MXPA04008988A - Composicion androgena farmaceutica y metodo para el tratamiento de la depresion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos, kits, combinaciones y composiciones para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar un trastorno depresivo, o os sintomas asociados a este, o con relacion a un trastorno depresivo en un sujeto que requiere de dicho tratamiento. La presente invencion se refiere tambien a un metodo para administrar un esteroide en la via de sintesis de testosterona, por ejemplo testosterona, a un sujeto que requiere de dicha administracion. Ademas, los metodos, kits, combinaciones y composiciones pueden ser utilizados en combinacion con otros agentes farmaceuticos incluyendo agentes efectivos para el tratamiento, prevencion o reduccion del riesgo de desarrollar un trastorno depresivo en un sujeto.

Description

COMPOSICIÓN ANDRÓGENA FARMACÉUTICA Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 09/703,753, presentada el día primero de noviembre de 2000, que es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 09/651,777, presentada el día 30 de agosto de 2000. Esta solicitud reclama también la prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/292398, presentada el día 21 de mayo de 2001. Esta solicitud reclama prioridad de todas estas solicitudes previas, y tales solicitudes se incorporan aquí por referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos, kits, combinaciones y composiciones para tratar un síntoma depresivo en un sujeto mediante la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un esteroide en la vía de síntesis de testosterona . DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA En los años 1940, varios estudios demostraron que la testosterona y otros andrógenos pueden utilizarse exitosamente para tratar síndromes depresivos en los hombres de mediana edad. Con el uso creciente de la terapia electroconvulsiva y el surgimiento de an idepresivos tricíclicos e inhibidores de monoamina oxidasa en los años 1950, los andrógenos perdieron su lugar privilegiado como tratamiento de la depresión. Algunos estudios en los años 1970 y 1980 reconfirmaron la eficacia de los andrógenos tales como mesterolona en hombres deprimidos, pero los andrógenos siguieron causando poco interés tal vez debido a la introducción constante de clases más novedosas de agentes antidepresivos, algunos de los cuales podían ser administrados a ambos sexos sin preocupación por sus efectos de masculinización . En otros estudios, algunos hombres deprimidos presentaron niveles reducidos de testosterona, aún cuando esta asociación es compleja y probablemente afectada por factores adicionales. Los hombres hipogonadales presentan también f ecuentemente síntomas depresivos y una terapia de reemplazo de testosterona mejora generalmente estos síntomas. Este hallazgo se extiende a hombres con hipogonadismo inducido por VIH, que parecen también presentar una respuesta antidepresiva a la testosterona. Además, hombres que ingieren dosis notablemente suprafisiológicas de testosterona y andrógenos relacionados (como por ejemplo personas que abusan de esteroides anabólicos ilícitos) pueden desarrollar síntomas mánicos o hipománicos durante el uso de andrógeno y síntomas depresivos en el caso de retiro de andrógenos. En estudios más recientes, el potencial de testosterona como agente antidepresivo ha sido reconsiderado. En un estudio realizado por Seidman, y colaboradores (Seidman SN. Rabkin J. , J. Affective Disord 1998; 48:157-161), se administró enantato de testosterona en forma intramuscular a razón de 400 mg cada dos semanas a cinco hombres que habían estado deprimidos a pesar de un tratamiento adecuado con inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI's) . Los niveles totales de testosterona de estos hombres estuvieron en el rango inferior o límite (200-350 ng/dl ; rango de referencia 300-990 ng/dl) . Los cinco sujetos mejoraron. Sus resultados promedio en cuanto a depresión en la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) disminuyeron de 19.2 en línea basal a 4.0 a las ocho semanas. Subsiguientemente, cuatro de los cinco hombres recibieron inyecciones de placebo, y tres de estos cuatro presentaron recaídas dentro de un lapso de dos semanas. Después de este estudio, Seidman y colaboradores (J Clin Psychiatry 2001; 62:406-412), llevaron a cabo un ensayo aleatorizado , controlado contra placebo de enantato de testosterona en hombres con un padecimiento depresivo mayor, seleccionando otra vez sujetos con niveles de testosterona de 350 ng/dl o menos. Sin embargo, este estudio fue diferente del estudio en etiqueta abierta anterior en la medida en que los sujetos no tomaron simultáneamente una medicación antidepresiva sino que recibieron testosterona sola. Después de seis semanas de tratamiento, los investigadores no encontraron diferencias significativas entre testosterona y placebo en la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton o en el Inventario de Depresión de Beck (BDI) . Aproximadamente el 40% de los sujetos tratados con testosterona respondieron (de conformidad con lo definido por una reducción del 50% o más en la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton) , pero también una porción comparable de sujetos que recibieron placebo obtuvieron resultados similares. Es interesante observar que entre los ocho pacientes que no respondieron al placebo, al recibir testosterona en etiqueta abierta al final del estudio, seis respondieron. Mientras se admite que estas últimas observaciones fueron sometidas a un sesgo de expectativa, los autores especularon que la testosterona presentaba efectos antidepresivos variable y posiblemente idiosincráticos en algunos hombres y que se justificaba una investigación adicional. Preparaciones transdérmicas de testosterona han proporcionado un sistema de administración útil para normalizar los niveles séricos de testosterona en hombres hipogonadales y para prevenir los síntomas clínicos y los efectos de largo plazo en hombres deficientes en cuanto a andrógenos . Preparaciones transdérmicas disponibles de testosterona incluyen, por ejemplo, TESTODERM®, TESTODERM® TTS , y A DRODERM®, La testosterona está también disponible en otras formulaciones incluyendo las formulaciones disponibles en forma inyectable. por ejemplo, DEPO-TESTOSTERONE® (cipionato de testosterona) , y DELATESTRYL BTG® (enantato de testosterona) , o bien en forma de un gel, por ejemplo, ANDROGEL® comercializado por Unimed Pharmaceuticals , Inc., Deerfield, Illinois, el cesionario de esta solicitud. En hombres, parches transdérmicos se aplican en la piel del escroto y otras partes del cuerpo. Recientemente, un gel de testosterona al uno por ciento ha sido aprobado para su uso en hombres, y ofrece una flexibilidad de dosificación con irritación cutánea mínima. Este gel es comercializado bajo el nombre de ANDROGEL®. Sin embargo, todos los productos transdérmicos actualmente disponibles de testosterona presentan una contraindicación específica para su uso en mujeres en los Estados Unidos de América. Además, ninguna de las modalidades de tratamiento con andrógeno actualmente disponibles para mujeres, por ejemplo, metiltestosterona oral, inyecciones de éster de testosterona intramuscular o implantes de testosterona subucutáneos puede lograr niveles séricos reproducibles de testosterona en forma consistente diariamente. A. Andrógenos en Hombres La testosterona, el mayor andrógeno circulante en hombres, es sintetizado a partir del colesterol. Las aproximadamente 500 millones de células de Leydig en los testículos secretan más del 95% de los 6-7 mg de testosterona que se producen diariamente. Dos hormonas producidas por la glándula pituitaria, la hormona luteinizante ( "LH" ) y la hormona estimuladora de folículos ("FSH"), se requieren para el desarrollo y el mantenimiento de la función testicular y regulan negativamente la producción de testosterona. La testosterona circulante es metabolizada en varios 17-keto esteroides a través de dos vías diferentes. La testosterona puede ser metabolizada en dihidrotestosterona ("DHT") por la enzima 5-alfa-reductasa o en estradiol ("E2") por un complejo de enzima aromatasa. La testosterona circula en la sangre unida a proteína en 98%. En hombres, aproximadamente el 40% del enlace es con la globulina fijadora de hormona sexual ("SHBG") de alta afinidad. El 60% restante es débilmente unido a la albúmina. Así, numerosas mediciones de la testosterona están disponibles a partir de laboratorios clínicos. El término testosterona "libre" como se utiliza aquí se refiere a la fracción de testosterona en la sangre que no está unida a proteína. El término "testosterona total" o "testosterona" como se emplea aquí se refiere a la testosterona libre más testosterona unida a proteína. El término "testosterona biodisponible" como se emplea aquí se refiere a la testosterona unida a globulina no fijadora de hormona sexual e incluye testosterona débilmente unida a albúmina. La tabla siguiente proveniente del UCLA-Harbor Medical Center resume las concentraciones hormonales en el rango normal de hombres adultos: Tabla 1: Niveles Hormonales en Hombres Adultos Hormona Rango Normal Testosterona 298 a 1043 ng/dL Testosterona libre 3.5 a 17.9 ng/dL DHT 31 a 193 ng/dL Razón DHT/T 0.052 a 0.33 DHT + T 372 a 1349 ng/dL SHBG 10.8 a 46.6 nmol/L FSH 1.0 a 6.9 mlU/mL LH 1.0 a 8.1 mlU/mL E2 17.1 a 46.1 pg/mL Existe una variación considerable de la vida media de la testosterona reportada en la literatura, dentro de un rango de 10 a 100 minutos. Los investigadores están de acuerdo, sin embargo, en que la testosterona circulante tiene una variación diurna en hombres jóvenes normales. Los niveles más altos ocurren aproximadamente entre 6:00 y 8:00 a.m. y bajan a lo largo del día. Perfiles característicos tienen un nivel máximo de testosterona de 720 ng/dL y un nivel mínimo de 430 ng/dL. La importancia fisiológica de este ciclo diurno sin embargo no resulta clara. Puesto que concentraciones crecientes de testosterona alteran el desempeño sexual y la libido, los investigadores han investigado métodos para suministrar testosterona a los hombres. Estos métodos incluyen inyecciones intramusculares (43%) , reemplazo oral (24%) , implantes en forma de pellas (23%) , y parches transdérmicos (10%) . En la Tabla 2 presentamos un resumen de estos métodos. Tabla 2. Modo de Aplicación y Dosificación de Varias Preparaciones de Testosterona Preparación Vía de Aplicación Dosis de Sustitución Completa En Uso Clínico Enantato de testos- Inyección intramuscular 200-25.0 g cada teroña 2-3 semanas Cipionato de tesInyección intramuscular 200 mg cada 2 tosterona semanas Undecanoato de Oral 2-4 cápsulas a Testosterona 40 mg cada día Parche transdérmi- Piel del escroto 1 membrana por co de testosterona día Parche transdérmi- Piel no del escroto 1 ó 2 sistemas co de testosterona por día Implantes de Implante debajo de la 3- 6 implantes de testosterona piel abdominal 200 mg cada 6 meses En Desarrollo Ciclodextrina de Sublingual 2.5-5.0 mg dos testosterona veces al día Undecanoato de Inyección intramuscular 1000 mg cada 8 Testosterona semanas Buciclato de Inyección intramuscular 1000 mg cada testosterona 12-16 semanas Microesferas de Inyección intramuscular 315 mg durante testosterona 11 semanas Obsoleto 17 -Metiltestos Oral 25-5.0 g por día terona Fluoximesterona Sublingual 10-25 mg por día Oral 10-20 mg por día.

Todos los métodos de reemplazo de testosterona actualmente empleados, sin embargo, adolecen de uno o varios inconvenientes. Por ejemplo, implantes subdérmicos de pellas e inyecciones de ésteres son dolorosos y requieren de visitas al médico. Muchos de estos métodos, tales como preparaciones orales/sublinguales/bucales, adolecen de perfiles farmacocinéticos indeseables - la creación de concentraciones suprafisiológicas de testosterona seguidas por un retorno a línea basal . Los parches transdérmicos proporcionan características farmacocinéticas menos que óptimas, son problemáticas para muchos sujetos y se relacionan con una irritación cutánea importante. Así, aún cuando la necesidad de una metodología de reemplazo de testosterona efectiva ha existido durante décadas, nunca se ha desarrollado una terapia de reemplazo alternativa que supere estos problemas. B. Androgenos en Mujeres La expresión de esteroides androgénicos en la orina de mujeres adultas fue demostrada hace más 50 años. Desde aquel entonces, los fisiólogos y los clínicos han explorado las fuentes de funciones biológicas de testosterona y otras hormonas androgénicas endógenas en las mujeres, véase, por ejemplo, Geist S.H., Androgen therapy in the human female, J". Clin. Endocrinol. 1941; 1:154-161. Se sabe ahora que los androgenos son secretados tanto por ovarios como por glándulas adrenales en mujeres. Cada fuente contribuye aproximadamente un 50% (directamente y a través de precursores) (véase, por ejemplo, Abraham G. E., Ovarían and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle, J. Clin. Endrocrinol . Metab. 1974; 39:340-346) de los aproximadamente 300 ^g de testosterona que se producen diariamente en mujeres con "ciclo" sano (véase, por ejemplo, Southern A. L., y colaboradores, Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28:1105-1112). Mientras que los efectos adversos de exceso de producción de androgenos, como ocurre en el caso de síndrome de ovario policístico y ciertos tumores que producen androgenos, han sido descritos (véase, por ejemplo, Lobo R.A. , Capítulo 20: Androgen excess in Infertility, Contraception and Reproductive Endocrinology, Tercera Edición, DR. Mishell, V. Davajan y R. Lobo, Editores. Blackwell Scientific Publications , Boston, páginas 422-446, 1991) , los efectos fisiológicos normales de andrógenos en mujeres han sido mucho menos apreciados. De conformidad con lo inferido a partir de estudios con animales, la fisiología masculina, y los síntomas de mujeres con producción deficiente de andrógenos, los efectos fisiológicos mayores de andrógenos en mujeres normales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, efectos anabólicos sobre músculo, piel, cabello y hueso; efectos de estimulación de la eritropoyesis ,-efectos moduladores sobre la función inmune; y efectos sicológicos sobre el humor, bienestar y la función sexual. Además, andrógenos endógenos son importantes para el desarrollo del bello púbico y se cree que modulan la acción de estrógenos y progestinas en varios tejidos reproductivos blanco. Se cree también que los andrógenos desempeñan una función importante en la modulación de la función secretoria de la glándula lacrimal. El cincuenta por ciento de la testosterona circulante se deriva de secreción ovariana directa en células tecales bajo el control de la hormona luteinizante . La otra mitad se deriva de la conversión periférica de precursores de andrógenos adrenales dehidroepiandrosterona. androstenedidona, y sulfato de dehidroepiandrosterona . La testosterona puede también ser convertida en dihidrotestosterona o estradiol . Así, la testosterona sirva como hormona y como pro-hormona. La testosterona circula en la sangre 98% unida a proteína. En mujeres, aproximadamente el 66% de la unión es con globulina fijadora de hormona sexual ( "SHBG" ) de alta afinidad. El 34% restante es unido débilmente a la albúmina. Así, varias mediciones de testosterona están disponibles a partir de laboratorios clínicos. El término testosterona "libre" como se emplea aquí se refiere a la fracción de testosterona en la sangre que no está unida a la proteína. El término "testosterona total" o "testosterona" como se emplea aquí se refiere a la testosterona libre más testosterona unida a proteína. El término "testosterona biodisponible" como se emplea aquí se refiere a la testosterona unida a globulina no fijadora de hormona sexual e incluye la testosterona unida débilmente a albúmina. El orden de afinidad para los esteroides más fuertemente unidos por la globulina fijadora de hormona sexual es dihidrotestosterona > testosterona > androstendiona > estrógeno. La globulina fijadora de hormona sexual se une débilmente con dihidrotestosterona, pero con sulfato de dihidrotestosterona. La Tabla 3 muestra los niveles hormonales aproximados en mujeres pre-menopáusicas normales.

Tabla 3: Niveles Hormonales en Mujeres Pre -Menopáusicas Normales Hormona Media + Mediana Rango desviación estándar Testosterona (nmol/L) 1.20 + 0.69 0.98 0.4 - 2.7 Testosterona libre 12.80 + 5-59 12.53 4.1 - 24.2 (pmol/L) % de Testosterona libre 1.4 + 1.1 1.1 0.4 - 6.3 de testosterona total Hormona luteinizante 7.2 + 3.3 6.7 3.0 - 18.7 (UI/L) Hormona estimuladora 4.7 + 3.6 4.2 1.5 - 21..4 De folículos (Ul/L) Globulina fijadora de 66.1 + 22.7 71.0 17.8 - 114.0 hormona sexual /nmol/L) Sin embargo, no existe ningún consenso general en cuanto a lo que constituye "deficiencia de testosterona" en mujeres puesto que históricamente no ha sido posible desarrollar ensayos capaces de medir niveles hormonales tan bajos. Esto es especialmente cierto en el caso de la medición de los niveles de testosterona libre o biodisponible . Por consiguiente, las evaluaciones de laboratorio actualmente disponibles, incluyendo la medición del nivel de testosterona total, nivel de testosterona libre y nivel de testosterona sérica biodisponible no han sido utilizados ampliamente para identificar a las mujeres hipoandrogénicas . En comparación con otros estados de deficiencia hormonal, la deficiencia de testosterona en mujeres ha sido ignorada en gran medida como una entidad clínica. Sin embargo, existen poblaciones de sujeto bien definidas en donde la producción de andrógenos es claramente deficiente y en donde se ha descrito una sintomatología asociada, incluyendo, por ejemplo, mujeres jóvenes oforectomizadas/histerectomizadas , mujeres post-menopáusicas en terapia de reemplazo de estrógeno, mujeres que toman contraceptivos orales, mujeres con disfunción adrenal, mujeres con supresión adrenal inducida por corticosteroides , así como mujeres positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana. A pesar de los beneficios evidentes de la administración de testosterona tanto a mujeres normales como a mujeres con deficiencia de testosterona, casi todas las preparaciones de administración de testosterona para uso humano son diseñados para hombres hipogonadales que requieren de cantidades significativamente mayores de testosterona que las mujeres con deficiencia de testosterona. Como resultado, estas formulaciones y dispositivos no son adecuados para mujeres que requieren de bajas dosis de testosterona. La inyección intramuscular de ésteres de testosterona, por ejemplo, es la forma popular de reemplazo de andrógenos para hombres pero no es satisfactoria para mujeres debido a los niveles de testosterona muy elevados en los primeros 2-3 días después de la inyección. Además, muchas mujeres reportan acné incrementado y cliteromegalia ocasional con este tipo de administración de testosterona. Sujetos que reciben terapia con inyección se quejan frecuentemente en el sentido que el mecanismo de administración es doloroso y provoca reacciones cutáneas locales. Ninguno de los productos de reemplazo de testosterona actuales disponibles para su uso con mujeres ha recibido la aprobación en los Estados Unidos de América para el tratamiento crónico de estados de deficiencia de testosterona en mujeres descritos aquí. Asimismo, los productos de metiltestosterona actualmente disponibles, que pueden ser administrados oralmente, ya no son recomendados como método de reemplazo de testosterona para hombres hipogonadales , véase, por ejemplo, GoorenLJ. G. y Polderman K. H. , Safety aspects of androgens . In Testosterone : Action Deficiency, Substitution. E. Nieschlag y HM. Behre , editores, Springer-Verlag, Heidelberg, p. 136 (1990) . Los ésteres de testosterona inyectables de acción prolongada como por ejemplo enantato o cipionato se formulan para administración de alta dosis a hombres (por ejemplo 200 -300 mg) y producen niveles hormonales suprafisiológicos , aún cuando se administran en dosis bajas a mujeres (por ejemplo, 50 -100 mg) (véase, por ejemplo, Sherwin B. B. y Gelfand M. M . , Differential sympton response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause, Am J. Obstet. Gynecol. 1985; 151:153-160). Implantes de testosterona , que han sido utilizados experimentalmente en el pasado, pueden también producir niveles hormonales suprafisiológicos en mujeres, véase, por ejemplo, Burger H.G. y colaboradores, The management of persistent menopaausal symptoms with oestradiol -testosterone implants: clinical, lipid and hormonal results. Maturitas 1984; 6:351-358. Los niveles suprafisiológicos de andrógenos asociados con estos productos han producido efectos colaterales de incremento de la virilidad en algunos sujetos, véase, por ejemplo, Burger H.G. y colaboradores (1984). Véase también, por ejemplo, Sherwin B.B., y Gelfand M.M., (1985). Véase también, por ejemplo, Urman B. , y colaboradores, Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy, Obstet. Gynecol., 1991; 7:595-598. Dado lo anterior, sin embargo, EST ATEST®, que es una combinación de metiltestosterona y estrógenos esterificados en formulaciones de tabletas orales, es el producto de andrógeno más comúnmente utilizado para tratar mujeres en los Estados Unidos de América. Actualmente, sin embargo, su única indicación aprobada es para el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos asociados con la menopausia en sujetos que no mejoran a través de la administración de estrógenos solos. Dosis farmacológicas de metiltestosterona más elevadas que las dosis sugeridas para hombres hipogonadales han sido también utilizadas para tratar cáncer de mama en mujeres. Sin embargo, la administración oral produce niveles inapropiados de testosterona así como patrones de absorción impredecibles entre los sujetos (Buckler 1998) . Sin embargo, puesto que el hígado metaboliza la preparación, existe un riesgo de hepatoxicidad además de metabolismo de primer pasaje. Implantes de pellas de testosterona (50mg ó lOOmg de testosterona) insertados bajo anestesia local en la pared abdominal han sido utilizados en combinación con implantes de pellas de estrógenos durante muchos años. Los niveles de testosterona alcanzan un pico aproximadamente un mes después del implante y después retornan a la línea basal al quinto o sexto mes. Los niveles de testosterona son elevados y caracterizados por elevaciones y caídas sustanciales a lo largo de varios meses y variaciones individuales notables durante este período. Además, los implantes requieren de un procedimiento quirúrgico que muchos hombres y mujeres simplemente no desean soportar. En el caso de hombres hipogonadales, por ejemplo, la terapia de implante incluye el riesgo de extrusión (8.5%), sangrado (2.3%), o infección (O .6%) . Dados los problemas relacionados con los métodos de administración de testosterona basados en implante, de tipo administración oral o inyección, los investigadores han empezado recientemente a experimentar con preparaciones de liberación más controladas que pueden proporcionar niveles de testosterona fisiológicos y estables a las mujeres. En la última década, la administración transdérmica de estradiol se ha reconocido como método seguro, fisiológico y amigable para la paciente en el caso de terapia de reemplazo de estrógenos en mujeres. Parches de estradiol de segunda generación que utilizan una tecnología de matriz adhesiva han estado disponibles recientemente en los Estados Unidos de América y en Europa. Existe ahora una tecnología de matriz para administrar transdérmicamente cantidades fisiológicas de testosterona sola para el tratamiento de estados de deficiencia de andrógenos en mujeres. Puesto que las poblaciones de sujetos definidas arriba presentan una deficiencia de aproximadamente 50% en su producción de testosterona, los sistemas transdérmicos han sido diseñados para suministrar aproximadamente la mitad del régimen de producción de testosterona normal diario o aproximadamente 150 µg por día. La administración de testosterona transdérmica basada en tecnología de matriz ha sido utilizada exitosamente en mujeres para tratar secuelas de síndrome de inmunodeficiencia adquirida y disfunción sexual femenina después de ooforectomía . Dos parches de testosterona para mujeres han sido probados en estudios clínicos. Bucker y sus asociados han investigado un parche de testosterona (Ethical Pharmaceuticals , Reino Unido) que suministra ya sea 840, 1100, 3000 de testosterona por día aplicado dos veces semanalmente sobre la pared abdominal anterior, pero no divulgaron la composición del parche (Bucker 1998) . Otro parche, el parche TMTDS (Watson Laboratories, Salt Lake Citu, UT) , es un parche translúcido que tiene un área superficial de 18 cm2 que utiliza monooleato de sorbítaño como agente incrementador de la permeación y un adhesivo acrílico hipoalergénico en una matriz libre de alcohol. El contenido medio de testosterona de cada parche es 4.1 mg. Cada parche está diseñado para suministrar testosterona a un régimen nominal de 150 g de testosterona al día durante un período de aplicación de tres a cuatro días. Así, el parche TMTDS se aplica dos veces por semana (Javanbakht y colaboradores 2000) . Mientras que estudios clínicos han reportado que el parche que contiene testosterona puede incrementar las concentraciones de testosterona en mujeres a través de un mecanismo de liberación controlada, los parches no proporcionan flexibilidad de dosificación. Además, su visibilidad puede ser estéticamente desagradable en el caso de algunas mujeres y pueden presentar una tendencia a desprenderse, especialmente durante un ejercicio físico riguroso . Por estas razones así como por otras razones, por consiguiente, sería un avance difícil pero deseado en la técnica de proporcionar un esteroide administrado percutáneamente en la formulación de vía de síntesis de testosterona para su aplicación directa sobre la piel de un sujeto por ejemplo en forma de un gel, ungüento, o crema, para tratar un síntoma depresivo, y en particular para tratar a un sujeto que no ha respondido a antidepresivos convencionales y/o que presentó niveles de testosterona bajos o límites. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura No. 1(a) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales antes de recibir 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o bien el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 1(b) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales el primer día de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura 1 (c) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 30 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 1(d) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 90 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 1(e) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 180 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura 1(f) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 5.0 g/día de AndroGel®. La Figura 1 (g) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 10.0 g/día de AndroGel®. La Figura 1 (h) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con el parche de testosterona . La Figura No. 2(a) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 1 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 2(b) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 30 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 2(c) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 90 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 2(d) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 180 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 2(e) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90, y 180 de tratamiento con 5.0 g/día de tratamiento con AndroGel®.

La Figura No. 2(f) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90, y 180 de tratamiento con 10.0 g/día de tratamiento con AndroGel®. La Figura No. 2(g) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90, y 180 de tratamiento con el parche de testosterona. La Figura No. 3 es una gráfica que muestra las concentraciones de DHT los día 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o bien el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 4 es una gráfica que muestra la razón DHT/T los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 5 es una gráfica que muestra las concentraciones de andrógeno total (DHT + T los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 6 es una gráfica que muestra las concentraciones de E2 los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 7 es una gráfica que muestra las concentraciones de SHBG los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 8 (a) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo primario y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 8 (b) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo secundario y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 8 (c) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo asociado con la edad y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 8 (d) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo de origen desconocido y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 9(a) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo primario y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 9(b) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo secundario y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 9(c) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo asociado con la edad y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 9(d) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo de origen desconocido y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 10(a) es una gráfica que muestra resultados de motivación sexual los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 10(b) es una gráfica que muestra los resultados de deseo sexual global los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 10(c) es una gráfica que muestra los resultados de disfrute sexual (con una pareja) los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 11(a) es una gráfica que muestra los resultados de desempeño sexual los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 11 (b) es una gráfica que muestra los resultados de desempeño de satisfacción de erección los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona . La Figura No. 11(c) es una gráfica que muestra los resultados de erección en porcentaje los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 12(a) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales antes de recibir 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial . La Figura No. 12(b) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales el primer día de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial . La Figura No. 12 (c) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 30 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial . La Figura No. 12(d) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 90 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial . La Figura No. 12(e) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 180 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial . La Figura No. 12(f) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 5.0 g/día de AndroGel®. La Figura No. 12(g) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 10.0 g/día de AndroGel®. La Figura No. 12(h) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con el parche de testosterona. La Figura No. 13(a) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 1 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 13(b) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 30 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 13(c) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 90 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) .

La Figura No. 13(d) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales el día 180 de tratamiento ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 13(e) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 5.0 g/día de AndroGel®. La Figura No. 13(f) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 10.0 g/día de AndroGel®. La Figura No. 13(g) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre durante 24 horas para hombres hipogonadales los días 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con el parche de testosterona. La Figura No. 14 es una gráfica que muestra las concentraciones de DHT los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 15 es una gráfica que muestra la razón de DHT/T los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 16 es una gráfica que muestra las concentraciones de andrógenos totales (DHT + T) los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 17 es una gráfica que muestra las concentraciones de E2 los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial). La Figura No. 18 es una gráfica que muestra las concentraciones de SHBG los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 19(a) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo primario y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 19(b) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo secundario y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 19(c) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo asociado con la edad y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 19(d) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo de origen desconocido y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 20(a) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo primario y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 20(b) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo secundario y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 20(c) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo asociado con la edad y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 20(d) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo de origen desconocido y que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 21(a) es una gráfica de barras que muestra el cambio de densidad mineral ósea (BMD) de la cadera para hombres hipogonadales después de 180 días de tratamiento con 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 21(b) es una gráfica de barras que muestra el cambio en densidad mineral ósea (BMD) de la espina dorsal para hombres hipogonadales después de 180 días de tratamiento con 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 22 es una gráfica que muestra las concentraciones de PTH 0 a 180 días para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 23 es una gráfica que muestra las concentraciones de SALP los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 24 es una gráfica que muestra las concentraciones de osteocalcina los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 25 es una gráfica que muestra las concentraciones de procolágena de tipo I los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 26 es una gráfica que muestra la razón N-telopéptido/Cr los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea con 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) . La Figura No. 27 es una gráfica que muestra la razón Ca/Cr los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial) .

La Figura No. 28(a) es una gráfica que muestra resultados de motivación sexual los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.

La Figura No. 28(b) es una gráfica que muestra resultados globales de deseo sexual los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona . La Figura No. 28(c) es una gráfica que muestra resultados de disfrute sexual (con una pareja) los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 29(a) es una gráfica que muestra los resultados de desempeño sexual los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 29(b) es una gráfica que muestra los resultados de desempeño de satisfacción de erección los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 29(c) es una gráfica que muestra los resultados de erección en porcentaje, los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.

La Figura No. 30(a) es una gráfica que muestra resultados de humor positivos los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 30(b) es una gráfica que muestra resultados de humor negativos los días 0 a 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 31(a) es una gráfica de barras que muestra el cambio de fuerza en las piernas los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 31(b) es una gráfica de barras que muestra el cambio de fuerza en los brazos los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 32(a) es una gráfica de barras que muestra el cambio de masa corporal total los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona.

La Figura No. 32(b) es una gráfica de barras que muestra el cambio en la masa corporal magra los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 32(c) es una gráfica de barras que muestra el cambio en masa de grasa los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 32(d) es una gráfica de barras que muestra el cambio en cuanto al porcentaje de grasa corporal los días 90 y 180 para hombres hipogonadales que reciben ya sea 5.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o el parche de testosterona. La Figura No. 33 es un diagrama de flujo que muestra el progreso de sujetos a través de un ensayo de depresión controlado contra placebo aleatorizado, de ocho semanas de duración, de gel transdermico de testosterona. La Figura No. 34 es una gráfica de líneas que muestra los resultados de la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton en un ensayo de depresión controlado contra placebo aleatorizado, de ocho semanas de duración, de gel transdérmico de testosterona. La Figura No. 35 es una gráfica de líneas que muestra los resultados de Impresión Clínica en un ensayo de depresión controlado contra placebo, aleatorizado, de ocho semanas de duración, de gel transdérmico de testosterona . La Figura No. 36 es una gráfica de líneas que muestra los resultados de Inventario de Depresión de Beck de un ensayo de depresión controlado contra placebo, aleatorizado, de ocho semanas de duración, de gel transdérmico de testosterona. . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE I VENCIÓN Mientras la presente invención puede incorporarse de numerosas maneras, varias modalidades específicas se comentan aquí en el entendimiento que la divulgación presente debe considerarse solamente como ejemplo de los principios de la invención, y no se pretende limitar a la presente invención a las modalidades ilustradas. Cuando la invención es ilustrada aquí con referencia particular a la testosterona, se entenderá que cualquier otro esferoide en la vía de síntesis de testosterona puede sustituirse, si se desea, total o parcialmente en lugar de la testosterona en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritos aquí. Cuando la invención es ilustrada aquí con referencia particular a la metiltestosterona, se entenderá que cualquier otro agente que inhibe la síntesis de la globulina fijadora de hormona sexual ("SHBG") puede sustituirse, si se desea, total o parcialmente, en lugar de metiltestosterona en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritos aquí. Cuando la invención se ilustra aquí con referencia particular a estrógeno, se entenderá que cualquier otra hormona estrogénica si se desea, puede ser sustituida total o parcialmente en lugar de estrógeno en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritos aquí . La presente invención se refiere a métodos, kits, combinaciones y composiciones para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar un trastorno depresivo, o los síntomas asociados o relacionados con un trastorno depresivo en un sujeto que lo requiere. El método comprende la administración, por ejemplo, percutáneamente , a un sujeto de una cantidad efectiva para un trastorno depresivo de un esteroide en la vía de síntesis de testosterona, por ejemplo, testosterona . La presente invención incluye métodos para revertir, detener, o hacer- más lento el avance de un trastorno depresivo una vez que se ha tornado clínicamente evidente, o bien para tratar los síntomas asociados o relacionados con el trastorno depresivo. El sujeto puede tener ya un trastorno depresivo al momento de la administración, o bien puede estar en peligro de desarrollar un trastorno depresivo. Dentro del marco de la presente invención se incluye también un método para administrar a un sujeto que lo requiere un esteroide en la vía de síntesis de la testosterona, por ejemplo, testosterona. En una modalidad, el método comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva para un trastorno depresivo de una composición que puede ser administrada en forma percutánea la cual consiste de un esteroide farmacéuticamente aceptable en la vía de síntesis de testosterona, por ejemplo, testosterona, uno o varios alcoholes inferiores como por ejemplo etanol o isopropanol, un agente de incremento de la penetración, un agente espesador, y agua. En los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención se incluyen también una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de testosterona para un trastorno depresivo. En una modalidad, la composición de testosterona es formulada como un gel, ungüento, crema o parche. En otra modalidad, la composición de testosterona es un gel hidroalcohólico . En otra modalidad, la composición es un gel que comprende testosterona, uno o varios alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol e isopropanol, un agente de incremento de la penetración, un espesador, y agua. La presente invención incluye también kits que comprenden testosterona que puede ser suministrada en forma percutánea. Los kits contienen también un conjunto de instrucciones para el sujeto. En otra modalidad, los métodos, kits, combinaciones y composiciones se utilizan en combinación con otro esteroide o un agente farmacéutico que es efectivo para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar un trastorno depresivo. Un agente farmacéutico efectivo para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de desarrollar un trastorno depresivo incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, una hormona estrogénica, un agente que inhibe la síntesis de la globulina fijadora de hormona sexual, y un agente anti-depresivo . En una modalidad, la composición de la presente invención se administra una vez, dos veces o tres veces al día, o bien las veces que sean necesarias para lograr el efecto terapéutico deseado. En otra modalidad, la composición de la presente invención es administrada una vez, dos veces, o tres veces al día cada tercer día. En otra modalidad, la composición de la presente invención es administrada una vez, dos veces, o tres veces al día semanalmente, quincenalmente, o bien mensualmente . En una modalidad, la presente invención emplea testosterona en combinación con una cantidad farmacológicamente efectiva de una hormona estrogénica, un agente que inhibe la síntesis de globulina fijadora de hormona sexual, o un agente antidepresivo en la misma forma de dosificación o en una forma de dosificación separada. En otra modalidad, los métodos, kits, combinaciones y composiciones se utilizan con otro esteroide o agente farmacéutico que incrementa los niveles de testosterona en un sujeto, por ejemplo, un agente que inhibe la síntesis de globulina fijadora de hormona sexual, por ejemplo, metiltestosterona o fluoximesterona . En otra modalidad, la presente invención emplea un paquete que tiene un revestimiento de polietileno compatible con los componentes del gel . En otra modalidad, los métodos, kits, combinaciones y composiciones emplean una composición surtida a partir de un recipiente rígido de dosis múltiples (por ejemplo, con una bomba manual) que tiene un paquete de hoja de aluminio más grande de la composición dentro del recipiente. Tales paquetes más grandes pueden comprender también un revestimiento de polietileno como se menciono arriba . Además, los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluyen opcionalmente una sal, un éster, una amida, un enantiómero, un isómero, un tautómero, un profármaco, o un derivado de un agente de la presente invención, así como un emoliente, un estabilizar, un agente antimicrobiano, una fragancia, o un impelente. Los métodos, kits, combinaciones, y composiciones de la presente invención proporcionan opciones de tratamiento mejoradas para tratar un padecimiento depresivo en un sujeto, por ejemplo, hombre o mujer, en comparación con los actualmente disponibles. Además de ser útil para el tratamiento de un ser humano, la presente invención es también útil para el tratamiento veterinario de mamíferos, mascotas, animales exóticos, o animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. En una modalidad, el mamífero incluye un caballo, un perro, o gato. Una clase de esteroides en la vía de síntesis de testosterona útiles en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluyen esteroides en la vía anabólica o catabólica de la testosterona. En un aspecto amplio de la invención, los ingredientes activos empleados en la presente invención pueden incluir esteroides anabólicos tales como androisoxazol , bolasterona, clostebol, etilestrenol , formildienolona, 4-hidroxi-19-nortestosterona, metenolona, metiltrienolona, nandrolona, oximesterona , quinbolona, estenbolona, trenbolona; esteroides androgénicos , tales como boldenona, fluoximesterona, mestanolona, mesterolona, metandrostenolona, 17 a-metiltestosterona, éster enólico de 17-alfa-metil -testosterona 3 -ciclopentilo , noretandrolona, normetandrona, oxandrolona, oximetolona, prasterona, estanlolona, estanozolol, dihidrotestosterona, testosterona; y progestógeno tales como anagestona, acetato de clormadinona, acetato de delmadinona, demegestona, dimetisterona , dihidrogesterona, etinilestrenol , etisterona, etinodiol, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gestodena, caproato de gestonorona, haloprogesterona, 17-hiroxi-16-metilen-progesterona, 17 alfa-hidroxiprogesterona, caproato de 17 alfa-hidroxiprogesterona , medrogestona , medroxiprogesterona, acetato de megestrol , melengestrol , rioretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel , norgesterona, norgestimato , norgestrel, norgestrienona , 19-norprogesterona, norvinisterona, pentagestrona, progesterona , promegestona, quingest ona , y trengestona; y todas las sales, ásteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, profármacos y derivados de estos compuestos. (Basados en parte en la lista proporcionada en The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (1998)). Combinaciones de los esteroides mencionados arriba pueden utilizarse en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritos aquí. Agentes anti -depresivos útiles en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, bicíclicos tales como binedalina, caroxaxona, citalopram, dimetanzan, fencamina, indalpina, hidrocloruro de indeloxzina, nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim y trazodona; hidrazidas/hidrazinas , por ejemplo, benmoxina, iproclozida, iproniazid, isocarboxazid, nialamida, octamoxina, y fenelzina; pirrolidonas , por ejemplo, cotinina, roliciprina, o rolipram; tetracíclicos , tales como por ejemplo maprotilina, metralindol, mianserina, y mitrazepina; tricíclicos como por ejemplo adinazolam, amitriptilina, óxido de ami riptilina, amoxaprina, butriptilina, clomitramina, demexiptilina, desipramina , dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, metiltraceno, metapramina, nortriptilina , noxiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, y trimipramina ; y otros como por ejemplo adrafinil, amoxapina, benacticina, bupropion, butacetina, dioxadrol , duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol , fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, maprotlina, mirtazapina, nefazodona, oxaflozano, fenelcina, piberalina, prolintano, pirosuccideanol , ritaserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulprida, tandospirona , tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, trazodona, L-triptófano, venlafaxina, viloxacina, y zimeldina; y todas las sales, ésteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, profármacos y derivados de esos compuestos. (Con base en parte en la lista proporcionada en The Merck Index, Merck & Co . Rahway, N.J. (1998)). Combinaciones de los agentes antidepresivos mencionados arriba pueden ser utilizadas en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritos aquí. Otras clases de agentes antidepresivos útiles en los métodos, kits, combinaciones y combinaciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, agentes anti-parkinson, como por ejemplo amantadina, benseracida, bietanautina , biperiden, bromocriptina , budipina, carbidopa, dexetimida, dietazina, droxidopa, etopropazina, etilbenzhidramina , lazabemida, levodopa, mofegilina, pergólido, piroheptina, pramipexol , pridinol, prodipina, ropinirol, selegilina, talipexol, tergurido, e hidrocloruro de trihexifenidilo; agentes anti-psicóticos tales como benzamidas : alizaprida, amisulprida, nemoaprida, remoxiprida, sulpirida, y sultoprida; benzisoxazoles , como por ejemplo risperidona ; butirofenonas , como por ejemplo benperidol , bromperidol , droperidol, fluanisona, haloperidol, melperona, moperona, pipamperona, espiperona, timiperona y trifluoperidol ; fenotiazinas , como por ejemplo acetofenazina , butaperazina, carfenazina, clorproetazina, clorpromazina, clospirazina , ciamemazina, dixirazina, flufenazina, imiclopazina , mepazirra, mesoridazina, metoxiperomazina , metofenazato, oxaflumazina, perazina, periciazina, perimetazina , ferfenazina, piperacetazina, pipotiazina, proclorperazina, promazina, sulforidazina, tiopropazato, tioproperazina, tioridazina, trifluoperazina, y triflupromazina ; tioxantenos como por ejemplo clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tiotixeno; otros tricíclicos como por ejemplo benzquinamida, carpipramina, clocapramina , clomacran, clotiapina, clozapina, mosapramina, olanzapina, opipramol, protipendil, Seroquel®, tetrabenazina, y zotepina; y otros agentes anti-parkinson, como por ejemplo buramato, fluspirileno , molindona, penfluridol, pimozida, ziprasidona; agonistas de receptor para dopamina, como por ejemplo bromocriptina, cabergolina, carmoxirol, dopexamina, fenoldopam, ibopamina, lisurida, pergolido, pramipexol , quinagólido, ropinrol, roxindol , y talipexol; antagonista de receptor para dopamina como por ejemplo amisulprido, cleboprido, domperidona, metoclopramida, mosapramina, nemonaprida, remoxiprida, risperidona, sulpirida, sultoprida, y ziprasidona; y agentes inhibidores de monoamina oxidasa, como por ejemplo iproclozida, iproniazid, isocarboxazid, lazabemida, mofegilina, moclobemida, octamoxina, pargilina, fenelzina, fenoxipropazina, pivalilbenzhidrazina , prodipina, selegilina, y toloxatona, tranilcipromina ; e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, como por ejemplo citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, venlafaxina, sertralina, paroxetina; y todas las sales, esteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, profármacos y derivados de estos compuestos. (Con base en parte en la lista proporcionada en The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (1998)). Combinaciones de los agentes anti-depresivos mencionados arriba pueden utilizarse en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritas aquí . Agentes antidepresivos ilustrativos de interés particular que pueden utilizarse en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, Ativan®, Librium®, Limbitrol®, Tranxene®, Valium®, Xanax®, Atarax®, BuSpar®, Effexor®, Mebaral®, Miltown®, Paxil®, Sinequan®, Triavil®, Vistaril®, Remeron®, Serzone®, ellbutrin®, Nardil®, Parnate®, Celexa®, Prozac®, Zoloft®, Elavil®, Etrafon®, Norpramin®, Surmontil®, Vivactil®, Depakote®, Eskalith®, litio, Lithobid®, Klonopin®, Clozaril®, Haldol®, Loxitane®, Moban®, Navane®, Orap®, Risperdal®, Seroquel®, Zyprexa®, Compazine®, Serentil®, Stelazine®, Thioridazine® , Trilafon®, y Luvox® . Combinaciones de los agentes antidepresivos mencionados arriba pueden utilizarse en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritos aquí. Una clase de esteroides o agentes farmacéuticos que incrementan los niveles de testosterona en un sujeto útiles en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluyen compuestos que inhiben la síntesis de la globulina fijadora de hormona sexual. La globulina fijadora de hormona sexual es una proteína sérica, y se sabe que se une a la testosterona y al estradiol, afectando la actividad biológica de estas hormonas. Compuestos específicos de interés que inhiben la síntesis de la globulina fijadora de hormona sexual incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, metiltestosterona y fluoximesterona, y todas las sales, esteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, profármacos y derivados de estos compuestos. Combinaciones de los anteriores compuestos pueden también utilizarse en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritos aquí. La metiltestosterona está disponible actualmente en varias formulaciones incluyendo formulaciones orales, por ejemplo, ANDROID® y TESTRED® . La fluoximesterona está también actualmente disponible en varias formulaciones incluyendo formulaciones orales, como por ejemplo, HALOSTESTIN® . Mientras no deseamos ser limitados a ninguna teoría, se cree que la metiltestosterona disminuye la síntesis hepática de las proteínas endógenas como la globulina fijadora de hormona sexual. Esta disminución de la síntesis produce, una disminución de las concentraciones sanguíneas de la globulina fijadora de hormona sexual, que es el primer medio de transporte de hormona endógena. La disminución de la globulina fijadora de hormona sexual causa subsiguientemente un incremento de la concentración de hormona libre para su enlace en el receptor. La aplicación transdérmica de un andrógeno, por ejemplo testosterona, o un estrógeno, por ejemplo estradiol, evita el metabolismo de primer pasaje y puede proporcionar un medio para incrementar las concentraciones de hormona en el torrente sanguíneo. Así, cuando se utilizan en combinación, la metiltestosterona y la testosterona administrada percutáneamente (y opcionalmente estradiol) producen un efecto terapéutico mayor y ofrecen un medio para incrementar las concentraciones de hormona en el torrente sanguíneo. La metiltestosterona y la testosterona (y opcionalmente estradiol) producen un efecto terapéutico mayor que cualquiera de estas entidades solas debido a la disminución de la capacidad de enlace de hormona que se combina con una biodisponibilidad hormonal incrementada, lo que produce concentraciones más elevadas de hormona libre de lo que podría obtenerse a través de la testosterona sola. En otra modalidad de la presente invención, la hormona estrogénica que puede ser utilizada en combinación con los métodos, kits, combinaciones y composición es el estrógeno natural 17 beta-estradiol (beta-estradiol ; 1,3,5(10)-estratien-3 , 17 beta-diol) . Otras hormonas esteroides estrogénicas pueden ser utilizadas en reemplazo parcial o completo de 17 beta-estradiol, por ejemplo, un éster biológicamente compatible y pueden ser absorbidas transdérmicamente en forma efectiva. Los esteres de estradiol pueden ser, ilustrativamente, estradiol-3 , 17-diacetato; estradiol-3-acetato; estradiol-17-acetato; estradiol -3 , 17-divalerato; estradiol -3 -valerato; estradiol-17-valerato; 3-mono, 17-mono y 3 , 17-dipropionato ésteres, cipionato, heptanoato, benzoato correspondientes y ésteres similares; etinil estradil; estrona y otros esteroides estrogénicos y sales, enan iómeros , isómeros, tautómeros, profármacos y derivados de los mismos que pueden ser administrados por vía transdérmica . Otros compuestos relacionados con estrogeno que pueden ser utilizados en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, estrógenos conjugados (incluyendo sulfato de estrona, equilina, y 17- . alfa. -dihidroequilina) , valerato de estradiol, estriol, estrona, sulfato de estrona, estropipato, etinil estradiol, mestranol y todas las sales, esteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, profármacos y derivados de estos compuestos . Hormonas estrogénicas están actualmente disponibles en varias formulaciones incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, las disponibles en forma de crema, pesario, anillo vaginal, tableta vaginal, preparación transdérmica, gel , y tableta oral. Ejemplos de cremas vaginales incluyen PREMARIN® (estrogeno conjugado) , ORTHO DIENOSTEROL® (dienosterol) , y OVESTIN® (estriol) . Formulaciones de pesarios disponibles incluyen ORTHO-GYNEST® (estriol) , y TAMPOVAGA ® (estilbestrol) . Un ejemplo de formulación en anillo vaginal es ESTRING® (estradiol), y un ejemplo de tableta vaginal es VAGIFEM® (estradiol) . Preparaciones de estrogeno transdérmicas disponibles que contienen estradiol incluyen ERC ALORA®, CLIMARA® , DERMESTRIL® , ESTRADERM®, ESTRADERM® TTS, ESTRADERM® MX, EVOREL®, FEMATRIX®, FEMPATCH®, FEMSEVEN®, ENOREST®, PROGYNOVA® TS, y VIVELLE® . Geles de estrógeno que contienen estradiol incluyen ESTRAGEL (en desarrollo por el solicitante) y SA DRENA®. El estradiol está también disponible en forma de pella para implante, por ejemplo, ESTRADIOL IMPLA T® . Las formulaciones de tableta incluyen PREMARIN® (estrógeno conjugado) , ESTRATAB® (estrógeno esterificado) , ESTRATEST® (estrógeno esterificado, metiltestosterona) , MENEST® (estrógeno esterificado) , CLIMAGEST® (estradiol), CLIMAVAL® (estradiol), ELLESTE SOLO® (estradiol), ESTRACE® (estradiol), PROGYNOVA® (estradiol), ZUMENON® (estradiol), HORMONIN® (estradiol, estrona, estriol), HARMOEN® (estrona), OGEN® (estropipato) , y ORTHO-EST® (estropipato) . Combinaciones de las hormonas estrogénicas mencionadas arriba pueden utilizarse en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritas aquí . En una modalidad, la testosterona es formulada como un gel hidroalcohólico . En otra modalidad, el gel comprende testosterona, uno o varios alcoholes inferiores como por ejemplo etanol o isopropanol, un agente incrementador de la penetración, un agente espesador y agua. Además, el gel incluye opcionalmente una sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco o derivado de testosterona, así como un emoliente, estabilizador, antimicrobiano, fragancia o impelente.

Ilustrativamente, ciertas formulaciones de la presente invención suministran de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 100 g de testosterona o el equivalente a un sujeto por unidad de dosificación. En otra modalidad de la presente invención, las formulaciones proporcionan de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 10 g de testosterona, o el equivalente, a un sujeto por unidad de dosificación. En otra modalidad de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran de aproximadamente 0.17 g a aproximadamente 5 g de testosterona, o el equivalente a un sujeto por un unidad de dosificación. En otra modalidad de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran aproximadamente 1 g de testosterona, o el equivalente del mismo, a un sujeto por unidad de dosificación. En otra modalidad de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran aproximadamente 0.25 g de testosterona, o el equivalente, a un sujeto por unidad de dosificación. Así, por ejemplo, un gel, ungüento, crema o parche de testosterona es formulado como una sola unidad de dosificación para la administración una vez al día y contiene aproximadamente 0.17 g, o aproximadamente 0.25 g o aproximadamente 0.5 g de testosterona o aproximadamente 1.0 g de testosterona, mientras que un gel, ungüento, crema o parche formulado como una unidad de dosificación individual para administración una vez por semana contiene de aproximadamente 1.19 g o aproximadamente 1.75 g o aproximadamente 3.50 g, o aproximadamente 7.0 g de testosterona, respectivamente. En una modalidad, la formulación es un gel , un ungüento, una crema, o un parche, y comprende testosterona, un agente incrementador de la penetración como por ejemplo miristato de isopropilo, un espesador como por ejemplo Carbopol , un alcohol inferior, como por ejemplo etanol o isopropanol, y agua. En otra modalidad, la formulación es un gel, un ungüento, una crema o un parche y comprende las sustancias siguientes en porcentajes aproximados: Tabla 4: Composición de formulación de testosterona SUSTANCIA CANTIDAD (peso/peso) Testosterona 0.01 - 70% Agente de incremento de la penetración 0.01 - 50% Espesador 0.01 - 50% Alcohol inferior 30 - 98% Agua purificada (qsf) 100% Ilustrativamente, en una composición 100 g, el gel, crema, ungüento, o parche puede contener de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 70 g de testosterona, de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 50 g de agente de incremento de penetración, de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 50 g de agente espesador, y de aproximadamente 30 g a aproximadamente 98 g de alcohol inferior. En otra modalidad, en una composición de 100, el gel, ungüento, crema o parche puede contener de aproximadamente 0.1 g a 10 g de testosterona, de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g de agente incrementador de la penetración, de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g de agente espesador, y de aproximadamente 45 g a aproximadamente 90 g de alcohol inferior . En otra modalidad, la composición es un gel, ungüento, crema o parche que comprende además un agente de liberación de hidróxido, por ejemplo, hidróxido de sodio (por ejemplo, NaOH 0.1 N) , en una cantidad de 0.1% a aproximadamente 10% peso/peso de la composición. En una modalidad, la formulación es un gel y consiste de las siguientes sustancias en pesos aproximados. Tabla 5: Composición de AndroGel® SUSTANCIA CANTIDAD (peso/peso) POR 100 g DE GEL Testosterona 1.0 g Miristato de isopropilo 0.50 g Carbopol 980 0.90 g NaOH 0.1 N 4.72 g Etanol (95% peso/peso) 72.5 g* Agua purificada q.s.

* Que corresponde a 67 g de etanol . En otra modalidad, la formulación es un gel y consiste de las sustancias siguientes en pesos aproximados: Tabla 6 : Composición de Relibra® SUSTANCIA CANTIDAD (peso/peso) POR 100 g DE GEL Testosterona 0.1 g Miristato de isopropilo 0.50 g Carbopol 980 0.90 g NaOH 0.1 N 4.72 g Etanol (95% peso/peso) 72.5 g* Agua purificada q.s. * Que corresponde a 67 g de etanol. En otra modalidad, la composición comprende testosterona en una cantidad mayor que 0.01%, un agente incrementador de la penetración en una cantidad mayor que aproximadamente 0.1%, un espesador en una cantidad mayor que aproximadamente 0.1%, y un alcohol inferior en una cantidad mayor que aproximadamente 30% peso/peso de la composición. El gel, ungüento, crema o parche es frotado o colocado en un área de la piel del sujeto y se deja secar. Alternativamente, el gel, ungüento, o crema es frotado en un área de la piel, por ejemplo, en el muslo externo superior y/o cadera una vez al día. Después de la aplicación, el sujeto se lava las manos. La aplicación del gel resulta en un nivel incrementado de testosterona que tiene un perfil farmacocinético deseable eficaz para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar un trastorno depresivo o los síntomas asociados o relacionados con un trastorno depresivo en un sujeto. La composición es por consiguiente útil para tratar varios trastornos, condiciones o enfermedades tanto en hombres como en mujeres. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar un trastorno depresivo en un sujeto que lo requiere, es decir, un sujeto indicado por tener un riesgo de desarrollar un trastorno depresivo. El método comprende la administración de una cantidad efectiva para un trastorno depresivo de una composición en un área de piel de sujeto para suministrar un esteroide en la vía de síntesis de- la testosterona al suero sanguíneo del sujeto. La composición comprende : (a) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 70% (peso/peso) de esteroide en la vía de síntesis de testosterona ; (b) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% (peso/peso) de agente incrementador de la penetración; (c) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% (peso/peso) de agente espesador; y (d) de aproximadamen e 30% a aproximadamente 98% (peso/peso) de alcohol inferior. La composición puede liberar el esteroide después de la aplicación de la composición sobre la piel a un régimen y durante un periodo que suministra por lo menos aproximadamente 10 µg por día de esteroide al suero sérico del sujeto. En una modalidad de la presente invención, el esteroide en la vía de síntesis de testosterona es testosterona. En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, la composición puede liberar la testosterona después de la aplicación de la composición en la piel de un sujeto a un régimen y duración que logra una concentración sérica circulante de testosterona mayor que aproximadamente 400 ng por di de suero durante este periodo de tiempo empezando aproximadamente 2 horas después de la administración y terminando aproximadamente 24 horas después de la administración. En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, la composición puede liberar la testosterona después de la aplicación de la composición a la piel de un sujeto a un régimen y duración que logra una concentración sérica circulante de testosterona entre aproximadamente 400 ng de testosterona por di de suero a aproximadamente 1050 ng de testosterona por di de suero. En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, para cada aplicación de aproximadamente 0.1 gramo por día de la composición de la presente invención sobre la piel del sujeto, se logra un incremento de por lo menos aproximadamente 5 ng/dl en cuanto a la concentración sérica de testosterona en el suj-eto. En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, la composición de la presente invención se proporciona a un sujeto para su administración diaria en una dosis de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 10 g. En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, el sujeto que requiere de tratamiento tiene un nivel sérico de testosterona antes de la primera aplicación (pre-tratamiento) de la composición de la presente invención inferior a aproximadamente 300 ng/dl. En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, en donde después de por lo menos aproximadamente 30 días de administración diaria de la composición de la presente invención la concentración sérica de testosterona en un sujeto es de por lo menos aproximadamente 490 ng/dl a aproximadamente 860 ng/dl. En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, en donde después de por lo menos 30 días de administración diaria de la composición de la presente invención, la concentración sérica total de andrógeno en un sujeto es mayor que aproximadamente 372 ng/dl. En otra modalidad de los método, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, la composición de la presente invención se administra una vez, dos veces, o tres veces al día para un sujeto durante por lo menos aproximadamente 7 días. La presente invención ofrece también un método para el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de desarrollar un padecimiento depresivo en un sujeto que lo requiere, es decir, un sujeto indicado por tener un riesgo de desarrollar un trastorno depresivo, mediante la administración al sujeto de : (a) una cantidad de una composición que consiste de: (i) aproximadamente 0.01% a aproximadamente 70% (peso/peso) de esteroide en la vía de síntesis de testosterona ,- (ii) aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% (peso/peso) de agente de incremento de la penetración; (iii) aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% (peso/peso) de agente espesador; y (iv) aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (peso/peso) de alcohol inferior; y (b) una cantidad de un agente terapéutico que comprende un antidepresivo, un inhibidor de la síntesis de globulina fijadora de hormona sexual, o una hormona estrogénica . La composición se administra a un área de la piel del sujeto para el suministro del esteroide en la vía de síntesis de testosterona al suero sanguíneo del sujeto, y puede liberar esteroides después de aplicar la composición sobre la piel a un régimen y durante un lapso que proporciona por lo menos aproximadamente 10 µg por día del esteroide al suero sanguíneo del sujeto. La cantidad de la composición y la cantidad del agente terapéutico conforman conjuntamente una cantidad efectiva para un trastorno depresivo. En una modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, la composición y el agente terapéutico se proporcionan como componentes separados de un kit . En otra modalidad, los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, la composición y el agente terapéutico se administran de manera sustancialmente simultánea o secuencial . En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, el agente terapéutico se administra de manera oral, percutánea, intravenosa, intramuscular, o bien por absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa. La presente invención ofrece también una composición farmacéutica que comprende: (i) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 70% (peso/peso) de esteroide e la vía de síntesis de testosterona ; (ii) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% (peso/peso) de agente de incremento de la penetración; (iii) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% (peso/peso) de agente espesador; (iv) de aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (peso/peso) de alcohol inferior; y (v) un agente terapéutico que comprende un antidepresivo, un inhibidor de la síntesis de globulina fijadora de hormona sexual, o una hormona estrogénica . La composición se administra a un área de la piel del sujeto para proporcionar la testosterona y el agente terapéutico al suero sanguíneo del sujeto, y es capaz de liberar el esteroide después de la aplicación de la composición sobre la piel a un régimen y durante un lapso que suministra por lo menos aproximadamente 10 µg por día del esteroide al suero sanguíneo del sujeto. La cantidad de testosterona y la cantidad del agente terapéutico conforman conjuntamente una cantidad efectiva para trastorno depresivo. El logro de las tasas de administración blanco demostradas por el gel de testosterona puede estimarse a partir de las características farmacocinéticas en gel de testosterona en hombres. Los valores de concentración sérica median (Cavg) en hombres después de la aplicación de varias cantidades de gel sobre el tronco se proporcionan abajo en la tabla 7. Tabla 7 Concentraciones séricas promedio de testosterona y régimen de suministro diario después de administración de gel de testosterona al 1% en hombre Dosis ^L) Cavg medio Régimen de suministro (gramo) (ng/dL) diario ^g/día)a 5.0 555 (± 225) 3330 7.5 601 (± 309) 3606 10 713 (± 209) 4278 a Tasa de Depuración Metabólica de Testosterona Diaria = 600 L/día Con base en los resultados obtenidos en hombres, una dosis de gel de testosterona de 0.5 gramo suministra aproximadamente 300 µg de testosterona por día. Ilustrativamente, para una mujer adulta, una cantidad efectiva para trastorno depresivo de testosterona por dosis diaria suministra al suero sérico típicamente más que aproximadamente 10 µ9 de testosterona por día, o bien hasta aproximadamente 25 µ9 a aproximadamente 150 µg a aproximadamente 300 µg de testosterona por día. Así, para lograr un nivel sérico en la sangre de aproximadamente 100 µg de testosterona, la composición se administra a aproximadamente 0.17 g/día, que ofrece aproximadamente 1.7 mg/día de testosterona a la piel de la cual aproximadamente 0.1 mg es absorbido; o bien para lograr un nivel sérico en la sangre de aproximadamente 150 µg de testosterona, la composición se administra aproximadamente 0.25 g/día, que proporciona aproximadamente 2.5 mg/día de testosterona a la piel de la cual aproximadamente 0.15 mg es absorbido; o bien para lograr un nivel sérico en sangre de aproximadamente 300 µg de testosterona, la composición es administrada aproximadamente 0.5 g/día, lo que suministra 5.0 mg/día de testosterona a la piel de la cual aproximadamente 0.3 mg es absorbida . La expresión "trastorno depresivo" se refiere a una condición, trastorno, o enfermedad, por ejemplo, trastorno del humor, libido disminuida, melancolía, depresión reactiva, depresión endógena, depresión endogenomórfica, depresión anaclítica, o cualquier síntoma depresivo suficiente para satisfacer uno o varios de los criterios de DSM-IV para trastorno depresivo principal actual o cualquier síntoma depresivo que incrementa un resultado de depresión en la Escala de Calificación de Hamilton o en el Inventario de Depresión de Beck. El término "tratar" o "tratamiento" como se emplea aquí, se refiere a cualquier tratamiento de una condición, trastorno o enfermedad de un mamífero asociado con un trastorno depresivo e incluye, sin limitarse a estos ejemplos, la prevención de la condición, trastorno o enfermedad en un sujeto que puede presentar predisposición a la condición, trastorno o enfermedad, pero que todavía no ha sido diagnosticado como teniendo la condición, trastorno o enfermedad; inhibir la condición, en trastorno o enfermedad, por ejemplo, de tener el desarrollo de la condición, trastorno o enfermedad; mitigar la condición, trastorno o enfermedad, por ejemplo, causando una regresión de la condición, trastorno o enfermedad; o mitigar la condición, causada por la enfermedad o trastorno, por ejemplo, de tener los síntomas de la enfermedad o trastorno. En una modalidad, los términos "tratar" o "tratamiento" incluyen, por ejemplo, mejorar o mitigar un trastorno del humor, incrementar la libido, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de melancolía, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de depresión reactiva, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de depresión endógena, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de depresión endogenomorfica, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de depresión anaclítica, o mejorar o mitigar cualquier síntoma depresivo que cumple con los criterios de DS -IV para trastorno depresivo principal actual, o mejorar o mitigar cualquier síntoma depresivo que incremente un resultado de depresión en la Escala de Calificación de Hamilton, o en el Inventario de Depresión de Beck. El término "prevenir" o "prevención" , en relación a una condición, trastorno, o enfermedad depresiva, significa la ausencia de desarrollo de una condición, trastorno o enfermedad depresiva si ninguno ha ocurrido, o suspensión del desarrollo adicional de una condición, trastorno o enfermedad depresivo si ya se ha desarrollado la condición, el trastorno, o la enfermedad depresiva. Un "efecto de trastorno depresivo" o "cantidad efectiva para trastorno depresivo" se refiere a la cantidad de un agente que se requiere para tratar o prevenir un trastorno depresivo en un sujeto, o bien para mitigar hasta cierto punto uno o varios de los síntomas asociados o relacionados con un trastorno depresivo en un sujeto. En un mamífero, esto incluye, sin limitarse a estos ejemplos, mejorar o mitigar un trastorno del humor, incrementar la libido, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de melancolía, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de depresión reactiva, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de depresión endógena, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de depresión endogenomórfica, mejorar o mitigar uno o varios síntomas de depresión anaclítica, o mejorar o mitigar cualquier síntoma depresivo que cumple con los criterios de DSM-IV para trastorno depresivo principal actual, o bien mejorar o mitigar cualquier síntoma depresivo que incremente el resultado de una depresión en la Escala de Calificación de Hamilton o en el Inventario de depresión Beck. El tratamiento de un sujeto con los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluyen también, por ejemplo, la normalización de hipogonadismo ; la mejora de la disfunción sexual; la normalización de los niveles de colesterol; la normalización de electrocardiogramas anormales de sujetos y la mejora de los síntomas vasomotores; la mejora de una retinopatía diabética así como la disminución de los requisitos de insulina de pacientes diabéticos; la disminución del porcentaje de grasa corporal; la normalización de los niveles de glucosa; la disminución de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, incluyendo normalización de la hipertensión, y el tratamiento de la obesidad; la prevención de la osteoporosis , osteopenia, resequedad vaginal, y adelgazamiento de la pared vaginal; alivio de los síntomas de la menopausia y bochornos; mejora de la disfunción cognoscitiva; tratamiento, prevención o reducción del inicio de enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, demencia, y cataratas; y tratamiento, prevención o reducción del riesgo de cáncer cérvico uterino o de mama. Cuando las composiciones de la presente invención se utilizan en una "cantidad efectiva para un trastorno depresivo", esto significa que la concentración del agente terapéutico es tal que se suministra un nivel terapéutico de agente durante el periodo en el cual se utiliza la composición. Dicho suministro depende de numerosas variables incluyendo el periodo durante el cual se debe de utilizar la unidad de dosificación individual, el régimen de flujo del agente terapéutico, por ejemplo, testosterona, a partir del área de superficie de sitio de aplicación de gel, etc. La cantidad de agente terapéutico que se requiere puede ser determinada experimentalmente con base en el régimen de flujo del fármaco a través del gel, por ejemplo, y a través de la piel cuando se utiliza con o sin incrementadores . Se entenderá sin embargo que niveles de dosis específicos de los agentes terapéuticos de la presente invención para un sujeto particular dependen de varios factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del sujeto, la hora de la administración, el régimen de excreción, la combinación farmacológica, y la severidad del trastorno particular que se está tratando así como la forma de administración. Las dosificaciones de tratamiento pueden generalmente ser tituladas para optimizar la seguridad y la eficacia. Típicamente, relaciones de dosificación de un efecto a partir de pruebas in vitro y/o in vivo pueden inicialmente proporcionar un lineamiento útil de las dosis apropiadas para administración a sujetos. Los estudios en modelos con animales pueden generalmente emplearse para lineamientos en cuanto a las dosificaciones efectivas para el tratamiento de la menopausia de conformidad con la presente invención. En términos de protocolos de tratamiento, se debe observar que la dosificación a administrar dependerá de varios factores que incluyen el agente particular que es administrado, la vía de administración, la condición del sujeto particular, etc. En términos generales, se desea administrar la cantidad del agente que es eficaz para lograr un nivel sérico proporcional a las concentraciones encontradas por ser efectivas in vitro. Así, cuando se encuentra que un agente demuestra una actividad in vitro, por ejemplo, en por ejemplo, 10 ng/ml, se desea administrar una cantidad del agente que es efectivo para proporcionar una concentración de aproximadamente 10 ng/ml in vivo. La determinación de estos parámetros se encuentra dentro de la capacidad de una persona con conocimientos en la materia. Estas consideraciones, así como formulaciones efectivas y procedimientos de administración son bien conocidos en la técnica y se describen en libros de textos estándares. Con el objeto de medir y determinar la cantidad de testosterona a suministrar a un sujeto para administrar una cantidad efectiva para un trastorno depresivo al sujeto, se pueden medir las concentraciones séricas de testosterona empleando técnicas de ensayo estándares. Por ejemplo, niveles de testosterona sérica libre se miden a través del método de diálisis del equilibrio recientemente validado y altamente sensible comentado en Sinha-Hikim y colaboradores The Use of a Sensitive Equilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Levéis in Healthy, Cycling Women and in HlV-Infected Women, 83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 1312-18. (1998), y se incorpora aquí totalmente por referencia . Como se emplea aquí, las expresiones "deficiencia de andrógeno" o "deficiencia de testosterona" se emplean en forma intercambiable y se refieren a niveles séricos más bajos de testosterona libre en un sujeto en comparación con los niveles séricos medios para un sujeto sano de la misma edad. Por ejemplo, mujeres con ciclos normales producen aproximadamente 300 µg de testosterona por día. Sus niveles séricos totales de testosterona están generalmente dentro de un rango de aproximadamente 20 ng/dL a aproximadamente 80 ng/dL con un promedio de aproximadamente 340 ng/dL. En mujeres jóvenes sanas, por ejemplo, los niveles medios de testosterona libre son generalmente de aproximadamente 3.6 pg/mL. Sin embargo, varios factores pueden influenciar tanto los niveles séricos de testosterona total como los niveles séricos de testosterona libre. Por ejemplo, en mujeres con ovulación regular, existe incremento pequeño pero significativo de los niveles plasmáticos de testosterona durante el tercio medio del ciclo menstrual. Sin embargo, los niveles promedio de testosterona (1.2 nmol/L o 33 ng/dL) y los niveles promedios de testosterona libre (12.8 pmol/L o 3.6 pg/mL) durante la fase luteal y la fase folicular no son significativamente diferentes. Además, . la producción de testosterona baja continuamente después de los 30 años de tal manera que los niveles séricos de testosterona en una mujer de 60 años de edad son solamente del 50% de los niveles en una mujer de 30 años de edad. Aún cuando el porcentaje de testosterona libre generalmente no varía con la edad, una disminución absoluta de testosterona libre se ha observado. Esta disminución no ocurre abruptamente en la menopausia sino que ocurre gradual y continuamente como resultado de la disminución relacionada con la edad en producción adrenal y ovariana de andrógenos . Así, las mujeres empiezan a experimentar síntomas asociados con la menopausia en los años pre-menopáusicos intermedios. La disminución de los niveles de testosterona después de la menopausia resulta de una combinación de insuficiencia ovariana, disminución de secreción renal y conversión periférica. Asimismo, por ejemplo, después de una ovariectomía , las concentraciones de testosterona disminuyen aproximadamente el 50%. El diagnóstico de una insuficiencia de testosterona es conocido por parte del médico practicante en el campo relevante de la medicina . El uso del término "aproximadamente" en la presente divulgación significa "aproximadamente" , y el uso del término "aproximadamente" indica que dosificaciones ligeramente fuera de los rangos citados pueden también eficaces y seguras y tales dosificaciones están también abarcadas dentro del alcance de las reivindicaciones. El término "pro- fármaco" se refiere a un fármaco o compuesto en el cual la acción farmacológica (agente curativo activo) resulta de la conversión por procesos metabólicos dentro del cuerpo. Los pro-fármacos son generalmente considerados como precursores farmacológicos que, después de su administración a un sujeto y su absorción siguiente, son convertidos en una especie activa o más activa a través de algún proceso, como por ejemplo, un proceso metabólico. Otros productos del proceso de conversión son fácilmente desechados por el cuerpo. Los pro- fármacos tienen generalmente un grupo químico presente en el pro- fármaco que lo vuelve menos activo y/o proporciona solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez que el grupo químico ha sido disociado del profármaco, el fármaco más activo es generado. Los pro- fármacos pueden ser diseñados como derivados de fármacos reversibles y utilizados como modificadores para realzar el transporte de fármaco hacia los tejidos específicos para sitio. El diseño de pro- fármacos hasta la fecha ha sido para incrementar la solubilidad en agua efectiva del compuesto terapéutico para enfocar hacia regiones en donde el agua es el solvente principal. Por ejemplo, Fedorak y colaboradores, Am J. Physiol. 269:G210-218 (1995), describen dexametasona-beta-D-glucurónideo . McLoed y colaboradores, Gastroenterol . , 106:405-413 (1994), describen dexametasona-succinato-dextranos. Hochhaus y colaboradores, Biomed. Chrom. , 6:283-286 (1992), describe dexametasona-21-sulfobenzoato sódico y dexametasona-21-isonicotinato . Además, J. Larsen y H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceuties , 37, 87(1987)] describen la evaluación de N-acilsulfonamidas como derivados pro-fármacos potenciales. J. Larsen y colaboradores, [Jnt. J. Pharmaceutics, 47,103 (1988)] describen la evaluación de N-metilsulfonamidas como derivados pro- fármacos potenciales. Los pro- fármacos se describen también por ejemplo, en Kinkula y colaboradores, J. Pharm. Sci . , 64:181-210 (1975). El término "derivado" se refiere a un compuesto producido a partir de otro compuesto de estructura similar mediante el reemplazo o la sustitución de un átomo, molécula o grupo por otro. Por ejemplo, un átomo de hidrógeno de un compuesto puede estar sustituido por alquilo, acilo, amino, etc., para producir un derivado de este compuesto.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se utiliza como adjetivo aquí para significar que el nombre modificado es apropiado para su uso en un producto farmacéutico. Cationes son farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos e iones orgánicos. Iones metálicos más preferidos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, sales de metales alcalinos apropiados, sales de metales alcalinos térreos, y otros iones de metal fisiológicos aceptables. Ejemplos de iones incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias habituales. Iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas así como cationes de amonio cuaternario, incluyendo, en parte, trimetilamina, dietilamina, ?,?' -dibenciletilenediamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación ácido clorhídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y similares. La expresión "agentes que incrementan la penetración" se refiere a un agente conocido por acelerar el suministro del fármaco a través de la piel . Estos agentes se conocen también como aceleradores, adyuvantes, y promotores de la absorción, y se conocen colectivamente aquí como "incrementadores" . Esta clase de agentes incluye los agentes con diversos mecanismos de acción incluyendo los agentes que tienen la función de mejorar la solubilidad y capacidad de difusión del fármaco, y los agentes que mejoran la absorción percutánea mediante el cambio de la habilidad del estrato córneo de retener la humedad, suavizar la piel, mejorar la permeabilidad de la piel, actuar como auxiliares de penetración o abridores de folículos filosos, o cambiar el estado de la piel como por ejemplo la capa de límite. El agente de incremento de la penetración de la presente invención de la presente invención es un derivado funcional de un ácido graso que incluye modificaciones isostéricas de ácidos grasos o derivados no ácidos del grupo funcional carboxílico de un ácido graso o modificaciones isoestéricas del mismo. En una modalidad, el derivado funcional de un ácido graso es un ácido alcanóico insaturado en donde el grupo -CO0H está sustituido con un derivado funcional del mismo, como por ejemplo alcoholes, polioles, amidas y derivados sustituidos de los mismos. El término "ácido graso" se refiere a un ácido graso que tiene de cuatro (4) a veinticuatro (24) átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de agentes que incrementan la penetración incluyen ácidos grasos Ca-C22 como por ejemplo ácido isoseteárico, ácido octanóico, y ácido oleico; alcoholes grasos C8-C22 tales como alcohol oleico y alcohol laurílico; ásteres de alquilo inferior de ácidos grasos C8-C22 tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, y laurato de metilo; esteres de di alquilo (inferior) de diácidos C3-C22/ como por ejemplo, adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos grasos C8-C22 tales como monolaurato de glicerilo; éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico; polietilenglicol, propilenglicol ; 2- (2-etoxietoxi) etanol ; éter monometílico de dietilenglicol , éteres alquilarálieos de óxido de polietileno; éteres monometílicos de óxido de polietileno; éteres dimetílicos de óxido de polietileno; sulfóxido de dimetilo; glicerol; acetato de etilo; ésteres acetoacéticos ; N-alquipirrolidona ; y terpenos . Los agentes de espesamiento utilizados aquí pueden incluir polímeros aniónicos como por ejemplo ácido poliacrílico (CARBOPOL® por B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals División de Cleveland, Ohio) , carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa y similares, incluyendo derivados de polímeros Carbopol®, como por ejemplo Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol ® 981, Carbopol® ETD 2001 , Carbopol® EZ-2 y Carbopol® EZ-3, y otros polímeros tales como emulsificantes poliméricos Pemulen®, y policarbófilos Noveon®. Agentes de espesamiento adicionales, incrementadores y adyuvantes pueden también encontrarse en Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co. , United States Pharmacopeia/National Formulary. Como se emplea aquí, el término "alcohol inferior" solo o en combinación, se refiere a una porción de alcohol de cadena recta o de cadena ramificada que contiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. En una modalidad, el alcohol inferior contiene de uno a aproximadamente 4 átomos de carbono, y en otra modalidad, el alcohol inferior contiene de dos a aproximadamente 3 átomos de carbono. Ejemplos de tales porciones alcohol incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, y terc-butanol . Como se emplea aquí, el término "alquilo inferior", solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. En una modalidad, el alquilo inferior contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y tere-butilo. La producción disminuida de testosterona en un sujeto puede ser causada por varios factores bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en el campo relevante de la medicina. Por ejemplo, en una mujer, una producción disminuida de testosterona puede ser causada por el uso de contraceptivos orales; intervención quirúrgica, por ejemplo, remoción del útero (histerectomía) , o remoción de uno o varios ovarios (ooforectomía/ovarectomía) ; terapia de reemplazo de estrógeno en mujeres post-menopáusicas ; insuficiencia ovariana prematura; disfunción adrenal ; por ejemplo insuficiencia adrenal primaria; supresión adrenal inducida por corticosteroide ; panhipopituitarismo; y enfermedad crónica, como por ejemplo lupus eritematosis sistémico, artritis reumatoide, infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como enfermedad renal en etapa terminal . Trastornos asociados con una deficiencia de testosterona en un sujeto incluyen, por ejemplo, humor negativo, desempeño sexual y libido disminuidos, densidad mineral ósea disminuida y marcadores relacionados, composición corporal disminuida, síndrome de desgaste por virus inmunodeficiencia humana, conocimiento disminuido, humor y autoestima disminuidos, desempeño y masa muscular disminuidos, síndrome premenstrual, así como enfermedad auto inmune. Sin embargo, existen poblaciones de sujetos bien definidos en donde la producción de testosterona es evidentemente deficiente y en donde se ha descrito una sintomatología asociada, y tales poblaciones se contemplan dentro del marco de la presente invención. Los sujetos a tratar con la presente invención incluye los sujetos en riesgo de desarrollar un trastorno depresivo, o sujetos que presentan actualmente un evento de trastorno depresivo. Factores de riesgo de trastorno depresivo estándares son conocidos por parte médico en la práctica en el campo relevante de la medicina. Sujetos identificados como teniendo uno o varios factores de riesgo conocidos en la técnica por estar en riesgo de desarrollar un trastorno depresivo, así como personas que ya tienen un trastorno depresivo, se contemplan para su inclusión dentro del grupo de personas consideradas como en riesgo de tener un evento de trastorno depresivo. Además, métodos contemplados, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención son útiles para tratar la deficiencia de testosterona en un sujeto, que incluye un sujeto en el cual la producción de testosterona es deficiente, o bien en donde es clínicamente evidente la sintomatología relacionada con una producción deficiente de testosterona. En hombres, esto incluye la edad, por ejemplo. En mujeres, esto incluye, por ejemplo, una mujer ooforectomizada/histerectomizada, una mujer post -menopáusica en terapia de reemplazo de estrógeno, una mujer que toma contraceptivos orales, una mujer con una ovariectomía , una mujer con una insuficiencia ovariana prematura, una mujer con disfunción adrenal, una mujer con supresión adrenal inducida por corticosteroides , una mujer con panhipopituitarismo, una mujer con insuficiencia adrenal primaria, y una mujer con enfermedad crónica, como por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, infección por virus inmunodeficiencia humana (VIH) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y enfermedad renal en etapa terminal. En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composiciones son útiles en el tratamiento de una mujer que ha sido sometida a intervención quirúrgica, incluyendo, por ejemplo, ooforectomía bilateral con histerectomía, y especialmente una mujer cuya intervención quirúrgica fue asociada a una edad más joven, antes de su menopausia natural. En los Estados Unidos de América, más de 250,000 mujeres son sometidas a procedimientos quirúrgicos de ooforectormía/histerectomía combinados anualmente y son claramente deficientes en cuanto a producción de testosterona. Niveles séricos de testosterona disminuyen típicamente en 50% en el caso de una mujer ooforectomizada en comparación con sus niveles previos a la operación, sin embargo, en algunos casos, los niveles pueden seguir permaneciendo dentro del rango de referencia normal (aproximadamente 20 - 80 ng/dL) . Los niveles de estrógeno y progesterona, que dependen primariamente de secreción ovariana, son también notablemente reducidos después de la ooforectomía . El estado de deficiencia en hormonas múltiples resultante se relaciona con síntomas vasomotores, osteoporosis de alto turnover, y disfunción sexual femenina. Mientras una terapia de reemplazo de estrógeno es estándar para el tratamiento de síntomas vasomotores y osteoporosis en la mujer sometida a ooforectomía/histerectomía , una terapia concomitante de testosterona no ha sido indicada para el tratamiento de la disfunción sexual femenina ni por sus efectos con terapia de reemplazo de estrógeno sobre el metabolismo óseo. Tales mujeres se contemplan dentro del marco de la presente invención. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles en el tratamiento de una mujer post -menopáusica . En contraste con el estado ooforectomizado, el ovario post-menopáusico puede seguir sintetizando testosteronas en tejido estromal en niveles que no son necesariamente más bajos que el periodo pre-menopáusico . En las mismas mujeres post-menopáusicas, los niveles de testosterona se elevan como consecuencia de la respuesta estromal a niveles elevados de hormona luteinizante , mientras que en otras los niveles de testosterona disminuyen o permanecen iguales. Puesto que la terapia de reemplazo de estrógeno disminuye los niveles de hormona luteinizante, se puede esperar que una secreción de testosterona o los ovarios disminuyera en mujeres post-menopaúsicas que reciben una terapia de reemplazo de estrógeno. Con preparaciones orales de terapia de reemplazo de estrógeno, la baja de los niveles de testosterona puede ser oscurecida por la elevación concomitante de niveles de globulina fijadora de hormona sexual, lo que reduce la depuración de testosterona. Sin embargo, los niveles de testosterona libre y/o biodisponible son inferiores en mujeres post -menopáusicas que reciben una terapia de reemplazo de estrógeno oral . Mientras los efectos de la terapia de reemplazo de estrógeno transdérmico sobre el estado de androgeno/hormona luteinizante de mujeres post-menopáusicas no han sido estudiados, una reducción de los niveles de testosterona total y de testosterona libre, asociados con la disminución de los niveles de hormona luteinizante podían también esperarse. Puesto que muchas mujeres post -menopáusicas presentan síntomas de disfunción sexual femenina que no son mejorados por terapia de reemplazo de estrógeno, se cree que la deficiencia de testosterona es un factor contribuyente y este grupo de mujeres podría caer dentro del alcance de la presente invención. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para tratar una mujer que utiliza contracepción oral. La contracepción oral es el método de contracepción más común entre adolescentes, y globalmente aproximadamente un 46% de la población sexualmente activa utiliza contracepción oral. El tipo más común de contracepción oral contiene tanto estrógeno como progestina y ha comprobado tener una efectividad de aproximadamente el 99%. Así, casi la mitad de todas las mujeres pre-menopáusicas (de menos de 44 años de edad) están tomando potencialmente contraceptivos orales. En comparación con mujeres con "ciclo" sano, los niveles de testosterona en mujeres tratadas con contraceptivos orales que contienen estrógeno son notablemente inferiores, especialmente cuando se comparan en la fase pre-ovulatoria del ciclo normal, cuando los niveles de testosterona son los más altos. Este efecto resulta de la supresión de la hormona luteinizante producida por los contraceptivos orales y es análogo al efecto de la terapia de reemplazo de estrógeno descrita arriba. Aspectos psicosexuales de percepción son afectados por los niveles más bajos de testosterona y pueden relacionarse con la observación clínica de una libido disminuida en algunas mujeres que toman contraceptivos orales. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones, y composición son útiles en el tratamiento de una mujer que ha sido sometida a una ovariectomía, por ejemplo, por intervención quirúrgica, medios químicos, irradiación, o bien antagonistas de hormona liberadora de gonadotropina . Dicha intervención quirúrgica provoca una producción disminuida de andrógeno ovariano. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones, y composición son útiles para tratar una mujer con insuficiencia ovariana prematura. Una insuficiencia ovariana prematura, como por ejemplo la insuficiencia ovariana asociada con el síndrome de Turner o la destrucción auto inmune o idiopática del ovario, se relaciona con una producción afectada de En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones, y composición son útiles en el tratamiento de una mujer. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones, y composición son útiles para tratar un sujeto que tiene una función adrenal disminuida. Una función adrenal disminuida, que puede resultar de varias causas, representa otra categoría de sujetos en donde la producción de testosterona puede ser reducida en aproximadamente un 50%. Una deficiencia adrenocortical primaria o enfermedad de Addison, es un trastorno endocrino poco frecuente con etiologías múltiples, incluyendo tuberculosis e infecciones fúngales. La prevalencia estimada mujeres es de aproximadamente 5 por 100,000. Debido a la falta de secreción de corticoide mineral y gluco corticoide, la enfermedad de Addison puede poner en peligro la vida. Mientras algunos investigadores han observado la deficiencia en testosterona asociada, se ignora frecuentemente la terapia de reemplazo. Puesto que la hormona adrenocorticotropica parece ser el estimulador primario de la producción de andrógeno adrenal, una secreción deficiente de hormona adrenocorticotropica puede también provocar una deficiencia de testosterona en mujeres. Esto puede resultar de una enfermedad pituitaria o intervención quirúrgica, por ejemplo, una deficiencia adrenocortical secundaria, o bien como efecto farmacológico de la administración exógena de corticosteroide que puede suprimir la secreción de hormona adrenocorticotropica. En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para tratar un sujeto en el cual se administra una terapia corticosteroide crónica. Una terapia corticosteroide crónica es utilizada para varias condiciones que incluyen, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, inmunosupresión para trasplantes, asma, etc. La supresión adrenal inducida por corticosteroide puede representar por consiguiente el grupo mayor de sujetos con producción deficiente de andrógeno adrenal. La deficiencia de andrógeno es reconocida como un factor que contribuye a la osteoporosis inducida por corticosteroide. Mediante la estimulación de la formación de hueso (actividad de osteoblasto) , el reemplazo de testosterona es benéfico en el tratamiento de la osteoporosis inducido por corticosteroides en mujeres pre-menopáusicas , y es benéfico en la terapia de reemplazo de estrogeno cuando se tratan mujeres post -menopausicas . En un sujeto con trastornos auto inmunes como por ejemplo artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, la deficiencia de testosterona puede contribuir a la tendencia subyacente a la producción de auto anticuerpos como se ha observado en varios modelos de animales de enfermedad auto inmune. El reemplazo de testosterona puede ayudar por consiguiente a mejorar el proceso de enfermedad auto inmune mismo. A pesar de estas consideraciones, los beneficios terapéuticos potenciales de reemplazo de testosterona en un tratamiento de sujetos con secreción de corticosteroides han sido ignorados en gran medida . En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para el tratamiento de una mujer que padece de panhipopituitarismo . El panhipopituitarismo por cualquier causa tiene como correlación una deficiencia severa de testosterona debido a un desajuste de la secreción de andrógeno por ambos ovarios y por las glándulas adrenales. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para el tratamiento de un sujeto con insuficiencia adrenal primaria. La insuficiencia adrenal primaria se relaciona con una deficiencia de testosterona.

En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para tratar a un sujeto con enfermedades crónicas. Las enfermedades crónicas en un sujeto se relacionan con unas concentraciones menores de testosterona en circulación. La administración de glucocorticoide inhibe la producción de andrógeno adrenal debido a sus efectos inhibidores sobre la secreción de hormona adrenocorticotrópica . Además, los glucocorticoides tienen también efectos inhibidores en todos los niveles del eje hipotalámico-pituitario-ovariano . En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones, y composición son útiles en el tratamiento de hombres o mujeres positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana. En contraste con hombres positivos para el virus de la inmunodeficiencía humana, en donde la deficiencia en testosterona es común, no se sabe si las mujeres positivas para el virus de la inmunodeficiencía humaná presentan deficiencia de testosterona. La amenorrea, que parecer incrementarse en mujeres con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , puede ser una indicación de la disminución de la producción ovariana de esteroides. La función adrenal puede también ser deficiente en sujetos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida debido a infección por citomegalovirus, tuberculosis y/o infecciones fúngales. El acetato de megestrol, un agente progestacional utilizado para estimular el apetito en personas infectadas con virus de la inmunodeficiencia humana, suprime las gonadotropinas y se cree que baja los niveles de testosterona en mujeres, de manera similar sus efectos en hombres. Además, el uso de contraceptivos orales por una mujer positiva para el virus de inmunodeficiencia humana reduce también los niveles de testosterona, de conformidad con lo descrito arriba en mujeres normales. El reemplazo de testosterona fisiológica puede ser utilizado como un agente anabólico para tratar/prevenir el síndrome de desgaste y para mejorar la calidad de vida de una mujer. Los métodos, kits, combinaciones y composición de la presente invención son también útiles para tratar varios parámetros fisiológicos y psicológicos asociados con deficiencia en testosterona en hombre o mujer, e incluyen, por ejemplo, el incremento de la libido y la mejora de desempeño sexual y mejora de disfunción sexual, el incremento de la densidad mineral ósea y marcadores relacionados, la mejora de la composición corporal, la prevención del síndrome de desgaste por el virus de la inmunodeficiencia humana, la mejora del conocimiento, la mejora del humor y de la autoestima, la mejora de la masa muscular y del desempeño, el tratamiento de síndrome pre-menstrual , y el tratamiento de enfermedades auto inmunes . En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles en el tratamiento de la libido de un sujeto. Las concentraciones de testosterona afectan claramente la libido de hombres y mujeres. En las últimas décadas, varios estudios correlaciónales encontraron que niveles de testosterona más altos se relacionaron con el hecho de evitar menos las relaciones sexuales, una mayor gratificación sexual, más pensamientos sexuales, más inicios de actividad sexual, niveles mayor anticipación de actividad sexual. Más recientemente, se encontró una correlación entre el deseo sexual y los niveles de testosterona en un subgrupo de mujeres, las mujeres que eran positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana. En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles en el tratamiento del desempeño sexual en un sujeto. Estudios han mostrado que la testosterona tiene una influencia sobre el desempeño sexual tanto en hombres como en mujeres. En mujeres, por ejemplo, estudios correlacionados han encontrado que testosterona se relaciona con un interés sexual más elevado de conformidad con lo medido por las respuestas vasocongetivas a películas eróticas, frecuencia incrementada de masturbación, frecuencia incrementada de coito, y un número más alto de parejas sexuales. Otro estudio correlacional mostró también que la testosterona se relaciona con una atrofia vaginal disminuida. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles en el tratamiento de disfunción sexual femenina en una mujer. La menopausia quirúrgica, es decir, una histerectomía abdominal total y salpingo-ooforectomía bilateral efectuada antes de la menopausia natural puede provoca un síndrome de disfunción sexual femenil en número importante de mujeres que no es mitigado por una terapia convencional de reemplazo de estrógeno. Los componentes sexuales de este síndrome incluyen una libido disminuida, una excitación disminuida y una capacidad disminuida de alcanzar una orgasmo. Los componentes psicológicos incluyen una energía disminuida, un humor deprimido y una disminución general del bienestar. Estos se distinguen generalmente de los síntomas clásicos de deficiencia de estrógeno de atrofia vaginal, lubricación disminuida, bochornos y problemas emocionales que pueden afectar negativamente la función sexual y el bienestar psicológico en mujeres menopáusicas que no reciben una terapia adecuada de reemplazo de estrógeno. En vez de deficiencia de estrógeno, la base hormonal para este síndrome se atribuye a un estado de deficiencia de testosterona que resulta de la producción ovariana ausente de testosterona y sus precursores . En un estudio, los efectos de la testosterona en mujeres con función sexual afectada después de menopausia inducida quirúrgicamente fueron evaluados utilizando un parcha transdérmico . Setenta y cinco mujeres, de 31 a 56 años de edad, que habían sido sometidas a ooforectomía e histerectomía recibieron estrógenos equinos conjugados (por lo menos 0.625 mg por día oralmente) y, en orden aleatorio, 150 ^ de testosterona , y 300 µg de testosterona por día transdérmicamente durante dos semanas cada uno. Las mediciones resultante incluyeron resultados en el índice Breve de Funcionamiento Sexual para Mujeres (BISF) , el índice de Bienestar Psicológico (PG I), y un diario de la función sexual llenado por teléfono. La concentración media (+Desviación Estándar) de testosterona libre en suero se elevó de 1.2 + 0.8 pg/mL durante tratamiento con placebo a 3.9 + 2.4 pg/mL y 4.9 + 4.8 pg/mL, durante el tratamiento con 160 y 300 g de testosterona por día, respectivamente (rango normal, 1.3 a 6.8 pg/mL) . A pesar de una respuesta apreciable con placebo, la dosis más elevada de testosterona resultó en incrementos adicionales en cuanto a los resultados de frecuencia de actividad sexual y placer-orgasmo en el índice Breve de Funcionamiento Sexual para Mujeres (P = 0.03 para ambas comparaciones con placebo) . En la dosis más elevada, los porcentajes de mujeres que presentaron fantasías sexuales, masturbación, o participaron en relaciones sexuales por lo menos una vez por semana se elevaron dos a tres veces en comparación con la línea basal . El bienestar positivo, humor deprimido, y resultados compuestos del índice de Bienestar Psicológico mejoraron también en la dosis más elevada (P = 0.04, P = 0.04, respectivamente, para la comparación con placebo) , pero los resultados del diario basado en teléfono no mejoraron significativamente. En otra modalidad de la presente invención, se utilizó una terapia de testosterona en combinación con terapia de estrógeno. Estudios han mostrado que el reemplazo de testosterona y estrógeno resultó en un deseo sexual incrementado, frecuencia de fantasías sexuales, excitación sexual, y frecuencia de coito y orgasmo en comparación con las que recibieron estrógeno solo o placebo. Se reportó que mujeres que recibieron estrógeno más testosterona presentaron una libido incrementada, una mayor actividad, satisfacción, placer, fantasía, orgasmo y relevancia en comparación con mujeres que recibieron estrógenos solamente. El tratamiento con Premarin y metiltestosterona resultó en reportes significativamente mejorados de placer de la masturbación. El tratamiento con estrógeno y metiltestosterona resulta similarmente en un interés sexual incrementado. Más recientemente, se ha encontrado que el tratamiento transdérmico con testosterona en mujeres después de ooforectomía mejoraba la función sexual y el bienestar psicológico. Se contempla que la administración de testosterona sola tendrá efectos benéficos si se administra sin estrógeno. Por ejemplo, mujeres con aminorrea hipotalámica presentan una vasocongestión vaginal incrementada con tratamiento con testosterona en comparación con un placebo. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para tratar la densidad ósea disminuida en un sujeto, por ejemplo, una mujer. Otro parámetro fisiológico relacionado con la administración de testosterona en mujeres es la densidad mineral ósea disminuida. Varios estudios correlaciónales han mostrado que concentraciones incrementadas de testosterona se relacionan con una densidad mineral ósea incrementada. Se ha encontrado que niveles más elevados de testosterona disponible se relacionaban con una densidad mineral ósea más alta en el radio ultradistal en mujeres. Mujeres que tienen un síndrome de ovarios policísticos tienen una densidad mineral de hueso del cuello que se correlaciona positivamente con los niveles de testosterona libre. Una densidad mineral ósea de la parte superior del cuerpo tiene una correlación significativa con la testosterona. Un análisis cruzado de concentraciones de hormona sexual y densidad mineral ósea en mujeres reclutadas para un estudio prospectivo de factores de riesgo para osteoporosis encontró una correlación positiva importante entre la testosterona y la densidad mineral ósea. Otro estudio incluyó una muestra estratificada por edad de 304 mujeres y se encontró un coeficiente de correlación entre densidad mineral ósea y testosterona como se muestra abajo en la Tabla 8: Tabla 8: Coeficientes de Correlación entre Testosterona y Densidad Mineral Ósea* Testosterona Testosterona Total Biodisponible Cuerpo total 0.22 0.22 Espina Lateral 0.27 0.29 Fémur Próximo 0.25 0.30 Radio 0.27 0.28 * Khosla S. y colaboradores J". Clin. Endocrinol . Metab. 1998 Jul ; 83 (7) :2266-74. Como en el caso de la libido y del desempeño sexual, la testosterona se administra frecuentemente en combinación con estrógeno con objeto de prevenir la pérdida ósea o incrementar la densidad mineral ósea. Por ejemplo, en un estudio en corte transversal, se encontró que la administración cíclica subcutánea de estradiol (75 mg) y testosterona (100 mg) funcionaba para prevenir la osteoporosis y mantener una densidad mineral ósea normal en mujeres post-menopáusicas . En otro estudio, los efectos de estrógeno administrado solo fueron comparados con los efectos de estrógeno más andrógeno en mujeres post -menopáusicas . Mientras que en el grupo que recibió solamente estrógeno se observó una reducción de los marcadores séricos de formación de hueso, las mujeres tratadas con la combinación de estrógeno y testosterona presentaron unos marcadores incrementados de formación de hueso. Similarmente , se ha encontrado que el reemplazo de estrógeno y testosterona con implantes de pellas mejora la masa ósea de manera más importante que implantes de estrógeno solo, observándose un incremento de la densidad mineral ósea en 5.7% en la espina dorsal y 5.2% en la región del fémur. El tratamiento con estrógeno y metiltestosterona resulta en forma similar en una densidad mineral ósea incrementada en la espina dorsal y cadera. Asimismo, se ha reportado que administrados oralmente, los estrógenos y la metiltestosterona impedían la pérdida ósea y mejoraban la densidad mineral ósea en la espina dorsal y la cadera. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para tratar la composición corporal en un sujeto. Por ejemplo, se ha relacionado la testosterona con una composición corporal mejorada en mujeres. La testosterona se correlaciona positivamente con el índice de masa corporal y los andrógenos y exógenos influenciaron la composición corporal y la distribución de regional de grasa corporal en mujeres post-menopáusicas obesas. Otros investigadores han encontrado un incremento de la masa sin grasa y una proporción reducida entre masa de grasa y masa sin grasa en mujeres post-menopáusicas tratadas con una terapia concurrente estrógeno-testosterona . Así, la administración de testosterona a mujeres normales o a mujeres que tienen deficiencia de testosterona puede resultar en una mejora terapéutica en cuanto a composición corporal . En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles en el tratamiento o prevención el síndrome de desgaste de virus de inmunodeficiencia humana en un sujeto. Por ejemplo, en años recientes, investigadores han encontrado que la administración de testosterona a mujeres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana pude tratar o prevenir el síndrome de desgaste por virus de inmunodeficiencia humana. Se ha encontrado niveles de testosterona libre más bajos en mujeres infectadas con el virus de inmunodeficiencia humana mediante la utilización de un método de análogo de rastreador. Por ejemplo, el reemplazo de testosterona el parche que suministra 150 ug/día de testosterona a mujeres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana resulta en un incremento del 4% del peso corporal a lo largo de 12 semanas. Además, los sujetos tienen una calidad de vida mejorada. Así, la administración de testosterona puede ser utilizada como método para prevenir el desgaste en un sujeto que padece del síndrome de inmunodeficiencia adquirida o trastornos relacionados.

En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles en el tratamiento o prevención de afectaciones de la memoria de corto plazo y de largo plazo así como otras funciones cognoscitivas de orden más elevado en un sujeto. Los esteroides sexuales son importantes para la memoria de corto plazo y para la memoria de largo plazo y para otras funciones cognoscitivas de orden más elevado. Por ejemplo, mujeres post-menopáusicas que reciben estrógeno más testosterona después de ooforectomía tienen resultados más altos en dos pruebas de memoria de corto plazo, una prueba de memoria de largo plazo, y una prueba de razonamiento lógico. Se ha reportado que la administración de testosterona se relaciona con una mejor función visual-espacial y habilidades verbales. Mujeres con altos niveles de testosterona tuvieron resultados más elevados en tareas especiales/matemáticas en comparación con mujeres con bajas concentraciones de testosterona. Mujeres con resultados mejores en el Mini Examen de Estado Mental presentaron concentraciones de testosterona biodisponible y total medias significativamente más elevadas. Los niveles de testosterona se relacionaron también con la fluidez verbal. Otra vez, los beneficios de la administración de testosterona sobre los parámetros cognoscitivos pueden ser optimizados por la administración concurrente de estrógeno. Por ejemplo, implantes subcutáneos de estradiol (40 mg) y testosterona (100 mg) incrementan la concentración. En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para tratar o prevenir un trastorno del humor o de la autoestima en un sujeto. Parámetros asociados con los niveles séricos de testosterona en un sujeto son humor y autoestima. Por ejemplo, mujeres menopáusicas que recibieron tanto estrógeno como testosterona se sintieron mejor, más activas que las mujeres que recibieron estrógeno solo. En forma similar, concentraciones de testosterona se correlacionan positivamente con la autoestima. Así, se contempla que una terapia con testosterona mejora el humor cuando se utiliza sola o en el caso de una mujer cuando se utiliza en combinación con estrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para incrementar el tamaño muscular y el desempeño muscular en un sujeto. Andrógenos y esteroides anabólicos han sido utilizados desde hace mucho tiempo para incrementar el tamaño de los músculos y su desempeño en hombres. Los investigadores han encontrado también recientemente que al testosterona es un determinante importante del mayor tamaño muscular en mujeres con síndrome de ovarios policísticos . Así, la administración de testosterona a una mujer normal o con deficiencia de testosterona puede ser útil para mejorar la masa muscular y el desempeño. Muchos de los síntomas para mujeres descritos arriba caen dentro del marco de lo que se considera habitualmente como síndrome premenstrual (PMS) . En general, niveles más bajos de testosterona a lo largo del ciclo menstrual han sido reportados en mujeres que padecen de síndrome premenstrual en comparación con los controles. El reemplazo de testosterona se utiliza actualmente para manejar el síndrome premenstrual en el Reino Unido y en Australia. La administración del síndrome premenstrual con implantes de estradiol/testosterona resulta en mejoras en cuanto a libido, disfrute sexual,, y cansancio. Así, se contempla que los métodos kits, combinaciones y composiciones de la presente invención pueden ser útiles para tratar el síndrome premenstrual en una mujer, especialmente en combinación con la administración de una hormona estrogénica. En una modalidad, la hormona estrogénica es formulada para administración percutánea en un gel hidroalcohólico . El gel comprende uno o varios alcoholes inferiores, un agente de mejora de la penetración, un espesador y agua. Además, el gel estrogénico incluye opcionalmente sales, emolientes, estabilizadores, antimicrobianos, fragancias, e impelentes. Ilustrativamente, el gel estrogénico consiste de las sustancias siguientes como se muestra abajo en la Tabla 9, en cantidades aproximadas.

Tabla 9 : Composición de ESTRAGEL SUSTANCIA CANTIDAD (peso/peso) POR 100 g de GEL 17 -beta-estradiol 0.06 g Carbopol 980 1.0 g Trietanolamina 1.35 g Etanol (95% peso/peso) (59 mi) Agua purificada (qsf) 100 g Un experto en la materia apreciará que los constituyentes de la formulación pueden variar en cuanto a cantidades y sin embargo seguir encontrándose dentro del espíritu y alcance de la presente invención. Por ejemplo, la composición puede contener de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 g de estradiol, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 g de CARBOPOL, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 de trietanolamina , y de aproximadamente 30.0 a aproximadamente 98.0 g de etanol . En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composición son útiles para suprimir tanto la respuesta inmune mediada por células como la respuesta inmune humoral en un sujeto. Los andrógenos parecen suprimir tanto la respuesta inmune mediada por células como la respuesta inmune humoral. Muchos investigadores han aconsejado el incremento de los niveles de testosterona en un sujeto como protección contra las enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide. La administración de testosterona se contempla por consiguiente como eficaz para tratar un sujeto con trastornos de este tipo. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los agentes terapéuticos de la presente invención pueden determinarse a través de procedimientos farmacéuticos estándares, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La razón de dosis entre efecto tóxico y efecto terapéutico es lo que se conoce como el índice terapéutico y puede expresarse como la razón LD50/ED50. Compuestos que presentan grandes índices terapéuticos se prefieren. Mientras que compuestos que presentan efectos colaterales tóxicos pueden utilizarse, se debe tomar precauciones en el sentido de diseñar un sistema de administración que dirigen tales compuestos hacia el sitio del tejido afectado con el objeto de minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por consiguiente, los agentes activos de la presente invención pueden ser administrados, si se desea, en forma de una sal, un éster, una amida, un enantiómero, un isómero, un tautómero, un profármaco, un derivado o similar, a condición que la sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco o derivado sea farmacológicamente adecuado, es decir, eficaz en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención. Sales, ésteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros y profármaco y otros derivados de los agentes activos pueden prepararse utilizando procedimientos estándares conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March en Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure , cuarta edición, (Nueva York, Wiley-Interscience, 1992) . Por ejemplo, sales de adición de ácidos se prepararan a partir de la base libre utilizando una metodología convencional, e incluye la reacción con un ácido adecuado. En general, la forma de base del fármaco es disuelta en un solvente orgánico polar, por ejemplo, metanol o etanol y se agrega el ácido ahí . La sal resultante o bien se precipita o bien puede extraerse de la solución por adición de un solvente menos polar. Ácidos adecuados para la preparación de sales de adición de ácidos incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido piruvato, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Una sal de adición de ácido puede ser reconvertida en la base libre por tratamiento con una base adecuada. Sales de adición de ácido particularmente preferidas de los agentes activos aquí son sales de haluro, que pueden prepararse utilizando cido clorhídrico o ácido bromhídrico. Sales básicas particularmente preferidas aquí son sales de metales alcalinos, por ejemplo, la sal de sodio y sales de cobre. La preparación de ésteres incluye la funcionalización de los grupos hidroxilo y/o carboxilos que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del fármaco. Los ésteres son típicamente derivados con sustitución acilo de grupos alcohol libre, es decir, porciones derivadas de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOH en donde R es alquilo, y preferentemente alquilo inferior. Los ésteres pueden ser reconvertidos en los ácidos libres, si se desea, mediante la utilización de procedimientos- convencionales de hidrogenol isis o hidrólisis. Amidas y profármacos pueden también prepararse empleando técnicas conocidas por parte de los expertos en la materia o descritas en la literatura pertinente Por ejemplo, amidas pueden prepararse a partir de ésteres, utilizando reactivos de amina adecuados o bien pueden prepararse a partir de un anhídrido o un cloruro de ácido por reacción con amoniaco o alquilamina inferior. Los prafármacos se preparan típicamente por fijación covalente en una porción, lo que resulta en un compuesto terapéuticamente inactivo hasta su modificación por el sistema metabólico de un inhibidor. Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden ser formulados como una composición farmacéutica sencilla que contiene por lo menos un agente terapéutico, por ejemplo, testosterona sola o bien con un agente anti-depresivo, o bien como composiciones farmacéuticas múltiples independientes en donde cada composición contiene por lo menos un agente terapéutico. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención incluyen las composiciones con por lo menos un agente terapéutico formulado para administración percutánea. La administración percutánea incluye sistemas transdérmico de administración que incluyen parches, geles, cintas y cremas y pueden contener excipientes tales como alcoholes, agentes incrementadores de la penetración, agentes de liberación de hidróxido y espesadores, así como agentes de solubilización (por ejemplo, propilen glicol, sales biliares y aminoácidos) , polímeros hidrofílicos (por ejemplo, policarboxilo y polivinilpirrolidona) , y adhesivos y agentes de pegajosidad (por ejemplo, poliisobutilenos, adhesivos basados en silicona, acrilatos y polibutenos) . Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden ser administrados entonces de manera percutánea en formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente no tóxicos convencionales según se desea.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a través de cualquier medio convencional disponible para su uso en combinación con los agentes farmacéuticos, ya sea como compuestos terapéuticos individuales o bien como una combinación de compuestos terapéuticos . Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de desarrollar una deficiencia de testosterona en un sujeto a través de cualquier medio que produzca el contacto de estos compuestos con su sitio de acción en el cuerpo. Por ejemplo, en el ileo, el plasma o el hígado de un sujeto. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse en forma oral, rectal, tópica, bucal o parenteral . Además, los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente sales, emolientes, estabilizadores, antimicrobianos, fragancias, e impelantes . En otra modalidad de la presente invención, los agentes terapéuticos están en forma de kits o paquetes que contienen testosterona. Ilustrativamente, los kits o paquetes contienen testosterona en una forma de dosificación adecuada para administración percutánea, por ejemplo, un gel, una crema, un ungüento, o un parche en cantidades para la dosificación correcta de los fármacos. Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden estar empacados en forma de kits o paquetes en los cuales las dosificaciones diarias (o bien otras dosificaciones periódicas) se arreglan para administración secuencial o simultánea correcta. La presente invención ofrece además un kit o paquete que contiene varias unidades de dosificación adaptadas para administración diaria sucesiva, cada unidad de dosificación comprende por lo menos uno de los agentes terapéuticos de la presente invención. Este sistema de administración de fármaco puede ser utilizado para facilitar la administración de cualquiera de las varias modalidades de las composiciones terapéuticas. En una modalidad, el sistema contiene varias dosificaciones que deben administrarse diaria o semanalmente , en donde por lo menos una de las dosificaciones es administrada a través de administración percutánea . En otra modalidad, el sistema contiene varias dosificaciones que deben administrarse diaria o semanalmente, en donde por lo menos una de las dosificaciones se administra por administración percutánea, y por lo menos una de las dosificaciones se administra oralmente. Los kits o paquetes contienen también un conjunto de instrucciones para el sujeto. Los presentes métodos, kits, combinaciones y composiciones pueden también utilizarse en "terapia de combinación" con otro esteroide o un agente farmacéutico que incrementa los niveles de testosterona en un sujeto, o una hormona estrogénica, u otro agente farmacéutico, por ejemplo un agente antidepresivo. La expresión "terapia de combinación" abarca la administración de un esteroide en la vía de síntesis de testosterona en combinación con otro esteroide, o un agente farmacéutico que incrementa los niveles de testosterona en un sujeto, o una hormona estrogénica, u otro agente farmacéutico, por ejemplo, un agente antidepresivo, como parte de un régimen de tratamiento específico contemplado para proporcionar un efecto benéfico a partir de la co-acción de estos agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno depresivo en un sujeto. El efecto benéfico de la combinación incluye, sin limitarse a estos ejemplos, una coacción farmacocinética o fármaco-dinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo típicamente durante un lapso de tiempo definido (habitualmente simultáneamente, minuto, hora, días, semanas, meses o años según la combinación seleccionada) . El término "terapia de combinación" en general no abarca la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que resultan en forma incidental o arbitraria en las combinaciones de la presente invención. Una "terapia de combinación" abarca la administración de estos agentes terapéuticos en forma secuencial, es decir, cuando cada agente terapéutico es administrado en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o bien por lo menos dos de los agentes terapéutico, en forma sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea puede lograrse, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto de un gel individual que tiene una razón fija de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas, tabletas o geles individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse a través de cualquier vía apropiada, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, vía oral, vía percutánea, vía intravenosa, vía intramuscular, o bien por absorción directa a través de tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden ser administrados a través de la misma vía o bien a través de vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede ser administrada oralmente mientras que los demás agentes terapéuticos de la combinación pueden ser administrados en forma percutánea. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden ser administrados en forma percutánea o bien todos los agentes terapéuticos pueden ser administrados en forma intravenosa, o bien todos los agente terapéuticos pueden ser administrados en forma intramuscular, o bien todos los agentes terapéuticos pueden ser administrados por absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa. La secuencia en la cual se administran los agentes terapéuticos no es estrechamente crítica. Una "terapia de combinación" abarca también la administración de los agentes terapéuticos de conformidad con lo descrito arriba en una combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, agentes para mejorar el desempeño sexual, por ejemplo, un agente eficaz para inhibir la actividad de una fosfodiestereasa y terapias no farmacológicas, por ejemplo, sin limitarse a este ejemplo, una intervención quirúrgica. Los compuestos terapéuticos que conforman la terapia de combinación pueden ser una forma de dosificación combinada o bien en formas de dosificación separadas contempladas para una administración sustancialmente simultánea. Los compuestos terapéuticos que conforman la terapia de combinación pueden también administrarse secuencialmente , con un compuesto transdérmico administrado a través de un régimen que requiere de una administración en dos etapas. Así, un régimen puede requerir de la administración secuencial de los compuestos terapéuticos con administración espaciada de los agentes activos separados. El periodo entre los varios pasos de administración puede estar dentro de un rango, por ejemplo, de algunos minutos a varias horas hasta días, según las propiedades de cada compuesto terapéutico, por ejemplo, potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media plasmática y perfil cinético del compuesto terapéutico, así como según el efecto de la injesta de alimento, y la edad, y la condición del sujeto. La variación circadiana de la concentración de molécula blanco puede también determinar el intervalo óptimo de administración. Los compuestos terapéuticos de la terapia combinada administrados simultáneamente, sustancialmente simultáneamente, o secuencialmente, pueden involucrar un régimen que requiere de la administración de un compuesto terapéutico por vía oral, y de otro compuesto terapéutico por vía percutánea. Si los compuestos terapéuticos de la terapia combinada son administrados oralmente, por inhalación de rocío, en forma rectal, tópica, bucal (por ejemplo sublingual), parenteral (por ejemplo, inyecciones subcutáneas, intramusculares, intravenosas e intradérmicas , o técnicas de infusión) separada o conjuntamente, cada una de dichos compuestos terapéuticos se encontrará en una formulación farmacéutica adecuada de excipientes, diluyentes y otros componentes de formulaciones farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de formulaciones farmacéuticamente aceptables adecuadas que contienen los compuestos terapéuticos se proporcionan arriba.

Además, formulaciones farmacológicas se comentan, por ejemplo, en Hoover, John E, Remington' s Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975. Otro comentario de formulaciones farmacológicas puede encontrarse en Liberman. H.A. y Lachman, L . , Eds . Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980. La presente invención se ilustra además a través de los ejemplos siguientes que no deben considerarse como limitativos de ninguna manera. En el ejemplo siguiente, se considera que mujeres con ciclo normal producen aproximadamente 300 µ9 de testosterona por día, y sus niveles séricos de testosterona están generalmente dentro de un rango de aproximadamente 20 ng/dL a aproximadamente 80 ng/dL con un promedio de aproximadamente 40 ng/dL. Una ooforectomía bilateral en mujeres pre-raonopausicas reduce la producción de testosterona en aproximadamente el 50% lo que resulta en un nivel sérico total promedio de aproximadamente 20 ng/dL. Desde una perspectiva fisiológica, una terapia de testosterona en mujeres quirúrgicamente menopáusicas que presentan por ejemplo, una disfunción sexual femenina, es reemplazar la producción faltante de testosterona ovariana de aproximadamente 150 µ9 por día y restaurar los niveles de testosterona y su metabolito androgénico activo, dihidrotestosterona (DHT) a sus niveles previos dentro del rango fisiológico normal. Los ejemplos siguientes se proporcionan para explicar la presente invención y no pretenden limitar dicha invención de ninguna manera. EJEMPLOS Ejemplo 1. Dosificación de testosterona en una mujer después de ooforectomía bilateral En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composiciones consisten de una formulación de testosterona que puede administrarse en forma percutánea. En este ejemplo, las testosterona es formulada como gel para administración transdérmica de conformidad con lo descrito arriba en la tabla 5(a) (Relibra®). En un ejemplo profético, 24 mujeres pre-menopáusicas que han sido sometidas a una ooforectomía bilateral son asignadas en forma aleatoria para que reciban: 1.7 f/día de Relibra® que suministra 1.7 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente 0.1 mg es absorbido, durante 30 días; o bien (b) 2.5 g/día de Relibra®, que suministra 2.5 mg/día de testosterona a la piel de los cual aproximadamente 0.15 mg es absorbido, durante 30 días; o bien (c) 5 g/día de Relibra®, que suministra 5.0 mg/día de testosterona a la piel de lo cual se absorbe 0.3 mg, durante 30 días, o (d) un gel que contiene un placebo durante 30 días. El gel es frotado sobre la piel seca limpia del muslo externo superior y de la cadera una vez al día. Después de la aplicación, se deja secar el gel al aire. El sujeto se lava las manos. Los solicitantes esperan, desde una perspectiva fisiológica, que todos los parámetros de prueba presentaran una mejora en la disfunción sexual femenina y una mejora de los síntomas depresivos globales en comparación con el placebo. Por consiguiente, el solicitante espera que la composición pude ser aplicada para mejorar la disfunción sexual femenina y un padecimiento depresivo en comparación con el placebo en mujeres pre-menopáusicas que han sido sometidas a una ooforectomía bilateral. Ejemplo 2. Dosificaciones de testostérona y metiltestosterona en una mujer después de ooforectomía bilateral En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits, combinaciones y composiciones consisten de una formulación de testostérona que puede administrarse en forma percutánea, y una formulación de metiltestosterona que puede administrarse oralmente. En este ejemplo, la testostérona es formulada como gel para administración transdérmica de conformidad con lo descrito arriba en la Tabla 5a (Relibra®) y la metiltestosterona es formulada como una cápsula para administración oral y cada unidad de dosificación contiene 10 mg de metiltestosterona. En un ejemplo profético, 24 mujeres premenopáusicas que han sido sometidas a ooforectomía bilateral son aleatorizadas para que reciban una dosis diaria oral de 10 mg o 50 mg de metil testosterona durante 30 días, más: (a) 1.7 g/día de Relibra®, que suministra 1.7 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente 0.1 mg es absorbido, durante 30 días; o bien (b) 2.5 g/día de Relibra®, que suministra 2.5 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente 0.15 mg es absorbido, durante 30 días,- o bien (c) 5 g/día de Relibra®, que suministra 5.0 mg/día de testosterona a la piel de lo cual 0.3 mg es absorbido, durante 30 días; o bien (d) un gel que contiene un placebo durante 30 días. El gel es frotado en la piel seca limpia del muslo externo superior y de la cadera una vez al día. Después de la aplicación, se deja secar el gel al aire. El sujeto se lava las manos. Los solicitantes esperan que a partir de una perspectiva fisiológica, todos los parámetros de prueba presenten una mejora en cuanto a disfunción sexual femenina y una mejora en los síntomas depresivos globales en comparación con placebo. Por consiguiente, el solicitante espera que Relibra® pueda ser administrada en combinación con metiltestosterona para mejorar la disfunción sexual femenina y un padecimiento depresivo en comparación con placebo en mujeres premenopáusicas que han sido sometidas a ooforectomía bilateral . Ejemplo 3. Dosificación de testosterona y estrógeno en una mujer después de ooforectomía bilateral En una modalidad de la presente invención, los métodos, kits combinaciones y composiciones conforman una formulación de testosterona que puede ser administrada percutaneamente y un estrógeno que puede ser suministrado en forma no oral. En este ejemplo, la testosterona es formulada como gel para administración transdérmica de conformidad con lo descrito arriba en la Tabla 5a (Relibra®) , y el estradiol es formulado como gel para administración transdérmica de conformidad con lo descrito arriba en la Tabla 9 (ESTRAGEL) . En un ejemplo profético, 24 mujeres premenopáusicas que han sido sometidas a ooforectomía bilateral son asignadas en forma aleatoria para que reciban una dosis diaria de 5 g o 10 g de ESTRAGEL durante 30 días, más: (a) 1.7 g/día de Relibra®, que suministra 1.7 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente 0.1 mg es absorbido, durante 30 días; o bien (b) 2.5 g/día de Relibra®, que suministra 2.5 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente 0.15 mg es absorbido, durante 30 días; o bien (c) 5 g/día de Relibra®, que suministra 5.0 mg/día de testosterona a la piel de lo cual 0.3 mg es absorbido, durante 30 días; o bien (d) un gel que contiene un placebo durante 30 días. El gel es frotado en la piel seca limpia del muslo externo superior y de la cadera una vez al día. Después de la aplicación, se deja secar el gel al aire. El sujeto se lava las manos. Los solicitantes esperan de una perspectiva fisiológica que todos los parámetros de prueba muestren una mejora en cuanto a disfunción sexual femenina y trastornos depresivos en comparación con el placebo. Por consiguiente, el Solicitante espera que la composición pueda ser administrada en combinación con estradiol para mejorar la disfunción sexual femenina en comparación con placebo en mujeres premenopáusicas que han sido sometidas a ooforectomía bilateral . Ejemplo 4. Combinación de gel de testosterona y Estrogen Sustancia Cantidad (peso/peso) por lOOg de Gel Testosterona 1.0 g (o aproximadamente 0.5g) 17 -beta-oestradiol 0.6 g (o aproximadamente 0.10 g) Carbopol 980 1.0 g Trietanolamina 1.35 g Miristato de isopropilo 0.50 g NaOH 0.1 N 4.72 g Etanol (95% peso/peso) 72.5 g Agua purificada (qsf) 100 g El gel es frotado sobre la piel limpia seca del muslo externo superior y de la cadera una vez al día. Después de la aplicación, se deja secar el gel al aire. El sujeto se lava las manos. La aplicación del gel resulta en un nivel incrementado de testosterona que tiene un perfil farmacocinético deseable similar al perfil observado en mujeres normales. El gel es por consiguiente útil para tratar varias condiciones o enfermedades en mujeres, por ejemplo, trastorno depresivo. Ejemplo 5: Método para mejorar el desempeño sexual e incrmentar la libido en hombres hipogonadales Una modalidad de la presente invención incluye la aplicación transdérmica de AndroGel® como método para incrementar el desempeño sexual y la libido en hombres hipogonadales sin causar una irritación cutánea significativa. En este ejemplo, hombres hipogonadales fueron reclutados y estudiados en 16 centros en los Estados Unidos de América. Los pacientes tenían entre 19 y 68 años de edad y presentaban niveles de testosterona sérica en la mañana al momento del tamizado inferior o iguales a 300 ng/dL (10.4 nmol/L) . Se reclutaron un total de 227 pacientes. 73, 78 y 76 fueron asignados aleatoriamente para recibir 5.0 g/día de AndroGel® (que suministra 50 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente el 10% o sea 5 mg es absorbido) , 10 g/día de AndroGel® (que suministra 100 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente el 10% o sea 10 mg es absorbido) , o bien el parche de testosterona ANDRODERM® ("parche T" , que suministra 50 mg/día de testosterona), respectivamente . Como se muestra en la tabla 10, no se observaron diferencias significativas asociadas con grupos en cuanto a las características de los pacientes en línea basal .

Tabla 10. Características de línea basal de los hombres hipogonadales Parche AndroGel® AndroGel® Grupo de tratamiento T (5.0 g/día) (10.0 g/día) No. de sujetos reclutados 76 73 78 Edad (años) 51.1 51.3 51.0 Rango (años) 28-67 23-67 19-68 Estatura (cm) 179.3 ± 0. 175.8 + 0.8 178.6 ± 0.8 Peso (kg) 92.7 ± 1. 90.5 ± 1.8 91.6 ± 1.5 Testosterona sérica (nmol/L) 6.40 ± 0.41 6.44 ± 0.39 6.49 ± 0.37 Causas de hipogonadismo Hipogonadismo primario 34 26 34 Síndrome de Klinefelter Post orquidectomía/ anorquia Insuficiencia Testicular primaria 23 20 23 Hipogonadismo secundario 15 17 12 Síndrome de Kallman 2 2 0 Trastorno Pitutario hipotalímico 6 6 3 Tumor pitutario 7 9 9 Envejecimiento 6 13 6 No clasificado 21 17 26 Años de diagnostico 5.8 + 1.1 4.4 + 0.9 5.7 ± 1.24 Número previamente tratado con testosterona 50(65.8%) 38(52.1%) 46(59.0%) Tipo de tratamiento hormonal previo Inyecciones intramusculares 26 20 28 Parche transdérmico 12 7 8 Todos los demás 12 11 10 Duración del tratamiento (años) 5.8 ± 1.0 5.4 ± 0.8 4.6 + 80.7 Cuarenta y uno por ciento (93/227) de los sujetos no habían recibido una terapia de reemplazo de testosterona previamente. Los hombres hipogonadales previamente tratados fueron retirados de inyección de éster de testosterona por lo menos seis semanas y los hombres que recibieron andrógenos orales o transdérmicos fueron retirados por lo menos cuatro semanas antes de la visita de tamizado. Aparte del hipogonadismo, los sujetos estaban en buen estado de salud de conformidad con lo evidenciado por la historia médica, examen físico, conteo completo de sangre, análisis de orina, y bioquímica sérica. Si los sujetos estaban tratados con agentes lipo- eductores o tranquilizantes, las dosis fueron estabilizadas durante por lo menos tres meses antes del inicio del estudio. Menos que el 5% de los sujetos estaban tomando un suplemento de calcio o vitamina D durante el estudio. Los sujetos no tenían historia de enfermedad médica crónica, abuso de alcohol o de droga. Presentaron un examen rectal normal, un nivel de PSA inferior a 4 ng/ml, y un régimen de flujo de urina de 12 mL/s o mayor. Los pacientes fueron excluidos si presentaban una enfermedad cutánea generalizada que pudiera afectar la absorción de testosterona o bien si tenían una historia previa de irritabilidad cutánea con parche A DRODERM®. Los sujetos con un peso inferior al 80% de su peso corporal ideal o superior al 140% de su peso corporal ideal fueron también excluidos. El estudio en paralelo, multi -céntrico, aleatorizado comparo dos dosis de AndroGel® con el parche de testosterona de ANDRODERM®, el estudio fue efectuado en doble ciego con relación a la dosis de AndroGel® y en etiqueta abierta en el caso del grupo de parche de testosterona. Para los primeros tres meses del estudio (días 1 a 90), los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o bien dos parches no escrotales. En los siguientes tres meses (días 91 a 180) , los sujetos recibieron uno de los siguientes tratamientos: 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, o dos parches no escrotales. Los pacientes que recibieron AndroGel® tuvieron su nivel de testosterona sérica medido antes de la aplicación el día 60 y, si los niveles estaban dentro del rango normal de 300 a 1,000 ng/dL (10.4 a 34.7 nmol/L) , entonces fueron mantenidos en su dosis original. Los pacientes con niveles de testosterona inferiores a 300 ng/dL o bien que fueron originalmente asignados para recibir 5.0 g/día de AndroGel® y los pacientes con niveles de testosterona superiores a 1,000 ng/dL que habían recibido 10.0 g/día de AndroGel® fueron reasignados para recibir 7.5 g/día de AndroGel® los días 91 a 180. Por consiguiente, a los 90 días, se efectuaron ajustes dedosis en los grupos AndroGel® con base en los niveles de testosterona sérica antes de aplicación el día 60. Veinte sujetos en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® tuvieron su dosis incrementada a 7.5 g/día. Veinte pacientes en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® tuvieron su dosis de AndroGel® reducida a 7.5 g/día. Tres pacientes en el grupo de parche de testosterona cambiaron al grupo de 5.0 g/día de AndroGel® debido a intolerancia al parche. Un sujeto del grupo de 10.0 g/día de AndroGel® fue ajustado para recibir 5.0 g/día y un paciente del grupo de 5.0 g/día de AndroGel® tuvo su dosis ajustada a 2.5 g/día. El número de sujetos participantes entre el día 91 y el día 180 del estudio alcanzo por consiguiente el número de 51 pacientes que recibieron 5.0 g/día de AndroGel®, 40 pacientes que recibieron 7.5 g/día de AndroGel®, 52 pacientes que recibieron 10.0 g/día de AndroGel®, y 52 pacientes que siguieron con el parche de ANDRODERM®. Los grupos de tratamiento en este ejemplo pueden por consiguiente ser caracterizados de dos formas, ya sea por grupo de tratamiento "inicial" o bien por grupo de tratamiento "final". Los sujetos retornaron al centro de estudio los días 0, 30, 60, 90, 120, 150, y 180 para un' examen clínico, evaluaciones de irritación cutánea y eventos adversos . AndroGel® y parche de ANDRODERM® Aproximadamente 250 g de AndroGel® fueron empacadas en botellas de vidrio de dosis múltiples que suministraron 2.25 g del gel en cada accionamiento de la bomba. Los pacientes que fueron asignados para recibir 5.0 g/día de AndroGel® de testosterona recibieron una botella de AndroGel® y una botella de gel placebo (que contiene el vehículo pero sin testosterona) , mientras que los pacientes asignados para recibir 10.0 g/día de AndroGel® recibieron dos botellas de AndroGel® activo. Los pacientes recibieron después instrucciones en el sentido de aplicar el contenido de la botella sobre los brazos superiores/hombros derecho e izquierdo y sobre los lados derecho e izquierdo del abdomen en una base alternada. Por ejemplo, el primer día del estudio, los pacientes aplicaron dos accionamientos de una botella, una en cada uno de brazo/hombro superior izquierdo y derecho, y dos accionamientos de la segunda botella, una cada una sobre el abdomen izquierdo y derecho. El siguiente día de tratamiento, las aplicaciones fueron invertidas. Sitios de aplicación alternados prosiguieron a lo largo del estudio. Después de la aplicación del gel sobre la piel, el gel se seco dentro de algunos minutos. Los pacientes se lavaron las manos completamente con jabón y agua inmediatamente después de la aplicación de gel. El grupo de 7.5 g/día de AndroGel® recibió su dosis en forma de etiqueta abierta. Después de 90 días, en el caso de los sujetos triturados a la dosis de 7.5 g/día de AndroGel®, los pacientes recibieron tres botellas, una que contenía placebo, y las demás dos que contenían AndroGel®. Los sujetos recibieron después instrucciones en el sentido de aplicar un accionamiento de la botella de placebo y tres accionamientos de una botella de AndroGel® a cuatro sitios diferentes del cuerpo como arriba. Los sitios fueron rotados cada día tomando la misma secuencia que la descrita arriba. Parches de testosterona ANDRODERM® cada uno suministrando 2.5 mg/día de testosterona fueron proporcionados a aproximadamente una tercera parte de los pacientes en el estudio. Estos pacientes recibieron instrucciones en el sentido de aplicar dos parches de testosterona a un área limpia y seca de la piel en la espalda, abdomen, parte superior de los brazos, o muslos una vez al día. Los sitios de aplicación fueron rotados con intervalo de aproximadamente siete días entre aplicaciones al mismo sitio. Los días de estudio, cuando los pacientes fueron evaluados, el gel/parche fueron aplicados después de evaluaciones previas a la dosis. Los días restantes, el gel de testosterona o parches fueron aplicados a aproximadamente 8:00 a.m. durante 180 días. Métodos de Estudio y Resultados Características Farmacocinéticas de Hormonas Los días 0, 1, 30, 90, y 180, a los pacientes se les tomo varias muestras de sangre para mediciones de testosterona' y testosterona libre 30, 15 y 0 minutos antes, y 2, 4, 8, 12, 16 y 24 horas después de la administración de AndroGel® o aplicación de parche. Además, los sujetos retornaron los días 60, 120, y 150 para un solo muestreo sanguíneo antes de la aplicación del gel o del parche. Se midieron E2, FSH, LH, SHBG y DHT en suero en muestras recogidas antes de la aplicación de gel los días 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180. Sueros para todas las hormonas fueron almacenados congelados a una temperatura de -20° C hasta el ensayo. Todas las muestras para un paciente para cada hormona fueron evaluadas en el mismo ensayo en la medida de lo posible. Los ensayos de hormona fueron después medidos en el Endocrine Research Laboratory del UCLA-Harbor Medical Center. La tabla 11 resume los parámetros farmacocinéticos que fueron medidos para cada paciente: Tabla 11: Parámetros farmacocinéticos AUC 0-24 Área debajo de la curva de 0 a 24 horas, determinada utilizando la regla trapezoidal lineal Cbase Concentración de línea basal avg Concentración promedio con el tiempo a lo largo del intervalo de dosificación de 24 horas según lo determinado por AUC0-24/24 Concentración máxima durante el intervalo de dosificación de 24 horas Cmin Concentración mínima durante el intervalo de dosificación de 24 horas Tmax Tiempo en el cual ocurrió Craax T -ín Tiempo en el cual ocurrió Cmin índice de Magnitud de variación en concentración sérica fluctuación a lo largo de un solo día, calculado como Razón de Incremento de la exposición farmacológica acumulación diaria con dosificación continua, se calcula como la razón de la AUC en estado de equilibrio en un día particular entre la AUC el día 1 (por ejemplo, AUCdía 3o/AUCdIa ) AUCo-24 Neta La AUC0-24 los días 30, 90, 180 - AUC0-24 el día 0 Farmacocinética de la testosterona Métodos Los niveles séricos de testosterona fueron medidos después de extracción con acetato de etilo y hexano a través de un inmunoensayo específico ("RIA") utilizando reactivos de ICN (Costa Mesa, CA) . Las reactividades cruzadas del antisuero utilizado en el RIA de testosterona fueron 2.0% en el caso de DHT, 2.3% en el caso de androstendiona , 0.8% en el caso de 3-ß-androstandiol , 0.6% en el caso de etiocolanolona y menos que 0.01% para todos los demás esteroides probados. El límite inferior de cuantificación ( "LLQ" ) para la testosterona sérica medida a través de este ensayo fue de 25 ng/dL (0.87 nmol/L) . La precisión media del ensayo de testosterona, de conformidad con lo determinado por el sembrado de suero libre de esteroide con cantidades variables de testosterona (de 0.9 nmol/L a 52 nmol/L) fue de 104% y alcanzo un promedio de 92% a 117%. Los coeficientes intra-ensayos e inter-ensayos del ensayo de testosterona fueron 7.3 y 11.1%, respectivamente, en el rango de hombre adulto normal . En hombres adultos normales, las concentraciones de testosterona están dentro de un rango de 298 a 1,043 ng/dL (de 10.33 a 36.17 nmol/L) de conformidad con lo determinado en el UCLA-Harbor Medical Center . Concentración de línea basal Como se muestra en la tabla 12 (a) -6(b) y figura No. 1(a), en línea basal, las concentraciones promedio de testosterona en suero sobre 24 horas (Cavg) fueron similares en los grupos y por debajo del rango normal del adulto. Además, las variaciones de la concentración sérica (con base en las concentraciones máximas y mínimas durante el periodo de 24 horas, Cmax y min, respectivamente) durante el día fueron también similares en los tres grupos. La figura No. 1(a) muestra que los niveles medios de testosterona presentaban un nivel máximo entre 8 y 10 a.m. (es decir, a 0 a 2 horas) y el nivel mínimo 8 a 12 horas después, lo que demuestra una variación diurna de la testosterona sérica. Aproximadamente, una tercera parte de los pacientes en cada grupo presento una Cavg dentro del rango normal inferior para hombres adultos el día 0 (24/73 para el grupo de 5.0 g/día de AndroGel®, 26/78 para el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, y 25/76 para el grupo de parche de testosterona) . Todos excepto tres de los sujetos satisfacieron el criterio de participación en el estudio de nivel de testosterona sérica inferior a 300 ng/dL (10.4 nmol/L) al momento de su admisión. Tabla 12(a) : Parámetros farmacocinéticos de línea basal por grupo de tratamiento inicial (media ± desviación estándar) 5.0 g/día 10.0 g/día de gel T de gel T Parche T N 73 78 76 Cavg (ng/dL) 237 ± 130 248 + 140 237 ± 139 Cmax(ng/dL) 328 ± 178 333 ± 194 314 ± 179 Tmax* (hora) 4.0 (0.0-24 7.9 (0.0-24. 4.0 (0.0-24. Cmin (ng/dL) 175 ± 104 188 ± 112 181 ± 112 Tmin* (hora) 8.01(0.0-24 8.0 (0.0-24 8.0 (0.0-23 índice de Fluc (razón) 0.627 ± 0.479 0.556 ± 0.384 0.576 ± 0.341 * Mediana (Rango*) Tabla 12 (b) : Parámetros farmacocinéticos de testosterona de línea basal por grupo de tratamiento final (Media ± Desviación Estándar) Dosis recibidas durante fase inicial = fase de tratamiento extendido 5.0 g/dia 5.0 => 7.5 10.0 = 7.5 gel T g/día gel T g/día gel T N 53 20 20 avg (ng/dL) 247 ± 137 212 ± 109 282 + 157 Cmax (ng/dL) 333 ± 180 313 ± 174 408 ± 241 Tmax *(hr) 4.0 (0.0-24 4.0 (0.0-24. 19.7 (0.0-24.3) , (ng/dL) 185 ± 111 150 ± 80 206 ± 130 ,* (hr) 8.0 (0.0-24 11.9 (0.0-24 8.0(0.0-23.3) índice de Fluc 0.600 ± 0.471 0.699 + 0.503 0.678 + 0.580 (razón) (continuación de la tabla 12 (b) ) 10.0 g/día gel T Parche T N 58 76 Cavg(ng/dL> 236 ± 133 237 ± 14Q Cmax (ng/dL) 307 + 170 314 ± 179 Tmax *(hr) 4.0(0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 182 ± 106 181 ± 112 Tmin* (hr) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9) índice de 0.514 ± 0.284 0.576 ± 0.341 Fluc (razón) * Mediana (rango) Día 1 La figura No. 1(b) y las tablas 12 (c) - (d) muestran el perfil farmacocinético para los tres grupos de tratamiento inicial después de la primera aplicación de testosterona transdérmica . En general, el tratamiento con TAndroGel® y el parche de testosterona produjeron incrementos en las concentraciones de testosterona suficientemente grandes para llevar a los pacientes dentro del rango normal en algunas horas solamente. Sin embargo, aún el día 1, los perfiles farmacocinéticos fueron notablemente diferentes en los grupos AndroGel® y parche. La testosterona sérica se elevo más rápidamente en los grupos de parche de testosterona que alcanzan una concentración máxima (Cmax) a aproximadamente 12 horas (Tmax) . En contraste, la testosterona sérica se elevo de manera constante hasta el rango normal después de la aplicación de AndroGel® con niveles de Cmax logrados a las 22 y 16 horas en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, respectivamente. Tabla 12 (c) : Parámetros farmacocinéticos de testosterona el día 1 por grupo de tratamiento inicial (Media ± Desviación Estándar) 5.0 g/día 10.0 g/día de gel T de gel T Parche T N 73 76 74 Cavg (ng/dL) 398 ± 156 514 ± 227 482 ± 204 Cmax (ng/dL) 560 ± 269 748 + 349 645 ± 280 Tmax*(hora) 22.1 (0.0-25.3) 16.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0) Cmin (ng/dL) 228 + 122 250 ± 143 232 ± 132 Train* (hora) 1.9(0.0-24.0) 0.0(0.0-24.2) 1.5(0.0-24.0) * Mediana (rango) Tabla 12 (d) : Parámetros farmacocinéticos de testosterona el día 1 por grupo de tratamiento final (media ± desviación estándar Dosis recibidas durante la fase de tratamiento inicial => fase de tratamiento extendido 5.0 g/día 5.0 => 7.5 10.0 = 7.5 gel T g/día gel T g/día gel T N 53 20 19 Cavg (ng/dL) 411 ± 160 363 ± 143 554 ± 243 Cmax (ng/dL) 573 + 285 525 ± 223 819 ± 359 Tmax* (hora) 22.1(0.0-25.3) 19.5(1.8-24.3) 15.7 (3.9 ± 24.0 ) Cmin (ng/dL) 237 ± 125 204 ± 112 265 ± 154 Tmin* (hora) 1.8 (0.0-24.0) 3.5 (0.0-24.0) 1.9(0.0-24.2) índice Fluc (razón) 0.600 ± 0.471 0.699 ± 0.503 0.678 ± 0.580 (continuación de la tabla 12 (d) ) 10.0 g/día gel T Parche T N 57 74 Cavg (ng/dL) 500 ± 223 482 ± 204 Cmax (ng/dL)- 724 ± 346 645 ± 280 max* (hora) 23.0 (3.9-24.3) 11.8(1.8-24.0) Cmin (ng/dL) 245 ± 140 232 ± 132 Tmin* (hora) 0.0(0.0-23.8) 1.5(0.0-24.0) índice Fluc (razón) 0.514 ± 0.284) 0.576 ± 0.341 * Mediana (rango) Días 30, 90, y 180 Las figuras Nos. 1(c) y 1(d) muestran el perfil f rmacocinético de 24 horas único de pacientes tratados con AndroGel® los días 30 y 90. En los grupos AndroGel®, los niveles de testosterona sérica mostraron pequeños incrementos variables poco después de la administración. Los niveles regresaron después a un nivel relativamente constante. En contraste, en el grupo de parche de testosterona, los pacientes presentaron una elevación durante las primeras 8 a 12 horas, una meseta durante 8 horas adicionales, y después una disminución hasta la línea basal del día anterior. Además, después de la aplicación de gel, los días 30 y 90, el Cavg en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® fue 1.4 veces mayor que el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y 1.9 veces mayor que en el grupo de parche de testosterona. El grupo de parche de testosterona presento también una Cmj.n sustancialmente por debajo del límite inferior del rango normal. El día 30, la razón de acumulación fue de 0.94 en. el caso del grupo de parche de testosterona que no mostró acumulación. Las razones de acumulación en 1.54 y 1.9 fueron significativamente mayores en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, respectivamente. Las diferencias en cuanto a razón de acumulación entre los grupos persistieron el día 90. Estos datos indican que las preparaciones de AndroGel® presentaban una vida media efectiva de mayor duración que el parche de testosterona.

La figura No. 1(e) muestra el perfil farmacocinético de 24 horas para los grupos de tratamiento el día 180. En general, la tabla 12 (e) muestra el perfil farmacocinético de 24 horas para los grupos de tratamiento el día 180. En general, la tabla 8 (e) muestra las concentraciones séricas de testosterona alcanzadas y los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los parámetros los días 30 y 90 en los pacientes que siguieron en sus grupos de tratamiento aleatorizados iniciales. La tabla 8(f) muestra que los pacientes asignaron al grupo de 7.5 g/día de AndroGel® no eran homogéneos. Los pacientes que estuvieron previamente en el grupo de 10.0 g/día presentaron una tendencia a tener niveles séricos de testosterona más elevados que en el caso de los pacientes que recibieron previamente 5.0 g/día. El día 180, la Cavg en los paciente en el grupo de 10.0 g/día que se convirtieron a 7.5 g/día el día 90 fue de 744 ng/dL, lo que fue 1.7 veces más alto que la Cavg de 450 ng/dL en los pacientes titulados a 7.5 g/día desde 5.0 g/día. A pesar del ajuste de la dosis hacia arriba en 2.5 g/día en el grupo de 5.0 a 7.5 g/día, la Cavg permaneció inferior a los que permanecieron en el grupo de 5.0 g/día. En el grupo de 10.0 a 7.5 g/día, la Cavg se volvió similar a lo que se alcanzo en el caso de pacientes que permanecieron en el grupo de 10.0 g/día sin titulación de dosis. Estos resultados sugieren que muchos de los pacientes que respondieron de manera inferior pueden de hecho ser pacientes con un cumplimiento insatisfactorio . Por ejemplo, si un paciente no se aplica correctamente AndroGel® (por ejemplo, preferentemente a partir del recipiente de placebo o poco después del baño) , entonces el incremento de la dosis no proporcionará ningún beneficio adicional . Las figuras Nos. 1(f) -(h) comparan los perfiles farmacocinéticos para el grupo de 5.0 g/día de AndroGel®, el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, y el grupo de parche de testosterona los días 0, 1, 30, 90, y 180. En general, los niveles medios de testosterona sérica en el grupo de parche de testosterona permanecieron en el límite inferior del rango normal a lo largo del periodo de tratamiento. En contraste, los niveles medios de testosterona sérica permanecieron a aproximadamente 490-570 ng/dL en el caso del grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y aproximadamente 630-860 ng/dL en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®. Tabla 12 (e) : Parámetros farmacocinéticos de testosterona el día 1 por grupo de tratamiento inicial (media ± desviación estándar) 5.0 g/día 10.0 g/día de gel T de gel T Parche T Día 30 N = 66 N = 74 N = 70 Cavg (ng/dL) 566 ± 262 792 ± 294 419 ± 163 Cmax (ng/dL) 876 ± 466 1200 ± 482 576 ± 223 Tmax*(hora) 7.9(0.0-24.0) 7.8(0.0-24.3) 11.3(0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 361 ± 149 505 ± 233 235 + 122 T hora) 8.0(0.0-24.1) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.2) índice de Fluc (razón) 0.857 ± 0.331 0.895 ± 0.434 0.823 ± 0.289 Razón Acum (razón) 1.529 + 0.726 1.911 + 1.588 0.937 ± 0.354 5.0 g/día 10.0 g/día de gel T de gel T Parche T Día 90 N = 65 N = 73 N = 64 avg (ng/dL) 553 ± 247 792 + 276 417 + 157. (ng/dL) 846 ± 444 1204 + 570 597 ± 242 Tmax* (hora) 4.0 (0.0-24.1) 7.9 (0.0-25.2) 8.1 (0.0-25.0) Cmi„ (ng/dL) 354 ± 147 501 ± 193 213 + 105 Trai„* (hora) 4.0(0.0:25.3) 8.0(0.0-24.8) 2.0 (0.0-24.0) índice de F (razón) 0.851 ± 0.402 0.859 + 0.399 0.937 + 0.442 Razón Acum (razón) .615 ± 0.859 1.927 ± 1.310 0.971 + 0.453 5.0 g/día 10.0 g/día de gel T de gel T Parche T Día 180 N = 63 N = 68 N = 45 Cav3 (ng/dL) 520 ± 227 722 ± 242 403 ± 163 Cmax (ng/dL) 779 ± 359 1091 ± 437 580 + 240 Tmax* (hora) 0 (0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) 10.0 (0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 348 ± 164 485 ± 184 223 ± 114 Tmin* (hora) 11.9(0.0-24.0) 11.8 (0.0-27. 2.0(0.0-25. índice de Fluc (razón) 0.845 ± 0.379 0.829 ± 0.392 0.891 ± 0.319 Razón Acum (razón) 1.523 ± 1.024 1.897 + 2.123 0.954 ± 0.4105 * Mediana (Rango) Tabla 12 (f) : Parámetros farmacocinéticos de testosterona los días 30, 90, 180 por grupo de tratamiento final (media ± desviación estándar) Dosis recibidas durante la fase inicial = fase de tratamiento extendido 5.0 g/día 5.0 => 7.5 10.0 => 7.5 de gel T g/día de g/día de gel T gel T Día 30 N = 47 N = 19 N - 19 -avg (ng/dL) 604 + 288 472 ± 148 946 ± 399 Craax (ng/dL) 941 ± 509 716 ± 294 1409 ± 556 Tmax* (hora) 79 (0.0-24. 0) 8.0(0. .0-24 -0) 8.0(0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 387 ± 159 296 ± 97 600 ± 339 Tmin* (hora) 8.1(0.0-24 .1) 1.7(0 .0-24 .1) 11.4(0.0-24.1) índice Fluc (razón) 0.861 + 0. 341 0.846 ± 0. 315 0.927 ± 0.409 Razón Acum (razón) 1.543 ± 0. 747 1.494 ± 0. 691 2.053 ± 1.393 (continuación del día 30) 10.0 g/día de gel T Parche T Día 30 N = 55 N = 70 ^avg (ng/dL) 739 ± 230 419 ± 163 ^-max (ng/dL) 1128 + 436 576 ± 223 max* (hora) 7.8(0.0-24 11.3 (0.0-24. Cmin (ng/dL) 471 ± 175 235 ± 122 Tmin* (hora) 8.0 (0.0-25 2.0(0.0-2 .2 índice Fluc (razón) 0.884 ± 0.445 0.823 + 0.289 Razón Acum (razón) 1.864 ± 1.657 0.937 ± 0.354 5.0 g/día 5.0 => 7.5 10.0 => 7. de gel T g/día de g/día de gel T gel T Día 90 N = 45 N = 20 N = 18 -avg (ng/dL) 596 ± 266 455 ± 164 859 ± 298 Cmax (ng/dL) 931 ± 455 654 ± 359 1398 ± 733 Traax* (hora) 3.8(0.0-24.1) 7.7 (0.0-24.0) 7.9 (0.0-24 (ng/dL) 384' ± 147 286 + 125 532 + 181 Tmin* (hora) 7.9(0.0-25.3) 0.0 (0.0-24.0) 12.0 (0.0-24 índice Fluc (razón) 0.886 ± 0.391 0.771 ± 0.425 0.959 + 0.490 Razón Acum (razón) I .593 ± 0.813 1.737 + 1.145 1.752 + 0.700 (continuación del día 90) 10.0 g/día de gel T Parche T Día 30 N = 55 N = 64 Cavg (ng/dL) 771 ± 268 417 ± 157 Cmax (ng/dL) 1141 ± 498 597 ± 242 Tmax* (hora) 7.9(0.0-25.2) 8.1(0.0-25.0) Cmin (ng/dL) 492 ± 197 213 ± 105 Tmin* (hora) 4.0 (0.0-24.8) 2.0 (0.0-24.0) índice Fluc (razón) 0.826 ± 0.363 0.937 ± 0.442 Razón Acum (razón) 1.952 ± 1.380 0.971 ± 0.453 5.0 g/día 5.0 = 7.5 10.0 = 7. de gel T g/día de g/día de gel T gel T Día 180 N = 44 N = 18 N = 19 -a g (ng/dL) 555 ± 225 450 ± 219 744 ± 320 (ng/dL) 803 ± 347 680 ± 369 1110 ± 468 Tmax* (hora) 5.8(0.0-24.0) 2.0(0.0-24.0) 7.8(0.0-24 Cmin (ng/dL) 371 ± 165 302 ± 150 505 ± 233 Tmin* (hora) II .9 (0.0-24.0) 9.9(0.0-24.0) 12.0 (0.0-24 índice Fluc (razón) 0.853 ± 0.402 0.833 ± 0.335 0.824 ± 0.298 Razón Acum (razón) 1.541 + 0.917 NA NA (con inuación del día 180) 10.0 g/día de gel T Parche T Día 30 N = 48 N = 41 Cavg (ng/dL) 713 + 209 408 ± 165 Cmax (ng/dL) 1083 ± 434 578 ± 245 Tmax* (hora) 7.7(0.0-24.0) 10.6 (0.0-24 .0) Cmin (ng/dL) 485 ± 156 222 ± 116 Train* (hora) 8.0(0.0-27.4) 2.0 (0.0-25. 7) índice Fluc (razón) 0.818 ± 0.421 0.866 ± 0. 311 Razón Acum (razón) 2.061 ± 2.445 0.969 ± 0. 415 * Mediana (rango) Proporcionalidad de dosis para AndroGel® La tabla 12(g) muestra el incremento de AUC0-24 los días 30, 90, y 180 a partir de la línea basal previa al tratamiento (AUCo-24 neta) de conformidad con lo calculado empleando una media aritmética. Con el objeto de evaluar la proporcionalidad de dosis, se efectuó una evaluación de bioequivalencia en la transformación logarímica de los datos de AUCs utilizando el "tratamiento" como el único factor. Las AUCs fueron comparadas después de restar la contribución a AUC de la secreción endógena de testosterona (la AUC el día 0) y ajustando la diferencia doble en dosis aplicadas. La razón de AUC el día 30 fue de 0.95 (90% C.I.: 0.75-1.19) y el día 90 fue de 0.92 (90% C.I.: 0.73-1.17) . Cuando se combinaron los datos del día 30 y del día 90, la razón de AUC fue de 0.93 90% C.I.: 0.79-1.10). Los datos muestran una proporcionalidad de dosis para el tratamiento con AndroGel®. La media geométrica para el incremento de AUC0-24 desde el día 0 hasta el día 30, o el día 90 fue dos veces mayor para el grupo de 10.0 g/día en comparación con el grupo de 5.0 g/día. Un incremento promedio de 125 ng/dL en nivel de Cavg de testosterona sérica fue producido por cada 2.5 g/día de AndroGel®. En otras palabras, los datos muestran que 0.1 g/día de AndroGel® produjo, en promedio un incremento de 5 ng/dL de concentración de testosterona sérica. Esta proporcionalidad de dosis ayuda a ajustar la dosificación por parte del médico. Puesto que AndroGel® ser proporciona en paquetes de 2.5 g (que contienen 25 mg de testosterona), cada paquete de 2.5 g producirá, en promedio, un incremento de 125 ng/dL en Cavg para la testosterona sérica total . Tabla 12(g): AUC0-24 neta (nmol*h/L) los días 30, 90 y 180 después de aplicación transdérmica de testosterona parche T gel T 5.0 g/día gel T 10.0 g/día Día 30 154 ± 18 268 ± 28 446 ± 30 Día 90 157 ± 20 263 ± 29 461 ± 28 Día 180 160 ± 25 250 ± 32 401 ± 27 El incremento de AUC0-24 a partir de la línea basal previa al tratamiento es logrado por los grupos 10.0 g/día y 5.0 g/día fueron aproximadamente 2.7 y 1.7 veces mayores que lo que resultó de la aplicación del parche de testosterona . Estas cifras indican que un parche ANDRODERM® que produce un incremento de aproximadamente 180 ng/dL de Cavg, es equivalente a aproximadamente 3.5 g/día de AndroGel®. Características farmacocinéticas de concentración sérica de testosterona libre. Métodos La testosterona sérica libre fue medida por RIA del dializado, después de un diálisis de equilibrio durante la noche utilizando los mismos reactivos de RIA que el ensayo de testosterona. El LLQ de testosterona sérica libre, empleando el método de diálisis de equilibrio, fue estimado en 22 pmol/L. Cuando se sembró el suero libre de esferoide con dosis creciente de testosterona en el rango masculino adulto, cantidades crecientes de testosterona libre fueron recuperados con un coeficiente de variación dentro de un rango de 11.0-18.05%. Los coeficientes intra-ensayos e inter- ensayos de testosterona libre fueron de 15% y 16.8% para valores masculinos normales adultos, respectivamente. Como lo estimó el UCLA-Harbor Medical Center, las concentraciones de testosterona libre están dentro de un rango de 3.48 a 17.9 ng/dL (121-620 pmol/L) en hombres adultos normales. Resultados farmacocinéticos En general, como se muestra en la tabla 13, los parámetros farmacocinéticos de testosterona sérica libre reflejaron los niveles de testosterona sérica total de conformidad con lo descrito arriba. En línea basal (día 0), las concentraciones séricas medias de testosterona libre (Cavg) fueron similares en los tres grupos que estuvieron el límite inferior del rango masculino adulto. La concentración sérica máxima de testosterona libre ocurrió entre 8 y 10 a.m., y la concentración sérica mínima de testosterona libre ocurrió aproximadamente 8 a 16 horas después. Esos datos son consistentes con la variación diurna leve de de testosterona sérica . La Figura No. 2(a) muestra los perfiles farmacocinéticos de 24 horas para los tres grupos de tratamiento el día 1. Después de la aplicación del parche de testosterona, los niveles séricos de testosterona libre alcanzaron un pico a las 12 horas aproximadamente 4 horas antes de los alcanzados por los grupos de AndroGel®. Los niveles séricos de testosterona libre bajaron después en el grupo de parche de testosterona mientras que en los grupos de AndroGel®, los niveles séricos de testosterona libre siguieron elevándose. Las figuras No. 2(b) y 2(c) muestran que los perfiles farmacocinéticos de testosterona libre en los grupos tratados con AndroGel® se parecen a los perfiles de testosterona únicos los días 30 y 90. Después de aplicación de AndroGel®, los niveles séricos medios de testosterona libre en los tres grupos estuvieron dentro del rango normal . De manera similar a los resultados de testosterona total, la Cavg alcanzada por el grupo de 10.0 g/día fue 1.4 veces mayor que en el caso del grupo de 5.0 g/día y 1.7 veces mayor que en el caso del grupo de parche de testosterona. Además, la razón de acumulación para el parche de testosterona fue significativamente menor que en el caso del grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y que en el caso del grupo 10.0 g/día de AndroGel®. La figura 2 (d) muestra las concentraciones de testosterona libre por grupos de tratamiento final el día 180. En general, las concentraciones de testosterona libre presentaron un patrón similar a la testosterona sérica. Los parámetros farmacocinéticos de 24 horas fueron similares a los patrones los días 30 y 90 en los pacientes que siguieron en los tres grupos aleatorizados originales. Otra vez, en los sujetos que recibieron 7.5 g/día de AndroGel® el grupo no fue homogéneo. La Cavg de testosterona libre en los pacientes con dosis ajustadas hacia arriba de 5.0 7.5 g/día permaneció 29% inferior al caso de los sujetos que permanecieron en el grupo de 5.0 g/día. La Cavg de testosterona libre en pacientes cuyas dosis fueron disminuidas de 10.0 a 7.5 g/día fue 11% mayor que en el caso de los pacientes que permanecieron en el grupo de 10 g/día. Las figuras números 2 (e) - (g) muestran las concentraciones de testosterona libre en los tres grupos de sujetos a lo largo del periodo de tratamiento de 180 días. Otra vez, los niveles de testosterona libre siguieron los de la testosterona. Los niveles medios de testosterona libre en los tres grupos se encuentran dentro del rango normal con el grupo de 10.0 g/día manteniendo niveles más altos de testosterona libre que tanto el grupo de 5.0 g/día como el grupo de parche de testosterona . Tabla 13 : Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona Libre por Tratamiento Final (Media ± Desviación Estándar) Dosis recibida durante la fase inicial => Fase de tratamiento extendido 5.0 g/día 5.0 => 7.5 g/día gel T gel T Día 0 N = 45 N = 20 Cavg (ng/dL) 4.52 ± 3.35 4.27 ± 3.45 Cmax (ng/dL) 5.98 ± 4.25 6.06 ± 5.05 Tmax* (hora) 4.0 (0.0-24.5) 2.0 (0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 3.23 ± 2.74 3.10 ± 2.62 Tmin* (hora) 8.0 (0.0-24.2) 9.9 (0.0-16.0) índice de Fluc (razón) 0.604 ± 0.342 0.674 ± 0.512 Día 1 N = 53 N = 20 Cavg (ng/dL) 7.50 ± 4.83 6.80 ± 4.82 Cmax (ng/dL) 10.86 ± 7.45 10.10 ± 7.79 Tmax* (hora) 16.0 (0.0-25.3) 13.9 (0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 4.30 + 3.33 3.69 ± 3.24 Tmin* (hora) 0.0 (0.0-24.1) 1.8 (0.0-24.0) Día 30 N = 47 N = 19 Cavg (ng/dL) 11.12 ± 6.22 7.81 ± 3.94 Cmax (ng/dL) 16.93 ± 10.47 11.62 ± 6.34 Tmax* (hora) 8.0(0.0-27.8) 8.0 (0.0-26.3) Cmin (ng/dL) 6.99 ± 3.82 4.78 ± 3.10 Tmin* (hora) 4.0(0.0-24.1) 3.5(0.0-24.1) índice de Fluc (razón) 0.853 ± 0.331 0.872 ± 0.510 Razón de Acum (razón) 1.635 ± 0.820 1.479 ± 0.925 Día 90 N = 45 N = 20 Cavg (ng/dL) 12.12 ± 7.78 8.06 ± 3.78 Cmax (ng/dL) 18.75 ± 12.90 10.76 ± 4.48 Tmax* (hora) 4.0 (0.0-24.0) 9.7 (0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 7.65 ± 4.74 4.75 ± 2.86 Tmin* (hora) 8.0 (0.0-24.0) 1.9 (0.0-24.0) índice de Fluc (razón) 0.913 + 0.492 0.815 ± 0.292 Razón de Acum (razón) 1.755 ± 0.983 1.916 ± 1.816 Día 180 N = 44 N = 18 Cavg (ng/dL) 11.01 ± 5.24 7.80 ± 4.63 Cmax (ng/dL) 16.21 ± 7.32 11.36 ± 6.36 Tmax* (hora) 7.9 (0.0-24.0) 2.0(0.0-23.9) Cmin (ng/dL) 7.18 + 3.96 5.32 + 4.06 Tmin*(hora) 9.9(0.0-24.2) 7.9(0.0-24.0) índice de Fluc (razón) 0.897 ± 0.502 0.838 ± 0.378 Razón de Acura (razón) 1.712 ± 1.071 NA (Continuación tabla 13) 10.0 =>7.5 g/día 10/0 g/día gel T gel T Día 0 N = 20 N = 58 Ca g (ng/dL) 4.64 ± 3.10 4.20 ± 3.33 Cmax (ng/dL) 6.91 ± 4.66 5.84 ± 4.36 Tmax* (hora) 13.5 (0.0-24.2) 2.1(0.0-24.1) Cmin (ng/dL) 3.14 ± 2.14 3.12 ± 2.68 Tmin* (hora) 4.0(0.0-23.3) 8.0 (0.0-24.0) índice de Fluc (razón) 0.756 ± 0.597 0.634 ± 0.420 Día 1 N = 19 N = 57 Cavg (ng/dL) 9.94 ± 5.04 8.93 ± 6.09 Cmax (ng/dL) 15.36 ± 7.31 13.20 ± 8.61 Tmax* (hora) 15.7(2.0-24.0) 23.5 (1.8-24.3) Cmin (ng/dL) 3.88 ± 2.73 4.40 ± 3.94 Tmin* (hora) 0.0 (0.0-24.2) 0.0 (0.0-23.9) Día 30 N = 19 N = 55 Ca g (ng/dL) 16.18 ± 8.18 13.37 ± 7.13 Cmax (ng/dL) 25.14 + 10.80 19.36 ± 9.75 Tmax* (hora) 8.0 (0.0-24.3) 8.0 (0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 9.99 ± 7.19 8.25 ± 5.22 Tmin* (hora) 11.4 (0.0-24.1) 7.8 (0.0-25.8) índice de Fluc (razón) 1.051 ± 0.449 0.861 ± 0.412 Razón de Acum (razón) 2.065 ± 1.523 1.953 ± 1.626 Día 90 N = 18 N = 55 Cavg (ng/dL) 17.65 ± 8.62 13.11 ± 5.97 Cmax (ng/dL) 25.29 ± 12.42 18.61 ± 8.20 Tmax* (hora) 8.0 (0.0-24.0) 8.0(0.025.2) Cmin (ng/dL) 10.56 ± 6.07 8.40 ± 4.57 Tmin* (hora) 5.9(0.0-24.1) 4.0(0.0-24.8) índice de Fluc (razón) 0.870 ± 0.401 0.812 ± 0.335 Razón de Acum (razón) 1.843 ± 0.742 2.075 ± 1.866 Día 180 N = 19 N = 48 Ca g (ng/dL) 14.14 ± 7.73 12.77 + 5.70 Cmax (ng/dL) 22.56 ± 12.62 18.58 ± 9.31 Tmax* (hora) 7.8(0.0-24.0) 8.0(0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 9.54 ± 6.45 8.23 ± 4.01 Tmin* (hora) 8.0 (0.0-23.2) 11.8 (0.0-27.4) índice de Fluc (razón) 0.950 + 0.501 0.815 + 0.397 Razón de Acum (razón) NA 2.134 ± 1.989 (Continuación de la tabla 13) parche T Día 0 N = 76 Ca g (ng/dL) 4.82 ± 3.64 Cmax (ng/dL) 6.57 ± 4.90 Tmax* (hora) 3.8 (0.0-24-0) Cmin (ng/dL) 3.56 ± 2.88 Tmin* (hora) 7.9 (0.0-24.0) índice de Fluc (razón) 0.614 ± 0.362 Día 1 N = 74 Cavg (ng/dL) 9.04 ± 4.81 Cmax (ng/dL) 12.02 + 6.14 Tmax* (hora) 12.0 (1.8-24.0) Cmin (ng/dL) 4.67 ± 3.52 Tmin* (hora) 0.0 (0.0-24.0) Día 30 N = 70 Cavg (ng/dL) 8.12 ± 4.15 Cmax (ng/dL) 11.48 ± 5.78 Trnax* (hora) 8.0 (0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 4.31 ± 3.20 Tmin* (hora) 2.0 (0.0-24.8) índice de Fluc (razón) 0.929 ± 0.311 Razón de Acum (razón) 0.980 ± 0.387 Día 90 N = 64 Cavg (ng/dL) 8.50 ± 5.04 Cmax (ng/dL) 12.04 ± 6.81 Trnax* (hora) 11.6 (0.0-25.0) Cmin (ng/dL) 4.38 ± 3.78 Tmin* (hora) 2.0(0.0-2 .1) índice de Fluc (razón) 0.968 ± 0.402 Razón de Acum (razón) 1.054 ± 0.498 Día 180 N = 41 Cavg (ng/dL) 7.25 ± 4 .90 Cmax (ng/dL) 10.17 ± 5.90 Ttnax* (hora) 11.1 (0.0 -24.0) Cmin (ng/dL) 3.90 ± 4 .20 Tmin* (hora) 2.5(0.0-25.7) índice de Fluc (razón) 0.967 ± 0.370 Razón de Acum (razón) 1.001 ± 0.580 ?Mediana (Rango) Concentraciones Séricas de DHT La concentración sérica de DHT fue medida por RIA después de tratamiento con permanganato de potasio de la muestra de seguido por extracción. Los métodos y reactivos para el ensayo de DHT fueron proporcionados por DSL (Webster, TX) . Las reactividades usadas del antisuero utilizado en el RIA para DHT fueron 6.5% para 3 -beta-androstandiol , 1.2% para 3-alfa-androstandiol y 0.4% para glucurónido de 3-alafa-androstandiol , y 0.4% para testosterona (después de tratamiento con permanganato de potasio y extracción) , y menos que 0.01% para los demás esteroxdes probados. Esta baja reactividad cruzada contra la testosterona fue confirmada adicionalmente por sembrado de suero libre de esferoide con 35 nmol/L (1,000 pg/dL) de testosterona y tomando las muestras a través del ensayo de DHT. Los resultados aún en el sembrado con más de 35 nmol/L de testosterona fueron medidos como inferiores a 0.1 nmol/L de DHT. El LLQ de DHT sérica en la mezcla fue 0.43 nmol/L. La precisión promedio (recuperación) del ensayo de DHT determinado por el sembrado de suero libre de esferoide con varias cantidades de DHT desde 0.43 nmol/L hasta 9 nmol/L fue de 101% y estuvo dentro de un rango de 83 a 114%. Los coeficientes intra-ensayos e inter-ensayos de variación para el ensayo de DHT fueron 7.8' y 16.6%, respectivamente, para el rango normal del hombre adulto. El rango normal para el hombre adulto de DHT fue de 30.7-193.2 ng/dL (1.06 a 6.66 nmol/L) de conformidad con lo determinado por UCLA-Harbor Medical Center. Como se muestra en la tabla 14, las concentraciones séricas medias pre-tratamiento de DHT fueron entre 36 y 42 ng/dL, que fueron cercana al límite inferior del rango normal en los tres grupos de tratamiento inicial. Ninguno de los pacientes tenía concentraciones de DHT arriba del límite superior del rango normal el día previo al tratamiento, aún cuando casi la mitad (103 pacientes) tenía concentraciones inferiores al límite inferior. La figura No. 3 muestra que después del tratamiento, las diferencias entre las concentraciones medias de DHT asociadas con los diferentes grupos de tratamiento eran estadísticamente significativas, con pacientes recibiendo AndroGel® teniendo una concentración media de DHT superior a los pacientes que utilizaban el parche y presentaban una dependencia de la dosis en cuanto a las concentraciones séricas media de DHT. Específicamente, después de la aplicación de un parche de testosterona, los niveles séricos medios de DHT se elevaron a aproximadamente 1.3 veces por encima de la línea basal . En contraste, la DHT sérica se incrementó 3.6 y 4.8 veces por encima de la línea basal después de la aplicación de 5.0 g/día y 10.0 g/día de AndroGel®, respectivamente. Tabla 14 : Concentraciones de DHT (ng/dL) En cada día de observación Por tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 69 N = 70 gel T 36.0 ± 19.9 117.6 ± 74.9 122.4 ± 99.4 10.0 g/día N = 78 N = 78 N = 74 gel T 42.0 + 29.4 200.4 ± 127.8 222.0 ± 126.6 Parche T N = 76 N = 73 N = 68 37.4 ± 21.4 50.8 ± 34.6 49.3 ± 27.2 A través de RX 0.6041 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 14) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 65 N = 63 gel T 130.1 ± 99.2 121.8 ± 89.2 144.7 ± 110 10.0 g/día N = 75 N = 68 N = 67 gel T 207.7 ± 111.0 187.3 ± 97.3 189.1 ± 102. Parche T N = 66 N = 49 N = 46 43.6 ± 26.9 53.0 ± 52.8 54.0 + 42.5 A través de RX 0.0001 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 14) Día 180 5.0 g/día N = 65 gel T 143.7 ± 105.9 10.0 g/día N = 71 gel T 206.1 + 105.9 Parche T N = 49 52.1 ± 34.3 A través de RX 0.0001 El incremento de las concentraciones de DHT pueden atribuirse probablemente a la concentración y localización de 5a-reductasa en la piel. Por ejemplo, las grandes cantidades de 5cc-reductasa en la piel del escroto causan probablemente un incremento de las concentraciones de DHT en el parche TESTODERM®. En contraste, los parches ANDRODERM® y TESTODERM TTS® crean poco cambio en los niveles de DHT puesto que el área superficial del parche es pequeña y poca 5a-reductasa se localiza en la piel no del escroto. AndroGel® causa probablemente un incremento de los niveles de DHT puesto que el gel se aplica sobre un área relativamente grande de piel y por consiguiente expone la testosterona a mayores cantidades de la enzima. A la fecha, niveles elevados de DHT no han sido reportados como teniendo algún efecto clínico adverso. Además, existe evidencia que sugiere que niveles incrementados de DHT pueden inhibir el cáncer de próstata. Razón DHT/T El UCLA-Harbor Medical Center reporta una razón DHT/T de 0.052-0.328 para hombres adultos normales. En este ejemplo, las razones promedio para estos tres tratamientos estuvieron dentro del rango normal el día 0. Como se muestra en la figura No. 4 y en la tabla No. 15, se observaron incrementos dependientes del tratamiento y de la concentración durante el periodo de 180 días. Específicamente, los grupos de tratamiento de AndroGel® presentaron el mayor incremento de la razón de DHT/T. Sin embargo, las razones media para todos los grupos de tratamiento permanecieron dentro del rango normal todos los días de observación. Tabla 15: Razón DHT/T En cada uno de los días de observación Por tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 68 N = 70 gel T 0.198 ± 0.137 0.230 ± 0.104 0.256 ± 0.132 10.0 g/día N = 78 N = 77 N = 74 gel T 0.206 ± 0.163 0.266 ± 0.124 0.313 ± 0.160 Parche T N = 76 N = 73 N = 68 0.204 ± 0.135 0.192 ± 0.182 0.175 ± 0.102 A través de RX 0.7922 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 15) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 65 N = 62 gel T 0.248 ± 0.121 0.266 ± 0.119 0.290 ± 0.145 10.0 g/día N = 74 N = 68 N = 67 gel T 0.300 ± 0.131 0.308 ± 0.145 0.325 ± O .142 Parche T N = 65 N = 49 N = 46 0.175 + 0.092 0.186 ± 0.134 0.233 ± 0.147 A través de RX 0.0001 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 15) Día 180 5.0 g/d£a N = 64 gel T 0.273 ± 0.160 10.0 g/día N = 71 gel T 0.291 ± 0.124 Parche T N = 46 0.212 ± 0.160 A través de 0.0002 RX Andrógeno total (DHT + T) EL UCLA-Harbor Medical Center determinó que la concentración total normal de andrógeno es de 372 a 1,350 ng/dL. Como se muestra en la figura No. 5 y en la tabla 16, las concentraciones medias pre-dosis de andrógeno total para los tres tratamientos estuvieron por debajo del límite inferior del rango normal el día previo al tratamiento 0. Las concentraciones de andrógeno totales para ambos grupos AndroGel® estuvieron dentro del rango normal en todos los días de observación de tratamiento. En contraste, las concentraciones medias para pacientes que recibieron el parche de testosterona estuvieron apenas dentro del rango normal los días 60 y 120, pero estuvieron por debajo del límite normal inferior los días 30, 90 150 y 180. Tabla 16: Andrógeno total (DHT + T) (ng/dL) en cada uno de los días de observación por tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 68 N = 70 gel T 281 ± 150 659 ± 398 617 + 429 10.0 g/día N = 78 N = 77 N = 74 gel T 307 ± 180 974 + 532 1052 ± 806 Parche T N = 76 N = 73 N = 68 282 ± 159 369 ± 206 ... 392 ± 229 A través de RX 0.7395 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 16) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 65 N = 62 gel T 690 ± 431 574 ± 331 631 ± 384 10.0 g/día N = 74 N = 68 N = 67 gel T 921 ± 420 827 ± 361 805 + 383 Parche T N = 65 N = 49 N = 46 330 ± 173 378 ± 250 364 ± 220 A través de RX 0.0001 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 16) Día 180 5.0 g/día N = 64 gel T 694 ± 412 10.0 g/día N = 71 gel T 944 ± 432 Parche T N = 46 355 ± 202 A través de RX 0.0001 Concentraciones de E2 Los niveles séricos de E2 fueron medidos a través de un ensayo directo sin extracción con reactivos a partir de ICN (Costa Mesa, CA) . Los coeficientes intra-ensayos e inter- ensayos e variación de E2 fueron 6.5 y 7.1%, respectivamente. El UCLA-Harbor Medical Center reportó una concentración promedio de E2 dentro de un rango de 7.1 a 46.1 pg/mL (de 63 a 169 pmol/L) para un rango de hombres adultos normales. El LLQ del E2 fue de 18 pmol/L. Las reactividades cruzadas del anticuerpo E2 fueron 6.9% para estrona, 0.4% para equilenina, y menos de 0.01% para todos los demás esteroides probados. La precisión del ensayo de E2 fue evaluado por sembrado de suero libre de esteroide con una cantidad creciente de E2 (de 18 a 275 pmol/L) . La recuperación promedio de E2 en comparación con la cantidad agregada fue de 99.1% y estuvo dentro de un rango de 95 a 101%. La figura No. 6 muestra las concentraciones de E2 a lo largo del estudio de 180 días. Las concentraciones de E2 medias previas al tratamiento para los tres grupos de tratamiento fueron 23-24 pg/mL. Durante el estudio, los niveles de E2 se elevaron en un promedio de 9.2% en el parche de testosterona durante el periodo de tratamiento, 30.9% en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel®, y 45.5% en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®. Todas las concentraciones medias cayeron dentro del rango normal . Tabla 17 : Concentración de estradiol (pg/mL) En cada uno de los días de observación Por tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 69 N = 68 gel T 23.0 ± 9.2 29.2 ± 11.0 28.1 ± 10.0 10.0 g/día N = 78 N = 78 N = 74 gel T 24.5 ± 9.5 33.7 ± 11.5 36.5 ± 13.5 Parche T N = 76 N = 72 N = 68 23.8 ± 8.2 25.8 ± 9.8 24.8 ± 8.0 A través de RX 0.6259 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 17) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 64 N = 65 gel T 31.4 + 11.9 28.8 ± 9.9 30.8 ± 12.5 10.0 g/día N = 75 N = 71 N = 66 gel T 37.8 ± 13.3 34.6 ± 10.4 35.0 ± 11.1 Parche T N = 66 N = 50 N = 49 25.7 ± 9.8 25.7 + 9.4 27.0 ± 9.2 A través de RX 0.0001 0.0001 0.0009 (continuación de la tabla 17) Día 180 5.0 g/día N = 65 gel T 32.3 ± 13.8 10.0 g/día N = 71 gel T 36.3 ± 13.9 Parche T N = 49 26.9 + 9.5 A través de RX 0.0006 Se cree que E2 es importante para el mantenimiento de hueso normal. Además, E2 tiene un efecto positivo sobre los perfiles de líquidos séricos. Concentraciones séricas de SHBG Los niveles séricos de SHBG fueron medidos con un ensayo fluoroinmunométrico ("FIA") obtenido en Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD) . Los coeficientes intra-ensayos e inter-ensayos fueron 5% y 12%, respectivamente. EL LLQ fue de 0.5 nmol/L. El UCLA-Harbor Medical Center determinó que el rango de hombres adultos normales para el ensayo de SHBG era de 0.8 a 46.6 nmol/L . Como se muestra en la figura No. 7 y en la tabla 18, los niveles séricos de SHBG fueron similares y dentro del rango normal para hombres adultos en los tres grupos de tratamiento en línea basal. Ninguno de los grupos de tratamiento mostró cambios mayores a partir de la línea basal en ninguno de los días de visita de tratamiento. Después del reemplazo de testosterona , los niveles séricos de SHBG presentaron una pequeña disminución en los tres grupos. El cambio más notable ocurrió en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®. Tabla 18. Concentración de SHBG (nmol/L) en cada uno de los días de observación Por tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 69 N = 69 gel T 26.2 ± 14.9 24.9 ± 14.0 25.9 ± 14.4 10.0 g/día N = 78 N = 78 N = 75 gel T 26.6 ± 17.8 24.8 ± 14.5 25.2 ± 15.5 Parche T N = 76 N = 72 N = 68 30.2 ± 22.6 28.4 + 21.3 28.2 ± 23.8 A través de RX 0.3565 0.3434 0.5933 (continuación de la tabla 18) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 66 N = 65 gel T 25.5 ± 14.7 25.2 + 14.1 24.9 ± 12.9 10.0 g/día N = 75 N = 72 N = 68 gel T 23.6 ± 14.7 25.5 ± 16.5 23.8 + 12.5 Parche T N = 66 N = 50 N = 49 28.0 ± 23.6 26.7 ± 16.0 26.7 + 16.4 A través de RX 0.3459 0.8578 0.5280 (continuación de la tabla 18) Día 180 5.0 g/día N = 65 gel T 24.2 ± 13.6 10.0 g/día N = 71 gel T 24.0 ± 14.5 Parche T N = 49 25.8 ± 15.1 A través de RX 0.7668 Gonadotro inas Se midieron lo niveles séricos de FSH y LH a través de ensayos FIA en fases sólida altamente sensibles y específicos con reactivos proporcionados por Delfia (Wallac, Gaithersburg, MD) . El coeficiente de variación intra-ensayos para ensayos fluoroinmunométricos LH y FSH fueron 4.3 y 5.2%, respectivamente, y las variaciones inter-ensayos para LH y FSH fueron 11.0% y 12.0%, respectivamente. Para ambos ensayos LH y FSH, el LLQ fue determinado como 0.2 Ul/L. Todas las muestras obtenidas del mismo sujeto fueron medidas en el mismo ensayo. El UCLA-Harbor Medical Center reporta que el rango normal para hombres adultos en cuanto a LH es 1.0-8.1 U/L y para FSH es de 1.0-6.9 U/L. FSH Las tablas 19 (a) -(d) muestran las concentraciones de FSH a lo largo del tratamiento de 180 días según la causa de hipogonadismo : (1) primaria, (2) secundaria, (3) asociada con la edad, o (4) desconocida. Pacientes con hipogonadismo primario muestra un mecanismo de retroalimentación intacto en el cual las concentraciones bajas de testosterona sérica están relacionadas con concentraciones elevadas de FSH y LH. Sin embargo, debido a insuficiencias testiculares y otras insuficiencias, las altas concentraciones de LH no son eficaces para estimular la producción de testosterona. Un hipogonadismo secundario incluye una insuficiencia en hormona de liberación de LH o gonadotropina idiopática. Puesto que pacientes con hipogonadismo secundario no demuestran una vía de retroalimentación intacta, las concentraciones inferiores de testosterona no se relacionan con niveles incrementados de LH o FSH. Así, estos hombres presentan niveles bajos de testosterona en suero pero tienen gonadotropinas en el rango normal a bajo. El hipogonadismo puede relacionarse con la edad. Los hombres presentan una baja lenta pero continua de la testosterona sérica promedio después de aproximadamente la edad de 20 a 30 años. Estas insuficiencias de testosterona no tratadas en hombres más ancianos puede provocar varios cambios fisiológicos. El resultado neto es el hipogonadismo geriátrico o lo que se conoce comúnmente como la "menopausia masculina" . Como se comentó arriba, pacientes con hipogonadismo primario tienen una vía de inhibición de retroalimentación intacta, pero los testículos no secretan testosterona. Como resultado, niveles crecientes de testosterona en el suero podrían provocar la disminución de las concentraciones de FSH. En este ejemplo, se identificó un total de 94 pacientes como padeciendo de hipogonadismo primario. En el caso de estos pacientes, las concentraciones medias de FSH en los tres grupos de tratamiento el día 0 fueron de 21-26 mlU/mL, arriba del límite superior del rango normal. Como se muestra en la figura 8(a) y en la tabla 19(a), las concentraciones medias de FSH disminuyeron durante el tratamiento en los tres regímenes de tratamiento. Sin embargo, solamente el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® redujo las concentraciones medias dentro del rango normal durante los primeros 90 días de tratamiento. El tratamiento con el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® requirió de aproximadamente 120 días para alcanzar un estado de equilibrio. La concentración media de FSH en pacientes que se aplicaron 5.0 g/día de AndroGel® presentó una disminución inicial que fue completada para el día 30 y otra fase de baja el día 120 y prosiguiendo hasta el final del tratamiento. Las concentraciones medias de FSH en los pacientes que recibieron el parche de testosterona parecieron alcanzar un estado de equilibrio después de 30 días pero fueron significativamente más elevadas que el rango normal.

Tabla 19(a): Concentraciones de FSH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación por grupo de tratamiento inicial para pacientes que tienen hipogonadismo primario (media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 26 21 .6 ± 21 .0 33 20.9 + 15.9 34 25.5 + 25. 5 Día 30 23 10 .6 ± 15 .0 34 10.6 ± 14.1 31 21.4 + 24. 6 Día 60 24 10 .8 ± 16 .9 32 7.2 ± 12.6 31 21.7 ± 23. 4 Día 90 24 10 .4 ± 19 .7 31 5.7 ± 10.1 30 19.5 + 20. 0 Día 120 24 8. 1 ± 15. 2 28 4.6 ± 10.2 21 25.3 + 28. 4 Día 150 22 6. 7 + 15. 0 29 5.3 ± 11.0 21 18.6 + 24. 0 Día 180 24 6. 2 + 11. 3 28 5.3 ± 11.2 22 24.5 ± 27. 4 Pacientes con hipogonadismo secundario tienen un sistema de retroalimentacion negativa para testosterona deficiente. Como se muestra en la figura 8 (b) , entre los 44 pacientes identificados como teniendo hipogonadismo secundario, las concentraciones medias de FSH disminuyeron durante el tratamiento, aún cuando la disminución con el paso del tiempo no fue estadísticamente significativa para el parche de testosterona. Los pacientes en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® presentaron una disminución de la concentración media de FSH en aproximadamente un 35% para el día 30, pero no se evidenció ninguna disminución adicional para el día 60. Más allá del día 90, la concentración media de FSH en los pacientes pareció retornar lentamente al valor previo al tratamiento. Para el día 30, todos los del grupo de 10.0 g/día de AndroGel® presentaban concentraciones de FSH inferiores al límite inferior. Tabla 19(b) : Concentración de FSH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento inicial para pacientes que tienen hipogonadismo secundario (media + desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 17 4.2 ± 6.6 12 2. 1 ± 1.9 15 5 , .1 ± 9.0 Día 30 16 2.8 ± 5.9 12 0. 2 ± 0.1 14 4. .2 ± 8.0 Día 60 17 2.8 ± 6.1 12 0. 2 ± 0.1 13 4 .2 ± 7.4 Día 90 15 2.9 ± 5.6 12 0. 2 ± 0.1 14 4 .9 ± 9.0 Día 120 14 3.0 ± 6.1 12 0. 1 ± 0.1 12 6 .1 ± 10.7 Día 150 14 3.5 ± 7.5 12 0.2 ± 0.2 11 4.6 ± 6.5 Día 180 14 3.7 ± 8.6 12 0.1 + 0.1 12 4.9 ± 7.4 Veinticinco pacientes fueron diagnosticados con hipogonadismo asociado con la edad. Como se muestra en la figura 8(c), el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® presento una concentración de FSH previa al tratamiento media por encima del rango normal. La concentración media para el grupo estuvo dentro del rango normal para el día 30 y presento una disminución de más del 50% los días 90 y 180. La disminución de la concentración media de FSH en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® mostró una respuesta más rápida. Las concentraciones en los seis pacientes disminuyeron por debajo del límite normal inferior para el día 30, y permanecieron ahí a lo largo del estudio. Los seis pacientes que recibieron el parche de testosterona no presentaron un patrón consistente en cuanto al nivel medio de FSH, sin embargo, se observó una tendencia global hacia niveles más bajos de FHS con tratamiento continuo. Tabla 19(c): Concentración de FSH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación por grupo de tratamiento inicial para pacientes que tienen hipogonadismo relacionado con la edad (media ± desviación estándar} N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 13 8.0 + 9.1 6 5.2 ± 1.9 6 4.7 ± 1.7 Día 30 12 4.6 ± 7.4 6 0.4 ± 0.3 6 3.7 ± 2.0 Día 60 12 3.9 ± 6.6 6 0.3 ± 0.3 4 4.3 ± 3.3 Día 90 11 3.8 ± 7.0 6 0.4 ± 0.7 4 3.5 ± 1.9 Día 120 11 4.2 + 8.3 6 0.4 ± 0.7 4 4.2 ± 3.3 Día 150 11 4.3 + 8.1 5 0.2 ± 0.2 4 3.4 ± 2.7/ Día 180 11 4.0 + 7.2 6 0.2 ± 0.2 4 2.7 ± 2.1 Sesenta y cuatro pacientes en el estudio padecían de hipogonadismo no clasificado. Como se muestra en la figura No. 8(d) los pacientes presentaban una disminución notable y comparativamente rápida de concentración de FSH en los tres grupos, con la mayor disminución encontrándose en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®. El grupo de 10.0 g/día de AndroGel® produjo casi una disminución del 90% de la concentración media de FSH para el día 30 y mantuvo el efecto el día 180. El grupo de 5.0 g/día de AndroGel® produjo una caída de aproximadamente 75 de la concentración media de FSH para el día 30 y permaneció en este nivel durante el resto del tratamiento. Los 21 pacientes que recibieron el parche de testosterona tenían una disminución del 50% de la concentración media de FSH para el día 30, una mezcla que prosiguió hasta el día 90 cuando la concentración fue de aproximadamente una tercera parte de su valor previo al tratamiento . Tabla 19(d): Concentración (mlU/mL) para FSH en cada uno de los días de observación por grupo de tratamiento industrial para pacientes que tienen hipogonadismo relacionado desconocido (media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 17 4. 0 + 1.8 26 4.1 ± 1.6 21 3.7 + 1.4 Día 30 17 1. 1 ± 1.0 26 0.5 ± 0.5 21 1.8 ± 0.8 Día 60 16 1. 1 ± 1.1 26 0.3 ± 0.3 18 1.6 ± 1.0 Día 90 17 1. 1 ± 1.1 25 0.4 + 0.7 18 1.2 ± 0.9 Día 120 16 1. 2 ± 1.4 26 0.4 ± 0.6 12 1.4 ± 1.0 Día 150 17 1. 4 ± 1.4 23 0.3 ± 0.5 13 1.4 ± 1.2 Día 180 16 1. 0 ± 0.9 24 0.4 ± 0.4 11 1.3 ± 0.9 Estos datos muestran que la inhibióión de retroalimentación de secreción de FSH funcionó hasta cierto punto en las cuatro sub-poblaciones . La población hipogonadal primaria mostró una dependencia de la dosis tanto en cuanto a la magnitud como al régimen de la disminución de los niveles de FSH. La sensibilidad del proceso de retroalimentación pareció ser reducida en los grupos asociados con la edad y secundarios en la medida en que solamente las dosis de testosterona más elevadas presentaban un impacto significativo y prolongado sobre la secreción de FSH. En contraste, una vía de inhibición de retroalimentación en los pacientes en el grupo no clasificado no respondió aún en la dosis más baja de testosterona exógena . LH La respuesta de LH a la testosterona fue también examinada separadamente para las mismas cuatro subpoblaciones . Las tablas 20 (a) -(d) muestran las concentraciones de LH a lo largo del periodo de tratamiento. Como se muestra en la figura No.9 (a) y tabla 20(a) , las concentraciones de LH antes del tratamiento fueron de aproximadamente 175% del límite superior del rango normal en pacientes hipogonadales primarios. Las concentraciones medias de LH disminuyeron durante el tratamiento en todos los grupos. Sin embargo, solamente los grupos con AndroGel® disminuyeron las concentraciones medias de LH suficientemente para caer dentro del rango normal. Como en el caso de FSH, los hombres hipogonadales primarios que recibieron AndroGel® presentaron dependencia de dosis tanto en cuanto al régimen como a la magnitud de la respuesta de LH. Tabla 20(a) : Concentración para LH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes que tienen hipogonadismo primario (resumen de media + desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 26 12 .2 ± 12.1 33 13.9 + 14.9 33 13.3 ± 14 .3 Día 30 23 5. 6 ± 7.6 34 5.9 + 8.1 31 10.9 + 12 .9 Día 60 24 6. 8 ± 9.0 32 4.8 ± 10.0 31 10.8 ± 11 .8 Día 90 24 5. 9 + 9.5 31 4.2 ± 11.0 30 10.0 ± 11 .7 Día 120 24 6. 4 ± 11.9 28 3.8 ± 10.4 21 11.5 + 11 .5 Día 150 22 4. 4 ± 8.5 29 4.0 ± 11.3 21 7.4 ± 6.0 Día 180 24 4. 8 ± 6.8 .28 4.0 ± 11.9 22 11.2 ± 10 .5 Los hombres hipogonadales secundarios fueron muy sensibles a la testosterona exógena. Para los 44 pacientes identificados coma teniendo hipogonadismo secundario, las concentraciones medias previas al tratamiento estuvieron todas dentro del rango normal de límite inferior. Las concentraciones medias de LH disminuyeron durante el tratamiento con los tres regímenes como se muestra en la figura 9 (b) y en la tabla 20(b). Tabla 20(b): Concentración de LH (mlU/tnL) en cada uno de los días de observación para pacientes que tienen hipogonadismo secundario (resumen de la media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 17 1. 8 ± 2. 6 12 1.4 ± 1. 8 15 1. , 6 ± 3.1 Día 30 16 1. 1 ± 2. 2 12 0.2 ± 0. 2 14 0. .4 ± 0.4 Día 60 17 1. 4 ± 3. 8 12 0.2 ± 0. 2 13 0. .6 ± 0.5 Día 90 15 1. 2 ± 2. 4 12 0.2 ± 0. .2 14 0 , .7 ± 1.0 Día 120 14 1. 6 ± 4. 0 12 0.2 ± 0. 2 12 0 , .8 ± 0.8 Día 150 14 1. 6 ± 3. 5 12 0.2 ± 0. 2 11 1 , .2 ± 2.0 Día 180 14 1. 5 ± 3. 7 12 0.2 ± 0. 2 12 1 .4 ± 2.1 Ninguno de los 25 pacientes que adolecían de hipogonadismo asociado con la edad presentaban concentraciones de LH antes del tratamiento fuera del rango normal como se muestra en la figura No. 9(c) y tabla 20(c) . Los efectos globales de tiempo y tratamiento fueron significativos para los pacientes tratados con AndroGel® pero no en el caso de los pacientes que utilizaron el parche de testosterona.

Tabla 20(c) : Concentraciones para LH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes que tienen hipogonadismo relacionado con la edad (resumen de media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 13 3.2 ± 1. 1 6 2.4 ± 1 .8 6 2.9 ± 0.6 Día 30 12 1.1 ± 1. 0 6 0.1 ± 0 .0 6 1.8 ± 1.1 Día 60 12 0.8 ± 0. 7 6 0.2 ± 0 .3 5 3.4 ± 2.8 Día 90 11 0.9 ± 1. 2 6 0.1 + 0 .0 4 2.3 ± 1.4 Día 120 11 1.0 ± 1. 4 6 0.1 ± 0. 0 4 2.2 ± 1.4 Día 150 11 1.3 ± 1. 5 5 0.1 ± 0. 0 4 1.9 ± 1.2 Día 180 11 1.8 + 2. 1 6 0.1 + 0. 0 4 1.4 ± 1.0 Entre los 64 pacientes que adolecen de un hipogonadi smo clasificado, ninguno de los pacientes tuvo una concentración de LH previa al tratamiento arriba del límite superior. El quince por ciento sin embargo presento concentraciones previas al tratamiento por debajo del límite normal. Los pacientes no clasificados presentaron unas disminuciones comparativamente rápidas de la concentración de LH en todos los grupos de tratamiento como se muestra en la figura No. 9(d) y en la tabla 20(d) . Tabla 20 (d) : Concentraciones para LH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes que tienen hipogonadismo relacionado desconocido (resumen de la media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 17 1. 8 ± 1. 2 26 2. 5 ± 1.5 21 2.5 ± 1. 5 Día 30 17 0. 3 ± 0. 3 26 0. 3 ± 0.3 21 1.3 ± 1. , 3 Día 60 17 0. 4 ± 0. 5 26 0. 3 ± 0.3 18 1.2 ± 1. .4 Día 90 17 0. 5 ± 0. 5 26 0. 3 ± 0.4 18 1.0 + 1. .4 Día 120 17 0. 4 ± 0. 4 26 0. 4 ± 0.5 12 1.2 ± 1. .1 Día 150 17 0. 8 ± 1. 1 23 0. 3 ± 0.4 13 1.1 ± 1 , .1 Día 180 15 0. 3 ± 0. 4 25 0. 4 ± 0.4 11 1.5 ± 1 , .3 Resumen : LH y FSH Pacientes que reciben AndroGel® o un parche de testosterona logran un "estado de equilibrio hormonal" solamente después de un tratamiento de largo plazo. Específicamente, datos que involucran FSH y LH muestran que estas hormonas no logran un estado de equilibrio sino hasta después de varias semanas de tratamiento. Puesto que las concentraciones de testosterona son inhibidas de manera negativa por FSH y LH, niveles de testosterona no logran un estado de equilibrio verdadero hasta que estas otras hormonas alcancen también un estado de equilibrio. Sin embargo, puesto que estas hormonas regulan solamente la testosterona endógena (que es pequeña para empezar en el caso de los hombres hipogonadales) en un mecanismo de retroalimentación intacto (que puede no estar presente según la causa del hipogonadismo) , el nivel de FSH y LH puede tener poco efecto sobre los niveles reales de testosterona que se alcanzan, el resultado neto es que los pacientes no logran "un estado de equilibrio hormonal" para la testosterona aún cuando las Cavg, Cmin, y Cmax para la testosterona permanecen relativamente constantes después de algunos días de tratamiento. Libido y Desempeño Sexual La libido y la función sexual fueron evaluadas a través de cuestionarios aplicados a los pacientes quienes contestaron diariamente durante siete días consecutivos antes de las visitas clínicas el día 0 y los días 30, 60, 90, 120, 150 y 180 días durante la aplicación de gel y de parche. Los sujetos registraron si habían tenido sueños despiertos sexuales, anticipación de sexo, coqueteo, interacción sexual (por ejemplo, parámetros de motivación sexual) y orgasmo, erección, masturbación, eyaculación, relación sexual (por ejemplo, parámetros de desempeño sexual) en cada uno de los siete días. El valor fue registrado 0 (ninguno) o 1 (cualquiera) para análisis y el número de días en los cuales los sujetos anotaron un parámetro fue sumado para el periodo de siete días. El promedio de los cuatro parámetros de motivación sexual tomados como calificación media de motivación sexual y el promedio de los cinco parámetros de desempeño sexual fueron tomados como el resultado medio de desempeño sexual (de 0 a 7) . Los sujetos fueron también evaluados en cuanto a su nivel de deseo sexual, disfrute sexual, insatisfacción de erección utilizando la escala de tipo Likert de siete puntos (de 0 a 7) y el porcentaje de erección completo de 0 a 100%. Los sujetos evaluaron su humor utilizando una clasificación de 0 a 7. Se calcularon los resultados promedio semanalmente . Los detalles de este cuestionario han sido descritos previamente y se incorporan en su totalidad por referencia. Véase Wang y colaboradores, Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & ETABOLISM 3578-3583 (1996) . Libido Como se muestra en la figura No. 10(a), en línea basal, la motivación sexual fue la misma en todos los grupos de tratamiento. Después de tratamiento transdérmico con testosterona , la motivación sexual global presento una mejora importante. El cambio en cuanto a los resultados de resumen a partir de la línea basal, sin embargo, no fue diferente entre los tres grupos de tratamiento. La libido fue también evaluada a partir de respuestas en un escala lineal de (1) deseo sexual global, (2) disfrute de la actividad sexual sin una pareja, y (3) disfrute de la actividad sexual con una pareja. Como se muestra en la figura No.10(b) y en la tabla 21, como un grupo, el deseo sexual global se elevó después del tratamiento con testosterona dérmica sin diferencia entre los grupos. El disfrute sexual con y sin pareja (figura No.10(c) y tablas 22 y 23) se elevó también como grupo. Tabla 21. Cambios de deseo sexual global desde el día 0 hasta el día 180 por grupo de tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Grupo de Cambio de tratamiento día 0 a inicial N Día 0 N Día 180 N día 180 5.0 g/día 69 2.1 ± 1.6 63 3.5 ± 1.6 60 1.4 ± 1.9 gel T 10.0 g/día 77 2.0 ± 1.4 68 3.6 + 1.6 67 1.5 + 1.9 gel T Parche T 72 2.0 ± 1.6 47 3.1 ± 1.9 45 1.6 + 2.1 Valor p entre los grupos - 0.8955 - 0.2247 - 0.8579 (continuación de la tabla 21) Valor p dentro del grupo 5.0 g/día gel T 0.0001 10.0 g/día gel T 0.0001 Parche T 0.0001 Valor p entre los grupos Tabla 22: Nivel de disfrute sexual sin pareja Cambios de día 0 a día 180 Por grupo de tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Grupo de Cambio de tratamiento día 0 a inicial N Día 0 N Día 180 N día 180 5.0 g/día 60 1.5 ± 1.9 51 1.9 ± 1.9 44 0.8 ± 1.4 gel T 10.0 g/día 1.2 ± 1.4 53 2.2 ± 1.9 48 1.1 + 1.6 gel T Parche T 66 44 2.2 + 2.3 40 1.0 + 1.9 Valor p entre los grupos 0.6506 0.7461 0.6126 (continuación de la tabla 22) Valor p dentro del grupo 5.0 g/dí gel T 0051 10.0 g/d gel T 0001 Parche T 0026 Valor p entre los grupos Tabla 23: Nivel de disfrute sexual con una pareja Cambios desde el día 0 al día 180 por grupo de tratamiento inicial (media + desviación estándar) Grupo de Cambio de tratamiento día 0 a inicial N Día 0 N Día 180 N día 180 5.0 g/día 64 2.1 ± 2.1 55 2.6 ± 2.2 48 0.4 ± 2.2 gel T 10.0 g/día 1.8 ± 1.7 58 3.0 ± 2.2 52 1.0 ± 2.3 gel T Parche T 61 40 2.2 ± 2.4 35 0.7 + 2.3 Valor p entre los grupos 0.2914 0.1738 0.3911 (continuación de la tabla 23) Valor p dentro del grupo 5.0 g/día gel T 0148 10.0 g/día gel T 0053 Parche T 1170 Valor p entre los grupos Desempeño sexual La figura No. 11(a) muestra que mientras todos los grupos de tratamiento tienen la misma calificación de desempeño sexual de línea basal , la calificación mejoró con el tratamiento con testosterona transdérmica en todos los grupos. Además, como un grupo, la autoevaluación de satisfacción de erección de los sujetos (figura No. 11(b) y tabla 24) y de porcentaje de erección plena (figura No. 11(c) y tabla 25) incrementaron también con el reemplazo de testosterona sin diferencia significativa entre los grupos. La mejora de la función sexual no fue relacionada con la dosis ni con el método de administración de la testosterona. Tampoco la mejora se relacionó con los niveles séricos de testosterona logrados por las varias preparaciones de testosterona. Los datos sugieren que una vez alcanzado un umbral (nivel sérico de testosterona probablemente en el rango normal bajo) , ocurre una normalización de la función sexual. El incremento de los niveles de testosterona en suero a un punto más alto que el rango normal superior no mejora adicionalmente la motivación sexual ni el desempeño. Tabla 24: Satisfacción con duración de erección Cambio de día 0 a día 180 por grupo de tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Grupo de Cambio de tratamiento día 0 a inicial N Día 0 N Día 180 N día 180 5.0 g/día 55 2.5 ± 2.1 57 4.3 ± 1.8 44 1.9 + 2.0 gel T 10.0 g/día 64 2.9 ± 1.9 58 4.5 ± 1.7 53 1.5 ± 2.0 gel T Parche T 45 3.4 ± 2.1 34 4.5 + 2.0 20 1.3 ± 2.1 Valor p entre los grupos - 0.1117 - 0.7093 - 0.5090 (continuación de la tabla 24) Valor p dentro del grupo 5.0 g/día gel T 0.0001 10.0 g/día gel T 0.0001 Parche T 0.0524 Valor p entre los grupos Tabla 25: Porcentaje de erección completa Cambio de día 0 a día 180 Por grupo de tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Grupo de tratamiento inicial Día 0 N Día 180 N 5.0 g/día 53 53.1 ± 24.1 57 67.4 ± 22.5 43 gel T 10.0 g/día 62 59.6 ± 22.1 59 72.0 ± 20.2 52 gel T Parche T 47 56.5 + 24.7 33 66.7 ± 26.7 19 Valor p entre los grupos 0.3360 0.4360 (continuación de la tabla 25) Cambio de día 0 a Valor p dentro día 180 de grupo 5.0 g/día gel T 18.7 ± 22.1 0.0001 10.0 g/día gel T 10.4 ± 23.4 0.0001 Parche T 12.7 + 20.3 0.0064 Valor p entre los grupos 0.1947 Ejemplo 6: Método de Incremento de la Libido en Hombres Eugonadales que Tienen una Libido Disminuida De conformidad con lo comentado arriba, la aplicación transdérmica de testosterona empleando AndroGel® a hombres hipogonadales resulta en una libido mejorada y un mejor desempeño sexual . Los investigadores han encontrado que los hombre eugonadales que tienen una libido disminuida presentan un incremento importante de interés sexual después de recibir inyecciones de testosterona. Véase O' Carrol & Bancroft, Testosterone Therapy for Low Sexual Interest and Erectile Dysfunction in Men: A Controlled Study, Brit. J. Psychiatry 145:146-151 (1984) . Así, el presente ejemplo se enfoca a un método para tratar una libido disminuida en hombres eugonadales por aplicación transdérmica de un gel de testosterona hidroalcohólico a dichos hombres. En una modalidad, se aplica AndroGel® al cuerpo de conformidad con el protocolo resumido en el Ejemplo 1. La libido se mide como en el Ejemplo 1. Los hombres que recibieron AndroGel deben presentar un incremento de su libido. Ejemplo 7: Método para Incrementar la Libido en Hombres Eugonadales que Tienen una Libido Normal De conformidad con lo comentado arriba, la aplicación transdérmica de testosterona empleando AndroGel® a hombres hipogonadales resulta en una libido mejorada y en un mejor desempeño sexual. Estudios han demostrado que dosis supra-fisiológicas de testosterona administradas a hombres eugonadales que tienen una libido normal resultaron en un incremento importante de la libido. Véase Anderson y colaboradores, The Effect of Exogenous Testosterone on Sexuality and Mood of Normal Men, J. CLINICAL ENDOCRI OLOGY & METABOLISM 75:1505-1507 (1992); Bagatel y colaboradores, Metabolic & Behavioral Effects of High-Dose, Exogenous Testosterone in Healthy Men, J. CLINICAL METABOLISM & ENDOC INOLOGY 79:561-567 (1994). Así, este ejemplo se enfoca a un método para incrementar la libido de hombres eugonadales normales mediante la aplicación de un gel de testosterona hidroalcohólico transdérmico . En una modalidad, se aplica AndroGel® al cuerpo de conformidad con el protocolo resumido en el Ejemplo 1. La libido se mide como en el Ejemplo 1. Se espera que hombres que reciben AndroGel tengan un incremento en su libido. Ejemplo 8: Método para Mejorar el Desempeño Sexual en Hombres Eugonadales que Tienen Disfunción Eréctil En un ejemplo prof tico, 10 hombres eugonadales de 18 años y más con disfunción eréctil serán aleatorizados a recibir: (a) 5.0 g/día de AndroGel® (suministrando 50 mg/día de testosterona a la piel de los cuales aproximadamente el 10% o 5 mg es absorbido) durante 30 días o (b) 10.0 g/día de AndroGel® (se suministra 100 mg/día de testosterona a la piel de los cuales aproximadamente el 10% o 10 mg es absorbido) durante 30 días; o bien (c) nada. La efectividad de AndroGel® para mejorar el desempeño sexual y para tratar la disfunción eréctil se evaluará empleando varios instrumentos de evaluación. La medición primaria será un cuestionario sobre la función sexual : El índice Internacional de Función Eréctil ("IIEF")- Dos de las preguntas de IIEF sirven como puntos finales de estudio primario; se obtendrán respuestas categóricas a preguntas sobre (1) la capacidad de lograr erecciones suficientes para una relación sexual y (2) el mantenimiento de las erecciones después de la penetración. Las posibles respuestas categóricas a estas preguntas serán (0) no se incrementó ninguna relación sexual, (1) nunca o casi nunca, (2) pocas veces, (3) a veces, (4) la mayoría de las veces, y (5) casi siempre o siempre. Asimismo se recogerá como parte de la IIEF información sobre otros aspectos de la función sexual, incluyendo información sobre función eréctil, orgasmo, deseo, satisfacción con la relación sexual, y satisfacción sexual global. Los datos de función sexual serán tratados serán también registrados por los pacientes en el diario. Además, a los pacientes se les planteará una pregunta de eficacia global y un cuestionario opcional a la pareja fue administrada. Además, la mejora de la disfunción eréctil será evaluada a través de una medición objetiva de dureza y duración de las erecciones (RigiScan®) con tratamiento con AndroGel® en comparación con placebo. El solicitante espera que todos los parámetros de prueba presentarán mejora en comparación con el placebo. Ejemplo 9: Método para Mejorar el Desempeño Sexual en Hombres Eugonadales que Tienen Erecciones Normales En un ejemplo profético, 10 hombres eugonadales de 18 años y más que tienen erecciones normales (es decir, que no presentan un diagnóstico de disfunción eréctil) serán aleatorizados para que reciban: (a) (a) 5.0 g/día de AndroGel® (lo que suministra 50 mg/día de testosterona a la piel de los cuales aproximadamente el 10% o 5 mg es absorbido) durante 30 días o bien (b) 10.0 g/día de AndroGel® (administración de 100 mg/día de testosterona a la piel de los cuales aproximadamente el 10% o 10 mg es absorbido) durante 30 días; o bien (c) nada. La efectividad de AndroGel® será evaluada empleando varios instrumentos de evaluación de conformidad con lo comentado en el ejemplo 4. el solicitante espera que todos los parámetros de prueba presentarán un incremento del desempeño sexual en comparación con el placebo. Por consiguiente, el solicitante espera que AndroGel® pueda ser aplicado a hombres normales con el objeto de incrementar el desempeño sexual por encima de su línea basal normal . Ejemplo 10: Tratamiento de Hipogonadismo en Hombres Una modalidad de la presente invención incluye la aplicación transdérmica de AndroGel® como método para tratar el hipogonadismo en hombres. Como se demostró abajo, la aplicación del gel resulta en un perfil farmacocinético único para la testosterona, así como una modulación concomitante de varias otras hormonas sexuales. La aplicación del gel de testosterona a sujetos hombres hipogonadales resulta también en: (1) densidad mineral ósea incrementada, (2) libido incrementad, (3) capacidad y satisfacción eréctil incrementada, (4) humor positivo incrementado, (5) fuerza muscular incrementada, y (6) mejor composición corporal, como por ejemplo una masa corporal magra total incrementada y una masa de grasa corporal total disminuida. Además, el gel no se relaciona con una irritación cutánea importante. Métodos En este ejemplo, hombres hipogonadales fueron reclutados y estudiados en 16 centros en los Estados Unidos de América. Los pacientes tenían entre 19 y 68 años de edad y presentaban niveles de testosterona sérica en la mañana individuales al tamizado inferiores o iguales a 300 ng/dL (10.4 nmol/L) . Un total de 227 pacientes participaron en el estudio: 73, 78 y 76 fueron aleatori zados para recibir 5.0 g/día de AndroGel® (lo que proporciona 50 mg/día de testosterona a la piel de los cuales aproximadamente el 10% o sea 5 mg es absorbido) , 10.0 g/día de AndroGel® (lo que suministra 100 mg/día de testosterona a la piel de los cuales aproximadamente el 10% o sea 10 mg es absorbido) , o bien el parche de testosterona ANDRODERM® ("parche T" ) (que suministra 50 mg/día de testosterona), respectivamente. Como se muestra en la Tabla 26, no existe ninguna diferencia importante asociada con grupos de las características de los pacientes en línea basal. Tabla 26. Características de Línea Basal de los Hombres Hipogonadales Grupo de Tratamiento Parche T AndroGel ® AndroGel ® (5.0 g/día) (10.0 g/día) No. de sujetos que 76 73 78 Participan Edad (años) 51.1 51.3 51.0 Rango (años) 28-67 23-67 19-68 Estatura (cm) 179.3 + 0.9 175.8 + 03) 178.6 + 0.8 Peso (kg) 92.7 + 1.6 90.5 + 1.8 91.6 + 1.5 Testosterona sérica 6.40 + 0.41 6.44 + 0.39 6.49 + 0.37 (nmol/L) Causa de hipogona-dismo Hipogonadismo 34 26 34 primario Síndrome de Klinefelter Post Orquidectomía /Anorquia Insuficiencia Testi- 23 20 23 cular Primaria Hipogonadismo 15 17 12 Secundario Síndrome de 2 2 0 Kallman Trastorno Pituitario 6 6 3 Hipotalímico Tumor Pituitario 7 9 9 Envejecimiento 6 13 6 Sin clasificación 21 17 26 Años diagnosticado 5.8 + 4.4 + 0.9 5.7 + 1.24 Número previamente tra- 50 (65.8%) 38 (52.1%) 46 (59.0%) tado con testosterona Tipo de Tratamiento Hormonal Previo Inyecciones intramus- 26 20 28 culares Parche transdérmico 12 7 8 Todos los demás 12 11 10 Duración de Tratamiento 5.8 + 1.0 5.4 + 0.8 4.6 + 80.7 (años) Cuarenta y uno por ciento (93/227) de los sujetos no había recibido terapia de reemplazo de testosterona previa. Hombres hipogonadales previamente tratados fueron retirados de la inyección de éster de testosterona durante por lo menos seis semanas y de androgenos orales o transdérmicos cuatro semanas antes de la visita de tamizado. Aparte del hipogonadismo, los sujetos estaban en buen estado de salud de conformidad con lo evidenciado por el historial médico, examen físico, conteo sanguíneo completo, análisis de orina, y bioquímica sérica. Si los sujetos estaban recibiendo un tratamiento con agentes lipo-reductores o tranquilizantes, las dosis fueron estabilizadas por lo menos tres meses antes de su participación en el estudio. Menos que 5% de los sujetos estaban tomando suplemento de calcio o complemento D durante el estudio. Los sujetos no tenían historia de enfermedad médica crónica, abuso de alcohol ni de drogas ilícitas. Presentaron un examen rectal normal, un nivel de PSA inferior a 4 ng/mL, y un régimen de flujo de orina de 12 mL/s o mayor. Los pacientes fueron excluidos si presentaban una enfermedad cutánea generalizada que pudiera afectar la absorción de testosterona o una historia previa de irritabilidad cutánea con parches A DRODERM® . Los sujetos con un peso inferior al 80% o mayor al 140% de su peso corporal ideal fueron también excluidos . El estudio en paralelo, multi-céntrico, aleatorizado comparó dos dosis de AndroGel® con el parche de testosterona ANDRODERM®. El estudio fue en doble ciego con relación a la dosis de AndroGel® y en etiqueta abierta para el grupo de parche de testosterona . Para los primeros tres meses del estudio (días 1 a 90) , los sujetos fueron aleatorizados para recibir 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, o bien dos parches no escrotales. En los tres meses siguientes (días 91 a 180), los sujetos recibieron uno de los tratamientos siguientes: 5.0 g/día de AndroGel®, 10.0 g/día de AndroGel®, 7.5 g/día de AndroGel®, o bien dos parches no escrotales. A los pacientes a los cuales se les aplicó AndroGel® se efectuó una medición simple de testosterona sérica antes de la aplicación el día 60, y si los niveles estaban dentro del rango normal de 300 a 1,000 ng/dL (10.4 a 34.7 nmol/L) , permanecieron entonces en su dosis original. Pacientes con niveles de testosterona inferiores a 300 ng/dL y a quienes se asignó originalmente la aplicación de 5.0 g/día de AndroGel® y y los pacientes con niveles de testosterona mayores que 1,000 ng/dL que habían recibido 10.' g/día de AndroGel® fueron entonces reasignados para recibir 7.5 g/día de AndroGel® durante los días 91 a 180. Por consiguiente, a los 90 días, se efectuaron ajustes de dosis en los grupos AndroGel® con base en los niveles séricos de testosterona previos a la aplicación el día 60. Veinte sujetos en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® tuvo su dosis incrementada a 7.5 g/día. Veinte pacientes en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® tuvo una reducción de dosis de AndroGel® a 7.5 g/día. Se observaron tres pacientes en el grupo de parche de testosterona quienes fueron cambiados a 5.0 g/día de AndroGel® debido a intolerancia al parche. Un sujeto en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® fue ajustado para recibir 5.0 g/día y un sujeto del grupo 5.0 g/día de AndroGel® tuvo su dosis ajustada 2.5 g/día. El número de sujetos que participaron en los días 91 a 180 del estudio consistió de 51 pacientes que recibieron 5.0 g/día de AndroGel®, 40 pacientes que recibieron 7.5 g/día de AndroGel®, 52 pacientes que recibieron 10.0 g/día de AndroGel®, y 52 pacientes que siguieron con el parche ANDRODERM® . Los grupos de tratamiento en este ejemplo pueden por consiguiente ser caracterizados de dos formas, ya sea por grupo de tratamiento "inicial" o bien por grupo de tratamiento "final" . Los sujetos regresaron al centro de estudio los días 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 para un examen clínico, evaluaciones de irritación cutánea y de eventos adversos. Muestras de sangre en ayunas para calcio, fósforo inorgánico, hormona paratiroide ("PTH"), osteocalcina , procolágena de tipo I y fosfatasa alcalina específica para esqueleto ("SALP") fueron recogidas los días 0, 30, 90, 120 y 180. Además, una recolección de orina de dos horas en ayunas para creatinina, calcio, y N-telopéptidos reticulados con colágena de tipo I ( "N-telopéptido" ) de orina fueron recogidas los días 0, 30, 120 y 180. Otras pruebas efectuadas fueron de conformidad lo siguiente: (1) Hematología: hemoglobina, hematócritos , conteo de eritrocitos, plaquetas, conteo de leucocitos con análisis diferencial (neutróf ilos , linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos) ; (2) Química: fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, transaminasa glutámica pirúvica sérica ( "ALT/SGPT" ) , aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámica oxaloacética sérica ( "AST/SGOT" ) , bilirrubina total, creatinina, glucosa, y electrolitos (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, calcio, y fósforo inorgánico) ; (3) Lípidos: colesterol total, lipoproteína de alta densidad ( "HDL" ) , lipoproteína de baja densidad ( "LDL" ) y triglicéridos (4) Análisis de orina: color, apariencia, gravedad específica, pH, proteína, glucosa, cetonas, sangre, bilirrubina, y nitritos; y (5) Otros: PSA (días de tamizado 90-180) , prolactina (tamizado) , y testosterona (tamizado) incluyendo electrolitos, glucosa, pruebas de función renal y hepática, y perfil de lípidos, se efectuaron en todas las visitas clínicas. La densidad mineral ósea ( "BMD" ) fue analizada el día 0 y el día 180.

A. AndroGel® y parche ANDRODER ® Aproximadamente 250 g de AndroGel® fueron empacados en botellas de vidrio de dosis múltiples que proporcionaban 2.25 g del gel para cada accionamiento de la bomba. Los pacientes asignados para la aplicación de 5.0 g/día de testosterona AndroGel® recibieron una botella de AndroGel® y una botella de gel de placebo (contenía vehículo pero sin testosterona) , mientras que los pacientes asignados para recibir 10.0 g/día de AndroGel® recibieron dos botellas de AndroGel® activo. Los pacientes recibieron después instrucciones en el sentido de aplicar el contenido de la botella sobre los brazos/hombros superiores derecho e izquierdo y sobre los lados derecho e izquierdo del abdomen de manera alternada. Por ejemplo, el primer día del estudio, los pacientes se aplicaron dos accionamiento de una botella, uno sobre cada uno del brazo/hombro superior izquierdo y derecho, y dos accionamientos de la segunda botella, uno sobre cada uno del abdomen izquierdo y derecho. El día siguiente del tratamiento, las aplicaciones fueron invertidas. Sitios de aplicación alternativos prosiguieron durante el estudio. Después de la aplicación del gel sobre la piel, el piel secó dentro de unos minutos. Los pacientes se lavaron las manos completamente con jabón y agua inmediatamente después de la aplicación del gel. El grupo de 7.5 g/día de AndroGel® recibió su dosis en forma de etiqueta abierta. Después de 90 días, para los sujetos que recibieron 7.5 g/día de AndroGel®, los pacientes recibieron tres botellas, una que contenía placebo y las otras dos botellas que contenían AndroGel®. A los sujetos se les dio instrucciones en el sentido de aplicar un accionamiento de al botella de placebo y tres accionamientos de una botella de AndroGel® sobre cuatro sitios diferentes del cuerpo como arriba. Los sitios fueron rotados cada día tomando la misma secuencia que la descrita arriba. Parches de testosterona ANDRODERM® suministrado cada uno de 2.5 mg/día de testosterona fueron proporcionados a aproximadamente una tercera parte de los pacientes en el estudio. Estos pacientes recibieron instrucciones en el sentido de aplicar dos parches de testosterona sobre un área limpia y seca de la piel en la espalda, abdomen, brazos superiores, o muslos una vez al día. Los sitios de aplicación fueron rotados con intervalo de aproximadamente siete días entre aplicaciones en el mismo sitio. En los días de estudio en los cuales los pacientes fueron evaluados, el gel/parches fueron aplicados después de las evaluaciones previas a las administraciones. En los demás días, el gel de testosterona o los parches fueron aplicados aproximadamente a las 8:00 a.m. durante 180 días. Métodos de Estudio y Resultados Características Farmacocinéticas de Hormona Los días 0, 1, 30, 90 y 180, a los pacientes se les tomó varias muestras de sangre para mediciones de testosterona y testosterona libre a los 30, 15 y 0 minutos antes y 2, 4, 8, 12, 16 y 24 horas después de AndroGel® o aplicación de parche. Además, los sujetos regresaron los días 60, 120, y 150 para un muestreo de sangre sencillo antes de la aplicación del gel o parche. Se midieron DHT sérica, E2, FSH, LH y SHBG en muestras recogidas antes de la aplicación de gel los días 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180. Sueros para todas las hormonas fueron almacenados congelados a -20°C hasta el ensayo. Todas las muestras para un paciente para cada hormona fueron medidas en el mismo ensayo cuando era posible. Los ensayos de hormona fueron entonces medidos en el Endocrine Research Laboratory del UCLA-Harbor Medical Center. La tabla siguiente resume los parámetros f rmacocinéticos que fueron medidos para cada paciente: Tabla 27: Parámetros Farmacocinéticos AUCo-24 área bajo la curva de 0 a 24 horas, determinada utilizando la regla trapezoidal lineal. Cbase o C0 concentración de línea basal . Cavg concentración promediada por tiempo a lo largo del intervalo de dosificación de 24 horas determinada Cmax concentración máxima durante el intervalo de dosificación de 24 horas.

Cmin concentración mínima durante el intervalo de dosificación de 24 horas. Tmax tiempo en el cual ocurrió Cmax Tmin tiempo en el cual ocurrió Cmin índice de magnitud de la variación de la concentración sérica Fluctúa- en el transcurso de un solo día, calculado como Razón de incremento de la exposición farmacológica diaria acumula- con dosificación continua, de conformidad con lo ción calculado por la razón de la AUC en estado de equilibrio en un día particular en comparación con la AUC el día 1 (por ejemplo, AUCdIa 3o/AUCdía i) AUCo-24 AUCQ-24 los días 30, 90, 180 - AUC0-24 el día 0 Neta Características Farmacocinéticas de Testosterona Métodos Se midieron los niveles séricos de testosterona después de extracción con acetato de etilo y hexano por radioinmunoensayo específico ("RIA") empleando reactivos de ICN (Costa Mesa, CA) . Las reactividades cruzadas del anti-suero utilizado en el RIA de testosterona fueron 2.0% para DHT, 2.3% para androstendiona , 0.8% para 3-a-androstandiol , 0.6% para etiocolanolona y menos que 0.01% para todos los demás esteroides probados. El límite inferior de cuantificación ("LLQ") para testosterona sérica medida en este ensayo fue de 25 ng/dL (0.87 nmol/L) . La precisión media del ensayo de testosterona , determinada por el sembrado de suero libre de esteroide con varias cantidades de testosterona (0.9 nmol/L a 52 nmol/L), fue de 104% y estuvieron dentro de un rango de 92% a 117%. Los coeficientes de intraensayo e interensayo del ensayo de testosterona fueron 7.3 y 11.1%, respectivamente, en el rango de hombres adultos normales. En hombres adultos normales, las concentraciones de testosterona están dentro de un rango de 298 a 1,043 ng/dL (de 10.33 a 36.17 nmol/L) de conformidad con lo determinado por el UCLA-Harbor Medical Center. Concentración de Línea Basal Como se muestra en las tablas 28 (a) y (b) y en la Figura 12 (a) , en línea basal, las concentraciones promedio de testosterona en el suero en 24 horas (CaVg) fueron similares en los grupos y debajo del rango normal para adultos. Además, las variaciones de la concentración sérica (con base en las concentraciones máxima y mínima durante el período de 24 horas, Cmax y Cmj.n, respectivamente, durante el día fueron también similares en los tres grupos. La Figura 12(a) muestra que los niveles promedio de testosterona estuvieron en el nivel máximo entre 8 y 10 a.m. (es decir, a 0 a 2 horas) y los niveles mínimos se alcanzaron 8 a 12 horas después, lo que demuestra una variación diurna leve de la testosterona sérica. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes en cada grupo presentó una Cavg dentro del rango inferior para adultos normales el día 0 (24/73 para el grupo de 5.0 g/día de AndroGel®, 26/78 para el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, y 25/76 para el grupo de parche de testosterona) . Todos excepto tres de los sujetos cumplieron con el criterio de participación de testosterona sérica inferior a 300 ng/dL (10.4 nmol/L) al momento de la admisión en el estudio. Tabla 28 (a) : Parámetros Farmacocinéticos de Línea Basal por Grupo de Tratamiento Inicial (Media ± Desviación Estándar) 5.0 d/día 10.0 g/día Parche T de gel T de gel T N 73 78 76 Cavg (ng/dL) 237±130 248±140 237±139 Cmax (ng/dL) 328±178 333±194 314+179 Tmax* (hora) 4.0 (0.0-24.5) 7.9 (0.0-24.7) 4.0(0.0-24.3) min (ng/dL) 175±104 188±112 181±112 Tmin (hora) 8.01 (0.0-24.1) 8.0 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.9) índice de 0.627±0.479 0.556+0.384 0.576±0.341 Fluc (razón) * Mediana (Rango*) Tabla 28(b): Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona de Línea Basal por Grupo de Tratamiento Final (Media ± Desviación Estándar) Dosis Recibidas Durante la Fase de Tratamiento Inicial => Fase de Tratamiento Extendido 5.0 g/día 5.0 => 7.5 g/día 10.0 => 7.5 g/día Gel T Gel T Gel T N 53 20 20 Cavg (ng/dL) 247+137 212±109 282±157 Cmax (ng/dL) 333+180 313±174 408±241 raax* (hora) 4.0 (0.0-24. 5) 4.0 (0.0-24.0) 19.7 (0.0-24.3) Crain (ng/dL) 185±111 150±80 206±13-0 Train* (hora) 8.0 (0.0-24. 1) 11.9 (0.0-24.0) 8.0(0.0-23.3) índice de 0.600±0.471 0.699±0.503 0.678±580 Fluc (razón) Tabla 28(b) : (Continuación ...) Dosis Recibidas Durante la Fase de Tratamiento Inicial => Fase de Tratamiento Extendido 10.0 g/día Gel T Parche T N 58 76 Cavg (ng/dL) 236±133 237±140 Qnax (ng/dL) 307+170 314±179 Tmax* (hora) 4.0 (0.0-24.7) 4.0 (0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 182±106 181+112 min* (hora) 8.0 (0.0-24.0) 8.0(0.0-23.9) índice de 0.514±0.284 0.576±0.341 Fluc (razón) * Mediana (Rango*) Día 1 La Figura 12(b) y las Tablas 28(c) -(d) muestra el perfil farmacocinético para los tres grupos de tratamiento inicial después de la primera aplicación de testosterona transdérmica . En general, el tratamiento con AndroGel® y el parche de testosterona produjeron incrementos de las concentraciones de testosterona suficientemente grandes para llevar a los pacientes en el rango normal en apenas algunas horas. Sin embargo, aún el día 1, los perfiles farmacocinéticos fueron totalmente diferentes en los grupos AndroGel® y de parche. La testosterona sérica se elevó más rápidamente en el grupo de parche de testosterona alcanzando una concentración máxima (Cmax) a aproximadamente 12 horas (Tmax) · En contraste, la testosterona sérica se elevó de manera regular en el rango normal después de aplicación de AndroGel® con niveles Cmax alcanzados a las 22 y 16 horas en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, respectivamente. Tabla 28(c): Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona el Día 1 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media + Desviación Estándar) 5.0 d/día 10.0 g/día Parche T de gel T de gel T N 73 76 74 avg (ng/dL) 398±156 514+227 482±204 Cmax (ng/dL) 560±269 748±349 645±280 Tmax* (hora) 22.1(0.0-25.3) 16.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24 Cmin (ng/dL) 228+122 250±143 232+132 Tmin (hora) 1.9(0.0-24.0) 0.0(0.0-24.2) 1.5(0.0-24. * Mediana (Rango* ) Tabla 28 (d) : Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona el Día 1 por Grupo de Tratamiento Final (Media + Desviación Estándar) Dosis Recibidas Durante la Fase Inicial => Fase de Tratamiento Extendido 5.0 g/día 5.0 => 7.5 g/día 10.0 => 7.5 g/d£a Gel T Gel T Gel T N 53 20 19 -avg (ng/dL) 411±160 363±143 554±243 (ng/dL) 573±285 525+223 819±359 <* (hora) 22.1(0.0-25.3) 19.5(1.8-24.3; 15.7 (3.9-24 Cmin (ng/dL) 237±125 204±112 265±154 Tmin*(hora) 1.8(0.0-24.0) 3.5(0.0-24.0) 1.9 (0.0-24. índice de 0.600±0.471 0.699+0.503 0.678+580 Fluc (razón) Tabla 28(d): (Continuación ...) Dosis Recibidas Durante la Fase Inicial => Fase de Tratamiento Extendido 10.0 g/día Gel T Parche T N 57 74 Cavg (ng/dL) 500±223 482±204 Cmax (ng/dL) 724±346 645±280 max* (hora) 23.0(0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0) Cmin (ng/dL) 245±140 232+132 Tmin* (hora) 0.0(0.0-23.8) 1.5(0.0-24.0) índice de 0.514±0.284 0.576±0.341 Fluc (razón) * Mediana (Rango*) Días 30, 90 y 180 Las Figuras Nos. 12(c) y 12(d) muestran el perfil farmacocinético de 24 horas único de pacientes tratados con AndroGel® los días 30 y 90. En los grupos AndroGel®, los niveles séricos de testosterona presentaron pequeños incrementos variables poco después de la administración. Los niveles retornaron después a un nivel relativamente constante. En contraste, en el grupo de parche de testosterona, los pacientes presentaron una elevación durante las primeras 8 a 12 horas, una meseta durante 8 horas adicionales, y después una disminución hasta la línea basal del día anterior. Además, después de aplicación de gel en ambos días 30 y 90, la Cavg en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® fue 1.4 veces mayor que en el grupo 5.0 g/día de AndroGel® y 1-9 veces mayor que en el grupo de parche de testosterona. El grupo de parche de testosterona presentó también una Cmi„ sustancialmente inferior al límite inferior del rango normal. El día 30, la razón de acumulación fue de 0.94 para el grupo de parche de testosterona, lo que no muestra ninguna acumulación. Las razones de acumulación en 1.54 y 1.9 fueron significativamente mayores en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, respectivamente. Las diferencias en cuanto a razón de acumulación entre los grupos persistieron el día 90. Estos datos indican que las preparaciones de AndroGel® tenían una media vida efectiva más larga que el parche de testosterona. La Figura 12 (e) muestra el perfil farmacocinético de 24 horas para los grupos de tratamiento el día 180. En general, como lo muestra la Tabla 28(e), las concentraciones séricas de testosterona alcanzadas así como los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los observados los días 30 y 90 en los pacientes que prosiguieron en sus grupos de tratamiento aleatorizados iniciales. La Tabla 28(f) muestra que los pacientes colocados en el grupo de 7.5 g/día de AndroGel® no fueron homogéneos. Los pacientes que estuvieron previamente en el grupo de 10.0 g/día presentaron una tendencia a mostrar niveles séricos de testosterona más elevados que los que recibieron previamente 5.0 g/día. El día 180, la Cavg en los pacientes en el grupo de 10.0 g/día que se convirtieron a 7.5 g/día el día 90 fue de 744 ng/dL, lo que fue 1.7 veces mayor que la Cavg de 450 ng/dL en los pacientes asignados al grupo de 7.5 g/día a partir de 5.0 g/día. A pesar del ajuste de la dosis en un incremento de 2.5 g/día en el grupo que pasó de 5.0 a 7.5 g/día, la Cavg permaneció inferior al nivel obtenido en el grupo de 5.0 g/día. En el grupo que pasó de 10.0 a 7.5 g/día, la Cavg se volvió similar a los niveles alcanzados por pacientes que permanecieron en el grupo de 10.0 g/día sin titulación de dosis. Estos resultados sugieren que muchos de los pacientes que presentaron una sub-respuesta pueden de hecho ser pacientes con un cumplimiento insatisfactorio . Por ejemplo, si un paciente no se aplica correctamente AndroGel® (por ejemplo, preferentemente a partir del recipiente de placebo o bien poco después del baño) , entonces un incremento de la dosis no proporcionará ningún beneficio adicional . Las Figuras Nos. 12 (f) - (h) comparan los perfiles farmacocinéticos para el grupo de 5.0 g/día de AndroGel®, el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, y el grupo de parche de testosterona los días 0, 1, 30, 90 y 180, respectivamente. En general, los niveles medios de testosterona sérica en el grupo de parche de testosterona permanecieron en el límite inferior del rango normal a lo largo del período de tratamiento. En contraste, los niveles medios de testosterona sérica permanecieron a aproximadamente 490-570 ng/dL en el caso del grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y aproximadamente 630-860 ng/dL en el caso del grupo de 10.0 g/día de AndroGel® .

Tabla 28(e): Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona el día 1 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media ± Desviación Estándar) 5.0 g/día 10.0 g/día Parche T de Gel T de Gel T Día 30 N=66 N=74 N=70 Cavg (ng/dL) 566±262 792±294 419±163 Gmax (ng/dL) 876±466 1200+482 576±223 Tmax* (hora) 7.9(0.0-24.0) 7.8(0.0-24.3) 11.3 (0.0 -24.0) Cmin (ng/dL) 361±149 505+233 235+122 Tmin (hora) 8.0(0.0-24.1) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0- 24.2)-índice de 0.857±0. 331 0.895±0.434 0.823±0. 289 Fluc (razón) Razón de 1.529±0. 726 1.911±1.588 0.937+0. 354 Acumulación (razón) Día 90 N=65 N=73 N=64 Cavg (ng/dL) 553±247 792±276 417±157 Cmax (ng/dL) 846±444 4204±570 597±242 Tmax* (hora) 4.0(0.0-¦24.1) 7.9 (0.0-25.2) 8.1(0.0- 25.0) Cmi„ (ng/dL) 354+147 501±193 213+105 Tmin (hora) 4.0(0.0-¦25.3) 8.0 (0.0-24.8) 2.0(0.0-24.0) índice de 0.851±0. .402 0.859±0.399 0.937±0. 442 Fluc (razón) Razón de 1.615+0. .859 0.927±1.310 0.971±0. 453 Acumulación (razón) Día 180 N=63 N=68 N=45 Cavg (ng/dL) 520±227 722±242 403+163 Cmax (ng/dL) 779±359 1091+437 580+240 Tmax*(hora) 4.0(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) 10.0(0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 384±164 485±184 223±114 Tmin (hora) 11.9(0.0-24.0) 11.8(0.0-27.4) 2.0(0.0-25.7) índice de 0.845±0.379 0.829±0.392 0.891±0.319 Fluc (razón) Razón de 1.523+1.024 1.897±2.123 0.954±0.4105 Acumulación (razón) * Mediana (Rango*) Tabla 28(f) : Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona los Días 30, 90, 180 por Grupo de Tratamiento Final (Media ± Desviación Estándar) Dosis Recibidas Durante la Fase Inicial => Fase de Tratamiento Extendido 5.0 g/día 5.0 => 7.5 g/día 10.0 => 7.5 g/día Gel T Gel T Gel T Día 30 N=47 N=19 N=19 Cavg (ng/dL) 604±288 472±148 946±399 Cmax (ng/dL) 941±509 716±294 1409±556 Tmax* (hora) 7.9(0.0 -24.0) 8.0(0.0- 24.0) 8.0 (0.0-24.3) Qnin (ng/dL) 387±159 296±97 600±339 Tmin* (hora) 8.1(0.0 -24.1) 1.7(0.0- 24.1) 11.4(0.0-24.1) índice de 0.861±0 .341 0.846±0 .315 0.927±0.409 Fluc (razón) Razón de 1.543±0.741 1.494±0. 2.053+1.393 Acumulación (razón) Día 90 N=45 N=20 N=18 -avg (ng/dL) 596±266 455±164 859±298 (ng/dL) 931±455 654±359 1398±733 * (hora) 3.8(0.0-24.1) 7.7(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) (ng/dL) 384±147 286±125 532±181 * (hora) 7.9(0.0-25.3) 0.0(0.0-24.0) 12.0 (0.0-24.1) índice de 0.886±0.391 0.771+0.425 0.959±0.490 Fluc (razón) Razón de 1.593±0.813 1.737±1.145 1.752±0.700 Acumulación (razón) Día 180 N=44 N=18 N=19 -avg (ng/dL) 555±225 450±219 744±320 (ng/dL) 803±347 680±369 1110±468 Tmax*(hora) 5.8(0.0-24.0) 2.0(0.0-24.0) 7.8 (0.0-24.0) Cmi„ (ng/dL) 371±165 302+150 505±233 Tmi„* (hora) 11.9(0.0-24.0) 9.9(0.0-24.0) 12.0 (0.0-24.0) índice de 0.853±0.402 0.833±0.335 0.824+0.298 Fluc (razón) Razón de 1.541±0.917 ND ND Acumulación (razón) Tabla 28(f): (Continuación ...) Dosis Recibidas Durante la Fase Inicial => Fase Tratamiento Extendido 10.0 g/día Gel T Parche T Día 30 N=55 N=70 -avg (ng/dL) 739±230 419±163 (ng/dL) 1128+436 476±223 Tmax* (hora) 7.8(0.0-24.3) 11.3(0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 471+175 235+122 Tmin* (hora) 8.0(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.2) índice de 0.884+0.445 0.823±0.289 Fluc (razón Razón de 1.864+1.657 0.937±0.354 Acumulación (razón) Día 90 N=55 N=64 -avg (ng/dL) 771+268 417±157 Cmax (ng/dL) 1141+498 597±242 Tmax* (hora) 7.9 (0.0-25. 8.1.(0.0-25. (ng/dL) 492+197 213+105 Tmi„* (hora) 4.0(0.0-24.8) 2.0(0.0-24.0) índice de 0.826±0.363 0.937±0.442 Fluc (razón) Razón de 1.952+1.380 0.971±0.453 Acumulación (razón) Día 180 N=48 N=41 -avg (ng/dL) 713±209 408+165 Qnax (ng/dL) 1083±434 578±245 Tmax* (hora) 7.7(0.0-24.0) 10.6(0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 485+156 222±116 Tmi„*(hora) 8.0 (0.0-27.4) 2.0(0.0-25.7) índice de 0.818±0.421 0.866±0.311 Fluc (razón) Razón de 2.061±2.445 0.969±0.415 Acumulación (razón) * Mediana (Rango* ) Proporcionalidad de Dosis para AndroGel® La Tabla 28(g) muestra el incremento en AUC0-24 los días 30, 90 y 180 a partir de la línea basal previa al tratamiento (AUCo-24 neta). Con el objeto de evaluar la proporcionalidad con dosis, se efectuó una evaluación de bioequivalencia en los datos de transformación logarítmica de las AUCs utilizando el "tratamiento" como el único factor. Las AUCs fueron comparadas después de restar la contribución a la AUC de la secreción endógena de testosterona (la AUC el día 0) y después de ajustar para tomar en cuenta la diferencia al doble en las dosis aplicadas. La razón de AUC el día 30 fue 0.95 (90% C.I.: 0.75-1.19) y el día 90 fue 0.92 (90% C.I.: 0.73-1.17) . Cuando se combinaron los datos del día 30 y del día 90, la razón de AUC fue 0.93 (90% C.I.: 0.79-1.10). Los datos muestran la proporcionalidad de la dosis para el tratamiento con AndroGel®. La media geométrica para el incremento de AUC0-24 del día 0 al día 30 o al día 90 fue doble para el grupo de 10.0 g/día en comparación con el grupo de 5.0 g/día. Un incremento promedio de 125 ng/dL en el nivel de Cavg de testosterona en el suero fue producido por cada 2.5 g/día de AndroGel®. En otras palabras, los datos muestran que 0.1 g/día de AndroGel® produjo, en promedio, un incremento de 5 ng/dL de la concentración sérica de testosterona. Esta proporcionalidad de la dosis ayuda a ajustar la dosificación por parte del médico. Puesto que AndroGel® se proporciona en paquetes de 2.5 g (que contienen 25 mg de testosterona), cada paquete de 2.5 g producirá en promedio, un incremento de 125 ng/dL en la Cavg para testosterona sérica total. Tabla 28(g): AUC0-24 (nmol*h/L) Neta los días 30, 90 y 180 después de Aplicación Transdérmica de Testosterona Parche T Gel T Gel T 5.0 g/día 10.0 g/día Día 30 154±18 268±28 446±30 Día 90 157+20 263±29 461±28 Día 180 160±25 250+32 401±27 El incremento de AUC0-2 a partir de la línea basal previa al tratamiento alcanzado por los grupos de 10.0 g/día y 5.0 g/día fueron aproximadamente 2.7 y 1.7 veces mayores que el incremento que resultó de la aplicación del parche de testosterona . Características Farmacocinéticas de la Concentración Sérica de Testosterona Libre Métodos Se midió la testosterona sérica libre mediante RIA del dialisado, después de un diálisis de equilibrio durante la noche, empleando los mismos reactivos de RIA que el ensayo de testosterona. El LLQ de la testosterona sérica libre, utilizando el método de diálisis de equilibrio, fue estimado en 22 pmol/L. Cuando el suero libre de esteroide fue sembrado con dosis crecientes de testosterona en el rango del adulto, cantidades crecientes de testosterona libre fueron recuperadas con un coeficiente de variación que estuvo dentro de un rango de 11.0 a 18.5%. Los coeficientes intraensayo e interensayo de la testosterona libre fueron 15% y 16.8% para los valores del adulto normal, respectivamente. De conformidad con lo estimado por el UCLA-Harbor Medical Center, las concentraciones de testosterona libre están dentro de un rango de 3.48-17.9 ng/dL (121-620 pmol/L) en el caso del hombre adulto normal . Resultados Farmacocinéticos En general, como se muestra en la Tabla 29, los parámetros farmacocinéticos de la testosterona sérica libre reflejaron los parámetros farmacocinéticos de la testosterona sérica total de conformidad con lo descrito arriba. En línea basal (día 0) , las concentraciones medias de testosterona sérica libre (Cavg) fueron similares en los tres grupos que estuvieron en el límite inferior del rango del adulto. La concentración máxima de testosterona sérica libre ocurrió entre 8 y 10 a.m. y la concentración mínima aproximadamente 8 a 16 horas después. Estos datos son consistentes con la variación diurna leve de testosterona sérica. La Figura No. 13 (a) muestra los perfiles farmacocinéticos de 24 horas para los tres grupos de tratamiento el día 1. Después de la aplicación del parche de testosterona, los niveles de testosterona sérica libre alcanzaron un pico a las 12 horas, aproximadamente 4 horas antes que los alcanzados por el grupo de AndroGel®. Los niveles séricos de testosterona libre bajaron entonces en el grupo de parche de testosterona mientras que en los grupos de AndroGel®, los niveles séricos de testosterona libre siguieron elevándose. Las Figuras Nos. 13(b) y 6(c) muestran los perfiles farmacocinéticos de la testosterona libre en los grupos tratados con AndroGel® que se parecieron a los perfiles de testosterona únicos los días 30 y 90. Después de la aplicación de AndroGel®, los niveles medios de testosterona sérica libre en los tres grupos estuvieron dentro del rango normal . De manera similar a los resultados de testosterona total, la Cavg de testosterona libre alcanzada por el grupo de 10.0 g/día fue de 1.4 veces mayor que en el caso del grupo de 5.0 g/día y 1.7 veces mayor que en el grupo del parche de testosterona. Sin embargo, la razón de acumulación para el parche de testosterona fue significativamente inferior que en el caso del grupo de 5.0 g/día de AndroGel® y que en el caso del grupo de 10.0 g/día de AndroGel®. La Figura 13 (d) muestra las concentraciones de testosterona libre por grupos de tratamiento final el día 180. En general, las concentraciones de testosterona libre presentaron un patrón similar a la testosterona sérica. Los parámetros farmacocinéticos de 24 horas fueron similares a los parámetros los días 30 y 90 en los sujetos que permanecieron en los tres grupos aleatorizados originales. Otra vez, en los sujetos titulados para recibir 7.5 g/día de AndroGel®, el grupo no fue homogéneo. La Cavg de testosterona libre en los pacientes con dosis ajustadas hacia arriba de 5.0 a 7.5 g/día permaneció 29% por debajo de la concentración de sujetos que permanecieron en el grupo de 5.0 g/día. La Cavg de testosterona libre en los pacientes cuyas dosis fueron disminuidas de 10.0 a 7.5 g/día fue 11% mayor que en el caso de los pacientes que permanecieron en el grupo de 10.0 g/día. Las Figuras 13(e) -(g) muestran las concentraciones de testosterona libre en los tres grupos de sujetos durante el período de tratamiento de 180 días. Otra vez, los niveles de testosterona libre siguieron los niveles de testosterona. Los niveles medios de testosterona libre en los tres grupos estuvieron dentro del rango normal con el grupo de 10.0 g/día manteniendo niveles de testosterona libre más elevado que tanto el grupo de 5.0 g/día como el grupo de parche de testosterona . Tabla 29: Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona Libre por Tratamiento Final (Media ± Desviación Estándar) Dosis Recibidas Durante la Fase Inicial => Fase de Tratamiento Extendido 5.0 g/día 5.0 => 7.5 g/día 10.0 => 7.5 g/día Gel T Gel T Gel T Día 0 N=53 N=20 N=20 Cavg (ng/dL) 4.52+3.35 4.27±3.45 4.64+3.10 Cmax (ng/dL) 5.98±4.25 6.06+5.05 6.91±4.66 Tmax* (hora) 4.0 (0.0-24.5) 2.0(0.0-2 .0) 13.5 (0.0-24. 2) Cmin (ng/dL) 3.23±2.74 3.10±2.62 3.14±2.14 Tmin* (hora) 8.0 (0.0-24.2) 9.9 (0.0-16.0) 4.0 (0.0-23.3 ) índice de 0.604+0.342 0.674±0.512 0.756±0.597 Fluc (razón) Día 1 N=53 N=20 N=19 Cavg (ng/dL) 7.50±4.83 6.80±1.82 9.94±5.04 Cmax (ng/dL) 10.86±7.45 10..10±7.79 15. 6±7.31 Tmax* (hora) 16.0 (0.0-25.3) 13.9(0.0-24.3) 15.7 (2.0-24. 0) Cmi„ (ng/dL) 4.30±3.33 3.69±3.24 3.88±2.73 Train* (hora) 0.0 (0.0-24.1) 1.8(0.0-24.0) 0.0 (0.0-24.2 ) Día 30 N=47 N=19 N=19 Cavg (ng/dL) 11.12±6.22 7.81±3.94 16.18±8.18 Cmax (ng/dL) 16.93+10.47 11.62+6.34 25.14±10.80 Tmax* (hora) 8.0(0.0-27.8) 8.0 (0.0-26.3) 8.0(0.0-24.3) Cmin (ng/dL) 6.99+3.82 .78±3.10 9.99±7.19 Tmin*(hora) 4.0(0.0-24.1) 3.5(0.0-24.1) 11.4(0.0-24.1) índice de 0.853±0.331 0.872±0.510 1.051±0.449 Fluc (razón) Razón de 1.635±0.820 1.479+0.925 2.065±1.523 Acumulación (razón) Día 90 N=45 ?=2? N=18 Cavg (ng/dL) 12.12+7.78 8.06±3.78 17.65±8.62 Cmax (ng/dL) 18.75±12.90 10.76+4.48 25.29+12.42 Tmax* (hora) 4.0(0.0-24.0) 9.7 (0.0-24.0) 8.0 (0.0-24.0) Crai„ (ng/dL) 7.65±4.74 4.75±2.86 10.56±6.07 Tmi„* (hora) 8.0(0.0-24.0) 1.9(0.0-24.0) 5.9 (0.0-24.1) índice de 0.913±0.492 0.815±0.292 0.870±0.401 Fluc (razón) Razón de 1.755±0.983 I .916±1.816 1.843±0.742 Acumulación (razón) Día 180 N=44 N=18 N=19 C -,avg (ng/dL) _ 11.01+5.24 7.80±4.63 14.14±7.73 Cmax (ng/dL) 16.21±7.32 II.36±6.36 22.56+12.62 max* (hora) 7.9(0.0-24.0) 2.0(0.0-23.9) 7.8 (0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 7.18±3.96 5.32±4.06 9.54+6.45 Tmin*(hora) 9.9(0.0-24.2) 7.9(0.0-24.0) 8.0 (0.0-23.2) índice de 0.897+0.502 0.838+0.378 0.950±0.501 Fluc (razón) Razón de 1.712±1.071 ND ND Acumulación (razón) Tabla 28(f): (Continuación ...) Dosis Recibidas Durante la Fase Inicial => Fase de Tratamiento Extendido 10.0 g/día Gel T Parche T Día 30 N=58 N=76 (ng/dL) 4.2+3.33 4.82±3.64 Craax (ng/dL) 5.84±4.36 6.57+4.90 Traax* (hora) 2.1(0.0-24.1) 3.8(0.0-24.0) min (ng/dL) 3.12+2.68 3.56+2.88 min* (hora) 8.0(0.0-24.0) 7.9(0.0-24.0) índice de 0.634±0.420 0.614±0.362 Fluc (razón) Día 30 N=57 N=74 (ng/dL) 8.93±6.09 9.04±4.81 (ng/dL) 13.20+8.61 12.02+6.14 Tmax* (hora) 23.5(1.8-24.3) 12.0 (1.8-2 .0) Cmin (ng/dL) 4.40±3.94 4.67±3.52 Tmin* (hora) 0.0 (0.0-23.9) 0.0 (0.0-24.0) Día 30 N=55 N=70 -avg (ng/dL) 13.37±7.13 8.12±4.15 (ng/dL) 19.36±9.75 11.48±5.78 Tmax* (hora) 8.0(0.0-24.3) 8.0 (0.0-24.0) Cmin (ng/dL) 8.25±5.22 4.31+3.20 Tmin* (hora) 7.8(0.0-25.8) 2.0(0.0-24.8) índice de 0.861±0.412 0.929±0.311 Fluc (razón) Razón de 1.953±1.626 I .980±0.387 Acumulación (razón) Día 90 N=55 N=64 ^a g (ng/dL) 13.11±5.97 8.50±5.04 (ng/dL) 18.61±8.20 12.04±6.81 Tmax* (hora) 8.0(0.0-25.2) II.6(0.0-25.0) min (ng/dL) 8.4±4.57 4.38+3.70 Tmin* (hora) 4.0 (0.0-24.8) 2.0 (0.0-24.1) índice de 0.812±0.335 0.968±0.402 Fluc (razón) Razón de 2.075±1.866 I .054+0.498 Acumulación (razón) Día 180 N=48 N=41 (ng/dL) 12.77+5.70 7.25±4.90 (ng/dL) 18.58±9.31 10.17±5.90 Tmax* (hora) 8.0 (0.0-24.0) II .1 (0.0-24.0) (~min (ng/dL) 8.23±4.01 3.90±4.20 min* (hora) 11.8 (0.0-27.4) 2.5 (0.0-25.7) índice de 0.815±0.397 0.967±0.370 Fluc (razón) Razón de 2.134±1.989 1.001+0.580 Acumulación (razón) * Mediana (Rango* ) Concentraciones Séricas de DHT Se midió la DHT sérica por RIA después de tratamiento con permanganato de potasio de la muestra, seguido por extracción. Los métodos y reactivos del ensayo de DHT fueron proporcionados por DSL (Webster, TX) . Las reactividades cruzadas del antisuero utilizado en el RIA para DHT fueron 6.5% para 3 -androstandiol , 1.2% para 3 -androstandiol , 0.4% para 3 -androstandiol glucurónido, y 0.4% para testosterona (después de tratamiento con permanganato de potasio y extracción), y menos de 0.01% para otros esteroides probados. Esta baja reactividad cruzada contra testosterona fue confirmada adicionalmente mediante el sembrado de suero libre de esteroide con 34 nmol/L 1,000 pg/dL) de testosterona y tomando las muestras a través del ensayo de DHT. Los resultados aún en sembrado con más de 35 nmol/L fueron medidos como menos que 0.1 nmol/L de DHT. EL LLQ de DHT sérica en el ensayo fue 0.43 nmol/L. La precisión media (recuperación) del ensayo de DHT determinada por sembrado de suero libre de esteroide con varias cantidades de DHT desde 0.43 nmol/L a 9 nmol/L fue de 101% y se ubicó dentro de un rango de 83 a 114%. Los coeficientes intra-ensayos e inter- ensayos de variación para el ensayo de DHT fueron 7.8 y 16.6%, respectivamente, para el rango del hombre adulto normal. El rango de hombre adulto normal de DHT fue de 30.7-193.2 ng/dL (de 1.06 a 6.66 nmol/L) de conformidad con lo determinado por el UCLA-Harbor Medical Center. Como se muestra en la tabla 30, las concentraciones séricas medias de DHT antes de tratamiento se encontraron entre 36 y 42 ng/dL, lo que es cerca del límite inferior del rango normal en los tres grupos de tratamiento inicial . Ninguno de los pacientes tuvo concentraciones de DHT por encima del límite superior del rango normal el día antes del tratamiento, aún cuando casi la mitad (103 pacientes) presentaron concentraciones inferiores al límite inferior. La figura No. 14 muestra que después del tratamiento, las diferencias entre las concentraciones medias de DHT asociadas con los diferentes grupos de tratamiento fueron estadísticamente significativas, con pacientes recibiendo AndroGel® teniendo una concentración media más alta de DHT que los pacientes que utilizaron el parche y mostrando dependencia de dosis en las concentraciones medias de DHT en el suero. Específicamente, después de la aplicación de parche de testosterona , los niveles medios de DHT en el suero se elevaron a aproximadamente 1.3 veces por encima de la línea basal. En contraste, la DHT sérica se elevó a 3.6 y 4.8 veces por encima de la línea basal después de la aplicación de 5.0 g/día y 10.0 g/día de AndroGel®, respectivamente. Tabla 30: Concentraciones de DHT (ng/dL) en cada uno de los días de observación tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 69 N = 70 gel T 36.0 ± 19 117.6 ± 74.9 122.4 ± 99.4 ?a.? g/día N = 78 N = 78 N = 74 gel T 42.0 ± 29 200.4 ± 127. £ 222. ± 126. Parche T N = 76 N = 73 N = 68 37.4 ± 21 50.8 ± 34.6 49.3 ± 27.2 A través de RX 0.6041 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 30) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 65 N = 63 gel T 130.1 ± 99.2 121.8 ± 89.2 144.7 ± 110. 10.0 g/día N = 75 N = 68 N = 67 gel T 201.1 ± 111.0 187.3 ± 97.3 189.1 ± 102. Parche T N = 66 N = 49 N = 46 43.6 + 26.9 53.0 ± 52.8 54.0 ± 42.5 A través de RX 0.0001 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 30) Día 180 5.0 g/día N = 65 gel T 143.7 ± 105.9 10.0 g/día N = 71 gel T 206.1 ± 105.9 Parche T N = 49 52.1 ± 34.3 A través de RX 0.0001 El incremento de las concentraciones de DHT se debe probablemente a la concentración y localización de 5a-reductasa en la piel. Por ejemplo, las grandes cantidades de 5a-reductasa en la piel del escroto causan probablemente un incremento de las concentraciones de DHT en el parche TESTODERM®. En contraste, los parches ANDRODERM® y TESTODERM TTS® crean poco cambio en cuanto a lo niveles de DTH puesto que el área superficial del parche es pequeña y poca 5a-reductasa se localiza en la piel no escrotal . AndroGel® causa probablemente un incremento de los niveles de DHT puesto que el gel es aplicado a un área de piel relativamente grande y por consiguiente expone la testosterona a mayores cantidades de la enzima. A la fecha, no se han reportado que niveles elevados de DHT tengan un efecto clínico adverso. Además, existe cierta evidencia que sugiere que niveles elevados de DHT pueden inhibir el cáncer de próstata. Razón DHT/T El UCLA-Harbor Medical Center reporta una razón DHT/T de 0.052-0.328 para hombres adultos normales. En este ejemplo, las razones promedio para los tres tratamientos estuvieron dentro del rango normal el día 0. Como se muestra en la figuran No. 15 y en la tabla 31, se observaron incrementos dependientes de tratamiento y concentración durante el periodo de 180 días. Específicamente, los grupos de tratamiento con AndroGel® presentaron el mayor incremento en cuanto a la razón DHT/T. Sin embargo, las razones promedio para todos los grupos de tratamiento permanecieron dentro del rango normal en todos los días de observación. Tabla 31: Razón DHT/T en cada uno de los días de observación por tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 -5.0 g/día N = 73 N = 68 N = 70 gel T 0.198 ± 0.137 0.230 ± 0.104 0.256 ± 0.132 10.0 g/día N = 78 N = 77 N = 74 gel T 0.206 ± 0.163 0.266 ± 0.124 0.313 ± 0.160 Parche T N = 76 N = 73 N = 68 0.204 ± 0.135 0.192 ± 0.182 0.175 ± 0.102 A través de RX 0.7922 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 31) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 65 N = 62 gel T O .248 ± O .121 0.266 ± 0.119 0.290 ± 0.145 10.0 g/día N = 74 N = 68 N = 67 gel T O .300 ± O .131 0.308 ± 0.145 0.325 ± 0.142 Parche T N = 65 N = 49 N = 46 O .175 ± O .092 0.186 ± 0.134 0.223 ± 0.147 A través de RX .0001 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 31) Día 180 5.0 g/día N = 64 gel T 0.273 ± 0.160 10.0 g/día N = 71 gel T 0.291 ± 0.124 Parche T N = 46 O .212 ± O .160 A través de RX 0.0002 Andrógeno total (DHT+T) El UCLA-Harbor Medical Center ha determinado que la concentración total normal de andrógeno es de 372 a 1,350 ng/dL. Como se muestra en la figura No. 16 y en la tabla 32, las concentraciones medias de andrógeno total antes de administración para los tres grupos de tratamiento fueron por debajo del límite inferior del rango normal el día antes del tratamiento 0. Las concentraciones totales de andrógeno para ambos grupos AndroGel® estuvieron dentro del rango normal todos los días de observación de tratamiento; en contraste, las concentraciones medias para pacientes que recibieron el parche de testosterona estuvieron apenas dentro del rango normal los días 60 y 120, pero estuvieron por debajo del límite normal inferior los días 30, 90, 150 y 180. Tabla 32 : Andrógeno total (DHT+T) (ng/dL) en cada uno de los días de observación Por tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 68 N = 70 gel T 281 ± 150 659 ± 398 617 ± 429 10.0 g/día N = 78 N = 77 N = 74 gel T 307 ± 180 974 ± 532 1052 ± 806 Parche T N = 76 N = 73 N = 68 282 ± 159 369 ± 206 392 ± 229 A través de RX 0.7395 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 32) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 65 N = 62 gel T 690 ± 431 574 + 331 631 ± 384 10.0 g/día N = 74 N = 68 N = 67 gel T 921 ± 420 827 ± 361 805 ± 383 Parche T N = 65 N = 49 N = 46 330 ± 173 378 ± 250 364 ± 220 A través de RX 0.0001 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 32) Día 180 5.0 g/día N = 64 gel T 694 ± 412 10.0 g/día N = 71 gel T 944 ± 432 Parche T N = 46 355 ± 202 A través de RX 0.0001 Concentración E2 Los niveles séricos de E2 fueron medidos a través de un ensayo directo sin extracción con reactivos de ICN (Costa Mesa, CA) . Los coeficientes intra-ensayos e inter-ensayos de variación de E2 fueron 6.5 y 7.1%, respectivamente. El UCLA-Harbor Medical Center reportó una concentración promedio de E2 dentro de un rango de 7.1 a 46.1 pg/mL ) de 63 a 169 pmol/L) para rango de hombre adulto normal. El LLQ de E2 fue de 18 pmol/L. Las reactividades cruzadas del anticuerpo para E2 fueron 6.9% para estrona, 0.4% para equilenina, y menos que 0.01% para todos los demás esteroides probados. La precisión del ensayo de E2 fue evaluada mediante el sembrado de suero libre de esteroide con cantidades crecientes de E2 (de 18 a 275 pmol/L) . La recuperación media de E2 en comparación con la cantidad agregada fue de 99.1% y estuvo dentro de un rango de 95 a 101%. La figura No. 17 muestra las concentraciones de E2 a lo largo del estudio de 180 días. Las concentraciones medias pre-tratamiento de E2 para los tres grupos de tratamiento fueron 23-24 pg/mL. Durante el estudio, los niveles de E2 se elevaron por un promedio de 9.2% en el parche de testosterona durante un periodo de tratamiento, 30.9% en el grupo de 5.0 g/d£a de AndroGel® y 45.5% del grupo de 10.0 g/día de AndroGel®. Todas las concentraciones medias cayeron dentro del rango normal . Tabla 33: Concentración de estradiol (pg/mL) en cada uno de los días de observación por tratamiento inicial (media + desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 69 N = 68 gel T 23.0 ± 9.2 29.2 ± 11.0 28.1 ± 10.0 10.0 g/día N = 78 N = 78 N = 74 gel T 24.5 ± 9.5 33.7 ± 11.5 36.5 ± 13.5 Parche T N = 76 N = 72 N = 68 23.8 ± 8.2 25.8 ± 9.8 24.8 ± 8.0 A través de RX 0.6259 0.0001 0.0001 (continuación de la tabla 33) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 64 N = 65 gel T 31.4 ± 11.9 28.8 ± 9.9 30.8 ± 12.8 10.0 g/día N = 75 N = 71 N = 66 gel T 37.8 ± 13.3 34.6 ± 10.4 35.0 ± 11.1 Parche T N = 66 N = 50 N = 49 25.7 ± 9.8 25.7 ± 9.4 27.0 ± 9.2 A través de RX 0.0001 0.0001 0.0009 (continuación de la tabla 33) Día 180 5.0 g/día N = 65 gel T 32.3 ± 13.8 10.0 g/día N = 71 gel T 36.3 ± 13.9 Parche T N = 49 26.9 ± 9.5 A través de RX 0.0006 Se cree que E2 es importante para el mantenimiento de hueso normal. Además, E2 tiene un efecto positivo sobre los perfiles de lípidos séricos. Concentraciones séricas de SHBG Los niveles séricos de SHBG fueron medidos con un ensayo fluoroinmunométrico ("FIA") obtenido en Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD) . Los coeficientes intra-ensayos e ínter-ensayos fueron de 5% y 12%, respectivamente. El LLQ fue de 0.5 nmol/L. El UCLA-Harbor Medical Center determinó que el rango de hombre normal adulto para ensayo de SHBG es de 0.8 a 46.6 nmol/L. Como se muestra en la figura No. 18 y en la tabla 34, los niveles séricos de SHBG fueron similares y dentro del rango de hombre adulto normal en los tres grupos de tratamiento a la línea basal . Ninguno de los grupos de tratamiento presentó cambios importantes con relación a la línea basal en ninguno de los días de visita de tratamiento. Después del reemplazo de testosterona, los niveles séricos de SHBG presentaron una pequeña disminución en los tres grupos. El cambio. más notable ocurrió e el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®. Tabla 34: Concentración de SHBG (nmol/L) en cada uno de los días de observación por tratamiento inicial (media ± desviación estándar) Día 0 Día 30 Día 60 5.0 g/día N = 73 N = 69 N = 69 gel T 26.2 ± 14.9 24.9 ± 14.0 25.9 ± 14.4 10.0 g/día N = 78 N = 78 N = 75 gel T 26.6 ± 17.8 24.8 ± 14.5 25.2 ± 15.5 Parche T N = 76 N = 72 N = 68 30.2 ± 22.6 28.4 ± 21.3 28.2 ± 23.8 A través de X 0.3565 0.3434 0.5933 (continuación de la tabla 34) Día 90 Día 120 Día 150 5.0 g/día N = 67 N = 66 N = 65 gel T 25.5 + 14 , .7 25.2 + 14 .1 24.9 ± 12 .9 10.0 g/día N = 75 N = 72 N = 68 gel T 23.6 ± 14 , .7 25.5 ± 16. .5 23.8 ± 12 .5 Parche T N = 66 N = 50 N = 49 28.0 ± 23. .6 26.7 ± 16. 0 26.7 ± 16. 4 A través de RX 0.3459 0.8578 0.5280 (continuación de la tabla 34) Día 180 5.0 g/día N = 65 gel T 24.2 ± 13.6 10.0 g/día N = 71 gel T 24.0 ± 14.5 Parche T N = 49 25.8 ± 15.1 A través de RX 0.7668 Gonadotropinas Se midieron los niveles séricos de FSH y LH mediante ensayos FIA en fase sólida altamente sensibles y específicos con reactivos proporcionados por Delfia (Wallac, Gaithersburg , MD) . Los coeficientes intra-ensayos de variaciones para ensayos fluoroinmunométricos de LH y FSH fueron 4.3 y 5.2%, respectivamente, y las variaciones inter-ensayos para LH y FSH fueron 11.0% y 12.0%, respectivamente. Para ambos ensayos de LH y FSH. El LLQ fue determinado como 0.2 UI/L. Todas las muestras obtenidas del mismo sujeto fueron medidas en el mismo ensayo. El UCLA-Harbor Medical Center reporta que el rango de hombre normal adulto para LH es 1.0-8.1 U/L y para FSH es 1.0-6.9 U/L . FSH La tabla 35 (a) -(d) muestra las concentraciones de FSH a lo largo del tratamiento de 180 días según la causa de hipogonadismo: (1) primaria, (2) secundaria, (3) asociada con la edad, o (4) desconocida. Como se comentó arriba, pacientes con hipogonadismo primario tienen una vía de inhibición de retroalimentación intacta, pero los testículos no secretan testosterona . Como resultado, niveles incrementados de testosterona en suero deberían provocar una disminución de las concentraciones séricas de FSH. En este ejemplo, se identificó un total de 94 pacientes como padeciendo de hipogonadismo primario. Para estos pacientes, las concentraciones medias FSH en los tres grupos de tratamiento el día 0 fueron 21-26 mlU/mL, arriba del límite superior del rango normal. Como se muestra en la figura No. 19(a) y tabla 35(a), las concentraciones medias de FSH disminuyeron durante el tratamiento en los tres regímenes de tratamiento. Sin embargo, solamente el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® redujo las concentraciones medias a un nivel ubicado dentro del rango normal durante los primeros 90 días de tratamiento. El tratamiento con el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® requirió de aproximadamente 120 días para alcanzar el estado de equilibrio. La concentración media de FSH en pacientes que recibieron 5.0 g/día de AndroGel® presentó una disminución inicial que culmino el día 30 y otra fase de disminución el día 120 y que continuo hasta el final del tratamiento. Las concentraciones medias de FSH en los pacientes que recibieron el parche de testosterona parecieron alcanzar un estado de equilibrio después de 30 días pero fueron significativamente más elevadas que el rango normal. Tabla 35(a) : Concentraciones de FSH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación por grupo de tratamiento inicial en el caso de pacientes con hipogonadismo primario (media + desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 26 21.6 ± 21. 0 33 20.9 ± 15.9 34 25.5 ± 25. 5 Día 30 23 10.6 ± 15. 0 34 10.6 ± 14.1 31 21.4 ± 24. 6 Día 60 24 10.8 ± 16. 9 32 7.2 ± 12.6 31 21.7 ± 23. 4 Día 90 24 10.4 ± 19 .7 31 5.7 ± 10.1 30 19.5 ± 20. 0 Día 120 24 8.1 ± 15.2 28 4.6 ± 10.2 21 25.3 ± 28. 4 Día 150 22 6.7 ± 15.0 29 5.3 ± 11.0 21 18.6 ± 24.0 Día 180 24 6.2 ± 11.3 28 5.3 + 11.2 22 24.5 + 27.4 Pacientes con hipogonadismo secundario tienen un sistema de retroalimentación negativo de testosterona deficiente. Como se muestra en la figura No. 19(b) , de los 44 pacientes identificados como teniendo hipogonadismo secundario, las concentraciones medias de FSH disminuyeron durante el tratamiento, aún cuando la disminución con el paso del tiempo no fue estadísticamente significativa para el parche de testosterona. Los pacientes en el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® presentaron una disminución de la concentración media de FSH en aproximadamente el 35% para el día 30, sin disminución adicional evidente para el día 60. Más allá del día 90, la concentración media de FSH en los pacientes pareció retornar lentamente al valor previo al tratamiento. Para el día 30, todo el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® presentó concentraciones de FSH inferiores al límite inferior. Tabla 35 (b) : Concentraciones de FSH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación por grupo de tratamiento inicial para pacientes con hipogonadismo secundario (media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 17 4.2 + 6.6 12 2.1 ± 1.9 15 5.1 ± 9.0 Día 30 16 2.8 ± 5.9 12 0.2 ± 0.1 14 4.2 + 8.0 Día 60 17 2..8 ± 6.1 12 0.2 ± 0.1 13 4.2 ± 7.4 Día 90 15 2. .9 ± 5. 6 12 0.2 ± 0.1 14 4.9 ± 9.0 Día 120 14 3. .0 ± 6. 1 12 0.1 ± 0.1 12 6.1 ± 10.7 Día 150 14 3. .5 ± 7. 5 12 0.2 + 0.2 11 4.6 ± 6.5 Día 180 14 3 , .7 ± 8. 6 12 0.1 ± 0.1 12 4.9 ± 7.4 Veinticinco pacientes fueron diagnosticados con hipogonadismo asociado con la edad. Como se muestra en la figura No.19(c), el grupo de 5.0 g/día de AndroGel® presentó una concentración media previa al tratamiento de FSH por encima del rango normal. La concentración media para este grupo estuvo dentro del rango normal para el día 30 y presentó una disminución / mayor al 50% los días 90 y 180. La disminución en cuanto a la concentración media de FSH en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® presentó una respuesta más rápida. Las concentraciones en los seis pacientes disminuyeron por debajo del límite normal inferior para el día 30 y permanecieron ahí a lo largo del estudio. Los seis pacientes que recibieron el parche de testosterona no presentaron un patrón consistente en cuanto al nivel medio de FSH; sin embargo, se observó una tendencia global hacia niveles inferiores de FSH con tratamiento continuo. Tabla 35(c): Concentraciones de FSH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación por grupo de tratamiento inicial para pacientes con hipogonadismo relacionado con la edad (media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 13 8 .0 ± 9 .1 6 5.2 ± 1.9 6 4 .7 + 1 .7 Día 30 12 4 . S ± 1 .4 6 0.4 + 0.3 6 3 .7 + 2 .0 Día 60 12 3 .9 ± 6 .6 6 0.3 + 0.3 4 4 .3 ± 3 .3 Día 90 11 3 .8 ± 1 .0 6 0.4 ± 0.7 4 3 .5 ± 1 .9 Día 120 11 4 .2 ± 8 .3 6 0.4 + 0.7 4 4 .2 + 3 .3 Día 150 11 4 .3 ± 8 .1 5 0.2 + 0.2 4 3 .4 ± 2 .7 Día 180 11 4 .0 ± 7 .2 6 0.2 + 0.2 4 2 .7 ± 2 .1 Sesenta y cuatro pacientes en el grupo padecían de hipogonadismo no clasificado. Como se muestra en la figura No.19(d) , los pacientes presentaron una disminución notable y comparativamente rápida de la concentración de FSH en los tres grupos, con la mayor disminución observándose en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel®. El grupo de 10.0 g/día de AndroGel® produjo una disminución de casi el 90% en cuanto a la concentración media de FSH para el día 30 y mantuvo el efecto hasta el día 180. El grupo de 5.0 g/día de AndroGel® produjo una caída de aproximadamente un 75% en cuanto a la concentración media de FSH para el día 30 y permaneció en este nivel durante el resto del tratamiento. Los 21 pacientes que recibieron el parche de testosterona tuvieron una disminución del 50% en cuanto a la concentración media de FSH para el día 30, una tendencia que prosiguió hasta el día 90 cuando la concentración fue de aproximadamente una tercera parte de su valor previo al tratamiento.

Tabla 35 (d) : Concentración (mlU/mL) para FSH en cada uno de los días de observación por grupo de tratamiento inicial para pacientes que tienen hipogonadismo relacionado no clasificado (media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 17 4 .0 ± 1. .8 26 4.1 ± 1.6 21 3 .7 + 1 .4 Día 30 17 1 .1 ± 1. .0 26 0.5 ± 0.5 21 1 .8 + 0 .8 Día 60 16 1 .1 ± 1. .1 26 0.3 ± 0.3 18 1 .6 + 1 .0 Día 90 17 1 .1 ± 1. .1 25 0.4 ± 0.7 18 1 .2 + 0 .9 Día 120 16 1 .2 ± 1. .4 26 0.4 ± 0.6 12 1 .4 + 1 .0 Día 150 17 1 .4 ± 1. .4 23 0.3 ± 0.5 13 1 .4 ± 1 .2 Día 180 16 1 .0 ± 0. .9 24 0.4 ± 0.4 11 1 .3 ± 0 .9 Estos datos muestran que la inhibición de retroalimentación de secreción de FSH funciono hasta cierto punto en las cuatro subpoblaciones . La población hipogonadal primaria presentó una dependencia de la dosis tanto en cuanto a magnitud y tasa de disminución de niveles de FSH. La sensibilidad del proceso de retroalimentación pareció reducirse en los grupos secundarios y asociados con edad en la medida en que solamente las dosis más elevadas de testosterona presentaron un impacto significativo y prolongado sobre la secreción de FSH. En contraste, la vía de inhibición de retroalimentación en los pacientes en el grupo no clasificado respondió en forma importante aún en la dosis más baja de testosterona exógena .

LH La respuesta de LH a la testosterona fue también examinada separadamente para las mismas cuatro subpoblaciones . Las tablas 36 (a) - (d) muestran las concentraciones de LH a lo largo del periodo de tratamiento. Como se muestra en la figura No. 20(a) y en la tabla 36(a) , las concentraciones de LH antes de tratamiento fueron de aproximadamente 175% del límite superior del rango normal en pacientes hipogonadales primarios. Las concentraciones medias de LH disminuyeron durante el tratamiento en todos los grupos. Sin embargo, solamente los grupos de AndroGel® presentaron una disminución de las concentraciones medias de LH suficientes para caer dentro del rango normal . Como en el caso de FSH, los hombres hipogonadales primarios que recibieron AndroGel® presentaron una dependencia de la dosis tanto en cuanto a tasa como magnitud de la respuesta de LH. Tabla 36 (a) : Concentraciones para LH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes que tienen hipogonadismo primario (resumen de media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 26 12.2 ± 12.1 33 13.9 ± 14.9 33 13.3 + 14. 3 Día 30 23 5.6 ± 7.6 34 5.9 ± 8.1 31 10.9 ± 12. .9 Día 60 24 6.8 ± 9.0 32 4.8 + 10.0 31 10.8 ± 11. , 8 Día 90 24 5.9 ± 9.5 31 4.2 ± 11.0 30 10.0 ± 11. 7 Día 120 24 6.4 ± 11.9 28 3.8 ± 10.4' 21 11.5 ± 11.5 Día 150 22 4.4 ± 8.5 29 4.0 ± 11.3 21 7.4 + 6.0 Día 180 24 4.8 + 6.8 28 4.0 ± 11.9 22 11.2 ± 10.5 Los hombres hipogonadales secundarios fueron menos sensibles a la testosterona exógena. En el caso de los 44 pacientes identificados como teniendo hipogonadismo secundario, las concentraciones medias previas al tratamiento estuvieron todas dentro del rango normal de límite inferior. Las concentraciones medias de LH disminuyeron durante el tratamiento con los tres regímenes como se muestra en la figura No. 20(b) y tabla 36(b). Tabla 36(b) : Concentraciones para LH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes con hipogonadismo secundario (resumen de media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 17 1 .8 ± 2. .6 12 1 .4 ± 1.8 15 1.6 + 3.1 Día 30 16 1 .1 + 2. .2 12 0 .2 ± 0.2 14 0.4 ± 0.4 Día 60 17 1 .4 ± 3. .8 12 0 .2 ± 0.2 13 0.6 ± 0.5 Día 90 15 1 .2 + 2 , .4 12 0 .2 ± 0.2 14 0.7 ± 1.0 Día 120 14 1 .6 + 4. .0 12 0. 2 ± 0.2 12 0.8 ± 0.8 Día 150 14 1 .6 + 3 , .5 12 0. 2 ± 0.2 11 1.2 ± 2.0 Día 180 14 1 .5 ± 3 , .7 12 0. 2 ± 0.2 12 1.4 ± 2.1 Ninguno de los 25 pacientes que adolecían de hipogonadismo asociado con la edad presentó concentraciones de LH antes del tratamiento fuera del rango normal como se muestra en la figura No.20(c) y tabla 36(c) . El tiempo global y los efectos del tratamiento fueron signif cativos para los pacientes tratados con AndroGel® pero en el caso de los pacientes que usaron el parche de testosterona. Tabla 36(c) : Concentraciones para LH (mlU/mL) en cada uno de los días de observación para pacientes con hipogonadismo relacionado con la edad (resumen de media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 13 3 .2 ± 1 .1 6 2.4 ± 1. 8 6 2 .9 + 0. .6 Día 30 12 1. .1 + 1 .0 6 0.1 ± 0. 0 6 1 .8 + 1 , .1 Día 60 12 0. .8 ± 0 .7 6 0.2 ± 0. 3 5 3 .4 + 2. .8 Día 90 11 0 .9 ± 1 .2 6 0.1 ± 0. 0 4 2 .3 ± 1. .4 Día 120 11 1 .0 ± 1 .4 6 0.1 + 0. 0 4 2 .2 + 1. .4 Día 150 11 1 .3 ± 1 .5 5 0.1 + 0. 0 4 1 .9 + 1. , 2 Día 180 11 1 .8 ± 2 .1 6 0.1 + 0. 0 4 1 .4 + 1. , 0 Entre los 64 pacientes que padecían de hipogonadismo no clasificado, ninguno de los pacientes tuvo una concentración de LH antes de tratamiento por encima del límite superior. Sin embargo, el 15% de estos pacientes presentó concentraciones previas al tratamiento por debajo del límite normal. Los pacientes no clasificados presentaron disminuciones comparativamente rápidas de las concentraciones de LH en todos los grupos de tratamiento como se muestra en la figura No. 20(d) y tabla 36(d).

Tabla 36 (d) : Concentraciones para LH (mlU/dL) en cada uno de los días de observación para pacientes con hipogonadismo no clasificado (resumen de media ± desviación estándar) N 5 g/día N 10 g/día N Parche T Día 0 17 1. .8 ± 1. .2 26 2.5 ± 1.5 21 2 .5 + 1 .5 Día 30 17 0. .3 ± 0. .3 26 0.3 ± 0.3 21 1 .3 ± 1 .3 Día 60 17 0 , .4 ± 0. .5 26 0.3 ± 0.3 18 1 .2 ± 1 .4 Día 90 17 0 .5 ± 0. .5 26 0.3 + 0.4 18 1 .0 ± 1 .4 Día 120 17 0 .4 ± 0. .4 26 0.4 ± 0.5 12 1 .2 + 1 .1 Día 150 17 0 .8 + 1. .1 23 0.3 + 0.4 13 1 .1 ± 1 .1 Día 180 15 0 .3 ± 0. .4 25 0.4 ± 0.4 11 1 .5 ± 1 .3 Resumen: LH y FSH Los pacientes que reciben AndroGel® o el parche de testosterona logran el "estado de equilibrio hormonal" solamente después de un tratamiento de largo plazo. Específicamente, los datos que involucran FSH y LH muestran que estas hormonas no alcanzan el estado de equilibrio sino hasta después de muchas semanas de tratamiento. Puesto que las concentraciones de testosterona son inhibidas negativamente por FSH y LG, los niveles de testosterona no logran un estado de equilibrio verdadero sino hasta después que estas hormonas hayan alcanzado también un estado de equilibrio. Sin embargo, puesto que estas hormonas regulan solamente la testosterona endógena (que es pequeña en hombres hipogonadales) , en un mecanismo de retroalimentación intacto (que puede no estar presente según la causa de hipogonadismo) , el nivel de FSH y/o LH puede también tener poco efecto sobre los niveles reales de testosterona alcanzados. El resultado neto es que los pacientes no logran un "estado de equilibrio hormonal" para la testosterona aún cuando Cavg, Cmj.n y Cmax para la testosterona permanecen relativamente constantes después de algunos días de tratamiento . Densidad Mineral Ósea ("BMD") y Marcadores Similares Densidad Mineral Ósea (BMD) Se evaluó la densidad mineral ósea por absorciometría de rayos X de energía doble ( "DEXA" ) utilizando Hologic QDR 2000 ó 4500 A (Hologic, altham, MA) los días O y 180 en las regiones de la espina lumbar y de la cadera izquierda. Se calculó la densidad mineral ósea de la espina como el promedio de la densidad mineral ósea en Ll y L4. La densidad mineral ósea de la cadera izquierda que incluyó el triángulo de Ward, fue calculada mediante el promedio de la densidad mineral ósea de las regiones de cuello, trocánter, e intertrocánter . Las exploraciones fueron analizadas centralmente y procesadas en Hologic. Las evaluaciones de la densidad mineral ósea fueron efectuadas en 13 de los 16 centros (206 de los 227 sujetos) debido a la falta de equipo DEXA específico en ciertos sitios. La Tabla 37 y las Figuras Nos. 21 (a) -14(b) muestran que antes del tratamiento la densidad mineral ósea de la cadera o de la espina no era diferente entre los tres grupos de tratamiento. Incrementos significativos de densidad mineral ósea ocurrieron solamente en sujetos en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® y en los que pasaron del grupo 10.0 g/día de AndroGel® al grupo de 7.5 g/d£a de AndroGel®. Los incrementos de la densidad mineral ósea fueron aproximadamente de 1% en el caso de la cadera y de 2% en el caso de la espina durante el período de 6 meses. Incrementos promedio de densidad mineral ósea de 0.6% y 1% en la cadera y en la espina fueron observados en los pacientes que recibieron 5.0 g/día de AndroGel® pero no se observó ningún incremento en el caso del grupo de parche de testosterona. Tabla 37: Concentraciones de BMD el día 0 y el día 180 por Grupo de Tratamiento Final, (Media + Desviación Estándar) Grupo de Tratamiento Final N Día 0 Cadera 5.0 g/día Gel T 50 1.026±0.145 de 5.0 a 7.5 g/día Gel T 16 1.007±0.233 de 10.0 a 7.5 g/día Gel T 20 1.002±0.135 10.0 g/día Gel T 53 0.991±0.115 Parche T 67 0.982±0.166 Espina 5.0 g/día Gel T 50 1.066±0.203 de 5.0 a 7.5 g/día Gel T 16 1.060±0.229 de 10.0 a 7.5 g/día Gel T 19 1.049±0.175 10.0 g/día Gel T 53 1.037±0.126 Parche T 67 1.058±0.199 Tabla 37 (Continuación ...) Grupo de Tratamiento Final N Día 180 Cadera 5.0 g/día Gel T 41 1.022±0.145 de 5.0 a 7.5 g/día Gel T 15 1.011±0.226 de 10.0 a 7.5 g/día Gel T 19 1.026±0.131 10.0 g/día Gel T 44 0.995±0.130 Parche T 37 0.992±0.149 Espina 5.0 g/día Gel T 41 1.072±0.212 de 5.0 a 7.5 g/día Gel T 15 1.077±0.217 de 10.0 a 7.5 g/día Gel T 19 1.067±0.175 10.0 g/día Gel T 44 1.044+0.124 Parche T 36 1.064±0.205 Tabla 37 (Continuación ...) Grupo de Tratamiento Final Porcentaje de Cambi de Día 0 a Día 180 Cadera 5.0 g/día Gel T 41 0.7±2.1 de 5.0 a 7.5 g/día Gel T 15 1.0±4.9 de 10.0 a 7.5 g/día Gel T 19 1.3±2.4 10.0 g/día Gel T 44 1.1+1.9 Parche T 37 - O .2±2.9 Espina 5. O g/día Gel T 41 1.0±2.9 de 5.0 a 7.5 g/día Gel T 15 0.4+ .5 de 10.0 a 7.5 g/día Gel T 18 1.4±3.2 10.0 g/día Gel T 44 2.2±3.1 Parche T 36 - O .2±3.4 Nota: El día 0 y el día 180 son medias aritméticas, mientras que el cambio porcentual es una media geométrica. La densidad mineral ósea de cadera y espina de línea basal y el cambio de densidad mineral ósea el día 180 no se correlacionaron significativamente con la concentración sérica promedio de testosterona el día 0. Los cambios en cuando a la densidad mineral ósea en la cadera o en la espina después del reemplazo de testosterona no fueron significativamente diferentes en sujetos con hipogonadismo debido a causas primarias, secundarias, enve ecimiento o no clasificado; tampoco fueron diferentes entre sujetos naives y sujetos con reemplazo previo de testosterona. El cambio en cuanto a la densidad mineral ósea en la espina se correlacionó negativamente con los valores de densidad mineral ósea de línea basal, lo que indica que el mayor incremento de densidad mineral ósea ocurrió en sujetos con el nivel inicial más bajo de densidad mineral ósea. El incremento de la densidad mineral ósea en la cadera (pero no en la espina) después de tratamiento con testosterona se correlacionó con el cambio de nivel con el cambio de niveles de testosterona en suero. Marcadores de la Actividad Osteoblástica Ósea Los resultados descritos arriba son soportados por mediciones de varios marcadores séricos y de orina de formación ósea. Específicamente, las concentraciones medias de los marcadores séricos (PTH, SALP, osteocalcina , procolágena tipo I) se incrementan generalmente durante el tratamiento en todos los grupos de tratamiento. Además, las razones de dos marcadores de orina de formación ósea (razón N-telopéptido/creatinina y razón calcio/creatinina) sugieren una disminución de la resorción ósea. PTH (Hormona Paratiroide o Calciotrópica) Se midió el nivel sérico de PTH intacta a través de dos kits de ensayo inmunoradiométricos de sitio ("IRMA") de Nichol's Institute (San Juan Capistrano, CA) . El LLC para el ensayo PTH fue de 12.5 ng/L. Los coeficientes intraensayos e interensayos de variación fueron 6.9 y 9.6%, respectivamente. El UCLA-Harbor Medical Center había reportado previamente que el rango normal del hombre adulto en cuanto a PTH es de 6.8 a 66.4 ng/L. La Tabla 38 proporciona las concentraciones de PTH a lo largo del estudio de 180b días. La Figura No. 22 muestra que los niveles séricos medios de PTH estaban dentro del rango masculino normal en todos los grupos de tratamiento en línea basal. Incrementos estadísticamente significativos en cuanto a PTH sérica fueron observados en todos los sujetos como grupo el día 90 sin diferencias íntergrupos. Estos incrementos en cuanto a PTH sérica fueron mantenidos para el día 180 en los tres grupos. Tabla 38: Concentraciones de PTH en Cada Uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Final (Media + Desviación Estándar) N 5 g/día N 5 = > 7.5 g/día Gel T Gel T Día 0 53 16. 31±8.81 20 17. 70±9.66 Día 30 49 17. 91+10.36 20 18. 33±8.02 Día 90 47 21. 32+11.47 20 21. 25±10.96 Día 120 46 21. 19±11.42 19 21. 42±13.20 Día 180 46 22. 85±12.89 19 21. 34±11.08 Tabla 38 (Continuación ...) N 10 => 7.5 g/día N 10 g/día Gel T Gel T Día 0 20 18. 02+8.18 58 14.99±6.11 Día 30 20 17. 45±5.67 58 18.04±8.95 Día 90 19 17. 10+6.04 54 20.01±9.77 Día 120 20 19. 62±9.96 50 22.93±12.57 Día .180 19 21. 02+10.66 51 25.57+15.59 Tabla 38 (Continuación ...) N Parche T Día O 75 15.6±6.57 Día 30 72 18.33±10.92 Día 90 66 21.45±13.71 Día 120 46 21.07+11.44 Día 180 46 25.45±16.54 SALP Se cuantificó SALP mediante IRMA utilizando reactivos suministrados por Hybritech (San Diego, CA) . El LLQ para el ensayo SALP fue 3.8 ng/L; y los coeficientes de precisión intraensayos e interensayos fueron 2.9 y 6.5%, respectivamente. El UCLA-Harbor Medical Center reportó que la concentración de hombre normal adulto de SALP está dentro de un rango de 2.4 a 16.6 ng/L. Las concentraciones de SALP previas al tratamiento estuvieron dentro de un rango normal. La Figura No. 23 y la Tabla 39 muestran que los niveles de SALP se elevaron con el tratamiento con testosterona en los primeros 90 días y alcanzaron la diferencia estadística en el grupo de parche de testosterona. Después, los niveles séricos de SALP alcanzaron una meseta en todos los grupos de tratamiento. Tabla 39: Concentraciones de SALP en cada uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Final (Media + Desviación Estándar) N 5 g/día N .5 => 7.5 g/día Gel T Gel T Día O 53 9.96±5.61 20 12.36±4.62 Día 30 49 10.20±6.77 20 11.38±4.09 Día 90 47 11.64±7.98 20 11.97±5.03 Día 120 46 11.71±7.85 19 12.12±5.25 Día 180 45 11.12+7.58 19 11.67±5.35 Tabla 39 (Continuación ... ) N 10 => 7.5 g/día N 10 g/día Gel T Gel T Día 0 20 10.48+3.68 58 9.80±3.57 Día 30 20 11.83+4.32 58 9.93±3.88 Día 90 20 10.97+3.18 55 9.56±3.12 Día 120 20 11.61±2.58 48 9.63±3.58 Día 180 19 11.22±3.44 51 9.19±2.42 Tabla 39 (Continuación ...) N Parche T Día 0 76 10.44+3.77 Día 30 71 10.86+3.75 Día 90 65 11.99+9.36 Día 120 45 11.63±4.72 Día 180 46 11.47±3.77 Osteocalcina Se midió la osteocalcina sérica a través de una IRMA de Immunotopics (San Clemente, CA) . El LLQ fue de 0.45 Z7 gr/L. Los coeficientes intraensayos e ínterensayos fueron de 5.6 y 4.4%, respectivamente. El UCLA-Harbor Medical Center reporta que el rango normal para hombres adultos en cuanto al ensayo de osteocalcina está dentro de un rango de 2.9 a 12.7 IEJ g/L. Como se muestra en la Figura No. 24 y Tabla 40, los niveles séricos medios de línea basal de osteocalcina estuvieron dentro del rango normal en todos los grupos de tratamiento. Durante los primeros 90 días de tratamiento, la osteocalcina sérica media se elevó con el reemplazo de testosterona en todos los sujetos como grupo sin diferencias significativas entre los grupos. Con un tratamiento continuo, el nivel sérico de osteocalcina alcanzó una meseta o empezó a bajar para el día 180. Tabla 40: Concentraciones de Osteocalcina en Cada uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Final (Media + Desviación Estándar) N 5 g/día N 5 => 7. 5 g/día Gel T Gel T Día 0 53 4.62+1.55 20 5. .01±2. 03 Día 30 49 4.63±1.65 20 5. .35±2. 06 Día 90 49 4.91+2.15 20 5. .29±1. 87 Día 120 46 4.95+1.97 18 4. .97±1. 60 Día 180 45 4.79+1.82 19 4. .89±1. 54 Tabla 40 (Continuación . ¦ -) N 10 => 7.5 g/día N 10 g/día Gel T Gel T Día 0 20 4.30±1.28 58 4.58±1 ,.92 Día 30 20 4.48±1 .72 58 4 .91±2. .08 Día 90 19 4.76±1 .50 55 4 .83±2. .13 Día 120 20 4.71±1 .39 49 4 .61±2. .01 Día 180 19 4.47+1 .49 51 3 .76±1. .60 Tabla 40 (Continuación ... ) N Parche T Día 0 76 4.53±1 .54 Día 30 72 5.17+1 .61 Día 90 66 5.18±1 .53 Día 120 47 4.98±1 .87 Día 180 46 5.15±2 .18 Procolágena de Tipo I Se midió la procolágena sérica tipo I utilizando un kit RIA de Incstar Corp (Stillwater, MN) . El LLQ del ensayo de procolágena fue de 5 ^g/L, y las precisiones intraensayos e interensayos fueron de 6.6 y 3.6%, respectivamente. El UCLA-Harbor Medical Center reporta que la concentración normal del adulto de sexo masculino en cuanto a procolágena tipo I está dentro de un rango de 56 a 310 µg/L. La Figura No. 25 y la Tabla 41 muestran que la procolágena sérica siguió generalmente el mismo patrón que la osteocalcina sérica. En línea basal, los niveles medios fueron similares y dentro del rango normal en todos los grupos de tratamiento. Con tratamiento transdérmico, la procolágena sérica se elevó significativamente en todos los sujetos como grupo sin diferencias entre los grupos de tratamiento. El incremento de la procolágena fue mayor el día 30 y después alcanzó una meseta hasta el día 120. Para el día 180, los niveles de procolágena en el suero retornaron a los niveles de línea basal . Tabla 41: Concentraciones de Procolágena en Cada uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Final (Media + Desviación Estándar) N 5 g/día N 5 = > 7.5 g/día Gel T Gel T Día 0 53 115 .94±43. .68 20 109 .27±32 .70 Día 30 49 141 .09±64. .02 20 141 .41±77 .35 Día 90 47 137 .68±68. .51 20 129 .02±60 .20 Día 120 46 140 .07±81. .48 19 133 .61±54 .09 Día 180 45 119 .78±49. .02 19 108 .78±35 .29 Tabla 41 (Continuación . . -) N 10 => 7.5 g/día N 10 g/día Gel T Gel T Día 0 20 120 .93+28 , .16 58 125. 33+57. 57 Día 30 20 147 .25±49 , .85 58 149. 37+60. 61 Día 90 29 144 .60±58 , .20 55 135. 59±51. 54 Día 120 20 139 .00±64. .96 50 128. 48±45. 56 Día 180 19 123 .51±39. .30 51 108. 52±38. 98 Tabla 41 (Continuación . • ·) N Parche T Día 0 76 122 .08±51. .74 Día 30 71 139 .26+59. .12 Día 90 66 130 .87±49. .91 Día 120 46 130 .39±42. .22 Día 180 45 120 .74±56. .10 Marcadores de Rotación Ósea en Orina: Razones N-telopéptido/Cr y Ca/Cr El calcio y la creatinina en orina fueron estimados utilizando procedimientos estándares de química clínica a través de un autoanalizador operado por el UCLA-Harbor Pathology Laboratory. Los procedimientos fueron efectuados utilizando el sistema de analizador químico automatizado COBAS MIRA fabricado por Roche Diagnostics Systems. La sensibilidad del ensayo para creatinina fue de 8.9 mg/dL y el LLQ fue de 8.9 mg/dL. Según el UCLA-Harbor Medical Center, los niveles de creatinina en hombres adultos normales están dentro de un rango de 2.1 mM a 45.1 m . La sensibilidad del ensayo para el calcio fue de 0.7 mg/dL y el LLQ fue 0.7 mg/dL. El rango normal para calcio en orina es 0.21 mM a 7.91 mM . Los N-telopéptidos fueron medidos por un ensayo de inmunoabsorción enlazado a enzima ("ELISA") DE Ostex (Seattle, WA) . El LLQ para el ensayo de N-telopéptido fue de equivalente de colágena ósea ("BCE") 5 nM. El intraensayo y el interensayo obtuvieron la precisión de 4.6. 8.9%, respectivamente. El rango normal del ensayo N-telopéptido fue de BCE 48-2529 nM. Muestras que contienen niveles bajos o altos de marcador óseo en suero/orina fueron re-ensayadas después de ajustar el volumen de muestra o la dilución para asegurar que todas la muestras pudieran ensayarse dentro de una precisión y exactitud aceptables. El rango en hombres adultos normales para la razón N-telopéptido/Cr es de 13 a 119 nM BCE/nM Cr. Como se muestra en la Figura No. 26 y en la Tabla 42, las razones de N-telopéptido/Cr en orina fueron similares en los tres grupos de tratamiento en línea basal pero disminuyeron de manera significativa en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® pero no en el grupo 5.0 g/día de AndroGel® o grupo de parche de testosterona durante los primeros 90 días de tratamiento. La disminución fue mantenida de tal manera que la razón de N-telopéptido/Cr en orina permaneció inferior al nivel de línea basal en 10.0 g/día de AndroGel® en los sujetos ajustados a 7.5 g/día a partir del grupo de 10.0 g/día para el día 180. Esta razón disminuyó también en el grupo de tratamiento con parche de testosterona para el día 180. Tabla 42: Razón N-telopép ido/Cr en Cada uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Inicial (Media + Desviación Estándar) Grupo de N 5 g/día N 10.0 g/día Tratamiento Gel T Gel T Inicial Día 0 71 90.3+170 3 75 98. 0+128 .2 Día 30 65 7 .6+79. 3 73 58. 4±66. 4 Día 90 62 70.4±92. 6 73 55. 2+49. 1 Día 120 35 78.8+88. 2 36 46. 6±36. 4 Día 180 64 68.2±81. 1 70 46. 9±43. 1 Tabla 42 (Continuación ... ) N Parche T Valor p entre grupo Día 0 75 78. .5±82.5 0 .6986 Día 30 66 91. .6±183.6 0 .3273 Día 90 63 75. .0±113.5 0 .5348 Día 120 21 71. .2±108.8 0 .2866 Día 180 47 49 , .4±40.8 0 .2285 El rango normal para la razón Ca/Cr es 0.022 a 0.745 mM/mM. La Figura No. 27 no muestra una diferencia significativa en las razones Ca/Cr en orinas de línea basal en los tres grupos. Con la terapia de reemplazo de testosterona transdérmica, las razones Ca/Cr en orinas no presentaron una disminución significativa en ningún grupo de tratamiento para el día 90. Con el reemplazo continuo de testosterona hasta el día 180, la razón Ca/Cr en orinas mostró una variación notable sin cambios importantes en ningún grupo de tratamiento .

Tabla 43: Razón Ca/Cr en cada uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Inicial (Media ± Desviación Estándar) Grupo de N 5.0 g/día N 10.0 g/día Tratamiento Gel T Gel T Inicial Día 0 71 0.150+0 .113 75 0.174±0.222 Día 30 65 0.153±0 .182 73 0.128±0.104 Día 90 63 0.136±0 .122 73 0.113±0.075 Día 120 36 0.108±0 .073 36 0.117±0.090 Día 180 64 0.114±0 .088 70 0.144±0.113 Tabla 43 (Continuación ... ) N Parche T Valor p entre grupo Día 0 75 0. 158±0.137 0. 6925 Día 30 66 0. 152+0.098 0. 3384 Día 90 63 0. 146+0.099 0. 2531 Día 120 21 0. 220±0.194 0. 0518 Día 180 47 0. 173+0.108 0. 0398 Es interesante observar que el cambio en la razón Ca/Cr a partir de la línea basal para el día 90 se relacionó en forma inversa con las razones Ca/Cr de línea basal. En forma similar, el cambio de razón N-telopéptido/Cr en orinas fue también inversamente proporcional a la razón N-telopéptido/Cr de línea basal (r=0.80, p=0.0001). Así, sujetos con los marcadores de resorción ósea más altos en línea basal presentaron las disminuciones más importantes de estos marcadores durante el reemplazo transdérmico de testosterona. Las disminuciones en cuanto a marcadores de resorción ósea en orinas fueron más prominentes en sujetos que tenían valores de línea basal más altos, lo que sugiere que los sujetos hipogonadales con la enfermedad ósea metabólica más severa respondieron mejor a la terapia de reemplazo de testosterona. Calcio Sérico El calcio sérico no mostró diferencias significativas intergrupos en línea basal, ni tampoco cambios importantes después de reemplazo de testosterona. Los niveles séricos de calcio presentaron cambios insignificantes durante el reemplazo de testosterona. Libido, Desempeño Sexual, y Humor La función sexual y el humor fueron evaluados por cuestionarios que los pacientes contestaron diariamente durante siete días consecutivos antes de visitas clínicas el día 0 y los días 30, 60, 90, 120, 150 y 180 durante aplicación de gel y parche. Los sujetos registraron si habían tenido sueños despiertos sexuales, anticipación de sexo, coqueteo, interacción sexual (es decir, parámetros de motivación sexual) y orgasmo, erección, masturbación, eyaculación, relación sexual (por ejemplo parámetros de desempeño sexual) en cada uno de lo siete días. El valor fue registrado como 0 (ninguno) ó 1 (cualquiera) para análisis y el número de días en los cuales los sujetos anotaron un parámetro fue sumado para el período de siete días. El promedio de los cuatro parámetros de motivación sexual se tomó como el resultado de motivación sexual y el promedio de los cinco parámetros de motivación sexual como el resultado medio de motivación sexual (0 a 7) . Los sujetos evaluaron también su nivel de deseo sexual, disfrute sexual, y satisfacción de erección utilizando una escala de tipo Likert de siete puntos (de 0 a 7) y el porcentaje de erección total de 0 a 100%. Los sujetos clasificaron su humor utilizando una escala de 0 a 7. Los parámetros evaluados incluyeron respuestas de humor positivas; alerta, amistoso, lleno de energía, sensación buena/agradable y respuestas de humor negativas; enojo, irritabilidad, tristeza, cansancio, nerviosismo. Se calcularon los resultados promedios semanalmente . Los detalles de este cuestionario han sido descritos previamente y están totalmente incorporados por referencia. Véase Wang y colaboradores, Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 3578-3583 (1996) . Libido Como se muestra en la Figura No. 28(a), en línea basal, la motivación sexual fue la misma en todos los grupos de tratamiento. Después de tratamiento con testosterona transdérmica , la motivación sexual global presentó una mejora importante. El cambio de resultado de resumen a partir de la línea basal , sin embargo, no fue diferente entre los tres grupos de tratamiento. La libido fue evaluada a partir de respuestas en una escala lineal: (1) deseo sexual global, (2) disfrute de actividad sexual sin pareja, y (3) disfrute de actividad sexual con una pareja. Como se muestra en la Figura No. 28(b) y en la Tabla 44, como grupo, el deseo sexual global se elevó después del tratamiento con testosterona transdérmica sin diferencia entre grupos. El disfrute sexual con y sin pareja (Figura No. 28(c) y Tablas 45 y 26) se elevó también como grupo. De manera similar, el resultado de desempeño sexual mejoró de manera importante en todos los sujetos como grupo. La mejora en cuanto al desempeño sexual a partir de los valores de línea basal no fue diferente entre las preparaciones transdérmicas . Tabla 44 : Cambios de Deseo Sexual Global del Día 0 al Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media ± Desviación Estándar) Grupo de Tratamiento N Día 0 N Día 180 Inicial 5.0 g/día Gel T 69 2.1±1.6 63 3.5±1.6 10.0 g/día Gel T 77 2.0±1.4 68 3.6+1.6 Parche T 72 2.0±1.6 47 3.1+1.9 Valor p 0.8955 0.2247 entre grupos Tabla 44 (Continuación ... ) Cambio de Valor p N Día 0 a Día dentro de grupo 5.0 g/día Gel T 60 1.4±1.9 0.0001 10.0 g/día Gel T 67 1.5±1.9 0.0001 Parche T 45 1.6±2.1 0.0001 Valor p 0.8579 entre grupos Tabla 45: Nivel de Disfrute Sexual sin Pareja, Cambios de Día 0 a Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media + Desviación Estándar) Grupo de Tratamiento N Día 0 N Día 180 Inicial 5.0 g/día Gel T 60 1.5±1.9 51 1.9±1.9 10.0 g/día Gel T 63 21.2±1.4 53 2.2+1.9 Parche T 66 1.4±1.8 44 2.2+2.3 Valor p 0.6506 0.7461 entre grupos Tabla 45 (Con inuación - - ) Cambio de Valor p N Día 0 a Día 180 dentro de grupo 5.0 g/día Gel T 44 0.8±1.4 0.0051 10.0 g/día Gel T 48 1.1±1.6 0.0001 Parche T 40 1.0±1.9 0.0026 Valor p 0.6126 entre grupos Tabla 46: Nivel de Disfrute Sexual con una Pareja Cambio de Día 0 a Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media + Desviación Estándar) Grupo de Tratamiento N Día 0 N Día 180 Inicial 5.0 g/día Gel T 64 2.1±2.1 55 2.6±2.2 10.0 g/día Gel T 66 1.8±1.7 58 3.0±2.2 Parche T 61 1.5±1.7 40 2.2±2.4 Valor p 0.2914 0.1738 entre grupos Tabla 46 (Continuación ... ) Cambio de Valor p N Día 0 a Día 180 dentro de grupo 5.0 g/día Gel T 48 0.4±2.2 0.0148 10.0 g/día Gel T 52 1.0±2.3 0.0053 Parche T 35 0.7±2.3 0.1170 Valor p 0.3911 entre grupos Desempeño Sexual La Figura No. 29(a) muestra que mientras todos los grupos de tratamiento presentaron la misma calificación de desempeño sexual de línea basal, el resultado mejoró con el tratamiento con testosterona transdérmica en todos los grupos. Además, como grupo, la autoevaluación de la satisfacción de erección de los sujetos (Figura No. 29(b) y Tabla 47) y el porcentaje de erección completa (Figura No. 29 (que) y Tabla 48) se elevaron también con el reemplazo de testosterona sin diferencias importantes entre los grupos. La mejora de la función sexual no fue relacionada con la dosis ni con el método de administración de testosterona. Tampoco lo fue la mejora con relación a los niveles séricos de testosterona logrados por las varias preparaciones de testosterona. Los datos sugieren que una vez que se logra un umbral (el nivel de testosterona en el suero se encuentra probablemente en el rango normal bajo) , ocurre una normalización de la función sexual. El incremento de los niveles séricos de testosterona más allá del rango normal superior no mejora adicionalmente la motivación sexual ni el desempeño . Tabla 47: Satisfacción con Duración de Erección Cambio del Día 0 al Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media + Desviación Estándar) Grupo de Tratamiento N Día 0 N Día 180 Inicial 5.0 g/día Gel T 55 2.5±2.1 57 4.3±1.8 10.0 g/día Gel T 64 2.9±1.9 58 4.5±1.7 Parche T 45 3.4±2.1 34 4.5±2.0 Valor p 0.1117 0.7093 entre grupos Tabla 47 (Continuación - · ) Cambio de Valor p N Día 0 a Día 180 dentro de grupo 5.0 g/día Gel T 44 1.9±2.0 0.0001 10.0 g/día Gel T 53 1.5±2.0 0.0001 Parche T 20 1.3±2.1 0.0524 Valor p 0.5090 entre grupos Tabla 48: Porcentaje de Erección Completa Cambio del Día 0 al Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media ± Desviación Estándar) Grupo de Tratamiento N Día 0 N Día 180 Inicial 5.0 g/día Gel T 53 53.1+24.1 57 67.4±22.5 10.0 g/día Gel T 62 59.6±22.1 59 72.0±20.2 Parche T 47 56.5+24.7 33 66.7+26.7 Valor p 0.3360 0.4360 entre grupos Tabla 48 (Continuación Cambio de Valor p N Día 0 a Día dentro de grupo 5.0 g/día Gel T 43 18.7±22.1 0.0001 10.0 g/día Gel T 52 10.4+23.4 0.0001 Parche T 19 12.7±20.3 0.0064 Valor p 0.1947 entre grupos Humor Las respuestas de resumen de humor positivo y negativo a la terapia de reemplazo de testosterona se muestran en las Figuras No. 30(a) y 30(b) . Los tres grupos de tratamiento presentaron resultados similares en línea basal y todos los sujetos como grupo presentaron una mejora del humor positivo. En forma similar, los resultados de resumen de humor negativo fueron similares en los tres grupos en línea basal y como grupo las respuestas a las aplicaciones transdérmicas de testosterona presentaron disminuciones significativas sin mostrar diferencias entre grupos. Específicamente, los parámetros de humor positivos tales como sensación de bienestar y nivel de energía mejoraron mientras que los parámetros de humor negativos tales como tristeza e irritabilidad disminuyeron. La mejora en cuanto al humor se observó el día 30 y se mantuvo con el tratamiento continuo.

La mejora de los parámetros de humor no fue dependiente de la magnitud del incremento de los niveles séricos de testosterona . Una vez que el nivel sérico de testosterona se incrementó en el rango normal bajo, ocurrió una mejora máxima en los parámetros de humor. Así, la respuesta en cuanto a función sexual y humor en hombres hipogonadales en respuesta a una terapia con testosterona pareció depender de alcanzar un umbral de testosterona sérica en el rango normal bajo. Fuerza Muscular La fuerza muscular fue evaluada los días 0, 90 y 180. La técnica de una repetición máxima ("1-RM") fue utilizada para medir la masa muscular en ejercicios de prensa de banco y prensa en pierna sentado. Los grupos de músculos probados incluyeron los músculos de la cadera, de las piernas, de los hombros, de los brazos y del pecho. La técnica 1-RM evalúa la capacidad máxima de generación de fuerza de los músculos utilizados para desempeñar la prueba. Después de un período de caminata y estiramiento de 5-10 minutos, empezó la prueba con un peso que se consideraba representaba probablemente la fuerza máxima del paciente. La prueba fue repetida empleando incrementos de aproximadamente 0.91 kilogramo a 4.5 kilogramos (2-10 libras) hasta que el paciente no pudiera levantar peso adicional con una forma aceptable. La fuerza muscular fue evaluada en 167 de los 227 pacientes. Cuatro de los 16 centros no participaron en la prueba de fuerza muscular debido a la falta del equipo requerido. Las respuestas de prueba de fuerza muscular por las pruebas de prensa en brazo/pecho y pierna se muestran en la Figura No. 31(a) y en la Figura 31(b) y en la Tabla 49. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a fuerza de músculos de brazo/pecho ni pierna entre los tres grupos en línea basal . En general, la fuerza muscular mejoró tanto en los brazos como en las piernas en los tres grupos de tratamiento sin diferencias intergrupos tanto para el día 90 como para el día 180. Los resultados mostraron una mejora en cuanto a la fuerza muscular a los 90 y 180 días, más en las piernas que en los brazos, que no fue diferente entre los grupos de tratamiento ni en los diferentes días de evaluación. El ajuste de la dosis al día 90 no afectó significativamente las respuestas de fuerza muscular a las preparaciones transdérmicas de testosterona .

Tabla 49: Fuerza Muscular - Niveles los Días 0, 90 y 180 y Cambios [libras] (kilogramos) del Día 0 al Día 90 y del Día 0 al Día 180 por Grupo de Tratamiento Final Grupo de Día de tratamiento estudio Prensa en pierna sentado final N Media ± Desv. Estándar [lbs . ] (kg) 5.0 g/día 0 37 [356.8+170.0] ( 161. 9±77.18) gel T 90 30 [396.4±194.3] (179.96±88.21) 0-90 30 [25.8±49.2] (11.71+22.33) 180 31 [393.4±196.6] (178.60±89.25) 0-180 31 [19.9±62.4] (9.03±28.32) 7.5 g/día 0 16 [302.8±206.5] (137.47±93.75) gel T 90 15 [299.8±193.9] (136.10+88.03) (a partir de 0-90 15 [17.0±88.4] (7.71±40.13) 5.0 g/día) 180 14 [300.6±203.0] (136.47±92.16) 0-180 14 [-0.1±110.2] (0.0454+50.03) 7.5 g/día 0 14 [363.4±173.8] (164.98+78.90) gel T 90 14 [401.6±176.6] (182.32±80.17) (a partir de 0-90 14 [38.2±42.9] (17.34+19.47) 10.0 g/día) 180 12 [409.9±180.2] (186.09+81.81) 0-180 12 [33.9±67.3] (15.39+30.55) 10.0 g/día 0 45 [345.9±186.9] (157.03±84.85) gel T 90 43 [373.5±194.8] (169.56±88.43) 0-90 43 [27.6±45.1] (12.53±20.47) 180 36 [364.4±189.1] (165.43+85.85) 0-180 36 [32.2±72.3] (14.61±32.82) Parche T 0 55 [310.4±169.7] (140.92±177.04) 90 46 [344.9±183.9] (156.58±83.49) 0-90 46 [25.4±37.0] (11.53±16.79) 180 36 [324.8±199.0] (147.45±90.34) 0-180 36 [15.2±54.7] (6.90±24.83} Tabla 49: (Continuación. ¦ .) Grupo de Día de tratamiento estudio Brazo/Pecho (Prensa de Banco) final N Media ± Desv. Estándar [lbs 5.0 g/día 0 37 [100.5±37.4] (45.62 +16.97) gel T 90 31 [101.2±30.7] (45.94±13.93) 0-90 31 [4.0±10.0] (1.81±4.54) 180 31 [99.7+31.4] (45.26±14.25) 0-180 31 [1.3±13.0] (0.59±5.90) 7.5 g/día 0 16 [102.8±48.9] (46.67±22.20) gel T 90 15 [109.5±47.6] (49.71+21.61) (a partir de 0-90 15 [5.0±21.3] (2.27+9.67) 5.0 g/día) 180 14 [108.5±49.3] (3.85±22.38) 0-180 14 [5.6±30.4] (2.54±13.80) 7.5 g/día O 14 [123.3±54.7] (55.97±24.83) gel T 90 14 [134.6±57.5] (61.10±26.10) (a partir de 0-90 14 [11.3±10.5] (5.13+4.76) 10.0 g/día) 180 14 [132.3±61.5] (60.06+27.92) 0-180 14 [9.0±18.7] (4.08±8.48) 10.0 g/día O 43 [114.7±55.1] (52.07+25.01) gel T 90 41 [119.8±54.2] (54.38+24.60) 0-90 41 [4.6±12.8] (2.08±1.27) 180 34 [112.0±45.5] (50.84±20.65) 0-180 34 [1.9±14.8] (0.86±6.71) Parche T O 54 [99.2±43.1] (45.03±1.40) 90 46 [106.2±44.0] (48.21±19.97) 0-90 46 [3.2±12.0] (1.45±5.44) 180 35 [104.8±44.8] (47.57±20.33) 0-180 35 [2.3±15.7] (1.04±7.12) Composición Corporal La composición corporal fue medida por DEXA con Hologic Serie 2000 ó 4500A los días 0, 90 y 180. Estas evaluaciones fueron efectuadas en 168 de los 227 pacientes debido a que el equipo Hologic DEXA no estaba disponible en 3 de los 16 centros de estudio. Todas las mediciones de composición corporal fueron analizadas centralmente y procesadas por Hologic (Waltham, MA) . En línea basal, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la masa corporal total ("TBM"), masa magra corporal total ("TLN"), grasa porcentual ("PFT"), y masa de grasa corporal total ("TFT") en los tres grupos de tratamiento. Como se muestra en la Figura No. 32(a) y en la Tabla 50, todos los grupos de tratamiento incurrieron en un incremento global de TBM. El incremento de TBM fue debido principalmente a los incrementos de TLN. La Figura No. 32(b) y Tabla 50 muestran que después de 90 días de reemplazo de testosterona, el incremento de TLN fue significativamente mayor en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® que en los demás dos grupos. El días 180, los incrementos de TLN fueron mejorados adicionalmente o mantenidos en todos los grupos tratados con AndroGel®, así como el grupo de parche de testosterona . Las Figuras Nos. 32(c) y (d) muestran que el TFT y el PFT disminuyeron en todos los grupos de tratamiento con AndroGel® transdérmico . Al día 90 de tratamiento, se redujo significativamente TFT en los grupos de 5.0 g/día de AndroGel® y 10.0 g/día de AndroGel® pero no se observó cambio en el grupo con parche de testosterona. Esta disminución fue mantenida para el día 180. Correspondientemente, en el día 90 y en el día 180, la disminución de PFT permaneció significativamente inferior en todos los grupos tratados con AndroGel® pero no se redujo significativamente en el grupo con parche de testosterona. El incremento de TLN y la disminución de TFT asociados con la terapia de reemplazo de testosterona presentaron correlaciones significativas con el nivel sérico de testosterona alcanzado por el parche de testosterona y las diferentes dosis de AndroGel®. El gel de testosterona administrado a 10.0 g/día incrementó la masa magra más que el parche de testosterona y los grupos de 5.0 g/día de AndroGel®. Los cambios fueron aparentes el día 90 después del tratamiento y se mantuvieron o se incrementaron para el día 180. Tales cambios en cuando la composición corporal fueron significativos hasta en el caso de los pacientes que fueron retirados de terapia con testosterona previa durante 6 semanas. La disminución de TFT y PFT se relacionó también con los niveles séricos de testosterona alcanzados y fueron diferentes entre los grupos de tratamiento. El grupo de parche de testosterona no mostró una disminución de PFT ni TFT después de 180 días de tratamiento. El tratamiento con AndroGel® (5.0 a 10.0 g/día) durante 90 días redujo PFT y TFT. Esta disminución fue mantenida en los grupos de 5.0 y 7.5 g/día a los 180 días pero fue disminuida adicionalmente con tratamiento continuo con la dosis más alta de AndroGel®. Tabla 50: Cambio Medio de Parámetro de Composición Corporal (DEXA) desde la Línea Basal hasta el Día 90 y de Línea Basal hasta el Día 180 por Grupos de Tratamiento Final Tratamiento Cambio Promedio del Día 0 a Día 90 Final N TFT (g) TLN (g) TBM (g) PFT 5.0 g/día 43 -782+2105 1218±2114 447±1971 -1.0+2.2 gel T 7.5 g/día 12 ¦1342±3212 1562±3321 241±3545 ¦1.0+3.1 (a partir de 5.0 g/día) 7.5 g/día 16 ¦1183±1323 3359±2425 2176±2213 -2.0+1.5 (a partir de 10.0 g/día) 10.0 g/día 45 -999+1849 2517±2042 1519+2320 -1.7+1.8 gel T Parche T 52 11+1769 1205±1913 1222+2290 -0.4+1.6 Grupo de Tratamiento Cambio Promedio desde el Día 0 al Día 180 Final N TFT (g) TLN (g) TBM (g) PFT 5.0 g/día 38 972±3191 1670±2469 725±2357 -1.3±3.1 gel T 7.5 g/día 13 -1467±3851 2761±3513 1303+3202 -1.5±3.9 (a partir de 5.0 g/día) 7.5 g/día 16 -1333+1954 3503±1726 2167±1997 -2.2+1.7 (a partir de 10.0 g/día) 10.0 g/día 42 -2293+2509 3048±2284 771±3141 -2.9±2.1 gel T Parche T 34 293±2695 997±2224 1294±2764 -0.3±2.2 Perfil de Lípidos y Química Sanguínea Los niveles séricos de colesterol total HDL y LDL en línea basal no fueron significativamente diferentes en todos los grupos de tratamiento. Con reemplazo de testosterona transdérmica, no hubo ningún efecto de tratamiento global ni diferencias intergrupos en cuanto a las concentraciones séricas de colesterol total, HDL colesterol y LDL colesterol (Figura No. 12(d)) y triglicéridos (datos no ilustrados) . Se observó un cambio importante en cuanto a las concentraciones séricas de colesterol total como grupo con el tiempo (p=0.0001), las concentraciones el día 30, 90 y 180 fueron significativamente inferiores que en el día 0. Aproximadamente de 70 a 95% de los sujetos no presentaron cambios importantes en su perfil de lípido sérico durante la terapia de reemplazo de testosterona. Los niveles totales de colesterol que fueron inicialmente altos fueron bajados dentro de un rango normal (en cada laboratorio de centro) para el día 180 en el 17.2%, 20.4% y 12.2% de los sujetos tratados con parche de testosterona, 5.0 g/día de AndroGel® y 10.0 g/día de AndroGel®, respectivamente. Los niveles séricos de HDL-colesterol (inicialmente normales) fueron reducidos por debajo del rango normal (de cada laboratorio de centro) en el 9.8%, 4.0%, 9.1% y 12.5% de los sujetos el día 180 en el grupo de parche de testosterona, grupo de 5.0 g/día de AndroGel®, grupo de 7.5 g/día de AndroGel® y grupo de 10.0 g/día de AndroGel®, respectivamente. No se observaron cambios clínicamente significativos en cuanto a las pruebas de función renal o hepática en ninguno de los grupos de tratamiento. Irritaciones Cutáneas Se efectuaron evaluaciones de irritación cutánea en cada visita clínica utilizando la escala siguiente: 0 = ausencia de eritema; 1 = eritema mínimo; 2 = eritema moderado con bordes claramente definidos; 3 = eritema intenso con edema; y 4 = eritema intenso con edema y formación de ampollas/erosión. La tolerancia de la aplicación diaria de AndroGel® en las dosificaciones probadas fue mucho mejor que con el parche de testosterona con permeación mejorada. Se observó una irritación cutánea mínima (eritema) en el sitio de aplicación en tres pacientes del grupo de 5.0 g/día de AndroGel® (5.7%) y otros tres en el grupo de 10.0 g/día de AndroGel® (5.3%). La irritación cutánea presentó variación de intensidad desde mínima hasta severa (eritema leva hasta edema intenso con ampollas) en el 65.8% de los pacientes en el grupo del parche. Debido a la irritación cutánea con el parche de testosterona, 16 sujetos se salieron del estudio; 14 de ellos presentaban reacciones cutáneas moderadas a severas en los sitios de medicación. Ningún paciente que recibió AndroGel® se salió del estudio debido a reacciones cutáneas adversas. El sistema abierto y la concentración más baja de alcohol en la formulación de AndroGel® redujeron notablemente la irritación cutánea lo que resultó en una mejor tolerancia y una tasa de continuación más elevada en la terapia de reemplazo de testosterona. Además, con base en la diferencia en el peso de las botellas de AndroGel® surtidas y devueltas, el cumplimiento promedio fue de 93.1% y 96.0% en el caso de los grupos de 5.0 g/día de AndroGel® y 10 g/día de AndroGel® durante los días 1-90, respectivamente. El cumplimiento permaneció arriba de 93% para los tres grupos de AndroGel® entre los días 91 y 180. En contraste, con base en el conteo de los parches retornados por los sujetos, el cumplimiento con el parche de testosterona fue de 65% durante los días 1-90 y de 74% durante los días 91-180. El menor cumplimiento en el caso de grupo de parche de testosterona se debió principalmente reacciones cutáneas según los registros de los pacientes. Tabla 51: Incidencia de Eventos Adversos Asociados con la Piel: Día 1 a Día 180 en Pacientes que Permanecieron en Tratamiento Inicial 5.0 g/día 10.0 g/día Parche T de Gel T de Gel T Total Reacción en el 16 (30.2%) 18 (31.6%) 50 (68.5%) sitio de aplicación Acné 3 (5 .7%) 3 (5.3%) 48 (65.8%) Rash 1 (1 .9%) 7 (12.3%) 3 (4.1%) Trastorno Cutáneo 4 (7 .5%) 4(7.0%) 2 (2.7%) Piel Seca 2 (3 .8%) 1(1.8%) 1(1.4%) Sudor 2 (3 .8) 0 (0.0%) 1 (1.4%) Reacción 2 (3 .6%) 1(1.7%) 0 (0.0%) no evaluable Quiste 0 (0 .0%) 0(0.0%) 2 (2.7%) Concentración Sérica de Glucosa La Tabla 52 muestra la concentración de glucosa de pacientes cuya concentración sérica de glucosa fue mayor que 100 mg/dl al principio del estudio para cada uno de los días de observación por el grupo de tratamiento final .

Tabla 52 : Concentraciones de Glucosa de Pacientes (Media; mg/dL) N 5 g/día N 5 => 7.5 N 10 => 7 Gel T g/día g/día Gel T Gel T Día 1 14 161.9 5 208.6 4 172 Día 30 14 148.7 5 223.4 4 108.3 Día 90 14 145.1 5 197.0 4 111.8 Día 120 14 147.0 5 187.0 4 156.5 · Día 180 14 154.4 5 214.6 4 134.8 Tabla 52: (Continuación . - -) N 10 g/día N Parche T Gel T Día 1 18 158.3 20 148.6 Día 30 18 123.5 20 129.4 Día 90 18 119.1 20 141.1 Día 120 18 131.6 13 146.5 Día 180 18 132.0 13 134.1 La Tabla 53 muestra el cambio global de glucosa de cuya concentración de glucosa sérica fue mayor que 110 mg/dl al inicio del estudio desde el día 0 hasta el día 180 por el grupo de tratamiento inicial . Tabla 53 : Cambios Globales de Glucosa de Paciente (Media; mg/dL) Grupo de N Día 1 N Día 180 Cambio de Tratamiento Día 0 a Día 180 inicial 5.0 g/día 19 174.2 19 170.3 -3.9 gel T 10.0 g/día 22 160.8 22 132.5 -28.3 gel T Parche T 20 148.6 13 146.5 -2.1 La Tabla 54 muestra el cambio promedio global de glucosa para pacientes desde el día 0 hasta el día 180. Tabla 54: Glucosa Global Media (Media; mg/dL) Grupo de N Día 1 N Día 90 N Día 180 Tratamiento inicial 5.0 g/día 69 119.8 69 115.1 54 111.7 gel T 7.5 g/día ND ND ND ND 40 100.3 gel T 10.0 g/día 75 111.4 75 99.0 56 100.3 gel T Parche T 71 110.3 68 108.2 71 107.8 Ejemplo 2: Formas y Dispositivos de Administración de Gel La presente invención se enfoca también a un método para surtir y empacar el gel. En una modalidad, la invención comprende una bomba manual que puede suministrar aproximadamente 2.5 g de gel testosterona con cada accionamiento. En una modalidad, el gel está empacado en paquetes de hoja de aluminio que comprenden un forro de polietileno. Cada paquete contiene aproximadamente 2.5 g de gel de testosterona. El paciente simplemente rompe el paquete a lo largo del borde perforado para remover el gel . Sin embargo, puesto que el miristato de isopropilo se une al revestimiento de polietileno, se agrega miristato de isopropilo adicional al gel con el objeto de obtener un gel farmacéuticamente efectivo cuando se utiliza esta modalidad de administración. Específicamente, cuando se surte el gel a través del paquete de hoja de aluminio, se utiliza aproximadamente 41% más de miristato de isopropilo en la composición de gel (es decir, aproximadamente 0.705 g en lugar de aproximadamente 0.5 g en la Tabla 5) para compensar este fenómeno. Ejemplo 11: Método para el Tratamiento de Hombre que Tienen Disfunción Eréctil en Comparación con Otros Farmacéuticos Como se comentó arriba, la aplicación transdérmica de testosterona empleando AndroGel® a hombre hipogonadales resulta en una libido mejorada así como en un mejor desempeño sexual. Este ejemplo se enfoca al uso de AndroGel® en combinación con farmacéuticos útiles para tratar la disfunción eréctil. Tales farmacéuticos incluyen cualquier agente que es efectivo para inhibir la actividad de una fosfodiesterasa . Inhibidores adecuados de fosfodiesterasa incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, inhibidores de fosfodiesterasa tipo III (forma inhibitable de cGMP específica para cAMP) , fosfodiesterasa tipo IV (forma cA P de alta afinidad y alta especificidad) y fosfodiesterasa tipo V (la forma específica de cGMP) . Inhibidores adicionales que pueden utilizarse en combinación con la presente invención son inhibidores de fosfodiesterasa específicos para cGMP otros que inhibidores de tipo V. Ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa tipo III que pueden ser administrados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, bipiridinas tales como milrinona y amirinona, imidazolonas tales como piroximona y enoximona, dihidropiridazinonas, como por ejemplo imazodan, 5-metil-imidazodan, indolidan y ICI1118233, compuestos de quinolinona tales como cilostamida, cilostazol y vesnarinona, y otras moléculas como por ejemplo bemoradan, anergrelido, siguazodan, trequinsina, pimobendan, SKF-94120, SKF-95654, lixazinona e isomazol . Ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa IV adecuados aquí incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, rolipram y derivados de rolipram como por ejemplo RO20-1724, nitracazona y derivados de nitracazona como por ejemplo CP-77059 y RS-25344-00, derivados de xantina, por ejemplo denbufilina e ICI63197, y otros compuestos tales como EMD54S22, LAS-31025 y etazolato . Ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa tipo V incluyen, sin limitarse a ellos, zaprinast, MY5445, dipiridamol, y sildenafil. Otros inhibidores de fosfodiesterasa tipo V se divulgan en las publicaciones PCT Nos. WO 94/28902 y WO 96/1664. En la modalidad preferida, se utiliza un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 ( "PDE5" ) , como por ejemplo VIAGRA® (citrato de sildenafil USP) . Los compuestos descritos en la publicación PCT No. WO 94/28902 son pirazolopirimidinonas . Ejemplos de compuestos inhibidores incluyen 5- (2 -etoxi - 5 -morfolinoacetilfenil ) -1-metil-3 -n-propil- 1 , 6 -dihidro-7H-pirazólo [4 , 3 -d] pirimidin-7-ona, 5- (5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil) - 1 -metil - 3 -n-propil-1 , 6-dihidro-7-H-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 -ona, 5- [2-etoxi-5- (4-metil-l-piperazinilsulfonil) -fenil] l-metil-3-?-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3 -d] irimidin- 7-ona, 5- [2-aliloxi-5- (4-metil-l-piperazinilsulfonil) -fenil] - 1 -metil -3 -n-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin- 7 -ona, 5- [2 -etoxi-5- [4- (2-propil) -1-piperazinilsulfonil} -fenil] -1-metil-3-n-propil-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin-7-ona, 5- [2-etoxi-5- [4- (2 -hidroxietil) -1-piperazinilsulfonil) fenil] -1-metil -3 -n-propil -1 , 6 -dihidro- 7H-pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin-7-ona, 5- [5- [4- (2 -hidroxietil ) -1-piperazinilsulfonil] -2-n-propoxifenil] -1 -metil -3-n-propil-l , 6 -dihidro- 7H-pirazólo [4,3-d] pirimidin-7-ona, 5 [2 -etoxi -5- (4 -metil - 1-piperazinilcarbonil) fenil] - 1 -metil - 3 -n-propil - 1 , 6 -dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona, y 5- [2 -etoxi - 5- ( 1 -metil -2 -imidazolil) fenil] -l-metil-3-n-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazólo [4 , 3-d] pirimidin- 7-ona . Los inhibidores de fosfodiesterasa descritos en la publicación PCT No. WO 96/16644 incluyen derivados de ácido griseolico, derivados de 2 -fenilpurinona, derivados de fenilpiridona, pirimidinas fusionadas y condensadas, derivados de pirimidopirimidina , compuestos de purina, compuestos de quinazolina, derivados de fenilpirimidinona, derivados de imidazoquinoxalinona o análogos aza de los mismos, derivados de fenilpiridona , y otros. Ejemplos específicos de inhibidores de fosfodiesterasa divulgados en WO 96/16644 incluyen 1 , 3 -dimetil - 5 -bencilpirazolo [4 , 3 -d] pirimidin-7-ona, 2- (2-propoxifenil) -6-purinona, 6- (2-propoxifenil ) -1, 2 -dihidro-2 -oxipiridin- 3 -carboxamida , 2- (2-propoxifenil) -pirido [2 , 3-d] pirimid-4 - (3H) -ona, 7-metiltio-4-oxo-2- (2-propoxifenil) -3 , 4 -dihidro-pirimido [4 , 5-d] pirimidina, 6-hidroxi -2 - (2 -propoxifenil ) pirimidin-4 -carboxamida, 2 -etil -3-metilimidazo [1 , 5a] quinoxalin-4 (5H) -ona, - fenilmetilamino-6-cloro-2- ( 1- imidazolil ) quinazolina , 5-etil-8- [3- (N-ciclohexil-contra-metilcarbamoil) -propiloxi] -4 , 5-dihidro-4 -oxo-pirido [3 , 2 -e] -pirrólo [l,2a]pirazina, 5' -metil - ' - (fenilmetil) -spiro [ciclopentan- 1 , 7 ' (8 ?) - (3 ' H) -imidazo[2, lb]purin] 4' (5?) -ona, ácido 1 - [6 -cloro-4 - ( 3 , 4 -metilendioxibencil ) -aminoquinazolin-2 - il ) piperidin-4 -carboxilico, (6R, 9S) -2 - (4-trifluorometil -fenil) metil-5-metil-3,4,5, 6a, 7,8,9, 9a-octahidrociclopen [4,5] -imidazo [2 , 1-b] -purin-4-ona, lt-butil-3-fenilmetil-6- (4-piridil) pirazólo [3,4-d] -pirimid-4-ona, l-ciclopentil-3-metil-6- (4-piridil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [3 , 4 -d} pirimid-4-ona , 2-butil-l- (2-clorobencil) 6-etoxi-carbonilbencimidazol , y 2- (4-carboxipiperidino) -4- (3 , 4-metilendioxi-bencil) amino-6-nitroquinazolina, y 2 -fenil - 8 -etoxicicloheptimidazol . Otros inhibidores de fosfodiesterasa tipo V útiles en combinación con la presente invención incluyen IC-351 (ICOS) ; 4-bromo-5- (piridilmetilamino) -6- [3- ( -clorofenil ) ropoxi] -3- (2H) piridazinona; ácido 1 - [4 -[( 1 , 3 -benzodioxol -5 -ilmetil ) amino] -6-cloro-2-quinazolinil] -4 -piperidin-carboxílico, sal monosódica,- ( + ) -cis - 5 , 6a , 7 , 9 , 9 , 9a-hexahidro-2- [4- (trifluorometil) -fenilmetil -5-metil-ciclopent-4 , 5] imidazol [2 , 1-b] purin-4 (3H) ona; furazocilina; cis-2-hexil- 5 -metil -3 , 4, 5, 6a, 7, 8, 9, 9a-octahidrociclopent [4 , 5] imidazo [2 , 1 -b] purin-4-ona,- 3-acetil-l- (2 -clorobencil) -2 -propilindol - 6 -carboxilato ; 4-bromo-5- (3 -piridilmetilamino) -6- (3- (4-clorofenil) propoxi ) -3- (2H) -piridazinona; l-metil-5- (5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil) -3 -n-propil - 1 , 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona; ácido 1 - [4 -[( 1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil) amino] -6-cloro-2-quinazolinil] -4-piperidincarboxílico, sal monosódica; Pharmaproj ects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaproj ec s No. 5051 (Bayer) ; Pharmapro ects No. 5064 (Kyowa Hakko; véase WO 96/26940) ; Pharmaproj ects No. 5069 (Schering Plough) ; GF-196960 (Glaxo Wellcome); y Sch-51866. Otros inhibidores de fosfodiesterasa que pueden ser utilizados en el método de la presente invención incluyen inhibidores no específicos de fosfodiesterasa tales como teofilina, IBMX, pentoxifilina y papaverina, y vasodilatadores directos tales como hidralazina. Los agentes activos pueden administrarse si se desea en forma de sales, ásteres, amidas, profármacos, derivados y similares a condición que la sal, éster o amida, profármaco o derivado sea farmacológicamente adecuado, es decir, efectivo dentro del marco del presente método. Sales, ésteres, amidas, pro-fármacos y otros derivados de los agentes activos pueden prepararse empleando procedimientos estándares conocidos por parte de las personas con experiencia en la materia de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March en Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, cuarta edición (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992) . Por ejemplo, sales de adición de ácido se preparan a partir de la base libre utilizando una metodología convencional, e incluye la reacción con un ácido adecuado. En general, la forma de base del fármaco es disuelta en un solvente orgánico polar, por ejemplo metanol o etanol y el ácido se agrega ahí. La sal resultante o bien se precipita o bien puede extraerse de la solución por adición de un solvente menos polar. Ácidos adecuados para la preparación de sales de adición de ácido incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansul fónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Una sal de adición de ácido puede ser reconvertida en la base libre por tratamiento con una base adecuada. Sales de adición de ácido particularmente preferidas de los agentes activos aquí son sales de haluro que pueden prepararse por ejemplo mediante la utilización de ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. A la inversa, la preparación de sales básicas de porciones de ácido que pueden estar presentes en una molécula inhibidora de fosfodiesterasa se preparan de manera similar empleando una base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidróxido- de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina, o similares. Sales básicas particularmente preferidas aquí son sales de metales alcalinos, por ejemplo, la sal sódica, y sales de cobre. La preparación de esteres incluye la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del fármaco. Los ésteres son típicamente derivados sustituidos por acilo de grupos alcohol libre es decir, porciones derivadas de ácido carboxílico de la fórmula RCOOH, en donde R es alquilo, y preferentemente es alquilo inferior. Ésteres pueden ser reconvertidos en los ácidos libres, si se desea, mediante la utilización de procedimientos convencionales de hidrogenólisis o hidrólisis. Amidas y pro-fármacos pueden también prepararse empleando técnicas conocidas por parte de las personas con conocimiento en la materia o descritos en la literatura relevante. Por ejemplo, amidas pueden ser preparadas a partir de ésteres, empleando reactivos de amina adecuados, o bien pueden prepararse a partir de un anhídrido o un cloruro de ácido por reacción con amoniaco o una alquil amina inferior. Los pro- fármacos se preparan típicamente por unión covalente de una porción, que resulta en un compuesto terapéuticamente inactivo hasta su modificación por el sistema metabólico de una persona. Otros compuestos útiles para tratar la disfunción eréctil puede utilizarse también. Estos incluyen: (a) pentoxifilina (TRENTAL®) ; (b) hidrocloruro de yohimbina (ACTIBINE® , YOCON®, YOHI EX®) ; (c) apomorfina (UPRIMA®) ; (d) alprostadil (el sistema MUSE®, TIPIGLA ®, CAVERJECT®) ; (e) papavaerina (PAVABID®, CERESPAN®) ; (f) fentolamina (VASOMAX®, REGITINE®) , y combinaciones, sales, derivados y enantiómeros de todos los anteriores . Un gel que contiene testosterona , por ejemplo AndroGel®, es administrada para incrementar y realzar la eficacia terapéutica de tales fármacos, en hombres hipogonadales o en hombres eugonadales que tienen disfunción eréctil. Mientras que agentes farmacéuticos tales como VIAGRA® funcionan principalmente a través de varios mecanismos fisiológicos de inicio y mantenimiento de la erección, el gel de testosterona utilizado de conformidad con la presente invención desempeña una función benéfica fisiológicamente hablando, y estimula tanto la motivación sexual (es decir, libido) como el desempeño sexual. La testosterona controla la expresión del gen de sintasa de óxido nítrico. Véase Reilly y colaboradores Androgenic Regulation of NO Availability in Rat Penile Erection, 18 J. NADROLOGY 110 (1997) ; Park y colaboradores Effects of Androgens on the Expression of Ni trie Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpous Cavernosum, 83 BJU INT'L. 327 (1999) . Así la testosterona y otros andrógenos desempeñan claramente una función en la disfunción eréctil. Véase Lugg y colaboradores, The Role of Nitric Oxide in Erectile Function, 16 J. ANDROLOGY 2 (1995) : Penson y colaboradores, Androgen and Pituitary Control of Penile Nitric Oxide Synthase and Erectil Function In the Rat, 55 BIOLOGY OF REPRODUCTION 576 (1996) ; Traish y colaboradores, Effects of Ca.stra.tion and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model, 140 ENDOCRINOLOGY 1861 (1999). Además, el reemplazo de testosterona restaura la actividad de óxido nítrico. Véase Baba y colaboradores, Delayed Testosterone Replacement Restores Ni trie Oxide Synthase Containing Nerve Fibres and the Erectile Response in Rat Penis, BJU INT'L 953 (2000) ; Garban y colaboradores., Restoration of Normal Adult Penile Erectile Response in Aged Rats by Long-Term Treatment with Androgens, 53 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1365 (1995) ; Marín y colaboradores., Androgen-dependent Nitric Oxide Reléase in Rat Penis Correlates with Levéis of Constitutive Nitric Oxide Synthase isoenzymes, 61 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1012 (1999) . De conformidad con lo divulgado aquí, niveles sanguíneos adecuados de testosterona son importantes para la erección. En una modalidad, AndroGel® es aplicado sobre el cuerpo de conformidad con el protocolo resumido en el Ejemplo 1. El (los) agente (s) farmacéutico (s) para la disfunción eréctil es (son) tomado (s) de conformidad con los requisitos de prescripción. Por ejemplo VIAGRA® se toma generalmente entre 20 y 40 minutos antes de la relación sexual en dosis de 50 mg. Esta combinación de terapia es especialmente útil en hombres hipogonadales que requieren de niveles incrementados de testosterona para optimizar los VIAGRA® y la experiencia sexual global. En esencia, se logra un efecto sinérgico. AndroGel® se aplica preferentemente al cuerpo durante un número suficiente de días de tal manera que se logren niveles de testosterona de estado de equilibrio. En un ejemplo profético, 10 hombres de una edad de 18 años y más se asignan aleatoriamente para recibir: (a) 5.0 g/día de AndroGel® (que suministra 50 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente el 10% o sea 5 mg es absorbido) durante 30 días más 50 mg de citrato de sildenafilo 1 hora antes de la relación sexual después de por lo menos un día de terapia con AndroGel®; o bien (b) 10.0 g/día de AndroGel® (que suministra 100 mg/día de testosterona a la piel de lo cual aproximadamente 10% o 10 mg es absorbido) durante 30 días más 50 mg de citrato de sildenafilo 1 hora antes de una relación sexual después de por lo menos un día de terapia con AndroGel®; o bien (c) 5.0 g/día de AndroGel® (que suministra 50 mg/día de testosterona) durante 30 días y nada antes de la relación sexual . La libido, erecciones y desempeño sexual se estudiarán como en los ejemplos previos. El solicitante piensa que todos los parámetros de prueba presentarán mejoras con la combinación. Ejemplo 12: Método de tratamiento de un trastorno depresivo en un sujeto Se llevó a cabo un ensayo controlado contra placebo aleatorizado de 8 semanas de gel transdérmico de testosterona (AndroGel®) con 22 hombres deprimidos refractarios al tratamiento con niveles de testosterona total bajos o límites (= 350 ng/dl) . El gel de testosterona, agregado a los regímenes antidepresivos existentes de los sujetos, comprobó ser significativamente superior al placebo en cuanto a respuesta antidepresiva en las escalas de severidad CGI y HAM-D, pero no en BDI . Hombres de una edad dentro de un rango de 30-65 años que están tomando actualmente una dosis adecuada de medicación antidepresiva (de conformidad con lo definido por la información de producto publicada por el fabricante) durante por lo menos las últimas 4 semanas, pero siguen quejándose de síntomas depresivos suficientes para satisfacer los criterios de DSM-IV para trastorno depresivo mayor actual se seleccionaron. Los sujetos fueron tamizados inicialmente . El tamizado fue programado de tal manera que se tenga la testosterona al nivel máximo diurno (antes de las 10 ara) . A los sujetos se les aplicó después el módulo de depresión de la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-IV (SCID) para confirmar el diagnóstico de trastorno depresivo mayor actual. A los sujetos se les aplicó después el índice de Síntomas de la Asociación. Urológica Americana (AUA) para hiperplasia prostática benigna (BPH) . Los sujetos que tuvieron un resultado mayor que 14 en este índice fueron excluidos se recogió sangre para determinar los niveles de testosterona total y PSA. Hombres que presentaron niveles de testosterona en la mañana bajos o límites (100-350 mg/dl; rango normal, 270-1070 ng/dl) y niveles de PSA normales (<1.5 ng/ml en hombres de una edad de 30-39; <2.5 ng/ml en hombres de 40-49, <3.5 ng/ml en hombres de 50-59, y <4.0 ng/ml en hombres de 60-64) fueron seleccionados para una segunda evaluación de tamizado. Después, a los sujetos se les aplicó: 1) preguntas demográficas básicas; 2) el resto de SCID; 3) preguntas sobre la historia de tratamiento farmacológico antidepresivo previo; 4) HAM-D; 5) BDI ; 6) la Escala de Impresión Global Clínica (CGI) ; 7) preguntas de historia médica; 8) examen físico, incluyendo signos vitales, estatura, peso, y examen rectal digital de la próstata; 9) pruebas de laboratorio para químicas estándares, hematología, análisis de orina, y serología de VIH; 10) electrocardiograma (EKG) ; y 11) determinación de la grasa corporal con calibradores, junto con el cálculo del índice de masa sin grasa (FFMI) , una medición de la muscularidad previamente desarrollada én nuestro laboratorio. Los sujetos fueron excluidos si presentaban 1) cualquier trastorno de uso de sustancia dentro del último año (o bien el uso de esferoide anabólico ilícito en cualquier momento en su vida) ; 2) síntomas sicóticos actuales o pasados; 3) una historia de trastorno bipolar; 4) cualquier anormalidad al efectuarse el examen rectal digital; o 5) evidencias de otra enfermedad médica clínicamente significativa con base en la historia médica y el examen físico. Los sujetos que califican fueron después sometidos a lavado con placebo en simple ciego durante una semana con un gel de placebo. A todos los sujetos se les pidió que siguieran tomando sus medicaciones antidepresivas existentes, junto con cualquier otra medicación preescrita, en sus dosis actual a lo largo del estudio. Línea basal (Semana 0) : Los sujetos fueron evaluados para resultados en HAM-D, BDI , y CGI -Severidad de enfermedad; eventos adversos; y signos vitales. Los resultados de las pruebas de laboratorios obtenidas en el tamizado y a partir de las lecturas de EKG fueron también revisados. Los sujetos fueron eliminados si: a) presentaban una mejora de más del 50% de HAM-D o BDI después de tratamiento con placebo; o b) tenían una anormalidad clínicamente significativa en pruebas de laboratorio o EKG. Los sujetos son después aleatorizados para recibir ya sea 10 gramos de gel de testosterona al 1% o placebo diariamente durante 7 días. El fármaco y el placebo fueron suministrados en paquetes de apariencia idéntica que contenían ya sea 2.5 g de AndroGel o un gel placebo. Semana 1 : Los sujetos fueron evaluados para resultados de HAM-D, BDI, y CGI (tanto Severidad de Enfermedad como Mejora en comparación con Línea Basal) ; eventos adversos; y signos vitales. Los sujetos proporcionaron sangre para el nivel de testosterona total, tomada por lo menos cuatro horas después de la aplicación matutina del gel . Semanas 2, 4, 6 y 8: Los sujetos fueron evaluados las semanas 2, 4, 6 y 8 para HAM-D, BDI, CGI , eventos adversos y signos vitales. La semana 8, los sujetos recibieron una determinación adicional de PSA y medición de grasa y peso corporal. El ciego fue entonces roto y se determinó la identidad correcta de la asignación al tratamiento. Los sujetos fueron eliminados antes de la semana 8 si: 1) eligieron voluntariamente retirarse cualquiera que sea la razón; 2) presentaron un evento adverso clínicamente determinado como significativo por los investigadores; o 3) no cumplieron con los requisitos de protocolo. Análisis Estadístico: Las características de línea basal de cada grupo fueron comparados empleando la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y la prueba t para variables continuas. Dos poblaciones de pacientes fueron definidas: (1) un grupo de intención de tratar de pacientes con por lo menos una medición de eficacia disponible, y (2) un grupo de terminadores que definió pacientes que terminaron el período de tratamiento de 8 semanas. El análisis definido por protocolo primario de eficacia fue un análisis de regresión aleatorio de mediciones repetidas que compara la velocidad de cambio de resultados en HAM-D, BDI, y CGI- severidad durante el período de tratamiento entre grupos, empleando métodos descritos por Diggle y colaboradores y Gibbons y colaboradores. Se utilizó un modelo para la media de la variable resultante que incluyó términos para tratamiento, tiempo, e interacción tratamiento por tiempo. El tiempo como variable continua fue modelado, con semanas desde 0 (linea basa!) hasta 8 (después de aleatorización) . La medición del efecto fue la interacción de tratamiento por tiempo (o bien la diferencia en la tasa de cambio por unidad de tiempo, o la diferencia en pendiente con relación al tiempo) de la medición de eficacia. Para justificar la correlación de observaciones entre individuos, los errores estándares de las estimaciones de parámetros fueron calculados utilizando ecuaciones de estimación generalizadas, con simetría de compuesto como la co-varianza de trabajo, de conformidad con lo implementado por el comando PROC GENMOD en el software SAS . Como análisis secundario de las mediciones de resultado, se utilizaron dos análisis de cambio a partir de línea basal hasta el punto final; 1) un análisis de intención de tratar, que utiliza la última observación transferida para todos los sujetos que terminaron por lo menos una evaluación post-línea basal; y 2) un análisis de los terminadores , utilizando todos los. sujetos que terminaron 8 semanas de tratamiento aleatorizado. La prueba t fue utilizada para comparar la diferencia entre grupos en el cambio de línea basal hasta el punto final en HAM-D, BDI y CGI - severidad . Para mediciones de laboratorio, incluyendo grasa corporal y FFMI , la diferencia media entre mediciones de punto final y de línea basal fue utilizada, y después se compararon los grupos de tratamiento utilizando la prueba t. Los coeficientes de correlación fueron calculados mediante la utilización de datos transformados por rango (correlación de rango Spearman) . Todas las pruebas estadísticas fueron de dos lados con alfa = 0.05. Reclutamiento y flujo de participantes: La edad promedio (Desviación Estándar) de los sujetos fue 46.9 (9.2) años (rango 30-65); todos los 56 sujetos cumplieron con los criterios PSA y BPH para el estudio descrito arriba. Los niveles de testosterona total de los hombres, a pesar de ser medidos cerca de su máximo diurno, fueron notablemente bajos para su rango de su edad (1.27), con una mediana (rango intercuartile) de solamente 376 (301,477) ng/dl . Los niveles de testosterona total fueron inversamente correlacionados con edad, pero en forma solamente débil (Spearman p = 0.25; P 0= 0.06). Veinticuatro (43.6%) de los sujetos presentaron niveles de 350 ng/dl o menos. Su nivel de testosterona total de línea basal mediana fue 292 (266,309) ng/dl. Los 22 sujetos restantes fueron aleatorizados en la semana 0. Entre estos, 3 (14%) se retiraron durante el período de seguimiento y 19 (86%) terminaron las 8 semanas completas del estudio (Figura No. 33) . Tabla 55 Características Demográficas y Clínicas de Sujetos en Tami zado Característica Aleatorizados a Aleatorizados a Testosterona Placebo (N = 10) (N = 12) N N Etnicidad Caucásicos 11 10 Africano-Americanos 1 0 Estado Civil Casado 8 8 Soltero 2 1 Divorciado 2 1 Orientación Sexual Heterosexual 11 10 Homosexual 1 o Media Media Edad (años) 48.9 49.5 Estatura (cm) 177 181 Peso (kg) 93.3 104.5 Porcentaje de grasa corporal 28.5 30.4 índice de Masa sin Grasa 21.2 22 (kg/m2) Antígeno Específico para 0.8 0.8 Próstata (ng/ml) Nivel de Testosterona Total 293 267 ng/dl) Calificación de Depresión 21.8 21.3 en la Escala de Hamiltonb Inventario de Depresión 23.1 23.6 de Beckb Impresión Global Clínica - 4.7 4.3 Severidad13 b Representa el resultado en línea basal; todas las demás variables se refieren al tamizado Características de línea basal de sujetos: Los 12 sujetos aleatorizados a testosterona no presentaron diferencias significativas de los 10 sujetos aleatorizados a placebo en cuanto a los atributos al tamizado (Tabla 55) , excepto que los sujetos del placebo fueron ligeramente más pesados que los sujetos del grupo testosterona. Los regímenes antidepresivos de los sujetos fueron SSRI's (5 sujetos del grupo testosterona, 8 sujetos del grupo placebo) , bupropion (2 sujetos del grupo testosterona), bupropion más SSRI's (2 sujetos del grupo placebo) , venlafaxina (3 sujetos del grupo testosterona) , nefazodona (1 sujeto del grupo testosterona) , y metilfenidato (1 sujeto del grupo testosterona) .

Análisis de eficacia: El análisis primario de eficacia, que incluye todos los 22 sujetos con por lo menos una calificación de las mediciones de resultado, reveló que los pacientes tratados con testosterona presentaban ua tasa significativamente mayor de disminución de los resultados de HAM-D que los pacientes tratados con placebo (Figura No. 34) .Esta mejora fue evidente tanto en la sub-escala de síntomas vegetativos como en la sub-escala de síntomas afectivos de HAM-D (Tabla 28) . La testosterona fue también asociada con tasas significativamente mayores de disminución en resultado de CGI-severidad (Figura No. 35), aún cuando no de los resultados BDI (Figura No. 36) . Todos los datos de tasa de cambio se resumen en la Tabla 56. Los análisis de punto final produjeron resultados similares, pero con una potencia estadística ligeramente inferior que el análisis longitudinal . Tabla 56 Cambio promedio (Desviación Estándar) en mediciones de resultado desde línea basal hasta punto final, por grupo de tratamiento Intención de Tratar3 Terminadoresb Placebo Testosterona Placebo Testosterona Medición de N = 10 N = 11 N = 9 N = 10 Resultado HAM-D, -0.3 (4.0) -7.4 (7.1) -1.1 8.8 (6.0) Resultado Total (3.2) HAM-D, 0.0 (1.5) -2.1 (3.4) -0.2 2.7 (2.9) Sub-escala (1.4) Afectiva HAM-D, -0.7 (2.5) -3.2 (2.0) -0.9 -3.5 (1.8) Sub-escala (2.5) Vegetativa BDI , Resultado -2.0 (5.2) -5.5 (8.7) -2.4 -7}6.8 (7.8) Total CGI-Severidad -0.2 (0.6) -0.9 (1.4) -0.3 -1.2 (1.0) (0.5) CGI-Mejora 3.90 3.09 (1.14) 3.67 2.9 (0.99) (0.88) (0.50) a- Última observación transferida como punto final; incluye todos los sujetos que terminaron por lo menos una visita post-línea basal b- Semana 8 como punto final Entre los que terminaron el estudio, no se observaron diferencias significativas entre los sujetos que recibieron testosterona y los sujetos que recibieron placebo en cuanto a cambio de porcentaje de grasa corporal [-2.8 (1.7)% vs. -1.9 (2.6)%; t = 0.90, df = 17, p = 0.38] o cambio de masa muscular de conformidad con lo expresado por FFMI [1.1 (0.9) vs. 0.6 (1.2) kg/metro2; t = 1.03, df = 17, p = 0.32]. Los niveles medios de testosterona en la Semana 1 fueron 789 (519) ng/dl en el grupo testosterona vs . 249 (68) ng/dl en el grupo de placebo (t = 3.26, df = 19, p = 0.004). Notablemente 3 de 11 sujetos del grupo testosterona presentaron un incremento de < 70 ng/dl en cuanto a sus niveles de testosterona total con el gel; estos mismos sujetos presentaron también una pequeña mejora en cuanto a síntomas depresivos (cambios de 0, 0, y 1, respectivamente, en CGI-severidad 1 término). Los 8 sujetos restantes lograron todos un incremento de _ 200 ng/dl en cuanto a niveles de testosterona en la Semana 1; 4 (50% de estos sujetos mejoraron en 2 puntos o más en CGI- severidad, en comparación con ningún de los 10 sujetos que recibieron placebo (p = 0.023 según la prueba exacta de Fisher, de dos colas) . El gel de testosterona fue benéfico para los aspectos psicológicos de la depresión (como por ejemplo humor deprimido, sentimiento de culpa, y ansiedad psicológica en HA -D) casi el mismo nivel que los aspectos somáticos de la depresión (como por ejemplo los elementos de HAM-D que involucran sueño, apetito, libido, y síntomas somáticos) . Los datos preliminares sugieren que en dosis muy inferiores, la testosterona puede presentar efectos antidepresivos en mujeres también. El contenido de todas las referencias citadas en esta solicitud se incorporan expresamente aquí por referencia. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de farmacología y farmacéutica, que se encuentran dentro del conocimiento de una persona con experiencia en la materia. Aún cuando la invención ha sido descrita con relación a modalidades y ejemplos específicos, se observará que otras modalidades utilizan el concepto de la presente invención son posibles sin salirse del alcance de la invención. La presente invención es definida a través de los elementos reclamados, y cualquier modificación, variación o equivalente que cae dentro del espíritu verdadero y alcance de los principios subyacentes se encuentran dentro de dicha invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar un trastorno depresivo en un sujeto que lo requiere, dicho método comprende: administrar una cantidad efectiva para un trastorno depresivo de una composición en un área de piel del sujeto para el suministro de un esteroide en la vía de síntesis de testosterona al suero sanguíneo del sujeto, en donde la composición comprende : (a) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 70% del esteroide en la vía de síntesis de testosterona ,- (b) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% de agente incrementador de la penetración; (c) de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50% de agente espesador; (d) de aproximadamente 30% a aproximadamente 98% de alcohol inferior; en donde la composición puede liberar el esteroide después de la aplicación de la composición sobre la piel en un régimen y una duración que suministra por lo menos aproximadamente 10 µg por día del esteroide al suero sanguíneo del sujeto; y los porcentajes son en base de peso por peso de la composición. El método de la reivindicación 1, en donde el esteroide en la vía de síntesis de la testosterona comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de testosterona, o una sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco o derivado del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el esferoide en la vía de síntesis de testosterona comprende aproximadamente 1% de testosterona, o una sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco o derivado del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el agente de realce de la penetración comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% de ácido isosteárico, ácido octanoico, alcohol laurílico, oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, laurato de metilo, adipato de diisopropilo, monolaurato de glicerilo, alcohol tetrahidrofurfurílico, éter de polietilenglicol , polietilenglicol , propilenglicol , 2- (2-etoxietoxi) etanol , éter monometílico de dietilenglicol , éteres alquilarílieos de óxido de polietileno, éteres monometílieos de óxido de polietileno, éteres dimetílicos de óxido de polietileno, sulfóxido de dimetilo, glicerol, acetato de etilo, éter acetoacético , N-alquilpirrolidona , o terpeno . El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde el agente incrementador de la penetración es miristato de isopropilo. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el agente espesador comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% de ácido poliacrílico . El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el agente espesador comprende aproximadamente 0.9% de ácido poliacrílico . El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el ácido poliacrílico es carboxipolimetileno . El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el alcohol inferior comprende de aproximadamente 45% a aproximadamente 90% de etanol o isopropanol . El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición comprende además de aproximadamente 0.1%. a aproximadamente 10% de hidróxido de sodio. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición tiene un peso igual o inferior a aproximadamente 100 gramos. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición tiene un peso de aproximadamente 1.0 gramo a aproximadamente 10 gramos. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición tiene un peso de aproximadamente 2.5 gramos a aproximadamente 7.5 gramos . 14. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición tiene un peso de aproximadamente 5.0 gramos . 15. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición puede liberar la testosterona después de la aplicación de la composición sobre la piel a un régimen y una duración que logra una concentración sérica circulante de testosterona mayor que aproximadamente 40 ng de testosterona por dL de suero durante un período que empieza aproximadamente 2 horas después de la administración y termina aproximadamente 24 horas después de la administración. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la concentración de testosterona en suero se mantiene entre aproximadamente 400 ng de testosterona por di de suero y aproximadamente 1050 ng de testosterona por di de suero. 17. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde para cada aproximadamente 0.1 gramo por día de aplicación de la composición sobre la piel, se obtiene un incremento de por lo menos aproximadamente 5 ng/dl de concentración de testosterona sérica en el sujeto. 18. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición se proporciona al sujeto para administración diaria en una dosis de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 10 g. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad de la composición es una dosis de 5 g que suministra aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de testosterona a la piel. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad de la composición es una dosis de 7.5 g que suministra aproximadamente 7.5 mg a aproximadamente 750 mg de testosterona a la piel. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad de la composición es una dosis 10 g que suministra de 10 mg a aproximadamente 1000 mg de testosterona a la piel. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición se proporciona al sujeto en uno o varios paquetes . El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el paquete comprende un revestimiento de polietileno entre la composición y la superficie interna del paquete. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición se proporciona como un componente separado a un kit . El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el sujeto tiene una concentración de testosterona sérica antes del tratamiento inferior a aproximadamente 300 ng/dl. El método de conformidad con la reivindicación 25, en donde, después de por lo menos aproximadamente 30 días de administración diaria, la concentración de testosterona sérica en el sujeto es de por lo menos aproximadamente 490 ng/dl a aproximadamente 860 ng/dl. El método de conformidad con la reivindicación 25, en donde, después de por lo menos aproximadamente 30 días de administración diaria, la concentración sérica de andrógeno total en el sujeto es mayor que aproximadamente 372 ng/dl. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición es administrada una vez, dos veces o tres veces diariamente durante por lo menos aproximadamente 7 días. Un método para el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de desarrollar un trastorno depresivo en un sujeto que lo requiere, dicho método comprende: la administración al sujeto de : (a) una cantidad de una composición que comprende: (i) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 70% de esteroide en la vía de síntesis de testosterona ; (ii) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% de agente de incremento de penetración; (iii) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% de agente espesador; y (iv) de aproximadamen e 30% a aproximadamente 98% de alcohol inferior; y (b) una cantidad de un agente terapéutico que comprende un agente antidepresivo, un inhibidor de la síntesis de la globulina fijadora de hormona sexual, o bien una hormona estrogénica ; en donde la composición es administrada a un área de la piel del sujeto para suministrar el esteroide al suero sanguíneo del sujeto, y puede liberar el esteroide después de la aplicación de la composición a la piel a un régimen y durante un período que suministra por lo menos aproximadamente 10 µg por día del esteroide al suero sanguíneo del sujeto, y los porcentajes se ofrecen en la base de peso por peso de la composición; y la cantidad de la composición y la cantidad del agente terapéutico juntas forman una cantidad efectiva para un trastorno depresivo. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el esteroide en la vía de- síntesis de testosterona comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de testosterona, o una sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco o derivado del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el esferoide en la vía de síntesis de testosterona comprende aproximadamente 1% de testosterona o una sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco, o derivado del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el agente incrementador de la penetración comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% de ácido isosteárico, ácido octanoico, alcohol laurílico, oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, laurato de metilo, adipato de diisopropilo, monolaurato de glicerilo, alcohol tetrahidrofurfurílico, éter de polietilenglicol , polietilenglicol , propilenglicol , 2- (2-etoxietoxi) etanol , éter monometílico de dietilenglicol , éteres alquilarílicos de óxido de polietileno, éteres monometílieos de óxido de polietileno, éteres dimetílicos de óxido de polietileno, sulfóxido de dimetilo, glicerol, acetato de etilo, éster acetoacético, N-alquilpirrolidona , o terpeno. El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde el agente incrementador de la penetración es miristato de isopropilo. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el agente espesador comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% de ácido poliacrílico. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el agente espesador comprende aproximadamente 0.9% de ácido poliacrílico. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el ácido poliacrílico es carboxipolimetileno . El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el alcohol inferior comprende de aproximadamente 45% a aproximadamente 90% de etanol o isopropanol. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde la composición comprende además de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de hidróxido de sodio. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde la composición y el agente terapéutico se proporcionan como componentes separados a un kit . El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde la composición y el agente terapéutico se administran de manera sustancialmente simultánea o secuencialmente . El. método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el agente terapéutico se administra oralmente, en forma percutánea, intravenosa, intramuscular, o bien mediante absorción directa a través de tejido de membrana mucosa . Una composición farmacéutica para la administración a la piel de un sujeto, que comprende: (i) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 70% de esteroide en la vía de síntesis de testosterona; (ii) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% de agente incrementador de la penetración; (iii) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% de agente espesador; (iv) de aproximadamente 30% a aproximadamente 98% de alcohol inferior; y (v) un agente terapéutico que comprende un agente antidepresivo, un inhibidor de la síntesis de la globulina fijadora de hormona sexual, o una hormona estrogénica; y en donde la composición puede administrarse a un área de la piel del sujeto para el suministro del esteroide en la vía de síntesis de testosterona y el agente terapéutico al suero sanguíneo del sujeto, y puede liberar el esteroide después de la aplicación de la composición sobre la piel a un régimen y durante un periodo que suministra por lo menos aproximadamente 10 µ< por día del esteroide al suero sanguíneo del sujeto, y los porcentajes se ofrecen en una base de peso por peso de la composición; y la cantidad del esteroide y la cantidad del agente terapéutico juntas conforman una cantidad efectiva para un trastorno depresivo.