JPH11501629A

JPH11501629A - ニトログリセリン含有の水性局所用クリーム；その製造方法及び使用

Info

Publication number: JPH11501629A
Application number: JP8527007A
Authority: JP
Inventors: ピー．アレンマイケル
Original assignee: インターナショナルメディカルイノベーションズインク．
Priority date: 1995-03-06
Filing date: 1996-03-05
Publication date: 1999-02-09
Also published as: SK117597A3; EA000566B1; AP9701068A0; EA199700213A1; SI9620038A; NZ305095A; AU5302596A; EP0814800A1; KR19980702766A; OA10504A; BR9607974A; EP0814800B1; CZ281897A3; NO974075D0; ATE209895T1; TR199700909T1; AU701328B2; EP0814800A4; DE69617654D1; CN1177294A

Abstract

(57)【要約】ニトログリセリン、浸透促進剤、水、増粘剤及び乳化剤を含有する安定かつ均一な水性局所用クリームを提供する。また、上記クリームの製造方法、及び、男性の勃起不能症又は女性の性的不感症を治療するための上記クリームの使用をも提供する。本発明は、更に、微小血管の病気又は損傷組織を患う患者の治療にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】ニトログリセリン含有の水性局所用クリーム；その製造方法及び使用関連出願に関する相互参照本出願は、同時係属中である１９９３年６月１日出願の米国特許出願０８／０６９０４９号「コンポジション・オブ・ア・トランスキュテニアス・トピカル・オイントメント・オア・クリーム・フォー・ザ・トリートメント・アンド・ディアグノシス・オブ・メイル・インポテンス（Composition of a Transcutaneous Topical Ointment or Cream for the Treatment and Diagnosis of Male Impote nce）」、及び、１９９５年５月６日出願の米国特許出願０８／３９８８７２号「コンポジション・オブ・ア・トランスキュテニアス・トピカル・オイントメント・オア・クリーム・フォー・トリートメント・オブ・メイル・インポテンス・アンド・フィーメイル・アノルガスミア（Composition of a Transcutaneous To pical Ointment or Cream for Treatment of Male Impotence and Female Anorg asmia）」の一部継続出願であり、これらの開示内容は、本出願中では参照により含まれている。技術分野本発明は、ニトログリセリン含有の安定かつ均一な水性局所用クリームに関する。本発明の局所用クリームは、特に、勃起不能症及び女性の性的不感症の治療に用いられる。本発明の局所用クリームはまた、糖尿病性神経障害及び／又は他の微小血管の病気を患う患者の末梢神経への血流を刺激するためにも用いられる。本発明のクリームは、更に、損傷組織への血行力学的な血流を刺激するためにも用いられる。本発明は、男性の勃起不能症及び女性の性的不感症の治療のために、それぞれ陰茎及び陰核の真皮層並びに表皮層を通じてのニトログリセリン経皮輸送を容易にする局所用クリームに関する。本発明のクリームを用いると、陰茎及び陰核に血管作用剤が素早く浸透することができ、不快感及び性交の相手への転移がより少なくてすむ。本発明はまた、男性の勃起不能症及び女性の性的不感症治療のための上記クリームの使用にも関する。更に、本発明は、本発明の局所用クリームの製造方法にも関する。背景技術性的無能力、すなわち性的興奮の阻害という言葉は、ある男性が性交遂行可能な程度の勃起を達成できない状態をさす。この性的無能力の原因は、一義的なものと二義的なものがある。一義的な性的無能力とは、上記男性が性交に充分な勃起に達することが今までなかったことをいう。二義的な性的無能力とは、上記男性が以前は性交可能な状態にあり通常は性交を行うことができたが、その後次第に性的無能力になったことをいう。キンゼイ（Kinsey）（キンゼイ，Ａ．Ｃ．、ポメロイ（Pomeroy），Ｗ．Ｂ．、マーティン（Martin），Ｃ．Ｅ．、セクシャル・ビヘイビア・イン・ザ・ヒューマン・メイル（Sexual Behavior in the Human Male）、Ｗ．Ｂ．サウンダース（W.B.Saunders）、フィラデルフィア、１９４８）は、３５才までの男性で性的に無能力な者は、比較的稀であると報告している。しかし、いわゆる「性革命」以後では、この年齢以下の男性の多くが、この症状の治療法を求めているように思える。キンゼイが行った統計によると、年齢と共に、特に４５歳以後は、勃起不能症の発生率が緩やかに上昇し、５５歳以後では更に急激な上昇を示す。７５歳までに５５％近くの男性が、８０歳までに７５％の男性が問題を抱えると報告されている。しかし、７０歳台や８０歳台でさえも、老化が性的無能力の必然的な原因とはならないという報告もある（ザ・セクシャル・イクスペリエンス（ The Sexual Experience）（サドック、カプラン、フリーマン（Sadock，Kaplan ，Freeman）編）、ウィリアムス・アンド・ウィルキンス（Williams and Wilkin s）、ボルチモア、１９７６、１５．４章）。勃起不能症は、殆どの場合、物理的要因による。物理的要因としては、全身的症状（真性糖尿病（最も一般的）、梅毒、アルコール依存症、薬物依存症、下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症等）、局所的疾患（生殖器の先天性異常及び炎症等）、大動脈瘤やアテローム性動脈硬化症等の血管障害（レリヘ（Ｌｅｒｉｃｈｅ）症候群等）、神経系障害（多発性硬化症、脊髄損傷、高プロラクチン血症を伴う下垂体腺腫、心血管障害等）、血圧降下剤、鎮静剤、精神安定剤、及び、アンフェタミン等の薬品、並びに、交感神経切除等の外科手術等がある。前立腺切除及び去勢は、種々の影響を及ぼす。性的無能力は通常、尿道横断前立腺切除によっては引き起こされず、必ず会陰前立腺切除によって発生する。ザ・メルク・マニュアル（The Merck Manual）、１６版、（バーコウ（Berkow），Ｒ．編）、メルク研究所、ラーウェイ、ニュージャージー、１９９２年、１３９章。精神的要因としては、膣に対する異常な恐怖、性的な罪悪感、性交に対する恐怖、又は、精神的落ち込み等があり、勃起不能症の原因の約２０％を占める。今日まで、勃起不能症の薬学的対処法としては主に、種々の平滑筋弛緩剤の海綿体中への注入に基づいたものであった。長年の間、性的無能力の治療に対しては、パパベリン及び／又はプロスタグランジンＥ₁等の平滑筋弛緩剤の単独又はフェントラミンと共にする自己注射が好適に用いられてきた。しかしながら、副作用が数多く報告されており、多数の患者が種々の理由で、主なものとしては、自発性の欠如、及び、この手法に起因する不快感や時には病理上の副作用という理由から、自己注射法の使用を中止している。以上から考えると、注射を伴わない治療方法が好ましいようである。この結果、ニトログリセリン含有の軟膏状又は貼付用の調製品を利用する研究が多数開始されることになった。メイホフ（Meyhoff）らの研究（メイホフ，Ｈ．、ローゼンキルド（Rosenkilde），Ｐ．、ボドカー（Bodker），Ａｌ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ、６８巻、８９〜９０頁、１９９２年）で、ニトログリセリン軟膏は良好な結果を持つものと評価され、クラエス（Claes）とバート（Baert ）の研究（オーウェン（Owen），Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｕｒｏｌ、１４１巻、５４６５４８頁、１９８９年）で、ニトログリセリン軟膏は陽性の結果で利用されている。これらの調製品はいずれにも、以下に示す欠点が少なくとも１つはある。勃起に要する時間は、１〜２時間にわたる潜伏期間によって大きく変化する。このため、自発的な注意が無駄に終わる。いずれの調製品も、ニトログリセリンの基材として、石油ゼリー及び／又はラノリン等の疎水性試薬を主に用いる。これらの試薬は、陰茎組織へのニトログリセリンの放出が極めて遅いばかりではなく、陰茎体に油状残滓が残留するので、この残滓の含有するニトログリセリンが容易に膣の粘膜を通じて相手に転移する。これらの調製品を使用するにあたって更に大きな欠点は、陰茎に塗布すると、強烈な刺激感が生じることである。さて、男性と女性の外部生殖器に生理的・解剖学的な類似性があるにもかかわらず、性的興奮の阻害（性的不感症又は性感喚起障害）に悩む女性のための医薬及び／又は実行可能な治療方法は、現在のところ皆無である。サドックら著、サドック、カプラン及びフリーマン（Sadock，Kaplan，Freema n）編、ザ・セクシャル・イクスペリエンス（The Sexual Experience）、ウィリアムス・アンド・ウィルキンス（Williams and Wilkins）、ボルチモア、１９７６年、３章で述べられているように、健常な男性又は女性には一連の生理的な性反応がある。この性感喚起のレベルは４つの異なる段階を有し、各段階が独特の生理的変化を伴う。これらの段階は、生理学的には、血管充血及び筋緊張（腫張）が増加する段階、次いでオルガスム（腫張減退）の結果としてのこの血管の活動及び筋肉の緊張状態の急速な開放と理解されている。もし何らかの理由によって陰核が充血しなければ、オルガスムは得られない。この不満を持つ女性が、性感喚起障害と診断される。この状態をより正確に表すと、性活動の完遂まで性的興奮の潤滑−膨張反応に到達し、又は、これを維持することが継続的又は頻発的に不可能な状態として定義される。この阻害は、焦点、強度及び継続時間に関して適当な性的刺激があるにも関わらず発生する。上記障害は一義的な場合もあるが、より多く見られるのは二義的な場合であり、その相手に限定される。夫婦間の不調和（原因の約８０％）、精神的落ち込み、及び、ストレスの多い生活状況等の精神的な獲得因子は、二義的な不能症の原因の多くを占める。生殖器の構造及び機能、特に陰核の機能並びに効果的な興奮喚起のパターン及び技術に関しては、一般に共通して無知である。性交から罪深さの連想、及び、罪悪感を伴った性の喜びは、生涯にわたって続くであろう。性交に対する恐怖も一端を担うものと考えられる。物理的な原因としては、局所的症状（子宮内膜炎、膀胱炎、膣炎等）；全身的症状（甲状腺機能不全症、真性糖尿病（男性でより影響が甚大）等）；中枢神経系の末梢障害（多発性硬化症等）；筋障害（筋ジストロフィー）；薬品（例えば、経口避妊薬、血圧降下剤、精神安定剤は多様な影響を持つ）；及び切除手術（子宮切除、乳房切除等、これらは女性の性的な自画像に否定的な効果を与える）等がある。以上のような女性に加えて、最近の刊行物では、老齢の女性（オズボーン，Ｍ．（Osburn，M.）、ＢｒｉｔＭｅｄ．Ｊ．、２９６巻、９５９〜９６２頁、１９８８年）、閉経後の女性、及び、子宮を切除した女性（ザ・アメリカン・カレッジ・オブ・オブステトリシャンズ（The American College of Obstetricians ）、ジネコロジスツ・オフィス・プラクティス・アンド・プラクティス・マネジメント：セクシャリティ・アンド・セクシャル・ディスファンクション（Gyneco logists Office Practice and Practice Management: Sexuality and Sexual Dy sfunction）、アメリカン・カレッジ・オブ・オブステトリシャンズ・アンド・ジネコロジスツ（American College of Obstetricians and Gynecologists）、１９８６年、１０章）がこれらの問題を抱えていることを強調している。更に、ＩＩ型糖尿病を患う女性は、性的不感症等の性的な問題を抱えることが多くなっている（シュレイナー（Schreiner）ら、「ダイアグノウジング・アンド・トリーティング・ザ・セクシャル・プロブレムズ・オブ・ダイアビーティック・ウィメン（Diagnosing and Treating the Sexual Problems of Diabetic Women）、クリニカル・ダイアビーツ（Clinical Diabetes）、６巻、１２１〜１３６頁、１９８８年）。女性がオルガスムを得られない理由は数多くあるが、本発明の一面は、性反応サイクルの第一段階である興奮段階に関係する。女性の陰核及びその周辺の構造は、男性の陰茎と解剖学的にも発生学的にも類似しているので、陰核が反応サイクルの興奮段階で同様の反応を示すはず（実際に示す）との予想は、医学的に正しい。陰核と陰茎はいずれも、解剖学上は陰茎体にあたる海綿状構造体を有し、かつ勃起性である。この結果、注入又は経皮的な方法のいずれかを用いて、男根に血管作用剤を導入すると、性的無能力の男性は十分な勃起が可能となるので、同様の方法が、性的興奮の阻害に悩む女性を治療するに当たって同じく有効である。しかし、皮下注入により血管拡張剤又は他の血管作用剤を導入することは、非実用的であり危険を伴う。また、陰核は男性の陰茎よりもはるかに小さく、はるかに細い線条角状突起（ striatum cornuium）を有しており、触刺激に敏感であるので、血管拡張剤等の局所用経皮調製品は、以上のような特質を考慮したものでなければならない。発明の要約本発明は、ニトログリセリン含有の安定かつ均一な水性クリームを提供する。本発明は、ニトログリセリンが水性組成物から沈殿するという問題を克服するものである。本発明の組成物は、特に、勃起不能症又は女性の性的不感症に悩む個人を治療するために用いられる。上記組成物は、安全な処方箋に改良されたため、刺激性、頭痛、及び、相手への転移が著しく減少した。更に、本発明の組成物では、必要量及び塗布後の残留物質が減少したため、「使用感」が改善された。また更に、上記組成物は、以前に開示された局所用調製品と比較すると、より素早く効果を発現する。本発明の組成物はまた、糖尿病性神経障害等の微小血管の病気を患う患者の末梢神経への血流を刺激するためにも用いられる。更に、本発明のクリームは、外傷や外科手術による切開部等の損傷組織への血行力学的な血流を刺激するためにも用いられる。本発明の達成する結果及び特質は、成分の慎重な選択及びその相対量に因るものである。好ましくは、本発明の局所用クリームは：Ａ）約０．１〜３重量％のニトログリセリン；Ｂ）約５〜２４重量％の浸透促進剤；Ｃ）約６０〜９０重量％の水；Ｄ）約０．５〜３重量％の増粘剤；及びＥ）約０．４〜２重量％の乳化剤を含有する。本発明はまた、勃起不能症及び女性の性的不感症を患う個人を治療する方法に関する。上記方法は、上記個人の生殖器部に上で開示した局所用クリームの有効量を局所的に塗布することからなる。本発明は、更に、微小血管の病気を患う患者の患部に、上で開示した局所用クリームの有効量を局所的に塗布することによる上記患者の治療に関する。本発明は、また更に、外傷又は外科手術による切開部を持つ患者の上記外傷又は切開の周辺部に、上で開示した局所用クリームの有効量を局所的に塗布することによる上記患者の治療にも関する。本発明は、この上に更に、上で開示した局所用クリームの製造にも関する。上記方法では、増粘剤と水の約８０〜９０％を混合したのち、加熱して第一溶液を得る。加熱しながら、上記乳化剤、上記浸透促進剤の約１５〜８５％、上記水の残余分を混合し、第二溶液を得る。次に、上記第一溶液と上記第二溶液を混合し、クリーム基剤を得る。上記ニトログリセリン、上記浸透促進剤の残余分、及び、クリーム基剤を混合して、目的の局所用クリームを得る。発明を実施するための最良の形態本発明の安定かつ均一な水性局所用クリームは、血管拡張薬としてニトログリセリンを含有する。上記ニトログリセリンは、上記クリームに、約０．１〜３重量％、好ましくは約０．１〜１重量％の量で含有される。更に、上記クリームは約５〜２４重量％、好ましくは約８〜１３重量％の浸透促進剤を含有する。本発明では、浸透促進剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル及びラウロカプラムが好ましく用いられる。本発明の局所用クリームは、約６０〜９０重量％、好ましくは約７５〜８８重量％の水を含有するものである。本発明のクリームは、約０．５〜３重量％、好ましくは１．１〜２重量％の増粘剤を更に含有する。本発明では、増粘剤としては、メチルセルロース、ポリエチレングリコール及びアクリル酸ポリマーが好ましく用いられる。Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（B.F.Goodrich）社から上市されているカルボポール９３４Ｐ及びカルボポール９４０は、中和するとアクリル酸ポリマーとして好適に用いられる。ポリエチレングリコールとして好ましいものは、ポリエチレングリコール８０００である。メチルセルロースとして好ましいものは、メチルセルロース４０００である。上記クリームは、約０．４〜２重量％、好ましくは約０．４〜１重量％の乳化剤を更に含有する。好ましくは、上記乳化剤は非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性剤としては、通常、ポリソルベート、すなわち、ソルビトールの部分エステル化物並びにそのモノ−及びジ無水物の混合物を通常の方法で約２０モルのエチレンオキサイドと縮合したもの；ポリエトキシ化アルキルエーテル及びエステルで、そのアルキル鎖が飽和、不飽和、分岐状及び直鎖状のいずれかであるもの；ポリエトキシ化アルキルフェノールで、疎水性基が普通オクチル又はノニルフェノールであるもの；並びに、ポロキサマー（poloxamer）、すなわち、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体で、ポリオキシプロピレン鎖が疎水性基として作用するもの等を含む。市販されている非イオン性界面活性剤としては、ブリジ（Ｂｒｉｊ）９９、ブリジ７８、ステアリン酸ポリオキシル４０及びポリソルベート８０がある。ブリジ９９及びブリジ７８は、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテルである。ステアリン酸ポリオキシル４０は、ポリオキシエチレンのモノ−及びジステアリン酸エステル、並びに、遊離ポリオキシエチレンの混合物である。ポリソルベート８０は、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンである。本発明の組成物は、好ましくはｐＨ値が約６．５〜９．０である。所望の場合には、アルキルエタノールアミン及び／若しくはリン酸又はクエン酸系緩衝液等の好適な緩衝系を添加して、上記ｐＨ値を調整することが出来る。本発明の組成物は、場合によって、香味料、芳香剤、防腐剤及び／又は着色料等の補助成分を含有することが出来る。これらを含有させるときには、通常約０．０５〜０．３０％の量で添加する。好適な防腐剤としては、メチルパラベン（ｍｅｔｈｙｌＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（ｐｒｏｐｙｌＰＡＢＡ）及びブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等がある。本発明の組成物は、所望の場合には、０．０１〜４重量％という少量の局所麻酔薬を更に含有することが出来る。局所麻酔薬としては、リドカイン及びジブカインがある。本発明の局所用クリームは、好ましくは、上記増粘剤と上記水の約８０〜９０％を混合したのち、約４５〜７５℃に加熱して第一溶液を得ることにより製造される。約３５〜７０℃に加熱しながら、上記乳化剤、上記浸透促進剤の約１５〜８５％、上記水の残余分を混合し、第二溶液を得る。次に、上記第一溶液と上記第二溶液を低温で、好ましくは約５０℃以下で混合し、クリーム基剤を得る。上記ニトログリセリン、上記浸透促進剤の残余分、補助成分、及び、クリーム基剤を混合して、目的の局所用クリームを得る。性的無能力又は性的不感症を治療するには、上記クリームは、陰茎の陰茎体及び亀頭又は陰核に塗布し、マッサージして完全に吸収させる。本発明における約０．１〜１０グラム、好ましくは約０．１〜３グラムという使用量は、血管拡張及び勃起過程が進行するには十分な量である。勃起不能症の治療により好ましい使用量は、約０．２〜３グラムであり、女性の性的不感症には、約０．１〜１グラムである。本発明は、煽情的な刺激の使用の有無を問うことなし用いることができる。上記組成物の好ましい服用量は、医者やセックスセラピスト等の当業者が、各個人に関して決定する。性的無能力及び性的不感症を治療する際の本発明の使用は、これまでに提案された他の方法よりはるかに優れたものである。本発明は注入方式ではないので、性交の相手には気づかれない治療を提供できる。本発明では、この種の問題に関する規制機関が人間に対する使用を是認している成分のみが用いられる。このような使用が是認されていないジメチルスルホキシド等の浸透促進剤は使用しない。本発明のクリームは、比較的短時間（約５〜１５分）で作用する。更に、本発明の組成物は、長時間効力が持続するので、以前のある種の製剤が必要とした血管収縮剤を必要としない。本発明は、陰茎及び陰核の周辺に血管拡張を引き起こし、１５分〜２時間にわたり勃起が持続する。本発明は、急速に吸収される水性の製剤であるので、有効成分はほとんど性交の相手に転移しない。本発明の組成物はまた、線条角条突起（striatum cornuium）及びその周辺の構造体への血管作用剤の浸透を促進するのに加えて、糖尿病性神経障害等の微小血管の病気を患う患者の末梢神経への血流を促進するためにも用いられる。血小板の機能において上述のような症状を持つ患者は、血液及び血漿の粘度の増加や赤血球の集合性及び凝着性の増加等の異常を呈し、これが毛細血管内の赤血球速度の減少につながる。この結果、微細な毛細血管内の凝集物及び鬱血は拡張し、最終的に局所的な低酸素症に至る。このため、これらの患者は、患部の皮膚への本発明の組成物の局所塗布から生じる血管拡張作用によって効能を得る。このような使用においては、任意の製剤に局所収斂剤、抗酸化剤、抗カビ及び／又は湿気成分を配合させることが出来る。微小血管の病気を治療するための上記組成物の好ましい量は、約１〜３グラムである。更に本発明は、損傷組織への血行力学的な血流を刺激するために用いられる。このような組織への血流が増加（又は正常な血流の維持）すると、自己治癒因子が確保される。本発明のこの特質は、切り傷、擦過傷、及び／又は、外科手術による切開部を持つ患者に効果がある。このような使用においては、製剤に抗生物質及び／又は局所麻酔薬を配合させることが出来る。損傷組織への血行力学的な血流を刺激するための上記組成物の好ましい量は、約０．２〜１グラムである。以下に実施例を掲げて本発明の組成物及び投与形態を更に詳しく例示するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。組成物は、特に言及しなければ、上述した方法を用いて製造する。実施例１水８２．６０％ニトログリセリン１．５０プロピレングリコール３．００グリセリン５．００パルミチン酸イソプロピル１．００ポリエチレングリコール８００００．５０カルボポール９４０１．５０ステアリン酸ポリオキシル４００．５０ブリジ７８１．００トリエタノールアミン２．００ホウ酸ナトリウム０．３０ブチル化ヒドロキシトルエン０．０２メチルパラベン０．０２香料０．０４実施例２水７０．７５％ニトログリセリン１．００プロピレングリコール１５．００グリセリン５．００ラウロカプラム１．５０パルミチン酸イソプロピル１．００メチルセルロース１．８０カルボマー９３４Ｐ１．０５ブリジ７８１．５０トリエタノールアミン１．００ホウ酸ナトリウム０．２５ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５メチルパラベン０．０５プロピルパラベン０．０５実施例３水８３．００％ニトログリセリン０．５０プロピレングリコール５．００グリセリン３．００ミリスチン酸イソプロピル１．００カルボポール９３４Ｐ１．１０ブドウ種油０．５０ココアバター１．００ブリジ９９２．００トリエタノールアミン２．００リン酸カリウム０．８３メチルパラベン０．０２プロピルパラベン０．０２香料０．０２実施例４水８３．００％ニトログリセリン１．５０プロピレングリコール５．００グリセリン３．００ラウロカプラム１．００カルボマー９３４Ｐ０．８０軽鉱油０．５０メチルセルロース１．００ブリジ９９１．５０トリエタノールアミン１．５０リン酸ナトリウム１．００メチルパラベン０．０２プロピルパラベン０．０２芳香剤０．０２香味料０．１４実施例５水８６．００％ニトログリセリン０．７５プロピレングリコール６．７５パルミチン酸イソプロピル２．００メチルセルロース４００００．４０カルボポール９３４Ｐ０．７０ポリエチレングリコール８００００．５０ブリジ９９１．００ステアリン酸ポリオキシル４００．５０トリエタノールアミン１．００ホウ酸ナトリウム０．２０メチルパラベン０．０２プロピルパラベン０．０２芳香剤０．１４着色料０．０２実施例６水８４．４６％ニトログリセリン１．００プロピレングリコール９．００パルミチン酸イソプロピル２．００カルボポール９３４Ｐ０．７０メチルセルロース０．４０ポリエチレングリコール８００００．５０ブリジ９９０．５０トリエタノールアミン１．２０ホウ酸ナトリウム０．２０メチルパラベン０．０２プロピルパラベン０．０２ブチル化ヒドロキシトルエン０．０２芳香剤０．１５着色料０．０２実施例７水８４．４６％ニトログリセリン０．２０プロピレングリコール９．８０パルミチン酸イソプロピル２．００カルボポール９３４Ｐ０．７０メチルセルロース４００００．４０ポリエチレングリコール８００００．５０ブリジ９９０．５０トリエタノールアミン１．２０ホウ酸ナトリウム０．２０メチルパラベン０．０２プロピルパラベン０．０２ブチル化ヒドロキシトルエン０．０２芳香剤０．１５着色料０．０３実施例８水８１．４７％ニトログリセリン０．７５ジブカイン２．００プロピレングリコール９．２５メリスチン酸イソプロピル３．００カルボポール９３０Ｐ０．５０メチルセルロース４００００．４０ポリエチレングリコール８００００．５０ブリジ９９０．５０トリエタノールアミン１．２０ホウ酸ナトリウム０．２０メチルパラベン０．０２プロピルパラベン０．０２ブチル化ヒドロキシトルエン０．０２芳香剤０．１５着色料０．０２実施例９水８０．２７％ニトログリセリン１．００リドカイン４．００プロピレングリコール９．００パルミチン酸イソプロピル２．００カルボポール９３４Ｐ０．７０メチルセルロース４００００．４０ポリエチレングリコール８００００．５０ブリジ９９０．５０トリエタノールアミン１．２０ホウ酸ナトリウム０．２０メチルパラベン０．０２プロピルパラベン０．０２ブチル化ヒドロキシトルエン０．０２芳香剤０．１５着色料０．０２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｅ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ａ）約０．１〜３重量％のニトログリセリン；ｂ）約５〜２４重量％の浸透促進剤；ｃ）約６０〜９０重量％の水；ｄ）約０．５〜３重量％の増粘剤；及びｅ）約０．４〜２重量％の乳化剤からなる安定かつ均一な水性局所用クリーム：２．ニトログリセリンの量は、約０．１〜１重量％である請求項１記載のクリーム。３．浸透促進剤の量は、約８〜１３重量％である請求項１記載のクリーム。４．浸透促進剤は、プロピレングリコール、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロカプラム及びこれらの混合物からなる群より選択された少なくとも１種である請求項１記載のクリーム。５．水の量は、約７５〜８８重量％である請求項１記載のクリーム。６．増粘剤の量は、約１．１〜２重量％である請求項１記載のクリーム。７．増粘剤は、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリマー及びこれらの混合物からなる群より選択された少なくとも１種である請求項１記載のクリーム。８．乳化剤の量は、約０．４〜１重量％である請求項１記載のクリーム。９．乳化剤は、非イオン性界面活性剤である請求項１記載のクリーム。１０．乳化剤は、ポリエチレングリコールアルコールエーテル、ポリオキシエチレン酸エステル、及び、ソルビトールの部分エステル化物又はその無水物、並びに、これらの混合物からなる群より選択された少なくとも１種である請求項１記載のクリーム。１１．ｐＨは、約６．０〜８．０である請求項１記載のクリーム。１２．アルキルエタノールアミン若しくは緩衝液又は両方を含有する請求項１１記載のクリーム。１３．香味料、芳香剤、防腐剤、着色料、局所麻酔薬及びこれらの混合物からなる群より選択された少なくとも一種を含有する請求項１１記載のクリーム。１４．勃起不能症の男性患者の生殖器部に、請求項１記載の局所用クリームの有効量を局所的に塗布することからなる前記患者の治療方法。１５．クリームを約０．２〜３グラム塗布して勃起不能症の男性患者を治療する請求項１４記載の方法。１６．性的不感症の女性患者の膣部に、請求項１記載の局所用クリームの有効量を局所的に塗布することからなる前記患者の治療方法。１７．クリームを約０．１〜１．１０グラム塗布して性的不感症の女性患者を治療する請求項１６記載の方法。１８．微小血管の病気を患う患者の患部に、請求項１記載の局所用クリームの有効量を局所的に塗布することからなる前記患者の治療方法。１９．微小血管の病気は、糖尿病性神経障害である請求項１８記載の方法。２０．クリームを約１〜３グラム塗布する請求項１８記載の方法。２１．外傷又は外科手術による切開部を持つ患者の前記外傷又は切開部の周辺部に、請求項１記載の局所用クリームの有効量を局所的に塗布することからなる前記患者の治療方法。２２．クリームを約０．２〜１グラム塗布する請求項２１記載の方法。２３．請求項１記載の局所用クリームの製造方法であって：前記増粘剤と水の約８０〜９０％を混合した後、加熱することにより第一溶液を得て；加熱しながら、前記乳化剤、前記浸透促進剤の約１５〜８５％、前記水の残余分を混合し、第二溶液を得て；前記第一溶液と前記第二溶液とを混合し、クリーム基剤を得て；そして前記ニトログリセリン、前記浸透促進剤の残余分、及び、クリーム基剤を混合して、前記局所用クリームを得ることからなる製造方法。２４．前記第一溶液と前記第二溶液は、約５０℃以下で混合される請求項２３記載の方法。