CN108451895A - 一种左炔诺孕酮阴道膨胀栓及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阴道膨胀栓及其制备方法和应用，所述膨胀栓包括左炔诺孕酮、糖蛋白凝胶、基质和可膨胀的膨胀载体，其中膨胀栓还包括乳杆菌、透明质酸和维生素。本发明提供的阴道膨胀栓，减少左炔诺孕酮用量，降低其副作用，同时加强精子穿透的阻力，能有效提高避孕效率，使用舒适度高，对阴道有滋养作用。

Description

一种左炔诺孕酮阴道膨胀栓及其制备方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，涉及一种阴道膨胀栓及其制备方法，具体涉及一种左炔诺孕酮阴道膨胀栓及其制备方法。

背景技术

现有避孕方法包括避孕套、避孕药、输卵管结扎、宫内节育器等。我国妇女主要采用避孕药方式进行避孕，包括口服避孕药以及外用避孕药。口服避孕药，通过口服给药，药物经胃肠消化系统进入血液，再通过体液循环到达靶器官和靶细胞，抑制卵巢排卵，促使宫颈粘液变稠阻碍精子穿透，改变子宫和输卵管活动方式，干扰孕卵着床等。口服避孕药由人工合成的雌激素和孕激素配制而成，时常引起较大副作用，如月经减少甚至闭经，类早孕反应，阴道出血，恶心呕吐、头晕头疼等。栓剂所载药物不受或少受胃肠道pH值或酶的破坏，避免对胃黏膜的刺激，避免肝脏首过效应，直接作用于腔道，高效迅速。我国目前避孕栓发展滞后，主要因为避孕栓的避孕效果比口服避孕药差，使用过程的舒适度也会影响避孕栓的普及。左炔诺孕酮作为一种强效孕激素药物，是消旋炔诺孕酮的光学活性体，活性比炔诺孕酮强1倍，约为炔诺酮的100倍，作用于下丘脑和垂体，抑制排卵，使宫颈粘液变稠阻碍精子穿透，同时使子宫内膜变薄，内膜上皮细胞呈低柱形，不利于孕卵着床。左炔诺孕酮虽然疗效显著，但副作用明显，例如头痛、闭经、恶心、月经周期不规则等。现有剂型为左炔诺孕酮片剂和滴丸剂。

CN105796572A公开了一种避孕药物及其制备方法，为避孕激素、避孕化学药物组方，即组合使用口服避孕药和外用避孕药，避免刺激胃肠道，减少剂量，但综合使用多种避孕药，副作用叠加，对阴道的刺激明显，容易引起女性排斥。CN101288660A公开了一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方法，创新左炔诺孕酮的给药剂型，但滴丸剂仍为口服避孕药，口服药物带来的弊端仍存在。因此，提供一种安全高效，副作用小，使用舒适的左炔诺孕酮栓剂具有重要意义和广阔前景。

发明内容

针对现有技术的不足及实际的需求，本发明提供一种左炔诺孕酮阴道膨胀栓及其制备方法。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种左炔诺孕酮阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括左炔诺孕酮、糖蛋白凝胶、基质和可膨胀的膨胀载体，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

左炔诺孕酮目前主要用作探亲避孕药和紧急避孕药，有抑制排卵作用，是当前国内外应用最广泛的，但尚未单独用于栓剂。本发明发现，在所述用量范围内，左炔诺孕酮可安全用于栓剂，且组合使用糖蛋白凝胶，可以提高左炔诺孕酮在腔道内的分布，促进药效发挥，协同增效，使月经中期卵泡生成激素和黄体生成激素的高峰明显降低或消失，抑制卵巢排卵，同时宫颈粘液变稠阻碍精子穿透，从而达到避孕的目的。

糖蛋白凝胶，是宫颈粘液的主要组成成分。然而，女性自身产生的宫颈粘液有限，并不能阻碍数以亿计的精子，本发明发现在膨胀栓中添加糖蛋白凝胶能模拟宫颈粘液，更大范围的阻碍精子穿过，同时糖蛋白凝胶可以与左炔诺孕酮协同增效，提高避孕效果，降低副作用。

优选地，所述左炔诺孕酮的重量份数为0.3-2份，例如可以是0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9、1.0份、1.1份、1.3份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、2.0份、2.1份、2.2份、2.4份、2.5份、2.6份、2.8份、2.9份或3.0份。

优选地，所述糖蛋白凝胶的重量份数为18-35份，例如可以是18份、19份、20份、22份、23份、25份、26份、27份、29份、30份、31份、32份、33份、34份或35份。

优选地，所述基质的重量份数为200-650份，例如可以是200份、210份、220份、230份、240份、250份、260份、280份、300份、310份、330份、350份、370份、400份、420份、450份、480份、500份、520份、550份、580份、600份、610份、620份、630份、640份或650份。

优选地，所述膨胀载体的重量份数为300-3300份，例如可以是300份、350份、400份、450份、500份、580份、650份、750份、850份、950份、1050份、1150份、1350份、1550份、1750份、1950份、2050份、2250份、2450份、2750份、3000份、3100份、3200份、3250份或3300份。

优选地，所述膨胀栓还包括乳杆菌。

乳杆菌是细菌的一科，是肠道及阴道内的益生菌，分解糖的能力强，适合在酸性条件下生存，阴道中的乳杆菌分解利用糖并产生乳酸，维持阴道pH值在酸性，有效抵御其他致病菌等有害微生物的生长繁殖，精子的最适pH为7.2-7.8，酸性条件可使绝大部分精子失活，本发明发现，加入所述重量份的乳杆菌既可以维持阴道健康，同时产生的酸性环境可以抵御精子穿透。

优选地，所述乳杆菌占所述膨胀栓的重量份数为5-15份，例如可以是5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份或15份，优选为8-12份。

优选地，所述乳杆菌包括嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、类干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、短乳杆菌和德氏乳杆菌组成。

阴道内有多种乳杆菌，其中嗜酸乳杆菌的占比最多，种类多样性很好地维持阴道内菌群稳定，各种菌株互利共生，本发明发现，在所述菌种比例及重量份数配比下，乳杆菌活动性能最好，产酸性能最高，阻碍精子效果最佳。

优选地，所述嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、类干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、短乳杆菌和德氏乳杆菌的重量比为(6-12):(3-6):(3-6):(2-4):(1-3):(1-3)，例如可以是6:3:3:2:1:1、12:6:6:4:3:2、7:4:3:2:3:1、8:5:4:3:2:1、8:4:3:2:2:1、9:3:5:2:1:3、10:6:3:4:3:3或11:4:5:3:2:2，优选为8:4:3:2:2:1。

优选地，所述膨胀栓还包括3-10重量份数的透明质酸，例如可以是3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份。

透明质酸是由两个双糖单位组成的大型多糖类，能携带500倍以上的水分，是当今公认的最佳保湿成分，广泛应用在保养品和化妆品中，本发明发现，透明质酸在所述重量份数下能有效防止栓剂干涩，减少阴道膨胀栓使用过程对阴道的刺激，同时在体内起到润滑的作用，对阴道也能起到一定的滋润作用，同时能与本发明所述阴道膨胀栓中的维生素协同增效，促进阴道对维生素的吸收利用。

优选地，所述膨胀栓还包括维生素，优选为维生素C和维生素B6的组合。

优选地，所述维生素C占所述膨胀栓的重量份数为12-28份，例如可以是12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份或28份。

维生素C是一种多羟基化合物，分子中第2位和第3位上两个相邻的烯醇式羟基极易解离而释放出H⁺，因此具有酸的性质，同时具有多种保健功效，保持血管完整，促进非血红素铁吸收，强抗氧化性，抗自由基，能阻断致癌物亚硝酸铵的形成。本发明发现，在所述重量份数下，维生素C可以有效维持阴道pH值，与乳杆菌协同增效，稳定阴道酸环境，抵御精子穿过，同时定期使用本发明所述阴道膨胀栓可降低患阴道炎、宫颈癌等妇科疾病的风险。

优选地，所述维生素B6占所述膨胀栓的重量份数为8-15份，例如可以是8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份或15份。

本发明发现，维生素B6在所述重量份数下可有效减轻避孕药可能产生的副作用，消除恶心呕吐等症状，并且肾功能正常时不产生毒性，与此同时，维生素B6与透明质酸协同增效，提高维生素B6的吸收利用率。

优选地，所述阴道膨胀栓按重量份数包括如下组分：

优选地，所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油或分馏油中的任意一种或至少两种的组合，所述组合例如可以是合成脂肪酸酯和类脂类基质的组合，天然脂肪酸酯和水溶性基质的组合，天然脂肪酸酯和分馏油的组合，天然脂肪酸酯、水溶性基质和氢化油的组合，优选为天然脂肪酸酯、水溶性基质和氢化油的组合。

优选地，所述天然脂肪酸酯、水溶性基质和氢化油的重量比为(1-5):(2-4):(3-7)，例如可以是1:2:3、2:3:5、4:3:3、3:4:7、5:2:6、3:4:4或5:3:5，优选为3:2:5。

优选地，所述基质还包括缓释剂或增稠剂中的任意一种或两种的组合。

优选地，所述基质按重量份数包括2-8份的缓释剂和12-25份的增稠剂。

优选地，所述缓释剂的重量份数为2-8份，例如可以是2份、3份、4份、5份、6份、7份或8份。

优选地，所述增稠剂的重量份数为12-25份，例如可以是12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份或25份。

优选地，所述缓释剂包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的组合，乙基纤维素和海藻酸钠的组合，或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和海藻酸钠的组合，优选为羟丙基甲基纤维素。

优选地，所述增稠剂包括海藻酸钠、果胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄原胶或红藻胶中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物例如可以是海藻酸钠和果胶的组合，瓜尔胶和阿拉伯树胶的组合，黄原胶和红藻胶的组合，或果胶、瓜尔胶和海藻胶的组合，优选为海藻酸钠和果胶的组合。

优选地，所述海藻酸钠和果胶的重量比为(2-4):1，例如可以是2:1、3:1或4:1。

优选地，所述膨胀载体包括棉条、无纺布或弹性纤维中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是棉条和无纺布的组合，棉条和弹性纤维的组合，或无纺布和弹性纤维的组合，优选为棉条。

第二方面，本发明提供一种制备如第一方面所述阴道膨胀栓的方法，包括如下步骤：

(1)含药基质的制备：

a)将基质中各组分按配方量置于水浴中混合，制得油相；

b)将含有左炔诺孕酮和糖蛋白凝胶的混合液作为水相分散于步骤a)的油相中，获得预乳液；

c)将步骤(b)得到的预乳液进行快速膜乳化，得到含药基质；

(2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，附着定型，制得栓剂。

优选地，所述步骤a)还包括如下步骤：将缓释剂和增稠剂与基质其他组分共同置于水浴中，混合；

优选地，步骤b)中的混合液还包括乳杆菌、透明质酸、维生素C和维生素B6。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明组合使用左炔诺孕酮和糖蛋白凝胶，抑制排卵的同时，模拟宫颈粘液，双重阻碍精卵结合，显著提高避孕效率，通过调整各组分配比，降低避孕药本身对阴道的刺激与副作用；

(2)本发明组合使用乳杆菌和维生素C，协同稳定阴道酸环境，有效阻碍精子穿过，同时达到调节阴道菌群，增加有益菌占比，提高阴道自愈能力，防止阴道炎、宫颈癌等妇科疾病的发生概率；

(3)本发明还组合使用透明质酸和维生素B6，滋润阴道内腔，减少栓剂带来的摩擦干涩等不适感，同时降低避孕药可能产生的副作用，减少恶心呕吐的发生。

具体实施方式

为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。

实施例1

制备方法：

(1)含药基质的制备：

a)将基质中各组分按配方量置于水浴中混合，制得油相；

b)将含有左炔诺孕酮和糖蛋白凝胶的混合液作为水相分散于步骤a)的油相中，获得预乳液；

c)将步骤(b)得到的预乳液进行快速膜乳化，得到含药基质；

(2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，附着定型，制得栓剂。

实施例2

制备方法同实施例1。

实施例3

制备方法同实施例1。

实施例4

制备方法同实施例1。

实施例5

制备方法同实施例1。

实施例6

制备方法同实施例1。

实施例7

制备方法同实施例1。

实施例8

制备方法同实施例1。

实施例9

制备方法同实施例1。

实施例10

制备方法同实施例1。

实施例11

制备方法同实施例1。

实施例12

制备方法同实施例1。

实施例13

制备方法同实施例1。

实施例14

制备方法同实施例1。

实施例15

制备方法同实施例1。

实施例16

制备方法同实施例1。

实施例17

制备方法同实施例1。

实施例18

制备方法同实施例1。

实施例19

制备方法同实施例1。

实施例20

制备方法同实施例1。

实施例21

制备方法同实施例1。

对比例1

制备方法同实施例1。

对比例2

制备方法同实施例1。

对比例3

制备方法同实施例1。

对比例4

制备方法同实施例1。

对比例5

制备方法同实施例1。

实验方法：

选择月经期正常的成熟雌性猕猴130只，猴龄5-8岁，体重6Kg左右，随机分成26组，每组5只，实验前先饲养一段时间以确定猴子的月经周期。将实施例1-21与对比例1-6的阴道膨胀栓分别给药于26组实验猴，观察其排卵率、平均不规则出血率和呕吐率，结果见表1。

表1

由表1可知，本发明所述阴道膨胀栓能有效抑制排卵，且使用剂量较传统工艺小，更加安全可靠。比较实施例1和对比例1-5可以看出，左炔诺孕酮的用量和糖蛋白凝胶的配比对阴道膨胀栓避孕效果的影响，左炔诺孕酮在本发明所述用量范围内可实现成功避孕且不产生不规则出血、呕吐的副作用。比较实施例1与实施例2-21可以看出，维生素B6能有效降低呕吐的发生概率，在本发明所述用量范围内，无副作用产生。

人群测试评价

取实施例的阴道膨胀栓进行使用感评价测试，选105名志愿者，身体健康月经规律，年龄均在22-45岁之间，排除妊娠和哺乳期女性，随机分成21组，每组5人，对应使用实施例1-21的阴道膨胀栓。分别从停药后月经周期是否异常、恶心呕吐、阴道干涩、舒适感方面进行评分，根据使用感受填写调查问卷，评分标准采用5分制，1分效果最差，5分效果最佳，调查结果见表2。

表2

由表2可以看出，本发明提供的阴道膨胀栓使用舒适，能滋养阴道不干涩，避孕过程无恶心呕吐、停药后月经无异常等副作用，安全可靠。比较实施例1与实施例14-15可以看出，维生素B6在所述用量范围内能有效减少恶心呕吐的用药反应。比较实施例1与实施例9-10可以看出，透明质酸在所述用量范围内可以有效滋润阴道，防止阴道干涩，减少对阴道的刺激，提高使用舒适度。比较实施例1与实施例17-21可以看出，基质种类和组成配比对阴道刺激的影响，在所述基质种类与配比下，组合使用缓释剂和增稠剂可以防止阴道干涩，减少栓剂对阴道的摩擦刺激，提升使用舒适度。

综上，本发明提供的左炔诺孕酮阴道膨胀栓，通过组合使用左炔诺孕酮、糖蛋白凝胶、乳杆菌、透明质酸和维生素，配合适宜的基质种类，调整最佳用量范围，降低左炔诺孕酮的副作用，增加使用舒适度，滋养阴道，同时增加精子穿透的阻力，能有效避孕。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种左炔诺孕酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括左炔诺孕酮、糖蛋白凝胶、基质和可膨胀的膨胀载体，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

2.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓还包括乳杆菌；

优选地，所述乳杆菌占所述膨胀栓的重量份数为5-15份，优选为8-12份；

优选地，所述乳杆菌包括嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、类干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、短乳杆菌和德氏乳杆菌组成；

优选地，所述嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、类干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、短乳杆菌和德氏乳杆菌的重量比为(6-12):(3-6):(3-6):(2-4):(1-3):(1-3)，优选为8:4:3:2:2:1。

3.根据权利要求1或2所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓还包括3-10重量份数的透明质酸；

优选地，所述膨胀栓还包括维生素，优选为维生素C和维生素B6的组合；

优选地，所述维生素C占所述膨胀栓的重量份数为12-28份；

优选地，所述维生素B6占所述膨胀栓的重量份数为8-15份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述阴道膨胀栓按重量份数包括如下组分：

5.根据权利要求1-4任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油或分馏油中的任意一种或至少两种的组合，优选为天然脂肪酸酯、水溶性基质和氢化油的组合；

优选地，所述天然脂肪酸酯、水溶性基质和氢化油的重量比为(1-5):(2-4):(3-7)，优选为3:2:5。

6.根据权利要求1-5任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质还包括缓释剂或增稠剂中的任意一种或两种的组合；

优选地，所述基质按重量份数包括2-8份的缓释剂和12-25份的增稠剂。

7.根据权利要求1-6任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述缓释剂包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为羟丙基甲基纤维素；

优选地，所述增稠剂包括海藻酸钠、果胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄原胶或红藻胶中的任意一种或至少两种的混合物，优选为海藻酸钠和果胶的组合；

优选地，所述海藻酸钠和果胶的重量比为(2-4):1。

8.根据权利要求1-7任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体包括棉条、无纺布或弹性纤维中的任意一种或至少两种的组合，优选为棉条。

9.一种制备如权利要求1-8任一项所述阴道膨胀栓的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)含药基质的制备：

a)将基质中各组分按配方量置于水浴中混合，制得油相；

b)将含有左炔诺孕酮和糖蛋白凝胶的混合液作为水相分散于步骤a)的油相中，获得预乳液；

c)将步骤(b)得到的预乳液进行快速膜乳化，得到含药基质；

(2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，附着定型，制得栓剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤a)还包括如下步骤：将缓释剂和增稠剂与基质其他组分共同置于水浴中，混合；

优选地，步骤b)中的混合液还包括乳杆菌、透明质酸、维生素C和维生素B6。