KR20190003247A - 월경전 증후군 또는 월경통 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물 - Google Patents

월경전 증후군 또는 월경통 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물 Download PDF

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KR20190003247A
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우구
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Abstract

본 발명은 안전성 및 효능이 증가된 월경전 증후군 또는 월경통에 대한 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 날트렉손(naltrexone) 또는 이의 약제학적으로 가능한 염과 비타민 B12 또는 이의 이성체를 주성분으로 복합함으로써 탁월한 월경전 증후군 및 월경통을 동시에 예방, 완화 또는 치료할 수 있는 효과를 나타내어 기존 약제의 부작용을 최소화 하고 각 주성분의 단일제의 효능에 비해 향상된 효능을 나타내는 월경전 증후군 또는 월경통 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물에 관한 것이다.

Description

월경전 증후군 또는 월경통 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물 {Combined composition for preventing, alleviating or treating premenstrual syndrome and menstrual pain}
본 발명은 안전성 및 효능이 증가된 월경전 증후군 또는 월경통에 대한 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 날트렉손(naltrexone) 또는 이의 약제학적으로 가능한 염과 비타민 B12 또는 이의 이성체를 주성분으로 복합함으로써 기존 약제의 부작용을 최소화 하고 각 주성분의 단일제의 효능에 비해 향상된 효능을 나타내는 월경전 증후군 또는 월경통 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물에 관한 것이다.
월경전 증후군(Pre-menstrual syndrome, PMS) 및 월경통(Dysmenorrhea)은 가임기 여성에서 발생하는 신체적, 정신적 증상 및 통증을 의미한다. 월경전 증후군은 월경 주기 중, 월경 1주일 정도 전인 황체기 후반기에 체내 프로게스테론의 농도가 감소함에 따라 체내 엔도르핀 농도가 감소하여 발생하는 것으로 알려져 있다. 월경전 증후군의 통증 강도 및 지속시간은 개인마다 다르게 나타나지만, 가임기 여성의 10 내지 15%가 일상생활을 하기 힘들 정도의 신체적, 정신적 고통을 겪는 것으로 알려져 있다. 또한, 월경통이 심한 경우, 심한 복통과 함께 오심, 구토, 설사, 두통, 어지러움 등과 함께, 통증에 의한 스트레스 및 우울증 등이 나타날 수 있으며, 이로 인해 직장 및 학교 생활 등의 사회활동에 장애를 줄 수 있어 이를 예방, 완화 및 치료하는 것은 여성의 정상적인 활동 및 생활을 위하여 아주 중요하다고 할 수 있다.
국제보건기구에서도 월경전 증후군 및 월경통은 질병분류 코드 N94(N943: 월경전증후군, N944: 일차성월경통, N945: 이차성월경통)로 분류되어 있어 치료가 필요한 질병으로 규정하고 있으며, 매년 월경통으로 진료받는 환자는 증가 추세에 있어 이에 따른 사회적 진료비 또한 증가되고 있다. 국내 국민건강보험에서 조사한 바에 따르면, 월경통(N94)에 의한 진료 환자는 2011년 기준 47.93% 증가하였으며, 이로 인한 건강보험 진료비는 5년간(2007~2011년) 78.85% 증가하였다고 보고하였다. 따라서 이러한 사회적 손실을 줄이기 위하여 효과적이고 안전한 월경전 증후군 및 월경통 치료제의 필요성이 대두되고 있다.
월경전 증후군 및 월경통의 완화 및 치료 요법으로는 하복부를 따뜻하게 하고, 차가운 음식은 피하며, 가벼운 운동을 하고, 몸의 혈액순환을 돕는 따뜻한 샤워를 하는 등의 대증요법(對症療法)이 있고, 프로스타글란딘 억제제를 투여하는 방법, 배란을 억제하여 무배란 상태를 유지하는 에스트로겐(estrogen) 요법, 프로게스테론(progesterone) 요법, 테스트로스테론(testosterone) 요법, 자궁수축 억제제를 투여하는 방법 등의 의학적 치료가 이루어지고 있다. 이들 중 가장 보편적으로는 프로스타글란딘의 합성을 방해하는 진통제(아스피린계가 대표적)를 복용하여 치료하는 방법이 이용되고 있지만, 아스피린 계통의 약물에 알레르기가 있거나 소화기관에 문제가 있는 사람들에게는 그 활용이 제한적이며, 약물의 기전 상 통증의 일시적인 감소에는 효과적이나, 월경전 증후군 환자들의 정서적 불안감 및 불편을 해소 시키지는 못한다. 또한, 진통제에 너무 의존하거나 장기복용 시, 소화기 질환 또는 혈관질환 등의 부작용이 따를 수 있어 장기간 사용하기에 바람직하지 못하다. 따라서 유효성과 안전성이 우수하고, 장기투여가 가능한 월경전 증후군 및 월경통증의 예방, 완화 및 치료제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 날트렉손(naltrexone)은 오피오이드(opioid) 수용체의 길항제로써 1984년부터 미국 식품의약안전처(FDA)의 승인을 받아 알코올중독증의 치료제로써 사용되어 왔다. 일반적인 용량용법(50mg/인/일)에서 날트렉손은 오피오이드 수용체와 결합하여 차단함으로써 알코올의 오피오이드 분비 증가를 통한 양성강화효과를 감소시키는 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 장기복용 시에는 간세포 손상의 위험성이 증가시킬 수 있다.
이러한 부작용에 대한 우려로 날트렉손의 용량용법을 감소하여 투약하는 임상 연구가 진행되었고 그 결과, 날트렉손을 저용량 용법으로 투여 시 본래 약물의 기능과는 달리 체내 엔도르핀의 양이 증가한다는 것이 밝혀졌다. 이 점을 활용하여 저용량 날트렉손을 투여하면, 체내 엔도르핀 저하에 의해 발생하는 다양한 자가면역관련 질병의 완화 및 이와 관련된 통증의 경감에 효과가 있다는 것이 보고되었으며, 이를 활용한 많은 연구들이 발표 되었다. 현재까지 저용량 날트렉손을 임상에 활용한 결과, 크론병 치료(Segal D et al., Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 21;(2)), 섬유근육통 완화(Younger J. et al,, ARTHRITIS & RHEUMATISM.Vol. 65, No. 2, February 2013, pp 529-538.), 류마티스 관절염의 통증 감소(Younger J. et al.,ClinRheumatol. 2014; 33(4): 451-459.), 복합부위통증증후군의 증상 감소(Chopra P. and Cooper MS., J Neuroimmune Pharmacol. 2013 Jun;8(3):470-6) 등에 효과를 나타내는 연구들이 발표되었다. 저용량 날트렉손의 작용기전에 대하여 여러 연구가 진행되었지만, 현재까지 밝혀진 가장 주요한 기작은, 인체에 저용량 날트렉손을 투여 하였을 때 주로 엔케팔린(enkephalin)과 베타엔돌핀(β-endorphin)과 같은 내인성 오피오이드를 증가시켜, 진통효과와 면역증강작용을 나타내는 것으로 밝혀져 있다(Gold MS et al., Med. Res. Rev. 1982 2(3):211-246).
또한, 비타민 B12는 우리 몸에 필수적인 비타민 중 하나이다. 비타민 B12의 의약적 용도로는 주로 말초성 신경장애 치료제로 사용되며, 말초신경장애로 수반되는 통증 경감 등에 사용된다. 최근 캐나다에서 발표된 월경통 치료 가이드라인(Primary Dysmenorrhea Consensus Guideline (Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada(SOGC) CLINICAL PRACTICE GUIDELINE))에 따르면 월경통 증상을 완화하는 치료법 중 비타민 B12(7.5mg/day)와 물고기 오일(2.5g/day)을 혼합하여 복용 시 월경통 증상 완화에 매우 도움이 된다고 알려졌다.
이러한 배경 하에서, 상대적으로 장기간 투여가 요구되는 월경전 증후군 및 월경통 증상에 대해 효과적인 예방, 완화 또는 치료제를 탐색하던 중, 월경전 증후군 및 월경통 증상을 보이는 동물모델에 날트렉손과 비타민 B12를 복합하여 투여한 결과, 각각의 약물을 투여했을 때보다 월등한 진통효과와 혈중 엔도르핀 농도가 증가하여 탁월한 월경전 증후군 예방, 완화 또는 치료효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발병의 목적은 유효성과 안전성이 우수하고, 환자에게 장기 투여 가능한 월경전 증후군 및 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제를 제공하는데 있다. 보다 자세하게는 월경전 증후군 또는 월경통을 예방, 완화 또는 치료 하기 위한 복합제 조성물 및 이의 제조방법, 그리고 이를 이용한 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 비타민 B12 또는 이의 이성체를 유효성분으로 포함하는 월경전 증후군 및 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물 및 상기 복합제 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 월경전 증후군 및 월경통의 예방, 완화 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "월경전 증후군"은 월경 전에 반복적으로 발생하는 정서적, 행동적, 신체적 증상들을 특징으로 하는 증상을 의미한다. 구체적으로 이러한 월경전 증후군은 요통, 두통, 유방통, 붓기 등의 신체적 증상과, 기분의 변동, 우울감, 불안, 불쾌감, 공격성 등의 정서적 증상, 또는 수면장애, 식욕변화, 집중력 저하, 흥미 감소 또는 사회적 위축(social withdrawal)일 수 있으며, 이러한 증상들은 배란 이후 점차 심해지며 생리시작 약 1주전에 가장 심하고 월경 후 수일 이내에 사라짐을 특징으로 할 수 있다. 또한 "월경통"은 월경전 증후군과 함께 대부분의 여성이 겪는 것으로, 월경 기간 혹은 월경 전후에 가볍게 또는 극심하게 나타나는 하복부통증 또는 요통 등을 의미한다.
상기 복합제 조성물의 유효성분 중 하나인 날트렉손(naltrexone)의 화학식은 C20H23NO4이고 분자량은 무수 형태에서 341.41 이다. 날트렉손의 화학구조는 하기 화학식 1과 같다:
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명에서 날트렉손은, 동등한 약리 활성이 유지되는 한, 날트렉손 유리염기(free base) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 등의 다양한 형태로 사용이 가능하다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산을 포함한다. 예를 들어, 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 바람직하게 본 발명에서는 날트렉손 염산염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 복합제 내 함량은 필요에 따라 적절한 범위로 조절가능하나, 바람직하게, 0.5mg 내지 10mg/인/일(60kg 기준 8.3ug~166ug/kg)의 용량으로 투여되기에 적합한 단위투여 형태로 제제화될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 전체 복합제 100 중량부에 대하여, 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게 1 내지 3 중량부로 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시예에서는 본 발명에 따른 복합제 290mg에 날트렉손 염산염이 4.5mg 포함되었다.
한편, 또 하나의 유효성분인 비타민 B12은, 천연 또는 합성에 의해 존재할 수 있는 모든 형태의 비타민 B12를 포함하고, 약제학적으로 사용이 가능한 비타민 B12의 이성체, 즉 메코발라민(메틸코발라민), 시아노코발라민, 히드록소코발라민, 아데노실코발라민(코바마이드) 등의 이성체를 포함할 수 있다. 상기 비타민 B12 또는 이의 이성체의 복합제제 내 함량은 필요에 따라 적절한 범위 내에서 조절 가능하나, 바람직하게, 10 ug ~ 5000ug/인/일 (60kg 기준 0.166ug ~ 83.3ug/kg)의 용량으로 투여되기에 적합한 단위 투여 형태로 제제화될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 전체 복합제 100 중량부에 대하여, 0.002 내지 2 중량부, 바람직하게 0.4 내지 0.6 중량부로 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시예에서는 본 발명에 따른 복합제 290mg에 비타민 B12가 1.5mg(1500ug) 포함되었다.
본 발명에 따른 복합제 조성물은 유효성분인 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비타민 B12 또는 이의 이성체와 함께 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 다양한 투여형태의 제형을 갖도록 제제화될 수 있다. 약학 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체 및/또는 첨가제와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다. 담체가 희석제로 사용되는 경우에는 활성 성분에 대한 담체, 부형제 또는 매질(medium)로 작용하는 고형, 반고형 또는 액상의 물질일 수 있다. 따라서, 제형은 정제, 환제, 트로키제, 과립제, 사쉐(sachet), 엘릭시르, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀제, 멸균 주사제, 멸균 분제 등의 형태일 수 있고, 바람직하게 정제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
적합한 담체 및/또는 첨가제의 예로는, 락토로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 복합제 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 해당 업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 속방형, 서방형 또는 제어방출형 제제와 같은 다양한 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 복합제 조성물은 경구, 및 경피, 피하, 정맥, 복강, 근육, 국소도포, 첩포 및 이온토포레시스(iontophoresis) 등과 같은 비경구 투여를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있고, 이 중에서 경구투여가 바람직하다.
활성 화합물의 1일 투여량은 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
구체적인 일 실시예에서, 월경전 증후군 및 월경통증 동물 모델에 비타민 B12로서 메코발라민 및 저용량 날트렉손을 각각 단독으로 투여한 경우 및 저용량 날트렉손-메코발라민을 복합으로 투여하여 생쥐의 통증행동을 관찰한 결과, 단독 투여시에 비해 저용량 날트렉손-메코발라민을 복합하여 투여한 경우 탁월한 통증 감소 효과를 나타내었으며, 옥시토신 투여 후 베타-엔도르핀의 증감양상을 확인한 결과, 생리통증 모델군에서 정상군보다 베타-엔도르핀의 양은 약 30% 정도 감소되었으나 날트렉손-비타민 B12 복합제를 투여한 군에서는 오히려 정상군보다 15% 이상 증가 된 것을 확인하였는바, 본 발명에 따른 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비타민 B12 또는 이의 이성체를 포함하는 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물은 각각의 단독 투여 시에 비해, 훨씬 탁월한 월경전 증후군 및 월경통을 동시에 예방, 완화 또는 치료할 수 있는 효과를 나타낸다는 장점을 갖는다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비타민 B12 또는 이의 이성체를 포함하는 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은,
a) 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 비타민 B12 또는 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 혼합하는 단계; 및
b) 상기 단계 a)에서 제조된 혼합물을 제형화하여 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 복합제 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명의 제조방법에서, 단계 a)와 같이 제제의 구성성분들을 혼합한 후, 유동성의 증가, 제제의 함량 균일성 확보 등을 위해 추가적으로 체에 사과하는 공정 등을 통해 적절한 크기로 펠렛이나 과립화할 수 있다. 이때, 이와 같이 제조된 혼합물들의 펠렛 또는 과립은 추가로 제형화 전에 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제와 더 혼합될 수도 있다.
상기 단계 b)에서 단계 a)에서 제조된 혼합물을 제형화시키는 방법은 공지의 제제 제조시 사용되는 것이면 어떠한 방법이든 사용가능하나, 일반적으로 정제의 경우 타정기에 균일한 양의 혼합물을 투입하여 타정하는 방식에 의해 제조될 수 있는데, 일반적으로 정제의 제조시에 사용되는 직접 압축 성형(직접 타정법, direct compression), 습식 과립법(wet granulation) 또는 건식 과립법(dry granulation)을 제한없이 사용할 수 있다. 나아가, 캡슐제의 경우 적절한 크기의 젤라틴 캡슐과 같은 공캡슐 내에 원하는 함량의 단계 a)의 혼합물을 균일하게 투입하여 제조할 수 있다.
본 출원은 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비타민 B12 또는 이의 이성체를 포함하는 복합제 투여를 통해, 각각의 단독 투여 시에 비해, 훨씬 탁월한 월경전 증후군 및 월경통을 동시에 예방, 완화 또는 치료할 수 있는 효과를 나타낸다는 장점을 갖는다.
도 1은 월경전 증후군과 월경통의 치료 및 예방을 위한 날트렉손-비타민B12 복합제의 개요를 나타낸 도면이다.
도 2는 월경통이 유도된 동물모델에서 날트렉손-비타민B12 복합제의 월경통 진통효과 효력시험 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로, 에스트라디올과 옥시토신에 의해 생리통이 유도된 월경통 모델에, 메코발라민 처치군, 날트렉손 처치군, 날트렉손-메코발라민 동시 투여군과 무처치군을 비교하고, 통증에 따른 동물의 이상행동 횟수를 측정한 결과를 그래프로 나타내었다. LDN은 저용량 날트렉손을, MB는 메코발라민을 나타낸다.
도 3은 월경통이 유도된 동물모델에서 날트렉손-비타민B12 복합제 투여에 의한 혈중 엔도르핀 농도 확인 시험 결과를 나타낸 그래프이다. 구체적으로 에스트라디올과 옥시토신에 의해 생리통이 유도된 월경통 모델에, 메코발라민 처치군, 날트렉손 처치군, 날트렉손-메코발라민 동시 투여군과 무처치군의 혈중 엔도르핀 농도를 ELISA로 확인한 시험 결과를 그래프로 나타내었다. Nalt는 날트렉손을 MB는 메코발라민을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 발명에 따른 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비타민 B12 또는 이의 이성체를 포함하는 복합제의 월경전 증후군 및 월경통의 완화 효과를 확인하기 위하여, 하기의 Lu Yang 등 및 Bao-Chan Pu 등의 문헌에 개시된 시험방법을 참고하여 생쥐 및 흰쥐를 이용하여 월경통증 모델을 만들고, 날트렉손, 비타민 B12, 날트렉손+비타민 B12 복합제를 각각 투여한 후의 효력 비교시험을 행동학적, 혈액학적으로 확인하였다. 비타민 B12로는 메코발라민을 사용하였다.
1) Lu Yang, Zhengyu Cao, Boyang Yu1, and Chengzhi Chai. An in vivo mouse model of primary dysmenorrhea.Exp. Anim. 64(3), 295-303, 2015
2) Bao-Chan Pu, Ling Fang, Li-Na Gao, Rui Liu, and Ai-zhu Li. Animal Study on Primary Dysmenorrhoea Treatment atDifferent Administration Times. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.2015, 8, 2015.
위 문헌에 근거하여, 월경전 증후군 및 월경통증 동물모델을 만들기 위하여 5~6주령의 생쥐 또는 흰쥐를 1주일간 사육실에서 안정화 시킨 다음, 6일 또는 10일간 에스트로겐을 1 mg/kg 농도로 매일 일정시간에 복강 또는 피하 투여 하였다. 6일 또는 10일 후 옥시토신을 2U/마리로 투여하여 월경통증을 유도하였으며, 투여 직후 30분간 다리 뻗침, 골반 비틀기의 통증행동을 관찰하여 측정하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 확인 결과, 생리통증 모델에서는 통증 반응이 평균 17.5회(n=10)로 나타난 반면, 메코발라민 및 저용량 날트렉손을 단독으로 투여하였을 시 각각 평균 9.8, 11.16회로 감소하였으며 저용량 날트렉손-메코발라민을 복합으로 투여하였을 때 평균 1.33회로 단독으로 투여 하였을 때보다 통증 감소에 상승효과를 나타내는 것으로 확인되었다(날트렉손 투여량 0.075mg/kg, 비타민 B12투여량 0.025mg/kg).
또한 옥시토신 투여 30분 후 혈액 체취를 하여, 베타-엔도르핀의 월경전 증후군 및 월경통과 관련된 혈액학적 지표를 측정하였다. 체내 베타-엔도르핀의 감소는 월경전 증후군 및 월경통증의 병인 중 하나로 알려져 있으며, 여러 논문들에서 황체기에 체내 베타-엔도르핀의 감소가 확인 되며 체내 베타-엔도르핀의 증가는 월경전 증후군 및 월경통증에 도움이 된다고 알려져 있다(Duleba AJ. Medical management of metabolic dysfunction in PCOS.Steroids. 2012 Mar 10;77(4):306-11).
따라서, 월경통증 모델에서 베타-엔도르핀의 양을 측정한 결과, 생리통증 모델군에서 정상군보다 베타-엔도르핀의 양은 약 30% 정도 감소되었으나 날트렉손-비타민 B12 복합제를 투여한 군에서는 오히려 정상군보다 15% 이상 증가 된 것을 확인하였다(도 3 참조).
이상의 실시예는 생리전 증후군 및 생리통증의 예방 및 완화에 있어 날트렉손과 비타민 B12를 단독으로 사용하는 것 보다 복합으로 사용할 경우 월경전 증후군 및 생리통증의 예방, 완화 및 치료에 훨씬 더 효과적임을 제시할 수 있는 근거이다.

Claims (11)

  1. 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 비타민 B12 또는 이의 이성체를 유효성분으로 포함하는 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 날트렉손의 약제학적으로 허용가능한 염은 날트렉손 염산염인, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 0.5mg 내지 10mg/인/일(60kg기준, 8.3ug 내지 166ug/kg)의 용량으로 투여되기에 적합한 단위 투여 형태로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비타민 B12의 이성체는 메코발라민, 시아노코발라민, 히드록소코발라민 및 아데노실코발라민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것인, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비타민 B12 또는 이의 이성체가 10 ug 내지 5000ug/인/일 (60 kg기준, 0.166ug 내지 83.3ug/kg)의 용량으로 투여되기에 적합한 단위 투여 형태로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 날트렉손의 약제학적으로 허용가능한 염이 전체 조성물 100 중량부에 대해 0.1 내지 5 중량부로 포함되는 것인, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 비타민 B12 또는 이의 이성체가 전체 조성물 100 중량부에 대해 0.002 내지 2 중량부로 포함되는 것인, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 더욱 포함하는 것인, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 복합제 조성물은 속방형, 서방형 또는 제어방출형태의 제제인 것인, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 복합제 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥, 복강, 근육, 국소도포, 첩포 및 이온토포레시스(iontophoresis)로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로용인 것인, 월경전 증후군 또는 월경통의 예방, 완화 또는 치료용 복합제 조성물.
  11. a) 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 비타민 B12 또는 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 혼합하는 단계; 및
    b) 상기 단계 a)에서 제조된 혼합물을 제형화하여 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 복합제 조성물의 제조방법.
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