzoesowy, kwas alginowy, kwas sorbinowy, kwas fumarowy, kwas askorbinowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas winowy, kwas wersenowy (EDTA), i kwas jabłkowy, oraz (4) wodę, przy czym kompozycja nadaje się do stosowania wewnątrz pochwy; przy czym kompozycja po kontakcie ze spermą tworzy matrycę półstałą; przy czym kompozycja powoduje twardnienie śluzu szyjkowego; przy czym kompozycja na powierzchni pochwy tworzy bioprzyczepną warstwę; przy czym kompozycja w obecności spermy wyejakulowanej przez mężczyznę utrzymuje kwasowe pH pochwy na poziomie poniżej 5; przy czym kompozycja ta jest hipertoniczna, a ponadto kompozycja ma właściwości przeciwbakteryjne i antykoncepcyjne bez dodatku substancji przeciwbakteryjnych i antykoncepcyjnych.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera środek zwilżający oraz środek konserwujący.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ponadto zawiera środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

5. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera 3 do 5% wagowych środka tworzącego matrycę, 2,5 do 6% wagowych środka bioprzyczepnego, 1 do 7% wagowych środka buforującego, 6 do 10% wagowych środka zwilżającego, oraz 0,1 do 1% wagowego środka konserwującego, przy czym kompozycja utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 3 do 5% wagowych środka tworzącego matrycę, 2,5 do 6% wagowych środka bioprzyczepnego, 1 do 7% wagowych środka buforującego, 6 do 10% wagowych środka zwilżającego, 0,1 do 1% wagowego środka konserwującego, oraz

PL 202 918 B1

0,2 do 5% wagowych środka przeciwbakteryjnego lub środka antykoncepcyjnego; przy czym kompozycja utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

7. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, oraz trójacetynę; przy czym środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, i chlorheksydynę.

8. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, oraz trójacetynę; przy czym środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, i chlorheksydynę; przy czym środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny jest wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, jodopowidon, intrakonazol, ketokonazol, metronidazol, klotrymazol, flukonazol, terakonazol, mikonazol, tinidazol, ikonazol, chloramfenikol, nystatynę i cyklopiroksolaminę.

9. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że środek tworzący matrycę stanowi kwas alginowy; środek bioprzyczepny stanowi guma ksantan lub hydroksypropyloceluloza; środek buforujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas cytrynowy, i kwaśny winian potasu; środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, i trójacetynę; środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy i benzoesan sodu; środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny jest wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, i modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe.

10. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienna tym, że jest to stała kompozycja zmniejszająca ryzyko przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową z zaangażowaniem pochwy kobiecej i penisa męskiego.

11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że stała kompozycja jest w postaci tabletki, która może być wprowadzona do pochwy.

12. Zastosowanie przeciwbakteryjnej i antykoncepcyjnej kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zmniejszania ryzyka przeniesienia lub zarażenia chorobą przenoszoną drogą płciową poprzez aktywność płciową z zaangażowaniem pochwy kobiecej i penisa męskiego, przy czym przed lub wkrótce po aktywności płciowej do wnętrza pochwy kobiecej podaje się skuteczną ilość przeciwbakteryjnej i antykoncepcyjnej kompozycji.

13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się kompozycję, która ponadto zawiera środek zwilżający oraz środek konserwujący.

14. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że stosuje się kompozycję, która ponadto zawiera środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny.

15. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienny tym, że kompozycja utrzymuje kwasowe pH pochwy w zakresie od 3,5 do 4,5; a ponadto kompozycja nie osłabia w stopniu znaczącym naturalnej równowagi mikrobiologicznej wewnątrz pochwy.

16. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się kompozycję określoną w zastrzeżeniu 5.

17. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się kompozycję określoną w zastrzeżeniu 6.

18. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienny tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, oraz trójacetynę; przy czym środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, i chlorheksydynę.

19. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienny tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, oraz trójacetynę; przy

PL 202 918 B1 czym środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy, benzoesan sodu, metyloparaben, etyloparaben, butyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkonium, azotan fenylortęciowy, i chlorheksydynę; przy czym środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny jest wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe, intrakonazol, ketokonazol, i metronidazol.

20. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się kompozycję, w której środek tworzący matrycę stanowi kwas alginowy; środek bioprzyczepny stanowi guma ksantan lub hydroksypropyloceluloza; środek buforujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas cytrynowy, i kwaśny winian potasu; środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, sorbitol, i trójacetynę; środek konserwujący jest wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy i benzoesan sodu; środek przeciwbakteryjny lub środek antykoncepcyjny jest wybrany z grupy obejmującej nonoksynol 9, oktoksynol 9, chlorek benzalkonium, fosforylowane hesperydyny, sulfonowane hesperydyny, sulfoniany polistyrenu, kopolimery formaldehydu podstawionego kwasu benzenosulfonowego, i modyfikowane H2SO4 kwasy migdałowe.