JP5822826B2 - Sap変異体及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願61/268,961(出願日2009年6月17日)の利益を主張するものである。前記関連出願で教示した内容については、全て本明細書に組み込むものとする。
一側面において、本開示内容は血清アミロイドP(SAP)変異体及びSAPオリゴマーを提供する。特定の態様において、本開示内容は、以下の変異体を提供する:5つのSAPプロトマーを含むSAP変異体であって、各前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有し、且つ少なくとも1つの前記SAPプロトマーは、血清由来ヒトSAPの対応サンプルと比べて、前記SAP変異体の生物学的活性を変える1以上のアミノ酸化学的改変(修飾)を有する該変異体。好ましい態様において、変異体SAPプロトマーは、以下の特徴を有する少なくとも1種のアミノ酸改変を含む:SEQ ID NO:1に対する1以上の変異体アミノ酸の存在;SEQ ID NO:1に対して1以上のアミノ酸の欠損;1以上のアミノ酸に関する改変部分への結合(例えば、PEG部分、デキストラン部分など);又はこれらの組合せ。幾つかの実施形態において、前記SAP変異体は、ヒトSAP蛋白質の変異体である。幾つかの実施形態において、1以上の前記SAPプロトマーは、SEQ ID NO:1と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は少なくとも100%同一のアミノ酸配列を有する。好ましい実施形態において、本発明のSAP変異体は、長くなったプラズマ半減期(血漿半減期)、上昇したインビトロ安定性、又は上昇したインビボ安定性のうち1以上から選択される変更された生物学的活性を有する。幾つかの実施形態において、本開示内容のSAP変異体は、前記SAP蛋白質の製造効率の上昇を特徴とする(例えば、前記蛋白質生成物をより多く生成すること、前記蛋白質生成物の均一性を上昇させること、前記蛋白質生成物の安定性を上昇させること)。
概要
血清アミロイドP(「SAP」)は、ほ乳類における天然由来の血清蛋白質であり、ペントラキシンファミリーのメンバーである構造的に関連するタンパク質である。該タンパク質は、125,000ダルトンの糖蛋白質として肝臓で生成され、血清中の生理学的半減期が24時間である。SAPは5つの同一サブユニット又は「プロトマー」から構成され、これらのサブユニット又は「プロトマー」は、ディスク状分子中で非共有結合している。SAPプロトマーは、2つの「プロトマーインターフェース」を介して互いに非共有結合している。サブユニット1由来のプロトマーインターフェース1は、サブユニット2由来のプロトマーインターフェース2と結合している。サブユニット2由来のプロトマーインターフェース1は、サブユニット3由来のプロトマーインターフェース2と結合している等。各プロトマーは、FcγRと結合可能な「A面」(”A−face”)と、カルシウム結合及びカルシウム媒介リガンド結合を媒介する向かいの「B面」(”B−face”)とを露出している。イオン性のカルシウム濃度が高いと、SAPは、凝集してアミロイドP成分として沈殿する。該沈殿物は、糸球体基底膜、並びにヒトの皮膚、子宮頚管(cervix)、睾丸(testis)、及び胎盤組織における通常の構成成分である。以下の文献を参照されたい:Baltz, M. L., et al., Clin. Exp. Immunol., 66:691−700 (1986); Dyck, R. F., et al., J. Exp. Med., 152:1162−1174 (1980); Melvin, T., Am. J. Pathol., 125:460−464 (1986); Breathnach, S. M., J. Invest. Derm., 92:53−58 (1989); Clayton, J., Cell. Pathol., 43:63−66 (1983); Herriut, R., et al., J. Pathol., 157:11−14 (1989); Khan, A. M., et al., Placenta, 6:551−554 (1985)。ヒトSAPプロトマーの成熟配列は、以下に表されるとおりである(アミノ酸 20−223 Genbank Accession No. NP_001630; シグナル配列は記載していない)。
別途規定しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語については、当業者が通常理解する意味と同じ意味である。概して言うと、本明細書中で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、並びに核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける研究手法については、当分野で周知・慣用である。核酸合成及びペプチド合成については、標準的な技術を用いる。技術及び手法については、概して、当分野での従来の方法や種々の一般的な参考文献に従って実践した(例えば、Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.)。これらについては本明細書中で後述する。
(ii)SAP変異体蛋白質
一側面において、本開示内容は、血清アミロイドP(SAP)変異体蛋白質を提供する。用語「SAP変異体」は、5つのSAPサブユニット又は「プロトマー」を含むSAP蛋白質を意味する。好ましい態様において、SAP変異体は、少なくとも1つのSAP蛋白質生物学的活性を改変する1以上のアミノ酸改変を有する少なくとも1つのSAPプロトマー(すなわち、変異体SAPプロトマー)を含む。幾つかの実施形態において、アミノ酸改変として、以下のものが含まれるがこれらに限定されない:配列SEQ ID NO:1に対しての1以上の変異体アミノ酸の存在(例えば、アミノ酸の置換又は付加);配列SEQ ID NO:1に対しての1以上の天然のアミノ酸の欠失(例えば、アミノ酸削除);1以上のアミノ酸への改変部分の結合(例えば、PEG部分、デキストラン部分等);又はこれらの組合せ。幾つかの実施形態において、SAPプロトマーは、SEQ ID NO:1に対しての少なくとも1つの変異体アミノ酸、及び改変部分と結合した少なくとも1つのアミノ酸を含む。特に、本発明のSAP変異体は、血清由来ヒトSAPの対応サンプルと比べて改変された生物学的活性を有することを特徴とする。幾つかの態様において、本開示内容のSAP変異体は、以下から選択される改変された1以上の生物学的活性を有することを特徴とする:長くなったプラズマ半減期、上昇したインビボ安定性、上昇したインビトロ安定性、又は上昇した製造効率。
特定の態様において、本開示内容は、2以上のSAPペンタマーを含むSAPオリゴマーを提供する。好ましい態様において、SAPオリゴマーは、共有結合的に架橋したペンタマー、すなわちプロトマー−プロトマー架橋を介したオリゴマーである。
一側面において、本開示内容は、本発明のSAP変異体及びSAPオリゴマーを生成するための方法を提供する。本開示内容のSAP変異体は、SAP蛋白質の少なくとも1種の生物学的活性を改変する1以上のアミノ酸改変を有する少なくとも1つのプロトマーを含むことができる。本明細書に記載するように、アミノ酸改変物を生成する方法として、以下の方法が含まれるがこれらに限定されない:SEQ ID NO:1の少なくとも1つのアミノ酸の突然変異(例えば、1以上のアミノ酸の削除、1以上のアミノ酸の付加、又は1以上のアミノ酸の置換)、SEQ ID NO:1の1以上のアミノ酸の化学的改変(例えば、SEQ ID NO:1のアミノ酸に1以上の不活性ポリペプチドの結合)、又はこれらの組合せ。
ある態様において、本開示内容は、患者においてSAP応答異常を治療するための方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に本発明のSAP変異体又はSAPオリゴマーを治療上有効量で投与することによる。治療における投与量及び頻度は、当業者が決定することができ、患者の症状、年齢、及び体重、並びに治療又は予防すべき異常の性質や発病度合いによって変動するであろう。幾つかの実施形態において、SAP変異体又はSAPオリゴマーは、患者に対して、1日に1回若しくは2回、1週間に1回若しくは2回、ひと月に1回若しくは2回、又は症状の発症直前若しくは発症時に投与される。
特定の態様において、本開示内容は、投与のために配合された1種以上のSAP治療用薬剤(すなわち、SAP変異体及びSAPオリゴマー)を含む医薬製剤を提供する。本発明の治療用薬剤は、1種以上の生理学的に許容可能なキャリア又は賦形剤を用いた従来の態様で配合することができる。例えば、治療用薬剤並びにそれらの生理学的許容可能な塩及び溶媒和物は、以下の方法で投与するために配合することができる:例えば、注入(例えば、SubQ、IM,IP)、吸入若しくは吹送(口又は鼻のいずれかを介して)、又は経口、口腔内、舌下、経皮的、鼻腔、非経口(腸管外)、若しくは直腸の投与。ある実施形態において、治療用薬剤は、ターゲット細胞が存在する部位(即ち、特定の組織、器官、又は液体(例えば、血液、脳脊髄液、腫瘍量等))に局所的に投与することができる。
カルシウム介在性自己凝集に対して耐性のSAP変異体
配列SEQ ID NO:1に対してE167Qアミノ酸置換を含む組み換え型ヒトSAP(rhSAP)変異体をCHO細胞内で発現させ、CHO細胞培養培地から精製した。そして、rhSAP変異体のカルシウム介在性凝集を、野生型rhSAPの対応サンプルと比較した。カルシウム量を段階的に増加させて、rhSAP変異体E167Q、又は野生型rhSAPのいずれかの溶液に添加した(それぞれ、SAP濃度は4.4mg/mL)。そして、SAP凝集量は、分光光度計を用いて600nmでの溶液の吸光度を測定することによって観察した。図1は、rhSAP変異体E167Qについて、野生型rhSAPと比べて、カルシウム介在性凝集に対する耐性が有意に高いことを示している。
配列SEQ ID NO:1に対してN32Dアミノ酸置換を含む組み換え型ヒトSAP(rhSAP)変異体を、CHO細胞内で発現させ、CHO細胞培養培地から精製した。該突然変異は、N−グリコシル化コンセンサス部位が崩壊しており、それによって、該部位においてSAPへN結合型グリカンが結合することが妨害されている。並行して、野生型hSAPは、シアリダーゼで処理し、SAPポリペプチド(すなわち、アシアロhSAP)に結合した全てのシアル酸部分を除去した。未処理のrhSAP N32D及びアシアロhSAPの両方について、rhSAPの対応サンプルとPKアッセイにおいて比較を行い、インビボでの血清の安定性を測定した(図4)。rhSAP N32DのPKは、野生型SAPと比べてわずかに減少していたのに対して、rhSAP N32Dの半減期は、アシアロhSAPの半減期よりも実質的に高かった。更に、rhSAP N32D変異体は、インビトロバイオアッセイを用いて、血清由来のhSAPの対応サンプルと比較を行い、これらの蛋白質の相対活性を決定した(図3)。これらのデータは、N32DSAP変異体は、野生型hSAPに劣らず、プラズマ半減期及び生物学的活性を維持していることが示している。
組み換え型ヒトSAP(rhSAP)変異体を20kDaの活性化されたメトキシPEG誘導体(PEG)に共有結合させた。前記PEG部分は、図5に示した以下のプロトコルに従って、rhSAPの一級アミン基に結合させた。まず、rhSAP1mgに対して、約1mgの20kDaのメトキシ−PEG−スクシンイミジル−カルボキシメチル エステル(JenKem cat# M−SCM−20K)を、rhSAP溶液20mg/mLに溶解させた。室温で24時間カップリング反応を進行させた。結果物であるPEG化rhSAPを、陰イオン交換クロマトグラフィーによって反応構成物から精製した。クロマトグラフィーカラムの画分をプールして濃縮した(図6)。こうした手順で製造されたPEG化rhSAPは、1〜3の20kDaPEG/プロトマーを含んでいた。そして、SDS−PAGEで評価されているが、1 PEG/プロトマーが、最も豊富な形態となっていた。
本明細書で記述した全ての刊行物及び特許文献については、個々の刊行物及び特許文献がそれぞれ特異的に又は個別に記載されているかのように、その全体の内容が本明細書中に組み込まれる。
(発明1)
5つのSAPプロトマーを含む血清アミロイドP(SAP)変異体であって、各前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有し、且つ少なくとも1つの前記SAPプロトマーは、血清由来ヒトSAPの対応サンプルと比べて、前記SAP変異体の生物学的活性を変える1以上のアミノ酸突然変異又は化学的改変を有する該変異体。
(発明2)
発明1に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体は、ヒトSAP蛋白質の変異体である該変異体。
(発明3)
発明1に記載のSAP変異体であって、1以上の前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する該変異体。
(発明4)
発明1〜3いずれか1つに記載のSAP変異体であって、前記生物学的活性が、上昇したプラズマ半減期、上昇したインビトロ安定性、上昇したインビボ安定性、又は上昇した製造効率の1つ以上から選択される該変異体。
(発明5)
発明1〜4いずれか1つに記載のSAP変異体であって、少なくとも1つの前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1に記載の配列に対する変異体アミノ酸を含む該変異体。
(発明6)
発明1〜4いずれか1つに記載のSAP変異体であって、1以上の前記SAPプロトマーが、N結合型グリカン又はO結合型グリカンを実質的に有さない該変異体。
(発明7)
発明6に記載のSAP変異体であって、1以上の前記SAPプロトマーにおいて、SEQ ID NO:1の32番目の位置のアミノ酸がアスパラギン(N)以外である該変異体。
(発明8)
発明7に記載のSAP変異体であって、前記SAPプロトマーにおいて、SEQ ID NO:1の32番目の位置のアミノ酸が、アスパラギン酸(D)、グルタミン(Q)、又はグルタミン酸(E)である該変異体。
(発明9)
発明1〜8いずれか1つに記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体は、血清由来ヒトSAPの対応サンプルと比べて、プロテアーゼ切断耐性が高い該変異体。
(発明10)
発明9に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体において、セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、金属プロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、又はこれらの組合せによるプロテアーゼ切断耐性がより高い該変異体。
(発明11)
発明9又は10に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体において、キモトリプシン、トリプシン、プロナーゼ、又はこれらの組合せによるプロテアーゼ切断耐性が高い該変異体。
(発明12)
発明9〜11いずれか1つに記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、SEQ ID NO:1の144番目の位置のアミノ酸がフェニルアラニン(F)以外である少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
(発明13)
発明9〜11いずれか1つに記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、SEQ ID NO:1の145番目の位置のアミノ酸がD以外である少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
(発明14)
発明9〜11いずれか1つに記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、SEQ ID NO:1の144番目の位置のアミノ酸がF以外であり、更にSEQ ID NO:1の145番目の位置のアミノ酸がD以外である少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
(発明15)
発明12又は14に記載のSAP変異体であって、前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1の144番目の位置において、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、バリン(V)、又はアラニン(A)を含む該変異体。
(発明16)
発明13又は14に記載のSAP変異体であって、前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1の145番目の位置において、グルタミン酸(E)を含む該変異体。
(発明17)
発明1〜16いずれか1つに記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体は、血清由来ヒトSAPの対応サンプルと比べて、カルシウム依存性自己凝集に対する耐性が高い該変異体。
(発明18)
発明17に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、SEQ ID NO:1の167番目の位置のアミノ酸がE以外である少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
(発明19)
発明18に記載のSAP変異体であって、前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1の167番目の位置において、アスパラギン酸(D)、アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、アラニン(A)、又はヒスチジン(H)への突然変異を含む該変異体。
(発明20)
発明1〜19いずれか1つに記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、1種以上の不活性ポリマーと共有結合した1以上のアミノ酸を含む少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
(発明21)
発明20に記載のSAP変異体であって、前記少なくとも1種の不活性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)部分である該変異体。
(発明22)
発明21に記載のSAP変異体であって、前記PEG部分が、前記SAPプロトマーの少なくとも1つの天然システイン残基、又は変異体システイン残基に結合している該変異体。
(発明23)
発明22に記載のSAP変異体であって、前記変異体システイン残基が、SEQ ID NO:1のN末端に位置している該変異体。
(発明24)
発明21に記載のSAP変異体であって、前記PEG部分が、SEQ ID NO:1の少なくとも1つの天然グルタミン(Q)残基又は変異体グルタミン(Q)残基に結合している該変異体。
(発明25)
発明24に記載のSAP変異体であって、前記天然グルタミン(Q)残基 が、SEQ ID NO:1の32番目の位置である該変異体。
(発明26)
発明20〜25いずれか1つに記載のSAP変異体であって、前記少なくとも1種の不活性ポリマーがデキストラン部分である該変異体。
(発明27)
発明26に記載のSAP変異体であって、前記デキストラン部分が、SEQ ID NO:1の少なくとも1つの天然グルタミン残基又は変異体グルタミン残基と結合している該変異体。
(発明28)
発明27に記載のSAP変異体であって、前記天然グルタミン残基が、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列に対応するQ32の位置にある該変異体。
(発明29)
少なくとも2つのSAPペンタマーを含む共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、前記各SAPペンタマーは、5つのSAPプロトマーを含むSAPオリゴマー。
(発明30)
発明29に記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、前記架橋SAPオリゴマーが、ヒト血清から単離したSAPの対応サンプルと比べて、上昇したプラズマ半減期、上昇したインビトロ安定性、及び上昇したインビボ安定性のうち1以上を有することを特徴とする該SAPオリゴマー。
(発明31)
発明29又は30に記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、1以上の前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する該SAPオリゴマー。
(発明32)
発明29〜31いずれか1つに記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、少なくとも1つの前記SAPペンタマーが、発明1〜28のいずれか1つに記載のSAP変異体である該SAPオリゴマー。
(発明33)
発明29〜32いずれか1つに記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、前記SAPペンタマーが、1種以上の化学架橋剤を介して共有結合している該SAPオリゴマー。
(発明34)
発明33に記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、少なくとも1種の前記化学架橋剤が、ヘテロ二官能性架橋剤である該SAPオリゴマー。
(発明35)
発明34に記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、前記ヘテロ二官能性架橋剤が、スクシンイミジル 4−(N−マレイミドメチル) シクロヘキサン−1−カルボキシレート、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミド エステル、N−スクシンイミジル (4−ヨードアセチル) アミノベンゾエート、スクシンイミジル 4−(p−マレイミドフェニル) ブチレート、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド 塩酸 、4−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α(2−ピリジルジチオ)−トルエン、N−スクシンイミジル 3−(2−ピリジルジチオ) プロピオネート、又はスクシンイミジル 6−((3−(2−ピリジルジチオ) プロピオネート) ヘキサノエートから選択される該SAPオリゴマー。
(発明36)
発明33に記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、少なくとも1種の前記化学架橋剤がホモ二官能性架橋剤である該SAPオリゴマー。
(発明37)
発明36に記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、前記ホモ二官能性架橋剤が、ジスクシンイミジルスベリン酸塩、ビスマレイミドヘキサン、又はジメチルピメルイミデート−2 HClから選択される該SAPオリゴマー。
(発明38)
発明33に記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、少なくとも1種の前記化学架橋剤が、光反応架橋剤である該SAPオリゴマー。
(発明39)
発明38に記載の共有結合的に架橋したSAPオリゴマーであって、前記光反応架橋剤が、ビス−(β−(4−アジドサリチルアミド)エチル)ジスルフィド、又はN−スクシンイミジル−6−(4’−アジド−2’−ニトロフェニル−アミノ)ヘキサノエートから選択される該SAPオリゴマー。
(発明40)
ほ乳類での使用に適した医薬製剤であって、発明1〜39のいずれか1つに記載のSAP変異体、又は共有結合的に架橋したSAPオリゴマー、及び製薬的に許容可能な担体を含む該医薬製剤。
(発明41)
発明41に記載の医薬製剤であって、持続放出性配合物として調製される該医薬製剤。
(発明42)
発明40又は41に記載の医薬製剤であって、前記医薬製剤が、注入、静脈注射、吸入、継続的デポ注射、又はポンプにより局所的に患者に投与するのに適している該医薬製剤。
(発明43)
患者において線維性又は線維増殖性の異常又は症状を治療又は予防する方法であって、発明1〜39のいずれか1つに記載のSAP変異体又は共有結合的に架橋したSAPオリゴマーを、該治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効量投与することを含む該方法。
(発明44)
患者において、過敏性の異常又は症状を治療又は予防する方法であって、発明1〜39のいずれか1つに記載のSAP変異体又は共有結合的に架橋したSAPオリゴマーを、該治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効量投与することを含む該方法。
(発明45)
患者において、自己免疫性の異常又は症状を治療又は予防する方法であって、発明1〜39のいずれか1つに記載のSAP変異体又は共有結合的に架橋したSAPオリゴマーを、該治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効量投与することを含む該方法。
(発明46)
患者において、粘膜炎を治療又は予防する方法であって、発明1〜39のいずれか1つに記載のSAP変異体又は共有結合的に架橋したSAPオリゴマーを、該治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効量投与することを含む該方法。
(発明47)
発明43〜46いずれか1つに記載の方法であって、前記SAP変異体又は共有結合的に架橋したSAPオリゴマーを、注入、静脈注射、吸入、継続的デポ注射、若しくはポンプ、又はこれらの組合せにより局所的に投与する該方法。
(発明48)
発明43〜47いずれか1つに記載の方法であって、追加の有効成分を患者に投与することを更に含む該方法。
Claims (22)
- 5つのSAPプロトマーを含む血清アミロイドP(SAP)変異体であって、各前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、且つ1以上の前記SAPプロトマーにおいて、SEQ ID NO:1の32番目の位置のアミノ酸がアスパラギン(N)以外であるを有する該変異体。
- 請求項1に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体は、ヒトSAP蛋白質に由来する該変異体。
- 請求項1に記載のSAP変異体であって、1以上の前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する該変異体。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のSAP変異体であって、前記SAPプロトマーにおいて、SEQ ID NO:1の32番目の位置のアミノ酸が、アスパラギン酸(D)、グルタミン(Q)、又はグルタミン酸(E)である該変異体。
- 請求項1〜4いずれか1項に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体は、血清由来ヒトSAPの対応サンプルと比べて、プロテアーゼ切断耐性が高い該変異体。
- 請求項5に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体において、セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、金属プロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、又はこれらの組合せによるプロテアーゼ切断耐性がより高い該変異体。
- 請求項5又は6に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体において、キモトリプシン、トリプシン、プロナーゼ、又はこれらの組合せによるプロテアーゼ切断耐性が高い該変異体。
- 請求項5〜7いずれか1項に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、SEQ ID NO:1の144番目の位置のアミノ酸がフェニルアラニン(F)以外である少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
- 請求項5〜8いずれか1項に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、SEQ ID NO:1の145番目の位置のアミノ酸がD以外である少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
- 請求項5〜8いずれか1項に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、SEQ ID NO:1の144番目の位置のアミノ酸がF以外であり、更にSEQ ID NO:1の145番目の位置のアミノ酸がD以外である少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
- 請求項8又は10に記載のSAP変異体であって、前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1の144番目の位置において、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、バリン(V)、又はアラニン(A)を含む該変異体。
- 請求項9又は10に記載のSAP変異体であって、前記SAPプロトマーが、SEQ ID NO:1の145番目の位置において、グルタミン酸(E)を含む該変異体。
- 請求項1〜12いずれか1項に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体が、1種以上の不活性ポリマーと共有結合した1以上のアミノ酸を含む少なくとも1つのSAPプロトマーを含む該変異体。
- 請求項13に記載のSAP変異体であって、前記少なくとも1種の不活性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)部分である該変異体。
- 請求項1〜14いずれか1項に記載のSAP変異体であって、前記SAP変異体がインビトロで単球から線維細胞への分化を阻害する、該変異体。
- 請求項1〜15いずれか1項に記載のSAP変異体であって、全ての前記SAPプロトマーにおいて、SEQ ID NO:1の32番目の位置のアミノ酸がアスパラギン(N)ではない、該変異体。
- 患者において線維性又は線維増殖性の異常又は症状を治療又は予防するための医薬製剤であって、前記製剤が請求項1〜16のいずれか1項に記載のSAP変異体を含む、該製剤。
- 患者において、過敏性の異常又は症状を治療又は予防するための医薬製剤であって、前記製剤が請求項1〜16のいずれか1項に記載のSAP変異体を含む、該製剤。
- 患者において、自己免疫性の異常又は症状を治療又は予防するための医薬製剤であって、前記製剤が請求項1〜16のいずれか1項に記載のSAP変異体を含む、該製剤。
- 患者において、粘膜炎を治療又は予防するための医薬製剤であって、前記製剤が請求項1〜16のいずれか1項に記載のSAP変異体を含む、該製剤。
- 請求項17〜20いずれか1項に記載の医薬製剤であって、前記SAP変異体を、注入、静脈注射、吸入、継続的デポ注射、若しくはポンプ、又はこれらの組合せにより局所的に投与する該製剤。
- 請求項17〜21いずれか1項に記載の医薬製剤であって、追加の有効成分を更に含む該製剤。
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