HU230920B1 - Depresszió kezelésére szolgáló androgén gyógyászati készítmények - Google Patents

Description

'REPRESSZIÓ KEZELÉSÉRE SZOLGÁLÓ ΛΝ DROGÉIN GYÓGYÁSZAΠ KÉSZÍTMÉNYEK

A találmány tárgya gyógyszetkészitótóuy egy fegyományos autidepresszánsote :»etn reagáló- alany depressziós rendellenességének kezelésében, megelőzésében vagy kialakulása. .kockázatának csökkentésében való alkalmazásra.

A találmány tárgyával kapcsolatos ismereteket az alábbiakban foglaljuk össze.

Az l94Q-es években több vizsgálat kimulatta, hogy a tesztosztoron és más andrpgétiek hatásosan alkaímagbatók középkorú terf-ak depresszív tüneteinek kezelésére. Mivel azonban az 1950-es években .az dektrokosivelziv terápia eióiérhe került, és megjeiemek a háromgyürüs anmtepresszáusok és mönöaminoxidáziahíbitorok, az androgének eivesztetfék kiváltságos szerepüket a depresszió kezelésében. Az 1970-es és 1980-as években néhány vizsgálat ismételten megerősítette az androgének — minta nresierolon - hatékonyságát .férfiakban. de az autogéneknek, továbbra is kevés figyelmet szentellek, talán az újabb aufidepresszáns vegyületosoporiok folyamatos bevezetése folytán, melyek közül néhány mindkét nemben alkalmazható .az aggályos maszkulinizáló hatások nélkül.

Más vizsgálatokban egyes depressziós férfiaknál csókkent tesztoszferonsznneket észleltek, bár ez az. összefüggés összetett, és valószínűleg más fényezők is befolyásolják. 1-lípogonadális férfiak-ugyancsak gyakran mutatnak depresszív tüneteket, és a fésztoszteron helyreállító .kezelés .általábanjavítja ezeket a tünetekéi. Ez a t ₅i ‘ a > >. m ίυί m > > > m' ' <.'í svi kki.\y>\K .. t ' \ anlidepresszáns válaszreakciót mutatnak tesztoszteronra. Ezen túlmenően olyan férfiak, akik a fiziológiást jelentősen meghaladó tesztoszteron vagy azzal rokon androgéri adagokat fogyasztanak (mint a tiltott anabohkus sxteroidoi használók) mániás vagy hípomániás tünetek fejlődhetnek ki az: androgén alkalmazása alatt és depreszsziv tünetek alakulnak ki -az androgén megvonásakor.

Uíabb vizsgálatók serás isisét vizsgálták a isszfészteron autidepresszáos hatását. Seidman és munka* társai egyik vizsgálatában ISsférnan S.N, Rabkm 1...(. .Afíectíve Disoro 48:15/-101, (1998)t400 mg tesztoszte* ron-enantá-tot adagoltak nunden két bélben öt ierf’mak, akik szelektív.szenstomn ájrafelvétel (twptake) gátlókkal (SSIU-k) végzett, megfeleld kezelés ellenére depressziósak maradtak. Ezeknek & férfiaknak össztesztoszteron szintje az alacsony vagy hatátértéki sávban voltak (20(1-350 tsg-'dk referenciasávt 30-0-990 ngydl). Mind ázöt páciens javult. Átlagos depresszió-pontértékeik a.Haimlton Ratmg Scale fér Pepression (tiAM-.Ö) skálán 19,2-rÖl 4.0-rtí.csökkentek.nyolc-bét alatt. Ezá kővetően az ötből négyen placebo injekciókat kaptak, és-e i-cgybol hárman két. héten beiül visszaestek. E vizsgálatot követően Seidmw és_: munkatársai [L Clin. ÍAjctuatry, 62:406-412 (2001)') randsmízáh piacebovfé konféeiláit vizsgálatot végeztek tesztoszterOB.-enaníá-ttal .malőr -depresszióban szenvedő férfiakon, ismét olyanokat választva, akik tesztosz-eron szintje 350 ng/dl vagy kisebb. Ez a vizsgálat azonban kíílönlxízötí az előző nyitott vizsgálattól.», amennyiben a résztvevők aem kaptak egyidejilleg aoiídepresszáns gyógyszert, hanem csak tesztoszteront. fiat hetes -kezelés «tán a kutatók nem találtak szignifikáns különbségei a tesztoszteron é» g pl'acebo között a Hnxmlteti Katiiig Seale fér Depressien vagy a Beck Depressimt lóvemory (BIX) skála alapján. A tesztoszterormal kezelt páciensek, kb. 40%-a reagált a kezelésre (definíció .szerint. 50%-cs vagy iáinál nagyobb csökkenés a Hanúlton Rating Scaie for Depression skálánk de ugyanígy reagált a placebot kapott páciensek .hasonló aránya. Érdekes módon a nyolc píacebora nem reagáló közül, akiknek nyílt teszíösAercm kezelést ajánlottak a vizsgálat végén, hat jól reagált. Ugyan elismerték, hogy ZÖOáidd-63 ? Al EíféfX sz utóbbi megfigyeléseket-elfogultság befolyásolhatta, .8 szerzők feltételezték, hogy a. teszmszterun különböző és lehetségesen egyéni antídegresszáns hasássd rendelkezik egyes férfiaknál, és est a további vizsgálamk igazolták.

A. iranszdenmills teszto^mur készítmények alkalmas gyógyszerfélszabadításí rendszert szolgáltatták a hipogeaadális férfiak -szérum tesZíoszteroa szintjének .normalizálására. és a klinikai bitietek megei-vcsca·, és hosszá halásörrttösoí biztosítottak .az mndrogétihiányos férfiak számára. Elérhető -ranszderrnáfis tesztoszferan készítmények közé tartoznak például a TESTGDERM TESTGDE.RM. TTS és AféDRODERM, Tesztoszteron más formában: is beszerezhető, ideértve a befeeskettdezhetö [például DEPÖ-TESTOSTERONE: ftesziosztermv· cipiotnO PELATEST.RYL 8 Γο” | formákat. melyeket az Uttímed Pharmsceuticals. Inc. ilfeerfieid, lllitmís), a jelet, '-ex fé-utés jogosultja forgalmaz.

Férfiaknál a. tmnszdennáüs tapaszt a herezacskó bőrén vagy más testrészen alkalmazzak. Újabban egy százalékos teszroszteron gélt ajánlanak alkalmazásra forfratoskj ami rugalmas- adagolhatóságot biztosít minimális bőrirritáció mellett. Ez a géí ANDROGEL néven van forgalomban. Mindem jelenleg elérhető transzdermális tesztosztotm készítmény különösen eikmjnvallt azonban nőknek az Amerikai Egyesült Államokban. Továbbá a nők .számára elérhető androgfo kezelési módok - például orális metiltesztoszteron, iniranmszkrtláris ieszte-szteron-észier injekciók vagy sznbkmán tesztoszieron üpplauláfomok - egyike sem képes napi szinten állandó reprodukálható tesztoszferon szinteket biztosítani-.

A) Férfiak androgéujei

A tesztoszterou - a férfiak fö keringő androgénje - koleszterinből szimefizálődlk. A herék kb. 500' millió Levőig sejtje a naponta .termelődő 6-7 mg tesztoszteron több, mim fé5%-ái szekretálja. A .hipofízisben termelődő két hormon, a luteinizáió hormon. (LM”) és a follikuks stimuláló hormon (FSITj szükséges a he~ remíikődés kifejlődéséhez, és fennmaradásához, és negatívan szabályozza a tesztoszteron termelést A keringő tesatöszteroB különféle 17-keto-szteroidokká meféboiízálödik két különböző öten. A tesztoszteron membohzálódhat dlbféroteszioszferonná C’DHT’) az S-alfa-seduktáz: enzim révén, vagy ösztradiollá.fWj dF aromaiáz enzimkompkrt révén .

A tesztoszterots 98%-a a vérben fehérjéhez kötve kering. Férfiakban a kötődés dőáféban a nagy affiniású szex.lsoí'tnonkőtö ginből inhoz C’SFIBG”) történ ik. A fennmaradó -60¾ gyengén: kötődik aibumínhoz. í gy számos msziuszterom. vizsgáló módszer áll a klinikai labomtótitmxsk rendelkezésére. .A smhad ies.ztosz.tema kifejezés - a jelen leírásban dkafétazva - .ma a vér-teszlosztemn frakcióra vonatkozik, amely nem fehérjébe.» kötött. .Az ”össz.ies;'.tosz'-e>^<' vagy ''tesstoszfémn kifejezés - a jelet» leírásban alkalmazva -a szabad teszloszferon plusz.8 fehérjéikz κ' t ?<szios.ttemnt jelenti. A biológiailag fétsznosíthafé tesztoszteron^s kifejezésa jelen leírásban alkalmazva ~ s .ncm-.wxhotmonkötŐ giobolínhoz kötött tesztosaterofé jelentu és nragába fog' t ' nnn z vnm ’ *

A kővetkező, IJELA-Harbor Me<ned Centerből származó táblázat egészséges felnőtt férfi hormon_v v - ‘ -u > x ”< 3 , i, , es.e < osveg

L Táblázat: Egészséges -férfi 'bor-mos:srfa tjei

Hormon	formális fintáréríékek
Tesztosztexon	298-1043 ng'dl
Szabad teszfcsszterou	0,5-17.9 Kg.d;
ΠΜΤ	31-193 ng/dl
.DíIT'T arány	0,052-0,33
PHT-T	372-1349 ngkii
SHfiG	10,8 -46,6 nmol· 1
tSíl	1,0--0,9 mlli/mi
I..H	1,0-8.1 mlU/nil
%	17,1-4-5,1 pg/ml

A mértékegységekben IU jelentése nemzetközi egység (intemational unii).

Az'irodalomban a tesxiosztercm ieíexödésí idejét jelentős eltérésekkel közllk, 10 és IÖQ perc között jelölik tneg. A kutatók. azonban. egyetértenek abban, hogy fiatal férfiakban & keringő fesztosrteron diursálís ingadozást mutat. A maximális szintek hozzávetőlegesen reggel 6<00 és 8:00 óra között fordulnak élik és a szintek a- nap folyamán csökkennek: Jellemző profilként a maximális t-eszfoszteron színt 72® ng/di és a minm-álís szint 43C> ng-’di. Ezen dátmáíis-ciklus élettani szigmlikansíája azonban sem tisztázott.

Minthogy a növekvő tssztosziefrmkímccntráeisrk a tapasztalat szerint megváltoztatják a nemi teljesítményt és a libidót, a kutatók eljárásokat dolgoztak ki férfiak számára isszíoszteron: adagolására. Ezen eljárások közé tartozik az lmranu;szkü.iáns injekció (43%), orális .Imnnonpótláis (24%j, pellet implantáció (2?3%) és iraiiszdermáíis: tapasz (10%). Ezen eljárásokat foglalja össze a 2. táblázat

Különböző teszioszteron készíhnényck aikalnnízása és adagolása

Készítmény t klinikai alkalmazásban

Alkalmazás módja

A teljes kiegészítő kezdés teron-cspR’ iöttastusaskaláns injekció ititramuszkulám injekció orális

I Traaszdennális· teszteszierrm a herezacskó bőrére

I tapasz

I Transzdemmtis tesztcszteron |: l vagy 2 rendszer naponta j tapasz i Teszioszteron. implantámm

Fejlesztés alatt

Tesztoszteron-ciklodexirin

Tö$zlö«ztetx»i-undskan©át, intramuszkteárís injekció fettamuszkuláris sm ekeié intramuszkuláris injekció:

Elavult

200 tng-os implamátum minden 6 hónap16 hétben

23-5,0 g- napom?

mg naponta orális

Ό mg napom» \ J it„ d un ·-' < < <. u t i k·, / κ tem i jx le >u« >. j n »<. κι > o mo< _>t, sí több hátránnyal. A szubdemtális pellet beültetések és észter tejekciók például fájdalmasak és orvosi .felügyeletet ,,ΒΜ'Λι s t.mSc '«ms &·.'>’ ki η η r'ni\t item 'vL nvJksH a u -n id amn'oP >e, ’t \n,

- nem kívánatos farmakoldeeukai tulajdonságokkal rendelkeznek az élettanit meghaladó íeszioszseronkoncentrációkat előidézve, amit az alapszintre való visszaesés követ. A transzdennahs tapaszok az optimálisnál kedvezőtlenebb fiumakokmelíkal jellemzőket biztosiíanak, sokaknak zavarnak és szignifikánsan bőrirritációi okoznak. Így annak elienere, hogy az igény egv tatokony tesztoszteron kiegészítő eljárásra évtizedek óta ténnáll, olyan ah-emattv helyre;illitó terápiát, ami tnegek'p ezeket a problémákat, meg nem fejlesztettek ki.

B) Nők andrögénjei

Azt, hogy a felnim nők vizeletükben androgén szteroidekai választanok ki, több mint 50 évvel érteiéit kimmaííák. Azóta a fizíológusok: és gyakorló orvosok kidentették a tesztoszteron és más endogént androgem hormonok .-eredetét és teológiai iimkcióit a női szén ereiden. Lásd például Gelst 8. Fi., Androgen therapy in the humán, fcmale, I kim. Endocrinol, 1:154- lói (194 i s temeretes, hogy androgéneket nőkben mind a petefészek, máid a mellékvese termel. E két fmrás mindegyike (közvetlenül és prekurzorok útján) az egészséges ntensimdó nőkben naponta termelt, kb. 3ÖQ ug tesztoszteron előállításához körülbelül 5d%-ban járul hozzá flásd például Abrahaxn G. E<_;, Óvárién, and adrenai eomributiem to peripheral andsogens- dnring the menstruál cyele, 1. din. F'nd.xrmok Mchib .'Crt-pAUt, Souther λ l mm-kaím^·, lunhe» '-•uds m fk\«s athetmg tlie metabolie ulearance rate o:f iestosteroae te mán, 1 Clin. En.docnno-1. Metán., 2k; 1105-1112 í 1968)], Míg .a iái zott atKÍrogén termelés ··· ami polícisztás.ovtósm szindrómában és -egyes androgénte-tmetó tumorok esetén torául· elő - káros hatásait részletesen· ismertették (lásd például Lobo R. A., 20.. fejezet: .Andpogen excess fe fefertility, Comraeepísun and Reproducuve Endoeficmotogy, 3, kiadás, Dr. Místól, V‘, Ifevajan és R. Lobo,_: szerkesztők: Blackweíl Scientiík Publicatipns, Roston, 422-146. oldal <1991)1, az sndrogének-nőkben kifejtett normál élettani' hatásait sokkal kevésbé észrevéssiezték. Amint áHatkfedrletókből, a férfiak élettani jelenségeiből és elégtelen androgémermelésü nők tüneteiből következtethető, az androgének fia élettani hatásai közé tartoznak egészséges nőkben - nem kizárólagos jelleggel - az anabolikus hatás az: Izmokra, bőrre, -szőrzetre, és csontra;· sfensiláló hatás a vérképzésre; módosító hatás az-immnnmükődéste. és élettani hatások a haugalatra. közérzetre és szexuális működésre.

Ezen, túlmenően az endogén- androgének lényegesek a nemi szőrzet kifejlődésében, és úgy vélik, hogy befolyásolják sz ösztrogének és progesztinek különböző reproduktív eéiszervekre kifejtett -hatását. Úgy vélik továbbá, hogy az androgének .lényeges szerepet töltenek be a könnymirrgy szekretere» működésének- módosításában.

A keriógo tesztösztérws $0%-.a származik köz vétlen petefészek -thecális sejtek kiválasziásából, ami a laleinízáló hormon .szabályozása alatt ált A mennyiség másik fele a- delúdroepiandrnsrdmm, undroszténdion és aehtrtrc-epíandrosí’eron-pzuliat mellékvese eredetű androgén preharzorok perifériás ámlakitát-ából származik. A -tesztószteroa ugyancsak átalakítható dihidmt^ztosztetoímá vagy ösztradtóllá. így a sesztpsAeron hopponként és prnhormonként is szolgál.

A tesztoszteroa a vérben 98%-ban fehérjéhez kötve kering. Nőkben a kötődés 66%-ban a nagy aífimtású szaxhormonkötö globálishoz történik. A fennmaradó' 34%-gyengén kötődik album-inhoz. így számos tesztöszterön vizsgálati módszer áll a klinikai laboratóriumok rendelkezésére. A szabad” tesztoszterm kifejezés - a jelen leírásban .alkalmazva - arra- a vér-tosztoszierois. frakcióra vonatkozik, amely -nem fehérjében kötött; Az ⁽'össz-tesztoszteroö vagy tesztoszíeroH kifejezés - a jeles leitásban alkalmazva a szabad sesztoszferon plusz a fehérjéhez kötött tesztóssterónt jelenti, A biológiailag hasznosítható teszto$zteton'‘ kifejezés - ά jefen leírásban alkalmazva - a x-na-szexhörnnmkötő glpbuhnltoz kötött tesztosztetont jelenti, és magába foglalja az albtt minhoz: gyengén -kötött t-esztószteront. A szexhormonkőtö globulín által legerősebben megkötött szteroidok afífeiíási sotrsstdie dfeidroiesztöszteron -» tesztoszteron andmszíéndlon -* ösztrogén. A szexhormonkötö gksbi-íin gyengén kötődik .a dihidrotesAeszmrö'feoz, de a dihídrotesztoszteron szulféthoz- nem.- A 3. táblázat egészséges premenopaazátis nők hozzávetőleges hormönszirdjeit mutatja be.

3. Táblázat; Egészséges pn*menop$«gális nők hormoHszin-t|ei

Hormon	Átlag á sd	Közepet iék	SzéisőérUkek
1. tos/ses^n unso; .)	130±6,69	:uvy>?	.................6,4.-2,7.................
fefe,ai u'szb'B.’icten tl'^cí b	1,1 Akt?, fo?	5 ? M-	4.1-24.2.
Az össz’tesztoszteron %-os szabad tesztoszieron aránya	í,4±í,l	L l	0..4-6,3
Imtemifeiő hormon (Ilid,·	7.2i3.3	6,7	3,0-18,7
r o'nkxus m.nmak' ;kt.név. >,li 1'	4.7-.),6	4.2	1,5-21,4
Szexhormonkötö gtóbulin (nmol 41	00,1*22,7	'.................wú.................	17,8-114.0

Nincs azonban álmlános egyetértés a tekéméiben, hogy mi képez tesztoszleron elegtelenséget” rmkben, minthogy az idők során lehetetten volt olyan vizsgáló módszerek kifejlesztése, meteck Lenesek fennének ilyen kis faonaonszktóek átérésére. Ez különösen igaz .abban, sz esetben, ha szabad vagy biológiailag hasznosítható tesztészteron szintek-. rntk. Követedképpen a jelenleg elérhető laboratóriumi méréseket, ideértve az ossz··, szabad és biológiailag hasznosítható szérum tesztoszteron szintek mérését nem tükalmaxták széles körben androgénhiányös nők azonosítására.

Más hom-tonelégielenséggel járó állapotokkal Összehasonlítva a nők tesztoszteren hiányát nagymértékben elhanyagoltaik, mint klinikai ent itást- L étezik szórtban egy jól körülírható ilyen csoport, ahol az androgén termetes egyértelműen elégtelen, és ahol leírták az ezzel kapcsolatos mseteket, ideértve például Hatni ophoreetormáiíZhysteeetomizáit ípeteteszek eltávolított) nőket, ösztrogétr kiegészítő kezelésben részesülő posztmenopauzálls nőket, orális fogamzásgátlót szed© nőket, nyeliékyese-bántalotnban szenvedő nőket, olyan n-'ket, .ikikrel a kort’k.'s.aetmd .«-.'ele* Tidl'bw' e-zuppev^t >t ndusait rs hum.m immmúnanss ©ni' r-o/’-to nőket.

Annak ellenére, hogy a teszloszteron adagolás .mind egészséges, mind tesztosztenm hiányos .nőkben nyilvánvalóan jótékony hatású, a hmná-n gyógyászatban alkalmazott majdnem mindegyik tesztoszterom felszabadító készítményt hipogonadábs férfiaknak szánták, akiknek a lesztosmeromgénve szigmükánsari nagyobb a tesztoszteronhiányos nőkénél. Következésképpen ezek a készítmények és eszközök alkalmatlanok az alacsony lesztoszteron adagokat igénylő nők: számára. A tesztoszferon észterek intramuszkdáris Injekciója népszerű módja az attdrogén helyreállító kezelésnek férfiakban, de nem kielégítő nők részére, mert a befecskendezést követő első 2-3 napos nagyon magas a iesztoszteton szint. Ezen túlmenően sok nő számol be az skne fokozódásáról és esetemként a kliíorisz megnagyobbodásától a tesztoszteron adagolás e fonnája esetem Az írúekciős kezelésben részesülő betegek gjtóuan panaszolják, hogy a gyógy szerbe mítatás mecbamzmúsa- íajdalmas és helyi bőrirritációt idéz elő.

A nők számára elérhető jelenlegi tesztoszterrsn helyreállító íenstélmk közül egyik sem engedélyezett az Amerikai Egyesült Államokban az itt ismertetett női tesz-osztenm híátjyos állapotok, bosszanittnö kezelésére. Ugyancsak a jelenleg hozzáférhető medltesztoszseron termékek, melyek orálisan adagolhatok, már nem ajánlhatók tesztoszteron helyreállító módszerként hipogonadálís férfiaknak [lásd például Gooren L. J. G. és Poldmnaa

K. H., Safery aspems of androgens In Testosterone Actíon, Defieiency, Strhstitutkm. E. Nfeschlag és Η. M. fáehre szerkesmök, Springer-Vet-lag, Heldeíberg, 136. oldal (1990|. A hosszú hatású befecskendezhető tesztoszleron-észterekel, mim az mantát vagy cipionát, nagy dózisú adagolásra készítik férfiak szántára (például 2003(10 mg), és ezek az_: életmr-mál rmigasabh hormon szinteket hoznak létre abban az esetben is, ha kisebb adagokban nőknél alkalmazzuk (például SO-IÖO mg) [lásd például Sbmvtn B. B. és Gelfand Μ. M., Dlfferemial symptom respönse m partimmal estrogen and-'or androgen admínístratíon in the surgieai menopause, Aa. I. Qhstet Gynecol., 15 í: 153-1 óö (1985)]. A teszíoszteron iínplaníátmnok, melyeket kísérleti jelleggel alkalmaztak a uiulíban, ugyancsak az életiami meghaladó hormoaszinteket tudtak tetrehozm nőkben, iásd például Burger H. C·, és munkatársai, The managemem e-f persissent menonausal symptow sviili oestradiol-lesíostereme írnpkmts; elmieaí, itprd and henmmal resuhs, Matutóas. 6:551-358 (1984). Lásd továbbá például Shenvm B. B. és Geírnml M. M., (1985), Lásd még például th-man B. és mm&atársaú Elevaíed. Serem testosterone, hirsutmn arai vlrllism associated svith combined atídfögen-esímgen .hormoné replscemem therapy, Gbsiet, Gyneeol., 7:595598(1991).

A fentiek alapjáé azonban a ESTRATEST, ams meíilieszfeszferon és észterezett őszttogének kombinációja,. a legáltalánosabban alkalmazott: amlrogést; készitméay, amit nők kezelésére használnak az Amerikai Egyesült Államokban. Jelenleg·· awnban .-egyetlen engedélyezett indikációja a menopauzával kapcsolatos mérsékelt-súlyos vnzonmtoros tünetek kezelése -olyan páciensek esetén, akik csak ösztrogénre nem. javultak. A metiíteszfeszterop olyan dózisait is alkalmazzák emíőrákos nők kezelésére, amelyek meghaladják a blpogonadális 'ert.sk számara süniéit adagul V orths adagolás azonban nem megfelelő tesztoszieron szinteket: hollétre, cs t teK »vx!as etore mennem ^««olhaióan ver a pácienseknél (Bitek len 1998). Ezen túlmenően, minthogy a máj bontja le a készítményt:, fennáll tuájtoxisítás kockázata, nem beszélve a “ őrsi pasa metabolrzniusről.

A lemoszteron geller implamÁtmaokat (59 mg vagy l Öü- mg tes^oszteron), melyeket helyi érzéstelenítésben a has bőre alá ültetnek, ösztrogén pellet unplamáiutnokkal együtt alkalmazták sok éven át A -esztcsz' terűn szintek. körülbelül egy hónappal a beültetés után tetőznék, majd öt vagy hat hónap alatt visszatérnek a feiadulási szintre. A tesztöszferoo szistek magasak és jellemzi szokat a néhány hónapon át tartó jelemös emelkedés és süllyedés, és ezen időszak alatt jelentősek: az egyéni különbségek. Ezen felül a beültetés sebészeti beavatkozással jár. amihez sók férfi és nő egyszerűen nem. járni hozzá. :HypogonadáIis férfiaknál például az implantációs kezelés kilökődés (3,5%). vérzés (2,3%) vagy fertőzés (iL6%) kockázatával jár.

lévén. a befecskendezett, orálisan adagolt és implantátmn alapú tesztosztercm alkalmazási módszerekkel kapcsolatos problémák adottak, a kutatók újabban jobban szabályozható felszabadulásé kévitínénjékkel kezdtek kísérletezni, melyek stabil és élettani tesztoszteröu szinteket képesek nyújtam a nők tűk A/ nfeblu évtizedben az ősztradml transzdermális alkalmazásáról ismerték fel, hogy biztonságos élettant e* betegbarat eljárás őszímgéu-ltelyreáirítö kezelésre nőknél. A második generációs ösztradíol tapaszok, méh elmei adhe/>s mátristechsológiát alkalmaznak, mostanában váltak bősze re zhetövé az Amerikai Egyesült Államokban és Tiurópah.iti \ náúívieclinológia létezik' nőknek kifejlesztve, csak teszíoszmrrm élettani mennyiségeinek transzdermahs aAigs-üim.’ andre-gén hiányos-állapotok kezelésére. Minthogy a fentiekben meghatározott betegcsopvitbun kb fo” _Λ y._lí5 hiányos a teszfeszterort termelés, a tnmszdermáfis rendszereket: ügy tervezték. hogy a normál napi tesztoszteron teonclés körülbelül felét (vagy kb. 15ö pg-ot naponta) szolgáltassa. Máteixteehnológltm alapuló transzdermái is iesztoszieron adagolást végeztek sikeresen nőknél szerzett mrmardtíányos szindróma kapcsán lelk'pett sorvadás és petefészek eltávolítást követő szexuális müködészavar kezelésére.

Kél. nők számára szolgáló tesztoszteröo tapaszt vizsgállak klmikaí kísérletekben. Bmtkler es munkatársai: olyan tesztoszteron tapaszt (Ethícal Phammceaticsls, UK) vizsgáltak, amely 840, í 109, ill. 3090 pg tesztosztemnt bocsátott kj naponta, és amelyet hetente kétszer helyeztek a hasfal bőrére, de a tapasz összetételét nem fedtek fel (Bnckler lóók». Egy másik tapasz, a TMTDS tapasz (Watson Laboratories, balt Laké City, UT) egy 18 cm” l'elületü áttetsző tapasz, melyben permeácíóibkozókém szorbitán-tnonpoleát van, és hipoaHergén akril ragasztóanyag aikohoimerttes máüixban. .Az átlagos tesztoszterordartalcm -műdért tapaszban 4,1 mg, Áz egyes tapaszokat ügy tervezték, hogy a teszioseterom ISO g/nap névleges mértékben szabadítsa fel az alkalmazás három vagy négy napja alatt, így a TMTDS tapasz hetente kétszer alkalmazandó [Javarfeakht és mankaíársai, (2Ű0Ö)].

Míg klinikai vizsgálatok számolnak be arról, hogy a tesztoszteront tartalmazó tapasz képes szabályozott felszabadítás útján, növelni a tosztoszleronkoaceatráeiókat nőkben, a tapaszok az adagolás rugalmasságát nem biztosítják. Ezen felül láthatósága miatt esztétikusán nem vonzó egyes nők számára, és leesési tendenciát mutathat, különösei· nehéz fizikai munkavégzés alkalmával.

így - ezen és egyéb ekekből - rtghéz» de kívánatos előrelépés lenne a területen hatékony, bőrön keresztül adagolható, tesAoszteren szintézis útban szerepet játszó sztereód szolgáltatása olyan készítmény formájában, antely közvetlenül a páciens bőrére helyezendő például gél, kenőcs vagy krém formájában, depresszív tünetek kezelésére és különösen olyan betegek kezelésére, akik a kenvén, tintás mtideprezszansokra nem reagálnak és/vagy akik teszlössteron szintje alacsony vagy hatátórtékí.

Az. alábbiakban az ábrákat ismertetjük rövidem .Az 1 (a) ábra a tesztosztersm 24 órás lámtakokineiikal profilját bemutató grafikon hlpogonadális férfiak esetén az 5,0 g/nap AmltoGel®, '1:0.0 gótap AndroGel⁵ vagy fosztosztermr tapasz alkalmazása előtt (kezdő csoport).

Az Kb) ábra a tesztoszteren 24 órás fármakokmetikaí profilját bemutatót grafikon hipogonadális férfiak esetén az 5,(1 g/rrnp AndroGefo. 10,0 g.tóap AndmGeU', vagy (eszluszterori tapasz alkalmazásának első napján -{kezdő csoport).

.Az Ifc) ábra tesztusztermr 34 órás íarmakokin.eü.kai profilját bemutató grafikon hipogonadális férfiak esetén az 5,0 gfoap AndroGéT; 10,0 g/nap AndroGel* vagy tesztoszteron tapasz alkaimazásánsk 30. napján (kezdő csoporti

Az HJl “óra tesztuszteron 24 órás iárntakokinetíkaí profilját bemutató grafikon hipogor-adális férfiak eseten az 5,c g nap AndreGel’*', 10,0 g-'nap AndroGeU vagy tesztoszterou taposs alkalmazásuk 90. napján (kezdő csoport).

Az l(e) ábra teszmszttemst 24 órás firmmkukinetiksi .profilját bemutatógraflkcn Itipogonadális férfiak esetén az 5,0 g/nap AndroGoíA. 10,0 g/nap AndroGefo' vagy teszfoszteron tapasz alkalmazásának. 180, napján (kezdő csoport).

Az l(f) ábra, tesztösztöron 24 órás farmakokinetikaí profiliát bemutató grafikon hipogonadális férfiak esetén az 5,0 g/usp AndmGef'-lel történő kezelés 0., L, 30., 90. és 180. napján.

Az 1 tg) ábra tesztossteron 24 órás farmakokinetíkai profilját bemutató grafikon hipogonadáli.s férfiak esetén az 10,0 góiap AudmGeI^K-iel íötténő kezelés ű,, l., 30., 90. éa 180 napján.

Az I( h) ábra tesztoszíemn 24 órás farmakokmeukut om .hát bemutató grafikon hipegunadális férfiak esetén a tesztosziercm tapasszal történő kezelés 0:., L, 30., 90. és ISO. napján,

A 2(a) ábra a szabad toszmsztetön 24 érrás fánnakokwtíkaí profilját bemutató grafikon hfpogöuadálís férfiak esetén az 5,9 g/nap AadruGei\ 1().0 g/nap AndtuGel'' vagy tesztoszteron tapasz alkalma· zásának első napján (kezdő csoport).

t 2í'-<1 sb-a '-.’tóac. tesztm,. u-ton .»4 óra- s<umas,4m<u.i.u. protihar bemutató gtAukvn hraogonadaus férfiak esetén az 5,9 g/nap AndJoGel\ 10,0 gfoap AndruGeP' vagy íesztosztvton tapasz alkalmazásának 30, napján (kezdő csoport).

A 3(c) ábm szabad teszto.szternu 24 órás; iarmakokínetikai profilját, bemutató grafikon hipogonadális férfiak esetén az 5,0 g/nap AndroGel''; 10,0 g/nap AndroGsí^ vagy tesztosztemn tapasz alkalmazásának 90. napján t kezdő < söpört)

A 2(d) ábra szabad tesztosateron 24 órás fármakokinetikai pivfií:ai bemutató grafikon hipogonadális férfiak esetén az 5,0-g/nap ArnircGer, 10,0 gmap AsdroGef vagy lesewszteron tapasz -alkalmazásának 180. napján (végső csoport),

A 2(e) ábra szabad iesziosztercu .24 órás lártuakokirietilrai prof Óját bemutató grafikon: hípogenadális férfiak esetén az 5,0 g/nap AndtoGeLMs-l történd kezelés 0., 1 . 30.90. és 180. napján.

A 2(0 ábra szabad tesztoszterón 24 órás fémakokmetikai profilját benwtató grafikon lúpogonadáks férfiak esetén az 10.0 g/nap AudreGePuel.történd kezelés 0., I.. 30., 90, és 180, napjára

A 2(g) ábra tesztosztetca 24 órás farmakokitietíkai profilját bematató, grafikon tópogonadális férfiak esetén á teszioszteron tapasszal történd kezelés 0., 1., 30.,.90, és 180, napján.

A 3., ábra szerinti grafikon mutatja be a DHT-konceniráeiökat 0-180. napokon hipogonadális férfiaki s 1 „ ' <*> AndroGet . l«.u A x λχ ^s AJm o ,ke ke de <. ser '»,

A 4. ábra szerinti grafikon mutatja be a DIFII arányi 0-180. napokon hipogonadális férfiaknál 5.0 g/nap AndroGeíu 10,0 gmap AndroGyF* vagy tessioszieron tapasz .alkalmazásakor .(kezdő- csoport).

Az 5. ábra szerinti grafikon mulatja be az-őssz-andrögén-kericenttáeíókat (DHTs-T) a 0-180. napokon hipogouadális férfiaknál 5,0 g/nap AimroGef*, 10,0 űrnap AndroGeP vagy tesztosztersm tapasz alkahnazásata (kezdő csoport).

A §.. ábra szerinti grafikon mutatja be az Ε,-köneentráciékat 0-180. napokon hipogonadáiis férfiaknál 5,0 g/nap AndroGel^, i 0,0 g'nap ÁndroGef'' vagy teszioszteron tapasz alkalmazásakor (kezdő csoport).

.A. 7- ábra szentifi grafikon mutatja be .az SHBG--koúcenrtációk?ii 0- (80. napokon hipogonadálts férfitaknái 5.0 g/uap AndroGel', 10,0 g-nap AudroGeP vagy tesztosa-eton tapos, dk J'nazasakor (kezdő csoport)

A 8(a) ábra szerinti grafikon nmiaija be az FSH-ktmcenrtációkat 0-180. napokon primer hypogoöadi-zmusban szenvedő férfiak esetén. akik 5.0 g-nap AndroGeF. lo.o g/nup AndroGel' vagy tesz-e-szteron tapaszt kaptak (kezdő csoport).

A 8íb) -ábra, -szermu grafikon mutatja be az FMí-koncentrációkat 0-180. napokon szekunder hypogonadmniusban szenvedő férfiak .-esetén, ákik:5,0 g/aap AndroGelA 10,0 iGw AndroGel* vagy tesstosztetxm tapaszt kaptak (kezdő csoport).

A. 8(e) ábra szerinti grafikon matatja be az FS.H-koncer-trácsókat -Ö-180. napokon életkorral összefég* gé l-ypogonadiAUusbán szenvedő férfiak esetéig akik 5,0 gó-ap AadroGel\ 10,0 g/nap .AndfoGel^ vagy tesztoszteron tapaszt kapták (kezdő csoport), ima s/,-íí'ü ei-ifik a ítn.m··!,’ be ..r 1 Sri kora-enira, a k,r ^! skO napokon ismeretlen eredetű hypegoaadiztnusban saer-vedö férfiak esetéri, akik 5,0 g/nap Ai-droGeF'. 10,0 górap AndroGef' vagy tes>?:ioszteron tapaszt .kaptak (kezdő csoport)

A 0(a) ábra szerinti grafikon, .mutatja be az I.l-l-kíMieentrári.ókat 0-180, napokon, primer hyppgonadlzrnusbafrszenvedő férfiak esetéri, akik 5,0 g/nap At-droCíer^:, 10,0 g/»ap AndroGeL vagy teszurs.zteron tapaszt kaplak (kezdő csoport).

A 9(b) ábra szerinti grafikon mutatja be az I.l'{-kcsncenime.iókat 0-180. napokon szekunder liipegonadízmusban .szenvedő férfiak .esetén, akik 5,0 g/nap AndroGel% 10,0 g/sap ÁndroGéT’ vagy leszteszterrsn tapaszt kaptak (kezdő csoport).

A 9(c) ábra szerint! grafikon mutatja be az LH-köncenféáeféksl::G-I8O. napokon életkorral összefüggő hípögooíidlzmusbaa szenvedő férfiak esetén, akik 5,0 g/nap AmíroGeF, 10,0 g/nap An.droG.eF vagy tesztoszreron tapaszt kaptak (kezdő csoport).

A 9(d) ábra szerinti grafikon mutatja be; az I,íf-koucentrációkaí 0-180, napokon ismeretien eredetű hípogonadíztnasban szenvedő férfiak esetén, akik 5,0 g/nap Αηώ-oGeF, 10,0 g/nap AndroGel''⁵ vagy tesztosztertm tapaszt kaptak (kezdő csoport):.

A. fO(a) ábra szerinti grafikon mutatja be a szexuális motiváció pontértékeit a 9-180. napokén tópogonadábs férfiak esetén, akik 5,0 g/nap AndreGeF-t. '7,5 g/nap vagy 10,0 g/nap AttdroGeF-i: vagy tesztoszteron tapaszt kaptak.

A 10(b) ábra szerinti grafikon mutatja be az általános szexuális vágy pontértékéit a 0-180, sápokon b.pegenacák-' .ertix ,<un <ΆΆ t,, ηψ sudr.'GJ g 'ν,ίΐφ,^ te.'v, tup ánormk ' t tes/',terou: tapaszt kaptak.

A. tO(e) ábra szerinti grafikon mutatja be a szexuális élvezet (partnertól) pontértékeit a 0-180, sápokon iupogonadális férfiak esetén, akik .5,0 g/nap AndroGeF-t, 7.5 g/nap vagy 10,0 g/nap AadmG:eF-t vagy tesztnszféron tapaszt kaptak.

A 1 l(s) ábra szerinti grafikon mutatja be a szexuális tevékenység pontértékeit a 0-180. napokon hipíjgoítadális férfiak esetén, akik 5,0 g/nsp AndroGeF-t, 7,5 gfaap vagy 10,0 g/nap AntfcöGeFA vagy teszfészíerext tapaszt kaptak.

A l Itb) ábra szerinti g,rafikou mutatja be gz erekeió kielégítő voltának pontértéked a_: 0 1 *0 natx'kon mpogonadábs férfiak e-ec i w\ * o' ap AndroGef'-t, ⁷ ' g nap %<'lo .0,0 g/nap AndrotleF-t v. gs ιλ - őszteres tapasz! kaptak.

A Hív) ábra szerinti grafikon mutatja be az erekeió százalékos pontértékeit a 0-180. napokon bipogousdális férfiak esetén, akik 5,0 g/nap AndroGeF-t, 7,5 g/hap vagy 10,0 g/ríap AodroGteF-t vagy tesztoszteron tapaszt kaptak.

.A 12(a) ábra mpogonadális férfiak 24 órás tesztoszteron fannakokinetikus profilját bemutató grafékoít SúFsap AndmGéF, 10,0 g/nap AudroGeF vagy tesztoszteron tapasz alkalmazását megelőzőleg (kezdő csoport).

A I2(b) ábra hiposoaadábs férfiak 24 órás iesztosztevon fanoakokineukus profiljai bmwató grafikon az 5.0 g/nap AndroGeF, 10,0 g/uap Andn>GeF vagy teszfészteron (tapasz) alkalmazásának 1. napján (kezdő csoport).

A 12(o; ábra lupogonadális férfiak 24 órás tesztnszter<m fénnnkokféetíkus profilját: bemutató grafikon az 5.0 g/nap AndroGeF, i 0,0 g?nsp AndroGeF vagy tesztoszleron (tapasz) alkalmazásának 30. napját! (kezdő csoport).

A í 2(d) ábra hipogenadális férfiak 24 ötás tesztoszféron faxmakokinetikus profilját bemutató grafikon az 5,(1 gútap AndroGeF, 10,1) g/nap AndroGeF vagy tesztoszseron ttapaszt alkalmazásának' 90. napján (kezdő csoport),

A 12(e) ábra hipogousdális férfiak 24 órás íesztoszteron. íaxmakoFnefiFss profilját bemutató grafikon az 5,0 g/nap AndrnGeF, 10,0 g/nap AndroGeF vagy íesztosmeron (tapasz:) alkalmazásának 180. napján (kezdő csoport).

A 12(1) ábra nippgxsnadális férfiak 24 órás tesztoszteron fármakOMcetíkus profiljai bemutató grafikon az 5,0 gtóap AiidroGeí*' alkalmazásánakI., 30-,90. és 180. napján,

A 12(gt ábra hipogoxurdális férfiak 24 órás iesztsjszteron feairatoklnefikus pKsfilját: bemutató grafikon a 10.0 gfimp AadroGel‘^y vagy tesztoszieron (tapasz) alkalmazásának 0., L, 30., 90. és 180 napján.

A ’ 'dl) .hí i hp'gonadáHs férfiak 24 órás íeszk'szmroB farmakokiuetíkiis profilja· bemül it>' ymfikon 8 tesztoszroron uapasrt tókalmazásápak 0., I,, 30., 90. és 180. napján,

A. 13ia)· abra Inpogonadábs férfiax 2^ uras szabart teszioszteron fármakokínetikus profilja az 5,0-g/nap AítóroGefy 1.0,0 g/fiap AndroGei’' vagy t@sz.toszt«®3n tapasz alkalmazásának L. napján (kezdd csoport),

A 13(b) ábra hípogcnadális férfiak 24 órás szabad tesztoszieroB farmakokiaefikus. profilja az tp X s í <k J H _ r > \td-oír’ ·-. n-ro\ .n , p - rtm >i r’Mt is o m'í<r /·.o 1.--1 port).

A 13(c) ábra mpogoriadáíis férfiak 24 órás: szabad íeszioszterpn fánnakokinetikus profilja az 5,0 gf'nap AudroGG^, 10,0 g/nap ABdroGef' vagy fesz.toszterou tapasz alkalmazásának 90, napján (kezrto csoport).

A I 3(d) ábra -hipogonadáfis férfiak. 24 órás szabad iesztosztóron tarmakukmetikus profil) a az 5,Í!g/nap AudroGel'*, 10,0 gfnap AndroGeP' vagy fesztnszteron tapasz alkalmazásának· 180. napján (végső csoporti.

.A (3(e) ábra hipogcnadabs férfiak 24 órás szabad tesztoszieron. ilnxBakckinetikus profilja az 5,0 g/nap AndroGef’ alkalmazásúnak 0 . I , 90. és ISO, napján.

A tó(f) ábra hipogonadabs férfiak 24 órás szabad tesztoszleron farmakokmetikus profilja a 10,0 g/uap AudroGef alkalmazásának 0,, 1,, 30., 90, és 180. napján,

A 13(gj ábra .'hipognnadálís férfiak 24 órás szabad tesztoszierön fannakokinetikus profilja. a tesztoszteroxt tapasz alkalmazásának 0., 1., 30,, 90. és 180. napján.

.A 14. ábra hipogouadális férfiak DHT-koncentrációit a 0-180. napokon bemutató grafikon, akik 5 g/nap AíidroGel'^K'-t. P 0 g nap A.udu-GG ·ι rogy tesztosztersntkaptak (kezdő csoport),

A (5. ábra ior-'g-rtindans férfiak tOG f ar.m\x a 0-Ϊ80. napokon bemutató grafikon, .akik 5 g/tisp Ardtetiei'-·. I ja' g nap VJroGe' t rogy ’vszro-zt tapasz kant A iserdu rroporo

A 16. ábra hipogonaddlis férfiak androgea l onventrációit (DllT-T) a 0-lRO napokon bemutató grafikon, akik 5 gmap Andrt>Gef-i tO.O g tup XndioGel -t rogy teszioszteronl kaptak (kezdő csoport).

Λ 17. ábra a hipogoaadaüs ieitktk l ykuneetiUácicit a 0-180. napokon bemutató grafikon, akik ' g n.ip AmÍK-rml -n ·<? 0 g nap \miro<l<l -t rozv ívs.-n^rtev-'n íaprozt karrok skeron cn-pro;

\ Is abro a hirog-maJal”- férnek 'sHKCj-komemraet-iu t í •l'-o _£1 -p,an-fikro jkik 5 g/nap AudroGcl' -1 iC 0 g nap AndreGrf -t rogy tvsztoszteron tapaszt kaptak (kezdő csoport):.

A ΙΑ.Ό ipi a primer hjp\'gonadizmu$ban szenvedő -férfiak: FSH-koncentráctóit a 0-180. papokon bemutató grafikám -akik S,0 gfiiap AudroGer-i, i 0,0 gfnap AudroGel'% vagy tesztoszteron tapaszt kaptak (kezxlő csoport).

A Í9(bj ábra székmtder InpcgmuJízminhan szenvedő férfiak FSH-koBcentrádőii a. 0-180. ttapízkon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AndroGvl '-t, 10,0 tónap AndroGeí^s-t vagy tesztószierotí tapaszt kaptak (kezdő csoport).

1.2

A ,19(c) ábra korral kapcsolatos hipogonadizmuslxm szenvedő férfiak. FSH-koncenttásióít a Ó-180. napokon bemutató grafikon, akik 5,0 g/'tiap ΑπότοΟοΓ*-1. 10.0 g/nap AndroGel^-t vagy -tósztoszterou. tapaszt kaptak (kezdő csoport }.

A r9(d) ábra ismeretlen eredetű ifipugtmadizmashítn szenvedő férfiak FSH-toucentráctóü:-a 0-180. napokon, bemutató grafikon, akik. 5,0 g/nap .AadroGei^-t, 10,0 g/nap AndroGer'-tvagy teszlossítesöri tapaszt kaptak .(kezdő csoport).

A ,20(a) ábra primer hípogon-adisraushan: szenvedő férfiak LH-koncemracióíí a 0-180, napokon -bemutató grafikon, aktk 5,0 g/nap AndroGer-t, k).,q g/nap AndmGeI^v-t vagy tesztoszteron tapaszt kaptak: (kezdő csapott).

\ >kb> ábra s.vk.j;:>ler bipoerauJiZímjd’an -.x-roe tó fmfiak l U A-n.-.'onni-vt .i 0 180 r-ny-Aras bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap Ap4tóGer'-í, 10,0 g/nap ApdroGel%t vagy tésztószteron tapaszt kaptak (kezdő csoport).

A zOíc) ábra korral kapcsolatos Ifipogomtóizmusban szenvedő férfiak l..H-kra-eeutíáctóxt a 0-180. napokon bemutató- grafikon, akik 5,0 g/nap AitórtíGeF-t, 10,0 g/nap An.droGe.l%f vagy iesztószteron tapaszt kaptak (kezdő csoport).

.A 20(d) ábra ismeretlen eredetű bipogossdízmusban. szenvedő férfiak. LH-koace&tráctóít a 0-180. napokon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AndroGer-t, 10,0 g/nap AndroGef''-ΐ: vagy teszmzteron tapaszt kaptak (kezdő csoport).

\2 , -.ranmogs tó ι χ shak csspo B'-K' meketue:' K vo' tó »uk'/ .«txsntUo x ’<<>>.. grafikon 5 g/nap .AítdroGeF'c .5 g nap AndroGefk 10,4 g n.:p AtódruGei^ vagy tesztósztero-i tapasz 180 napos aikalrnar.ását követően ·

A 2 Hb) ábra l-ipogonadális.férfiak gerinc BMD értékeiben bekövetkező változásait bemutató c-szlopgrafikou 5 gmap -.AndroGel*', 7,5 g/nap AndroGeF, 10,0 g/nap ArtóroGeF’’ vagy tesztoszteron tapasz 180 napos alkalmazását köveiden.

A 22, ábra lápogonadális let fial. F Π 1-köne.esiőácíőit a 0-180. napokon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AndroGel^s-t, 1 ö,0 g/áap AudtvGel' » s agy btszto.szieron tapaszt kaptak (kezdő esoporr).

A 23. ima tupvgonadáH» férfiak 8 klP-koncentrációit a 0-180. napokon bemutótó grafikon, akik 5,0 g.'nap AndroGel^s'-l KkO g/nap AndroGd -t sagy tesztoszteron tapaszt kaptak (kezdőcsoport)·

A 24. ábra hipogopadális férfiak Císzteokatóin-koncentráeiórt a 0-180. napikon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AndroGer-t. 10.0 g/nap AndroGer-t vagy tesztoszteron tapaszt kaptak <kezdő csoport.}.

A 25. ábra hipogonadális férfiak I. típusú prokollagéu-koncentrációit a 0-1$o napol,-.-n bemutató.-grafikon, akik 5,0 g/nap AndroGel^-t, 10,0 g/nap AndroGel^-t vagy íeszroszteron tapaszt kaptak <kczdö csoport).

A 26. ábra hipogonadális férfiak N-telopeptid/Cr arányát a 0-180. napokon bennstató grafikon, akik 5,0 g/nap AodroGer-t, 10,0 g/nap AndroGef'^:-t vagy tesztoszteron tapaszt kaptak {kezdő csoport).

.A 27. ábra hipogonanaks férfiak Ca/Cr arányát a 0-180. napokon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AadroGeí*-t, 10,0 g/nap Andn'Gel { vagy tesztoszteron tapaszt, kaptak (kezdő csoport).

A .28(3) ábra hípogön&dálís férfiak' szexuális motivációjának pontértékeit a 0-180. rrapoko-i bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AndroGe^-t, 7,5 g/nap AtKlroG-el^-t. 10,0 g/nap AndroGe^-t vagy 'tesztoszteron tapaszt- kaptak.

A 28(b) ábra hipogönadáiis· férfiak általános- szexuális vágyának pontértekeit a 0-180.: napokon bemutató paftkote aktk 5,0 g<'nap AndroGeG-A 7.5 gteap AndroGeG-rt, 10,0 g/jjap .AndroGeíGt vagy iessiosztermi tapaszt kap’Jc.

A 28(c) ábrahipogosadálís férfiak szexuális élvezeti (partnerrel) pontértékeit a 0-180. napokon bemutató grafikon, akik 5,0 g/mtp AndroüeG-t, 7.,5 gthap ÁndroGeG-t, 10.Q g/nap ArtdróGeG-t vagy tesztoszteron tapaszt kaptak.

A 29(a) ábra hipogenadális férfiak .szexuális tevékenység pontértékeit a 04 80. napökon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AndmGeG-t, 7,5 g/nap AudröGeG-t, 10,0 g/nap AndroGd^-t vagy iesztoszmmn tapaszt kaptak.

A 29(b) ábra, hipogonadális férfiaknál az erekclö kielégítő voltának pontértékeit a 0-180, napokon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap ArtdroGel’m, 7,5 g/nap AndroGéG-t, 10,0 g/nap AndroGeG-t vagy tesztemtérért tapaszt kaptak.

A 29(o) ábra hipogonadálís férfiak pozitív hangmati pontértékeit 3 0-1SO, napokon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AndroGd '-t, 7,5 g/nap AndmAtó’ t, 10,0 g/nap AndrvGd -t. vagy tesztöszisron tapaszt kaptak.

A 29fc> ábra mpogor'.ad t s <A v százalékos erekcíós pontértékeit a fi 180. napokon bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AmtroGeG'-t, .··„> g/nap ArtóróGeG-t, 10,(1 g/nap .AndoGc-t vagy tesztoszterou tapaszt kaptak.

A 30(a) ábra hipogottadális férfiak pozitív hangulati pontértékeit a 0-180. napokon: bemutató grafikán, akik 5,G g/nap AndmGeG-t, 7,5 g/nap AndrnGeG-t, 10,0 g/nap .AndroGeG-t vagy tesztuszteron tapaszt kaptak,

A 30(b). ábra hipogonadáiis férfiak negatív hangú UK pontórtékeit a 0-180. napokim bemutató grafikon, akik 5,0 g/nap AndroGef'-t. 7.5 g^;nnp <AndroGeí''-t le.ögnap AndroGd'-t vagy tesztnszíeton tapaszt kaptak.

A 31 (a) ábra, hipogonadáiis férfiak alsó végtagjának erejében « 90. és 180.. napon bekövetkező változáscsfcÁ bemutató nszlopgrafikom akik 5,0 tónap AttdroGel^'t, 7,5 g/nap AndroGeF’A, 10,0 g/«ap AmiroGeP-t vagy tesatoszteron tapaszt kaptak.

A 3 t(b) ábra hipogonadáiis férfiak felső végtagjának' erejében a 90, és 180. napon bekövetkező váltó:.,:->nku öetnutítto üsztópgrafikerí, akik 5,0 g/nap AodroGei^x-t, 7,5 g/nap AndxoGe'tó-1, 10,0 g/nap AndtoGer-t a-,, g-szterm· tapaszt kaptak.

A 32(ai ábra, hipogonadáiis férfiak össztőtnegérsek változását a 90. és 180. napon bemutató oszlopgrafikon. akik 5,0 g/nap AndroGef t, 7,5 g/tsap AndroGd^-t, ItkOgusap AiidroGeG-t vagy tesztoszteron tapaszt kaptak.

A 32(b) ábra ktpogm’adális férfiak „száraz testtömegeitek változását a 90, és 180. napon bemutató oszltspgrafikotu akik: 5,0 g/nap ΑηφυββΓ··?, 7,5 g/Wp AudroGeG-t, 10,0 g/nap AndK’Getó-t vagy tesztosztexop tapaszt kaptak.

A.32(s) ábra fépogonadálfe .férfiak zsirtünteg-százaiékámtk változását a 90. és 180. napon bemutató oszlöpgrafikon. akik 5,0 gfn&p AndroGtóM, 7,5jg/nup AudroGeG-t, 10,0 g/mtp AnóreGeG-t vagy tesztoszteros tapaszt kaptak.

A 32id) ábra hípogctiadálía férfiak: testaírtnrtaíom százalékának változását-a 90. és 180; papos bemutató osziopgrafikon, akik 5,0 gúrnp AndroGe^-t, 7,5 gféap AísdroGefo-t, 10,0 g/hap AmiroGer-t vagy .tószmsziercm tapaszt kaptak.

A 33. ábra a résztvevők alakulását bemutató diagram tesztoszteron transzdermálís góllel nyolc héten át végzett rapdomizáii plaosbó-kíí-mrelféb depresszió' ki^et leshet·.

A 34. ábra a Hanálton Pepresston Ratmg bc-afe pontértékeit bemutató görbe tesztosztemn íranszdermáfis géllel xtyolc héten át végzett randomizáit placcbo-kcmtrolláh depresszió kísérletben.

A 35. ábra a Ciinféal Impression pontértékeit bemutató görbe resztoszteron transzdeanális géllel nyolc héten át végzett rwkmizált placebö-koatrolláit depresszió kísérletben.

A 36. ábra a .Beck féepressfon lítveniory pontértékeit bemutató görbe tesztoszteron transzdermMis géllel nyolc héten át végzett randoatizáh placebe^köntroÖáfe depresszió k&érletbes.

Az alábbiakban részletesen isarertetjük a találmányt.

A jelem találmány számos különböző --formában valósítható meg:, néhány speciális megv&lósitásí formát ismertetünk, de érthető módon a jelenleg bemutatásra kerülök csak a találmány példaszerű bemutatásának tekintendők, és nem céljuk a találmány tárgykörét a szemlélteiéit megvalósítási formákra korlátozni. Ahol a találmányt sajátom a tesztoszteremra való hivatkozással szemléítetjdk, ott értelemszerűen kívánt esetben a teszmsztercmszmtéais folyamatának, bármely más -szteroidja behelyettesíthető a tesztoszteron helyett részben vagy egészben a> Itt ismertetett eljárásokban, készletekben (kitekben), kombinációkban és készítményekben. Ahol a taláimáipt »js_uivsan a metiltewoszteronra való hivatkozással szemléltetjük, ott értelemszerűen kívánt esetben hármeh más, a szexiwrmonkütö globulin (SHSG) szintézisét gátló szer behelyettesíthető részben vagy egészben a metfoesztoszteron helyett az itt ismertetett eljárásokban, készletekben (kitekben), kombinációkban és készítrn.ényeklxm. Ahol, a találmányt· sajálostsn az Ösztmgémre való hivatkozással szemléltetjük, ptt értelemszerűen kívánt esetben bármely más -ősztrogén hatású hormonnal helyettesíthető részben vagy -egészen az ősztragén az: sti ismertetett eljárásokban. készletekben (kitekben), kombinációkban és készítményekben.

A jelen találmány szerinti eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények depressziós zavar megelőzésére vagy kíféjlödéss kockázatának csökkentésére, vagy a depressziós zavarral kapcsolatos vagy azzal járó tünetek csökkentésére irányulnak az e kezelésre szorulók, számára. Az eljárás magában foglalja az illető számára a teszruszteron szintézis egyik szt erő iájának - például tesztoszteronnak - a depressziós hangulat·· zavarra nézve hatékony mennyisége adagolását, például bőrön keresztül. .A jelen találmány magában foglal depresszív hangulatzavar progressziójának visszafordítására, megállítására vagy lassítására szolgáló eljárásokat, mtkoris az klinikailag manifesztálódik. Illetve a depressziv hangulatzavarral kapcsolatos vagy azzal járó tünetek kezelését. A páciensnek lehet már depressziv hangúlatzavura fohet az adagolás időpontjában vagy fennállhat nála depresssR zavar kifejlődésének kockázata.

A jelen találmány magában foglalja továbbá az a»ra ·<οι uto paciens -számára- egy tesztoszteron sziitfézis folyamatában szereplő sztermd. például a teszíoszteron aaagvhsomtk módját. Egy megvalósítási formában az eljárás egy bőrön keresztül felszabaduló készítménydéptessen zavara hatékony mennyiségének adagolását képezi tartalmazza a páciens számára, ahol a készítmény a kottthe/vke: tartalmazza: tesztoszteron szintézis folyamatának egyik gyógyászatilag .ukahnt. hfoó szteroidja, például tesztoszíercm, egy vagy -több kis szémtomszátnó ttlkohöl, mim az marmi vset '..'.'propánok pene^ápíófoközó szer, sűrítőanyag és víz.

A jeles találmány szerinti eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények közé tartozik továbbá egy olyan gyógyászati készítmény is, amely a teszKsszteront depresszív hangulaww ellen hatékony mennyiségben tarlalmazza, Egy megvalósítási formában a tesztoszteron készítmény gél, kenőcs, krém vagy lapasz formájában van. További megvalósítási formában a tesztoszteron készítmény egy hidroalkoholos gél. Más tnegvalósítási formában, a készítmény tesz.toszterom egy vagy főbb kis szúo&lömszámá alkoholt - mint etanol vagy izopropapM -, penetmciófokozó szert, sűrítőanyagot és vizei tartalmaz.

A jelen találmány magában fogkdja továbbá bőrön keresztül bejuttatható tesz.íosztemni tartalmazó készleteket (kiteket). A. készlet alkalmazási uinsítást is .tartalmaz a feíhaszmiló számira. További megvalósítási formában az eljárásokat, készleteket (kiteket) kombinációkat: és készítményeket más, a depresszió hangulatzavar kezelésében, megelőzésében vagy kifej.lődési kockázatának csökkentésében hatékony szteroiddal vagy gyógyszerrel kombinálva alkalmazzuk. A depresszjv zavar kezeléseben, megelőzésében vagy kifejlődést kockázatának csökkentésében, hatékony gyógyszerek közé tartoznak -- nem kizárólagos jelleggel - az ösztrogén hormonok, a szexbonnonkőtö gkfoalin szintézisét gátló szerek, antidepresszáas szerek.

Egy megvalósítási fennában. a jelen találmány szerinti készítményt naponta egyszer, kétszer vagy háromszor adagoljuk, vagy amtymzor, amennyi a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges. Más megvalósítási formában a jelen találmány szerinti készítményt naponta, vagy másnaponta egyszer, kétszer vagy háromszor alkalmazzuk, További megvalósítási iorrnában a jelen találmány szerinti készítményt naponta egyszer, kétszer vagy háromszor adagoljak heti, kétheti vagy havi alapon.

Egy jelen találmány szerinti megvalósítási formában a tesz-toszíerotn ősztrcgén hormon, szexhonnonkötö glóbusig szintézisgátló szer vagy aatidepresszáns szer fmntakolögiailag hatékony mennyiségével együtt alkalmazzuk ugyanazon dózisformábaa vagy külön dótásformában.

További meg valósítási formában az eljárásokat, készleteket {kiteket), konfoinációfetr és készítményeket más olyan sz-teroid vagy gyógyszernél alkalmazzak, amelyik emeli a páciens teszktszseron: szintjét, például olyan szemel, amely gátolja a szexhormonkötő globulm szintézisét, példáéi a tnetthesztoszleron vagy iluoxiínessteron.

Meg további megvalósítási formában a jelen találmány egy :a gél komponenseivel kompatibilis polietilén béléssel ellátott tartályt alkalmaz. Egy másik tnegvalósítási formában az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények olyan készítményen alapulnak, ami egy nem rugalmas, tőbbadagos tartályból adagolható (például kézi pumpával), ami egy nagyobb fóliázott tartályban tartalmazza, a készítményt .Az ilyen nagyobb tartályok tartalmazhatnak polietilén bélést is, mint fent.

Ezen túlmenően a jelen találmány szerinti eljárások, készletek (kitek), kombioádók és készítmények adott esetben tartalmazhatják a ick-n találmány szerinti szer sóját, észterét, turnéját, enanticsmertéi, izomerét, tautometjeí. doanyagat <prod«o^»an vagy származékát, valamint emoliienst, stabilizátmt, aiitintikrobás szer·, íhatanyagu· uigy hajb'gazt..

.A leien találmány szerinti eljárások, készletek (kitek), kombinációk és.készítmén'.ek hatásosabb kezelési lehetőséget biztosítanak - a jelenleg d«iu'töekkel szemben - egy páciens - például egy tfori vagy nő·— depresszió hanguíatzavamnak kezelésére.

.Amellett, hogy humán kezelésre alkalmas, a jelen találmány használható társ emlősállatok., erotikus állatok és háziállatok --- ideértve az emlősöket, rágcsálókat e» hasomókat - állatgyógyászati ellátására is. Egyes megvalósítást fonnák esetén az emlős ló, kutya: vagy macska.

u

A jeles találmány szerinti eljárásokban, készletekben (kitekben), konibinációkbag és készítményekben -alkalmazható tesztoszteron szintézisben résztvevő szteroldok csoportjába tartoznak a tesztoszteron anabolizmus és katebolizxmrs- sateroidjai. A találmányi tágsbb értelemben tekintve a jelen találmányban alkalmazható hatóanyagok kézé tartoznak, a következők:. anabolikas szieroídok, mint- a-rdroizosazol, bolaszteron, kios?U'M, ciilSsztrenol, fermildienotón, 4-lridroxi-l$-nortesztoszteron, metenolon, metiltriermfon, nandrulon, ojumexsiervn, kirátólon. sztenbokm, teenbolon; androgén szteroidok, mint btódenom iluoxlme.szteron, mesztanolön, mesterek®, metándrssztenolon, 17a-m8tilleszl«szterön, 1 ?o-metilíeszí.osztersn-3-eiklopentil·· enol?éter, ttereíaridrokm, normetandröm oxandrolon, oximetolon, nraszteron, sztanlölon, -smaozolol, dihidroteszto,sztereo, tesztoszteron; és pregesztagértek, mint anageszton, kkirirtadíimn-aeétái, delraadmon-aeetár, denícgeszton, dimetiszteron, dihidrogeszteron, etitótósztrenoí, etiszteron, etinodiol, etinodiói-diacelát, flümgeszron-aeetót, gesztedén, gesztonoron-kapróát, hafoprogeszteron, Iz-mdroxi-Iő-metiten-progeszteron. Mct-hidroxt-progeszteton-kaproát, medrogesz-on, mcdt-<)xs--progeszterön, megeszteol-ace-tát, melengesWöl, nommdran. noretindron-aeemí, noretinodrel. nergeszteron, norgeszíimát, norgesztrei, norgesztrienom l9-norprögesztercm, nomniszteroa, pentageszteom, progeszieron, prmnegeszkm, quingesziron és teengesztmn; és ezen vegyületek összes sója, észtere, amidja, enantíomerje, ízomerje, tamotnerje. Főanyaga és származéka..

fi.· Ívna The hktek index'’. Merek A <Raínvay. b I í ’v<is) akar kezei: hna uapn.r V ,π.Η'χβ sztej®idok kombinációi alkalmazhatók .az itt ismerteteti eljárásokban, készletekben (kitekben), kombinációkban és készítményekben,

A jelen találmány szerinti eljárásokban, készletekben (kitekben), kombmáetókbrm és készímtényekben alkalmazható antidepresszáns szerek közé tartoznak példáid kétgyíirős vegyülitek, mint a bínedaiih, iate\. <. rakmAtn dmura/an. ünkamin, índalptó, .indeloxzín-hitoldorid, uefopam. nomitenzin, oxitriptán, oxspertln. paroxstin. ^ζζ-ηνόη. tiazezitn és trazoldon; hidrazrdokzWrazihok, mint benmoxin, iproklozsd, iproniazid, izokarbcxamd, maktmrd. eklamosm t-s fenelsim: prrrohdonok, mini k.'-mm, roh^ipttn vagy rolspram; íiégygyünis vegyületek, mint maprolílin. metralindol rnlasuzerin es utitrazepift, háromgvarns vegyületek, mint admazolam. armtóptilin. stniPipnlmosid. an-ozaprin, butnptiím, klmnipratnm, demex>pnlm dezipramin. dibenze-pin, dimetaknn, dotiepm, doxepm, flnacizm, imipramin, múpramlmN-oxid, íp-imk>l. lotep-amir·. melitmcen, meíapramin, nortríptilin, noxipuim, opiprtwnoL pxzmllirt, propizepin, pmmpttlrn. quimipramixr, tümepim és trimipramm; és -mások, isíöt adrafmil, smoxapin, benaktizin, buproptón, butacetm, diósadról, duloxetin, etoperidoB. tebarhamát, lém.oxetm, tenpe^tadíol, fíuoxetm, íktvaxamm, hemateporílriti, hipericin, levefacetoperan, rncdrtbxamia, milnscipraa, nnnaprm, mokksbemid, maprotltn. mirteapb, nefazodoa, «ntaftósíán, fenelzm. piheraím, -proliién, piriszökcideanol, ritanszerm, roxindol, rubidumt-klorid, xzuiprid, tandospiron, tozalinon. tofenacin, toloxaton, rrsmlcipromía, teásodon, L-triptofán, vetda&xin, viloxazm és zimeldin; és ezen vegyületek minden, sója, észtere, amidja, emmtiomerjs, -izomeíje, taoiotnerjé, előanyaga és származéka. [Részben a “The Merek Index, Merek & Co. Rahsvay, N. J. (1998} által közölt lista alapján.] A fent említet! anridepresszáns szerek kombinációi alkalmazhatók az itt ismertetett eljárásokban, készletekben (kitekben), kombinációkban és készítményekben.

A jelen találmány szerinti eljárásokban, készletekben (kitekben), kombináeiókban és készítményekben alkalmazható ímtí.dcpresszáns szerek további csoportját közé tartoznak példáid az alábbiakat: amiparkinson szemk, mint amantadin, benszerazid. bteíartauíin, biperiden, bömo.kríptm, budipin. karbidopa. dexotimid, díeiázin. drexidopa, empropazin, etilbenzhidramm, íazabemid, fevodopa, -mofegilm, pergolid, piroheptni,.

pramipexol. pridfel, prodipin, ropiniroi, szelegilin, mlipexc·!. tergurkl és -ríhex) fenidü-b.ldrok.lorid; amipszichotikumpk, mmt benzamidok: alizaprid, amiszulprid,· rntpsoapnő, rempxlprtd, szulpírid és szuitoprid; beasésízoxazolök, mint risperidotu bmirofenonok, mint benpendok brómperidöi, droperidol, tlpamszoss, haloperídol, melperon, moperon, pipamperoxí, spíperon, umlperu» és tóünpprídol; fenotiazmok, mint aeetefeazia, buíaperazm, karfésazm, klörproetfen, tóórpromazin, klospirazin, cíamemazm, dixiranzm, flufenazín, imiklopazim mepmdn, mezoridazín, mefoxipremazin, -metofenazát, oxsflumazia, perazm, periclazm, pedspetazin, pertenazin, piperaeeiazm, pípotiazin, proklórperazin, promazin. szalfo«daz<n_s tiopropszát, t-iópropéraziíi, uoridazin,. trlfluopemzin és triflupromazin, ttnxantének, mint klórprcmxéu, -ktopemixol, íltipeuiixd, tiotixén; más hfemgyűrtis vegyületek, mint benzquinamid, karpipramin. klokapramín, klomakrán, ktofiapm,. kfozapin, moszapramm, olanzapiií, opipramtd, protipendil, seroqueí, tetrabeezíszm és_: zotepin; és más &«típas'kins«jt szerek, mint buramát, huszpirilfe molifem, penfluoridol, pimozid, ziprarádon; dőpammreceptor agotüsíák, mint bromokripim, kabergoliu, kmnoxáxü, dopexamin, iefedöpsun. ibopamm, lizurid, pergolid, pmrupcxei. vpuuagohd, ropmrol. s-.nfeol es tabumét. doy.mmm?<.epl·'' aöíaeemxíuk. unnt umm.-n'pnö kieboprid, dömperidom ntetoklopratmd, mopapramiu, nempnaprid, repioxiprld, n»ps.rdon. s. uqxrid. ^.'u’ncpud és ztpmsidon; ujommün-fedázmátlók, mint az íprokkszid, iproaiazid, izokarboxa. m. kizulmimd. mofogihn, moklóbemid, okfemxíEX pargilin, fémdzin, feööxipropazin, pívaiiíbenzhidrafe, propídia, szelegilin és tőloxaton. :tmmleíprormn;. ás szelektív saierototife-újmfeketel gátlók, mim citalopram, fluoxgtm, fluvexasnin, venhdűxm, szertmlin, paroxeím; és ezen vegyületek minden sója, észtem, amrdja, enaniiomexje, izometje, < te-n e ex s<u z-s< k> s x« . \ Veuk td<\ ΆχΛ&μ ΑΑχ u \ i tó közölt lista alapján-l A fettt etnlhstl autsöspresszáns szerek kombinációi alkaítnashatók az itt ismertetett eljárásokban, készletekben (kitekben), kombiaációkban-és készítményekben,

Szemléltetésképpen, a jelén találmány szemti eljárásokban, készletekben (kitekben), kombinációkban és késÁiményekbet· alkalmazható fokozott figyelmet érdemlő· antidsprésszáos szerek közé .tartoznak nem kizáröíagös jelleggé! - az alábbiak; Atívan, idbount, Límbitrol. Trainxene, Valiom. Xanax. Atarax, BuSpar, Eifexor, Melbaral, Miltown, Paxtl, Stneqttan, 'Inavtl, Visaarii, Remessm,_: Setzone, Wellbatrin. Nardil, Pamate, Gelexa, Prózáé, kökül. Elavsl. £ trafón, Notpramitt, Surmontil, .Vivaeül, 'Depakote, Eskalith, lítium, Lithobld,. Klomptn, C.lözarií, Haklol. Loxnane Mob&P, Navsne, Omp, Risperdaí, Seroquel, Zyprexa, Compazine, Seremül Stelazioe, Ihioridazine, 'Inlaiett és Lnvox (védjegyoltalom alatt álló nevek). A fém említett mnideurnsszám szerek kombinációi alkalmazhatók az itt ismertetett eljárásokban, készletekben (kitekben), kombinációkban és készítményekben.

A jelen találmány szerinti eljárásokban, készletekben (klekben), komin κ ki' xa és készítményekben alkalmazható, a páciens tesztoszteroa szintjét növelő, sztewíidcsoponba vagy gyógyszemwportbs olyan vegyületek tartoznak, amelyek .gátolják a szexhmsuonkötö globuhn szintézisét. A szexhormppkótö globulin egy szérum protein, és ismert, hogy tesztoszterontez és ószfradtolhoz kötődik, így hat ezen hormonok biológiai aktivitására. A szexhormonkötó glőbulln szintézisét gátló különösen, fontos vegyületek közé tartoznak - nem kuurektgos jelleggel - a meühesmszteronés fiueximeszteroo, és ezen vegyületek minden sója, észtere, amidja, .enanuemerje, izometje, tagtomerje, elöanyagst és -származéka. Ezen fed vegyületek teríbmáeiól alkalmazhat \ ' U ''shr -< -tt'-hm Ivfev V <um‘x., J<.kr>x es xeviVHfsXi A metiltes-rtoszteroo jelenleg, különböző- készítmények formájában szerezhető be, ideértve- például az orális

ANÖROlI>-ot és fES3 RED-et A. fluoxira észteren ugyancsak különböző készítményekként szerezhető be jelenleg, ideértve példáid az orális HALOS’l LSIIN··;.

Bár nem kívánunk elméletekhez ragaszkodni, úgy véljük, hogy a metilteszfoszteron csökkenti az endogén proteinek, mint s szoxhomumkötö gfobuiín májbeit szintéziséi. Ez a szirttézísheli csökkenés a szexhormonkötó globulín kwcentráctójtak visszaszorulását idézi elő a vértsen, ami pedig az endogén hormontt-anszport elsődleges módja. A szexhormonkötö globtdin csökkenése ezután a szabad hormoukoneemrádó növekedését okozza, hegy az a receptorhoz kötődjön. Androgén. például teszteszieroö, vagy öszttögén, például Őszttadtól, transzát rmal Is aikühnazása módot ad közvetlen metabohzmusra. és lehetővé teszi a honnonkoncwtrációk növekedéséi a vérkeringésben. így kombinációban alkalmazva, a meülteszfosAeron és perkután alkalmazott teszíoszteron (és kívánt esetben ösztadml) nagyobb terápiás hatást fejt ki, és lehetőséget biztosít a hormonkoncentrációk növelésére a vérkeringésben. .A metiftesztosztercm· és teszioszteroa (és adót·: esetben ösztradiol) nagyobb tumm- ncást fejt ki, mint bármelyik önmagában, minthogy a hormonkötő képesség csökkenése a. hormon biológiai hasznosíthatóságának növekedésével társul, ami magasabb szabad hormonkoriceatt'áeiókaí idéz elő, mmt ama a tesztoszteron önmagában létrehozna.

A jelen találmány egy másik megvalósítást formájában a jelen találmány szerinti eljárásokkal, kiszerelésekkel, kombinációkkal és készítményekkel kapcsolatosait alkalmazható ősztrogén hormon a természetben előforduló ösztrogém a 17-ü-ösztmdiol iki.i < '.'tnuiml t 3,5í lOj^s/iratnon-' l M <ota-Ju>t) Más ovlnxen szteroid hormonok is alkalmazhatók részben vagy egészkert a 178-öszíradid helyeit, például egy észter, ami biológiailag kompatibilis és hatékonyan .felszívódik bőrön keresztül. Az ösztradioi észter lehet - szemléltetésképpen - öszttadtóí-X 17-diacetái:; ősztmdioi-3-acetáí; öszlradíol-l·7-acetát; ősztradiol-3,17-dívalerái; ösrfradiol-

3-víílerát; üsztradfol-17-vaferái; S-mono-, 17-mono- és 3,r7-dipropionátészterek, a megfelelő eipionát, heptaaoát, benzoát és hasonló észterek:; etinil-ösztradiol; ösztron és más ösztrogén szteroidok és ezek sói, enantiomeqei, izomerjel, tatttomeriei, előanyagaí és származékai, amelyek transzdennálts (tton alkalmazhatók. További osztragénnei mkpn i cgyületek, amelyek alkalmazhatók a jelen találmány szerinti eljárásokban, készletekben (kitekben», kombinációkban és készítményekben - nem kizárólagos jelleggel - az alábbiakat foglalják magukban: koajugált ösztrogénck (ideértve az össtton-szulfátoi, equilint és I7«.-ddüdroequilint), ösztradíoivalerát, őszinek ösztron, ősztton-szulfát ösztropipát, etiml-ösztradiok tnesztranol és ezen vegyületek minden sója, észtere, amidja. enanltotnerje, izotnetje, íantomerje, elöartyaga és származéka.

Az ösztrogét: hormonok jelenleg különböző készítmények formájúban -.ze;ezi'eto\ ez ide tit>. r-u nem kizárólagos jelleggel - a következők: krém, pesszárium, hövelygyürü, hüt oly tabletta. ímnszdettrtóss keszittnény vagy orális tabletta tormájában elérhető készítmények. Hüvelykrémre pdaa u PRbMARlN (kon ugalt ősztrogén), ORTlb.l DiENOSTEROL (dienoszterub es uVESTIN (őszinél) Bes/etefoetó pe->-zanut ke<x *menyek közé tanoz»k az ORTHO-GYNEST (r^nrmll és TAMPOk ÁGÁN («tilh-s/irvh Huxc igyo’U kevoményre.· példa az ESTRING (Ösztradioi) és Imvelyufolettára példa a VAGllEM (o^cudmö CWiradioíl mrtalmazó elérhető ranszdermáiís ősztrogén készítmények közé nmtozfo .v HRC AIa'R \ t'ilSÍARk, DERMESTRIl.. ESTRADERM,. ESTRADERM TTS, ESTRAÖERM MX, EVOIWL, FEMATRIX,. I FMPAKH. t EMSEVEN. MENOREST PROGVNOV.A TS és VlVEl.l.E. CKz-radjclt taxfelmazó ösztrogén gélek közé tartozik az ESTRAG EL (a bejelentők í'ejlesztése alatt) és a SANDRENA. Az ösztradioi-peliet hm plantátumként is beszerezhető, például az ESTRADIOL 1MPLANT. Tahleita készítmények közé tartozik a PREMARIN (koojugáh: őszirugény ESTRATAB (észterezett: ösztrogén), ESTRATEST (észterezott ösztrogén, cvúv MENISF rex.'k-Ee. el· iWJ'geal, CllMM'bSI (os/n nlmb t í TM-W M (ox/:J3<h<J·, x P-’í. Sfelfe .vr.le tétiül i ,. mdítif l’W\e\ X mnl ZlMl XON -itt o HORMONIN (ősztradiol. öszsron, őszrrvD. HAKMOEN (ősztttm), ÜOEN (ÖSZTROP1PÁT) és ORTHO-ESI (ösztropipát) (védjegyöitalom: alatt állt? :xn <-k,·,

A -fent leírt -őszíre-gén hormonok kombinációi alkalmazhatók..az itt ismertetett.eljárásokban, készietekben -(kitekben), kombinációkban és készítményekben.

Egy enegvmófetari forróban a tesztoszieron hídro&lkoholos gélként szerepel. Más megvalósüási formában a gél tesztoszteront, egy vagy több .kis szémíiomszámó alkoholt, mini etanolt vagy izopropaaolt, penettá.dófokozó szert, sűrítőanyagot. és vizet tartalmaz. Ezen túlmenően# gél választott esetben tartalmazhatja a tesztoszteren egy sóját, észterét, ám iáját, enantíömerjéi, izomerjét. úmtömeriét, eloanyagat vagy származékát, akárcsak egy lág-yítószert, stabilizálod, a-ntíimkrábás szeri, iüatanyagot vagy hajtogazt.

A. jelen találmány szerinti egyes készítmények - szemléltetésképpen - körülbelül 0,01 g - kb. 190 g tesztoszteront vagy annak ekvivalensét szolgáltathatják a páciens számára dózisegységcnkém. A jelen találmány egy más megvalósítási foimájában a. készítmérvek kb 0,1 g- kb. 10 g te$-ztosz*ero«'t \<»ov ,kv>. ifemOi «.,clvn tátják a páciens számára dózísegységenként. A 'fen találmány még további KSA.k-oUM crnajaN' i 'tkr találmány szerinti készítmények kb, 0.17 g - kb. 5 g tesztoszteront vagy tkvnArx. a pm cm számára dósüsegységenkcnt. A jelen találmány további megvalósítási forma dxm a elen lalalmanx -’msrt! készítmények kb. I g res/ívs.’teront vagy ekvivalenséi szolgáltatják a páciensnek dözlsegységenként

A .jelen találmány még további, megvalósítási forrójában,* jelen ialálmány szerinti készítmények kb. 0,25 g tesztoszterom vagy ekvivalensét szolgáltatják a páciens számára, dözisegységenként.. így például a napi egyszeri alkalmazásra szánt tésztoszfenni gél, kenőcs, krém vagy tapasz, ami egy dózísegységben készül, kb. 0.17 -g vagy kb. 0,25 g vagy kb. 0,5 g teszíoszteroní vagy kb. 1,0 g tesztoszterom tartalmaz, míg a heti egyszeri alkalmazásra szánt gél, kenőcs, krém vagy-tapasz, ami egy dózísegységként készül, kb. 1,19-g vagy kb. 1,75 g; vagy kb. 3,50 g vagy kb. 7,0 g tesztos-rteróm tartalmaz ennek megfelelően.

Egyik megvalósítási fotmában a készítmény gél, kenőcs, krém -vagy tapasz, és íétóoszteront; penetráoíéfokozó szert, mint az. izopropil-mírisziát, sűrítőanyagot, mint Carbupol; kis szénatomszámó alkohuh, mint az etanol. vagy ízopiOpanpl; és vizet tartalmaz. Egy további megvalósítási formában a készítmény gél, kenőcs, krém vagy Eapasz. és az alábbi anyagokat tartalmazza -a- kőveikezö köEfobelü lí százalékos .arányban;

Tesztösztenm készítmény

Anyag l	Mennyiség (tömeg tömeg)
lesztószteron i	0,01-7037
Fenetrácíófökozó szer i	0,01-50%
Sűrítőanyag- l	0,01 - 50 %
Kis szénatomszámó alkohol i	30 - 98 %
Tiszíitoit víz ;q.-d) 1	I0o %-íg

Szemíéltetésképpem egy 100: g-es készítményben .a gél, kenöss, krém vám- íauasz kb. 0,01. g - kb. 70 g tesztoszterom, kb. 0,01. g - kb. 50 g peEjetrimiófokozé s-vit, kb. 11,1. g - kb. .50 g súnkWiyagot é-skh. 30 kb. 98 g kis szénatomszámú alkoholt tartalmazhat. Egy miMk. megvalósítási formában egy 100 g-os készít

2Ö menyben a gél kenőcs, krém vagy tapasz kb. ö,l g -· 10 g íesstoszteremt, kb. 0.1 g - kb. 5 g penetrásiófokozó szeri, kb. 0,1 g ~ kb. 5 g sűrítőanyagot és kb. 45 g ~ kb -H) ksx u/enatomvumu aikolioit tartalmazhat.

Egy további megvalósítási formában a. kesznnsenj gei, k<.m\s. krém vagy tapasz, ami tartalmazhat továbbá egy lúdroxidiont biztosító szeri, mint a narrram htóvstó tpl. 0,1 N NaOH), a készítmény kb 0,1•dél tömeg%-nyi mennyiségében.

Egy megvalósítási formában a készítmény gél, és az alábbi anyagokat tartalmazza a kővetkező: kőrtllbelül i mennyiségekben:

5. Táblázat: AndroGel készítmény

Anyag	Mennyiség (tömeg/íömeg) 100 g gélben
Ί esztoszteron	ITg
Izopropt l-mirisztát	0,50: g
C'arbopol 980	0,90 g
0,1 MNaÖH	V2 g
Etaaol ötó fomegGa	72,5 g*
Tisztított víz	......................................w................

^Megfelel 67 g etónolnak

Egy további megvalósítási formában a készítmény -gél, és az alábbi anyagokat tartalmazza a következő körülbelüli mennyiségekben:

OÁÍlfeiá iReWr® készítmény

Anyag	Mennyiség (tömeg-tömeg) 100 g gélben
Tesztoszteron	1,0 g
szopropü-minxzsm	0,50 g
Caxbopol 980	0.90 g
0.! N NaOH	4,72 g
Etanul Ötó törneg%}	72,5 M
Tisztított víz	q.s

''Megfelel -67 g etanclnak

Egy még további megvalósítási. formába®: a készítmény több mini 0,01 %-ban tartalmaz tesztosxtere-ni, több mint 0,1 %-baa penetráefofokoitó szert, több rmot 0₅t %-ban síiritoanyggot és több mini: 30 %-b;n· ko szertatomszá-riá alkoholt a készítmény tömegéhez viszonyítva.

A gélt, kenőcsöt, krémet vagy tapaszt be kell dörzsölni vagy rá kell helyezni a páciens bőrére, és hagyni megszáradni. Szemléltetésképpen: a gélt, kenőesöi vagy krétnet egy börteriiletbe bedörzsöljük, pl. a cotnb felső-külső részén és/vagy a csípőn naponta egyszer. A felvitelt kővetően a páciens kezet mos. A gél afkahnazása megfelelő iannakokmetikus profilú tesztoszteron szint növekedési eredményez·, arai hatékony depresszív hangi:iaizítvar kifejlödési kockázatának csökkentésében vagy depressziv zavarral kapcsolatos vagy azzal járó tónetek kezelésében és -megelőzésében a páciensnél. így a készítmény -mind férfiaknál mind nőknél alkalmas -számos rendellenesség, állapot vagy betegség kezelésére.

A jelen, találmány egy megvalósítási formájában eljárást szolgáltat: depresszfv hattgulateavar megelőzésére, kezelésére vagy kifeilődési'kockázatának csökkentésére az erre rászoruló .pácienseknél, azaz olyanoknál, aKSKnet úenressziv nan«u 5 t't >\ te ml V,* \ t ueav dep > i & csavarban· hatékony mennyiségének alkalmazását képezi a. páciens bőrére helyezve, azon célból, hogy a páciens vérkeringésébe egy, a teszfoszteron szintézis folyamatában szereplő szteroldot juttassunk. A .készítmény az alábbiakat tartalmazza:

(a) kb. 0,01 - kb. 70 tömeg% szteroid,smi a teszioszteron szintézis folyamatában részt vesz;

íb) kb. 0,01 - kb. 50 tőmegM penemációfokoző .szer, ie.j kb. 0,01 - kb. 50 tömegU sűrítőanyag' és (d) kb. 30 - kb. 98 tomeg% kis szénstomszásnú alkobot

A készíPnény alkalmas - annak bőrre való helyezése után - a szteroid oly mértéké és olyan időíartamú felszalwlítására, ami legalább napi kb. 1.0 pg sztéroidot juttat a páciens vérszérumába.

\ Λη,Α,ιΙη/Η <gj í'mg'.atóx t o'tnmmio í sz ί:<.t* \>Xa ’uuar<a 'c-itvevo sztereód a teszteszteron.

A jelen találmány szerinti eljárások, készletek (kitek), kembináeiék és .készítmények egy további megvalósítási formájában -a készítmény alkalmas ··· annak a páciens bőrére való helyezése· atán - a teszioszteton oly mértékű és olyan.idötartamó felszabadítására, ami a .tesztoszleron szérumkoncentrácíójál kb. 4ÖÖ ng/dl szénám szint fölött képes tartani az adagolás után kb. 2 órával kezdődő és kb. 24 órával végződő időtartamban.

A. jelen találmány szerinti eljárások, készletek, (kitek), kombinációk és készítmények egy további megvalósítási formájában a készítmény alkalmas -a páciens bőrére való helyezés után: -a tesztoszteron oly mértékű és olyan időtartamú felszabadítására, ami a tesztoszteron szérurakotKeptráesőját kb. 400 ng-'dl szerem és kb. 1050 ng tesztoszteron/dl szérum közötti értéken tartja fenn,

A jelen ialáímány szerinti eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények: egy további megvalósítási formájában a jelen találmány szerinti készítmény kb, 0,1 g-jáirak naponta a páciens bőrén való alkalmazása a. páciens szérum leszíosztcronkencenírációjábatt. legalább kb.. 5 ng/dl-es emelkedést eredményez.

A jelen találmány szerinti eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények egy további megvalósítási formájában a jelen találmány szerinti készitníényt kb. 0,1 g - kb. 10 g napi adagban adjuk a páciensnek.

A jelen találmány -szerinti eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények egy további megvalósítási formájában -a jelen találmány szerinti készítménnyel történő első kezelést, megelőzőleg· (kezelés előtt) a páciens szénán tesztoszteron szintje kevesebb, mint: kb. 300 módi.

A jelen találmány szerinti eljárásuk, készletek (kitek), kombinációk és készítmények egy további megvalósítási formájában a jelen találmány szerinti készítmény legalább kb. 30 napig történő·· napi adagolása után:« páciens szérumte^íosZtérpnkmipCTttrációja·legalább-kb. 490 ug/dl - kh. 860 ug-'dl.

A jelen taiálöúlny szerinti eljárások, késztetek (kitek), .kombinációk és készítmények egy további megvalósítási formájában a Jeten találmány szerinti készítmény legalább kb. 30 napig történő adagolását kővetően a páciens szérum ««drágán összkoneemrációja nagyobb kb. 372 ng/dl-nél.

A jder: találmány szerinti eljátá^ok. készletek <küek), kombinációk és készstmények egy további megvalósítási formájában a jelen találmány szerinti.készítményt legalább kb. 7 napig adagoljuk a páciensnek, naponta: egyszer, kétszer vagy háromszor.

A jelen találmány eljárást szolgáltat továbbá .depresszív hangukázavsr kezelésére, megelőzésére vagy kockázatának csökkentésére az erre szoruló páciens számára, azaz olyan páciens száttrára, akisét deprasszív zavar vagy annak kockázata kimutatott, azáltal, hogy az illetőnek a következőket adagoljak:

(a) az alábbiakat tartalomzó készítmény megfelelő mennyiségét:

(i) kb. 0..01 kb. 70 tömeg% szteroid. amely a tesztoszteron szinfézísfolyamatának résztvevője;

(ii) kb. 0,01 - kb. 50 tömegH penefráoiófokozó szer;

(iií) kb. 0,01 · kb. 50 tömegíé sűrítőanyag és (ív) kb. 30 · kb,_: 9t törne c' ·> k>x v/étuti'mx/amu alkwbot. es (b) antidepresszánst, szoxhotmmköfö glóbuim szlnfézísgátlót vagy Ős ztragén hormont tartalmazó terápiás szer megfelelő mennyiségét.

A készítményt a páciens hóréte helyezzük, hogy vérszéromába bejuttassuk a mzroszteron szintézis folyamatában résztvevő szteroidot, és a bőrre való felhelyezést követően a. készhmén-y alkalmas; a. szféráid olyan, mennyiségű és időtartamú rafezabadisására, ami legalább kg. 10 pg/stap szteroidot ' juttat a pácienS: vérsgétumába. A készítmény mennyisége és. a terápiás szer mennyisége együtt depresszió zavarra hatékony mennyiségei tesz

A jelen találmány szerimi eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények egy megvalósít •ás» foraüiaban- a készítményt és a terápiás szert: külön kotnponestsékként lartaimíízó kiszerelésben szolgáltsljak,

A jelen találmány szerinti eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények egy megvalósítási formájában a készítményt; és a terápiás szert gyakorlatilag egyidejűleg vagy egymást követően alkalmazzuk.

A jelen találmány szennti eljárások, készletek ikitekí, kombinációk és készítmények egy megvalósítási formájában.a készítményt és a terápiás szert orálisan, perkután, intravénásán vagy nyálkahártyán keresztüli közvetlen felszívódás- útján alkalmazzuk·

A jelen találmány tárgyúi képezik továbbá az alábbiakat magába foglaló gyógyászati készítmények:

(í) kb. 0,01 - kb. 70 tömeg% szféráid, mm a tesztoszféron szintézis folyamatában szerepel;

(ii) kb. 0,01 - kb. 50 tömeg% penetráóiöfokozó szer;

(iií) kb. 11,01 - kb. 50 tömegH sűrítőanyag és (ív) kb. 30 - kb.i98 tömeg% .kis szénatomszámú .-alkohol, és (v) mídspresszánst, szexhormonkötő globuím szítttézisgátlöt vagy ösztrngén hormont tartalmazó te.rápíás. szer.

A készítményt a páciens bőrére helyezzük, hogy* -szérumába bejuttassuk a fészfészférent és a terápiás szert, es a bőm. való felhelyezést követően a -készítmény alkalmas a szféráid olyan mennyiségű és időtartamú, felszabadítására· ami legalább blpg/nap szteroidot juttat a páciens vérszérumába, A tesztoszféron mennyisége és :a terápiás szer mennyisége együtt depresszív zavarra hatékony mennyiséget lesz ki:.

A fésztoszteron gélnél -tpegcélzott ielszísbsduiíisí sebesség elérését, amit a tesztoszieroa gélnél tapasztalféak,, a fészínsztéron gél férfiakban mért larmakokinetikájávaí állapíthatjuk meg. Férfiak athigos szérumkom eentráció-értékelt (C_avs) .adtuk meg: az alábbi 7. táblázatban különböző mennyiségű gél felsőtesten való alkahna· zásaétát:.

7.: Táblázat: 1 fesztpsgterms gél alkídmazását követő átlagos szérum tesztöszferonkuneentráejö középértékek és a napi felszabadulás sebessége férfiakban

Dózis <plí i gramm)	Átlagos C.„ ttgdfi	A .napi felszabadulás sebe^ege Ing nap fi'
5,0	555t± 22?!	3330
7,5	S!1 s j	3606
10	713t± 209)	427S

* A napi tesztoszternn meiabólikus kiürülése (dearanee) 600' Lmap.

A férfiaknál nyert eredmények alapján fi,5 g tesztoszteron gél adag hozzávetőlegesen 300 ng tesz \-vtenml sv.toadit tel :up<.-nl.í

Szemiéhetésképpen; felnőtt nőnél a tesztoszieron depresszív hangulaizavarra hatékony mennyisége napi adagban a szérumba szokásosan kb. Ifi g teszíoszteron/napnál vagy kb. 20 gg - kb. 150 gg -- kb. 300 pg tesztosztoran/napsál nagyobb mennyiséget szabadít fél. így a kb. 100 pg: lesztoszterou szérumszmí: eléréséhez a készítményt kb. 0,17 gínap adagban adtuk, ami kb. 1,7 tng/nap teszlöszteront juttat a bőrre, amiből kb. fid mg_: szívódik fel; vagy kb. 150 pg tesztoszteron szérumszint eléréséhez a készítményt kb. 0,25 g/nap adagban adugöijök, ami kb. 2,5 mghtap tesztosz-errjnt juttat a bőrre, amiből kb. 0, J 5 mg szívódik tél; vagy .kb, 300 ug fesztoszteron szétumszlm eléréséhez a készítményt kb. 0,5 gnap adagban adagoljuk, ami 5,0 ipg/nap ieszioszteronl bocsát a bőrre, amiből kb. 0,3 mg szívódik fel.

A depresszív (nntjgulat)zavar kifejezés olyan állapotokra, rendefetességekre vagy betegségekre vonatkozik, mint a hangalaizavar, csökkent libidó, mekmkólia, reaktív depresszió, endogén depresszió, endogenomorf depresszió, anaklitíkus depresszió vagy bármely depresszív tünet, ami elegendő ahhoz, hogy a major depresszív zavar DS.M-1V kritériumai köstül egynek vagy ifibbnek -megfeleljen, vagy bármely depresszív u.nm m\h tm-eb a 'Hanuln-n Rafing Sealé skálán vagy a DepressíonTteek Denression ánvenioíy skálán a depress. sv mmretteket

A kc-reles ‘ kifejezés. a jelen leírásban alkalmazva, emlősök bármely depresszív zavarral'kapcsolatos állapotának, reudellenessegettez vagy betegségének bármmetnii kezelésére vonatkozik, és ezek közé tartozik nem kizárólagos jelleggel - egy páciens ilyen állapota, rendellenessége vagy betegsége előfordulásának megelőzése olyan egyénnél, aki: ki -van. téve ilyen állapotnak, rendellenességnek vagy betegségnek, de ezeket még nem diagnosziizáliák. nála; ilyen állapotok, rendellenességek vagy betegségek raeggátíása, például jut állapot, rendellenesség vagy betegség megszüntetése; ezen állapot, rendellenesség vagy betegség enyhítése, például az állapet,_: rendellenesség vanv heteasée; által előidézett állapot enyhítése, például a betegség vagy rendellenesség tüneteinek megszimíetésévei. Egyik megvalósítási formában a ..kezelés” körébe tartozik például a hangulatzavar javítása vagy enyhítése, a unuto nuveiése, a melankólia egy vagy több megnyilvánulásának javítása vagy enyhítése, reaktív depresszió- egy vagy több tünetének javítása vagy enyhítése, endogén depresszió egy vagy több tünetének javítása vagy enyhítése, endogenomorf' depresszió egy vagy több tünetének javítása vagy enyhítése, anaklitikas depresszió- egy vagy több tünetének javítása vagy enyhítése vagy bármely olyan depresszív tünet javítása vagy enyhítése, attn megfelel a major depresszív rendellenessé;,· DCM-iv kntenumamak vagy bánneíy depresszív tünet javítása vagy enyhítése, ásni növeli a depresszió pontértékét a Hamikon Raííag Svaié vagy a ’Ttépressíon Beck Depressioa Inventory” skálán.

A megelőzés vagy ''prevenció” kifejezés a depressztv állapottal, rendellenességgel vagy betegséggel kspesofeíb<m a depresszió állapot, rendellenesség vagy betegség kifejlődésének elmaradását jelenik ha. még egyik sem fordult elő, vagy' -további depresszív állapot, rendellenesség vagy betegség kifejlődésének hiányát, ha , ΟαΧ./11'Γ ”O’U''>nVt ,4 -'depresszív zavarban hatékony vagy depresszív zavarban hatékony mennyiség-' egy szer azon mennyiségét szándékozik jelenteni, ami egy páciens depresszív zavarának kezeléséhez vagy megelőzéséhez, vagy egy -páciens depresszív zavarával, kapcsolatos -vagy azzal járó egy vagy több tünetének bizonyos mértékű enyhítéséhez szükséges. 'Emlősben ide tartozik - nem korlátozó jelleggel - hangulatzavar javítása vagy enyhítése, libidó növelése, a melankólia egy vagy több tünetének javítása vagy enyhítése, reaktív depresszió egy vagy iőltb tünetének javítása vagy enyhítése, endogén depresszió egy vagy több Hmuenek i.vutvi ragy enyhítése,, endogenomorf depresszió egy vagy több tünetének javítása vagy enyhítése, anakhőkits depresszió egy vagy több tünetének javítása vagy enyhítése vagy bármely depresszió tünet javítása vagy enyhítése, ami megfelel a major depresszív rendellenesség DS-M-1V kritériumának vagy bármely depresszió tünet javítása: vagy enyhítése, mm növeli a depresszió pontértékéi a HamilKm Rating Scale” vagy a Depressirm Ssck Depressitm Invemory οίηιι,ρνκ s J' l i> ja vi.»’h A* -mL kiszereléssel kombinációval vagy készítménnyel történő kezelése magába .foglalja továbbá például a hipvgonadiznnis normalizálását; a szexuális müködészar ar o<'< ita^at. a koleszterin-szint normalizálódását.: a paciens kóros elekírokardiograrttmjának rmrradízálását és a xazcmmtAC'S msetek unokái, t dmbeuszes Kiuk-pathti pirítása’ , okúm, mmt a dufoetes.>?' pamct’s tn/uln. rgruvenek csökkentését: a testzsír százalékos arányúnak csökkentését; a glukóz szintek normalizálását; a szA-crrendszen megbetegedések kockáéi, tényezőinek csökkentesét, ideértve a magas vérnyomás normalizálását és az elhízás kezelését: az oszter/porozts, esostfájdalom, hüvelyszárazság és a hüvelyfal elvékonyodás megelőzését; a menoptmzális rímetek és a böhuliáreok enyhítéséi:, a kognitív müködészavar javítását, szíwéíxendszeri megbetegedés, Alzfieimer-kór, demeneia és katarakta. kezelését, megelőzését vagy kialakulásának csökkentéséi és méhnyak.-, méh- és emlőrák kezelését, megelőzését vagy kockázatának csökkentéséi.;

Amennyiben a jelen találmány szerinti· készítményeket depressziv zavarban hatékony metmy’ségben ailtalmazztík. ez azt jelent?, hogy a terápiás szer koncomrációja olyan, begy a szer terápiás színije szabadni fel a készítmény alkalmazásának ideje alatt, a felszabadulás mértéke számos változótól fögg, ideértev a? \fotm tamert, ami alatt az egyéni dózisegységet alkalmazzuk, a terápiás szer kiáramlásának mértékéi pe.Amí .1 ’es. iosztermtet ágéiból továbbá az alkalmazás helyének felületet slb. A terápiás szer szuksego mernyhsc·teiíleg megái lapítható például a szer gélen történő átáram sásának mértékéből és a botvn keres* túli áhmmtkis ma evet e , s <- xs ra, » cm . n <’ re A ι ,ιθ a r. <· t- . rt , o . /o b.-' oís < ik’> m a i sn -ί i terápiás szerek, specifikus dózísszintjeí minden egyes páciens esetén különböző tényezők feggoénsv, Ktceme a? alkalmazott speciális vegyület aktivitását, & páciens életkorát, testtömegé;, általános egészségi állapotát, mmet és étrendjét, az adagolás idejét, a kiválasztás mértékét a gyógyszer-kombinációt és a bizonyos kezelendő ret»deliertesség súiyosságáí, -valamint az adagolás módját ,A kezelési adagok általában betitrálhatók ugt. m>e; a bíztöuságosságot és hatékonyságot optimalizálj ok. Szokásos módon, az fit v/rru és/vagy ín vú-o \dato\M kitűnő dózis-hálás viszony basoráíhatö kimd’ilási vezérlo-mlsi -örd nyüjtem a. páciensnek történő egyéni adagoláshoz, Az álíatmodell vizsgálatok általában alkalmasak útmutatásra a hatékony dózisok vona&ösásábat? -menőpauza jelen találmány szerinti kezelésére. A kezelési protokollok vonatkozásában érthetően az adagolandó dózis több tényező függvénye, ideértve, az adagolandó szert magát, az alkalmazás módját, a -páciens állapotát stb.

Általánosságbati szólva úgy célszenl sdagolm a szer bizonyos szérumszíntet 'biztosító hatékony mennyiségét, hogy az összemérhető legyen az- :m vüro hatékony koncent rációkkal, így. ha egy szert például kb, 10 ng/ml koncentrációban találnak fo rí/w hatékonynak,. akkor a -szert, olyan mennyiségben kívánják adagolni, ami balé konyán biztosi kh 10 ngfinl koseeutrácíót is ríva E paraméterek meghatározása jól ismert a szakterületen. Ezek a szc-örpomok csakúgy,: mint a hatékony készítmények és adagolási -formáik, jól ismertek a területen és -standard szakkönyvekben istnertetfek azokat

Azon célból, hogy mérjük és meghatározzuk egy páciensnél a tesztoszieron ahhoz szükséges mennyiségét. hogy az illetőnek depresszív zavarban. hatékony mennyiséget adagolhassuk, a szérum teszíöszteronkon.eenteauvkui stmdani •hüjcu technikákkal határozhatjuk meg, Szabad szérum tesztoszteron szintekei mérhetnek például az újabban vahdált és igen érzékeny egyensúlyi dialízis eljárással, melyet Sinha-lükim és munkatársai ismerteitek [The Use of a. Sensitive Eqmlíbrmm Dialysis Methud fór the Measuresneni: of Free Testosteroae Levsls m Healthy, Cycling Women and- in HIV'-Infected Women, J, Ciímcal Endoerinology & Mctabollsm, 83,. 1312-18 ll 998), melyre teljes terjedelmében referenciaként hivaíkozunkj.

\ Tea .etusfon afea.n i woz · h ars s ι.ο \ ,ί^/ι,όό rum. ' tk a 'xk - 'ό-ís \ iveit is alkalmazhatók, és arra vonatkoznak, ha egy páciens szabad szérum tesztoszteron szintjei alacsonyabbak, mint az azonos korit egészséges személy átlagos szérumszintjei. Például a szabályos ciklussal rendelkező nők naponta hozzávetőlegesen 300 pg tesztoszteroot termelnek. Az i ss.'.szemrotcs’tnszterc'nszintjük általában kb 20 ttg-dl kh sö ng dl te'zom sa'.ban tan atkigv.-ars kb 4o ne dl i ge<cs<-c<'.· fiatal nőkben peulmd az jt’m>'s szabad teszioszlefou szírnek általában 3.6 pg/rol körül vannak. Több tényező betolj ásol tünet azonban mind az éssz, mind a szabad szérum lesztoszseron szinteket. S?aMly^san ovuláló nőkben például a mcnMniác.ös ciklus középső harmadában a plazma ieszioszteron szintek emhen de szignifikánsan emelkedettek. Az átlagos tesztoszieron szírnek (1,2 nmobl vagy 33 ng/dl) és -az átlagos szabad tesztoszieroa szintek (Í2fe ptnol/1 vagy

3,6 pg/tni) azonban a luteáMs és foiiiktúáris fázisok során nem különböznek szignifikánsan. Ezen felül, a tesztoszieroa termelés 30 éves kor mán folyamatosan: csökken, így egy 6ü éves nő száram tesztoszteron szintje mindössze 50%-a egy 30 éves tsatal nő szintjének. Noha a szabad tesztoszteron százalékos arány általában nem változik a korral, a szabad iesztoszteroa abszolút csökkenését észlelték. Ez a csökkenés nem következik be hirtelen a menopauzávai. hanem fokozatosan és folyamatosan r korral vm<tetügge ntellekxet®· és petefészekandíogéntertnelés csökkenés eredményeképpen. így a nők a nicnopauzm al kapcsolatos tüneteket közvetlen a premmopauzális években kezdenek matatm. A menopauzát kötető tes?t>'x/reren-<.sökkenés a petefészekelégtelenség, a romló vesekiválasztás és perifériás átalakítás kombmucuvtakent jón fetre Peh fészek eltávolítást kővetően példást ugyancsak kb. 50%-kal csökken a teuztoszteronkoncentrácjó.

A tcsztoszteronhíány diagnoszttzaüsa ismert a megfelelő orvosi szakterületen gyakorlatot folytató általános ellátó orvos számára.

A ''körülbelül'' -a jelen taláhnányban “hezz&vetölegest jeleni, és a körlílbeíül” kifejezés alkalmazása azt mutatja, hogy a. megadott: szélső- értékektől kissé eltérő adagok ugyancsak lehelnek hatékonyak és biztonságosak, és az ilyen adagok ugyancsak beletartoznak a találmány oltalmi körébe.

Az elöanyag” kifejezés olyan szettre vagy yegyüíeire vonatkozik, melyek- ftemakológíaí halasa (aktív gyógyszer) anyagcsere- folyamatok révén létrejövő átalakulás etednsényeképp keletkezik a szervezetben. Az elöanyagokat általában gyógyszer prekarzoroknak. lartják, melyek - a páciensnek történt adagolás és azt kővető felszívódás mán - aktív vagy még aktívabb 'formává válnak bizonyos folyamatok, mint az anyagcsere folyamatok révé»-. Az átalakulási folyam® egyéb termékeitől a-szervezet könnyen megszabadul. Az előanyagök általában rendelkeznek olyan; kémiai csoporttal, ami kevéssé hatékonnyá teszi azokat és/vagy oldékonyságot vagy- valamilyen más tulajdonságéi kölcsönöz a szemek. Ha a kémiai csoportot lehasiljak az főanyagról, a hatékonyabb szer keletkezik. Az elöanyagok tervezhetők mint reverzibilis gyógyszetszártnazékok és módosítókként alkalmazhatók a gyógyszertranszport elősegítésére a helyspecifikus szövetekbe. Az előanyaguk. célja eddig az volt, hogv növeljék a terápiás vegyület valódi yizoldékonyságát olyat: -területek megeélzása érdekében, ahol a víz a tó oldószer. Például fedorak cs mut-kmarsai [Am. 1. I’üssru. ΙΌΉΌ 1:10-218 tl9OS) ismerteik a dsx-ometazon-béta-I>-glxdíW»nídöt McLoed és múnkatársfo, Ctasírocmteroi., 106: 405-413 (1994) ismertetik a dowseteon-szatónát-ttextónokaL I-Iochhaus és munktoársai, Bíorned. Chtxmt.. 6:283-286 (1992) ismertetik a dex^uetazon-21-szulfobenzoát-uátriumot és a íiexameht2.Gn-21-izotnk.<sfinátoí,. Esen foíiií 1. I..amea és H. Btmdgaard Hasi. J. Pharawce-utics 37, 87 (19871] ismertetik az N-acilszulfottamidok mint potenciális -elóanyag.származékok értékelését. Elöanyagokat ismertetnek továbbá például Siakula. és munkatársai, J. Pharm. Sei,, 04:181-21Β (1975).

A származék kifejezés olyan vegyületxe vonatkozik, ami egy -hasonló szerkezeté másik vegyületbél keletkezik egy atom, molekula vagy csoport .szubsztítuepsépek. másikkal történő helyettesítésével. Például egy vegyület hidrogénatomja helyettesíthető alkil-, acil-, aminocsoporttal stb. a vegyület származékának előállítására,

A. 'gyógyászatílag alkalmazható'.kifejezést melléknévi értelemben használjuk^. ami azt jelenti, hogy a_: módosított főnév használható: gyógyászati termékben való alkalmazásra; A gyógyászutílag alkalmazható kationok közé tartoznak a fémionok és a szerves ionok. Előnyösebb fémionok közé tartoznak (nem kizárólagos jelSeggel) a megfelelő alkálifémsők, alkáliföldfémsók és más élettanilag. alkalmazható fémionok.. Ilyen ionok péidaal az alurmmum··. kalcium·, íítíunv, magnézium-, kálium-..nátrium- és eintóonok, szokásos vegyértékeikkel. Előnyös szerves fonók közé tartoznak a.-protonéit tercier aminek és.kvatemer ammőnfom- kationok, ideértve többek között a trietilamfot. dfoulanxint, Η,Ν'-όΙόοηζίΙόίίΙόηόίδϊϊύΐη, Umoprokamt, kuliul, dtetanolam-ínt, etiléndismínt, meglummt (N-metogiukamin) és prokaint.

Gyógyászaiilag alsamiazható savak közé tartozik például (nem kizárólagos jelleggel) a következők: sósav, hidrobromid, foszfhrsav. kénsav, metáuszulfonsav, ecetsav, haagyasav. borkősav, malcinsav, maliusav, citeomsuv, izodtemsav, borostyáakősav, tejsav, glükonsav, glükuroasav, piroszőlősav, oxálecetsav. fumársav, propionsav, aszparaginsav,. glutamitmv, beuzoesav és hasonlók.

A. penet-rác tófokozó szer kifejezés olyan szerre vonatkozik, amiről ismert, hogy .meggyorsítja a szer bőrön keresztüli átjatását. Ezekre a szerekre gyorsítókém, kkgésZítÖszerként, felszívódási serkentőként is hivat\' X \ ^{1 (}<S >jx <_ J! O-.<- i x u k A>'fo V rt Í.U 'i anyagokat foglal magába, ideértve olyanokat, amelyek működése a szer oldékonyságának és diffü/o·» k/písségéuek javítása, és olyanokat; amelyek, a bőrön keresztiül felszívódást úgy javítják, hogy messe um' -v a strafenr comeum nedvesség-visszatartó képességét, lágyítják .a bőrt, javítják a bor permc-abiíltását penetráció segítőként vagy a szörttiszö megnyitása révén hatva, vagy a bőr mint határréteg, állagának megváltoztatásával.. A jelen találmány esetében penéteácíófokozó szer egy zsírsav íuukcionálís -származéka; ami magába, foglalja zsírsavak tócssztereome^eit vagy egy zsírsav karboxíl fimkcionálts esopord&tek pem savas vzánmgékaít, vagy ezek szteteoízometjeit Egy megvalósítási formában a. zsírsav fimkciouálí.s származéka, egy olyan ieliíetleö alkánsav, melyben a -COOIl-esoport funkcionális származékával szubsztiluált, mint az alkoboiokkas, poiiolókkai, amidokkal és ezek szubsztittiált származékaival, A zsírsav*'.kifejezés négytől (4) - huszonnégy (24) szénatomosig terjedő zsírsavai jelöl.

P-enetráeiófokozó szerek példái közé tartoznak t t-etn kizárólagos jelleggel) a Cs-Cja zsírsavak, mint az izoszfeárirtsav, okiánsav és oíemsav; Cs-C;? zsíraiküliöfek, mint &r oieilá&phpi és íauriiaikohöl; Cs-Cm zsírsavak kis szénammszámü. alkilészierei, mint az elil-oleát, ízopropil-tnlriszíát, bwil-srtearát és metil-laurát; Cx-C-j diackfbk dííkis szénatomszámúalkilj-észterei, mint a diizopropil-adlpát; Crfos zsírsavak mono·· .glicerinjei, mint a giiceritanonolaurát; telnfoidrolurfcril'ailtohoi'-pölieuléu-glíkol-óter; püliéülén-gökoi,, propilén· glikc-1; 2-(2-etoxietoxi)eíano1; dieiiléjí-gliköt-tnoriotnetil-éter; polietilén-οχ id alkil-aril-éterei; poJietilénOxid monometíl-éiereí; pcslietilén-oxid dlmetil-éierel, dimetil-sztdféxid; glicerin; etil-acetátr aeetöeceísav'-észter; N-alkilpirrollden és ietpének.

Az itt használatos sűrítőanyagok közé tartozhatnak ankmos polimerek, mim a pohakrilsav (CARSOPOL, Goodrieh .Specialty Polymers. ásd. -Chemicals Di-vision of Cfevelaml, Ohio),'karboxlpol.imetílén, kartxsxisnetileellnlóz és hasonlók, ideértve a Carbopol polimerek· szánnazékait, -mint a. Carbopoi Ultrez 10, Carbopol 940, Carbopol 941. .Csrtsopc-1 954, Carbopol 980, Carbopoi 9kl, Carbopol ETD20ÖI, CarbopoiEZ-2 és Carbopot £2-3 és más polimerek, mint a .tanúién polimer cmulgeálószere-k és alsloveon polikathofilek -(véde ' > ·> c-η . ; \ ,_v í a '\) ⁽m t't k $ x <,<A m tok^x t is, i o '< x ;«ok talat-hatak auataban a Remington’s Ifié Sciepce .and Pmctíce- of Phamacy, Mé&de Pubfíshing Co., Umted. Stat.es kharmaoopsía.'Natíonal Fönnulary kiadványban,

A jelen leírásban a kis. szénatomszámú alkohol” kifejezés - ömpagálvm vagy kombinációban - 1 kb. Ó szénatomot -tartalmazó egyenes vagy elágazódé láncú alkoholt jelem. Egy megvalósítási formába» az. alacsony szémtömszámú alkohol 1 kb.. 4 -szénatomot, tartalmaz, és egy másik megvalósítási formában az alacsony széoatomsxámú alkohol 2 - kb. 3 szénatomot tartalmaz. Ilyen -alkoholra példák közé tartozik a metanol, etanoí. n-propanol, izopropaool, u-btőanoh izobutannl, szek-butaaol és tem-buianol.

A jelen leírásban alkalmazva, az '''kis szémtiomszámú aHdr kifejezés - önmagában vagy kombinációban - l - kb. 6 szénatomot tartalmazó egyenes-vagy elágazó láncú alkílgyőkőt'jelent; Egy megvalósítási formaban az kts szemitomszame dke 1 - kb -^<-·η··'?ηοί unalom. Jhen gxvkok:, pd-.t.ü. kvx urtoztk a ment .

'P'spd !/ pop >' h í J /x n > . uvl ,-η.ι. α ι -\x

Csökkent íesztoszterrmtermelést a megfelelő orvosi szakterületen képzetfok számára számos, jól ismert ténys-zó-okozhat. Nókn-éi példáid csökkent leszwsrteromermeiési idézhet elő orális fogamzásgátló szedése; sebészen beavatkozás, példám méheltávolitás (hysterectomia) vagy a két petefészek közöl az egyik eltávolítása .(oophomj-toíníafovariectooriaj; posztmenopauzális nőknél az ösztrogén-helymállító kezelés; éretlen petefészekből adódó hiányos működés; mellékvese müködészavar, például elsődleges mellékvese-elégtelenség; kortikoszteroid indukálta mellékvese sznppressmó; panhypopítuitariznms és krónikus betegség, mint a szisztémás- iupus eryihematosís. rheumatoid arthritis, humán ímmundetícu-ncia vírus {HÍV} fertőzés krónikus obstruktív tüdőbetegség és végstádiumü vesebetegség.

A iészi&sztei'onh iánnx.il karc «''latos éíettaui és pszichológiai· változások, közé tartoznak például a. rossz hangulat, csökkent libidó és szextrális tevékenység, csontok csökkent ásván-yiányagysüríisége és a velejáró tünetek, romló testfelépítés, humán immunhiányosság, vírus miatti kahexía, beszűküli észlelés, hangulati és önértékelési zavar, az izomtömeg és. teonítcíjesítmény csökkenése, premenstruális szindróma és aatemmnum betegség.

Létezik mindazonáltal egy jól definiált pácíense-soport, akiknél a tesztoszteronférmeiés nyilván-valóísp elégtelen, és akiknél az ezzel kapcsolatos tünetcsoport írható le, és ezt a betegcsoportot tekintjük a jelen találmány oltalmi kefébe tartozónak,

A jelen találmány szerinti .kezelendő. páciensek azok, akiknél fennáll depresszív zavar kifejlődésének, kockázata, vagy azok, akik .már mutatják, depressziv zavar fennállásának: jele it. A standard deprewüv zavar kockázati tényezők ismertek a megfelelő orvosi szakterületen dolgozó általános orvos .számára, Azokat a pácienseket, akikről fnegálíapteitiák, hogy egy vagy több olyan kockázati tényezővel rerídvikwn.ek, aranel nmi a szakterületen, hogy depressztv zavar ki fejlődésének kockázatávaljárnak, vaíamim azokat a pácienseket. akisnél már fennáll -depresszió zavar, kívánjuk besorolni abba a betegesoporlba, akiket depressztv zavar betegség: kockázatának lótettnek tartónk.

Ezen túlmenően, a jelen találmány által megcélzott, eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak teszioszterot-híány kezelésére olyan pácieríslteu.. akinél a esnoszterona-.nnclés elégtelen vagy akinél az elégtelen tesztoszteromermeléssel kapcsolatos tünetegyhttes klinikmlag nyilvánvaló, férfiaknál ide tartozik például az életkor. Nőknél ide tartozik például a petefészek/niékelsávolítás, a posztmenopaezális öszirogén-helyreállító kezelés, orális fogamzásgátló szedése, petefészek eltávolítása, éretlen petefészek elégtelen működése, mellékvese onlködészavara, kortikoszteroid indukálta mellékvese szuppresszio. pa.nhypupituiteriznit.ss, primer mellékvese-elégtelenség, .krónikus betegség, init-t szisztémás lupus erytheraatosis. rheumatoid arthritis, humán ímm.un.deficiencra vínt-s (l-il¥) fertőzés, krónikus obsiruk-tív tüdőbetegség, és végstádimim vesebetegség.

A jelen találmány egy megvalósítási_: tonnában az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak műtéti beavatkozáson átesett nők kezelésére, ideértve például a kétoldali petefészek- és méheltávolftást, és különösei olyan nők esetén, akiknél a műtét fiatalabb éteikorban történt, természetes mmxipauzájuk előtt Csak az IJSA-ban évente több mint 250 ÖC>0 nőnél végeznek kombinált petefészek- és nteheltávolíÁst, ezeknél nyilvánvaló- az elégtelen tesztoszterorderatelés. A -szérum tesztoszieronszmtek szokásosanSflAv-kal csökkennek petefészsk-eiiávolttött nőknél ,a preoperativ szintekhez képest, néhány- esetben azonhaa a szintek a normál referenciasávon. belül maradnak (kb, 20-8'Q ríg/di). Az. ösztrogen- és progeszteronszintek amelyek: elsősorban a petefészek kiválasztásától függnek - ugyancsak jelentősen csökkennek petefészekftltávöíltás titán. A következményes több hormont érintő elégtelen állapot összefügg vazomotoros tünetekkel, magas tpmover miatti oszteoporózíssal és női szexuális fénkciózavarral. Míg az ösztmgén-rhelyreánitó- terápia standard a vazomotoros tfétetek és oszteoporozis kezelésére petefészek-/méhelfévolított nők esetén, a kísérő tesztoszteroíiterápiái ite-n javalftek a női szexuális mőködészavarok kezelésére, vagy a csont, metsbolizmusra ki fej telt h navu miatt az ősztrogén terápiával együtt adva.

A jelen találmány egy másik megvalósítási fomtában az eljárások, készletek (kitek), kon-binációk: és készítmények posamenopauzalis nők kezelésére alkalmasak. A petefészek-eltávoltioit állapottal szemben a

- ·>£ i i s ,· » s/.'- s . tteu k t *h , i .v A tert e e^t > rt ? z< <ob 5 i >te v feltétlenül alacsonyabb, műit a pfetnenopauzáiisperiódusban. Egyes posztetenőpauzáiis aífetel a tesztoszteroaszint növekedése a slvoma megnővekedett luteirtízáfé hortnoiua adott válaszának következménye, míg másoknál & tesztosztercitezínt csökken vagy ugyanolyan marad. Minthogy az ösztrogéu-helyreáliitó kezelés csökkenti a kiteirázáló iippnorsszifitet, azt vár-iánk, hogy a peteteszek íesztöszterontenoelése csökkenni fog olyan posztmenopauzálís nőknél, akik öszlTogén-heiyreáiHíő kezelésben részesének. Az orális ősztrogétl-heiyreáilító terápia gyógyszerei kompenzálhatják a. tesztoszterunszintek esését, minthogy a szexhörmottkötő globulmszintet növelik, áros csökkenti a tesz-oszteror- kiömlést. A szabad és/vagy biológiailag hasznosítható tesztoszteronszu·tét azonban alacsonyabbnak találták orális -ösztrogén-helyreállító kezelésben részesülő posztmenopauzábs nőknél. Bár a tmnszdermális :ősztrpgé»-helyreailitó kezelés poszimenttpauzálís rtök androgétóltiteniizáió hormon stílusára való hatását néni vizsgálták, a lutónizáló- bormonszínt csökkenése ugyancsak várható lenne. Minthogy szter posztmenopaazalis nö mulatja női szexuális ftmkcíózavar Jetek, amelyek nem javulnak őszhogénhelyreállttő· terápiára, ügy hisszük, hogy s tesztoszteronhiány hozzájárul ehhez, és a nők e csoportja beletartozik a talalmattv >'őahm bérelte

A jelen teláhoáuy egy stég további megvalósítási formájában az eljárások, készletek (kuek), kombinációk és készítmények alkalmasak orális fögamzásgádőt szedő hők kezelésére. Az orális fogamzásgátlás a legelterjedtebb fogamzásgátíé módszer a felnőttek körében, és a szexuálisan, aktív populáció egészének kb. 46%-a alkalmas orális fogamzásgátlást. Az-orális fogamzásgátlóklegáltalánosabb fajtája mmd öszttogént, mind ptogesateront tartalmaz, és bizonyítottan 99%-baa hatékony. így a premenopauzálfe nők (<44 éves körűek) közel fele potenciális orális fogamzásgátló fogyasztó. A szabályos cíklusö nőkkel összehasonlítva az-ösztrogénűrt m<. o íx oe m a^üx a r Ί 'te tvivti o -'/írt)'. . κ íAm a d . ur bb m üíNi) > < > * ciklus ovulációt megelőző fázisával vetjük össze, ahol a legmagasabbak a tesztoszteronszmtek. Ez a hatás az orális fogamzásgátlók által kifejtett luteimzáló hormon szuppressziós hatás következménye és hasonló a fent ismertetett ösztrogén-helyreállitó kezelés hatásához. Az .alacsonyabb tesztoszteronszmtek hatást- gyakorolnak a percepció pszrchoszusuáiis aspektusaira, és kapcsolatba!) állhatnak az egyes orális fogamzásgátlói szedő nőknél klinikaiig megfigyelhető csökkeni libidóval.

A jelen találmány egy még további megvalósítási formájában az eljárások, készletek ikitekt, kombinációk és készítmények alkalmasak ovariektomízált nők kezelésére, akiknél ez például műtéti ütött, kémiai ntódszerrcp besugárzással vagy gonadotropin- felszabadító hormoo-aotagonisták adagolásával történt. Az ilyen beavatkozás a petefészek androgéa termelésének csökkenéséhez vezet,

A jelen találmány egy másik megvalósítási formájában az eljárások. készletek (.kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak éretlen petefészek miatti mőködészavarban szenvedő ttok kezelésére. Az éretlen pctetex/ek miatti tnüködészavar, mint ami furnér-szindrómához vagy a petefészek automumm vagy idiopathiás károsodásához társul, összeiliggésbön áll .a gyengébb íexztoszteroraermeléssel.

A jelen találmány egy még további reegtak- >u.ru fortr-tjáhtm az eljárások, késztetek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak csökkent mchókU'te mutAlésö páciensek kezelésére. A csökkent mellékvese-működés —ami számos külötibözö okra vezethető vissza - a páciertsek egy másik csoportját reprezeíttálja, akik -tesztoszterontermelése kb. 50%-kal tehet csőkkertl. A primer mellékvesekéreg elégi«tenség vagy Addisonkór, egy rrtka endokrin zavar, többféle etíológiával, ideértve a ttiberkuldzlsí és gombafertőzéseket. A becsült pmvalencia nőkben körülbelül 5/19000(1. A glöko- és miríeráll«;rtikoid-ierirÍelés hiánya .miatt az: Addisím-kór c-etr λzeb <- a lehet. Bár néhány kutató megjegyzi; a. vele járó tcsztoszteroa hiányt a helyreállító kezelést gyakran mdlvzA Minthogy ügy tűnik, az -adrenokortikotrop· hormon, a. mellékvese androgéhtermolésé-nek elsődleges ;<t mn.ate-ta. az elégtelen adrenokortikottóp szekréció ugyancsak vezvthel tesz-osztercnhiártyl-oz t-ókben. Ez származhat hipofizis betegségből, műtéti beavatkozásból, példád a szekunder mellékvesekéreg éte> etcs.-teg vagy kdlsőteges kurtikoszíerold adagolás farmakológiai hatása lehet, ami visszaszorítja az adrenoVr» ko rop szekréciót.

A jelen találmány egy megvslósitúst formájában az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak krónikus korttkoszleroid terápiában részesülő betegek kezelésére.: Krónikus kortíkoszteratd kezelést különböző állapotokban alkalmaznak, ide tartozik a rfieunutosd aíthíitív szisztémás íupus .enthematosus, Sjögren-szmdróma, trans^lantácicknál alkalmazott.mmamszuppresszto, asztma stb. így a koriikoszteroid-mdukáha mellékvese szuppresszíó mprezentáfoatja. az elégtelen mellékvese androgén-fermelésü. betegek legnagyobb csoportját, ismert, hogy az íutdtogéo elégtelenség köztejátszik a kottíkoszieíGÍd-iníiukált oszteoporózis kialakulásában. A csontképzés tosleoblast aktivitás) stimulálja révén a tesztoszteron-helyreállító kezelés jó hatású premenopauzális nők kortikoszteroid-indukált oszreoporózisának kezelésében, és jótékony hatású posztmetiopauzáBs nők öszírogén-belyreállító kezelésében. Autommmn betegségben szenvedőknél, mint a rheumatoid arthritis és szisztémás lupus. erithema-tosus, a. tesztoszteronhiáuy hozzájárulhat az alaptendereiéhoz, hogy az illető autoamítestekeí termeljen, amim az az autoimmun betegségek különböző állatmodelljeiben látható. Úgy a leszkssztmm-helyreálb'tő kezelés segít önmagát az -autoimmun folyamatot •enyhíteni. E- megfontoltok éltesére a kortikoid szuppressziósuik kitett betegek kezelésében a tesztoszteron lehetséges terápiás hatásait nagy mértékben figyelmen kívül hagyják.

A jelen találmány egy másik megvalósítási formájában az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak panbypopitífitariznmsban (hipofízis elégtelenség) szenvedő nők kezelésére. Bármely etológiája panhypopítmfarizrtjus súlyos tesztoszteron elégtelenséggel jár együtt, mind a petefészek, mind a. mellékvese androgén termelésének zavara miatt..

A jelen találmány még: további megvalósítási formájában az eljárások, késztetek (kitek), kombinációk és készjtméxíyek alkalmsak primer mellékvese-elégtelenségben szen vedő beteg kezelésére. A primer mellékvese -elégte fenség össze függ a tesztoszteron-hiánnyal.

\\'ι> il Π 1U z θ' 3'’ ,< < 'XI' 3 J ros wkk 'RtU'nK X V, sziíntenyek alkalmasak krónikus betegségben szenvedők kezelésére. A krónikus betegség együtt jár a keringőtesztosztenmkonoemtá, '<> esésével. A glükokortikoid adagolás adrenokortikotróp hormon szekrécióra kifejtett gátló hatása révén gátolja a tnellékvcse sodrógép termelését. Ezen felül a glükokortikoid ugyancsak gátló hatást fej t ki: a hipotalamusz-hípofizis- petefészek: tengely minden -szintjén.

A jelen találmány még további megvalósítási formájában az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak humán. imuiunödefieíeucia vlrus-pozítív férfi vagy nő kezelésére. Szemben a humán immunixieficicncia vínta-pcsziiiv férfiakkal, akiknél a tesztoszierouhláíty általános, a humán mtnui:->dcücu'm:í xtrus-rwim nőktől ajmi nogy az ő tesztoszteronsziittjök is elégtelen-e. Az amenorrhoea (a menstruáció elmaradása), ami úgy tűnik gyakoribb szerzett irnnrunodefieiencía szindrömás (AIDS) nőiméi, mulathatja, hogy: a petefészek szíeroid termelése- csökkent. A mellékvese-működés ugyancsaklehet elégtelen szerzett numunodeficiencia szmdröraáhan citomegalovirus fertőzés, tuberkulózis és/vagy gombafertőzés következtében. A. megösztrol-neetát, egy pregesztagén szer, amit éfidgyfokozóként Iwznáínak hua ' női fa tű t s ο. η n t xx > ^f i \ κ >>s \uí íío to.

csökkenti a tesztoszteromzmfoku nőkben, Iv.soulóan a férfiakra kifejlett hatáshoz.. Ezen felül a humán immuttodeficiencia vírus-perms nők .dtal sódert nnihs fogasuzásgátlók ugyancsak csökkentik a tesztosztetonszmteket, ahogy azt az egészséges nők esetében ismertettük. Az élettani tesztoszteron. szint helyreállítása alkalmazható· anabolites szerként a kaftexía kezdésére/megelözésére .és az életminőség javítására nőkben.

A. jelen télálmány szerinti eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak továbbá férfiakban és nőkben előforduló számos tesztoszteron elégtelenséggel összefüggő élettani és pszichológiai paraméter kezelésére, ideértve pékiául a libidé növelését és a szexuális tevékenység és tnííködészavar javítását, a csont ásványi anyag sűrűség növelését és az. ezzel kapcsolatos tünetek enyhítését, a testfelépítés javítását, a humán immeftdefieiencía vírus következtében fellépő sorvadás megelőzését, az észlelés javítását, á hangulat és önértékelés javítását, az izomtömeg és teljesítmény javítását premenstruális szindróma kezelését es autoimtntrn betegségek, kezelését.

A jelen találmány egy másik megvalősííá-si formájában az eljárások, készletek (km k í, kombinációk és készítmények alkalmasak libidó növelésére. A. tészteszteronkowenttáció nyilvánvalóan befolyásolja a libidót, Az utóbbi néhány évtized során néhány korreláció vizsgálatban az: találták, hogy a magasabb tesztoszteronxí vkk¹ >\m<i j ve, !is\ su no síA'xhvJd’ t^ób <’¹ ec ’hs gv'k'o K k'a\rtu) · kezdeményezőkészség, magasabb szintű a szexuális érdeklődés és_; vágy és nő a várható szexuális aktivitás. Újabban összefüggést találtak a szexuális vágy és a teszioszteroisszim között a nők egy alcsoportjánál, nevezetesen azoknál, akik humán. iitmntnodeficieneía-pozítivak voltuk.

A jelen találmány egy másik rtregvalósítási formájában az eljárások:, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak szexuális tevékenység fokozására. Vizsgálatok kimutatták, hogy a tesztoszteron befolyásolja a szexuális tevékenységet férfiakban és nőkben, Nőkben például koíreiációvizsgálatok során azt találták, hogy a tesztoszteron: összefüggést mutat a szexuális izgalom magasabb mértékével, amint azt mérték erotikus filmekre, adott vérbőség: mérésével, ,» mavturhk. tó tlekvenciájának növekedésével, a közösülések frekvenciájának növekedésével és a szexuális pauuvrek '.'mmm.il·. növekedésével. Egy további korreláció vizsgálat: ugyancsak kimutatta, hogy a tesztoszteron összeíüggé't unttal a hüvelyt atrófia mértékének csökkenésével.

A jelen találmány szerinti további megvalo»rtasj tonnában az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak női szexuális muhbdészasarok kezelésére. A műtéti menopauza, ami totális abdonúnális meheltávolítás és kétoldali saipíngo-öopltórectotnta (petefészek-petevezetö eltávolítás) következménye, a természcies tnenopauza előtt végezve női szexuális, működészavar. iüíietegyűnest idéz elő a ttok szignifikáns arányánál, amit nem enyhít -a szokásos őszfrogén-helyreáilító kezelés. E szindróma szexuális komponensei közé· tartozik a csökkent libidó, a szexuális izgalom csökkenése és az orgazmus elérési képesség csökkenése. Az élettani komponensek közé tartozik a csökkent energia, depresszív h un Au és a közérzet általános rosszabbodása. Ezek általában elkülöníthetők az ösztrogénhiány klasszikus tűm terel hüvelyatrófia, csökken· nedvesedés, hőhuílárnok és emocíönális labilitás, unit hátrányosan befolyásolhatja a szexuális működést és az élettani közérzetet menopauzólis nőknél, akik nem. részesülnek megfelelő ősrtrogémfieiyreáiíítö kezelésben. E szimfcóm.: immmn.ms alapja inkább a tesztoszterónitiányríS állapot velejárója, mint az ösztrogénhiány, a tesztoszteron. v. ·. /' ’Z ti' Í' > 'S/v tev 'z, A'^! i'\ téri n

Egy vizsgálatban a tesztoszteron hatásait vizsgálták műtétííeg indukált menopauza urán fellépett elégtelen szexuális funkciójú nőknél trauszdennális tapasz alkahnazásával. Hetvenöt .51-56 év közötti petefészek- és méheltávuHiásun átesett nő kapott konjugált ekvin öszlrogéneket flegalább 0,625 mg/nap orálisan) és randern módon naponta 15*3 pg tesztoszierom vagy 30Ö íig tesztoszterc-ni feauszdexruálísau, mindegyiket 12 hétig. A kapott mérési eredmények közé tartozott a iBrief’ Index of Sexual Ftmctto-ung fór Women (BfSE), a Psychofogícal Weli-Beíug Index (PGWlj és a telefonon közöli szexuális működési napló. Az átlagos (±SD) szérum szabttd tésztosztemnkcmceniráeló 1.2 + OA pg/nd-rol placebo kezelés során 3,9 * 2,4 pg/mbre nőtt, és

4,9 ± 4,8 pg/ml-re 160 és 306· ,pg tesztoszterosfomp kezelés során, serrendbejt (normál sáv: 1,3 - 6,8 pg/rnl). A meglehetősen nagy plscobora adott válasz ellenére a nagyobb tesztoszteron -adag. további emelkedést. okossott a szexuális aktivitás frekvenciájának és az orgazmus pontértékeiben a Őrlet Index of Sexari Fancttonmg of Wu-nen-ben (p -- 0,03 mindkét placcbuval történt összehasonlítás esetén). A nagyobb adag mellett azon nők százalékos aránya, akiknél szexuális fantáziák jelentkeztek, maszturbáltak vagy legalább hetente egyszer közösültek, a kiutífelásmak két-hátomszurosára nőtt. A kellemes közérzet, rossz hangulat és az összetett pontértékek a Psychological Well-Betng Index szerint ugyancsak javultak a nagyobb adagok mellett (pv-0,04, p~<),04, sorrendbe», piacimhoz viszonyítva),, míg a teiefotm közölt napló nem mutatóit szignifikáns, javulást.

A jelen találmány további megvalósítási formájában' tesztoszteron kezelést alkalmazunk ősztrugén kezeléssel együtt. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a teszmszteron és öszirogén helyreállítás az alábbiakat eredményezte a «sak öszttogén vagy plaeebo adásával összehasonlítva:· a szexuális vágy fokozódása a: szexuális iámáziák előfordulásának sűrűsödése, szexuális .izgalom erősödése, a közösülés vagy orgazmus frekvenciájának növekedése, ami azt: jelenti, hogy az ösztrogéut plusz teszioszteront kapuk nők fokozod libidót, aktivitást, kielégülést, örömet, fantáziát,, orgazmust és relevanciát mutattak a csak ősztrogépnel kezelt nőkhöz képest. Emmámnál és ntetiliesztoszteronnai végzett kezelés a beszámolók szedni a maszmrbálásból származó öröm szignifikáns növekedését idézte elő. Az ösztrogétmel metilteszioszterermal végzett kezeké íícsoolóan a szexuális érdeklődés fokozódását eredményezte. Legújabban .azt: találták, hogy petefeszek-eitávolífos után végzett transtdennális tesztoszteron kezelés nőknél javította a szexuális íuukcíót és a pszichikai jólétet. Feltételezik, hogy a tesztoszteron adagolása önmagában terápiás hatással fog rendelkezni ösztrogén adása nélkül. Például hspotatamasz eredetű artemorrhóeábau .szenvedő nők hüvelyének vérbősége fokozódik lesztoszteron .kezelésre,, phceboval összehasonlítva,

A jeleit találmány még további megvafosíiási formájában az eljárásom, kés. \ tok (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak, egy páciens, pl. nö csontsűrűség csökkenésének kezelésére. A tesztoszteron adagoláshoz kötődő további élettani paraméter nőkben a csökken esputbelí ásvmiylanyag-sürüség. Több kouc'áv <«· vizsgálatban kimutatták, hogy a teszioszterot-koaeenttádó növekedés összefoggést mutat a esoux’. ásványianyag-sürüséggeL Tapasztalatok szerbit a magasabb biológiailag haszrtositísató tesztoszíeronszini fogg össze a nagyobb csontbelí ásxxl.nywiyag-sűrtisóggei nők orsócsusfoámtk ultrad'isztrálís részén. A poltósztás petefészek szindrómában szenvedő nők nyaki csontbeli: ásványianyag-sürüségs pozitív ősszefoggést mutat' a szábad tesztoszlsroríszit-ttel. A felsőtest csontbell asványianyug-síitüsége szigstifikífos korrelációt mutat: a. tesztosztermmal, Nők szexhortíion-koncenúáe ióinak és csunibeh ásványi anyag-sűrűségnek keresztmetszeti elemzésekor, amelynek adatait egy az oszteoporozís kockázati tényezőire vonatkozó prospektiv vizsgálathoz gydifotlék,: szigHifikiteart pozitív összefüggést találtak a tesztosztesm és s csumbeti ásványíanyag-sürüség között. Egy másik vizsgálatban, ahol 394 mi kor szerinti mintáit alkalmazták, az alábbi 8. táblázatban feltüntetett korrelációs kuefilcierts; találták a csön.tbeii ásványlanyag-sürüség és a íesztosztertm között:

Oáüiáoi.

A tesztosztenm és a csímthels ásvástyístnyag-sSrSség közötti kórreíádös koefficiens*

	Őssz-tesztoszteron	Biológiailag hasznosítható tesztoszieron
feljes test	0,22	0,22
Gerinc oldalsó felvétel	rt,27	0,29
Combcsont proximális rész	0,25	0,30
O’socsunt	0,27	0,28

«Kbosls.S. és munkatársai, J. C/ih. AndocnntdM&tA., 83(7): 2266-74 (1998. jólrus)

Mint .ahogy libidóval és szexuális tevékenységgel k qxteoteib.su, a ks.’tós/tenmt gvaktw adtak őszttxsgénnel együtt a esonívesztés elkerülésére vagy a csontbcl? usvanv^njag-s-arúscg noiek jent 1 g% keresztntetszeti vizsgálatban pl. azt találták, hogy szubkattm ösztrmbm <_xs »_n^', <*_s 1100 mg' kisedte az.oszteqporozist és normál csc'ttK 6 .is\ anv»>n\ag-sörüség«t tartott, fenn posztaenopsozális nőknél. Egy-másik vizsgálatban a csak. Ősztrpgén terápia hatásait vetették össze őszttogéu plusz androgén. -terápiáéval poszt?nenopauzálís nők esetében. Mig a csak osztrogénnel kezelt csoportban a -csontképzés szérum markerei csökkentek, az észttogén és icsztoszteron kombinációval kezelt nők csontképzésének· markerei: nettek. Hasonló, módon kiderült, hogy az öszttogén és tesztoszteron pelletbeühetéssel történő helyreállítása jobban, növeli a csomtömegct. mist az ösztrogen hnplantátom önmagában, a cson-beli ásványianyag-síírdségeí 57 %-kal növelte a gerincben és 5,2 %-kal a combnyak területén. Az ősztrogénnel és metíltesztosziieronn-al történő kezelés kasom lóan a gerinc és a csípőcsontbeli ásványiaayag-süríiségnek növekedését idézi elő, Beszámoltak róla továbbá, hogy orálisan adagolt ösztrogéttek és metiltesztoszreron kivédte a csont vesztést és növelte a gerioc és a csípőesombeli ásványianyag-sürüségel.

A Jelen találmány egy másik megvalósítási formájában, az: eljárások, készletek (kitek), kombinációk, és készstméuyek alkalmasak a testfelépítés javítására. A teszioszteron pL összefüggést mutat a jobb testfelépítéssé! nőkben.· A tesztöszteron pozitívan befolyásolja a testtömeg indexet és az exogén arsdrogének hatást gyakorolnak «testfelépítésre es a zsirszövsrt terűiéit eloszlására elhízott poszrmeoopanzáhs nőkben. Más kutatók azt teláttk, i-mgs öteudtetócg O'Zttogennvl es tex.te^zterot-.nal kezek pos/tmeoopay/ahs sok .-notteme.- tömege nőtt,-és a ssírtiktmgZzsírntesfes tömegük aránya csökkent. így tesztoszteron adagolása egészséges vagy tesztoszteroöhíányban- szenvedő nőknek a testfelépítés terápiás javulását okozhatja.

A jelen találmány még további megvalósítási formájában az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasaik humán immundeficiencia vírus okozta sorvadás kezelésére vagy megelőzésére. Az ixmm e\<.khm r l r kaitok a t temltek. hogs tos't'sxte ·η auaprtasa l.otn..n mmw idei tetem ia -< issei ’u'ozött nők számára gyógyíthafis vagy megelőzheti a vele járó sorvadást. Nyomkövetéses (tracer) analóg eljárással alacsonyabb szabad tesztoszteronszinteket találtak humán immundeficiencia vírussal fertőzött nőknél. 150 pg/mip íeszloszteroti hdyreállitó kezelés példáéi 4%’OS testtömeg-növekedést idézett elő 12 hét alatt humán immunodefidencía vírussal fertőzött nőknél. Ezen itíkrieriően a betegek életminősége javult. így a tesztószterori adagolás alkalmazhátó sorvadást megelőző Fjaráském szerzett, irmnuwdcficienciá szindrómában, vagy azzal kapcsolatos íusidölteíiességbet! szenvedő betegnél.

A jelen találmány egy még további megvatósimsi formájába?) az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak rövid távú és hosszú távú memóriazavarok és más magasabb rendű koagtitv fenketózavarok kezelésére és megelőzésére. A szexnél srieroidok fontosak a rövid távú és hosszú távó memória és más magasabb rendű -kognitív funkciók szemptm'í.mel Például a petefészek-eltávolítást követően ösztrogén plusz tesztoszíertm kezelésben részesült nők magas.nb pm tszátnm értek el két rövid távú memóriát, egy bosszú távú memóriát és egy logikai készséget vizsgáló tesztben, Leírták, hogy a -lesztoszteroa adagolás javítia -a lériár tást és a verbális készséget. A m agasabb tesztoszteronszmttel rende lkező nők magasabb pontszám&kai érnek el ypeciálivnwematika? feladatokban. mint az alacsony tesztoszteronköíicentóciókkaí rendelkezők. A magasabb Min?-.Mental State Examination pontszámúkat élért nők szignifikánsan magasabb Össz- és biológiailag hasznosrthaks tvwztosztea<nkoocentrációkkal rendelkeztek. A tesztoszrerostszsm összefüggést mutat a beszéd folyékonyságával. Ismételten leszögezzük,, hogy a tesz:foszter<m-adngölás kognitív paraméterekre kifejtett pozitív hatása egyidejű ösztrogénadagölássul optimalizálható. Ösztradíol (4ö mg) és t-esztoszteron (10Θ mg) szubkután beültetése pl. a koncentráció növekedését eredményezte.

A telep találmány egy másik megvalósítási formájában az eljárások, készletek (kitek), kombinációk és készítmények alkalmasak hangulat? vagy önértékelési zavar kezelésére vagy megelőzésére. A hangulat és önértékelés a tesztoszteron szérum s/mtjcvel öss/etüggert mutató paraméterek. Olyan menopauzális nők például, akik mind ószíxogént, mind íesztosztercmi kaptak, összeszedettebbnek. lelkesebbnek és energikusabbnak érezték magukat, mint azok, akiknek csak, öszírogém adagoltak, Hasonlóan, -a tesztoszteroukoneentíáció pozitív összefüggést mutat az: önértékeléssel.. így feltehetően a tesztosztsronkezelés hangulatjavító hatású lesz önmagában alkalmazva, vagy nők esetében ősztro-génnel együtt: adva.

A jelen találmány egy másik megvalósítási formájában az eljárások, készletek (kitek}, kombinációk és készítmények alkalmasak az izorazai méretének és teljesítményének növelésére. Androgéneket és ítnabotikus szteroidokat régóta alkalmaznak az izomzat méretének és teljesítményének növelésére férfiakban. Újabban a kutatók azt találták, hogy a leszloszterott fontos meghatározója a nagyobb izn?ok méretének pofiéisztás petefészek szindrómában szenvedő nőknél. így tesztoszieruu adagolása egészséges vagy tesztoszteronhiányos nőknek alkalmas lehet: az izomjömeg és teljesítmény javítására.

A nőknél fellelhető fent ismertetett számos tünet tartozik abba a körbe, amit általába» premenstruáíis szindrómának: (PMS) tartanak. Általában a. menstraális ciklus- alatti alacsonyabb te.sztösrteronssíntről számoltak he premenstmálls szindrómában szenvedő nőknél, a kontrolihoz viszonyítva. A tesztoszterosxhelyreáhitást jelenleg az Egyesült Királyságban és Ausztrál iában alkalmazzák prenu-nstíuáiis szindróma kezelésére. A premenstasáüs szindróma öszttadiol/tesztoszteron ímplautátuimnal történő kezelése a libidó, a szexuális élvezet és a fáradtságérzés javulását eredményezte. így feltehetően a jelen találmány szerinti eljárások, készletek (kisek), komtmtációk és készítmények alikahnazhatók nők premenrtruáliis szindrómájának kezelésére, különösen öszirogé.v. hormonnal együtt adva.

Egy rnegvalósitási formában az öszttogén hormon htdroalkoholos gélként kerül előállításra perkutau alkahrtezásra. A gél egy vagy több kis szénafomszámú -alkoholt, penuráelefokozó szert, sürítőanvazot es v??ct tartalmaz. Ezen Idái az őszttogén .gél kívánt esetben jatulmazhat- sókat, lágyító-szert stalnljzaR-n r-ükróbaellenes szer, nlaiaúyágot és hajtógázt.

Sze-mléltetésképpm: az ősztrogén gél az alábbi 9. táblázatban, szereplő anyagokat tartalmazza a feltűntetett- körülbelüli mennyiségben.

Oiffitafe ESI'RAGEi.. készítmény

Anyag	Mennyiség (tőmeg/tömeg) 1ÖÜ g gélben.
17-béta-ősztradio.l.	9.06 g
Carbopol 98ö	1,0 g
T neiatjolamin	135 g
E-swjoI t95 tő-negv;.)	i 59 ndi
Tisztítóit víz (qst)	100 g

A szakember számára világos, hogy a Jelen készítmény összetevőinek .mennyisége tovább variálható, a jelen találmány szellemének megfelelően és oltalmi körén belül. A készítmény tartalmazhat például körülbelül , , < ’XsJ k GitK'Li, < H\ I d - xMfoVi , ko i)M)í ’z s<' .

(jelül 5.0 g .rietanolaanni és körülbelül 30,0 g - körülbelül 98,0 g etanolt.

A jelen, találmány egy megvalósítási formájában az eljárások, kiszerelések, kombinációk és készítmények alkalmasak mind ceWáris. mind Immorális immuaválaéz. visszaszorítására. ügy tűnik, hogy az androgéaek szüppresszálják: mmd a celluláris, mind a Immorális immunválaszokat Számos kutató javasolta a. tesatoszteron színi növelését autoimmun betegség - mint a rheumatoid arthritis - éltem védekezésképpen. A teszíosztemn adagolás így várhatóan hatékony ilyen betegségben szenvedő páciensek kezelésében.

A jelen találmány szerinti terápiás szerek.toxicitását és terápiás hatékonyságát standard farmakológia! eljárásukkal határozhatjuk meg, példáéi az I.D,_y i³ populáció 50°-<>-ára halálos adagi és az ΕΕη₀ (a ixjpelaeió 50%-ában hatásos adag) meghatározásával. A toxikus es terápiás hatásokhoz szükséges adagok aránya a. terápiás index, ami kifejezhető az LDw'£P$« aránnyal Előnyösek a nagy terápiás indexszel rendelkező vegyületek. Bár -alkalmazhatók toxikus mellékhatásé vegyületek, ügyelni kell arra, hogy olyan közvetítési móde-r tervezzünk, ami az ilyen vegyüieteket az érintett szövet területére juttatja, hogy a nem értetett sejtek károsodását-ak lehetőségét minimalizáljuk - ezáltal csökkentve a mellékhatásokat.

A jeles találmány szerinti hatóanyagukat kívánt esetben adagolhatjuk só, észter, amid, enantíomer, tzomer, tauiomer. eiőanyagok vagy származékok gyógyászatilag alkalmazható formájában, ami hatékony a jelen találmány szerinti eljárásokban, klszételésekbes·, kombinációkban és készítményekben. A hatóanyagok sói, esetere», axtüdjaí, enaniíoúierjei, .izomerjei, tateornerjei, előanyagai és egyéb származékai a szintetikus szerves konca területén jártasak számára ismert, standard eljárások alkalmazásával előállíthatok, melyeket ismertet, pddaul 3. March, Advanced Gtgtmic Chc-mstry; Reaetions, .Mechanísms and Sttucture,. 4. kiadás (New York: \\ n-svrintetscieace, 1992). A savadtMcíos sókat példáéi szabad bázisból állítjuk eíö szokásos eljárás alkalmazásával, amely magába foglalja a megfelelő savval való reakciót, Általában a-szer bázikus formáját poláros szerves oldószerben - mint metanm vagy elásol oldjuk, és ezután adjuk hozzá a savat. A kapott só vagy kicsapódik, vagy kevésbé poláros oldószer hozzáadásával távolítható el az oldatból, Savaddteiós sók előállítására al~ kalmas savak közé tartoznak mind, szerves savak, példáid ecetsav, propioösgv, glíknlsav, phoszölösav, oxáisav, áímasav, malonsay, borostyánkösav. malei-nsav, taársav, borkössv, citromsav, benzoesav, fahéjsav, msndulasav, -métánszulfönsav, etánszslfensav, p-tóluolszulfopsav, szalicilsav és hasonlók, stirtd szervetlen savak, példáéi sósav, bxúmsay, kénsav,, salétromsav, fosztórsav és hasonlók. Egy savaddiciós só visszaalakítható szabad bázissá megfelelő bázissal való kezeléssel. A leien hatóanyagok különösen előnyős savaddíctós só? a halogenidsok, mint amelyek sósav vagy btómsav felhasználásával állíthatók elő. Különösen előnyős bázikus sók az alkálifém-sók, például, a nátrinmsó és rézsók.. .Észterek elöaliilásakor a szer molekulas/erkezetében szereplő hldrpxil* es-’vagy karboxi lesöpörtük fonkcionalízálása történik. Az észterek szokásosan szabad alkoholesoportok aeíl-sztfosztlmtált származékai, azaz az RCöOH képlet karboxilcsoportjaiből származó csoportok, ahol R jelenlése alkilesopofo etónyösen kis: szénafomszámú alkilcsoport. Az észterek kívánt esetben vísmalaksthatók szabad savakká a szokásos hidrogenollzls vagy hidrolízis eljárásokkal. Amidok és eíőanyagok ugyancsak előálkthatök a szakemberek számára ismert technikák alkalmazásával, vagy az idevágó szakirodalomban: ismertetettek alapján. Amidok előállíthatók például észterekből megfelelő amin reakiúnsok: alkalmazz >ssa,, vagy előállíthatok anhidridböl vagy savkioridból,_:azok ammóniával vagy kis szénatomszámú alkii-ammnal való reagáltatásával. Az főanyagokat általában egy csoport kovalens kötésével állítjuk elő, melynek eredményeképpen a vegyület terápiásán inaktív lesz, amíg a paciens -anyagesererendszerében sem módosul.

A jeien találmány szerinti terápiás: szerek előáílíüudbk egyszerű gyógyászati készítményként, amely legalább egy terápiás szert .tartalmaz, például tesziosHerent önmagában vagy egy antídepresszáns szerrel együtt, vagy egymástól független többszörös- -gyógyászati készítményekként, .amelyekben mindegyik készítmény légsi.;öb egs tenm-ls- ^,-n tartalmaz Ajekn ulaimany szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak az olyan: készítmények, amelyek legalább egy terápiás szert -tartalmaznak. perimián. adagolásra alkalmas formában. A perkután adagoláshoz teanszderroálís gyógyszer bejuttató rendszerek tartoznak, amelyek magukban foglalnak tapaszokat, géleket, csíkokat és krémeket, és 'tartalmazhatnak adalékanyagokat, mint alkoholok, penetráció fokozó szerek, bldrösíd felszabadító szerek és sűrítő anyagok, valamint oldószereket (példás? I propilén-glikol, epesók és-amlnosavak), hidrofil polimerekéi: (például polikarbofsl és polivini(pírrólidőn) es kötőanyagokat és ragasztóanyagokat (példáid políizobuiilének, szilikon bázisú kötőanyagok, akrilátok és polibntén),

Ezután a. jelen találmány szerinti terápiás szerek adagolhatók perkután a szokásos nem toxikus gyógyászatílag alkalmazható, kívánt vivöáayagokat, segédanyagokat és töltőanyagokat tartalmazó- dózisegység k ész í ·> m é o.y formájában.

A jelen találmány szerinti vegyűletek bármely, gyógyszerekkel kapcsolatosan, megengedett szokásos módon adagolhatok, akár önálló terápiás vegyűletkéut, akár terápiás vegyűletek ko?nbinációjakéni.

A jelen találmány szerinti készítmények adagolhatok egy páciens tesztosxteron hiányának kezelésére, megelőzésére vagy kifejlődés! kockázatának cúökkénfesére bármely olyan módon, amely érintkezésbe hozza eztfoeí a vegyületeket azokkal a szervezeten belüli területekkel, ahol a hatásukat kifejtik, például az lleumban, plazmában vagy májban. A készítmények adagolhatok például orálisan, végbélben, ne-\ fez, száj nyálkahártyáiét vagy--parertterálújan,

Ezen felül a jelen találmány szerinti eljárások, kiszerelések, -kombinációk és készítmények, választhatóan tartalmazhatnak sókat, lágyitószereket, stabílízátorokat, mikróbselfenes- szereket, ilíaianyagokat és hajtógázt.

A jelen találmány egy másik megvalósítási formájában s terápiás- szerek tesztoszteroni tartalmazó- kiszerelések vagy csomagolások formájában vannak jelen. Szemléltetésképpen, a .kiszerelések vagy csomagolások a tesztosxteront perkulán adagolásra alkalmas dózisíOrmábau tartalmazzák, például gél, krém, kenőcs vagy tapasz formájában, a megfelelő gyógyszermennyiséget tartalmazó dózisban. A jelen találmány szerinti terápiás szerek csomagolhatok: őlyaa kiszerelések vagy csrmmgplások formájában, melyben a napi (vagy más időtartam ra szóló) adagok vannak előkészítve a megfelelő egymást követő' vagy egyidejű: adagolásra. A jeles találmány továbbá olyan kiszerelést vagy csomagolást is szolgáltat, amely egymást kővető napi adagoláshoz adaptálva a dózisegység többszörösét tartalmazza. és minden dózisegység tartalmaz legalább egyet a jelen találmány szennn terápiás szerek közöl. Ez a gyógyszerszolgáiíató rendszer alkalmazható a terápiás szerek különböző megvalósítási formái bármelyike adagolásának elősegítésére. Egyik megvalósítási font? ábaa a -rendszer a napjában vagy hetente adagolandó adagok többszörösét tartal-nazza, melyek közül legalább egy adagot perkután adagolás ütj&u aílal-mkimk. Egy nu<tk megxakwUM -o-ma a -cipjakm x.igx hetente adagolandó adagok íobfo/o-öxet tártálmázzá, tnelyek körül legalább egy adagot perkután, és legalább egy adagot orálisan alkalmazunk. A kiszerelések vagy .csomagolások alkalmazási utasttűst is tartalmaznak

A jelen, találmány szerinti: eljárások:, kiszerelések, kombinációk és készítmények alkalmazhatók továbbá „kombinált kezelésként más szteroidökkal vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a tesztoszteron. szintet vagy ösztrogén hcrmoimal vagy más gyógyszerrel, például antidepresszátts szerrel.

A ..kombinált kezelés kifejezés magába foglalja a tesztoszteron szintez?? folyamatában résztvevő szteroid és egy másik szteroid vagy teszfosztertm szintet növelő gyógyszer öxztrogén hormon, vagy pedig más gyógyszer, például auűdepresszáns-szer együttes adását egy speciális keze,..'? protokoll részekém, melynek célja, hogy e terápiás szerek összhatásuk révén pozitív'hatást fejtsenek ki depresszív zavar kezelésében. A kombináció· pozitív hatásai közé tartozik - nem korlátozó jelleggel - a terápiás szerek: kombinálásából adódó fármakőkinetikai vagy fotmakodlnámiás. kölcsönhatás. E terápiás szerek kcunbi-iácfojá-iak adagolását szokásosan egy meghatározott időtartam alatt végezzük (általában egyidejűleg, percek, órák, napok, hetek, hónapok vagy évek alatt, a választott kombinációiéi tuggoeni \ .Avmbinált kezelés általában nem vonatkozik arra, hogy magába foglalja ezen terápiás szerek közül kettőnek x agy többnek az adagolását különálló monoterápiák •részeként, ami esetlegesen vagy tetszőlegesen ered.méivyezí a jelen találmány szerinti kombinációkat. A „kombinált kezelés” e terápiás szerek .egymást: kővető -adagolására vonatkozik, mikoris a terápiás szereket eltérő sdöpombaa adagoljuk, valamint, ha ezeket a terápiás szereket, vagy legalább két terápiás szert gyakorlatilag egyidejűleg adagolunk. Gy akorlatilag egyidejű adagolás végezhető például mindegyik terápiás szert rögzített: arányban tartalmazó egyetlen gél alkalmazásával, vagy több, a terápiás szerek mindegyikét külön tartalmazó kapszula, tabletta vagy gél alkalmazásával. Minden terápiás szer egymást kővető vagy gyakorlatilag egyidejű alkalmazású bármely megfelelő módon megvalósítható, ideéjwe - nem korlátozó jelleggel - az orális módot, perkután módot, intravénás módot, inttamuszkuláris módot, vagy pedig a közvetlen a nyálkahártyáról történő felszívódási, A terápiás szerek adagolhatok azonos vagy eltérő módon. Például a kombináció első választolt terápiás szere adagelható orálisan, míg a kombináció további terápiás szerei perkután. Más esetben például mindegyik terápiás szer ?, ?' h ásó perkután, vagy mindegyik terápiás szer adagolható intravénásán, vagy mindegyik terápia» szer adagm< .ntramaszkulárisan, vagy mmdegyikt terápiás szer adagolható nyálkahártyán keresztüli közvetlen felszívódást .utján A terápiás szerek, adagolásának sorrendje netn s.'?$y '?u.iit ktmhu? Λ ..kombinált kesvlex magába -foglalhatja a feni ismertetett terápiás szerek más biológiailag· aktív résztvevőkkel alkotott, további kem' ' _K »* x ?? losii nt nem kizárólagosan - a szexuális .teljesítményt javító szerek, .mint például a foxzfod-észtemz hátasat h.itekx>n<an gátló szerek és ?«?! gyógyszeres terápiás, mint például - ·?ν·?ι kizárólagosat- — a sebészeti K'axatlo'Zixok

A kx>mb'natt terápia» sereket alkotó terápiás vegyületek lehetlek kombinált dóztsferma vagy egyidejű adagolásra szánt különálló .dózisformák. alakjában. A kombinált terápiában szereplő terápiás vegyületek ada38 golhatók egymást követően is, mikoris a két terápiás: vegyülte; két lépcsős adagolási rendszerben alkalmazzuk, így a terápiás vegyüietek egymást követő alkalmazásának nevezhető az a protokoll, melynek során a különálló hatóanyagokat. kölön-kűlőn adagoljuk. A többszöri adagolás lépéséi közötti időtartam például néhány perctől néhány napig terjedhet a terápiás vegyüietek tulajdonságaitól - mint Jótékonyság, oldétonyság, biológiai haszUösilhatöság, a terápiás vegyület plazmaféiezésí ideje és kinetikus profina - valamim a táplátekbevíteítnl és a páciens éleik órától és állapotától függően, A szóban forgó molekula koncentrációjának pirkadtán változása ugyancsak meghatározó az optimáhs adagolást időköz uregrehmüasatem. A kombinált kezelés terápiás vegyületei - akár egyidejűleg, gyakorlatilag egyidejűleg vagy egymást kővetően alkalmazva - alkalmazhatók olyan adagolást protokoll szerint, melynek során az egyik terápiás vegyületet orális ütött, a másik terápiás vegyületet perkután úton adjuk. A kombinált kezelés terápiás vegyületeit akár orálisan, ínhalácíós spray útján, végbélbe, helyileg, szájnyálkahártyán át (pl. nyelv alatt), akár parenterálisan (pl. szabkstán, mtramuszkuláris, intravénás és rntradérmális injekció vagy infúzió álján) adagoljuk külőn-kűlőn vagy együtt, minden Ilyen terápiás vegyűletet gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagokat oldószereket vagy más Itósxímteay-kornpoueu.seket tanalma* zó megfelelő gyógyászati készítmény foglal magába. A terápiás vegyületekei tartalmazó megfelelő gyógyászatie>' i k„ uv n.\> \e\.>t re i\;e xksk, * tere, 'be’ ν' ' I ,10 * ;«„.ν.ι·...··..:(ΐ χζ-, , például Hoover Jóim E., a Remíngton’s bharmaceutíeal Sciences című kézikönyvben [Mack Pubfishing Co., Easton, Fetmsylvama, tl975)]. A gyógyszerkészítmények további tárgyalása található Llberman H.A. és Lacbman: L,, szerire:: Pharmaceutical· Dóságé Fonna pimö. mtmkábaa [Maréul Dúckor. New York, Nl¥, (1980)].

A jelen találmányt tóvább szemléltetik a következő példák, melyek semmilyen szerepemből nem tekinthetők keriáté-zó érvényűnek. Az: alábbi -példában abból, -indultunk ki, hogy a.szabályos ciklusú nők naponta kőrülbelu V' _rg tesxtoszteront termeinek, és szérum tesztoszteron szintjük általában a körülbelül 2Ö rsg/dl körülbelül 80 ngfdl közti sávba esik, átlagosan körülbelül 4ö ng/dl. Premenopauzális nőknél végzett kétoldali petefészek-eltávolítás a_: tesztoszteron termelést hozzávetőleges<n őírri-kal csökkenti, így az átlagos összszérum színt körülbelül 2-0 ng/dl Az élettani perspektíva szempere teítet müiéiíleg menppauzába: került nőknél, akik például szexuális mükodészm. t foki u t(a‘'4 ,’ ksztoszteron terápia a.petefészek hiányzó, körülbelül 150 pgyhapos tesztoszteron ternK ,re.uJ fokroi' > wu'ól áll, -valamint a tesAoszteróu és aktív aodragén metaboiítjának, a dtódrotesztoszb x k >1 < t > \\ rmíre való beállításából - .a normái élettani sávban.

A következő példák a jelen, találmány szcmléhetésére szolgálnak, és szándékunk szerint azt sensmi míxlon nem korlátozzák.

Hldak

A. jelen találmány egy megvalósítást formájában az eljárások, kiszerelések, kombinációk és- készít* mények perkutáu alkalmazható, tesztoszterou késztómétiyhől ál-ln-ak. Ebben a példában a teszioszterorá: itaaszüersnálís -alkalmazású gélként állítjuk elő a femi, 5a táblázatban ismertetettek, szerbi (Relifem*')-..

Egy -előre jelző- vizsgálatban 24 kétoldali petei'észek-eltevolitáson átesett premerrepau/alis nőt randorrázálúmk az alábbi fezeiének szemponljábók (a) 1,7 g/nap Relifemre, ami 1,7 tagnap tesz'rereterent juttat a bőrre, amelyből körülbelül 0,1 mg szívódik fel, 30 napig; vagy (b) 2,5 g/nap Rel;bra\ _am> 2,5 nm tup iésztoszxeröat juttat a bőrre, amelyből körülbelül -0,15 mg szívódik fel, 3ő napig; vagy (ej 5 g/nap Rclfot.i t, ami 5,0: mg/uap tesztpszáéroat juttat a .bötre₄ amelyből körülbelül 0,3 mg szívódik fel, 30 napig; vagy^: (d) placefeo tártál mú gél 30 napig. A gélt a comb és csípő felső-külső részének megtisztított és száraz. bőrébe dörasötók naponta egy alkalommal. Λ felvitelt követően a gélt a levegőn, hagytuk megszáradni A páciens a kezet megmosta..

A feltalálók arra számítanak, begy élettani szerEspoteból míi-dsn vizsgáit paraméter a női szexuális zavar javulását és az általános depresszív tünetek, javulását fogja mutatni a plaeebohoz képest. Ebnek megfelelőért a félialáfok azt várják, hogy a készítmény alkalmazható lesz kétoldali peiefészek-eltávolításoa átesett pramenopauzális nők szexuális iutikdozavarának és depresszív zavarának javítására plaeebohoz képest.

2. Példa; A tesztoszteron és metiitesztoszterou .adagolása nőknek. kétoldali petefészekdÍá«Oíslk^tj^8

A jelen találmány egy megvalósilási formájában az eljárások, kiszerelések, kombmácfok és készítmények egy-perkután adagolásé tesztoszteron készítményből és egy orális adagolási metllteszt-oszteron készítményből állnak. Ebben a példában a tesztoszteront feanszdermáiís adagölásu gélként állítjuk elő a .fonti 5a táblázat (Relíbfoú leírása szerint, a-metiftesztoszteront pedig orális adagolása kapszulaként, ahol minden- dózisegység 1.0 mg metíllesztaszteront tartalmaz.

Egy előrejelző példában 24 kétoldali petefeszek-eltávnlításon átesett pemeoopapzálts t-őt rasdomszálíunk :az alábbi kezelések szempomjáböi: 10 mg vagy 50 mg metiltesztosztenm-orális-adagolása wpooia 30 napig, plusz;' (a) 1,7 g/'nap Relifem”', ami 1,7 rng/rmp tesziosKterout juttat a bőrre, amelyhői körülbelül 0,1 mg szívódik fel, 30 napig; vagy íb) 2,5 gfoap Relihra'y ami 2,5 mgfoap teszfesgteroni juttat a bőmé, mneiyböí körülbelül: 0,15 mg. szívódik fél, 30 napig; vagy fej 5 g/nap RelihráÚ ami 5,(1 ntg/'nap: teszíossterímt juttat a bőrre, amelyből körülbelül ö,3 mg szívódik fel, 30 napig; vagy (d) pfepebot. tartalmazó gél 30 napig, A gélt a comb és csípő fölső-külső részének megilszílrétt és száraz bőrébe dörzsöltük naponta egy alkalommal. A felviteli követően a gélt a. levegőn hagytuk megszáradni. A páciens a kezét megmosta.

A feltalálók ®a -számítanak, hogy élettani szempontból minden vizsgált paraméter a női szexuális zavar javulását és az általános depresszív tünetek javulását fogja mutatui a placebohoz képest. Érmek megfelelően a. feltalálók azt várják, hogy a Relibra* alkalmazható lesz meíilteszteronual együtt kétoldali petelészekeitávoiításen átesett premenopauzális nők szexuális innkclózavaránák és depresszív zavarának; javítására placeboboz képest.

3, Példa: Teszí&szten!RA.ösztrpgéa adagolása ifohrrelo UéRddalí pefefeszefo^lréyulítasi kdyetően

A reieti taraimanv ecv mem < r i, ·> r \ \ s?, , \ <',·» < _K x a s menyek egy perkutárt adagolás·! tesztoszteron készítményből és egy nem-orális adagolású. öszirogértböi álirtak. Ebben a példában- a tesztos^teront t-mrszdermális adagolási gélként állítjuk elő a fent 5a táblázat, leírása szerint '(Relibra'''¹), és az ószttadioíi transzderaiálís adagolásé gélkém a fenő 9. táblázat leírása szerint (ESTRÁCIEL).

Egy előrejelző példában 24 kétoldali peteföszek-eMvolffáson átesett prermmopasxzális nőt raridemizáíntuk az alábbi kezelések szempontjából: sápi 3 g vagy lő g ESTRAGEL 30 napig, phisz: (a) 1,7 gfaap Relibráy ami l J w'tW résztoszferont juttat a bőrre, amelyből körülbelül 0,1 ?r-g szívódik fel, 3Epapig; vagy (b) 2,5 g-''nap Relibráő ami 2,5 mg/ftap teszrészierrmí juttat a bőrre, atnelyből körülbelül 0,15 mg szívódik fel, 30 rtapig; vagy fc) 3 g.feap Relibra''; ami 5,0 tngfaap tesztoszieront juttat a bőrre, amelyből körülbelül 0,3 mg .szívódik fel, 30 napig·;, vagy (d) plaeebot tartalmazó- gél 30 napig. A gélt -a -comb és csípő: felső-külső részének megtisztított és száraz bőrébe dörzsöltük naponta egy alkalommal. Λ felvüelt követően a gélt a levegőn hagytuk megszáradm . A páciens a kezét megmosta.

4;)

A feltalálók arra számítanak, hogy élettani szempontból -minden vizsgált paraméter a női szexuális zavar javulását és az általános deptesszsv tünetek javulását fogja nurtalm aplacebohoz képest.

Érmek megfelelően a feltalálók azt várják, hogy a készítmény alkalmazható tesz ösztradiolíal együtt kétoldali petefészek-eltávolításon átesett premermpauzális .ttok szexuális fánkciózavarának javítására olacebolioz képest.

Anyag	Mennyiség (tömeg/töreeg) lOÖ g gélben
leszfosateron..	l .0 .g (vagy kb. 0,5 gj
17-béta-ösztradiol	í!.00 g (vagy kb. 0.10 g)
Carbepol Oíjp	1.0 g
'trielanclamm	1.35 g
izopropü-tnírísziái	0..S0 g
0.1 NNaOH	4.72 g
etanol (95 íőnteg%)	72,5 g
tisztított víz (psf·:	lOOg

A gélt a comb és csípő felső-külső részének. megtisztított és száraz üorebe dörzsöljük naponta .egy alkalommal. A felvitelt kővetően a gélt a. levegőn hagyjuk .megszáradni. A páciens megmossa a kezét.

A gél alkalmazása az egészséges nőkéhez hasonló, kívánatos femtakokinebkus profilú megnövekedőit tesztoszteron szintet eredményez. így a gél alkalmas' nők. számos kóros állapotának és megbetegedésének kezelésére, mint amilyen a depmsszív zavar.

fe JWte A szexuális- telfesftméuy javítására és a libidó növelésére szolgáló eljárás fevpeA jeien né unuuy egy n.egv-.k'.ut.rn tboorutb.su kndr 'tte? tmns^uersuUts Jutimaras-m seglalut •magában hypogonadáHs férfiak szexuális teljesítményét és libidóját növelő eljáráskétp, szignifikáns bőrirritáció okozása nélkül.

Ebben a példában az USA ló .centrumában hypogon&dálíá férfiakat ixiborozlu-ütés vizsgáltunk.. A páciens \ ,¹ ♦»<>< (9 ss ofc ., x' 't« v⁽ ?s . ' \/o>} k.< Jix » >< <. ziosztero « r t a t ,t - <'>\t > Aas 300-ng/dl (10,4 rmml/1) vagy az alatti volt. Összesen- 227 pácienst vontunk be a vizsgálatba: 73-al, 78-at és '/b-ot nmdomizáltunk - sorrendben. - az alábbi kezelések szessportljábó.l: 5,0 g/ns.p ÁndroGei' (50 tng/nap tesztoszterorü. juttat a bőrre, amelyből körülbelül 10% vagy·' 5 mg: szívódik fel); 10 tng: AndroGeí*' (ÍÖO mg/nap teszloszteroni juttat a bőrre, amelyből körülbelül lőbs vagy 10 mg szívódik fél); vagy ANDBOpERMT* tesztosztercu tapasz („T tapasz”; 50 mg/hap tesztpszteront szabadit fel).

Amint· a 10. táblázatban látható, ki induláskor n.en> volt csoporthoz köthető sxigrtí lrkáns eltérés á páciensek adataiban..

jJkXáhlázat; A hypogoeadális férfiak kiindulási adaíai

Kezelt csoport	Tdapasz	(5/} g/nap)-	AndroGel* (lh.fi g nap?
A vizsgált páciensek száma	76	73	78
Életkor (években)	51,1	51,3	51,0
Eletkor/szélso értékek (években)	28-67	23-67	19-68
Testmagasság (cm)	17§,3áOs9	175,Ml),8	l ?8.örfi 8
Testtömeg (kg)	M ·” . i ,6	M&l A	ttej.5
A hypogoríadizmus oka.:
Erimítt.hyp9bsWd.iw^Kltnefdter	34	26	34
szindróma	9	5	8
Hereellávolítás/hcrehtány	7	1	3
Pr Itríér ihéjemdködésza var	23	:2(í	23
bódfehPdskhypygöttkdíámusKailman	15	17	12
szindróma Hypothalamo-hj'pcsfízis	•y	z	0
zavar HypoSzis tumor	6	6 9	3 9
ldöd.ksr	6	•.....................13.....................	j.....................6...................
	21	17	2.6
A diagnosztizálás óta ekeit idó években	5.8.t 1,1	4.4 -<!,4	.............
A korábban tesztosztereimal kezeltek	SÖ (65,8%)	38 (52J.%t	46 (59,0¾!
száma
A korábbi hormonkezelés típusa auramnszkuláris injekeié tmnszdermálís	26	26	28
tapasz minden egyéb	12	7	8
	12	11	10
•\ ke telex időtartma = eseklten s	:.............5 AMI.............	...............M®...............	4,6^80,7

A páciensek 4) %-a (93/227) nem részesült korábban íescítoszteroír helyreállító terápiában.. A. korábban: kezelt hypögonadális férfiaktól a szűrővizsgálat előd legalább hat héttel megvontuk a tésztószteron észter injekciót, illetve legalább négy héttel az orális és transiídermális androgéneket, A hypogonad izmustól eltekintve a páciensek egészségesek voltak, amint az kiderült a kórelőzmém-ből, fizikális vizsgálatból; teljes vérképből, vlzeietvlzBgáíaiböl és a szérum laborvizsgálatából. Amennyiben a páciensek lípídcsőkkeatő szereket vagy nyagiarófcat szedlek, az adagokat legalább bárom hónappal a vizsgálatba lépés eltilt rögzítettük. A páciensek. kevesebb, mmt 5%-a részesült kalcium kiegészítő vagy &· vitamin kezelésben a vizsgálat során. A. páciensek kórelőzményében tiem szerepeli krónikus betegség, alkohol- vagy drog abúzus. Végbélvizsgálat eltérés nélküli volt, a FSA színt 4 ng/ml-nél kevesebb és a vizelet kiválasztási arány 12 .mis '•agt nagyobb. Kizártuk azokat a pácienseket· a vizsgálatból, akiknek olyan generalizált bőrbetegségük volt, ami befolyásolhatta volna a tesztoszteron felszívódást, vagy pedig az előzményben ANDRODERM' tesztoszteron tapasz állal okozott bőrirritációt: mutattak. Kettős vak vizsgálatét végeztünk az AndroGeí* adagja szempontjából,: és nyílt vizsgálatét végeztünk a teszfoszteron tapasszal kezelt csoportnál.. A vizsgálat első három hónapjában (|-9(),_: nap) á pácienseket randomízátask 5,0 g/nap .And:roGer^;-iel, (0,{j g/nap AndröGol^lel vagy két, nem a herezacskóra helyezett tapasszal végzett kezelés szempontjából. A kővetkező három hónapban tu Ή-IW, napon) a pácienseknél .a kővetkező kezelések egyikét alkalmaztuk: 5,ö g/nap AndruGeF, 10,0 g..i.iap. And.reGe.r\ 7,5 g/nap: AadroGef” vagy két sem herezacskóra helyezett tapasz. Az AndwCkd^-t alkalmazó pácienseknél egy ízben, a hő. -napon -szérum totoszteront mértünk az .alkalmazás előtt, és ha a szint a SőO-ltXK) ng/dí (10,-04,7 móntl/l) sortnál sávba eseik az eredeti' adagolásnál maradtunk, A 300 stedl-nél kisebb tesztuszterou szinttel rendelkező páciensek, és akik eredetileg 5,0 g/nap AnthoGe-l*' alkalmazására voltak kijelölve·, valamint -azok, akik tesztoszterou szintje meghaladta az 1000 ng/dj-t, akik 10,0 g/nap AndroGe^-t kaptak, óWán 7,5 g/nap AndroGef* adagolására lettek kiielőlve a ód · I8ö. nap időtartamban.

Ennek megfelelően a 90. napon módosítottuk az adagokat az AndreGeT csoportoknál, a 00, napba mért adagolás előtti szérum tesztoszteron szintek alapján, A.z 5,0 g/nap .AndroGer'-t kapott: csoportból húsz páciensnél növeltük az adagot 7,5 g/napra. A 10,0 g/nap AndroGefM'kapott csoportból húsz: páciensnél csökkentettük az adagot 7,5 g/napra. A tesztoszteron tapaszt alkalmazó csoportból három pácienst tettünk: át az 5,0 gá-ap AndroGsrM alkalmazó csoportba tapasz intolerancia miatt; Egy 10,0 g/nap AudroGeF'-t kapd páciensnél módosítottuk a kezelést 5,0 g/napra, és egy 5,0 g/nap AudrcGefAt kapó páciensnél tnődosfiolítte az adagot 2,5 g/napra. A vizsgálat 9!-láö. napján a résztvevők száma tehát az alábbi módon alakult;· 5l fő kapott 5,0 g/nap .AndroGeí'^:''-t, 40 fő kapott 7,5 g/nap AsidroGeí ''-ί, 52 fő kapott 10,0 g/nap AndroGéC-t, és 52' fő folytatta az ANDRODERM*’ tapasz alkahnazásái.. Ebben a példába tehát a kezelési esnportökat kétféleképpen jellemezhetjük. mint „kezdő vagy mim „végső kezelési csoportot. A résztvevők a 0., 50., 60,, 90., 120,, 150, és ISO. papon jelentkeztek a vizsgálati centrumokban klinikai vizsgálatra és bőrirritáció, illetve káros atslíékhatásek ellenőrzésére.

kadUKtel <.> WlXx’*UÍR\t tepav

Körülhdül 250 g At-dre-Gel '' vau több adagol tartalmazó üvegekbe csomagolva, melyekből egy pumpálásra 2,25 g gél jön ki. Az 5.0 g/nap .AudtoGef tesztosztenm -alkalmazására kijelölt: páctenseknek: egy üveg AndröGel*'-: és egy üveg piacéba gélt (vivönayagot igen, tesztoszteront: nem tartalmaz) adtunk, míg. a lO.Ogmap AndroGef* alkalmazására kijelölt pátenseknek két üveg aktív AndroGel'-t osztottunk ki, Ezu-án utasítottuk a pácienseket, hogy az üvegek tartalmát felváltva a jobb és bal .fclkaron/vállou, illetve a hús jobb és bal oldalán alkalmazzák. Például a vizsgásai első napján a páciensek egy üvegből két pumpál&snyit alkalmaztak, egyiket a bal, másikat a jobb Iblkanm/vállon, és két pumpálásnyit' a második üvegből, a has jobb, illetve bal oldalán. A kezelés következő napján a felhelyezés helyeit felcseréltük:, Az alkalmazási helyek váltogatását a vizsgálat időtartama alatt folyamatosan fenntartottuk. A gél a bőrre való helyezés után pár perccel megszárad. A páciensek szappannal és vízzel: alaposan kezet mostak a gél felvitelét követően azonnal.

A 7,5 g/uap AndroGel'’ csoport nyílt módon, kapta meg az. adagját 99 tmp elteltével a 7,5 g/nap AmlreGe!'*' cseportbz sercli p'k ccteket három üveggel láttuk el, melyeit, közül egy piacéból, a másik: kettő A.adr<:-Gel'-í tartalmazott A részvevőket atra utasítottuk, hogy a piacéból tartalmazó üvegből egy pumpálásnyit és az AndroGel '-i tartalmazó- üvegből három pumpálásnyít vigyenek: fel a testük négy különböző részére a fentiek -szerint;. A testrészeket minden, nap- váltogattuk az azonos sorrend, betartásával, ahogy azt a fentiekben ismertettük.

2,S mg/nap- tesztoszietxmt felszabadító ANDRODERM'* tesztoszteron tapaszt adtunk a ví/jgul itfem részt vevő páciensek körülbelül egyharmadának. Ezeket a pácienseket arra utasítottuk, hogy naponta egy álka· fetíHua) két iesztöszterort tapaszt helyezzenek a hát, has, felsőkar vagy comb egy tiszta, száraz bőrteniletére. A felragasztás helyeit körülbelül hét stapos intervallumokban változtattuk. addig azonos helyre ragasztottunk,

A vizsgálati napokon, amikor a pácienst ellenőriztük a gélt/tapaszt az adagolás előtti vizsgálatok után .alkalmaztuk, A többi .napon a lesztószteron gélt vagy tapaszt 180 napon át körülbelül reggel tókor alkalmaztuk.

A 0., l., 30., 90, és 180. napon a pácienstől több vérmintát vettünk a tesxtoszterc>ü és a szabad tesxtpszíerö» méréséhez az AndroGefo vagy a tapasz alkalmazása elölt 30, IS és (1 perecel, és-azt-követően 3, 4, 8, 12, 16 és 24 órával, Ezen felől a páciensek: a 60., 120. és 150, napon egyszeri vénaintavéielre felemkextek a gél vagy tápasz alkalmazását megelőzőleg. A 0„ 30., 60,, 90., 120., 150. és 180. napon a gél alkalmazása előtt levett mintákból szérum DHT,. Ε>, FSH, LM és SbJBG vizsgálatot végeztünk. Minden hormon esetén a -,<»un u -20 ^öC.-ou fagyasztva tároltuk a vizsgálat elvégzéséig. A pácienstől nyert: minden mintát mindegyik !«οο»πη» t nézve lehetőség szerint azonos módszerrel vizsgáltunk. A hormon vizsgálatokat az UCLA-Harbot Centerben az Endoeríne Research Laboratóry végezte.

All. táblázatban összetoglaimkas összes paciensnél mert fermAokmulkm paramétereket:

Αΐ.Γ(.ί:.,.;	a görbe alatti terület 0-24 óráig, a lineáris trapéz szabály alkalmazásával meghatározva
vagy C,	kiindulási koncentráció
	a 34 órás dózismtervalhsm időarányos k.oncerttrációia az AUCs..W34 alapj áti meghatározva
''•ŐW.	a 24 órás dózlsímuívaíimrtbsm a maximális koneemráció
	' 21 <. j.’s dozss. t.er ,i mmlvm . j mariéi ·> kn eertu„!<
-'oxls	a Crna* előfordulásának időpontja
:1 mír·.	a Ε1.ώ> előfordulásának időpontja
	a szérum koncentráció variabilitása egy nap alatt: (ϋ^-ί'^ηΚύ^
Zskmru'a<.R'S arány	a napi gyógyszerterhelés növekedése folyamatos adagolás mellett,, a kérdéses- nap: ,,steady” AUC-jének és az első nap AUC-jének arányában kifejezx's (pl. A.CCj0. «yAUCí.^}
Nettó AiJQ.«	AÍJCy-i a 30., 90-, 180. napim - UCk^ a b. napon

Móááheffik

A szérum teszloszteroií szmtekei etiíacetáttal és hexánnal végzett exttahálást követőét), egy -speciális radioímmuaoass&y-vel („RIA”) határoztok meg az INC-töl származó reagensek alkalmazásával (Costa Masa, CA). A lesztósztertm. RlA-ban alkalmazott artüszétum keresztreakeíö 2.0%-os volt a DHT. 2.3%-os az miit?.-'tendmu. o.v..-os ·.·, .á-p-andrvs.’tamhel, az em-kehumlcn es ketesebb, mint 0,01% az;összes többi vizsgált sztereód esetén. A szérum teszioszterou mért alsó mértéke (I.LQÍ ezzel a vizsgálattal 25 ng/dl (0.87 nmohl) volt. A iesztöszteron assay átlagos pontossága, amit a sxteröidnteutes szérum külöuböző mennyi-: ségd tesrtoszteronnaí (0,9 nmul/l - 52 nmol/l) való ellátást révén Miároztunk meg, 104% volt, és 92?v-tó5 3I7H-í.g terjedt. A teszírsszteron assay vizsgálaton belüli Itó-rfilelense 7,3% volt, és vizsgálatok közötti köefhciense 11,1% egészséges felnőtt, férfiaknál. Egészséges féhféti férfiaknál a tesziusrteron koncentrációk.az- UCLAHarbor Medinai Center meghatározása szerint 298-161 1,043 ng/dl-íg 111133-36,17 mnol/l) terjedtek.

Amim az a I2iai-6tb) táblázatban és az 1 (a) ábrán látható, a 24 órás átlagos szérum tesztosztetvn koncemráció: <C_s,fe a csoportoknál hasonló volt, a normál felnőtt sáv alatt. Ezen félül a szérumköneenbáció variabilitása fa 24 órás periódus maximális és minimális koncentrációja alapján (C_ea, és C_wi._sj] a nap -során· ugyancsak hasonló volí a három csoportnál. Az l(a) ábra mutatja. hogy az átlagos tesztosAeron szintek maximális értékeket délelőtt 8 és 10 óra között (azaz -a 0. és 2. ómban) érik el, mig a minimumot 8-32 órával később, a szérum tesztoszteron gyenge napi ingadozását .igazolva. Minden .csoportban -a -páciensek eg-yharmadánál a érték a felnőtt férfiak normál sávjának alacsonyabb -értékei közé esett: a 0. napon (24/73 io az 5,0 g/nap Astiroöe.fé esoporthan, 26/78 fö a 1 ö.ö g/nap AndroGel'* csoportban és 25/76 tó a tesztoszteroo topsszt alkalmazó csoportban). Három pácienst kivéve mindenki megfelelt annak a tészvéteh feltételnek, hogy a szérum iesztoszteron szintje 300 ng dl (10.4 nmol/l) alatti legyen a belépéskor.

	Μ5 V i'..:p l Col	10,0 g/nap T-gel	Ί -tapasz
N	73	78	76
Cs,s (ttg/dl)	237.4130	248M40	237M39
C!cax < ng/di)	328:: Γ78	...................3334394·...................	................3 14:::1 79................
ΤηνΛ* í óra)	4,0 (0,0-24,5)	7,9 (0,0-24,7)	4<0 (0>24,3)
Q:;« (»g/dl)	175.4194	188M12	181.411.2
: W (óra)	8.01 (0-24,n	.............'BfW-iO)..............	8.010,0-23,9)
l'-'luktuációs index (arány)	0,627:::0,479	0,53640,384	0,57640,341

*Kőzépérték (sáv*) lJW.;LábyzgtLA.áígsö.csehortlfé?dulá:aligniakokingtik;n.oaraférfvrei.íáféigrf>Pl

	A kezdő ·-·“> kitetjeszlett kezelést fázis során kapott adagok
	5,0 g/nap T-gél	5,0 7,5 gmap T -géí	10,0 5 μ ij-sp l - vei	0,0 g/nap T-grf	Trtapász
N	53	20	20	58	76
C3,s (ng/dl)	247-137	2124109	282415?	236-133	2374140
CKÖÍ (ug/di)	>33-180	3134174	4084241	3074170	3144.179
T®sx*(óra)	4.0 (0.0-24,5)	4.0 (0,0-24,0)	19,7 (0,6-24,3 í	4.6 (0,0--24,7)	4,0 (6,0-24,3)
Ca!ift (ng/dl)	18541H	150480	2064130 182c106	1814]12
Τ«** (óra)	8.0 (0.0-24,1)	11.9 (0.0-24,0s	\Í' ν'<'-2.·. >; 8 1' tó 6-24,0!	8,6 (6,0-23 9)
Fluktuációs Index (arány)	0,6(4)40.471	0,6994-0,503	0,67840,580	0,814^0,284	0,57640,341

* Középérték (sáv) .L.W

Az I(b)ábra és a !2(cXd) táblázatok mindhárom kezdő csoport fárEnalmkinetlkai ptofldát .mutatók transzdermáíis tesztoazterön éísö alkalmazás után. Általában az AndroQe 1‘Mel és tésztószteron tapasszal történt kezelés mindössze pár órán belöl elegendő tesztoszteron koncentráció növekedést ídézetttelő ahhoz, hogy a páciens a normái sávba kerüljön. Mindazonáltal, már az első napon a Ihrmakekihetikai profilok jelentősen eltértek' az AndroGeF^-t és a tapaszt alkalmazó csoportoknál. A -szérum tesztoszteron leggyorsabban a tesziöszteroi: tapaszt alkalmazó- csoportnál nőtt, maximális koncentrációját tCfe körülbelül T2 óra múlva (T^) érte el. Ezzel szemben- a szérum tésrioszteron egyenletesen- nőtt a normál sávba ΑηύηΑΑΓ' aikahpazása .után, a: C_w színiéi 5,0 g/nap AndroGsl* adásakor 22 óra múlva és 10,0 gmap A-ndrpGel^ adásakor 16 óra múlva érte ét

12(c) Táblázati .A kezdő csoport tesztoszteron farmskoklnetikai paraméterei' az első Etapon. (áilagn?$D)

	5,0 gfnap T-gél	10,0 g/nap T-gél	T-tapász
A'	73	76	74
Q.s Ingd l)	348ΧΪ56	5l«.r.22?	482X204
Cfe (ng/dl)	5000.269	?48i349	645x280
	224(0,0-25.3)	ln.0 ífefej;	11A (1.8-24.01
(Sg/dl)	228x122	230x143	232x02
Τκί»* (óra)	1,9 (0,0-24,0)	0.0 (0,0-24,2)	1.50 (0,0-24,0)

^Kósépériés. (sáv*)

	A kezdő > végső kezelési lázasokban kapott dózisok
	5,0 g-'lw T-gél	5,0 =“> 7,5 g.-nap T-gél	10,0 χ> 7,5 g nap T -gél	.10,0 g- nap T-gél	T-tepasz
N	53	20	19	57	74...............
s Óig dl?	411x160	363x143	.......554x243......	500x223	482x204
Cjw (ngf'dl)	5?)í-,285	52^-223	spn 354	724x346	645x280
T!Wl* (óra)	22.1 (0.0-25.3)	19,5 (1,8-24,3)	15,7 (3.9-24,0)	23.0 í0,0-24,3}	11,8 i 1 A-24,0)
CmS> (ng/dl)	.......237ΧΪ25......	2<)4iíl2	765x154	245x140	232x132
’Esw* i'>Eíl)	1,8 (0,0-24,0)	3.5 JÓ (:-24,0)	1.9 <0.0-24,2)	0,0 (0,0-23,8)	1,5(0,0-24,0)
Fluktuációs index (arány)	0.606x0.4'71	0,699x0.503	V.T'S, ó.gsd	0,514x0,284	0,376x9,341

* Kózépésték (sáv)

Az I(cjés l(d) ábra. AndrcGel^-tel kezelt páciensek egyszeri 24 órás-&mak<ddnetikai'profilját matatja a 30. és 90. napon. Az And'roGel'MeJ^:. kezelt' csoportoknál'a szérum tesrtoszteron szintek kfewtékü és változó emelkedési mutattak röviddel az adagolás után. E®fa a .szintek viszonylag állandóvá váltak, k-zzei szemben a tesztoszteroa tapaszt alkalmazó csoportnál a páciensek tesztoszteron szintje az. első 5-^: 2 rhm

4ft emelkedési mutatott, további 8 órában plató, majd ezután csökkenés következett be az előző napi alapszintre. Ezen felül mind a 30., mind a 90. napon a gél alkalmazását követően a C_SVií a 10,0 g/nap AndroGelÍ*-t: kapott csoportnál 1,4-szer magasabb veit, mint az 5,(1 g/nap AmfcoGeF¹⁵-·; kapott csoportnál. és 1,9-szer magasabb, mint a tesztoszteron tapaszt alkalmazó esoportt-ái. A teszloszteron tapaszt alkalmazó csoporthars a G_uiit ugyancsak, lényegesen alatta maradt a normál sáv alsó értékének. A 30. napon az akkumuláció aránya 0,94 volt a teszktsztaron tapaszt alkalmazó csoportnak azaz nem mutatkozott felhalmozódás.. Az akktmmiációs arány szigmfikápsan nagyobb volt az 5,0 g/nap ΑηάΓαΟοΓ-Ή kezelt csoportnál (1,54) és a 10,0 g/nap An^pC?éi*-lel kezelt „'Ctr <a \\v,'tnk k\, < í sx ·. η 1 a\ s <· jpm tek ><u í muiatják, hogy az AndroGer’ készítmények hosszabb felezési idővel rendelkeznek, mint a íesztoszterun tapasz.

Az l(e) ábra a kezelési csoportok 24 órás fennakukinetikai profilját mutálja a 18b. napon. A ISfe) táblázat a kezelési csoportok 24 órás fiirmakokmetjkus profilját mutatja a 180. napon. Általában, amint a 8(e) táblázat mulatja, az, elért száram tesztoszíeran koncentrációk és a. fiirmakokínetikai paraméterek hasonlók voltak ( s v reg' zeke s λ .. t> -Άα Λ k i k x< > > k>i \ <. i' ,si 11 n d k X 8(5} táblázat azt mutatja, hogy a 7,5 g-nap AndroGeG csoportba sorait pácienseknél ezek nem 'voltak hótnogértek. A korábban a 10,0 g/nap AndroGel^s csoportba tartozó páciensek magasabb szérum tészioxztereu szintek fele ter-dáítak, mirti azok, akik ko.tábbart .5,0 g/sap adagot kaptak, A 180. napon a azoknál, akik a 19.0 g/nap csoportba tartoztak. és a 90. napon a 7,5 g/nap csoportba kerültek át, 744 ng/dl volt, ami 1,7-szer magasabb volt a 450 ng/'dl C_avg értéknél ami az 5,0 gfeaprol 7,5 g/napra váltortató pácienseknél volt észlelhető. Annak ellenére, hogy az 5,0-ról 7,5 g/napra változtatóknál az adagol 2,5 g/n.appa| emeltük, a C_w alacsonyabb maradt annál, mint amit sz 5,0 g/nap kezelésnél maradó cwjmrtrtál mértünk. A 10.,0-ról 7,5 g/napra: változtató csoportban a C_á,_s hasonló leit szőkéhez, akik, a 10,0 gfeapos csoportban, maradtak,, dóaisváitoztatás nélkül, Ezek az eredmények, azt sugallják, hogy a kezelésre kevésbé reagálók között történeteseit sok: lehet az, akinek a közrctnűkötiésével van baj. Ha egy páciens: például nem helyesen alkalmazza az AndroGel^Á (például előnyben részesíti a placebot tartalmazd Üveget, vagy· kevéssel Fürdés előtt alkalmazza a kezelést)., ügy az adag -növelése nem fbg további haszonnal járni.

Az. l(l)-(h) ábrák az 5,0 g/'nap AndroGeí'' csoport, a 10,0 g/nap AtjdroGel' csoport és á tesztoszieron tapaszt alkalmazó csoport fartnakökinettkai profilját hasonlítják össze a 9·, l... 39., 90. és 180. napon. Általában a tesstoszteron -apasz·. alkalmazó esépori átlagos tesztoszieron szintjei a normás sás’ alsó szimjénél maradtak a kezelés időtartama alatt. Ezzel szexiben az 5,0 g/nap AndroGel^Fi alkalautzó csoport átlagos széram tesztoszte·rtm szintjei 490-570 sg. dl körül, és a 19.9 g/nap AxidtuGel-' alkalmazú csoport átlagos szérum tesztoszieroo szintjei 630-869 ng.áll körül maradtak.

	5.9 g nap I-gél	10,0 g/napT-gál	T-tapasz
39,nap	N:::66.	N-74	N-'-'-'7O
Cm (ng/dl)	56&2Ó2	92*294	419*163
CKWt (í-!p di)	876-.466	li’.00e482	576*223
1.0 lóra)	7.9 (0,0-24,0)	7,8 (0.0-24.3)	H,3 (0,0-24.0)
<O (ng/dl)	361±149	605 ;· 2 33	235^-4::.?
TO (óra)	8,0 (0,0-24,1)	8.0(9.0-25,8)	:2,0(0,9-24,2)
1 <\'í X <'- .K‘<A ; 1 IV	6,857*0,33:1	0,895*0,434	0.823.-9,289
Akkumulációs index. (arány)	l .529*0,726-	O.9U*L5S8	0,937*0,354
99. nap	N- 65	N 73	N--64
Ca;.s<,ngO	533±247	792^276	417*187
O,, (ng-'dl)	§4fe444	1204*570	597.::2n2
T «Ο lóra)	4,0 (0,0-24,1)	7,9 (0,0-25,2)	84 (0,0-25,0)
Ct!;,fi (ng. di)	38<fol4?	501*193	213*105
rwtyX ^OGa.J	4,0 (0.0-25,3)	S 0 <:!.d-24.8)	2,0 (0.0-24.0!
Fluktuációs sndex (arány)	6.851*0,402	0,859.rd,3<te	6,<s3;j0,4-í2
Akkumulációs index í arány)	1,61.5*0.859	1,927-.-:-.1.310	O,’rtl.o,)53
ISO. nap	**	.N:-68	*45 i
C3VS (ngfol)	520*227	722*242	403*163 j
Ct;,a, (ng/dl)	779*359	1091*437	580*240 Í
T.n»x* ’óra)	•*0 (0,0-24.0)	75 <0.0-24 0)	105(0,0-24,0) j
C-O (ng-'di)	34S*Í64:	485*184	223*114 |
Τ»ιϊ:<* (óra)	í 1,9 (0.0-24.0)	: 1.8 (0,0-27,4)	................2:1(0,00)................1
Fluktuációs index (arány)	0,045*0,379:	9.829*0,302	0,891*0,3)9
'Akkumulációs index í arány)	1,523. :,024	1,897*2423	0,954*0.4195

^s K<./< pattok <xax ·''

	A kezdő líiietjes
	5.0 g/nap T-göl	5.0 -> 7,5 g/nap T-gél
30. nap	N-:“47	N* 19
€ayy (ng/dl)	604*258	472*148
€,,,,,,. (ng/dl)	04 U 509	716*294
V <<>ra)	7,9 (0,0-24,9)	X.ü (0 0-24,10
	387*159	296*97
1 (óra)	8.Ϊ {0.0-34 j)	1,7 (0,0-24,1)
Fluktuációs index f arány)	6,861*0,341	0.846*0,315
Akkusnalációs iadex (arány)	1,543*9,74?	1394*0,69)
99. nap		N*20
e,y$ (ng/dl)	596*266	455*164
C.«. tng dl)	931*455	654*359
W (óra)	3,8 (0,0-24,1)	7,'? (0,0-24,0)
( .,>ngd0	384*147	2xnt125
Tojóra)	7,9 (0,0-25,3)	6,0 (9,0-24,0)
Fluktuációs : index (arany)	0,886*9,391	0,771*0,425
V teu.'t.'iací 's index (arány)	1 ,5*3 ·. 0.813	1.737*1,145
186. nap		N-: 18
C.,yy (ng/dl)	555*225	4^9*219
C(,s, (ng/dl)	803*347	680*369
'Γ:,.,·.(Örs)	5,8 (0.0-24.0)	2.0(9.0-24,0}
(ng/dl)	371*165	302*150
Ttt„„* tóra)	U 0 (0,0-24,0)	9,9 (0,0-24:0)
Fluktuációs index (arány)	0.853*0302	0,83**0,335
Akkumulációs index (arány)	1,541*0,917	NA

za'ttseAvs t j' Ο'-'.η ke x t Jb.e'
...........'ífe(&........... 7.5 g/nap T-gél	10,0 g/nap T-gél	T-tapasi·:
N-1.9	N----55	N----70
946*399	730*230	419*163
1409*556	1128*436	576*223
8,0 (0.0-24,3)	7,8 (0,0-24,3)	11,3 (Q,0-24.0}
600*330	4'/1*175	235*122
íl 4 (9,9-24.1!	8.(' μ).9 8j	2J} 6λ0-24,2)
0,927*0309	0,884*0,445	Ö, 82 3*0.289
2.9533.393	:l ,864* 1,657	6.937*0,354
N--18	N*55	N~64
859*298	771*268	417*157
1398*733	1141*498	597*242
7,9 (0,0-24,0)	7,9 (0,0-25.2)	:8J (0.0-25,0)
532*181	492*197	213*105
12,0(6,0-24,1}	4,0 (6,0-24,8)	2,0 (6,6-24,0)
9,959*0390	0,826*0.363	0,937*0.442
.......(,752*0,700......	l .952-1,380	0 97; .0,453
63 i 9	:n---48	Ν-4Ϊ
4U-Í-320	713*209	408*165
1110*468	1083*434	578*245
7,8 (0,0-24,0)	7,7 (0,0-24.0)	10.6(0,0-24,0)
505*333	*85*156	222*116
4 2,0(0,0-20)	8.0 (Ö,Ö-27,4)	2,0 (0,0-25,7)
0,824*6,208	(1,818*0,421	0,866*0,311
NA	2,061*2,445	9,969*0,415

* Köeepertek (sas)

A2AfídMfeÉAe.tetotváfaszresfció

A l2(g) táblázat az AIJC044 növekedését mutatja a 30., 90. ás 1 80, napon a kezelést megelőző kiinduláshoz képest (nettó AU’C.;,.^) arítmetíkai számítások alapján. A dózis-válasz arány vizsgálatának céljából bioekvivalencia vizsgálatokat végeztünk a log-írauszfermált AUC-ken a „kezelést’' alkalmazva egyetlen foktatként. Az AUt.-két összehasonlítottuk, mintán az endogén tesztosAerun termelésből adódó AUC-t kivontuk taz AUC a Ö. papon) és kétszerea különbséget állítottunk be az: alkalmazott adagoknál. Az AUC at.any a .30. napot: 0,95 (90% C.I.: 0,75-1,19). és: a 90. napon 0,32 (90% C.I.: 0,73-1,17) volt.. Ka a 30. nap és a: 90. nap adatait egyesítjük, az AUC arány 0,93 (90% C.L: 0,79-1.10).

Az adatok imitálják az AmlroGeP' dózis-válasz viszonyait. Az AUC^ növekedésének mértani közepe a 0. naptól a 30. napig vagy a 90. napig kétszer akkora volt a 10,0 g/nap adagé csoportnak mint az 50 gtóap mlagá esmmrmál. .2,8 g/nap AndröGel'' minden esetben 125 ng/dl átlagos növekedést idézett elő a szérum tesztoszteron C_avs szistbea. Más szóval az adatok azl mutatják, hogy 0,1 g/nap AndroGef·' átlagosan 5 ng/dl növekedést idézeti elő a. szérum tesztosztermt koncentrációban. Ez a dózis-válasz arány segítségére van a kezelőorvosnak az adag beállításánál Minthogy -az Arid:roGel^te 2,5 g-os csomagolásban létezik (25 mg teszföszterom •artídinaz), mindén .2..5 g-os csomag a..szérum· össziesztosatemit C._VÍ. átlagosan 125 i-g/dl-es növekedését hozza léire.

12(^1001033^.(4000^^,,^.(^0(0^.0/1).3.30^.90...08.18(1.03(^0,.^8)(^(0^0.(8303300^4118.31101^:4831 követően

	I'-tspasz:	T-gél 5,0 g/nap	O-gél 10.0 g nap
30. nap	...................154::08...................	U-v ·· >	..................44ÓÚ30
9c nap	157:::20	föt-tóu	461±28
15'1 mm	16O±25	25ü±3i!	.................4ÖÍA27

Az AUC:).;;.: kezelés előtti kiinduláshoz képesti növekedése a 10,0 g/ttap dózisa csoportnál körülbelül 2,7-szer, és az 5,0 g.·nap dózisé csoportnál körülbelül 1.7-szer nagyobb volt, mint amit ieszíoszteron tapasz alkalmazásával ériünk el Ezeken az ábrákon az is látható, hogy egy ANDRODERM^ tapasz, ami .a C_m érték körülbelül 180 ng/dl-es növekedését idézi elő, körülbelül 3,8 g/nap AmiröGeU-kd ekvi valens.

A szérum szabad

Mdd.Wiáí

A szérum szabad tesztosztoron tartalmát s díallzátum RIA vizsgálatával mértük egy éjszakán át tartó \o e-'i t dialízis után, a ieszlöszteron vizsgálatánál használtakkal azonos Rí A reagensek alkalmazásával. A.

- i ,i< s/„í>ud:tejmosztemn LLQ értéket - az ekvlllhríum dialízis módszer segítségével - 22 pmol/kro becsültük. Ka szteroidmentes szerumltoz növekvő adagban tesztosztoront adtunk a felnőtt férfiakra jellemző sávban, a szabad tesztosztercn növekvő mennyiségek észleltük l :l0-18,53v-os variációs koefficienssel A szabad tesztoszteron vizsgálaton belüli és vizsgálatok közötti koefficiensei sorrendben 15%, illetve lo,8% voltak egészséges felnőtt férfiak esetében. Amint azt az UCEA-élarhor Medlcal Center-ben megállapították, egészséges felnőtt férfi szabad tesztoszteron koncentrációja 3,48-17,9 ng/dl (121 -620 pm<sl/l) sávba esik.

.Általában, amint a. 13, táblázatban látható, a szérum szabad tesztoszteron farmakokírsstikal .paraméterei a szérum összteszmszteronét tükrözik, amint azt a fentiekben ismertettük. A kiinduláskor ((). nap) az átlagos szabad :tesztosztet<>n széruniköiicentmciók (ík^l mindhárots csoportban bascsnlóak voltak, és a felnőtt férfiakra jellemző sáv alsó határára estek. A maximális szabad tósztoszfürtm szérmrAoneemráciők délelőtt 8 és 10 óra között fordultak elő, és a minimális koncentrációk hozzávetőlegesen S-fo -'mue kas-obb, Ezek az adatok meg egyeznek a. szérum tesztoszteron enyhe dmrnálís változásaival.

A 2(a) ábrá?? a bánóm kezelési csoport 24 órás fitrmakokinetlkaí profiba látható az .első napon. A tesztoszteron tapasz alkalmazása után a szabad tesztószteron. szénmjszin.tek 12 óránál tetőztek. körülbelül 4 órával előbb, mint ahogy az AndroQel^%’-t alkalmazó csoportnál történt. Ezután a szabad tesztoszteron szörttmszmtek a tesztoszteron tapaszt alkalmazó csoportnál estek, míg az AndroGel*-s alkalmazó csoportoknál a szabad tesstoszteron szérumszlmjej tovább nőttek.

A. 2(b) és 2(c) ábra; az AmfcoGel*-ie:l kezelt csoportok szabad tesztoszteron tármakokineókai profilját nutatja összehasonlítva az egyszeri tesztoszteron profilokat a 3Θ. és 90. napon az AndnaGeF' alkalmazása titán. Az átlagos szabad tesztoszteron szérumszíntek a három csoportban a normál sávba estek. Az össztesztoszteron eredményeihez hasonlóan, a 1(1,Ö g/nap adagé csoport által elért szabad: tesztoszteros? C_a,-_S 1,4-szer magasabb volt, mint sz 5,(1 g/nap adagé.csoportban és 1,7-szer magasabb, tóit a ieszioszterurt tapaszt alkalmazó csoportban. tat felül sz akkumulációs arány a tesztoszteron tapasz esetén: szigníEkánsan kisebb volt, mim az S,G g-'nap AndreGei¹ adagé csoportnál és a 1(1,0 g/nap AndroGeF' adagé csoportnál.

A 2ídi ábra a végső kezelési csoport szabad tesztoszteron koncem x v < rantatjs a 180, napon. Álta lában a. szabad tesztoszteron koncentrációk' hasonló namtát mutattak. máit a szérum tesztószterou. A 24 órás iármakokínetíkaí paraméterek a. 30. és 90, napon hasonlók voltak azoknál,. akik a három eredetileg mntksmízált csoportban maradtak Ismételten, a 7.5 g/nap ?mdroGef^s'-t kapd csoportba sorolt résztvevők esetén a csoport nesti volt homogén. Azoknál a pácienseknél:, akik adagját 5,0-ról 7,5 g/napra emeltük a szabad tesztoszteron C.„_a éneke 29%-kal alacsonyabb marad, mim azoké, akik az S,(? g'uap adagé csoportban maradiak. .Azoknál a pácienseknél. akik adagját 10,0-ról 7.5 g/napra csökkentettük, a szabad tesztoszteron C_!vs érteke 11%-kal magasabb volt, roist azoké, akik a 10,0 g/nap adagé csoportban maradtak.

A 2Á>i“(g:i ábrák a -résztvevők három csoportjának szabad tesztoszteron koncentrációit mutatják a 180 napos kezelés időtartama alatt. A szabad tesztoszteron szintek ismét köveitek a tesxtoszteror-ét. Az .átlagos szabad tesztoszteron szintek .mindhárom esoporibats a normál sávon belől voltak, és a 10,0 g/nap adagé csoportban magasabbak voltak a szabad teszteszterim szintek, mint, az 5,0 g/nap adagolása csoportban és a tesztoszteron tapaszt alkalmazó csoportban,

.............................:	A kezdő -·' végső kezelést fázisokban kapott adagok 1
	5,0 g/nap T-gél	5.0 -> 7,5 ghan T-gél	iö,ö-> 7,5 g/ns.p T-gél	10,0 g/nap T-gél	f-mpasj.
90. nap	NM5	N-teö	N*18	N-55	Ν'-64
*teí: (testei)	12.12-7.78	8,06*3,78	17,65*8,62	13.11*5,97	8.50-'5,64
C,^ testei)	18,75*12,90	10,76*4,48	25,29*12.42	18,61*8,20	12,04*6,81
T^,* (óra;	4.0(0,0-24,0)	9,7 (0,0-24,0) :	8.0 0).0-24,0)	8,0(0,0-25,2)	11,6 (0,0-25,6)
Ctóu Mg tel)	7,65*4.74	4.75*2,86	10,56*6,07	8,40*4,57	4.38).3.70
Γ......$ rt-ra)	8.0 (0,0.24.0)	1,9 (0,0'24.0)	5,9 (0,0-24,1)	4.0 (0,(1-24,8)	2.0 M.Ote-t. 1)
l'-'híkmácte'S .index arány)	0,913*0.492	n.kiC-.OJu?	0,870*0,401	0,812*0,335	0,968*0,402
Akkumulá- ciós iníie x taranx;	1,755*0,983	1.916*1,316	) ,843*0,742	2,075*1,866	1.054*0,498
180. nsp	.'Í	te-18	N-19	N-48	N=:4t
< rtsg/tel	HÓI’..'.'4	7,8024,63	14,14*7,73	12,77*5,70	7,25*4,90
C;!WX (ngtel)	10,21*7,32	11,36*6,36	22,56*12.62	18.58.^9.31	10,17*5,90
T»x* (óm)	7,9(0,0-24,0)	2,0 (0.0-23.9)	7,8(0,0-24,0)	8,0 (0,0-24,0)	ll.l (0,0-24,0)
C,sie (»stel)	7,18*3,96	5,32*4,06	9,54*6,48........	03*4/01	3,90*4,20
T,cte (óra)	9,9 .(«3,0-24,2)	7,9 (0,0-24,0)	8,0 (0,0-23,2)	1.1,8 (0,0-27,4)	2,5(0,0-25,7)
Fiukteációsi index arány)	0A97*ÖAÖ3	0,838*0,378	(\950s 0.501	0.8150397	0,967*0,370
.Akkumulá- ciós index (arány)		NA	NA	2,134*1,989	1,001*0.580

* Középérték (sáv)

Λ arertun 1>ΗΊ -t R1A alkalmazavtval menük, mmtan v iwim kabum-pc-m'angauatial km el tok. unm extrakcíó követett. A DHT vizsgálati eljárásait és reagenseit a DSL (Webster, TX) szolgáltatta A OHT-RIÁbanazandszérum keresztreaktivitása 6,5% volt a S^-androsztámikd esetén, 1,2% a 3At-wdmsztándiel eseten, 0,4% a. 3-a-*ndresAáadite glükurturid és «3,4%. a 'tesztpszteron eseten (káliam-permangapátes kezelést és extrákéról kővetően) és 6,01%-nál kevesebb más vizsgáit szrerntetee eseten. Ez ag alacsony Aeresztreaktivites a tesztoszterönnal további mx-greosnest nyert, amikor a sztereídíuentes szérumba 35 prote/l (l₅ÜOOpg/dl) tesztoszterest juttattunk, és a nutmikut OUT assay-vel vizsgáltuk. Az eredmények még akár 35 nmo.l/1 feletti tesztoszte* < í ;, ereren b 0, i jmnyi l-nél kevesebb DHT-t mulattak, A szérum. DHT LLQ értéke a vizsgálatban .ativ um s. mn xpv^atat átlagos, pontossága (ki-nutathateság), amit ágy határoztunk meg, hogy szíertedmentes szérumba ksiönhoso mentíyiségö DHT-t juttattupfc 0,43 mate/l és 9 ntuoM között - U)I% volt és 83-tél H4%-ig terjedt \ DHl vizsgálat variábilisának vizsgálaton belüli koefficiense 7.8%, vizsgálatok közötti koefficiense- 16.6% volt az egészséges felnőtt férfiakra jellemző -sávba». Az UCLAcHartxw Medlcal Center meghatározása szerint egészséges felnőtt férfi DHT értéke a 30,7-19'3,2 ng/cli (1,06-6,66 nmol/l) sávba esik

Amint- a 14. táblázatban látható, a kezelés előtti átlagos ÖHT széromkancentrácíö 36 és 42 ág úi kővtt són. .ur. r.m\sh.uem kc.'őc kerete.-! e.-optetnm a titetral sartmmay d.-o -ucuutéke \>>..'lebe« xc e 5 paciensek közül senkinek nem volt a DHT koneenttáclöja a normál tammáriy felső határa fölött a kezelést megellő zö napon, míg a páciensek .csaknem felénél (103 páciens) a ktmcemráeló az aUó határ alá esett.

A 3. ábrán látható, hegy kezelést kővetően a különböző kezelési csoportoknál az átlagos DHT konceíítrációbeli különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak, azaz az AndroGáfö-t kapó pácienseknek magasabb volt az átlagos DHT fcöncentráeiójuk, mini a tapaszt. alkalmazó pácienseknek, és az átlagos szérum DHT koncentrációk dózlsfeggöségst mutatlak. Pontosabban, tesztoszteron tapasz alkalmazását kővetően az átlagos DHT koaeen.tfációszintek a kiindulási szint körülbelül í,3-szorosára nőtték. E-zzpl szemben 5,0 g.map AndroGeC alkalmazása után a. szénm-r DííT a kiímfeíásí érték 3,6-szorosáEg. 10,0 g/nap AndroGel'¹'' alkalmazása után 4,8-szorosára nőtt

MJÍbfeá^áJMLkoEKeniráelókmg_;dDa.megngyelésegyes.oapjam.a.kezdö.kezelésestsé?uátlagmSDl

	0. nap	30. nap	60. nap	90. nap	120. nap	150. nap	130. nap
5,0 g/nap	Sx?3	N--69	N-70	,N-ö7	NteO	A :: 63	N--65
T-gél	36,0319,9	11-2.--4 0	122,4399,4	:130,1399,2	121,8339,2	144,7*119,5	143,73105,9
10,0	N-78		N-74	bm-75	N-“63;	N-67	N-:71
g/hap T-géi	42,0329,4	200,43127,3	222.03126,0	207.7*111,0	137,3397,3	139,1*102,4	206,3*105,9
l'-íapasz	N-76	fo-73		N“66	N-'49:	N--46	N'MO
	37.4*21.4	50,3*34,0	49,3*27,2	43,6*26,9	53,9*52,3	54,9*42,5	52,1*34,3
Kereszt R.X	5),6041	0.0001	0.0001	0,0001	0,í)001	0,0001	0.0091

\ l'U 1 X, J tK _v i X&>\>'x X .k >/i U vg V I ih\ ' k X ^te't .u , .te Í> ' > 4 5 G ·. <

fixKhilásáaak mlajdonstható. Például a herezacskó bőrében .előforduló .nagymennyiségű So.-reduktáz feltehetően v^x< t sl < > >1 A'ő l ·. ku i A ej» bér . > \\URte »{ ; \ í<\}( K.V

US t.nM'-A'kn, , ekek , Jt.va- sfexuke'A hí a Ó>H Γ -.u^kbc». mmVgy λ tapasz:kis felszínű, és·a herezacskótól eltérő bőrterületek kevés feteredmktazt tattataaznak. Az-.AndroCfel^' valöszmúleg növeli a Í>HT sémiét, minthogy agáit viszonylag nagy bőriéfeíetre visszük fel, így a tesztosAeron nagvobb mennyiségű entimnek van kitéve.

Eddig nem számoltak be arról, hogy a magasabb OUT szirtinek bármilyen káros klinikai hatása lenne. Ezen -túlmenően nyilvánvalóan felvetendő-, hogy s.magasabb DHT szint gátolhatja a prosztata karcinotnát.

DHT/T arány

Az üCLA-Harbor Chemicáf Center szerint a -DHT/T arány egészséges felnőtt férfiaknál 0,052-0,3.28 között van. Ebben a pékiában mindhárom kezelési csoport esetén az átlagos arány a. 0. napos a iionuál tartományban volt Atomi a 4. ábra -és a 15. táblázat mutatja, kezelés- és koneeníráciofüggő uövekedéss figyeltünk meg a I8Θ. u&pc-s periódusban. Fontosabban, az AndroGer*-lel kezelt csoportok mutattak a legnagyobb növekedést a DHT.-T arányban. Az -átlagos arányok azonban minden kezelési csoportban a normál tartományban maradtak. minden vizsgálati napon.

ífeliái^gtreáHTJAginyj^j^^

	0. nap	.30. nap	60. nap	90, .pap	120.nap	150. nap	; 80. nap
5,0 g/nap	N-73	N-ók	N»70	N-67	N-65	N:::62	61----:04
T-gél	0,198+0,137	0,230+0,104	0,256+0 l 32	0,248+0,121	0,266+0,119:	0,290+0.145	0,273+81160
1.0,0	N-78	N Π	N+“4	N-74	N:::68	31-:67	N-71
g.feap T-gél	0,20640,163	0,266:+0,124	6.3 í 3+0,160	0,300+0,131 ;	0.308+0,145	0,325+0,142	0.292:0,124
I'-üí-pasz	........SÍ.......	........féR?3........		Nré5	N-;49	N-46	N~46
	0,2043,0,135	0,1:92+0,182	ν.ΓΜΜ02	0,175+0,092	0,186+9,134	0,223+00 47	0,212+0,160
Kereszt RX	fé?922	0,0061	0,0061	9,0601	0;0061	0,0601	0,6002:

Óssz~andtt3gén(.DHT+T)

Az UCLA-riarbor Nfédlcal Center meghatározása szerirt· a rtotrnál ö^z-androgen koncert-rácio '>><. i V' i t, jz s x ö lí b , 11 u ’ t _:, < k /<. <.> ο > >i> , r> u re < <. ' mindhárom kezelési csoportban a 0,, kezelés előtti napon alatta maradt a normál tartomány alsó értékének. Mindkét AndroGel® csoport összmndrogén koncentrációja a normál tartományba esett minden kezelés alatti meg figyelési napon. Ezzel szemben a tesztoszteron tapaszt alkalmazó páciensek átlagos koncentrációja alig érte el a-normál tartományt -a 6G> és-129. napon, és az alsó érték alá került a 30.. 90., 150, és 180. napon.

	0. nap	3 0. nap	60, nap	9Q. nap-	120, nap	156, nap	180. nap
:i,0g-r-3p	K-res	N--0-8	N-76		:N~65		.5+--64:
T-góI	281+150	659+398	6172429	6906431	574+331	631+384	694+412
10,0 g/mp	x ?s	N- - '	N T4	M%4	3+-68	........%»67:..........	:.........B“71:........
T-gél	367+180	974+532	1052+806	021+420	82 '±3<'í	805+383	944+,432
: T-tapasz	N~76	N:73	N“-68		bí»49	N“46	N-:46
	282+159	369+206	39.2+229	330+173	378+256	3r-E+2?u	35 5+202
Kereszt RX	6,7395	0.0061	6,0001		CA'+l	0,0001	6,0001

E:xfegeggáejók

A szérum E> szintet direkt vizsgálattal extrakclö nélkül mértük az ICN-töl (Costa féfesa, CA.) szárma\ . nsi re·. í X , > í l'. - < s a ·. -re el d ko< x ' s / > n '& XzdlA x „ 'v.

pedig 7,130, Az UCLA-Harbor Medical Center szerint egészséges felnőtt férfi átlagos E, 'koncentrációja· ?, í -üli

-η r_ ' ; i* ' χ Q · z v> 1 ' X í í <s ' ^f ösztron esetén. ő,9%, ekvifcmn esetén 0,4% volt, minden mss vizsgált szternid eseten 0,0l%mál kevesebb volt. Az Ej vizsgálat pontosságát szteroidsnetties szerűmhez növekvő mennyiségű Ej(18-275 pmoid) bctezáadásával mértük., A. kimutatott E₂ átlagos mennyisége a. hozzáadott. mennyiséggel összevetve 99,1%-os: volt, 95-101% tanommo bán,

A 6. ábra az Ej koncentrációját ábrázolja a 180 napos vizsgálat sorén. A. kezelés előtti átlagos £·> koacentráció mmdhárom kezelési csoportban 23-24 pg/ml uő X si.«.gat,u sorát: az Ej ^zmtek ti,» tovru' '; tapaszt alkalmazó csoportól átlagosan. 9,2%-kal nőttek _;a kezelés időtartama alatt, az 5 gréap VíemréJ t - salmazó csoportnál 30,9%-kal és a 10,0 gréap AndsoGel^-t alkalmazó esoporré n 15 >R> ,Mm>m > aih. -vos „estráció érték a uornsál tartományba esett..

17. Táblázat;.Ösztradtot kgÍjcemr<fejó,^toÜ,<kLgüh:gs.tó3Ük6MLlfefeÁlfe,htóg^ló-kezgitó stgán.iád

	0. nap	30. nap	00. nap	90, sáp	120. nap	150. nap	180. nap
5,0 gréap	Vm 73	N--69	N?ső8	N--67	N“;64	Nréré	M:;;65
T-gél	2WO	2.9,2±tl,.ö	20,1*10,0	31,4*11,9	28,0*9,9	30,8*12,5	32,3*13,8
10,0 g/nsp	N-78	N=-7á	N-74	N--75	bőréi	N-őb	tórél
T-gél	24,5±9,5	33,7*11,5	30,5*13,5	37,8*13.3	34,6x10,4	35,0*11,1	36,3*1.3,9
Γ- tapasz	N~7f>	N Έ:	N-68	N--66	N- 5b	R.toc	N-49
	23, ki8.2		24.8*8.0:	25,7*9,8	25,7*9,4	27,0*9,2	26,9*9,5
Kereszt RX	0.6259	: 0,0001	0.0001	0,0001	0,0001	0,0009	0,0006

Az Ej-t lényegesnek Wtják az egészséges csont fenntartásához. Ezen túlmenőért az^: E₂ pozitív hatást feji ki a szérum iipíd profilra,

A szérum. SHBG szintet a Példából (Wallae, Gnifoersberg, MD) származó fluoreimmtmomctriás vizsgálattal („FI A} mértük. A vizsgálaton belüli koeíficiens 5%, a vizsgálatok, közötti .koefficiens 12% volt. Az LLQ érték 0,5 rtmol/l. Az UCI.A-fearbor hfedical Center meghatározása szerint, egészséges felsőit férfi SHB<3 vizsgálati tartománya (i,iMő,<S n-mold.

Amint a 7. ábrást és a 18. táblázatban látható, töihduláokor nnórtórom kezelési csoport szérum SHBCs sztóije hasonló volt, az egészséges felnőtt férfiakra jellemző sávon belül. A kezelési csoportok közül egyik sem mutatott lényeges eltérést ettől a kiindulási szinttől az ellenőrzési najxsk egyikén sem. A tesztoszteron helymáditőkezelés után & szérum SHBG szánt mindhárma csoportban: kissé süllyedt. A legjelentősebb változás a l ?)d) gtóp .ArtdroGefbi alkalmazd csoportban fordult: elő.

	0. nap	36. nap	60. mtp	90. ttap	126, nap	150. nap	180. nap
5,0 g/nap	bh-73	N-69	hto:69	N-57	N-66	+4--65	*65
T-gél	26,:M.LL9	2-45+14,6	25.9+14.4	25,5*14,7	25,2+14,1	24,9:+13,9	24.2*13,6
10,9 g/nap		N“78	\ί··:*75	N==75	N*?2	N-68	N-71
i-géi	26<ó±17,8	24.8*14.5	25,2*15,5	23,6*14,7 :	25,5*16,5	23,8*12,5	24.9x14,5
T-mpnsz	M-:7{;	N-72	N-t?8	Ν--·6ό	N --50	N--49	N-'49
	30 7*22.0	28.4*21.3	2X2.53,8	20+23,6	26,7*16,0	26,7*16,4	23,8*15,1
Kereszt KX	9,3565	03434	0,5933	0.3459	0.8578	6,5286	........6,7648

Az FSHrt és LHa.nagyérzékenységű és-specifikus szilárd-fázisú FIA vizsgálattal mértük a Oelfia (Wallac Gaithersburg, MM) ástak szolgáltatott teagenwkkeL Az Llí és f'SH fluorpímmwmetóás vizsgálatokban, a variabilitás vizsgálaton belüli koefficícose 4,32¼ Illetve 5,2%. volt (soíTendbenl, és a vizsgálatok közötti koefficiense I.H és FSH esetén 11.0%, illetve 12.0% (sorreudbeti). Mind az Ll-1, mind az FSFT vizsgálatok esetés sz LLQ· értékét 0,2 iUZI-nek határoztak meg. Az. -azonos résztvevőtől. származó összes mintát agyaaazort vizsgálatban értékeltük. Az ÜCLA-Harbor Medical Center ismertetése szerint egészséges felnőtt férfi LH tartóluxa 1 ? a,. V ' οχ i Síi ..sSK-r vívj ' c ' Ή l

FSH

A 19(3)-(4) .táblázat az FSH koncentrációkat mutatja a 180 napos kezelés során a h^ogomtdizmus· okának: iSggvényébem (l)-primer, (2) szekunder, .(3) életkorral .kapcsoht-os vagy (4)ísmcmilenA primer hypogoaadizmusbaa szenvedő páciensek, feedback mechanizmusa. ép volt,, az alacsony szérum leszkwtemn koueentrációk magas FSH és LH koncentrációkkal álltak összefüggésben. A here érintettsége vagy. más elváltozás· föiyián azonban a magas LH koncentráció .nem stimulálta hatékonyan a tesztoszteron termelést.

Szekunder hypogonadizmus idiopaihiás (ismeretlen eredetű) gonadoiropm- vagy Ll-1- felszabadító hormon elégtelensége miatt, lép fel. Minthogy a szekunder hypogonadizmusban szenvedő páciensek nem mutatnak ép fecdback. szabályozást, az alacsony ieszttíszteron sajut nem jár magasabb LM vagy FSM szinttel, Így a férfiak szérum tesztoszteroa szintje .ton.-<v>, a couaxX'beym >k ;ν>Ά’ '· \nn .d-.d κ -ens xavban varrnak.

> Hf' ',Κ ' IX > K i L k 'Ί' k P χχ 1 'X 6 _K < χ -, χ-. I t, ' cn X AÁ ' >

U'xv, q<, k t>x» e · n ' t ^!tx\ ..11:-- '- <χ :.\.j \ xx, xe^.x v 1 ' ke ·. ·. <m 'χ x x i elégteléoség· idősebb férfl&knái különböző élettani eiváltoitásökhuz. vezethet. Az eiedtrvrj· Aö'kon hypogonadizmuSí.. vagy ahogy aloü.ib.m nevezik „férfi tnenopauza”.

Amim azt a fentiekben ismertettük, a .primer hypugonadíztnusban szenvedő páciensek feedbaek szabályozása jól múktabk, de a here t-e:tn tértnél tes-rtoszteront Ennék eredményeképpen a növekvő szérum tesztoszteren szint szüksegkeppca a szúrum bMl koncentráció csökkenéséhez vezet Fblxu a pel--ulxm >'xx<esen 94 pácienst tartottunk primer- hypogonadlzm.usban szenvedőnek. E páciensek átlagos l-SH kot.cemr,tenne, _u három kezelési csoportban a ö... napon 21 -2b mlU/ml volt, a normál: tartomány felső határa feletti. Amint a 8(al ábrán és a; í>^s(a) -táblázatban látható, az átlagos FSH kot-eentráció mindhárom kezelési protokoll esetén csökkent a keze lés során. Csak a 10.0 g/nap AndroGel^-t alkalmazó csoportban csökkent azonban az átlagos könceniráeió a normál tartományára a kezelés első 90 napja alatt. A 10,0 g/nap AudrpQer-Isi kezelt csoportnak körülbelül .120 napra volt szüksége a sleady sta-e állapot eléréséhez. Az 5,0 g/nap AndtvGel < ukuhna.'»» punnak rt'agos FSH toncentrációjs. kezded csökkenést mutatott, ami 30 nap alatt vált -ebessé. es cg} következő vsokkvno ίϊη 4 a. 120. .napon, -ami folyiawlölt a kezelés végéig. Úgy tűnt, hogy a iesztoszteron: tapaszt alkalmazó -páciensek átlagos FSH koncentrációja steady símé állagaiét 30 nap múlva érte el, de szignifikánsan magasabb volt: a nórmái tartománynál..

yeíiiUAöetx^

	Ni·	5 g/nap	N	10 g/oap	N	T-tapasz
o, nap	............26..............	21,6*21,0	33	26.9-15 o	34	' - ' '*·
30. nap	:.............1..............	10,6*15,0	X4	10.6*14.1	31	21.4*24,6
60. nap	(............24..............	10,8*16,9	32	7,2*12,6	31	21.7*23,4 :
90. nap	............24..............	10.4 ti ±7	31	5,7*10,1	39	19,5*20,0
120. nap	............14..............	8,1 *15,2	28	4 o t i 0 .:	21	25,3*28,4
150. nap	............22..............	5,7*15,0	29	5 5*11.0	21	18,623-4,0
180. nap-	24	6,2*1 í, 3	28	5,3*11,2		24,5*27,4

A szekunder hypogonadszmusban szenvedő páciensek feedback szabályozása, nem reagál az elégtelen tesztöszteron színire. Amint a &ib) ábrán, látható,. 44 páciensnél állapiíottunk meg szekunder hypogowhzmtjst, az átlagos- FSH koncentráció csökkent a kezelés során-, de a csökkenés az idő .folyamán nem volt-statisztlkailag szignifikáns a tesztpszterpn tapasz „esetében. Az- 5,0 g/nap AndroGer’’^- -csoportba tartósé páciensek átlagos FSH koncent-ráeiéja köEÜlbelül 35%-os csökkenést mutatott a 30. napon, de további csökkenés -nem volt egyértelmű a 60. napon. A 90, napon túl úgy tűnt, hogy a páciensek átlagos FSH konomixációja lassan viaszaiéra, kezelést mess. ' X >' »vc ' ' s η ' X v e< e bt :>r e v - x t»'<xkt tt t í az bóh xoiseenrmeló az alsó érték: alá esett.

	N	5 g nap	N	10 g'nap	...... :	T-iapasz
0. nap	17	4,2*6.6	12	2,1*1,9	15	.5,1 *9.0
30, nap	16	2,8:::5,9	1.2	0,2*0.1	..............14............:	4.2*8,0
60, nap	17	2,8*6,1	..............o............	0,2*0,1	i?	4.2*7,4
90, nap	15	2.9*5,6	12	0,2±0,i	14	4,9*9,0:
120. nap	14	351*6,1	12	0, :::0.1	12	6 J ±10.7
150, nap	14	3,5*7,5	12	0,2::0.2	11	4,6*6,5
180. nap	1-4	3,7*8.6	12	O.lrOd	12	4.9*7,4

Huszonöt páciensnél diagnosztizáltunk. életkorral kapcsolatos hypogonadizmust. Amint s 8(ej ábrás látható, az 5,0 g^?nap AndroGd®-* alkalmazó csoport átlagos kezelés előtti FSH koncentrációja a normái tartomány lóié eseti. E csoport átlagos koncentrációja a 30, napon a normát sávban volt, és a 90. és 1.80, napra több, mint 50%-ot esett. Az átlagos FSH. koncentráció esése a 10,0 g/nap ÁrtdroGer'-t alkalmazó -csoportban gyorsabb-válaszkészséget mutatott. A koncentráció mind a hat páciensnél a 30, napra a. normál alsó érték alá esett,, és ezen a szinten maradt a vizsgálat folyamán, A hat tesztoszíeron tapaszt alkalmazó páciens nem mutatott egyező mintát az átlagos FSH szint tekintetében; -mindazonáltal általános {rend-mutatkozott az;alacsonyabb FSH szintek felé a. folyamatos kezdés során.

A vizsgálatban hatvannégy páciens- szenvedett csoportba nem -sorolható hypogpmdtemusbani Aminta 8« ft G'ta.' látható, a páciensek-jelentős és. hasonlóan gyors FSH koueentráciéesökkenést. mutattak mind a három -csoportban, legnagyobb mértékben a 10,0 g/nap AudroGél^-t alkalmazó csoportnál.

A 10,0 g/nap AedroGeG-t alkalmazó csoport az átlagos .FSH -koncentráció közel 9'0%-es -csökkenését mutatta a 30. napon, és e hatás fennmaradt a 180. napig. Az 5,0 s/nap AndroGel'¹ -f alkalmazó csoport az átlagos FSH koncentráció hozzávetőlegesen 75%-os esését-mutatta a 30. .napon, és ez a színt állt fenn .a kezdés további idejében. A ?esztosztcrnn 'tapaszt alksl-uazó 21 páciens átlagos- FSH.; k.oucemrác-ióia 50%-kál csökkent a 30. napra, és ez a trend fulymr-ódott a 90, napig, mikorís a kopceptráeió -a kezelés előtti érték körülbelül egyhsrtnada volt.

ÍSüO JádáziJtgFSH.kyncgnmKtó tmiymihazegyes.gíZSgálaü.blipilhpjLísrjK^ejiíTCdkíii .lWlgö.üGÍÍA©i^

Ezek az- adutok azt matatják, hogy az KSH termelés feedbsck gátlása valamilyen mértekben mind a

·.*< < r ^fi i > ne’i k x i t> '.<>>< th )< ·, m ok \\< u¹ i u A ; s m ow .mind mértékében, mind arányában dózisiliggönek nuttatkczop. ügy ttint, hogy a feedback szabályozás érzékenysége csökkent a szekundér éá életkorral kapcsolatos csoportoknál. melyeiméi csak a legnagyobb tesztoszteron adagok gyakoroltak szignifikáns és hosszútávé befolyást az -FSH kiválasztásra. Ezzel szemben a feedback. gátlás folyamata. a csoportba mtn sorolhatok esetében meglehetősen érzékeny volt: a: külsődleges tesidoszternn legkrsebb adagjára Is.

m .A tesztoszieronra adott I.íl választ ucvanesak elkúlönüve vizsgáltuk ugyanezért négy alcsoportnál. A 2G(a)-(<l) táblázni az 1..H ktsncentráclókat imitálja a kezelési periódus folyamán.

Atni.nl a 9(a) ábrán és a 20(a) táblázatban látható, a kezelés előtt? EH koncentráció a normál tartomány felső határának k-örőíbélül 175%-a volt a primer hype-gonadiztmtsban szenvedő betegeknél. Az átlagos I...H koncentráció a kezelés során mindegyik .csoportban, csökkent Csak az AodroGeC'-t alkalmazó, csoportoknál <.M'kk«.m eléggé azonban az átlagos LH koncentráció ahhoz, hogy a normál tartományba.fcerűijöu. Mint ahogy <v IMI -í-x-ter·, az Ar-dtc-GeP kezelésben részesülő primer hypogottadízmusban szenvedő férfiaknál az LH válasz aránya és mértéke dózis függőséget ..mutatott.

M(<Tsblázst:.£_:H.kpáp&tóó^^

	N	5 g/ na p	N	10 g/nap	N	T-tapasz
ő. nap	26	12.2.G2.1	33	13,9*14,9	33	13,3*14,3
30. nap	23	5.617.6	..........'34..........	5.9*6,1	......33............	10.9*12.9
60. nap	24	6,fe9,G	32	4,8*10,0	31	1(1,8*11,8
90. nap	............24..............	550.9.5	31	4,2*1 L0	30	10,0*11,7
120, -nap-	24	6,4*11.9	28	3,8*10,4	21	11,5*11.5
150. nap		4,4*8,5	29	4,0*11,3	21	7,4*6,0
180. nap	.............9'4.............. *·*	4..8m.8	.............28.............	•t 0 d l *	23	11.2*19.5

\ x.u'ku.ivte) tepogo-mN.xnu^xin szenvedő tortrak Imc-h.- reag Grak er\».r?yeu i km.-? η.-Α^,ν roma: 44 páciensnél, akiknél szekunder hypogonadiznmst állapítottak meg, a kezelés esötts átlagos koticentraciók. mind a normái tartomány alsó halárán belül voltak. Az átlagos LH koncentráció mindhárom kezelési protokoll esetés csökkent a kezdés folyamán, amint azt a 9(h) ábra és 2b(b): táblázat bemuta^a.

2ójb) Táblázat: I..H koncentráció (mlU/ml) az egves vizsgálati napokon szekunder hypogonadiz-nusban xzeuycilú.páciensek. eseté!?. lát:.ngiSPJ.Ísszev;.xés$fi

30. nap | 16 | 1,142,2 i 12 | 0,240,2 j 14 | 0,43:0,4 j

60. nap ! Ϊ7 | 1,443,8 t ¹ ' ii 0..2sO.2 } 1:3 i 0,640,5

Az életkorral kapcsolatos byppgónadizmusban szenvedő 25 páciens egyikénél setn volt a kezelés eartt' 1 I; konevotraeso c nemiül ta- u-mam on V uh amint az a ^utrá ábrán es ,_s 2f ’tc > ubtazaman latb.no Λ ka x.1és hatása mitidén időpontban szignifikáns volt az AndreGef -t alkalmazó pácienseknél, inig a tesztoszteton lapaszí alkalmazóknál nem.

21KG. Táblázat: LH'koncentráció (nűU/ml) az egyes,vizsgákig: nappkon életkorral kapcsolatos hypogtstadizmasban szenvedő páciensek esetén (átlag*SD Összegzései

A csoportba nem sorolható Itypogonadizmasban szenvedő 64 páráén·: közül senkinek sem volt a felső határ tráöit a kezelés előtti LM koncentrációja. i3%-uk:uál azonban a kezelés ráöiti koncentráció a nomtál alsó határ alatt volt, A csoportba -nem stsro-lhatő páciensek hasonlóan gyors EH koneestrácíó csökkenést i&utatiak mindhárom .kezelési csoportban, amint az a Otd) ábrán és 20(íi) táblázatban látható.· hv.ppgpnüdimmslxm.BzemedÖ.páetettsek eseíén.(atlagxSDpsszegzésgj

		S ü uap	N	10 gmap	ΊΝ.............	T-tapasz
0. nap	1.7	0.8il ,2	.26	2.5xí,5	21	2,5.::1.5
30. nap	17	03x0.3	26	0,3x0,3	21	13:33
6(1. nap	17	0,4*ÜÁ	26	03*0,3	18	l.2x1.4
Vő. na»	17	0,5ήΌ,5	26	03x0.4	18	13*1,4
120. nap	17	0,4x0,4	26	0,4.+ 0,5	12	02 1
150. nap	17	0.8x1,1	23	03x0,4	13	i .1*1,1
180. nap	:..............15..............	0,3x0.4	25	0,4x0,4	..............Ϊ1.............	;,3+t3

Lttés£S4fc^W?fegfe&

AndraGel^;''-í vagy tesztoszteron tapaszt alkalmazó, pácienseknél a hormonális „steady staté csak hösszútávu kezelés mán áll be. Részfetsebben, az 'FSH-ra és LH~ra vonatkozó adatok azt mutatják, hogy ezek a hötn-Ktnök· a kezelés után több hétig nem érik el steady state állapotukat Minthogy az FSH és LH negatívan gátolják a tesztc-szterort koncentrációt a tesztoszteron szint nem ér el igazi steady s-nte állapotot amia ezek a hormonok el nem érik a magukét. Minthogy azonban ezek a hormonok csak az. endogén teszioszteront (ami eleinte alacsony a hypogonadáhs férfiakban) szabályozzák ép teedback mechanizmus esetén (ami tehet, hogy hiányzik a hypogöuadizmus okától függően), lehet, hogy az FSH év'vagy LH szint kevéssé befolyásolja az elért aktuális tesztoszteron szintet. A végeredmény az, hogy a páciens tesztoszteron szintje nem ér eí steady .staie állapotot akkor sem, ha a tesztoszteron C,._Ví;, €_ί(,_ή és C„_!te értéke viszonylag állandó marad néhány napos kezelést kővetően..

I -bmo es scexualm td^W)

A libidót és a szexuális teljesítményt kérdőív segítségével értékeltük, amita páciensek a 0. napon és a gél és tapasz alkalmazásának 30., 60., 90.. 120., 150. és 180. napján végzett klinikai vizsgálatot megelőző bet .egymást követő napon töltöttek ki. A résztvevők mind a bét napon, rögzítették, hogy voltak-e szexuális ábrándí x ftel * ' ’lteUM ! i ¹ S ,'t iG ion >’)O A i V \ M s ,t ? Λ ite> p! ’U . rei) és orgazmus, ereL'm m is. termiem, mák ikret ? ko osule·, tvl .műn,rk ,» s ja'ts tehcxumex v tn-n-rm t' reí). Az értékelést 0-val (semmi) és 1-gyei (valami) végeztük a vizsgálathoz, és a oapök alatt a résztvevők áltat bejegyzett paramétereket a hét napos periódusra nézve összegeztük, .A négy szexuális motiváltságot jelző paraméter állagát vettük átlagos- szexuális motivációs pontértékr-ek, és az ól szexuális teljesítményre vonatkozó pasamét.:· at'ag.i; ,ettük .irt-xuai.s t>'i estínnrv potitvinknA -.0 ’t \ íctert,érteke'tex nv, ib'v tervu.n -> teig<-m, , tec'u'ds ' tencuA m'tek't te ιΆ.-<η'3 M elégítő voltát egy hét ponM Likeri-iípusú skála (0-7) segítségével és erekcíöjuk teljességét 0-100%-ig. A résztvevők értékelték hangulatukat is egy 0-74g terjedő skálán. Kiszámítottuk a heti attaa oontértéket. A kérdőív részletei a korábbiakban ismertetésre kerültek, melynek teljes egészére referen m ’ hivatkozunk [Wang és rninikmársai, Tesfosterom Rcpiaccment Therapy Impnsves Mood in Kypogonadal Men,_: A Clinical Research Center Study, 81, j. Clmíeal Endsxrrmoiogy & Metabolísm, 3578-3583 (1996)].

I jbuto

Arrmu a lti(a) ábrán látható, a kiinduláskor a szexuális mofiváitság mindhárom kezelési csoportban azonos volt. Tmaszdermális tesztoszteron kezelést, követően az: általános szexuális: motiváltság szignifikáns javulást tntpaiott, Az össz-ponferték változása a kiindulásihoz képest azonban .nem különbözött a három kezelési csoportban.

A libidét ugyancsak értékeltük az alábbi lineáris skálára adott válaszok alapján: (l; általános szexuális vágy, (2) szexuális tevékenység élvezete partner nélkül, (3) szexuális tevékenység élvezete partnerrel. Amint a l O(b) ábra és .a 21,. táblázat, matatja, a ésopörtokban az általános szexuális vágy nőtt a. transzdertnálls tesztoszteron kezelést követően, és a csoportok között nem volt eltérés:. A partnerrel és partner nélkül végzett szexuális tevékenység élvezete ugyancsak fokozódott, a csoportban. i'lö(c) ábra, és 22. és 23. táblázat].

ILTáblizaí;. All:dán<&.d2£&sáli£éiágx^s^^

Kezdő csoport	K	0. nap	N	180. nap	N:	Változás a 0-180. nap alatt	Csoporton belüli p-érték
5.0 g-’nap T-gél	69	2,1+1,6	63	3,5+1.6	60	1,4+1,9	0,0001
10,0 g/nap T-gél	77	2.9+1,4	+8	3,6+1,6	67	1,5+1,9	0,0001
T-táp asz	72	2,0+1,6	47	3.s + l.’t	45	l .6.:.2,1	0,0001
Csoportok közötti p-érték		0,8955		.......0,2242......		0.8579

22. .Táhláza t: ,A

Kezdő csoport		Ö: rap	.....rf'	180. nap	r·	Változás a 9-180. nap alatt	C sápon on beköt p-érték
5,0 g/nap T-gél	60	1,5+1,9	51	1,9+1,9	44	0.8+1,4	0.0051
10,0 gótap T-gél	63	1.2+1,4	5.3	:.+ +>	48	l 1 - 1 r	0,0001
T-tapasz	66	1.4::. 1 A	44	2.2+2,3	40	l ,0-.:1,9	0,0026
Csoportok kö ;-:ötti p-érték		0,6506		0,7461		0,6126

ö3

SQWázgtiÁj^gmiáUsdycge^^

Kezdő csoport	N	0. nap		180. sáp		Változás a 0-180. nap alatt	Csoporton belüli p-érték
5.0 g'tsap l'-géi	64	2,1-.-2..1	58	·’} y: :· ·> ·>	48	t - 2-	0,0(48
Ϊ 0,0 g/nap T-gél	66	1.8+1.7	58	3,.,.-2,.2	82	' ' 3	0,0053
T-tapasz	61	1,5.::1.,7	40	2,.2'ÁÓ?.,4	......4S	(í,7-a-.2;3	0,1170
Csoportok, közötti p-éítek		0.2« (4		0,1738		0.3911

&teáiúlKh üsőütaw

A l't Γ Atrau látható. hogy mig mindegyik kezelési csoport kiindulási szexuális teljesítménye azonos volt, transzdetmális tesztoszteron kezelésre mindegyik csoportban javult a tehesitmény. Ezen felül a részvevők sportonként önértékelése szerint az erekció kielégítő volta [1 líb) ábra és 24. táblázat] és az erekció %-os értéke ti lícj ábra és 25. sáblázatj ugyancsak emelkedett a tesztosz-ensn helyreállító kezelés során anélkül, hogy szignifikáns- különbség mutatkozott volna- a csoportok között. A szexuális működésben bekövetkezett javulás nem. állt összefüggésben a- tesztoszteron .adagjával vagy alkalmazási módjával. A javulás nem volt kapcsolatban továbbá a különböző tesztoszteron készítményekkel elért szérum -tesztoszteron szintekkel sem. ..Az adatok .ura maisak, hogy ha elérünk egy küszöbértéket (a szérum tesztoszteron szintnél -valószínűleg a normál- tartomány aiső értékét) a szexuális működés normalizálódik. A szérum, tesztoszteron szintnek a notmál tartomány felső szintje Allé való emelkedése nem ibközza tovább a szexuális motiváltságot vagy teljeshrnényt.

24. Táblázat? Az éréke tó ténnállásának kielégítő volta — változások.^ 1(--1,^(1,. jtápoa gkoz.dfíAsogertnál (áilagéMÁ

v. A-csoport	: M	0. na p	7	180. nap	AJ	Változása 0-180. nap alatt	Csoporton belüli p~ érték
8,0 g-'b.ap T-gef	58	S.ő.tíU	63	........4>As8........	''44	1.9V2.0	0,0001
10,0 g/nap Tvgél	64	2 (A 1.9	68	4,5-1,7	53	(.5+-2,0	0,0001
T-tapssz	45	3,-4+2,1	47	4.5-2.0	20	I.3í.2.I	0,0524
Csoportok, közötti p-érték		0,1117		0,7093		0,50W

.2^_?..Táhj.ázst;..Az.

iíféüféAD}

Kezdő csoport	N	0. nap	isi
5,0 gmap T-géi	53	$3.1-24,1	57
10.0 g/nap ’f-gél	62	59;6:G2.1	59
I-tíípasz	47	56,5±24,7	33
Csoportok közötn p-érték		0.3360

180. nap	N	Változás a 0-180. nap alatt	Csoporton belüli p-érték
h,4’22A	43	18,7-.--22,1	0,0001
“2.0-.20.2	52	10,4x23,4	0,0001
667x26	19	12,7*20,3	0.0064
0,4360		0,1947

é. Példar Ctóik-keBt.l^bídóíjSeBgpBjgdáifeté^nk.llbídólátmkfgkcrzá^ra.sjiofeáló.eltárás

Araim azt a fentiekben tárgyaltok, az AndröGer''' segítségével történő transzderraal-s íeszlöszteronal kalmazás hypogouadális férfiaknál a. libidó és a szexuális lelíesítmény javulását eredményezte, A kutatók azt találták, hogy csökkent libidóié eugonadális (normális· heremöködést mutotó): férfiak szexuális· érdeklődése szignifikánsan. -nőtt -tesztoszteroíi' injekciók alkalmazása -után [O’Carrol & Bancroft, Tcstosterone Therapy fér

l. nw Sexual interest and Erectile D-ysfúnctron in.-Ment A Controlfed Stody, Brit, 1 EsyGxiatry 145, 146-151 (1984}j. Így a jelen példa eugeuadálís férfiak csökkent libidójának. kezelésére szolgáló eljárást kíván szolgáltat- m, melynek suton ezen. férfiaknál hitooalköhufés gélt alkalmazunk toamszdermáiísan. Egy megvalósítási formában az Aiídröféefé·.: _;;K p példában Összefoglalt protokoll szériát alkalmazzak.-a testen. A libidót az 1. példásak megfelelő módon értékehük. Azt. vártuk, hogy az AndroGé)'⁸ -lel'kezelt· férfiak libidója növekedjék.

7. Féldm Normális libidóim engonadálls férfiak libidójának fokozására szolgáié eljárás Amint azt a fentiekben tárgyaltuk, az AndrcAV' segítségévéi történő tntnszdermális tesztosztóron alkalmazás liypogoxsadálls férfiaknál a libidó és a szexmms c’uGsneny javulását eredményezte. Vizsgálatok, kimutatták, hogy normális Isbidójú engonadális férfiakmik 1 erőn fiziológiást meghaladó adagjait adva, az a libidó szignifikáns fokozódásához vezet (.Andemon és munkatársai,, The Efféci of Exogenous Tesic-sterone on Sexuality -and Mood -of Normál Mert, .1. Clféféal Metaboifém & Endocrinology 79,561-567 (1994)1. így a jelen példa normái eugonadáíis férfiak libidójának növelésére szolgáló eljárást: kíván nyújtani hidroalfonfaolos fészfészteron gél transzdermális alkalmazásával. Egy megvalósítási formában az AadroGef ^y-i az 1. példában: összefoglalt protokoll szerint alkalmazzuk: a testen. A. libidót az 1. példának: megfelelő módon értékeltük. Azt vártak, hogy az ÁndroGel^-lel kezelt férfiak libidója növekedjék.

8, gálám Ere képzavarban szenvedő eagonadáfis férfiak szexuális teíiesítménvének fokozására szolgáló eljárás

Egy előrejelző vizsgálatban tíz. 18 éves vagy -annál idősebb, erekciózavafban szenvedő, eugunadális férfit raorlcmizálfimk az alábbi kezelések szempontjából: (a) 5,fi g Andro(?el* í 5<) mg/hap tosztesaterom juttat a bősre, melyből körülbelöl 10%, vagyis 8 mg szívódik fél) 30 napig vagy (b) lö,0 gféap AíféróGel^ (l 00 rng/nap teszfészteront juttat a bőrre, mélyítői körülbelüli íö%, vagyis 10 mg szívódik fel) 30 napig; vagy (e) kezelesmssles. .Az ÁudroGefé szexuális teljesítményt javító és erekciózavart orvosló hatását többféle mérési módszerrel értékeltük. Az: elsődleges éttékefés a szexuális működésre vonatkozó kérdőív, az laternatíona) Index ofErecíile DysfUnctfén („IIEE) alapján férsémk. Az UEF kél kérdése szolgál a vizsgálat elsődleges alappilléreként:· kategorikus választ kell adni az alábbi kérdésekre (l) fetmálí-e kvcsuk-^t· alkalmas érékeié elérésének képessége; (2) az érékeié fenmmradásának ídötarlstna behatolás tón. A tehetséges kategórtkus válaszok ezekre a kérdésekre: (0) nem történt közösülést kísérlet. . n soha vagy csaknem soha, (2) néhány alkalommal, (3) időnként, (4} legtöbbször és (5) csaknem mindig vagy mindig. Az HEF keretén belül a szexuális funkció -tóa szempontjairól is gy-íjíőtöir-k mformácíókar, ideértve az. erekeiöróL orgazmusról, nemi vágyról, a közösülés kielégítő volíástól és az általános szexuális elégedettségről szóié információkat; A szextiális működésre vooaikpzó adatokat a páciensnek naponta napié lortuájáhan is rőgzüetúe keli. Ezen felül a pácienseknek: nyilatkotóuk kell az általános hatékonyság kérdésébe·', és egy szabadon választott· társ-kérdőívet is alkalmaztunk. Ezen túlmerteen az erekciózavarttan. bekövetkező javulást: az éréketek keménységének és fetmáilásának objektív mérésével (RigíScatój kell értékelni az AudrőGefe’ kezelés alatt, placebohoz viszonyítva. A feltalálók arra számítanak, hogy minden vizsgált paraméter javulást fog. mutatni a placebeboz képest.

rg szolgáié el járás

Egy előrejelző vizsgálatban tíz 18 éves és atmál idősebb, npnnál erekcióval rendelkező eugopadális férfit (azaz akiknél nem diagnosztizáltak ereksiózavart) randotuizáltuak az alábbi kezelések szempontjából: (a) o s G.'luf-el mms mg n>ip M.'toszteiont p'ttut 1 boné rtnbt'ul kotü'hchd lő' ·., dkírc éne srtvxhk felt, 30 napig vagy (b> 1(1,0 g/nap AndroOel* (ami 100 mg/nap teszlossteronr juttat a bőrre, melyből körülbelül 10%, illetve 10 mg szívódik fel), 30 napig vagy (c) kezelési nem alkalmaztunk. Az ArídmGefe hatékonyságát olyan mérési módszerekkel értékeltük, melyeket a 4. példában ismertettünk. A feltalálok arra, számítanak, hogy minden vizsgálati paraméter a szexuális teljesítmény növekedését fogja mutatni: a placebohoz képest. Ennek megfelelően a feltalálók azt. várják, hogy -az AndroGel'*' alkalmazható lesz egészséges férfiaknál szexuális teljesilm.éu.yük normál, kiindulási szirtije fölé való emelésére.

A jelen találmány egy megvalósítási formája AndroGefe transzdermális alkalmazását foglalja magába ierfl hypcgonadlzmus kezelésére szolgáló eljárásként. Amint azt alább bemutatjuk, a gél alkalmazása a tesztosz, < c <> \ Xt i< , ' Ο ν,.ί*Φν> ,< >< h- Λΐ ' ) Ív , k >): h.'»’' X stóását, Tssztosztenm gél alkalmazása hypogonadáiis férfiaknak az alábbiakat is eredményezi: illa csont ásványt anyag sűrűség növekedése, (2) a libidó fokozódása, (3) az erekdós képesség és megelégedettség fokozódása, (4) .hangpiatjavulás, (á t az izomerő növekedése, (ő t a testfelépítés előnyösebbé válása, azaz a: test összzsírmentes tömege nő, és az őssz-testzsír tömege csökken. Ezen túlmenően a gél alkalmazása nem jár szignifikáns bőrirritációval.

Eljárásuk

Ebben a példában hypcgouadális ferfiakat toboroztunk, és az USA 16 centrumában vizsgáltuk őket, A páciensek 10 és 68 év közöttiek voltak, egyszeri reggeli .szérum tesztoszteron .szintjük a szűrés alkalmával 3ÜÖ ngtdl (10,4 nmo.Í/1} vagy az alatti volt. Összesen 227 páciens veit részt a vizsgája‘b r m d >mi llás utáni 73 kapott 5,0 g/nap zWdsoöef'-t (ami 50 rng/nap tosztoszteronr juttar a bőrre, melyből kbnilín. t i0 <> ¹ tetve 5 mg szívódik fel}, 78 kapott 10.0 gmap AndroGef’-í (ams 100 mg/nap tesztoszteront juttat a ό a·, srfol körülbelül 10'16, illetve lő mg szívódik fel) és 76 kapott ÁWRODERNf’’ tesztoszteron tapaszt: (,,’f-lapasz”) (ami 50 mg.feap tesztos.ztet'ont szabadít fel).

Amint. a- 26. táblázatban látható, nem. volt csoportból. -adódó -szignifikáns különbség a páciensek kiindulási. adataiban.

Kezelési csoport	Ϊ ->ap«SZ	AodnXÍel*' (5,0 g/nap)	AttóröGel*' (40,0 g/nap)
\ ' ιΊΛ Verti	70	.·.....................73.....................	............................w............................
Életkora (év)	S 1,1	51,3	51.0
Elatkor határok (év)	28-67	23-67	19-68
Testmagasság (cm)	................179,3W...............	175,8*0,8	178,6*0,8
Testtömeg (kg)	92,7* 1,6	90.5*1,8	91.6*1,5
\ ' >; i x- \ > 't 'x'l 1	6.40*9.4 í	ö.<44±0.;.39	6 49:01.37
A hypogonadizrmis o.ka
P rirner hypogomtdizmus	34	26	34
KI ínefeltét -szindróma	9	5	8
Heteeítávolitós/hörehiány	2	1	3
.Primer heremüködési zavar	23	20	23

Kezelési csoport	T-íapassí	ArtdwGel'· (5,(1 g/nap)	AndsoGer* (10.0 g/nap)
vekunder hygegcmaXz-nu;» Kallman-szifidtóma Hypothalamo-hypofizjs zavar Hypofizis tumor	15 ·) 6 7	17 2 6 9	12 0 3 9
Életkorral kapesukacs	6:	13	6
C.Toportba nem sorc-lhato	21	17	26
A diagnózis óta eltelt idő (év)	5,8*1,1	4.4.-0,9	5,7-.-.-.1,24
A korábban mszxöme-rotmtd kezelték száma	50 (65,8%!	>8 ^2,	46 teXO'te)
A korábbi homamkezelés fajtája IsrtraiUtozkaláris injekció Transzderntáíis tapasz Minden egyéb	26 12 1.2	20 7 11	28 8 10
A kezelés idteretama ié v)	:...................................	5.4.-.0,8	4.6*30.7

.A résztvevők -4 í %-a (93/227) korábban aetn részesült tesztoszteroo. helyreállító kezelésben. Λ korábban kezelt nypogenadális férfiaktól a .szűrővizsgálat előtt legalább- hat héttel megvontuk a tesztpszterrm injekciót,, ős legalább négy héttel elntíe ntegvpnrák az orális vagy teanszdermális sndrogéaeket. A .hypogrmadiztnastól rátekintve a résztvevők egészségesek voltak. amint azt a kórráőzmény, fizikai vizsgálat, teljes vérkép-, víactetvizsgálat és szérum laborvizsgálat igazolta. Amennyiben a résztvevők lipidcsökkentő szereket vagy nyugtatókat szedtek, ezek adagját a belépés előtt legalább bárom hónappal rögzítettük. A vizsgálat során a résztvevők kevesebb, mint 5%-a részesült kiegészítő kalcium vagy D-vítarnrá kezelésben. A résztvevők kórelözményébea m szerepeit krónikus betegség, alkohol- vagy drogabtos. Végbélvizsgálatak eltérés nélküli veit. FSA szintjük 4 ag ral-nél kevesebb és a vizelet kiválasztás mérteke :? mt s v,jg\ cagtránb. Kútáruk azokat a pátenseket, akik a tesztosztaron felszívódást lehetségesen befolyásoló generalizált bőrbetegségben szenvedtek, vagy akiknél korábban bor írritáeló lépett fél ANDEÖDWM'''' tapasz alkalmazásakor. Kizártuk továbbá azokat, akik testtömege az ideális: testtömegük 80%-ánál kevesebb, vagy 140%-ánál több volt,

A randemizálí, multiceutrikus, párhuzamos vizsgálat: az AndroGef* .kétféle adagját: hasonlította össze az ANDRÖDEKM*' teszioszietxm tapasszál. A vizsgálat az AndraráeG adagjának vonatkozásában kettős vak veit, a tesatoszteroií tapaszt alkalmazók számára pedig, nyílt volt. A vizsgálat első három hónapjában (1-90. nap) a résztvevőket az alábbi kezráésekre nézve randmnizáltak 5,0 g/nap AtidroGel'Á 10.0 g/nap AndroGe!' vagy két, nem herezacskóra helyezett tapasz. Az AnriroGefo-t alkatoazó pácienseknél egy alkalommal, a ód. napom \ 1 ' ”is 't ίΎΐ Λ3 íew w, n u'x s a t <· i t a „ > v oa - rá ~ rí ' , u> : 1 tartományba cseri, akkor az eredeti adagolást folytattttk tovább. Azokat a páráenseket, akik teszíosráeron szintje .300 ag/'dl alatti volt, ex eredetileg 5,0 g/nap AndroGer’ rákníntazásra leitek kijelölve, valamint azokat, akik tesztoszíeron szintje 1000 ngdl fölött volt, és eredetileg 10,0 g/nap ArsdröGefo·.; kaptak, a 91. és ISO, nap között 7,5 g/nap AndroGeG alkalmazására, állítottuk. át

Ennek megfelelően, a 90. napra ezeket a módosításokat végeztük el az AndroGel^t alkalmazó csoportokban· a 60. napon méri alkalmazás előtti szórom tesziosatenm szintek alapján. Az 5,9 g/rtap AndcoGel^-t alkalmazó csoportból húsz résztvevőnél növeltük az adagot 7,5 g/napra. A 19,1) g/nap Andro<jrá'^s'-t alkalmazó csoporttól húsz páciens AndroGel* adagját csökkentettük 7,5 g/uapra. A tesztoszteron tapaszt alkalmazó csoportból három pácienst tapasg-istoleraneja miatt átsoroltunk az 5,0 g/nap AndfoGe!' csoportba. A 10,0 g/nap AadrpGel^rt alkalmazó csoport egy tagjánál az adagot 5,0 g /napra -módosítottuk. és az 5,0 g/nap AudroGefo-t alkalmazó csoport egy tagjánál az adagol 2.5 g/napra állítottuk át. A 91-180. napon: a résztvevők szátna úgy alakult, hogy 51 iö kapott 5,0 g/nap AndroGeC-t, 40 fo kapott 7,5 g/nap AndraGeFM, 52 fe kapart 10,0 g/nap And.o>Grá^s'-t és 52 fö folytatta az ANDKODERM tapasz kezelést. Az e példában szereplő kezelési csoportúkat így kétfelé módon jellemezhetjük, mini „kezdő- és „végső kezelési csoportot.

A résztvevők a 0.. 39., 60„ 90,, 120., 150. és 180. napon jelentkeztek a vizsgálati centrumokban klinikai vizsgálat és bőr irritáciő és· kóros mellékhatások -ellenőrzése céljából. A Θ., 30., 90., 120. és 180. napon éhgyomori vérmmtakat. vettünk.kalcrum, szervetlen: foszfor, mellékpajzsmirigy hormon (,Τ'ΠΓ’}, osteokrárán, I. típusú prokollggén és -«sontrspecifikus-alkalikus feszfetáz („SÁL?”}: -meghatározására. Ezen túlmenően a 0., 30., 90., 120. és ISO. napon éhgyomori kétórás vizeleteket gyűjtöttünk vizelet feeatfrun, kalcium, és I. típusú kollagénkeresziköiéses N-telepepiidek (,,N-tráopeptid) meghatározására. További vizsgálatokat végeztünk az alábbiak szerint.

rá' Ik-rutráogia bunogk>b.n. hm-rokra wtos vet.est ramnia .·.:·. mromb>x.’:ta, duleranc rá; fehérvérsejt számlálás (nestrofiíck, lympbochik,. morasciták. eoránofliek .és bazofilek);

(2) laboratóriumi vizsgálatok: alkalikus fösziatáz, alanín-aminotranszféráz, szérum glráamtavSkk \ x'iii. M t rá as^artát-amiBOwanszfeniz/széruni giutajnin-axaktaceisav tmnszamínáz („AST/$GÜT”), -össz-biiirübin, kreatínín, glükóz éa elektrolitok (nátrium, kálium, klorid, bikarbónát. kalcium és szervetlen foszfor);

V i i.'íA össz-koleszterin, nagydeítzításá hipoprotein.(„HDL), kisdenzitásü lipopmtem t ..1.3.)?..) és ' yWndsK c'» k , c .átvizsgálni szia, megjelenés, fejsúly, pH, protein, glükóz, ketonok, vér, billrabm és nitóek;.

(5) Egyéb: PSA (szűrési napok: 90-1 §Ö), prolaktln (szűrés) és tesztoszteron (szűrés), ideértve elektrolitokat, glükózt, vese és .májfunkciós· vizsgálatokat és iípíd proliit, melyeket nűr-den kllmkai -vizsgálat alkalmával elvégeztünk. A esoftt ásványi anyag sűrűségét („I3MI>) a. Ö, és 181). napon elemeztük.

A...ApdtuG^^

Körülbelül 250 g .Anfenöer van több adagot tartalmazó üvegekbe csomagolva, melyekből egy pumpálásra 2,25 g gél jön ki. Az 5,9 g/msp Aad-roGél^ tesztoszteron -alkalmazására kijelölt pácienseknek: egy üveg ArferoGeF-t és egy üveg piarcba gélt (vivőanyagot igen, tesxioszteront nem tartalmaz) adtunk, míg s 10,0 gtasp Andr-oGél* alkalmazásám kijelölt pácienseknek két üveg aktív AsdtoGeI*^?-t osztottunk ki. Ezután utasítottuk a pácienseket hogy az üvegek tortáknál felváltva a jobb és bal felkaron/vállon. illetve a has jobb és bal o'd.üan Jkfema?A:k. PelJ.n.1 -t v i.'sgafe· et.-o napúm .¾ p.\wsrt egr üvegből ke? pumpa-.bar .1 alkalmaztak, egyiket a bal, másikat a jobb felkarotv’válton. és két pumpálásává: a második üvegből, a has jobb, tltetve bal okláián. A kezelés következő napján a- felhelyezés helyeit feleseréitük. Az alkalmazási helyek váltogatását a vizsgálat íd&artama alatt folyamatosan fenntartottuk. A gél a bőrre való helyezés után pár perccel megszárad. A páciensek szappannal és vízzel alaposan kezei mostak a gél felvitelét kővetően azonnal.

A 7,5 g/t?ap ArshóGel*'¹ csoport nyílt módon kapta meg az: adagját. 90 ?rap éltekével, a. 7,5 g?nap AndroGeú' csoportba sorolt: pácienseket három: üveggel láttuk el, mélyek közül egy placeher, a másik kettő AndroGeffet tartalmazott. A részvevőket ma -utasítottak, hogy a placebot -tartalmazó üvegből egy pumpáíásnyít, és az- AnároGer-r tartalmMÓ üvegből három pumpálásnyit vigyenek fel a testük négy különböző részére- afentiek szerint. A testrészeket: mindet? nap váltogattak az azonos sorrend betartásával, ahogy azt a fentiekben ismertettük.

2,5 mg/nap iesztoszterom felszabadító ANDRODERA-r* tesznvszteron tapaszt adtunk a vizsgalatban részt vevő páciensek körülbelül egyhartnadának. Ezeket -a .pácienseket arra utasítottuk, hogy uapoma: egy ajkalommal két-tesztosztetxm tapaszt helyezser-ek a .hát,_: has, felsiákaí' vagy conrb egy tiszta, száraz hörterőietérs. A féíragaszlás helyei! körülbelül hét napos iutervalh-ínokhan váltózfetttik, addig .-azonos helyre ragasztottunk.

Λ vizsgálati napokon, amikor a pácienst ellenőriztük a gélt/tapsszt az adagolás clöífi vi&gábtokmtá·?. alkalmaztuk. A -többi napon a íeszt-oszteroxt gélt vagy tapaszt 18í) napon át k.örüíbdüi reggel k-kór-alkalmaztuk.

VÍ2SŰ&tijnódszer cüKáSslmfeiyek

A ö., 1., 30., 90. és 180. napon a. pácienstől több vénrüatát -vettünk a tesztoszseroa és a szabad tesztösztercm mérnkéhez az AndtoGef* vagy a. tapasz -alkahnazása előtt 3Ö, 15 és 0 perccel, és azt követően 2, 4, 8, 12, 16 és 24 órával, Ezen felül a páciensek a öö., 121). és l v? napot.? egyszeri vé?:m?Kfes etette jelentkeztek .a gél vagy tapasz alkalmazását ?negelŐzöieg. A Ü., 3ö„ 60>, 90. 1 h.' 15Ü. és 18Ö. napon a >’él aKahnazása előtt levett mintákból szérum DHT, E;;, FSii, I.H és SHBQ vizsgálatot .végeztünk; Minőm hómmá esetén a szérumot—20 *C-on fagyasztva tároltuk a vizsgálat éf végzéséig. A páeie??stől nyert -minden mintát .mindegyik írormpm-a nézve lehetőség szerint azonos módszerrel vizsgáltunk. A hortnun vlzsgáfetekat: az UCLA-Harbor Medícal Centerben az.Ermocrme Research Laboratory végezte.

A 27. táblázatban ősszefiigl altok az összes páciensnél mért fonúakotóuetíkai: paramétereket:

A L-'C-’y, ><·	a görbe alatti terület 0-24 óráig, a lineáris trapéz szabály alkalutazá«<ával tnegbatárogva
Csüap W	kiindulási koncentráció
Se:....................................	ti 24 órás dózisintefvallum íőóarányos kerneemráetóm az AUC;).2«/24 alapján megbalfeutraa
c:i!s	a 24 órás dózisimervallumban a maximális koncemráciö
3 ·:*	a 24 órásdoxssmiervaiiumb.m tmmm.0ú konccmmem
1 nex	a előfordulásának időpontja
•Ttex.................	a Ca^.el-ö fordulásának időptm-tju
fluktuációs index	a szénán koncentráció variabilitása egy nap alatt: (Ct!;f;x-C!run)/C,v,>
akkumulációs tuátty	a napa gyógyszerterhelés növekedése folyamatos adagolás n-elk-tt. :s kétdésex nap ,,steady” AUC-jének és az első nap AUC-jének arányábmt kifejezve tpl .AUC.·,· .bp'AH) .najJ
	AUCivy a 3')., 90., 180. napon - UC.kw a 0. uajmtt

M&fezefek

A szérum tesztöszteron szinteket ediacetattal és -hexánnal végzett extrahálást kővetőén egy speciális radmlumsunoassay-vel („&lA^Mj határoztuk meg ttz INC-töi származó reagensek alkalmazásával (Costa Masa, CA). A Éeszínszteron R.lA-b&r· alkalmazott antíszérum keresztreakció: 2,0%-os volt a DHT, 2,3%-es az sutdresszíéndion. 0.3%-os a 3~p-an.dro&zrándiol, 0,6%-os az etiokolan>M'>n és kevesebb, mint 0,01% az Összes többi vizsgált sztárok! esetén, A száram tesztoszlerem mért alsó mértéke (I.LQ) ezzel a vizsgálattal 25. rtg/dt (0,87 ntnol/l) volt. A tesztoszteren.assay átlagos pontossága, amit a ssteroidmentes szérum különböző mennyisége tesztoszterrmrmi (0,9 nmoW —52 rmtoi/i) való ellátása révén határoztunk üteg, 104% volt, és 92%-tól i 17%-ig terjedt. A .tesztoszteron asssty vizsgálaton belüli koeffimen.se 7,3% volt, és vizsgálatök közötti koeffl'ráense U_?l% egészséges felnőtt férfiaknál. Egészséges felnőtt férfiaknál a teszioszterou koncentrációk az OCLAHarborMedlcal Center meghatárc'zása szerint 298-tóí 1,04'3 ng-'dl-ig (1:0,33-36,l7 nmol/l) terjedtek,

KitóíMtossémdeiA:

Antim az a 2%a)-6(b> táblázatban és a 12(a) ábrán látható, a 24 órás átlagos szérum tesítteszterort koncentráció (C_avJ>) a csoportoknál hasonló volt, a .normál minőit: sáv alatt. Ezen felől a azérunikoncerttraeló variabilitása {a 24 órás periódus maximális és minimális koncemrációja alapját· (C_ÍÍS, és :C_fi,_fe)j a nap során ugyancsak hasonló volt a három csoportnál. A Illa) ábra mutatja, hogy az átlagos tesziosAeron szintek maximális értéküket délelőtt 8 és K! óra között (azaz a 0. és 2, órában) érik el, míg a minimumot 8-1.2 órával később, a szérum tesztoszteron gyengemapi ingadozását igazolva. Minden csoportban a páciensek egyharmadáuál a C_av8 érték a felnőtt férfiak normál sávjának alacsonyabb értékei közé- esett a ö. -napon (24/73 io az 5,0 g/nap x Kk < >'ÍX Kn ' p VteG;,! v'.eto' ' \ '·» ' o - ι·λ>χ _vn ' > t. v mazó csopertban). Három páciens; kivéve mindenki megfejelt amtak a reszt mh felkelnek. hogy a szérum lesztuszteren szintje 300 rtg/dl (104 umm/l) alatti legyen a belépéskor.

AkjtadöcsQ|X?fLkfe^

	5.0 g/ttap T-gél	10,0 g’nap 1-gél	Tstapasz
N	73	?·&	76
Csv, fegfel)	237.-.+ 1 3tr	248*140	237H39
Ct:iSx fng/dl)	328*178	3.33*194	314:::-70
	4,0(0,0-2.4,5)	7,9 (0,0--24,7)	4,0(0,0-24,3)
C’;«Jn (agfeh	175*104	188*112	181*112
(óra)	8.01 ÍO.Ö-24,1)	8,0 (0,0-24,0)	8,0 (0,0-23,9)
Fluktuációs index (arany)	0,627.+0,479	9,556*0,384	0.576*0,341

^Középének (sáv* j

	A kezdő “> kiterjesztett kezelési tazis során kapott adagok
	5 ,0 g/nap T-géí	7,5 g/ltap T-géi	(0,0 -> 7,5 g.'hap T-gél:	10,0 g/nap T-gél	T-tapasz
N	53	20	20	58	76
C,vg tng-dl)	247*137	212*109	282*157	236*133	237*140
C-SSSX t Ugjdi)	333*180	313*174	408*241	'0* -; n	.........31:4*179·........
	4,0 (0,0-24,5)	4,0 (0,0-24,0)	19,7 (9,0'24.3)	4.0 (9,0-24,7)	4,0 (0,0-24,3)
CK,„ (t-g/dl)	185*11í	150*80	206*130	182-It*	181*112
Tn*,» (óra)	8,0 (0,0-24,1 >	119 (6,0'24,0)	8,6 (9,9'23,3)	8,0 (6,6-24,6)	8,6 (0,0-23,9)
Fluktuációs index arány)	0,600*0,471	0,699*0,803	9,678*0,580	0,5:14*6,284	9,576*0,341

* Középének (savi <L.xw

A 12(b) ábm és a 2&(c)-(d) táblázatok mutatják mindhárom kezdő csoport farmakokinetikai profilját transzdemtábs tesztosgteran első alkalmazása. után. Altatabím az AndroGeF'-lel és tesztoszteron tapasszal történt kezelés mindössze párórán beiül elegendő teszleszteixm koncentráció növekedést idézet? elő ahhoz, hogy a páciens a pornál sávba kerüljön. Mindazonáltal, akár az első ngpon a larmakokinetikai profilok jelentősen eltértek az AndmCseF'fe és a tapaszt .alkalmazó osoportóknát A szérum tpszt&szteren leggyorsabban a tesztoszteton tapaszt -alkalmazó -csoportnál nőit, maximális koncentrációját (C_Hi;W) körülbelül 12 óra. múlva ('Γ_Μ«) érte el. Ezzel szemben a szérum tesztoszteron egyenletesen, nőtt, a normái sávba AndroGel'^ alkalmazása, után, a C_aSKX szintet ' j. nap AndroGel^y! adásakor 2.3 óra mólva és 10,0 g/nap AndroGeF' adásakor 16 óra muU.i el

	3,0 g/ttap f-gél	10,0 gfeap .T-gél j T-tapas-z
•..............................G...............................	: 73	........................79.................... 1 -?4
CS¥S (ng/dl)	398*150	514*227	482*204
C'ttax fcgí'di)	56(0.269	748*349	645*250
W* tóra)	22,1 (0,(1-25,3)	16,049,0-24.3)	41,8(1,8-24,91
(ng?'dl)	22S4122	25(9-.14.3	232*132
T^* (óra)	(?) (0.0-24,9)	0,0í<>,.n,24,2>	1,50 (0,0-24,9)

*Kózépérfek (sáv*)

	A kezdő --=- végső kezdési tlizisokbarí kapott doznof
	5.9 g.nap T-gcl	5,0 ·«> 7,5 g/rtap T-géi	9,0 7,5 g/ttsp T-gél	IÖ,Ö g/ttap T-gcl	T-tapasz
	33	29	19	57	• 74
ífe™ ÓWdh	411*160	363*143	354*243	5(.>O*223	482*204
(ng/dl)	57.3^285	525*223	810*359	724*346	645*280
Γ,1ΛΙ* tórai	22,1 (0,0-25,3)	19,5 (1,8-24,3)	15,7 (3,9-24,9)	23,0 (6,0-24,3)	11,8 (1.8-24.0)
(·» tng dl)	237*125	264*112	265ai*♦	245*146	232*132
TΤη,,* sóra)	l .8 (0,0-24,0)	3,5(0.0-24,9)	1,9(9,0-24,2) j 0,0(0,6-23,8)	1,5 (0,0-24,9)
Fluktuációs index arátty)	0,600*0,471	0.999*0,593	9.678*9,580 | 9,514*0.284	0,570-0,341

* Középérték (sáv)

A 30.., 99. és 180, nap

A 12(c) és 12(d) ábra AndroCiei^-Iei kezelt páciensek egyszeri 24 órás fimmtEukinettksi profilját mu~ tatja a 30. és 90. napon. Az AndroGel'^s'-fel kezelt csoportoknál a szérum tesztoszteron szírnek kismértékű és változó emelkedési mulattak röviddel az adagolás után. Ezután a szirtiek viszonylag állandóvá váltak. Ezzel szemben a tesztosztoron· tapasz·, alkahnaz.ó esopertoál a páciensek tesztösztoren szintje az. első 8-12. órában emelkedést .mutatott, további 8 órában plató, majd ezután csökkenés következett be az előző napi alapszintre. .Ezen felül mind a 39., mind a 9(1. napon a gél alkalmazását kővetően a C_3l._s a 10,9 gzrtap .AtidmGeFA kapott caoportpái 1,4-szer inagasabb veit, mint az 5,9 gr'nap AndróGeP-t kapott csoportnál, és-1,9-szer magasabb, tolni a iesztoszteron tapaszt alkalmazó csoportnál. A tesirtoszteron tapaszt alkalmazó csoportban a C_mw: ugyancsak lényegesen, alatta maradi a normál sáv alsó értékének,. .A 30. napon az akkumuláció aránya 094 volt a-teszloszteroa tapaszt alkalmazó csoportnál, azaz nem mutatkozott felhalmozódás. A? akkumulációs arány szjgmilkátisan. .nagyobb véli az 5,0g/nap AadtpGer-lel kezelt csoportnál (1,54) és a 10,0 g.'nap ArtdröGer'-lel kezelt csoportnál (1,9). A csoportok akkumulációs arártybeil különbségei fennálltak.s 9(1, napon. Ezek az adatok azt mutatják. hegy az AndioGel* készítmények hosszabb fek-zésl idővel rendelkeznek, mim a tesztoszteton tapasz.

A 12(e) ábra & kezelési csoportok 24 órás iármakokmetikai profilját mutatja a 180. napon. Általában, amint a 281’ej táblázat azt műtétje, az eléri szérum tesstoszíeron. koncentrációk és a fertnakekiuetskaj parasnéte rok hasonlók voltak a 30. és 90, napon azoknál a pácienseknél· akik a. kezdetben mndonilzált kezelési csoportjukban maradtak. A 28(1) táblázat mutatja. hogy a 7.5 g/nap A.ndroGel^w csoportba sorolt pácienseknél ezek nem voltak homogének. A korábban a 10.0 g/nap AndroGeP csoportba tartozó páciensek magasabb szérum tesztoszteron szintek felé tendálisk, mim tizek, akik korábban 5,0 g/nap adagot kaptak. A 189. napon a C_s,,_s azoknál, akik a 10,0 g/nap csoportba tartoztak, és a 99. napon a 7,5 .g/nap csoportba kerüllek át, 744 ng/dl volt, ami 1,7szer magasabb volt, a 450 ng/iÜ C_S¥S értéknél, ami az 5,0 g/napról 7,5 g/napra változtató pácienseknél volt észlelhető. Annak ellenére, hogy az 5,0-ról 7,5 g/napra változtatóknál az adagot 2,5 g/nappal emeltük, a ,C_W alacsonyabb maradt annál· niíiit amit >v .' 0 e ’-'.p kereksem maradó csoportnál mértünk, A b's-ító > _{ώ na}p_U változtató csoportban a C^g hasunk- \n .ιζο^-η+ζ, jute a ^>( ~ tapos csoportban maradtak, dózist Juxuus nélkül. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy.a- kezelésre Kevésbé reagálók között történetesen sok lehet az, akinek a közreműködésével van baj lü egt p tcx’-\ jx-Idául nem helyesen alkalmazza az AudroGefé-1 (például előnyben részesíti a: piacéból tartalmazó üvegek vagy kevéssel fürdés előtt alkalmazza a kezelést), ágy az adag növelés® a®tn fog. további hasammal járni.

k 2<G t> h i < l a > p 'titok . epto t > 0 > - p k<. < ,+- r es a tes-i's e un tapaszt alkalmazó csoport iannakekineiikal profilját hasonlítják össze a ö>, l., 3ü., 90. és 18ö. napon. Általában a íeszloszteron tapaszt alkalmazó csoport.átlagos tesztoszteron szintjei a normál sáv alsó színijénél maradtak a kezelés Időtartama alatt. Ezzel szemben az 5,0 g/nap AndroGeí*'-!: alkalmazó csoport átlagos szérum tesztoszletón szintjei 490-57Ö ng/di körük és a K?,ü g/nap AndroGefo-t alkalmazó csoport átlagos szértmi tesztoszteroa szintjei 636-860 ngGl kőről maradtak.

	5,0 g/nap T-'gél	)0,0 g..;Op T- gél	T-iapaNZ
30. nap	N-'-66	NO4	N+O
Ca;,s fog-'dl)	566 vfoé	..............WB2M..............	4)<rt-fo3
C:;„, fog/dl)	876±466	1200.082	576x223 |
TK»x* tora)	..........7,9 (ö/á-SO)	7.8 00-24,3)
Ca«» (ng/dl)	foG I4v	505+233	235+122 ;
W (óra)	Sói 0,9-24,1)	8,0 (0,0-25.8)	2,0 (0,0-24.2) Ϊ
Fluktuációs index (arány)	0570331	0.895-0434	0,823+0,289
\ > k-U'U:.,' -U'S ) sdí. \ ,,'í .++'	i .5200.726	0,910,588	(i.937+0,354
9(L sáp	N--65	07.3
C^fog/db	533047	792076	417+15?
C«sA fog/di)	846-4444	...............120Ö570	597+242
1'am* (Óra)	4,0 (0.0-.24,1)	7.9 (0.0-25,2)	8,1 (0.0-25,0)
ÍA.,3 (W«>)	384x147	501-r. 03	213+105
T»8* (óra)	4.U 00-25,3!	8,0 00-24,3)	2,0 (0,0-24,0)
Fluktuációs -index (arány)	0,8500,402	0,8500,399	0.937+0,44/
-kkkUmukíClé'' :>íd<‘\ i.i£-im>'>	1,6150(1,859	1927:+1,310	¢),97)-.-.0,-:53
180. nap	NO3	N+-68
C^fog/dl)	52(027	722+242	403+163
C«aí ing ΜΙ)	............... 779:-359...............	1091+437	580+240
Tstax* (óra)	4,0 (0,0-24,0)	7,9 (0,0-24,0)	10.0(0,0-24,0)
C™ (ng/di)	348*164	485.+184	223+114
T»ts* (»m)	11,9 (0,0-24,0)	11,8(0,0-27,4)	2,0 (0.0-25,7)
Fhskniáció^ index (arány)	0,8450,379	0.829+0,392	0,891+0,319
Akkumulációs index (arány)	1,5230,924	1,897+2,123	0,954+0,4103

*<őzépériék foá v *)

	A kezdő kíterjeszsett kezelési iaztsbsn kapott.adagos j
	5,0 g/nap T-gél	5.0 ^·> 7.5 g/nao T-gél	10.0 k:> 7,5 g/nap T-gél	IG.0 g/nap T-gél	T-íapasz
39. nap	N:-47	34» 19	NM-9	M55	N-70
Cxvs.(ng?‘dl)	604 i'88	472*148	946*39§	739*230	419*163 |
C.»» (ng/dÜ	941*509	716*294	1409*556	1128*436	576*223
1’wx* (óm)	7,9(0.0-24,0}	8,9(0,0-24,0)	8,0 (0,0-24,3)	7.8 (9,0-24,3}	11,3 (0,0-24,0)
C::!e> (ngdí)	387*159	296*97	600*339	471-175	235*122
V (óta)	8,1 (0.0-24.1)	1,7(0,0-24,1)	11.4 tO,0-24,1}	8.9 (0,9-25,8)	ΐ
Fluktuációs iödex (arány)	0,861*0,341	6,846*0,318	, <· ' „>S	0,884*0,445	9.828*0.289
Akkumulációs index (acáuy)	1,543*0,747	.1,494*9.691	2,953* 1.393	1,864*1.657	;>'’3'v-,?54
90, nap	N*45	N--20	5M8	N**S	N:-64
C>;$ teg/dl)	396*266	i's i{ i		771*268	417*157
CS13S (ng/dl)	931*455	ή54?35Ο	1398*733	1141*498	597*242
(órai	3.8 (0,0-24,1)	7,7 (0,0-24.0)	7,9 (0,0-24,0)	7,9 (0,0-25,2)	8,1 (9,0-25,6)
Ο*.., (ng/dl)	384*147	286*125	532*181	492*197	213*165
T»* (óra)	7,9 (9.0-25,3)	0,0 (0,0-24,0)	12,030.0-24,1)	4,0 (0,0-24,8)	2,0 (0,0-24,0!
Flukiuác-ios index (arány)	0,886*0,391	0,771*0,425	0,959*0,490	0,826*0,363	0,937*9.442
Akkumulációs index tarany)	1.593*0,813	1.737*1,145	1,752*0,700	1,952*1,380	0,971*0,453
s 5>O, nap	N~A4	NM8	Ν---Ί9	N-48	N“:4I
(ng/dl)	555*225	450*219	744*329	713*209	468*168
CB!5X rendis	803*347	680*369	11)9*468	1083*434	578*245
T,,...,,. (óra)	5 8 <0,0-24.0!	2,0 (0,0-24,0)	7,8 (9,9-24,0)	7,7 (0,0-34,0)	10,6(0.9-24.6)
C,™ (ng/dl)	.......371*10.........	362*150	505*233	485-156	222*1)6
LM (óra)	11,9 (0,0-24,0)	9,9 (9.0-24,0)	12,0 (0.0-24,0)	8,0 (0,0-27,4)	2.0 (0,0-25,7)
.Fluktuációs index (arány)	0,853*9,402	9,833*0,33 5	0,824*0,298	9,818*6*121	9,866*9.311
Akkumulációs index (arány)	1,541 *0,917	NA	ΝΛ	2,06b> 2,44 5	0.969*0.415

* .Középérték (sáv)

A 28(g) táblázat az AVC₍₍.j4 növekedését mutatja a.30., 90. és l80. napon a kezelést megelőző kiinduláshoz képest (siette AUC«._:._;.<) aritmetikai számításos: alapján, A dózis-válasz arány vizsgálatának céljából bk-ekvi valencia vizsgálatokat végezlünk a log-transz:fömmlt AUC-ken a „kezelést” alkalmazva egyeben iaktorként. Az AUC-ket összebasouHtoltuk, n.n.no az <tu:ogé« tesztoszteron termelésből adódó AlJC-t kivontuk (az AUC a 0. napon) és kétszeres különbséget állítottunk be az alkalmazott adagoknál. Az AUC arány a 30. napon 0.93 :(9(1% Cl,; 0,75-1,19} és a 90. sápon 0,32 (90% C.I.: 8,73-1,17) volt. Ha a 30, nap és a 9(1, nap adatait egyesítjük, az AUC arány 0.93 (90% C.I.: 0,79-1,10).

Az adatok mutatják az AndroGef dózis-válasz viszonyait. Az AUC_ö.j_;i növekedésének mértaru közepe a 0. naptól a 30. napig vagy a 90. napig kétszer akkora volt a 10,0 g/nap adagé csoportnál, mint az 50 g/nap adagé csoportnál. 2,5 g/nap AndroGeC minden esetben 125 ng/dl átlagos növekedést idézett elő a szérum tesxtoszteroö C._w< «.urtbec Má* χ/ον n m. adaték a, ima.i:\-.k ímgs e,l g nap XndtvMo' -Magomé 5 ágtól növekedést idézett elő a szérmn tesrtosztcroB koncentrációban. Ez a dózis-válasz arány segítségére van á kezelőorvosnak az adag beállításánál. Minthogy az AndroGeG 2,5 g-os csomagolásban létezik (25 mg teszteszteront lartah-raz), tnínder, 2,5 g-os csomag a szérum őssztesztoszteron -C_w átlagosan 125 ng/dl-es növekedését hozza létre.

SW.láMúzatj.Neiío.AljCiyei.ínmg.P JEll.g,3%MAAlj9LMíím^ feöyetpgn

	E-tapasz	T-gél 5,0 g/nap	% gél H);0 g/oap
5(1. nap	154*lö	268*28	446·.·. 30
90. nap	}57*20	263*29	461x28
180. ?aap	lóüt.25	250*32	401-2

Az AUCq.24 kezelés előtti kÜndM-rther képesti növekedése a 10,0 g/'nap dózisé csoportnál körülbelül 2,7-szer, és az; 5,Q g/nap dózisé csoportnál kotuláelöl 1,7-szer nagyobb volt, mint amit tesztoszteron tapasz alkalmazásával értünk el.

Móduserek

A szérum szabad tesztusztertm tartalmát a dializátum R1A vizsgálatával mértük egy éjszakán át tartó ekvilíbrium dialízis: után, a tesztoszteron vizsgálatánál használtakkal azonos R.IA reagensek alkalmazásával. A szérum szabad tesztoszteron LLQ értékét - az -ekviKbrium dialízis módszer segítségével - 22 ptnpl/l-re becsültük. Ha. szteroldxnentes szénu-rhoz növekvő adagban tesztuszteront adtunk a lelned toriakra jellemző sávban, a szabad tesztoszteron növekvő mennyiségeit észleltük 11,0- 18,5%-us variációs· koefficienssel. A szabad tesztoszteron vizsgálaton belüli és vizsgálatok közötti Ctk «'tn'udben 15%, illetve 16,8% voltak egészséges felnőtt férfiak esetében. Amist azt az. UCLA-lkao-v Mcdscaí <'cuter-ben megállapították, egészséges felnőtt terű szabad tesztoszteron konnentrációja 3,48-17,9 tm/dl (121-62(1 pmoí/il sávba esik.

Általában, amist a 29. táblázatban látható·, a szérum, szabad teszáoszteron Gmtekokinetikai paraméterei a ;szénmi összteszt-oszteronét tükrözik, -amint azt:a íénfiekben: ismertettük. A klmdaláskor f(>; nap) az átlagos szabad tésztoszteron szérumköneemrációk (C_3VS) mindhárom csoportban hasonlóak voltak, és a felnőtt férfiakra, jellemző sáv alsó határára estek. A maximális szabad tesztosrteroa szérnmk&nceöU’ációk délelőtt 8 és 10 éra között fordultak elé, és a minimális konceatraciók hozzávetőlegesen 8-16 órával később,. Ezek az adatok, megegyeznek a szérum tesztoszteron enyhe diurnális változásaival

A 13(a) ábrán a: három kezelési csoport 24 órás iarmakokinetíkal profilja látható az első napon. A tesztosateron tapasz alkalmazása után a szabad, tssztöszteron szérmmzmtek 12 óránál tetőztek, körülbelül 4 órával előbb, mint ahogy az: AndroGeí’-'-t -alkalmazó csoportnál történt. Ezután a szabad t-esztoszteron szérmnszijrtek a tesztoszteron tapaszt alkalmazó -csoportnál estek, míg az AndruGef'-t alkalmazó -csoportoknál a szabad teszi észterén szeramszinljeí tovább nőttek.

A I3í'l~) és 6(c’; ábra a?. Androöd'’-iel kezelt csoportok szabad lo.'k’vtr 'ti Arcvkokonukat profilját mutatja összei-asoulítva az egyszeri teszteszteron profilokat a 30-. es fej. napon az AndroGeE' alkalmazása után. Az átlagos szabad tesztosztemn szérnmsziniek a három csoportban a normál sávba estek. Az összte-sztoszteron eredményeihez hasonlóan a 19,9 g/nap -adagé csoport. által eléri .szabad tesztoszteron C_8Vg l,4-szer magasabb volt, mint az 5,9 g/nap adagé csoportban, és 1,7-szer-magasabb, minta tesztoszteron -tapaszt ,-ΐ'Ρ'' feön. Ezen felül az -akkumulációs arány a tesztosZterw tapasz esetén szignifikáusau kisebb ' n ,v< <+ ’ ⁿ ' í rp AndroGel* adagé csoportnál és a 10,0 g/nap AndroGel'¹’· adagit csopormák

A 13ícl) ábra a végső kezelési csoport szabad tesztoszretoa koncentrációit mutatja a 180. napon. Áltálában a szabad tesztoszteron koncentrációk hastmló mintái matattak, mint a szérum teszloszteroxt. .A 24 órás farnmkokiítetikaí paraméterek a 30. és 90. napon hasonlók voltak azoknál, akik a három eredetileg randonrizált csoportban maradlak. Ismételten, a 7,5 g/nap AndroGef'-t kapó csoportba sorolt résztvevők esetén a csoport nem volt homogén. Azoknál a pácienseknél, akik adagját 5,0-ról 7,5 g/napra emeltük a szabad tesztoszteron C_s.._s értéke 29%-kaf alacsonyabb tnarad, ínini azoké, akik a? 8 S g/n.tp ad,!gú csoportban maradiak. Azoknál a pácienseknék akik adagját: 10,0-ról 7,5 g/napra csökkentem k. íi szabad tes -toszteron C_W(5 értéke I l%-»;al magasabb volt, mintazoké. akika 19,0 g/nap adagucsoportban maradtak.

A i 3(eE(g) ábrák a résztvevők, három csoportjának szabad tesztoszteron koncentrációit: mutatják a 180 napos kezelés időtartama alatt. A szabad tesztwztenon szintek ismét követték a tesztoszteronét. Az átlagos szabad tesztoszteron szintek mindhárom csoportban a normál sávon belül voltak, és a 1X1,0 g/nap adagü csoportban magasabbak voltak a szabad tesztoszteron szintek, mint az 5,9 g/nap: adagolásé csoportban és a tesztoszteron tapaszt alkalmazó csoportban.

	X kezdv ' s ep.~> k< zd+M x:.nsokban &apvít adagok y
	5,9 g/nap r-géi	5.0+-- 7,5 g/nap T-gél	; :-..0. s 7,5 g?nap l-gél	fo.O gjvtp x .ο?!	T-tapasz i|
0. nap	......BfoB.........	ΐ+.Α	N--20	X x-	N-76 y
Csvg fog/di)	4,52+3,35	4,27+3,45	4.64+3,10	4,29+3,33	4,82+3,64 ||
C;MX fog'di)	5,98+4,25	6,06+5,05	6,9:+4,66	5,84+4,36	6.57+4.99 !j
+,,+ (óra)	4,0(0.0-24,5)	2,0 (0,9-24,0)	1+5 :9.0-24.2)	2,1 (0,0-24,1)	3,8 ¢0,0-24,0) j(
C:K„, fog dl)	3,22+2.74	3,10+2,62:	3,14+2,14	3.12+2.68	3.56+2,88
!»>«* fon?	0(0,0-20)	9,9 (0,0-(6,0)	4.0 (0,0-23,3)	0(0,0'24,0)	7,9(0.0-24,9)
,Fluktuácíos index arány)	0.604+0,.342	0,674+0,512	0.75610,597	(1,634+0.420	1.6)4+(:,342

A kezdő végső kezeless fázisokban kapott adagok |i
	\o ' nap I-gd	5,0 +> 7,5 g/nap T-gél	19.0 7,5 gfoap T-gél	10,9 g/nap T-gél	T-tapasz
1. nap	N+83	N-20	6M9	N;fo7	n---74 y
CSV8 (ng/dl)	7,59+4,83	6,80+4,82	9.94+5,94	x.« 3-6.:+:·	9.04.:-.4.81 (
C.s« fog/db	10,86+7.45	10,10+79	15,36+7,31	13,20+8,61	12,02+6,14 j
i :.w (^S·)	vOi- (' 'Vi	13,9(0.0-24,3)	15,7 (2,0-24..(9	23,5(1,8-24,3)	12,9 (1.8-24,0) |
tt-g’dl)	4,30+3,33	3,69+3,24	3,88+2,73	4,40+3,94	4.67+3.52 ji .....................................|i
T!iK<* ínra)	0.0(0.0-24.1)	1,8 ¢6,0-24,0}	0,0 (0,0-24,2)	6,6(0,0-23,9)	Ofo (0,6-24,0)
30. nap	χ+47	Nfo9	NM9	N--55	N-76 I
Os (ög/dí)	1 ¢.12+6.22	7,81+3,94	16,18+8,78	15.57:-7. )3	8,12+4,15 1
Ox; fog dl)	16.9.)::9 0.4?	11,62+6,34	25,14+10,86	19,36+9,75	11,48+5,78 1
T^x* (óra.?	8.0 (0.0-27.8}	8,0 (6,0-26,3)	8.6 (0,0-24,3)	8,0 ((¢.0-24.,))	8.0 (0.0-24,0) 1
C,rt;,; (S-g/dl)	6,99+3,82	4,78:+3,19	9,99+7,19	8.25+5.22	4.3:+3,29 1
T::1W* (óra)	4,0 (9,0-24,1)	3.5(6,0-24.1:	11,4(0,0-24,1}	7,4 fo 0-25,81	2.0 (0,0-2^,8} I
Fhik-uáe.iós index snix-y)	0,853+0,331	0.872+9.510	1.051+0,449	9,861+0,412	().929::-9.3 : ? 1
Akkumulációs index (arány)	1,635+0,820	1.1” i C'	2,065+1,523	1.953+1,626	9,980:+0,387 1
96, nap	N+45	N:+'0	bfo)8	5+55	N--64 1
C;!..s (ng-dl)	12,12+7,78	8,06+3,78	17,65+8,62	13,11+5,97	8,50+5,04
fogdi)	18,75+12,90	10,76+4,48	25,29+12,42	18,61+8,20	12,04+6,81 1
LO (óra)	4.9 (0,0-24,9)	9,7 (0.0-24.0)	8,0(0,0-24,6)	8,0 (0,0-25,2)	11,6 (0,6-25,0)
O- fogdi)	/.65:::4^74	4.75+2.80	19,56+6,07	8,49+4,57	4,38+3,70

	A kezdő végső kezelési fázisokban kapott adagok
	5,9 gfeap T-gél	............5,0'->......... 7,5 g/pgp T-gél	ΙΟ,Ο-ο 7,5 g/nap T-gél	19,0 gffiap I-gél	Γ- tapasz
’Em? tóm)	8,0 (0,0-24,0)	1,9 (0,0-24,0)	5,9 (0,9-24,i)	4,0 (9,9-24,8)^	2,0 (0,0-24,1)
FlUsPíáciÓS index arány)	öJIMOüz	nAisffi	0.8 ÓM?»;	O.812MM35	0.96M0.402
Akkumulációs index (arány)	1,755^0,983	1,91621,316	1,343*0,742	2,07521,866	1.954-20,408

		A kezdő “·> végső kezelési fázisokban kapott adagok
	5.0 g unp T-gél	5.9 > 7,5 g/nap T -gél	10.0 > ' 5 g nap l'-gel	i	T-tapász
180. nap	bl-244	N-ffi	N---Í9	NxA8	N=M1
CavK (ng''di)	11,0125,24	7,3C>-x-4,63	14.14x7,73	12,77.^550	7.25x4,99
C«.s> lug/di)	16.21-27,32	11,362 6,36	22,56-212,62	18:,5329,31	10,Γϊ5Χ>
(éra)	7,9 (0,0-24,0)	2,9 (0,0-23,9)	7,8(0,0-24,0)	8,0 (0,0-24,0)	11, l. (0,0-24,0)
	7,1823,96	5,3224,06	9.54*6.45	8,2324,91	3,90x4,20
T-a„.* \ntas	9,9(0,0-24,2)	7,9 (0,0-24,0)	8,0(0,0-23,2)	11,8(0,0-27,4)	2,5 (0.0-25.7)
'Fluktuációs index arány)	0,89720,502	0,83820,378	(>,950x0,591	0,31529,397	0,96720,370
Akkumulá- ciós index I arány)	-1,7122(,97-1......:	...............w...............	;...............xa...............	2,134x1,989	1,09120,580

* Ozépérték (sáv)

A szérum I)HT-t RIA alkalmazásával· mértük, miután a mintát kálium-permanganáítal kezelőik, amit extrákéin követett, A DHT vizsgálati eljárásait és reagenseit a DSI. (Webster,. TX) szolgáltatta. A DUT-IUÁban. a® anlíszéntm keresztm^övitása 6,5% volt a 3^androsztándiol esetén, 1.2% á 3-a-audrösztándiol esetén, 0,4% a J-tt-atócs^ándiol-glükururüd· és ·Θ,4%· a tesztöszteron -eseten .(kálium-perman^aátos kezelést és extrakciót kővetően) és (1,01%-nál kevesebb más vizsgált szíerc-klok esetén. Ez az alacsony keresztreaktivitás a· teszteszteronnal további megerősítést nyert, amikor a -szteroidmentes szérumba 3'5 gmd/1 (1 ,090 pg/dt) tesztoszternni juttattunk, és a mintákat DHÍ sssay-vel -vizsgáltuk. Az^: eredmények még akár 35 nmol/1 feletti teszíoszteteu :κ.'\χϊΛ·λ AM.nt .* l uwl t ncl kese-^Ob PUl í nm-itt a \ _; mw UH) l l Q értele a n Jakabén 9,43 rnsnl/i volt. A. .DHT vizsgálat átlagos .pontossága (kimutatíwság), amit úgy határoztunk meg, hogy szteroidmentes szérumba köiönböző. mennyiségű ÖHT-t juttattunk 0,43 nmoVl és 9 nmeid között - 101% vök és 83-tóí 114%-lg terjedt. A DHT vizsgálat vadabüiiásának vizsgálaton belüli^: koefficiense 7,3%, vizsgálatok kőzötíi koefficiense 16,6% volt az egészséges felnőtt férfiakra jellemző sávban. Az UCLA-Harbor Medinai

Center meghatározása szerint egészséges felnőtt férfi DHT értéke a 30,7-193,2 ng/di (1,06-6,66 nmokl) sávba esik.

Amint a 3.0. táblázatban látható, a kezelés előtti átlagos Í3HT saérumkéncarerácíö 36 és 42 ng/dl között volt, ami mindhárom kezdő kezelési csoportnál a normál tartomány alsó határértéke közelében volt, A páciensek közöl senkinek, nem volt a DHT koncentt,* >v»a r normái tartomány felső határa felőli, a kezelést megelőző napom míg a páciensek csaknem, fölénél (103 paciens) a koncentráció az alsó határ alá esett.

A 14, ábrán látható; hogy kezelést követően a különböző kezelési csoportoknál az átlagos DHT kom centí'ációbeli krdö-fesések statisztikailag szlgmAkáosak voltak, azaz az AndroGefe-i kapó pacienseknek magasabb volt az átlagos Dili koru'eatráctójuk, minta tapaszt alkalmazó pácienseknek, és az átlagos szérum DHT koncentrációk dózisfuggostgeí mutattak. Pontosabban, tesztoszteron tapasz alkalmazását kővetően az átlagos DHT lioneenirációszKííefc a k.tmdul.ásí színt körülbelül l ,3-szorosára nőttek. Ezzel szemben 5,0: g/napAndroGel''' alkalmazása után a szérum DHT a kiindulási érték 3,6-szonssára, 10,0 g/nap Androüei*' alkalmazá sa után 4,8-szorosára nőtt.

30. Táblázat; A,DHir,kiMKentráciök(ng/dl) a tuegfigyelésegyes napjain,a kezdökezeiés esetén (átiagySD)

	0. nap	30, nap	60, nap	9 0, nap	120. nap	150. nap	180. nap
áTgfoap 1-gél	N -3 36.0*19.9 ........:...........:......	19--69 157,6*74,9	N-70 122,4*99,4	N--67 130,1*99,2	M65 121,8*89,2 i	hu 110.5	N-65 143,7*105,9
i0,Q g/nap; T-gél	61-78	6*~8	fg-.-.-7a	N 7'	\-í.g 187,3*97,3	\ 6 189,1*102,4	N-7I 206,1*105,9
42,0*29,4 hi)0,4*127,8	222,6*126,6 [ 207,7*111,0
r-ta-p:-.sz	N--76	N-73	N;-68	N;-66	6*49	N-4U	R-49
	37,4*21,4	50,8*34,6	49,3*27,2	43,6*26,9	S ; x	54,0*42,5	5' 1 ' 1 :
Rereszt Ea	0,6041	0,0001	0,0601	0,0001	1 00*1	0,0001	0,0001

A DHT koncentráció növekedése valószínűleg az 5-a-reduktáz:koncentrácíójáo&k és bőrben való előfordulásának tulajdonítható. Például a herezacskó bőrében előforduló nagymennyiségű 5a-redukláz feltehetően növeli a TESTODERM'* tapasz DHT lA-memraci-nu 1 ζλΊ süniben az ANDR ODERÁT* és TESTODERM* TTS* tapaszoknál csekély változás következik be i DH Γ s.umektaííi, minthogy a tapasz kis feíszinü, és a herexaesk-vml ekérő árterületek kevés 5a-reduktázt tartalmaznak. Az AndroGvT valószínűleg növeli a DHT szintet, mimbógy: a gólt viszonylag nagy Iforfelületre visszük fel, így a teszmsztöron nagyobb mennyiségű enzimnek van kitéve.

Eddig nem számoltak be mól, hogy a magasabb DHT szintnek bármilyen káros klinikai hatása lenne. Ezen túlmenően nyilvánvalóan felvetendő, hogy n magasabb DHT szint gátolhatja a prosztata karcmoraát.

Az UCLA-Harnor Chemicaf Center szerint a DHT/T arány egészséges felnőtt férfiaknál 0,052-0,328 közöt! van. Ebben a példáim mindh^röm kezelési csoport esetéit az átlagos arány a 0. napon a normál tartományban volt. Amint a 15. ábra és a 31. táblázat mutatja, kezelés- és koncentrációfüggö növekedést figyeltünk meg a 180. napos periódusban. Eomosabbari, az .Andro<kd®- lel kezelt esopor-ok mutanák a legnagyobb növeke dóst a 17H'17T arányban, Az átlagos arányok azonban minden kezelési .csoportban a mamái tartományban ma·» radrák. minden vizsgálati napon.

IkTáhráwüMLL.d^

	0. nap	36, nap	60.nap	90. nap	120. nap	i50 nap	186. nap
5,0 g/nap T-géí ;	N-73 6,198*6,137	N-68 0,230*6,104:	N-70 6,256*6,132	N-67 0,248*6,121	N;;;68 6,266*0,119	N-62 0,290*0,145	Μ-64 0,273*0,160
16,(1 g/nap: T-gél	W78 6 éfevu.lu'	N--77 6,266*0,124	0313^0,160	N-74 0,300*6,131	N - 68 0,308+6,145	6.325*0,142	0,29*6,124
T-ta~pasz:	bto?6 0,204*0,135	\ ’X 0,192*6,182	N:«68 0,175*6,102	N-65 0,178*0,092	N»49 0,156*0,134	N-46 0,223*0,147	N--46 0,212*0,160
Kereszt RX	6,7923	0,660!	0,6001	0.0601	0,0061	0,0ítol	0,0002

Qto**msÍtogSS.fPH**;D

Az UCl A-Uarbor Medical Center meghatározása szerint a normál őssz-andmgéa koncentráció 3721350 ng/dl. Amim azt a 16; ábra és 32. táblázat -mutatja a kezelés előtti átlagos össz-amkogén koncentráció mindhárom kezelési csoportban a 0.. kezelés előtti napon alatta maradt a normál tartomány alsó értékének. Mindkét AndroGei* csoport, őssz-androgén koncentrációja a_: normál tartományba eseti minden kezelés alatti megfigyelési napon. Ezzel szemben a tesztosztenm tapaszt alkalmazó páciensek átlagos koncentrációja alig érte el a normál tartományt a 60. és 120. napon, és az alsó érték alá került a 30;, 90., 150. és l 80.. napon.

	0. nap	30. nap-	tíV. nap	96. nap	120. nap	150 nrp	180. nap
5,0 gtoap T-gől	N-73 281*150	N-68 659+398	Λ V 617*429	........%<?........ 696*431	65 574*331	\- n' tvl ‘384	bí:«64 694*412
10,0 g/aap T-gél	N-78 307*180	N-:77 974-:532	N-74 tox.ASA	N-74 921*420	X“68 827*361	Ν-Α7 868*3:83	N:::71 i y.to-%2
T-tapasz	ÍSi7fs 282*159	N-73 .369*206	N--68 392*229	N-:65 330*173	X-49 1 N--46	N-40 355‘202
378*250	364*220
Kereszt EX	6,7395	0,6001	0,6001	6.6(811	0,0061	6.0(831

A szérum E·?.· szintet direkl vizsgálattal exttakuiő tsélküi Kiértük az ICN-től (Costa Mesa, CA) származó reagensekkel. Az. Ej variabilitás vizsgálaton, belüli koefficiense 6,5% volt, vizsgálatok közötti koefficiense pedig 7,1%. Az UCLArftsrbor Medical Center szerint egészséges felnőtt férfi átlagos E₂ koncentrációja 7,1-iöl 46,1 pg/ml-ig (63-169 pmok'í) ieíjííd. Az Ε» II..Q értéke IS pmol/1 volt Az, Ej antitest keresztteaktlvltása

Ssíztom esetért 6,9%, ekviléíiln esetés 0,4% veit, minden más vizsgált szterpid esetén 0,01%-nál. kevesebb volt. Az B_i: vizsgálat pontosságát szteroidmenles szérumhoz növekvő- mennyiségű. £> (l 8-275 pmol/1) -hozzáadásával mértük. A kimutatott E? átlagos mennyisége a hozzáadott mennyiségei összevetve 99,1%-os volt, 95-191% tartományban.

A 17. ábra az £> koncentrációját ábrázolja a 180 napos vizsgálat során. Λ kezdes elmu átlagos E? korteeuttocíó mindhárom kezdést csoportban 23-24 pg/raí volt. A vizsgálat során az E, szintek a tesztoszteros tapaszt alkalmazó csoportnál átlagosan 9,2%-kai nőttek a kezelés időtartama alatt, az 5 g/n-ap AndroClel^-t alkslmazö csoportnál 30,9%-kal és a 10,0 gZnap AndroGeC'-talkalmazó csoportnál 45,5%-kal. Minden átlagkoncettirádó értek a normál -tartományba esett.

	0. nap	30 . nap	60. nap	9Ö, nap	120. -nap	150. nap	180. nap
5,0 g/nap légéi	N-73 23,0*9,2	.51-59 29,2*11,0	Ν··“68 28,1*10,0	N--Ó7 31,4*11.9	N—64 28,8*9.9	X őS 30,8*12,5	32,3*13,8
10,0 g/nap T-gsl	N --% 24,5x9,5	b%?8 33,7* 1.1,5	N'-74 30.5x13.5	N 75 37,8*13,3	N--71 34,Ő*í 0,4	N-66 38,(1*11,1	N-::-71 36,3*1:3,9
T-tapasz	N-76 23,8*8,2	N-72 25,8*9,8	N-6g 24.8.iO	N'-66 25,7*9,8	N-50 25..7.Ő9.4	N'~49 27,0*9,2	G:«49 26,.9*-9,5
Kereszt RX	0,6259	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0009	(1,0006

Az Ej-t lényegesnek tartják ttz egészséges csont- iéantar-sisáboz, Ezért túlmenően az Ej pozitív hatást fejt ki a szérum 1 ipid profilra.

Sz®nim.SHB<lko?Ke?grrició

A szénen S1ÍBG szintet a Deífiábói (WaÜac, Gaiíhersherg, MI» származó llueroimmtmometriás vizsgálattal („FIA» mértük; A vizsgálaton belüli köeffieiens 5%, a vizsgálatok közötti koeffit iens 1291, volt. Az LEQ érték 0,5 mnobl Az ECEA-Harbor Medical Center meghatározása: szerint egészséges, felrött férfi SHBG vizsgálati tartománya OA-46,6 umoVl.

Amint a 18. ábrán és a 34. táblázatban látható, .kiínduláskcé mindhárom kezelési csoport szérum SHBG szintje hasonló volt, az egészséges felnőtt férfiakra jellemző- sávon belül.. A kezelési csoportok közül egyik sem mutatott lényeges eltérést ettől a .kiiitdalási szinttől az. ellenőrzési-napok egyikén sem; A tesztoszteron helyreállító kezdés után a szérum SHBG szint mindhárom csoportban kissé süllyedt. .A iegjeleutősebb változása 1(1,() g dap AndroGeC't alkalmazó csoportban fordult elő.

M..TÁhLá^í.;..Slí.B&.koa9en:.x;^ .yfe8iU»&.lI.na^^^

	0- cap	30. nap	66. nap	90. nap	120. nap	156. nap	180. nap
5,6 g/nap T-gél '	N-73 26,2 a. 14,9	N:-69 24.9-i 14,9	N“-69 : 25,9*14,4	N—67 25,5*14,7	b·-66 25,2*14,1	N:-65 : 24,9*12.9	N-65 24,2*13,6
10,0 g/nap T-gél	: bs:~-7:S: 20,6-v l7,8 :	N-78 24,8*14,5	31-75 25.2*15.5	N--‘‘5 23,6*14,7	N--72 25,5*16.5 :	.........N*6b......... 23.8-12.5	N---71 24,9*14,5
T-tapasz	N--76 30.2 S22.6	N---72 28,4*21,3	N--68 28,2*23,8	N~66 28,9*23,6	N-50 26,7*16,0 :	Ν-Μ9 í 26,7*16,4	!y ,,-49 2.5,8*15,1
Kereszt RX:	9.3565	9.3434	6,5933	0J459	0.8578	032SO	0,7668

Az FSH-e és LH’-t nagyérzékenységű és specííTuij szilaKbi-utsu ΠΛ \usgalaogl mértük a Delfia (Wallac Gaithersburg. MI)) által szolgáltatott reagensekkel V Ili <S l8H fluoreimmunomeirtás vizsgálatokban a variabilitás vizsgálaton belüli koefficiense 4,3%, íilevt. 5.2% '<nt t^'s rendben). és- .t vizsgálatok közötti koefficiense LH és FSH esetén l1,0%, illetve 12,0% (sorrendben). Mirtd az LH, ntmd nz:.ESI-I vfesgáWok- esetéit az LLQ értékét 0.2 lü/l-nek határoztuk meg. Az azonos résztvevőtől származó összes mintát ugyanazt»! vizsgálatban értékeltük. Az UCLA-Harbor Medícaf Center ismertetése szermi: egészséges felnőtt férfi LH tartománya 1,0-8,1 U/l és FSH'tartománya: 1,0-6,9 (3/1.

fsn

A 35(a)-(d) táblázat az.FSIl ko k. nt»e<u'k.rt mutat μ a Hv n.gx-. G.vle-, .-xau a hvpogpnadizraus okának föggvényébei·: fi) primer, (2j szekunder.-t3) cl.'»koptál Upcsoatox vigv <4» tui-íreík-n.

Amint azt a fentiekben ismertettük, a pnmer hvpcgonadt.'rutíst'an j/chwdo punénak feedbaek szabályozása jól működik. de a here nem termel tc»ztovteiont Ennek eredmény ekeppen a nosekvö szérum teszfcszíeron szint szükségképp a .> szérum FSH konceotraesó <»okkenésohe' xczet Ebben a példában összesen 94 páfíien.st tartottunk primer bs x'^madiznmsban szét o edones l· pacicn;.ek nikisn- ISII kon. entrjetója a .báróm kezelési csoportban a 0. napon 21 -26 mlU/ml volt, a normál tartomány felső határa, ieietii. Amint a I9(a) ábrán és a 35(a) táblázatban látható, az: átlagos FSH koncentráció mindhárom kezelési protokoll esetén csökkent, a kezelés során. Csak s. 10,0 g/nap- AndroGel*-! alkalmazó csoportban csökkent azonban az átlagos koncentráció a normál tartományúra a kezelés első 90 napja alatt. A 10,0 g/nap AndroGef^-lel: kezelt .csoportsak köriübelih 120 napra volt szüksége a sieaöy sta-te állapot eléréséhez. Az 5,6 g/nap AndroGeí'-1 alkalmazó páciensek átlagos FSH koncentrációja kezdeti, csökkenést, -mutatott;, -ami 39 nap alatt vált teljessé, és egy következő csökkenő taxist a 120. napon, ami folytatódéit a kezelés végéig. Úgy tűnt, hogy a tesztoszteron tapaszt alkalmazó páciensek átlagos ESH koncentrációja steady state állapotát 30 nap múlva érte el, de szignifikánsan magasabb volt a normál tartománynál.

kiteö^áíaenyekMKM^psrúáMteiMááDi

	N	5 gfoap	N	19 g/nap	N	Ί'-tapasz
0, nap	26	21,6*21,0	33	29.9*15,9	34	25,5*25,5
36, nap	23	10,6* 15,0	34	19,6*14,1	31	21,4*24.6
60. nap	24	10.8*16,9	32	7,2*12,6	31	21,7*23,4
90. nap	24	10.4-19	31	5,7*10,1 (	30	19,5*26,0
129. nap	24	* r r:	28	4,n* 16,2	21	25,3*28,4
150. nap	_______________ 22	6,7*15,0	........29.............	......5,3*11,6......		18,6*24,0
180, nap	24	6.2*11,3	28	5,3*11,2	··)?	245*27.4

A szekunder ltypogonadizmuKsn .->>vm ·χι>> ? unensek feedback szabályozása nem reagál az elégtelen tesztoszicttm szintre. Amint a I9(b) ábtar hthatv, M pac.msnél állapítottunk meg szekunder hypogonadizmust. az· átlagos FSH koncentráció csökkent a kezek·» sora»', de a csökkenés az idő folyamán nem volt statisztikailag szigm-Skáns a teszteszterrm tapasz esetében. Az: 5,6 g/nap AndreGel''' csoportba tartozó páciensek átlagos FSH koncentrációja körülbelül 35%-os csökkenést: mutatott a 36. napon. de további csökkenés nem: volt egyértelmű. a 66. oapot·. A 90. napon tűi úgy tűnt, hogy a páciensek át tagos FSH koncentrációja lassan visszatér a kezelést, megelőző értékre, A 30, napon a 10,0 g/nap'AndroGel^-t alkalmazó csoport minden tagjánál az FSH koncentráció az alsó érték alá esett.

^iIÚ.Hhlázak.öSHMiCömráció.Ar??iyM}gte.egyes vÍzsgákgijgip<?kmLA.s3ekytmsT.hypogS;nadiznnismm rzenyedó.paeivnsvk kezdő vsp^örtjm_saLU/.Ug.-:Sl.?.’

	N	5 g/nap	N	10 g uan	N	T-mpasz
Ö. nap	.......--77-----	•V.-..n 6	12	2.1*1 A	15	5,1*9,6
30. nap	16	2,8*5,9	12	6.2*0,1	14	4.2*8,0
60. nap	17	2.8*6, l	12:	0.2*04	13	4.2 - ,4
90. nap	.............35........	2,9*5.6	•..............12.............	0,?.*0.l	14	4,9*9.6
120. nap	14	3,6*6,1	12	0,1*0,1	12	6,1*16,7
130. nap	4	5,5:-7,5	12	0.2 *6,2	II	4.65.-6,5
180. öap	.............B........	........3,7*8,6........	..............12........	0,1*6,1	1.2	4,9*7,4

Huszonöt páciensnél diamjcssztizáttunk életkorral kapcsolaté» hypogMsdiznwe Amist a l$(c} ábrán látható, az 5.0 gfoap Andrefoef'-! alkalmazó csoport át tagos kezetes etem FSH koncentrációja a normál tartomány tóié esett. E csoport átlagos koncentrációja a;30 napon a normál savban volt, és a 90. és 130, napra több, mint 50%-ot esett. Az átlagos FSH koncentráció esése a 1.0,9 góiap Ax-drcOel alkalmazó csoportba» gyorsabb válaszkészséget mutatott. A koncentráció mind a hat: páciensnél s 39. napra a normál alsó érték alá esett, és ezen a szinten ntaradt a. vizsgálat, folyamán. A hat tesztösztervn tapaszt alkalmazó páciens nem: mutatott egyező mintát az:átlagos'.FSH szint sekímetébem m-ndazenaltal általános trend mutatkozott az alacsonyabb FSH szintek léié a. folyamatos kezelés során.

33(ö láblárat: KSH.kviA.cnl.raU' (mlΓ mlj.ne egsc* s >,;·.,g;tl._tp,p-tp_vk?n.;/ e\'ik^xral kapcái

A .vizsgálatban hatvannégy páciens szenvedett csoportba nem sorolható ttypogosadfasmisban. Amim a I9(d) ábrán, látható, a páciensek .jelentős és hasonlóan gyors FSH kmícentracsécsökkeríést mutattak mMa .három csoportban, legnagyobb mértékben a 10,0 g/hap At;droGel^k-1 alkalmazó csoportnál.

A 10,€? g/áap AndroGel®-t alkalmazó- csoport az átfegcsESH koncentráció- közei 90%-cs csökkenését matatta a 30.. ntipou. <& e hatásfemnnaradt a 186. napig. Az 5,0 g/nap AndföGeF’A alkalmaz»-csoport az átlagos FSH koncentraev·» luv^ávetölegesen 75%-c-s esését mutatta a 36. napon, és ez a. szint állt fém a. kezelés további idejében. A. tevtos<mtvn tapaszt alkalmazó 21 páciens áltagos FSH koncentrációja 5(l%-kal csökkent a 30. napra, és ez a frénd folytatódott a 90. napig, inikoíis a koncentráció a kezelés előtti érték körttlbetölegy^annada

MÍMXáhláwr FSH koneetitrápió íralU/raQ az egyes vlz.sgáíari napokon ismeretlen eredetű lX>.pfib9-^s-l^:39Í?.l99s>?llil .Kto.n.VKdŐ.pád«lsÁ^^ iSf i S g/nap j N i i 0 g/nap | G' i T-tapasz

Ezek az adatok: azt mutatják, hogy az FSH temetés feedbaek-gátlása valamilyen mértékben mind a négy alcsoportnál működött. A primer hypogonadelizrausbaB. szenvedők csoportjánál: az FSH szint csökkenés mind mértékében, mind arányában dózisfüggönek mutatkozott, ügy töm, hogy a. feedback szabályozás érzékenységű csökkent a szekunder és életkorral kapcsolatos, csoportoknál, -melyeknél -csak a legnagyobb tesztc-szteron adagok gyakoroltak szignifikáns és hosszútávé befolyást a·’ F-Ή Rrválasztásra. Ezzel szemben a feedback gátlás folyamata a csoportba nem sorolhatók esetében meglehetősen érzékeny volt a külsődleges tesztoszíeron legkisebb adagiéra is.

LH

A tesztoszietonra adott LH választ ugyancsak elkülömtvo vizsgáltuk -ugyanezen négy alcsoportnál. A 3 őfoH'd) táblázat Ϊ..Ή koncentrációkat mutatja a kezelési periódus folyamán..

Amint a 20(8·) ábrán és a 36(a? táblázatban látható, a kezelés előtti LH koncentráció a normái fartőniány felső 'határának körülbelül: 175%-a volt a primer hytmgonadlznmsba?x szenvedő betegeknél. Az átlagos lJJ koncentráció a kezelés során.-mindegyik csópprtb&ö csökkent. Csak az AndtnGei'M. alkalmazó- csoportoknál csökkent: eléggé, -azonban az átlagos LH koncentráció- ahhoz, hogy a sorsnál. tartományba kerüljön. Mini ahogy az ESH esetén, az .AndnuGel*' kezelésben részesülő primer bypogmadizmusban szenvedő -ferfísknál az I,H^: sálasz aránya és mértéké dóxísfóggosegu mutatott.

3ó(uí Táblázat; I..H kuneemráciék ?mlUm?0 az egyes vizsgáiari napokon prhner nypugonadizmusban szenvedő .PÁcfeasgk csgíéuuŰagASl)}

i B	i ögmap í N	í 1.0 ?' rup	í:	i T-tapasz 1
O.nap i 20	| 12.2*12,1	ΐ Λ	ί 13.9*14,9	í Λ Λ	l i 3.3* Ϊ 4.3 1 ...............1
30. nap i 23	: .5,6.^7/S	i 34	í 5.9*8, l	ΐ............31
<>'.). nap í 24	; 6v8±9..O	: ’ί ··?.	i 4.8*10,0	1 31	10,8. Π .8 j
90. nap i 24			j <1.2*11,0	l·
120 nap|.............24	i 6,4*11,9	ΐ 28	3,8^ 10.4	j i	i ilA*Ü,5 I .........1.................................1
150. nap i 22		: 29	| 4,0*11,3	1 21	í 7.4*6,0 I
180.nap Ϊ 24	i 4,§*6,S	:. 2$	i 4,0*11,9	t 7z .1 ....... . ..	í 11,2*10,5 |
A szekunder hy	pogonadizrnasban	szenvedő férf?a	< Kevésbe reagálta	k érzékenye	n a külső tesztoszte-
to-nm 44 páciensnél, akik?	tél szeku?jder hyp	jg-ppadpanust ál	apitoltak meg, a k	ezeiés előtti	átlagos koncentráci-

ók. mmd a normál tartomány alsó határán belül voltak . Az átlagos LH koncentráció mindhárom kezelési protokoll, esetén csökkeni a kezelés folyamán, amint azt. a ,20(b) ábra és 36(b) táblázat bcnmtmja.

3óéb) Táblázat; LH konoentrácfó (mllóml) az egyes vizsgálati napokon szekunder hspozonadiaanusban szén-

Az élelkorraí kapcsolatos hypögnnadizmufiban szenvedő- .25 páciens egyikénél sem volt a kezelés előtti LH koncenttádó -a normál: -tartományon kívül, amint -az a 20(c) ábrát?: és a 3ö(c) táblázatban látható. A kezelés hatosa minden időpontban szignifikáns volt az zAndroGel^’t alkalmazó pácienseknél. míg a tesztoszteron tapaszt slkdlmazöknál nem.

SéfclIáláíbÍSiLyy®^

	.............%..............	5 g/nap	4	10 g/oap	N	T-tapasz
0 esp	13	3,2*1,1	6	2.4:: 1,8	6	2,<*-0 6
?0 n-tp	..............o.............	1,1*1,0	6	O.HO.O	6	LSH.l
60. nap	12	03*0,7	6	9.2*1,3	5	3.4 2 8
90, uap	11	0,9*1,2	6	0,1*0,0	4	2 3 -1.4
120. nap	H	1,0* 1.4	.........ív.............	............	..............4..............	.......2:3*44:........
15(1. nsp	11	1,3 *1,5	5	0,1 *0,(1	4	13*13
189. nap	............·!:.........	........13*2.1.........	...............6...............	0,119.0	4	1,4*1,0

A csoportba: nem sorolható hypogpnadízmtisban.szenvedő 64 páciens közül .seokln_;ek..sem volt a felső határ fölött a. kezelés előtti LH koncentrációja. -ISH-eknái azonban a kezelés előtti koncentráció a normál, alsó határ alatt volt; A .· 'pótba nem sorolható páciensek hasonlóan gyors LH koncentráció -csökkenést: mutattak mihdWom kezeks< -. - 'portban., amint az a 20(d) ábrán és 36(d) táblázatbanlátható.

ö6(dAláhl^

	N	5 g/nap	N	10 g/cap	N	T· tapasz
0. nap	I?	03*1.2	26	23x13	21	24*13
30. nap	17	9,3*03	26	03*03	.......2:1..........	.......i3**4........
60. nap	17	0,4*93	36	0,3*03	IS	1.2:· 1,4
90. pap	13.............	0.5x03	26	0.3:**4	18	1,0*1,4
120. nap	17	0,4*03	26	0,4*04	12	1.2*1.1
150.: nap	':.............W.............	03*1.1	23	63x9.4	13	1,1*1,1
í80. nap	15	V 3--6,4	25	0.4x03-	'' *i.............	........13*4 3' K

,AndroGél'*-t vae<. t>'xrms..'k'K'n tapaszt alkalmazó pácienseknél a hermemális „steady state” csak hosszútávé kezelés után áll K' Rés. kiesebben, az FSH-ra. és LH-ro vonatkozó adaték azt muta^ák,. hogy ezek a hormonok a. kezelés után több hétig nem érik. el steady state áll^ottskat Minthogy az FSH és Ϊ..Η negatívan, gátolják a tesztoszteron koncentrációt, a tesztoszteron szint nem ér el igazi: steady state állapotot, amíg, ezek a hormonok el nem érik a magukét. Minthogy azonban ezek a hormonok csak az endogén .tesztoszteront (ami eleinte alacsony a hypogonsdális fértlskban): szabályozzák ép feedbaek mechanizmus esetéit (ami lehet, hogy hiányzik a hypogonadizmus okától függően), lehet, hogy ax F8H és/vagy 1,H szőtt kevéssé befolyásolja az. elért aktuális: tesztoszteron szünet, .A végeredmény az, hogy s páciens tesztoszteron szintje nem ér -el steady state állapotot akkor sem, Isa &. tesztoszteron C_3VS, C_miB ós- C_!SSX értéke viszcaylsg .átadó marad néhány napos kezelési kővetően.

3M,‘

Λ BMD-t duális energiájú röntgensugár abszorpctometriával (,Xfi:X^;V^s) mérrök Ifelogic QDR 21)90 vagy 4500 A (Hoiogic, Walíham, MA) készülék alkalmazásával a 0. es 186 napokon a lütabális gerincöszlepban és a bal csipörégióban. A gerinc BMD-t a BMD LI-L4-ttél mért értékeinek átlagaként számítottuk. A bal < ₃ > 3ΧΦ ma, í + íPv x s u%b' > n t\ x?l, a mnwortsot e* 11'mpu u - ' bél származó BMD átlagértékeként számitotfuk. A szűréseket központilag elemezték és dolgoztak fel a Erölogie vállalatnál. Bizonyos helyeken a konkrét DEX.A-készülék hiánya miatt ÖMÜ-ntéréseket a 16 központ közül 13aal hajtottuk végre (a 227 alany közül 206-nál).

A 37. táblázat és a 21 la)··.14(b) ábrák mutatják, hogy a kezelés előtt a csípő vagy a gerincoszlop ΒΜΠ-értéke. nem volt különböző a három kezelési csoport között. Szignifikáns növekedések a BMD-bea csak az AndtoGek 10,0 g/nap dózisú csoport alanyaiban fordultak elő és azoknak az esetében, akik az AmkoGel*' 1-0,0 g/nap dózisról 7,5 g/nap dózisü csoportra váltottak. A öMD-heu bekövetkezett növekedés körülbelül 1% volt a csípőben és 2% a. gerincoszlopban a 6-hcmapes periódus során, A BMD-ben bekövetkezett átlagos növekedések sorrendben 9,6¾¾ a csípőben és 1% a gerincoszlopban azokban az alanyokban, akik 5,0 g/nap dózisa Androgel^-í kaptak, de nem volt tapasztalható növekedés a teszto.szte.ron -tapasz csoportban

37-,Táídázat:.B61D-kntteenttáclók a.6, g^ j80_;.gapokpto±ggrö kezelési.csépeltem ífe

BOSSaSj lék ±.átlagps ehérésj

Végső, kezelési csoport	N	9. nap	N	180. nap	N	%-os változás a 0, naptól j a 180, napig
Csípő
5,0 gmap döztsú T-gél	5ü	l,02ö± 9.145	41	1,022 ±0,145	41	0,7 ±2.1
8,0-7,5 g/nap- dózisú T-gél	ló	1,007 ΐ 0,233	13	1,011 ±9,226	15	1,0 ±4,9
10,9-7,3 g/nap dózisü. T-gél	20	1,002 ±0,135	19	.1,026 ±9,131	19:	1,3 ±2,4
10,0 g/nap dózisa T-gél	53	0,991 ±0,115	44	0,905 ±9,139	44	M ±1.9
T-tapasz	97	0,982 ±9-166	37	0,992 ±0,149	37	-0.2 ±2,9
Gerincoszlop
5,0 g/nap T-gél	59	1,066 ±0.203	41	1.072 ± 0,212	41	.................Í.0 ±2.9..................
5,0-7,5 g/nap T-géí	ló	1.0.60 ± 0,229	15	1.077 ±9,2 í 7	15	0,4 ± 5.5
10.0-7.5 g/nap T-gél	1.9	1,049 ± 9.175	19	1,067 ±0,175	18	1,4 ±3,2
10,0 g/nap T-gél	53	1.037 ± 9.126	44	1,044 ±0,124	44	2,2 ± 3,1
T-tapssz	67	1,058 ±0,199	36	1,064 ± 0.205	36	x -.\4
.Megjegvzés- a 9 nap és a IStt. nap számtani közepek, míg a %-os változás mértani	iÖZép,

A csípő-és gerincoszlop 8MI> alapértékek és a SMÖ -ben bekövetkezett változás a 180;. napon nem szignifikánsan -korrelált.all napon .mért átlagos szérum: .tesztoszteron-komienttációval.. A ΒΜΠ-ben bekövetkezett változások a -csípőben vagy gerincoszlopban a tesztoszteron-visszapőtlás után voltak' szígniflkánsas. különbözők a primer, szekundér, öregedési vagy besorolásán okukból száftnazó hipogonadizmussal rendelkező alanyakban; és azok nem vokak különbözők a naív -(korábban tesztpszlerop-vt.sszupótlási terápiában nem -részesített) és korábban teszlöszteroö-vísszapótolt alanyokban. A BMD-lxín bekövetkezett változás a gerincoszlopban negatívan korrelált a. BMD-aíapértékekkei, ami jelzi, hogy a legnagyobb növekedés a BMD-ben.azokban az: alanyokban következett be, akik a legalacsonyabb kezdeti BMD-vel rendelkeztek. A növekedés a BMD-ben a csípőben tde-netn a gerincoszlopban) tesztoszteron kezelés után korrelál· a szérum tesztosz-eton-szintekbeH eltotufsal.

Csont-osztec-blasztikus aktivitás jelzők

A feni ismertetett eredményeket alátámasztja számos csotttképzödésí szérum és vizeiét), jelző mérése. Konkrétan, a szérum jelzők: (ΡΊΤΙ, .SAUVoszteokulcin, btípusó pmkollagén) átlagos^: koncentrációi általában növekedtek a kezelés során valamennyi kezelési ..csoportban, Továbbá, a. csontképződés két vizefeii jelzőjének (bl-lefepeptid/kresimin arány és kalciutn/kreattmn. arány) arányai alapján feltételezhető volt a csökkenés a csorti-reszorpc tóban.

ΡΏ4 (paratímld vágy kalekirtopikus hormon) k széntmbeli érintetlen PTH-t két helyi immunradiometriás vizsgálati (..IRMA”) készlettel mértük, amelyet a Nívhofs Instittáe (San Juan Capistrano, CA) biztosított. Az I..LC a PTH vizsgálathoz 12,5 ng.l volt A vizsgálalkozrds vizsgálatok közötti variációs koefficiensek sorrendben 6,9% és 9.6% voltak. Az UCLA-Hárbor Medleal Center kotábban ismertette, hogy a felnőtt íertiak normális tartománya PTH-ra 6,8-66,4 rtg/l.

A 38. táblázat ismerteti a FTH koncentrációkat a 180 napos vizsgálat -során. A 11 . ábra megmutatja, hogy az átlagos szérum FTH-színtok a normális, hím tartományon belül voltak minden-kezelési, csoportban az al'spvon&lttdötxmthan.· Statisztikailag szignifikáns .növekedések a szérum PTH-ba-n voltak tapasztalhatók valam<.< í 'x’·' ' s p<. ki X r \ >0 í -.·>ρχ i' \ά ukmbsesek :hiÖ ·,j s íui i l· <

való növekedések'fennmaradtok, tnindhárotn csoportban a 180. napig.

3iLX.&lázat;.j?.ni-kptoggttrád<M^^

SALP

A. SAUMst kvantitatívon IRMA segítségévei határoztok meg a Hybriteeh vállalat .(San Diego, CA) által biztosított reagensek felhasználásával. Az f-i.,Q-érték a SA.L.P vizsgálathcsz 3,8 ug/1, és a vizsgálaton belüli és vizsgálatok: közötti pontossági koefiseíensek sorrendben 3,9% és 6,5% voltak. Az. UCLA-Harfsor Medtcal Center ismertetette, hogy a felnőtt férfi normál koncentráció SALP-ra 2,4-16.6 g/l.

A kezelési előtti SALP-konccntrácíók a normális tartományon belül voltak. A 23. ábra és a 39. táblaÜlj. V'O < Άι''ΐίΑι\!Ι ν' SS tt >z*i Ot k<. '' v ’l l Jx te > 3,' if . _{n s} (í _a , lőöbséget értek el a tesztoszleron-tapasz csoportban. Ezután a szérum SALE-platót ért el valamennyi kezelési vSOp^tttbas..

3lL.ííáb|áxatiSALP-koneenirációk.gzygses vizsgálat n<igokofL.yéggö.kezeiési.ssöitem;áí

Oí

	N	5 g/nap T-gél	N	S-->?.5 (kW T-gél	X	I(%>7,5 g.hap T -gél	N	10 g/nap T-gél	N	T-sapasz
0. nap	53	9.Ö6 ± 5,6 i	20	12.36 14.62	20	10,43 ±3.68	58	9,g0 ± 3.57	76	10,44 ±3.77
30. nap	49	10,20 ±	20	11.38 ±4,09	20	11,83 ±4.32	58	9,93 ± 3,88	71	10.86 ±3,75
90. nap	47	’ l tte .	20	11,97 ± 5,03	20	10,97 ±3,18	55	9,56 ±3.12	65	11,99 ±9,36
120.	46	;i,~i o	19	12.12 t. 5.25	20	11,61 ±2.58	48	9,63 ± 3,58	45	11,63 ±4,72
180.	48	%, >' *	19	11,67 ± 5,35	19	11.22 ± 3,44	51	9,19 ± 2,42	46	:11,47 ±3.77

khüstfclkíü

A szérum vrtvekatemi c. leintitoptcx '.sh.si.nm. tSan Ciesttente, C.V beszerzett IRMA segítségével snértük. Az LLQ 9,45 ttg/1 volt. A vizsgálatkozi és vizsgálatok közötti koefficiensek sorrendben 5.6% és 4,4% voltak.. Az UCLA -lferbor Medinai Center ismerteti, hogy & felnőtt férfi normális tartomány osteokaícin vizsgálatra: 2,9-12,7 ng/i tartományban van.

Amint az a 24. ábrán és a 40, táblázatban látható, az átlagos szérum osteokaícin alapszintek valamennyi kezelési csoportban a nonnálrt iartottolnycm belül voltak. Az első 9(1 napos kezelés során az átlagos szérum osteokaicttt növekedett a teszíosz-esrm-visszapotlásxíd valamennyi alanyban tntrn csoportban. szignifikáns különbségek nélkül a csoportok között. Osteokakín folytatódó kezelésével mindkettő platót ért el vagy csökkenést mulatott a 180, napra.

46. Táblázat: Osteríkalcin-koocenttációk &?. egyes vizsgálati napokon, végső -kezelési csoportban íteáp^ékáJihmáUédsX

I-üpa»ű prokuHagén

Λ szérum 1-tfpusű -prokollsgént Rí A készlet alkalmazásával mértük, amdyet az íncstar Cotpora-tíoti (Stillwater, MN) vállalat szállkort. A prokollagén vizsgálat L1..Q értéke 5 gg/1, és a vizsgálaton belüli és vizsgá* latok közötti pontosságok sorrendben ő,ő% és 3,ő% voltak. Az UCLA-Harbor Medical Center ismerteti, hogy a nvrtnahs. télnett térti l-oposu ptokeiiauen-kvn,entr.R>·' 5ο·.'Ίπ gg i

A 25. ábra és a 41. táblázat bemutatja, hogy a szérum prokollagén általában azonos mintázatot követ, mint: a szőrűm ostcekak m Az al&pyoaal-ldöponthan a középértékek hasonlóak, és yakmermyí kezelési esoportban a normális tartományon Ixtlül voltak. Transzdermáiis kezeléssel a szérum ptokollagén szignifikánsan növekedett: valamennyi -alanyban csoportként, kezelési, csoportok közötti különbségek nélkül. A prokollagéoben bekövetkező növekedés a legnagyobb a 30.. napon, volt, és ezután platót ért el 3 121). napig. A 180. napra s ssirumprokollagén szintek visszatértek az alapvonal-szintekre.

41. Táblázat; Ihukollagén-koneentráeiÖk uz egyes vizsgálati napokon.· végső kezelési csoportnál

vizeleli cseni fargalom-jefeök: G- teiopepiid/Cr és Ca/Cr arányok

A vizelet kalcium- és kreatiam-sziateket általános kfinikai-kémiar eljámok'aífaümazásával. becsültök meg. az- üCi..A-llarbor Pathclngy Laboratory által működtetett autoanalizátor útján. Az -eljárásokat COBAS MlfiA automatizált kámiiu astezátorrendszer (gyártó-: Roche piagnostics S-ystems) alkaimazásáyai htotöítuk végre. A vizsgálat érzékenysége- kreaiínmre 8,9 mg/dl volt és .az LI.Q -érték §,9 mg/dl volt. Az UCLA-Hafbor Medinai Center szerbi a testiem szírnek normális felnőtt férfiakban 2,1 mM-töl 45,1 ut.M-ig tettednek. A vizsgálat érzékenysége kalciumra 0.7 mg/dl volt és az IXQ érték 6,7 mg/dl volt A normális tartomány vizelet! t íik-.utnt í Ό d tel

Az N-tektpepádekei egy enzimhez- kapcsolt- irmmtaszeabeas vizsgálat („ELISA”) útján -mértük. amelyet az Ostex vállalat (Seattle, WA) biztosítod, Az LLQ érték az. tetepepíid vizsgálattá 5 nM csőn· telte n ekvivalens („BCE”') volt. A. vizsgálaton belüli és vizsgálatok: közötti pontosság sorrendben -I ·' .- és $ .9% voltak; A Borntális -tartomány sz Ntóeleneptid vizsgálatra 48-2529 aM BCE volt Az -alacsony xsgy szómnvvizelet csontjellemzö szinteket tartalmazó mintákat ismételten megvizsgáltuk a mintatérfogat vaes tete beállíiása utóm hogy biztosítsuk. hogy minden egyes minta az elfogadható prtetes es ponte^-igt tó; ívmanx vkon belül legyen megvizsgálva.

A normális, felnőtt férfi tartomány N-telópepfid/Q arányra 13-119 sM BCfo'nM Cr. Amint az a 26. ábrán és a 42. táblázatból iáilte, a-yizeleii N-tóop^tid/Cr arányok hasonlóak- voltak mteihároní kezelési csőportban az alapvonal-időpontban, de szignifikánsan. csökkentek az AndroGel*' 19,9 g/nap dózisé-csoportban, illetve nőni csökkentek szignifikánsan az AndraGel'¹⁵' 5,0 g/nap dózisú csoportban vagy a tesrtoszmron-tspasz csoportban a kezelés első 90 napja alatt. A csökkenés fennmaradt úgy, hogy a vizekül N-iclopcptid/Cr arány alacsonyabb maradi, mint az alap vonal- idópontbeli, az Androöel*’ 10,0 §.map dózisú csoportban és azon alaoyokbao, akik 7,5 gmap dózisra váltottak a 16,6 g/nap dózisú csoportból a 180. sápnál. Az arány csókként a leszlossterom-lapasz kezelésben részesített csopprtb&o is a 189. napra.

4ATábIáteNjteg^teGr;^ny.aí.^yesy^^

Gdtoepertek.r.gilagps.eb^

Kezdeti kezelési csoport	N :	5.9 g/nap T-te	N	10,0 g/nap T-ttoi	N	'f-iapasz	Kereszt-csoport, p-eríék
:fi. oap	< 7:1: :	90,3 ± 170,3	75	98,6 ± 128.2	75	78,5 i 82,5	9.6986
59, nap	65	74,6 ± 79,3	73	58,4 z 66,4	66	91,6 ± 183,6	03273
99. nap	62	79,4 * 92,6	73	55,2*49,1	63	'5,6 r 10.5	9.5348
120. nap	35 :	78,8 ± 88,2	36	46.6 ± 36,4	21	7i,2 ± 168,8	9,2866
180. nap	64	68,2 + 81.1	70	46,9 ± 43,1	47	49,4 46,8	9,2285

A normális tartomány a €a Cr arányra (1,922-9,745 mM mM. .A 27. ábra: bemutate hogy nincs szlgnifikto különbség az: aiapvomd-íd&pcmibell vizeleti: Ca/€r-arasyoK.b>m. a három csoportban., A transzdennálís tesztoszteron visszapótlási terápiával a vizelet! CtoCr-gmnyok nem mutattak szignifikáns csökkenést egyik kezelési csoportban sem a 99. napnál. A 189, papig, folytatódé texztíwteromvisszapó.tlássa-l a vteleti CWCrarány jelentés variációt matat szignifikáns változások nélkül a kezelési csoportok bármelyikében.

»&&£ isk+LádMöíiel&ésj:

Kezdeti kezelési csupor?	N	5,0 g/nap T-gél	N	10,0 gfoap T-gél	N	T-lajsasz	Ke-esztcsoparí -p-érték
0. tmp	71	0,150 x 0,113	75	·': Γ4	75	0,158 ±0,137	0.6925
30. nap		0.153 r.6,i82	7.3	0.128 * 0,104	66	0,152 * 0,098	0.3384
Ott. nap	bl	0,136*0.122	7.3	0,113 z 0,075	63	0,146 ± 0,009	0,2:531
.1M nap	36	0,108 ó 0,073	36	0,1 17 r 0,090	21	0.220*0.194	:0,0518
180. nap	64	0,1 14*0.058	70	0 l-M 0 ifo	47	0,173 ±0.108	0,0398

Érdekes, hogy a. Üa/Cr arányban bekövetkező változás az alapvönal-időpoi-títoi a 90 napnál fordlso'·· tori viszonyult az arápvonai-idcponlbelt Ca.’Cr· arányukhoz. Hasonlóan a vjzeieti N-telopepud. Cr-aráuyban bekviurá'A \ ηκ'Ίχ >s fosdaonan voh a-attw» az ahpvwl-ídöpontbelibi-tefopeptKiCr-aráByhoz (r^;;; -0,80, p ' 0,0001). Ennélfogva, a legnagyobb csontreszorpciós jellemzőkkel rendelkező alanyok az alapvonal'időpontban mutatják a legnagyobb csökkenéseket ezen jelzőkben a transzdermália tesztoszferon-visszapótlás során. A vizelett csontteszorpciós jelzőkben bekövetkező csökkenések a legjelentősebbek azon alanyokban, akik a legmagar sabb alapvonal· idöpontbeli értékekkel rend. Ikeaek, amely alapján feltételezhető, -hogy a legsúlyosabb merábolikos esontbetsgséggel rendelkező hlpogonadális sunyok, reagálnak legerősebben a tesztosrteron-visszapótlási terápiám.

Szérum kalcium

A szérum kalcium nem mutatott szignifikáns csoportok közötti különbségeket az alapvonalidőpontnál, sem a tosztösziertm-vis^rapótiirá után nem. mutatott szignifikáns változásokat A szérum kalciumszmtek nem szignifikáns változásokat mutattak a iesztossterou-visszapódás során.

Libidó, szexuális teljesítmény és hangulat

A szexuális. teljesítményt és hangulatot kérdőívek útján mértük,. amelyekre a páciensek naponta válaszoltak 7 egymást kővető napon a klinikai .látogatások.előtt a 0. napon és a 30., 60., 90., 120» 150. és 180. napokon a gél és tapasz alkalmazása során. Az alanyok' rögzítették, hogy előfordult-e szexuális vágyakozás, szex kilátásba helyezése. ílörtülés, szexuális interakció (ezek például a szexuális motivációs paraméterei) és orgazmus, erekuiő, maszturbácfo, ejakuláció, .közösülés (ezek például a szexuális teljesítmény paraméterei) a 7 pap Bimdegyíkén. Az értéket 0-kém (nullá) rögzítették, ha nem tapasztaltak ilyen jellemzőt vagy i-kéut, hogyha bármely ilyen jellemzőt tapasztattak az aaalizisekhez, és a naprák szántát, .«melyeken az alanyok megjelöltek egy paramétert, összegeztük a 7 napos periódusra. A négy szexuális motivációs paraméter átlagát tekintetűik a szexuális motivációs pontozómként, és az- ót szexuális motivációs paraméter átlagát tekintettük:» szexuális motsvaciós: átlagos pontértéknek (0-7). Az alanyok felmérték szexuális vágyuk, -szexuális, örömük és az érékeid krelégítetíségértek szintjét is egy 7'pontos Lilrerí-tipusü skála (0-7) alkalmazásával, és a teljes -érékeié %-os értékét 0100%-os skálám M .arányok pontozták hangulattskat egy 0-7 pontos skálán, A felmért paraméterek magukb;m foglaltak pozitív hangulati reakciókat-: nyugodt, barátságos, energikus, jó érzésekkel rendelkező, és- negatív hangulati reakciókat: mérges, irritált:, szomorú, fáradt, ideges, Heti átlagos pontértékeket számítottunk. Az ereit·· tett kérdőív részleteit korábban már ismertették,. és. ennek tartalmát referenciaként leírásunk részének tekintjük. Lásd: Wa-ng és munkatársai. Testosierone Replacentenl Therapy Improves Mood in Hypogonadal Mén - A. Ciíöicaí Rcseaxch Center Síudy, 81 .1. Clintcal Endocrinology and Metabohsm 3578-3583 (1996).

Libidó

Amint azt a 28(a) ábrán bemutatjuk, az aiapv>x?ai-idöpoí?tbí?í? a szexuális motiváció azonos veit, mind.' a négy kezelési' csoportba». Transzdermális teszteszteran kezelés után az általános szexuális motiváció szignifikáns növekedést mutatott. A változás az összpontszámban az alapvonal-időponttól: azonban. nem. volt különböző a három kezelés? csoport között.

A libidót egy kővetkezőkből álló lineáris skálán megadott válaszokból mértük; (i) áltaiá??os szexuális vágy, (2) a szexuális akntitas dxe’ue Γ3”π«τ nélkül, (3) a szexuális aktivitás élvezete partnerrel. Amint azt a 28íb) ábrán és a: 44. táblázatba?:? bemutatjuk, csoportként az általános szexuális vagy re, eredeti a tnmszdermális tesztoszteron kezelés után csoportok közötti különbözőség nélkül. A szexuális oiocKupt partnerrel és partner nélkül (28(c) ábra és 43, és 26. -táblázatok] szintén aövckcddt csoportként.

Hasoalöao, a. szexuális teljesítmény pontszáma.. szignifikánsa.»- növekedett. mindé» egyes ajatjybaa csoportként. A szexuális teljesítményben való növekedés az ahpvenal-időponlbelt:értékektől nem: volt különböző a irattszdertuális készítmények között.

44/fáhláiysk

Kezdet? kezelés? CSOpÖít	bt	0. nap	M	180, ??&p	N	Változás a 6. naptól a 18<3. napig	Csoporton belüli p-érték
5.0 g/'nap f-gél	69	2,1 ± 1,0	63	3,5 2 1,6	60	:............M± O............	............0,0901..............
10.0 g.-nap T-gél	?77	2,921,4	68	3..6 2 Lő	67	1.5 ±1A	0,0001
T-tapasz	72	2.0 ± L6	47	3,1 * 1,9	45	1,6 ±2,1	0,0001
Csoportok közötti p-érték				0,224-		0,8579

pormáLf középér?ék * áltagos el teres s

i\ -Άο <.. x,-? csoport	N	0. -tep	N	180. nap	N	Változás a 0. naptól ;?. 180. napig	Csoportéi? belül? p-érték
5,0 g/nap T-gél	60	1,5 ± 1.9	51	1,9 ± 1,9	44	0,8 ±1,4	0,0051
lő V ? nap T-gél	63	1,2 ± í,4	53	? 2 j ü	38	Llxl.ú	0,0001
T-tapasz	66	1.4 2 1,8	44	2,222,3	40	1.0 * 1.9	0,0026
Csoportok közötti p-érték		0,6506		0.740 j		0,6126

l.fei9ozásaTgtaptóL.u^ (közggmék * átlagos TWiSl

Kezdeti kezelési: csoport	N	0. nap	N	180. nap	N	Változás a ö. naptól a 180. napig	Csoporton beiül p-értek.
5,0 g./tsap T-gél	64	2,1 :?: 2,1	55	2,6 ± 2,2	48	0,4 ± 2,2	0,0148
10,0 g/nap T-gél	66	Mi 1,7	58	3,0 ±2,2	.......52·........	1.0* 2.3	0,0053
T-tapasz	61	1,5 ± 1,7	40	2.2 ±2.4	35	0,7 ± 2,3	(1,1 Γ0
Csoportok közötti p-érték		9.2914		0,1738		9.3911

SzoxuJn, toljesímtény

A 29(a) ábra megmutatja, hogy míg valamennyi kezdési csoport ggyattazzaí az alapsttnalidöpontbelr szexuális teljesítmény potüszámmal rendelkezett, & pontszán· aővekedeit a ttaeszdennális tesztoszteroa kezeléssrá valamennyi csoportban. Továbbá, csoportként sz alanyok srtereveiiés-kielégllöségének önértékelése [29(bl ábra és 47. táblázat] és a merevedés teljességének százalékos értéke [29(cj ábra és 48. táblázat) szintén növekedett a tosztoszt-eerm visszapótlással a csoportok közötti szignifikáns különbségek nélkül.

A szexuális működés javulása nem viszonyult a tesztoszteron dózisához vagy annak beadási eljárásához. Nem viszonyult a növekedés a. különböző tesztoszteron. készítmények által elért szérum tesztosztemnsmtekbez sem. Az adatok alapján feltételezhető. hogy miután egy küszöbértéket (szérum tesztoszteron-szmt valószínűleg a normális tartomány alsó határértékénél) elértünk, a szexuális működés normalizálása bekövetkezik -\ -vet ura te.vi-'xrk'ioíi-s/áitcx'u'k i 'ormálís iartomtaty felső határértékénél magasabb szintre- való növelése tovább nem növeli a szexuális motivációt vagy teljesítményt..

4%IáhiággtLA.niereyedés idotananiáyal^alóefeggdetlfog.yálíozása aJk.nappMaJ8b,n^ig.kezderLkggeléfi

%','óet! kebele? csoport	N	0, uap	N	180. nap	N	Változás a 0. naptól a 180. napig	Csoporton belüli p-G.r?e:k
5,0 gtaap T-gél	55	2,5 .t 2.1	57	4,3 * 1,8	44	1,9 * 2,0	0,090 i
10,0 g-Kítp i'-géi	ö4	2 a 4- ;a	58	4..5-± .·	53	1,5*2<O	0,0901
T-tapesz.	-=5	3 a - 2 1	34	4,5 ± 2.0	20	1,322,1	9,0524
C sportok között i p-érték		í>j · t		0,7093		0,5090

4<LXébUz;rt: A, tslic-S' merevedés százalékos értékének változása -a 9. naptól a 180. napig kezdeti kezelési cso-

Ifeigibíd

A pozitív és negatív hangulati összválaszokat tesztirtzteszsn visszapótlási terápiára a 30fa) és 39{b) ábrákon mutatjuk be. .Mindhárom kezelési csoport .hasonló pontokkal rcndelkezet- az^: alapvonal-időpontban. és valametmyi. alany csoportként pozitív változást mutatott a hangulatban. Hasonlóan a negatív hangulati összpontszámok hasonlók voltak mindhárom csoportban sz alapvonal-időpontban és csoportként a válaszreakciók iranszdermális tesztoszteron alkalmazásokhoz './ynifikans csökkenéseket tnutadak csoportok között különbségek nélkül. Konkrétan, a pozitív hangulati paraméterek, így például a jóllét és az xmergíkusság: érzése növekedtek, és a negatív hangulati paraméterek, így példán! a szomorúság és imiálíság csökkentek. A hangulatbeli javulást a 39. napnál tapasztaltuk, és az fennmaradt: a folytatódó kezeléssel. A hangulati paraméterekben, bekövetkező javulás néni függött a .szérum tesztoszteron-színfekben bekövetkező: növekedés nagyságrendjétől. Miután a szérum tesztosztertm az alacsony normális tartományban nőit, maximális javulás következett: be a hangulati paraméterekben. Ennélfogva a szexuális működésben és a hangulatban a reaktivitás hipogoaadáfis férfiakban tesztoszteron terápiára válaszként az alacsony normális tartománynál lévő szérum tesztoszteron küszöbérték elérésétől függőnek tűnt.

Ikömefőssóg

Az .izomerősséget a 0-, a 9Θ, és a. 189. napon mértük. Az egyszer ismétlő maximum foh-RMM technikát aikalmaztuli. az izomíötneg mérésére fekvenyomó pádon és ülöheiyzetü lábgépen. A tesztelt izomcsoportok körébe tartoztak a csípő-, a láb-, a váll-,, a kar- és a meílízom. Az 1-R.M technika a teszi végrehajtásához alkalmazott ittatok masitnafis eröképzö kapacitását méri. 5-19 perces séta vagy nyújtást periódus után a teszt a páciens maximális·erőjét valószínűleg reprezentálni hitt tönmggei kezdődőd. .A tesztet megismételtük körülbelül l -5 kg tömegnővelések alkalmazásával addig,.amíg a páciens képtelen volt további tömeget felemelni az elfogadható formában. Az izmnerösséget 227 páciens közül 167 esetében mértük. Az izemerosség tesztelésben a. kívánt felszerelés hiánya miatt a 16 központ közül 4 uetn vett részt.

Az iznmerösség kar,'mell és láb nyotrtó'tesztek útján történő tesztelésének eredményeit a 31 (a), és 31(b) ábrákon és a 49. táblázatban .mutatjuk be. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség &. kao/tnellvagy lábizom erősségben a három csoport között az alapvmt&l-időpombsn. Általában az iznmerősség növekedett miad a karokban, mind a lábakban önudhármn kezelési csoportban, csoportok közötti különbségek nélkli'· snittó a 9ö. napnál, mind a. 189, napnál. Az eredmények .javulást mutattak sz Izomerősséghen a 99, és; 18Ö. napokon jobban a lábakban, mint a karokban, amely nem volt különböző a kezelési, csoportokközött sem .a mérés külön bdz§ napjain. A dózisnak n 90. napon történd beállliása szignifikánsan aetn befeiyásölí-a az izoínerösség váiaszreakeiókat mmszdermális tesztaszteron kevöníényekre.

Végső kezelési csoport	Vizsgálati nap	üíöheiyzetü iábgép	Kar/mell. líékvenwtnó pad)
N	Átlag :* SD (Ibs.*)		Á*o + SD(lb8,*)·
5,0 g/nap dóztsú	.........6...........	t?......	386 A ±170,0	37......	...........................100,8 *37,4...........................
T-geí	90	30	396,4* 194,3	31	101,2+30,7
	Δ O -r^O	.'}	25,8*49,2	31	4,6 ± 10,0
	180	31	393,4 ± 196,6	31	99,7 ±31,4
	A 0-130	31	19,9*62,4	31	1,3 ± 13,0
7.5 g/nap dózisé	<)	ló	302,8* 206,5	16	102,8 + 48,9
T-gél	90	: 15	299,8 + 193.9	18	109,5 ± 47,6
(5,0 g/naptól)	Δ 0-90	15 '	17,0 j 88.4	15	5,0 * 21.3
	180	14	300,6 5 ?'A,(í	14	108,5*493
	Δ 0-180	14	-0,1 ±11*,?	14	8,6 * 30,4
7.5 g/nap dózisa	0	14	0'3 4 - Γ3.8	14	123,3 ± 54,7
T-gél	90	14	401.6 * 176,6	14	134,6 ± 57,5
(10,0 g/naptól)	Δ 0-90	14	38,2 ± 42,9	H	11,3 ±; 10,5
	180	12	409,9 * 180.2	14	132,3*61,5
	Δ 0-180	1.2	33,9*67,3	14	9,0+ 18,7
10,0 g/nap	0	45	345.9 * 186,9	43	114,7*55,1
T-gél	90	43	373,5 ± 194,8	41	119,8 + 54,2
	A 0-90	43	27,6*45.1	41	4,6 + 12,8
	180	36	364.4 * 189,1	34	112,0-' 45.5
	A 0-180	36	32,2 * 72.3	34	1,9* 14.8
TAapasz	...........o........		310,4* 169.7	54	99,2*43,1
	90	4ö	344,9 ± 183,9	46	106,2 *44,0
	Λ 0-90	46	25,4 ± 37,0	46	3,2+12,0
	180	36	324,8 + 199,0	35	104,8 ±44,8
	A 0-180	36	15.2 + 54,7	35	2,3 ± 15,7

Hidra - körülbelül 0,5 kg

Testfelépítés

A testfelépítést DEXA segítségével Hclegic 2000 vagy 4500A sömzatszámú készülékkel mértük aA, íí 90. és a 180., napokon.. Ezen méréseket a 227 alany közül 168 esetében hajtottak végre, mivel a Hélogie

Bl Χ·\ luAik-k »nm ⁵u v Altot In R« a l-o > <>\g'J.rt· kivp<«rt kívül '-9,ju VaLraemm íestielepiies mérést központilag elemeztek és dolgoztak fel a Hologic vállalatnál (Waltham, MA).

Az alapvonal-időpontban tiem voltak sGgnibkárís külöxtbségek az össz-íesttömegben („TBM' ). az összes test soványlms-tornegben („TI.'N”'), a százalékos zsírtartalomban („PFTb és az összes testzsír tömegben ςίττ) a három kezelési csoportban. .Amint azt a 32(a) ábrát), és az 50. táblázattam. bemutatjuk, valamennyi kezelési csoportnál bekövetkezett egy általános növekedés a TBM-ben. A TMB-ben való növekedés főleg a Tífel-hsn való növekedésnek felel meg. A 32(bj ábra ós az 50. táblázat, azt mutatja, hogy a tosztoszteroa visszapótlás 90. napja után á TEN-ben való növekedés szignifikánsan nagyobb volt a 10,0 g/nap dózisa ÁadroGel'^ csoportban, utiftf a másik kés csoportban. A 1.90. napon a TIMben bekövetkezett növekedések tovább fefeazédtak vagy megmaradtak valametmyi Ar’ároöeF’-lel kezelt csoportban,, továbbá a tesztösztenm tapasszal kezeli csoportban,

A 32(o) és (d) ábrák azt mulatja, hogy a TFT és a PFT csökkent valamennyi transzdsnnális AndroGel* kezelési'csoportban. A kezelés 90. napján a TFT szignifikánsan csökkent -az- 8,0 g/ááp dózisa és a 10,0 g.map dózisé AudroGef' csoportokban, de nem változott» tesztoszterot)-tap»sz csoportban. Ez a csökkenés fennmaradt a 180. napig, Ennek megfelelően a. 90, és 180. napokon a PFT csökkenés szigrnískánsan kisebb maradt. valamennyi AsdmGeÍ*'-fel kezelt csoportban, de nem szignifikánsan csökkent a tesztoszteron-tapasz csoportban.

A tesztosztoron visszapótlást terápiával ósszefeggő TLfe-ben bekövetkező növekedés és TFT-hea f\ ,U k ' '<) <- A'mJU > s 'to'U k. 's Xi' . > Οχ X 'f 4 XtOp i X ι'ΊΚ ''.'Ά l s . MIr¹ O \ k ' dózisokkal elért szérum tesztos^erp«-szm.tte|. A tesztosztenm gél 1.0,0 gfeap dózisban beadva növelté·az a^stömegét nagyobb mértékben, mint a tesstöszterotr-lapasz és az .8,0 g/nttp dózisü AudröGel'”' csoportok esetében. A változás nyilvánvaló volt a kezelés után a 90. napon, és fetmmarádt 'ox^kdeit a. 18(0 napra. Ilyen változások a. testfelépítésben szignifikánsak voltak, bár az alanyoktól olt merve xtak az előzetes teszteszteronterápíát 6 hétig. A TFT-hen és a PFT-ben bekövetkező csökkenés-is az ele?^! \.'ö! i«n 'esztoszteronkpz -viszonyult, és különböző volt a kezelési csop<srtok között. A teszioszterou-tapassziti u-'Jí <. sepert -nem .mutatott csökkenést a FFT-ben vagy TFT-ben a kezelés 180. napja után. AndroGeíMel való kezelés (5,0-10,0 gZnap) 90 napig csökkentette a FFT-t és a TDT-t. Ez a csökkenés fönnmaradt az 5,0 és 7,5 gfeap dózisé, csoportokban a 180. napig, de tovább csökkent az AadroGei^ nagyobb dózisaival való folytatódó kezeléssel.

9S ,«z ajagyonakjdö^^^^^

í.ips.d-prrsfd és vérkemía

A szérum összes, HDL··· és- WL-koleszterlnsziatek az alnpvouab időpontban nem voltak szigmflkám san különbözők az összes kezelési csoportban. -Tmaszdemiálk tesztoszteron· visszapótlással nem voltak által*pos kezelési hatüsök vagy csoportok közötti különbségek az összes, Höl..··-és I.DI.-koleszterm (12(d) álnál és trigliceridek (az adatokat nem: mutatjuk be) koneemráciélbap. Szigpifikáus változás volt tapasztalható a szérum összes koleszterin ktmcentráeiókban csoportként az idővel (p 0,0801). a koneentrámök a 30., a 90, és a 180, xtapckoa szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a 0. napon.

Az alanyok közelítőleg. 70-95%-Átjak esetében nem. volt tapasztalható szignifikáns változás szérum lipki-profihükba·;. a tesztoszíervm-yisszapótlási terápia során. Az összes koleszterinszmtelo amelyek kezdetben magasak voltak, a normális. tartományba, csökkentek (minden egyes központ lalmratóriumában) a 180. napon sorrendben a tesztoszterun-tapasszal, áz S,0 g/'nap dözisfi ÁnfiroGer‘’lel és a 18,0 g/nap dózisé AndroGeF'-lel kezelt-alanyok 17,2%-a, 20,4%-a és 12,2%-a esetében. A szérum Hp:l.xk<>leszteriöszüxek (kezdetbet· normál) a nnnnáhs tartomány alá csökkentek (minden egyes központ laberatöriumában) a 180. napon .sorreudben a tesztószteromtapasszal, 5,0 g/nap, 7,5 g/nap és 10,0 g/nap dózisé AntlroGeU-lel kezelt alanyok 9,8%-a. 4,0%-&, ο,ΓΑ-η és 12,5%-a esetében. Nem voltak klinikailag szignifikáns változásoké vese- vagy májfimkciós tesztekben -egyik kezelési csoportban sem.

Bőrirritációk

A bőrirritáció értékelését miuden klinikai, látogatáskor végrehajtottuk a következő skála alkalmazásával:. 0 jelentése .nincs, erythema; 1 jelentése minimális ery-thema; 2 jelentése közepes erythema élesen deliméit határokkal; 3 jelentése intenzív erytltema ödémával; és 4 jelentése intenzív erythema ödémával és hólyagosodással/eróztóval.

Az Andí'öGet'''mek a tesztelt dózisokban történd napi alkalmazásának tolerálbatösága sokkal jobb volt, mint a penneáciö-tokozott iesztoszteron-tapassxal. Minimális böntritáctö (erythema) volt észrevehető az alkalmazás helyén 3 betegnél az 5,9 g/nap dózisü AndroGel*-ben részesített csoportban (5,7%) és további 3-nál a 10,0 g/nap déraisú AndroGei'^K~ben részesített csoportban (5.3%). A minimálistól a súlyosig terjedő tnienzitasi variációié .bőrirritáció (enyhe erythemától intenzív, hólyagos ödémáig) fordult elő a tapasszal kezelt csoportban a. pjcfeck 05,3'%-ársál, A iesztoszisrcn-tapasszai bekövetkező bőrirritáció miatt 16 alany megszakította a vizsgálatot, ezek közül 14-mek közepes-súlyos bőrreakciói voltak a kezelési helyeknél, Az AndroGel%ben részesíted páciensek egyike sem szakította meg a vizsgálatai hátrányos bötreakciók miatt. A nyi.ioÍt -rendszer és az . ί < m % ’Kvhu'i sk' t,' *> s t e> a ·, a Hu' c,,k<^ ttctt . x s ' „ ot mérv ;onb toleráíhatéságot és-folytatást arányi eredményezett a tesztoszteron-visszapódási terápiábam

Továbbá, a kiosztott és összegyűjtött AndroGei'%üvegek tömegeiben való különbség alapján az átlagos: megfelelőség, sorrendben 93,1% és 90% volt az 5,0 g/nap dózisé AítdroGei' -lel fezeit csoportokra és a 10,0 g/nap dózisé AndroGeí'Mel kezeli -csoportokra· az 1-90. napokon, A megfelelőség 93%> felett maradt: a 3 AndroGél^-tel fezek csoportra a 91 -180. napokra. Ezzel szemben az alanyok által vissza vitt tapaszok számlálása alapján a íes&ostrteson-iapasz megfelelőség 6.5% volt az 1-99. napokon és 74% volt a 91-189. napokon. A tesztoswroa-tapasszal kezelt csoportban a kisebb megfelelőség túlnyomórészt az alanyok bőrreakciói miatt következettbe.

^□IbfefeBfceLösszethggö hátrál máradígk

	5.9 g/nap T-gél. N -·· 53	t0,0 g/nap T-gél N - 57	T-tapasz %--73
Összesen	16 (3(!,2%)	% (35.6%i	50iö8,?%)
Felviteli börreakeió	3 í5,7%)	3 (5.3%)	% pAS%)
Almé	1 íi ,99s)	7 (12,3%)	3-4:%;
Kiűiés	4 (7,5%)	4 (7,0%)	: a
BŐrrendJIcnessejí	2 (3,8%)	; (1,8%)	1 G.-A'··,
Bőr kts-zarttdás	2 (3,8)	9 (0,9%)	l (1,4%)
izzadas	0 (9,9%)	2 (3,5%)	9 (0,9%)
t rtefellieteden reakció	2 (3,6%)	l (1,7%)	0 (0,089)
Ctszia	0 (9,9%)	0 (0,074)	2 (2,7%)

Szérum glükóz koncentráció

Az 52, táblázat azon betegek gíükóz-koneentrációját mutatja, akiknek a szérum gíüközkoncestrációja nagyobb volt, mrnt 109 mg/dl a vizsgálat kezdetekor minden egyes; vizsgálati napra a végső kezelést csoportnál.

190

	N	s ·,· nap Ι'ΪΛώί	N	5-''7,5 g/nap	N	g-W	N	19 g t-.ip T-gél	N	T-tapasz
1. nap	14	161,9	8	298,6	4)	...........172.........	Γ187	158,3	20	148,6
30. nap	14	148,7	8	223.4	4	198.3	18 :	123,8	20	129,4
9y. nap	14	145,1	5	197,6	;4 ·	11 1,8	18	l Í9J	20	141,1
120.	M	147,9	5	187,9	4	156,5	18	131,6	13	146,5
180.	14	154,4	5	2fo.n	4	134,8	18	132,0	13	134,1

Az 53. táblázat azon betegek általános glükóz-változását: mutatja, akiknek szérum giükózkowentrácjó}» nagyobb yoh, mint 110 mg/dl a vizsgálat kezdetekor a 6-189. napokon a kezdeti kezelési esőportnál.

áöLIáb&zalLBeü&ÉL^^

ÍCezdeii kezelési csoport	N	1, nap	N	186. nap	Változás a 0. naptól a ISO. najdg
8,0 g/nap ’T-gél	19	174,2	19	170,3	•3,9
19,0 g/nap T-gél		166,8	22	132,5	-28.3
I-tapasz	20	148,6	13	146,5	~ ·}. |

Az 54. táblázat a közepes általános glükóz-változást mutatja betegekre a 0-4 80. .napokra.

M..IÁblfeíi.tAK.^^

! Kezdeti kezdési csoport. |S,ö g.-'nap T-gél	M 69	1> nap -----	N 69	9t). nap (15,1	84	180. nap :.....Ϊ1Ι.7.....
!?,Ö g/MpÍÖgél	NA	NA	NA	1 na.	40	121,3
116,0 g/nap T-gél	78	111,4	7$	| 99.0	56	í 0(1,3
jT-«tpas®		116,3	68	| 198.2	71	197,8

2. Példa

Gelrteado.dp/idemtók ei.gsíkpepk \ ralalmanv tárgyat képen eljárás is, a gél Kiosztásáig és csomagolására. Egy kiviteli alakban a íalálre.áxt'. iAtmuí képezi ee\ kéri pumpa, amely körülbelül 2.5 g tesxtoszteron-gei m aratására képesminden egyes alkalmazáskor, Egy -további kiviteli alakban a gélt polietilén bélésanyagot k · aln azó fóiiacsomagokba csórnagóljuk, Mípdcs egyes csomag körülbelül 2,5· g issztösztemfi-gélt tartalmaz. A beteg egyszerűen feltépi a csomagot a perforált él mentén, így eltávolítja abból a gélt. A?énban mivel az izopropil-minsztát a polietilén bélésanyaghoz kötődik, további mennyiségi izopropil-miriszfáiui: adunk & gélhez ezen leadási kiviteli alaknak az alkalmazásakor gyógyászatilag hatásos gél előállítása érdekében. Konkrétan, a gélnek a 'fóliacsom-agon kérész ttiíi kiosztásakor körülbelül 41%-kai több izqpropil-mirisztátot· -alkalmazunk a gélkészítmettyben (azaz' körülbelül 0.705 g-ot körülbelül 0.5 g helyett az S. táblázatban) e jelenség ellentétek· zésért·.

ILláíth

Elisklh máii^ mS£m-.GtesÍ..&A

Amint .azt fentebb ismertettük, az Aiíát-cGeí’' alkalmazásával a tesztosztoran tmnszdennális alkalmazása bipogönadális .férfiakra megnövekedőit libidót-és szexuális teljesítményt eredményez. A jelen -példában. az A>rémfrél'^s’-t más, .merevedési zavar kezelésére alkalmazható gyógyszerekkel kmnblnációban alkalmazzuk. Az űyen gyógyszerek körébe tartozik ba»mch h n-xmyag, amely hatásos a foszfodiészteráz akhvltásúnak gátlására. ^Megfelelő ibszfodiészteráz-iríhibitoruk körébe t-me-tmak: - korlátozás nélkül - a lll-tipusó. tosz&drészteráz< ' p„ ^γιμί(Λ'' k t n> to't' s ^v pu- to-.'tod:.s'<_t n rév <. 0\ ¹ t< c, rt . <

só, nagy specs&tású cAMP-fonna» e\ .i \ Upusu toszfixliés2Zeráz->inhíbíiorok (á cGMP-speciflkus forma). További. inhibitorok, amelyek Elhasználhatok a tJalmátinyal együtt a V-tipusú inhibitoroktól eltérő cGMFspecifikus fosz.f<?diésztetáz-mbibii<n»k..

\ S. 't -to ««', 'χ'.κΙλ' >s.‘i tik ok [ólt <. i,x <'t í'k - korlátozás nélkül bipirídmek, Így például a mllrííton és initrmon, imidazolonuk, így például s pmnimon es -en.pxim.9^düüdropiridazmemok, így például az imazodáo, az 5-metíl-iwzodám-az Indolklúa és a.' lt 111 ISÍrö' kódszámú vegyület,. kmoliam-vegyületék, így például a cíloszrémid, a díosziaznl és a vesznarlmm és más molekulák, így például a bemoradm, -az.auergrslid, a siguazodáa, a trequinsm,. a pimobendán, az: SKF-94 i 2'0 kódszámú vegyület, uz 8KK-95ÓS4 kódszámú vegyület, a lixazlmm és az izomazoi.

A jelen találmányban megfelelően alkalmazható IV-típusá Etóböíészteráz-üüiibítorak példái körébe tartoznak. - korlátozás nélkül - a rolipram és rtdipram-szátmazékok, így például a RG20-1724 kódszámú vegyület, a nitrakyazon és mlrakvuzoa-azármazékok, így például .a GP-77059 és az: RS -25344-00 kódszámú vegyületek, xmúin-számwékfök, így például a dettbufiUm és az ICI63197 kódszámú vegyület és más vegyületek, így például az EMD84622. az LAS- 31025 kódszámú vegyületek és az etazoláu

A V-íipusá foszfödlészlexáz inhibitorok példáinak kóréhe tartoznak ~ korlátozás trélkúi - .azaprínaszt, az MY5445 kódszámú: vegyület, a diphádamd és a szidenafU. Más V-tipusú foszfodíészteráz' inhibitortskíit ismertetnek a WO 94/28902 és a Wö-90/16664 nemzetközi közzétételi számú PCT szabadaltré bejelentésekben· Egy előnyős kiviteli alakban egy 5-típusú foszúrélészlerúzéré-ibitott:-(„PDES”), így például VIAG-RA.*-t (szildeaafil-c-trát GSPt alkalmazunk.

A WO 94’28902 számú PCI közzétételi iratban ismertetet- vegyületek pírazolpirmúdntonc-k. Az inhs biter-vegyületek példáinak körébe tartoznak:ez 5-(2-etuxi-5-mörfcHn<uicettlfersi.l)- i--metíí'3--t!'i>t<:-pií' i ,6-dösidro-7H-pjrazoí[4₅3-d]pi-rímidm.-7-e!n, az S-tó-tnorfblréoaoettbé-n-propost.iétni)· 1-metil-?>-n-prtípil-l,6-<hlsidro-7-H--pirazol(4,3-d]pirimíditi-7.<»n, &z 5-.|2^etoxfe5-t4-meiiM-p-4K'raíimls-rulf'ml)·feml |-1 -ntetrt- Gu.-propd·-1 A-ddmh>'- '11 -ptrj.ell 4 '·dip:nxmdm-

7-on, az 5-[2-alliioxi-544-metil-l-pipetazíaíls?.ulfotül)-feüil]-l-metil-3-n-ptopil'l.6-dihidro-7H’pirazol[4,3-d]plnmidm-7'ön, zz 542-etoxí~5-i4-(2-prcpilM“piperazurészréfemí'r-téréi) -1-metii-3-rt-prí>pil-1..6-dtmdí'<>-7H-pirazrér-k3-di· pitterédm-7-öts,

192 s ' 4 ·. 0 j pem i K ('p > <.f ·, ' » m p . o ^!4 ' pirimidia-7-ο.η.

az. 5··[5·{4-(2·0!0Γθχίο11ί)··1··ρίρ«:·8ζ1ί3ί·χζί31·χ·3!ί1]·'2-η-ρϊοροζ1ίΰ;ΰ11·'Ι-'3ϊ·κίίΙ-3-η-ρ;θρ3ΐ·1,6··ό1010χο·7Η·ρ!:mzoll4,3-djpirimidin-7-on,

3Z x ' <. S / i >. ’ '1 X . '3 X öv >' >> Z >1 !3X ttl ' p p l ,1 diO Ή 'b / 4 t' t' s l

-7<m és az 5-12-etox! ·*··. j · meíilG'lmjdazoiillfennl-b'metdO'-a-'PR'pd-lm-d-hxlre-%l-pn-a.xú%,'-diptamndsn-'-v'B .¾ WO 96/16644 számú FC1 közzétételi is'atbar· ismertetett- foszfbditeteFáz-mhWtorpk. körébe- tartoznak ^i^olmsav^számiazékok, S-fenUpudwn-szánaazékok, fémlptódiJö-sz-ánaazékok, fezionáit és: kondem zált pirímidlnek, pirimidíipirinódin-számtazékok:, parin-vugydleisk, kinazolín-vegyületek, fénilpirimfdinoaszár-rtazékűk:, •'öiidaz&ktoQXalxBOB-száratazékek vagy azok aza-a&dógiaú feiilpúidoívszámmékök. és más vegyületek. A WO 96/16644 szarná PCT közzétételi ira;bart ístnertetett toszfodié^ztetáz- inhibimíok konkrét példáinak körébe tartoznak az l,3~dÍmetil'-5-benziipirazöj[4,3--d]pirinisdÍn--7-on, a 2-t2--prop©xifenil)-6-pm-jnep, a ö-(2-:pföpox5:femi)~ 1,2’dfefero--2--oxlpíridn3--3~kafer>xamid, a 2-(2-propoxiféml)mirído:2,3~d]pinmjfe4(3Ht-eta, a 7-mefiltlo-4-oxí>-2-í2-pröpoxife3ril)-'3,4~dih:ídro-plrin31döj4,5-dlplrimidin, a 6'-hi<l--oxí-2«(2^propí>xifénil3pirirnidin.-4--karbox3mife .az letil-ö-metilin5idaz<;(L5-a]kbmxalm-4(5H)-<m_; a 4-féöilmetílamÉBö-6«tóór“2-(t-imídazoloil)-kimzolím az 5-etil-8-i3-(N-cik.lísltexíl-N-tnetílkarbxmoil)--propiloxji-4,5~drhrdro-4-oxo-pirido(.V-eJ-pírroifM-ajpirazto, az S^,-metíl~3^!4femlmetil>^m’3(cikÍGpeman-l,7(.8'H)-(3^?H)~SHidazQ[2,I.-b]pmm a ₅s 3| í ,· 1 ^f l 't 3 <' . »<. i le > ά Κωιϊ 3' < ’-i 3 > st > p»{ -.r 1 n \< 3 x < a

V'R/S'EŐ-U-Íntítma’x n'-um 't-n et í--' m.' ? ' -* Vx, ^,<.^<:>.9{t-okiaiűdnx;iklopet?t[4.S]-imidazo{2.1-b]-punaXoo. az .-t'Putjl-S-ie ukneiil-n*,'^-p’ndo''-pKítzei.? -»-<i •'nurtd-i-on. ,sz .-.Γκΐορο;3ΐϊ1-?-;?!ν!ύ“''-{^.ριπθιΐχ 4,ő-dih!drG-l.K-piFa;tölp4-djpin3yíd-4~ön, a 2-hetihirü-^etbenzdl-ó-etoxi-karbondbenzimsdazol és a 2-í4karbvMpipendm)··*-:' 4 m. fei λ -.>'. por x'i-asmno-t - unoldnazohn és a S-fénil-^-cíoxi-Cíkkfheptsmidazol.

További..a jelen találmánnyal együtt alka.ímaz.hátö V-dpWj foszfodíésziemz-mmbúoÍvk. körélje tartoznak. a követkéz-/ k '^sl kxszan.3 »m et Í.ICÖS); 4'brőrt3-5-(piridiltneti1atníno)--6-[3-(4-klór· fenikprepGxi]-3(2K)pshdazinmi;: Í-f44(13-bem!pdiöxoi-5“:ü-ínetil)amn!-:>]-6-klc-r-2--lüöazolimlj-4--piperidin· karbonsav monoaátrmm-séjs; C'E^-cis2t-5,6^:a,'7,9,9,9a-feexsth:i<Íro-2-[4-Ctrifluí>nTsetíl>~fóniInsetil~S-metil< U\t -1- K)u ' l > > ¹ l 'hjo: ’b-ιΧι n »x/ * kx á'xaeijl.-3.4;5-.tfa.7.tt.9.^a-okt )<l»i s‘opent[4,5pmidazo(24’b]purim4.röa; 3-acetíl- Í-/2-klörbe?3zíí)-2-p3Opílmdoí-6-kxfboxHát: -4-brónv:5-(3-pl·· ndilmetíiamií3o)-6--t3--(4'-k:.lórfernl}-ptopo.?<i)-3-(2H)--piridazinoít; l-'nietil--5'(5'rnorfcHn.<3aeetil--2-n--pmpoxiié34il)·· ^3-n--pí'í'jpiÍ'.l,6-<Hlüdn>-7Hl-pir3ZOÍ(4_s3-d)pn'irnidin.-7On; 1-)4-)( LÖ-beöZödioxol-'S-il-metiij-ajiBr-öj-ö-kldr-á' -,ldna:ZOŰ0sl]j4-?pi.pm<lmkartxmsav Hmn<máírímr:-áój;3; Phármapróíoc-fcs 4516 kód&záir-íi vegyület- (Gíax.u Wellcomel; Pharmaprojésta 30.51 kódszámú vegyület (B&yer); .Rharmaprojects 5064 kódszámú vegyület K . v - J-t ^! ’-d /’-’-. ' ' * 3 s 0 U 3 z·» k< ' k > Ux Jí ' 3 ί íp> '< ^s>í < ki 0 U i O let (Scbsdng Pfough); GF-:196960 kódszámő vegyület (Glaso Wellcome) és Sch-51866 kódszámú vegyület.

Más iöszfodi-észt-efáz-inbibitöFok.. amelyek felhasznál hatók a mlálmány szerinti eljárásban, nemspecíSkus feszfedíészte3tlz--!:nhibitorok, így például a t-eofillm, az IBMX, a petttoxífillin és a papa.veri.ri és direkt vazodsiátorok (értágitök). így pékiául a hídralazia.

A hatóatívagok beadhatók kívánt esetben sók, észterek, aniidok, elé-vegylifetek, származékok és hasonlók immáiáb-m, feltéve, hogy a só, észter, amid, elovegytltet vagy származék gyógyászatilag megfelelő,

1:03 azaz hatásos a találmány szerinti' eljárásban. A hatóanyagok sói, észterei, amidjai. elővegyöletei és más származékai előállíthatók a szintetikus szerves kémia területen jártas: szakember által ismert, általános eljárásokkal, amelyeket például a L Mérek, Advaneed Organic Chemlstry;: Reacü'ons, Meehamsms árul Struclure, 4. kiadás >vrk Wik-% Imersctemo i^QA'í ssakucutah-u hehen nane* tétnek Példám .·, vAad bázisból konvencionális eljárás alkalmazásával állítjuk elő a savaddícíós mAuí, amely eljárás magában foglalja egy megfelelő savval való reakciót. Általában a hatóanyag bázikus formájúi egy poláris, szerves oldószerben. így például metanolban vagy eumolban feloldjuk és a savat adjuk hozzá. A keletkező só vagy kicsapódik wgy egy kevésbé poláris oldószernek a hozzáadásával kivihető az oldatból, ..Savadé n ><* >uk előállítására megtelek* savuk lehetnek mind szerves savak. így például az ecetsav, a propionsav, a.glikolsav, a piroszóíősav, az o>; álsav, az almasav, a malonsav, a berostyánkosav, a maloinsav, a.fumársav, a borkősav, a elírom sav, a benzoesav, a lahéjsav, a mandulasav. a metánszulfonsav, az. etánszulfonsav, a p-toluolsaulfömav, a szalicilsav és hasonlók, továbbá wer.ite oia* r* peklad a - 'vt\ a anheuenbo'nad,kotrói. a s-jjr . a f's.*er<as cy (•a^vniok í savaddlciós só visszaalakítható a szabad bázissá egy megfelelő K# v«i ‘o \ tó kezelés útján. A hatóanyagok. Ά <nő<> v'omms <. v u*d <j , ·> ihaoceudsot ιίνικηΜίιι,ν .'>,nO'wnR u, n zásával. Ezzel szemben azon savcsoportok bázikus sóinak készítményei, ,.n .!> sm csoportok jelen lehetnek egy foszfediészteráz-ínhibitor molekulán, eloállíthatók hasonló módon egy s'mgv.i-’atílag elfogadható bázis, így például nátríutn-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hídroxíd, kalcíum-mdröxxd, trimetíl-amín és hasonlók alkalmazásával. Különösen előnyös találmány szerinti bázikus sók a® alkálifém-sók, így például a Mtriumsó és réz-sók. Az észterek előállítása magában foglalja a hatóanyag, molekulaszerkezetit belül tehetségesen jelenlévő hidroxil és/vagy kafboxilesoportok iünkeíonalizalását Az. észterek tipikusan szabad alkohoíesoportofe acilhelyettesített származékai, azaz olyan- csoportok, amelyek az: RCOOH általános képletü karbonsavakból származnak,. óból R jelentése alkí lesöpört és előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport. Eszterek kívánt esetben víszszaal aki iha tok a -szabad savakká konvencionális hidrogemslízis vagy hidrolízis-eljárások alkalmazásával. Amídok és elővegyüleiek is előállíthatok a szakember számára ismert vagy az ide tartozó szakirodalomban ismertetett eljárásokkal. Például amídok előállíthatok észterekből megfelelő aminreaktánsok alkalmazásával, vagy olöállitbatók egy snhídndböl vagy egy savkloridból ammóniával vagy rövid szénláacú asküanunnaí való reakció htján. Elftvegyületekeí tipikusan egy csoport kovalens kötésével állítunk elő, amely olyan vegyületet eredményez, amely terápiásán inaktív az egyén metabolikns rendszere által történő módosításáig.

Más, merevedési zavar kezelésére szolgáló vegyületek is alkalmazhatók. Ezek körébe tartoznak a következők: fal pentovo d ín A KENT V ^x * r s u hm b n t uh tak i d , \C / TBIN l á «X , h Ot l A rt \ l, íc} apomorfín (UFRlMA'^:v); (d) ;üp.tosxtadi· (a MUSlA-rendszer, TOPIGLAiA¹', CAVER,IECT'^Í'); (e) papavetit.1 (PAVABID⁴’, CERESPAN’-’j; (?) fentolamin (VA-SOMAX*', REGITlNtA) és a fentiek mindegyikének kombinációi, sói, származékai és -enaatiomerei.

Egy msztoszteront tartalmazó gélt, így például az AndroGeí-t úgy adjuk-be, hogy az növelte és idkozza az ilyen hatóanyagok terápiás hatásosságát akár lúpogonadáiis, akáreu.goaadális férfiakban, akik merevedési zavartól szenvednek. Míg az olyan gyógyszerek, mint amilyen a VIAGRA', alapvetően a merevedés kezdetének és fenntartásának különböző fiziológiai mechanizmusai átjárt működnek, a találmány szerinti tesztosztemn-gél előnyös szerepei játszik fiziológiailag és serkenti mind a szexuális motiváció? (azaz libidót), mind a v/'t, ibs teho^tményt. A teszuwtuon szabályozza a nitro-génoxtd-szmtáz gén expresszálását. Lásd:. Reiliy és munkatárson Aiidrogente Regukthoa ofNO Availabilíty in Rat Penile Eteetion, 18 J. Andxology llö 11^97);

104

Park és mtmka.iársai, Effects ofAudrogens on the Expression of.Nitrlc Oxide Syüthase m.RNAs^: ín Rat Corpous Cávemosura, 83 BJUINTL- 3-2-7 (1999). így a tesztoszteron és más audrogének -egyértelműen szerepet játszattak a merevedési zavarban. Lásd: Lugg és munkatársai, The Role of Νΰχκ: Oxide in Erectile Funcriou, 16 J. Antology 2 (1995); Fensrm és munkatársai, Autogén and Pituitary Centtől of Penile Nitric öxid -Synthase.and Erectile Puncfjön Irt the Rat, 55 Biology of .Reprodnctínn 576 (1996); Trsish és munkatársak: .Effects of Casttatson and Androgext .Replacemsm: ott Erectile F-mctte·? ina Rabbit Módid. i4(? E-tsdocíÚKdosy 1861 (1999). Továbbá, a icsztoszteron visszapótlás visszaállítja a nnrogénoxid aktivitást. Lásd: Baba és munkatársai, Delayed Tesiosiesreme Replacemeut Restores Nitric Oxide Synthase Containmg Merve Fibres and the Erectile Resposue ín Rat Peni's, BKJibiT’L 953 (2(8)0); Oa-rban és munkatársai, .Restorat-fcm of Normál Aduit. Peitíle Erectile Resposse in Aged Rats by Long-Term 'Treatmeat wlth Antogens,- 53 Biofogy of Reproducíion 1365 (1995); Marin és nmnkatársai, Antosgea-depemlent Nitric Oxide Release itt Rat Penis Conre-lates with Levds. of Constitutive Nitric Oxide Synthase Isoenzymes, 61 Biology of Reproduction 1912 (1999).

Amiirt azt a jelen, leírásban. ismertetjük, a feszfeszterw megfelelő vérbeli szintjei fontosak -a merevedéshez. Egy megvalósításban az AntoGeF-t az 1, példában ismerteteti eljárással összhangban alkalmazzuk a testre. A merevedési zavar kezelésére szolgáló gyógyszmfeke'rt -a felírás! követelményekkel összhangban alkalmazzuk. Például a.VIAGRA^-t. általában 20-40 perccel a közösülés előtt alkalmazzuk 30 mg-os dózisokban, A terápia ezen kombinációja, különösen alkalmazható azon hípogonadáiis: férfiakban, akik megnövekedőit teszk>.c>terou-színtekre szorulnak a. V1AGRA* hatásainak és a szexuális élmény egészének' optimalizálása étitekében. lényegében szinergetikw határt érünk el. Az AndroGefM: előnyösen a testre a uapok azon elégséges számáig alkalmazzuk, amíg a R^rtv-vteron egyensúlyi színijeit-elérjük.

Egy profetikus példában 10 férfit - akiknek életkora 18 év vagy idősebb - véfetleuszerűen beosztottunk a kővetkező csoportokba: (a) 5,0 gínap dozisü AndruGef- (50 mg-'mtp tesztoszteron kijuttatása a bőrre, am<-b. EJ A-mlm-ite Lí« v.xgy ^Λ tt-e va,xhk feli Ά napra - V> mg sznác-nafü-Citrat u közösülés ekm ΐ omvak legalább i nappal a-z ajkúkx el setxpiít ut n v>\ >,b' lo.-o k»:' X xhoLtel''' th«' m-> na? te- te-.- t, ·οηκνη tatása a bőrre, amelynek körülbelül ld%-a vagy 10 mg szívódik tél) 30 napig + 50 mg szüdenafil-cittát 1 órával a..közösülés előtt, legalább I nappal- az AndroGef%térápia utás; vagy (el 3,0 g/nap Androöer⁵' (50 mg/ηηρ tesztoszteron kijuttatása? 30 napig, & közösülés Mött készítmény alkahuazása rtelkül, A libidót, a merevedéseket v» a szexuális teljesítményt a korábbi példákban ismertetett módon vizsgáljuk. Várakozásaink szerint valamennyi tesztpara-rteter javulást mutat a kombináeiöva-L

A tesztoszteron traaszdermális gél -(AndroGel*) 8: hetes, véletlenszerűen, beosztott, píacebókmttruliált kísérletéi hajtottuk végre 22 kezelés-megszakító, depressziós férfival, akiknek -alacsony «agy hatáiértékes összes tesztoszteren-xzínlje volt (< 3 5Ö ttgÁlfe A lesztoszterea-gél, amelyet: az alanyok már meglévő antidepresszáíts kezelési rendjéhez adtunk, szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebóhoz képest az anlidepresszáns yátaszzeakclóban a HAM-D és a CGI súlyosság! skálákífíu de nem a BDl-skálto

30-63 év életkort), jelenleg- megfelelő slózísú antidepresszáns gyógyszeres kezelésben t amint azt a gyártó állal közzétett termétónfermációban meghalúroxzák) legalább az utolsó 4 hétben részesülő, .de még a meglévő .major depressziós -rendellenességre a DSM-1V kritériumok teljesítéséhez -elégséges.-mértékű depressziós: tünetektől szenvedő férfiakat vlzsgáhútik. Az alanyokat kezdetben-szűrtük. A. szűrést ügy időzítettük, hogy

105 maximális napi (esztoszteren szinttel rendelkezzenek i reggel 10 óra előtt). Az alanyoknak ezután a SíructuredPioioai Interviesv fer DSMAV (SC1D) depressziós modult adtunk be, ezzel igazoltuk a major depressziós rendellenesség diagnózisát. Az alanyokat ezután az Amvncan Urulogical Association (AUA) Symptom Indexének vetettük. alá .jóindulatú prosztatanagyobbodás (BPfe) vizsgálatára, és azon alanyokat, akik ezen az indexen lénél nagyobb pontszámút -érnek el, kizártak a kísérletből. Ezután vért vettünk az összes tesztoszferon és PSAszintek megMíúto-rásához,

Azon férfiakat választottuk ki a 2. szűrési vizsgálatra, akik alacsony vagy határérték} reggeli tesztoszterorasziotekat (100-359 ng/dl; normál tartomány, 370-1070 ngfel) és normális PSA-smteket (< 1,5 g/mi 3939 éves életkoró férfiakban., < 2,5 gfosl 49-49 éves életkorú férfiakban, < 3,5 g/ntl 50-59 éves életkoró férfiakban és < 4.0 gÓMi -60-64· éves életkorú férfiakban)mutattak. Ezután .az^lányokat a következőknek -vetettük alá: 1) alapvető demográfiád .kérdések; 2) -az 'SCU> fennmaradó része; 3) a. korábbi anfidepresszáas hatóanyag kezelés -előzményre vonatkozó kérdések; 4) a HAM-D; 5) a BD1; 6) & Clinical Global Impression Scale (CGI); 7) orvosi előzményekre vonatkozó kérdések; 8) fizikai vizsgába, ezen belül az életfunkciók vizsgálata, a magasság és testtömeg mérése és a prosztata dlglíábs rákiálts vizsgálata; 9) laboratóriumi vizsgálatok általános kémiai anyagokra, hemafolögiára,. uniralíztsre és HlV-szerológiára; 10) elektokardiegram (EKG), és 11) a testzsír meghatározása kallíperrel, zsírmentes tömegindex (FFMI) számításával, amely az izomzat mérésére íaboratöriumunkban korábban kidolgozott eljárás. Az alanyokat kizártak a vizsgálatból, ha azok .a következők bármelyikét mutatták: I) drog felhasználásával kapcsolatos zavar a. legutolsó l évben (vagy meg nem engedett msabdikos sxtefoid alkalmazás bármikor életükben); 2) jelenlegi vagy múltbeli psziefaotíkus tünetek; 3) bipoláris rendellenesség kortörténete; 4) bármely -abaormafitáa,; amit a. digitális rektális vizsgálat feltár; vagy 5) más .klímkailag szignifikáns- orvosi -betegség- bizonyítéka az orvosi-előzmények és fizikai vizsgálat alapján.

A megfelelőnek minősített alanyuk ezután 1 hetes, egyszeres kontroll nélküli (vak) plaeebó halóanyagmuötesftési terápiát kezdenek placebó géllel. Mindet--.alanyt arra kértünk, hogy folytassa meglévő aniidepresszáns gyógyszeres- kezelését minden más gyégyszerezéssel együtt, amelyet korábban részükre féiiríak, a jelenlegi dózisban .a vizsgálat során végig,

AJagvímalridőfoinkMJfeÖ

Az alanyokat megvizsgáltuk a.HAM-D, a BDI és CGI betegség súlyosság! pontértékekre, hátrányos esensem ékre es deiick-kn' 3 1 tbo:λ·«mi s izs·?álatokból származó eredntényeket és az OCG-eredményeket is átuAmteuuk v alanyul a? Lzartnk a knaNn '.-ízsgálátfeól. 'ha: a) SOM-uál nagyobb javulást mutatnak a HAM -D vagy HDl sk.d.m a νΐ.ιθύθ··> k,vdes istan \ agy b) klmikaif&g szignifikáns abnomsalitást találtunk a. labortt'nunn u ./tekbva \agv a,· l kG Km, Az fiauyokm véleilenszerüen beosztottuk, és 7 napig 10 g 1%-os tesz-tosztereu-gdt vagv piaeeku kaptak tiporna A l. stóaayagoíés a plaeebm azonos megjelenésű 'csomagolásban t s < , i s ' v X J i < ^K ♦ > } 1 o eett i&rtaknaztax.

Utói

Az alanyokul a llAM-l). Hifi ( <31 '.laG'ts sósat p,mértekekre - m-ud a s-.'to<.<. g ,-m.hossága, msed az alapvonalhoz viszonyított javulás- tekintetében j, hátrányos eseményekre és éfetjelekre megvizsgáltuk. Az alanyoktól vért vettünk: az: üssztesztoszíeron-szmt meghatározásához legalább 4 órával a gél reggeli alkalmazása, után.

Az alanyokat megvizsgáltak a 2.. 4., 6. és 8.. heteken HAM-D-re·, BDI-re, CGI-re, hátrányos eseménvoierc es e t » u <. * ^x tó » x 4' t χ ^! tovsmna a s- » * ΓΆ <» ». v. t t x >·<· x »>k \·. t >< . , és teslzsír-értókét. A vakvizsgálatot ezután megszakítottuk és meghatároztuk^ kezelés korrekt identitását.

Az alanyokat kizártuk a vizsgálatból s 8, hét előtt, ha: I.) önként a visszavonást válasrtották bármely okból; 2) a vizsgálók által kfinikasiag szignifikánsnak ítélt hátrányos eseményt mutattak;. vagy 3) nem tudlak teyesrteni az eljárási kóx'eielményekeiSiat;sghkaLelemzás

Minden egyes csoport alapvonal jellemzőit ősszehasoniítoitak Fisher-fefe pontos teszt alkalmazásával a kategótiai változókra és t-próba alkalmazásával a folyamatos változókra. A páciensek két populációját határoztuk meg; (!) a páciensek kezelést választó csoportja legalább egy hozzáférhető hatékonyság-méréssel és (2) befejezők csoportja, amelyben azon páciensek vannak, akik befejezték a 8-hetes kezelési periódust.

A hatásosság printer ptotokolVmeghatáröZott elemzése ismételi mérésÖ, véletlenszerű regre.s.szióanalízís.volt, amely összevetette a. pontszámok változásának arányát a BDl és CGI súlyosság! skálákon a kezelési időszak alatt a csoportok között, a Diggfe és munkatársai, valamint a Gibbona és munkatársai által ismertetett eljárás alkalmazásával. Egy modellt . alkalmaztunk a kimenő-változó kőzépértéké-re, mely magáN’n fogíslta a kezelés feltételeit, az időt és a kezelés-idő kölcsönhatást. Az időt folyamaim változóként ,mo~ delleatük Ο-tó) talaps<mal-idöpont) S-ig (véleifehszerit beosztás után) terjedő számú hetekkel. A hatás mérése a hatásosság mértékének kezelés-idő kölcsönhatása volt (vagy a változás sebességében bekövetkezett differencia időegységenként vagy a nteredekségben bekövetkező differencia az időhöz képest). A vizsgálatok korrelációjának: számítására egyéneken belül a pamméter-beeslések standard hibáit általános becslési egyenletek alkalmazásával számítottuk, és a vegyűlét-szimmettiát mint működő kovarianciái simítottuk a PROC GENMOD parancs útján végrehajtva az SAS-szoftverhen.

A. mérési eredmények szekunder elemzéseiként két, az alapvonal-időponttól a végpontig való változás elemzését alkalmaztuk: 1) a kezelést választók eredménye, amely az utolsó, vizsgálat továbbviteléi .alkalmazza minden, egyes, legalább egy alapvonal utáni mérést befejező alanyra; és 2) befejező elemzése valamennyi azon személy alkahnazásáva], akik kereteztek a 8 hetes randomizúlt kezelés· 8 l-pA-Klt Síkalutazttík a cso:por~ tok k>'A. különbségek összevetésére az alapvonal-időponttól a végpontig x do x a’á'/.-sban a HAM-D, BDl és CGI v tó ^-Agi ska.uk,m

Laboratónami mérésekhez, ezen belül testssír és FFM1 ttferőshex a végpont és alapvonal-idöpombelí etetések közötti átlagos különbséget alkalmaztak, majd összevetettük a kezelési csoportokat a t-próba alkalmazásával. A. korrelációs koctfxcienseket csoportstalnkított adatok alkttlmastásávai (Spearman-esöport: kotreláctó) számítottuk. Vadamennyi atatisttxkat próba kétoldalú'volt s0,05 szignifiktmeia-:sai.nttel.

Toborzás és.re.íAte.tó.nmzgás.

.Az alanyok átlagos < 8f>) életkora 46,9 (9,2) év volt (tartomány: 39-65 év); mind az 56 -aitinx telte.-»tette a FSA és BPII kriiériumökat a fent ismerteteti vizsgálathoz. A ferfták összes tesztöszteron-szintje - annak ellenére, hogy azok vizeiért maximumához közei volt mérve - jelet te e’ ’acsosy volt éfeikor-íartotnányukhoz képest (1,27), és csuk 376 (391,477) ng/dl középértékkel (interkx. > 's . stomáöy). Az összes tesziöszterosszintek fordítottan, arányosak: voltak az életkorral, de -gyengén (Spetuansn p ^::: -9,26; P ······ 0,66). Az alanyok közül 24 (43,6%) személy 350 ngZdl vagy kisebb szintet mutatott, Ezek: közepes alapvonal-időpontbeft összes = Ü7 tesztosztemn-szúr <' 2'C i.te'309) ng/dl volt;. A. maradék 22 alany közül mindegyiket yé1efienszer.&en osztottak csoportba a 0. héme ’ te kezűi 3 (14%) kilépett a. vizsgálatból a követési periódus során,, és 19 (86%) fejezte be a teljes, 8-hetes vizsgálatot (33. ábra).

3^.:£áhlázaí:.a,szüréskof az íL^t}VöK<k£ü.y&L4(5áiL^.Á<nt?jk«L»J»JJ^n?^k>í

Jellemző	Véletlen-szeriien beosztva, tesz- : toszteroms (N ™ 12).	Véletlenszerűen beosztva, plaeebora (N “ 10)
Etnikai besorolás
	kaukázusi	11	Ϊ0
	Afro-amenkai	1	.......................6............
t. «.aládi állapot
	Nős	...........................8	8
	Egyedülálló		l
	. .... ... Elvált _		I
», e\u J ιί ranv e h vxg
	Heteroszexuális	11	10
	!ivn:o\. '.'\inte	1	0

	Kőzépárték	.Középértek
ÉJe&or (év)	..............................<9............................	49,5
Magasság ic-n)	177	ISI
les-tömeg íkg)	93,3	104,5
lest·!! - es ,minta	' ' 2RA....................	.................... 39.4:..................
Zsírmentes tomegmdex (kg/m*)	21,2	•Υ-.Ϊ .·;·».-.
1: Xjuui 'peevtki - mt ,.en(g M,'	0,8	0,8
<>*x-texmsztcron· szirti tog'dl)	293	267
U wndtoteé'e ikprex\.K' : hsst-rrtláíá :skálab	21,8	21,3
Beck-féle depresszió nyilvántartás*	23,1	23,6
K.bt5jkai globális, benyosnass&lyosság!·	4,7	4,3
> * 'x ípI oo' nx. \ ·< ertöKet mmaua ' t s » s <· t <. ο χ )»Ί <A

A; - ary 'k t ap', r 0 teotobeh jelktote

A tesztoszteronta vék-tlenszeröen beosztott 12 alany nem különbözött szignifikánsan a placebora beosztott 10 alanytól a szűréskor! tulajdonságokban. (55. táblázat), azzal az;eltéréssel, hogy-a placebora. beosztott alanyok kismértékben nagyobb testtömeggel--rendelkeztek, sülni a tesztoszteronra beosztott, alanyok. Az alanyok an-uk-presszanx keteétó rendje! ^SRl-bóJ ;5 tesztosztetonra beirtott alany, 8 ptótemu beosztott alant s bupropibnból (2 tesztosztemnrai beosztott. alany), bupropioaböt és SSRl-böl (2 placebora beosztott alany)»

108 vcftlafasíbsbÓ! (3 tesztoszferesna beosztott alany), nefazodonböl. (I tesztosztoromá beosztott alany) és •tnetíIferüdáiból (l tesztpszteroma. beosztott alany) álltak

A. hatásosság prisner elemzése mind a 22 alany bevonásával,. akik legalább egy mérési -eredmény értékeléssel -rendelkeztek, feltárta, .hogy a temoszteronnal kezeit betegek szignifikánsan nagyobb csökkenési aránnyal rendelkeztek a HAM-D -pontértékben, mint a plácehoval kezelt betegek (34, ábra). Ez a javulás megnyilvánult mind vegetatív, mind affektív tünetek alskáláiáu a HAM-D skálán (28. táblázat), A tesztosztcren összefüggésben állt szignifikánsan nagyobb CGI súlyossága pontértékekbe)? csökkenési arányokkal is (35. ábrái, bár nem. a S13I pontértékekkel (36. ábra). Vafesnennyá vákpzásrarány adatot az .56. táblázatban foglalunk össze. A végső elemzések hasonló eredményeket adtak., de kismértékben kisebb statisztikai erővel, mint a longitudinális analízis.

SáJBMztóLÁtlagea eltérésJSDla tnérésí.

portnál

	Kezelést választó3	Befejező1-
Mérési eredm&xy	Placebo N 10	Tesztoszteron bfo-l;	Flacebe N - 9	Tesztoszterost N - 1(1
Η ΑΜ-Ιλ összes pontérték	-0,3 (4,0)	-7,4 (7,1)	-M (3.2;	-8,8 (6,0)
HAM-fe, affektiv aiskála	0,0 (1,5)	•2.1 (3.M	-0,2 (1,4)	-2,7 (2,9)
UAM D.' „> 14 -a .siskák:	-9,7 (2,5)	-3,2 (2,0)	-95-4 ’2,s)	......... --3.5 (í,8)
13DI. öss: vs \ ráérték	-2,0 (5,21	-5,5 (8.7)	-2,4 (5,3)	-6,8 (7,8)
CGI súlyosság	•0,2 (Ö,ó)	•9,9 (1.4)	-0,3 (0,5) i -1,2 (1,0)
CGI-javulás	3,90 (0.88)	3,09 (1,14)	3.6? (ö,50) i 2.9 (0,99)

*: az utolsó vizsgálatot tovább vittük végpontként; magában foglalja valamennyi alanyt, aki befejezett legalább egy alapvonal-időpont utáni vizsgálatot .un u x u

A vizsgálati paraméterek körében nem voltak -szignifikáns különbségek a tesz! esr er<> tbart részesített alanyok és azon alanyok között, akik piacéból kaptak a lestzsir %-os arányban bekövetkező változás titán [-2,8 (1,7)% vs, -1,9 (2,6)54; t ·>·= 0,90. dfΓ, p 0,38] v-agy az izondőm egben bekövetkező- változás mán. FFMÍ árián kifejezve-[1,1 (0.9) vs. 0,fí (1,2) kg/mb t^;;; 1,03, dl--·- 17, p.~ 0,32).

A. közepes tesztoszteron-sziötpk az '1. héten 789 (519) ng/dl voltak a teszlrsszterori csoport, -szentben a. 249 (68) lígáll-es plaoebocsopontal (t ~ 5,26. df ~ 19, p ~ 0,(104). Figyelmet érdemel, hogy a 1 { tesztosztercmnal kezelt közül 3 -alany 70 ng/dl-oél kisebb növekedést mutatott öksztesztoszreren-szintjeikben. a géllel; ugyanezen -alanyok kismértékű javulást mutattak a depresszió tünetekben. (változása sorrendben 0,9 és 1, a CGI súlyossági skálán a befejezéskor). A naaradék 8: alany mbidegyt-ke 2.(10 ttg/dl-nél nagyobb növekedést ért el a leszfoszteron-szlntekben az 1, héten; ezen silanyok közül 4 (50%) 2 pontot: vagy többel: javult a CGI súlyosság; skálán, viszont a plaeebc.l kapott 10 alany közül egy sem ért el ilyen eredményi (p - 0,02.3 Fisher-féle pontos próbával, kétoldali). A -tesztoszteron-gél' közei azonos- mértékig ráönyüs^: a depresszió pszichológiai vonásaira (így péklárd eyot-íoti .hangulat, bűntudat és pszichológiai szorongásos- tünetek a 11AM-D skálán.), mint depsesz szió-sámnatikus -vonásainál (így például az alvásra, étvágyra, libidóra és szomatikus tünetekre vonatkozó ll'.AM-D értékek).. Az- előzetes adatok alapján feltételezhető, hogy - sokkal kisebb dózisokban - a tesztoszteron antidepresszáns hatásokra: mutathat nőkben is.

A jelen leírásban ismertetett hivatkozások tartalmát ezúton kifejezetten referenciaként, leírásunk részének tekintjük, A jelen találmány meg valósítása eltérő-megjelölés hiányában kottvenei.őnáíts larmakológtai és gyógyszerészeti eljárásokat alkalmaz, amelyek a szakember kőteles tudásához tartoznak..

Bár találmányunkat konkrét kiviteli alakokra és példákra tekir-fetteí ismertettük, érthetik hogy a találmány értelmét alkalmazó más kiviteli alakok megvalósíthatók a találmány tárgyától, való eltérés rtólkdL A. találmányt az igényelt elemek és valamennyi módosítás, variáció- vagy ekvivalens útján határozzuk meg, amely utóbbiak az alapul szolgáló elvek valódi értelméhez és tárgyához.tartoznak:.

SZTNH-100114767

Claims (22)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Gyógyszerkészítmény hagyományos antidepresszánsokra nem reagáló alany depressziós rendellenességének kezelésében, .megelőzésében vagy kialakulása kockázatának csökkentésében való alkalmazásra, amely készítmény tartalmaz (a) 0,01 -70 tömeg% a tesztoszteront;

   (b) 0,01-50 tomeg% penetrációt fokozó szert;

   (c) 0,01-50 tomeg% sürttöszert; és (d) '30-08 tőmeg% 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes lánca vagy elágazó láncú alkohol egységet; ahol az alany egy férfi;

   ahM a készítmény az alant hóu'tc történő felvitel után a szteroidot legalább napi 10 gg szteroid vámzáramba juttatásához megfelelő sebességgel és időtartamig szabadítja fel, és amelj készítmény egy anisdcptesszáns szenei együtt san alkalmam-a,és ahol a készítmény mennyisége és a terápiás szét mennyisége együtt depressziós rendel lenességgel szemben hatásos mennyiséget alkotnak.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, amely készítmény 0,1-10 tömeg% tesztoszteront, előnyösen 1 tömeg% tesztoszteront tartalmaz.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol a penetrációi fokozó szer 0,1 -5% izosztearinsavat, okíanoesavat, lauril-alkoholt, etil-oleátol, izopropil-mirisztárot hutil-sztearáíor. metii-laurálot, diizopropil-adipátot. gliceríl-monolaurátoí, teírahidrofurfurii-alkoholt. pofieitléttglíkel-étert, poiietílén-glikoít, propiién-glikolt, 2-(2“eiöxi-eioxi)-etanolt, dietiléngltkol-ínöttometil-étert, polietilén-oxid alkilaril-éterett, pöliettldmoxidámonomettl-éleroket, polietilénoxid-dimetil-étereket, ditnetil-szttlfóxidot, glicerint, etil-acetátot. acetecetsav-észtert, N-alkil-pirrolidont vagy terpént tartalmaz.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol a penetrációt fokozó szer izopropil-tnirísziát.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol a sürítőszer 0,1 -S% pohakriisavat, előnyösen 0,9% poliakrilsavat tartalmaz.

   ó. Az 5 igénypont szerimi gyógyszerkész ítmény a megadott alkalmazásra, ahol a poltakrilsav karboxipolímeíilén,

   7> Az l, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol az egyenes vagy elágazó láttat alkohol 45-90% etanolt vagy izopropanok tartalmaz.

   W :·>>:·(

   W ::···<

   8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol a készítménynek a bőrre történő felvitele után a keringő szérum tesztoszteron-koncsnírágió. nagyobb mint 400 ng tesztosztemn/dí szérum, a beadás után 2 órával kezdődő és a beadás után 24 órával véget érő időtartam alatt.

   9. A 8. igénypont szerinti gyógyszetkewrtmém a megadott alkalmazásra, ahol a szérum tesztcszteronkoneentráció 400 ng tesztoszteron/dl szérum es 1050 ng íeszto«zteron/dl szérum között van, lő. Az 1, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol a készítmény az alanynak napi 0,1- Γ0 g dózisban van beadva,.

   11. Az l . igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol a-készítmény egy kiíhez külön komponensként van adva,

   12. Az l. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol az alany permanens szénán tesztoszteron-koncentrációja kevesebb mint 300 tig/dl, és legalább 30 napon ár történő napi adagolás után az alany szérum tesztosztercn-koncetitráeíója legalább 490-866 ng/dL

   13. Az l. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a megadott alkalmazásra, ahol a készítmény naponta egyszer, kétszer vagy háromszor van beadva. legalább 7 napig.

   Tesztoszteron-koncentráció (ng/dl) 1, nap Tesztoszteron-koncentráció (ng/dl) 0. nap

   • ♦ · · 50 mg í -gél — — iOOmgT-gél

   - ..........I-tapasz

   -----Magas normál

   Alacsony normál

   Ί (a) ábra

   Idő (óra)

   - - - · 50 mg T-gél ♦“ 100 mg T -gél T-tapasz Magasnormál —~ Alacsony nörrM)

   1(b) ábra

   SZTNH«100174&49

   2/46

   — · T-gél — ~ 100 mg T-gél —~~~ T-tapasz

   -----Magas nettnél ------ Alacsony normál

   1(c) ábra

   ♦ » ♦ · §o mg T-géi

   --100 mg T-gél —T-tapasz ' Magas normál ’ ''**’ Alacsony normát

   3/46

   • * · SOmgT-goi

   ----75 mg T-gél

   -* löt) mg T-gél

   -- T-tapasz -------Magas normál -**- · Alacsony normái

   1 (e) ábra

   * ' ·· O nap ™—' L nap

   30, mip *- - “ 8Ö. nap

   180 nap

   - ---- Magas normái .^--xAriBőny-norrnál?

   4/46

   • * - - 0, nap ^----1. nap

   30 nap — - - 9ö. nap —— 130. nap

   Magas normál

   Alacsony normál

   1(g) ábra

   Idő (óra)

   - - - - 0. nap “ 1. nap — 30. nap

   - - - 90. nap ——’ 180, nap

   - Magas naimái «··«·- ^aosony normál

   5/46

   Idő (óra)

   - »· · 50 mg T-géi — —> 100 mg T-gél

   ----- T-tapasz

   ------Magas normál . Alacsony normál

   2(a) ábra

   • ♦ » · 50 mg T-gél ~~ 100 mg T-gél

   T-i®pász

   - Magas normál

   - -· * Alacsony normál

   2(b) ábra
6. 6/46

   - · ♦ -50 mg T-gél — — 1Ö0 mg T-gél

   ............T -tapasz

   ----- Magas normál

   Aiacscmy normái

   2(c) ábra

   - · > 50 mg T-gél — - - 75 mg T-gél ™- 100 mg T-gél — T-tapasz -----Magás normái „.. ~Alacsony normál
7. 7/46

   ~ * * * 0. nap *— — 1. nap

   30. nap ~ ’ - 90.nap ‘—— 180. nap

   - · ·— Mag as normál -··-⁴ Alacsony normál

   2(e) ábra

   ~ - ö, nap

   -* 1, nap ~—~~ 30 nap — - - 90. nap — 180, nap

   Magas normál ~. Alacsony normál
8. 8/46

   « ^ν * - 0. nap ™ —· 1. nap —— 3ö. nap —· » < 90. nap

   ------ 180. nap

   -·—· Magas normái -.. ~. Alacsony ncxrnáí

   2(g) ábra

   Idő (nap) • ’ * * 50 mg T -gél —’ <— 100 mg T-gél ——~ T-tapasz -----Magas normál ~ >«- < Alacsony nőtmái

   3« ábra
9. 9/46

   “ * * ’ 50 mg T -gél — —. 100 mg T-gél ™· T-tapasz ~- Magas normái ~----Alacsony normál

   4. ábra

   Össz-androgén: DHT+T (ng/dl)

   ♦ - ♦ * 50 mg T-gél — —~ 100 mg T -gél

   F-iapasz

   -----Magas normál -----Alacsony normál

   Idő (nap)
10. 10/46

    ♦ · · 50 mg T gél ** — 100 mg T-gél

    --T-tapasz

    ------Magas normál ~ -— Alacsony normál

    Idő (nap)

    6. ábra

    • * · 50 mg T-gél

    --100 mg T-gél

    ------ T -tapasz

    -----Magas normál

    -----Alacsony normál

    7. ábra
11. 11/46

    ~ ” *50 mg T gél ~~ — 100 mg T gél -----T-tapasz _____Magas normál ----- Alacsony normái

    FSH-köncentrádő ,(m t U/ml) PSH-koncentrácíó (mi U/m szekunder hípogonadizmus primer hipogonadizmus

    Idő (nap)

    8(a) ábra

    ' ’ · “ 50 mg T-géi

    100 mg T-gél —“Ttapasz

    -----Magas normái

    -. — Alacsony normál

    8(b) ábra
12. 12/46

    •---50 mg T-gél — —* 100 mg T-gél

    -----T-tapasz — - — Magas normál — - · Alacsony notrnál

    8(c) ábra

    ♦ - - *50 mg T -gél ~~ — 100 mg T-géí ~—- T-tapasz

    -----Magas normái

    - ~ · Alacsony normál

    8(d) ábra
13. 13/46

    LN-koncentrácíó (mt Ü/ml) LH-konceníráciQ (m t. lUml) szekunder hipogonadizmus primer hipogonadízmus

    9(a) ábra

    ' * 50 mg T-gél

    Magas normál

    ----'Alacsony normái

    0 30 &0 90 120 150 180

    Idő (nap)

    100 mg T-gél

    T-tapasz

    9(b) ábra
14. 14/46

    LH-konoentració _:(m t U/mi) H-koncentrádó (m ? I

    Ismeretten eredetű hlpogonadizmus életkorral összefüggi

    * * · * 50 mg T-gél — 100 mg T-géí —T-tepasz

    -----Magas normál

    ----. Alacsony normál

    0 30 60 θθ 120 150 ISO

    Idő (nap)

    9(c) ábra

    - · ♦ 5Q mg T-géí — 100 mg T-gél

    - T-tapasz ” ’Magas normái -----.Alacsony normál

    9(d) ábra
15. 15/46

    Szexuáhs vágy (0-7) Motiváció íO-7)

    0 30 60 90 90 120 150 180

    10(a) ábra

    10(b) ábra
16. 16/46

    Teljesitmény <0-7) Szexuális öröm (0-7)

    ο 30 60 90 90 120 150 180

    Nap

    10(c)ábra
17. 17/46

    2 „u. ₌ -----j----------— --------_-—j

    0 30 60 90 90 120, 150 180

    11(b) ábra

    11(c) ábra
18. 18/46

    idő (óra) * - · ♦' 50 mg T-gél — 100 mg T-gel

    T-tapasz ·>♦♦«· Magas normál

    -·>·-- Alacsony normái

    12(a) ábra

    >50 mg T-gél — _w 10Ö mg T-gél f-tapasz Magas normál , Alacsony normái
19. 19/46

    Ο * » 1» » 34

    Idő (óra)

    ... . . 50 mg T-gél — 1Ö0 mg T-gél _____ T-tapasz . Magas normál Alacsony normál

    12(c) ábra

    ~* 1S0 mg T-gél

    ...... T-tapasz ~' ·' Magas normál • ‘Aíaoscmy normál

    12(d) ábra
20. 20/46

    • * » · 50 mg T-géi * · 75 mg T-gél — — ·;00 mgT-géi ——— T--;;3p3SZ -----Magas normái — ~ · Aiacscmy nsrmái

    12(e) ábra

    ->·<* **-* *f.

    toAAxraw 30 nap *·*·>> > IvxJ. Π >3p

    80 nap

    Magás normái * * · ~' Alacsony n ár mái
21. 21/46

    • · ~ - 0. nap — ~~ 1. nap —— 30. nap · » 90. nap

    180. nap

    - Magas normál

    -----Alacsony normái

    12(g) ábra

    idő (óra) • > · <0. nap — — i nap

    ----30. nap

    - < - SG. nap —— 13í.‘ f':3p

    -··- -Magas normái ----- Aiaoso ny ή orrnál

    12(h) ábra
22. 22/46

    • ♦ «»50 mg T-gél — — 100 mg T-gél

    -----1 tapasz

    ».. -. Magas normái

    ----. Alacsony normál

    13(a) ábra

    * ^v * * 5Ö ΓΠ3 T-Cé:

    — — ICOmgT-cé;

    Magas rtötmái

    Aíacspny normál

    Idő (óra)

    - · * ♦ 50 mg T-géi — ·— 100 mg T gél

    T-iapasz

    ----. Magas normál *>. - ~ - Alacsony normál

    13(c) ábra

    * * * * 50 mg T-gél

    -*- * -* /5 mg i ·χ}όΐ >— 100 mg T gél >»>“’ Magas normál x.. < ~ - Alacsony iiö írnál

    13(d) ábra

    24/46

    * * - - 0. nap — — 1. nap

    -----» 30, nap

    —. * * 90. nap * --'80. nap

    ....... Magas normái

    “... · Alacsony normál 1 3(e) ábra

    Idő (óra) * ’ Ό nap ~w. w» —«30. nap — · -90, nap — 180 nap

    ^....... Magas normál

    Alacsony normái

    Idő (óra) »·♦ « · 0. nap — ™ 1. nap

    ........ 3ö. nap . 90. nap

    18Ό nag _____Magas normál

    -----... Alacsony normál

    13(g) ábra

    * · ’ · 50 mg T-gél — — 100 mg T-géi • ----------- T-tapasz

    -----Magas normál

    -----Alacsony normái

    14. ábra

    26/46

    15, ábra

    FJG

    16. ábra

    27/46

    SHBG-koncentrácíó (nmoí/i) Ösztradiol-koncentráció (pg/mi)

    17. ábra

    18. ábra

    28/46

    19(a) ábra

    * * * '50 mg T-gél *·** — 100 mg T-géi

    -—·—» T tapasz

    -----Magas normál

    ----- Alacsony normál

    Idő (nap)

    19(b) ábra

    * * * ' 50 mg T-gél — — 100mgT-géi

    ------T-tapasz

    --— Magas normát

    -----Alacsony normál

    19(c)ábra ;O

    -ro c

    • 50 mg T-gél

    - 100 mg T-gél

    - T-tapasz • Magas normái < Alacsony normá

    19(d) ábra

    30/46

    • · · *50 mgT-géí

    --W0 mg T-gél

    ---— T-tapasz „.. Magas normái -----Alacsony normál

    20(a) ábra

    * - * - 50 rag T g él ·”· ~~ 100 mg T-gél —. T-iapasz

    ------Magas normái ----Alacsony normái

    31/46

    * * · ’50 mgT-gél --100 mg T-gél —- T-tapasz ----- Magas normái -----Alacsony normál

    20(c) ábra

    idő (nap) * - * ♦ 50 mg T-gél «— ™~ 100 mg T-gél

    -----T-tapasz

    ------ Magas normái <----* Alacsony normál

    32/46

    180. nap

    21(a) ábra

    180. nap

    21 (b) ábra

    33/46

    50 mg T -gél

    100 mg T-géi

    T tapasz Magas normál Alacsony normái

    22. ábra

    pfóköílagén-koncwíráéb Osztaokalcin-konceníráci (na/rní) (ng/nn!)

    24. ábra

    * “ ♦ · 50 mg T-géí ~~ ™ 100 mg T-gél

    ------ T-tapasz

    - ·-· Magas normái ~ - Alacsony normál

    Idő (nap)

    25. ábra

    35/46

    Vízeieti kalcíum/kfosztinin-arány (mM/mM) NTx/Cr-arány (nM BCEL/mM)

    50 mg T-gél

    100 mg T-gél

    T-tapasz

    Magas normál

    Alacsony normál

    36/46

    28(b) ábra

    37/46

    Teljesítmény (0-7) ^{Sz8xuáfe örem}

    28(c) ábra

    38/46

    29(b) ábra

    29(c) ábra

    Negatív hangulatok (0-7) Pozitív hangulatok (0-7)

    40/46

    Változás a hasizom-erősségben (kg) Változás a lábizom-erőségben (kg)

    31 (a) ábra

    41/46

    Változás a soványnús-töniegben (Kg) Változás a testtömegben (Kg)

    32(a) ábra

    42/46 %-os változás a zsírban Változás a zsirtömegben (kg)

    32(c) ábra %-os változás a testzsírban

    43/46

    A vizsgálat során az alanyok kezelésének folyamatábrája

    Alkalmassági vizsgálat a szűrés θίθ^ΓνίζίΙΚοΓΪΝ^δβ)]

    Kizárva (N=33) ‘ Tesztoszteron < 100 ng/dl (N-1)

    Tesztoszteron > 350 ng/dl (N-32)

    Határérték! vagy alacsony tesztoszteron (N=23)

    Kizárva (Ν~ϊ) ” Placebo válaszadó

    Véletlenszerű beosztás (N=22j i

    [Tesztoszteron gélre kiválasztva | [Placöbqra kiválasztva (N=1Ö)......1 [1. hétnél korábban abbahagyta időzítési problémák [miatt (N=1) i 4. hétnél abbahagyta a javulás hiánya és megnövekedett vizelési problémák miatt (N=1)

    A vizsgálók kivonták a vizsgálatból a 4. hétnél mélyülő depresszió és öngyilkos képzetek miatt

    ΓBefejezett vizsgálat (N=9) j

    33» ábra

    44/46

    A Hamiíton-féle depresszió pontozási skála értékei

    34. ábra

    45/46

    Klinikai globális benyomás! pontértékek

    35. ábra

    UJBZSlUOcI

    46/46

    Beck-féie depresszió adatbázis pontértékek

    uiezsjuod

    36. ábra