CN100544725C - 雄激素药物组合物及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及的方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗、防止或减少需要它的受试者中产生抑郁症或与抑郁症相关症状或涉及抑郁症的风险。本发明也涉及将睾酮合成途径中的类固醇如睾酮施用给需要它的受试者的方法。此外，方法、试剂盒、组合和组合物可结合其它药剂使用，包括有效治疗、防止或减少受试者产生抑郁症风险的药剂。

Description

雄激素药物组合物及其制药用途
本申请是2000年11月1日提交的美国专利申请序列号09/703,753的部分继续，09/703,753是2000年8月30日提交的美国专利申请序列号09/651,777的部分继续。此申请也要求对2001年5月21日提交的美国临时申请号60/292398的优先权。此申请要求对所有这类先前申请的优先权，这些申请纳入本文供参考。
发明的技术领域
本发明涉及治疗受试者抑郁症状的方法、试剂盒、组合和组合物，这是通过在睾酮合成途径中施用有效量类固醇给受试者。
相关领域的描述
1940年代中的一些研究证明睾酮和其它雄激素可成功用于治疗中年男性的抑郁症状。但随着1950年代中电惊厥治疗的使用日益增多以及三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂的发展，不再青睐雄激素作为抑郁治疗。1970和80年代中的一些研究再次证实雄激素如美雄诺龙在抑郁男性中的功效，但雄激素继续引起很少的兴趣，也许是因为持续推广新的抗抑郁剂种类，其中的一些能施用给男性和女性而不需考虑雄性化效果。
在其它研究中，一些抑郁男性表现出睾酮水平下降，尽管此关联复杂且很可能受另外因素影响。性腺功能减退的男性通常也表现出抑郁症状且睾酮替补疗法一般改善这些症状。此发现扩大到患HIV诱发性腺功能减退的男性，他们也似乎显示对睾酮的抗抑郁反应。此外，摄取显著超生理剂量的睾酮和相关雄激素(如非法的促合成类固醇滥用物)可能在雄激素使用中产生躁狂或轻躁狂症状以及雄激素收回时的抑郁症状。
在最近的研究中，重新考虑了睾酮作为抗抑郁剂的潜力。在Seidman等的研究(Seidman SN，Rabkin J.，J Affective Disord 1998；48：157-161)中，肌肉内庚酸睾酮以400mg每2周施用给5个男性，他们尽管用选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI’s)适当治疗仍保持抑郁。这些男性的总睾酮水平在低或边缘范围(200-350ng/dl；参考范围300-990ng/dl)。所有5个受试者得到改善。他们在汉密尔顿抑郁率量表(HAM-D)中的抑郁症分数从19.2的基线下降到8周时的4.0。随后，5个男性中4个施用安慰剂注射，这4个中3个在2周内复发。此研究后，Seidman等(J ClinPsychiatry 2001；62：406-412)在主要患抑郁病的男性中进行随机、安慰剂-控制的庚酸睾酮试验，再次选择睾酮水平为350ng/dl或更少的受试者。然而，此研究与先前开放标记(open-label)研究的区别在于受试者不是同时接受抗抑郁剂药物治疗，而单独接受睾酮。治疗6周后，研究者发现睾酮和安慰剂在汉密尔顿抑郁率量表或贝克抑郁症调查表(BDI)间没有显著差异。约40％睾酮治疗的受试者响应(通过汉密尔顿抑郁率量表减少50％或更大来定义)，但接受安慰剂的受试者也有相当部分响应。有趣的是，在研究结束时提供开放标记睾酮的8个安慰剂无响应者中，6个响应。尽管承认后面的这些观察受到预期偏向，作者推测睾酮在一些男性中具有可变和可能的特异质抗抑郁效果且进一步研究证明。
睾酮的经皮肤制品提供有用的输递系统，用于正常化性腺功能减退男性中的血清睾酮水平并防止雄激素缺乏男性的临床症状和长期作用。可用的睾酮经皮肤制品包括例如TESTODERM、TESTODERM TTS和ANDRODERM。睾酮也可用于其它制剂中，包括可注射的例如DEPO-TESTOSTERONE(环戊丙烷睾酮)和DELATESTRYL BTG(庚酸睾酮)，或者作为凝胶例如ANDROGEL，它由本专利申请的受让人Unimed Pharmaceuticals，Inc.，Deerfield，Illinois销售。
在男性中，经皮肤贴片应用于阴囊皮肤或身体其它部分。近来，已批准百分之一的睾酮凝胶用于男性，提供皮肤过敏最小的剂量灵活性。此凝胶以ANDROGEL的名字销售。然而在美国，所有目前供应的睾酮经皮肤产品对女性使用特别禁忌。此外，当前没有用于女性的雄激素治疗方式，例如口服甲基睾酮、肌肉内睾酮酯注射或皮下睾酮植入能在每日一致基础上达到可重复的睾酮血清水平。
A.男性中的雄激素
睾酮是男性中的主要循环雄激素，从胆固醇合成。睾丸中约5亿莱迪希氏细胞分泌超过每天产生6-7mg睾酮的95％。脑垂体产生的2种激素促黄体素(“LH”)和促卵泡激素(“FSH”)需要用于产生和维持睾丸功能且负调节睾酮生成。循环睾酮通过2种不同途径代谢成多种17-酮类固醇。睾酮能通过5-α-还原酶代谢成二氢睾酮(“DHT”)或由芳香酶复合体代谢成雌二醇(“E2”)。
睾酮在98％结合蛋白的血液中循环。在男性中，约40％的结合是结合高亲和性激素结合球蛋白(“SHBG”)。剩余60％弱结合清蛋白。因此，可从临床试验室获得一些睾酮测量。如本文所用，术语“游离”睾酮指不结合蛋白的血液中的睾酮部分。如本文所用，术语“总睾酮”或“睾酮”指游离睾酮加结合蛋白的睾酮。如本文所用，术语“生物利用的睾酮”指结合非性激素结合球蛋白的睾酮并包括弱结合清蛋白的睾酮。
来自UCLA-Harbor医疗中心的下表概括了正常成年男性范围中的激素浓度：
表1：正常男性中的激素水平
Figure C0381028100081
文献中报导的睾酮半衰期变化相当大，范围从10到100分钟。然而，研究者赞同循环睾酮在正常年轻男性中有昼夜变化。最高水平出现在早上约6:00到8:00，随后水平在整天中下降。特征分布具有720ng/dL的最高睾酮水平和430ng/dL的最低睾酮水平。然而即使有，此昼夜循环的生理意义也不清楚。
由于增加睾酮浓度显示改变性行为表现和性欲，研究者研究了将睾酮输递给男性的方法。这些方法包括肌肉内注射(43％)、口服替换物(24％)、丸粒植入物(23％)和经皮肤的贴片(10％)。这些方法的总结示于表2。
表2：不同睾酮制品的应用和剂量方式
  制品   应用途径   完全取代剂量
  在临床使用
  庚酸睾酮   肌肉内注射   200-25.0g每2-3周
  环戊丙酸睾酮   肌肉内注射   200mg每2周
  十一烷酸睾酮   口服   2-4粒胶囊以40mg每天
  经皮肤的睾酮贴片   阴囊皮肤   1张膜每天
  经皮肤的睾酮贴片   非阴囊皮肤   1或2个系统每天
  睾酮植入物   在腹部皮肤下移植   3-6个200mg的植入物每6个月
  开发中
  睾酮环式糊精   舌下   2.5-5.0mg每天2次
  十一烷酸睾酮   肌肉内注射   1000mg每8-10周
  丁环甲酸睾酮   肌肉内注射   1000mg每12-16周
  睾酮微球   肌肉内注射   315mg11周
  作废
  17□-甲基睾酮   口服   25-5.0g每天
  氟羟甲基睾丸素   舌下口服   10-25mg每天10-20mg每天
然而，所有目前使用的睾酮替换方法有一个或多个缺点。例如，皮下丸粒植入物和酯注射痛苦且需要医生随访。许多这些方法如口服/舌下/口腔制品有不需要的药物动力学分布-产生超生理的睾酮浓度，接着回到基线。经皮肤的贴片提供不够最优的药物动力学特征，使许多受试者困窘并与显著的皮肤刺激相关。因此，尽管几十年来一直需要有效的睾酮替换方法，从未开发克服这些问题的选择性替代疗法。
B.女性中的雄激素
50多年前证明了成年女性尿中促雄性类固醇的分泌。自那时起，生理学家和临床医生研究了人女性中睾酮和其它内源性雄激素的来源和生物功能，参见例如Geist S.H.，“人女性中的雄激素治疗”(Androgen therapy in the human female)，J.Clin.Endocrinol.1941；1：154-161。已知在女性中雄激素由卵巢和肾上腺分泌。各来源提供约50％(直接和经前体)(参见例如Abraham G.E.，“卵巢和肾上腺对月经周期中外周雄激素的影响”(Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgensduring the menstrual cycle)，J.Clin.Endocrinol.Metab.1974；39：340-346)的睾酮，在健康“周期性”女性中每天产生约300μg睾酮(参见例如Southern A.L.，等.，《进一步研究影响男性中睾酮代谢清除率的因素》(Further study of factors affecting themetabolic clearance rate of testosterone in man)，J.Clin.Endocrinol.Metab.1968；28：1105-1112)。尽管很好描述了很好描述了出现在多囊卵巢综合征和一些雄激素生成肿瘤中的过量雄激素产生的副作用(参见例如Lobo R.A.，第20章：《不育、避孕和生殖内分泌学中的雄激素过量》(Androgen excesss in Infertility，Contraceptionand Reproductive Endocrinology)，第3版，DR Mishell，V.Davajan和R.Lobo，主编.Blackwell Scientific Publications，Boston.422-446页，1991)，雄激素在女性中的正常生理作用还不太了解。从动物研究、男性生理学、缺乏雄激素生成的女性症状中推断，雄激素在正常女性中的主要生理作用包括但不限于对肌肉、皮肤、毛和骨的合成代谢作用；对红细胞生成的刺激作用；对免疫功能的调节作用；对情绪、健康和性功能的生理作用。
另外，内源性雄激素对阴毛的发育重要且被认为调节雌激素和孕酮对多种生殖靶组织的作用。也认为雄激素在调节控泪腺的分泌功能中起重要作用。
百分之五十的循环睾酮来源于膜细胞在促黄体素控制下的直接卵巢分泌。另一半来源于肾上腺雄激素前体脱氢表雄酮、雄甾烯二酮和硫酸脱氢表雄酮的外周转化。睾酮也能转化成二氢睾酮或雌二醇。因此，睾酮用作激素和激素原。
睾酮在98％结合蛋白的血液中循环。在女性中，约66％的结合是结合高亲和性激素结合球蛋白。剩余34％弱结合清蛋白。因此，可从临床试验室获得一些睾酮的测量。如本文所用，术语“游离”睾酮指不结合蛋白的血液中的睾酮部分。如本文所用，术语“总睾酮”或“睾酮”指游离睾酮加结合蛋白的睾酮。如本文所用，术语“生物利用的睾酮”指结合非性激素结合球蛋白的睾酮并包括弱结合清蛋白的睾酮。性激素结合球蛋白结合最强的类固醇亲和性的顺序是二氢睾酮＞睾酮＞雄甾烯二酮＞雌激素。性激素结合球蛋白弱结合二氢睾酮，而不是硫酸二氢睾酮。表3显示正常绝经期前女性的大致激素水平。
表3：正常绝经期前女性的激素水平
  激素   平均值±标准偏差   中值   范围
  睾酮(nmol/L)   1.20±0.69   0.98   0.4-2.7
  游离睾酮(pmol/L)   12.80±5.59   12.53   4.1-24.2
  总睾酮的游离睾酮％   1.4±1.1   1.1   0.4-6.3
  促黄体素(IU/L)   7.2±3.3   6.7   3.0-18.7
  促卵泡激素(IU/L)   4.7±3.6   4.2   1.5-21.4
  性激素结合球蛋白(mol/L)   66.1±22.7   71.0   17.8-114.0
然而，对于什么构成女性中“睾酮缺乏”没有普遍的一致意见，因为在历史上不可能开发能测量如此小激素水平的测定方法。当测量游离或生物利用睾酮水平时尤其如此。结果，目前可用的实验室评估未广泛用于鉴定雄激素的女性，评估包括测量总、游离和生物利用血清睾酮水平。
与其它激素缺乏状态相比，女性中的睾酮缺乏作为临床实体被大大地忽视。然而，存在很好定义的受试者群体，其中雄激素生成明显缺乏且描述了相关状候学，包括例如进行雌激素替代治疗的年轻卵巢切除/子宫切除女性、绝经期后女性，口服避孕药的女性，肾上腺功能不良的女性，皮质类固醇诱发肾上腺抑制的女性以及人免疫缺陷病毒阳性的女性。
尽管施用睾酮给正常和睾酮缺乏女性有明显的益处，几乎所有用于人用途的睾酮输递制品设计用于性腺功能减退的男性，他需要的睾酮量显著大于睾酮缺乏女性。结果，这些制剂和装置不适合于需要低剂量睾酮的女性。例如，肌肉内注射睾酮酮是男性雄激素替换的流行形式，但不适用于女性，因为注射后最初2-3天的睾酮水平很高。此外，报道许多女性施用此类睾酮增加痤疮和偶尔阴蒂增大。接受注射治疗的受试者常抱怨输递机制痛苦并引起局部皮肤反应。
在美国目前没有用于女性的睾酮替换产品被批准用于慢性治疗本文所述女性睾酮缺乏状态。同样，目前能口服施用的甲基睾酮产品不再推荐作为睾酮替换方法用于性腺功能减退男性，参见例如GoorenLJ.G和Polderman K.H.，“雄激素的安全方面”载于：睾酮中：作用、缺乏、取代》(Safety aspects of androgens.InTestosterone：Action，Deficiency，Substitution)E.Nieschlag和HM.Behre主编，Springer-Verlag，Heidelberg，136页(1990)。制成长效的可注射睾酮酯如庚酸盐或环戊丙酸以高剂量施用给男性(例如200-300mg)和产生超生理的激素水平，即使在以较低剂量给予女性时也如此(例如50-100mg)(参见例如Sherwin B.B和Gelfand M.M.，“手术绝经期中对肠胃外雌激素和/或雄激素施用的不同症状反应”(Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administrationin the surgical menopause)，Am.J.Obstet.Gynecol.1985；151：153-160)。过去实验上使用的睾酮植入物同样能在女性中产生超生理的激素水平，参见例如Burger H.G.等，“用雌二醇-睾酮植入物控制持久性绝经期症状：临床、脂质和激素结果”(Themanagement of persistent menopausal symptoms with oestradiol-testosterone implants：clinical，lipid and hormonal results)，Maturitas.1984；6：351-358。与这些产品相关的超生理的雄激素水平在一些受试者中产生男性化的副作用，参见例如Burger H.G.等.，(1984)。也参见例如Sherwin B.B和Gelfand M.M.，(1985)。同样参见例如Urman B.，等.，“与结合雄激素-雌激素激素替代治疗相关的血清睾酮提高、多毛症和男性化”(Elevated serum testosterone，hirsutism and virilism associated with combinedandrogen-estrogen hormone replacement therapy)，Obstet.Gynecol.，1991；7：595-598。
根据上述，口服片剂制剂中甲基睾酮和酯化雌激素的组合ESTRATEST是美国用于治疗女性的最常用雄激素产品。但是目前，它仅批准用于治疗受试者中与绝经期相关的中等到严重血管运动症状，这些受试者单独用雌激素没有改善。高于提示用于性腺功能减退男性的甲基睾酮的药理剂量也用于治疗女性的乳房癌。然而，口服施用产生不适当的睾酮水平和受试者间不可预测的吸收模式(Buckler1998)。此外，由于肝代谢制品，有肝毒性的风险，更不要说初次通过代谢。
睾酮丸粒植入物(50mg或100mg睾酮)在局部麻醉下插入腹部壁，结合雌激素丸粒植入物已使用多年。睾酮水平在移植后的1个月达到峰值，然后在5或6个月返回基线。睾酮水平高，特征是几个月的大幅上升和下降和此阶段中的显著个体变化。此外，植入物需要许多男性和女性完全不愿忍受的手术过程。在性腺功能减退的男性中，例如移植治疗包括挤出(8.5％)、出血(2.3％)或感染(0.6％)的风险。
考虑到与注射、口服施用和以移植为基础的睾酮输递方法相关的问题，研究者近来开始用更多控制释放制品做实验，这些制品能输递稳定和生理睾酮水平给女性。在过去的10年中，认为经皮输递雌二醇是女性中安全、对生理和受试者有利的雌激素替代方法。使用粘性基质技术的第二代雌二醇贴片近来在美国和欧洲可买到。现在基质技术存在以经皮单独施用生理量睾酮用于治疗女性中雄激素缺乏状态。由于上面定义的受试者群体缺乏约50％睾酮生成，已设计经皮系统用于输递约一半的正常每日睾酮生成速度或约150μg每天。以基质技术为基础的经皮睾酮施用在女性中成功用于治疗获得性免疫缺陷综合征逐渐减少和卵巢切除后的女性性功能障碍。
在临床研究中测试了2个女性的睾酮贴片。Buckler和他的同事研究睾酮贴片(Ethical Pharmaceuticals，UK)，每天输递840，1100，3000μg睾酮给前腹壁，每周应用2次，但没有揭示贴片组成(Buckler 1998)。另一个贴片TMTDS贴片(WatsonLaboratories，Salt Lake City，UT)是半透明贴片，表面积为18cm2，使用山梨聚糖单油酸作为无醇基质中的渗透增强剂和低变应原的丙烯酸粘合剂。各贴片的平均睾酮含量是4.1mg。各贴片设计用于以150g睾酮每天的名义速度输递睾酮，应用周期为3到4天。因此，TMTDS贴片每周应用2次(Javanbakht等.2000)。
尽管临床研究报导含睾酮的贴片能通过控制释放机制增加女性的睾酮浓度，但贴片不提供剂量灵活性。此外，它们的外观在美学上对一些女性无吸引力且可能有下降趋势，特别是在剧烈体育活动期间。
因此，由于这些和其它原因，提供睾酮合成途径制剂中有效经皮施用的类固醇是本领域中一个困难但更需要的发展，制剂以形式例如凝胶、软膏或乳膏直接应用于受试者的皮肤，用于治疗抑郁症状且特别用于治疗不能应答常规抗抑郁剂的受试者和/或表现出低或边缘睾酮水平的受试者。
附图的概述
图1(a)是显示性腺功能减退男性的24小时睾酮药物动力学分布图，然后接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图1(b)是显示性腺功能减退男性在治疗第1天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图1(c)是显示性腺功能减退男性在治疗第30天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图1(d)是显示性腺功能减退男性在治疗第90天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图1(e)是显示性腺功能减退男性在治疗第180天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图1(f)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel。
图1(g)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用10.0g/天的AndroGel。
图1(h)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用睾酮贴片。
图2(a)是显示性腺功能减退男性在治疗第1天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图2(b)是显示性腺功能减退男性在治疗第30天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图2(c)是显示性腺功能减退男性在治疗第90天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图2(d)是显示性腺功能减退男性在治疗第180天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图2(e)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel。
图2(f)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用10.0g/天的AndroGel。
图2(g)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用睾酮贴片。
图3是显示性腺功能减退男性在0到180天的DHT浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图4是显示性腺功能减退男性在0到180天的DHT/T比例的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图5是显示性腺功能减退男性在0到180天的总雄激素浓度(DHT+T)的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图6是显示性腺功能减退男性在0到180天的E2浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图7是显示性腺功能减退男性在0到180天的SHBG浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图8(a)是显示男性在0到180天的FSH浓度的图，他们有原发性性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图8(b)是显示男性在0到180天的FSH浓度的图，他们有继发性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图8(c)是显示男性在0到180天的FSH浓度的图，他们有年龄相关的性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图8(d)是显示男性在0到180天的FSH浓度的图，他们有未知来源的性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图9(a)是显示男性在0到180天的LH浓度的图，他们有原发性性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图9(b)是显示男性在0到180天的LH浓度的图，他们有继发性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图9(c)是显示男性在0到180天的LH浓度的图，他们有年龄相关的性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图9(d)是显示男性在0到180天的LH浓度的图，他们有未知来源的性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图10(a)是显示性腺功能减退男性在0到180天的性动机分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图10(b)是显示性腺功能减退男性在0到180天的总体性欲分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图10(c)是显示性腺功能减退男性在0到180天的性享受(与伙伴)分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图11(a)是显示性腺功能减退男性在0到180天的性行为表现分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图11(b)是显示性腺功能减退男性在0到180天的勃起满意表现分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图11(c)是显示性腺功能减退男性在0到180天的百分比勃起分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图12(a)是显示性腺功能减退男性的24小时睾酮药物动力学分布图，然后接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图12(b)是显示性腺功能减退男性在治疗第1天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图12(c)是显示性腺功能减退男性在治疗第30天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图12(d)是显示性腺功能减退男性在治疗第90天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图12(e)是显示性腺功能减退男性在治疗第180天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图12(f)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel。
图12(g)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用10.0g/天的AndroGel。
图12(h)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时睾酮药物动力学分布图，治疗用睾酮贴片。
图13(a)是显示性腺功能减退男性在治疗第1天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图13(b)是显示性腺功能减退男性在治疗第30天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图13(c)是显示性腺功能减退男性在治疗第90天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图13(d)是显示性腺功能减退男性在治疗第180天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图13(e)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用5.0g/天的AndroGel。
图13(f)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用10.0g/天的AndroGel。
图13(g)是显示性腺功能减退男性在治疗第0、1、30、90和180天的24小时游离睾酮药物动力学分布图，治疗用睾酮贴片。
图14显示性腺功能减退男性在0到180天的DHT浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图15显示性腺功能减退男性在0到180天的DHT/T比例，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图16显示性腺功能减退男性在0到180天的总雄激素浓度(DHT+T)，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图17显示性腺功能减退男性在0到180天的E2浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图18显示性腺功能减退男性在0到180天的SHBG浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图19(a)是显示男性在0到180天的FSH浓度的图，他们有原发性性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图19(b)是显示男性在0到180天的FSH浓度的图，他们有继发性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图19(c)是显示男性在0到180天的FSH浓度的图，他们有年龄相关的性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图19(d)是显示男性在0到180天的FSH浓度的图，他们有未知来源的性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图20(a)是显示男性在0到180天的LH浓度的图，他们有原发性性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图20(b)是显示男性在0到180天的LH浓度的图，他们有继发性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图20(c)是显示男性在0到180天的LH浓度的图，他们有年龄相关的性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图20(d)是显示男性在0到180天的LH浓度的图，他们有未知来源的性腺功能减退且接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图21(a)是条线图，显示性腺功能减退男性在治疗180天后的髋BMD变化，治疗用5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图21(b)是条线图，显示性腺功能减退男性在治疗180天后的棘BMD变化，治疗用5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图22显示性腺功能减退男性在0到180天的PTH浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图23显示性腺功能减退男性在0到180天的SALP浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图24显示性腺功能减退男性在0到180天的骨钙蛋白浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图25显示性腺功能减退男性在0到180天的I型原胶原浓度的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图26显示性腺功能减退男性在0到180天的N-端肽/Cr比例，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图27显示性腺功能减退男性在0到180天的Ca/Cr比例，他们接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片(通过初始治疗组)。
图28(a)是显示性腺功能减退男性在0到180天的性动力分数，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图28(b)是显示性腺功能减退男性在0到180天的总体性欲分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图28(c)是显示性腺功能减退男性在0到180天的性享受(与伙伴)分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图29(a)是显示性腺功能减退男性在0到180天的性行为表现分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图29(b)是显示性腺功能减退男性在0到180天的勃起满意表现分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图29(c)是显示性腺功能减退男性在0到180天的百分比勃起分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴六。
图30(a)是显示性腺功能减退男性在0到180天的正心情分数的图，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图30(b)是显示性腺功能减退男性在0到180天的负心情分数，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图31(a)是条线图，显示性腺功能减退男性在90和180天的腿强度变化，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图31(b)是条线图，显示性腺功能减退男性在90和180天的臂强度变化，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图32(a)是条线图，显示性腺功能减退男性在90和180天的总体重变化，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图32(b)是条线图，显示性腺功能减退男性在90和180天的瘦体重变化，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图32(c)是条线图，显示性腺功能减退男性在90和180天的脂肪质量变化，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图32(d)是条线图，显示性腺功能减退男性在90和180天的百分比体脂肪变化，他们接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睾酮贴片。
图33是流程图，显示受试者在8周随机安慰剂-控制抑郁症试验中的进展，试验用睾酮经皮肤凝胶。
图34是线图，显示8周随机安慰剂-控制抑郁症试验中的汉密尔顿抑郁率量表分数，试验用睾酮经皮凝胶。
图35是线图，显示8周随机安慰剂-控制抑郁症试验中的临床印象分数，试验用睾酮经皮凝胶。
图36是线图，显示8周随机安慰剂-控制抑郁症试验中的贝克抑郁症调查表分数，试验用睾酮经皮凝胶。
本发明的详细描述
尽管本发明可以许多不同形式体现，一些特定实施方案在本文讨论，理解本说明仅作为发明原理的范例，它不想将发明限于所述实施方案。本文特定参考睾酮来阐述发明，将会理解如果需要，睾酮合成途径中的任何其它类固醇能全部或部分取代本文所述方法、试剂盒、组合和组合物中的睾酮。本文特别参考甲基睾酮来阐述发明，将会理解如果需要，抑制性激素结合球蛋白(SHBG)合成的任何其它试剂能全部或部分取代本文所述方法、试剂盒、组合和组合物中的甲基睾酮。本文特别参考雌激素来阐述发明，将会理解如果需要，任何其它雌激素能全部或部分取代本文所述方法、试剂盒、组合和组合物中的雌激素。
本发明涉及方法、试剂盒、组合和组合物，用于治疗、防止或减少需要它的受试者中发展抑郁症或与抑郁症相关或涉及抑郁症的风险。方法包括将抑郁症有效量的睾酮合成途径中的类固醇如睾酮施用给受试者，例如经皮。本发明包括一旦抑郁症在临床上明显，逆转、停止或减缓其进展的方法，或者治疗与抑郁症相关或涉及的症状。受试者也许在施用时已患抑郁症，或有发展抑郁症的风险。
本发明也包括方法施用睾酮合成途径中的类固醇如睾酮给需要它的受试者。在一个实施方案中，方法包括施用抑郁症有效量的可经皮输递组合物给受试者，组合物含睾酮合成途径中的药学上可接受类固醇如睾酮、一种或多种低级醇如乙醇或异丙醇、渗透增强剂、增稠剂和水。
本发明的方法、试剂盒、组合和组合物同样包括药物组合物，含抑郁症有效量的睾酮。在一个实施方案中，睾酮组合物制成凝胶、软膏、乳膏或贴片。在另一个实施方案中，睾酮组合物是氢醇的凝胶。在另外一个实施方案中，组合物是凝胶，含睾酮、一种或多种低级醇如乙醇或异丙醇、渗透增强剂、增稠剂和水。
本发明也包括含可经皮输递睾酮的试剂盒。试剂盒也包含一套用于受试者的说明书。在另一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物结合另一种类固醇或药剂使用，药剂有效治疗、防止或减少发展抑郁症的风险。有效治疗、防止或减少发展抑郁症风险的药剂包括但不限于雌激素一种抑制性激素结合球蛋白合成的制剂和抗抑郁剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物施用一次、两次或一天三次，或者达到所需治疗效果必需的许多次。在另一个实施方案中，本发明的组合物施用一次、两次或隔日地一天三次。在另外一个实施方案中，本发明的组合物在每周、二周或每月基础上施用一次、两次或一天三次。
在一个实施方案中，本发明使用睾酮结合药学上有效量的雌激素或以相同剂型或单独剂型的抗抑郁剂，雌激素是抑制性激素结合球蛋白合成的制剂。
在又一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物与另一种类固醇或增加受试者中睾酮水平的药剂一起使用，例如抑制性激素结合球蛋白如甲基睾酮或氟羟甲睾酮合成的制剂。
在另一个实施方案中，本发明使用的包装具有与凝胶成分相容的聚乙烯衬(liner)。在另外一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物使用分配自硬质多剂量容器(例如有手泵)的组合物，容器内有较大箔包装的组合物。如此大的包装也能包括上面的聚乙烯衬。
另外，本发明的方法、试剂盒、组合和组合物任选包括盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药或本发明制剂的衍生物以及润滑剂、稳定剂、抗微生物剂、芳香剂或推进剂。
与目前可用的相比本发明的方法、试剂盒、组合和组合物提供增强的治疗选择，用于治疗受试者如男性或女性的抑郁症。
除了用于人类治疗，本发明也用于兽医治疗结伴的哺乳动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。在一个实施方案中，哺乳动物包括马、狗或猫。
用于本发明方法、试剂盒、组合和组合物的睾酮合成途径中的一类类固醇包括睾酮合成代谢或分解代谢途径中的类固醇。在发明的一个主要方面，用于本发明的活性成分可包括合成代谢类固醇如雄异噁唑(androisoxazole)、勃拉睾酮、氯司替勃、乙基雌烯醇、甲酰烯龙(formyldienolone)、4-羟基-19-去甲睾酮、美替诺龙、甲雌三烯醇酮(methyltrienolone)、诺龙(nandrolone)、羟甲睾酮(oxymesterone)、奎勃龙、司腾勃龙、群勃龙；雄激素如去氢睾酮、氟羟甲睾酮、类他诺龙、美雄诺龙(mesterolone)、去氢甲睾酮(methandrostenolone)、17∝甲睾酮、17α-甲基-睾酮3-环戊烯醇醚、乙诺酮、甲诺酮、氧雄龙、羟甲烯龙、普拉睾酮、双氢睾酮、司坦唑醇、二氢睾酮、睾酮；孕激素如阿那孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸地马孕酮、地美孕酮、二甲炔酮(dimethisterone)、二氢孕酮、乙炔基雌烯三醇、炔睾酮、炔诺醇、双醋炔诺醇、乙酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕酮、卤孕酮(haloprogesterone)、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟孕酮、17α-己酸羟孕酮、二甲去氢孕酮、甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美伦孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、羟炔诺酮、诺孕酮、炔诺肟酮、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲孕酮、诺乙烯酮、他马酮、孕酮、普美孕酮、奎孕酮、群孕酮；这些化合物的所有盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药或衍生物。(部分以《Merck索引》(The Merck Index)，Merck&Co.Rahway，N.J.(1998)提供的列表为基础)。上述类固醇的组合可用于本文所述方法、试剂盒、组合和组合物。
用于本发明方法、试剂盒、组合和组合物的抗抑郁剂包括例如双环，如苯奈达林、卡罗沙酮、西太普兰、二甲沙生、芬加明、吲达品、盐酸茚洛嗪、奈福泮、诺米芬辛、奥西曲坦、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、肼基/肼，如苯莫辛、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、烟肼酰胺、奥他莫辛和苯乙肼；吡咯烷酮，如可铁宁、罗利普冷或咯利普兰；四环，如马普替林、类曲吲哚、米安色林和米氮平；三环，如阿地唑仑、阿米替林、氧化阿密曲替林、阿莫沙平、丁替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯氮
Figure C0381028100221
、二甲他林、度硫平、多虑平、氟西嗪、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻萘普汀、由米帕明；以及其它，如阿屈非尼、氯氧平、贝那替嗪、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、苯巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普仑、米那普仑、吗氯贝胺、马普替标、默达杂平、萘法唑酮、奥沙氟生、苯乙肼、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎林酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、曲唑酮、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪和齐美定；这些化合物的所有盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药和衍生物。(部分以《Merck索引》(The Merck Index)，Merck&Co.Rahway，N.J.(1998)提供的列表为基础)。上述抗抑郁剂的组合可用于本文所述方法、试剂盒、组合和组合物。
用于本发明方法、试剂盒、组合和组合物的其它种类抗抑郁剂包括例如抗帕金森病药，如金刚烷胺、苄丝肼、氨醇醋茶碱、比哌立登、溴麦角环肽、布地品、卡比多巴、右旋苄替米特、二乙嗪、屈昔多巴、普罗吩胺、乙苄海明、拉扎贝胺、左旋多巴、莫非吉兰、硫丙麦角林、吡洛庚汀、派拉米索、哌二苯丙醇、普罗地平、罗压利洛、司来吉兰、他利克索、特麦角脲和盐酸苯海索；抗精神病药如苯甲酰胺；阿立必利、氨磺必利、尼莫必利、瑞莫必利、舒必利和舒托必利；苯异噁唑，如利司培酮；丁酰苯，如苯哌醇(苯哌利多)、溴哌醇(bromperidol)、氟哌利多、氟阿尼酮、氟哌啶醇、美哌隆、莫哌隆、酰胺哌啶酮、螺哌隆、替米哌隆和三氟哌丁苯；吩噻嗪，如乙酰奋乃、布特来辛、咔吩那嗪、氯丙沙嗪、氯丙嗪、螺氯丙嗪、氰美吗嗪、地西拉嗪、氟非那嗪、咪克洛嗪、麦哌嗪、派麦他嗪、甲氧基普马嗪、美托奋乃酯、奥沙氟嗪、甲哌吡丙嗪、哌氰嗪、派美他嗪、奋乃静、哌乙嗪、哌泊噻嗪、甲哌氯丙嗪、普马嗪、磺达嗪、奋乃醋酯、硫丙拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪和三氟丙嗪；噻吨，如氯普噻吨、氯哌噻吨、氟哌噻吨、氨砜噻吨；其它三环，如苯喹酰胺、卡匹帕明、氯卡帕明、克麦兰、氯噻平、氯氮平、莫沙帕明、奥氮平、奥匹哌醇、氮丙嗪、seroquel、丁苯喹嗪和佐替平；其它抗帕金森病药，如布拉氨酯、氟司必林、吗茚酮、五氟利多、哌迷清、齐拉西酮；多巴胺受体激动药，如溴麦角环肽、卡麦角林、卡莫昔罗、多巴克胺、非诺多泮、异波帕胺、利舍脲、培高利特、普拉克索、喹高利特、罗匹利洛、罗克吲哚和他利克索；多巴胺受体拮抗药，如氨磺必利、氯波必利、多泮立酮、胃复安、莫沙帕明、奈莫必利、瑞莫必利、利司培酮、舒必利、舒托必利和齐拉西酮；单胺氧化酶抑制剂，如异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、拉扎贝胺、莫非吉兰、吗氯贝胺、奥地莫辛、帕吉林、苯乙肼、苯氧丙肼、新戊酰苯酰肼、普罗地平、司来吉兰和托洛沙酮、反苯环丙胺；选择性血清素再摄取抑制剂，如西太普兰、氟西汀、氟伏沙明、文拉法辛、舍曲林、帕罗西汀；这些化合物的所有盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药和衍生物。(部分以《Merck索引》(The Merck Index)，Merck&Co.Rahway，N.J.(1998)提供的列表为基础)。上述抗抑郁药的组合可用于本文所述方法、试剂盒、组合和组合物。
能用于本发明方法、试剂盒、组合和组合物的特别感兴趣的抗抑郁药包括但不限于Ativan、Librium、Limbitrol、Tranxene、Valium、Xanax、Atarax、BuSpar、Effexor、Mebaral、Miltown、Paxil、Sinequan、Triavil、Vistaril、Remeron、Serzone、Wellbutrin、Nardil、Pamate、Celexa、Prozac、Zoloft、Elavil、Etrafon、Norpramin、Surmontil、Vivactil、Depakote、Eskalith、锂、Lithobid、Klonopin、Clozaril、Haldol、Loxitane、Moban、Navane、Orap、Risperdal、Seroquel、Zyprexa、Compazine、Seretil、Stelazine、Thioridazine、Trilafon和Luvox。上述抗抑郁药的组合能用于本文所述方法、试剂盒、组合和组合物。
本发明方法、试剂盒、组合和组合物中使用增加受试者睾酮水平的一类类固醇或药剂包括抑制性激素结合球蛋白合成的化合物。性激素结合球蛋白是血清蛋白，已知结合睾酮和雌二醇，影响这些激素的生物活性。抑制性激素结合球蛋白合成的感兴趣的特定化合物包括但不限于甲基睾酮和氟羟甲睾酮以及这些化合物的所有盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药和衍生物。上述这些化合物的组合可用于本文所述方法、试剂盒、组合和组合物。甲基睾酮目前用于多种制剂，包括口服的，例如ANDROID和TESTRED。氟羟甲基睾丸素目前也用于多种制剂，包括口服的，例如HALOSTESTIN。
尽管不想受理论约束，认为甲基睾酮减少内源蛋白的肝合成，像性激素结合球蛋白。此合成中的减少使性激素结合球蛋白的血液浓度下降，此球蛋白是内源激素转运的主要方式。性激素结合球蛋白减少随后导致受体上结合的游离激素浓度增加。经皮应用雄激素如睾酮或者雌激素如雌二醇绕过初次通过代谢且能提供增加血流中激素浓度的方法。因此，当结合使用时，甲基睾酮和经皮施用的睾酮(任选雌二醇)产生较大的治疗效果并提供增加血流中激素浓度的方法。甲基睾酮和睾酮(任选雌二醇)产生的治疗效果大于任一单独实体，因为激素结合能力减小与激素生物利用率增加偶联，产生单由睾酮产生的较高的游离激素浓度。
在本发明的另一个实施方案中，能结合方法、试剂盒、组合和组合物的雌激素是天然产生的雌激素17β-雌二醇(β-雌二醇；1，3，5(10)-雌三烯-3，17-B-二醇)。其它雌类固醇激素可用于部分或完全取代17β-雌二醇，例如生物相容且可经皮有效吸收的酯。雌二醇酯可以是雌二醇-3，17-二乙酸盐；雌二醇-3-乙酸盐；雌二醇-17-乙酸盐；雌二醇-3，17-二戊酸盐；雌二醇-3-戊酸盐；雌二醇-17-戊酸盐；3-丙酸单酯、17-丙酸单酯和3，17-二丙酸酯、相应环戊丙酸盐、庚酸盐；苯甲酸盐和类似的酯；炔雌二醇；雌酮和其它雌激素类固醇以及它们的盐、对映异构体、异构体、互变异构体、前药或衍生物，它们能通过经皮途径施用。其它可用于本发明方法、试剂盒、组合和组合物的雌激素相关化合物包括但不限于缀合雌激素(包括硫酸雌酮、马烯雌酮和17-α-二氢马烯雌酮)、戊酸雌二醇、雌三醇、雌酮、硫酸雌酮、哌嗪雌酮、炔雌二醇、美雌醇和这些化学物的所有盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药和衍生物。
雌激素目前用于多种制剂，包括但不限于作为乳膏、子宫托、阴道环、阴道片剂、经皮制剂、凝胶和口服片剂。阴道乳膏的例子包括PREMARIN(缀合雌激素)、ORTHO DIENOSTEROL(双烯雌酚)、OVESTIN(雌三醇)。可用的子宫托制剂包括ORTHO-GYNEST(雌三醇)和TAMPOVAGAN(己烯雌酚)。阴道环制剂的例子是ESTRING(雌二醇)，阴道片剂的例子是VAGIFEM(雌二醇)。可用的含雌二醇的经皮雌激素制剂包括ERC ALORA、CLIMARA、DERMESTRIL、ESTRADERM、ESTRADERM TTS、ESTRADERM MX、EVOREL、FEMATRIX、FEMPATCH、FEMSEVEN、MENOREST、PROGYNOVA TS和VIVELLE。含雌二醇的雌激素凝胶包括ESTRAGEL(由申请者开发中)和SANDRENA。雌二醇也可制成移植颗粒，例如ESTRADIOLIMPLANT。片剂制剂包括PREMARIN(缀合雌激素)、ESTRATAB(酯化雌激素)、ESTRATEST(酯化雌激素，甲基睾酮)、MENEST(酯化雌激素)、CLIMAGEST(雌二醇)、CLIMAVAL(雌二醇)、ELLESTE SOLO(雌二醇)、ESTRACE(雌二醇)、PROGYNOVA(雌二醇)、ZUMENON(雌二醇)、HORMONIN(雌二醇、雌酮、雌三醇)、HARMOEN(雌酮)、OGEN(哌嗪雌酮)和ORTHO-EST(哌嗪雌酮)。
上述雌激素的组合能用于本文所述方法、试剂盒、组合和组合物。
在一个实施方案中，睾酮制成氢醇凝胶。在另一个实施方案中，凝胶包含睾酮、一种或多种低级醇如乙醇或异丙醇、渗透增强剂、增稠剂和水。另外，凝胶任选包括睾酮的盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药和衍生物以及润滑剂、稳定剂、抗微生物剂、香味或推进物。
本发明的一些制剂输递约0.01g到约100g睾酮或其等价物每剂量单位给受试者。在本发明的另一个实施方案中，制剂输递约0.1g到约10g睾酮或其等价物每剂量单位给受试者。在本发明的又一个实施方案中，本发明制剂输递约0.17g到约5g睾酮或其等价物每剂量单位给受试者。在本发明的另外一个实施方案中，本发明制剂输递约1g睾酮或其等价物每剂量单位给受试者。在本发明的另外一个实施方案中，本发明制剂输递约0.25g睾酮或其等价物每剂量单位给受试者。因此，例如制成每天一次施用的单剂量单位的睾酮凝胶、软膏、乳膏或贴片分别含有约0.17g或约0.25g或约0.5g睾酮或者约1.0g睾酮，制成每周一次施用的单剂量单位的凝胶、软膏、乳膏或贴片分别含有约1.19g或约1.75g或约3.50g或者约7.0g睾酮。
在一个实施方案中，制剂是凝胶、软膏、乳膏或贴片且包括睾酮；渗透增强剂如肉豆蔻酸异丙酯；增稠剂如Carbopol：低级醇如乙醇或异丙醇：以及水。在另一个实施方案中，制剂是凝胶、软膏、乳膏或贴片并包括下列物质，大致百分比是：
表4：睾酮制剂的组成
  物质   量(w/w)
  睾酮   0.01-70％
  渗透增强剂   0.01-50％
  增稠剂   0.01-50％
  低级醇   30-98％
  纯化水(足量)   100％
在100g组合物中，凝胶、软膏、乳膏或贴片可含有约0.01g到约70g的睾酮、约0.01g到约50g的渗透增强剂、约0.1g到约50g的增稠剂和约30g到约98g的低级醇。在另一个实施方案中，在100g组合物中，凝胶、软膏、乳膏或贴片可含有约0.1g到约10g的睾酮、约0.1g到约5g的渗透增强剂、约0.1g到约5g的增稠剂和约45g到约90g的低级醇。
在又一个实施方案中，组合物是凝胶、软膏、乳膏或贴片，它进一步包含氢氧化物释放剂如氢氧化钠(例如0.1N NaOH)，量从约0.1％到约10％w/w的组合物。
在一个实施方案中，制剂是凝胶且包括下列物质，大致重量是：
表5：AndroGel的组成
  物质   量(w/w)每100g凝胶
  睾酮   1.0g
  肉豆蔻酸异丙酯   0.50g
  Carbopol 980   0.90g
  0.1N NaOH   4.72g
  乙醇(95％w/w)   72.5g*
  纯化水   适量
*对应于67g乙醇
在另一个实施方案中，组合物是凝胶且包括下列物质，大致重量是：
表6：Relibra的组成
  物质   量(w/w)每100g凝胶
  睾酮   0.1g
  肉豆蔻酸异丙酯   0.50g
  Carbopol 980   0.90g
  0.1N NaOH   4.72g
  乙醇(95％w/w)   72.5g*
  纯化水   适量
*对应于67g乙醇
在又一个实施方案中，组合物包含大于0.01％量的睾酮、大于约0.1％量的渗透增强剂、大于约0.1％量的增稠剂和大于约30％w/w组合物量的低级醇。
凝胶、软膏、乳膏或贴片擦到或者置于受试者的皮肤区域上并干燥。凝胶、软膏或乳膏每天一次擦到皮肤区域上，例如大腿外侧和/或臀。应用后，受试者洗他或她的手。应用凝胶导致具所需药物动力学分布的睾酮水平增加，有效治疗、防止或减少受试者中产生抑郁症或与抑郁症相关或涉及症状的风险。因此，组合物用于治疗男性和女性中的一些紊乱、病症和疾病。
在本发明的一个实施方案中，提供方法用于治疗、防止或减少需要它的受试者中产生抑郁症的风险，即指示患抑郁症或产生抑郁症风险的受试者。方法包括施用抑郁症有效量的组合物给受试者的皮肤区域以输递睾酮合成途径中的类固醇给受试者血清。组合物包括：
(a)约0.01％到约70％(w/w)睾酮合成途径中的类固醇；
(b)约0.01％到约50％(w/w)渗透增强剂；
(c)约0.01％到约50％(w/w)增稠剂；
(d)约30％到约98％(w/w)低级醇。
组合物应用到皮肤后，组合物能释放类固醇，速度和持续时间可输递至少约10μg每天的类固醇给受试者的血清。
在本发明的一个实施方案中，睾酮途径中的类固醇是睾酮。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的另一个实施方案中，组合物应用到皮肤后，组合物能释放睾酮，速度和持续时间使开始于施用后约2小时并结束于在施用后约24小时的时间段中睾酮的循环血清浓度大于约400ng每dl血清。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的又一个实施方案中，组合物应用到皮肤后，组合物能释放睾酮，速度和持续时间使睾酮循环血清浓度在约400ng睾酮每dl血清到约1050ng睾酮每dl血清。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的另外一个实施方案中，对于每天每应用约0.1克本发明组合物到受试者的皮肤，受试者中血清睾酮浓度增加至少约5ng/dl。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的另一个实施方案中，本发明组合物提供给受试者以每天施用约0.1g到约10g剂量。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的又一个实施方案中，需要治疗的受试者在首次应用(预处理)本发明组合物前具有少于300ng/dl的血清睾酮水平。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的另外一个实施方案中，每天施用本发明组合物，施用至少约30天后，受试者中血清睾酮浓度至少从约490ng/dl到约860ng/dl。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的另一个实施方案中，每天施用本发明组合物，施用至少约30天后，受试者中总血清雄激素浓度至大于约372ng/dl。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的又一个实施方案中，本发明组合物每天施用一次、两次或三次给受试者，施用至少约7天。
本发明也提供方法治疗、防止或减少需要它的受试者中产生抑郁症的风险，即指示患抑郁症或产生抑郁症风险的受试者，将下述施用给受试者：
(a)组合物的量包括
(i)     约0.01％到约70％(w/w)睾酮合成途径中的类固醇；
(ii)    约0.01％到约50％(w/w)渗透增强剂；
(iii)   约0.01％到约50％(w/w)增稠剂；和
(iv)    约30％到约98％(w/w)低级醇；
(b)治疗剂的量，治疗剂包含抗抑郁药、性激素结合球蛋白合成抑制剂或雌激素。
组合物施用给受试者的皮肤区域以输递睾酮途径中的类固醇到受试者的血清，在应用组合物到皮肤后能释放类固醇，速度和持续时间可输递至少约10μg每天的类固醇给受试者的血清。组合物的量和治疗剂的量一起构成抑郁症有效量。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的一个实施方案中，组合物和治疗剂作为单独成分提供给试剂盒。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的另一个实施方案中，组合物和治疗剂大体上同时或顺序地施用。
在本发明方法、试剂盒、组合和组合物的又一个实施方案中，治疗剂是口服、经皮、静脉内、肌肉内施用，或经粘膜组织直接吸收。
本发明也提供药物组合物，包括：
(i)      约0.01％到约70％(w/w)睾酮合成途径中的类固醇；
(ii)     约0.01％到约50％(w/w)渗透增强剂；
(iii)    约0.01％到约50％(w/w)增稠剂；
(iv)     约30％到约98％(w/w)低级醇；
(v)治疗剂，包含抗抑郁药、性激素结合球蛋白合成抑制剂或雌激素。
组合物施用给受试者的皮肤区域以输递睾酮和治疗剂到受试者的血清，在应用组合物到皮肤后能释放类固醇，速度和持续时间可输递至少约10μg每天的类固醇给受试者的血清。睾酮的量和治疗剂的量一起构成抑郁症有效量。
达到由睾酮凝证明的靶输递速度能从男性的睾酮凝胶中药物动力学估计。应用不同量凝胶到上部身体后，男性的平均血清浓度(Cavg)值在下表7中给出。
表7
男性中使用1％睾酮凝胶后的平均血清睾酮浓度和每天输递速度
  剂量(μL)(克)   平均Cavg(ng/dL)   每天输递速度(μg/天)<sup>a</sup>
  5.0   555(±225)   3330
  7.5   601(±309)   3606
  10   713(±209)   4278
a每天睾酮的代谢清除率＝600L/天
在男性中所得结果的基础上，0.5g的睾酮凝胶剂量每天输递约300μg睾酮。
对于成年女性，抑郁症有效量的睾酮每日剂量通常输递大于约10μg睾酮每天或到约25μg到约150μg到约300μg睾酮每天给血清。因此，为达到约100μg睾酮的血清水平，组合物以约0.17g/天施用，输递约1.7mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.1mg；或者为达到约150μg睾酮的血清水平，组合物以约0.25g/天施用，输递约2.5mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.15mg；或者为达到约300μg睾酮的血清水平，组合物以约0.5g/天施用，输递约5.0mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.3mg。
短语“抑郁症”指情况、紊乱或疾病，如心情紊乱、性欲降低、忧郁症、反应性抑郁症、内因性抑郁症、内因源形性(endogenomorphic)抑郁症、依恋性抑郁症或足以符合当前主要抑郁症的一个或多个DSM-IV标准的任何抑郁症状，或者增加汉密尔顿抑郁率量表或贝克抑郁症调查表上抑郁症分数的任何抑郁症状。
如本文所用，术语“治疗”或“处理”指治疗与抑郁症相关的哺乳动物的情况、紊乱或疾病，包括但不限于防止受试者中发生情况、紊乱或疾病，受试者有发展情况、紊乱或疾病的倾向但还未诊断具有情况、紊乱或疾病；抑制情况、紊乱或疾病，例如抑制情况、紊乱或疾病的发展；减轻情况、紊乱或疾病，例如使情况、紊乱或疾病复原；或者减轻疾病或紊乱引起的情况，例如停止疾病或紊乱的症状。在一个实施方案中，“治疗”或“处理”包括例如改进或缓和心情紊乱、增加性欲、改进或减轻一个或多个忧郁症的症状、改进或减轻一个或多个反应性抑郁症的症状、改进或减轻一个或多个内因性抑郁症的症状、改进或减轻一个或多个内因形性抑郁症的症状、改进或减轻一个或多个依恋性抑郁症的症状、改进或减轻符合当前主要抑郁症DSM-IV标准的任何抑郁症状、或者改进或减轻增加汉密尔顿抑郁率量表或贝克抑郁症调查表上抑郁症分数的任何抑郁症状。
术语“防止”或“预防”涉及抑郁情况、紊乱或疾病，指如果没有发生任何事件，没有抑郁情况、紊乱或疾病，或如果已发展抑郁情况、紊乱或疾病，则没有进一步的抑郁情况、紊乱或疾病发展。
“抑郁症效果”或“抑郁症有效量”用于定量试剂的量，此量需要用于治疗或防止受试者的抑郁症，或一定程度缓解一个或多个与受试者中抑郁症相关或涉及的症状。在哺乳动物中，这包括但不限于改进或减轻心情紊乱、增加性欲、改进或减轻一个或多个忧郁症的症状、改进或减轻一个或多个反应性抑郁症的症状、改进或减轻一个或多个内因性抑郁症的症状、改进或减轻一个或多个内因形性抑郁症的症状、改进或减轻一个或多个依恋性抑郁症的症状、或者改进或减轻符合当前主要抑郁症DSM-IV标准的任何抑郁症状、或者改进或减轻增加汉密尔顿抑郁率量表或贝克抑郁症调查表上抑郁症分数的任何抑郁症状。用本发明方法、试剂盒、组合和组合物治疗受试者也包括例如使性腺功能减退正常化；改善性功能障碍；使胆固醇水平正常化；改进糖尿病视网膜病以及降低糖尿病受试者的胰岛素需求；减少体脂肪百分比；使葡萄糖水平正常化；减少心血管病的风险因素，包括高血压正常化、治疗肥胖；防止骨质疏松症、骨质减少、阴道干燥和阴道壁变薄；减轻绝经期症状和热红潮；改进认知功能紊乱；治疗、防止或减少心血管病、阿尔茨海默氏病、痴呆和白内障发作；治疗、防止或减少颈、子宫或乳房癌的风险。
当本发明组合物以“抑郁症有效量”使用时，这指治疗剂浓度使治疗水平的试剂在组合物待使用期间输递。这种输递取决于一些变量，包括单独剂量待使用的时间段、治疗剂如睾酮从凝胶的流速、应用部位的表面积等。当用或不用增强剂使用时，必需治疗剂的量能在药物通过例如凝胶和皮肤的流速基础上实验确定。然而，当然本发明治疗剂用于特定受试者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、受试者饮食、施用时间、排泄速度、药物组合、治疗的特定疾病的严重性和施用形式。治疗剂量一般可滴定以最优化安全性和功效。通常，来自体外和/或体内测试的剂量-效果关系能提供关于受试者施用适当剂量的有用指南。动物模型的研究一般可用于根据本发明指导绝经期治疗的有效剂量。在治疗方案方面，应理解待施用剂量取决于一些因素，包括施用的特定试剂、施用途径、特定受试者的情况等。一般而言，需要施用的试剂量有效达到与体外发现有效浓度相当的血清水平。因此，当发现试剂在例如10ng/ml证明体外活性时，需要施用的试剂量有效提供约10ng/ml体内浓度。确定这些参数在本领域技术范围内。这些考虑以及有效制剂和施用过程在本领域熟知且描述于标准教科书。
为测量和确定待输递给受试者的睾酮量以施用抑郁症有效量给受试者，血清睾酮浓度能用标准测定技术测量。例如，游离血清睾酮水平通过最近确认且高敏感平衡透析方法来测量，此方法讨论于Sinha-Hikim等.，“使用敏感平衡透析方法测量健康、周期女性和HIV感染女性中的游离睾酮水平”(The Use of a SensitiveEquilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Levels inHealthy，Cycling Women and in HIV-Infected Women)，83 J.CLINICALENDOCRINOLOGY&METABOLISM 1312-18.(1998)全部纳入本文供参考。
如本文所用，短语“雄激素缺乏”或“睾酮缺乏”可交换使用，指受试者中的游离睾酮的血清水平低于相同年龄健康受试者的中等血清水平。例如，正常循环女性每天产生约300μg睾酮。她们的总血清睾酮水平范围一般从约20ng/dL到约80ng/dL，平均约40ng/dL。例如在健康年轻女性中，平均游离睾酮水平通常约3.6pg/mL。然而，一些因素可影响总和游离睾酮血清水平。例如，在规律性排卵女性中，血浆睾酮水平在月经周期的三分一中有小幅但显著的增加。但是在黄体和卵泡期中，平均睾酮水平(1.2nmol/L或33ng/dL)和平均游离睾酮水平(12.8pmol/L或3.6pg/mL)没有显著差异。另外，睾酮生成在30岁后持续下降，从而60岁女性的血清睾酮水平仅为30岁年轻女性的50％水平。尽管游离睾酮的百分比一般不随着年龄变化，观察到游离睾酮的绝对下降。此下降不在绝经期突然发生，而是逐步和连续发生，这是由于年龄相关的减少肾上腺和卵巢雄激素生成的结果。因此，女性开始在绝经期前经历与绝经期相关的症状。绝经期后的睾酮下降由卵巢衰竭、肾分泌减少和外周转变的组合引起。同样例如在卵巢切除术后，睾酮浓度减少约50％。诊断睾酮缺乏对在相关医学领域中实践的普通医师已知。
本说明中使用术语“约”指“大约”，使用术语“约”表示稍在引用范围外的剂量也可有效和安全，这种剂量也包括在本权利要求范围中。
术语“前药”指药物或化合物，其中药理作用(活性治疗剂)来自通过体内代谢过程的转化。前者一般认为是药物前体施用给受试者和随后吸收之后，经一些过程如代谢过程转变成活性或活性更高的种类。其它来自转化过程的产物易由身体处置。前药一般具有存在于前药上的化学基团，此基团使活性更小和/或赋予溶解度或一些其它性质给药物。一旦化学基团从前药中切割，产生活性更高的药物。前药可设计为可逆性药物衍生物并用作修饰物以提高药物转运到位点专一性组织。迄今为止，前药的设计增加治疗化合物的有效水溶解度以靶向区域，其中水是主要溶剂。例如，Fedorak等.，Am.J.Physiol，269：G210-218(1995)描述地塞米松-β-D-葡糖苷酸。McLoed等.，Gastroenterol.，106：405-413(1994)描述地塞米松-琥珀酸-葡聚糖。Hochhaus等.，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)描述地塞米松-21-硫代苯甲酸钠和地塞米松-21-异烟酸盐。另外，J.Larsen和H.Bundgaard[Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)]描述N-酰基磺胺作为潜在前药衍生物的评估。J.Larsen等.，[Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)]描述N-甲基磺胺作为潜在前药衍生物的评估。前体药物也描述于例如Sinkula等.，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)。
术语“衍生物”指从另一种具类似结构的化合物产生的化合物，这是通过一个原子、分子或基团被另一个取代的置换。例如，化合物的氢原子可被烷基、酰基、氨基等取代以产生此化合物的衍生物。
短语“药学上可接受”在本文作为形容词使用，指修饰的名词适用于药物产品。药学上可接受阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于适当碱性金属盐、碱土金属盐和其它生理上可接受金属离子。示范离子包括以通常化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化叔胺和季铵阳离子，部分包含三甲胺、二甲胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示范药学上可接受酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、蚁酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草酰乙酸、延胡索酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
短语“渗透增强剂”指已知加速药物经皮肤输递的试剂。这些试剂也称为促进剂、佐剂和吸收促进剂，本文集体称为“增强剂”。此类试剂包括有不同作用机制的试剂，包括具有改善药物溶解度和扩散性功能的试剂和改进经皮肤吸收的试剂，这是通过改变角质层保持潮湿的能力、软化皮肤、改善皮肤渗透性、作为渗透协助物或毛囊开启物或者改变皮肤状态如边界层。本发明的渗透增强剂是脂肪酸的功能衍生物，包括脂肪酸的等构修饰或者脂肪酸或其等构修饰的羧基功能团的非酸性衍生物。在一个实施方案中，脂肪酸的功能衍生物是不饱和链烷酸，其中-COOH基团由其功能衍生物取代，如醇、多元醇、酰胺和其取代的衍生物。术语“脂肪酸”指有四(4)到二十四(24)个碳原子的脂肪酸。
渗透增强剂的非限制性例子包括C8-C22脂肪酸如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C22二酸的二(低级)烷基酯如己二酸二异丙酯；C8-C22脂肪酸的甘油一酸酯如单月桂酸甘油酯；四氢糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二甘醇单甲基醚；聚环氧乙烷的烷芳醚；聚环氧乙烷单甲基醚；聚环氧乙烷二甲基醚；二甲基亚砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰乙酸酯；N-烷基吡咯烷酮；以及萜烯。
本文所用增稠剂包括阴离子聚合物如聚丙烯酸(CARBOPOL，B.F.GoodrichSpecialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland，Ohio)、羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素等，包括Carbopol聚合物的衍生物如Carbopol Ultrez 10、Carbopol 940、Carbopol 941、Carbopol 954、Carbopol 980、Carbopol 981、Carbopol ETD 2001、Carbopol EZ-2和Carbopol EZ-3，和其它聚合物如Pemulen聚合乳化剂和Noveonpolycarbophils。另外的增稠剂、增强剂和佐剂一般发现于“雷明顿制药科学和实践”(Remingtong’s The Science and Practice of Pharmacy)，Meade Publishing Co.，《美国药典/国家配方集》(United States Pharmacopeia/National Formulary)。
如本文所用，单独或组合的术语“低级醇”指含1到约6个碳原子的直链或支链醇部分。在一个实施方案中，低级醇含1到约4个碳原子，在另一个实施方案中，低级醇含1到约3个碳原子。这种醇部分的例子包括甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、n-丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
如本文所用，单独或组合的术语“低级烷基”指含1到约6个碳原子的直链或支链烷基部分。在一个实施方案中，低级烷基含1到约4个碳原子。这种基的例子包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
受试者中睾酮生成减少可由医学相关领域中技术人员熟知的一些因素引起。例如在女性中，睾酮生成减少可用口服避孕药；手术例如去除子宫(子宫切除术)或去除二个卵巢之一(卵巢切除术)；绝经后女性的雌激素替被疗法；卵巢过早衰竭；肾上腺功能不良例如原发性肾上腺功能不全；皮质类固醇诱发的肾上腺抑制；全垂体功能减退；慢性病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢性阻塞性肺病和终末期肾病。
与受试者中睾酮缺乏相关的生理和心理疾病包括例如降低的情绪、性欲和性表现、减小的骨矿质密度和相关标记、减少的身体组成、人免疫缺陷病毒衰竭综合征、下降的认知、降低的情绪和自尊、减少的肌肉质量和性能、经前期综合征和自身免疫疾病。
然而，存在很好定义的受试者群体，其中睾酮生成明显缺乏且已描述相关症状学，这种群体认为属于本发明的范围内。
待用本发明治疗的受试者包括有发展抑郁症风险的或目前经历抑郁症事件的受试者。标准抑郁症风险因素对在相关医学领域实践的普通医师已知。鉴定为具有一种或多种本领域已知要发展抑郁症的风险因素的受试者以及已患抑郁症的人包括在认为有抑郁症风险的人群体中。
此外，认为本发明方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗受试者的睾酮缺乏，包括睾酮生成缺乏的受试者或涉及睾酮生成缺乏的相关症状学在临床上明显。在男性中，这包括例如年龄。在女性中，这包括例如卵巢切除/子宫切除的女性、进行雌激素替补疗法的绝经后的女性、用口服避孕药的女性、卵巢切除的女性、卵巢过早衰竭的女性、肾上腺功能不良的女性、有皮质类固醇诱发的肾上腺抑制的女性、全垂体功能减退的女性，原发性痛上腺功能不全、经历慢性病症，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢性阻塞性肺病和终末期肾病。
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗经历手术的女性，包括例如两侧卵巢切除术与子宫切除术，特别是在自然绝经前年龄较轻时进行手术的女性。仅在美国，每年超过250,000个女性进行结合的卵巢切除术/子宫切除术过程且显然缺乏睾酮生成。与手术前水平相比，血清睾酮水平通常在卵巢切除女性中减少50％，然而在一些病例中，水平仍保持在正常参考范围(约20-80ng/dL)内。主要取决于卵巢分泌的雌激素和孕酮在卵巢切除术后显著降低。所导致的多种激素缺乏状态与血管运动症状、高周转骨质疏松症和女性性功能障碍相关。尽管雌激素替补疗法是用于治疗卵巢切除/子宫切除女性中血管运动症状和骨质疏松症的标准，没有指示睾酮伴随治疗用于治疗女性性功能障碍或它与雌激素替补疗法对骨代谢的效果。这些女性被认为属于本发明的范围内。
在本发明的另一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗绝经后的女性。与卵巢切除状态相反，绝经后的卵巢可继续在基质组织中合成睾酮，合成速度不一定低于绝经前阶段。在一些绝经后的女性中，由于基质响应提高的黄体化激素水平，睾酮水平增加，而在其他人中，睾酮水平减少或保持一样。由于雌激素替被疗法降低黄体化激素水平，预期卵巢睾酮分泌会在接受雌激素替补疗法的绝经后女性中减少。用口服雌激素替被疗法制品，睾酮水平下降可通过性激素结合球蛋白水平伴随上升来遮蔽，球蛋白水平上升减少睾酮清除。然而，发现接受口服雌激素替补疗法的绝经后女性中游离和/或可生物利用的睾酮水平较低。尽管没有研究经皮雌激素替补疗法对绝经后女性的雄激素/黄体化激素状态的效果，预期与黄体化激素水平减少相关的总和游离睾酮水平下降。许多绝经后女性经历女性性功能障碍的症状，这些症状不被雌激素替补疗法改善，认为睾酮缺乏是起作用的因素，此组女性属于本发明的范围内。
在本发明的又一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗使用口服避孕的女性。口服避孕是青少年中最普遍的避孕方法，总共约46％的性活跃群体使用口服避孕。最普通的口服避孕药类型包含雌激素和孕酮且证明约99％有效。因此，几乎一半的所有绝经前女性(＜44岁)可能采用口服避孕药。与健康“周期”女性相比，睾酮水平用含雌激素的口服避孕药治疗的女性中明显较低，特别当与正常周期排卵前期相比时，那时睾酮水平最高。此效果来自口服避孕药产生的黄体化激素抑制并类似上述雌激素替被疗法的效果。知觉的性心理方面受较低睾酮水平的影响且可能涉及一些用口服避孕药女性中临床观察到的性欲减少。
在本发明的另外一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗经历卵巢切除术的女性，例如通过手术、化学方法、辐射或促性腺素释放激素拮抗物。这类手术导致卵巢雄激素产物降低。
在本发明的另一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗卵巢过早衰竭的女性。卵巢过早衰竭如与特纳氏综合征或自身免疫或特发性卵巢破坏相关，与睾酮生成受损相关。
在本发明的又一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗肾上腺功能减少的受试者。肾上腺功能减少可能产生自多种原因，代表另一类受试者，其中睾酮生成可降低约50％。原发性肾上腺皮质缺乏或爱迪生氏病是具有多种病因的罕见内分泌病。包括结核病和真菌感染。女性中的流行估计为约每100,000人中5个。由于缺乏葡萄糖-和矿物质肾上腺皮质激素分泌，爱迪生氏病能威胁生命。尽管一些研究者注意到相关的睾酮缺乏，常忽视替补疗法。由于促肾上腺皮质激素似乎是肾上腺雄激素生成的主要刺激物，促肾上腺皮质激素分泌不足也能导致女性的睾酮缺乏。这可能由于垂体疾病或手术例如继发性肾上腺皮质缺乏或作为外源皮质类固醇施用的药理学效果，此施用能抑制促肾上腺皮质激素分泌。
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗施用慢性皮质类固醇治疗的受试者。慢性皮质类固醇治疗用于多种疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、移植的免疫抑制、哮喘等。因此，皮质类固醇诱发的肾上腺抑制可代表最大一组的受试者，受试者缺乏肾上腺雄激素生成。雄激素缺乏认为是皮质类固醇诱发的骨质疏松症的起作用因素。通过刺激骨形成(成骨细胞活性)，睾酮替换有益于治疗绝经前女性中皮质类固醇诱发的骨质疏松症，有益于治疗绝经后女性的雌激素替补疗法。在患自身免疫疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的受试者中，睾酮缺乏能导致产生自身抗体的潜在趋势，如在多种自身免疫疾病的动物模型中所见。因此，睾酮替换有助于改善自身免疫疾病过程本身。尽管有这些考虑，睾酮替换在治疗皮质类固醇抑制受试者中的潜在治疗益处被大大忽略。
在本发明的另一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗全垂体功能减退的女性。来自任何原因的全垂体功能减退伴随着严重的睾酮缺乏，因为扰乱了卵巢和肾上腺的雄激素分泌。
在本发明的又一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗患原发性肾上腺不足的受试者。原发性肾上腺不足与睾酮缺乏相关。
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗患慢性病的受试者。受试者中的慢性病伴随着循环睾酮浓度减少。糖皮质激素施用通过它们对促肾上腺皮质激素分泌的抑制效果来抑制肾上腺雄激素生成。此外，糖皮质激素也在所有下丘脑-垂体-卵巢轴水平有抑制效果。
在本发明的另外一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗人免疫缺陷病毒阳性的男性或女性。与睾酮缺乏普遍的人免疫缺陷病毒阳性男性相反，不知道人免疫缺陷病毒阳性的女性是否缺乏睾酮。闭经似乎在患获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的女性中增加，可能指示卵巢类固醇生成减少。由于巨细胞病毒感染、结核病和/或真菌感染，肾上腺功能也可能在获得性免疫缺陷综合惩受试者中不足。乙酸甲地孕酮是用于刺激感染人免疫缺陷病毒的人食欲的促孕剂，抑制促性腺素并认为降低女性的睾酮水平，与男性中的效果类似。另外，人免疫缺陷病毒阳性的女性使用口服避孕药也减少睾酮水平，如上面正常女性中所述。生理睾酮替换能用作合成代谢剂，用于治疗/防止衰竭综合征和提高女性的生命质量。
本发明的方法、试剂盒、组合和组合物也用于治疗男性或女性中一些与睾酮缺乏相关的生理和心理参数，包括例如增加性欲和改进性表现和功能障碍、增加骨矿质密度和相关标记、改进身体组成、防止人免疫缺陷病毒衰竭综合征、改进认知、改善情绪和自尊、提高肌肉质量和性能、治疗经前综合征和治疗自身免疫疾病。
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗受试者的性欲。睾酮浓度显然影响男性和女性性欲。在过去的几十年中，一些相关性研究发现较高的睾酮浓度与较少的性回避、更多的性满足、更多的性想法、更多性活动的开始、更高水平的性兴趣和性欲、更预期性活动相关。最近，在一个人免疫缺陷病毒阳性的女性亚组中发现性欲和睾酮间的相关性。
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗受试者的性表现。研究显示睾酮影响男性和女性的性表现。例如在女性中，相联研究发现睾酮与较高的性觉醒、手淫频率增加、交媾频率增加、较多的性伴侣相关，性觉醒通过对色情影片的血管充血反应测量。另一个相关研究也显示睾酮与阴道萎缩减少相关。
在本发明的另一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗女性的性功能障碍。手术绝经即总的剖腹子宫切除术和两侧输卵管-卵巢切除术，在自然绝经前进行导致相当数量女性的女性性功能障碍综合征，她们不能通过常规雌激素替补疗法缓解。此综合征的性组成包括性欲减少、觉醒减少和达到性欲高潮的能力降低。心理组成包括能量减少、情绪抑郁和健康总体下降。这些一般可与阴道萎缩的经典雌激素缺乏症状、润滑减少、热潮红(hot flush)、可不利地影响绝经女性的性功能和心理健康的情绪倾向区分，这些女性不接受适当雌激素替补疗法。此综合征的激素基础归应于睾酮缺乏状态而不是雌激素缺乏，睾酮缺乏由于缺乏卵巢生成睾酮和其前体而产生。
在一个研究中，睾酮在手术诱发绝经后性功能受损女性中的效果用经皮贴片来评估。75个31到56岁、经历卵巢切除术和子宫切除术的女性接受缀合的马雌激素(至少每天口服0.625mg)，且以随机顺序每天经皮接受150μg睾酮和300μg睾酮，各12周。结果测量包括女性性功能简易指标(BISF)、心理健康指标(PGWI)和经电话完成的性功能日记上的分数。在每天用160和300μg睾酮治疗中，平均(±SD)血清游离睾酮浓度分别从安慰剂治疗中的1.2±0.8pg/mL增加到3.9±2.4pg/mL和4.9±4.8pg/mL(正常范围1.3到6.8pg/mL)。尽管安慰剂反应明显，较高的睾酮剂量导致女性性功能简易指标中性活动频率和愉快性高潮的分数进一步增加(两者与安慰剂比较，P＝0.3)。在较高剂量，每周至少一次有性幻想、手淫或参与性交的女性百分比从基线上升2到3倍。心理健康指标的正健康、情绪抑郁和综合分数也在较高剂量时改进(与安慰剂比较分别为P＝0.04，P＝0.04)，但以电话为基础的日记分数没有显著增加。
在本发明的又一个实施方案中，睾酮治疗结合雌激素治疗使用。研究显示睾酮和雌激素替换导致性欲、性幻想频率、性觉醒和性交或性欲高潮频率高于单独给予雌激素或安慰剂的妇女性，报导接受雌激素加睾酮的女性经历的性欲、活动、满足、快速、幻想、性欲高潮和关联性(relevancy)较单独接受雌激素的女性高许多。用Premarin和甲基睾酮治疗，从手淫中获得快乐的报导显著增加。用雌激素和甲基睾酮治疗类似地使性兴趣增加。最近，发现在卵巢切除后女性中进行经皮睾酮治疗改进性功能和心理健康。预期如果没有雌激素给予，睾酮单独施用有治疗益处。例如，与安慰剂相比，下丘脑闭经的女性用睾酮治疗显示的阴道血管充血增力。
在本发明的另外一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗受试者如女性的骨密度减少。与女性中睾酮施用相联系的另一个生理参数是骨矿质密度减少。一些相关性研究显示睾酮浓度增加与骨矿质密度增加有关。发现较高的可生物利用睾酮水平与女性超远端(ultradistal)桡骨中较高的骨矿质密度有关。有多囊卵巢综合征的女性的颈骨矿质密度与游离睾酮水平正相关。上部身体的骨矿质密度与睾酮显著相关。女性中性激素浓度和骨矿质密度的横截面分析补充了关于骨质疏松症风险因素的预期研究，且发现睾酮与骨矿质密度间的显著正相关。另一研究包括304个年龄分层的女性样品且发现骨矿质密度与睾酮间的相关系数，如下表8所示：
表8：睾酮与骨矿质密度间的相关系数*
  总睾酮   可生物利用的睾酮
  全部身体   0.22   0.22
  侧棘   0.27   0.29
  近股   0.25   0.30
  桡骨   0.27   0.28
*Khosla S.等.，J Clin Endorcrinol Metab.1998 Jul；83(7)：2266-74.
随着性欲和性表现，睾酮通常结合雌激素给予以防止骨损失或骨矿质密度增加。例如，横截面研究发现皮下雌二醇(75mg)和睾酮(100mg)在绝经后女性中防止骨质疏松症和维持正常骨矿质密度。在另一个研究中，研究在绝经后女性中单独给予雌激素和雌激素加雄激素治疗的效果。尽管仅给予雌激素的组骨形成的血清标记减少，用组合雌激素和睾酮治疗的女性的骨形成标记增加。类似地，已显示用移植丸粒的雌激素和睾酮替换增加的骨质量大于单独的雌激素植入物，使棘和颈股区的骨密度分别上升5.7％和5.2％。用雌激素和甲基睾酮治疗类似地导致棘和髋骨矿质密度增加。同样，报导口服给予雌激素和甲基睾酮防止棘和臀的骨损失和增加骨矿质密度。
在本发明的另一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗受试者的身体组成。例如，睾酮与改善女性身体组成有联系。睾酮与体表指数正相关且外源雄激素影响绝经后女性的身体组成和区域体脂肪分布。其他研究者发现在用雌激素-睾酮同时治疗的绝经后女性中无脂肪质量增加且脂肪质量与无脂肪质量的比例降低。因此，施用睾酮给正常女性或睾酮缺乏的女性可治疗性改进身体组成。
在本发明的又一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗或防止受试者的人免疫缺陷病毒消耗性综合征。例如，近年来研究者发现施用睾酮给感染人免疫缺陷病毒的女性可治疗或防止人免疫缺陷病毒衰竭综合征。发现感染人免疫缺陷病毒的女性中游离睾酮水平较低，使用示踪类似物方法。例如，贴片中的睾酮替换输递150μg/天的睾酮给感染人免疫缺陷病毒的女性，她们的体重在12周内增加4％。此外，受试者的生活质量改善。因此，睾酮施用能用作防止患获得性免疫缺陷综合征或相关疾病的受试者中衰竭的方法。
在本发明的另外一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗或预防受试者的短期和长期记忆及其它高级认知功能。性类固醇对短期和长期记忆及其它高级认知功能重要。例如，在卵巢切除术后接受雌激素加睾酮的绝经后女性在两次短期记忆测试、一次长期记忆测试和一次逻辑推理测试中获得较高的分数。已报导睾酮施用与更佳的视觉-空间功能和语言能力相关。具高睾酮水平的女性在特殊/数学任务上的得分高于睾酮浓度低的女性小型。精神状态检查得分较高的女性具有显著较高的平均总分和可生物利用睾酮浓度。睾酮水平也涉及语言流畅。而且，睾酮施用对认知参数的益处可通过雌激素同时施用来最优化。例如，皮下移植雌甾二醇(40mg)和睾酮(100mg)显示浓度增加。
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于治疗或防止受试者的情绪或自尊疾病。与受试者中睾酮血清水平相关的参数是情绪和自尊。例如，接受雌激素和睾酮的绝经女性比单独给予雌激素的女性更镇静、高兴和精力充沛。类似地，睾酮浓度与自尊正相关。因此，当单独使用睾酮或在女性病例中结合雌激素使用时，预期睾酮治疗改善情绪。
在本发明的另一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于增加受试者的肌肉大小和性能。雄激素和合成代谢类固醇长期用于增加男性肌肉大小和性能。研究者近来也发现睾酮是患多囊卵巢综合征的女性中肌肉尺寸较大的重要决定因素。因此，施用睾酮给正常或睾酮缺乏女性可用于提高肌肉质量和性能。
上述许多女性症状在通常认为是经前综合征(PMS)的范围内。一般，在整个月经周期中，患经前综合征的女性的睾酮水平低于对照。睾酮替换目前在英国和澳大利亚用于调控经前综合征。用雌甾二醇/睾酮调控经前综合征改善性欲、性乐趣和疲劳。因此，预期本发明的方法、试剂盒、组合和组合物能用于治疗女性经前综合征，特别是结合雌激素的施用。
在一个实施方案中，配制雌激素用于在氢醇凝胶中经皮肤施用。凝胶包括一种或多种低级醇、渗透增强剂、增稠剂和水。另外，雌激素凝胶任选包括盐、润没剂、稳定剂、抗微生物剂、香味或推进剂。
雌激素凝胶包括下表9所示大致量的下列物质。
Figure C0381028100411
本领域技术人员理解此制剂构成的量可变化，但仍在本发明精神和范围内。例如，组合物可含约0.1到约10g的雌二醇、约0.1到约5.0g的CARBOPOL、约0.1到约5.0g的三乙醇胺和约30.0到约98.0g的乙醇。
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物用于抑制受试者中的细胞介导和体液免疫反应。雄激素似乎抑制细胞介导和体液免疫反应。许多研究者提倡增加受试者的睾酮水平作为对自身免疫疾病的保护，如类风湿性关节炎。因此预期睾酮施用有效治疗患这种疾病的受试者。
本发明治疗剂的毒性和疗效能通过标准药物过程确定，例如确定LD50(对50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的有效治疗剂量)。毒性与疗效间的剂量比例是治疗指数且它可表示为LD50/ED50的比例。优选治疗指数大的化合物。尽管可使用表现出毒性副作用的化合物，应小心设计输递系统，使这些化合物靶向受影响组织的部位以最低程度减少未感染细胞的潜在损害并因而减小副作用。
如果需要，本发明的活性剂可以盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药、衍生物等的形式施用，只要盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药或衍生物在药理学上适合，即在本方法、试剂盒、组合和组合物中有效。活性剂的盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药和其它衍生物可用合成有机化学领域技术人员已知的标准方法制备且描述于例如J.March，《高级有机化学；反应、机制和结构》(Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms and Structure)，第4版(New York：Wiley-Interscience，1992)。例如，酸加成盐用常规方法从游离碱基制备，包括与合适酸的反应。一般，药物的碱基形式溶于极性有机溶剂如甲醇或乙醇并加入酸。所得盐通过加入极性更小的溶剂来沉淀或析出溶液。用于制备酸加成盐的合适酸包括有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成盐通过合适碱基处理可再转变成游离碱基。本文活性剂的特别优选酸加成盐是卤化盐，如可用盐酸或氢溴酸制备。这里特别优选的碱性盐是碱金属盐，例如钠盐和铜盐。制备酯包括羟基和/或羧基的功能作用，它们可存在于药物的分子结构内。酯是游离醇基的典型酰基取代衍生物，即来源于公式RCOOH的羧酸的部分，其中R是烷基，优选是低级烷基。如果需要，酯能用常规氢分解或水解过程再转变成游离酸。酰胺和前药也可用本领域技术人员已知或相应文献描述的技术制备。例如，酰胺可用合适胺反应物从酯制备，或它们能通过与氨或较低级烷基胺反应从酐或酰基氯制备。前体药物一般通过共价附着部分来制备，产生的化合物无治疗活性直到由个体代谢系统修饰。
本发明的治疗剂能配制成单药物组合物，含至少一种治疗剂如单独的睾酮或结合抗抑郁剂，或作为单独的多药物组合物，其中各组成包含至少一种治疗剂。根据本发明的药物组合物包括有至少一种治疗剂的组合物，它们配制的治疗剂用于经皮肤施用。经皮肤施用包括含贴片、凝胶、带和乳膏的经皮肤输递系统，能包含赋形剂如醇、渗透增强剂、氢氧化物释放剂、增稠剂以及增溶剂(例如丙二醇、胆汁盐和氨基酸)、亲水聚合物(例如聚卡波非和聚乙烯吡咯烷酮)、粘合剂和增粘剂(例如聚异丁烯、以硅酮为基础的粘合剂、丙烯酸脂和聚丁烯)。
然后本发明的治疗剂能以剂量单位制剂经皮肤施用，制剂含常规非毒性的药学上可接受载体、佐剂和需要的载体。
本发明的化合物能通过任何结合药物使用的常规方法施用，作为单独治疗化合物或治疗化合物的组合。
能施用本发明的组合物以治疗、防止或减少受试者产生睾酮缺乏的风险，这是通过任何使这些化合物接触其在体内作用部位的方法，例如在受试者的回肠、血浆或肝。例如组合物能口服、直肠、局部、含服或肠胃外施用。
此外，本发明的方法、试剂盒、组合和组合物可任选包括盐、润滑剂、稳定剂、抗微生物剂、香味或推进剂。
在本发明的另一个实施方案中，治疗剂以含睾酮的试剂盒或包装形式。试剂盒或包装含睾酮剂型适合经皮肤施用，例如凝胶、乳油、油膏或贴片，其量是适当药物的剂量。本发明的治疗剂能以试剂盒或包装形式包装，其中每日(或其它周期)剂量安排用于适当连续或同时施用。本发明进一步提供含多种剂量单位的试剂盒或包装，适合于连续每日施用，各剂量单位包括至少一种本发明的治疗剂。此药物输递系统能用于促进施用治疗组合物的任何不同实施方案。在一个实施方案中，系统包含要每日或每周施用的多种剂量，其中至少一种剂量经皮肤施用。在另一个实施方案中，系统包含要每日或每周施用的多种剂量，其中至少一种剂量经皮肤施用且至少一种剂量口服施用。试剂盒或包装也包含一套用于受试者的说明书。
本方法、试剂盒、组合和组合物也能用于“组合治疗”，结合另一种类固醇、或增加受试者睾酮水平的药剂、或雌激素、或另一药剂例如抗抑郁剂，作为特定治疗方案的一部分以提供来自这些治疗剂共作用的有益效果，用于治疗受试者的抑郁症。组合的有益效果包括但不限于来自治疗剂组合的药物动力学或药效共作用。施用这些组合治疗剂一般在固定时间段(通常同时、分钟、小时、天、周、个月或年，这取决于所选的组合)完成。“组合治疗”一般不包括施用2种或多种这些治疗剂作为不同单一治疗方案的一部分，附带或任意产生本发明的组合。“组合治疗”包括以连续方式施用这些治疗剂，即其中各治疗剂在不同时间施用，以及施用这些治疗剂，或者以大体同时方式施用至少2种治疗剂。可完成大体同时施用，例如通过施用有各治疗剂固定比例的单凝胶给受试者或者以各治疗剂的多种、单个胶囊、片剂或凝胶施用。连续或大体同时步施用各治疗剂可受任何适当途径影响，包括但不限于口服途径、经皮肤途径、静脉内途径、肌肉内途径或经粘膜组织直接吸收。治疗剂能通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂可口服施用，而组合的其它治疗剂可经皮肤施用。另外例如，所有治疗剂可经皮肤施用，或所有治疗剂可静脉内施用，或所有治疗剂可肌肉内施用，或所有治疗剂能经粘膜组织直接吸收来施用。治疗剂施用的顺序不很关键。“组合治疗”也能包括施用上述治疗剂，进一步结合其它生物活性成分例如但不限于改进性表现的试剂如有效抑制磷酸二酯酶活性的试剂，以及非药物治疗例如但不限于手术。
构成组合治疗的治疗化合物可以是组合剂型或单独剂型，用于大体同时施用。构成组合治疗的治疗化合物也可连续施用，治疗化合物通过需要2步施用的方案来施用。因此，方案可能需要连续施用治疗化合物，不同活性剂施用有时间间隔。多个施用步骤间的时间段范围可从例如几分钟到几小时到几天，这取决于各治疗化合物的性质如治疗化合物的效价、溶解度、生物利用率、血浆半衰期和动力学分布，以及取决于食物摄取的效果和受试者的年龄及情况。靶分子浓度的昼夜变化也可确定最优剂量间隔。组合治疗的治疗化合物无论同时、大体同时或连续施用，包括的方案需要通过口服途径施用1种治疗化合物和经皮肤途径施用另1种治疗化合物。无论组合治疗的治疗化合物通过口、吸入喷雾、直肠、局部、含服(如舌下)、或肠胃外(如皮下、肌肉内、静脉内和皮肤内注射或输注技术)施用，单独或一起，各个这种治疗化合物包含于药学上可接受赋形剂、稀释液或其它制剂成分的合适药物制剂。含治疗化合物的合适药学上可接受制剂的例子在上面给出。另外，药物制剂讨论于例如Hoover，John E.，《雷明顿制药科学》(Remingtong’sPharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975。药物制剂的另外讨论可发现于Liberman，H.A.和Lachman，L.，主编.，《药物剂型》(PharmaceuticalDosage Forms)，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
本发明进一步通过下列例子阐述，它们不应以任何方式构成限制。在下面的例子中，假定正常周期女性每天产生约300μg睾酮，她们的血清睾酮水平范围一般从约20ng/dL到约80ng/dL，平均约40ng/dL。绝经后女性中的两侧卵巢切除术减少约50％的睾酮生成，产生约20ng/dL的平均血清水平。从生理学观点，睾酮治疗在手术绝经女性如经历女性性功能障碍的女性中取代失去的每天约150μg睾酮生成并使睾酮和其活性雄激素代谢物二氢睾酮(DHT)的水平恢复到它们以前在正常生理范围内的水平。
提供下列例子用于例证本发明且不想以任何方式限制。
实施例
实施例1.两侧卵巢切除术后女性中的睾酮的剂量
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物包括可经皮肤输递的睾酮制剂。在此例子中，睾酮制成凝胶用于经皮肤施用，如上表5a(Relibra)所述。
在预示例子中，24个经历两侧卵巢切除术的绝经前女性随机接受：(a)1.7g/天的Relibra，它输递1.7mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.1mg，共30天；或(b)2.5g/天的Relibra，它输递2.5mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.15mg，共30天；或(c)5g/天的Relibra，它输递5.0mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.3mg，共30天；或(d)含安慰剂的凝胶，共30天。凝胶每天一次擦到上外侧股和臀的清洁干燥皮肤上。应用后，凝胶空气干燥。受试者洗她的手。
申请者预期从生理观点，所有测试参数会显示相对安慰剂，女性性功能障碍改进且总体抑郁症状改善。因此，申请者预期组合物能应用以使绝经前女性中的性功能障碍和抑郁症较安慰剂改善，这些女性经历两侧卵巢切除术。
实施例2.两侧卵巢切除术后女性中的睾酮和甲基睾酮的剂量
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物包括可经皮肤输递的睾酮制剂和可口服输递的甲基睾酮制剂。在此例子中，睾酮配制成凝胶用于经皮肤施用，如上表5a(Relibra)所述，甲基睾酮制成胶囊用于口服施用且各剂量单位含10mg甲基睾酮。
在预测例子中，24个经历两侧卵巢切除术的绝经前女性随机每日接受10mg或50mg甲基睾酮的口服剂量30天，加上：(a)1.7g/天的Relibra，它输递1.7mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.1mg，共30天；或(b)2.5g/天的Relibra，它输递2.5mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.15mg，共30天；或(c)5g/天的Relibra，它输递5.0mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约0.3mg，共30天；或(d)含安慰剂的凝胶，共30天。凝胶每天一次擦到上外侧股和臀的清洁干燥皮肤上。应用后，凝胶空气干燥。受试者洗她的手。
申请者预期从生理观点，所有测试参数会显示相对安慰剂，女性性功能障碍改进且总体抑郁症状改善。因此，申请者预期Relibra能结合甲基睾酮施用，以使绝经期前女性中的性功能障碍和抑郁症较安慰剂改善，这些女性经历两侧卵巢切除术。
实施例3.两侧卵巢切除术后女性中的睾酮和雌激素的剂量
在本发明的一个实施方案中，方法、试剂盒、组合和组合物包括可经皮肤输递的睾酮制剂和非口服输递的雌激素。在此例子中，睾酮制成凝胶用于经皮肤施用，如上表5a(Relibra)所述，雌激素配制成凝胶用于经皮肤施用，如上表9(ESTRAGEL)所述。
在预示例子中，24个经历两侧卵巢切除术的绝经前女性随机每日接受5g或10gESTRAGEL的剂量30天，加上：(a)1.7g/天的Relibra，它输递1.7mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收的0.1mg，共30天；或(b)2.5g/天的Relibra，它输递2.5mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收的0.15mg，共30天；或(c)5g/天的Relibra，它输递5.0mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收的0.3mg，共30天；或(d)含安慰剂的凝胶，共30天。凝胶每天一次擦到上外侧股和臀的清洁干燥皮肤上。应用后，凝胶可空气干燥。受试者洗她的手。
申请者预期从生理观点，所有测试参数会显示相对安慰剂，女性性功能障碍和抑郁症改善。因此，申请者预期组合物能结合雌二醇施用，以使绝经前女性中的性功能障碍较安慰剂改善，这些女性经历两侧卵巢切除术。
实施例4.睾酮和雌激素凝胶的组合
  物质   量(w/w)每100g凝胶
  睾酮   1.0g(或约0.5g)
  17-β-雌二醇   0.06g(或约0.10g)
  Carbopol 980   1.0g
  三乙醇胺   1.35g
  肉豆蔻酸异丙酯   0.50g
  0.1N NaOH   4.72g
  乙醇(95％w/w)   72.5g
  纯化水(足量)   100g
凝胶每天一次擦到上外侧股和臀的清洁干燥皮肤上。应用后，凝胶空气干燥。受试者洗她的手。凝胶应用导致睾酮水平增加，有类似正常女性的所需药物动力学分布。因此，凝胶用于治疗一些女性的情况和疾病，如抑郁症。
实施例5.在性腺功能减退男性中改善性表现和增加性欲的方法
本发明的一个实施方案包括经皮肤应用AndroGel，作为在性腺功能减退男性中增加性表现和性欲的方法而不引起显著皮肤刺激。
在此例子中，征募性腺功能减退男性并在美国16个中心中研究。病人在19和68岁间，筛选时单个早晨血清睾酮水平小于或等于300ng/dL(10.4nmol/L)。总共招收227个病人：73、78和76个分别随机接受5.0g/天的AndroGel(输递50mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或5mg)、10g/天的AndroGel(输递100mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或10mg)或ANDRODERM睾酮贴片(输递50mg/天的睾酮)。
如表10所示，病人特征在基线时没有显著的与组相关的差异。
表10.性腺功能减退男性的基线特征
  治疗组   T贴片   AndroGel(5.0g/天)   AndroGel(10.0g/天)
  招收受试者的数量   76   73   78
  年龄(岁)   51.1   51.3   51.0
  范围(岁)   28-67   23-67   19-68
  身高(cm)   179.3±0.9   175.8±0.8   178.6±0.8
  体重(kg)   92.7±1.6   90.5±1.8   91.6±1.5
  血清睾酮(nmol/L)   6.40±0.41   6.44±0.39   6.49±0.37
  性腺功能减退原因
  原发性性腺功能减退克兰费尔特氏综合征睾丸切除术后/无睾症原发性睾丸衰竭   349223   265120   348323
  继发性腺功能减退卡尔曼综合征下丘脑垂体疾病垂体肿瘤   15267   17269   12039
  老化   6   13   6
  未分类   21   17   26
  诊断的年数   5.8±1.1   4.4±0.9   5.7±1.24
  以前用睾酮治疗的数量   50(65.8％)   38(52.1％)   46(59.0％)
  以前激素治疗的类型肌肉内注射经皮肤贴片所有其它 261212 20711 28810
  治疗持续时间(年)   5.8±1.0   5.4±0.8   4.6±80.7
百分之四十一(93/227)的受试者以前没有接受睾酮替补疗法。筛选随访前，以前治疗的性腺功能减退男性撤出睾酮酯注射至少6周和口服或经皮雄激素4周。除性腺功能减退以外，受试者健康良好，由病史、身体检查、完整血球计数、尿分析和血清生化所证明。如果受试者使用降脂剂或镇定剂，剂量在招收前稳定至少3个月。研究期间少于5％的受试者摄取补充的钙或维生素D。受试者无慢性病、酒精或药物滥用的历史。他们有正常的直肠检查，PSA水平低于4ng/mL，尿流速为12mL/s或更高。如果病人有可能影响睾酮吸收的全身性皮肤病或以前用ANDRODERM贴片的皮肤过敏史，排除他们。重量小于理想体重80％或超过140％的受试者也被排除。
随机、多中心的平行研究比较2种AndroGel剂量与ANDRODERM睾酮贴片。研究是关于AndroGel剂量的双盲法且对于睾酮贴片组公开标记。对于最初3个月的研究(1到90天)，受试者随机接受5.0g/天的AndroGel、10g/天的AndroGel或两个非阴囊贴片。在接下来的3个月(91到180天)中，受试者施用一种下列治疗：5.0g/天的AndroGel、10g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel或两个非阴囊贴片。应用AndroGel的病人在第60天测量单一、预应用血清睾酮，如果水平在300到1,000ng/dL(10.4到34.7nmol/L)的正常范围内，他们维持原始剂量。睾酮水平小于300ng/dL且原来分配应用5.0g/天AndroGel的病人和睾酮水平大于1,000ng/dL且接受10.0g/天AndroGel的病人然后再分配施用7.5g/天的AndroGel，从91到180天。
因此，在第90天，在第60天预应用血清睾酮水平基础上对AndroGel组进行剂量调节。5.0g/天AndroGel组的20个受试者的剂量增加到7.5g/天。10.0g/天AndroGel组的20个受试者的AndroGel剂量减少到7.5g/天。由于不耐受贴片，睾酮贴片组的3个病人转换到5.0g/天AndroGel。1个10.0g/天AndroGel受试者调整到接受5.0g/天，1个5.0g/天AndroGel受试者的剂量调整到2.5g/天。因此，招收到第91到180天研究的受试者数量由接受5.0g/天AndroGel的51个、接受7.5g/天AndroGel的40个、接受10.0g/天AndroGel的52个和继续ANDRODERM贴片的52个组成。此例子中的治疗组因而可以2种方式确定特征，通过“初始”或“最终”治疗组。受试者在第0、30、60、90、120、150和180天回到研究中心进行临床检查、皮肤刺激和不利事件评估。
AndroGel和ANDRODERM贴片
约250g AndroGel包装于多剂量玻璃瓶，各自启动泵输递2.25g凝胶。分配施用5.0g/天AndroGel睾酮的病人给予1瓶AndroGel和1瓶安慰剂凝胶(含载体，但无睾酮)，而分配接受10.0g/天AndroGel的病人分发2瓶活性AndroGel。然后指示病人在交替基础上应用瓶内含物到右和左上臂/肩以及腹的右和左侧。例如，在研究第1天，病人从1瓶中应用2次动作，各1次用于左和右上臂/肩，从第2瓶中应用2次动作，各1次用于左和右腹。在治疗第2天，颠倒应用。另外的应用部位在整个研究中继续。凝胶应用到皮肤后，凝胶在几分钟内干燥。凝胶应用后，病人立即用肥皂和水充分洗手。
7.5g/天AndroGel组以公开标记方式接受他们的剂量。90天后，对于滴定到7.5g/天AndroGel剂量的受试者，提供病人3个瓶子，1瓶含安慰剂且另2瓶含2种AndroGel。指示受试者应用1次来自安慰剂瓶的动作和3次来自AndroGel瓶的动作到如上的4个不同身体部位。部位每天轮换，采用上述相同顺序。
各输递2.5mg/天睾酮的ANDRODERM睾酮贴片提供给研究中约三分之一的病人。指示这些病人每天一次应用2个睾酮贴片到背、腹、上臂或股的清洁干燥皮肤区域。应用部位轮换，应用到相同部位间隔约7天。
在评估病人的研究日中，凝胶/贴片在预剂量评估后应用。在剩余的日子中，睾酮凝胶或贴片在早上约8:00应用180天。
研究方法和结果
激素药物动力学
在第0、1、30、90和180天，病人有多个血样用于在AndroGel或贴片应用前30、15和0分钟以及之后2、4、8、12、16和24小时测量睾酮和游离睾酮。另外，受试者在60、120和150天返回以采取单血样，然后应用凝胶或贴片。测量在第0、30、60、90、120、150和180天应用凝胶前收集的样品的血清DHT、E2、FSH、LH和SHBG。所有激素的血清冷冻保存于-20℃直到测定。病人的所有样品尽可能在相同测定中测量各激素。激素测定然后在UCLA-Harbor医疗中心的内分泌研究实验室中测量。
表11概括各病人测量的药物动力学参数：
表11：药物动力学参数
  AUC<sub>0-24</sub>   0到24小时曲线下面积，用线性梯形规则确定
  C<sub>base</sub>或C<sub>0</sub>   基线浓度
  Avg   24小时剂量间隔的时间平均浓度，通过AUC<sub>0-24</sub>/24确定
  C<sub>max</sub>   24小时剂量间隔中的最大浓度
  C<sub>min</sub>   24小时剂量间隔中的最小浓度
  T<sub>max</sub>   产生C<sub>max</sub>的时间
  T<sub>min</sub>   产生C<sub>min</sub>的时间
  波动指数   单天进程中血清浓度的变化程度，用(C<sub>max</sub>-C<sub>min</sub>)/C<sub>avg</sub>计算
  积聚比例   用连续剂量的每日药物接触增加，计算为特定日稳定AUC相对第1天AUC的比例(如AUC<sub>第30天</sub>/AUC<sub>第1天</sub>)
  净AUC<sub>0-24</sub>   第30、90、180天的AUC<sub>0-24</sub>-第0天的AUC<sub>0-24</sub>
睾酮药物动力学
方法
血清睾酮在用乙酸乙酯和己烷提取后测量，通过特异放射性免疫测定(“RIA”)用来自ICN(Costa Mesa，CA)的试剂测量。睾酮RIA中使用的抗血清的交叉反应性对于DHT为2.0％，对于雄甾烯二酮为2.3％，对于3-β-雄甾烯二醇为0.8％，对于本胆烷醇酮为0.6％且对于所有其它测试类固醇小于0.01％。此测定测量的血清睾酮定量下限(“LLQ”)是25ng/dL(0.87nmol/L)。睾酮测定的平均精确度通过变化量(0.9nmol/L到52nmol/L)的睾酮阻止(spiking)类固醇游离血清确定，精确度确定为104％且范围从92％到117％。睾酮测定的测定内和测定间系数在正常成年男性范围中分别是7.3和11.1％。在正常成年男性中，睾酮浓度范围从298到1,043ng/dL(10.33到36.17nmol/L)，在UCLA-Harbor医疗中心确定。
基线浓度
如表12(a)-6(b)和图1(a)所示，在基线时，24小时中的平均血清睾酮浓度(cavg)在各组中类似并低于成年正常范围。此外，3个组的一天血清浓度变化(分别以24小时段中最大和最小浓度Cmax和Cmin为基础)也类似。图1(a)是显示男性平均睾酮水平在早上8到10点间(即在0到2小时)最高且在稍后的8到12小时最低，证明血清睾酮的轻微昼间变化。各组中约三分之一病人第0天的Cavg在较低正常成年男性范围内(对于5.0g/天AndroGel组为24/73，10.0g/天AndroGel组为26/78，睾酮贴片组为25/76)。除了3个受试者，所有人都符合血清睾酮浓度低于300ng/dL(10.4nmol/L)的招收允许标准。
表12(a)：初始治疗组的基线药物动力学参数(平均值±SD)
  5.0g/天T-凝胶   10.0g/天T-凝胶   T-贴片
  N   73   78   76
  C<sub>avg</sub>(ng/dL)   237±130   248±140   237±139
  C<sub>max</sub>(ng/dL)   328±178   333±194   314±179
  T<sub>max</sub>*(小时)   4.0(0.0-24.5)   7.9(0.0-24.7)   4.0(0.0-24.3)
  C<sub>min</sub>(ng/dL)   175±104   188±112   181±112
  T<sub>min</sub>*(小时)   8.01(0.0-24.1)   8.0(0.0-24.0)   8.0(0.0-23.9)
  波动指数(比例)   0.627±0.479   0.556±0.384   0.576±0.341
*中值(范围*)
表12(b)：最终治疗组的基线睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100511
*中值(范围*)
第1天
图1(b)和表12(c)-(d)是显示男性首次应用经皮肤睾酮后所有3个初始治疗组的药物动力学分布。一般，用AndroGel和睾酮贴片治疗使睾酮浓度增加到足以令病人在正常范围内几小时。然而，即使在第1天，AndroGel和贴片组的药物动力学分布显著不同。睾酮贴片组的血清睾酮上升最迅速，在约12小时(Tmax)达到最大浓度(Cmax)。相反，AndroGel应用后血清睾酮稳步上升到正常范围，5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组分别在22和16小时达到Cmax水平。
表12(c)：初始治疗组在第1天的睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
  5.0g/天T-凝胶   10.0g/天T-凝胶   T-贴片
  N   73   76   74
  C<sub>avg</sub>(ng/dL)   398±156   514±227   482±204
  C<sub>max</sub>(ng/dL)   560±269   748±349   645±280
  T<sub>max</sub>*(小时)   22.1(0.0-25.3)   16.0(0.0-24.3)   11.8(1.8-24.0)
  C<sub>min</sub>(ng/dL)   228±122   250±143   232±132
  T<sub>min</sub>*(小时)   1.9(0.0-24.0)   0.0(0.0-24.2)   1.5(0.0-24.0)
*中值(范围*)
表12(d)：最终治疗组在第1天的睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
*中值(范围*)
30、90和180天
图1(c)和1(d)是显示男性AndroGel治疗病人在30和90天的独特24小时药物动力学分布。在AndroGel组中，血清睾酮水平显示在剂量后立刻小幅和可变增加。水平然后回到相对恒定的水平。相反，在睾酮贴片组中，病人在最初8到12个小时表现出上升，另8个小时稳定，然后下降到前一天的基线。此外，在30和90天应用凝胶后，10.0g/天AndroGel组的Cavg比5.0g/天AndroGel组高1.4倍并比睾酮贴片组高1.9倍。睾酮贴片组的Cmin也显著低于正常范围的下限。在第30天，睾酮贴片组的积聚比例为0.94，显示没有积聚。5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组的积聚比例显著较高，分别为1.54和1.9。各组间积聚比例的差异持续到第90天。此数据表明AndroGel制品的有效半衰期长于睾酮贴片。
图1(e)是显示男性治疗组在第180天的24小时药物动力学分布。一般，如表12(e)是显示男性治疗组在第180天的24小时药物动力学分布。通常，如表8(e)所示，达到的血清睾酮浓度和药物动力学参数与继续在其初始随机治疗组的病人在30和90天的浓度和参数类似。表8(f)是显示男性滴定到7.5g/天AndroGel组的病人不均一。以前在10.0g/天组的病人的血清睾酮水平高于以前接受5.0g/天的病人。在第180天，10.0g/天组中在第90天转成7.5g/天的病人的Cavg是744ng/dL，比从5.0g/天滴定到7.5g/天的病人的Cavg高1.7倍，后者的Cavg是450ng/dL。尽管在5.0g到7.59/天组的剂量上调2.5g/天，Cavg仍低于留在5.0g/天组的。在10.0到7.5g/天组中，Cavg与留在10.0g/天组而没有剂量滴定的病人类似。这些结果提示许多应答不足者可能确实是顺从性差的病人。例如，如果病人不适当应用AndroGel(如优选来自安慰剂容器或沐浴前不久)，增加剂量不提供任何附加益处。
图1(f)-(h)比较5.0g/天AndroGel组、10.0g/天AndroGel组和睾酮贴片组在0、1、30、90和180天的药物动力学分布。一般，睾酮贴片组的平均血清睾酮水平在治疗阶段中保持于正常范围的下限。相反，5.0g/天AndroGel组的平均血清睾酮水平保持在约490-570ng/dL，且10.0g/天AndroGel组保持在约630-860ng/dL。
表12(e)：初始治疗组在第1天的睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100541
*中值(范围*)
表12(f)：最终治疗组在30、90和180天的睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100551
*中值(范围*)
用于AndroGel的剂量比例
表12(g)是显示男性AUC0-24在30、90和180天从预处理基线的增加(净AUC0-24)，用算术平均数计算。为评估剂量比例，对对数-转化AUCs进行生物等价评估，使用“治疗”作为唯一因子。从内源分泌睾酮减去AUC作用(第0天的AUC)并调节应用剂量的2倍差异后，比较AUCs。AUC比例在第30天为0.95(90％C.I.：0.75-1.19)且在第90天为0.92(90％C.I.：0.73-1.17)。当组合第30天和第90天数据时，AUC比例为0.93(90％C.I.：0.79-1.10)。
数据显示用于AndroGel治疗的剂量比例。10.0g/天组从0到30天或90天增加的AUC0-24几何平均数是5.0g/天组的2倍。血清睾酮Cavg水平平均增加125ng/dL，由各2.5g/天的AndroGel产生。换句话说，数据显示0.1g/天的AndroGel产生平均5ng/dL的血清睾酮浓度增加。此剂量比例协助医师调节剂量。由于AndroGel在2.5g包装中提供(含25mg睾酮)，各2.5g包装产生平均125ng/dL的血清总睾酮的Cavg增加。
表12(g)：经皮睾酮后30、90和180天的净AUC0-24(nmol*h/L)
  T贴片   T凝胶5.0g/天   T凝胶10.0g/天
 第30天   154±18   268±28   446±30
 第90天   157±20   263±29   461±28
 第180天   160±25   250±32   401±27
10.0g/天组和5.0g/天组达到的AUC0-24从预处理基线的增加比应用睾酮贴片高约2.7和1.7倍。这些图也表明ANDRODERM贴片产生约180ng/dL的Cavg增加，相当于约3.5g/天的AndroGel。
血清游离睾酮浓度的药物动力学
方法
血清游离睾酮在过夜平衡透析后通过RIA透析液测量，使用与睾酮测定相同的RIA试剂。血清游离睾酮的LLQ用平衡透析方法估计为22pmol/L。当类固醇游离血清用增加成年男性范围中的睾酮剂量阻止时，增加量的游离睾酮恢复变化系数范围从11.0到18.5％。用于成年正常男性值的游离睾酮测定内和测定间系数分别是15％和16.8％。如UCLA-Harbor医疗中心所估计，正常成年男性的游离睾酮浓度范围从3.48-17.9ng/dL(121-620pmol/L)。
药物动力学结果
一般，如表13所示，血清游离睾酮的药物动力学参数反映上述血清总睾酮。在基线(第0天)时，所有3个组的平均血清游离睾酮浓度(Cavg)类似，在成年男性范围的下限，最大血清游离睾酮浓度出现在早上8和10点间，稍后约8到16小时最小。此数据与血清睾酮的轻微昼间变化一致。
图2(a)显示3个治疗在第1天的24小时药物动力学分布。应用睾酮贴片后，血清游离睾酮水平在12小时达到峰值，比AndroGel组早约4小时。然后睾酮贴片组的血清游离睾酮水平下降，而在AndroGel组中血清游离睾酮水平继续上升。
图2(b)和2(c)显示AndroGel治疗组的游离睾酮药物动力学分布类似30和90天的独特睾酮分布。AndroGel应用后，3个组的平均血清游离睾酮水平在正常范围内。与总睾酮结果类似，10.0g/天组达到的游离睾酮Cavg比5.0g/天组高1.4倍且比睾酮贴片组高1.7倍。此外，睾酮贴片组的积聚比例显著低于5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组。
图2(d)显示最终治疗组在180天的游离睾酮浓度。一般，游离睾酮浓度表现出与血清睾酮类似的模式。24小时药物动力学参数与仍在3个初始随机组的受试者在30和90天的参数类似。再次，在滴定接受7.5g/天AndroGel的受试者中，组不均一。剂量从5.0上调到7.5g/天的病人的游离睾酮Cavg仍比留在5.0g/天组的受试者低29％。剂量从10.0下降到7.5g/天的病人的游离睾酮Cavg比留在10.0g/天组的高11％。
图2(e)-(g)显示180天治疗阶段中3组受试者的游离睾酮浓度。再次，游离睾酮水平跟随睾酮。所有3组的平均游离睾酮水平在正常范围内，10.0g/天组维持高于5.0g/天组和睾酮贴片组的游离睾酮水平。
表13：最终治疗组的游离睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100571
Figure C0381028100581
*中值(范围*)
血清DHT浓度
高锰酸钾处理样品后，接着提取，通过RIA测量血清DHT。DHT测定的方法和试剂由DSL(Webster，TX)提供。用于DHT的RIA中所用抗血清的交叉反应性对于3-β-雄甾烯二醇为6.5％，对于3-α-雄甾烯二醇为1.2％，对于3-α-雄甾烯二醇葡糖苷酸为0.4％，对于睾酮为0.4％(高锰酸钾处理样品和提取后)，对于其它测试的类固醇小于0.01％。进一步确定此抗睾酮的低交叉反应性，通过用35nmol/L(1,000pg/dL)睾酮阻止类固醇游离血清并在DHT测定中取样。即使用超过35nmol/L的睾酮阻止，所测结果小于0.1nmol/L DHT。测定中血清DHT的LLQ为0.43nmol/L。DHT测定的平均精确度(回收)通过0.43nmol/L到9nmol/L的不同DHT量阻止类固醇游离血清来确定，精确度确定为101％且范围从83到114％。对于正常成年男性范围，DHT测定变化的测定内和测定间系数分别为7.8和16.6％。DHT的正常成年男性范围是30.7-193.2ng/dL(1.06到6.66nmol/L)，如UCLA-Harbor医疗中心所确定。
如表14所示，所有3个初始治疗组的预处理平均血清DHT浓度在36和42ng/dL间，接近正常范围的下限。在预处理日，没有一个病人的DHT浓度高于正常范围的上限，尽管几乎一半(103个病人)的浓度低于下限。
图3显示治疗后，与不同治疗组相关的平均DHT浓度间的差异在统计上显著，接受AndroGel的病人的平均DHT浓度高于用贴片的病人并在平均血清DHT浓度中显示剂量依赖性。睾酮贴片应用后，平均血清DHT水平特别地上升到基线上约1.3倍。相反，应用5.0g/天和10.0g/天AndroGel后，血清DHT分别增加到基线上3.6和4.8倍。
表14：初始治疗在各观察日的DHT浓度(ng/dL)(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝7336.0±19.9   N＝69117.6±74.9   N＝70122.4±99.4   N＝67130.1±99.2   N＝65121.8±89.2   N＝63144.7±110.5   N＝65143.7±105.9
  10.0g/天T-凝胶   N＝7842.0±29.4   N＝78200.4±127.8   N＝74222.0±126.6   N＝75207.7±111.0   N＝68187.3±97.3   N＝67189.1±102.4   N＝71206.1±105.9
  T-贴片   N＝7637.4±21.4   N＝7350.8±34.6   N＝6849.3±27.2   N＝6643.6±26.9   N＝4953.0±52.8   N＝4654.0±42.5   N＝4952.1±34.3
  交叉RX   0.6041   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001
DHT浓度增加可能归应于皮肤中5α-还原酶的浓度和位置。例如，阴囊皮肤中的大量5α-还原酶导致TESTODERM贴片中的DHT浓度增加。相反，ANDRODERM和TESTODERM TTS贴片引起DHT水平的小幅变化，因为贴片表面积小且少量5α-还原酶位于非阴囊皮肤。假定AndroGel导致DHT水平增加，因为凝胶应用于相对大的皮肤区并因此使睾酮暴露于更大量的酶。
迄今，没有报导提高的DHT水平有任何不利的临床效果。此外，有一些证据表明DHT水平增加可抑制前列腺癌。
DHT/T比例
UCLA-Harbor医疗中心报导正常成年男性的DHT/T比例为0.052-0.328。在此例子中，在第0天，所有三种治疗的平均比例在正常范围内。如图4和表15所示，在180天周期中观察到治疗和浓度依赖的增加。AndroGel治疗组特别地显示DHT/T比例最大的增加。然而，所有治疗组的平均比例在全部观察日保持在正常范围内。
表15：初始治疗在各观察日的DHT/T比例(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝730.198±0.137   N＝680.230±0.104   N＝700.256±0.132   N＝670.248±0.121   N＝650.266±0.119   N＝620.290±0.145   N＝640.273±0.160
  10.0g/天T-凝胶   N＝780.206±0.163   N＝770.266±0.124   N＝740.313±0.160   N＝740.300±0.131   N＝680.308±0.145   N＝670.325±0.142   N＝710.291±0.124
  T-贴片   N＝760.204±0.135   N＝730.192±0.182   N＝680.175±0.102   N＝650.175±0.092   N＝490.186±0.134   N＝460.223±0.147   N＝460.212±0.160
  交叉RX   0.7922   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0002
总雄激素(DHT+T)
UCLA-Harbor医疗中心确定正常的总雄激素浓度是372到1,350ng/dL。如图5和表16所示，所有3种治疗的平均预剂量总雄激素浓度在预处理第0天低于正常范围的下限。在所有治疗观察日，2个AndroGel组的总雄激素浓度都在正常范围内。相反，接受睾酮贴片的病人的平均浓度在第60和120天仅仅位于正常范围内，但在30、90、150和180天低于正常下限。
表16：初始治疗在各观察日的总雄激素(DHT+T)(ng/dL)(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝73281±150   N＝68659±398   N＝70617±429   N＝67690±431   N＝65574±331   N＝62631±384   N＝64695±412
  10.0g/天T-凝胶   N＝78307±180   N＝77974±532   N＝741052±806   N＝74921±420   N＝68827±361   N＝67805±383   N＝71944±432
  T-贴片   N＝76282±159   N＝73369±206   N＝68392±229   N＝65330±173   N＝49378±250   N＝46364±220   N＝46355±202
  交叉RX   0.7395   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001
E2浓度
血清E2水平通过直接测定测量，没有用来自ICN(Costa Mesa，CA)的试剂提取。E2变化的测定内和测定间系数分别为6.5和7.1％。UCLA-Harbor医疗中心报导对于正常成年男性范围，平均E2浓度范围从7.1到46.1pg/mL(63到169pmol/L)。E2的LLQ是18pmol/L。E2抗体的交叉反应性对于雌酮为6.9％，对于马萘雌酮为0.4％且对于所有其它测试的类固醇小于0.01％。E2测定的精确度通过增加E2的量(18到275pmol/L)阻止类固醇游离血清来评估。与加入的量相比，E2平均回收为99.1％且范围从95到101％。
图6描述180天研究中的E2浓度。所有3个治疗组的预处理平均E2浓度是23-24pg/mL。在研究中，睾酮组的E2水平在治疗阶段中平均增加9.2％，5.0g/天AndroGel组增加30.9％，10.0g/天AndroGel组增加45.5％。所有平均浓度在正常范围内。
表17：初始治疗在各观察日的雌二醇浓度(pg/mL)(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝7323.0±9.2   N＝6929.2±11.0   N＝6828.1±10.0   N＝6731.4±11.9   N＝6428.8±9.9   N＝6530.8±12.5   N＝6532.3±13.8
  10.0g/天T-凝胶   N＝7824.5±9.5   N＝7833.7±11.5   N＝7436.5±13.5   N＝7537.8±13.3   N＝7134.6±10.4   N＝6635.0±11.1   N＝7136.3±13.9
  T-贴片   N＝7623.8±8.2   N＝7225.8±9.8   N＝6824.8±8.0   N＝6625.7±9.8   N＝5025.7±9.4   N＝4927.0±9.2   N＝4926.9±9.5
  交叉RX   0.6259   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0009   0.0006
认为E2对于维持正常骨重要。此外，E2对血清脂质分布有正作用。
血清SHBG浓度
血清SHBG水平用获得自Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)的荧光免疫测定(“FIA”)测量。测定内和测定间系数分别为5％和12％。LLQ是0.5nmol/L。UCLA-Harbor医疗中心确定SHBG测定的成年正常男性范围是0.8到46.6hmol/L。
如图7和表18所示，3个治疗组在基线的血清SHBG水平类似并在正常成年男性的范围内。没有一个治疗组在任何治疗随访日显示来自这些基线的主要变化。睾酮替换后，所有3个治疗组的血清SHBG水平显示小幅降低。最显著的变化发生在10.0g/天AndroGel组中。
表18：初始治疗在各观察日的SHBG浓度(nmol/L)(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝7326.2±14.9   N＝6924.9±14.0   N＝6925.9±14.4   N＝6725.5±14.7   N＝6625.2±14.1   N＝6524.9±12.9   N＝6524.2±13.6
  10.0g/天T-凝胶   N＝7826.6±17.8   N＝7824.8±14.5   N＝7525.2±15.5   N＝7523.6±14.7   N＝7225.5±16.5   N＝6823.8±12.5   N＝7124.0±14.5
  T-贴片   N＝7630.2±22.6   N＝7228.4±21.3   N＝6828.2±23.8   N＝6628.0±23.6   N＝5026.7±16.0   N＝4926.7±16.4   N＝4925.8±15.1
  交叉RX   0.3565   0.3434   0.5933   0.3459   0.8578   0.5280   0.7668
促性腺素
血清FSH和LH通过高敏感和特异固相FIA测定测量，试剂由Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)提供。LH和FSH荧光免疫测定变化的测定内系数分别为4.3％和5.2％；LH和FSH的测定间变化分别为11.0％和12.0％。对于LH和FSH测定，LLQ确定为0.2IU/L。获得自相同受试者的所有样品在相同测定中测量。UCLA-Harbor医疗中心报导成年正常男性对于LH的范围是1.0-8.1U/L且对于FSH是1.0-6.9U/L。
FSH
表19(a)-(d)显示180天治疗中的FSH浓度，这取决于性腺功能减退原因：(1)原发性，(2)继发性，(3)年龄相关或(4)未知。
患原发性性腺功能减退的病人显示完整的反馈机制，即低血清睾酮浓度与高FSH和LH浓度相关。然而，由于睾丸或其它衰竭，高LH浓度对刺激睾酮生成无效。
继发性腺功能减退包括特发性促性腺激素或LH释放激素缺乏。由于患继发性腺功能减退的病人没有证明完整的反馈机制，较低的睾酮浓度不与LH或FSH水平增加相关。因此，这些男性有低睾酮血清水平，但促性腺激素在正常到低范围中。
性腺功能减退可能与年龄相关。在约20到30岁后，男性经历缓慢但持续的平均血清睾酮下降。这些年老男性中未治疗的睾酮缺乏可导致多种生理变化。净结果是老年性腺功能减退或通常称为“男子更年期”。
如上所讨论，患原发性性腺功能减退的病人有完整的反馈抑制途径，但睾丸不分泌睾酮。结果，血清睾酮水平增加应导致血清FSH浓度减少。在此例子中，总共94个病人鉴定有原发性性腺功能减退。对于这些病人，3个治疗组的平均FSH浓度在第0天是21-26mlU/mL，高于正常范围的上限。如图8(a)和表19(a)所示，所有3个治疗方案的平均FSH浓度在治疗中降低。然而，仅10.0g/天AndroGel组在最初90天治疗中减少平均浓度到正常范围内。用10.0g/天AndroGel组治疗需要约120天到达稳态。应用5.0g/天AndroGel的病人的平均FSH浓度显示初始下降在第30天完成，在120天有另一个下降阶段并持续直到治疗结束。接受睾酮贴片的病人的平均FSH浓度似乎在30天后到达稳态，但显著高于正常范围。
表19(a)：原发性性腺功能减退病人初始治疗组在各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(平均值±SD)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   26   21.6±21.0   33   20.9±15.9   34   25.5±25.5
  第30天   23   10.6±15.0   34   10.6±14.1   31   21.4±24.6
  第60天   24   10.8±16.9   32   7.2±12.6   31   21.7±23.4
  第90天   24   10.4±19.7   31   5.7±10.1   30   19.5±20.0
  第120天   24   8.1±15.2   28   4.6±10.2   21   25.3±28.4
  第150天   22   6.7±15.0   29   5.3±11.0   21   18.6±24.0
  第180天   24   6.2±11.3   28   5.3±11.2   22   24.5±27.4
患继发性腺功能减退的病人有睾酮不足的负反馈系统。如图8(b)所示，在鉴定有继发性腺功能减退的44个病人中，平均FSH浓度在治疗中减少，尽管对于睾酮贴片，随着时间的减少在统计上不显著。5.0g/天AndroGel组的病人显示平均FSH浓度在第30天减少约35％，在第60天没有进一步明显降低。第90天后，病人的平均FSH浓度似乎缓慢回到预处理值。在第30天，所有10.0g/天AndroGel组的FSH浓度低于下限。
表19(b)：继发性腺功能减退病人初始治疗组在各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(平均值±SD)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   17   4.2±6.6   12   2.1±1.9   15   5.1±9.0
  第30天   16   2.8±5.9   12   0.2±0.1   14   4.2±8.0
  第60天   17   2.8±6.1   12   0.2±0.1   13   4.2±7.4
  第90天   15   2.9±5.6   12   0.2±0.1   14   4.9±9.0
  第120天   14   3.0±6.1   12   0.1±0.1   12   6.1±10.7
  第150天   14   3.5±7.5   12   0.2±0.2   11   4.6±6.5
  第180天   14   3.7±8.6   12   0.1±0.1   12   4.9±7.4
25个病人诊断为年龄相关的性腺功能减退。如图8(c)所示，5.0g/天AndroGel组的平均预处理FSH浓度高于正常范围。此组的平均浓度在第30天位于正常范围内且在90和180天减少超过50％。10.0g/天AndroGel组的FSH平均浓度降低显示更迅速的反应。所有6个病人的浓度在第30天减少到正常下限之下且在研究期间保持于此。接受睾酮贴片的6个病人没有表现出平均FSH水平的恒定模式；然而，连续治疗总的趋向较低FSH水平。
表19(c)：年龄相关性腺功能减退病人初始治疗组在各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(平均值±SD)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   13   8.0±9.1   6   5.2±1.9   6   4.7±1.7
  第30天   12   4.6±7.4   6   0.4±0.3   6   3.7±2.0
  第60天   12   3.9±6.6   6   0.3±0.3   4   4.3±3.3
  第90天   11   3.8±7.0   6   0.4±0.7   4   3.5±1.9
  第120天   11   4.2±8.3   6   0.4±0.7   4   4.2±3.3
  第150天   11   4.3±8.1   5   0.2±0.2   4   3.4±2.7
  第180天   11   4.0±7.2   6   0.2±0.2   4   2.7±2.1
研究中有64个病人患未分类的性腺功能减退。如图8(d)所示，所有3组病人显示FSH浓度显著和比较迅速减少，10.0g/天AndroGel组下降最大。10.0g/天AndroGel组在第30天产生近90％的平均FSH浓度减少并维持此效果到180天。5.0g/天AndroGel组在第30天产生约75％的平均FSH浓度下降且在剩余治疗中保持该水平。接受睾酮贴片的21个病人的平均FSH浓度在第30天减少50％，当浓度是其三分之一预处理值时，此倾向持续到90天。
表19(d)：未知相关性腺功能减退病人初始治疗组在各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(平均值±SD)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   17   4.0±1.8   26   4.1±1.6   21   3.7±1.4
  第30天   17   1.1±1.0   26   0.5±0.5   21   1.8±0.8
  第60天   16   1.1±1.1   26   0.3±0.3   18   1.6±1.0
  第90天   17   1.1±1.1   25   0.4±0.7   18   1.2±0.9
  第120天   16   1.2±1.4   26   0.4±0.6   12   1.4±1.0
  第150天   17   1.4±1.4   23   0.3±0.5   13   1.4±1.2
  第180天   16   1.0±0.9   24   0.4±0.4   11   1.3±0.9
此数据显示反馈抑制FSH分泌在所有4个亚群中发挥一定程度功能。原发性性腺功能减退群体显示在FSH水平下降的程度和速度上的剂量依赖性。反馈过程的敏感性似乎在继发性和年龄相关组中减少，仅最高睾酮剂量对FSH分泌有显著和长期影响。相反，未分类组中病人的反馈抑制途径即使在外源睾酮的最低剂量仍很响应。
LH
也分别检测相同4个亚群中LH对睾酮的反应。表20(a)-(d)显示整个治疗阶段中的LH浓度。
如图9(a)和表20(a)所示，在原发性性腺功能减退病人中，治疗前的LH浓度约为175％的正常范围的上限。所有组的平均LH浓度在治疗中减少。然而，仅AndroGel组降低的平均LH浓度足以在正常范围内。如同FSH一样，接受AndroGel的原发性性腺功能减退男性显示LH应答速度和程度上的剂量依赖性。
表20(a)：原发性性腺功能减退病人在各观察日的LH浓度(mlU/mL)(平均值±SD的概括)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   26   12.2±12.1   33   13.9±14.9   33   13.3±14.3
  第30天   23   5.6±7.6   34   5.9±8.1   31   10.9±12.9
  第60天   24   6.8±9.0   32   4.8±10.0   31   10.8±11.8
  第90天   24   5.9±9.5   31   4.2±11.0   30   10.0±11.7
  第120天   24   6.4±11.9   28   3.8±10.4   21   11.5±11.5
  第150天   22   4.4±8.5   29   4.0±11.3   21   7.4±6.0
  第180天   24   4.8±6.8   28   4.0±11.9   22   11.2±10.5
继发性腺功能减退男性对外源睾酮更不太敏感。对于鉴定有继发性腺功能减退的44个病人，预处理平均浓度都在正常范围的下限内。所有3个治疗方案的平均LH浓度在治疗中减少，如图9(b)和表20(b)所示。
表20(b)：继发性腺功能减退病人在各观察日的LH浓度(mlU/mL)(平均值±SD的概括)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   17   1.8±2.6   12   1.4±1.8   15   1.6±3.1
  第30天   16   1.1±2.2   12   0.2±0.2   14   0.4±0.4
  第60天   17   1.4±3.8   12   0.2±0.2   13   0.6±0.5
  第90天   15   1.2±2.4   12   0.2±0.2   14   0.7±1.0
  第120天   14   1.6±4.0   12   0.2±0.2   12   0.8±0.8
  第150天   14   1.6±3.5   12   0.2±0.2   11   1.2±2.0
  第180天   14   1.5±3.7   12   0.2±0.2   12   1.4±2.1
在25个患年龄相关性腺功能减退的病人中，没有一个人的预处理LH浓度在正常范围外，如图9(c)和表20(c)所示。总时间和治疗效果对于AndroGel病人显著，而不是用睾酮贴片的病人。
表20(c)：年龄相关性腺功能减退病人在各观察日的LH浓度(mlU/mL)(平均值±SD的概括)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   13   3.2±1.1   6   2.4±1.8   6   2.9±0.6
  第30天   12   1.1±1.0   6   0.1±0.0   6   1.8±1.1
  第60天   12   0.8±0.7   6   0.2±0.3   5   3.4±2.8
  第90天   11   0.9±1.2   6   0.1±0.0   4   2.3±1.4
  第120天   11   1.0±1.4   6   0.1±0.0   4   2.2±1.4
  第150天   11   1.3±1.5   5   0.1±0.0   4   1.9±1.2
  第180天   11   1.8±2.1   6   0.1±0.0   4   1.4±1.0
在患未分类性腺功能减退的64个病人中，没有一个病人的预处理LH浓度高于上限。然而，百分之十五的预处理浓度低于正常界限。所有治疗组的未分类病人显示比较迅速的LH浓度减少，如图9(d)和表20(d)所示。
表20(d)：有未知相关性腺功能减退的病人在各观察日的LH浓度(mlU/mL)(平均值±SD的概括)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   17   1.8±1.2   26   2.5±1.5   21   2.5±1.5
  第30天   17   0.3±0.3   26   0.3±0.3   21   1.3±1.3
  第60天   17   0.4±0.5   26   0.3±0.3   18   1.2±1.4
  第90天   17   0.5±0.5   26   0.3±0.4   18   1.0±1.4
  第120天   17   0.4±0.4   26   0.4±0.5   12   1.2±1.1
  第150天   17   0.8±1.1   23   0.3±0.4   13   1.1±1.1
  第180天   15   0.3±0.4   25   0.4±0.4   11   1.5±1.3
概括：LH和FSH
接受AndroGel或睾酮贴片的病人仅在长期治疗后达到“激素稳态”。涉及LH和FSH的数据特别显示这些激素不达到稳态，直到治疗后多周。由于睾酮浓度受FSH和LH的负抑制，睾酮水平不达到真正的稳态，直到这些其它激素也达到稳态。然而，因为这些激素仅以完整反馈机制(也许不存在，这取决于性腺功能减退原因)调节内源睾酮(在性腺功能减退男性中小到开始)，FSH和/或LH的水平可能对实际达到的睾酮水平作用小。净结果是病人不达到睾酮的“激素稳态”，即使治疗几天后睾酮的Cavg、Cmax和Cmin保持相对恒定。
性欲和性表现
性欲和性表现通过调查表评估，病人在临床随访前每天回答，连续7天，临床随访是在第0天和凝胶和贴片应用的30、60、90、120、150与180天。受试者记录7天中他们是否每天有性幻想、性期待、调情、性互作用(如性动机参数)和性欲高潮、勃起、手淫、射精、性交(如性表现参数)。值记录为0(没有)或1(任何)用于分析，总和7天阶段中受试者记录参数的天数。4种性动机参数的平均值作为性动机平均分数，5种性表现参数的平均值作为性表现平均分数(0到7)。
受试者也评估他们的性欲、性乐趣和勃起满足的水平，使用7点Likert-型等级(0到7)和从0到100％的完全勃起百分比。受试者用0到7的分数评价他们的情绪。计算每周平均分数。此调查表细节在前面描述并全部纳入本文供参考。参见Wang等.，《睾酮替补疗法改善性腺功能减退男性的情绪-一个临床研究中心的研究》(Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men-AClinical Research Center Study)，81 J.CLINICAL ENDOCRINOLOGY&METABOLISM 3578-3583(1996)。
性欲
如图10(a)所示，在基线时，所有治疗组的性动机相同。经皮睾酮治疗后，总体性动机显示明显改善。然而，3个治疗组中来自基线的累计分数的变化没有差异。
性欲也以线性等级从反应中评估：(1)总体性欲，(2)没有伴侣的性活动乐趣，(3)有伴侣的性活动乐趣。如图10(b)和表21所示，总体性欲在经皮睾酮治疗后作为一个组增加，组间没有差异。有和没有伴侣的性乐趣(图10(c)和表22及23)也作为一个组增加。
表21：初始治疗组从第0天到180天的总体性欲变化(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   69   2.1±1.6   63   3.5±1.6   60   1.4±1.9   0.0001
  10.0g/天T-凝胶   77   2.0±1.4   68   3.6±1.6   67   1.5±1.9   0.0001
  T-贴片   72   2.0±1.6   47   3.1±1.9   45   1.6±2.1   0.0001
  组交叉p-值   0.8955   0.2247   0.8579
表22：初始治疗组从第0天到180天没有伴侣的性乐趣水平(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   60   1.5±1.9   51   1.9±1.9   44   0.8±1.4   0.0051
  10.0g/天T-凝胶   63   1.2±1.4   53   2.2±1.9   48   1.1±1.6   0.0001
  T-贴片   66   1.4±1.8   44   2.2±2.3   40   1.0±1.9   0.0026
  组交叉p-值   0.6506   0.7461   0.6126
表23：初始治疗组从第0天到180天有伴侣的性乐趣水平(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   64   2.1±2.1   55   2.6±2.2   48   0.4±2.2   0.0148
  10.0g/天T-凝胶   66   1.8±1.7   58   3.0±2.2   52   1.0±2.3   0.0053
  T-贴片   61   1.5±1.7   40   2.2±2.4   35   0.7±2.3   0.1170
  组交叉p-值   0.2914   0.1738   0.3911
性表现
图11(a)显示尽管所有治疗组有相同的基线性表现等级，所有组中的等级通过经皮睾酮治疗提高。此外，用睾酮替换，受试者对勃起满足(图11(b)和表24)和完全勃起百分比(图11(c)和表25)的自我评估也以组增加而没有组间显著差异。性功能改善不涉及睾酮的剂量或输递方法。改善也不涉及不同睾酮制品达到的血清睾酮水平。数据提示一旦达到阈值(血清睾酮水平可能在低正常范围)，发生性功能正常化。血清睾酮水平增加到高于较高的正常范围不会进一步改善性动力或表现。
表24：初始治疗组从第0天到180天对勃起持续时间满足的变化(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   55   2.5±2.1   57   4.3±1.8   44   1.9±2.0   0.0001
  10.0g/天T-凝胶   64   2.9±1.9   58   4.5±1.7   53   1.5±2.0   0.0001
  T-贴片   45   3.4±2.1   34   4.5±2.0   20   1.3±2.1   0.0524
  组交叉p-值   0.1117   0.7093   0.5090
表25：初始治疗组从第0天到180天的完全勃起的百分比变化(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   53   53.1±24.1   57   67.4±22.5   43   18.7±22.1   0.0001
  10.0g/天T-凝胶   62   59.6±22.1   59   72.0±20.2   52   10.4±23.4   0.0001
  T-贴片   47   56.5±24.7   33   66.7±26.7   19   12.7±20.3   0.0064
  组交叉p-值   0.3360   0.4360   0.1947
实施例6：在性欲减少的性腺功能正常(性腺功能正常)男性中增加性欲的方法
如上所讨论，用AndroGel经皮应用睾酮到性腺功能减退男性，使性欲和性表现改善。研究者发现性欲减少的性腺功能正常男性在接受睾酮注射后性兴趣显著增加。参见O’Carrol&Bancroft，《用于男性低性兴趣和勃起功能障碍的睾酮治疗：一项控制研究》(Testosterone Therapy for Low Sexual Interest and ErectileDysfunction in Men：A Controlled Study)，Brit.J.Psychiatry 145：146-151(1984)。因此，本例子涉及治疗性腺功能正常男性性欲减少的方法，通过经皮应用氢醇睾酮凝胶给这类男性。在一个实施方案中，根据实施例1所概括的方案应用AndroGel给身体。性欲如实施例1测量。预期接受AndroGel的男性显示性欲增加。
实施例7：在性欲正常的性腺功能正常男性中增加性欲的方法
如上所讨论，用AndroGel经皮应用睾酮到性腺功能减退男性，使性欲和性表现改善。研究显示超生理剂量的睾酮施用给性欲正常的性腺功能正常男性导致性欲显著增加。参见Anderson等.，《外源睾酮对正常男性的性征和情绪的影响》(TheEffect of Exogenous Testoserone on Sexuality and Mood of Normal Men)，J.CLINICALENDOCRINOLOGY&METABOLISM 75：1505-1507(1992)；Bagatel等.，《高剂量外源睾酮在健康男性中的代谢和行为效果》(Metabolic & Behavioral Effects of High-Dose，Exogenous Testoserone in Healthy Men)，J.CLINICAL ENDOCRINOLOGY &METABOLISM 79：561-567(1994)。因此，此例子涉及通过应用经皮氢醇睾酮凝胶来增加正常性腺功能正常男性性欲的方法。在一个实施方案中，根据实施例1所概括的方案应用AndroGel给身体。性欲如实施例1测量。预期接受AndroGel的男性显示性欲增加。
实施例8：在勃起功能障碍的性腺功能正常男性中改善性表现的方法
在一个预示例子中，10个有勃起功能障碍的18岁和老年性腺功能正常男性随机接受：(a)5.0g/天的AndroGel(输递50mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或5mg)，共30天；或(b)10.0g/天的AndroGel(输递100mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或10mg)，共30天；或(c)无。AndroGel在改善性表现和治疗勃起功能障碍中的有效性用一些评估仪器评价。主要测量是性功能调查表，勃起功能的国际指标(“IIEF”)。来自IIEF的2个问题作为主要的研究终点；应引起对问题的明确反应，问题关于(1)达到足以进行性交的勃起能力和(2)插入后维持勃起。对这些问题的可能明确反应是(0)未尝试性交，(1)没有或几乎没有，(2)几次，(3)有时，(4)大部分时候，(5)几乎总是或总是。关于性功能其它方面的信息也收集作为IIEF的一部分，包括关于勃起功能、性欲高潮、性欲、性交满足和总体性满足的信息。性功能数据也应由病人以日记纪录。另外，应询问病人总功效问题并任选使用伴侣调查表。此外，勃起功能障碍改善应通过客观估量硬度和勃起持续时间(RigiScan)来评估，AndroGel治疗与安慰剂比较。申请者预期所有测试参数会显示相对安慰剂的改善。
实施例9：在勃起正常的性腺功能正常男性中改善性表现的方法
在一个预示例子中，10个勃起正常(即没有诊断为勃起功能障碍)的18岁和老年性腺功能正常男性随机接受：(a)5.0g/天的AndroGel(输递50mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或5mg)，共30天；或(b)10.0g/天的AndroGel(输递100mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或10mg)，共30天；或(c)无。AndroGel的有效性用实施例4讨论的一些评估仪器评价。申请者预期所有测试参数会显示相对安慰剂的改善。因此，申请者预期AndroGel能应用给正常男性以在其正常基线上提高性表现。
实施例10：治疗男性受试者的性腺功能减退
本发明的一个实施方案包括经皮应用AndroGel，作为治疗男性性腺功能减退的方法。如下所证明，应用凝胶产生睾酮的独特药物动力学分布以及一些其它性激素的伴随调节。应用睾酮凝胶给性腺功能减退的男性受试者也导致：(1)骨矿质密度增加，(2)性欲提高，(3)增强勃起能力和满足，(4)正情绪增加，(5)肌肉强度增加和(6)身体组成更佳，如总的瘦体重增加和总体脂肪量减少。此外，凝胶与显著皮肤刺激不相关。
方法
在此例子中，征募性腺功能减退男性并在美国16个中心中研究。病人在19和68岁间，筛选时单个早晨血清睾酮水平小于或等于300ng/dL(10.4nmol/L)。总共招收227个病人：73、78和76个分别随机接受5.0g/天的AndroGel(输递50mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或5mg)、10g/天的AndroGel(输递100mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或10mg)或ANDRODERM睾酮贴片(输递50mg/天的睾酮)。
如表26所示，病人特征在基线时没有显著的与组相关的差异。
表26.性腺功能减退男性的基线特征
  治疗组   T贴片   AndroGel(5.0g/天)   AndroGel(10.0g/天)
  招收受试者数量   76   73   78
  年龄(岁)   51.1   51.3   51.0
  范围(岁)   28-67   23-67   19-68
  身高(cm)   179.3±0.9   175.8±0.8   178.6±0.8
  体重(kg)   92.7±1.6   90.5±1.8   91.6±1.5
  血清睾酮(nmol/L)   6.40±0.41   6.44±0.39   6.49±0.37
  性腺功能减退原因
  原发性性腺功能减退克兰费尔特氏综合征睾丸切除术后/无睾丸原发性睾丸衰竭   349223   265120   348323
  继发性腺功能减退Kallman综合征下丘脑垂体疾病垂体肿瘤   15267   17269   12039
  老化   6   13   6
  未分类   21   17   26
  诊断的年数   5.8±1.1   4.4±0.9   5.7±1.24
  以前用睾酮治疗的数量   50(65.8％)   38(52.1％)   46(59.0％)
  以前激素治疗的类型肌肉内注射经皮肤贴片所有其它 261212 20711 28810
  治疗持续时间(年)   5.8±1.0   5.4±0.8   4.6±80.7
百分之四十一(93/227)的受试者以前没有接受睾酮替补疗法。筛选随访前，以前治疗的性腺功能减退男性撤出睾酮酯注射至少6周和口服或经皮雄激素4周。除性腺功能减退以外，受试者健康良好，由病史、身体检查、完整血液计数、尿分析和血清生化所证明。如果受试者使用降脂剂或镇定剂，剂量在招收前稳定至少3个月。研究期间少于5％的受试者摄取补充的钙或维生素D。受试者无慢性病、酒精或药物滥用的历史。他们有正常的直肠检查，PSA水平低于4ng/mL，尿流速为12mL/s或更高。如果病人有可能影响睾酮吸收的全身性皮肤病或以前用ANDRODERM贴片的皮肤过敏史，排除他们。重量小于理想体重80％或超过140％的受试者也被排除。
随机、多中心的平行研究比较2种AndroGel剂量与ANDRODERM睾酮贴片。研究是关于AndroGel剂量的双盲法且对于睾酮贴片组公开标记。对于最初3个月的研究(1到90天)，受试者随机接受5.0g/天的AndroGel、10g/天的AndroGel或两个非阴囊贴片。在接下来的3个月(91到180天)中，受试者施用一种下列治疗：5.0g/天的AndroGel、10g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel或两个非阴囊贴片。应用AndroGel的病人在第60天测量单一、预应用血清睾酮，如果水平在300到1,000ng/dL(10.4到34.7nmol/L)的正常范围内，他们维持原始剂量。睾酮水平小于300ng/dL且原来分配应用5.0g/天AndroGel的病人和睾酮水平大于1,000ng/dL且接受10.0g/天AndroGel的病人然后再分配施用7.5g/天的AndroGel，从91到180天。
因此，在第90天，在第60天预应用血清睾酮水平基础上对AndroGel组进行剂量调节。5.0g/天AndroGel组的20个受试者剂量增加到7.5g/天。10.0g/天AndroGel组的20个受试者的AndroGel剂量减少到7.5g/天。由于不耐受贴片，睾酮贴片组的3个病人转换到5.0g/天AndroGel。1个10.0g/天AndroGel受试者调整到接受5.0g/天，1个5.0g/天AndroGel受试者的剂量调整到2.5g/天。因此，招收到第91到180天研究的受试者数量由接受5.0g/天AndroGel的51个、接受7.5g/天AndroGel的40个、接受10.0g/天AndroGel的52个和继续ANDRODERM贴片的52个组成。此例子中的治疗组因而可以2种方式确定特征，通过“初始”或“最终”治疗组。
受试者在第0、30、60、90、120、150和180天回到研究中心进行临床检查、皮肤刺激和不利事件评估。用于钙、无机磷、甲状旁腺激素(“PTH”)、骨钙蛋白、I型前胶原和骨骼特异碱性磷酸酶(“SALP”)的快速血样在第0、30、90、120和180天收集。此外，用于尿肌酸酐、钙和I型胶原交联N-端肽“N-端肽”)的快速2小时定时尿收集在第0、30、90、120和180天收集。其它测试进行如下：
(1)血液学：血红蛋白、血细胞比容、红血胞计数、血小板、具有差异分析的白细胞计数(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜伊红细胞和嗜碱粒细胞)；
(2)化学：碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(“ALT/SGPT”)、天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草乙酸转氨酶(“AST/SGOT”)、总胆红素、肌酸酐、葡萄糖和电解质(钠、钾、氯化物、重碳酸盐、钙和无机磷)；
(3)脂类：总胆固醇、高密度脂蛋白(“HDL”)、低密度脂蛋白(“LDL”)和甘油三酯；
(4)尿分析：颜色、外表、比重、pH、蛋白、葡萄糖、酮、血液、胆红素和亚硝酸盐；
(5)其它：PSA(在90-180天筛选)、促乳素(筛选)、睾酮(筛选)，包括电解质、葡萄糖、肾、肝功能测试和脂质分布，在所有临床随访时进行。骨矿质密度(“BMD”)在第0天和180天分析。
A.AndroGel和ANDRODERM贴片
约250g AndroGel包装于多剂量玻璃瓶，各自启动泵输递2.25g凝胶。分配施用5.0g/天AndroGel睾酮的病人给予1瓶AndroGel和1瓶安慰剂凝胶(含载体，但无睾酮)，而分配接受10.0g/天AndroGel的病人分发2瓶活性AndroGel。然后指示病人在交替基础上应用瓶内含物到右和左上臂/肩以及腹的右和左侧。例如，在研究第1天，病人从1瓶中应用2次动作，各1次用于左和右上臂/肩，从第2瓶中应用2次动作，各1次用于左和右腹。在治疗第2天，颠倒应用。另外的应用部位在研究中继续。凝胶应用到皮肤后，凝胶在几分钟内干燥。凝胶应用后，病人立即用肥皂和水充分洗手。
7.5g/天AndroGel组以公开标记方式接受他们的剂量。90天后，对于滴定到7.5g/天AndroGel剂量的受试者，提供病人3个瓶子，1瓶含安慰剂且另2瓶含2种AndroGel。指示受试者应用1次来自安慰剂瓶的动作和3次来自AndroGel瓶的动作到如上的4个不同身体部位。部位每天轮换，采用上述相同顺序。
各输递2.5mg/天睾酮的ANDRODERM睾酮贴片提供给研究中约三分之一的病人。指示这些病人每天一次应用2个睾酮贴片到背、腹、上臂或股的清洁干燥皮肤区域。应用部位轮换，应用到相同部位间隔约7天。
在评估病人的研究日中，凝胶/贴片在预剂量评估后应用。在剩余的日子中，睾酮凝胶或贴片在早上约8:00应用180天。
研究方法和结果
激素药物动力学
在第0、1、30、90和180天，病人有多个血液样品用于在AndroGel或贴片应用前30、15和0分钟以及之后2、4、8、12、16和24小时测量睾酮和游离睾酮。另外，受试者在60、120和150天返回以采取单血样，然后应用凝胶或贴片。测量在第0、30、60、90、120、150和180天应用凝胶前收集的样品的血清DHT、E2、FSH、LH和SHBG。所有激素的血清冷冻保存于-20℃直到测定。病人的所有样品尽可能在相同测定中测量各激素。激素测定然后在UCLA-Harbor医疗中心的内分泌研究实验室中测量。
下表概括各病人测量的药物动力学参数：
表27：药物动力学参数
  AUC<sub>0-24</sub>   0到24小时曲线下面积域，用线性梯形规则确定
  C<sub>bave</sub>或C<sub>0</sub>   基线浓度
  C<sub>avg</sub>   24小时剂量间隔的时间平均浓度，通过AUC<sub>0-24</sub>/24确定
  C<sub>max</sub>   24小时剂量间隔中的最大浓度
  C<sub>min</sub>   24小时剂量间隔中的最小浓度
  T<sub>max</sub>   产生C<sub>max</sub>的时间
  T<sub>min</sub>   产生C<sub>min</sub>的时间
  波动指数   单天进程中血清浓度的变化程度，用(C<sub>max</sub>-C<sub>min</sub>)/C<sub>avg</sub>计算
  积聚比例   用连续剂量的每日药物接触增加，计算为特定日稳定AUC相对第1天AUC的比例(如AUC<sub>第30天</sub>/AUC<sub>第1天</sub>)
  净AUC<sub>0-24</sub>   第30、90、180天的AUC<sub>0-24</sub>-第0天的AUC<sub>0-24</sub>
睾酮药物动力学
方法
血清睾酮在用乙酸乙酯和己烷提取后测量，通过特异放射性免疫测定(“RIA”)用来自ICN(Costa Mesa，CA)的试剂测量。睾酮RIA中使用的抗血清r交叉反应性对于DHT为2.0％，对于雄甾烯二酮为2.3％，对于3-β-雄甾烯二醇为0.8％，对于本胆烷醇酮为0.6％且对于所有其它测试类固醇小于0.01％。此测定测量的血清睾酮定量下限(“LLQ”)是25ng/dL(0.87nmol/L)。睾酮测定的平均精确ya通过变化量(0.9nmol/L到52nmol/L)的睾酮阻止类固醇游离血清确定，精确度确定为104％且范围从92％到117％。睾酮测定的测定内和测定间系数在正常成年男性范围中分别是7.3和11.1％。在正常成年男性中，睾酮浓度范围从298到1,043ng/dL(10.33到36.17nmol/L)，在UCLA-Harbor医疗中心确定。
基线浓度
如表28(a)和(b)和图12(a)所示，在基线时，24小时中的平均血清睾酮浓度在各组中类似并低于成年正常范围。此外，3个组的一天血清浓度变化(分别以24小时段中最大和最小浓度Cmax和Cmin为基础)也类似。图12(a)显示平均睾酮水平在早上8到10点间(即在0到2小时)最高且在稍后的8到12小时最低，证明血清睾酮的轻微昼间变化。各组中约三分之一病人第0天的Cavg在较低正常成年男性范围内(对于5.0g/天AndroGel组为24/73，10.0g/天AndroGel组为26/78，睾酮贴片组为25/76)。除了3个受试者，所有人都符合血清睾酮浓度低于300ng/dL(10.4nmol/L)的招收允许标准。
表28(a)：初始治疗组的基线药物动力学参数(平均值±SD)
5.0g/天T-凝胶 10.0g/天T-凝胶 T-贴片
  N   73   78   76
  C<sub>avg</sub>(ng/dL)   237±130   248±140   237±139
  C<sub>max</sub>(ng/dL)   328±178   333±194   314±179
  T<sub>max</sub>*(小时)   4.0(0.0-24.5)   7.9(0.0-24.7)   4.0(0.0-24.3)
  C<sub>min</sub>(ng/dL)   175±104   188±112   181±112
  T<sub>min</sub>*(小时)   8.01(0.0-24.1)   8.0(0.0-24.0)   8.0(0.0-23.9)
  波动指数(比例)   0.627±0.479   0.556±0.384   0.576±0.341
*中值(范围*)
表28(b)：最终治疗组的基线睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100771
Figure C0381028100781
*中值(范围*)
第1天
图12(b)和表28(c)-(d)显示首次应用经皮睾酮后所有3个初始治疗组的药物动力学分布。一般，用AndroGel和睾酮贴片治疗使睾酮浓度增加到足以令病人在正常范围内几小时。然而，即使在第1天，AndroGel和贴片组的药物动力学分布显著不同。睾酮贴片组的血清睾酮上升最迅速，在约12小时(Tmax)达到最大浓度(Cmax)。相反，AndroGel应用后血清睾酮稳步上升到正常范围，5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组分别在22和16小时达到Cmax水平。
表28(c)：初始治疗组在第1天的睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
  5.0g/天T-凝胶   10.0g/天T-凝胶   T-贴片
  N   73   76   74
  C<sub>avg</sub>(ng/dL)   398±156   514±227   482±204
  C<sub>max</sub>(ng/dL)   560±269   748±349   645±280
  T<sub>max</sub>*(小时)   22.1(0.0-25.3)   16.0(0.0-24.3)   11.8(1.8-24.0)
  C<sub>min</sub>(ng/dL)   228±122   250±143   232±132
  T<sub>min</sub>*(小时)   1.9(0.0-24.0)   0.0(0.0-24.2)   1.5(0.0-24.0)
*中值(范围*)
表28(d)：最终治疗组在第1天的睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100791
*中值(范围*)
30、90和180天
图12(c)和12(d)显示AndroGel治疗病人在30和90天的独特24小时药物动力学分布。在AndroGel组中，血清睾酮水平显示在给药后不仑小幅和可变增加。水平然后回到相对恒定的水平。相反，在睾酮贴片组中，病人在最初8到12个小时表现出上升，另8个小时稳定，然后下降到前一天的基线。此外，在30和90天应用凝胶后，10.0g/天AndroGel组的Cavg比5.0g/天AndroGel组高1.4倍并比睾酮贴片组高1.9倍。睾酮贴片组的Cmin也显著低于正常范围的下限。在第30天，睾酮贴片组的积聚比例为0.94，显示没有积聚。5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组的积聚比例显著较高，分别为1.54和1.9。各组间积聚比例的差异持续到第90天。此数据表明AndroGel制品的有效半衰期长于睾酮贴片。
图12(e)显示治疗组在第180天的24小时药物动力学分布。一般，如表28(e)所示，达到的血清睾酮浓度和药物动力学参数与继续在其初始随机治疗组的病人在30和90天的浓度和参数类似。表28(f)显示滴定到7.5g/天AndroGel组的病人不均一。以前在10.0g/天组的病人的血清睾酮水平高于以前接受5.0g/天的病人。在第180天，10.0g/天组中在第90天转成7.5g/天的病人的Cavg是744ng/dL，比从5.0g/天滴定到7.5g/天的病人的Cavg高1.7倍，后者的Cavg是450ng/dL。尽管在5.0g/天到7.5g/天组的剂量上调2.5g/天，Cavg仍低于留在5.0g/天组的。在10.0到7.5g/天组中，Cavg与留在10.0g/天组而没有剂量滴定的病人类似。这些结果提示许多应答不足者可能确实是顺从性差的病人。例如，如果病人不适当应用AndroGel(如优选来自安慰剂容器或沐浴前不久)，增加剂量不提供任何附加益处。
图12(f)-(h)比较5.0g/天AndroGel组、10.0g/天AndroGel组和睾酮贴片组分别在0、1、30、90和180大的药物动力学分布。一般，睾酮贴片组的平均血清睾酮水平在治疗阶段中保持于正常范围的下限。相反，5.0g/天AndroGel组的平均血清睾酮水平保持在约490-570ng/dL且10.0g/天AndroGel组保持在约630-860ng/dL。
表28(e)：初始治疗组在第1天的睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100801
*中值(范围*)
表28(f)：最终治疗组在30、90和180天的睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100811
*中值(范围*)
用于AndroGel的剂量比例
表28(g)显示AUC0-24在30、90和180天从预处理基线的增加(净AUG0-24)。为评估剂量比例，对对数-转化AUCs进行生物等价评估，使用“治疗”作为唯一因子。从内源分泌睾酮减去AUC作用(第0天的AUC)并调节应用剂量的2倍差异后，比较AUCs。AUC比例在第30天为0.95(90％C.I.：0.75-1.19)且在第90天为0.92(90％C.I.：0.73-1.17)。当组合第30天和第90天数据时，AUC比例为0.93(90％C.I.：0.79-1.10)。
数据显示用于AndroGel治疗的剂量比例。10.0g/天组从0到30天或90天增加的AUC0-24几何平均数是5.0g/天组的2倍。血清睾酮Cavg水平平均增加125ng/dL，由各2.5g/天的AndroGel产生。换句话说，数据显示0.1g/天的AndroGel产生平均5ng/dL的血清睾酮浓度增加。此剂量比例协助医师调节剂量。由于AndroGel在2.5g包装中提供(含25mg睾酮)，各2.5g包装产生平均125ng/dL的血清总睾酮Cavg增加。
表28(g)：经皮肤睾酮应用后30、90和180天的净AUC0-24(nmol*h/L)
  T贴片   T凝胶5.0g/天   T凝胶10.0g/天
  第30天   154±18   268±28   446±30
  第90天   157±20   263±29   461±28
  第180天   160±25   250±32   401±27
10.0g/天组和5.0g/天组达到的AUC0-24从预处理基线的增加比应用睾酮贴片高约2.7和1.7倍。
血清游离睾酮浓度的药物动力学
方法
血清游离睾酮在过夜平衡透析后通过RIA透析液测量，使用与睾酮测定相同的RIA试剂。血清游离睾酮的LLQ用平衡透析方法估计为22pmol/L。当类固醇游离血清用增加成年男性范围中的睾酮剂量阻止时，增加量的游离睾酮回收变化系数范围从11.0到18.5％。用于成年正常男性值的游离睾酮测定内和测定间系数分别是15％和16.8％。如UCLA-Harbor医疗中心所估计，正常成年男性的游离睾酮浓度范围从3.48-17.9ng/dL(121-620pmol/L)。
药物动力学结果
一般，如表29所示，血清游离睾酮的药物动力学参数反映上述血清总睾酮。在基线(第0天)时，所有3个组的平均血清游离睾酮浓度(Cavg)类似，在成年男性范围的下限，最大血清游离睾酮浓度出现在早上8和10点间，稍后约8到16小时最小。此数据与血清睾酮的轻微昼间变化一致。
图13(a)显示3个治疗在第1天的24小时药物动力学分布。应用睾酮贴片后，血清游离睾酮水平在12小时达到峰值，比AndroGel组早约4小时。然后睾酮贴片组的血清游离睾酮水平下降，而在AndroGel组中血清游离睾酮水平继续上升。
图13(b)和6(c)显示AndroGel治疗组的游离睾酮的药物动力学分布类似30和90天的独特睾酮分布。AndroGel应用后，3个组的平均血清游离睾酮水平在正常范围内。与总睾酮结果类似，10.0g/天组达到的游离睾酮Cavg比5.0g/天组高1.4倍且比睾酮贴片组高1.7倍。此外，睾酮贴片组的积聚比例显著低于5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组。
图13(d)显示最终治疗组在180天的游离睾酮浓度。一般，游离睾酮浓度表现出与血清睾酮类似的模式。24小时药物动力学参数与仍在3个初始随机组的受试者在30和90天的参数类似。再次，在滴定接受7.5g/天AndroGel的受试者中，组不均一。剂量从5.0上调到7.5g/天的病人的游离睾酮Cavg仍比留在5.0g/天组的受试者低29％。剂量从10.0下降到7.5g/天的病人的游离睾酮Cavg比留在10.0g/天组的高11％。
图13(e)-(g)显示180天治疗阶段中3组受试者的游离睾酮浓度。再次，游离睾酮水平跟随睾酮。所有3组的平均游离睾酮水平在正常范围内，10.0g/天组维持高于5.0g/天组和睾酮贴片组的游离睾酮水平。
表29：最终治疗组的游离睾酮药物动力学参数(平均值±SD)
Figure C0381028100831
Figure C0381028100841
*中值(范围*)
血清DHT浓度
高锰酸钾处理样品后，接着提取，然后通过RIA测量血清DHT。DHT测定的方法和试剂由DSL(Webster，TX)提供。用于DHT的RIA中所用抗血清的交叉反应性对于3-β-雄甾烯二醇为6.5％，对于3-α-雄甾烯二醇为1.2％，对于3-α-雄甾烯二醇葡糖苷酸为0.4％，对于睾酮为0.4％(高锰酸钾处理样品和提取后)，对于其它测试的类固醇小于0.01％。进一步确定此抗睾酮的低交叉反应性，通过用35nmol/L(1,000pg/dL)睾酮阻止类固醇游离血清并在DHT测定中取样。即使用超过35nmol/L的睾酮阻止，所测结果小于0.1nmol/L DHT。测定中血清DHT的LLQ为0.43nmol/L。DHT测定的平均精确性(回收)通过0.43nmol/L到9nmol/L的不同DHT量阻止类固醇游离血清来确定，精确度确定为101％且范围从83到114％。对于正常成年男性范围，DHT测定变化的测定内和测定间系数分别为7.8和16.6％。DHT的正常成年男性范围是30.7-193.2ng/dL(1.06到6.66nmol/L)，如UCLA-Harbor医疗中心所确定。
如表30所示，所有3个初始治疗组的预处理平均血清DHT浓度在36和42ng/dL间，接近正常范围的下限。在预处理日，没有一个病人的DHT浓度高于正常范围的上限，尽管几乎一半(103个病人)的浓度低于下限。
图14显示治疗后，与不同治疗组相关的平均DHT浓度间的差异在统计上显著，接受AndroGel的病人的平均DHT浓度高于用贴片的病人并在平均血清DHT浓度中显示剂量依赖性。睾酮贴片应用后，平均血清DHT水平特别地上升到基线上约1.3倍。相反，应用5.0g/天和10.0g/天AndroGel后，血清DHT分别增加到基线上3.6和4.8倍。
表30：初始治疗在各观察日的DHT浓度(ng/dL)(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝7336.0±19.9   N＝69117.6±74.9   N＝70122.4±99.4   N＝67130.1±99.2   N＝65121.8±89.2   N＝63144.7±110.5   N＝65143.7±105.9
  10.0g/天T-凝胶   N＝7842.0±29.4   N＝78200.4±127.8   N＝74222.0±126.6   N＝75207.7±111.0   N＝68187.3±97.3   N＝67189.1±102.4   N＝71206.1±105.9
  T-贴片   N＝76   N＝73   N＝68   N＝66   N＝49   N＝46   N＝49
  37.4±21.4   50.8±34.6   49.3±27.2   43.6±26.9   53.0±52.8   54.0±42.5   52.1±34.3
  交叉RX   0.6041   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001
DHT浓度增加可能归应于皮肤中5α-还原酶的浓度和位置。例如，阴囊皮肤中的大量5α-还原酶导致TESTODERM贴片的DHT浓度增加。相反，ANDRODERM和TESTODERM TTS贴片引起DHT水平的小幅变化，因为贴片表面积小且少量5α-还原酶位于非阴囊皮肤。假定AndroGel导致DHT水平增加，因为凝胶应用于相对大的皮肤区并因此使睾酮暴露于更大量的酶。
迄今，没有报导提高的DHT水平有任何不利的临床效果。此外，有一些证据表明DHT水平增加可抑制前列腺癌。
DHT/T比例
UCLA-Harbor医疗中心报导正常成年男性的DHT/T比例为0.052-0.328。在此例子中，在第0天，所有三种治疗的平均比例在正常范围内。如图15和表31所示，在180天周期中观察到治疗和浓度依赖的增加。AndroGel治疗组特别显示DHT/T比例的最大增加。然而，所有治疗组的平均比例在全部观察日保持在正常范围内。
表31：初始治疗在各观察日的DHT/T比例(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝730.198±0.137   N＝680.230±0.104   N＝700.256±0.132   N＝670.248±0.121   N＝650.266±0.119   N＝620.290±0.145   N＝640.273±0.160
  10.0g/天T-凝胶   N＝780.206±0.163   N＝770.266±0.124   N＝740.313±0.160   N＝740.300±0.131   N＝680.308±0.145   N＝670.325±0.142   N＝710.291±0.124
  T-贴片   N＝760.204±0.135   N＝730.192±0.182   N＝680.175±0.102   N＝650.175±0.092   N＝490.186±0.134   N＝460.223±0.147   N＝460.212±0.160
  交叉RX   0.7922   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0002
总雄激素(DHT+T)
UCLA-Harbor医疗中心确定正常的总雄激素浓度是372到1,350ng/dL。如图16和表32所示，所有3种治疗的平均预剂量总雄激素浓度在预处理第0天低于正常范围的下限。在所有治疗观察日，2个AndroGel组的总雄激素浓度都在正常范围内。相反，接受睾酮贴片的病人的平均浓度在第60和120天仅仅位于正常范围内，但在30、90、150和180天低于正常下限。
表32：初始治疗在各观察日的总雄激素(DHT+T)(ng/dL)(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝73281±150   N＝68659±398   N＝70617±429   N＝67690±431   N＝65574±331   N＝62631±384   N＝64695±412
  10.0g/天T-凝胶   N＝78307±180   N＝77974±532   N＝741052±806   N＝74921±420   N＝68827±361   N＝67805±383   N＝71944±432
  T-贴片   N＝76282±159   N＝73369±206   N＝68392±229   N＝65330±173   N＝49378±250   N＝46364±220   N＝46355±202
  交叉RX   0.7395   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001
E2浓度
血清E2水平通过直接测定测量，没有用来自ICN(Costa Mesa，CA)的试剂提取。E2变化的测定内和测定间系数分别为6.5和7.1％。UCLA-Harbor医疗中心报导对于正常成年男性范围，平均E2浓度范围从7.1到46.1pg/mL(63到169pmol/L)。E2的LLQ是18pmol/L。E2抗体的交叉反应性对于雌酮为6.9％，对于马萘雌酮为0.4％且对于所有其它测试的类固醇小于0.01％。E2测定的精确性通过增加E2的量(18到275pmol/L)阻止类固醇游离血清来评估。与加入的量相比，E2平均回收为99.1％且范围从95到101％。
图17描述180天研究中的E2浓度。所有3个治疗组的预处理平均E2浓度是23-24pg/mL。在研究中，睾酮组的E2水平在治疗阶段中平均增加9.2％，5.0g/天AndroGel组增加30.9％，10.0g/天AndroGel组增加45.5％。所有平均浓度在正常范围内。
表33：初始治疗在各观察日的雌二醇浓度(pg/mL)(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天T-凝胶   N＝7323.0±9.2   N＝6929.2±11.0   N＝6828.1±10.0   N＝6731.4±11.9   N＝6428.8±9.9   N＝6530.8±12.5   N＝6532.3±13.8
  10.0g/天T-凝胶   N＝7824.5±9.5   N＝7833.7±11.5   N＝7436.5±13.5   N＝7537.8±13.3   N＝7134.6±10.4   N＝6635.0±11.1   N＝7136.3±13.9
  T-贴片   N＝7623.8±8.2   N＝7225.8±9.8   N＝6824.8±8.0   N＝6625.7±9.8   N＝5025.7±9.4   N＝4927.0±9.2   N＝4926.9±9.5
  交叉RX   0.6259   0.0001   0.0001   0.0001   0.0001   0.0009   0.0006
认为E2对于维持正常骨重要。此外，E2对血清脂质分布有正作用。
血清SHBG浓度
血清SHBG水平用获得自Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)的荧光免疫测定(“FIA”)测量。测定内和测定间系数分别为5％和12％。LLQ是0.5nmol/L。UCLA-Harbor医疗中心确定SHBG测定的成年正常男性范围是0.8到46.6nmol/L。
如图18和表34所示，3个治疗组在基线的血清SHBG水平类似并在正常成年男性范围内。没有一个治疗组在任何治疗随访日显示来自基线的主要变化。睾酮替换后，所有3个治疗组的血清SHBG水平显示小幅降低。最显著的变化发生在10.0g/天AndroGel组中。
表34：初始治疗在各观察日的SHBG浓度(nmol/L)(平均值±SD)
  第0天   第30天   第60天   第90天   第120天   第150天   第180天
  5.0g/天   N＝73   N＝69   N＝69   N＝67   N＝66   N＝65   N＝65
  T-凝胶   26.2±14.9   24.9±14.0   25.9±14.4   25.5±14.7   25.2±14.1   24.9±12.9   24.2±13.6
  10.0g/天T-凝胶   N＝7826.6±17.8   N＝7824.8±14.5   N＝7525.2±15.5   N＝7523.6±14.7   N＝7225.5±16.5   N＝6823.8±12.5   N＝7124.0±14.5
  T-贴片   N＝7630.2±22.6   N＝7228.4±21.3   N＝6828.2±23.8   N＝6628.0±23.6   N＝5026.7±16.0   N＝4926.7±16.4   N＝4925.8±15.1
  交叉RX   0.3565   0.3434   0.5933   0.3459   0.8578   0.5280   0.7668
促性腺激素
血清FSH和LH通过高敏感和特异固相FIA测定测量，试剂由Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)提供。LH和FSH荧光免疫测定变化的测定内系数分别为4.3％和5.2％；LH和FSH的测定间变化分别为11.0％和12.0％。对于LH和FSH测定，LLQ确定为0.2IU/L。获得自相同受试者的所有样品在相同测定中测量。UCLA-Harbor医疗中心报导成年正常男性对于LH的范围是1.0-8.1U/L且对于FSH是1.0-6.9U/L。
FSH
表35(a)-(d)显示180天治疗中的FSH浓度，这取决于性腺功能减退原因：(1)原发性，(2)继发性，(3)年龄相关或(4)未知。
如上所讨论，患原发性性腺功能减退的病人有完整的反馈抑制途径，但睾丸不分泌睾酮。结果，血清睾酮水平增加应导致血清FSH浓度减少。在此例子中，总共94个病人鉴定有原发性性腺功能减退。对于这些病人，3个治疗组的平均FSH浓度在第0天是21-26mlU/mL，高于正常范围的上限。如图19(a)和表35(a)所示，所有3个治疗方案的平均FSH浓度在治疗中降低。然而，仅10.0g/天AndroGel组在最初90天治疗中减少平均浓度到正常范围内。用10.0g/天AndroGel组治疗需要约120天到达稳态。应用5.0g/天AndroGel的病人的平均FSH浓度显示初始下降在第30天完成，在120天有另一个下降阶段并持续直到治疗结束。接受睾酮贴片的病人的平均FSH浓度似乎在30天后到达稳态，但显著高于正常范围。
表35(a)：原发性性腺功能减退病人初始治疗组在各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(平均值±SD)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   26   21.6±21.0   33   20.9±15.9   34   25.5±25.5
  第30天   23   10.6±15.0   34   10.6±14.1   31   21.4±24.6
  第60天   24   10.8±16.9   32   7.2±12.6   31   21.7±23.4
  第90天   24   10.4±19.7   31   5.7±10.1   30   19.5±20.0
  第120天   24   8.1±15.2   28   4.6±10.2   21   25.3±28.4
  第150天   22   6.7±15.0   29   5.3±11.0   21   18.6±24.0
  第180天   24   6.2±11.3   28   5.3±11.2   22   24.5±27.4
患继发性腺功能减退的病人有睾酮不足的负反馈系统。如图19(b)所示，在鉴定有继发性腺功能减退的44个病人中，平均FSH浓度在治疗中减少，尽管对于睾酮贴片，随着时间的减少在统计上不显著。5.0g/天AndroGel组的病人显示平均FSH浓度在第30天减少约35％，在第60天没有进一步明显降低。第90天后，病人的平均FSH浓度似乎缓慢回到预处理值。在第30天，所有10.0g/天AndroGel组的FSH浓度低于下限。
表35(b)：继发性腺功能减退病人初始治疗组在各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(平均值±SD)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   17   4.2±6.6   12   2.1±1.9   15   5.1±9.0
  第30天   16   2.8±5.9   12   0.2±0.1   14   4.2±8.0
  第60天   17   2.8±6.1   12   0.2±0.1   13   4.2±7.4
  第90天   15   2.9±5.6   12   0.2±0.1   14   4.9±9.0
  第120天   14   3.0±6.1   12   0.1±0.1   12   6.1±10.7
  第150天   14   3.5±7.5   12   0.2±0.2   11   4.6±6.5
  第180天   14   3.7±8.6   12   0.1±0.1   12   4.9±7.4
25个病人诊断为年龄相关的性腺功能减退。如图19(c)所示，5.0g/天AndroGel组的平均预处理FSH浓度高于正常范围。此组的平均浓度在第30天位于正常范围内且在90和180天减少超过50％。10.0g/天AndroGel组的FSH平均浓度降低显示更迅速的反应。所有6个病人的浓度在第30天减少到正常下限之下且在研究期间保持于此。接受睾酮贴片的6个病人没有表现出平均FSH水平的恒定模式；然而，连续治疗总趋向更低FSH水平。
表35(c)：年龄相关性腺功能减退病人初始治疗组在各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(平均值±SD)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   13   8.0±9.1   6   5.2±1.9   6   4.7±1.7
  第30天   12   4.6±7.4   6   0.4±0.3   6   3.7±2.0
  第60天   12   3.9±6.6   6   0.3±0.3   4   4.3±3.3
  第90天   11   3.8±7.0   6   0.4±0.7   4   3.5±1.9
  第120天   11   4.2±8.3   6   0.4±0.7   4   4.2±3.3
  第150天   11   4.3±8.1   5   0.2±0.2   4   3.4±2.7
  第180天   11   4.0±7.2   6   0.2±0.2   4   2.7±2.1
研究中有64个病人患未分类的性腺功能减退。如图19(d)所示，所有3组病人显示FSH浓度显著和比较迅速减少，10.0g/天AndroGel组下降最大。10.0g/天AndroGel组在第30天产生近90％的平均FSH浓度减少并维持此效果到180天。5.0g/天AndroGel组在第30天产生约75％的平均FSH浓度下降且在剩余治疗中保持该水平。接受睾酮贴片的21个病人的平均FSH浓度在第30天减少50％，当浓度是其三分之一预处理值时，此倾向持续到90天。
表35(d)：未知相关性腺功能减退病人初始治疗组在各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(平均值±SD)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   17   4.0±1.8   26   4.1±1.6   21   3.7±1.4
  第30天   17   1.1±1.0   26   0.5±0.5   21   1.8±0.8
  第60天   16   1.1±1.1   26   0.3±0.3   18   1.6±1.0
  第90天   17   1.1±1.1   25   0.4±0.7   18   1.2±0.9
  第120天   16   1.2±1.4   26   0.4±0.6   12   1.4±1.0
  第150天   17   1.4±1.4   23   0.3±0.5   13   1.4±1.2
  第180天   16   1.0±0.9   24   0.4±0.4   11   1.3±0.9
此数据显示反馈抑制FSH分泌在所有4个亚群中发挥一定程度功能。原发性性腺功能减退群体显示在FSH水平下降的程度和速度上的剂量依赖性。反馈过程的敏感性似乎在继发性和年龄相关组中减少，仅最高睾酮剂量对FSH分泌有显著和长期影响。相反，未分类组中病人的反馈抑制途径即使在外源睾酮的最低剂量仍很响应。
LH
也分别检测相同4个亚群中LH对睾酮的反应。表36(a)-(d)显示整个治疗阶段中的LH浓度。
如图20(a)和表36(a)所示，在原发性性腺功能减退病人中，治疗前的LH浓度约为175％的正常范围的上限。所有组的平均LH浓度在治疗中减少。然而，仅AndroGel组降低的平均LH浓度足以在正常范围内。如同FSH一样，接受AndroGel的原发性性腺功能减退男性显示LH应答速度和程度上的剂量依赖性。
表36(a)：原发性性腺功能减退病人在各观察日的LH浓度(mlU/mL)(平均值±SD的概括)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   26   12.2±12.1   33   13.9±14.9   33   13.3±14.3
  第30天   23   5.6±7.6   34   5.9±8.1   31   10.9±12.9
  第60天   24   6.8±9.0   32   4.8±10.0   31   10.8±11.8
  第90天   24   5.9±9.5   31   4.2±11.0   30   10.0±11.7
  第120天   24   6.4±11.9   28   3.8±10.4   21   11.5±11.5
  第150天   22   4.4±8.5   29   4.0±11.3   21   7.4±6.0
  第180天   24   4.8±6.8   28   4.0±11.9   22   11.2±10.5
继发性腺功能减退男性对外源睾酮更不太敏感。对于鉴定有继发性腺功能减退的44个病人，预处理平均浓度都在正常范围的下限内。所有3个治疗方案的平均LH浓度在治疗中减少，如图20(b)和表36(b)所示。
表36(b)：继发性腺功能减退病人在各观察日的LH浓度(mlU/mL)(平均值±SD的概括)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   17   1.8±2.6   12   1.4±1.8   15   1.6±3.1
  第30天   16   1.1±2.2   12   0.2±0.2   14   0.4±0.4
  第60天   17   1.4±3.8   12   0.2±0.2   13   0.6±0.5
  第90天   15   1.2±2.4   12   0.2±0.2   14   0.7±1.0
  第120天   14   1.6±4.0   12   0.2±0.2   12   0.8±0.8
  第150天   14   1.6±3.5   12   0.2±0.2   11   1.2±2.0
  第180天   14   1.5±3.7   12   0.2±0.2   12   1.4±2.1
在25个患年龄相关性腺功能减退的病人中，没有一个人的预处理LH浓度在正常范围外，如图20(c)和表36(c)所示。总时间和治疗效果对于AndroGel病人显著，而不是用睾酮贴片的病人。
表36(c)：年龄相关性腺功能减退病人在各观察日的LH浓度(mlU/mL)(平均值±SD的概括)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   13   3.2±1.1   6   2.4±1.8   6   2.9±0.6
  第30天   12   1.1±1.0   6   0.1±0.0   6   1.8±1.1
  第60天   12   0.8±0.7   6   0.2±0.3   5   3.4±2.8
  第90天   11   0.9±1.2   6   0.1±0.0   4   2.3±1.4
  第120天   11   1.0±1.4   6   0.1±0.0   4   2.2±1.4
  第150天   11   1.3±1.5   5   0.1±0.0   4   1.9±1.2
  第180天   11   1.8±2.1   6   0.1±0.0   4   1.4±1.0
在患未分类性腺功能减退的64个病人中，没有一个病人的预处理LH浓度高于上限。然而，百分之十五的预处理浓度低于正常界限。所有治疗组的未分类病人显示比较迅速的LH浓度减少，如图20(d)和表36(d)所示。
表36(d)：有未知相关性腺功能减退的病人在各观察日的LH浓度(mlU/mL)(平均值±SD的概括)
  N   5g/天   N   10g/天   N   T-贴片
  第0天   17   1.8±1.2   26   2.5±1.5   21   2.5±1.5
  第30天   17   0.3±0.3   26   0.3±0.3   21   1.3±1.3
  第60天   17   0.4±0.5   26   0.3±0.3   18   1.2±1.4
  第90天   17   0.5±0.5   26   0.3±0.4   18   1.0±1.4
  第120天   17   0.4±0.4   26   0.4±0.5   12   1.2±1.1
  第150天   17   0.8±1.1   23   0.3±0.4   13   1.1±1.1
  第180天   15   0.3±0.4   25   0.4±0.4   11   1.5±1.3
概括：LH和FSH
接受AndroGel或睾酮贴片的病人仅在长期治疗后达到“激素稳态”。涉及LH和FSH的数据特别显示这些激素不达到稳态，直到治疗后多周。由于睾酮浓度受FSH和LH负抑制，睾酮水平不达到真正的稳态，直到这些其它激素也达到稳态。然而，因为这些激素仅以完整反馈机制(也许不存在，这取决于性腺功能减退原因)调节内源睾酮(在性腺功能减退男性中小到开始)，FSH和/或LH的水平可能对实际达到的睾酮水平作用小。净结果是病人不达到睾酮的“激素稳态”，即使治疗几天后睾酮的Cavg、Cmax和Cmin保持相对恒定。
BMD
在第0和180天，BMD通过双重能量X光吸收测定法(“DEXA”)用HologicQDR 2000或4500A(Hologic，Waltham，MA)在腰脊柱和左髋区评估。脊柱的BMD计算为L1到L4的平均BMD。包括Ward三角的左髋的BMD通过来自颈、转子和转子间区域的BMD平均值来计算。中央分析扫描并在Hologic处理。BMD评估在16个中心中的13个(227个受试者中的206个)进行，因为某些部位缺乏特定DEXA设备。
表37和图21(a)-14(b)显示在治疗前，3个治疗组间的髋或脊柱的BMD没有差异。BMD显著增加仅发生于AndroGel 10.0g/天组和从AndroGel 10.0转换到7.5g/天组的受试者。在6个月阶段中，髋的BMD增加约为1％且脊柱为2％。在接受5.0g/天AndroGel的受试者中发现髋的BMD平均增加0.6％且脊柱增加1％，但睾酮贴片组中没有观察到增加。
表37：最终治疗组在第0天和第180天的BMD浓度(平均值±SD)
Figure C0381028100951
基线髋和脊柱BMD和第180天的BMD变化与第0天平均血清睾酮浓度不显著相关。睾酮替换后，髋或脊柱BMD变化在性腺功能减退的受试者中没有显著差异，性腺功能减退由原发性、继发性、老化或未分类原因引起；它们在首次用于实验和以前进行睾酮替换的受试者间也没有差异。脊柱BMD变化与基线BMD值负相关，表明BMD最大增加发生在初始BMD最低的受试者中。睾酮治疗后，髋BMD增加与血清睾酮水平变化相关。
骨成骨细胞活性标记
上述结果通过测量骨形成的一些血清和尿标记来支持。具体地，所有治疗组的血清标记(PTH、SLAP、骨钙蛋白、I型前胶原)平均浓度一般在治疗中增加。此外，2种骨形成的尿标记的比例(N-端肽/肌酸酐比例和钙/肌酸酐比例)提示骨吸收减少。
PTH(甲状旁腺激素或向钙(calciotropic)激素)
血清完整PTH通过来自Nichol’s研究所(San Juan Capistrano，CA)的2个部位免疫放射测定(“IRMA”)试剂盒测量。PTH测定的LLC是12.5ng/L。变化的测定内和测定间系数分别是6.9％和9.6％。UCLA-Harbor医疗中心以前报导正常成年男性的PTH范围是6.8到66.4ng/L。
表38提供180天研究中的PTH浓度。图22显示所有治疗组在基线时的平均血清PTH水平位于正常男性范围内。所有受试者以一个组中观察到血清PTH有统计学上显著的增加，没有组间差异。在所有3组中，血清PTH的这些增加在第180天维持。
表38：最终治疗组在各观察日的PHT浓度(平均值±SD)
  N   5g/天T-凝胶   N   5＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10g/天T-凝胶   N   T-贴片
 第0天   53   16.31±8.81   20   17.70±9.66   20   18.02±8.18   58   14.99±6.11   75   15.60±6.57
 第30天   49   17.91±10.36   20   18.33±8.02   20   17.45±5.67   58   18.04±8.95   72   18.33±10.92
 第90天   47   21.32±11.47   20   21.25±10.96   19   17.10±6.04   54   20.01±9.77   66   21.45±13.71
 第120天   46   21.19±11.42   19   21.42±13.20   20   19.62±9.96   50   22.93±12.57   46   21.07±11.44
 第180天   46   22.85±12.89   19   21.34±11.08   19   21.02±10.66   51   25.57±15.59   46   25.45±16.54
SALP通过IRMA定量，使用Hybritech(San Diego，CA)供应的试剂。SALP测定的LLQ是3.8□g/L；测定内和测定间的精确系数分别为2.9和6.5％。UCLA-Harbor医疗中心报导成年正常男性的SALP浓度范围从2.4到16.6□g/L。
预处理SALP浓度在正常范围内。图23和表39显示SALP水平在是最初90天随着睾酮治疗而增加并在睾酮贴片组中达到统计差异。其后，所有治疗组的血清SALP平稳。
表39：最终治疗组在各观察日的SALP浓度(平均值±SD)
  N   5g/天T-凝胶   N   5＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10g/天T-凝胶   N   T-贴片
  第0天   53   9.96±5.61   20   12.36±4.62   20   10.48±3.68   58   9.80±3.57   76   10.44±3.77
  第30天   49   10.20±6.77   20   11.38±4.09   20   11.83±4.32   58   9.93±3.88   71   10.86±3.75
  第90天   47   11.64±7.98   20   11.97±5.03   20   10.97±3.18   55   9.56±3.12   65   11.99±9.36
  第120天   46   11.71±7.85   19   12.12±5.25   20   11.61±2.58   48   9.63±3.58   45   11.63±4.72
  第180天   45   11.12±7.58   19   11.67±5.35   19   11.22±3.44   51   9.19±2.42   46   11.47±3.77
骨钙蛋白
血清骨钙蛋白通过来自Immutopics(San Clemente.CA)的IRMA测量。LLQ 是0.45□g/L。测定内和测定间系数分别为5.6和4.4％。UCLA-Harbor医疗中心报 导骨钙蛋白测定的正常成年男性范围从2.9到12.7□g/L。
如图24和表40所示，所有治疗组的基线平均血清骨钙蛋白水平在正常范围内。在最初90天治疗中，用睾酮替换，平均血清骨钙蛋白在所有受试者中以一个组增加，组间没有显著差异。随着连续治疗，到第180天血清骨钙蛋白平稳或显示减少。
表40：最终治疗组在各观察日的骨钙蛋白浓度(平均值±SD)
  N   5g/天T-凝胶   N   5＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10g/天T-凝胶   N   T-贴片
  第0天   53   4.62±1.55   20   5.01±2.03   20   4.30±1.28   58   4.58±1.92   76   4.53±1.54
  第30天   49   4.63±1.65   20   5.35±2.06   20   4.48±1.72   58   4.91±2.08   72   5.17±1.61
  第90天   47   4.91±2.15   20   5.29±1.87   19   4.76±1.50   55   4.83±2.13   66   5.18±1.53
  第120天   46   4.95±1.97   18   4.97±1.60   20   4.71±1.39   49   4.61±2.01   47   4.98±1.87
  第180天   45   4.79±1.82   19   4.89±1.54   19   4.47±1.49   51   3.76±1.60   46   5.15±2.18
I型前胶原
血清I型前胶原用来自Incstar公司(Stillwater，MN)的RIA试剂盒测量。前胶原测定的LLQ是5μg/L，测定内和测定间的精度分别为6.6和3.6％。UCLA-Harbor医疗中心报导成年正常男性的I型原胶前浓度范围从56到310μg/L。
图25和表41显示血清前胶原一般遵循与血清骨钙蛋白相同的模式。在基线时，所有治疗组的平均水平类似且在正常范围内。用经皮治疗，血清前胶原在所有受试者中以一个组显著增加，组间没有显著差异。前胶原增加在第30天最大，然后平稳直到第120天。到第180天血清前胶原水平回到基线水平。
表41：最终治疗组在各观察日的前胶原浓度(平均值±SD)
  N   5g/天T-凝胶   N   5＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10g/天T-凝胶   N   T-贴片
  第0天   53   115.94±43.68   20   109.27±32.70   20   120.93±28.16   58   125.33±57.57   76   122.08±51.74
  第30天   49   141.09±64.02   20   141.41±77.35   20   147.25±49.85   58   149.37±60.61   71   139.26±59.12
  第90天   47   137.68±68.51   20   129.01±60.20   29   144.60±58.20   55   135.59±51.54   66   130.87±49.91
  第120天   46   140.07±81.48   19   133.61±54.09   20   139.00±64.96   50   128.48±45.56   46   130.39±42.22
  第180天   45   119.78±49.02   19   108.78±35.29   19   123.51±39.30   51   108.52±38.98   45   120.74±56.10
尿骨更新标记：N-端肽/Cr和Ca/Cr比例
尿钙和肌酸酐用标准临床化学方法估计，自动分析器由UCLA-Harbor病理学实验室操作。该方法用Roche Diagnostics Systems生产的COBAS MIRA自动化学分析仪系统进行。肌酸酐测定的敏感性为8.9mg/dL且LLQ是8.9mg/dL。根据UCLA-Harbor医疗中心，正常男性中的肌酸酐水平范围从2.1mM到45.1mM。钙测定的敏感性为0.7mg/dL且LLQ是0.7mg/dL。尿钙的正常范围是0.21mM到7.91mM。
N-端肽通过Ostex(Seattle，WA)的酶联免疫吸附测定(“ELISA”)测量。N-端肽测定的LLQ是5nM骨胶原等价物(“BCE”)。测定内和测定间的精度分别为4.6和8.9％。N-端肽测定的正常范围是48-2529nM BCE。含低或高血清/尿骨标记水平的样品在调节样品体积或稀释后再测定，调节样品体积或稀释用于确保所有样品在可接受的精度和准确度内分析。
N-端肽/Cr比例的正常成年男性范围是13到119nM BCE/nM Cr。如图26和表42所示，在治疗的最初90天中，所有3个治疗组的尿N-端肽/Cr比例在基线时类似，但AndroGel 10.0g/天组显著减少，而不是AndroGel 5.0g/天组或睾酮贴片组。维持减少，从而尿N-端肽/Cr比例保持低于AndroGel 10.0g/天组和在第180天从7.5g/天调整到10.0g/天组的受试者的基线。到第180天此比例也在睾酮贴片组中减少。
表42：初始治疗组在各观察日的N-端肽/Cr比例(平均值±SD)
  初始治疗组   N   5.0g/天T-凝胶   N   10.0g/天T-凝胶   N   T-贴片   组交叉p-值
  第0天   71   90.3±170.3   75   98.0±128.2   75   78.5±82.5   0.6986
  第30天   65   74.6±79.3   73   58.4±66.4   66   91.6±183.6   0.3273
  第90天   62   70.4±92.6   73   55.2±49.1   63   75.0±113.5   0.5348
  第120天   35   78.8±88.2   36   46.6±36.4   21   71.2±108.8   0.2866
  第180天   64   68.2±81.1   70   46.9±43.1   47   49.4±40.8   0.2285
Ca/Cr比例的正常范围是0.022到0.745mM/mM。图27显示3组中基线尿Ca/Cr比例没有显著差异。用经皮睾酮替补疗法，任何治疗组在第90天没有显示尿Ca/Cr比例显著减少。用连续睾酮替换到第180天，尿Ca/Cr比例显示显著变化，而任何治疗组中没有显著变化。
表43：初始治疗组在各观察日的Ca/Cr比例(平均值±SD)
  初始治疗组   N   5.0g/天T-凝胶   N   10.0g/天T-凝胶   N   T-贴片   组交叉p-值
  第0天   71   0.150±0.113   75   0.174±0.222   75   0.158±0.137   0.6925
  第30天   65   0.153±0.182   73   0.128±0.104   66   0.152±0.098   0.3384
  第90天   63   0.136±0.122   73   0.113±0.075   63   0.146±0.099   0.2531
  第120天   36   0.108±0.073   36   0.117±0.090   21   0.220±0.194   0.0518
  第180天   64   0.114±0.088   70   0.144±0.113   47   0.173±0.108   0.0398
有趣的是，在第90天来自基线的Ca/Cr比例变化与基线Ca/Cr比例反相关。类似地，尿N-端肽/Cr比例的变化也与基线N-端肽/Cr比例成反比(r＝-0.80，p＝0.0001)。因此，基线时骨吸收标记最高的受试者在经皮睾酮替换中显示这些标记的最大减少。尿骨吸收标记降低在基线值最高的受试者中最明显，提示患最严重代谢性骨病的性腺功能减退受试者对睾酮替补疗法反应最大。
血清钙
血清钙在基线时没有显著组间差异，睾酮替换后也没有显著变化。血清钙水平在睾酮替换期间显示的变化不大。
性欲、性表现和情绪
性功能和情绪通过调查表评估，病人在临床随访前每天回答，连续7天，临床观察是在第0天和凝胶和贴片应用期间的30、60、90、120、150与180天。受试者记录7天中他们是否每天有性幻想、性期待、调情、性互作用(如性动力参数)和性欲高潮、勃起、手淫、射精、性交(如性表现参数)。值记录为0(没有)或1(任何)用于分析，总和7天阶段中受试者记录参数的天数。4种性动机参数的平均值作为性动机平均分数，5种性表现参数的平均值作为性表现平均分数(0到7)。受试者也评估他们的性欲、性乐趣和勃起满足的水平，使用7点Likert-型等级(0到7)和从0到100％的完全勃起百分比。受试者用0到7的分数评价他们的情绪。评估参数包括正情绪反应：警惕、友好、充满活力、感觉很好/良好以及负情绪反应：生气、易发怒、忧愁、疲劳、神经紧张。计算每周平均分数。此调查表的细节在前面描述并全部纳入本文供参考。参见Wang等.，《睾酮替补疗法改善性腺功能减退男性的情绪-一个临床研究中心的研究》，81 J.CLINICALENDOCRINOLOGY&METABOLISM 3578-3583(1996)。
性欲
如图28(a)所示，在基线时，所有治疗组的性动力相同。经皮睾酮治疗后，总体性动力显示明显改善。然而，3个治疗组中来自基线的累计分数的变化没有差异。
性欲也以线性等级从反应中评估：(1)总体性欲，(2)没有伴侣的性活动乐趣，(3)有伴侣的性活动乐趣。如图28(b)和表44所示，总体性欲在经皮睾酮治疗后以一个组增加，组间没有差异。有和没有伴侣的性乐趣(图28(c)和表45及26)也以一个组增加。
类似地，所有受试者的性表现分数以一个组显著改善。来自基线值的性表现的改善在经皮制品间没有差异。
表44：初始治疗组从第0天到180天的总体性欲变化(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   69   2.1±1.6   63   3.5±1.6   60   1.4±1.9   0.0001
  10.0g/天T-凝胶   77   2.0±1.4   68   3.6±1.6   67   1.5±1.9   0.0001
  T-贴片   72   2.0±1.6   47   3.1±1.9   45   1.6±2.1   0.0001
  组交叉p-值   0.8955   0.2247   0.8579
表45：初始治疗组从第0天到180天没有伴侣的性乐趣水平(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   60   1.5±1.9   51   1.9±1.9   44   0.8±1.4   0.0051
  10.0g/天T-凝胶   63   1.2±1.4   53   2.2±1.9   48   1.1±1.6   0.0001
  T-贴片   66   1.4±1.8   44   2.2±2.3   40   1.0±1.9   0.0026
  组交叉p-值   0.6506   0.7461   0.6126
表46：初始治疗组从第0天到180天有伴侣的性乐趣水平(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   64   2.1±2.1   55   2.6±2.2   48   0.4±2.2   0.0148
  10.0g/天T-凝胶   66   1.8±1.7   58   3.0±2.2   52   1.0±2.3   0.0053
  T-贴片   61   1.5±1.7   40   2.2±2.4   35   0.7±2.3   0.1170
  组交叉p-值   0.2914   0.1738   0.3911
性表现
图29(a)显示尽管所有治疗组有相同的基线性表现等级，所有组中的等级通过经皮肤睾酮治疗提高。此外，用睾酮替换，受试者对勃起满足(图29(b)和表47)和完全勃起百分比(图29(c)和表48)的自我评估也以组增加而没有组间显著差异。
性功能改善不涉及睾酮的剂量或输递方法。改善也不涉及不同睾酮制品达到的血清睾酮水平。数据提示一旦达到阈值(血清睾酮水平可能在正常低范围)，发生性功能正常化。血清睾酮水平增加到高于较高的正常范围不会进一步改善性动机或表现。
表47：初始治疗组从第0天到180天对勃起持续时间满足的变化(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   55   2.5±2.1   57   4.3±1.8   44   1.9±2.0   0.0001
  10.0g/天T-凝胶   64   2.9±1.9   58   4.5±1.7   53   1.5±2.0   0.0001
  T-贴片   45   3.4±2.1   34   4.5±2.0   20   1.3±2.1   0.0524
  组交叉p-值   0.1117   0.7093   0.5090
表48：初始治疗组从第0天到180天的完全勃起的百分比变化(平均值±SD)
  初始治疗组   N   第0天   N   第180天   N   从第0天到180天的变化   组内p-值
  5.0g/天T-凝胶   53   53.1±24.1   57   67.4±22.5   43   18.7±22.1   0.0001
  10.0g/天T-凝胶   62   59.6±22.1   59   72.0±20.2   52   10.4±23.4   0.0001
  T-贴片   47   56.5±24.7   33   66.7±26.7   19   12.7±20.3   0.0064
  组交叉p-值   0.3360   0.4360   0.1947
情绪
对睾酮替补疗法的正和负情绪速决反应示于图30(a)和30(b)。所有3个治疗组在基线具有类似分数且所有受试者作为一个组显示正情绪提高。类似地，3个组的负情绪累计分数在基线时相似，作为一个组对经皮睾酮应用的反应显示显著减少，没有组间差异。具体地，正情绪参数如健康感觉和能量水平改善，负情绪参数如忧愁和易怒减少。在第30天观察到情绪改善并用连续治疗维持。情绪参数改进不取决于血清睾酮水平增加程度。一旦血清睾酮增加到低正常范围，产生情绪参数的最大改善。因此，性腺功能减退男性中性功能和情绪对睾酮治疗的响应性似乎取决于血清睾酮达到低正常范围的阈值。
肌肉强度
肌肉强度在第0、90和180天评估。单重复最大(“1-RM”)技术用于测量台式压机和固定式腿压锻炼中的肌肉质量。测试的肌肉组包括臀、腿、肩、臂和胸的肌肉。1-RM技术评估使肌肉能用于进行测试的最大压力。5-10分钟步行和伸展段后，测试以认为可能代表病人最大强度的重量开始。重复测试，使用约2-10磅的增量，直到病人不能以可接受形式举起另外的重量。对227个病人中的167个进行肌肉强度评估。16个中心中的4个不参与肌肉强度测试，因为缺乏所需设备。
臂/胸和对肌肉强度测试的反应和腿压测试示于图31(a)和31(b)和表49。在基线时，3组中的臂/胸或腿肌肉强度没有统计上显著的差异。一般，在第90和180天，所有3个治疗组的臂和腿的肌肉强度都改善，没有组间差异。结果显示肌肉强度在90和180天改善，腿的改善大于臂，这在治疗组间或不同评估日没有差异。在第90天调节剂量未显著影响肌肉强度对经皮睾酮制品的反应。
表49：最终治疗组的肌肉强度-第0、90和180天水平以及从第0天到第90天和从第0天到第180天的变化(lbs.)
Figure C0381028101031
Figure C0381028101041
身体组成
身体组成通过DEXA在第0、90和180天测量，用Hologic 2000或4500A系列。对227个受试者中的168个进行这些评估，因为16个研究中心中的3个没有Hologic DEXA设备。中央分析所有身体组成测量并用Hologic(Waltham，MA)处理。
在基线，3个治疗组的总体重(“TBM”)、总瘦体重(“TLN”)、脂肪百分比(“PFT”)和总的体脂肪量(“TFT”)没有显著差异。如图32(a)和表50所示，所有治疗组的TBM总体增加。TBM增加主要是由于TLN增加。图32(b)和表50显示睾酮替换90天后，10.0g/天AndroGel组的TLN增加显著高于另2组。在第180天，所有ANDROGEL治疗组以及睾酮贴片组的TLN增加进一步提高或维持。
图32(c)和(d)显示所有经皮ANDROGEL治疗组的TFT和PFT减少。在治疗90天时，5.0g/天和10.0g/天AndroGel组的TFT显著降低，但睾酮贴片组没有变化。此减少在第180天维持。相应地，在第90和180天，所有ANDROGEL治疗组的PFT减少仍显著较低，但在睾酮贴片组中没有明显降低。
与睾酮替补疗法相关的TLN增加和TFT减少与睾酮贴片组和不同剂量ANDROGEL达到的血清睾酮水平显著相关。以10.0g/天施用的睾酮凝胶增加的瘦体重大于睾酮贴片组和5.0g/天AndroGel组。变化在治疗后90天明显并在第180天维持或提高。这种身体组成的变化显著，即使受试者从前睾酮治疗撤出6周。TFT和PFT减少也涉及达到的血清睾酮且在治疗组间不同。睾酮贴片组在治疗180天后没有显示PFT或TFT减小。用AndroGel(5.0到10.0g/天)治疗90天使PFT和TFT降低。180天时，此减少在5.0和7.5g/天组中维持，但用较高剂量的AndroGel连续治疗来进一步降低。
表50：最终治疗组从基线到第90天和基线到第180天的身体组成参数(DEXA)的平均变化
Figure C0381028101052
脂质分布和血液化学
所有治疗组在基线时的血清总、HDL和LDL胆固醇水平没有显著差异。用经皮睾酮替换，没有总体疗效，总、HDL-和LDL-胆固醇(图12(d))及甘油三酯(数据未显示)的血清浓度也没有组间差异。血清总胆固醇浓度作为一个组随着时间有显著变化(p＝0.0001)，在第30、90和180天的浓度明显低于第0天。
约70到95％的受试者在睾酮替补疗法中血清脂质分布没有显著变化。总胆固醇水平开始高，在第180天，用睾酮贴片、AndroGel 5.0g/天和AndroGel 10.0g/天的受试者中分别有17.2、20.4和12.2％的总胆固醇水平降低到正常范围内(各中心实验室)。在第180天，睾酮贴片、AndroGel 5.0、7.5和10.0g/天组中分别有9.8、4.0、9.1和12.5％的受试者的血清HDL-胆固醇水平(开始正常)减少到低于正常范围(各中心实验室)。在肾或肝功能测试中，任何治疗组中没有临床上显著的变化。
皮肤刺激
皮肤刺激评估在每个临床随访中进行，使用下列等级：0＝无红斑；1＝最小红斑；2＝有清晰边缘的中等红斑；3＝有水肿的强红斑；4＝有水肿和水疱/糜烂的强红斑。
每日应用AndroGel的耐受性在测试剂量比用渗透提高的睾酮贴片好很多。在AndroGel 5.0g/天组的3个病人(5.7％)和AndroGel 10.0g/天组的另3个病人(5.3％)中注意到应用部位的最小皮肤刺激(红斑)。强度从最小变化到严重(轻微红斑到有水疱的强红斑)的皮肤刺激在65.8％的贴片组病人中发生。由于用睾酮贴片有皮肤刺激，16个病人停止研究；他们中的14个在药物治疗部位有中等到严重的皮肤反应。没有接受AndroGel的病人由于不利的皮肤反应而停止研究。AndroGel制剂的开放系统和醇的较低浓度显著降低皮肤刺激，使睾酮替补疗法的耐受性和连续速度更佳。
此外，在分配和返回AndroGel瓶的重量的差异基础上，5.0g/天和10.0g/天AndroGel组的平均顺从性在1-90天治疗中分别为93.1％和96.0％。3个AndroGel组的顺从性从91-180天保持超过93％。相反，在计数受试者返回贴片的基础上，睾酮贴片的顺从性在1-90天为65％且在91-180天为74％。睾酮贴片组的顺从性较低，这主要由于受试者记录的皮肤反应。
表51：保持初始治疗的病人中与皮肤相关不利事件的发生率：第1天到第180天
  5.0g/天T-凝胶N＝53   10.0g/天T-凝胶N＝57   T-贴片N＝73
  总体   16(30.2％)   18(31.6％)   50(68.5％)
  应用位置反应痤疮皮疹皮肤病皮肤干燥出汗不可评价的反应囊肿   3(5.7％)1(1.9％)4(7.5％)2(3.8％)2(3.8％)0(0.0％)2(3.6％)0(0.0％)   3(5.3％)7(12.3％)4(7.0％)1(1.8％)0(0.0％)2(3.5％)1(1.7％)0(0.0％)   48(65.8％)3(4.1％)2(2.7％)1(1.4％)1(1.4％)0(0.0％)0(0.0％)2(2.7％)
葡萄糖血清浓度
表52显示病人的葡萄糖浓度，其血清葡萄糖浓度在研究开始时大于100mg/dl，研究用于最终治疗组的各观察日。
表52：病人的葡萄糖浓度(平均值；mg/dL)
  N   5g/天T-凝胶   N   5＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10＝＞7.5g/天T-凝胶   N   10g/天T-凝胶   N   T-贴片
  第1天   14   161.9   5   208.6   4   172   18   158.3   20   148.6
  第30天   14   148.7   5   223.4   4   108.3   18   123.5   20   129.4
  第90天   14   145.1   5   197.0   4   111.8   18   119.1   20   141.1
  第120天   14   147.0   5   187.0   4   156.5   18   131.6   13   146.5
  第180天   14   154.4   5   214.6   4   134.8   18   132.0   13   134.1
表53显示病人的总葡萄糖变化，其血清葡萄糖浓度在研究开始时大于100mg/dl，研究从初始治疗组的第0天到第180天。
表53：病人的总葡萄糖变化(平均值；mg/dL)
  初始治疗组   N   第1天   N   第180天   从第0天到180天的变化
  5.0g/天T-凝胶   19   174.2   19   170.3   -3.9
  10.0g/天T-凝胶   22   160.8   22   132.5   -28.3
  T-贴片   20   148.6   13   146.5   -2.1
表54显示病人从第0天到第180天的总葡萄糖变化。
表54：平均总葡萄糖(平均值；mg/dL)
  初始治疗组   N   第1天   N   第90天   N   第180天
  5.0g/天T-凝胶   69   119.8   69   115.1   54   111.7
  7.5g/天T-凝胶   NA   NA   NA   NA   40   121.3
  100g/天T-凝胶   75   111.4   75   99.0   56   100.3
  T-贴片   71   110.3   68   108.2   71   107.8
实施例2：凝胶输递剂型和装置
本发明也涉及分配和包装凝胶的方法。在一个实施方案中，发明包括手握泵，每次启动能输递约2.5g睾酮凝胶。在另一个实施方案中，凝胶包装于箔包中，包含聚乙烯衬。各包装有约2.5g睾酮凝胶。病人仅需沿着打孔边缘撕以取出凝胶。然而，由于肉豆蔻酸异丙酯结合聚乙烯衬，当使用此输递实施方案时，加入另外的肉豆蔻酸异丙酯以获得药学上有效的凝胶。当凝胶经箔包分配时，约41％的更多肉豆蔻酸异丙酯用于凝胶组合物(即约0.705g，而不是表5的约0.5g)以补偿此现象。
实施例11：结合其它药物治疗勃起功能障碍男性的方法
如上所讨论，用AndroGel经皮应用睾酮给性腺功能减退男性使性欲和性表现改善。此例子是定向使用AndroGel结合用于治疗勃起功能障碍的药物。这些药物包括有效抑制磷酸二酯酶活性的任何试剂。合适的磷酸二酯酶抑制剂包括但不限于III型磷酸二酯酶(cAMP-特异-cGMP可抑制形式)、IV型磷酸二酯酶(高亲和-高特异性cAMP形式)和V型磷酸二酯酶(cGMP特异形式)的抑制剂。可用于结合本发明的另外抑制剂是cGMP特异磷酸二酯酶抑制剂，除了V型抑制剂。
可施用的III型磷酸二酯酶抑制剂例子包括但不限于bypyridines如米利酮和阿米利酮，咪唑酮如匹罗昔酮和依诺昔酮，二氢哒嗪酮如伊马唑旦、5-甲基伊马唑旦、吲哚利旦和ICI1118233、喹啉酮化合物如西洛酰胺、西潲他唑和维纳啉酮，其它分子如贝莫拉旦、anergrelide、氰胍佐旦、曲喹辛、匹莫苯理、SKF-94120、SKF-95654、利克泽酮和伊索吗唑。
本文合适的IV型磷酸二酯酶抑制剂的例子包括但不限于咯利普兰和咯利普兰衍生物如RO20-1724，硝喹宗和咯利普兰衍生物如CP-77059和RS-25344-00，黄嘌呤衍生物如登布茶碱和ICI63197，其它化合物如EMD54622、LAS-31025和依他唑酯。
V型磷酸二酯酶抑制剂的例子包括但不限于扎普司特、MY5445、双嘧达莫和西他那非。其它V型磷酸二酯酶抑制剂示于PCT出版号WO 94/28902和WO96/16644。在一个较佳实施方案中，使用5型磷酸二酯酶(“PDE5”)抑制剂，如VIAGRA(柠檬酸西他那非USP)。
PCT出版号WO 94/28902所述化合物是吡唑啉嘧啶酮(pyrazolopyrimidinone)。抑制剂化合物的例子包括5-(2-乙氧基-5-吗啉乙酰苯基)-1-甲基--n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮(one)、5-(5-吗啉乙酰-2-n-丙氧基苯基)-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7-H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰)-苯基]1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰)-苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-1-哌嗪磺酰]-苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪磺酰]苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[5-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪磺酰]-2-n-丙氧基苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7-H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮、5[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪羰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮。
PCT出版号WO 96/16644所述磷酸二酯酶抑制剂包括灰霉酸衍生物、2-苯基嘌呤酮(purinone)衍生物、苯基吡啶酮衍生物、融合和缩合的嘧啶、嘧啶并(pyrimido)嘧啶衍生物、嘌呤化合物、喹唑啉化合物、苯基嘧啶酮衍生物、咪唑喹喔啉酮衍生物或其氮杂类似物、苯基吡啶酮衍生物和其它。WO 96/16644所示磷酸二酯酶抑制剂的特定例子包括1，3-二甲基-5-苄基吡唑啉[4，3-d]嘧啶-7-酮、2-(2-丙氧基苯基)-6-嘌呤酮、6-(2-丙氧基苯基)-1，2-二氢-2-羟吡啶-3-羧酰胺、2-(2-丙氧基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、7-甲硫基-4-氧-2-(2-丙氧基苯基)-3，4-二氢-嘧啶[4，5-d]嘧啶并、6-羟基-2-(2-丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酰胺、1-乙基-3-甲基咪唑[1，5a]喹喔啉-4(5H)-酮、4-苯基甲氨基-6-氯-2-(1-咪唑酰(imidazoloyl))喹唑啉、5-乙基-8-[3-(N-环己基-N-甲基氨甲酰基)-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧-吡啶并[3，2-e]-吡咯[1，2-a]吡嗪、5’-甲基-3’-(苯基甲基)-螺环[环戊烷-1，7’(8’H)-(3’H)-咪唑[2，1b]嘌呤]4’(5’H)-酮、1-[6-氯-4-(3，4-亚甲基二氧苄基)-氨基喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸、(6R，9S)-2-(4-三氟甲基-苯基)甲基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪达唑(midazo)[2，1-b]-嘌呤4-酮、1t-丁基-3-苯基甲基-6-(4-吡啶基)吡唑啉[3，4-d]-嘧啶-4-酮、1-环戊基-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑啉[3，4-d]嘧啶-4-酮、2-丁基-1-(2-氯苄基)6-乙氧基-羰基苯并咪唑、和2-(4-羧基哌啶)-4-(3，4-亚甲基二氧-苄基)氨基-6-硝基喹唑啉和2-苯基-8-乙氧基环庚咪唑。
用于结合本发明的其它V型磷酸二酯酶抑制剂包括：IC-351(ICOS)；4-溴-5-(吡啶甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二噁醇-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉]-4-哌啶-羧酸，一钠盐；(+)-顺式-5，6a，7，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋土西林；顺式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]咪唑[2，1-b]嘌呤4-酮、3-乙酰-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-羧酸盐；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5-(5-吗啉乙酰-2-n-丙氧基苯基)--n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑啉(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二噁醇-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉]-4-哌啶羧酸，一钠盐；药物项目(pharmaproject)号4516(Glaxo Wellcome)；药物项目号5051(Bayer)；药物项目号5064(Kyowa Hakkl；参见WO 96/26940)；药物项目号5069(ScheringPlough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；Sch-51866。
其它能用于本发明的磷酸二酯酶抑制剂包括非特异磷酸二酯酶抑制剂，如茶碱、IBMX、己酮可可豆碱和罂粟碱，以及直接血管扩张药如肼苯哒嗪。
如果需要，可以盐、酯、酰胺、前药、衍生物等形式施用活性剂，只要盐、酯、酰胺、前药或衍生物在药理学上合适，即在本发明中有效。活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其它衍生物可用合成有机化学领域的技术人员已知的标准方法制备并描述于例如J.March，《高级有机化学；反应、机制和结构》，第4版(NewYork：Wiley-Interscience，1992)。例如，酸加成盐用常规方法从游离碱基制备，包括与合适酸的反应。一般，药物的碱基形式溶于极性有机溶剂如甲醇或乙醇并加入酸。所得盐通过加入极性更小的溶剂来沉淀或析出溶液。用于制备酸加成盐的合适酸包括有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成盐通过合适碱基处理可再转变成游离碱基。本文活性剂的特别优选酸加成盐是卤化盐，如可用盐酸或氢溴酸制备。相反，可存在于磷酸二酯酶抑制剂分子上的酸部分的碱性盐用类似方式制备，使用药学上可接受碱基如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢化钙、三甲胺等。这里特定优选的碱性盐是碱金属盐，例如钠盐和铜盐。制备酯包括羟基和/或羧基的官能作用，它们可存在于药物的分子结构内。酯是游离醇基的典型酰基取代衍生物，即来源于公式RCOOH的羧酸的部分，其中R是烷基，优选是低级烷基。如果需要，酯能用常规氢分解或水解过程再转变成游离酸。酰胺和前药也可用本领域技术人员已知或相应文献描述的技术制备。例如，酰胺可用合适胺反应物从酯制备，或它们能通过与氨或低级烷基胺反应从酐或酰基氯制备。前药一般通过共价附着部分来制备，产生的化合物无治疗活性直到由个体代谢系统修饰。
用于治疗勃起功能障碍的其它化合物也可使用。这些包括：(a)己酮可可豆碱(TRENTAL)；(b)盐酸育亨宾(ACTIBINE、YOCON、YOHIMEX)；(c)阿朴吗啡(UPRIMA)；(d)前列地尔(MUSE系统、TOPIGLAN、CAVERJECT)；(e)罂粟碱(PAVABID、CERESPAN)；(f)芬妥胺(VASOMAX、REGITINE)和上述所有的组合、盐、衍生物和对映异构体。
施用含睾酮的凝胶如AndroGel以增强和提高这些药物在性腺功能减退或性腺功能正常男性中的治疗有效性，这些男性有勃起功能障碍。药物如VIAGRA主要通过勃起引发和维持的不同生理机制工作，根据本发明使用的睾酮凝胶发挥有益的生理作用，刺激性动机(即性欲)和性表现。睾酮控制氧化氮合酶基因的表达。参见Reilly等.，《大鼠阴茎勃起中NO存在的雄激素调节》(Androgenic Regulation ofNO Availability in Rat Penile Erection)，18 J.ANDROLOGY 110(1997)；Park等.，《雄激素对大鼠海绵体中氧化氮合酶mRNAs表达的效果》(Effects of Androgens on theExpression of Nitric Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpous Cavemosum)，83 BJUINT’L.327(1999)。因此，睾酮和其它雄激素显然在勃起功能障碍中发挥作用。参见Lugg等.，《氧化氮在勃起功能中的作用》(The Role of Nitric Oxide in ErectileFunction)，16 J.ANDROLOGY 2(1995)；Penson等，《雄激素和垂体在大鼠中控制阴茎氧化氮合酶和勃起功能》(Androgen and Pituitary Control of Penile Nitric OxideSynthase and Erectile Function In the Rat)，55 BIOLOGY OF REPRODUCTION576(1996)；Traish等.，《阉割和雄激素替换在兔模型中对勃起功能的效果》(Effects ofCastration and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model)，140ENDOCRINOLOGY 1861(1999)。此外，睾酮替换恢复氧化氮活性。参见Baba等.，《延时睾酮替换恢复大鼠阴茎中含氧化氮合酶的神经纤维和勃起反应》(DelayedTestosterone Replacement Restores Nitric Oxide Synthase Containing Nerve Fibres andthe Erectile Response in Rat Penis)，BJU INT’L 953(2000)；Garban等.，《通过长期雄激素治疗恢复老年大鼠中的正常成熟阴茎勃起反应》(Restoration of Normal AdultPenile Erectile Response in Aged Rats by Long-Term Treatment with Androgens)，53BIOLOGY OF REPRODUCTION 1365(1995)；Marin等.，《大鼠阴茎中雄激素依赖的氧化氮释放与组成型氧化氮合酶同工酶的水平相关》(Androgen-dependent NitricOxide Release in Rat Penis Correlates with Levels of Constitutive Nitric OxideSynthase Isoenzymes)，61 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1012(1999)。
如本文所示，适当睾酮的血液水平对勃起重要。在一个实施方案中，AndroGel根据实施例1概括的方案应用给身体。用于勃起功能障碍的药物根据处方要求使用。例如，VIAGRA一般在性交前20-40分钟以50mg剂量使用。此组合治疗特定用于需要睾酮水平增加的性腺功能减退男性，以最优化VIAGRA效果和总体性经验。本质上，获得协同作用。AndroGel优选应用到身体一段足够的日子，从而达到睾酮的稳态水平。
在一个预示例子中，10个18岁和老年男性随机接受：(a)5.0g/天的AndroGel(输递50mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或5mg)，共30天，性交前1小时加50mg柠檬酸西地那非，在AndroGel治疗至少1天后性交；或(b)10.0g/天的AndroGel(输递100mg/天的睾酮给皮肤，其中吸收约10％或10mg)，共30天，性交前1小时加50mg柠檬酸西地那非，在AndroGel治疗至少1天后性交；或(c)5.0g/天的AndroGel(输递50mg/天的睾酮)，共30天，性交前无任何东西。性欲、勃起和性表现如前面实施例所研究。申请者预期所有测试参数会显示组合改进。
实施例12：治疗受试者抑郁症的方法
8周随机安慰剂控制的睾酮经皮肤凝胶(AndroGel)试验对22个难以治疗的抑郁男性进行，他们的总睾酮水平低或临界(≤350ng/dl)。睾酮凝胶加入受试者现有的抗抑郁方案，在HAM-D和CGI-严重性等级上证明对抗抑郁反应显著优于安慰剂，尽管不是在BDI上。
30-65岁、至少最后4周目前采用适当剂量的抗抑郁药物(通过厂商公布的产品信息确定)的男性仍抱怨的抑郁症状足以符合当前主要抑郁症的DSM-IV标准。开始筛选受试者。安排筛选以具有昼间最大的睾酮水平(早上10点前)。然后对受试者使用抑郁模数DSM-IV的有组织临床会面(SCID)以确认当前主要抑郁症的诊断。接着对受试者施用美国泌尿协会(AUA)良性前列腺增生(BPH)的症状指标，排除此指标上得分高于14的受试者。然后收集血液用于总睾酮和PSA水平。
选择表现出低或临界早晨睾酮水平(100-350ng/dl；正常范围270-1070ng/dl)和正常PSA水平(30-39岁男性中＜1.5ng/ml，40-49岁男性中＜2.5ng/ml，50-59岁男性中＜3.5ng/ml，60-64岁男性中＜4.0ng/ml)的男性用于第2次筛选评估。其次，对受试者使用：1)基本人口统计问题；2)SCID的剩余部分；3)关于以前抗抑郁药物治疗史的问题；4)HAM-D；5)BDI；6)临床总印象等级(CGI)；7)病史问题；8)身体检查，包括生命体征、身高、体重和前列腺的数字式直肠检测；9)实验室测试用于标准化学、血液学、尿分析和HIV血清学；10)心电图(EKG)；11)用卡尺确定体脂肪，同时使用无脂肪质量指数(FFMI)计算，这是我们实验室以前开发的肌肉发达的测量。如果受试者表现出1)过去一年中服用任何物质的疾病(或在一生中任何时候使用通禁的合成代谢类固醇)；2)目前和过去的精神病症状；3)双相型障碍的历史；4)数字式直肠检测的任何异常；或5)在病史和身体检查基础上有其它临床显著疾病的迹象，排除受试者。
合格的受试者然后开始1周单盲安慰剂冲洗，用安慰剂凝胶。所有受试者继续采用现有的抗抑郁药物，同时使用开给他们的任何其它药物，整个研究中用他们目前的剂量。
基线(第0周)：评估受试者在HAM-D、BDI和CGI-疾病严重性上的分数；不利事件和生命体征。也检查来自筛选时的实验室测试结果和EKG读数结果。如果受试者：a)在安慰剂治疗后，在HAM-D或BDI上表现出大于50％的改善；或b)发现在实验室测试或EKG上有临床显著异常，排除他们。然后受试者每日随机接受10克1％睾酮凝胶或安慰剂，连续7天。药物和安慰剂在外观相同的包装中提供，包装含2.5g AndroGel或安慰剂凝胶。
第1周：评估受试者在HAM-D、BDI和CGI上的分数(如与基线比较疾病严重性和改善)；不利事件和生命体征。受试者提供血液用于总睾酮水平，在早晨应用凝胶后至少4小时抽取。
第2、4、6和8周：评估受试者在第2、4、6和8周的HAM-D、BDI和CGI，不利事件和生命体征。受试者在第8周接受另外的PSA确定并测量重量和体脂肪。然后中止盲试并确定治疗安排的正确同一性。
如果受试者：1)由于任何理由自动选择退出；2)表现出研究者判断为临床显著的不利事件；或3)不能遵守方案的要求，在第8周前排除他们。
统计分析：比较各组的基线特征，使用Fisher准确检验用于分类变量和t-检验用于连续变量。定义2个病人群体：(1)意图治疗的病人组，有至少1种可用的有效测量，(2)完成者组，定义为完成8周治疗阶段的病人。
主要功效的操作确定分析是重复测量随机回归分析，比较治疗阶段中各组间在HAM-D、BDI和CGI-严重性上的分数变化速度，使用Diggle等和Gibbons等所述方法。一个模型用于平均结果变量，包括治疗、时间和治疗-时间相互作用的方面。时间作为连续变量被模拟，范围从第0(基线)到8(随机化后)周。测量效果是有效测量的治疗-时间相互作用(或每单位时间变化速度的差异，或关于时间的斜率差异)。为说明个体内观察的相关性，参数估计的标准误差用通用的估算等式来计算，化合物对称性作为工作协方差，由SAS软件中的PROC GENMOD命令执行。
作为测量结果的第二分析，使用从基线到终点变化的2种分析：1)意图治疗分析，用最后对所有受试者进行的观察，完成至少1个基线后评估；2)完成者分析，使用完成8周随机治疗的所有受试者。t-检验用于比较组间在HAM-D、BDI和CGI-严重性上从基线到终点变化的差异。
对于包括体脂肪和FFMI的实验室测量，使用终点和基线测量间的平均差异，然后用t-检验比较治疗组。相关系数用等级转化数据(Spearman等级相关性)计算。所有统计检验是双面的，α＝0.5。
补充和参与者流动：受试者的平均(SD)年龄是46.9(9.2)岁(范围30-65)；所有56个受试者符合上述研究的PSA和BPH标准。尽管测量接近他们昼间最大值，男性总睾酮水平对于其年令范围显著较低(1.27)，中值(四分位差)仅为376(301，477)ng/dl。总睾酮水平与年龄负相关，但很弱(Spearman ρ＝-0.25；P＝0.06)。24个(43.6％)受试者表现出的水平为350ng/dl或更低。他们的中间基线总睾酮水平是292(266，309)ng/dl。所有剩余的22个受试者在第0周随机化。其中3个(14％)在继续的阶段中退出且19个(86％)完成全部8周研究。(图33)
Figure C0381028101151
受试者的基线特征：12个对睾酮随机化的受试者与10个对安慰剂随机化的受试者在筛选属性上没有显著差异(表55)，除了安慰剂受试者稍重于睾酮受试者。受试者的抗抑郁方案是SSRI’s(5个睾酮受试者，8个安慰剂受试者)、丁氨苯丙酮(2个睾酮)、丁氨苯丙酮加SSRI’s(2个安慰剂)、立拉法幸(3个睾酮)、奈法唑酮(1个睾酮)和甲基哌甲酯(1个睾酮)。
功效分析：主要功效分析涉及至少有1个测量结果等级的所有22个受试者，显示睾酮治疗病人的HAM-D分数减小速度显著大于安慰剂治疗病人(图34)。此改善在HAM-D的无意识和情感症状副等级都明显(表28)。睾酮也与CGI-严重性分数的显著较大的速度减小相关(图35)，尽管不是BDI分数(图36)。所有变化速度数据概括于表56。终点分析产生类似结果，但统计学能力稍低于纵向分析。
Figure C0381028101161
a-终点时进行最后观察；包括完成至少一次基线后随访的所有受试者
b-第8周作为终点
在研究完成者中，接受睾酮和接受安慰剂的受试者间在百分比体脂肪变化[-2.8(1.7)％相对-1.9(2.6)％；t＝0.90，df＝17，p＝9.38]或由FFMI表示的肌肉质量变化[1.1(0.9)相对0.6(1.2)kg/米2；t＝1.03，df＝17，p＝0.32]上没有显著差异。
睾酮组的第1周平均睾酮水平是789(519)ng/dl，相对安慰剂组的249(68)ng/dl(t＝3.26，df＝19，p＝0.004)。11个睾酮受试者中的3个用凝胶表现出总睾酮水平增加≤70ng/dl；这些相同的受试者也表现出抑郁症状小幅改善(终止时CGI-严重性的变化分别为0、0和1)。剩余8个受试者都在第1周达到睾酮水平增加≥200ng/dl；4个(50％)这些受试者在CGI-严重性上提高2点或更多，与10个接受安慰剂的受试者中没有一个人相比(p＝0.023，Fisher准确检验，2个尾部)。睾酮凝胶对抑郁症心理方面有利(如HAM-D上的抑郁情绪、过失和心理忧虑项目)与抑郁症的身体方面(如HAM-D项目，包括睡眠、食欲、性欲和身体症状)几乎相同。初步数据提示在低得多的剂量，睾酮可能也在女性中表现出抗抑郁效果。
本专利申请中所有引用的参考文献的内容纳入本文供参考。除非另有说明，本发明的实践使用药理学和制药的常规技术，它们在本领域技术人员的范围内。
尽管发明描述了关于特定实施方案和例子，应理解其它使用本发明概念的实施方案可能不脱离发明的范围。本发明由属于基本原则的真实精神和范围内的权利要求的成分、任何和所有修改、变化或等价物定义。

Claims (33)

1.一种组合物在制备用于在治疗、防止或减少需要它的受试者中产生抑郁症风险的经皮肤输送的药物中的应用，所述组合物包括：
(a)0.01％到70％睾酮合成途径中的类固醇，所述类固醇选自雄异噁唑、勃拉睾酮、氯司替勃、乙基雌烯醇、甲酰烯龙、4-羟基-19-去甲睾酮、美替诺龙、甲雌三烯醇酮、诺龙、羟甲睾酮、奎勃龙、司腾勃龙、群勃龙；去氢睾酮、氟羟甲睾酮、类他诺龙、美雄诺龙、去氢甲睾酮、17α-甲基-睾酮3-环戊烯醇醚、乙诺酮、甲诺酮、氧雄龙、羟甲烯龙、普拉睾酮、双氢睾酮、司坦唑醇、二氢睾酮、睾酮；阿那孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸地马孕酮、地美孕酮、二甲炔酮、二氢孕酮、乙炔基雌烯三醇、炔睾酮、炔诺醇、双醋炔诺醇、乙酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟孕酮、17α-己酸羟孕酮、二甲去氢孕酮、甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美伦孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、羟炔诺酮、诺孕酮、炔诺肟酮、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲孕酮、诺乙烯酮、他马酮、孕酮、普美孕酮、奎孕酮、群孕酮以及这些化合物的所有盐、酯、酰胺、异构体；
(b)0.01％到50％渗透增强剂；
(c)0.01％到50％增稠剂；
(d)30％到98％含1到6个碳原子的直链或支链醇部分，
其中所述组合物中各组分的总量为100％；
组合物应用到皮肤后，组合物能释放类固醇，速度和持续时间可传递至少10μg每天的类固醇给受试者的血清；百分比是在组合物重量对重量的基础上。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，睾酮合成途径中的类固醇包含0.1％到10％睾酮，或其盐、酯、酰胺、异构体。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，睾酮合成途径中的类固醇包含1％睾酮，或其盐、酯、酰胺、异构体。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，渗透增强剂包括0.1％到5％的异硬脂酸、辛酸、月桂醇、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、单月桂酸甘油酯、四氢糠醇、聚乙二醇醚、聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二甘醇单甲基醚、聚环氧乙烷的烷芳醚、聚环氧乙烷单甲基醚、聚环氧乙烷二甲基醚、二甲基亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酰乙酸酯、N-烷基吡咯烷酮或萜烯。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，渗透增强剂是肉豆蔻酸异丙酯。
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于，增稠剂包含0.1％到5％聚丙烯酸。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，增稠剂包含0.9％聚丙烯酸。
8.如权利要求2所述的应用，其特征在于，增稠剂包含0.1％到5％羧基聚亚甲基。
9.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述含1到6个碳原子的直链或支链醇部分包含45％到90％乙醇或异丙醇。
10.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述渗透增强剂是肉豆蔻酸异丙酯，所述增稠剂是聚丙烯酸，所述含1到6个碳原子的直链或支链醇部分是乙醇。
11.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物重量等于或小于100克。
12.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物重0.1克到10克。
13.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物重2.5克到7.5克。
14.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物重5.0克。
15.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物的量为0.1g到10g剂量。
16.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物的量是5g剂量，传递5mg到500mg睾酮给皮肤。
17.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物的量是7.5g剂量，传递7.5mg到750mg睾酮给皮肤。
18.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物的量是10g剂量，传递10mg到1000mg睾酮给皮肤。
19.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物为一个或多个包装。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，包装包含组合物和包装内表面间的聚乙烯衬。
21.如权利要求2所述的应用，其特征在于，组合物作为单独成分提供给试剂盒。
22.如权利要求2所述的应用，其特征在于，受试者的预处理血清睾酮浓度小于300ng/dl。
23.一种组合物和治疗剂的组合在制备用于治疗、防止或减少需要它的受试者中产生抑郁症风险的药物中的应用，所述组合物能够经皮肤输送，它包含：
(i)0.01％到70％睾酮合成途径中的类固醇，所述类固醇选自雄异噁唑、勃拉睾酮、氯司替勃、乙基雌烯醇、甲酰烯龙、4-羟基-19-去甲睾酮、美替诺龙、甲雌三烯醇酮、诺龙、羟甲睾酮、奎勃龙、司腾勃龙、群勃龙；去氢睾酮、氟羟甲睾酮、类他诺龙、美雄诺龙、去氢甲睾酮、17α-甲基-睾酮3-环戊烯醇醚、乙诺酮、甲诺酮、氧雄龙、羟甲烯龙、普拉睾酮、双氢睾酮、司坦唑醇、二氢睾酮、睾酮；阿那孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸地马孕酮、地美孕酮、二甲炔酮、二氢孕酮、乙炔基雌烯三醇、炔睾酮、炔诺醇、双醋炔诺醇、乙酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟孕酮、17α-己酸羟孕酮、二甲去氢孕酮、甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美伦孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、羟炔诺酮、诺孕酮、炔诺肟酮、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲孕酮、诺乙烯酮、他马酮、孕酮、普美孕酮、奎孕酮、群孕酮以及这些化合物的所有盐、酯、酰胺、异构体；
(ii)0.01％到50％渗透增强剂；
(iii)0.01％到50％增稠剂；
(iv)30％到98％含1到6个碳原子的直链或支链醇部分；
其中所述组合物中各组分的总量为100％；
所述组合物在应用到皮肤后能释放类固醇，速度和持续时间可传递至少10μg每天的类固醇给受试者的血清，百分比是在组合物重量对重量的基础上；
(b)所述治疗剂包含抗抑郁药、性激素结合球蛋白的合成抑制剂或雌激素，其中所述性激素结合球蛋白的合成抑制剂选自甲基睾酮、氟羟甲睾酮及其所有盐、酯、酰胺、异构体，
其中
组合物的量和治疗剂的量一起构成抑郁症有效量。
24.如权利要求23所述的应用，其特征在于，睾酮合成途径中的类固醇包含0.1％到10％睾酮，或其盐、酯、酰胺、异构体。
25.如权利要求23所述的应用，其特征在于，睾酮合成途径中的类固醇包含1％睾酮，或其盐、酯、酰胺、异构体。
26.如权利要求23所述的应用，其特征在于，渗透增强剂包括0.1％到5％的异硬脂酸、辛酸、月桂醇、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、单月桂酸甘油酯、四氢糠醇、聚乙二醇醚、聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二甘醇单甲基醚、聚环氧乙烷的烷芳醚、聚环氧乙烷单甲基醚、聚环氧乙烷二甲基醚、二甲基亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酰乙酸酯、N-烷基吡咯烷酮或萜烯。
27.如权利要求23所述的应用，其特征在于，渗透增强剂是肉豆蔻酸异丙酯。
28.如权利要求23所述的应用，其特征在于，增稠剂包含0.1％到5％聚丙烯酸。
29.如权利要求28所述的应用，其特征在于，增稠剂包含0.9％聚丙烯酸。
30.如权利要求23所述的应用，其特征在于，增稠剂包含0.1％到5％羧基聚亚甲基。
31.如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述含1到6个碳原子的直链或支链醇部分包含45％到90％乙醇或异丙醇。
32.如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述渗透增强剂是肉豆蔻酸异丙酯，所述增稠剂是聚丙烯酸，所述含1到6个碳原子的直链或支链醇部分是乙醇。
33.如权利要求26所述的应用，其特征在于，治疗剂通过口服、经皮肤、静脉内、肌肉内施用，或经粘膜组织直接吸收。
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