KR20050074896A - 우울증 치료용 안드로겐 제약 조성물 및 방법 - Google Patents

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KR20050074896A
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로버트 이. 두들리
에스. 조지 코타이일
올리버 팔랏치
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유니메드 파마슈티칼스, 인크.
라보라뚜아르 베쟁 인터네셔널
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Abstract

본 발명은 그를 필요로 하는 환자의 우울 장애 또는 우울 장애와 연관되거나, 관련된 증상이 발병하는 위험을 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 방법, 키트, 콤비네이션 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그를 필요로하는 환자에게 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드, 예를 들면 테스토스테론을 투여하는 방법에 관한 것이다. 또한, 방법, 키트, 콤비네이션 또는 조성물은 환자의 우울 장애를 발병하는 위험을 치료, 예방 또는 감소시키는 데 유효한 약제를 함유하는 다른 제약학적 제제와 함께 사용될 수 있다.

Description

우울증 치료용 안드로겐 제약 조성물 및 방법{Androgen Pharmaceutical Composition And Method For Treating Depression}
본 출원은 2000년 11월 1일 출원된 미국 특허 출원 제09/703,753호의 부분계속출원이며, 상기 미국 출원은 2000년 8월 30일 출원된 미국 특허 출원 제09/651,777호의 부분계속출원이다. 본 출원은 또한 2001년 5월 21일 출원된 미국 임시출원 제60/292,398호에 기초한 우선권을 주장한다. 본 출원은 그러한 이전의 모든 출원에 기초한 우선권을 주장하며, 그 출원들은 인용에 의하여 본 출원에 포함된다.
본 발명은 테스토스테론 합성 경로에 효과량의 스테로이드를 환자에게 투여함으로써 환자의 우울증 증세를 치료하기 위한 방법, 키트, 조합 및 조성물에 관한 것이다.
1940년대에 몇몇 연구에 의하여 테스토스테론 및 기타 안드로겐들이 중년 남성의 우울증 증세를 치료하기 위하여 성공적으로 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 그러나, 1950년대에 전기 경련 요법의 사용이 증가하고 트리사이클릭 항우울제 및 모노아민 옥시다아제 억제제가 도입됨에 따라 안드로겐은 우울증 치료제로서 인기를 잃었다. 1970년대 및 1980년대에 몇몇 연구에 의하여 우울증에 걸린 남성들에게 있어서 메스테롤론과 같은 안드로겐의 효능이 재확인되었으나, 아마도 새로운 유형의 항우울제들(이들 중의 일부는 남성화 효과에 대한 우려 없이 양성에 모두 투여될 수 있었다)의 계속적인 도입 때문에 안드로겐은 거의 관심을 끌지 못했다.
다른 연구들에서, 비록 이러한 연관이 복잡하고 추가의 요인들에 의해 영향을 받겠지만, 몇몇 남성 우울증 환자들은 감소된 테스토스테론 수준을 나타냈다. 성선기능저하증(hypogonadal) 남성도 종종 우울증 증세를 나타냈으며, 테스토스테론 대체(replacement) 요법은 일반적으로 이러한 증세를 개선시킨다. 이러한 발견은 HIV-유도 성선기능저하증의 남성에게 확장되며, 이러한 남성들은 또한 테스토스테론에 대하여 항우울증 반응을 나타내는 것으로 보인다. 나아가, 두드러지게 초생리적 용량의 테스토스테론 및 관련 안드로겐을 섭취한 남성(예를 들어 무면허의 아나볼릭 스테로이드 남용자)은 안드로겐을 사용하는 동안 조증(manic) 또는 경조증(hypomanic) 증세를 나타낼 수 있으며, 안드로겐 금단(withdrawal) 시에 우울증 증세를 나타낼 수 있다.
더욱 최근의 연구에서, 항우울제로서의 테스토스테론의 잠재력이 재고되었다. 시드만 등의 한 연구(Seidman SN, Rabkin J., J Affective Disord 1998;48:157-161)에서는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)들로 충분한 치료를 받았음에도 불구하고 우울증 상태로 남아있는 5 명의 남성에게 근육내 테스토스테론 에난테이트(enanthate) 400 mg을 2주에 한 번씩 투여하였다. 이 남성들의 총 테스토스테론 수준은 낮거나 경계선 범위(200-350 ng/dl; 기준 범위: 300-990 ng/dl)에 있었다. 5 명의 환자들 모두 개선되었다. 우울증에 대한 해밀톤 등급 스케일(HAM-D) 상에서 그들의 평균 우울증 스코어는 기준선에서 19.2로부터 8주에 4.0으로 낮아졌다. 이어서, 상기 5 명의 남성들 중 4 명에게 위약(placebo) 주사를 투여하였고, 상기 4 명 중 3 명은 2 주 안에 재발하였다. 이 연구에 뒤이어 시드만 등 (Seidman, et al., J Clin Psychiatry 2001;62:406-412)은 테스토스테론 수준이 350 ng/dl 이하인 환자들을 다시 선정하여 심각한 우울증 장애를 가진 남성들에게 있어서 무작위의 테스토스테론 에난테이트의 위약-대조군 시험을 수행하였다. 그러나, 이 연구는 환자들이 동시에 항우울증 약물을 섭취하지 않고 테스토스테론만 섭취한 점에 있어서 앞서의 개방 표지(open-label) 연구와 달랐다. 6 주간의 치료 후, 조사자들은 우울증에 대한 해밀톤 등급 스케일 또는 베크 우울증 일람표(Beck Depression Inventory: BDI) 상에서 테스토스테론과 위약 사이에 의미있는 차이를 발견하지 못했다. 테스토스테론으로 치료받은 환자들 중 약 40 %가 반응(우울증에 대한 해밀톤 등급 스케일에서 50 % 이상의 감소에 의해 정의됨)하였으나, 위약을 투여받은 환자들의 상당한 비율도 그러하였다. 흥미있게도, 위약에 대하여 반응하지 않은 8 명의 사람들에게 연구의 결론 단계에서 개방 표지의 테스토스테론을 제공한 결과, 6 명은 반응하였다. 이러한 후자의 관찰 결과가 예측 편견(expectational bias)에 영향을 받는다는 것을 인정하지만, 상기 저자들은 몇몇 남성들에서 테스토스테론이 가변적이고 아마도 특이한 항우울제 효과를 가지며, 나아가 후속 연구가 정당화되었다고 생각했다.
테스토스테론 경피 제제는 성선기능저하증 남성들의 혈청 테스토스테론 수준을 정상화시키고, 안드로겐 결핍 남성들의 임상적 증상 및 장기 효과를 예방하기 위한 유용한 전달 시스템을 제공해왔다. 입수 가능한 테스토스테론 경피 제제들은 예를 들어 TESTODERM??, TESTODERM?? TTS 및 ANDRODERM?瑛甄?. 테스토스테론은 또한 주사제(예: DEPO-TESTOSTERONE??(테스토스테론 시피오네이트), 및 DELATESTRYL BTG??(테스토스테론 에난테이트)), 또는 겔(예: 본 출원의 양수인인 일리노이주 디어필드 소재의 우니메드 제약회사(Unimed Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 시판되는 ANDROGEL??)을 포함하는 다른 제형으로도 입수가능하다.
남성에게 있어서 경피 패치는 음낭 피부 또는 신체의 다른 부분에 부착한다. 최근에, 1 %의 테스토스테론 겔을 남성에게 사용하는 것이 승인되었고, 피부 자극을 최소화하면서 투여량 유연성을 제공한다. 이 겔은 ANDROGEL?瑛? 명칭으로 시판된다. 그러나, 현재 입수 가능한 모든 테스토스테론 경피 제품들은 미국내에서 여성들에게 사용되는 것이 구체적으로 금기되어 있다. 나아가, 여성용의 현재 입수 가능한 안드로겐 치료 방식들 예를 들어 경구 메틸테스토스테론, 근육내 테스토스테론 에스테르 주사제 또는 피하 테스토스테론 임플란트 중 어느 것도 일관된 일일 기준(daily basis)으로 재현성 있는(reproducible) 테스토스테론 혈청 수준을 달성할 수 없다.
A. 남성에게 있어서 안드로겐
테스토스테론은 남성에게 있어서 주요한 혈중 안드로겐으로서 콜레스테롤로부터 합성된다. 고환 내부의 약 5 억 개의 라이디히(Leydig) 세포들이 하루에 생산되는 6~7 mg의 테스토스테론의 95 %를 넘는 양을 분비한다. 뇌하수체에 의해 생산되는 2 종의 호르몬인 황체형성 호르몬("LH") 및 난포자극 호르몬("FSH")은 고환 기능의 발달 및 유지를 위해서 필요하며, 테스토스테론 생산을 부정적으로 조절한다. 혈중 테스토스테론은 2 개의 상이한 경로를 통하여 여러가지 17-케토 스테로이드들로 대사된다. 테스토스테론은 효소 5-알파-환원효소에 의하여 디히드로테스토스테론("DHT")으로 대사되거나 아로마타아제(aromatase) 효소복합체에 의하여 에스트라디올("E2")로 대사될 수 있다.
테스토스테론은 단백질에 98% 결합되어 혈액에서 순환한다. 남성에게 있어서 대략 40%는 고친화성 성호르몬 결합 글로불린("SHBG")에 결합한다. 나머지 60%는 알부민에 약하게 결합한다. 따라서, 다수의 테스토스테론에 대한 측정은 임상 실험실로부터 가능하다. 본원에서 이용된 "유리" 테스토스테론이라는 용어는 단백질에 결합되지 않은 혈액중의 테스토스테론 부분을 말한다. 본원에서 이용된 "전체 테스토스테론" 또는 "테스토스테론"이라는 용어는 유리 테스토스테론과 단백질 결합 테스토스테론을 합친 것을 의미한다. 본원에서 이용된 "생체이용가능한 테스토스테론"이라는 용어는 SHBG 결합되지 않은 테스토스테론을 말하고, 알부민에 약하게 결합된 테스토스테론을 포함한다.
하기 표(UCLA-하버 메디칼 센터 제공)에서는 정상 성인 남성에 있어서 호르몬 농도 범위를 요약한다.
정상 남성에서의 호르몬 수준
호르몬 정상 범위
테스토스테론 298 내지 1043 ng/dL
유리 테스토스테론 3.5 내지 17.9 ng/dL
DHT 31 내지 193 ng/dL
DHT/T 비 0.052 내지 0.33
DHT+T 372 내지 1349 ng/dL
SHBG 10.8 내지 46.6 nmol/L
FSH 1.0 내지 6.9 mlU/mL
LH 1.0 내지 8.1 mlU/mL
E2 17.1 내지 46.1 pg/mL
문헌에 보고된 테스토스테론의 반감기에는 10 내지 100 분의 범위로 상당한 변동이 있다. 그러나 연구자들은 정상의 젊은 남성에 있어서 혈중 테스토스테론이 일주기 변동을 갖는데 동의한다. 대략 오전 6:00 내지 오전 8:00에서 최대 수준이 나타나고, 주간에는 수준이 감소된다. 특징적 프로파일은 720 ng/dL의 최대 테스토스테론 수준 및 430 ng/dL 최소 수준을 갖는다. 그러나, 이 일주기의 생리학적인 중요성은 있다고 하더라도 명확하지 않다.
증가하는 테스토스테론 농도가 성적 수행과 성욕을 변화시키는 것으로 나타나기 때문에, 연구자들은 남성에게 테스토스테론을 전달하는 방법을 조사해왔다. 이들 방법은 근육내 주사(43%), 경구 대체(24%), 펠렛 임플란트(23%) 및 경피 패치(10%)를 포함한다. 이들 방법의 요약은 하기 표 2에 나타낸다.
다양한 테스토스테론 제제의 사용 방법 및 사용량
제제 사용 경로 전체 대체 사용량
임상적인 사용 중
테스토스테론 에란테이트 근육내 주사 매 2-3주마다 200-25.0g
테스토스테론 시피오네이트 근육내 주사 매 2 주 마다 200mg
테스토스테론 운데카노에이트 경구 1일당 40mg의 2-4 캡슐
경피 테스토스테론 패치 음낭 피부 1일당 1 장
경피 테스토스테론 패치 음낭외 피부 1일당 1 또는 2개의 시스템
테스토스테론 임플란트 복부 피부 하에 임플란테이션 6달 마다 200mg의 3-6 임플란트
연구중
테스토스테론 시클로덱스트린 설하 1일 2회 2.5-5.0 mg
테스토스테론 운데카노에이트 근육내 주사 8-10주 마다 1000mg
테스토스테론 부시클레이트 근육내 주사 12-16주 마다 1000mg
테스토스테론 마이크로스피어 근육내 주사 11주 동안 315mg
퇴행
17α-메틸테스토스테론 경구 1일당 25-5.0g
플루옥시메스테론 설하경구 1일당 10-25mg1일당 10-20mg
그러나, 현재 사용되는 모든 테스토스테론 대체 방법은 1 개 이상의 단점을 가지고 있다. 예를 들어, 피하 펠렛 임플란트와 에스테르 주사는 고통스럽고 의사의 방문을 요한다. 이러한 많은 방법들, 예를 들어 경구/설하/볼뒤(buccal) 제제는 바람직하지 않은 약동학적 프로파일, 즉 초생리학적 테스토스테론 농도를 형성한 후 기준선으로 돌아가는 것을 겪게 된다. 경피 패치는 최적 약동학적 특성 미만을 제공하고, 많은 환자들을 난처하게 하며, 상당한 피부 자극과 관련된다. 따라서, 효과적인 테스토스테론 대체 방법에 대한 필요가 수십년간 존재했음에도 불구하고 이들 문제를 극복하는 별법의 대체 요법이 개발되지 않았었다.
B. 여성에게 있어서 안드로겐
성인 여성의 소변에서 안드로겐 스테로이드의 배설은 50년도 더 전에 증명되었다. 그 이후로, 생리학자들 및 임상의들은 인간 여성에 있어서 테스토스테론 및 기타 내인성 안드로겐 호르몬의 소스와 생물학적 기능을 탐구해왔다 (예: 문헌[Geist S.H., Androgen therapy in the human female, J. Clin. Endocrinol. 1941; 1:154-161] 참조). 여성에게 있어서 안드로겐이 난소 및 부신에 의해 분비된다는 것이 현재 알려져 있다. 각 소스는 건강한 월경을 하는(cycling) 여성에게 있어서 매일 생산되는 약 300 ㎍의 테스토스테론에 대하여(예: 문헌[Southren A. L., et al., Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28:1105-1112] 참조) 약 50 % (직접 및 전구체를 통하여)를 기여한다(예: 문헌[Abraham G.E., Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974; 39:340-346] 참조). 다낭난소 증후군 및 특정 안드로겐 생산 종양에서 발생하는 것과 같은 과량의 안드로겐 생성의 부작용이 잘 기술되어 왔지만(예: 문헌[Lobo R. A., Chapter 20: Androgen excess in Infertility, Contraception and Reproductive Endocrinology, Third Edition. DR Mishell, V. Davajan and R. Lobo, Editors. Blackwell Scientific Publications, Boston. pp 422-446, 1991] 참조), 여성에게 있어서 안드로겐의 정상적인 생리학적 효과는 훨씬 덜 평가되어 왔다. 동물 연구, 남성 생리학, 안드로겐 생산 결핍 여성의 증상으로부터 추측되듯이, 정상 여성에게 있어서 안드로겐의 주요 생리학적 효과는 근육, 피부, 모발 및 뼈에 대한 아나볼릭 효과; 적혈구 생성에 대한 자극 효과; 면역 기능에 대한 조절 효과, 기분, 웰빙 및 성적 기능에 대한 생리학적 효과를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
추가로, 내인성 안드로겐은 음모의 발달에 중요하며, 여러 생식 목표 조직에 대한 에스트로겐과 프로게스틴의 작용을 조절한다고 생각된다. 또한 안드로겐은 눈물샘의 분비 기능을 조절함에 있어서 중요한 역할을 한다고 믿어진다.
혈중 테스토스테론의 50 %는 황체형성 호르몬의 조절하에 난포막 세포(thecal cell)에서 직접 난소 분비로부터 유래한다. 나머지 반은 부신 안드로겐 전구체 디히드로에피안드로스테론, 안드로스테네디온 및 디히드로에피안드로스테론 술페이트의 말초 전환(peripheral conversion)으로부터 유래된다. 테스토스테론은 또한 디히드로테스토스테론 또는 에스트라디올로 전환될 수 있다. 따라서, 테스토스테론은 호르몬으로서 그리고 프로호르몬으로서 작용한다.
테스토스테론은 단백질에 98% 결합되어 혈액에서 순환한다. 여성에게 있어서 대략 66%는 고친화성 성호르몬 결합 글로불린("SHBG")에 결합한다. 나머지 34%는 알부민에 약하게 결합한다. 따라서, 임상 실험실로부터 다수의 테스토스테론에 대한 측정이 가능하다. 본원에서 이용된 "유리" 테스토스테론이라는 용어는 단백질에 결합되지 않은 혈액중의 테스토스테론 부분을 말한다. 본원에서 이용된 "전체 테스토스테론" 또는 "테스토스테론"이라는 용어는 유리 테스토스테론과 단백질 결합 테스토스테론을 합친 것을 의미한다. 본원에서 이용된 "생체이용가능한 테스토스테론"이라는 용어는 SHBG 결합되지 않은 테스토스테론을 말하고, 알부민에 약하게 결합된 테스토스테론을 포함한다. 성호르몬 결합 글로불린에 의해 가장 강하게 결합되어 있는 스테로이드들에 대한 친화도의 순서는 디히드로테스토스테론 > 테스토스테론 > 안드로스테네디온 > 에스트로겐이다. 성호르몬 결합 글로불린은 디히드로테스토스테론에 약하게 결합하지만 디히드로테스토스테론 술페이트에는 그렇지 않다. 표 3은 정상의 폐경기 전의 여성에 있어서 대략적인 호르몬 수준을 나타낸다.
정상의 폐경기 전의 여성에 있어서 호르몬 수준
호르몬 평균±sd 중앙값(median) 범위
테스토스테론 (nmol/L) 1.20±0.69 0.98 0.4-2.7
유리 테스토스테론 (nmol/L) 12.80±5.59 12.53 4.1-24.2
전체 테스토스테론 중 유리 테스토스테론 % 1.4±1.1 1.1 0.4-6.3
황체형성 호르몬(IU/L) 7.2±3.3 6.7 3.0-18.7
난포자극 호르몬(IU/L) 4.7±3.6 4.2 1.5-21.4
성호르몬 결합 글로불린(nmol/L) 66.1±22.7 71.0 17.8-114.0
그러나, 여성에게 있어서 무엇이 "테스토스테론 결핍"을 구성하는지에 대한 일반적인 합의는 없는데, 그것은 역사적으로 그렇게 낮은 호르몬 수준을 측정할 수 있는 분석법을 개발하는 것이 불가능했었기 때문이다. 즉, 안드로겐 결핍(hypoandrogenic) 여성을 확인하기 위하여 현재 입수 가능한 실험실 평가법, 예를 들어 총 혈청 테스토스테론 수준, 유리 혈청 테스토스테론 수준 및 생체이용가능한 혈청 테스토스테론 수준의 측정이 광범위하게 사용되지 않았다.
다른 호르몬 결핍 상태에 비하여, 여성의 테스토스테론 결핍은 임상적 존재로서 대부분 무시되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 안드로겐 생산이 확실히 결핍되고 관련된 증상학이 기술된, 잘 정의된 환자 군이 존재하며, 예를 들어 난소적출된/자궁적출된 젊은 여성, 에스트로겐 대체 요법을 받고 있는 폐경기 후의 여성, 경구 피임약을 먹고 있는 여성, 부신 기능 장애 여성, 코르티코스테로이드-유발성 부신 억제증이 있는 여성 및 인간 면역 결핍 바이러스 양성의 여성 등이 있다.
테스토스테론을 투여하는 경우 정상 여성 및 테스토스테론 결핍 여성 모두에게 명백한 잇점이 있음에도 불구하고, 인간의 사용을 위한 거의 모든 테스토스테론 전달 제제는 테스토스테론 결핍 여성의 경우보다 훨씬 더 많은 양의 테스토스테론을 필요로 하는 성선기능저하증 남성을 위해 설계된다. 그 결과, 이러한 제형들 및 장치들은 저용량의 테스토스테론을 필요로 하는 여성들에게 부적합하다. 예를 들어 테스토스테론 에스테르의 근육내 주사는 남성용 안드로겐 대체 방법의 인기 있는 형태이지만 여성에게는 만족스럽지못한데, 그 이유는 주사 후 처음 2-3일 동안 테스토스테론 수준이 매우 높기 때문이다. 나아가, 많은 여성들이 이러한 유형의 테스토스테론 투여를 받은 후 여드름이 증가하고 때때로 클리테로메갈리를 겪는다고 보고한다. 주사 치료를 받는 환자들은 종종 그 전달 메카니즘이 고통스럽고 국부 피부 반응을 유발한다고 불평한다.
여성에게 사용하기 위하여 입수 가능한 현재의 테스토스테론 대체 제품 중 어느 것도 본원에 기술된 바와 같은 여성의 테스토스테론 결핍 상태의 만성 치료를 위하여 미국에서 승인되지 않았다. 또한 현재 입수 가능하며 경구 투여가 가능한 메틸테스토스테론 제품은 성선기능저하증 남성들을 위한 테스토스테론 대체 방법으로서 더 이상 추천되지 않는다 (예를 들어 문헌[GoorenLJ. G. and Polderman K. H., Safety aspects of androgens. In Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. E. Nieschlag and HM. Behre, editors, Springer-Verlag, Heidelberg, p. 136 (1990)] 참조). 장기간 작용하는 주사제 테스토스테론 에스테르(예: 에난테이트 또는 시피오네이트)는 남성에게 고용량 투여하기 위하여 제조되며(예를 들어 200-300 mg) 여성에게 저용량으로 투여하는 경우(예를 들어 50-100 mg)에도 초생리학적 호르몬 수준을 형성한다(예: 문헌[Sherwin B. B. and Gelfand M. M., Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause, Am. J Obstet. Gynecol. 1985; 151:153-160] 참조). 테스토스테론 임플란트는 과거에 실험적으로 사용되어 왔으며, 여성에게 있어서 유사하게 초생리학적 호르몬 수준을 형성할 수 있다 (예: 문헌[Burger H.G. et al., The management of persistent menopausal symptoms with oestradiol-testosterone implants: clinical, lipid and hormonal results, Maturitas 1984; 6:351-358] 참조). 상기 제품들과 관련된 초생리학적 안드로겐 수준은 특정 환자들에게 있어서 남성화시키는 부작용을 나타낸다 (예: 문헌[Burger H.G. et al., (1984)], [Sherwin B.B, and Gelfand M. M., (1985)] 및 [Urman B., et al., Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy, Obstet. Gynecol., 1991; 7:595-598] 참조).
그러나 이러한 상황에서, ESTRATEST??(경구 정제 제형으로 메틸테스토스테론과 에스테르화된 에스트로겐의 조합임)이 미국에서 여성을 치료하기 위하여 가장 보편적으로 사용되는 안드로겐 제품이다. 그러나 현재, 그것이 승인된 유일한 효능은 에스트로겐 단독에 의해서 개선되지 않는 환자들에게 있어서 폐경기와 관련이 있는 보통 내지 중증의 혈관 운동 증후군의 치료이다. 성선기능저하증 남성에게 추천되는 것 보다 높은 메틸테스토스테론의 약리학적 용량이 또한 여성의 유방암 치료를 위하여 사용되어 왔다. 그러나, 경구 투여는 환자들 사이에 예측불가능한 흡수 패턴과 부적절한 테스토스테론 수준을 생성한다(Buckler 1998). 나아가, 간이 상기 제제들을 대사하기 때문에 간독성의 위험(1차 통과 대사는 말할 것도 없이)이 있다. 국부 마취하에서 복벽에 삽입된 테스토스테론 펠렛 임플란트(테스토스테론 50 mg 또는 100 mg)는 수년간 에스트로겐 펠렛 임플란트와 함께 사용되어 왔다. 테스토스테론 수준은 임플란트 시술 후 약 1 개월 후에 피크치를 나타내며, 그리고나서 5 또는 6개월까지 기준선으로 돌아간다. 이 기간에 테스토스테론 수준은 높고 수개월에 걸쳐서 실질적인 증가 및 감소에 의해 특징지워지며 그리고 개별적 변화가 두드러진다. 추가로, 임플란트는 많은 남성 및 여성들이 참기 싫어하는 외과적 과정을 필요로 한다. 성선기능저하증 남성에 있어서, 예를 들어 임플란트 요법은 돌출(8.5%), 출혈(2.3%) 또는 감염(0.6%)의 위험을 내포한다.
주사, 경구 투여 및 임플란트에 기반한 전달 방법과 관련된 문제들이 있는 상황에서, 연구자들은 최근에 여성에게 안정하고 생리학적인 테스토스테론 수준을 전달할 수 있는 더욱 서방성인 제제들과 관련한 실험을 하기 시작했다. 지난 10년간, 에스트라디올의 경피 전달은 여성에게 있어서 에스트로겐 대체 요법을 위한 안전하고, 생리학적이며 친-환자적인 방법이라고 인식되어 왔다. 접착성 매트릭스 기술을 사용하는 제2세대 에스트라디올 패치가 최근에 미국 및 유럽에서 입수가능해졌다. 매트릭스 기술은 현재 여성에게 있어서 안드로겐 결핍 상태의 치료용으로 생리학적 양의 테스토스테론을 단독으로 경피 투여하기 위하여 존재한다. 상기 정의된 환자군들은 테스토스테론 생산에 있어서 약 50 %가 결핍되기 때문에, 상기 경피 시스템은 정상 일일 테스토스테론 생산 속도의 약 절반, 즉 약 150 ㎍/day을 전달하기 위하여 설계되어 왔다. 매트릭스 기술에 기반한 경피 테스토스테론 투여 방식은 여성에게 있어서 후천성면역결핍 증후군 웨이스팅(wasting) 및 난소적출술 후의 여성 성기능 장애를 치료하기 위하여 성공적으로 사용되어 왔다.
임상 연구에서 2 종류의 여성용 테스토스테론 패치가 시험되어 왔다. 버클러(Buckler) 및 그의 동료들은 전방 복벽에 일주일에 2번 적용되는 하루에 840, 1100 또는 3000 ㎍의 테스토스테론을 전달하는 테스토스테론 패치(Ethical Pharmaceuticals, UK)를 검사하였으나, 그 패치의 조성을 밝히지는 않았다(버클러, 1998). 또 다른 패치인 TMTDS 패치(Watson Laboratories, Salt Lake City, UT)는 투과 개선제로서 소르비탄 모노올레에이트를 사용하고, 알코올을 사용하지 않는 매트릭스 내에 저알레르기성 아크릴 접착제를 사용하며, 표면적이 18 cm2인 반투명 패치이다. 각 패치의 평균 테스토스테론 함량은 4.1 mg이다. 각 패치는 3~4일의 적용 기간에 걸쳐서 테스토스테론을 150 g/일의 명목상의 속도로 테스토스테론을 전달하도록 설계된다. 따라서, TMTDS 페치는 일주일에 2번 적용된다 (Javanbakht et al. 2000).
임상 연구들에 따르면, 테스토스테론-함유 패치가 서방성 메카니즘을 통하여 여성에게 있어서 테스토스테론 농도를 증가시킬 수 있다고 하지만, 상기 패치들은 용량 유연성을 제공하지 않는다. 나아가, 그들은 육안으로 보이기 때문에 어떤 여성들에게는 미학적으로 매력적이지 않으며 또한 떨어지는 경향이 있는데, 격렬한 운동 중에 특히 그러하다.
따라서 이러저러한 이유로, 우울증 증상의 치료, 특히 종래의 항우울제에 반응하지 않거나 낮거나 또는 경계선상의 테스토스테론 수준을 보이는 환자들을 치료하기 위하여, 환자의 피부에 예를 들어 겔, 연고 또는 크림의 형태로 직접 적용하는 테스토스테론 합성 경로 제형의 효과적인 경피 투여 스테로이드를 제공하는 것은 관련 업계에서 어렵지만 매우 요구되는 진보일 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받기 전의 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 1(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제1일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 1(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제30일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 1(d)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제90일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 1(e)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(최종 치료군).
도 1(f)는 AndroGel??(5.0 g/day)에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 1(g)는 AndroGel??(10.0 g/day)에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 1(h)는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 2(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제1일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 2(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제30일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 2(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제90일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 2(d)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(최종 치료군).
도 2(e)는 AndroGel??(5.0 g/day)에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 2(f)는 AndroGel??(10.0 g/day)에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 2(g)는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 3은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 DHT 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 4는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 DHT/T 비율을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 5는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 총 안드로겐 농도(DHT+T)를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 6은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 E2 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 7은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 SHBG 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 8(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 원발성 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 FSH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 8(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 속발성 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 FSH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 8(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 연령 관련 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 FSH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 8(d)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 원인 불명의 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 FSH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 9(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 원발성 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 LH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 9(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 속발성 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 LH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 9(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 연령 관련 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 LH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 9(d)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 원인 불명의 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 LH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 10(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day, 10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 성적 모티베이션 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 10(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day, 10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 전체 성적 욕구 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 10(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day, 10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 (파트너와의)성적 만족도 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 11(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day, 10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 성적 퍼포먼스 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 11(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day, 10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 발기 만족 퍼포먼스 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 11(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day, 10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 백분률 발기 스코어를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 12(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받기 전의 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 12(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제1일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 12(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제30일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 12(d)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제90일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 12(e)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(최종 치료군).
도 12(f)는 AndroGel??(5.0 g/day)에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 12(g)는 AndroGel??(10.0 g/day)에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 12(h)는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 13(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제1일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 13(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제30일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 13(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제90일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 13(d)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다(최종 치료군).
도 13(e)는 AndroGel??(5.0 g/day)에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 13(f)는 AndroGel??(10.0 g/day)에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 13(g)는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 제0, 1, 30, 90 및 180일에 성선기능저하증 남성의 24 시간에 걸친 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 14는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 DHT 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 15는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 DHT/T 비율을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 16은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 총 안드로겐 농도(DHT+T)를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 17은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 E2 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 18은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 SHBG 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 19(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 원발성 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 FSH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 19(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 속발성 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 FSH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 19(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 연령 관련 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 FSH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 19(d)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 원인 불명의 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 FSH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 20(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 원발성 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 LH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 20(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 속발성 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 LH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 20(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 연령 관련 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 LH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 20(d)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 원인 불명의 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 LH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 21(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 180일 후의 성선기능저하증 남성의 엉덩이 BMD 변화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 21(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치에 의한 치료의 180일 후의 성선기능저하증 남성의 척추 BMD 변화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 22는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 PTH 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 23은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 SALP 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 24는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 오스테오칼신(osteocalcin) 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 25는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 타입 I 프로콜라겐 농도를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 26은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 N-텔로펩티드/Cr 비율을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 27은 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 Ca/Cr 비율을 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 28(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 성적 모티베이션 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 28(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 전체 성적 욕구 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 28(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 (파트너와의)성적 만족도 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 29(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 성적 퍼포먼스 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 29(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 발기 만족 퍼포먼스 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 29(c)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 백분률 발기 스코어를 보여주는 그래프이다(초기 치료군).
도 30(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 긍정적 무드 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 30(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받은 성선기능저하증 남성의 제0일 내지 제180일에 걸친 부정적 무드 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 31(a)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받는 성선기능저하증 남성의 제90일 및 제180일에서의 다리 강도의 변화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 31(b)는 AndroGel??(5.0 g/day), AndroGel??(7.5 g/day), AndroGel??(10.0 g/day) 또는 상기 테스토스테론 패치를 투여받는 성선기능저하증 남성의 제90일 및 제180일에서의 팔 강도의 변화를 보여주는 막대 그래프이다.
본 발명은 다수의 상이한 형태로 구체화될 수 있지만, 몇가지 특정 구체예들만 본 명세서에서 설명한다. 본 명세서의 개시 내용은 본 발명의 원리를 예시하는 것으로만 생각해야 하며, 본 발명을 예시된 구체예만으로 한정하려는 것은 아니다. 본 명세서에서 테스토스테론을 특히 참조하여 본 발명을 설명하는 경우, 테스토스테론 합성 경로 내의 임의의 다른 스테로이드를, 원한다면, 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에서 테스토스테론에 전체로 또는 부분적으로 대체할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 메틸테스토스테론을 특히 참조하여 본 발명을 설명하는 경우, 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG)의 합성을 억제하는 임의의 다른 작용제를, 원한다면, 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에서 메틸테스토스테론에 전체로 또는 부분적으로 대체할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 에스트로겐을 특히 참조하여 본 발명을 설명하는 경우, 임의의 다른 에스트로겐 호르몬을, 원한다면, 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에서 에스트로겐에 전체로 또는 부분적으로 대체할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 필요한 환자에게서 우울병이 발달할 위험, 또는 우울병과 연관되거나 그에 관한 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드(예컨대 테스토스테론) 우울병 유효량을 예컨대 경피적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 우울병이 임상적으로 나타나게 되면 그것의 진행을 역전, 정지 또는 둔화시키거나, 우울병과 연관되거나 그에 관한 증상들을 치료하는 방법을 포함한다. 환자는 투여 시점에 이미 우울병을 갖고 있는 자이거나 우울병이 발달할 위험이 있는 자일 수 있다.
또한, 본 발명에는 필요한 환자에게 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드, 예컨대, 테스토스테론를 투여하는 방법이 포함된다. 한 구체예의 방법은 테스토스테론 합성 경로 내의 약학적으로 허용가능한 스테로이드, 예컨대 테스토스테론, 1종 이상의 저급 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올, 침투 촉진제, 증점제, 및 물로 이루어진 경피 송달 가능한 조성물의 우울병 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물에는 테스토스테론의 우울병 유효량을 포함하는 약학 조성물이 포함된다. 한 구체예의 테스토스테론 조성물은 겔, 연고, 크림, 또는 패치로 제조된다. 또다른 구체예의 테스토스테론 조성물은 히드로알코올 겔이다. 또다른 구체예의 조성물은 테스토스테론, 1종 이상의 알코올, 예컨대, 에탄올 또는 이소프로판올, 침투 촉진제, 증점제, 및 물을 포함하는 겔이다.
또한, 본 발명은 경피 송달 가능한 테스토스테론을 포함하는 키트를 포함한다. 키트는 환자용 지시서의 세트도 포함한다. 또다른 구체예에서는, 상기 방법, 키트, 조합, 및 조성물을 우울병이 발달할 위험을 치료, 예방 또는 감소시키는 데 유효한 또다른 스테로이드 또는 약제와 함께 사용한다. 우울병이 발달할 위험을 치료, 예방 또는 감소시키는 데 유효한 약제에는 에스트로겐 호르몬, 성 호르몬 결합 글로불린의 합성을 억제하는 약제, 및 항우울제가 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하루에 한번, 두번, 또는 세번, 또는 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 횟수만큼 투여한다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하루 걸러 하루에 한번, 두번, 또는 세번 투여한다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 일주일, 격주, 또는 일개월 단위로 하루에 한번, 두번, 또는 세번 투여한다.
한 구체예의 본 발명은 테스토스테론을 약리학적으로 유효한 양의 에스트로겐 호르몬, 성 호르몬 결합 글로불린의 합성을 억제하는 약제, 또는 항우울제와 함께 동일한 제형 또는 별개의 제형으로 사용한다.
또다른 구체예에서는, 상기 방법, 키트, 조합, 및 조성물을 환자의 테스토스테론 수치를 증가시키는 또다른 스테로이드 또는 약제, 예컨대 성 호르몬 결합 글로불린의 합성을 억제하는 약제, 예컨대 메틸테스토스테론 또는 플루옥시메스테론과 함께 사용한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 겔의 성분들과 상용성이 있는 폴리에틸렌 라이너가 있는 패킷을 사용한다. 또다른 구체예에서, 상기 방법, 키트, 조합, 및 조성물은 안에 더 큰 조성물 호일 패킷이 있는 (예컨대, 핸드 펌프가 있는) 단단한 다중 투여 용기로부터 투여되는 조성물을 사용한다. 그런 더 큰 패킷은 상기한 바와 같은 폴리에틸렌 라이너를 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물은 본 발명의 약제의 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 토토머, 프로드러그, 또는 유도체, 및 연화제, 안정화제, 항균제, 방향제, 또는 추진제를 임의적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물은 현재 사용되고 있는 것들에 비해 환자, 예컨대 남성 또는 여성의 우울병을 치료하는 개선된 치료 대안을 제공한다.
인간의 치료에 유용하다는 점 외에, 본 발명은 포유류, 설치류 등을 비롯한 애완 동물, 외래 동물 및 가축 동물의 수의 치료에도 유용하다. 한 구체예의 포유 동물에는 말, 개, 또는 고양이가 포함된다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 유용한 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드의 종류에는 테스토스테론 동화 또는 이화 경로 내의 스테로이드가 포함된다. 본 발명의 넓은 관점에서, 본 발명에 사용되는 활성 성분에는 동화 스테로이드, 예컨대 안드로이속사졸, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸에스트레놀, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 난드롤론, 옥시메스테론, 퀸볼론, 스텐볼론, 트렌볼론; 안드로겐 스테로이드, 예를 들면 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17α-메틸테스토스테론, 17 α-메틸-테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스타노졸롤, 디히드로테스토스테론, 테스토스테론; 및 프로게스토겐, 예를 들면 아나게스톤, 클로르마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데메게스톤, 디메티스테론, 디히드로게스테론, 에티닐에스트레놀, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 게스토덴, 게스토노론, 카프로에이트, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 α-히드록시프로게스테론, 17 α-히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 19-노르프로게스테론, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스트론, 및 트렌게스톤; 및 이 화합물들의 모든 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 토토머, 프로드러그 및 유도체가 포함될 수 있다 (부분적으로 문헌 [The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J.(1998)]에 제공된 목록에 근거함). 상기 언급된 스테로이드의 조합을 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 사용할 수 있다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 유용한 항우울제에는 예컨대 비시클릭(bicyclic), 예컨대 비네달린, 카록사존, 시탈로프람, 디메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록스진 히드로클로라이드, 네포팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파록세틴, 세르트랄린, 티아제심, 및 트라조돈; 히드라지드/히드라진, 예컨대 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 니알라미드, 옥타목신, 및 페넬진; 피롤리돈, 예컨대 코티닌, 롤리시프린, 또는 롤리프람; 테트라시클릭, 예컨대 마프로틸린, 메트랄린돌, 미안세린, 및 미트라제핀; 트리시클릭, 예컨대 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸리녹시드, 아목사프린, 부트립틸린, 클로미프라민, 데멕십틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 노르트립틸린, 녹십틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 및 트리미프라민; 및 기타, 예컨대 아드라피닐, 아목사핀, 베낙티진, 부프로피온, 부타세틴, 디옥사드롤, 둘록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜타디올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 히페리신, 레보파세토페란, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 마프로틀린, 미르타자핀, 네파조돈, 옥사플로잔, 페넬진, 피베랄린, 프롤린탄, 피리숙시데아놀, 리탄세린, 록신돌, 루비듐 클로라이드, 술프라이드, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트라닐시프로민, 트라조돈, L-트립토판, 벤라팍신, 빌록사진, 및 지멜딘; 이 화합물들의 모든 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 토토머, 프로드러그, 또는 유도체가 포함될 수 있다 (부분적으로 문헌 [The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J.(1998)]에 제공된 목록에 근거함). 상기 언급된 항우울제의 조합을 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 사용할 수 있다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 유용한 다른 종류의 항우울제에는, 예컨대 항파킨슨병 약제, 예컨대 아만타딘, 벤세라지드, 비에타나우틴, 비페리덴, 브로모크립틴, 부디핀, 카르비도파, 덱세티미드, 디에타진, 드록시도파, 에토프로파진, 에틸벤즈히드라민, 라자베미드, 레보도파, 모페길린, 페르골리드, 피로헵틴, 프라미펙솔, 프리디놀, 프로디핀, 로피니롤, 셀레길린, 탈리펙솔, 테르구리드, 및 트리헥시페니딜 히드로클로라이드; 항정신제, 예컨대 벤자미드: 알리자프리드, 아미술프리드, 네모아프리드, 레목시프리드, 술프리드, 및 술토프리드; 벤즈이속사졸, 예컨대 리스페리돈; 부티로페논, 예컨대 벤페리돌, 브롬페리돌, 드로페리돌, 플루아니손, 할로페리돌, 멜페론, 모페론, 피팜페론, 스피페론, 티미페론, 및 트리플루페리돌; 페노티아진, 예컨대 아세토페나진, 부타페라진, 카르페나진, 클로르프로에타진, 클로르프로마진, 클로스피라진, 시아메마진, 디시란진, 플루페나진, 이미클로파진, 메파진, 메소리다진, 메톡시프로마진, 메토페나제이트, 옥사플루마진, 페라진, 페리시아진, 페리메타진, 페르페나진, 피페라세타진, 피포티아진, 프로클로르페라진, 프로마진, 술포리다진, 티오프로파제이트, 티오프로페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 및 트리플루프로마진; 티옥산텐, 예컨대 클로르프로틱센, 클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 티오틱센; 기타 트리시클릭, 예컨대 벤즈퀴나미드, 카르피프라민, 클로카프라민, 클로마크란, 클로티아핀, 클로자핀, 모사프라민, 올란자핀, 오피프라몰, 프로티펜딜, 세로퀴엘??,테트라베나진, 및 조테핀; 및 기타 항파킨슨병 약제, 예컨대 부라메이트, 플루스피릴렌, 몰린돈, 펜플루리돌, 피모지드, 지프라시돈; 도파민 수용체 작동제, 예컨대 브로모크립틴, 카베르골린, 카르목시롤, 도펙사민, 페놀도팜, 이보파민, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 퀴나골리드, 로핀롤, 록신돌, 및 탈리펙솔; 도파민 수용체 길항제, 예컨대 아미술프리드, 클레보프리드, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 모사프라민, 네모나프리드, 레목시프리드, 리스페리돈, 술프리드, 술토프리드, 및 지프라시돈; 모나민 옥시다아제 억제제, 예컨대 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 라자베미드, 모페길린, 모클로베미드, 옥타목신, 파르길린, 페넬진, 페녹시프로파진, 피발릴벤즈히드라진, 프로디핀, 셀레길린, 및 톨록사톤, 트라닐시프로민; 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 세르트랄린, 파록세틴; 및 이 화합물들의 모든 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 토토머, 프로드러그, 또는 유도체가 포함될 수 있다 (부분적으로 문헌 [The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J.(1998)]에 제공된 목록에 근거함). 상기 언급된 항우울제의 조합을 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 사용할 수 있다.
예시적으로, 본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 사용할 수 있는 특히 중요한 항우울제에는 Ativan??, Librium??, Limbitrol??, Tranxene??, Valium??, Xanax??, Atarax??, BuSpar??, Effexor??, Mebaral??, Miltown??, Paxil??, Sinequan??, Triavil??, Vistaril??, Remeron??, Serzone??, Wellbutrin??, Nardil??, Parnate??, Celexa??, Prozac??, Zoloft??, Elavil??, Etrafon??, Norpramin??, Surmontil??, Vivactil??, Depakote??, Eskalith??, lithium, Lithobid??, Klonopin??, Clozaril??, Haldol??, Loxitane??, Moban??, Navane??, Orap??, Risperdal??, Seroquel??, Zyprexa??, Compazine??, Serentil??, Stelazine??, Thioridazine??, Trilafon??, 및 Luvox?怜? 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 상기 언급된 항우울제의 조합을 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 사용할 수 있다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 유용한, 환자의 테스토스테론 수치를 증가시키는 스테로이드 또는 약제에는 성 호르몬 결합 글로불린의 합성을 억제하는 화합물들이 포함된다. 성 호르몬 결합 글로불린은 혈청 단백질로서 테스토스테론 및 에스트라디올에 결합하여 이들 호르몬의 생물학적 활성을 일으키는 것으로 알려져 있다. 성 호르몬 결합 글로불린의 합성을 억제하는 중요한 특정 화합물에는 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론, 및 이 화합물들의 모든 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 토토머, 프로드러그, 또는 유도체가 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 이 화합물들의 조합을 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 사용할 수 있다. 메틸테스토스테론은 경구용으로 시판되고 있는 것들, 예컨대 ANDROID?? 및 TESTRED?潁? 비롯한 여러가지 제제로 현재 시판되고 있다. 플루옥시메스테론도 경구용으로 시판되고 있는 것들, 예컨대 HALOSTESTIN?瑛? 비롯한 여러가지 제제로 현재 시판되고 있다.
이론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니지만, 메틸테스토스테론은 성 호르몬 결합 글로불린처럼 내생 단백질의 간장 합성을 감소시키는 것으로 생각된다. 이러한 합성의 감소는 성 호르몬 결합 글로불린의 혈중 농도의 감소를 일으키는데, 이것이 내생 호르몬 송달의 주요 수단이다. 성 호르몬 결합 글로불린의 감소는 이어서 수용체에 결합하는 자유 호르몬 농도를 증가시킨다. 안드로겐, 예컨대 테스토스테론, 또는 에스트로겐, 예컨대 에스트라디올을 경피 투여하면 1차 대사를 우회하여 혈류 내 호르몬 농도를 증가시키는 수단을 제공할 수 있다. 따라서, 메틸테스토스테론 및 경피 투여된 테스토스테론 (및 임의적으로 에스트라디올)은 조합하여 사용하는 경우 더 큰 치료 효과를 나타내고 혈류 내 호르몬 농도를 증가시키는 수단을 제공한다. 메틸테스토스테론 및 테스토스테론 (및 임의적으로 에스트라디올)은 한쪽 단독보다 더 큰 치료 효과를 나타내는데, 이는 호르몬 결합 능력의 감소가 호르몬의 생체 유용성의 증가와 결합하여, 테스토스테론 단독에 의해 생성되는 것보다 더 높은 자유 호르몬 농도를 나타내기 때문이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 방법, 키트, 조합, 및 조성물과 함께 사용할 수 있는 에스트로겐 호르몬은 천연 에스트로겐 17β-에스트라디올(β-에스트라디올; 1,3,5(10)-에스트라트리엔-3,17β-디올)이다. 다른 에스트로겐 스테로이드 호르몬을 17β-에스트라디올를 부분적으로 또는 완전히 대체하여 사용할 수 있는데, 예컨대 생물학적으로 상용성이 있고 효율적으로 경피 흡수될 수 있는 에스테르가 있다. 에스트라디올 에스테르는 예시적으로 에스트라디올-3,17-디아세테이트; 에스트라디올-3-아세테이트; 에스트라디올-17-아세테이트; 에스트라디올-3,17-디발레레이트; 에스트라디올-3-발레레이트; 에스트라디올-17-발레레이트; 3-모노, 17-모노 및 3,17-디프로피오네이트 에스테르, 상응하는 시피오네이트, 헵타노에이트, 벤조에이트 등 에스테르들; 에티닐 에스트라디올; 에스트론 및 다른 에스트로겐 스테로이드 및 경피 경로로 투여할 수 있는 그의 염, 에난티오머, 이성질체, 토토머, 프로드러그 및 유도체일 수 있다. 본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 사용할 수 있는 다른 에스트로겐 관련 화합물에는 콘쥬게이트된 에스트로겐(에스트론 술페이트, 에퀼린, 및 17-α-디히드로에퀼린 포함), 에스트라디올 발레레이트, 에스트리올, 에스트론, 에스트론 술페이트, 에스트로피페이트, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 및 이 화합물들의 모든 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 토토머, 프로드러그 및 유도체가 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
에스트로겐 호르몬은 여러가지 제제로 현재 시판 중인데, 크림, 페서리, 질 링, 질 정제, 경피 제제, 겔, 및 경구 정제로 시판되고 있는 것들이 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 질 크림의 예에는 PREMARIN??(콘쥬게이트된 에스트로겐), ORTHO DIENOSTEROL??(디에노스테롤), 및 OVESTIN??(에스트리올)이 포함된다. 시판되고 있는 페서리 제제에는 ORTHO-GYNEST??(에스트리올), 및 TAMPOVAGAN??(스틸베스트롤)이 포함된다. 질 링 제제의 예로는 ESTRING??(에스트라디올)이 있고, 질 정제의 예로는 VAGIFEM??(에스트라디올)이 있다. 에스트라디올을 함유하는 경피 에스트로겐 제제로 시판되고 있는 것에는 ERC ALORA??, CLIMARA??, DERMESTRIL??, ESTRADERM??, ESTRADERM??TTS, ESTRADERM??MX, EVOREL??, FEMATRIX??, FEMPATCH??, FEMSEVEN??, MENOREST??, PROGYNOVA??TS, 및 VIVELLE?怜? 포함된다. 에스트라디올을 함유하는 에스트로겐 겔에는 ESTRAGEL(출원인에 의해 개발 중), 및 SANDRENA?怜? 포함된다. 에스트라디올은 임플란트 펠렛 제제로도 시판되고 있는데, 예컨대 ESTRADIOL IMPLANT?怜? 있다. 정제 제제에는 PREMARIN??(콘쥬게이트된 에스트로겐), ESTRATAB??(에스테르화된 에스트로겐), ESTRATEST??(에스테르화된 에스트로겐, 메틸테스토스테론), MENEST??(에스테르화된 에스트로겐), CLIMAGEST??(에스트라디올), CLIMAVAL??(에스트라디올), ELLESTE SOLO??(에스트라디올), ESTRACE??(에스트라디올), PROGYNOVAL??(에스트라디올), ZUMENON??(에스트라디올), HORMONIN??(에스트라디올, 에스트론, 에스트리올), HARMOEN??(에스트론), OGEN??(에스트로피페이트), 및 ORTHO-EST??(에스트로피페이트)가 포함된다.
상기 언급한 에스트로겐 호르몬의 조합을 본 명세서에 기술된 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 테스토스테론을 히드로알코올 겔로 조제한다. 또다른 구체예의 겔은 테스토스테론, 1종 이상의 저급 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올, 침투 촉진제, 증점제, 및 물을 포함한다. 또한, 겔은 테스토스테론의 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 토토머, 프로드러그, 또는 유도체, 및 연화제, 안정화제, 항균제, 방향제, 또는 추진제를 임의적으로 포함한다.
예시적으로, 본 발명의 일정한 제제들은 투여 단위 당 약 0.01 g 내지 약 100 g의 테스토스테론, 또는 그 상당물을 환자에게 송달한다. 본 발명의 또다른 구체예의 제제는 투여 단위 당 약 0.1 g 내지 약 10 g의 테스토스테론, 또는 그 상당물을 환자에게 송달한다. 본 발명의 또다른 구체예의 제제는 투여 단위 당 약 0.17 g 내지 약 5 g의 테스토스테론, 또는 그 상당물을 환자에게 송달한다. 본 발명의 또다른 구체예의 제제는 투여 단위 당 약 1 g의 테스토스테론, 또는 그 상당물을 환자에게 송달한다. 본 발명의 또다른 구체예의 제제는 투여 단위 당 약 0.25 g의 테스토스테론, 또는 그 상당물을 환자에게 송달한다. 따라서, 예컨대, 하루에 한번 투여하는 단일 투여 단위로 조제되는 테스토스테론 겔, 연고, 크림 또는 패치는 테스토스테론을 약 0.17 g, 또는 약 0.25 g, 또는 약 0.5 g, 또는 약 1.0 g 함유하지만, 일주일에 한번 투여하는 단일 투여 단위로 조제되는 겔, 연고, 크림 또는 패치는 테스토스테론을 각각 약 1.19 g, 또는 약 1.75 g, 또는 약 3.50 g, 또는 약 7.0 g 함유한다.
한 구체예의 제제는 겔, 연고, 크림 또는 패치이고, 테스토스테론; 침투 촉진제, 예컨대 이소프로필 미리스테이트; 증점제, 예컨대 카르보폴; 저급 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올; 및 물로 구성된다. 또다른 구체예의 제제는 겔, 연고, 크림 또는 패치이고, 대략적인 비율의 하기 물질들로 구성된다:
테스토스테론 제제의 조성
물질 양(w/w)
테스토스테론 0.01 - 70%
침투 촉진제 0.01 - 50%
증점제 0.01 - 50%
저급 알코올 30 - 98%
정제수(qsf) 100%
예시적으로, 100 g 조성물에서, 겔, 연고, 크림, 또는 패치는 테스토스테론 약 0.01 g 내지 약 70 g, 침투 촉진제 약 0.01 g 내지 약 50 g, 증점제 약 0.1 g 내지 약 50 g, 및 저급 알코올 약 30 g 내지 약 98 g을 함유할 수 있다. 또다른 구체예에서, 100 g의 조성물에서, 겔, 연고, 크림, 또는 패치는 테스토스테론 약 0.1 g 내지 약 10 g, 침투 촉진제 약 0.1 g 내지 약 5 g, 증점제 약 0.1 g 내지 약 5 g, 및 저급 알코올 약 45 g 내지 약 90 g을 함유할 수 있다.
또다른 구체예의 조성물은 수산화물 방출제, 예컨대 수산화나트륨(예컨대, 0.1 N NaOH)을 조성물의 약 0.1% 내지 약 10% w/w의 양으로 더 포함하는 겔, 연고, 크림, 또는 패치이다.
한 구체예의 제제는 겔이고 대략적인 중량의 하기 물질들로 구성된다:
AndroGel?瑛? 조성
물질 겔 100 g 당 양 (w/w)
테스토스테론 1.0 g
이소프로필 미리스테이트 0.50 g
카르보폴 980 0.90 g
0.1 N NaOH 4.72 g
에탄올 (95% w/w) 72.5 g*
정제수 q.s.
또다른 구체예의 제제는 겔이고 대략적인 중량의 하기 물질들로 구성된다:
Relibra?瑛? 조성
물질 겔 100 g 당 양 (w/w)
테스토스테론 0.1 g
이소프로필 미리스테이트 0.50 g
카르보폴 980 0.90 g
0.1 N NaOH 4.72 g
에탄올 (95% w/w) 72.5 g*
정제수 q.s.
* 에탄올 67 g에 상응.
또다른 구체예의 조성물은 0.01% 이상의 테스토스테론, 약 0.1% 이상의 침투 촉진제, 약 0.1% 이상의 증점제, 및 약 30% w/w 이상의 저급 알코올을 포함한다.
겔, 연고, 크림, 또는 패치는 환자의 피부 영역 위에 문지르거나 붙이고 마르도록 둔다. 예시적으로, 겔, 연고, 또는 크림을 하루에 한번 피부 영역, 예컨대 상부 외측 허벅지 및(또는) 둔부 위에 문지른다. 바른 후, 환자는 손을 씻는다. 겔을 바른 결과, 환자의 우울병이 발달할 위험, 또는 우울병과 연관되거나 그에 관한 증상들을 치료, 예방 또는 감소시키는 데 유효한 바람직한 약동학적 프로필을 갖는 테스토스테론 수치의 증가가 일어난다. 따라서, 상기 조성물은 남성 및 여성 모두에게 있어서 많은 장애, 이상 또는 질병을 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 한 구체예에서, 우울병을 갖고 있거나 우울병이 발달할 위험이 있는 환자에게서 우울병이 발달할 위험을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 테스토스테론 합성 경로 내 스테로이드를 환자의 혈청에 송달하기 위한 조성물의 우울병 유효량을 환자의 피부 영역에 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 하기 성분들을 포함한다:
(a) 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드 약 0.01% 내지 약 70% (w/w)
(b) 침투 촉진제 약 0.01% 내지 약 50% (w/w)
(c) 증점제 약 0.01% 내지 약 50% (w/w)
(d) 저급 알코올 약 30% 내지 약 98% (w/w)
상기 조성물은 피부에 투여 후 하루 약 10 ㎍ 이상의 스테로이드를 환자의 혈청에 송달하는 속도 및 지속율로 스테로이드를 방출할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드는 테스토스테론이다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 한 구체예에서, 조성물은 조성물을 환자의 피부에 투여한 후 혈청 1 dl 당 약 400 ng 이상의 테스토스테론의 순환 혈청 농도를 투여한 지 약 2 시간 후로부터 투여 후 약 24 시간까지의 기간 동안 달성하는 속도 및 지속력으로 테스토스테론을 방출할 수 있다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 한 구체예에서, 조성물은 조성물을 환자의 피부에 투여한 후 혈청 1 dl 당 약 400 ng 내지 1050 ng의 테스토스테론의 순환 혈청 농도를 달성하는 속도 및 지속력으로 테스토스테론을 방출할 수 있다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 하루에 약 0.1 그램 환자의 피부에 투여할 때마다, 환자의 혈청 테스토스테론 농도가 약 5 ng/dl 이상 증가한다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.1 g 내지 약 10 g의 투여량으로 매일 투여하여 환자에게 제공된다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 한 구체예에서, 치료가 필요한 환자는 본 발명의 조성물을 처음 투여(전치료)하기 전의 혈청 테스토스테론 수치가 약 300 ng/dl 미만이다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 약 30일 이상 매일 투여한 후 환자의 혈청 테스토스테론 농도는 약 490 ng/dl 내지 약 860 ng/dl이다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 약 30일 이상 매일 투여한 후 환자의 총 혈청 안드로겐 농도는 약 372 ng/dl 이상이다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 하루에 한번, 두번, 또는 세번 약 7일 이상 동안 환자에게 투여한다.
본 발명은 또한 우울병을 갖고 있거나 우울병이 발달할 위험이 있는 환자에게
(a) (i) 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드 약 0.01% 내지 약 70% (w/w), (ii) 침투 촉진제 약 0.01% 내지 약 50% (w/w), (iii) 증점제 약 0.01% 내지 약 50% (w/w), 및 (iv) 저급 알코올 약 30% 내지 약 98% (w/w)를 포함하는 조성물 일정량; 및
(b) 항우울제, 성 호르몬 결합 글로불린 합성 억제제, 또는 에스트로겐 호르몬을 포함하는 치료제 일정량
을 환자에게 투여함으로써 우울병이 발달할 위험을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
환자의 혈청에 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드를 송달하기 위하여 조성물을 환자의 피부 영역에 투여하고, 조성물은 피부에 투여 후 하루에 약 10 ㎍ 이상의 스테로이드를 환자의 혈청에 송달하는 속도 및 지속력으로 스테로이드를 방출할 수 있다. 조성물의 양과 치료제의 양을 합하여 우울병 유효량이 된다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 한 구체예에서, 조성물 및 치료제는 별도의 성분으로 키트에 제공된다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 구체예에서, 조성물 및 치료제를 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여한다.
본 발명의 방법, 키트, 조합, 및 조성물의 또다른 구체예에서, 치료제는 경구, 경피, 정맥내, 근육내 투여하거나, 또는 점막 조직을 통해 직접 흡수시킴으로써 투여한다.
본 발명은 또한
(i) 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드 약 0.01% 내지 약 70% (w/w);
(ii) 침투 촉진제 약 0.01% 내지 약 50% (w/w);
(iii) 증점제 약 0.01% 내지 약 50% (w/w);
(iv) 저급 알코올 약 30% 내지 약 98% (w/w); 및
(v) 항우울제, 성 호르몬 결합 글로불린 합성 억제제, 또는 에스트로겐 호르몬을 포함하는 치료제
를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
환자의 혈청에 테스토스테론 및 치료제를 송달하기 위하여 조성물을 환자의 피부 영역에 투여하고, 조성물은 피부에 투여 후 하루에 약 10 ㎍ 이상의 스테로이드를 환자의 혈청에 송달하는 속도 및 지속력으로 스테로이드를 방출할 수 있다. 테스토스테론의 양과 치료제의 양을 합하여 우울병 유효량이 된다.
테스토스테론 겔이 나타내는 목표 송달 속도의 달성은 남성에 있어서 테스토스테론 겔의 약동학으로부터 추정할 수 있다. 상이한 양의 겔을 신체 상부에 투여한 후의 남성의 평균 혈청 농도(Cavg) 수치를 아래 표 7에 나타내었다.
남성에 있어서 테스토스테론 겔 1% 투여 후 평균 혈청 테스토스테론 농도 및 일일 송달 속도
투여량(㎕)(그램) 평균 Cavg(ng/dL) 일일 송달 속도(㎍/일)a
5.0 555 (±225) 3330
7.5 601 (±309) 3606
10 713 (±209) 4278
a 일일 테스토스테론의 대사 제거 속도 = 600 L/일
남성에게서 얻은 결과를 기초로, 테스토스테론 겔 0.5 그램을 투여하면 하루에 약 300 ㎍의 테스토스테론이 송달된다.
예시적으로, 성인 여성의 경우, 하루에 우울병 유효량의 테스토스테론을 투여하면 보통 약 10 ㎍ 이상, 또는 하루에 약 25 ㎍ 내지 약 150 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 테스토스테론을 혈청에 송달한다. 따라서, 약 100 ㎍의 테스토스테론의 혈청 혈액 수치를 달성하기 위하여, 약 0.17 g/일의 속도로 조성물을 투여하는데, 이 경우 약 1.7 mg/일의 테스토스테론이 피부에 송달되고 이 중 약 0.1 mg이 흡수된다; 또는, 약 150 ㎍의 테스토스테론의 혈청 혈액 수치를 달성하기 위하여, 약 0.25 g/일의 속도로 조성물을 투여하는데, 이 경우 약 2.5 mg/일의 테스토스테론이 피부에 송달되고 이 중 약 0.15 mg이 흡수된다; 또는, 약 300 ㎍의 테스토스테론의 혈청 혈액 수치를 달성하기 위하여, 약 0.5 g/일의 속도로 조성물을 투여하는데, 이 경우 약 5.0 mg/일의 테스토스테론이 피부에 송달되고 이 중 약 0.3 mg이 흡수된다.
"우울병"이란 용어는 기분 장애, 리비도 감소, 우울증(melancholia), 반응성 울병(depression), 내생 울병, 내생모르핀(endogenomorphic) 울병, 의존성 울병, 또는 현재의 주요 울병에 대한 DSM-IV 기준 중 1 이상을 충족하기에 충분한 임의의 울병 증상, 또는 해밀톤 평가 스케일 또는 울병 벡 울병 목록(Depression Beck Depression Inventory) 상의 울병 점수를 증가시키는 임의의 울병 증상과 같은 이상, 장애, 또는 질병을 말한다.
본 명세서에 사용하는 "치료"라는 용어는 우울병과 관련된 포유류 이상, 장애 또는 질병의 치료를 말하고, 이러한 이상, 장애 또는 질병을 갖기 쉽지만 아직 갖고 있는 것으로 진단되지 않은 환자에게서 발생하지 않게 예방하는 것; 상기 이상, 장애 또는 질병을 억제하는 것, 예컨대 상기 이상, 장애 또는 질병의 발달을 정지시키는 것; 상기 이상, 장애 또는 질병을 완화시키는 것, 예컨대 상기 이상, 장애 또는 질병을 후퇴시키는 것; 또는 상기 질병 또는 장애에 의한 발생하는 이상을 완화시키는 것, 예컨대 상기 질병 또는 장애의 증상을 정지시키는 것을 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 한 구체예에서, "치료"에는 예컨대 기분 장애의 개선 또는 경감, 리비도 증가, 1 이상의 우울증 증상의 개선 또는 경감, 1 이상의 반응성 울증 증상의 개선 또는 경감, 1 이상의 내생 울증 증상의 개선 또는 경감, 1 이상의 내생모르핀 울증 증상의 개선 또는 경감, 1 이상의 의존성 울병 증상의 개선 또는 경감, 또는 현재의 주요 울병에 대한 DSM-IV 기준을 충족하는 임의의 울증 증상의 개선 또는 경감, 또는 해밀톤 평가 스케일 또는 울병 벡 울병 목록(Depression Beck Depression Inventory) 상의 울병 점수를 증가시키는 임의의 울병 증상의 개선 또는 경감이 포함된다.
우울성 이상, 장애 또는 질병과 관련하여 "예방"이란 용어는 우울성 이상, 장애 또는 질병이 발생한 적이 없었다면 그것의 발달이 없는 것을 의미하고, 우울성 이상, 장애 또는 질병이 발달한 적이 이미 있었다면 그것의 추가 발달이 없는 것을 의미한다.
"우울병 효과" 또는 "우울병 유효량"은 환자의 우울병을 치료 또는 예방하거나, 또는 환자의 우울병과 연관되거나 그에 관한 1 이상의 증상들을 어느 정도 완화시키는 데 필요한 약제의 양을 정량화하기 위한 것이다. 포유 동물에 있어서, 이것에는 기분 장애의 개선 또는 경감, 리비도 증가, 1 이상의 우울증 증상의 개선 또는 경감, 1 이상의 반응성 울증 증상의 개선 또는 경감, 1 이상의 내생 울증 증상의 개선 또는 경감, 1 이상의 내생모르핀 울증 증상의 개선 또는 경감, 1 이상의 의존성 울병 증상의 개선 또는 경감, 또는 현재의 주요 울병에 대한 DSM-IV 기준을 충족하는 임의의 울증 증상의 개선 또는 경감, 또는 해밀톤 평가 스케일 또는 울병 벡 울병 목록(Depression Beck Depression Inventory) 상의 울병 점수를 증가시키는 임의의 울병 증상의 개선 또는 경감이 포함된다. 본 발명에 따른 방법, 키트, 조합, 및 조성물에 의한 환자의 치료에는 예컨대 성선기능부전증의 정상화; 성기능 장애의 개선; 콜레스테롤 수치의 정상화; 환자의 비정상 심전도의 정상화 및 혈관 운동 증상의 개선; 당뇨병성 망막증의 개선 및 당뇨병 환자들의 인슐린 필요량 저하; 체지방 비율의 감소; 글루코스 수치의 정상화; 고혈압의 정상화 및 비만의 치료를 비롯한 심혈관계 질병의 위험 인자의 감소; 골다공증, 골감소증, 질 건조, 및 질벽의 얇아짐의 예방; 폐경기 증상 및 핫 플래쉬(hot flash)의 완화; 인식 기능 장애의 개선; 심혈관계 질병, 알쯔하이머병, 치매, 및 백내장의 발병의 치료, 예방 또는 감소; 및 자궁경부암, 자궁체부암 또는 유방암의 위험의 예방 또는 감소도 포함된다.
본 발명의 조성물을 "우울병 유효량"으로 사용할 때, 이것은 치료제의 농도가 치료 수준의 약제가 조성물을 사용하는 기간에 걸쳐 송달되도록 하는 정도인 것을 의미한다. 이러한 송달은 개별 제형을 사용하는 기간, 겔로부터의 치료제(예컨대 테스토스테론)의 유속, 도포 부위의 표면적 등을 비롯한 많은 변수들에 의해 좌우된다. 필요한 치료제의 양은 예컨대 겔을 통한 약물의 유속, 및 촉진제와 함께 사용하는 경우 및 촉진제 없이 사용하는 경우에 피부를 통한 약물의 유속을 기초로 실험적으로 결정할 수 있다. 하지만, 어느 특정한 환자에 대한 본 발명의 치료제의 구체적인 투여량 수준은 사용하는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성 및 일상식, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료할 특정 질병의 중증도 및 투여 형태에 따라 다르다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로 치료 투여량은 안정성 및 효력을 최적화하도록 적정할 수 있다. 보통, 처음의 시험관내 및(또는) 생체내 시험으로부터 얻은 투여량-효과 관계는 환자 투여를 위한 적절한 양에 대한 유용한 지침을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 폐경기 치료를 위한 유효 투여량에 관한 지침으로 일반적으로 동물 모델에서의 연구가 사용될 수 있다. 치료 프로토콜의 측면에서, 투여하는 양이 투여하는 특정 약제, 투여 경로, 특정 환자의 상태 등을 비롯한 여러 인자들에 좌우될 것이라는 점을 이해해야 한다. 일반적으로 말해서, 생체내에서 유효한 것으로 나타난 농도와 상응하는 혈청 수치를 달성하는 데 유효한 양의 약제를 투여하려고 할 것이다. 따라서, 약제가 예컨대 10 ng/ml에서 시험관내 활성을 나타내는 것으로 나타난 경우, 생체내에서 약 10 ng/ml의 농도를 제공하는 데 유효한 양의 약제를 투여하려고 할 것이다. 이러한 파라미터의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 이러한 고려 사항들 및 유효한 제제 및 투여 과정들은 당업계에 잘 알려져 있고 보통의 교과서에 기술되어 있다.
환자에게 우울병 유효량을 투여하기 위해 환자에게 투여하는 테스토스테론의 양을 측정 및 결정하기 위하여, 표준 분석 기술을 이용하여 테스토스테론 농도를 측정할 수 있다. 예컨대, 자유 혈청 테스토스테론 수치는 최근에 검증되고 매우 민감한 평형 투석 방법에 의해 측정하는데, 상기 방법은 신하-히킴(Sinha-Hikim) 등의 문헌 [The Use of a Sensitive Equilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Levels in Healthy, Cycling Women and in HIV-Infected Women, 83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 1312-18. (1998)]에 설명되어 있으며, 본 명세서에 그대로 참고로 인용한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "안드로겐 결핍" 또는 "테스토스테론 결핍"이란 용어는 서로 바꾸어 사용되고, 환자의 자유 테스토스테론의 혈청 수치가 동일한 연령의 건강한 사람의 평균 혈청 수치와 비교하여 더 낮은 것을 말한다. 예컨대, 정상적인 사이클의 여성들은 하루에 약 300 ㎍의 테스토스테론을 생산한다. 이들의 총 혈청 테스토스테론 수치는 일반적으로 약 20 ng/dL 내지 약 80 ng/dL이고 평균으로 약 40 ng/dL이다. 예컨대 건강한 젊은 여성의 경우, 평균 자유 테스토스테론 수치는 일반적으로 약 3.6 pg/mL이다. 하지만, 여러 인자들이 총 테스토스테론 혈청 수치 및 자유 테스토스테론 혈청 수치에 영향을 줄 수 있다. 예컨대, 규칙적으로 배란하는 여성의 경우, 월경 사이클의 중간 3분의 1 동안 혈장 테스토스테론 수치가 작지만 유의하게 증가한다. 하지만, 황체기 및 모낭기 동안 평균 테스토스테론 수치(1.2 nmol/L 또는 33 ng/dL) 및 평균 자유 테스토스테론 수치(12.8 pmol/L 또는 3.6 pg/mL)는 크게 다르지 않다. 또한, 테스토스테론 생산은 30세 이후 지속적으로 감퇴하여 60세 여성의 혈청 테스토스테론 수치는 젊은 30세 여성의 수치의 50%에 불과하다. 자유 테스토스테론의 비율은 일반적으로 연령에 따라 변하지 않지만, 자유 테스토스테론의 절대적인 감퇴가 관찰되었다. 이러한 감퇴는 폐경기에 갑자기 일어나는 것이 아니라 부신 및 난소 안드로겐 생산이 둘다 연령과 관련하여 감소한 결과 점직적이고 지속적으로 일어난다. 이처럼, 여성들은 폐경기 직전 몇년 동안 폐경기와 관련된 증상들을 경험하기 시작한다. 폐경기에 이은 테스토스테론의 감퇴는 난소 부전, 신장 분비의 감소, 및 말초 전환의 조합으로부터 초래되는 것이다. 또한, 예컨대 난소절제 후, 테스토스테론 농도가 약 50% 감소한다. 테스토스테론 결핍의 진단은 관련 의약 분야에서 업무를 하고 있는 보통의 의사들에게 알려져 있다.
본 개시 내용에서 "약"이라는 용어의 사용은 "근방"을 의미하고, "약"이라는 용어의 사용은 언급한 범위를 약간 벗어나는 투여량도 유효하고 안전하며, 그러한 투여량도 본 청구범위 내에 포함된다는 것을 나타낸다.
"프로드러그"라는 용어는 신체 내의 대사 과정에 의한 전환으로부터 약리학적 작용(활성 치료약)이 생기는 약물 또는 화합물을 말한다. 프로드러그는 일반적으로 환자 투여 및 이후의 흡수 후 대사 과정과 같은 일부 과정을 거쳐 1 이상의 활성종으로 전환되는 약물 전구체로 생각된다. 상기 전환 과정으로부터의 다른 생성물들은 신체에 의해 쉽게 처분된다. 프로드러그 상에는 일반적으로 약물의 활성을 덜하게 하고(거나) 용해도 또는 일부 다른 특성을 약물에 부여하는 화학기가 존재한다. 일단 화학기가 프로드러그로부터 쪼개지면, 활성이 더 높은 약물이 생성된다. 프로드러그는 가역 약물 유도체로 설계되고 위치 특이적 조직에 약물 송달을 촉진시키는 개질제로 이용될 수 있다. 지금까지 프로드러그의 설계는 물이 주용매인 영역에 표적하기 위한 치료 화합물의 유효 수용해도를 증가시키는 것이었다. 예컨대, 페도락(Fedorak) 등의 문헌 [Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995)]은 덱사메타손-β-D-글루쿠로니드를 기술하고 있다. 멕뢰드(McLoed) 등의 문헌 [Gastroenterol., 106:405-413 (1994)]는 덱사메타손-숙시네이트-덱스트란을 기술하고 있다. 호크하우스(Hochhaus) 등의 문헌 [Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)]는 덱사메타손-21-술포벤조에이트 나트륨 및 덱사메타손-21-이소니코티네이트를 기술하고 있다. 또한, 라르센(J. Larsen) 및 분트가드(H. Bundgaard)의 문헌 [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)]은 잠재적 프로드러그 유도체로서의 N-아실술폰아미드의 평가에 관해 기술하고 있다. 라르센(J. Larsen) 등의 문헌 [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)]은 잠재적 프로드러그 유도체로서의 N-메틸술폰아미드의 평가에 관해 기술하고 있다. 프로드러그는 예컨대 신쿨라(Sinkula) 등의 문헌 [J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)]에도 기술되어 있다.
"유도체"라는 용어는 원자, 분자 또는 기를 다른 것으로 치환함으로써 유사한 구조의 또다른 화합물로부터 생성되는 화합물을 말한다. 예컨대, 화합물의 수소 원자는 알킬, 아실, 아미노 등에 의해 치환되어 그 화합물의 유도체를 생성할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"이란 용어는 본 명세서에서 형용사적으로 사용되어 수식된 명사가 약제품으로 사용하기에 적합하다는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 양이온에는 금속 이온 및 유기 이온이 포함된다. 보다 바람직한 금속 이온에는 적절한 알칼리 금속 염, 알칼리토 금속 염 및 다른 생리학적으로 허용가능한 금속 이온이 포함되지만 여기에 제한되는 것은 아니다. 예시적 이온에는 통상적인 원자가 상태의 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 포함된다. 바람직한 유기 이온에는 양성자를 가한 삼급 아민 및 사급 암모늄 양이온이 포함되며, 여기에는 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인이 포함된다. 예시적인 제약학적으로 허용가능한 산은 염산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루빅산 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"침투 촉진제"는 피부를 통해 약물의 운반을 촉진하는 것으로 알려진 약제이다. 이 약제는 또한 가속제, 보조제, 및 흡수 촉진제로 언급되고, 총체적으로 본원에서는 "촉진제"로 언급한다. 이 부류의 약제는 약물의 용해도 및 확산도를 향상시키는 기능을 갖는 것, 및 각질층이 수분을 보유하는 능력을 변화시키거나, 피부를 연화시키거나, 피부의 침투성을 향상시키거나, 침투 보조제, 모낭 개방제로서 작용하거나, 경계층과 같은 피부의 상태를 변화시킴으로써 경피 흡수를 향상시키는 것을 포함하는 다양한 작용기전을 갖는 것을 포함한다. 본 발명의 침투 촉진제는 지방산의 기능적 유도체이고, 이는 지방산의 등입체성 변형체 또는 지방산의 카르복실산 작용기의 비-산 유도체 또는 그의 등입체성 변형체를 포함한다. 한 실시양태에서, 지방산의 기능적 유도체는 -COOH 기가 그의 작용기 유도체, 예를 들면 알코올, 폴리올, 아미드 및 그의 치환된 유도체로 치환된 불포화 알칸산이다. "지방산"이라는 용어는 4 내지 24 개의 탄소 원자를 갖는 지방산을 의미한다.
침투 촉진제의 비제한적 예는 C8-C22 지방산, 예를 들면 이소스테아르산, 옥탄산, 및 올레산; C8-C22 지방알코올, 예를 들면 올레일 알코올 및 라우릴 알코올; C8-C22 지방산의 저급 알킬 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 및 메틸 라우레이트; C6-C22 디산의 디(저급)알킬 에스테르, 예를 들면 디이소프로필 아디페이트; C8-C22 지방산의 모노글리세리드, 예를 들면 글리세릴 모노라우레이트; 테트라히드로펄푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드의 알킬아릴 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 디메틸 에테르; 디메틸 설폭시드; 글리세롤; 에틸 아세테이트; 아세토아세트산 에스테르; N-알킬피롤리돈; 및 테르펜을 포함한다.
본원에서 사용되는 증점제는 카르보폴(Carbopol)(등록상표) 중합체의 유도체, 예를 들어, 카르보폴(등록상표) 울트레즈 10, 카르보폴(등록상표) 940, 카르보폴(등록상표) 941, 카르보폴(등록상표) 954, 카르보폴(등록상표) 980, 카르보폴(등록상표) 981, 카르보폴(등록상표)ETD 2001, 카르보폴(등록상표) EZ-2 및 카르보폴(등록상표)EZ-3 및 다른 중합체, 예를 들어, 페뮬렌(Pemulen)(등록상표) 중합성 유화제 및 노베온(Noveon)(등록상표) 폴리카르보필을 포함하는, 음이온성 중합체, 예를 들면 폴리아크릴산 (오하이오, 클리블랜드 (Ohio, Cleveland)의 비.에프. 굳리치 스페셜티 폴리머스 앤드 케미컬스 디비전 (B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division)에서 공급되는 카르보폴 (CARBOPOL)(등록상표)), 카르복시폴리메틸렌, 카르복시메틸셀룰로스 등을 포함할 수 있다. 추가적 증점제, 촉진제 및 보조제는 일반적으로 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 "저급 알코올"이라는 용어는 단독으로 또는 조합으로 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알코올 잔기를 의미한다. 일 실시양태에서는, 저급 알코올은 1개 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유하고, 또다른 실시양태에서는, 저급 알코올은 2개 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 알코올 잔기의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올 및 tert-부탄올을 포함한다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 조합으로 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 일 실시양태에서는, 저급 알킬은 1개 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
서브젝트(subject)에서 테스토스테론의 감소된 생산은 의약 관련 분야의 당업자에게 공지된 수개의 요인에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 여성에서 감소된 테스토스테론 생산은 경구 피임제의 사용; 수술, 예를 들어, 자궁절제술(hysterectomy) 또는 두개의 난소 중 하나의 제거(oophorecty/ovariectomy); 폐경후 여성의 에스트로겐 대체 요법; 조기 난소 부전증; 부신기능장애, 예를 들어 1차 부신기능부전증; 코르티코스테로이드-유발 부신 억제; 범뇌하수체저하증; 및 만성 질환, 예를 들어, 전신홍반루프스, 류마티스성 관절염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 만성 폐쇄폐병 및 말기 신장질환에 의해 유발될 수 있다.
서브젝트에서 테스토스테론 결핍과 관련된 생리학적 및 심리학적 질환은 예를 들어, 위축된 기분, 성욕 및 성수행능, 감소된 골 미네랄 밀도 및 관련 표지, 감소된 신체 조성물, 인간 면역결핍 바이러스 소모증후군, 감소된 인지력, 감소된 기분 및 자존심, 감소된 근육 질량 및 성능, 월경전증후군 및 자가면역 질환을 포함한다.
그러나, 테스토스테론 생산이 분명히 결핍되고, 관련 증상학이 기술된 뚜렷한 서브젝트 집단이 존재하고, 이러한 집단은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다.
본 발명으로 치료되는 서브젝트는 우울 장애가 발생할 위험에 있는 이들 또는 우울 장애 현상을 현재 경험하는 서브젝트를 포함한다. 표준 우울 장애 위험 인자는 의약 관련 분야에서 수련하는 보통 의사에게 공지되어 있다. 우울 장애를 이미 갖고 있는 사람들 뿐만아니라 우울 장애가 발생할 위험이 있는 것으로 당업계에 공지된 하나 이상의 위험 인자를 갖는 것으로 분류된 서브젝트는 우울 장애 현상을 가질 위험이 있는 것으로 여겨지는 사람들의 군에 속하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 고려되는 방법, 키트, 조합 및 조성물은 테스토스테론 샌산이 결핍되거나 결핍된 테스토스테론 생산과 관련된 증상학이 임상적으로 명백한 서브젝트를 포함하는 서브젝트에서 테스토스테론 결핍을 치료하는데 유용하다. 남성에서, 이는 예를 들어 연령을 포함한다. 여성에서, 이는 예를 들어 난소제거/자궁절제된 여성, 에스트로겐 대체 요법 중인 폐경후 여성, 경구 피임제 사용 중인 여성, 난소적출술을 받은 여성, 조기 난소 부전증을 갖는 여성, 부신기능장애를 갖는 여성, 코르티코스테로이드-유발 부신 억제를 갖는 여성, 범뇌하수체저하증을 갖는 여성, 1차 부신기능부전증을 갖는 여성, 만성 질환, 예를 들어, 전신홍반루프스, 류마티스성 관절염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 만성 폐쇄폐병 및 말기 신장질환을 겪는 여성을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 예를 들어, 자궁절제와 함께 양쪽 난소제거술을 포함하는 수술을 한 여성, 및 특히, 자연적 폐경 전에 젊은 연령대에 수술을 받은 여성을 치료하는데 유용하다. 미국에서만 연간 250,000 이상의 여성이 합쳐진 난소제거술/자궁절제술을 경험하고, 테스토스테론 생산이 분명히 결핍된다. 혈청 테스토스테론 수준은 통상적으로 수술 전 수준에 비해 난소제거된 여성에서 50% 감소하지만, 일부 경우는 그 수준이 표준 기준 범위(대략 20 - 80 ng/dL)내로 남아있을 수 있다. 난소 분비에 주로 의존하는 에스트로겐 및 프로게스테론 수준도 또한 난소제거후 눈에 띄게 감소된다. 나타나는 많은 호르몬 결핍 상태는 혈관운동 증후군 및 고-전환 골다공증 및 여성 성기능 장애와 관련된다. 에스트로겐 대체 요법이 난소제거되고/자궁절제된 여성에서 혈관운동 증후군 및 골다공증의 치료를 위해 보통이었지만, 병행되는 테스토스테론 요법이 여성 성기능 장애의 치료를 위해 또는 골 신진대사에 대한 에스트로겐 대체 요법이 갖는 효과를 위해 지적된 적은 없다. 상기 여성은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 폐경후 여성을 치료하는데 유용하다. 난소제거된 상태와는 달리, 폐경후 난소는 버팀질(stromal) 조직에서 폐경전 기간보다 반드시 적은 것은 아닌 수준으로 테스토스테론을 계속 합성할 수 있다. 일부 폐경후 여성에서는 테스토스테론 수준이 상승된 황체형성 호르몬 수준에 대한 버팀질 반응의 결과로 증가하는 반면, 다른 일부 여성에서는 테스토스테론 수준이 감소하거나 동일하게 유지된다. 에스트로겐 대체 요법은 황체형성 호르몬 수준을 저하시키기 때문에, 에스트로겐 대체 요법을 받는 폐경후 여성에서 난소의 테스토스테론 분비가 감소할 것이라고 예상된다. 경구 에스트로겐 대체 요법 제제의 경우, 테스토스테론 수준의 감소는 테스토스테론 제거를 감소시키는 성호르몬 결합 글로블린 수준의 수반되는 상승에 의해 불분명해질 수 있다. 그러나, 유리형 및(또는) 생체활성 테스토스테론 수준은 경구 에스트로겐 대체 요법을 받는 폐경후 여성에서 감소되는 것으로 밝혀졌다. 폐경후 여성의 안드로겐/황체형성 호르몬 상태에 대한 경피 에스트로겐 대체 요법의 효과는 연구된 적은 없지만, 황체형성 호르몬 수준에서의 감소와 관련된 전체 및 유리형 테스토스테론 수준에서의 감소도 또한 예상된다. 다수의 폐경후 여성이 에스트로겐 대체 요법에 의해 개선되지 않은 여성 성기능 장애의 증상을 경험하기 때문에, 테스토스테론 결핍이 하나의 기여 인자라고 여겨지고, 상기 그룹의 여성은 본 발명의 범위에 속하게 된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 경구 피임제를 사용하는 여성을 치료하는데 유용하다. 경구 피임제는 젊은이들 사이에 가장 통상적인 피임 방법이고, 성적으로 활동이 가능한 집단의 전체 약 46%가 경구 피임제를 사용한다. 가장 통상적인 종류의 경구 피임제는 에스트로겐 및 프로게스틴 모두를 함유하고, 약 99% 유효성을 갖는 것으로 입증되었다. 따라서, 모든 폐경전 여성(44세 미만)의 거의 절반이 잠재적으로 경구 피임제를 복용하고 있다. 건강한 "주기" 여성에 비해, 특히 테스토스테론 수준이 가장 높은 때인 정상 주기의 배란전단계에 비해, 에스트로겐 함유 경구 피임제로 처리된 여성의 테스토스테론의 수준은 현저하게 낮다. 상기 효과는 경구 피임제에 의해 발생되는 황체형성 호르몬 억제로부터 발생하고, 상기 에스트로겐 대체 요법의 효과와 유사하다. 지각의 정신성적인 면은 낮은 테스토스테론 수준에 의해 영향을 받고, 경구 피임제를 사용하는 일부 여성에서 감소된 성욕의 임상적인 관찰과 관련될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 예를 들어 수술, 화학 방법, 방사선조사 또는 생식샘자극호르몬-방출 호르몬 대항제에 의해 난소제거를 받은 여성을 치료하는데 유용하다. 상기 수술은 감소된 난소 안드로겐 생성물을 유발한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 조기 난소 부전증을 갖고 있는 여성을 치료하는데 유용하다. 터너 증후군 또는 난소의 자가면역 또는 특발성 질환 손상과 관련있는 것과 같은 조기 난소 부전증은 손상된 테스토스테론 생산이 수반된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 감소된 부신기능을 갖는 서브젝트를 치료하는데 유용하다. 다양한 요인으로부터 발생할 수 있는 감소된 부신 기능은 테스테스테론 생산은 약 50% 감소될 수 있는 다른 군의 서브젝트를 나타낸다. 1차 부신피질(adrenocortical) 결핍 또는 애디슨 질환은 결핵 및 진균 감염을 포함하는 다수 병인을 갖는 희귀성 내분비 장애이다. 여성에서 추산되는 유병률은 100,000명 당 대략 5명이다. 글루코- 및 미네랄 코르티코이드 분비의 부족으로 인해 애디슨 질환은 생명을 위협할 수 있다. 일부 학자들은 관련 테스토스테론 결핍을 인식하였지만, 교환 요법은 무시되는 경우가 많다. 부신피질자극 호르몬은 부신 안드로겐 생산의 1차 자극인자로 보이기 때문에, 결핍된 부신피질자극 호르몬 분비는 여성에게서 테스토스테론 결핍을 유발할 수도 있다. 이는 뇌하수체 질환 또는 수술, 예를 들어, 2차 부신피질 결핍으로부터 또는 부신피질자극 호르몬 분비를 억제할 수 있는 외인성 코르티코스테로이드 투여의 약리 효과로서 발생될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 만성 코르티코스테로이드 요법이 투여되는 서브젝트를 치료하는데 유용하다. 만성 코르티코스테로이드 요법은 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 이식에 대한 면역억제, 천식 등을 포함하는 다양한 상태에 대해 유용하다. 따라서, 코르티코스테로이드-유발 부신 억제는 결핍된 부신 안드로겐 생산을 갖는 가장 큰 군의 서브젝트를 나타낼 수 있다. 안드로겐 결핍은 코르티코스테로이드-유발 골다공증에 대한 기여 인자로 인식된다. 골 형성(골모세포 활성)을 자극함에 의해서, 테스토스테론 교환은 폐경전 여성에서의 코르티코스테로이드-유발 골다공증의 치료에 유익하고, 폐경후 여성을 치료하는 에스트로겐 대체 요법에서 유익하다. 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염 및 전신 홍반성 루푸스를 갖는 서브젝트에서, 테스토스테론 결핍은 다양한 자가면역 질환의 동물 모델에서 나타나는 것과 같이 자가항체를 생산하는 잠재적인 경향에 기여할 수 있다. 따라서, 테스토스테론 교환은 자가면역 질환 과정 자체를 개선하는 것을 보조할 수 있다. 이러한 고려에도 불구하고, 코르티코스테로이드 억제 서브젝트를 치료하는 경우 테스토스테론 교환의 잠재적인 치료 이익은 대부분 무시되어 왔다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 범뇌하수체저하증 여성을 치료하는데 유용하다. 임의의 원인으로부터 발생된 범뇌하수체저하증에는 난소 및 부신 모두에 의한 안드로겐 분비의 장애로 인해 심각한 테스토스테론 결핍이 수반된다.
본 발명의 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 1차 부신기능부전증을 갖는 서브젝트를 치료하는데 유용하다. 1차 부신기능부전증은 테스토스테론 결핍을 수반한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 만성 질환을 갖는 서브젝트를 치료하는데 유용하다. 서브젝트의 만성 질환은 감소된 순환 테스토스테론 농도를 수반한다. 글루코코르티코이드 투여는 부신피질자극 호르몬 분비에 대한 억제 효과에 의해 부신 안드로겐 생산이 억제된다. 또한, 글루코코르티코이드는 시상하부-뇌하수체-난소 축의 모든 수준에서 억제효과를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 인간 면역결핍 바이러스-양성 남성 또는 여성을 치료하는데 유용하다. 테스토스테론 결핍이 통상적인 인간 면역결핍 바이러스-양성 남성과는 달리 인간 면역결핍 바이러스-양성 여성에서 테스토스테론이 결핍되는지는 알려지지 않았다. 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 갖는 여성에서 증가되는 것으로 보이는 무월경은 난소 스테로이드 생산이 감소되었다는 징후일 수 있다. 부신 기능은 또한 거대세포바이러스 감염, 결핵 및(또는) 진균 감염으로 인해 후천성 면역결핍 증후군 서브젝트에서 결함이 있을 수 있다. 인간 면역결핍 바이러스 감염된 사람에게서 식욕을 자극하도록 사용되는 황체기 약제인 메게스트롤 아세테이트는 생식샘자극호르몬을 억제하고, 남성에서의 효과와 유사하게 여성의 테스토스테론 수준을 저하시키는 것으로 여겨진다. 또한, 인간 면역결핍 바이러스-양성 여성에 의한 경구 피임제의 사용은 또한 보통 여성에서 상기된 바와 같이 테스토스테론 수준을 감소시킨다. 생리학적 테스토스테론 교환은 소모 증후군을 치료/예방하기 위해서 및 여성의 생활의 질을 향상시키기 위해서 동화작용제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법, 키트, 조합 및 조성물은 또한 남성 또는 여성에서 테스토스테론 결핍과 관련된 다수의 생리학적 및 정신학적 파라미터를 치료하는데 유용하고, 예를 들어, 성욕을 증가시키고, 성수행능 및 성기능 장애를 증가시키고, 골 미네랄 밀도 및 관련 표지를 증가시키고, 신체 조성을 개선하고, 인간 면역결핍 바이러스 소모 증후군을 예방하고, 인지능력을 개선하고, 기분 및 자존심을 개선하고, 근육 중량 및 기능을 개선하고, 월경전 증후군을 치료하고, 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 서브젝트의 성욕을 치료하는데 유용하다. 테스토스테론 농도는 명백히 남성 및 여성의 성욕에 영향을 미친다. 과거 수십년에 걸쳐, 수개의 상관관계 연구는 높은 테스토스테론 수준이 더 적은 성적 회피, 더 많은 성적 만족, 더 많은 성적 생각, 성적 활동의 더 많은 개시, 더 높은 수준의 성적 관심 및 욕망, 및 성적 활동의 더 큰 기대와 관련된다는 것을 밝혔다. 최근에, 인간 면역결핍 바이러스-양성인 여성의 일부집단에서 성적 욕망과 테스토스테론 사이의 상관관계가 밝혀졌다.
본 발명의 일 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 서브젝트의 성수행능을 치료하는데 유용하다. 테스토스테론이 남성 및 여성에서 성수행능에 영향을 미친다는 것이 연구에 의해 밝혀졌다. 여성에서, 예를 들어, 테스토스테론이 에로틱 영화에 대한 혈관울혈성 반응, 자위 행위의 증가된 빈도, 성교의 증가된 빈도 및 성적 파트너의 더 많은 수에 의해 측정된 바와 같이 더 높은 성적 흥분가능성과 관련된다는 것이 상관관계 연구에 의해 밝혀졌다. 또한, 테스토스테론이 감소된 질수축과 관련된다는 것도 또다른 상관관계 연구에 의해 밝혀졌다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합, 및 조성물은 여성에서 여성 성기능 장애를 치료하는데 유용하다. 수술적 폐경, 즉, 자연적 폐경 전에 행해진 전체복부 자궁절제술 및 양측 난관난소제거술은 종래의 에스트로겐 대체 요법에 의해 경감되지 않은 상당수의 여성에서 여성 성기능 장애 증후군을 유발한다. 상기 중후군의 성적 요소는 감소된 성욕, 감소된 흥분 및 감소된 오르가즘 도달 능력을 포함한다. 정신학적 요소는 감소된 에너지, 우울한 기분 및 웰빙의 일반적 감소를 포함한다. 이들은 성기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 질수축, 감소된 윤활, 높은 홍조 및 감정 경향의 고전적 에스트로겐 결핍 증상 및 적절한 에스트로겐 대체 요법을 받지 않은 폐경 여성에서 정신적 웰빙과는 일반적으로 구별된다. 상기 증후군에 대한 호르몬 기초는 에스트로겐 결핍보다는 테스토스테론 및 그의 전구체의 난소 생산 부재로부터 발생되는 테스토스테론 결핍 상태로부터 기인한 것이라고 여겨진다.
한 연구에서, 수술로 유발된 폐경 후 손상된 성기능을 갖는 여성에서 테스토스테론의 영향이 경피 패치를 이용하여 평가되었다. 난소절제술 및 자궁제거술을 경험한 31세 내지 56 세의 75명의 여성에게 콘쥬게이트된 말 에스트로겐(1일당 0.625 mg 이상 경구로) 및 무작위 순서로 1일당 150 ㎍의 테스토스테론 및 300㎍의 테스토스테론이 각 12주 동안 경피적으로 투여되었다. 측정 결과는 BISF(Brief Index of Sexual Functioning for Women)상의 점수, PGWI(Psychological Well-Being Index) 및 전화를 통해 완성된 성기능 다이어리를 포함하였다. 평균(±표준편차) 혈청 유리 테스토스테론 농도는 플라시보 처리동안 1.2 ±0.8 pg/mL 에서 1일 당 각각 160 및 300 ㎍의 테스토스테론의 처리 동안 3.9 ±2.4 pg/mL 및 4.9 ±4.8 pg/mL로 증가되었다(표준 범위, 1.3 내지 6.8 pg/mL). 분명한 플라시보 반응에도 불구하고, 더 높은 테스토스테론의 복용량은 BISF 지수에서 성적 활동 및 즐거움-오르가즘의 빈도에 대한 점수에서 추가적인 증가를 제공했다(플라시보와의 비교에 대해 둘다 P=0.03). 더 높은 복용량에서, 1주당 1회 이상 성적 환상을 가지고, 자위행위를 하고, 성교를 하는 여성들의 비율이 기준선보다 2 내지 3배 증가되었다. PGWI의 양성-웰빙, 우울-기분 및 합성 점수도 또한 높은 복용량에서 개선되었지만(플라시보에 비해 각각, P=0.04, P=0.04), 전화-근거의 다이어리상의 점수는 주목할만큼 증가하지 않았다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 테스토스테론 요법은 에스트로겐 요법과 함께 사용된다. 연구는 테스토스테론 및 에스트로겐 교환은 에스트로겐 단독 또는 플라시보를 복용한 이들에 비해 증가된 성적 욕망, 성적 환타지의 빈도, 성적 흥분 및 성교 또는 오르가즘의 빈도를 제공한다는 것을 나타냈고, 에스트로겐과 함께 테스토스테론을 복용한 여성은 에스트로겐 단독을 복용한 여성에 비해 더 증가된 성욕, 활동, 만족, 즐거움, 환상, 오르가즘 및 관련성을 경험했다고 보고했다. 프리마린(Premarin) 및 메틸테스토스테론의 치료는 자위행위로부터의 즐거움의 상당히 증가된 결과를 제공했다. 에스트로겐 및 메틸테스토스테론을 이용한 치료는 유사하게 증가된 성적 관심을 제공했다. 가장 최근에, 난소절제술후 여성에서 경피 테스토스테론 치료는 성기능 및 정신학적 웰빙을 개선시킨다고 밝혀졌다. 에스트로겐 없이 테스토스테론 단독 투여가 치료 이점을 가질 것으로 예상된다. 예를 들어, 자궁제거술 무월경의 여성은 플라시보에 비해 테스토스테론 치료에 대해 증가된 질 혈관충혈을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 서브젝트, 예를 들어, 여성에서 감소된 골 밀도를 치료하는데 유용하다. 여성에서의 테스토스테론 투여와 관련된 또다른 생리학적 파라미터는 감소된 골 미네랄 밀도이다. 수개의 상관관계 연구에서 증가된 테스토스테론 농도는 증가된 골 미네랄 밀도와 관련된다는 것이 밝혀졌다. 더 높은 생체활성 테스토스테론 수준은 여성에서의 울트라디스탈 직경(ultradistal radius)에서 더 높은 골 미네랄 밀도와 관련된다는 것이 밝혀졌다. 다낭 난소 증후군을 갖는 여성은 유리형 테스토스테론 수준과 양성적으로 상관관계를 갖는 목뼈 미네랄 밀도를 나타냈다. 상부 신체 골 미네랄 밀도는 테스토스테론과 상당한 상관관계를 나타냈다. 여성에서의 섹스 호르몬 농도 및 골 미네랄 밀도의 횡단면 분석은 골다공증에 대한 위험 인자의 장래 연구를 위해 추가되었고, 테스토스테론 및 골 밀도 분석 간의 상당한 양성적인 상관관계를 밝혔다. 또다른 연구는 304 명의 여성의 연령-계층 샘플에 관한 것이었고, 하기 표 8에 나타낸 골 미네랄 밀도 및 테스토스테론의 상관관계 계수를 밝혔다.
골 미네랄 밀도 및 테스토스테론의 상관관계 계수*
전체 테스토스테론 생체활성 테스토스테론
전신 0.22 0.22
측방소극(lateral spine) 0.27 0.29
근접대퇴부(proximal femur) 0.25 0.30
요골(radius) 0.27 0.28
*코슬라(Khosla) 에스 등의 문헌[J Clin Endocrinol Metab.1998 Jul; 83(7): 2266-74)]
성욕 및 성수행능에 대해서도, 골 손실을 예방하거나 골 미네랄 밀도를 예방하기 위해서 테스토스테론은 에스트로겐과 함께 주어졌다. 예를 들어, 횡단면 연구에서, 피하 에스트라디올(75mg) 및 테스토스테론(100mg)은 골다공증을 예방했고, 폐경후 여성에서 표준 골 미네랄 밀도가 유지시켰다는 것이 밝혀졌다. 또다른 연구에서, 단독으로 주어진 에스트로겐의 효과는 폐경후 여성에서 에스트로겐 플러스 안드로겐 요법의 효과에 비교하여 연구되었다. 에스트로겐 단독 그룹은 골 형성의 혈청 표지에서 감소를 보인 반면, 에스트로겐과 테스토스테론의 조합으로 처리된 여성은 골 형성 표지가 증가하였다. 유사하게, 이식 펠렛을 이용한 에스트로겐 및 테스토스테론 교환은 에스트로겐 이식 단독에 비해 골 중량이 증가하고, 목대퇴부 영역에서 5.2% 및 척추에서 5.7%의 골 미네랄 밀도를 증가시켰음을 나타냈다. 에스트로겐 및 메틸테스토스테론을 이용한 치료는 증가된 척추 및 엉덩이 골 미네랄 밀도를 유사하게 제공한다. 또한, 경구로 주어진 에스트로겐 및 메틸테스토스테론은 골 손실을 예방하고, 척추 및 엉덩이에서 골 미네랄 밀도를 증가시켰다고 보고되었다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 서브젝트의 신체조성을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 테스토스테론은 여성에서 개선된 신체 조성과 관련되었다. 테스토스테론은 신체 중량 지수에 양성적으로 상관관계가 있고, 외인성 안드로겐은 신체 조성 및 비만 폐경후 여성에서 국소 신체 지방 분포에 영향을 끼쳤다. 다른 연구자들은 병행되는 에스트로겐-테스토스테론 요법으로 치료되는 폐경후 여성에서 지방-제외 중량에서의 증가 및 감소된 지방 중량 내지 지방-제외 중량 비율을 발견하였다. 따라서, 표준 여성 또는 테스토스테론 결핍을 갖는 여성으로의 테스토스테론의 투여는 신체 조성에서 치료적인 개선을 가질 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 서브젝트에서 인간 면역결핍 바이러스 소모 증후군을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 예를 들어, 최근 수년동안 학자들은 인간 면역결핍 바이러스로 감염된 여성으로의 테스토스테론의 투여는 인간 면역결핍 바이러스 소모 증후군을 치료하거나 예방할 수 있다고 발견하였다. 추적자 유사체 방법을 이용하여 인간 면역결핍 바이러스-감염된 여성에서 유리형 테스토스테론 수준이 낮은 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스-감염된 여성에게 150 ug/일의 테스토스테론을 전달하는 패치에서 테스토스테론 교환은 12주에 걸쳐 신체 중량을 4% 증가시켰다. 또한, 서브젝트는 삶의 질이 개선되었다. 따라서, 테스토스테론 투여는 후천성 면역결핍 증후군 또는 관련 질환으로 고통받는 서브젝트에서 소모증을 예방하는 방법으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 서브젝트에서 단기간 및 장기간 기억력 및 다른 고차원의 인지 기능을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 성 스테로이드는 단기간 및 장기간 기억력 및 다른 고차원 인지 기능을 위해 중요하다. 예를 들어, 난소제거술 후 에스트로겐 플러스 테스토스테론을 복용하는 폐경후 여성은 2회의 단기간 기억력 테스트, 1회의 장기간 기억력 테스트 및 1회의 논리적 추론 테스트에 대해 높은 점수를 나타냈다. 테스토스테론의 투여는 더 우수한 시각적-공간 기능 및 언어 기술과 관련있다고 보고된다. 높은 테스토스테론 수준을 갖는 여성은 낮은 테스토스테론 농도를 갖는 여성에 비해 공간적/수학적 작업에서 더 높은 점수를 받았다. 소-정신 상태 시험(Mini-Metal State Examination) 점수를 받은 여성은 현저하게 더 높은 평균 전체 및 생체가능 테스토스테론 농도를 나타냈다. 테스토스테론 수준은 또한 언어구사 능력과 관련된다. 또한, 테스토스테론 투여의 인지 파라미터에 대한 이점은 병행되는 에스트로겐 투여에 의해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 에스트라디올(40mg) 및 테스토스테론(100mg)의 피하 이식은 농도에서 증가를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성은 서브젝트에서 기분 또는 자존심 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 서브젝트에서 테스토스테론 혈청 수준과 관련된 파라미터는 기분 및 자존심이다. 예를 들어, 에스트로겐 및 테스토스테론 모두를 복용하는 폐경 여성은 에스트로겐 단독을 복용하는 여성에 비해 더 침착하고, 의기양양하고, 활기하다고 느꼈다. 유사하게, 테스토스테론 농도는 자존심과 양성적으로 상호관련된다. 따라서, 테스토스테론 요법은 단독으로 사용시 또는 여성의 경우에는 에스트로겐과 함께 사용시 기분을 개선할 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 서브젝트에서 근육 크기 및 성능을 증가시키는데 유용하다. 안드로겐 및 단백동화스테로이드는 오래전부터 남성의 근육 크기 및 성능을 증가시키는데 사용되어 왔다. 최근에, 학자들은 테스토스테론이 다낭난소 증후군을 갖는 여성에서 더 큰 근육 크기의 중요 결정인자임을 밝혔다. 따라서, 표준 여성 또는 테스토스테론 결핍 여성으로 테스토스테론의 투여는 근육 중량 및 성능의 개선을 위해 사용될 수 있다.
상기 여성에 대한 다수의 증후군은 생리전 증후군(PMS)으로 통상적으로 여겨지는 것의 산하에 속한다. 일반적으로, 대조군에 비해 생리전 증후군으로 고통받는 여성에서 전체 생리 주기에 걸쳐 낮은 수준의 테스토스테론이 보고되었다. 영국 및 호주에서는 생리전 증후군의 처리를 위해 테스토스테론 교환이 현재 사용된다. 에스트라디올/테스토스테론 이식을 이용하여 생리전 증후군을 처리하는 것은 성욕, 성교의 즐거움 및 피로에서의 개선을 제공하였다. 따라서, 본 발명의 방법, 키트, 조합 및 조성물은 특히, 에스트로겐 호르몬의 투여와 함께, 여성의 생리전 증후군의 치료에서 유용할 수 있다는 것이 예상된다.
일 실시양태에서, 에스트로겐 호르몬은 하이드로알코올성 겔 중의 경피 투여용으로 제제화된다. 겔은 1종 이상의 저급 알코올, 침투 촉진제, 증점제 및 물을 포함한다. 또한, 에스트로겐 겔은 임의로 염, 에몰리언트(emollient), 안정제, 항미생물제, 방향제 및 촉진제를 포함한다.
예시적으로, 에스트로겐 겔은 대략적인 양으로 하기 표 9에 제시된 바와 같이 하기 물질을 함유한다.
에스트라겔(ESTRAGEL)의 조성
물질 겔 100g 당 양(w/w)
17-베타-에스트라디올 0.06g
카르보폴(CARBOPOL) 980 1.0g
트리에탄올아민 1.35g
에탄올(95% w/w) (59ml)
정제수(qsf) 100g
당업자라면 본 제제의 성분들의 양이 달라질 수 있지만, 본 발명의 사상 및 범위에 계속 속할 것이라는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 조성물은 약 0.1 내지 약 10 g의 에스트라디올, 약 0.1 내지 약 5.0g의 카르보폴, 약 0.1 내지 약 5.0 g의 트리에탄올아민 및 약 30.0 내지 약 98.0g의 에탄올을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 서브젝트에서 세포-매개 및 체액 면역 반응 둘다를 억제하는데 사용된다. 안드로겐은 세포-매개 및 체액 면역 반응 둘다를 억제하는 것으로 보인다. 다수의 학자들이 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환에 대해 보호적으로 서브젝트에서 테스토스테론 수준이 증가된다고 주장해왔다. 따라서, 테스토스테론 투여는 이러한 질환을 갖는 서브젝트를 치료하는데 효과적인 것으로 예상된다.
본 발명의 치료 약제의 독성 및 치료 효과는 표준 제약 과정에 의해, 예를 들어, LD50(집단의 50%의 치사 복용량) 및 ED50(집단의 50%의 치료 효과적 복용량)을 측정함에 의해서 측정될 수 있다. 독성 및 치료효과 사이의 복용 비율은 치료 지수(therapeutic index)이고, LD50/ED50의 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포의 잠재적인 손상을 최소화하기 위해서, 이에 의해 부작용이 감소시키기 위해서 상기 화합물을 감염된 조직 부위로 향하게 하는 전달 시스템을 고안하도록 주의해야 한다.
본 발명의 활성 약제는 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 호변체, 프로드럭 또는 유도체가 본 방법, 키트, 조합 및 조성물에서 약리활성적으로 적절하다면, 즉, 유효하다면, 필요한 경우 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 호변체, 프로드럭, 유도체 등의 형태로 투여될 수 있다. 상기 활성 약제의 염, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성질체, 호변체, 프로드럭 및 다른 유도체는 유기합성 화학 분야의 당업자에게 공지되고, 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed.(New York: Wiley-Interscience, 1992)]에 기술된 표준 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염은 통상적인 방법을 이용하여 유리 염기로부터 제조되고, 적절한 산과의 반응을 포함한다. 일반적으로, 약물의 염기 형을 극성 유기 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올에 용해시키고, 이에 산을 부가한다. 생성되는 염은 침전되거나 더 극성이 작은 용매의 첨가에 의해 용액으로부터 석출될 수 있다. 산 부가 염을 제조하는데 적절한 산은 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루빅산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등, 및 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 모두가 포함된다. 산 부가 염은 적절한 염기로 처리하여 유리 염기로 재전환될 수 있다. 본원에서 특히 바람직한 활성 약제의 산 부가 염은 염산 또는 브롬화수소산을 이용하여 제조될 수 있는 할리드 염이다. 본원에서 특히 바람직한 염기 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 염 및 구리 염이다. 에스테르의 제조는 약물의 분자 구조 내에 존재할 수 있는 히드록실 및(또는) 카르복실 기의 관능화를 포함한다. 에스테르는 통상적으로 유리 알코올기의 아실-치환된 유도체, 즉, 화학식 RCOOH(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬)의 카르복시산으로부터 유도된 잔기이다. 에스테르는 필요한 경우 통상적인 수소화분해 또는 가수분해 과정을 이용하여 유리산으로 재전환될 수 있다. 아미드 및 프로드럭은 또한 당업자에게 공지되거나 관련 문헌에 기술된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미드는 에스테르로부터 적절한 아민 반응물을 이용하여 제조될 수 있거나, 이들은 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응에 의해 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조될 수 있다. 프로드럭은 통상적으로 잔기의 공유 결합에 의해 개체의 신진대사 시스템에 의해 변형될 때 까지 치료적으로 불활성인 화합물이 제공되도록 제조된 다.
본 발명의 치료 약제는 1종 이상의 치료 약제, 예를 들어, 테스토스테론을 단독으로 또는 항우울제와 함께 함유하는 단일 제약 조성물로서, 또는 각 조성물이 1종 이상의 치료 약제를 함유하는 독립적인 복합 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 경피 투여용으로 제제화된 1종 이상의 치료 약제를 갖는 조성물을 포함한다. 경피 투여는 패치, 겔, 테이프 및 크림을 포함하는 경피 전달 시스템을 포함하고, 부형제, 예를 들어, 알코올, 침투촉진제, 히드록시드 방출제 및 증점제, 및 용해화제(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 바일 염 및 아미노산), 친수성 중합체(예를 들어, 폴리카르보필 및 폴리비닐피롤리돈), 및 접착제 및 점착제(예를 들어, 폴리이소부틸렌, 실리콘-기재 접착제, 아크릴레이트 및 폴리부텐)을 포함할 수 있다.
본 발명의 치료 약제는 필요한 경우 통상의 비독성 제약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트 및 비히클을 함유하는 복용 단위 제제로 경피로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 개별 치료 화합물로서 또는 치료 화합물의 조합으로서 제약과 함께 사용가능한 임의의 통상의 수단에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 신체에서의 작용 부위, 예를 들어, 서브젝트의 회장, 혈장 또는 간과의 상기 화합물의 접촉을 제공하는 임의의 수단에 의해서 서브젝트에서 테스토스테론 결핍이 발생할 위험을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 예를 들어, 경구로, 직장으로, 국소적으로, 협측으로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법, 키트, 조합 및 조성물은 임의로 염, 에몰리언트, 안정화제, 항미생물제, 방향제 및 촉진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 치료 약제는 테스토스테론을 함유하는 키트 또는 패키지의 형태일 수 있다. 예시적으로, 키트 또는 패키지는 경피 투여에 적절한 복용 형태로, 예를 들어, 겔, 크림, 연고 또는 패치로 약물의 적절한 복용량으로 테스토스테론을 포함한다. 본 발명의 치료 약제는 1일(또는 다른 주기의) 복용량이 적절한 연속적 투여 또는 동시 투여를 위해 배열되어 있는 키트 또는 패키지의 형태로 포장될 수 있다. 본 발명은 또한 각 복용단위가 1종 이상의 본 발명의 치료 약제를 함유하는 것인 연속적인 매일 투여에 맞춘 다수의 복용단위를 포함하는 키트 또는 패키지를 제공한다. 상기 약물 전달 시스템은 치료 조성물의 임의의 다양한 실시양태를 투여하는 것을 용이하게 하도록 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 시스템은 하나 이상의 복용량이 경피 투여를 통해 투여되는 매일 또는 매주 투여되도록 다수의 복용량을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 시스템은 하나 이상의 복용량은 경피 투여를 통해 투여되고, 하나 이상의 복용량은 경구로 투여되는 매일 또는 매주 투여되도록 다수의 복용량을 포함한다. 키트 또는 패키지는 또한 서브젝트를 위한 지시사항의 세트를 포함한다.
본원 방법, 키트, 조합 및 조성물은 또한 또다른 스테로이드, 또는 서브젝트에서 테스토스테론을 증가시키는 제약 제제, 또는 에스트로겐 호르몬 또는 또다른 제약 제제, 예를 들어, 항우울제를 갖는 "복합 요법"에서 사용될 수 있다.
"복합 요법"은 테스토스테론 합성 경로에서 스테로이드의 투여를 또다른 스테로이드, 또는 서브젝트에서 테스토스테론을 증가시키는 제약 제제, 또는 에스트로겐 호르몬 또는 또다른 제약 제제, 예를 들어, 항우울제와 함께, 서브젝트에서 우울증을 치료하기 위한 상기 치료 약제의 공동 작용으로부터 이로운 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 포함한다. 상기 조합의 이로운 효과는 치료 약제의 조합으로부터 제공되는 약동학적 또는 약역학적 공동 작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 치료 약제의 조합 투여는 통상적으로 정해진 시간 간격(보통, 선택된 조합에 따라 동시, 분, 시간, 일, 주, 달 또는 년)에 걸쳐 수행된다. "복합 요법"은 일반적으로 본 발명의 조합을 우연히 또는 임의로 제공하는 개별 단일요법 레지멘의 일부로서 둘 이상의 상기 치료 약제의 투여를 포함하는 것을 의도하는 것이 아니다. "복합 요법"은 상기 치료 약제를 연속적인 방식으로, 즉, 상기 치료 약제의 투여 뿐만 아니라 각 치료 약제가 다른 시간에 투여되는 방식으로 투여하는 것, 또는 실질적으로 동시의 방식으로 2종 이상의 치료 약제를 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 실질적으로 동시 투여는 예를 들어, 각 치료 약제의 고정 비율을 갖는 단일 겔, 또는 각 치료 약제에 대한 단일 캡슐, 정제 또는 겔을 복합적으로 서브젝트에게 투여함에 의해서 수행될 수 있다. 각 치료 약제의 연속적 또는 실질적 동시 투여는 경구 경로, 경피 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 경로에 의해서, 또는 점액막 조직을 통한 직접 흡수에 의해 영향을 받을 수 있다. 치료 약제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료 약제는 경구로 투여될 수 있고, 조합의 나머지 치료 약제는 경피로 투여될 수 있다. 선택적으로, 예를 들어, 모든 치료 약제는 경피로 투여될 수 있거나, 모든 치료 약제는 정맥내로 투여될 수 있거나, 모든 치료 약제는 근육내로 투여될 수 있거나, 모든 치료 약제는 점액막 조직을 통해 직접 흡수에 의해 투여될 수 있다. 치료 약제가 투여되는 순서는 정밀하게 중요하지는 않다. "복합 요법"은 또한 다른 생체활성 성분, 예를 들어(이에 제한되는 것은 아님), 성수행능을 개선하는 약제, 예를 들어, 포스포디에스터라제의 활성을 억제하는 효과를 갖는 약제, 및 비-약물 요법, 예를 들어(이에 제한되는 것은 아님), 수술과 함께 상기 치료 약제의 투여를 포함할 수 있다.
복합 요법을 구성하는 치료 화합물은 결합된 복용 형태이거나 또는 실질적으로 동시 투여되도록 구성된 개별 복용 형태일 수 있다. 복합 요법을 구성하는 치료 화합물은 또한 연속적으로 투여될 수 있고, 치료 화합물은 2단계 투여를 위한 레지멘 호출에 의해 투여된다. 따라서, 레지멘은 개별 활성 약제의 이격된 투여와 함께 치료 화합물의 연속적인 투여를 콜링할 수 있다. 여러 투여 단계 사이의 시간 간격은 음식 소화의 효과 및 서브젝트의 연령 및 상태에 따라서 뿐만 아니라, 각 치료 화합물의 성질, 예를 들어, 치료 화합물의 효능, 용해도, 생체활성도, 혈장 반감기 및 약동 프로파일을 따라서 예를 들어 수분 내지 수시간 내지 수일이 될 수있다. 목적 분자 농도의 하루주기 변화는 또한 최적의 복용 간격을 결정할 수 있다. 동시투여, 실질적으로 동시투여 또는 연속투여되는 복합 요법의 치료 화합물은 경구 경로에 의해 하나의 치료 약제 및 경피 경로에 의해 또다른 치료 약제의 투여를 위한 레지멘 콜링을 포함할 수 있다. 복합 요법의 치료 화합물은 경구로, 흡입 스프레이로, 직장으로, 국소적으로, 협측으로(예를 들어, 설하로) 또는 비경구로(예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 주사로 또는 주입 기술로) 개별적으로 또는 함께 투여되며, 각 치료 화합물은 제약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 다른 제제 성분의 적절한 제약 조성물에 포함될 수 있다. 치료 화합물을 포함하는 적절한 제약학적으로 허용가능한 제제의 예는 상기와 같다. 또한, 약물 제제는 예를 들어, 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]에서 설명된다. 약물 제제의 또다른 설명은 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dasage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]에서 제시될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 설명되는데, 이는 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 하기 실시예에서, 표준 주기 여성은 1일 당 대략 300 ㎍의 테스토스테론을 생산하고, 이들의 혈청 테스토스테론 수준은 일반적으로 약 20ng/dL 내지 약 80ng/dL의 범위, 평균 약 40ng/dL이라고 가정한다. 폐경전 여성에서 양측 난소제거술은 테스토스테론 생산을 대략 50% 정도 감소시켜 대략 20ng/dL의 평균 전체 혈청 수준을 제공한다. 생리학적인 관점에서, 예를 들어, 여성 성기능 장애를 겪는 수술성 폐경 여성에서의 테스토스테론 요법은 1일 당 대략 150 ㎍의 제거된 난소 테스토스테론 생산을 대체하며, 테스토스테론 수준 및 활성 안드로겐성 신진대사 디히드로테스토스테론(DHT)을 표준 생리학적 범위인 그들의 이전 수준으로 회복시킨다.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공되는 것이고, 어떠한 방식으로도 제한으로서 의도된 것은 아니다.
실시예 1. 양측 난소제거후 여성에서의 테스토스테론 복용량
본 발명의 일 실시양태에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 경피 전달가능 테스토스테론 조성물로 구성된다. 상기 실시예에서, 테스토스테론은 상기 표 5a에 제시된 경피 투여용 겔로서 제제화된다.
예상 실시예에서, 양측 난소 제거 수술을 한 24 명의 폐경전 여성은 (a) 30일 동안 테스토스테론 1.7 mg/일을 피부로 전달하고 이 중에서 약 0.1g이 흡수되는 레리브라(Relibra)(등록상표) 1.7 g/일; 또는 (b) 30일 동안 테스토스테론 2.5 mg/일을 피부로 전달하고 이 중 약 0.15mg이 흡수되는 레리브라(Relibra)(등록상표) 2.5 g/일; (c) 30일 동안 테스토스테론 5.0 mg/일을 피부로 전달하고 약 0.3 mg이 흡수되는 레리브라(Relibra)(등록상표) 5 g/일; 또는 (d) 30일 동안 플라시보를 함유하는 겔을 무작위적으로 투여받았다. 겔을 상부 외측 허벅지 및 엉덩이의 청결 건조 피부 위에 매일 1회 문질렀다. 적용 후, 겔을 공기 건조시켰다. 서브젝트는 손을 씻었다.
본 발명자들은 생리학적 관점에서 모든 시험 파라미터는 플라시보에 대해서 여성 성기능의 개선 및 전체 우울증의 개선을 나타낼 것이라고 기대했다. 따라서, 본 발명자는 조성물이 적용되어 양측 난소제거 수술을 한 폐경전 여성에서 플라시보와 비교하여 여성 성기능장애 및 우울 장애를 개선시킬 수 있을 것이라고 기대했다.
실시예 2. 양측 난소절제술 후 여성에게의 테스토스테론 및 메틸테스토스테론의 투약
본 발명의 한 태양으로서, 본 발명의 방법, 키트, 조합물 및 조성물은 경피 전달가능 테스토스테론 제제 및 경구 전달가능 메틸테스토스테론 제제로 이루어져 있다. 본 실시예에서, 표 5a(렐리브라(Relibra??)에서 앞서 기술한 바와 같이 경피 투여를 위해 테스토스테론을 젤로 제제화하고, 메틸테스토스테론을 경구 투여를 위해 캡슐로 제제화하고, 각 투여 단위는 메틸테스토스테론 10mg을 포함한다.
한 예측 실시예에서, 양측 난소절제술을 받은 24명의 폐경전 여성을 무작위 추출하여 30일간 10mg 또는 50mg의 메틸테스토스테론의 경구 투여를, (a) 테스토스테론을 1.7mg/일로 피부에 전달하며 이 중 약 0.1mg이 흡수되는 렐리브라를 1.7g/일 30일간 더불어 투여하거나, 또는 (b) 테스토스테론을 2.5mg/일로 피부에 전달하며 이 중 약 0.15mg이 흡수되는 렐리브라를 2.5g/일 30일간 더불어 투여하거나, 또는 (c) 테스토스테론을 5.0 mg/일로 피부에 전달하며 이 중 약 0.3mg이 흡수되는 렐리브라를 5g/일 30일간 더불어 투여하거나, 또는 (d) 위약(placebo)을 함유하는 겔을 30일간 더불어 받게 하였다. 이 겔을 상부 외측 대퇴부와 엉덩이의 깨끗하고 건조한 피부 위로 하루 한번씩 문질렀다. 적용 다음에, 겔을 공기 건조시켰다. 피험자가 자기 손을 씻었다.
생리적 견해로 볼때, 위약보다 모든 테스트 변수에서 여성 기능장애의 개선 및 모든 우울 증상에서 개선을 보일 것임을 출원인은 기대하였다. 따라서, 출원인은 렐리브라?怜? 메틸테스토스테론과 함께 투여되어, 양측 난소절제술을 받은 폐경전 여성에게서 위약의 경우와 비교할 때 여성 성적 기능장애 및 우울 장애를 개선할 수 있음을 기대하였다.
실시예 3. 양측 난소절제술 후 여성에게의 테스토스테론 및 에스트로겐의 투약
본 발명의 한 태양으로서, 본 발명의 방법, 키트, 조합물 및 조성물은 경피 전달가능 테스토스테론 제제 및 비경구 전달가능 에스트로겐 제제로 이루어져 있다. 본 실시예에서, 표 5a(렐리브라(Relibra??)에서 앞서 기술한 바와 같이 경피 투여를 위해 테스토스테론을 젤로 제제화하고, 에스트라디올을 상기 표 9에서 기술한 바와 같이 경피 투여를 위해 젤로 제제화하였다(에스트라겔(ESTRAGEL)).
한 예측 실시예에서, 양측 난소절제술을 받은 24명의 폐경전 여성을 무작위 추출하여 30일간 5g 또는 10g의 에스트라겔의 일일 투약을, (a) 테스토스테론을 1.7mg/일로 피부에 전달하며 이 중 약 0.1mg이 흡수되는 렐리브라를 1.7g/일 30일간 더불어 투여하거나, 또는 (b) 테스토스테론을 2.5mg/일로 피부에 전달하며 이 중 약 0.15mg이 흡수되는 렐리브라를 2.5g/일 30일간 더불어 투여하거나, 또는 (c) 테스토스테론을 5.0mg/일로 피부에 전달하며 이 중 약 0.3mg이 흡수되는 렐리브라를 5g/일 30일간 더불어 투여하거나, 또는 (d) 위약을 함유하는 겔을 30일간 더불어 받게 하였다. 이 겔을 상부 외측 대퇴부와 엉덩이의 깨끗하고 건조한 피부 위로 하루 한번씩 문질렀다. 적용 다음에, 겔을 공기 건조시켰다. 피험자가 자기의 손을 씻었다.
생리적 견해로 볼때, 위약보다 모든 테스트 변수에서 여성 기능장애의 개선 및 모든 우울 증상에서 개선을 보일 것임을 출원인은 기대하였다. 따라서, 출원인은 렐리브라?怜? 에스트라디올과 함께 투여되어, 양측 난소절제술을 받은 폐경전 여성에게서 위약의 경우와 비교할 때 여성 성적 기능장애 및 우울 장애를 개선할 수 있음을 기대하였다.
실시예 4. 테스토스테론 및 에스트론 겔의 복합
물질 겔 100g당 양(w/w)
테스토스테론 1.0 g (또는 약 0.5g)
17-베타-오에스트라디올 0.06 g (또는 약 0.10g)
카르보폴 980 1.0 g
트리에탄올아민 1.35 g
이소프로필 미리스테이트 0.50 g
0.1N NaOH 4.72 g
에탄올 (95% w/w) 72.5 g
정제수(qsf) 100 g
이 겔을 상부 외측 대퇴부와 엉덩이의 깨끗하고 건조한 피부 위로 하루 한번씩 문질렀다. 적용 다음에, 겔을 공기 건조시켰다. 피험자가 자기의 손을 씻었다. 겔의 적용하여 정상 여성과 유사한 바람직한 약동적 프로파일을 갖는 증가한 테스토스테론양의 결과를 얻었다. 따라서,이 겔은 여성의 우울 장애와 같은 다수의 증상 또는 질병을 치료하는 데에 유용하다.
실시예 5: 저성선기능증 남성에서의 성적 수행의 향상 및 리비도의 증가 방법
본 발명의 한 태양으로서, 현저한 피부 자극을 야기하지 않으면서 저성선기능증 남성의 성적 수행 및 리비도를 증가시키는 방법으로서 안드로겔(AndroGel)?? 의 경피 적용에 대한 것이다.
이 실시예에서, 미국의 16 개 기관에서 저성선기능증 남성을 모집하고 연구하였다. 환자는 19 내지 68 세였고, 300 ng/dL (10.4 nmol/L) 이하의 단일 아침 혈청 테스토스테론 수준을 가졌다. 총 227명의 환자가 참가하였다: 73, 78 및 76명의 환자를 무작위로 선발하여 각각 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) (50 mg/일의 테스토스테론을 피부에 전달하고 이중 10% 즉 50 mg이 흡수됨), 10 g/일의 안드로겔(등록상표) (100 mg/일의 테스토스테론을 피부에 전달하고 이중 약 10% 즉 10 mg이 흡수됨), 또는 안드로덤 (ANDRODERM)(등록상표) 테스토스테론 패치 ("T 패치") (50 mg/일의 테스토스테론을 전달함)을 투여하였다.
하기 표 10에서 보는 바와 같이, 기준선에서 환자의 특성의 그룹-관련된 현저한 차이가 없었다.
저성선기능증 남성의 기준선 특성
치료 그룹 T 패치 안드로겔(등록상표)(5.0 g/일) 안드로겔(등록상표)(10.0 g/일)
참가한 환자의 수 76 73 78
연령 (세) 51.1 51.3 51.0
연령 범위 (세) 28-67 23-67 19-68
키 (cm) 179.3±0.9 175.8±0.8 178.6±0.8
체중 (kg) 92.7±1.6 90.5±1.8 91.6±1.5
혈청 테스토스테론 (nmol/L) 6.40±0.41 6.44±0.39 6.49±0.37
저성선기능증의 원인
일차 저성선기능증 클라인펠터 증후군 고환절제 후/무고환 일차성 고환 부전 349223 265120 348323
이차 저성선기능증 칼맨 증후군 시상하부 뇌하수체 장애 뇌하수체 종양 1526 7 1726 9 1203 9
노화 6 13 6
분류되지 않음 21 17 26
진단된 년수 5.8±1.1 4.4±0.9 5.7±1.24
이전에 테스토스테론 치료를 받은 환자 수 50 (65.8%) 38 (52.1%) 46 (59.0%)
전의 호르몬 치료의 유형 근육내 주사 경피 패치 그외 모두 261212 20711 28810
치료 기간 (년) 5.8±1.0 5.4±0.8 4.6±80.7
41 퍼센트 (93/227)의 환자는 전에 테스토스테론 대체 요법을 받지 않았다. 이전에 치료된 저성선기능증 남성은 스크리닝 방문 전에 6 주 이상 동안 테스토스테론 에스테르 주사 또는 4 주 동안 경구 또는 경피 안드로겐 투여를 하지 않았다. 저성선기능증 이외는, 환자는 의료력, 육체적 검사, 전혈구계산치, 요분석, 및 혈청 생화학 검사에 의해 입증된 바와 같이 건강상태가 양호하였다. 환자가 지질저하제 또는 신경안정제를 복용 중이라면, 참가 전 3 달 이상 동안 용량을 안정화시켰다. 5% 미만의 환자가 연구 중 보충 칼슘 또는 비타민 D를 복용하고 있었다. 환자들은 만성 질병, 알코올 또는 약물 남용의 경력이 없었다. 이들은 정상 직장 검사, 4 ng/mL 미만의 PSA 수준, 및 12 mL/s 이상의 요 유속을 가졌다. 테스토스테론 흡수에 영향을 미칠 수 있는 전신성 피부 질병이 있거나 이전에 안드로덤(등록상표) 패치에 피부 자극성의 경력이 있었던 환자는 제외하였다. 또한 자신의 이상 체중의 80% 미만 또는 140% 초과의 체중을 갖는 환자도 제외하였다.
무작위, 다기관 (multi-center), 병행 연구에 의해 안드로덤(등록상표) 테스토스테론 패치와 2 가지 용량의 안드로겔(등록상표)을 비교하였다. 연구는 안드로겔(등록상표) 용량에 대해서는 이중-맹검으로, 테스토스테론 패치 그룹에 대해서는 개방형 (open-labeled)으로 수행하였다. 연구의 첫번째 3 개월 동안 (제1일 내지 제90일), 무작위로 환자에게 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 또는 두 개의 비-음낭 패치를 받게 하였다. 그 다음의 3 개월에는 (제91일 내지 제180일) 환자에게 하기 중의 한 가지를 투여하였다: 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표), 또는 두개의 비-음낭 패치. 안드로겔(등록상표)를 적용받은 환자는 제60일에 측정된 단일, 투여전 혈청 테스토스테론을 가지고, 그 수준이 300 내지 1,000 ng/dL (10.4 내지 34.7 nmol/L)의 정상 범위 이내라면, 이들은 원래의 용량대로 유지하였다. 테스토스테론 수준이 300 ng/dL 미만이고 원래 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 적용하기로 정해진 환자 및 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)을 적용받은 테스토스테론 수준이 1,000 ng/dL 초과인 환자를 제91일 내지 제180일 동안 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)을 투여하도록 재조정하였다.
따라서, 제90일에, 제60일의 미리 적용된 혈청 테스토스테론 수준에 근거하여 안드로겔(등록상표) 그룹을 용량 조정하였다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹의 20 명의 환자는 7.5 g/일까지 용량을 증가시켰다. 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹의 20 명의 환자는 7.5 g/일로 감소된 안드로겔(등록상표) 용량을 투여하였다. 패치 불내성으로 인하여 테스토스테론 패치 그룹의 3 명의 환자를 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)로 변화시켰다. 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 환자 중의 한명을 5.0 g/일로 조정하였고, 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 환자를 2.5 g/일로 용량 조정하였다. 연구의 제91일 내지 제180일에 참여한 환자의 수는 따라서 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 51 명, 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 40 명, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 52 명, 및 안드로덤(등록상표) 패치를 계속 투여하는 52 명이었다. 따라서 이 실시예에서 치료 그룹은 "초기" 또는 "최종" 치료 그룹의 두 가지 방법으로 특징지울 수 있다. 환자들은 제0, 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에 임상 검사, 피부 자극 및 부작용 발생을 평가하기 위하여 연구 기관으로 돌아왔다.
안드로겔(등록상표) 및 안드로덤(등록상표) 패치
대략 250 g의 안드로겔(등록상표)를 펌프의 작동시마다 2.25 g의 겔이 전달되는 다회투약 유리병에 포장하였다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 테스토스테론을 적용하기로 된 환자에게 안드로겔(등록상표) 한 병과 위약 겔 (테스토스테론 없이 비히클만 포함) 한 병을 주고, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)을 투여하기로 한 환자에게는 활성 안드로겔(등록상표) 두병을 주었다. 그 후, 환자에게 오른쪽 및 왼쪽 상완/어깨 및 복부의 오른쪽 및 왼쪽에 번갈아 병의 내용물을 도포하라고 지시하였다. 예를 들면, 연구의 제1일에, 환자는 한 병으로부터 각각 왼쪽 및 오른쪽 상완/어깨에 한번씩 총 두번 펌핑한 양을 도포하고, 두번째 병으로부터 각각 왼쪽 및 오른쪽 복부에 한번씩 총 두번 펌핑한 양을 도포하였다. 투여 다음 날, 도포를 반대로 하였다. 연구 중 계속 교대 도포 부위를 유지하였다. 피부에 겔의 도포 후, 겔은 수 분 내에 건조되었다. 환자는 겔 도포 후 즉시 손을 비누 및 물로 완전히 씻었다.
7.5 g/일 안드로겔(등록상표) 군은 개방형으로 약을 투여하였다. 90 일 후, 안드로겔(등록상표) 7.5 g/일 용량으로 조정된 환자에게 세 개의 병을 주었는데, 하나는 위약, 나머지 두개는 안드로겔(등록상표)이었다. 환자에게 위약 병으로부터 한번의 펌핑 양 및 안드로겔(등록상표) 병으로부터 세번의 펌핑 양을 상기와 같이 신체의 네군데 다른 부위에 도포하도록 지시하였다. 상기한 바와 동일한 순서로 매일마다 부위를 순환시켰다.
각각 2.5 mg/일의 테스토스테론을 전달하는 안드로덤(등록상표) 테스토스테론 패치를 연구의 약 3분의 1의 환자에게 제공하였다. 이 환자들은 하루에 한 번 등, 복부, 상완, 또는 대퇴부 피부의 깨끗하고 건조한 부위에 2 개의 테스토스테론 패치를 도포하도록 지시받았다. 도포 부위는 동일 부위에 약 7 일 간격으로 도포되도록 순환시켰다.
환자가 평가된 연구일에, 겔/패치를 전-용량 평가 후 투여하였다. 남은 날 동안에 테스토스테론 겔 또는 패치를 대략 오전 8 시에 180 일 동안 투여하였다.
연구 방법 및 결과
호르몬 약동학
제0, 1, 30, 90 및 180일에, 환자에게서 테스토스테론에 대한 다중 혈액 샘플을 채취하고 안드로겔(등록상표) 또는 패치 도포 전 30, 15 및 0 분 및 도포 후 2, 4, 8, 12, 16 및 24 시간에 유리 테스토스테론을 측정하였다. 또한, 제60, 120, 및 150일에 겔 또는 패치 투여 전의 단일 채혈을 위하여 환자가 내원하였다. 제0, 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에 겔 도포 전에 채취된 샘플에 대하여 혈청 DHT, E2, FSH, LH 및 SHBG를 측정하였다. 모든 호르몬을 위한 혈청은 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관되었다. 가능한 경우 언제나 동일한 분석에서 환자의 모든 샘플을 각 호르몬에 대해 측정하였다. 호르몬 분석은 UCLA-하버 메디컬 센터의 엔도크린 리서치 래보러토리 (Endocrine Research Laboratory)에서 측정하였다.
표 11은 각 환자에 대해 측정된 약동학적 변수를 요약한다.
AUC0-24 선형 사다리꼴 규칙을 사용한 0 내지 24 시간의 곡선하 면적
Cbase 또는 C0 기준선 농도
Cavg AUC0-24/24에 의해 측정된 24 시간 투약 간격에 걸친 시간-평균 농도
Cmax 24 시간 투약 간격 동안의 최대 농도
Cmin 24 시간 투약 간격 동안의 최소 농도
Tmax Cmax가 발생한 시간
Tmin Cmin이 발생한 시간
변동 지수 (Cmax-Cmin)/Cavg로 계산된 하루 중 혈청 농도의 변화 정도
축적 비율 제1일의 AUC에 대한 특정 일의 정상(steady) AUC의 비율 (예를 들면, AUCday 30/AUCday 1)로서 계산된, 연속된 투약시 1 일 약물 노출의 증가
순 AUC0-24 제30, 90, 180일의 AUC0-24 - 제0일의 AUC0-24
테스토스테론 약동학
방법
에틸아세테이트 및 헥산으로 추출한 후 ICN (Costa Mesa, CA)에서 판매하는 시약을 사용하여 특정 방사면역측정법 ("RIA")에 의해 혈청 테스토스테론 수준을 측정하였다. 테스토스테론 RIA에 사용된 항혈청의 교차 활성은 DHT에 대해서는 2.0%, 안드로스텐디온에 대해서는 2.3%, 3-β-안드로스탄디올에 대해서는 0.8%, 에티오콜라놀론에 대해서는 0.6%, 및 시험한 모든 다른 스테로이드에 대해서는 0.01% 미만이었다. 이 분석법으로 측정된 혈청 테스토스테론에 대한 정량의 하한 ("LLQ")은 25 ng/dL (0.87 nmol/L)였다. 스테로이드가 없는 혈청에 다양한 양의 테스토스테론 (0.9 nmol/L 내지 52 nmol/L)을 첨가함으로써 결정한 테스토스테론 분석의 평균 정확도는 104%였고 92% 내지 117%의 범위였다. 테스토스테론 분석의 분석간 및 분석내 계수는 정상 성인 남성 범위에서 각각 7.3 및 11.1%였다. 정상 성인 남성에서, 테스토스테론 농도는 UCLA-하버 메디칼 센터에서 측정시 298 내지 1,043 ng/dL (10.33 내지 36.17 nmol/L)의 범위였다.
기준선 농도
표 12(a)-6(b) 및 도 1(a)에서 보는 바와 같이, 기준선에서 24 시간에 걸친 평균 혈청 테스토스테론 농도 (Cavg)는 그룹간에 유사했고 성인의 정상 범위 미만이었다. 또한 하루 중 혈청 농도의 변화 (24 시간 동안의 최고 및 최저 농도, 각각 Cmax 및 Cmin에 기초한)도 세 그룹에서 유사했다. 도 1(a)는 평균 테스토스테론 수준이 오전 8시 내지 10시 사이에 (즉, 0 내지 2 시간에) 최고 수준이고, 8 내지 12 시간 후 최저임을 나타내며, 이는 혈청 테스토스테론의 약한 주간 변화가 있음을 입증한다. 각 그룹에서 약 3분의 1의 환자는 제0일에 정상 성인 남성 범위 내의 Cavg를 나타냈다 (5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹에 있어서는 24/73, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹에 있어서는 26/78, 및 테스토스테론 패치 그룹에 있어서는 25/76). 세명을 제외한 모든 환자가 시험에 들어갈 때 300 ng/dL (10.4 nmol/L) 미만의 혈청 테스토스테론의 참가 기준을 만족하였다.
초기 치료 그룹에 의한 기준선 약동학적 변수 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 (T-겔) T-패치
N 73 78 76
Cavg (ng/dL) 237±130 248±140 237±139
Cmax (ng/dL) 328±178 333±194 314±179
Tmax* (hr) 4.0 (0.0-24.5) 7.9 (0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3)
Cmin (ng/dL) 175±104 188±112 181±112
Tmin*(hr) 8.01 (0.0-24.1) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9)
변동 지수 (비율) 0.627±0.479 0.556±0.384 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
최종 치료 그룹에 의한 기준선 테스토스테론 약동학적 변수 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
N 53 20 20 58 76
Cavg (ng/dL) 247±137 212±109 282±157 236±133 237±140
Cmax (ng/dL) 333±180 313±174 408±241 307±170 314±179
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.5) 4.0(0.0-24.0) 19.7(0.0-24.3) 4.0(0.0-24.7) 4.0(0.0-24.3)
Cmin (ng/dL) 185±111 150±80 206±130 182±106 181±112
Tmin*(hr) 8.0(0.0-24.1) 11.9(0.0-24.0) 8.0(0.0-23.3) 8.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-23.9)
변동 지수 (비율) 0.600±0.471 0.699±0.503 0.678±0.580 0.514±0.284 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
제1일
도 1(b) 및 표 12(c)-(d)는 경피 테스토스테론의 첫번째 도포 후의 모든 세 초기 치료 그룹에 대한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 일반적으로, 안드로겔(등록상표) 및 테스토스테론 패치를 이용한 치료는 테스토스테론 농도를 충분히 크게 증가시켜서 단 몇 시간 후에 환자를 정상 범위가 되도록 하였다. 그러나, 제1일에도, 안드로겔(등록상표) 및 패치 그룹 간에 약동학적 프로파일이 현저히 차이가 났다. 혈청 테스토스테론은 테스토스테론 패치 그룹에서 가장 급격히 증가하였고 약 12 시간 (Tmax)에 최고 농도 (Cmax)에 도달하였다. 반면, 안드로겔(등록상표) 도포 후 혈청 테스토스테론은 정상 범위로 꾸준히 상승하였고, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 각각 22 및 16 시간에 Cmax 수준에 도달되었다.
최초 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 변수 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 (T-겔) T-패치
N 73 76 74
Cavg (ng/dL) 398±156 514±227 482±204
Cmax (ng/dL) 560±269 748±349 645±280
Tmax* (hr) 22.1(0.0-25.3) 16.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0)
Cmin (ng/dL) 228±122 250±143 232±132
Tmin*(hr) 1.9(0.0-24.0) 0.0(0.0-24.2) 1.5(0.0-24.0)
* 중앙값 (범위)
최종 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 변수 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
N 53 20 19 57 74
Cavg(ng/dL) 411±160 363±143 554±243 500±223 482±204
Cmax(ng/dL) 573±285 525±223 819±359 724±346 645±280
Tmax*(hr) 22.1(0.0-25.3) 19.5(1.8-24.3) 15.7(3.9-24.0) 23.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0)
Cmin(ng/dL) 237±125 204±112 265±154 245±140 232±132
Tmin*(hr) 1.8(0.0-24.0) 3.5(0.0-24.0) 1.9(0.0-24.2) 0.0(0.0-23.8) 1.5(0.0-24.0)
변동 지수 (비율) 0.600±0.471 0.699±0.503 0.678±0.580 0.514±0.284 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
4) 제30, 90 및 180일
도 1(c) 및 1(d)는 제30일 및 제90일에 안드로겔(등록상표)로 치료한 환자의 독특한 24 시간 약동학 프로파일을 나타낸다. 안드로겔(등록상표) 그룹에서, 혈청 테스토스테론 수준은 투약 직후에 약간의, 변동적 변화를 나타냈다. 그 후 이 수준은 상대적으로 일정한 수준으로 돌아왔다. 대조적으로, 테스토스테론 패치 그룹에서는, 환자는 첫번째 8 내지 12 시간에 걸쳐 상승을 보였고, 그 후 8 시간 동안 일정한 값을 보이다가 그 후 전날의 기준선으로 감소했다. 또한, 겔 도포 후 제30일 및 제90일 모두에서 10.0g/일 안드로겔(등록상표) 그룹의 Cavg는 5.0g/일 안드로겔(등록상표) 그룹보다 1.4 배 높았고, 테스토스테론 패치 그룹보다는 1.9 배 높았다. 또한 테스토스테론 패치 그룹도 실질적으로 정상 범위의 하한 미만의 Cmin을 나타냈다. 제30일에 테스토스테론 패치 그룹에 대한 축적 비율은 0.94였고, 축적을 나타내지 않았다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 각각 1.54 및 1.93의 축적비율은 현저히 높은 것이었다. 그룹 간의 축적 비율의 차이는 제90일까지 지속되었다. 이 데이터는 안드로겔(등록상표) 제제가 테스토스테론 패치보다 더 긴 유효 반감기를 갖는다는 것을 나타낸다.
도 1(e)는 제180일의 치료 그룹에 대한 24 시간 약동학적 프로파일을 나타낸다. 일반적으로, 표 12(e)에서 보는 바와 같이, 제 180일에 치료 그룹에 대한 24시간 약동학적 프로파일을 보여준다. 일반적으로, 표 8(e)에서 보는 바와 같이, 도달된 혈청 테스토스테론 농도 및 약동학적 변수는 초기 무작위 치료 그룹에 계속 있던 환자의 제30일 및 90일의 데이터와 유사하였다. 표 8(f)는 7.5 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹으로 조정된 환자가 균일하지 않았음을 나타낸다. 이전에 10.0 g/일 그룹에 속해 있던 환자들은 전에 5.0 g/일을 투약받던 환자보다 더 높은 혈청 테스토스테론 수준을 나타내는 경향이 있다. 제180일에 7.5 g/일로 전환된 10.0 g/일 그룹에 속하는 환자의 Cavg는 제180일에 744 ng/dL였고, 이는 5.0 g/일에서 7.5 g/일로 전환된 환자의 Cavg인 450 ng/dL보다 1.7 배 높은 것이다. 5.0에서 7.5 g/일로 전환시킨 그룹에서는 2.5 g/일만큼 용량을 조정하였음에도 불구하고, Cavg는 5.0 g/일에 남아있던 환자의 데이터에 비해 여전히 낮았다. 10.0에서 7.5 g/일로 전환시킨 그룹에서는, Cavg는 용량 조정 없이 10.0 g/일에 남아있는 환자에 의해 도달된 수준과 유사했다. 이 결과는 다수의 불충분한 반응자들이 실제로는 복약지도에 잘 순응하지 않는 환자일 수 있다는 것을 제시한다. 예를 들면, 환자가 적절히 안드로겔(등록상표)을 도포하지 않는다면 (예를 들면, 위약을 더 자주 사용한다던지 목욕 직전에 사용함), 용량의 증가에 의해 추가적 효과가 제공되지 못할 것이다.
도 1(f)-(h)는 각각 제0, 1, 30, 90 및 180일에 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 테스토스테론 패치 그룹에 대한 약동학적 프로파일을 비교한 것이다. 일반적으로, 테스토스테론 패치 그룹에서 평균 혈청 테스토스테론 수준은 전체 치료 기간 동안 정상 수준의 하한에 머물렀다. 대조적으로, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 대해서는 평균 혈청 테스토스테론 수준이 약 490-570 ng/dL, 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 그룹에 대해서는 약 630-860 ng/dL에 머물렀다.
최초 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 변수 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 T-겔 T-패치
제30일 N = 66 N = 74 N = 70
Cavg (ng/dL) 566±262 792±294 419±163
Cmax (ng/dL) 876±466 1200±482 576±223
Tmax* (hr) 7.9(0.0-24.0) 7.8(0.0-24.3) 11.3(0.0-24.0)
Cmin (ng/dL) 361±149 505±233 235±122
Tmin* (hr) 8.0(0.0-24.1) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.2)
변동 지수 (비율) 0.857±0.331 0.859±0.434 0.823±0.289
축적 비율 (비율) 1.529±0.726 1.911±1.588 0.937±0.354
제90일 N = 65 N = 73 N = 64
Cavg (ng/dL) 553±247 792±276 417±157
Cmax (ng/dL) 846±444 1204±570 597±242
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.1) 7.9(0.0-25.2) 8.1(0.0-25.0)
Cmin (ng/dL) 354±147 501±193 213±105
Tmin* (hr) 4.0(0.0-25.3) 8.0(0.0-24.8) 2.0(0.0-24.0)
변동 지수 (비율) 0.851±0.402 0.859±0.399 0.937±0.442
축적 비율 (비율) 1.615±0.859 1.927±1.310 0.971±0.453
제180일 N = 63 N = 68 N = 45
Cavg (ng/dL) 520±227 722±242 403±163
Cmax (ng/dL) 779±359 1091±437 580±240
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) 10.0(0.0-24.0)
Cmin (ng/dL) 348±164 485±184 223±114
Tmin* (hr) 11.9(0.0-24.0) 11.8(0.0-27.4) 2.0(0.0-25.7)
변동 지수 (비율) 0.845±0.379 0.829±0.392 0.891±0.319
축적 비율 (비율) 1.523±1.024 1.897±2.123 0.954±0.4105
*중앙값 (범위)
최종 치료 그룹에 의한 제30, 90, 180일의 테스토스테론 약동학적 변수 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
제30일 N = 47 N = 19 N = 19 N = 55 N = 70
Cavg (ng/dL) 604±288 472±148 946±399 739±230 419±163
Cmax (ng/dL) 941±509 716±294 1409±556 1128±436 576±223
Tmax* (hr) 7.9(0.0-24.0) 8.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-24.3) 7.8(0.0-24.3) 11.3(0.0-24.0)
Cmin (ng/dL) 387±159 296±97 600±339 471±175 235±122
Tmin* (hr) 8.1(0.0-24.1) 1.7(0.0-24.1) 11.4(0.0-24.1) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.2)
변동 지수 (비율) 0.861±0.341 0.846±0.315 0.927±0.409 0.884±0.445 0.823±0.289
축적 비율 (비율) 1.543±0.747 1.494±0.691 2.053±1.393 1.864±1.657 0.937±0.354
제90일 N = 45 N = 20 N = 18 N = 55 N = 64
Cavg (ng/dL) 596±266 455±164 859±298 771±268 417±157
Cmax (ng/dL) 931±455 654±359 1398±733 1141±498 597±242
Tmax* (hr) 3.8(0.0-24.1) 7.7(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) 7.9(0.0-25.2) 8.1(0.0-25.0)
Cmin (ng/dL) 384±147 286±125 532±181 492±197 213±105
Tmin* (hr) 7.9(0.0-25.3) 0.0(0.0-24.0) 12.0(0.0-24.1) 4.0(0.0-24.8) 2.0(0.0-24.0)
변동 지수 (비율) 0.886±0.391 0.771±0.425 0.959±0.490 0.826±0.363 0.937±0.442
축적 비율 (비율) 1.593±0.813 1.737±1.145 1.752±0.700 1.952±1.380 0.971±0.453
제180일 N = 44 N = 18 N = 19 N = 48 N = 41
Cavg (ng/dL) 555±225 450±219 744±320 713±209 408±165
Cmax (ng/dL) 803±347 680±369 1110±468 1083±434 578±245
Tmax* (hr) 5.8(0.0-24.0) 2.0(0.0-24.0) 7.8(0.0-24.0) 7.7(0.0-24.0) 10.6(0.0-24.0)
Cmin (ng/dL) 371±165 302±150 505±233 485±156 222±116
Tmin* (hr) 11.9(0.0-24.0) 9.9(0.0-24.0) 12.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-27.4) 2.0(0.0-25.7)
변동 지수 (비율) 0.853±0.402 0.833±0.335 0.824±0.298 0.818±0.421 0.866±0.311
축적 비율 (비율) 1.541±0.917 NA NA 2.061±2.445 0.969±0.415
*중앙값 (범위)
&&
안드로겔(등록상표)에 대한 용량 비례성
표 12(g)는 제30, 90 및 180일에 치료전 기준선으로부터 AUC0-24의 증가 (순 AUC0-24)를 나타낸다. 용량-비례성을 평가하기 위하여, "치료"를 유일한 인자로서 사용하여 로그-변환된 AUC 상에서 생물학적 동등성 평가를 수행하였다. AUC는 테스토스테론의 내인성 분비 (제0일의 AUC)로부터의 AUC 기여분을 빼고, 투여 용량의 2 배 차이에 대해 조정하여 비교하였다. 제30일의 AUC 비율은 0.95 (90% C.I.: 0.75-1.19)였고, 제90일에는 0.92였다 (90% C.I.: 0.73-1.17). 제30일 및 제90일 데이터를 합치면, AUC 비율은 0.93이었다 (90% C.I.: 0.79-1.10).
상기 데이터는 안드로겔(등록상표) 치료에 대한 용량 비례성을 나타낸다. 제1일에서 제30일 또는 제90일로의 AUC0-24 증가의 기하 평균은 5.0 g/일 그룹에 비하여 10.0 g/일 그룹에서 두 배 컸다. 각 2.5 g/일의 안드로겔(등록상표)에 의하여 혈청 테스토스테론 Cavg 수준의 125 ng/dL의 평균 증가가 발생했다. 즉, 상기 데이터는 0.1 g/일의 안드로겔(등록상표)에 의하여 평균적으로 5 ng/dL의 혈청 테스토스테론 농도의 증가가 얻어진다는 것을 나타낸다. 이러한 용량 비례성은 의사가 용량을 조정하는데 도움을 준다. 안드로겔(등록상표)은 2.5 g 패킷 (25 mg의 테스토스테론 함유)으로 제공되므로, 각 2.5 g 패킷은 평균적으로 혈청 총 테스토스테론에 있어서 125 ng/dL의 Cavg 증가를 일으킬 것이다.
경피 테스토스테론 도포 후 제30, 90 및 180일의 순 AUC0-24 (nmol*h/L)
T 패치 T 겔 5.0 g/일 T 겔 10.0 g/일
제30일 154±18 268±28 446±30
제90일 157±20 263±29 461±28
제180일 160±25 250±32 401±27
10.0 g/일 및 5.0 g/일 그룹에서 얻어진 이전의 치료 기준선으로부터 AUC0-24의 증가는 테스토스테론 패치의 도포로부터 얻어진 결과에 비하여 대략 2.7 및 1.7 배 더 높았다. 이 도면들은 또한 Cavg의 대략 180 ng/dL의 증가를 산출하는 안드로덤(등록상표) 패치가 안드로겔(등록상표)의 대략 3.5g/일과 상응한다는 것을 나타낸다.
혈청 유리 테스토스테론 농도의 약동학
방법
테스토스테론 분석에서와 동일한 RIA 시약을 사용하여, 혈청 유리 테스토스테론을 밤새 평형 투석 후 투석물의 RIA에 의해 측정하였다. 평형 투석 방법을 사용한 혈청 유리 테스토스테론의 LLQ는 22 pmol/L로 측정되었다. 성인 남성의 범위로 테스토스테론의 증가 용량을 스테로이드가 없는 혈청에 첨가하면, 유리 테스토스테론의 증가 용량이 11.0-18.5% 범위에 걸친 변동 계수를 갖도록 회복되었다. 유리 테스토스테론의 분석간 및 분석내 계수는 성인 정상 남성치에 대하여 각각 15% 및 16.8%였다. UCLA-하버 메디칼 센터에 의해 측정된 대로, 유리 테스토스테론 농도는 정상 성인 남성에게서 3.48-17.9 ng/dL (121-620 pmol/L)였다.
약동학 결과
일반적으로, 표 13에서 보는 바와 같이, 혈청 유리 테스토스테론의 약동학적 변수는 상기한 바와 같은 혈청 총 테스토스테론의 변수를 반영하였다. 기준선 (제0일)에서, 평균 혈청 유리 테스토스테론 농도 (Cavg)는 모든 세 그룹에서 유사하였고, 성인 남성 범위의 하한에 있었다. 최대 혈청 유리 테스토스테론 농도는 오전 8시 및 10시 사이에 발생하였고, 최소는 약 8 내지 16 시간 후에 발생하였다. 이 데이터는 혈청 테스토스테론의 약한 주간 변화와 일치한다.
도 2(a)는 제1일에 세 치료 그룹에 대한 24-시간 약동학 프로파일을 나타낸다. 테스토스테론 패치의 도포 후, 혈청 유리 테스토스테론 수준은 안드로겔(등록상표) 그룹에 의해 달성된 것 보다 약 4 시간 빨리 12 시간에서 최고에 도달했다. 이 후, 테스토스테론 패치 그룹에서는 혈청 유리 테스토스테론 수준이 감소했으나, 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 혈청 유리 테스토스테론 수준이 계속 증가했다.
도 2(b) 및 도 2(c)는 안드로겔(등록상표) 치료 그룹에서의 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일이 제30일 및 제90일의 독특한 테스토스테론 프로파일과 유사함을 나타낸다. 안드로겔(등록상표) 도포 후, 세 그룹에서의 평균 혈청 유리 테스토스테론 수준은 정상 범위 이내였다. 총 테스토스테론 결과와 유사하게, 10.0 g/일 그룹에서 얻어진 유리 테스토스테론 Cavg는 5.0 g/일 그룹에 비하여 1.4 배 더 높았고, 테스토스테론 패치 그룹에 비하여 1.7 배 더 높았다. 또한, 테스토스테론 패치에 대한 축적 비율은 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 비하여 현저히 낮았다.
도 2(d)는 제180일에 최종 치료 그룹에서의 유리 테스토스테론 농도를 나타낸다. 일반적으로, 유리 테스토스테론 농도는 혈청 테스토스테론과 유사한 패턴을 나타내었다. 24-시간 약동학적 변수는 원래의 세 무작위 그룹에 남아있는 환자에게서의 제30일 및 제90일의 변수와 유사하였다. 또한, 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여받도록 조정된 환자에 있어서, 그룹이 균일하지 않았다. 5.0에서 7.5 g/일로 상향 조정된 용량을 투여한 환자의 유리 테스토스테론 Cavg는 5.0 g/일 그룹에 남아있는 환자의 Cavg에 비하여 29% 낮았다. 10.0에서 7.5 g/일로 용량이 감소된 환자의 유리 테스토스테론 Cavg는 10.0 g/일 그룹에 남아있는 환자에 비하여 11% 더 높았다.
도 2(e)-(g)는 180일 치료 기간 전체 동안 세 그룹의 환자의 유리 테스토스테론 농도를 나타낸다. 또한, 유리 테스토스테론 수준도 테스토스테론의 수준과 유사했다. 모든 세 그룹에서의 평균 유리 테스토스테론 수준은 정상 범위 이내였고 10.0 g/일 그룹은 5.0 g/일 및 테스토스테론 패치 그룹 모두에서 보다 더 높은 유리테스토스테론 수준을 유지하였다.
혈청 DHT 농도
샘플의 과망강산칼륨 처리에 이어 추출한 후 RIA에 의하여 혈청 DHT를 측정하였다. DHT 분석의 방법 및 시약은 DSL (Webster, TX)에서 제공하였다. RIA에서 사용된 항혈청의 DHT에 대한 교차 반응성은 3-β-안드로스탄디올에 대하여는 6.5%, 3-α-안드로스탄디올에 대하여는 1.2%, 3-α-안드로스탄디올 글루쿠로니드에 대하여는 0.4%, 및 테스토스테론에 대하여는 0.4%였고 (과망간산 칼륨 처리 및 추출 후), 시험된 다른 스테로이드에 대하여는 0.01% 미만이었다. 이러한 테스토스테론에 대한 낮은 교차 반응성은 스테로이드가 없는 혈청에 35 nmol/L (1,000 pg/dL)의 테스토스테론을 첨가하고 이 샘플로 DHT 분석을 수행함으로써 추가적으로 확인하였다. 35 nmol/L 초과의 테스토스테론을 첨가하였을 때에도 DHT가 0.1 nmol/L 미만으로 측정되었다. 이 분석에서 혈청 DHT의 LLQ는 0.43 nmol/L였다. 스테로이드가 없는 혈청에 0.43 nmol/L 내지 9 nmol/L의 다양한 양의 DHT를 첨가함으로써 측정한 DHT 분석의 평균 정확도 (회수율)는 101%였고 83 내지 114%의 범위였다. DHT 분석에 대한 분석간 및 분석내 변동 계수는 정상 성인 남성 범위에 대하여 각각 7.8 및 16.6%였다. DHT의 정상 성인 남성 범위는 UCLA-하버 메디컬 센터에 의해 측정된 바와 같이 30.7-193.2 ng/dL (1.06 내지 6.66 nmol/L)였다.
표 14에서 보인것 처럼, 치료전 평균 혈청 DHT농도는 36 내지 42 ng/dL이었고, 이것은 초기 세 치료 그룹의 정상 범위의 하한에 근접한 것이다. 비록 거의 절반(103명의 환자)가 하한 미만의 농도를 가졌지만, 치료전에 정상 범위의 상한을 초과하는 DHT농도를 갖는 환자는 없었다.
도 3은 안드로겔(등록상표)를 받은 환자들이 패치를 사용한 환자보다 더 높은 평균 DHT 농도를 갖고, 평균 혈청 DHT 농도에서 투여량 의존성을 보여주는 것으로부터, 치료 후 다른 치료 그룹과 연관된 평균 DHT 농도의 차이가 통계학적으로 중요하다는 것을 보여준다. 구체적으로, 테스토스테론 패치 사용후, 평균 혈청 DHT 수준은 기준선의 약 1.3배까지 증가했다. 이에 비해 5.0g/일 및 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 사용한 후에는 혈청 DHT가 각각 기준선의 약 3.6 및 4.8배까지 증가했다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 DHT의 농도(ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7336.0±19.9 N = 69117.6 ±74.9 N = 70122.4 ±99.4 N = 67130.1 ±99.2 N = 65121.8 ±89.2 N = 63144.7 ±110.5 N = 65143.7 ±105.9
10.0 g/일T-겔 N = 7842.0 ±29.4 N = 78200.4 ±127.8 N = 74222.0 ±126.6 N = 75207.7 ±111.0 N = 68187.3 ±97.3 N = 67189.1 ±102.4 N = 71206.1 ±105.9
T-패치 N = 7637.4 ±21.4 N = 7350.8 ±34.6 N = 6849.3 ±27.2 N = 6643.6 ±26.9 N = 4953.0 ±52.8 N = 4654.0 ±42.5 N = 4952.1 ±34.3
교차RX 0.6041 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001
DHT 농도의 증가는 피부의 5α-환원효소(reductase)의 위치 및 농도에 기인하는 것같다. 예를 들면, 음낭 피부에 있는 많은 양의 5α-환원효소는 아마도 테스토덤(TESTODERM(등록상표))패치에서 DHT 농도 증가를 일으킨다. 이에 비해서, 안드로덤(ANDRODERM(등록상표)) 및 테스토덤 TTS(등록상표) 패치는 패치의 표면적이 작고, 5α-환원효소가 비음낭(nonscrotal) 피부에 거의 위치하지 않기 때문에 DTH 수준에 거의 변화를 일으키지 않는다. 안드로겔(등록상표)는 겔이 상대적으로 넓은 피부면적에 사용되고, 따라서, 테스토스테론을 더 많은 양의 효소에 노출시키기 때문에 DHT 수준의 증가를 아마도 일으킬 것이다.
최근까지, 증가된 DHT 수준이 임상적 부작용을 갖는다고 보고되지 않았다. 더구나, 증가된 DHT 수준이 전립선 암을 억제할 수 있음을 나타내는 일부 증거가 있다.
DHT/T 비
유씨엘에이 하버 메티칼 센터(UCLA-Harber Medical Center)는 DHT/T 비율이 정상 성인 남자의 경우 0.052-0.327라고 보고했다. 본 실시예에서, 0일에 모든 세 치료그룹의 평균 비율은 정상 범위내였다. 도 4 및 표 15에서 보여진 것처럼 180일의 기간에 치료 및 농도 의존성 증가가 관찰되었다. 구체적으로 안드로겔(등록상표) 치료 그룹은 DHT/T 비의 가장 큰 상승을 보였다. 그러나, 모든 치료 그룹의 평균 비는 모든 관찰일에서 정상 범위내로 유지되었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 DHT/T 비(평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 730.198 ±0.137 N = 680.230 ±0.104 N = 700.256 ±0.132 N = 670.248 ±0.121 N = 650.266 ±0.119 N = 620.290 ±0.145 N = 640.273 ±0.160
10.0 g/일T-겔 N = 780.206 ±0.163 N = 770.266 ±0.124 N = 740.313 ±0.160 N = 740.300 ±0.131 N = 680.308 ±0.145 N = 670.325 ±0.142 N = 710.291 ±0.124
T-패치 N = 760.204 ±0.135 N = 730.192 ±0.182 N = 680.175 ±0.102 N = 650.175 ±0.092 N = 490.186 ±0.134 N = 460.223 ±0.147 N = 460.212 ±0.160
교차 RX 0.7922 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0002
총 안드로겐 (DHT + T)
유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 총 안드로겐 농도가 372 내지 1,350 ng/dL라고 결정했다. 도 5 및 표 16에서 보여진 것처럼, 모든 세 치료그룹에 있어서 평균 투여전 총 안드로겐 농도는 치료전 0일의 정상 범위의 하한 미만이었다. 안드로겔(등록상표) 그룹 두개 모두의 총 안드로겐 농도는 모든 치료 관찰일에서 정상 범위내였다. 이에 비해서, 테스토스페론 패치를 받은 환자의 평균 농도는 60일 및 120일에는 겨우 정상 범위내였으나, 30, 90, 150 및 180일에는 정상 하한 미만이었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 총 안드로겐(DHT+T) (ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 73281 ±150 N = 68659 ±398 N = 70617 ±429 N = 67690 ±431 N = 65574 ±331 N = 62631 ±384 N = 64694 ±412
10.0 g/일T-겔 N = 78307 ±180 N = 77974 ±532 N = 741052 ±806 N = 74921 ±420 N = 68827 ±361 N = 67805 ±383 N = 71944 ±432
T-패치 N = 76282 ±159 N = 73369 ±206 N = 68392 ±229 N = 65330 ±173 N = 49378 ±250 N = 46364 ±220 N = 46355 ±202
교차 RX 0.7395 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001
E 2 농도
혈청 E2농도를 ICN (Costa Mesa, CA)의 시약으로 추출없이 직접 분석으로 측정했다. E2의 분석간 및 분석내 변화계수는 각각 6.5 및 7.1%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 성인 남성의 경우 평균 E2 농도가 7.1 내지 46.1 pg/mL (63 내지 169 pmol/L)의 범위라고 보고했다. E2의 LLQ는 18 pmol/L였다. E2항체의 교차 반응성(cross-reactivity)는 에스토론에 대해 6.9%, 에퀼레닌에 대해 0.4% 및 실험한 다른 모든 스테로이드에 대해서는 0.01 % 미만이었다. E2분석의 정확도는 E2의 양을 증가시키며(18 내지 275 pmol/L) 스파이킹 스테로이드(spiking steroid)가 없는 혈청으로 분석했다. 첨가된 양에 대한 E2의 평균 회복은 99.1% 였고, 95 내지 101% 범위였다.
도 6은 180일 연구에 걸친 E2농도를 나타낸다. 모든 세개의 치료 그룹에 대해 치료전 평균 E2 농도는 23-24 pg/mL였다. 본 연구중에, 치료 기간동안 E2 수준이 테스토스테론 패치 그룹에서는 평균 9.2%, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 30.9%, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 45.5%가 상승되었다. 모든 평균 농도는 정상 범위내에 들었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 안드로겐 농도(pg/mL) (ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7323.0 ±9.2 N = 6929.2 ±11.0 N = 6828.1 ±10.0 N = 6731.4 ±11.9 N = 6428.8 ±9.9 N = 6530.8 ±12.5 N = 6532.3 ±13.8
10.0 g/일T-겔 N = 7824.5 ±9.5 N = 7833.7 ±11.5 N = 7436.5 ±13.5 N = 7537.8 ±13.3 N = 7134.6 ±10.4 N = 6635.0 ±11.1 N = 7136.3 ±13.9
T-패치 N = 7623.8 ±8.2 N = 7225.8 ±9.8 N = 6824.8 ±8.0 N = 6625.7 ±9.8 N = 5025.7 ±9.4 N = 4927.0 ±9.2 N = 4926.9 ±9.5
교차RX 0.6259 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0009 0.0006
E2는 정상적인 뼈의 유지에 중요한 것으로 믿어진다. 게다가, E2는 혈청 지질 프로파일에 긍정적인 영향을 준다.
혈청 SHBG 농도
혈청 SHBG 수준을 델피아(Delfia) (Wallac, Gaithersberg, MD)로부터 얻은 FIA (fluoroimmunometeric assay)법으로 측정했다. 분석간 및 분석내 계수는 각각 5% 및 12% 였다. LLQ는 0.5 nmol/L 였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 SHBG 분석에 대한 정상 성인 남성의 범위는 0.8 내지 46.6 nmol/L로 측정했다.
도 7 및 표 18에서 보였듯이, 혈청 SHBG 수준은 기준선에서 세개의 실험 그룹의 정상 성인 남성 범위내에 들어간다. 어느 치료 그룹도 모든 치료 방문일의 기준선으로부터 주요한 변화를 보이지 않았다. 테스토스테론 치환 후, 혈청 SHBG 수준은 3개의 모든 그룹에서 약간 감소함을 보였다. 가장 뚜렸한 변화는 10.0 g/일 안드로겔(Androgel) 그룹에서 나타났다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 SHBG 농도(nmol/L) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7326.2 ±14.9 N = 6924.9 ±14.0 N = 6925.9 ±14.4 N = 6725.5 ±14.7 N = 6625.2 ±14.1 N = 6524.9 ±12.9 N = 6524.2 ±13.6
10.0 g/일T-겔 N = 7826.6 ±17.8 N = 7824.8 ±14.5 N = 7525.2 ±15.5 N = 7523.6 ±14.7 N = 7225.5 ±16.5 N = 6823.8 ±12.5 N = 7124.0 ±14.5
T-패치 N = 7630.2 ±22.6 N = 7228.4 ±21.3 N = 6828.2 ±23.8 N = 6628.0 ±23.6 N = 5026.7 ±16.0 N = 4926.7 ±16.4 N = 4925.8 ±15.1
교차RX 0.3565 0.3434 0.5933 0.3459 0.8578 0.5280 0.7668
고나도트로핀스(Gonadotropins)
혈청 FSH 및 LH를 델피아(Delfia) (Wallac, Gaithersburg, MD)에서 제공받은 시약을 가지고 고 민감성 및 특이적 고체상 FIA 분석으로 측정했다. LH 및 FSH FIA에 대한 변화의 분석간 변화계수는 각각 4.3 및 5.2 %이고, LH 및 FSH 에 대한 분석내 변화계수는 각각 11.0% 및 12.0%였다. LH 및 FSH 분석 모두에 대해서, LLQ는 0.2 IU/L로 측정되었다. 동일한 피험자로부터 얻은 동일한 시료를 동일한 분석으로 측정하였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 성인 정상 남성의 LH의 범위는 1.0-8.1 U/L 이고, FSH의 범위는 1.0-6.9 U/L이라고 보고했다.
FSH
표 15 (a)-(d)는 저성선기능증의 원인((1) 1차, (2) 2차, (3) 연령 관련, 또는 (4) 원인불명)에 따라 180일의 치료 동안의 FSH의 농도를 보여준다.
일차 저성선기능증을 겪는 환자는 낮은 혈청 테스토스테론 농도가 높은 FSH와 LH 농도와 관련이 있다는 점에서 완전한 피드백 기전을 보여준다. 그러나, 고환 또는 다른 기능상실 때문에, 높은 LH 농도는 테스토스테론 생산을 자극하는 데에 효과적이지 않다.
이차 저성선기능증은 특발성의 고나도트로핀 또는 LH-방출 호르몬 결핍와 연관이 있다. 이차 저성선기능성을 겪는 환자가 완전한 피드백 경로를 나타내지 않기 때문에, 낮은 테스토스테론 농도는 증가된 LH 또는 FSH 양과는 연관이 없다. 따라서, 이들 남성은 낮은 테스토스테론 혈청양을 가지나 정상에서 낮은 수준까지 고나도트로핀을 갖는다.
저성선기능증은 연령과 관련이 있을 수 있다. 남성은 대략 연령 20에서 30살 후에 천천히 그러나 계속적으로 평균 혈청 테스토스테론의 양의 감소를 경험한다. 나이든 남성에서의 이들 비치료 테스토스테론 결핍은 다양한 생리적 변화를 초래할 수 있다. 이의 순수 결과로 "남성 폐경"이라 통상 일컬어지는 노인 저성선기능증이 있다.
상기에서 논의된 것처럼, 1차 저성선기능증 환자는 완전한 피드백 억제 경로를 갖지만, 고환은 테스토스테론을 분비하지 않는다. 그 결과로서, 증가된 혈청 테스토스테론 수준은 혈청 FSH 농도를 감소시키게 된다. 본 실시예에서, 총 94명의 환자가 1차 저성선기능증을 갖는 것으로 확인되었다. 이 환자들의 경우, 세 치료 그룹에서의 0일째 평균 FSH 농도는 21-26 mlU/mL로 정상 범위의 상한을 초과했다. 도 8(a) 및 표 19(a)에서 보여진 것처럼, 3개의 모든 치료 영역에서 치료동안 평균 FSH 농도는 감소했다. 그러나, 오직 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹만이 치료 초기 90일 동안 평균 농도를 정상 범위내로 감소시켰다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표)로 치료한 그룹은 정상 상태(steady state)까지 도달하는 데 약 120일이 필요했다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 사용한 환자의 평균 FSH 농도는 초기에 감소하며, 이것은 30일째에 끝나고, 120일째의 다른 감소상이 치료 끝까지 계속되는 것을 보였다. 테스토스테론 패치를 받은 평균 FSH농도는 30일 후에 정상 상태에 도달한 것으로 보였지만, 정상 범위보다 매우 높았다.
초기 치료 그룹의 1차 저성선기능증을 갖는 환자의 각 관찰일에서의 FSH 농도(mlU/mL) (평균±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 26 21.6±21.0 33 20.9±15.9 34 25.5±25.5
30일 23 10.6±15.0 34 10.6±14.1 31 21.4±24.6
60일 24 10.8±16.9 32 7.2±12.6 31 21.7±23.4
90일 24 10.4±19.7 31 5.7±10.1 30 19.5±20.0
120일 24 8.1±15.2 28 4.6±10.2 21 25.3±28.4
150일 22 6.7±15.0 29 5.3±11.0 22 18.6±24.0
180일 24 6.2±11.3 28 5.3±11.2 22 24.5±27.4
2차 저성선기능증을 갖는 환자들은 불충분한 테스토스테론 네가티브 피드백 시스템을 갖는다. 도 8(b)에서 보였듯이, 2차 저성선기능증을 갖는 것으로 확인된 44명의 환자의 평균 FSH 농도는, 비록 시간에 대한 감소가 테스토스테론 패치에 비해 통계적으로 심하지는 않았지만, 치료 중 감소했다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 속한 환자는 30일까지 약 35%의 평균 FSH 농도의 감소를 보였고, 60일까지 더 이상 감소하는 증거는 없었다. 90일을 넘어서는 환자들의 평균 FSH농도가 서서히 치료전 값까지 회복되는 것으로 나타났다. 30일까지 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹의 전원이 하한 미만의 FSH 농도를 가졌다.
초기 치료 그룹의 2차 저성선기능증을 갖는 환자의 각 관찰일에서의 FSH 농도(mlU/mL) (평균±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 4.2±6.6 12 2.1±1.9 15 5.1±9.0
30일 16 2.8±5.9 12 0.2±0.1 14 4.2±8.0
60일 17 2.8±6.1 12 0.2±0.1 13 4.2±7.4
90일 15 2.9±5.6 12 0.2±0.1 14 4.9±9.0
120일 14 3.0±6.1 12 0.1±0.1 12 6.1±10.7
150일 14 3.5±7.5 12 0.2±0.2 11 4.6±6.5
180일 14 3.7±8.6 12 0.1±0.1 12 4.9±7.4
25명의 환자가 연령 관련 저성선기능증으로 진단되었다. 도 8(c)에서 보여진 것처럼, 5.0 g/일 안드로겔(AndroGel)(등록상표)그룹은 정상 범위를 초과하는 평균 치료전 FSH농도를 가졌다. 이 그룹의 평균 농도는 30일에는 정상 범위내였고, 90일 및 180일에는 50%이상으로 감소했다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서의 FSH 평균 농도의 감소는 더욱 빠른 응답을 보였다. 모든 6명의 환자에서의 농도는 30일째 정상 하한 범위 미만까지 감소하고 본 연구동안 그대로 유지되었다. 테스토스테론 패치를 받은 6명의 환자는 평균 FSH수준에서 일관된 패턴을 보이지 않았지만, 그러나, 계속된 치료에 따라 FHS수준이 낮아지는 전체적인 경향이 있었다.
초기 치료 그룹의 연령 관련 저성선기능증을 갖는 환자에 대한 각 관찰 일에 따른 FSH 농도(mlU/mL) (평균 ±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 13 8.0±9.1 6 5.2±1.9 6 4.7±1.7
30일 12 4.6±7.4 6 0.4±0.3 6 3.7±2.0
60일 12 3.9±6.6 6 0.3±0.3 4 4.3±3.3
90일 11 3.8±7.0 6 0.4±0.7 4 3.5±1.9
120일 11 4.2±8.3 6 0.4±0.7 4 4.2±3.3
150일 11 4.3±8.1 5 0.2±0.2 4 3.4±2.7
180일 11 4.0±7.2 6 0.2±0.2 4 2.7±2.1
본 연구에서 64명의 환자가 미분류된 저성선기능증으로 고통받고 있다. 도 8(d)에서 보여진 것처럼, 모든 세 그룹에서 환자들은 놀랍고, 비교적 빠른 FSH 농도 감소를 보였고, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 가장 큰 감소를 보였다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹은 30일째 평균 FSH 농도에서 거의 90% 감소를 보였고, 그 효과가 180일째까지 유지되었다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹은 30일째 평균 FSH농도에서 약 75% 감소를 보였고, 나머지 치료동안 그 수준에서 유지했다. 테스토스테론 패치를 받은 21명의 환자는 30일째 평균 FSH농도에서 50% 감소를 보였고, 농도가 그 치료전 값의 약 1/3일 때, 90일까지 그 경향이 계속되었다.
초기 치료 그룹의 원인불명 저성선기능증을 갖는 환자에 대한 각 관찰 일에 따른 FSH 농도(mlU/mL) (평균 ±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 4.0±1.8 26 4.1±1.6 21 3.7±1.4
30일 17 1.1±1.0 26 0.5±0.5 21 1.8±0.8
60일 16 1.1±1.1 26 0.3±0.3 18 1.6±1.0
90일 17 1.1±1.1 25 0.4±0.7 18 1.2±0.9
120일 16 1.2±1.4 26 0.4±0.6 12 1.4±1.0
150일 17 1.4±1.4 23 0.3±0.5 13 1.4±1.2
180일 16 1.0±0.9 24 0.4±0.4 11 1.3±0.9
이 데이타는 모든 4개의 부집단에서 어느 정도 작용된 FSH 분비의 피드백 억제를 보여준다. 1차 저성선기능증 집단은 FSH 수준의 감소 정도 및 감소율 모두에서 투여량 의존성을 보였다. 피드백 과정의 감도는, 최고의 테스토스테론 투여량 만이 FSH분비에 중요하고 연장된 영향을 주는, 2차 및 연령 관련 그룹에서 감소되는 것으로 보인다. 이에 비해, 미분류된 그룹의 환자에서 피드백 억제 경로는 심지어 외인성 테스토스테론의 최하 투여량에서도 꽤 민감하다.
LH
또한 테스토스테론에 대한 LH의 응답을 4개의 동일한 부집단에 대해 분리하여 조사했다. 표 20(a)-(d)는 치료기간동안의 LH농도를 보여준다.
도 9(a) 및 표 20(a)에서 보여진 것처럼, 1차 저성선기능증 환자의 경우 치료 이전의 LH농도는 정상 범위 상한의 약 175%이다. 모든 그룹에서 치료중 평균 LH농도는 감소했다. 그러나, 오직 안드로겔(등록상표) 그룹만이 평균 LH농도가 정상 범위내로 충분히 감소했다. FSH에서처럼, 안드로겔(등록상표)를 받은 1차 저성선기능증 남자들은 LH응답의 정도 및 응답률 모두에서 투여량 의존성을 보였다.
1차 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 26 12.2±12.1 33 13.9±14.9 33 13.3±14.7
30일 23 5.6±7.6 34 5.9±8.1 31 10.9±12.9
60일 24 6.8±9.0 32 4.8±10.0 31 10.8±11.8
90일 24 5.9±9.5 31 4.2±11.0 30 10.0±11.7
120일 24 6.4±11.9 28 3.8±10.4 21 11.5±11.5
150일 22 4.4±8.5 29 4.0±11.3 21 7.4±6.0
180일 24 4.8±6.8 28 4.0±11.9 22 11.2±10.5
2차 저성선기능증 남자들은 외인성 테스토스테론에 대해 덜 민감했다. 2차 저성선기능증을 가진 것으로 밝혀진 44명의 환자의 경우, 치료전 평균 농도는 모두 정상 범위의 하한 내에 있었다. 평균 LH 농도는 도 9(b) 및 표 20(b)에 보여진 것처럼, 모든 세 요법에서 치료에 따라 감소했다.
2차 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 1.8±2.6 12 1.4±1.8 15 1.6±3.1
30일 16 1.1±2.2 12 0.2±0.2 14 0.4±0.4
60일 17 1.4±3.8 12 0.2±0.2 13 0.6±0.5
90일 15 1.2±2.4 12 0.2±0.2 14 0.7±1.0
120일 14 1.6±4.0 12 0.2±0.2 12 0.8±0.8
150일 14 1.6±3.5 12 0.2±0.2 11 1.2±2.0
180일 14 1.5±3.7 12 0.2±0.2 12 1.4±2.1
연령 관련 저성선기능증으로 고통받는 25명의 환자중 어느 누구도 도 9(c) 및 표 20(c)에 보여진 정상 범위를 벗어난 치료전 LH 농도를 갖지 않았다. 안드로겔(등록상표)를 사용한 환자들은 전체 시간 및 치료 효과가 상당했지만, 테스토스테론 패치를 사용한 환자들은 그렇지 않았다.
연령 관련 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 13 3.2±1.1 6 2.4±1.8 6 2.9±0.6
30일 12 1.1±1.0 6 0.1±0.0 6 1.8±1.1
60일 12 0.8±0.7 6 0.2±0.3 5 3.4±2.8
90일 11 0.9±1.2 6 0.1±0.0 4 2.3±1.4
120일 11 1.0±1.4 6 0.1±0.0 4 2.2±1.4
150일 11 1.3±1.5 5 0.1±0.0 4 1.9±1.2
180일 11 1.8±2.1 6 0.1±0.0 4 1.4±1.0
비분류된 저성선기능증으로 고통받는 64명의 환자 중, 상한을 초과하는 치료전 LH농도를 갖는 환자는 없었다. 그러나, 15%는 정상 한계 미만의 치료전 농도를 가졌다. 도 9(d) 및 표 20(d)에서 볼 수 있듯이, 비분류된 환자들은 모든 치료 그룹에서 비교적 빠른 LH농도 감소를 보였다.
원인불명 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 1.8±1.2 26 2.5±1.5 21 2.5±1.5
30일 17 0.3±0.3 26 0.3±0.3 21 1.3±1.3
60일 17 0.4±0.5 26 0.3±0.3 18 1.2±1.4
90일 17 0.5±0.5 26 0.3±0.4 18 1.0±1.4
120일 17 0.4±0.4 26 0.4±0.5 12 1.2±1.1
150일 17 0.8±1.1 23 0.3±0.4 13 1.1±1.1
180일 15 0.3±0.4 25 0.4±0.4 11 1.5±1.3
요약 : LH 및 FSH
안드로겔(등록상표) 또는 테스토스페론 패치를 받은 환자들은 장기간 치료후에만 "호르몬 정상 상태(hormonal steady state)"를 이뤘다. 구체적으로, FSH 및 LH를 포함하는 데이타는 이 호르몬들이 치료후 수주일 후까지 정상상태를 달성하지 않음을 보여준다. 테스토스테론 농도는 FSH 및 LH에 의해 네가티브하게 억제되기 때문에, 테스토스테론 수준은 이러한 다른 호르몬들이 역시 정상상태를 이룰 때까지 진정한 정상상태를 이룰 수 없다. 그러나, 이러한 호르몬들이 손상되지 않은 피드백 기전(저성선기능증의 원인에 따라 존재하지 않을 수 있음)중에서 오직 내생적인 테스토스테론(저성선기능증 남자에서는 초기부터 적음)만을 조절하기 때문에, FSH 및(또는) LH의 수준은 달성된 실제 테스토스테론 수준에 거의 영향을 주지 않을 수 있다. 순(net) 결과는 비록 테스토스테론에 대한 Cavg, Cmin 및 Cmax 가 치료의 수 일 후까지 상대적으로 일정하게 유지하더라도, 환자들이 테스토스테론에 대해 "호르몬 정상 상태"를 달성할 수 없다는 것이다.
리비도(Libido), 성적 수행(Sexual Performance)
환자들이 0일 및 겔 및 패치를 사용한 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에, 병원 방문전 연속된 7일에 대하여 매일 대답한 설문에 의해 리비도 및 성 기능을 평가했다. 피험자는 그들이 7일동안 각각 성적인 공상, 섹스에 대한 기대, 플리어팅(flirting), 성적인 상호작용 (즉, 성적 동기 인자) 및 오르가즘, 발기, 자위, 사정, 성교 (즉, 성적 수행 인자)를 가졌는지 여부를 기록했다. 값은 분석을 위해 0 (없음) 또는 1(몇회든지 있었음)로 기록했고, 환자가 인자를 기록한 날의 수를 7일간의 기간동안 합산했다. 4개의 성적 동기 인자의 평균을 성적 동기 수치로 하고, 5개의 성적 동기 인자의 평균을 성적 동기 평균 수치 (0 내지 7)로 했다.
환자들은 또한 7포인드 리커트(Likert) 타입 스케일 (0 내지 7)을 사용하여 그들의 성욕, 성적 쾌감, 및 발기 만족의 수준을 평가하고, 완전 발기의 비율을 0 내지 100%로 평가했다. 환자들은 그들의 무드를 0 내지 7의 수치로 등급을 매겼다. 매주의 평균 수치를 계산했다. 이 서문의 세부 내용은 이전에 기술되었고, 문헌으로 완전히 포함한다. 왕(Wang)등의 문헌[Testosterone Replacement Theapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. Clinical Endocrinology & Metabolism 3578-3583 (1996)]을 참고.
리비도
도 10(a)에 나타낸 것처럼, 기준선에서, 성적 동기는 모든 치료 그룹에서 동일했다. 경피 테스토스테론 대체 후, 총 성적 동기가 매우 향상된 것이 나타났다. 그러나, 기준선으로부터의 합계 수치의 변화는 세 치료 그룹사이에 차이가 없었다.
리비도를 (1) 총 성욕, (2) 상대방없는 성적 활동의 쾌감, 및 (3) 상대방있는 성적 활동의 쾌감의 직선상 스케일에서의 응답으로 평가했다. 도 10(b) 및 표 21에서 보였듯이, 그룹간 차이없이 하나의 그룹으로서 총 성욕은 경피 테스토스테론 치료 후 증가했다. 상대방이 있는 및 상대방이 없는 성적 쾌감(도 10(c) 및 표 22 및 23) 또한 하나의 그룹으로서 증가했다.
초기치료그룹의 0일 에서 180일까지의 총 성욕 변화 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 69 2.1±1.6 63 3.5±1.6 60 1.4±1.9 0.0001
10.0g/일T-겔 77 2.0±1.4 68 3.6±1.6 67 1.5±1.9 0.0001
T-패치 72 2.0±1.6 47 3.1±1.9 45 1.6±2.1 0.0001
그룹간 p_값 0.8955 0.2247 0.8579
초기치료그룹의 0일 에서 180일까지의 상대방없는 성적 쾌감의 수준 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 60 1.5±1.9 51 1.9±1.9 44 0.8±1.4 0.0051
10.0g/일T-겔 63 1.2±1.4 53 2.2±1.9 48 1.1±1.6 0.0001
T-패치 66 1.4±1.8 44 2.2±2.3 40 1.0±1.9 0.0026
그룹간 p_값 0.6506 0.7461 0.6126
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 상대방있는 성적 쾌감의 수준 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 64 2.1±2.1 55 2.6±2.2 48 0.4±2.2 0.0148
10.0g/일T-겔 66 1.8±1.7 58 3.0±2.2 52 1.0±2.3 0.0053
T-패치 61 1.5±1.7 40 2.2±2.4 35 0.7±2.3 0.1170
그룹간 p_값 0.2914 0.1738 0.3911
성적 수행
도 11(a)는 모든 치료 그룹이 동일한 성적 수행 등급 기준선을 갖고, 모든 그룹에서 경피 테스토스테론 치료로 그 등급이 향상되는 것을 보여준다. 게다가, 하나의 그룹으로서, 피험자의 발기 만족 (도 11(b) 및 표 24) 및 완전 발기의 비율 (도 11(c) 및 표 25)에 대한 자기 평가 역시 그룹간에 심한 차이없이 테스토스테론 대체에 따라 증가했다. 성 기능의 향상은 테스토스테론의 투여량 또는 전달 방법에 관련이 없다. 그 향상은 다양한 테스토스테론 제제에 의해 달성된 혈청 테스토스테론 수준과 관련 없다. 그 데이타는 일단 문턱값(아마도 정상 하한에서의 혈청 테스토스테론 수준)이 달성되면, 성적 기능의 표준화가 일어난다는 것을 나타낸다. 정상 상한 범위를 넘는 혈청 테스토스테론 수준의 증가는 성적 동기 또는 수행을 더욱 향상시키지 않는다.
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 발기 도중 만족 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 55 2.5±2.1 57 4.3±1.8 44 1.9±2.0 0.0001
10.0g/일T-겔 64 2.9±1.9 58 4.5±1.7 53 1.5±2.0 0.0001
T-패치 45 3.4±2.1 34 4.5±2.0 20 1.3±2.1 0.0524
그룹간 p_값 0.1117 0.7093 0.5090
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 완전 발기의 비율 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 53 53.1±24.1 57 67.4±22.5 43 18.7±22.1 0.0001
10.0g/일T-겔 62 59.6±22.1 59 72.0±20.2 52 10.4±23.4 0.0001
T-패치 47 56.5±24.7 33 66.7±26.7 19 12.7±20.3 0.0064
그룹간 p_값 0.3360 0.4360 0.1947
실시예 6: 감소된 리비도를 갖는 유고나달(Eugonadal) 남성의 리비도의 증가 방법
앞서 설명한 바처럼, 안드로겔(등록상표)를 사용한 저성선기능증 남성에게 테스토스테론을 경피 적용하면 리비도와 성적 수행의 향상의 결과를 얻는다. 관찰자들은 감소된 리비도를 갖는 성선기능이 정상인(유고나달) 남성이 테스토스테론 주입을 받은 후에 성적 관심도의 현저한 증가를 가짐을 발견했다. 문헌 [O'Carrol & Bancroft, Testosterone Therapy for Low Sexual Interest and Erectile Dysfunction in Men; A Controlled Study, Brit. J.Psychiatry 145:146-151 (1984)]를 참조하시오. 이와 같이, 본 실시예는 이런 남성에게 히드로알코올릭 테스토스테론 겔을 경피 적용하여 유고나달 남성의 감소된 리비도를 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 태양으로, 안드로겔(등록상표)를 실시예 1에서 요약된 프로토콜에 따라 신체에 적용한다. 리비도는 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 안드로겔을 받은 남성은 그들의 리비도에서 증가를 보여주리라 기대된다.
실시예 7: 정상 리비도를 갖는 유고나달 남성의 리비도의 증가 방법.
앞서 설명한 바처럼, 안드로겔(등록상표)를 사용한 저성선기능증 남성에게 테스토스테론을 경피 적용하면 리비도와 성적 수행의 향상의 결과를 얻는다. 본 연구를 통해, 정상 리비도를 갖는 유고나달 남성에게 투여된 테스토스테론의 생리적양 이상 투여량의 테스토스테론 주입을 받은 후에 성적 관심도의 현저한 증가를 가짐을 발견했다. 문헌 [Anderson et al. The Effect of Exogenous Testosteron on Sexuality and Mood of Normal Men, J.Clinical Endocrinology & Metabolism 75:1505-1507 (1992); Bagatel et al., Metabolic & Behavioral Effects of High-Dose, Exogenous Testosterone in Healthy Men, J.Clinical Metabolism & Endocrinology 79:561-567 (1994)]을 참조하시오. 이와 같이, 본 실시예는 히드로알코올릭 테스토스테론 겔을 경피 적용하여 정상 유고나달 남성의 감소된 리비도를 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 태양으로, 안드로겔(등록상표)를 실시예 1에서 요약된 프로토콜에 따라 신체에 적용한다. 리비도는 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 안드로겔을 받은 남성은 그들의 리비도에서 증가를 보여주리라 기대된다.
실시예 8: 발기 기능장애를 갖는 유고나달 남성의 성적 수행의 향상 방법
예측 실시예에서, 발기 기능장애를 갖는 18세 이상의 유고나달 남성 10명을 무작위 추출하여 (a) 30일간 안드로겔(등록상표) 5.0 g/일 (테스토스테론 50mg/일을 피부에 전달하며 이중 약 10% 즉 5 mg이 흡수됨) 받게 하거나, 또는 (b) 30일간 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 (테스토스테론 100mg/일을 피부에 전달하며 이중 약 10% 즉 10 mg이 흡수됨) 받게 하거나, 또는 (c) 아무것도 받게 하지 않았다. 성적 수행도를 향상하는 것 및 발기 기능장애를 치료하는 데에 안드로겔(등록상표)의 효능을 여러 검정 기구를 사용하여 평가할 것이다. 제 1 측정법은 성적 기능 질문법, 발기 기능의 국제 지표("IIEF")일 수 있다. IIEF로부터의 질문의 두가지는 일차 연구 종점으로 작용할 수 있다. 즉, 여러 카테고리의 응답을 통해 (1) 성적 교제를 위한 충분한 발기를 하는 능력에 대해 그리고 (2) 삽입 후 발기 유지도에 대한 질문을 이끌어 낼 것이다. 이들 질문에 대한 가능한 카테고리 응답으로 (0) 어떠한 성교 시도도 없는, 성교 시도가 (1) 절대로 또는 거의 절대로, (2) 몇 차례, (3) 가끔, (4) 대부분, 및 (5) 거의 항상 또는 항상인 것일 것이다. 또한 IIEF의 부분으로서 수집한 것은 발기 기능, 오르가즘, 성교에 대한 욕망, 만족, 및 전체 성적 충족에 관한 정보를 포함한 성 기능의 다양한 측면에 대한 정보일 것이다. 성 기능 데이터는 또한 환자의 매일 일기에 의하여 기록될 것이다. 또한, 환자는 광범위한 효능 질문을 질문받고 임의로 상대방 질문법도 사용되었다. 또한, 위약과 비교하여 안드로겔 처리를 사용하여 경도 및 발기의 지속의 객관적 측정{리지스캔(RigiScan)(등록상표)}에 의하여 발기 기능장애의 향상을 검정받을 것이다. 본 출원인은 모든 테스트 변수가 위약보다 향상된 것을 보여 줄 것이라 기대한다.
실시예 9: 정상 발기를 하는 유고나달 남성의 성적 수행의 향상 방법
예측 실시예에서, 발기 기능장애를 갖는 18세 이상의 유고나달 남성 10명(즉 발기 기능장애로 진단받지 않음)을 무작위 추출하여 (a) 30일간 안드로겔(등록상표) 5.0 g/일 (테스토스테론 50mg/일을 피부에 전달하며 이중 약 10% 즉 5 mg이 흡수됨) 받게 하거나, 또는 (b) 30일간 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 (테스토스테론 100mg/일을 피부에 전달하며 이중 약 10% 즉 10 mg이 흡수됨) 받게 하거나, 또는 (c) 아무것도 받게 하지 않았다. 성적 수행도를 향상하는 것 및 발기 기능장애를 치료하는 데에 안드로겔(등록상표)의 효능을 여러 검정 기구를 사용하여 평가할 것이다. 본 출원인은 모든 테스트 변수가 위약보다 향상된 것을 보여 줄 것이라 기대하였다. 따라서, 본 출원인은 안드로겔(등록상표)가 정상 남성에게 적용되어 정상 기준선보다 위로 성적 수행을 증가시킬 수 있음을 기대하였다.
실시예 10: 남성 환자의 저성선기능증의 치료
본 발명의 한 실시태양은 남성 저성선기능증의 치료 방법으로서 안드로겔(등록상표)의 경피 투여를 포함한다. 하기에서 입증되는 바와 같이, 겔의 투여에 의해 테스토스테론에 대한 독특한 약동학적 프로파일 및 몇몇 다른 성 호르몬의 부수적 조절이 얻어진다. 또한 저성선기능증 남성 환자에게 테스토스테론 겔을 투여함으로써 (1) 골 무기질 밀도의 증가, (2) 성욕의 증가, (3) 발기 능력 및 만족도의 증가, (4) 포지티브 무드 (positive mood)의 증가 (5) 근육 강도의 증가, 및 (6) 신체 조성의 개선, 예를 들면 총 제지방체중의 증가 및 총 지방체중의 감소를 일으킬 수 있다. 또한, 겔은 현저한 피부 자극과 관련이 없다.
방법
이 실시예에서, 미국의 16 개 기관에서 저성선기능증 남성을 모집하고 연구하였다. 환자는 19 내지 68 세였고, 300 ng/dL (10.4 nmol/L) 이하의 단일 아침 혈청 테스토스테론 수준을 가졌다. 총 227명의 환자가 참가하였다: 73, 78 및 76명의 환자를 무작위로 선발하여 각각 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) (50 mg/일의 테스토스테론을 피부에 전달하고 이중 10% 또는 50 mg이 흡수됨), 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) (100 mg/일의 테스토스테론을 피부에 전달하고 이중 약 10% 또는 10 mg이 흡수됨), 또는 안드로덤 (ANDRODERM)(등록상표) 테스토스테론 패치 ("T 패치") (50 mg/일의 테스토스테론을 전달함)을 투여하였다.
하기 표 26에서 보는 바와 같이, 기준선에서 환자의 특성의 그룹-관련된 현저한 차이가 없었다.
저성선기능증 남성의 기준선 특성
치료 그룹 T 패치 안드로겔(등록상표)(5.0 g/일) 안드로겔(등록상표)(10.0 g/일)
참가한 환자의 수 76 73 78
연령 (세) 51.1 51.3 51.0
연령 범위 (세) 28-67 23-67 19-68
키 (cm) 179.3±0.9 175.8±0.8 178.6±0.8
체중 (kg) 92.7±1.6 90.5±1.8 91.6±1.5
혈청 테스토스테론 (nmol/L) 6.40±0.41 6.44±0.39 6.49±0.37
저성선기능증의 원인
일차 저성선기능증 클라인펠터 증후군 고환절제 후/무고환 일차성 고환 부전 349223 265120 348323
이차 저성선기능증 칼맨 증후군 시상하부 뇌하수체 장애 뇌하수체 종양 15267 17269 12039
노화 6 13 6
분류되지 않음 21 17 26
진단된 년수 5.8±1.1 4.4±0.9 5.7±1.24
이전에 테스토스테론 치료를 받은 환자 수 50 (65.8%) 38 (52.1%) 46 (59.0%)
전의 호르몬 치료의 유형 근육내 주사 경피 패치 그외 모두 261212 20711 28810
치료 기간 (년) 5.8±1.0 5.4±0.8 4.6±80.7
41 퍼센트 (93/227)의 환자는 전에 테스토스테론 대체 요법을 받지 않았다. 이전에 치료된 저성선기능증 남성은 스크리닝 방문 전에 6 주 이상 동안 테스토스테론 에스테르 주사 또는 4 주 동안 경구 또는 경피 안드로겐 투여를 하지 않았다. 저성선기능증 이외에, 환자는 의료력, 육체적 검사, 전혈구계산치, 요분석, 및 혈청 생화학 검사에 의해 입증된 바와 같이 건강상태가 양호하였다. 환자가 지질저하제 또는 신경안정제를 복용 중이라면, 참가 전 3 달 이상 동안 용량을 안정화시켰다. 5% 미만의 환자가 연구 중 보충 칼슘 또는 비타민 D를 복용하고 있었다. 환자들은 만성 질병, 알코올 또는 약물 남용의 경력이 없었다. 이들은 정상 직장 검사, 4 ng/mL 미만의 PSA 수준, 및 12 mL/s 이상의 요 유속을 가졌다. 테스토스테론 흡수에 영향을 미칠 수 있는 전신성 피부 질병이 있거나 이전에 안드로덤(등록상표) 패치에 피부 자극성의 경력이 있었던 환자는 제외하였다. 또한 자신의 이상 체중의 80% 미만 또는 140% 초과의 체중을 갖는 환자도 제외하였다.
무작위, 다기관 (multi-center), 병행 연구에 의해 안드로덤(등록상표) 테스토스테론 패치와 2 가지 용량의 안드로겔(등록상표)을 비교하였다. 연구는 안드로겔(등록상표) 용량에 대해서는 이중-맹검으로, 테스토스테론 패치 그룹에 대해서는 개방형 (open-labeled)으로 수행하였다. 연구의 첫번째 3 개월 동안 (제1일 내지 제90일), 무작위로 환자에게 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 또는 두 개의 비-음낭 패치를 투여하였다. 그 다음의 3 개월에는 (제91일 내지 제180일) 환자에게 하기 중의 한 가지를 투여하였다: 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표), 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표), 또는 두개의 비-음낭 패치. 안드로겔(등록상표)를 투여한 환자는 제60일에 측정된 단일, 투여전 혈청 테스토스테론을 가지고, 그 수준이 300 내지 1,000 ng/dL (10.4 내지 34.7 nmol/L)의 정상 범위 이내라면, 이들은 원래의 용량대로 유지하였다. 테스토스테론 수준이 300 ng/dL 미만이고 원래 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하기로 정해진 환자 및 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)을 투여한 테스토스테론 수준이 1,000 ng/dL 초과인 환자를 제91일 내지 제180일 동안 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)을 투여하도록 재조정하였다.
따라서, 제90일에, 제60일의 미리 투여된 혈청 테스토스테론 수준에 근거하여 안드로겔(등록상표) 그룹을 용량 조정하였다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹의 20 명의 환자는 7.5 g/일까지 용량을 증가시켰다. 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹의 20 명의 환자는 7.5 g/일로 감소된 안드로겔(등록상표) 용량을 투여하였다. 패치 불내성으로 인하여 테스토스테론 패치 그룹의 3 명의 환자를 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)로 변화시켰다. 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 환자 중의 한명을 5.0 g/일로 조정하였고, 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 환자를 2.5 g/일로 용량 조정하였다. 연구의 제91일 내지 제180일에 참여한 환자의 수는 따라서 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 51 명, 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 40 명, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여하는 52 명, 및 안드로덤(등록상표) 패치를 계속 투여하는 52 명이었다. 따라서 이 실시예에서 치료 그룹은 "초기" 또는 "최종" 치료 그룹의 두 가지 방법으로 특징지울 수 있다.
환자들은 제0, 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에 임상 검사, 피부 자극 및 부작용 발생을 평가하기 위하여 연구 기관으로 돌아왔다. 칼슘, 무기 인, 부갑상선 호르몬 ("PTH"), 오스테오칼신, 타입 I 프로콜라겐, 및 골격 특이성 알칼리 포스페이트 ("SALP")에 대한 공복시 혈액 표본을 제0, 30, 90, 120 및 180일에 채취하였다. 또한, 제0, 30, 90, 120 및 180일에 크레아티닌, 칼슘, 및 타입 I 콜라겐 가교 N-텔로펩티드 ("N-텔로펩티드")를 위하여 공복시 두시간 간격으로 채뇨하였다. 다른 시험은 다음과 같이 수행하였다:
(1) 혈액학적 시험: 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구 계수, 혈소판, 백혈구 계수와 함께 다른 분석 (호중구, 림프구, 단구, 호산구, 및 호염기구);
(2) 화학적 시험: 알칼리 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제 ("ALT/SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/혈청 글루타민 옥살아세트산 트랜스아미나제 ("AST/SGOT"), 총 빌리루빈, 크레아티닌, 글루코스, 및 전해질 (나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘 및 무기 인);
(3) 지질: 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백 ("HDL"), 저밀도 지단백 ("LDL"), 및 트리글리세리드;
(4) 요분석: 색, 외관, 비중, pH, 단백질, 글루코스, 케톤체, 혈, 빌리루빈, 및 아질산염; 및
(5) 기타: 전해질, 글루코스, 신 및 간 기능 검사 및 지질 프로파일을 포함하여 PSA (스크리닝 90-180일), 프롤락틴 (스크리닝), 및 테스토스테론 (스크리닝) 검사를 모든 의원 방문시에 수행하였다. 골 무기질 밀도 ("BMD")를 제0일 및 제180일에 분석하였다.
안드로겔(등록상표) 및 안드로덤(등록상표) 패치
대략 250 g의 안드로겔(등록상표)를 펌프의 작동시마다 2.25 g의 겔이 전달되는 다회투약 유리병에 포장하였다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 테스토스테론을 적용하기로 된 환자에게 안드로겔(등록상표) 한 병과 위약 겔 (테스토스테론 없이 비히클만 포함) 한 병을 주고, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)을 투여하기로 한 환자에게는 활성 안드로겔(등록상표) 두병을 주었다. 그 후, 환자에게 오른쪽 및 왼쪽 상완/어깨 및 복부의 오른쪽 및 왼쪽에 번갈아 병의 내용물을 도포하라고 지시하였다. 예를 들면, 연구의 제1일에, 환자는 한 병으로부터 각각 왼쪽 및 오른쪽 상완/어깨에 한번씩 총 두번 펌핑한 양을 도포하고, 두번째 병으로부터 각각 왼쪽 및 오른쪽 복부에 한번씩 총 두번 펌핑한 양을 도포하였다. 투여 다음 날, 도포를 반대로 하였다. 연구 중 계속 교대 도포 부위를 유지하였다. 피부에 겔의 도포 후, 겔은 수 분 내에 건조되었다. 환자는 겔 도포 후 즉시 손을 비누 및 물로 완전히 씻었다.
7.5 g/일 안드로겔(등록상표) 군은 개방형으로 약을 투여하였다. 90 일 후, 안드로겔(등록상표) 7.5 g/일 용량으로 조정된 환자에게 세 개의 병을 주었는데, 하나는 위약, 나머지 두개는 안드로겔(등록상표)이었다. 환자에게 위약 병으로부터 한번의 펌핑 양 및 안드로겔(등록상표) 병으로부터 세번의 펌핑 양을 상기와 같이 신체의 네 가지 다른 부위에 도포하도록 지시하였다. 상기한 바와 동일한 순서로 매일마다 부위를 순환시켰다.
각각 2.5 mg/일의 테스토스테론을 전달하는 안드로덤(등록상표) 테스토스테론 패치를 연구의 약 3분의 1의 환자에게 제공하였다. 이 환자들은 하루에 한 번 등, 복부, 상완, 또는 대퇴부 피부의 깨끗하고 건조한 부위에 2 개의 테스토스테론 패치를 도포하도록 지시받았다. 도포 부위는 동일 부위에 약 7 일 간격으로 도포되도록 순환시켰다.
환자가 평가된 연구일에, 겔/패치를 전-용량 평가 후 투여하였다. 남은 일 동안에 테스토스테론 겔 또는 패치를 대략 오전 8 시에 180 일 동안 투여하였다.
연구 방법 및 결과
호르몬 약동학
제0, 1, 30, 90 및 180일에, 환자에게서 테스토스테론에 대한 다중 혈액 샘플을 채취하고 안드로겔(등록상표) 또는 패치 도포 전 30, 15 및 0 분 및 도포 후 2, 4, 8, 12, 16 및 24 시간에 유리 테스토스테론을 측정하였다. 또한, 제60, 120, 및 150일에 겔 또는 패치 투여 전의 단일 채혈을 위하여 환자가 내원하였다. 제0, 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에 겔 도포 전에 채취된 샘플에 대하여 혈청 DHT, E2, FSH, LH 및 SHBG를 측정하였다. 모든 호르몬을 위한 혈청은 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관되었다. 가능한 경우 언제나 동일한 분석에서 환자의 모든 샘플을 각 호르몬에 대해 측정하였다. 호르몬 분석은 UCLA-하버 메디컬 센터의 엔도크린 리서치 래보러토리 (Endocrine Research Laboratory)에서 측정하였다.
하기 표에 각 환자에 대해 측정된 약동학적 변수를 요약한다.
AUC0-24 선형 사다리꼴 법칙을 사용한 0 내지 24 시간의 곡선하면적
Cbase 또는 C0 기준선 농도
Cavg AUC0-24/24에 의해 측정된 24 시간 투약 간격에 걸친 시간-평균 농도
Cmax 24 시간 투약 간격 동안의 최대 농도
Cmin 24 시간 투약 간격 동안의 최소 농도
Tmax Cmax가 발생한 시간
Tmin Cmin이 발생한 시간
변동 지수 Cmax-Cmin/Cavg로 계산된 하루 중 혈청 농도의 변화 정도
축적 비율 제1일의 AUC에 대한 특정 일의 정상(steady) AUC의 비율 (예를 들면, AUCday 30/AUCday 1)로서 계산된, 연속된 투약시 1 일 약물 노출의 증가
순 AUC0-24 제30, 90, 180일의 AUC0-24 - 제0일의 AUC0-24
테스토스테론 약동학
방법
에틸아세테이트 및 헥산으로 추출한 후 ICN (Costa Mesa, CA)에서 판매하는 시약을 사용하여 특정 방사면역측정법 ("RIA")에 의해 혈청 테스토스테론 수준을 측정하였다. 테스토스테론 RIA에 사용된 항혈청의 교차 활성은 DHT에 대해서는 2.0%, 안드로스텐디온에 대해서는 2.3%, 3-β-안드로스탄디올에 대해서는 0.8%, 에티오콜라놀론에 대해서는 0.6%, 및 시험한 모든 다른 스테로이드에 대해서는 0.01% 미만이었다. 이 분석법으로 측정된 혈청 테스토스테론에 대한 정량의 하한 ("LLQ")은 25 ng/dL (0.87 nmol/L)였다. 스테로이드가 없는 혈청에 다양한 양의 테스토스테론 (0.9 nmol/L 내지 52 nmol/L)을 첨가함으로써 결정한 테스토스테론 분석의 평균 정확도는 104%였고 92% 내지 117%의 범위였다. 테스토스테론 분석의 분석간 및 분석내 계수는 정상 성인 남성 범위에서 각각 7.3 및 11.1%였다. 정상 성인 남성에서, 테스토스테론 농도는 UCLA-하버 메디칼 센터에서 측정시 298 내지 1,043 ng/dL (10.33 내지 36.17 nmol/L)의 범위였다.
기준선 농도
표 28(a) 및 (b) 및 도 12(a)에서 보는 바와 같이, 기준선에서 24 시간에 걸친 평균 혈청 테스토스테론 농도 (Cavg)는 그룹간에 유사했고 성인의 정상 범위 미만이었다. 또한 하루 중 혈청 농도의 변화 (24 시간 동안의 최고 및 최저 농도, 각각 Cmax 및 Cmin에 기초한)도 세 그룹에서 유사했다. 도 12(a)는 평균 테스토스테론 수준이 오전 8시 내지 10시 사이에 (즉, 0 내지 2 시간에) 최고 수준이고, 8 내지 12 시간 후 최저임을 나타내며, 이는 혈청 테스토스테론의 약한 주간 변화가 있음을 입증한다. 각 그룹에서 약 3분의 1의 환자는 제0일에 정상 성인 남성 범위 내의 Cavg를 나타냈다 (5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹에 있어서는 24/73, 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) 그룹에 있어서는 26/78, 및 테스토스테론 패치 그룹에 있어서는 25/76). 세명을 제외한 모든 환자가 시험에 들어갈 때 300 ng/dL (10.4 nmol/L) 미만의 혈청 테스토스테론의 참가 기준을 만족하였다.
초기 치료 그룹에 의한 기준선 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 (T-겔) T-패치
N 73 78 76
Cavg (ng/dL) 237±130 248±140 237±139
Cmax (ng/dL) 328±178 333±194 314±179
Tmax* (hr) 4.0 (0.0-24.5) 7.9 (0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3)
Cmin (ng/dL) 175±104 188±112 181±112
Tmin*(hr) 8.01 (0.0-24.1) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9)
변동 지수 (비율) 0.627±0.479 0.556±0.384 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
최종 치료 그룹에 의한 기준선 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
N 53 20 20 58 76
Cavg (ng/dL) 247±137 212±109 282±157 236±133 237±140
Cmax (ng/dL) 333±180 313±174 408±241 307±170 314±179
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.5) 4.0(0.0-24.0) 19.7(0.0-24.3) 4.0(0.0-24.7) 4.0(0.0-24.3)
Cmin (ng/dL) 185±111 150±80 206±130 182±106 181±112
Tmin*(hr) 8.0(0.0-24.1) 11.9(0.0-24.0) 8.0(0.0-23.3) 8.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-23.9)
변동 지수 (비율) 0.600±0.471 0.699±0.503 0.678±0.580 0.514±0.284 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
제1일
도 12(b) 및 표 28(c)-(d)는 경피 테스토스테론의 첫번째 도포 후의 모든 세 초기 치료 그룹에 대한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 일반적으로, 안드로겔(등록상표) 및 테스토스테론 패치를 이용한 치료는 테스토스테론 농도를 충분히 크게 증가시켜서 단 몇 시간 후에 환자를 정상 범위가 되도록 하였다. 그러나, 제1일에도, 안드로겔(등록상표) 및 패치 그룹 간에 약동학적 프로파일이 현저히 차이가 났다. 혈청 테스토스테론은 테스토스테론 패치 그룹에서 가장 급격히 증가하였고 약 12 시간 (Tmax)에 최고 농도 (Cmax)에 도달하였다. 반면, 안드로겔(등록상표) 도포 후 혈청 테스토스테론은 정상 범위로 꾸준히 상승하였고, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 각각 22 및 16 시간에 Cmax 수준에 도달되었다.
최초 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 (T-겔) T-패치
N 73 76 74
Cavg (ng/dL) 398±156 514±227 482±204
Cmax (ng/dL) 560±269 748±349 645±280
Tmax* (hr) 22.1(0.0-25.3) 16.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0)
Cmin (ng/dL) 228±122 250±143 232±132
Tmin*(hr) 1.9(0.0-24.0) 0.0(0.0-24.2) 1.5(0.0-24.0)
* 중앙값 (범위)
최종 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
N 53 20 19 57 74
Cavg(ng/dL) 411±160 363±143 554±243 500±223 482±204
Cmax(ng/dL) 573±285 525±223 819±359 724±346 645±280
Tmax*(hr) 22.1(0.0-25.3) 19.5(1.8-24.3) 15.7(3.9-24.0) 23.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0)
Cmin(ng/dL) 237±125 204±112 265±154 245±140 232±132
Tmin*(hr) 1.8(0.0-24.0) 3.5(0.0-24.0) 1.9(0.0-24.2) 0.0(0.0-23.8) 1.5(0.0-24.0)
변동 지수 (비율) 0.600±0.471 0.699±0.503 0.678±0.580 0.514±0.284 0.576±0.341
* 중앙값 (범위*)
제30, 90 및 180일
도 12(c) 및 12(d)는 제30일 및 제90일에 안드로겔(등록상표)로 치료한 환자의 독특한 24 시간 약동학 프로파일을 나타낸다. 안드로겔(등록상표) 그룹에서, 혈청 테스토스테론 수준은 투약 직후에 약간의, 변동적 변화를 나타냈다. 그 후 이 수준은 상대적으로 일정한 수준으로 돌아왔다. 대조적으로, 테스토스테론 패치 그룹에서는, 환자는 첫번째 8 내지 12 시간에 걸쳐 상승을 보였고, 그 후 8 시간 동안 일정한 값을 보이다가 그 후 전날의 기준선으로 감소했다. 또한, 겔 도포 후 제30일 및 제90일 모두에서 10.0g/일 안드로겔(등록상표) 그룹의 Cavg는 5.0g/일 안드로겔(등록상표) 그룹보다 1.4 배 높았고, 테스토스테론 패치 그룹보다는 1.9 배 높았다. 또한 테스토스테론 패치 그룹도 실질적으로 정상 범위의 하한 미만의 Cmin을 나타냈다. 제30일에 테스토스테론 패치 그룹에 대한 축적 비율은 0.94였고, 축적을 나타내지 않았다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 각각 1.54 및 1.93의 축적비율은 현저히 높은 것이었다. 그룹 간의 축적 비율의 차이는 제90일까지 지속되었다. 이 데이터는 안드로겔(등록상표) 제제가 테스토스테론 패치보다 더 긴 유효 반감기를 갖는다는 것을 나타낸다.
도 12(e)는 제180일의 치료 그룹에 대한 24 시간 약동학적 프로파일을 나타낸다. 일반적으로, 표 28(e)에서 보는 바와 같이, 도달된 혈청 테스토스테론 농도 및 약동학적 파라미터는 초기 무작위 치료 그룹에 계속 있던 환자의 제 30일 및 제90일의 데이터와 유사하였다. 표 28(f)는 7.5 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹으로 조정된 환자가 균일하지 않았음을 나타낸다. 이전에 10.0 g/일 그룹에 속해 있던 환자들은 전에 5.0 g/일을 투약받던 환자보다 더 높은 혈청 테스토스테론 수준을 나타내는 경향이 있다. 제90일에 7.5 g/일로 전환된 10.0 g/일 그룹에 속하는 환자의 Cavg는 제180일에 744 ng/dL였고, 이는 5.0 g/일에서 7.5 g/일로 전환된 환자의 Cavg인 450 ng/dL보다 1.7 배 높은 것이다. 5.0에서 7.5 g/일로 전환시킨 그룹에서는 2.5 g/일만큼 용량을 조정하였음에도 불구하고, Cavg는 5.0 g/일에 남아있던 환자의 데이터에 비해 여전히 낮았다. 10.0에서 7.5 g/일로 전환시킨 그룹에서는, Cavg는 용량 조정 없이 10.0 g/일에 남아있는 환자에 의해 도달된 수준과 유사했다. 이 결과는 다수의 불충분한 반응자들이 실제로는 복약지도에 잘 순응하지 않는 환자일 수 있다는 것을 제시한다. 예를 들면, 환자가 적절히 안드로겔(등록상표)을 도포하지 않는다면 (예를 들면, 위약을 더 자주 사용한다던지 목욕 직전에 사용함), 용량의 증가에 의해 추가적 효과가 제공되지 못할 것이다.
도 12(f)-(h)는 각각 제0, 1, 30, 90 및 180일에 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 테스토스테론 패치 그룹에 대한 약동학적 프로파일을 비교한 것이다. 일반적으로, 테스토스테론 패치 그룹에서 평균 혈청 테스토스테론 수준은 전체 치료 기간 동안 정상 수준의 하한에 머물렀다. 대조적으로, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 대해서는 평균 혈청 테스토스테론 수준이 약 490-570 ng/dL, 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 그룹에 대해서는 약 630-860 ng/dL에 머물렀다.
최초 치료 그룹에 의한 제1일의 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 T-겔 T-패치
제30일 N = 66 N = 74 N = 70
Cavg (ng/dL) 566±262 792±294 419±163
Cmax (ng/dL) 876±466 1200±482 576±223
Tmax* (hr) 7.9(0.0-24.0) 7.8(0.0-24.3) 11.3(0.0-24.0)
Cmin (ng/dL) 361±149 505±233 235±122
Tmin* (hr) 8.0(0.0-24.1) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.2)
변동 지수 (비율) 0.857±0.331 0.859±0.434 0.823±0.289
축적 비율 (비율) 1.529±0.726 1.911±1.588 0.937±0.354
제90일 N = 65 N = 73 N = 64
Cavg (ng/dL) 553±247 792±276 417±157
Cmax (ng/dL) 846±444 1204±570 597±242
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.1) 7.9(0.0-25.2) 8.1(0.0-25.0)
Cmin (ng/dL) 354±147 501±193 213±105
Tmin* (hr) 4.0(0.0-25.3) 8.0(0.0-24.8) 2.0(0.0-24.0)
변동 지수 (비율) 0.851±0.402 0.859±0.399 0.937±0.442
축적 비율 (비율) 1.615±0.859 1.927±1.310 0.971±0.453
제180일 N = 63 N = 68 N = 45
Cavg (ng/dL) 520±227 722±242 403±163
Cmax (ng/dL) 779±359 1091±437 580±240
Tmax* (hr) 4.0(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) 10.0(0.0-24.0)
Cmin (ng/dL) 348±164 485±184 223±114
Tmin* (hr) 11.9(0.0-24.0) 11.8(0.0-27.4) 2.0(0.0-25.7)
변동 지수 (비율) 0.845±0.379 0.829±0.392 0.891±0.319
축적 비율 (비율) 1.523±1.024 1.897±2.123 0.954±0.4105
*중앙값 (범위)
최종 치료 그룹에 의한 제30, 90, 180일의 테스토스테론 약동학적 파라미터 (평균 ±SD)
초기 ⇒ 확장된 치료 상 중의 투여된 용량
5.0 g/일T-겔 5.0⇒7.5g/일T-겔 10.0⇒7.5g/일T-겔 10.0g/일T-겔 T-패치
제30일 N = 47 N = 19 N = 19 N = 55 N = 70
Cavg (ng/dL) 604±288 472±148 946±399 739±230 419±163
Cmax (ng/dL) 941±509 716±294 1409±556 1128±436 576±223
Tmax* (hr) 7.9(0.0-24.0) 8.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-24.3) 7.8(0.0-24.3) 11.3(0.0-24.0)
Cmin (ng/dL) 387±159 296±97 600±339 471±175 235±122
Tmin* (hr) 8.1(0.0-24.1) 1.7(0.0-24.1) 11.4(0.0-24.1) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.2)
변동 지수 (비율) 0.861±0.341 0.846±0.315 0.927±0.409 0.884±0.445 0.823±0.289
축적 비율 (비율) 1.543±0.747 1.494±0.691 2.053±1.393 1.864±1.657 0.937±0.354
제90일 N = 45 N = 20 N = 18 N = 55 N = 64
Cavg (ng/dL) 596±266 455±164 859±298 771±268 417±157
Cmax (ng/dL) 931±455 654±359 1398±733 1141±498 597±242
Tmax* (hr) 3.8(0.0-24.1) 7.7(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) 7.9(0.0-25.2) 8.1(0.0-25.0)
Cmin (ng/dL) 384±147 286±125 532±181 492±197 213±105
Tmin* (hr) 7.9(0.0-25.3) 0.0(0.0-24.0) 12.0(0.0-24.1) 4.0(0.0-24.8) 2.0(0.0-24.0)
변동 지수 (비율) 0.886±0.391 0.771±0.425 0.959±0.490 0.826±0.363 0.937±0.442
축적 비율 (비율) 1.593±0.813 1.737±1.145 1.752±0.700 1.952±1.380 0.971±0.453
제180일 N = 44 N = 18 N = 19 N = 48 N = 41
Cavg (ng/dL) 555±225 450±219 744±320 713±209 408±165
Cmax (ng/dL) 803±347 680±369 1110±468 1083±434 578±245
Tmax* (hr) 5.8(0.0-24.0) 2.0(0.0-24.0) 7.8(0.0-24.0) 7.7(0.0-24.0) 10.6(0.0-24.0)
Cmin (ng/dL) 371±165 302±150 505±233 485±156 222±116
Tmin* (hr) 11.9(0.0-24.0) 9.9(0.0-24.0) 12.0(0.0-24.0) 8.0(0.0-27.4) 2.0(0.0-25.7)
변동 지수 (비율) 0.853±0.402 0.833±0.335 0.824±0.298 0.818±0.421 0.866±0.311
축적 비율 (비율) 1.541±0.917 NA NA 2.061±2.445 0.969±0.415
*중앙값 (범위)
안드로겔(등록상표)에 대한 용량 비례성
표 28(g)는 제30, 90 및 180일에 치료전 기준선으로부터 AUC0-24의 증가 (순 AUC0-24)를 나타낸다. 용량-비례성을 평가하기 위하여, "치료"를 유일한 인자로서 사용하여 로그-변환된 AUC 상에서 생물학적 동등성 평가를 수행하였다. AUC는 테스토스테론의 내인성 분비 (제0일의 AUC)로부터의 AUC 기여분을 빼고, 투여 용량의 2 배 차이에 대해 조정하여 비교하였다. 제30일의 AUC 비율은 0.95 (90% C.I.: 0.75-1.19)였고, 제90일에는 0.92였다 (90% C.I.: 0.73-1.17). 제30일 및 제90일 데이터를 합치면, AUC 비율은 0.93이었다 (90% C.I.: 0.79-1.10).
상기 데이터는 안드로겔(등록상표) 치료에 대한 용량 비례성을 나타낸다. 제1일에서 제30일 또는 제90일로의 AUC0-24 증가의 기하 평균은 5.0 g/일 그룹에 비하여 10.0 g/일 그룹에서 두 배 컸다. 각 2.5 g/일의 안드로겔(등록상표)에 의하여 혈청 테스토스테론 Cavg 수준의 125 ng/dL의 평균 증가가 발생했다. 즉, 상기 데이터는 0.1 g/일의 안드로겔(등록상표)에 의하여 평균적으로 5 ng/dL의 혈청 테스토스테론 농도의 증가가 얻어진다는 것을 나타낸다. 이러한 용량 비례성은 의사가 용량을 조정하는데 도움을 준다. 안드로겔(등록상표)은 2.5 g 패킷 (25 mg의 테스토스테론 함유)으로 제공되므로, 각 2.5 g 패킷은 평균적으로 혈청 총 테스토스테론에 있어서 125 ng/dL의 Cavg 증가를 일으킬 것이다.
경피 테스토스테론 도포 후 제30, 90 및 180일의 순 AUC0-24 (nmol*h/L)
T 패치 T 겔 5.0 g/일 T 겔 10.0 g/일
제30일 154±18 268±28 446±30
제90일 157±20 263±29 461±28
제180일 160±25 250±32 401±27
10.0 g/일 및 5.0 g/일 그룹에서 얻어진 이전의 치료 기준선으로부터 AUC0-24의 증가는 테스토스테론 패치의 도포로부터 얻어진 결과에 비하여 대략 2.7 및 1.7 배 더 높았다.
혈청 유리 테스토스테론 농도의 약동학
방법
테스토스테론 분석에서와 동일한 RIA 시약을 사용하여, 혈청 유리 테스토스테론을 밤새 평형 투석 후 투석물의 RIA에 의해 측정하였다. 평형 투석 방법을 사용한 혈청 유리 테스토스테론의 LLQ는 22 pmol/L로 측정되었다. 성인 남성의 범위로 테스토스테론의 증가 용량을 스테로이드가 없는 혈청에 첨가하면, 유리 테스토스테론의 증가 용량이 11.0-18.5% 범위에 걸친 변동 계수를 갖도록 회복되었다. 유리 테스토스테론의 분석간 및 분석내 계수는 성인 정상 남성치에 대하여 각각 15% 및 16.8%였다. UCLA-하버 메디칼 센터에 의해 측정된 대로, 유리 테스토스테론 농도는 정상 성인 남성에게서 3.48-17.9 ng/dL (121-620 pmol/L)였다.
약동학 결과
일반적으로, 표 29에서 보는 바와 같이, 혈청 유리 테스토스테론의 약동학적 파라미터는 상기한 바와 같은 혈청 총 테스토스테론의 파라미터를 반영하였다. 기준선 (제0일)에서, 평균 혈청 유리 테스토스테론 농도 (Cavg)는 모든 세 그룹에서 유사하였고, 성인 남성 범위의 하한에 있었다. 최대 혈청 유리 테스토스테론 농도는 오전 8시 및 10시 사이에 발생하였고, 최소는 약 8 내지 16 시간 후에 발생하였다. 이 데이터는 혈청 테스토스테론의 약한 주간 변화와 일치한다.
도 13(a)는 제1일에 세 치료 그룹에 대한 24-시간 약동학 프로파일을 나타낸다. 테스토스테론 패치의 도포 후, 혈청 유리 테스토스테론 수준은 안드로겔(등록상표) 그룹에 의해 달성된 것 보다 약 4 시간 빨리 12 시간에서 최고에 도달했다. 이 후, 테스토스테론 패치 그룹에서는 혈청 유리 테스토스테론 수준이 감소했으나, 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 혈청 유리 테스토스테론 수준이 계속 증가했다.
도 13(b) 및 도 13(c)는 안드로겔(등록상표) 치료 그룹에서의 유리 테스토스테론의 약동학적 프로파일이 제30일 및 제90일의 독특한 테스토스테론 프로파일과 유사함을 나타낸다. 안드로겔(등록상표) 도포 후, 세 그룹에서의 평균 혈청 유리 테스토스테론 수준은 정상 범위 이내였다. 총 테스토스테론 결과와 유사하게, 10.0 g/일 그룹에서 얻어진 유리 테스토스테론 Cavg는 5.0 g/일 그룹에 비하여 1.4 배 더 높았고, 테스토스테론 패치 그룹에 비하여 1.7 배 더 높았다. 또한, 테스토스테론 패치에 대한 축적 비율은 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 비하여 현저히 낮았다.
도 13(d)는 제180일에 최종 치료 그룹에서의 유리 테스토스테론 농도를 나타낸다. 일반적으로, 유리 테스토스테론 농도는 혈청 테스토스테론과 유사한 패턴을 나타내었다. 24-시간 약동학적 파라미터는 원래의 세 무작위 그룹에 남아있는 환자에게서의 제30일 및 제90일의 파라미터와 유사하였다. 또한, 7.5 g/일의 안드로겔(등록상표)를 투여받도록 조정된 환자에 있어서, 그룹이 균일하지 않았다. 5.0에서 7.5 g/일로 상향 조정된 용량을 투여한 환자의 유리 테스토스테론 Cavg는 5.0 g/일 그룹에 남아있는 환자의 Cavg에 비하여 29% 낮았다. 10.0에서 7.5 g/일로 용량이 감소된 환자의 유리 테스토스테론 Cavg는 10.0 g/일 그룹에 남아있는 환자에 비하여 11% 더 높았다.
도 13(e)-(g)는 180일 치료 기간 전체 동안 세 그룹의 환자의 유리 테스토스테론 농도를 나타낸다. 유리 테스토스테론 수준도 테스토스테론의 수준과 유사했다. 모든 세 그룹에서의 평균 유리 테스토스테론 수준은 정상 범위 이내였고 10.0 g/일 그룹은 5.0 g/일 및 테스토스테론 패치 그룹 모두에서 보다 더 높은 유리테스토스테론 수준을 유지하였다.
혈청 DHT 농도
샘플의 과망강산칼륨 처리에 이어 추출한 후 RIA에 의하여 혈청 DHT를 측정하였다. DHT 분석의 방법 및 시약은 DSL (Webster, TX)에서 제공하였다. RIA에서 사용된 항혈청의 DHT에 대한 교차 반응성은 3-β-안드로스탄디올에 대하여는 6.5%, 3-α-안드로스탄디올에 대하여는 1.2%, 3-α-안드로스탄디올 글루쿠로니드에 대하여는 0.4%, 및 테스토스테론에 대하여는 0.4%였고 (과망간산 칼륨 처리 및 추출 후), 시험된 다른 스테로이드에 대하여는 0.01% 미만이었다. 이러한 테스토스테론에 대한 낮은 교차 반응성은 스테로이드가 없는 혈청에 35 nmol/L (1,000 pg/dL)의 테스토스테론을 첨가하고 이 샘플로 DHT 분석을 수행함으로써 추가적으로 확인하였다. 35 nmol/L 초과의 테스토스테론을 첨가하였을 때에도 DHT가 0.1 nmol/L 미만으로 측정되었다. 이 분석에서 혈청 DHT의 LLQ는 0.43 nmol/L였다. 스테로이드가 없는 혈청에 0.43 nmol/L 내지 9 nmol/L의 다양한 양의 DHT를 첨가함으로써 측정한 DHT 분석의 평균 정확도 (회수율)는 101%였고 83 내지 114%의 범위였다. DHT 분석에 대한 분석간 및 분석내 변동 계수는 정상 성인 남성 범위에 대하여 각각 7.8 및 16.6%였다. DHT의 정상 성인 남성 범위는 UCLA-하버 메디컬 센터에 의해 측정된 바와 같이 30.7-193.2 ng/dL (1.06 내지 6.66 nmol/L)였다.
표 30에서 보인것 처럼, 치료전 평균 혈청 DHT농도는 36 내지 42 ng/dL이었고, 이것은 초기 세 치료 그룹의 정상 범위의 하한에 근접한 것이다. 비록 거의 절반(103명의 환자)가 하한 미만의 농도를 가졌지만, 치료전에 정상 범위의 상한을 초과하는 DHT농도를 갖는 환자는 없었다.
도 14는 안드로겔(등록상표)를 받은 환자들이 패치를 사용한 환자보다 더 높은 평균 DHT 농도를 갖고, 평균 혈청 DHT 농도에서 투여량 의존성을 보여주는 것으로부터, 치료 후 다른 치료 그룹과 연관된 평균 DHT 농도의 차이가 통계학적으로 중요하다는 것을 보여준다. 구체적으로, 테스토스테론 패치 사용후, 평균 혈청 DHT 수준은 기준선의 약 1.3배까지 증가했다. 이에 비해 5.0g/일 및 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 사용한 후에는 혈청 DHT가 각각 기준선의 약 3.6 및 4.8배까지 증가했다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 DHT의 농도(ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7336.0±19.9 N = 69117.6 ±74.9 N = 70122.4 ±99.4 N = 67130.1 ±99.2 N = 65121.8 ±89.2 N = 63144.7 ±110.5 N = 65143.7 ±105.9
10.0 g/일T-겔 N = 7842.0 ±29.4 N = 78200.4 ±127.8 N = 74222.0 ±126.6 N = 75207.7 ±111.0 N = 68187.3 ±97.3 N = 67189.1 ±102.4 N = 71206.1 ±105.9
T-패치 N = 7637.4 ±21.4 N = 7350.8 ±34.6 N = 6849.3 ±27.2 N = 6643.6 ±26.9 N = 4953.0 ±52.8 N = 4654.0 ±42.5 N = 4952.1 ±34.3
교차RX 0.6041 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001
DHT 농도의 증가는 피부의 5α-환원효소(reductase)의 위치 및 농도에 기인하는 것같다. 예를 들면, 음낭 피부에 있는 많은 양의 5α-환원효소는 아마도 테스토덤(TESTODERM(등록상표))패치에서 DHT 농도 증가를 일으킨다. 이에 비해서, 안드로덤(ANDRODERM(등록상표)) 및 테스토덤 TTS(등록상표) 패치는 패치의 표면적이 작고, 5α-환원효소가 비음낭(nonscrotal) 피부에 거의 위치하지 않기 때문에 DTH 수준에 거의 변화를 일으키지 않는다. 안드로겔(등록상표)는 겔이 상대적으로 넓은 피부면적에 사용되고, 따라서, 테스토스테론을 더 많은 양의 효소에 노출시키기 때문에 DHT 수준의 증가를 아마도 일으킬 것이다.
최근까지, 증가된 DHT 수준이 임상적 부작용을 갖는다고 보고되지 않았다. 더구나, 증가된 DHT 수준이 전립선 암을 억제할 수 있음을 나타내는 일부 증거가 있다.
DHT/T 비
유씨엘에이 하버 메티칼 센터(UCLA-Harber Medical Center)는 DHT/T 비율이 정상 성인 남자의 경우 0.052-0.327라고 보고했다. 본 실시예에서, 0일에 모든 세 치료그룹의 평균 비율은 정상 범위내였다. 도 8 및 표 11에서 보여진 것처럼 180일의 기간에 치료 및 농도 의존성 증가가 관찰되었다. 구체적으로 안드로겔(등록상표) 치료 그룹은 DHT/T 비의 가장 큰 상승을 보였다. 그러나, 모든 치료 그룹의 평균 비는 모든 관찰일에서 정상 범위내로 유지되었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 DHT/T 비(평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 730.198 ±0.137 N = 680.230 ±0.104 N = 700.256 ±0.132 N = 670.248 ±0.121 N = 650.266 ±0.119 N = 620.290 ±0.145 N = 640.273 ±0.160
10.0 g/일T-겔 N = 780.206 ±0.163 N = 770.266 ±0.124 N = 740.313 ±0.160 N = 740.300 ±0.131 N = 680.308 ±0.145 N = 670.325 ±0.142 N = 710.291 ±0.124
T-패치 N = 760.204 ±0.135 N = 730.192 ±0.182 N = 680.175 ±0.102 N = 650.175 ±0.092 N = 490.186 ±0.134 N = 460.223 ±0.147 N = 460.212 ±0.160
교차 RX 0.7922 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0002
총 안드로겐 (DHT + T)
유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 총 안드로겐 농도가 372 내지 1,350 ng/dL라고 결정했다. 도 9 및 표 12에서 보여진 것처럼, 모든 세 치료그룹에 있어서 평균 투여전 총 안드로겐 농도는 치료전 0일의 정상 범위의 하한 미만이었다. 안드로겔(등록상표) 그룹 두개 모두의 총 안드로겐 농도는 모든 치료 관찰일에서 정상 범위내였다. 이에 비해서, 테스토스페론 패치를 받은 환자의 평균 농도는 60일 및 120일에는 겨우 정상 범위내였으나, 30, 90, 150 및 180일에는 정상 하한 미만이었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 총 안드로겐(DHT+T) (ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 73281 ±150 N = 68659 ±398 N = 70617 ±429 N = 67690 ±431 N = 65574 ±331 N = 62631 ±384 N = 64694 ±412
10.0 g/일T-겔 N = 78307 ±180 N = 77974 ±532 N = 741052 ±806 N = 74921 ±420 N = 68827 ±361 N = 67805 ±383 N = 71944 ±432
T-패치 N = 76282 ±159 N = 73369 ±206 N = 68392 ±229 N = 65330 ±173 N = 49378 ±250 N = 46364 ±220 N = 46355 ±202
교차 RX 0.7395 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001
E 2 농도
혈청 E2농도를 ICN (Costa Mesa, CA)의 시약으로 추출없이 직접 분석으로 측정했다. E2의 분석간 및 분석내 변화계수는 각각 6.5 및 7.5%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 성인 남성의 경우 평균 E2 농도가 7.1 내지 46.1 pg/mL (63 내지 169 pmol/L)의 범위라고 보고했다. E2의 LLQ는 18 pmol/L였다. E2항체의 교차 반응성(cross-reactivity)는 에스토론에 대해 6.9%, 에퀼레닌에 대해 0.4% 및 실험한 다른 모든 스테로이드에 대해서는 0.01 % 미만이었다. E2분석의 정확도는 E2의 양을 증가시키며(18 내지 275 pmol/L) 스파이킹 스테로이드(spiking steroid)가 없는 혈청으로 분석했다. 첨가된 양에 대한 E2의 평균 회복은 99.1% 였고, 95 내지 101% 범위였다.
도 17은 180일 연구에 걸친 E2농도를 나타낸다. 모든 세개의 치료 그룹에 대해 치료전 평균 E2 농도는 23-24 pg/mL였다. 본 연구중에, 치료 기간동안 E2 수준이 테스토스테론 패치 그룹에서는 평균 9.2%, 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 30.9%, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서는 45.5%가 상승되었다. 모든 평균 농도는 정상 범위내에 들었다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 안드로겐 농도(pg/mL) (ng/dL) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7323.0 ±9.2 N = 6929.2 ±11.0 N = 6828.1 ±10.0 N = 6731.4 ±11.9 N = 6428.8 ±9.9 N = 6530.8 ±12.5 N = 6532.3 ±13.8
10.0 g/일T-겔 N = 7824.5 ±9.5 N = 7833.7 ±11.5 N = 7436.5 ±13.5 N = 7537.8 ±13.3 N = 7134.6 ±10.4 N = 6635.0 ±11.1 N = 7136.3 ±13.9
T-패치 N = 7623.8 ±8.2 N = 7225.8 ±9.8 N = 6824.8 ±8.0 N = 6625.7 ±9.8 N = 5025.7 ±9.4 N = 4927.0 ±9.2 N = 4926.9 ±9.5
교차RX 0.6259 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0009 0.0006
E2는 정상적인 뼈의 유지에 중요한 것으로 믿어진다. 게다가, E2는 혈청 지질 프로파일에 긍정적인 영향을 준다.
혈청 SHBG 농도
혈청 SHBG 수준을 델피아(Delfia) (Wallac, Gaithersberg, MD)로부터 얻은 FIA (fluoroimmunometeric assay)법으로 측정했다. 분석간 및 분석내 계수는 각각 5% 및 12% 였다. LLQ는 0.5 nmol/L 였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 SHBG 분석에 대한 정상 성인 남성의 범위는 0.8 내지 46.6 nmol/L로 측정했다.
도 18 및 표 34에서 보였듯이, 혈청 SHBG 수준은 기준선에서 세개의 실험 그룹의 정상 성인 남성 범위내에 들어간다. 어느 치료 그룹도 모든 치료 방문일의 기준선으로부터 주요한 변화를 보이지 않았다. 테스토스테론 치환 후, 혈청 SHBG 수준은 3개의 모든 그룹에서 약간 감소함을 보였다. 가장 뚜렸한 변화는 10.0 g/일 안드로겔(Androgel) 그룹에서 나타났다.
초기 치료의 각 관찰일에서의 SHBG 농도(nmol/L) (평균±SD)
0 일 30 일 60 일 90 일 120 일 150 일 180 일
5.0 g/일T-겔 N = 7326.2 ±14.9 N = 6924.9 ±14.0 N = 6925.9 ±14.4 N = 6725.5 ±14.7 N = 6625.2 ±14.1 N = 6524.9 ±12.9 N = 6524.2 ±13.6
10.0 g/일T-겔 N = 7826.6 ±17.8 N = 7824.8 ±14.5 N = 7525.2 ±15.5 N = 7523.6 ±14.7 N = 7225.5 ±16.5 N = 6823.8 ±12.5 N = 7124.0 ±14.5
T-패치 N = 7630.2 ±22.6 N = 7228.4 ±21.3 N = 6828.2 ±23.8 N = 6628.0 ±23.6 N = 5026.7 ±16.0 N = 4926.7 ±16.4 N = 4925.8 ±15.1
교차RX 0.3565 0.3434 0.5933 0.3459 0.8578 0.5280 0.7668
고나도트로핀스(Gonadotropins)
혈청 FSH 및 LH를 델피아(Delfia) (Wallac, Gaithersburg, MD)에서 제공받은 시약을 가지고 고 민감성 및 특이적 고체상 FIA 분석으로 측정했다. LH 및 FSH FIA에 대한 변화의 분석간 변화계수는 각각 4.3 및 5.2 %이고, LH 및 FSH 에 대한 분석내 변화계수는 각각 11.0% 및 12.0%였다. LH 및 FSH 분석 모두에 대해서, LLQ는 0.2 IU/L로 측정되었다. 동일한 피험자로부터 얻은 동일한 시료를 동일한 분석으로 측정하였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 성인 정상 남성의 LH의 범위는 1.0-8.1 U/L 이고, FSH의 범위는 1.0-6.9 U/L이라고 보고했다.
FSH
표 35 (a)-(d)는 저성선기능증의 원인((1) 1차, (2) 2차, (3) 연령 관련, 또는 (4) 원인불명)에 따라 180일의 치료 동안의 FSH의 농도를 보여준다.
상기에서 논의된 것처럼, 1차 저성선기능증 환자는 완전한 피드백 억제 경로를 갖지만, 고환은 테스토스테론을 분비하지 않는다. 그 결과로서, 증가된 혈청 테스토스테론 수준은 혈청 FSH 농도를 감소시키게 된다. 본 실시예에서, 총 94명의 환자가 1차 저성선기능증을 갖는 것으로 확인되었다. 이 환자들의 경우, 세 치료 그룹에서의 0일째 평균 FSH 농도는 21-26 mlU/mL로 정상 범위의 상한을 초과했다. 도 19(a) 및 표 35(a)에서 보여진 것처럼, 3개의 모든 치료 영역에서 치료동안 평균 FSH 농도는 감소했다. 그러나, 오직 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹만이 치료 초기 90일 동안 평균 농도를 정상 범위내로 감소시켰다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표)로 치료한 그룹은 정상 상태(steady state)까지 도달하는 데 약 120일이 필요했다. 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표)를 사용한 환자의 평균 FSH 농도는 초기에 감소하며, 이것은 30일째에 끝나고, 120일째의 다른 감소상이 치료 끝까지 계속되는 것을 보였다. 테스토스테론 패치를 받은 평균 FSH농도는 30일 후에 정상 상태에 도달한 것으로 보였지만, 정상 범위보다 매우 높았다.
초기 치료 그룹의 1차 저성선기능증을 갖는 환자의 각 관찰일에서의 FSH 농도(mlU/mL) (평균±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 26 21.6±21.0 33 20.9±15.9 34 25.5±25.5
30일 23 10.6±15.0 34 10.6±14.1 31 21.4±24.6
60일 24 10.8±16.9 32 7.2±12.6 31 21.7±23.4
90일 24 10.4±19.7 31 5.7±10.1 30 19.5±20.0
120일 24 8.1±15.2 28 4.6±10.2 21 25.3±28.4
150일 22 6.7±15.0 29 5.3±11.0 22 18.6±24.0
180일 24 6.2±11.3 28 5.3±11.2 22 24.5±27.4
2차 저성선기능증을 갖는 환자들은 불충분한 테스토스테론 네가티브 피드백 시스템을 갖는다. 도 19(b)에서 보였듯이, 2차 저성선기능증을 갖는 것으로 확인된 44명의 환자의 평균 FSH 농도는, 비록 시간에 대한 감소가 테스토스테론 패치에 비해 통계적으로 심하지는 않았지만, 치료 중 감소했다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에 속한 환자는 30일까지 약 35%의 평균 FSH 농도의 감소를 보였고, 60일까지 더 이상 감소하는 증거는 없었다. 90일을 넘어서는 환자들의 평균 FSH농도가 서서히 치료전 값까지 회복되는 것으로 나타났다. 30일까지 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹의 전원이 하한 미만의 FSH 농도를 가졌다.
초기 치료 그룹의 2차 저성선기능증을 갖는 환자의 각 관찰일에서의 FSH 농도(mlU/mL) (평균±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 4.2±6.6 12 2.1±1.9 15 5.1±9.0
30일 16 2.8±5.9 12 0.2±0.1 14 4.2±8.0
60일 17 2.8±6.1 12 0.2±0.1 13 4.2±7.4
90일 15 2.9±5.6 12 0.2±0.1 14 4.9±9.0
120일 14 3.0±6.1 12 0.1±0.1 12 6.1±10.7
150일 14 3.5±7.5 12 0.2±0.2 11 4.6±6.5
180일 14 3.7±8.6 12 0.1±0.1 12 4.9±7.4
25명의 환자가 연령 관련 저성선기능증으로 진단되었다. 도 19(c)에서 보여진 것처럼, 5.0 g/일 안드로겔(AndroGel)(등록상표)그룹은 정상 범위를 초과하는 평균 치료전 FSH농도를 가졌다. 이 그룹의 평균 농도는 30일에는 정상 범위내였고, 90일 및 180일에는 50%이상으로 감소했다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서의 FSH 평균 농도의 감소는 더욱 빠른 응답을 보였다. 모든 6명의 환자에서의 농도는 30일째 정상 하한 범위 미만까지 감소하고 본 연구동안 그대로 유지되었다. 테스토스테론 패치를 받은 6명의 환자는 평균 FSH수준에서 일관된 패턴을 보이지 않았지만, 그러나, 계속된 치료에 따라 FHS수준이 낮아지는 전체적인 경향이 있었다.
초기 치료 그룹의 연령 관련 저성선기능증을 갖는 환자에 대한 각 관찰 일에 따른 FSH 농도(mlU/mL) (평균 ±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 13 8.0±9.1 6 5.2±1.9 6 4.7±1.7
30일 12 4.6±7.4 6 0.4±0.3 6 3.7±2.0
60일 12 3.9±6.6 6 0.3±0.3 4 4.3±3.3
90일 11 3.8±7.0 6 0.4±0.7 4 3.5±1.9
120일 11 4.2±8.3 6 0.4±0.7 4 4.2±3.3
150일 11 4.3±8.1 5 0.2±0.2 4 3.4±2.7
180일 11 4.0±7.2 6 0.2±0.2 4 2.7±2.1
본 연구에서 64명의 환자가 미분류된 저성선기능증으로 고통받고 있다. 도 19(d)에서 보여진 것처럼, 모든 세 그룹에서 환자들은 놀랍고, 비교적 빠른 FSH 농도 감소를 보였고, 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹에서 가장 큰 감소를 보였다. 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹은 30일째 평균 FSH 농도에서 거의 90% 감소를 보였고, 그 효과가 180일째까지 유지되었다. 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 그룹은 30일째 평균 FSH농도에서 약 75% 감소를 보였고, 나머지 치료동안 그 수준에서 유지했다. 테스토스테론 패치를 받은 21명의 환자는 30일째 평균 FSH농도에서 50% 감소를 보였고, 농도가 그 치료전 값의 약 1/3일 때, 90일까지 그 경향이 계속되었다.
초기 치료 그룹의 원인불명 저성선기능증을 갖는 환자에 대한 각 관찰 일에 따른 FSH 농도(mlU/mL) (평균 ±SD)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 4.0±1.8 26 4.1±1.6 21 3.7±1.4
30일 17 1.1±1.0 26 0.5±0.5 21 1.8±0.8
60일 16 1.1±1.1 26 0.3±0.3 18 1.6±1.0
90일 17 1.1±1.1 25 0.4±0.7 18 1.2±0.9
120일 16 1.2±1.4 26 0.4±0.6 12 1.4±1.0
150일 17 1.4±1.4 23 0.3±0.5 13 1.4±1.2
180일 16 1.0±0.9 24 0.4±0.4 11 1.3±0.9
이 데이타는 모든 4개의 부집단에서 어느 정도 작용된 FSH 분비의 피드백 억제를 보여준다. 1차 저성선기능증 집단은 FSH 수준의 감소 정도 및 감소율 모두에서 투여량 의존성을 보였다. 피드백 과정의 감도는, 최고의 테스토스테론 투여량 만이 FSH분비에 중요하고 연장된 영향을 주는, 2차 및 연령 관련 그룹에서 감소되는 것으로 보인다. 이에 비해, 미분류된 그룹의 환자에서 피드백 억제 경로는 심지어 외인성 테스토스테론의 최하 투여량에서도 꽤 민감하다.
LH
또한 테스토스테론에 대한 LH의 응답을 4개의 동일한 부집단에 대해 분리하여 조사했다. 표 36(a)-(d)는 치료기간동안의 LH농도를 보여준다.
도 20(a) 및 표 36(a)에서 보여진 것처럼, 1차 저성선기능증 환자의 경우 치료 이전의 LH농도는 정상 범위 상한의 약 175%이다. 모든 그룹에서 치료중 평균 LH농도는 감소했다. 그러나, 오직 안드로겔(등록상표) 그룹만이 평균 LH농도가 정상 범위내로 충분히 감소했다. FSH에서처럼, 안드로겔(등록상표)를 받은 1차 저성선기능증 남자들은 LH응답의 정도 및 응답률 모두에서 투여량 의존성을 보였다.
1차 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 26 12.2±12.1 33 13.9±14.9 33 13.3±14.7
30일 23 5.6±7.6 34 5.9±8.1 31 10.9±12.9
60일 24 6.8±9.0 32 4.8±10.0 31 10.8±11.8
90일 24 5.9±9.5 31 4.2±11.0 30 10.0±11.7
120일 24 6.4±11.9 28 3.8±10.4 21 11.5±11.5
150일 22 4.4±8.5 29 4.0±11.3 21 7.4±6.0
180일 24 4.8±6.8 28 4.0±11.9 22 11.2±10.5
2차 저성선기능증 남자들은 외인성 테스토스테론에 대해 덜 민감했다. 2차 저성선기능증을 가진 것으로 밝혀진 44명의 환자의 경우, 치료전 평균 농도는 모두 정상 범위의 하한 내에 있었다. 평균 LH 농도는 도 20(b) 및 표 36(b)에 보여진 것처럼, 모든 세 요법에서 치료에 따라 감소했다.
2차 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 1.8±2.6 12 1.4±1.8 15 1.6±3.1
30일 16 1.1±2.2 12 0.2±0.2 14 0.4±0.4
60일 17 1.4±3.8 12 0.2±0.2 13 0.6±0.5
90일 15 1.2±2.4 12 0.2±0.2 14 0.7±1.0
120일 14 1.6±4.0 12 0.2±0.2 12 0.8±0.8
150일 14 1.6±3.5 12 0.2±0.2 11 1.2±2.0
180일 14 1.5±3.7 12 0.2±0.2 12 1.4±2.1
연령 관련 저성선기능증으로 고통받는 25명의 환자중 어느 누구도 도 20(c) 및 표 36(c)에 보여진 정상 범위를 벗어난 치료전 LH 농도를 갖지 않았다. 안드로겔(등록상표)를 사용한 환자들은 전체 시간 및 치료 효과가 상당했지만, 테스토스테론 패치를 사용한 환자들은 그렇지 않았다.
연령 관련 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 13 3.2±1.1 6 2.4±1.8 6 2.9±0.6
30일 12 1.1±1.0 6 0.1±0.0 6 1.8±1.1
60일 12 0.8±0.7 6 0.2±0.3 5 3.4±2.8
90일 11 0.9±1.2 6 0.1±0.0 4 2.3±1.4
120일 11 1.0±1.4 6 0.1±0.0 4 2.2±1.4
150일 11 1.3±1.5 5 0.1±0.0 4 1.9±1.2
180일 11 1.8±2.1 6 0.1±0.0 4 1.4±1.0
비분류된 저성선기능증으로 고통받는 64명의 환자 중, 상한을 초과하는 치료전 LH농도를 갖는 환자는 없었다. 그러나, 15%는 정상 한계 미만의 치료전 농도를 가졌다. 도 20(d) 및 표 36(d)에서 볼 수 있듯이, 비분류된 환자들은 모든 치료 그룹에서 비교적 빠른 LH농도 감소를 보였다.
원인불명 저성선기능증을 갖는 환자들에 대한 각 관찰일에서의 LH 농도 (mlU/mL) (평균±SD의 합)
N 5g/일 N 10g/일 N T-패치
0일 17 1.8±1.2 26 2.5±1.5 21 2.5±1.5
30일 17 0.3±0.3 26 0.3±0.3 21 1.3±1.3
60일 17 0.4±0.5 26 0.3±0.3 18 1.2±1.4
90일 17 0.5±0.5 26 0.3±0.4 18 1.0±1.4
120일 17 0.4±0.4 26 0.4±0.5 12 1.2±1.1
150일 17 0.8±1.1 23 0.3±0.4 13 1.1±1.1
180일 15 0.3±0.4 25 0.4±0.4 11 1.5±1.3
요약 : LH 및 FSH
안드로겔(등록상표) 또는 테스토스페론 패치를 받은 환자들은 장기간 치료후에만 "호르몬 정상 상태(hormonal steady state)"를 이뤘다. 구체적으로, FSH 및 LH를 포함하는 데이타는 이 호르몬들이 치료후 수주일 후까지 정상상태를 달성하지 않음을 보여준다. 테스토스테론 농도는 FSH 및 LG에 의해 네가티브하게 억제되기 때문에, 테스토스테론 수준은 이러한 다른 호르몬들이 역시 정상상태를 이룰 때까지 진정한 정상상태를 이룰 수 없다. 그러나, 이러한 호르몬들이 손상되지 않은 피드백 기전(저성선기능증의 원인에 따라 존재하지 않을 수 있음)중에서 오직 내생적인 테스토스테론(저성선기능증 남자에서는 초기부터 적음)만을 조절하기 때문에, FSH 및(또는) LH의 수준은 달성된 실제 테스토스테론 수준에 거의 영향을 주지 않을 수 있다. 순(net) 결과는 비록 테스토스테론에 대한 Cavg, Cmin 및 Cmax 가 치료의 수 일 후까지 상대적으로 일정하게 유지하더라도, 환자들이 테스토스테론에 대해 "호르몬 전상 상태"를 달성할 수 없다는 것이다.
골 미네랄 밀도("BMD"; Bone Mineral Density) 및 유사한 마커(Marker)
BMD
허리 척추 및 왼쪽 엉덩이 영역에서 0일 및 180일에 BMD를 홀로직(Hologic) QDR 2000 또는 4500 A (Hologic, Waltham, MA)를 사용한 듀얼 에너지 X-선 흡수측정기("DEXA")로 평가했다. 척추의 BMD는 L1 내지 L4에서 BMD의 평균으로 계산했다. 워드의 삼각부(Ward's triangle)을 포함하는 왼쪽 엉덩이의 BMD는 목, 돌기(trochanter), 및 돌기사이(intertrochanter)영역에서의 BMD 평균에 의해 계산했다. 홀로직(Hologic)에서 스캔을 중심적으로 분석하고 가공했다. 일부 장소에서 구체적인 DEXA장치가 부족했기 때문에, BMD 평가는 16개의 센터중 13개에서 (227명의 피험자 중 206명) 실시했다.
표 37 및 도 21(a)-24(b)는 치료전에 엉덩이 또는 척추의 BMD가 세 치료 그룹간에 다르지 않다는 것을 보여준다. BMD에서의 중요한 증가는 오직 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 그룹 및 안드로겔(등록상표) 10.0 에서 7.5g/일 그룹으로 변경시킨 피험자에서만 발생했다. 6달 동안 BMD에서의 증가는 엉덩이에서 약 1%, 척추에서 2%의 BMD의 증가가 나타냈다. 엉덩이 및 척추에서 0.6% 및 1%의 평균 증가는 안드로겔(등록상표) 5.0g/일을 받은 사람들에게 보여졌으나, 테스토스테론 패치 그룹에서는 이러한 증가가 관찰되지 않았다.
0일 및 180일에서의 최종치료그룹의 BMD 농도 (평균±SD)
최종치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화(%)
엉덩이5.0g/일 T-겔5.0내지 7.5g/일 T-겔10.0 내지 7.5g/일 T-겔10.0g/d일 T-겔T-패치 5016205367 1.026±0.1451.007±0.2331.002±0.1350.991±0.1150.982±0.166 4115194437 1.022±0.1451.011±0.2261.026±0.1310.995±0.1300.992±0.149 4115194437 0.7±2.11.0±4.91.3±2.41.1±1.9-0.2±2.9
척추5.0g/일 T-겔5.0내지 7.5g/일 T-겔10.0 내지 7.5g/일 T-겔10.0g/d일 T-겔T-패치 5016195367 1.066±0.2031.060±0.2291.049±0.1751.037±0.1261.058±0.199 4115194436 1.072±0.2121.077±0.2171.067±0.1751.044±0.1241.064±0.205 4115184436 1.0±2.90.4±5.51.4±3.22.2±3.1-0.2±3.4
비고: 0일 및 180일은 산술평균이고, 변화%는 기하평균임
180일의 기준선 엉덩이 및 척추 BMD 및 BMD의 변화는 0일의 평균 혈청 테스토스테론 농도와 심하게 상관있지는 않다. 테스토스테론 대체 후 엉덩이 및 척추에서의 BMD의 변화가 피험자에서 1차, 2차, 연령 관련 및 원인 불명에 따른 저성선기능증에 따라 매우 다른 것은 아니며, 이전에 경험이 없는 피험자와 전에 테스토스테론 대체를 받은 피험자간에도 다르지 않았다. 척추의 BMD의 변화는 기준선 BMD 값과 네가티브하게 연관되어있어, 최저 초기 BMD를 갖는 피험자에서 BMD의 최대 증가가 발생하는 것을 나타낸다. 테스토스테론 치료 후 엉덩이에서 (척추에서는 아님) BMD의 증가는 혈청 테스토스테론 수준의 변화와 상관이 있었다.
골 형성 활성 마커(Bone Osteoblastic Activity Marker)
상기에 기술한 결과는 많은 골 형성 혈청 및 요 마커(urine marker)의 측정으로 지지될 수 있다. 구체적으로, 모든 치료 그룹에서 혈청 마커(PTH, SALP, 오스테오칼신, 제1형 프로콜라겐)의 평균 농도는 치료 중 일반적으로 증가한다. 게다가, 골 형성의 두 요 마커의 비율들은 (N-텔로펩티드/크레아티닌비 및 칼슘/크레아티닌 비) 골흡수시 감소를 암시하고 있다.
PTH (파라티로이드 또는 칼시오트로픽 호르몬)
혈청 완전 PTH는 니콜 연구소(Nichol's Institute, San Juan Capristrano, CA)의 두 위치 IRMA (immunoradiometric assay) 키트로 측정했다. PTH 분석에 대한 LLC는 12.5 ng/L이었다. 분석간 및 분석내 변화계수는 각각 6.9 및 9.6% 였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 성인 남성의 PTH는 6.8 내지 66.4 ng/L이라고 과거에 보고했었다.
표 38은 180일의 연구에서의 PTH 농도를 제공한다. 도 15는 기준선에서 모든 치료 그룹의 평균 혈청 PTH 수준이 정상 남성 범위내에 들어간다는 것을 보여준다. 통계적으로 혈청 PTH에서의 중요한 증가는 90일에 그룹간의 차이 없이 하나의 그룹으로서 모든 피험자에서 관찰되었다. 혈청 PTH에서의 이러한 증가는 180일에 모든 세 그룹에서 유지되었다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 PTH 농도 (평균±SD)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
0일 53 16.31±8.81 20 17.70±9.66 20 18.02±8.18 58 14.99±6.11 75 15.60±6.57
30일 49 17.91±10.36 20 18.33±8.02 20 17.45±5.67 58 18.04±8.95 72 18.33±10.92
90일 47 21.32±11.47 20 21.25±10.96 19 17.10±6.04 54 20.01±9.77 66 21.45±13.71
120일 46 21.19±11.42 19 21.42±13.20 20 19.62±9.96 50 22.93±12.57 46 21.07±11.44
180일 46 22.85±12.89 19 21.34±11.08 19 21.02±10.66 51 25.57±15.59 46 25.45±16.54
SALP
SALP는 하이브리텍(Hybritech, San Diego, CA)에서 공급된 시약을 이용하여 IRMA로 정량화했다. SALP분석에 대한 LLQ는 3.8 ㎍/L 였고, 분석간 및 분석내 정밀 계수(precision coefficient)는 각각 2.9 및 6.5%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 성인 정상 남성의 SALP농도는 2.4 내지 16.6 ㎍/L의 범위라고 보고했다.
치료전 SALP 농도는 정상 범위내였다. 도 23 및 표 39는 최초 90일에서 테스토스테론 치료로 SALP 수준이 증가하고, 테스토스테론 패치 그룹에서 통계학적인 차이에 도달하는 것을 보여준다. 그 이후에 혈청 SALP는 모든 치료 그룹에서 안정기를 이룬다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 SALP 농도 (평균±SD)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
0일 53 9.96±5.61 20 12.36±4.62 20 10.48±3.68 58 9.80±3.57 76 10.44±3.777
30일 49 10.20±6.77 20 11.38±4.09 20 11.83±4.32 58 9.93±3.88 71 10.86±3.75
90일 47 11.64±7.98 20 11.97±5.03 19 10.97±3.18 55 9.56±3.12 65 11.99±9.36
120일 46 11.71±7.85 19 12.12±5.25 20 11.61±2.58 48 9.63±3.58 45 11.63±4.72
180일 45 11.12±7.58 19 11.67±5.35 19 11.22±3.44 51 9.19±2.42 46 11.47±3.77
오스테오칼신
혈청 오스테오칼신을 임뮤토픽스(Immutopics, San Clemente, CA)의 IRMA로 측정했다. LLQ는 0.45㎍/L였다. 분석간 및 분석내 계수는 각각 5.6 및 4.4%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 오스테오칼신 분석에서 성인 정상 남성 범위는 2.9 내지 12.7㎍/L라고 보고했다.
도 24 및 표 40에서 보였듯이, 기준선 평균 혈청 오스테오칼신 수준은 모든 치료그룹에서 정상 범위내에 들었다. 최초 90일의 치료동안, 평균 혈청 오스테오칼신은 그룹간에 심한 차이없이 하나의 그룹으로서 모든 피험자에서 테스토스테론 대체에 의해 증가했다. 계속된 치료로 혈청 오스테오칼신은 안정기를 이루거나 180일까지 감소를 보였다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 SALP 농도 (평균±SD)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
0일 53 4.62±1.55 20 5.01±2.03 20 4.30±1.28 58 4.58±1.92 76 4.53±1.54
30일 49 4.63±1.65 20 5.35±2.06 20 4.48±1.72 58 4.91±2.08 72 5.17±1.61
90일 47 4.91±2.15 20 5.29±1.87 19 4.76±1.50 55 4.83±2.13 66 5.18±1.61
120일 46 4.95±1.97 18 4.97±1.60 20 4.71±1.39 49 4.61±2.01 47 4.98±1.87
180일 45 4.79±1.82 19 4.89±1.54 19 4.47±1.49 51 3.76±1.60 46 5.15±2.18
제1형 프로콜라겐
혈청 제1형 프로콜라겐을 인크스타 코프(Incstar Corp, Stillwater, MN)의 RIA 키트를 사용하여 측정했다. 프로콜라겐 분석의 LLQ는 5㎍/L였고, 인트라 및 인터 분석 정밀은 각각 6.6 및 3.6%였다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터는 정상 성인 남성의 제1형 프로콜라겐의 농도는 56 내지 310㎍/L의 범위라고 보고했다.
도 25 및 표 41은 혈청 프로콜라겐이 일반적으로 혈청 오스테오칼신과 동일한 패턴을 따른다는 것을 보여준다. 기준선에서 평균 수준은 모든 치료 그룹에서 유사하고, 정상 범위내에 든다. 경피치료에 의해 혈청 프로콜라겐은 그룹간에 심한 차이없이 하나의 그룹으로서 모든 피험자에서 매우 증가했다. 프로콜라겐의 증가는 30일에 최고이고, 그런 다음 120일까지 안정기를 이뤘다. 180일까지, 혈청 프로콜라겐 수준은 기준선 수준까지 돌아갔다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 프로콜라겐 농도 (평균±SD)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
0일 53 115.94±43.68 20 109.27±32.70 20 120.93±28.16 58 125.33±57.57 76 122.08±51.74
30일 49 141.09±64.02 20 141.41±77.35 20 147.25±49.85 58 149.37±60.61 71 139.26±59.12
90일 47 137.68±68.51 20 129.02±60.20 29 144.60±58.20 55 135.59±51.54 66 130.87±49.91
120일 46 140.07±81.48 19 133.61±54.09 20 139.00±64.96 50 128.48±45.56 46 130.39±42.22
180일 45 119.78±49.02 19 108.78±35.29 19 123.51±3930 51 108.52±38.98 45 120.74±56.10
뇨 골 전환 마커(Urine Bone Turnover Marker): N-텔로펩티드/Cr 및 Ca/Cr 비율
뇨 칼슘 및 크레아티닌은 유씨엘에이-하버 병리학 실험실에 의해 조작된 자동분석기에 의해 표준 임상 화학 과정을 사용하여 추정했다. 그 과정은 로쉐 디아그노스틱스 시스템스(Roche Diagnostics Systems)가 제조한 COBAS MIRA 자동화 화학분석 시스템을 사용하여 실시되었다. 크레아티닌의 분석 감도는 8.9 mg/dL이고, LLQ는 8.9 mg/dL이었다. 유씨엘에이 하버 메티칼 센터에 따르면, 정상 성인 남성의 크레아틴 수준의 범위는 2.1 mM 내지 45.1 mM이라고 보고했다. 뇨 칼슘에 대한 분석의 감도는 0.7 mg/dL이고, LLQ는 0.7 mg/dL이었다. 뇨 칼슘의 정상 범위는 0.21 mM 내지 7.91 mM이다.
N-텔로펩티드는 오스텍(Ostex, Seattle, WA)의 ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay)로 측정했다. N-텔로펩티드 분석에 대한 LLQ는 5 nM BCE (bone colagen equivalent)였다. 분석간 및 분석내의 정밀도는 각각 4.6 및 8.9%였다. N-텔로펩티드 분석의 정상 범위는 48-2529 nM BCE였다. 모든 시료가 허용될 수 있는 정밀도 및 정확도내에서 분석되는 것을 확실히 하도록 하기 위해 저 또는 고 혈청/뇨 골 마커 수준을 포함하는 시료를 시료 부피를 조절하거나 희석한 후 모든 시료가 재분석했다.
정상 성인 남성의 N-텔로펩티드/Cr 비율의 범위는 13 내지 119 nM BCE/nM Cr이다. 도 26 및 표 42에 보여진 것 처럼, 뇨 N-텔로펩티드/Cr 비율는 기준선에서 모든 3개의 그룹이 유사했지만, 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 그룹에서 심한 감소를 했고, 안드로겔(등록상표) 5.0 g/일 또는 테스토스테론 패치그룹에서는 치료 최초 90일동안 감소하지 않았다. 뇨 N-텔로펩티드/Cr 비율이 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일의 기준선보다 낮게 남도록 감소가 유지되었고, 그 피험자들은 180일에 10.0 g/일 그룹에서 7.5 g/일로 조정되었다. 테스토스테론 패치 치료 그룹에서 이 비율은 또한 180일까지 감소했다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 N-텔로펩티드/Cr 비율 (평균±SD)
초기치료그룹 N 5.0g/일T-겔 N 10.0g/일T-겔 N T-패치 그룹간 p-값
0일 71 90.3±170.3 75 98.0±128.2 75 78.5±82.5 0.6986
30일 65 74.6±79.3 73 58.4±66.4 66 91.6±183.6 0.3273
90일 62 70.4±92.6 73 55.2±49.1 63 75.0±113.5 0.5348
120일 35 78.8±88.2 36 46.6±36.4 21 71.2±108.8 0.2866
180일 64 68.2±81.1 70 46.9±43.1 47 49.4±40.8 0.2285
Ca/Cr 비율의 정상 범위는 0.022 내지 0.745 mM/mM이다. 도 27에서 세 그룹은 기준선 뇨 Ca/Cr 비율에서 심한 차이를 보이지 않았다. 경피적인 테스토스테론 대체 요법으로, 모든 치료그룹은 90일에 뇨 Ca/Cr비율의 심한 감소를 보이지 않았다. 180일까지 계속된 테스토스테론 대체로, 뇨 Ca/Cr은 모든 치료그룹에서 심한 변화없이 뚜렸한 변동을 보였다.
각 관찰일에서의 최종치료그룹의 Ca/Cr 비율 (평균±SD)
초기치료그룹 N 5.0g/일T-겔 N 10.0g/일T-겔 N T-패치 그룹간 p-값
0일 71 0.150±0.113 75 0.174±0.222 75 0.158±0.137 0.6925
30일 65 0.153±0.182 73 0.128±0.104 66 0.152±0.098 0.3384
90일 63 0.136±0.122 73 0.113±0.075 63 0.146±0.099 0.2531
120일 36 0.108±0.073 36 0.117±0.090 21 0.220±0.194 0.0518
180일 64 0.114±0.088 70 0.144±0.113 47 0.173±0.108 0.0398
흥미롭게도, 90일에 기준선으로부터의 Ca/Cr 비율의 변화는 기준선 Ca/Cr비율에 대해 역으로 관련있었다. 유사하게, 뇨 N-텔로펩티드/Cr 비율중 변화 역시 기준선 N-텔로텝티드/Cr 비율에 역으로 비례했다 (r=-0.80, p=0.0001). 따라서, 기준선에서 최고의 골흡수 마커를 갖는 피험자는 경피적인 테스토스테론 대체동안 이 마커에서 최고의 감소를 보였다. 뇨 골 흡수 마커의 감소는 최고의 기준값을 갖는 피험자에서 가장 현저했고, 가장 심각한 신진대사성 골 질환을 갖는 저성선기능증의 피험자들이 테스토스테론 대체 요법에 가장 반응한다는 것을 나타낸다.
혈청 칼슘
혈청 칼슘은 기준선에서 심한 그룹간 차이를 보이지 않았고, 테스토스테론 대체 후 역시 심한 차이를 보이지 않았다. 혈청 칼슘 수준은 테스토스테론 대체 중 중요하지 않은 변화를 보였다.
리비도(Libido), 성적 수행(Sexual Performance), 및 무드(Mood)
환자들이 0일 및 겔 및 패치를 사용한 30, 60, 90, 120, 150 및 180일에, 병원 방문전 연속된 7일에 대하여 매일 대답한 설문에 의해 성기능 및 무드를 평가했다. 피험자는 그들이 7일동안 각각 성적인 공상, 섹스에 대한 기대, 플리어팅(flirting), 성적인 상호작용 (즉, 성적 동기 인자) 및 오르가즘, 발기, 자위, 사정, 성교 (즉, 성적 수행 인자)를 가졌는지 여부를 기록했다. 값은 분석을 위해 0 (없음) 또는 1(몇회든지 있었음)로 기록했고, 피험자가 인자를 기록한 날의 수를 7일간의 기간동안 합산했다. 4개의 성적 동기 인자의 평균을 성적 동기 수치로 하고, 5개의 성적 동기 인자의 평균을 성적 동기 평균 수치 (0 내지 7)로 했다. 피험자들은 또한 7포인드 리커트(Likert) 타입 스케일 (0 내지 7)을 사용하여 그들의 성욕, 성적 쾌감, 및 발기 만족의 수준을 평가하고, 완전 발기의 비율을 0 내지 100%로 평가했다. 피험자들은 그들의 무드를 0 내지 7의 수치로 등급을 매겼다. 평가된 인자들은 포지티브 무드 응답(경고, 친밀함, 활력 충만, 매우 좋은/좋은 감정) 및 네가티브 무드 응답(화, 자극적임, 슬픔, 피곤함, 신경적임)을 포함한다. 매주의 평균 수치를 계산했다. 이 서문의 세부 내용은 이전에 기술되었고, 문헌으로 완전히 포함한다. 왕(Wang)등의 문헌[Testosterone Replacement Theapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. Clinical Endocrinology & Metabolism 3578-3583 (1996)]을 참고.
리비도
도 28(a)에 나타낸 것처럼, 기준선에서, 성적 동기는 모든 치료 그룹에서 동일했다. 경피 테스토스테론 대체 후, 총 성적 동기가 매우 향상된 것이 나타났다. 그러나, 기준선으로부터의 합계 수치의 변화는 세 치료 그룹사이에 차이가 없었다.
리비도를 (1) 총 성욕, (2) 상대방없는 성적 활동의 쾌감, 및 (3) 상대방있는 성적 활동의 쾌감의 직선상 스케일에서의 응답으로 평가했다. 도 28(b) 및 표 24에서 보였듯이, 그룹간 차이없이 하나의 그룹으로서 총 성욕은 경피 테스토스테론 치료 후 증가했다. 상대방이 있는 및 상대방이 없는 성적 쾌감(도 28(c) 및 표 45 및 46) 또한 하나의 그룹으로서 증가했다.
유사하게, 성적 수행 수치는 모든 피험자에서 하나의 그룹으로서 매우 향상되었다. 기준선으로부터의 성적 수행 값의 향상은 경피 제제간에 차이가 없었다.
초기치료그룹의 0일 에서 180일까지의 총 성욕 변화 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 69 2.1±1.6 63 3.5±1.6 60 1.4±1.9 0.0001
10.0g/일T-겔 77 2.0±1.4 68 3.6±1.6 67 1.5±1.9 0.0001
T-패치 72 2.0±1.6 47 3.1±1.9 45 1.6±2.1 0.0001
그룹간 p_값 0.8955 0.2247 0.8579
초기치료그룹의 0일 에서 180일까지의 상대방없는 성적 쾌감의 수준 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 60 1.5±1.9 51 1.9±1.9 44 0.8±1.4 0.0051
10.0g/일T-겔 63 1.2±1.4 53 2.2±1.9 48 1.1±1.6 0.0001
T-패치 66 1.4±1.8 44 2.2±2.3 40 1.0±1.9 0.0026
그룹간 p_값 0.6506 0.7461 0.6126
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 상대방있는 성적 쾌감의 수준 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 64 2.1±2.1 55 2.6±2.2 48 0.4±2.2 0.0148
10.0g/일T-겔 66 1.8±1.7 58 3.0±2.2 52 1.0±2.3 0.0053
T-패치 61 1.5±1.7 40 2.2±2.4 35 0.7±2.3 0.1170
그룹간 p_값 0.2914 0.1738 0.3911
성적 수행
도 29(a)는 모든 치료 그룹이 동일한 성적 수행 등급 기준선을 갖고, 모든 그룹에서 경피 테스토스테론 치료로 그 등급이 향상되는 것을 보여준다. 게다가, 하나의 그룹으로서, 피험자의 발기 만족 (도 29(b) 및 표 47) 및 완전 발기의 비율 (도 29(c) 및 표 48)에 대한 자기 평가 역시 그룹간에 심한 차이없이 테스토스테론 대체에 따라 증가했다.
성 기능의 향상은 테스토스테론의 투여량 또는 전달 방법에 관련이 없다. 그 향상은 다양한 테스토스테론 제제에 의해 달성된 혈청 테스토스테론 수준과 관련 없다. 그 데이타는 일단 문턱값(아마도 정상 하한에서의 혈청 테스토스테론 수준)이 달성되면, 성적 기능의 표준화가 일어난다는 것을 나타낸다. 정상 상한 범위를 넘는 혈청 테스토스테론 수준의 증가는 성적 동기 또는 수행을 더욱 향상시키지 않는다.
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 발기 도중 만족 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 55 2.5±2.1 57 4.3±1.8 44 1.9±2.0 0.0001
10.0g/일T-겔 64 2.9±1.9 58 4.5±1.7 53 1.5±2.0 0.0001
T-패치 45 3.4±2.1 34 4.5±2.0 20 1.3±2.1 0.0524
그룹간 p_값 0.1117 0.7093 0.5090
초기치료그룹의 0일에서 180일 까지의 완전 발기의 비율 (평균±SD)
초기치료그룹 N 0일 N 180일 N 0일에서 180일까지의 변화 그룹내 p-값
5.0g/일 T-겔 53 53.1±24.1 57 67.4±22.5 43 18.7±22.1 0.0001
10.0g/일T-겔 62 59.6±22.1 59 72.0±20.2 52 10.4±23.4 0.0001
T-패치 47 56.5±24.7 33 66.7±26.7 19 12.7±20.3 0.0064
그룹간 p_값 0.3360 0.4360 0.1947
무드
테스토스테론 대체 요법에 대한 포지티브 및 네가티브 무드 합계는 도 30(a) 및 30(b)에 나타냈다. 모든 세 치료 그룹은 기준선에서 유사한 수치를 가지고, 모든 피험자는 하나의 그룹으로서 포지티브 무드에서 향상을 보여주었다. 유사하게, 네가티브 무드의 합계 수치는 기준선에서 세 그룹 모두 유사하고, 경피적인 테스토스테론 사용에 대해서는 하나의 그룹으로서 그룹간에 차이를 보이지 않고 매우 감소했다. 구체적으로, 포지티브 무드 인자인, 예를 들면, 매우 좋고, 활력있는 감정은 증가하고, 네가티브 무드 인자인, 예를 들면 슬픔 및 자극적임은 감소했다. 무드에서의 증가는 30일에 관찰되었고, 계속적인 치료로 유지되었다. 무드 인자의 향상은 혈청 테스토스테론 수준의 향상 정도에 의존하지 않는다. 일단 혈청 테스토스테론이 정상 하한 범위 이상으로 증가하면, 무드 인자에서 최대 향상이 일어났다. 따라서, 저성선기능증 남성에서의 테스토스테론 요법에 대한 무드 및 성기능의 응답은 정상 하한 범위에서 혈청 테스토스테론의 문턱값에 도달한 것에 의존하는 것으로 보였다.
근육 세기
0, 90 및 180일에 근육 세기를 평가했다. 벤치 프레스 및 좌식 레그 프레스 운동기구(seated leg press excercises)에서 근육 중량을 측정하는데 "1-RM" (one-repetitive maximum) 기법을 사용했다. 시험된 근육 그룹은 엉덩이, 다리, 어깨, 팔 및 가슴 근육을 포함한다. 1-RM 기법은 시험을 실시하는 데 사용한 근육의 최대 힘 생성 용량(maximal force generating capacity)을 평가한다. 5-10분의 걷기 및 스트레칭 기간 후에, 환자의 최대 세기를 나타낼 것으로 믿어지는 무게로 시작했다. 환자가 허용가능한 형태로 추가적인 무게를 들어올릴 수 없을 때까지, 약 2-10 파운드씩 증가시켜가면서 시험을 반복했다. 근육 세기는 227명의 환자중 167명에서 평가했다. 16개 센터중 4개는 요구되는 장비가 부족해서 근육 세기시험에 참가하지 않았다.
근육 세기 시험의 응답은 팔/가슴 및 다리 프레스 시험은 도 31(a) 및 31(b) 및 표 49에 나타냈다. 기준선에서 세 그룹간에 팔/가슴 또는 다리 근육 세기에는 통계적으로 큰 차이는 없었다. 일반적으로 90 및 180일에 세개의 모든 치료 그룹에서 그룹간 차이없이 팔 및 다리 모두 근육 세기가 증가했고, 팔 보다는 다리에서 치료 그룹 사이에 차이도 없었고, 평가일에 따른 차이도 없었다. 90일째의 투여량의 조절은 경피적인 테스토스테론 제제에 따른 근육 세기에 큰 영향을 주지 않았다.
최종 치료 그룹의 0일에서 90일 및 0일에서 180일까지의 0, 90, 및 180일의 근육 세기 수준 및 변화 (lbs.)
최종치료그룹 연구 기간 좌식레그프레스 팔/가슴 (벤치프레스)
N 평균±SD(lbs.) N 평균±SD(lbs.)
5.0g/일 T-겔 090△0-90180△0-180 3730303131 356.8±170.0396.4±194.325.8±49.2393.4±196.619.9±62.4 3731313131 100.5±37.4101.2±30.74.0±10.099.7±31.41.3±13.0
7.5g/일 T-겔(5.0g/일로부터) 090△0-90180△0-180 1615151414 302.8±206.5299.8±193.917.0±88.4300.6±203.0-0.1±110.2 1615151414 102.8±48.9109.5±47.65.0±21.3108.5±49.35.6±30.4
7.5g/일 T-겔(10.0g/일로부터) 090△0-90180△0-180 1414141212 363.4±173.8401.6±176.638.2±42.9409.9±180.233.9±67.3 1414141414 123.3±54.7134.6±57.511.3±10.5132.3±61.59.0±18.7
10.0g/일 T-겔 090△0-90180△0-180 4543433636 345.9±186.9373.5±194.827.6±45.1364.4±189.132.2±72.3 4341413434 114.7±55.1119.8±54.24.6±12.8112.0±45.51.9±14.8
T-패치 090△0-90180△0-180 5546463636 310.4±169.7344.9±183.925.4±37.0324.8±199.015.2±54.7 5446463535 99.2±43.1106.2±44.03.2±12.0104.8±44.82.3±15.7
신체 조성물
0일, 90일 및 180일에 신체 조성물을 Hologic 2000 또는 4500A 시리즈로 DEXA에 의해 측정하였다. Hologic DEXA 장치가 16개의 연구 센터 중 3 군데에는 없었기 때문에 227개 대상 중 168개에서만 이들 평가를 실시하였다. 모든 체 조성물 측정은 Hologic(Waltham, MA)에 의해 중심적으로 분석 및 처리되었다.
기저선에서, 3개의 처리군의 총 체중("TBM"), 총 제지방 체중("TLN"), 지방 백분율("PFT"), 및 총 체지방 질량("TFT")에 유의한 차이가 없었다. 도 32(a) 및 표 50에 나타낸 바와 같이, 모든 처리군에서 TBM의 전반적인 증가가 일어났다. TBM의 증가는 주로 TLN의 증가에 기인한 것이었다. 도 32(b) 및 표 50은 테스토스테론의 치환 후 90일에 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 군의 TLN 증가가 다른 2개의 군보다 훨씬 더 컸다는 것을 보여준다. 180일에, TLN의 증가가 모든 안드로겔(등록상표) 군 뿐만 아니라 테스토스테론 패치 군에서도 더 커지거나 유지되었다.
도 32(c) 및 (d)는 TFT 및 PFT가 모든 경피 안드로겔(등록상표) 치료군에서 감소하였음을 보여준다. 치료 90일에, 5.0 g/일 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 군의 TFT가 상당히 감소하였지만, 테스토스테론 패치 군에서는 변하지 않았다. 이러한 감소는 180일에 유지되었다. 따라서, 90일 및 180일에, PFT의 감소가 모든 안드로겔(등록상표) 처리군에서는 상당히 낮았지만, 테스토스테론 패치 군에서는 그다지 크게 감소하지 않았다.
테스토스테론 치환 치료와 관련된 TLN의 증가 및 TFT의 감소는 테스토스테론 패치 및 상이한 투여량의 안드로겔(등록상표)에 의해 얻어지는 혈청 테스토스테론 수준과 상당한 상관관계가 있음을 보여준다. 10.0 g/일로 투여된 테스토스테론 겔은 테스토스테론 패치 및 5.0 g/일 안드로겔(등록상표) 군보다 많은 제지방 체중의 증가를 나타내었다. 치료 후 90일에 변화가 분명하였고 180일에 유지 또는 증가되었다. 6주 동안의 이전 테스토스테론 치료에서 환자를 뺏음에도 체 조성물의 그러한 변화는 상당하였다. TFT 및 PFT의 감소는 달성된 혈청 테스토스테론에도 관련되었고 처리군마다 상이하였다. 테스토스테론 패치 군은 치료 180일 후에 PFT 또는 TFT의 감소를 나타내지 않았다. 90일 동안 안드로겔(등록상표)(50 내지 10.0 g/일)로 치료하여 PFT 및 TFT가 감소하였다. 이러한 감소는 180일에 5.0 및 7.5 g/일 군에서 유지되었지만, 보다 높은 투여량의 안드로겔(등록상표)로 계속 치료하면 더욱 낮아졌다.
최종 처리군에 의한 기저선부터 90일까지 및 기저선부터 180일까지의 체 조성물 파라미터(DEXA)의 평균 변화
최종 처리군 0일-90일의 평균 변화
N TFT (g) TLN (g) TBM (g) PFT
5.0 g/일 T-겔 43 -782 ±2105 1218 ±2114 447 ±1971 -1.0 ±2.2
7.5 g/일 (5.0 g/일부터) 12 -1342 ±3212 1562 ±3321 241 ±3545 -1.0 ±3.1
7.5 g/일 (10.0 g/일부터) 16 -1183 ±1323 3359 ±2425 2176 ±2213 -2.0 ±1.5
10.0 g/일 T-겔 45 -999 ±1849 2517 ±2042 1519 ±2320 -1.7 ±1.8
T-패치 52 11 ±1769 1205 ±1913 1222 ±2290 -0.4 ±1.6
최종 처리군 0일-180일의 평균 변화
N TFT (g) TLN (g) TBM (g) PFT
5.0 g/일 T-겔 38 -972 ±3191 1670 ±2469 725 ±2357 -1.3 ±3.1
7.5 g/일 (5.0 g/일부터) 13 -1467 ±3851 2761 ±3513 1303 ±3202 -1.5 ±3.9
7.5 g/일 (10.0 g/일부터) 16 -1333 ±1954 3503 ±1726 2167 ±1997 -2.2 ±1.7
10.0 g/일 T-겔 42 -2293 ±2509 3048 ±2284 771 ±3141 -2.9 ±2.1
T-패치 34 293 ±2695 997 ±2224 1294 ±2764 -0.3 ±2.2
지질 프로필 및 혈액 화학
기저선에서의 혈청 총, HDL 및 LDL 콜레스테롤 수준은 모든 처리군에서 크게 다르지 않았다. 경피 테스토스테론 치환의 경우, 전반적인 치료 효과도 없었고, 총, HDL- 및 LDL-콜레스테롤(도 12(d)) 및 트리글리세리드(데이타는 나타내지 않음)의 혈청 농도의 군 간 차이도 없었다. 시간에 따라 군으로서 혈청 총 콜레스테롤 농도에 상당한 변화가 있었고, 30일, 90일 및 180일의 농도는 0일보다 훨씬 낮았다.
환자의 약 70 내지 95%는 테스토스테론 치환 치료 동안 혈청 지질 프로필에 큰 변화가 없었다. 처음에 높았던 총 콜레스테롤 수준은, 테스토스테론 패치, 안드로겔(등록상표) 5.0 g/일 및 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 각각에 대하여, 환자의 17.2, 20.4 및 12.2%에서 180일에 (각 센터의 실험실의) 정상 범위 안으로 낮아졌다. 혈청 HDL-콜레스테롤 수준(처음엔 정상)은, 테스토스테론 패치, 안드로겔등록상표) 5.0, 7.5 및 10.0 g/일 군 각각에 대하여, 환자의 9.8, 4.0, 9.1 및 12.5%에서 180일에 (각 센터의 실험실의) 정상 범위 밑으로 감소하였다. 모든 처리군에서 신장 또는 간 기능 시험에서는 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
피부 자극
피부 자극 평가는 모든 임상 방문에서 다음의 스케일을 이용하여 수행하였다: 0 = 홍반 없음; 1 = 최소 홍반; 2 = 뚜렷한 경계가 있는 약간의 홍반; 3 = 심한 홍반 부종; 및 4 = 부종 및 물집/진무름을 동반한 심한 홍반.
시험 투여량에서 안드로겔(등록상표)의 일일 투여의 내성은 침투도가 증강된 테스토스테론 패치에서보다 훨씬 더 좋았다. 투여 지점에서의 최소 피부 자극(홍반)이 안드로겔(등록상표) 5.0 g/일 군의 환자 3명(5.7%) 및 안드로겔(등록상표) 10.0 g/일 군의 또다른 3명(5.3%)에서 발견되었다. 최소 내지 중증의 강도(약간의 홍반 내지 물집을 동반한 심한 부종)를 갖는 피부 자극이 패치 군의 환자 중 65.8%에서 일어났다. 테스토스테론 패치에 의한 피부 자극 때문에, 16명의 환자가 실험을 중단하였다; 이들 중 14명은 치료 지점에서 보통 내지 심한 피부 반응이 일어났다. 안드로겔(등록상표) 치료를 받은 환자들 중에는 피부 부작용 때문에 실험을 중단한 환자가 없었다. 안드로겔(등록상표) 제제의 개방 시스템 및 낮은 알코올 농도로 인해 피부 자극이 크게 감소하여, 테스토스테론 치환 치료에 대한 내성 및 지속 속도가 더 좋았다.
또한, 투여 및 회수된 안드로겔(등록상표) 병의 중량 차이에 따르면, 평균 순응도는 1-90일 중 5.0 g/일 및 10.0 g/일 안드로겔(등록상표) 군에 대하여 각각 93.1% 및 96.0%이었다. 3개의 안드로겔(등록상표) 군에 대한 순응도는 91-180일에 93% 이상으로 유지되었다. 반면, 환자들이 돌려준 패치의 갯수에 따르면, 테스토스테론 패치 순응도는 1-90일 중 65%, 91-180일 중 74%이었다. 환자들의 기록으로 볼 때, 테스토스테론 패치 군의 낮은 순응도는 주로 피부 반응 때문이었다.
피부와 관련된 역효과의 발생: 초기 처리에서 남은 환자들의 1일 내지 180일
5.0 g/일 T-겔 10.0 g/일 T-겔 T-패치
총합 16 (30.2%) 18 (31.6%) 50 (68.5%)
투여 지점 반응좌창발진피부 질병피부 건조발한반응 평가불능낭종 3 (5.7%)1 (1.9%)4 (7.5%)2 (3.8%)2 (3.8%)0 (0.0%)2 (3.6%)0 (0.0%) 3 (5.3%)7 (12.3%)4 (7.0%)1 (1.8%)0 (0.0%)2 (3.5%)1 (1.7%)0 (0.0%) 48 (65.8%)3 (4.1%)2 (2.7%)1 (1.4%)1 (1.4%)0 (0.0%)0 (0.0%)2 (2.7%)
글루코스 혈청 농도
표 52는 연구의 시작시에서 관찰일 각각 동안 최종 치료 군에 의한 혈청 글루코스 농도가 100mg/dl보다 높은 환자의 글루코스 농도를 보여준다.
환자의 글루코스 농도 (평균; mg/dL)
N 5g/일T-겔 N 5⇒7.5g/일T-겔 N 10⇒7.5g/일T-겔 N 10g/일T-겔 N T-패치
제1일 14 161.9 5 208.6 4 172 18 158.3 20 148.6
제30일 14 148.7 5 223.4 4 108.3 18 123.5 20 129.4
제90일 14 145.1 5 197.0 4 111.8 18 119.1 20 141.1
제120일 14 147.0 5 187.0 4 156.5 18 131.6 13 146.5
제180일 14 154.4 5 214.6 4 134.8 18 132.0 13 134.1
표 53은 연구의 시작시 0일에서 180일까지 초기 치료 군에 의한 혈청 글루코스 농도가 100mg/dl보다 높은 환자의 글루코스 농도를 보여준다.
환자의 전체 글루코스 변화 (평균; mg/dL)
초기 치료 군 N 제1일 N 제180일 제0일에서 180일의변화
5.0 g/일 T-겔 19 174.2 19 170.3 -3.9
10.0g/일 T-겔 22 160.8 22 132.5 -28.3
T-패치 20 148.6 13 146.5 -2.1
표 54는 제0 일에서 제180 일까지의 환자에 대한 평균 전체 글루코스 변화를 보여준다.
평균 전체 글루코스 (평균; mg/dL)
초기 치료 군 N 제1일 N 제 90일 N 제 180일
5.0 g/일 T-겔 69 119.8 69 115.1 54 111.7
7.5 g/일 T-겔 NA NA NA NA 40 121.3
10 g/일 T-겔 75 111.4 75 99.0 56 100.3
T-패치 71 110.3 68 108.2 71 107.8
<SEK>
실시예 2: 겔 송달 제형 및 장치
본 발명은 또한 겔의 투여 및 포장 방법에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 본 발명은 매 액츄에이션 마다 테스토스테론 겔 약 2.5 g을 송달할 수 있는 손으로 잡은 펌프를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 겔은 폴리에틸렌 라이너를 포함하는 호일 패킷에 포장된다. 각 패킷은 약 2.5의 테스토스테론 겔을 포함한다. 환자는 단순히 구멍이 뚫린 가장자리를 따라 패킷을 찢으면 겔을 제거할 수 있다. 하지만, 이소프로필 미리스테이트가 폴리에틸렌 라이너에 붙기 때문에, 이러한 송달 실시태양을 이용하는 경우 겔에 추가의 이소프로필 미리스테이트를 가하여 약학적으로 유효한 겔을 얻는다. 구체적으로, 호일 패킷을 통해 겔을 투여하는 경우, 추가의 이소프로필 미리스테이트 약 41%를 겔 조성물에 사용하여(즉, 표 5에서 약 0.5 g이 아니고 약 0.705 g), 이러한 현상을 보상한다.
실시예 11: 기타 제약(pharmaceutical)과 관련한, 발기 장애를 가진 남성의 치료 방법
상기에서 논의한 것처럼, 저성선기능의 남성에게 안드로겔(등록상표)을 이용한 테스토스테론의 경피 적용은 향상된 리비도 및 성적 수행(sexual performance)를 나타냈다. 이 실시예는 발기 장애의 치료에 유용한 제약과 복합된 안드로겔의 사용에 관한 것이다. 그러한 제약은 포스포디에스테라제의 활성을 억제하는 데 효과적인 임의의 약품(agent)을 포함한다. 적절한 포스포디에스타레제 억제제는 III형 포스포디에스테라제(cAMP-특이적-cGMP 억제가능한 형태), IV형 포스포디에스테라제(높은 친화성-고 특이성 cAMP 형태) 및 V형 포스포디에스테라제(cGMP 특이적 형태)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 추가적 억제제는 V형 억제제 이외의 cGMP-특이적 포스포디에스테라제 억제제이다.
투여될 수 있는 III형 포스포디에스테라제 억제제는 비피리딘(bypiridine), 예를 들어 밀리논 및 아미리논, 이미다졸론, 예를 들어 피록시몬 및 에녹시몬, 디히드로피리다지논, 예를 들어 이마조단, 5-메틸-이마조단, 인돌리단 및 ICI1118233, 퀴놀리논 화합물, 예를 들어 실로스타미드, 실로스타졸 및 베스나리논, 및 다른 분자, 예를 들어 베모라단, 아네르그렐리드, 시구아조단, 트레퀸신, 피모벤단, SKF-94120, SKF-95654, 릭사진논 및 이소마졸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 적절한 IV형 포스포디에스테라제 억제제의 예는 롤리프람 및 폴리프람 유도체, 예를 들어 RO20-1724, 니트라쿠아존 및 니트라쿠아존 유도체, 예를 들어 CP-77059 및 RS-25344-00, 잔틴 유도체, 예를 들어 덴부필린 및 ICI63197, 및 다른 화합물, 예를 들어 EMD54622, LAS-31025 및 에타졸레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
V형 포스포디에스테라제 억제제의 예는 자프리나스트, MY5445, 디피리다몰, 및 실덴나필을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 V형 포스포디에스테라제 억제제는 PCT 공보 WO 94/28902호 및 WO 96/16644호에 개시되어 있다. 바람직한 실시태양에서 5형 포스포디에스테라제 억제제("PDE5"), 예를 들면 비아그라(VIAGRA)(등록상표)(실덴나필 시트레이트 USP)를 사용한다.
PCT 공보 WO 94/28902호에 기재된 화합물은 피라졸로피리미디논이다. 억제제 화합물의 예는 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7-H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)-페닐] 1-메틸-3-n-프로필- 1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-알릴록시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)-페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-[4-(2-프로필)-1-피페라지닐술포닐)-페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3 -n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐술포닐]-2-n-프로폭시페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 및 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 포함한다.
PCT 공보 WO 96/16644호에 기재된 포스포디에스테라제 억제제는 그리세올산 유도체, 2-페닐푸리논 유도체, 페닐피리돈 유도체, 융합되고 축합된 피리미딘, 피리미도피리미딘 유도체, 푸린 화합물, 퀴나졸린 화합물, 페닐피리미디논 유도체, 이미다조퀴녹살리논 유도체 또는그의 아자 유사물, 페닐피리돈 유도체, 및 기타를 포함한다. WO 96/16644호에서 개시된 포스포디에스테라제의 구체적 예는 1,3-디메틸-5-벤질피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 2-(2-프로폭시페닐)-6-푸리논, 6-(2-프로폭시페닐)-1,2-디히드로-2-옥시피리딘-3-카르복사미드, 2-(2-프로폭시페닐)-피리도[2,3-d]피리미드-4(3H)-온, 7-메틸티오-4-옥소-2-(2-프로폭시페닐)-3,4-디히드로-피리미도[4,5-d]피리미딘, 6-히드록시-2-(2-프로폭시페닐)피리미딘-4-카르복사미드, 1-에틸-3-메틸리르니다조[1,5a]퀴녹살린-4(5H)-온, 4-페닐메틸아미노-6-클로로-2-(1-이미다졸로일)퀴나졸린, 5-에틸-8-[3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-프로필록시-4,5-디히드로-4-옥소-피리도[3,2-e]-피롤로[1,2-a]피라진, 5'-메틸-3'-(페닐메틸)-스피로[시클로펜탄-1,7'(8'H)-(3'H)-이미다조[2,1b]푸린]4'(5'H)-온, 1-[6-클로로-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-아미노퀴나졸린-2-일)피페리딘-4-카르복실산, (6R, 9S)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)메틸-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타히드로시클로펜트[4,5]-미다조[2,1-b]-푸린-4-온, 1t-부틸-3-페닐메틸-6-(4-피리딜)피라졸로[3,4-d]-피리미드-4-온, 1-시클로펜틸-3-메틸-6-(4-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미드-4-온, 2-부틸-1-(2-클로로벤질)6-에톡시-카르보닐벤즈이미다졸, 및 2-(4-카르복시피페리디노)-4-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)아미노-6-니트로퀴나졸린, 및 2-페닐-8-에톡시시클로헵트이미다졸을 포함한다.
본 발명과 관련되어 유용한 또 다른 V형 포스포디에스테라제는 IC-351 (ICOS); 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미오노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 모노나트륨 염; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-헥사히드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페님메틸-5-메틸-시클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]푸린-4(3H)온; 푸라즐로실린; cis-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타히드로시클로펜트[4,5]이미다조[2,1- b]푸린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7 H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카르복실산, 모노나트륨염; 파마프로젝트 No. 4516 (글락소웰컴(Glaxo Wellcome)); 파마프로젝트 No. 5051 (바이에르(Bayer)); 파마프로젝트 No. 5064 (쿄와 하코(Kyowa Hakko); WO 96/26940 참조); 파마프로젝트 No. 5069 (쉐링 플로우(Schering Plough)); GF-196960 (글락소웰컴); 및 Sch-51866을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 기타 포스포디에스테라제 억제제는 비특이적 포스포디에스테라제 억제제, 예를 들면 테오필린, IBMX, 펜톡시필린 및 파파베린, 및 직접 혈관 확장 신경제(direct vasodilator), 예를 들면 히드랄라진을 포함한다.
활성 약품(active agent)는 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 및 유도체가 약리학적으로 적절, 즉 본 방법에서 효과적인 전제하에서, 만약 필요하면 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 유도체 및 기타의 형태로 투여될 수 있다. 활성 약품의 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 및 기타 유도체는 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)]에 기재된 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 산부가염은 유리 염기로부터, 통상적인 방법을 이용하여 제조되고, 적절한 산과의 반응을 포함한다. 일반적으로, 약제(drug)의 베이스 형태는 극성 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에 용해되고, 산이 거기에 첨가된다. 얻어진 염은 침전하거나, 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 용액으로부터 나온다. 산부가염 제조에 적절한 산은 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 기타 등등 뿐만 아니라 무기산 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 기타 등등 모두를 포함한다. 산부가염은 적절한 염기로 처리하여 유리 염기로 역변환될 수 있다. 본원의 활성 약품로 특히 바람직한 산부가염은 염산 또는 브롬화수소산을 이용하여 제조될 수 있는 할리드 염이다. 역으로, 포스포디에스테라제 억제제 분자에 존재할 수 있는 산 잔기(moiety)의 염기 염의 제조는 제약학적으로 허용가능한 염기, 예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄, 수산화 칼슘, 트리메틸아민 기타 등등을 이용하여 유사한 방법으로 이루어진다. 본원에서 특히 바람직한 염기성 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 및 구리염이다. 에스테르의 제조는 약제의 분자 구조내에 전재할 수 있는 히드록실 및 카르복실기의 관능화를 포함한다. 에스테르는 전형적으로 유리 알코올기의 아실 치환된 유도체, 즉, 식 RCOOH의 카르복실산으로부터 유도된 잔기 (여기서, R은 알킬이며, 바람직하게는 저급 알킬임)이다. 에스테르는 만약 필요하다면, 통상적인 수소분해 또는 가수분해 과정을 사용하여 유리산으로 역변환될 수 있다. 아미드 및 프로드러그 역시 이 분야의 당업자에게 알려졌거나 또는 관련된 문헌에 기술된 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미드는 적절한 아민 반응물을 사용하여 에스테르로부터 제조되거나, 또는 산무수물 또는 산클로리드와 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응으로부터 제조될 수 있다. 프로드러그는 개인적 신진대사계에 의해 바뀔 때까지, 치료적으로 비활성인 화합물을 만드는, 잔기의 공유 부착에 의해 전형적으로 제조된다.
발기 장애 치료에 유용한 기타 화합물 역시 사용될 수 있다. 이것에는 (a) 펜톡시필린 (TRENTAL(등록상표)); (b) 요힘빈 히드로클로리드 (ACTIBINE(등록상표), YOCON(등록상표), YOHIMEX(등록상표)); (c) 아포모르핀 (UPRIMA(등록상표)); (d) 알프로스타딜 (MUSE(등록상표) 시스템, TOPIGLAN(등록상표), CAVERJECT(등록상표)); (e) 파파바에린 (PAVABID(등록상표), CERESPAN(등록상표)); (f) 펜톨아민 (VASOMAX(등록상표), REGITINE(등록상표)) 및 상기 모든 것의 조합, 염, 유도체 및 거울상이성질체를 포함한다.
테스토스테론 함유 겔, 예를 들어 안드로겔(등록상표)은 투여되어 발기 장애을 갖는 저성선기능 또는 성선양호 남성에 있어, 그러한 약제의 치료 효과를 향상시키고 증가시킨다. 비아그라(등록상표)같은 제약이 주로 발기 개시 및 유지의 여러가지 생리학적 메카니즘에 의해 작동함에 비해, 본 발명에 따라 사용되는 테스토스테론 겔은 생리적으로 유익한 기능을 하고, 성적 동기(즉, 리비도) 및 성적 수행 모두를 자극한다. 테스토스테론은 산화 질소 합성 유전자의 발현을 조절한다. 문헌[Reilly et al., Androgenic Regulation of NO Availability in Rat Penile Erection, 18J. ADROLOGY 110 (1997); Park et al., Effects of Androgenes on the Expression of Nitric Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpous Cavernosum, 83 BJU INT'L. 327 (1999)] 참조. 따라서, 테스토스테론 및 다른 안드로겐은 분명히 발기 장애에서 역할을 한다. 문헌[Lugg et al., The Role of Nitric Oxide in Erectile Function, 16J, ANDROLOGY 2 (1995); Penson et al., Androgen and Pituitary Control of Penile Nitric Oxide Synthase and Erectile Function In the Rat, 55 BIOLOGY OF REPRODUCTION 576 (1996); Traish et al., Effects of Castration and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model, 140 ENDOCRINOLOGY 1861 (1999)] 참조. 더구나, 테스토스테론 대체는 산화질소 활성을 복원한다. 문헌[Baba et al., Delayed Testosterone Replacement Restores Nitric Oxide Synthase Containing Nerve Fibres and the Erectile Response in Rat Penis, BJU INT'L 953 (2000); Garban et al., Restoration of Normal Adult Penile Erectile Response in Aged Rats by Long-Term Treatment with Androgens, 53 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1364 (1995); Marin et al., Androgen-dependent Nitric Oxide Release in Rat Penis Correlates with Levels of Constitutive Nitric Oxide Synthase Isoenzymes, 61 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1012 (1999)] 참조.
본원에서 개시한 것처럼, 테스토스테론의 적절한 혈중 수준은 발기에 중요하다. 한 실시태양에서, 안드로겔(등록상표)은 실시예 1에 요약된 프로토콜에 따라 신체에 적용된다. 발기 장애용 제약은 처방 요건에 따라 복용된다. 예를 들어, 비아그라(등록상표)은 일반적으로 성교 20 내지 40분 전에, 50 mg 투약량으로 복용된다. 이 복합 요법은 전체적으로 성적 경험 및 비아그라(등록상표)의 효과를 최적화하기 위해, 테스토스테론 수준을 증가시킬 필요가 있는 저성선기능 남성에게 특히 유익하다. 본질적으로, 상승 효과가 얻어진다. 안드로겔(등록상표)은 테스토스테론의 정상 상태 수준을 달성하기 위해 바람직하게 신체에 충분한 일수 동안 적용된다.
예언적 실시예에서, 18세 이상의 남성 10명을 무작위적으로 하여 이하를 공급할 것이다: (a) 30일간 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) (피부에 50 mg/일의 테스토스테론을 송달, 그의 약 10% 또는 5 mg이 흡수됨) + 안드로겔(등록상표) 처방의 적어도 1일 후에 성교 1시간 전에 50 mg의 실덴나필 시트레이트; 또는 (b) 30일간 10.0 g/일의 안드로겔(등록상표) (100 mg/일의 테스토스테론을 송달, 그의 약 10% 또는 10 mg이 흡수됨) + 안드로겔(등록상표) 처방의 적어도 1일 후에 성교 1시간 전에 50 mg의 실덴나필 시트레이트; 또는 (c) 30일간 5.0 g/일의 안드로겔(등록상표) (50 mg/일의 테스토스테론 송달) + 성교전에 아무것도 없음. 리비도, 발기 및 성적 수행을 이전 실시예에서 처럼 연구할 것이다. 출원인은 모든 시험 인자들이 조합에 따라 향상을 보일 것으로 기대한다.
실시예 12: 환자(subject)의 우울 장애(Depressive Disorder)의 치료 방법
테스토스테론 경피 겔(안드로겔(등록상표))의 8주간 무작위적 위약-대조된 시도를 낮거나 경계선의 총 테스토스테론 수준(≤350 ng/dl)을 갖는, 치료가 잘 안되는(treatment-refractory) 우울 환자에 대해 실시했다. 환자의 기존의 항우울성 처방계획(antidepressant regimen)에 추가된 테스토스테론 겔은 비록 BDI에서는 그렇지 않았지만, HAM-D 및 CGI-시비어리티(CGI-severity) 스케일에서의 항우울성 응답에서는 위약보다 매우 월등했다.
적어도 지난 4주 동안 적절 투약량의 항우울약(antidepressant medication)을 현재 복용하고 있으나(제조자의 공개된 제품 정보에 따라 정의된 바에 따라), 여전히 현재 주요 우울 장애에 대한 DSM-IV 기준을 만족시킬만큼 충분한 우울 증세를 호소하고 있는 30 내지 65세의 남성. 환자를 초기에 스크리닝했다. 스크리닝은 주간(晝間)최대 수준(10 am 이전)에서의 테스토스테론을 갖도록 일정 조절을 했다. 이어서, 현재 주요 우울 장애의 진단을 확인하기 위해 DSM-IV용 스트럭쳐드 클리니칼 인터뷰(SCID) 우울 모듈을 환자들에게 실시했다. 환자에게 이어서 양성 전립선 비대층(BPH)에 대한 미국 비뇨기학 협화(AUA) 증상 지수(Symptom Index)를 실시하고, 이 지수에서 14 이상을 받은 환자는 배제시켰다. 이어서 총 테스토스테론 및 PSA 수준을 위해 피를 채취했다.
낮거나 경계선의 아침 테스토스테론 수준 (100-350 ng/dl; 정상 범위, 270-1070 ng/dl) 및 정상 PSA 수준(30-39세 남성의 경우 <1.5 ng/ml, 40-49세 남성의 경우 <2.5 ng/dl, 50-59세 남성의 경우 <3.5 ng/dl이고, 60-64세 남성의 경우 <4.0 ng/ml)을 보인 남성을 2차 스크리닝 평가를 위해 골랐다. 다음으로, 환자에게 하기 사항을 실시했다: 1) 기초 인구학상 질문; 2) SCID의 나머지; 3) 이전의 항우울약 치료 이력에 관한 질문; 4) HAM-D; 5) BDI; 6) 클리니칼 글로발 임프레션 스케일(CGI); 7) 병력(medical history)질문; 8) 바이탈 사인, 키, 체중 및 고환의 디지탈 직장 검사를 비롯한 신체 검사; 9) 표준 화학, 혈액학, 소변 검사 및 HIV 혈청 반응학에 대한 실험실 테스트; 및 10) 일렉트로카르디오그램(EKG); 11) 팻-프리 매스 인덱스(FFMI)의 계산과 함께, 캘리퍼스로 체지방 측정, 본 실험실에서 이전에 개발한 강건성(muscularity) 측정. 만약 환자가 1) 작년 이후에 어떤 약물 사용 장애(또는 그들의 생애에 임의의 시점에서 불법 동화 스테로이드(anabolic steroid) 사용); 2) 현재 또는 과거의 정신병적 증세; 3) 쌍극성 장애 이력; 4) 디지탈 직장 검사에서 임의의 이상; 또는 5) 병력 및 신체 검사를 기초로 한 다른 임상적으로 중요한 의료 질환의 증거를 보이면 그들을 배제시켰다.
이어서, 한정적인 환자들은 위약 겔을 가지고 1주간 일중-맹검 위약 워시아웃(washout)을 시작했다. 모든 환자들에게 본 연구동안 그들의 현 투약량으로, 그들이 처방받은 다른 약과 함께, 그들의 현재 항우울증 의약을 계속 복용하도록 요구했다.
기준선(0 주): 질환의 HAM-D, BDI 및 CGI-시비어리티; 부작용; 및 바이탈 사인에 대한 점수로 환자들을 평가했다. 스크리닝에서 이끌어진 실험실 테스트로부터의 결과 및 EKG 리딩으로부터의 결과 또한 검토했다. 환자들이 만약 a) 위약 처치후 HAM-D 또는 BDI에서 50% 이상의 향상을 보이거나; 또는 b) 실험실 테스트 또는 EKG에서 임상학적으로 중요한 이상을 갖는 것으로 밝혀지면, 그들을 배제했다. 이어서, 환자들에게 무작위화하여 7일간 매일 10 g의 1%의 테스토스테론 겔 또는 위약을 주었다. 약제 및 위약은 2.5 g의 안드로겔 또는 위약 겔을 함유하는 동일하게 보이는 패킷 안에서 공급했다.
1 주: HAM-D, BDI 및 CGI (기준선과 비교한 질병의 시비어리티 및 향상 모두)에 대한 점수; 부작용; 및 바이탈 사인으로 환자들을 평가했다. 겔의 아침 적용 후 적어도 4시간 후에, 총 테스토스테론 수준을 위해 환자로부터 피를 공급받았다.
2, 4, 6 및 8주: 2, 4, 6 및 8 주에, HAM-D, BDI, CGI, 부작용, 및 바이탈 사인에 대해 환자를 평가했다. 8주에, 환자들에 대해 PSA의 추가적 결정 및 체중 및 체지방 측정을 했다. 이어서 맹검을 깨고, 정해진 치료 할당의 정확한 정체를 결정했다.
환자들은 8주 전에, 만약 그들이 1) 어떤 이유에서든 자발적으로 탈퇴하겠다고 선택했거나; 2) 조사자에 의해 임상학적으로 중요하다고 판단된 부작용을 보이거나; 또는 3) 프로토콜의 요건을 따르는 데 실패했다면 그들을 제거했다.
통계적 분석: 각 그룹의 기준선 특징을 카테고리 변수에 대한 피셔 추출 테스트 및 연속 변수에 대한 t-테스트를 이용하여 비교했다. 환자를 하기 두 집단으로 정했다: (1) 적어도 하나의 유용한 효능 측정을 갖는 인텐트-투-트리트(intent-to-treat) 그룹 및 (2) 8 주간의 치료 기간을 마친 환자로 정의되는 완결자 그룹.
주 프로토콜로 정의된 효능의 분석은 디글(Diggle) 등 및 기븐(Gibbon) 등에 의해 기술된 방법을 이용하여, 그룹간에 치료기간 동안 HAM-D, BDI 및 CGI 시비어리티의 점수 변화율을 비교한 반복 측정 무작위 우울 분석이다. 모델은 치료, 시간 및 시간에 따른 치료 상호작용(treatment-by-time interaction)에 대한 항목이 포함된 결과 변수의 평균(mean)에 대해 사용되었다. 0 주(기준선) 에서 8 주 (무작위화가 끝난 후)의 범위의 주(week)를 가지고, 연속 변수로서 시간을 모델로 하였다. 효과의 측정은 효능 측정의 시간에 따른 치료 상호작용 (또는 단위 시간당 변화율의 차이, 또는 시간에 따른 기울기의 변화)였다. 개인 내 관찰 상호관계를 감안하기 위하여, 파라미터 추정치의 표준 오차를 SAS 소프트웨어 중 PROC GENMOD 명령어에 의해 실행되는 것처럼, 워킹 코베리언스(workign covariance)로서 화합물 대칭을 가지고, 일반화된 추정 관계식을 이용하여 계산했다.
결과 측정의 2차 분석으로서, 기준선에서 종결점까지의 변화의 두 분석을 사용했다: 1) 적어도 하나의 기준선 후 평가를 마친 모든 환자에 대해 실행된 마지막 관찰을 이용하는, 인텐트-투-트리트 분석; 및 2) 8주의 무작위화된 치료를 마친 모든 환자를 이용하는, 완결자 분석. t-테스트를 사용하여 기준선으로부터 종결점까지의 HAM-D, BDI 및 CGI-시비어리티의 변화에 있어 그룹간의 차이를 비교하였다.
체지방 및 FFMI를 비롯한 실험실 측정을 위하여, 종결점과 기준선 측정간의 평균 차이를 사용했고, 이어서 t-테스트를 이용한 치료군을 비교했다. 상관계수는 등급-변환 데이타(스피어만 랭크 상관관계)를 이용하여 계산했다. 모든 통계학적 테스트는 알파=0.05로 투-사이드(two-side) 되었다.
채용 및 참여 경로 : 환자의 평균 연령(SD)은 46.9(9.2)년이며 (30-65 범위); 모든 56명의 환자는 상기 기술한 연구를 위해 PSA 및 BPH 기준을 만족시켰다. 남성의 총 테스토스테론 수준은, 그들의 주중 최대값 근처에서 측정되었음에도 불구하고, 평균값(사분범위)이 오직 376 (301, 477) ng/dl으로, 놀랍게도 그들의 연령 범위(1.27)에 비해 낮았다. 총 테스토스테론 수준은 연령과 역으로 연관성이 있으나, 단 약하다 (스피어만 ρ = -.0.25; P = 0.06). 환자 중 24명(43.6%)이 350 ng/dl 이하의 수준을 나타냈다. 그들의 중간 기준선 총 테스토스테론 수준은 292 (266, 309) ng/dl이였다. 나머지 22명의 환자 모두를 0주에서 무작위화하고, 이어진 다음 기간 동안 3명 (14%)이 그만두었고, 19명 (86%)가 전체 8주간의 연구를 마쳤다 (도 33).
환자의 기준선 특징 : 테스토스테론에 대해 무작위화된 12명의 환자들은 위약에 대해 무작위화된 10명의 위약 환자들은, 위약 환자들이 테스토스테론 환자들에 비해 약간 무거웠다는 점을 제외하고는,스크린에서의 속성은 크게 다르지 않았다(표 55). 환자들의 항우울 처방 계획은 SSRI's (5 명의 테스토스테론 환자, 8 명의 위약 환자), 부프로피온 (2 명의 테스토스테론), 부프로피온 + SSRI's (2 명의 위약), 벤라팍신 (3 명의 테스토스테론), 네파조돈 (1 명의 테스토스테론), 및 메틸페니데이트(1 명의 테스토스테론)이었다.
효능 분석 : 결과 측정의 등급을 하나 이상 갖는 모든 22명의 환자를 포함하는, 효능의 주 분석은 테스토스테론-치료 환자가 위약-치료 환자 보다 HAM-D 점수에서 매우 큰 등급의 감소를 가졌음을 보여주었다(도 34). 이러한 향상은 HAM-D의 베게타티브(vegetative) 및 어펙티프(affective) 증세 모두에 명백했다(표 28). 또한, 테스토스테론은 BDI 점수에서는 그렇지 않았으나 (도 36), CGI-시비어리티 점수에서 매우 큰 등급의 감소와 연관있었다. 모든 등급 변화 데이타는 표 56에 요약했다. 종결점 분석은 유사한 결과를 얻었으나, 장기적인 분석보다 약간 덜 통계적 능력을 가졌다.
a-종결점으로서 이월된(carried forward) 최종 관측; 하나 이상의 기준선 후 방문(post-baseline visit)을 완결한 모든 환자들을 포함
b-종결점으로서 제 8 주
연구 종결자 중, 테스토스테론을 공급받은 환자와 위약을 공급받은 환자간에는 체지방률의 변화 [-2.8 (1.7)% vs. - 1.9 (2.6)%; t = 0.90, df = 17, p = 0.38] 또는 FFMI로 표현되는 근육 중량의 변화[ 1.1 (0.9) vs. 0.6 (1.2) kg/meter2; t = 1.03, df = 17, p = 0.32]에서 큰 차이가 없었다.
1 주 때 평균 테스토스테론 수준은 테스토스테론 그룹에서 789 (519) ng/dl 대 위약군에서 249(68) ng/dl 였다(t=3.26, df = 19, p = 0.004). 특히, 11명의 테스토스테론 환자 중 3명은 겔을 통해 그들의 총 테스토스테론 수준에서 ≤ 70 ng/dl 증가를 보였고; 이 동일한 환자들은 또한 우울 증세에서는 거의 향상을 보이지 않았다(변화 0, 0 및 1, 각각 종결시 CFI-시비어리티에서). 나머지 8명의 환자들은 모두 1 주 때 테스토스테론 수준에서 ≥ 200 ng/dl 증가를 보였고; 이 환자 중 4명(50%)는 위약을 공급받은 10명의 환자 모두에 비해, CGI-시비어리티에서 2 포인트 이상의 향상을 보였다(p = 0.023 피셔 추출 테스트에 의해, 투-테일드(two-tailed)). 테스토스테론 겔은 우울의 신체적인 면(예를 들면 수면, 식욕, 리비도 및 신체적 증상을 포함하는 HAM-D 항목)에서와 거의 동일한 정도로 우울의 정신적인 면(예를 들면 HAM-D에 대한 정신적 분노 항목, 죄의식 및 우울한 기분)에 유익했다. 예비 데이타는 훨신 적은 투약량으로 테스토스테론이 항우울 효과를 여성에서도 보임을 알려준다.
본 출원에 걸쳐 언급된 모든 인용문헌의 내용을 여기에서 명백히 인용문헌으로서 포함시킨다. 본 발명의 실시는 달리 지시된 바 없으면 당 분야의 기술 범위내의 약리학 및 제약학의 통상적인 기술을 이용할 것이다.
비록 구체적인 실시태양 및 실시예를 통해 본 발명을 설명하였지만, 본 발명의 개념을 이용하는 다른 실시태양도 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 가능함을 이해해야 한다. 본 발명은 청구된 요소 및 임의의 및 모든 변형, 변화 또는 잠재된 원리의 범위 및 진실된 정신 내에 포함되는 동등물에 의해 정의된다.

Claims (42)

  1. 환자의 혈청에 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드를 송달하기 위해,
    (a) 약 0.01% 내지 약 70%의, 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드;
    (b) 약 0.01% 내지 약 50%의 침투 향상제;
    (c) 약 0.01% 내지 약 50%의 증점제; 및
    (d) 약 30% 내지 약 98%의 저급 알코올을
    포함하며(상기 %는 조성물의 중량 대 중량 기준임), 피부에 적용한 후 약 10 ㎍/일 이상의 스테로이드를 환자의 혈청에 송달하는 속도 및 기간으로 스테로이드를 방출할 수 있는
    우울 장애 유효량의 조성물을
    환자의 피부 영역에 투여하는 것을 포함하는,
    이를 필요로 하는 환자에게서 우울 장애의 발병 위험을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드가 약 0.1% 내지 약 10%의 테스토스테론, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변체(tautomer), 프로드러그 또는 유도체를 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드가 약 1%의 테스토스테론, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변체 (tautomer), 프로드러그 또는 유도체를 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 침투 향상제가 약 0.1% 내지 약 5%의 이소스테아르산, 옥탄산, 라우릴 알코올, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 메틸 라우레이트, 디이소프로필 아디페이트, 글리세릴 모노라우레이트, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-(2-에톡시에톡시) 에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥시드의 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 옥시드 모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥시드 디메틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 글리세롤, 에틸 아세테이트, 아세토아세트산 에스테르, N-알킬피롤리돈 또는 테르펜을 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 침투 향상제가 이소프로필 미리스테이트인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 증점제가 약 0.1% 내지 약 5%의 폴리아크릴산을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 증점제가 약 0.9%의 폴리아크릴산을 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 폴리아크릴산이 카르복시폴리메틸렌인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 저급 알코올이 약 45% 내지 약 90%의 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 조성물이 추가로 약 0.1% 내지 약 10%의 수산화 나트륨을 포함하는 방법.
  11. 제2항에 있어서, 조성물의 중량이 약 100 그램 이하인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 조성물의 중량이 약 1.0 그램 내지 약 10 그램인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 조성물의 중량이 약 2.5 그램 내지 약 7.5 그램인 방법.
  14. 제2항에 있어서, 조성물의 중량이 약 5.0 그램인 방법.
  15. 제2항에 있어서, 피부에 조성물을 적용한 후 조성물이 투여 약 2시간 후에서 시작하여 투여 약 24시간 후에 끝나는 기간 동안 약 400 ng 테스토스테론/dl 혈청 보다 큰 테스토스테론의 순환 혈청 농도를 달성할 수 있는 속도 및 기간으로 테스토스테론을 방출할 수 있는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 혈청 테스토스테론 농도가 약 400 ng 테스토스테론/dl 혈청 내지 약 1050 ng 테스토스테론/dl 혈청의 범위로 유지되는 방법.
  17. 제2항에 있어서, 각각 약 0.1 gram/일의 조성물을 피부에 적용하여, 환자에 약 5 ng/dl 이상의 혈청 테스토스테론 농도 증가를 나타내는 방법.
  18. 제2항에 있어서, 조성물이 약 0.1 g 내지 약 10 g 투약량으로 매일 투여되도록 환자에게 공급되는 방법.
  19. 제2항에 있어서, 조성물의 양이, 피부에 약 5 mg 내지 약 500 mg의 테스토스테론을 송달하는 5 g 투약량인 방법.
  20. 제2항에 있어서, 조성물의 양이, 피부에 약 7.5 mg 내지 약 750 mg의 테스토스테론을 송달하는 7.5 g 투약량인 방법.
  21. 제2항에 있어서, 조성물의 양이, 피부에 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 테스토스테론을 송달하는 10 g 투약량인 방법.
  22. 제2항에 있어서, 조성물이 환자에 하나 이상의 패킷(packet)으로 공급되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 패킷이 조성물과 패킷의 내면 사이에 폴리에틸렌 라이너를 포함하는 방법.
  24. 제2항에 있어서, 조성물이 키트에 별도 요소로서 제공되는 방법.
  25. 제2항에 있어서, 환자가 약 300 ng/dl 미만의 처치전 혈청 테스토스테론 농도를 갖는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 약 30일 이상의 매일 투여 후에, 환자의 혈청 테스토스테론 농도가 약 490 ng/dl 내지 약 860 ng/dl 이상인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 약 30일 이상의 매일 투여 후에, 환자의 총 혈청 안드로겐 농도가 약 372 ng/dl를 초과하는 방법.
  28. 제2항에 있어서, 조성물을 약 7일 이상, 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하는 방법.
  29. (a) (i) 약 0.01% 내지 약 70%의, 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드;
    (ii) 약 0.01% 내지 약 50%의 침투 향상제;
    (iii) 약 0.01% 내지 약 50%의 증점제; 및
    (iv) 약 30% 내지 약 98%의 저급 알코올을 포함하는 소정량의 조성물(상기 %는 조성물의 중량 대 중량 기준임); 및
    (b) 항우울제, 성 호르몬 결합 글로불린의 합성 억제제 또는 에스트로겐 호르몬을 포함하는 소정량의 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
    이때, 상기 조성물은 환자의 혈청에 스테로이드를 송달하기 위해 환자의 피부 영역에 투여되며, 조성물을 피부에 적용한 후 환자의 혈청에 약 10 ㎍/일 이상의 스테로이드를 송달하는 속도 및 기간으로 스테로이드를 방출할 수 있고,
    상기 조성물의 양과 치료제의 양은 합해서 우울 장애 유효량인,
    이를 필요로 하는 환자에게서 우울 장애의 발병 위험을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드가 약 0.1% 내지 약 10%의 테스토스테론, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변체(tautomer), 프로드러그 또는 유도체를 포함하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드가 약 1%의 테스토스테론, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변체(tautomer), 프로드러그 또는 유도체를 포함하는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 침투 향상제가 약 0.1% 내지 약 5%의 이소스테아르산, 옥탄산, 라우릴 알코올, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 메틸 라우레이트, 디이소프로필 아디페이트, 글리세릴 모노라우레이트, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-(2-에톡시에톡시) 에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥시드의 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 옥시드 모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥시드 디메틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 글리세롤, 에틸 아세테이트, 아세토아세트산 에스테르, N-알킬피롤리돈 또는 테르펜을 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 침투 향상제가 이소프로필 미리스테이트인 방법.
  34. 제29항에 있어서, 증점제가 약 0.1% 내지 약 5%의 폴리아크릴산을 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 증점제가 약 0.9%의 폴리아크릴산을 포함하는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 폴리아크릴산이 카르복시폴리메틸렌인 방법.
  37. 제29항에 있어서, 저급 알코올이 약 45% 내지 약 90%의 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하는 방법.
  38. 제29항에 있어서, 조성물이 추가로 약 0.1% 내지 약 10%의 수산화 나트륨을 포함하는 방법.
  39. 제29항에 있어서, 조성물 및 치료제가 키트에 별도 요소로서 제공되는 방법.
  40. 제29항에 있어서, 조성물 및 치료제가 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
  41. 제29항에 있어서, 치료제가 경구로, 경피로, 정맥내, 근육내로 투여되거나 또는 점막조직을 통해 직접 흡수되는 방법.
  42. 조성물의 중량 대 중량 기준으로
    (i) 약 0.01% 내지 약 70%의 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드;
    (ii) 약 0.01% 내지 약 50%의 침투 향상제;
    (iii) 약 0.01% 내지 약 50%의 증점제;
    (iv) 약 30% 내지 약 98%의 저급 알코올; 및
    (v) 항우울제, 성 호르몬 결합 글로불린의 합성 억제제 또는 에스트로겐 호르몬을 포함하는 치료제를 포함하며,
    환자의 혈청에 테스토스테론 합성 경로 중의 스테로이드 및 치료제를 송달하기 위해 환자의 피부 영역에 투여될 수 있고, 피부에 적용된 후 환자의 혈청에 약 10 ㎍/일 이상의 스테로이드를 송달하는 속도 및 기간으로 스테로이드를 방출할 수 있고,
    스테로이드의 양과 치료제의 양은 합해서 우울 장애 유효량인,
    환자의 피부로 투여하는 제약 조성물.
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