CN108883083A - 两种氯米芬异构体的口服剂型及使用其治疗继发性腺功能减退症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物口服剂型，其包含(A)反式‑氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式‑氯米芬或其药学上可接受的盐，其中(i)在剂型中(A):(B)的比例为约70:30；(ii)剂型中(A)的量为约12.5mg或约25mg；和(iii)剂型中(B)的量小于15mg。该药物口服剂型可用于治疗男性继发性性腺功能减退症，并最大限度地减少某些抗雌激素药物副作用，如认知受损，热潮红和骨丢失，骨质疏松症和骨骼骨折。

Description

两种氯米芬异构体的口服剂型及使用其治疗继发性腺功能减 退症的方法

背景技术

1.发明领域

本发明涉及含有有效量的两种氯米芬异构体(顺式和反式几何异构体)或其药学上可接受的盐中的每一种的药物口服剂型，以及该药物口服剂型用于在男性中治疗继发性性腺功能减退症和最小化药物副作用的用途。

2.相关技术描述

睾酮(T)是在睾丸间质细胞中产生的主要雄激素激素，负责男性性器官的正常生长，发育和维持以及第二性征(例如，使声音低沉，肌肉发育，面部毛发等)。在整个成年生活中，睾酮针对以下是必需的：睾丸及其附属结构，前列腺和精囊的正常功能；幸福感；和维持性欲，勃起效力。

睾酮缺乏-以低血清T浓度为特征的T分泌不足-可导致男性性腺功能减退症。如果原因是睾丸衰竭，性腺功能减退症的特征是“原发性”。如果原因是垂体促性腺激素分泌不足，则性腺功能减退症的特征是“继发性”。有些情况下患者患有原发性和继发性性腺功能减退症两者。与男性性腺功能减退相关的症状包括阳痿和性欲减退，疲劳和精力减退，情绪低落，第二性征退化，肌肉质量下降和脂肪量增加。此外，男性性腺功能减退症是骨质疏松症，代谢综合征，II型糖尿病和心血管疾病的危险因素。

各种睾酮替代治疗剂可商购获得，用于治疗男性性腺功能减退症。药物制剂包括肌内注射形式的睾酮和睾酮衍生物，植入物，烷基化T(例如甲基睾酮)的口服片剂，局部凝胶或局部贴剂。然而，所有目前的T治疗剂都不能充分提供简单且临床有效的递送T的方法。例如，肌内注射是痛苦的并且与剂量之间的血清T水平的显著波动相关；T贴剂通常与较低正常范围内的T水平(即，临床上无效)相关并且经常引起实质性皮肤刺激；T凝胶与用户对妇女和儿童的不安全T转移有关。此外，接受T替代治疗剂的男性有乳房增大，睾丸萎缩，水潴留，痤疮，睡眠呼吸暂停和秃顶的风险。迄今为止FDA批准的唯一口服睾酮产品是甲基睾酮(其中甲基与睾酮“核”在C-17位共价结合，以抑制肝脏代谢；同时注意甲基睾酮不是睾酮的前药)，并且这种批准发生在几十年前。不幸的是，甲基睾酮的使用与肝毒性的显著发生率有关，并且很少被开具处方以用于治疗低睾酮的男性。因此，随着时间的推移，目前治疗睾酮缺乏的方法存在依从性差，药代动力学不充分或不稳定以及显著的副作用，包括抑制内源性促性腺激素(LH和FSH)，T和精子发生，因此对低T男性的治疗效果不理想，其原因在于继发性性腺功能减退症。

由于这些原因，迄今为止，美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准睾酮或睾酮衍生物的口服制剂。因此，仍然需要一种口服制剂，其通过男性睾丸间质细胞(莱迪希细胞)(Leydig cell)直接递送睾酮或诱导内源性睾酮产生，并在很长一段时间内提供临床上有效治疗性腺功能减退男性(即，血清T浓度≤300ng/dL伴有至少一种伴随症状的那些男性)的最佳血清睾酮水平。

美国专利No.6,391,920(Harry Fisch)将(柠檬酸氯米芬)鉴定为适于治疗男性继发性性腺功能减退症的抗雌激素的实例。是两种几何异构体的混合物：(1)反式异构体，也称为恩氯米芬，和(2)顺式异构体，也称为珠氯米芬。以50mg片剂销售，根据美国药典，其可含有50-70％反式异构体和相应地含有50-30％顺式异构体。通常，商业制剂中反式：顺式异构体的百分比实际上为62：38％。

虽然反式异构体通常对于靶组织是抗雌激素的，并且顺式异构体对于靶组织是雌激素的，但事实上，这些异构体中的任何一种都可以是雌激素的或抗雌激素的，这取决于浓度，产生的活性和非活性氯米芬代谢物的相对浓度，药代动力学(每种异构体的不同半衰期)，特定靶组织，以及对雌激素受体类型(ERα和ERβ)的不同效果，激动剂或拮抗剂效果。参见A.Kumar等人,J.Biosci.,20(5):665-673(1995)；R.Young等人,Int.J.Fertil.,36(5):291-5(1991)；P.Ruenitz,Biochem.Pharmacol.,32(19):2941-7(1983)；和S.Goldstein等人,Human Reproduct.Update,6(3):212-224(2000)。此外，顺式和反式异构体对垂体和下丘脑功能的不同作用和相反作用也对每种或两种氯米芬异构体的净雌激素或抗雌激素临床作用起作用。参见T.Kurosawa等人,Endocrin.J.,57(6):517-512(2010)；J.Clark等人,Biol.Reprod.,25:667-672(1981)；S.Hill等人,IDrugs,12(2):109-119(2009)；S.Goldstein等人,Human Reproduct.Update,6(3):212-224(2000)；和R.Wiehle等人,BJUInt.,112:1188-1200(2013)。因此，不可能进行概括以预测氯米芬异构体的每种或两者比例的实际临床效果和氯米芬异构体的每种或两者比例的实际剂量。由于顺式和反式-氯米芬片剂的所有这些混杂的药理学变量，实际的比例和剂量需要根据所要达到的临床治疗效果凭经验确定。在治疗继发性性腺功能减退症同时尽量减少某些不需要的药物副作用的情况下，异构体的实际比例及其个体剂量是非显而易见的，需要经验测试才能达到预期的最佳药理作用，其增加LH的垂体分泌，从而有效增加T水平以及最小化临床上不需要的效果，如骨丢失和骨质疏松症和热潮红。

'920专利教导每天或每隔一天给予10-25mg剂量的以获得中等正常血清睾酮水平。在典型的反式-顺式异构体比率为62:38时，这最大转化为每天或每隔一天反式异构体剂量仅为15.5mg反式异构体；和顺式异构体剂量为9.5mg。如上所述，除了甲基睾酮之外，还没有任何FDA批准的男性性腺功能减退症的口服疗法。以“标注外剂量”给予以对男性进行治疗，以治疗继发性性腺功能减退症或男性不育症。在某些情况下，男性被开具的处方是每天剂量为50毫克每天剂量典型地以反式-顺式异构体比例62:38转化至31.5mg反式异构体和19mg顺式异构体。

美国专利No.7,759,360(Joseph Podolski)贬低使用治疗男性性腺功能减退症。根据该专利，“氯米芬还与许多副作用有关，包括：视力模糊，腹部不适，男子乳腺发育，睾丸肿瘤，血管舒缩性潮红，恶心和头痛。此外，其他研究表明氯米芬具有遗传毒性和肿瘤增强作用。这些观察的最终结果是，具有30％至50％顺式异构体的目前形式的氯米芬对于治疗睾酮缺乏症的男性慢性治疗是不可接受的。参见第3栏，第63行，继续到第4栏，第4行。

'360专利的要旨其余部分是，应该从中除去顺式异构体，以提高药物治疗继发性性腺功能减退症的功效。提供狒狒数据，其针对纯反式异构体(ENCLOMID^TM)测试显示“只有ENCLOMID^TM显著和统计学上提高了总血清睾酮”；第6栏，第33-34行。此外，氯米芬的顺式异构体实际上抑制LH分泌并朝向去势血液水平使外周睾酮降低。这些临床观察仅基于在狒狒中测试的剂量范围(S.Hill等人,IDrugs,12(2):109-119(2009))

Moskovic等人，BJU Internat.，110：1524-1528(2012)研究了对男性性腺功能减退症的长期管理的安全性，并发现它是安全的。因为顺式-氯米芬是一种雌激素激动剂，本领域的一些人担心长期服用的效果。作者发现，除了改善骨质减少/骨质疏松症外，该药物还能显著提高T水平。然而，此处的研究结果与Kacker等人，J.Urol.，191：1072-1076(2014)的更广泛研究形成鲜明对比，其中作者报告实际上以目前可用的商业剂量(每天25mg PO或每隔一天50mg PO)降低了骨矿物质密度并增加了发生骨折的风险。因此，关于针对骨使用来治疗男性性腺功能减退症的长期安全性的现有技术仍然不清楚。我们认为差异可以通过以下来解释：剂量，剂量方案以及氯米芬各自的反式和顺式异构体的比例。目前商业剂型的不足以使患有继发性性腺功能减退症的大多数男性进入正常T范围，副作用包括热潮红和骨丢失以及骨质疏松症。参见Kacker等人,J.Urol.,191:1072-1076(2014)。

'360专利的所有者Repros Therapeutics正在寻求FDA批准销售(柠檬酸反式-氯米芬)，以有效提高男性血清睾酮水平。是纯化的柠檬酸氯米芬反式异构体，其仅含有痕量的顺式异构体。因为含有很少或没有雌激素顺式异构体，因此推测其受试者不会有由顺式异构体的雌激素活性导致的任何副作用，例如LH的减少和内源性T的抑制。尽管如此，最近使用的临床数据确立了其他显著副作用，该公司将其表征为强度为“轻度至中度”。副作用包括上呼吸道感染(11.6％)，但该公司指出该研究是在感冒，流感和过敏季节进行的；头痛(6.6％)；肌肉痉挛(4％)；疲劳(2.8％)；和短暂的视力模糊(1.4％)(视力的变化被指出为不良事件，仅0.2％)。在临床研究中也注意到治疗组与安慰剂组相比骨骼骨折的数量增加，并且这由Repros Therapeutics提供，可能是因为急性和慢性使用对骨的抗雌激素作用导致骨丢失和的骨质疏松症(Repros网站临床数据)。

因此，仍需要一种男性继发性性腺功能减退症的口服治疗，如果需要，它适合于长期治疗，并且有效提高睾酮浓度和安全性而没有显著的抗雌激素和雌激素副作用，包括骨丢失和骨质疏松症，热潮红，和抑制T的内源性水平。

发明内容

本发明满足了这些和其他目的，本发明在第一个实施方案中涉及治疗有此需要的人类男性患者的继发性性腺功能减退症的方法，包括口服给予所述人类男性患者有效量的(A)反式-氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式-氯米芬或其药学上可接受的盐两者，其中(i)给予的(A):(B)的比例为约70:30；(ii)(A)的有效量为约每天12.5mg或每天约25mg；(iii)(B)的有效量小于每天15mg。

本发明的第二实施方案涉及药物口服剂型，其包含(A)反式-氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式-氯米芬或其药学上可接受的盐，其中(i)剂型中(A):(B)比例为约70:30；(ii)剂型中(A)的量为约12.5mg或约25mg；并且(iii)剂型中(B)的量小于15mg。

本发明在第三个实施方案中涉及在提高患有继发性性腺功能减退症的人类男性患者中提高睾酮水平的方法中使用本发明的药物剂型，所述方法包括每天或每隔一天向所述人类男性患者给予本发明的药物口服剂型。

如下面将更详细解释的，本发明在其所有实施方案中都具有使某些抗雌激素药物副作用最小化的潜力。

本文所用的术语“约”在涉及(A):(B)的比例时是指(A):(B)的比例±1；并且在涉及量时是指所述量±0.5mg。

具体实施方式

与'360专利的教导相反，顺式异构体的正确剂量是治疗继发性性腺功能减退症的有价值的组分，因此应该作为剂量方案的重要组分保留。虽然不希望受理论束缚，但我们推测反式异构体是所表现出的某些症状的原因，例如热潮红和骨丢失，并且顺式异构体的存在有助于减少或消除这些副作用。特别是，我们推测高水平的反式异构体会导致热潮红和的其他副作用，并且反式异构体的日剂量与正确量的顺式异构体一起存在可能减少或消除这种副作用。我们还推测顺式异构体的存在具有有益效果，其将特别有助于治疗男性患者，例如，维持和/或增加骨密度，并因此预防严重的骨折。我们推测顺式异构体的存在可以减少与相关的肌肉痉挛和疲劳。此外，正确量的顺式异构体也不会对反式异构体引起的LH升高产生负面影响，因此顺式异构体和反式异构体的适当组合的睾酮升高效应将有效地治疗继发性性腺功能减退症，同时最小化某些抗雌激素药物的副作用。

因此，本发明提供通过增加LH用于刺激功效上限附近的睾酮产生的反式异构体，并且本发明提供了正确的顺式异构体剂量，其用于减少或消除反式异构体诱导的抗雌激素副作用和用于维持和/或增加骨密度和预防严重骨折的额外好处。

预期反式-和顺式-氯米芬的联合治疗可恢复患有继发性性腺功能减退症的男性的正常血清睾酮水平。预计这种联合疗法不会阻止LH的增加。预期该组合疗法可改善低睾酮水平的症状，并且没有某些显著的抗雌激素副作用，如热潮红或由于纯反式异构体或反式-和顺式-氯米芬异构体组合的错误剂量而导致的骨骼风险。

药物剂型可根据本领域熟知的方法制备。药物剂型可以通过以下来制备：将特定量的两种单独的顺式和反式异构体混合，然后与常规赋形剂和助剂混合。或者，可以将反式异构体加入常规的外消旋混合物中，如上所述，所述常规的外消旋混合物的反式：顺式异构体的比例通常为62:38，直至达到70:30反式：顺式比。制备单个异构体的方法是本领域熟知的；参见，例如，美国专利No.3,848,030，实施例31和32，其相关内容通过引入并入本文。

根据本发明，提供了药物剂型，其包含(A)反式-氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式-氯米芬或其药学上可接受的盐两者，其中(i)剂型中(A)：(B)的比例为约70:30；(ii)剂型中(A)的量为约12.5mg或约25mg；(iii)剂型中(B)的量小于15mg。

在一个优选的实施方案中，药物口服剂型包含约12.5mg(A)和约5.3mg(B)。

在另一个优选的实施方案中，药物口服剂型包含约25mg(A)和约10.7mg(B)。

在最优选的实施方案中，(A)是柠檬酸反式-氯米芬，(B)是柠檬酸顺式-氯米芬。

根据本发明，通过口服给予人类男性患者有效量的(A)反式-氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式-氯米芬或其药学上可接受的盐两者，可以成功地治疗患有继发性性腺功能减退症的人类男性患者，其中(i)给予的(A):(B)的比例为约70:30；(ii)(A)的有效量为约每天12.5mg或每天约25mg；(iii)(B)的有效量小于每天15mg。

在一个优选的实施方案中，给予男性的日剂量为约12.5mg(A)和约5.3mg(B)。在一个特别优选的实施方案中，(A)和(B)的日剂量包含在包含(A)和(B)的单一片剂中。

在另一个优选的实施方案中，给予男性的日剂量为约25mg(A)和约10.7mg(B)。在一个特别优选的实施方案中，(A)和(B)的日剂量包含在包含(A)和(B)的单一片剂中。

在优选的实施方案中，该方法用药物剂型进行，其中(A)是柠檬酸反式-氯米芬和/或(B)是柠檬酸顺式-氯米芬。在最优选的实施方案中，(A)是柠檬酸反式-氯米芬，并且(B)是柠檬酸顺式-氯米芬。

该方法根据需要进行一定时间。在一些情况下，短至一个月至几个月的剂型的给予将足以使患者恢复正常。在其他情况下，继发性性腺功能减退症是慢性的，需要更长时间的治疗。在一个优选的实施方案中，所述治疗用于慢性继发性性腺功能减退症，并且进行至少一年或患者的余生。

在另一个优选的实施方案中，本发明的剂型可用于提高患有继发性性腺功能减退症的人类男性患者的睾酮水平，同时使诸如认知受损、热潮红的抗雌激素副作用最小化和预防骨丢失、骨质疏松症和严重骨折的方法。该方法包括每天或每隔一天给予所述人类男性患者本发明的剂型。在一个优选的实施方案中，人类男性患者患有慢性继发性性腺功能减退症，并且给予进行至少一年或患者的余生。

现在将参考以下实施例更详细地描述本发明：

实施例

I.柠檬酸氯米芬剂型的制备

(A)45mg长方形片剂，含有25mg柠檬酸反式-氯米芬异构体和10.7mg顺式-氯米芬异构体

分别提供25mg柠檬酸反式-氯米芬和10.7mg柠檬酸顺式-氯米芬，然后将其与常规量的玉米淀粉，乳糖，硬脂酸镁，预胶化玉米淀粉和蔗糖混合以形成混合物并将混合物压制在压片机上，压成总重量为45mg的长方形片剂。

(B)含有12.5mg柠檬酸反式-氯米芬和5.3mg顺式-氯米芬的25mg圆形片剂

以类似的方式，分别提供12.5mg柠檬酸反式-氯米芬和5.3mg柠檬酸顺式-氯米芬，然后将其与常规量的玉米淀粉，乳糖，硬脂酸镁，预胶化玉米淀粉和蔗糖混合以形成混合物和将混合物压制在压片机上，压成总重量为25mg的圆形片剂。

II.将柠檬酸氯米芬剂型给予男性

临床诊断为患有继发性性腺功能减退症(低T和至少一种相关症状)的男性每天被给予45mg片剂或25mg片剂中的一种，持续至少3个月的延长时间。定期检查血清T水平以确认恢复到正常范围和药物机制正在改善LH分泌。监测性腺功能减退症状的停止并在必要时采取额外步骤。药物治疗的抗雌激素副作用预计显示热潮红与安慰剂治疗的受试者没有显著差异，并且与安慰剂患者相比，骨转换标记物(CTX，NTX，骨钙素和骨特异性碱性磷酸酶)水平较低，这表明骨转换有利于维持骨矿化。

虽然已经结合上述具体实施方案描述了本发明，但是本领域普通技术人员将清楚其许多替换，修改和其他变型。所有这些替换，修改和变型都旨在落入本发明的精神和范围内。

Claims (12)

1.一种治疗有需要的人类男性患者的继发性性腺功能减退症的方法，包括口服给予所述人类男性患者有效量的(A)反式-氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式-氯米芬或其药学上可接受的盐，其中(i)给予的(A):(B)的比例为约70:30；(ii)(A)的有效量为约每天12.5mg或每天约25mg；(iii)(B)的有效量小于每天15mg。

2.根据权利要求1的方法，其中给予男性的日剂量为约12.5mg(A)和约5.3mg(B)。

3.根据权利要求2的方法，其中(A)和(B)的日剂量包含在包含(A)和(B)的单一片剂中。

4.根据权利要求1的方法，其中给予所述男性的日剂量为约25mg(A)和约10.7mg(B)。

5.根据权利要求4的方法，其中(A)和(B)的日剂量包含在包含(A)和(B)的单一片剂中。

6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中(A)是柠檬酸反式-氯米芬和/或(B)是柠檬酸顺式-氯米芬。

7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其用于治疗慢性继发性性腺功能减退症，并且进行至少6-12个月或在患者的余生内进行。

8.药物口服剂型，其包含(A)反式-氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式-氯米芬或其药学上可接受的盐，其中(i)剂型中(A):(B)的比例为约70:30；(ii)剂型中(A)的量为约12.5mg或约25mg；(iii)剂型中(B)的量小于15mg。

9.根据权利要求8的药物口服剂型，其包含约12.5mg(A)和约5.3mg(B)。

10.根据权利要求8的药物口服剂型，其包含约25mg(A)和约10.7mg(B)。

11.一种在患有继发性性腺功能减退症的人类男性患者中提高睾酮水平的方法，所述方法包括每天或每隔一天向所述人类男性患者给予根据权利要求8-10中任一项的药物口服剂型。

12.根据权利要求11的方法，其中所述人类男性患者患有慢性继发性性腺功能减退症，并且所述给予进行至少6-12个月或在患者的余生内进行。