CN110719778A - 用于治疗抑郁的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了5HT3‑拮抗剂与普拉克索的组合，以降低或消除与普拉克索的使用相关的不良反应并使得能够使用高剂量的普拉克索，其可用于治疗抑郁症如重度抑郁症。

Description

用于治疗抑郁的组合物和方法

相关申请

本申请要求于2017年4月24日提交的美国临时专利申请序列号62/489,016的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明属于抑郁症治疗领域。

发明目的

本发明涉及用于治疗重度抑郁症的药物组合，包括固定剂量组合，其包含5HT3-拮抗剂和有效的普拉克索剂量。

定义

-"CGI"：临床总体印象。

-"CNS"：中枢神经系统。

-"IR"：活性成分自组合物的立即释放。

-"ER"：活性成分自组合物的延长释放。

-"GI"：肠胃。

-"AE"：不良反应。

-"DSM-5"：精神障碍诊断和统计手册，第5版。

-"HAMD"：汉密尔顿抑郁量表。

-"MADRS"：蒙哥马利和阿斯伯格抑郁量表。

-"MDD"：重度抑郁症。

-"MAOI"：单胺氧化酶抑制剂。

-"NIMH"：国家心理卫生研究所。

-"PD"：帕金森氏病。

-"持续性抑郁症"：又称精神抑郁。

-"PMDD"：经前焦虑症。

-"5HT3-拮抗剂"：血清素受体亚型-3的拮抗剂，在文献中也称为5-HT3受体拮抗剂或5-HT3受体抑制剂。

-"5HT3-拮抗剂的有效日剂量"：如本文所用，是指所述5HT3-拮抗剂的1μg至300mg的日剂量。

-"5HT3-拮抗剂的有效剂量/单位形式"或"5HT3-拮抗剂的每单位形式有效剂量"：每单位形式所述5HT3-拮抗剂的1μg至300mg范围内的量。

-"普拉克索"：(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2胺，作为活性成分，除非另有规定，否则包括游离碱及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

-"普拉克索的有效日剂量"或"普拉克索的治疗有效剂量"：至少相当于用于对症治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物的经批准日剂量的普拉克索的日剂量，该有效日剂量包括在滴定期期间使用的低日剂量。

-关于普拉克索的“有效剂量/单位形式”或“每单位形式有效剂量”：至少相当于经批准用于对症治疗PD的每单位形式的普拉克索二盐酸盐一水合物量的每单位形式的普拉克索量，该量包括滴定期期间使用的低每单位形式量。

-关于任何5HT3-拮抗剂或普拉克索的“其盐或溶剂化物”或“其盐和溶剂化物”：该表述表明所述普拉克索或所述5HT3-拮抗剂的任何盐可以采用溶剂(通常是水)溶剂化。

-"SSRI"：选择性血清素再摄取抑制剂。

-"NDRI"：去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂。

-"TCA":三环类抗抑郁药。

-"TTS"：透皮治疗系统。

-"抑郁症"：包括但不限于重度抑郁症(MDD)，持续性抑郁症(精神抑郁)，两极忧郁症，季节性情感障碍(SAD)，精神病性抑郁症，经前焦虑症(PDD)，围产期(产后)抑郁症，情境抑郁症和非典型性抑郁症。这些抑郁症的共同特征是存在悲伤、空虚或易怒的情绪，伴随着显著影响个体功能的躯体和认知的变化。这些疾病之间的差异是持续时间，时间选择或推定病因学。参见抑郁症，精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders)，第5版，dsm.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.books.9780890425596.dsm04。

背景技术

重度抑郁症(MDD)，也称为抑郁症或临床抑郁症，是一种常见但严重的伴有沉重负担的情绪障碍，影响美国约16％人口的一生(deSousa等综述，2015)。抑郁症是美国最常见的精神疾病之一。目前的研究表明，抑郁症是由遗传、生物学、环境和心理因素的组合所导致。

由于包括工作日损失在内的许多社会心理因素，MDD的估计成本为每年约830亿美元(de Sousa等综述，2015)。估计平均而言，抑郁患者每年会损失27.2个工作日(de Sousa等综述，2015)。负担的很大一部分对应于不成功的治疗。首次抗抑郁试验后，只有三分之一的MDD患者实现了抑郁症状的缓解(de Sousa等综述，2015)，不成功的治疗大幅导致了MDD所观察到的痛苦和社会成本。

抑郁的体征和症状通常由以下构成：持续的悲伤，焦虑或“空虚”的情绪；绝望或悲观的感觉；易怒；内疚、无用或无助的感觉；对兴趣爱好和活动失去兴趣或乐趣；精力减少或疲劳；移动或说话速度较慢；感到不安或静坐困难；难以集中精力，记住或做出决定；难以入睡，清晨觉醒或睡过头；食欲和/或体重变化；死亡或自杀念头，或自杀企图；没有明显的物理原因和/或即使通过治疗也无法缓解的疼痛或痛苦、头痛、抽筋或消化问题(NIMH网站上发布的NIMH，健康与教育，心理健康信息(Health and Education,Mental HealthInformation))。并非每个抑郁的人都会经历每种症状。有些人只会遇到一些症状，而其他人可能会遇到很多。对于抑郁症的诊断，在至少两周内，大多数天、几乎每天都要出现体征和症状(DSM-5)。

抑郁症可以在任何年龄发生(NIMH网站上发布的NIMH，健康与教育，心理健康信息)，但通常会在成年期开始。抑郁症现在被认为在儿童和青少年中发生，尽管其有时更多体现为明显的烦躁而不是情绪低落。抑郁症，特别是在中年或老年人中，可能与其他严重的医学疾病同时发生，例如糖尿病、癌症、心脏病和帕金森氏病。风险因素包括：个人或家族抑郁史；重大生活变化、创伤或压力；某些身体疾病和药物。

某些形式的抑郁症略有不同，或在独特情况下发展(NIMH网站上发布的NIMH，健康与教育，心理健康信息)，例如：

持续性抑郁症(也称为精神抑郁)，具有早期或晚期发作以及有无非典型特征，是一种持续至少两年的抑郁情绪。被诊断为持续性抑郁症的人可能会出现严重的抑郁症发作，并伴有较不严重的症状期，但症状必须持续两年才被视为持续性抑郁症。

围产期抑郁症比许多妇女分娩后经历的“产后忧郁症(babyblues)”(相对轻度的抑郁和焦虑症状，通常在分娩后两周内消失)严重得多。围产期抑郁症的妇女在怀孕期间或分娩后(产后抑郁症)会经历综合的严重抑郁症。伴随围产期抑郁症的极度悲伤、焦虑和疲惫的感觉可能使这些新母亲难以完成其自身和/或其婴儿的日常护理活动。

当一个人患有严重的抑郁症和某种形式的精神病，例如患有令人不安的错误固定信念(妄想)或者听见或看见他人不能听到或看到的令人沮丧的事情(幻觉)时，则出现精神病性抑郁症。精神病症状通常具有抑郁“主题”，例如犯罪、贫穷或疾病的妄想。

季节性情感障碍的特征是在冬季月份，当自然阳光较少时会发作抑郁。这种抑郁通常在春季和夏季消除。冬季抑郁症通常伴随社交退缩，睡眠增加和体重增加，预计每年都会因季节性情感障碍而复发。

情绪失调症(在儿童和青少年中诊断；DSM-5)。

经前焦虑症(PMDD；DSM-5)。

双相障碍不同于抑郁症，但由于患有双相障碍的患者经历符合严重抑郁症标准的极度情绪低落的发作(称为“两极忧郁症”)，因此其被包括在该列表中。双相障碍是一种持续的发作性的和使人衰弱的疾病，估计终生患病率超过2.0％，包括I型(躁狂)和II型(轻躁狂)(Poon等综述，2015)。双相障碍与以下有关：躁狂、轻躁狂、混合型躁狂抑郁状态或精神病的反复发作，以及显著的严重抑郁症和精神抑郁，以及普遍的焦虑症状，其均导致以下高风险：潜在的严重功能障碍，物质滥用，以及高自杀率，高事故率，由同时发生的医疗疾病导致的增加的死亡率-尽管均使用了可用的药理和社会心理疗法(Poon等，2015)。该疾病的抑郁成分尤其难以成功治疗，并且它们占包括有临床意义的残余发病率的治疗随访的近50％周的四分之三(Poon等综述，2015)。

术语“抑郁症”中包括的其他情绪障碍包括具有情绪低落的阿尔茨海默病，帕金森病、路易体病和其他痴呆症中的情绪低落，中风后抑郁症，分裂情感性障碍，具有情绪低落的适应障碍以及药物和酒精导致的情绪低落。

通常初始使用药物和心理疗法治疗抑郁症。如果治疗未减轻症状，则电痉挛治疗和其他脑刺激疗法可能会有所帮助。药物包括以下(Mayo Clinic)：

选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如氟西汀(Prozac)，帕罗西汀(Paxil，Pexeva)，舍曲林(Zoloft)，西酞普兰(Celexa)和依他普仑(Lexapro)。

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如度洛西汀(Cytnbalta)，文拉法辛(Effexor XR)，地文拉法辛(Pristiq，Khedezla)和左旋米那普仑(Fetzima)。

去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，例如布普品(Wellbutrin，Aplenzin，Forfivo XL)。

非典型抗抑郁药，例如曲唑酮和米氮平(Remeron)，沃替西汀(Brintellix)和维拉唑酮(Viibryd)。

三环抗抑郁药(TCA)，例如丙咪嗪(Tofranil)，去甲替林(Pamelor)，阿米替林，多虑平，曲米帕明(Surmontil)，地昔帕明(Norpramin)和普罗替林(Vivactil)。这些药物可能非常有效，但与新的抗抑郁药相比，往往会导致更严重的副作用。因此，三环类药物通常被视为二线疗法。

通常在其他药物无效时，会处方单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如反苯环丙胺(Parnate)，苯乙肼(Nardil)和异卡波肼(Marplan)。但是，MAOI通常不是一线抗抑郁疗法，因为它们可能与某些食物和某些药物，包括避孕丸、减充血药和某些草药补充剂具有严重相互作用。较新的MAOI司来吉兰TTS(Emsam)可能比其他MAOI引起更少的副作用。

所有上述抗抑郁药物的一个缺点是，它们通常需要2至4周才开始具有抗抑郁作用。

(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)是合成的氨基噻唑衍生物，描述于US 4,886,812中，其内容通过引用并入本文。它是一种多巴胺自身受体激动剂(Schneider和Mierau 1987)，经批准用于“治疗早期帕金森氏病的体征和症状”(以下称为“PD的对症治疗”)，剂量范围为0.375mg/天至4.5mg/天，以3等份的剂量施用

处方信息，2016年7月)。普拉克索以含有0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mg和1.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的即释片剂形式；以及以含有0.375mg、0.75mg、1.5mg、3mg和4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的延时释放片剂形式提供。它在结构上与麦角衍生药物(麦角灵类，例如溴隐亭和培高利特)不同。普拉克索是一种多巴胺D2受体激动剂，在药理上也是独特的，因为它是完全激动剂，并且对受体D2亚家族的多巴胺D3受体亚型具有受体选择性。与目前可用的多巴胺激动剂相比，这些特性可能在功效(完全激动剂具有更大治疗效果的潜力)和安全性(受体选择性可以减少不良副作用)方面均具有优势[Piercey，1998]。

还发现普拉克索可有效治疗PD患者中的抑郁症状，尽管其效果很小。使用普拉克索(0.125至1.0mg/kg)在296名PD患者中进行了为期12周的双盲、安慰剂对照试验。主要终点是贝克抑郁量表(BDI)。结果显示，普拉克索组的BDI评分降低了经调整的5.9(SE 0.5)，安慰剂组则降低了4.0(SE 0.5)。两个治疗组之间的差异是显著的(p＝0.01；Barone等，2010)，尽管效果大小的幅度很小。此外，在抗抑郁治疗(增强型)中加入普拉克索的其他小型经常开放标签的研究也显示，对于患有重度抑郁症的非PD患者，普拉克索具有适度但显著的功效(MDD；Cusin等，2013年；Goldberg等，2004年)，所述非PD患者包括患有难治性抑郁症的非PD患者(Hori和Kunigi，2012年；Pae等，2013年；Fawcett等，2016年)和患有双相障碍相关抑郁症的患者(Sienaert等综述，2013；Dell’Osso和Ketter，2013；Tondo等，2014；等，2016)。但是，Kleebatt等(2017)在他们的综述中判断尚未获得普拉克索抗抑郁功效的明确证据，并将此归因于证据水平低，样本量小或结果不一致。在所有这些报道中，即使出版物标题提到“高剂量”的普拉克索，普拉克索的剂量仍保持在经批准用于PD治疗的范围内(Fawcett等，2016)。由于在大多数这类研究中，疗效似乎适度，因此在一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照、固定剂量研究中测试了更高剂量的普拉克索(Corrigan等，2000)。将总共174名DSM-III-R诊断为重度抑郁(单发或复发发作，伴有或不伴有忧郁症且无精神病特征)的适格患者分配到五个治疗组之一：安慰剂组，氟西汀组(20mg/天)，或三个普拉克索组中的一个(0.375mg/天；1mg/天；5mg/天)。患者接受了1周的安慰剂准备期，8周的治疗以及1周的研究后随访评估(第9周)。疗效主要通过HAM-D(17项目版本)总得分、MADRS总得分和CGI疾病严重程度(SI)得分中自基线的变化来衡量。结果显示，除普拉克索5.0mg组(45.4％)外，每个治疗组中的大多数患者均完成了研究(66-86％)。在普拉克索5.0mg组中，有57.6％的患者过早中断治疗，主要是由于不良事件(AE)，76％的患者报告恶心，39％的患者报告呕吐。在终点时(第8周)，对于HAMD(p＝0.0076)和MADRS，普拉克索1.0mg组和氟西汀组相比于安慰剂组表现出显著优于基线的改善。普拉克索5.0mg组在第8周时的治疗效果最好(-15.00)，但由于退出率高，因此该试验针对安慰剂的p值不可用。

综上所述，由Corrigan等(2000年)报道的结果表明，较高剂量的普拉克索可能更有效，但由于剂量限制不良事件(AE)，尤其是恶心和呕吐的发生率高，不能使用高于经批准剂量的剂量。同样，以前的动物研究表明，高剂量的普拉克索对抑郁症的治疗应更为有效。例如，高剂量的普拉克索在模拟抑郁症状的各种动物行为测试中被证明是有效的，所述测试包括威尔纳氏快感缺乏测试(Willner等，1994)、固定间隔测试、强迫游泳测试和REM睡眠抑制测试。

在不同的治疗背景下，本发明人在US 2011/0071135中公开了通过将所述乙酰胆碱酯酶抑制剂与包括5HT3-拮抗剂在内的止吐剂组合来增加乙酰胆碱酯酶抑制剂剂量的能力。

文献US 2014/0024644(还参见WO 2014/014951和WO 2014/014962)公开了经氮杂双环烷基或氧杂氮杂双环烷基酯化或N-取代的吲哚和吲唑-乙酸或-乙酰胺衍生物，其具有5HT3-拮抗剂活性。据称其中描述的化合物可用于治疗可通过抑制5HT3受体而治疗的疾病。该文献列举了可以用5HT3拮抗剂治疗的一系列疾病：呕吐，偏头痛，物质滥用和成瘾，神经变性和精神疾病(包括抑郁症)，胃肠道疾病，免疫性疾病，动脉粥样硬化和炎症。该文献还公开了所述5HT3-拮抗剂与六类抗精神病药以及与包括普拉克索在内的大量活性剂的可能组合。该文献既未提及也未暗示用于治疗MDD与普拉克索的任何可能的组合。

总之，尽管大量文献报道了与普拉克索剂量增加有关的普拉克索抗抑郁药功效增强的可能性，特别是Willner等1994，Corrigan等2000和US 2011/0071135公开内容，普拉克索实际上在抑郁症的治疗中仍然是不活跃的。

因此，采用普拉克索为患有抑郁症的患者提供安全、长期、有效治疗的问题尚未解决。

发明内容

本发明涉及增加普拉克索的治疗窗口，用于治疗抑郁症例如MDD，以安全地实现其完全抗抑郁功效。特别地，本发明涉及普拉克索与5HT3-拮抗剂的组合以增加普拉克索的治疗窗口。

已经发现，通过降低或甚至消除高剂量普拉克索的GI副作用，昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物实现了普拉克索的完全抗抑郁潜力。

还发现，通过将所述5HT3-拮抗剂与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合使用，可能通过以最小的副作用维持治疗有效的普拉克索日剂量来安全地治疗患有抑郁症的患者。

所述5HT3-拮抗剂与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合实现了普拉克索的完全抗抑郁功效。

例如在普拉克索二盐酸盐一水合物的情况下，其与所述5HT3-拮抗剂的组合允许施用治疗有效剂量的所述普拉克索二盐酸盐一水合物，使得在许多患者中显著超过用于治疗PD症状的普拉克索二盐酸盐一水合物的上述最大推荐剂量(4.5mg/天)，因此提高了其在治疗MDD患者中的功效。

更特别地，已经发现，在患有抑郁症的患者中，相当于每剂5mg至45mg范围的普拉克索剂量，或5mg至45mg/天，通常5mg至20mg/天的普拉克索二盐酸盐一水合物，与5HT3-拮抗剂组合提供了显著的疗效并迅速起效。有利地，与5HT3-拮抗剂组合，相当于超过4.5mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常超过6mg至20mg或6.5至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索日剂量为患有MDD的患者提供安全的治疗。

迄今为止，尽管上述大量文献报道了普拉克索抗抑郁功效的可能性，但没有人怀疑可以通过以当前使用的普拉克索日剂量以及更高的日剂量，甚至比推荐用于PD治疗的剂量高得多的剂量使用普拉克索/5HT3-拮抗剂组合来安全治愈重度抑郁症，并且基本上没有固有的普拉克索不良反应。

因此，本发明提供了药物组合，其包含

(a)5HT3拮抗剂；和

(b)有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其用于治疗抑郁症，例如MDD。

根据第一方面，本发明提供了5HT3-拮抗剂用于实现普拉克索在MDD治疗中的完全抗抑郁功效的用途(或使用方法)。

更准确地，根据该第一方面，本发明提供了与有效日剂量的普拉克索组合的用于治疗MDD的5HT3-拮抗剂。所述有效普拉克索日剂量可以高于，且甚至远高于PD治疗中推荐的最大日剂量。

根据该第一方面，本发明还提供了一种用于治疗患有重度抑郁症的患者的方法，其包括用5HT3-拮抗剂与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合治疗所述患者。所述有效日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)可显著且安全地超过推荐用于PD对症治疗的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大剂量。

因此，根据该第一方面，该方法(或用途)提供与0.375mg至45mg普拉克索日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)组合的5HT3-拮抗剂的安全施用。对于每个患者，在以0.375mg日剂量开始初始滴定后，将所述日剂量逐渐增加至以下剂量方案：3mg至45mg，优选超过4.5mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常超过4.5mg至20mg，5mg至20mg，超过6mg至20mg，或6.5mg至20mg。

特别地，本发明提供了用于治疗患有重度抑郁症的患者的方法(或所述5HT3-拮抗剂的用途)，其包括用与日剂量相当于超过4.5mg至45mg，优选5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合的所述5HT3-拮抗剂治疗所述患者。

通常，如上所述，所述普拉克索日剂量，取决于疾病的严重程度以及患者的年龄和状况，将相当于5mg至20mg，超过6mg至20mg，或6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

根据第二方面，本发明提供了所述5HT3-拮抗剂在制备由药物组合物组成的药物中的用途，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述5HT3-拮抗剂，其用于预防或治疗普拉克索或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在MDD治疗中的AE，并且原则上还用于以高于，甚至远高于经批准用于PD治疗的最大推荐剂量的剂量向患有MDD的患者施用所述普拉克索，因而增加普拉克索对抗MDD的功效。

特别地，根据该第二方面，本发明提供了5HT3-拮抗剂在制备药物中的用途，所述药物由包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述5HT3-拮抗剂的药物组合物组成，其用于与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合治疗MDD。

优选地，根据该第二方面，本发明提供了与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以能够显著且安全地超过推荐用于帕金森病对症治疗的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大剂量的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)组合的5HT3-拮抗剂用于制造安全治疗MDD的药物中的用途。如上所述，所述日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.375mg至45mg，特别是超过4.5mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常5mg至20mg，超过6mg至20mg或6.5mg至20mg。

根据一个实施方式，对于所述方法(或用途)，将所述5HT3-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物各自与药物载体或媒介物混合配制成药物组合物，并分别、同时或相继施用于需要用所述组合治疗的患者，特别是施用于患有MDD的患者。通常，所述组合物为剂量单位形式。

根据另一个实施方式，对于所述用途或所述方法，将所述5HT3-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物混合在一起，并与药物载体或媒介物混合配制成药物组合物(固定剂量组合)，以施用于需要所述治疗的患有MDD的患者。通常，所述组合物为剂量单位形式。

指示用于预防术后恶心和呕吐或化疗引起的恶心和呕吐的5HT3拮抗剂可优选与目前通常用于治疗PD的普拉克索剂量、或更高剂量，甚至远高的剂量组合使用。通过同时减轻或甚至消除普拉克索的副作用，使用该组合显著改善了患有MDD的患者的状况(否则当单独使用所述普拉克索时是无法忍受的)。

根据本发明，优选地，使用的所述5HT3-拮抗剂是显示出有效或经批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的那些5HT3-拮抗剂。实际上，令人惊讶的是，已显示出已知阻断由化学治疗药物引起的恶心、呕吐和腹泻的5HT3受体抑制剂，特别是当以高剂量施用时，也能阻断普拉克索的胃肠道副作用而不影响其治疗所述MDD的功效。

这一发现是令人惊讶的，因为尽管疾病的严重性以及所述5HT3拮抗剂和普拉克索都是十多年来各自在其自身适应症中使用的两个产品家族的事实，但迄今为止，没有人认为通过将有效剂量的所述5HT3-拮抗剂与有效剂量的普拉克索组合，还可通过增加普拉克索的治疗剂量，特别是普拉克索二盐酸盐一水合物的剂量来安全地改善患有MDD的患者的状况。

根据又一实施方式，本发明提供了由药物组合物组成的药物固定剂量组合，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的有效剂量/单位形式的5HT3-拮抗剂作为组分(a)和有效剂量/单位形式的普拉克索作为组分(b)。

在所述组合中，组分(a)以每单位形式1μg至300mg量存在于所述组合物中；组分(b)以每单位形式相当于0.125mg至45mg，通常0.125mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在于所述组合物中。

普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式剂量，以普拉克索二盐酸盐一水合物计，将通常在选自以下的范围内：1.5mg至20mg，1.625mg至20mg，3mg至20mg，5mg至20mg，超过6mg至20mg，以及6.5mg至20mg。

详细说明

本发明涉及包含5HT3-拮抗剂的药物组合，其优选显示有效或指示用于预防术后恶心和呕吐或化疗诱导的恶心和呕吐，用于与普拉克索组合治疗MDD；并涉及包含所述5HT3-拮抗剂和普拉克索的药物组合在制备包含普拉克索的每单位形式有效剂量的用于治疗MDD的药物中的用途。所述有效剂量可以高于，甚至远高于PD治疗中推荐的普拉克索最大日剂量。

更特别地，根据此方面，本发明涉及

-一种用于在需要MDD治疗的患者中治疗MDD的方法，其包括向所述患者施用与治疗有效的普拉克索日剂量组合的5HT3-拮抗剂；

-5HT3-拮抗剂，其用于与治疗有效日剂量的普拉克索组合治疗需要MDD治疗的患者中的MDD；和

-与治疗有效日剂量的普拉克索组合的5HT3-拮抗剂用于制造用于治疗需要MDD治疗的患者中的MDD的药物中的用途。

本发明还提供了所述5HT3-拮抗剂用于制备用于治疗MDD的药物中的用途，所述药物在由包含所述5HT 3-拮抗剂和所述普拉克索的药物组合物组成的固定剂量组合中。

5HT3-拮抗剂

5HT3拮抗剂中的任何一种，尤其是显示出有效或指示用于预防术后恶心和呕吐或化疗引起的恶心和呕吐的那些5HT3拮抗剂，可以与目前通常用于治疗PD的普拉克索剂量，或更高剂量以及甚至远高剂量组合使用。

通过同时减轻或甚至消除由所述普拉克索引起的不良反应，长期使用这种组合改善了患有MDD的患者的状况。

根据本发明，优选地，所使用的所述5HT3-拮抗剂是经批准用于预防癌症化学疗法后的恶心和呕吐的那些5HT3-拮抗剂。

有用的5HT3-拮抗剂选自以下：5-甲基-2-[(4-甲基-lH-咪唑-5-基)甲基]-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚-l-酮(阿洛司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐，公开于US 5,360,800中；(±)-6-氯,3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-(奎宁环基)-2H-l,4-苯并噁嗪-8-甲酰胺(阿扎司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐，公开于US 4,892,872中；[(lS,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3,5-二氯苯甲酸酯(贝美司琼，CAS:40796-97-2)；(10R)-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5,6,9,10-四氢-4H-吡啶并(3,2,1-jk)咔唑-11-酮(西兰司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐一水合物，公开于US 4,939,136中；(3R)-10-氧代-8-氮杂三环[5.3.1.0^3,8]十一烷-5-基lH-吲哚-3-羧酸酯(多拉司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其单甲磺酸盐一水合物，公开于US 4,906755中；(+)-(R)-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]吡啶并[l,2-a]吲哚-6(7H)-酮(法贝司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐或马来酸盐，公开于US 5,141,945中；l-甲基-N-((lR,3r,5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-lH-吲唑-3-甲酰胺(格拉司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐，公开于US 4,886,808中；2,3-二氢-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺(伊他司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐，公开于US 5,223,511中；1-苯基甲基-2-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑(来立司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐，公开于US5,256,665中，和其透皮制剂，公开于US 6,136,807中；6-氟-5-甲基-2-[(5-甲基-lH-咪唑-4-基)甲基]-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚-l-酮(卢罗司琼,CAS 128486-54-4)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其甲磺酸盐(GR 87445N)；(±)l,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-lH-咪唑-l-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(昂丹司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐二水化物，公开于US 4,695578中；(3aS)-2-[(S)-l-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-l-氧代-lH-苯并[de]异喹啉(帕洛诺司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐，公开于US 5,202,333中；l-甲基吲哚-3-基)-[(5R)-4,5,6,7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基]甲酮(雷莫司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其富马酸盐，公开于US 5,344,927中；内型-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氢-3,3-二甲基-吲哚-l-甲酰胺(3,3-二甲基-N-1αH,5αH-托品烷-3α-基-1-吲哚啉甲酰胺，利卡司琼，CAS117086-68-7)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐；1H-吲哚-3-羧酸的(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯(3-托品烷基吲哚-3-羧酸酯，托烷司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐，公开于US 4,789,673中；和5-氯-2,2-二甲基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-甲酰胺(扎托司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其马来酸盐，公开于US 5,563,148中；本段中引用的全部美国专利的公开内容通过引用整体并入本文。

有利的是，所述5HT3-拮抗剂选自阿扎司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，格拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，雷莫司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物以及托烷司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

所述5HT3-拮抗剂和所述普拉克索的盐的示例性实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐或与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等的酸加成盐。溶剂化剂通常是水。

可用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的5HT3受体拮抗剂根据本发明是特别有用的。特别地，阿扎司琼盐酸盐，以10mg片剂和用于静脉内注射的10mg小瓶的形式商购；多拉司琼单甲磺酸盐一水合物(也称为多拉司琼甲磺酸盐)，以200mg最大剂量片剂和12.5mg/0.625ml小瓶商购；格拉司琼盐酸盐，以2.24mg最大剂量片剂商购；昂丹司琼盐酸盐二水合物，以10mg最大剂量片剂和2mg/ml(以昂丹司琼碱计)溶液的20ml多剂量小瓶商购；帕洛诺司琼盐酸盐，以0.28mg/5mL注射液和0.56mg胶囊以及0.075mg/1.5ml或0.25mg/5ml(以帕洛诺司琼碱计)小瓶商购；雷莫司琼，以0.15mg/ml注射剂和0.1mg口服片剂商购；和托烷司琼盐酸盐，以5.64mg胶囊，用于静脉内注射的2.256mg/2ml小瓶和用于静脉内或皮下注射的5.64mg小瓶商购；是特别有利的5HT3-拮抗剂。

根据本发明，在以1μg至300mg的每单位形式量包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的5HT3-拮抗剂的药物组合物中使用所述5HT 3-拮抗剂，并与相当于0.375mg至45mg，通常超过4.5mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索日剂量组合施用于患有MDD的患者。

因此，例如，与普拉克索长期联合施用的根据本发明的口服药物组合物可以包含选自以下的5HT3-拮抗剂：阿扎司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于5mg至10mg阿扎司琼盐酸盐，以相当于15mg至40mg阿扎司琼盐酸盐的日剂量施用；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于25mg至200mg多拉司琼甲磺酸盐，以相当于75mg至200mg多拉司琼甲磺酸盐的日剂量施用；格拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱，以相当于1.5mg至8mg格拉司琼碱的日剂量施用；昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.5mg至16mg，通常2mg至8mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量施用；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量施用；雷莫司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.05mg至0.2mg雷莫司琼盐酸盐，以相当于0.05mg至0.2mg雷莫司琼盐酸盐的日剂量施用；和托烷司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱，以相当于7.5mg至20mg托烷司琼碱的日剂量施用。

优选地，所述5HT3-拮抗剂选自：阿扎司琼盐酸盐，其每单位形式量相当于5mg至10mg，以相当于15mg至40mg阿扎司琼盐酸盐的日剂量施用；多拉司琼甲磺酸盐，其每单位形式量相当于25mg至200mg多拉司琼甲磺酸盐，以相当于75mg至200mg的日剂量施用；格拉司琼盐酸盐，其每单位形式量相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱，以相当于1.5mg至16mg，通常2mg至8mg的日剂量施用；昂丹司琼盐酸盐二水合物，其量相当于0.5mg至32mg，通常2mg至32mg，2mg至16mg或2mg至8mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6至32mg昂丹司琼碱的日剂量施用；帕洛诺司琼盐酸盐，其量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量施用；雷莫司琼盐酸盐，其每单位形式量为0.05mg至02mg，以0.05mg至0.2mg的日剂量施用；和托烷司琼盐酸盐，其量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱，以相当于7.5至20mg托烷司琼碱的日剂量施用。

该组合物旨在与剂量单位形式的药物组合物组合施用于患有MDD的患者，所述药物组合物以相当于0.125至45mg，优选超过4.5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常3mg至20mg，优选超过5mg至20mg，超过6mg至20mg或6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物范围内的每单位形式量包含普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

如上所述包含所述5HT3-拮抗剂的剂量单位形式的药物组合物可以含有以固定剂量组合与所述5HT3-拮抗剂共配制，与药物载体或媒介物混合的另一种活性成分，特别是普拉克索。

普拉克索

在本发明的组合中，抵消了普拉克索在患有MDD的患者中的不良作用的5HT3-拮抗剂的有益作用允许安全施用普拉克索日剂量，否则在大多数所述患者中甚至在目前经批准的普拉克索二盐酸盐一水合物的剂量范围(每天0.375mg至4.5mg)内也不可忍受。

另外，5HT3-拮抗剂，特别是选自显示出有效或经批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的拮抗剂，使得能够以普拉克索或其药学上可接受盐的相当于超过4.5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐二水合物的日剂量安全地治疗所述患者。

普拉克索的药学上可接受的盐是与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸例如但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸，乙酸，丙酸，硬脂酸，乙醇酸，草酸，琥珀酸，乳酸，马来酸，羟基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，2-乙酰氧基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸(羟基乙磺酸)，对甲苯磺酸，2-萘磺酸，4-氨基-苯磺酸(磺胺酸)，2,6-萘二磺酸，1,5-萘二磺酸和帕莫酸(扑酸)。溶剂化溶剂通常是水。

为了其与5HT3-拮抗剂的组合施用，将普拉克索或其药学上可接受的盐配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效剂量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐作为活性成分。所述活性成分根据用于任何施用途径的已知技术配制。

在普拉克索二盐酸盐一水合物的情况下，WO 2012/0140604和WO 2008/122638中公开的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的可商购的稳定药物组合物；在US 8,399,016中公开的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的持续释放组合物；可用于与5HT3-拮抗剂联合使用用于治疗MDD。这些文件的内容通过引用整体并入本文。

在与5HT3-拮抗剂的药物组合物中，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式剂量相当于选自以下的范围：0.125mg至45mg，3mg至45mg，超过4.5mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg和6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。通常，所述每单位形式剂量相当于选自以下的范围：0.125mg至20mg，1.6mg至20mg，3mg至20mg，超过4.5mg至20mg，5mg至20mg，超过6mg至20mg和6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

取决于安全性和耐受性(与5HT3拮抗剂组合)，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每IR单位形式的剂量将优选相当于选自以下的范围：0.125mg至22.5mg，3mg至22.5mg，超过4.5mg至22.5mg，超过6mg至22.5mg和6.5mg至22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，通常选自以下范围：0.125mg至10mg，1.5mg至10mg，1.625mg至10mg，3mg至10mg，超过4.5mg至10mg，5mg至10mg，超过6mg至10mg和6.5mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

取决于耐受性(与所述5HT3拮抗剂组合)，包括缓释组合物和透皮治疗系统如透皮贴剂的ER制剂中普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式剂量将在以下每单位形式量的范围内，其相当于选自以下的范围：0.375mg至45mg，1.5mg至45mg，3mg至45mg，超过4.5mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg和6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，通常相当于选自以下的范围：0.375mg至45mg，1.5至20mg，3mg至20mg，超过4.5mg至20mg，5mg至20mg，超过6mg至20mg和6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

如定义中所述，上述普拉克索每单位形式剂量包括尤其是在普拉克索日剂量的初始滴定情况下或在治疗小儿抑郁症患者的较不频繁的情况下使用的低剂量。

如果所述5-HT3拮抗剂是昂丹司琼，则每单位形式的剂量(以昂丹司琼碱计)将在8mg至32mg的范围内。

如果所述5-HT3拮抗剂是多拉司琼，则在上述剂量/单位形式下，与普拉克索或其药学上可接受的盐组合的每单位形式剂量(以多拉司琼甲磺酸盐计)在1.5mg至200mg的范围内。

本发明的第一方面

如上所述，本发明提供了一种药物组合，其包含

(a)所述5HT3拮抗剂；和

(b)有效日剂量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其用于治疗MDD。

根据第一方面，本发明的实施方式包括

5HT3-拮抗剂，其与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合用于在需要MDD治疗的患者中治疗MDD；和

用于治疗患有MDD的患者的方法，其包括将5HT3-拮抗剂与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合施用于需要所述治疗的患者。

特别地，本发明提供了一种用于治疗患有重度抑郁症的患者的方法，其包括用有效剂量的5HT3-拮抗剂与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合来治疗所述患者。

通常，所述5HT3拮抗剂以1μg至300mg的日剂量施用，其与相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索有效日剂量，包括滴定期间使用的日剂量联用。

如本领域中已知的，在用可能引起严重不良作用的药物治疗患者的情况下，普拉克索可以以最低剂量(每天0.375mg至小于3mg或小于4.5mg)与5HT 3-拮抗剂组合使用，但是由于所述5HT3-拮抗剂的同时存在，本发明提供的另一个优点是安全滴定阈值剂量的增加。

另外，根据本发明，5HT 3-拮抗剂的伴随施用允许以比PD治疗中推荐的普拉克索二盐酸盐一水合物最大日剂量高得多的普拉克索日剂量的施用。

根据本发明，指示用于预防术后恶心和呕吐或化学疗法引起的恶心和呕吐的5HT3-拮抗剂可以成功地与普拉克索组合使用。

在这种情况下，在实施本发明的方法(或根据该用途)时，这些5HT3-拮抗剂的日剂量至少与预防或治疗小儿或成年患者中的恶心和呕吐的剂量一样高，所述患者根据用于所述治疗或预防的当前方案接受外科手术或癌症化学疗法。

通常，在根据本发明的用于治疗MDD的方法(或用途)中，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物通常以与药物载体或媒介物混合的药物组合物的形式施用至需要所述治疗的患者，其日剂量相当于0.375mg至45mg，1.5mg至45mg，3mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg和6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，在某些情况下1.5mg至20mg，有利地3mg至20mg，优选5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物。在所述方法(或用途)中，普拉克索与5HT3-拮抗剂组合施用于所述患者。

根据一个特别实施方式，在所述方法(或用途)中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐是普拉克索二盐酸盐一水合物，其以1.5mg至20mg，有利地3mg至20mg，通常5mg至20mg的日剂量口服施用于所述患者。根据该实施方式，在所述方法(或用途)中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐与通过任何施用途径施用的所述5HT3-拮抗剂组合施用于所述患者。

优选地，在根据本发明的用于治疗患者中的MDD的方法(或用途)中，

在所述组合中，所述5HT3-拮抗剂选自昂丹司琼或其药学上可接受的盐，其以相当于2mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量施用，和多拉司琼及其药学上可接受的盐，其以相当于75mg至200mg多拉司琼甲磺酸盐的日剂量施用；以及

所述普拉克索或其药学上可接受的盐以相当于0.375mg至45mg，特别是1.5mg至45mg，3mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg和6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。

通常，在所述方法(或用途)中，所述5HT 3-拮抗剂是昂丹司琼或其药学上可接受的盐，以4mg至32mg的有效日剂量(以昂丹司琼计)，与所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以1.5mg至20mg，有利地3mg至20mg，优选5mg至20mg的有效日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)组合施用。

对于其用于治疗MDD的施用，将所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及所述5HT3-拮抗剂各自配制成与药物载体或媒介物混合的药物组合物。特别地，在所述组合中，所述5HT3-拮抗剂配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的每单位形式有效量的所述5HT 3-拮抗剂；并且各自地，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物也配制成单位剂量形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的有效量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

更特别地，在所述组合中，

所述5HT3-拮抗剂配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式量为0.1mg至300mg的所述5HT3-拮抗剂；并且

所述普拉克索或其药学上可接受的盐配制成剂量单位形式的药物组合物，其以相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式量包含与药物载体或媒介物混合的所述普拉克索或其药学上可接受的盐。

优选地，在所述组合中，所述组合物中的所述5HT 3-拮抗剂选自：昂丹司琼及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其单位形式量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱，和多拉司琼及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其单位形式量相当于25mg至200mg多拉司琼甲磺酸盐。

在所述组合物中，普拉克索优选以相当于5mg至45mg或6.5mg至45mg，通常5mg至20mg或6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式量存在。

将由此获得的药物组合物同时或相继施用于患有MDD的患者。

所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述5HT3-拮抗剂也可以以由药物组合物组成的固定剂量组合一起配制，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述5HT 3-拮抗剂。

通常，在本发明的方法(或用途)中，所述组合是由剂量单位形式的药物组合物组成的固定剂量组合，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效量的所述5HT3-拮抗剂和每单位形式有效量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐。

固定剂量组合确保了普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及5HT3-拮抗剂的安全、同时施用。

如上所述，当使用指示用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防由化学疗法引起的恶心和呕吐的5HT3-拮抗剂时，所述5HT3-拮抗剂的每单位形式量至少与经批准用于该适应症的儿童或成人剂量一样高。然而，它可以高达所述剂量的6倍。

在以上固定剂量组合中，以普拉克索二盐酸盐一水合物计的普拉克索剂量/单位形式在选自以下的范围内：0.125mg至45mg，3mg至45mg，超过4.5mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg和6.5mg至45mg。通常，所述范围选自0.125mg至20mg，3mg至20mg，超过4.5mg至20mg，5mg至20mg，超过6mg至20mg，和6.5mg至20mg；且5HT3拮抗剂的剂量/单位形式为1μg至300mg。

如果5HT3-拮抗剂是昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则其剂量/单位形式(以昂丹司琼计)为2mg至32mg，通常为4mg至32mg。

如果5HT3-拮抗剂是多拉司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则其剂量/单位形式(以多拉司琼甲磺酸盐计)为1.5mg至200mg。

如果所述普拉克索或其药学上可接受的盐是普拉克索二盐酸盐一水合物，则根据安全性和耐受性(与5HT3-拮抗剂组合)，每口服IR单位形式的剂量范围选自0.125mg至22.5mg，1.5mg至22.5mg，3mg至22.5mg，超过4.5mg至22.5mg，5mg至22.5mg，超过6mg至22.5mg和6.5mg至22.5mg，通常1.5mg至10mg，3mg至10mg，超过4.5mg至10mg，5mg至10mg，超过6mg至10mg和6.5mg至10mg。如果5HT3-拮抗剂是昂丹司琼盐酸盐二水合物，则与普拉克索二盐酸盐一水合物组合的每口服IR单位形式的昂丹司琼剂量将相当于2mg至16mg，通常4mg至16mg昂丹司琼碱。

在包括缓释组合物和透皮治疗系统如透皮贴剂的ER制剂中，取决于耐受性(与5HT3拮抗剂组合)，以普拉克索二盐酸盐一水合物计的普拉克索或其药学上可接受的盐的剂量/单位形式将选自以下范围：1.5mg至45mg，3mg至45mg，超过4.5mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg和6.5mg至45mg，通常1.5mg至20mg，3mg至20mg，超过4.5mg至20mg，5mg至20mg，超过6mg至20mg和6.5mg至20mg。

如果5-HT3拮抗剂是昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则剂量/ER单位形式(以昂丹司琼计)将为8mg至32mg。

如果5-HT3拮抗剂是多拉司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则与以上剂量/单位形式的普拉克索组合的剂量/单位形式(以多拉司琼甲磺酸盐计)将为1.5mg至200mg。

本发明的第二方面

本发明的第二方面提供了所述5HT3-拮抗剂用于制备由药物组合物组成的用于与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合治疗MDD的药物中的用途，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述5HT3-拮抗剂。

本发明第二方面的第一实施方式提供了所述5HT3-拮抗剂用于制备由药物组合物组成的药物中的用途，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述5HT3-拮抗剂，所述药物用于与同样是在与药物载体或媒介物混合的药物组合物中的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合治疗MDD。

所述普拉克索的日剂量可以远高于推荐用于治疗PD症状的普拉克索二盐酸盐一水合物最大日剂量。

该第二方面的第二个实施方式提供了所述5HT3-拮抗剂用于制备由剂量单位形式的药物组合物组成的药物中的用途，所述药物组合物包含与药物载体混合的每单位形式有效剂量的所述5HT3-拮抗剂，所述药物用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以以普拉克索二盐酸盐一水合物计的至少与用于PD对症治疗的经批准剂量一样高的剂量组合治疗MDD。

特别地，将5HT3-拮抗剂配制在药物组合物中，所述药物组合物以每单位形式1μg至300mg，0.1mg至300mg或1mg至300mg的量包含与药物载体或媒介物混合的所述5HT 3-拮抗剂。

针对其与所述普拉克索组合治疗MDD的适应症，所述药物组合物中优选的5HT3-拮抗剂选自：阿扎司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位形式相当于5mg至10mg阿扎司琼盐酸盐；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐一水合物，其量/单位形式相当于20mg至200mg多拉司琼甲磺酸盐；格拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位形式相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱；昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐二水合物，其量/单位形式相当于2mg至32mg，通常2mg至16mg昂丹司琼碱；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位形式相当于0.1mg至2mg，通常0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱；雷莫司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位形式相当于2.5μg至100μg雷莫司琼盐酸盐；和托烷司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位形式相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱。

包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述5HT3-拮抗剂的所述药物组合物中的所述5HT 3-拮抗剂与同样是与药物载体或媒介物混合的药物组合物中的普拉克索同时或相继组合施用，用于治疗需要所述治疗的患者中的MDD。所述药物组合物和日剂量如在以上“普拉克索”部分中所述。

这些经常彼此组合使用的药物组合物首次允许使用高剂量普拉克索来对患有MDD的患者进行实质和有效的治疗。实际上，根据本发明该第二方面所述的药物组合物允许与0.375mg至45mg，尤其超过4.5mg至45mg，通常5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg的普拉克索日剂量组合而安全地治疗患有MDD的患者，从而减轻并甚至缓解所述患者的抑郁状态。在某些情况下，所述普拉克索日剂量为超过4.5mg至20mg，5mg至20mg，超过6mg至20mg或6.5mg至20mg。

在MDD的治疗中，将5HT3-拮抗剂和普拉克索组合使用，并且两种活性成分可以同时或相继施用，或者以包括包含与药物载体或媒介物一起混合的5HT 3-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-l,3-苯并噻唑-2-胺的药物组合物的固定剂量组合施用。

5HT3-拮抗剂和普拉克索可以以任何常规的口服或肠胃外剂量单位形式例如胶囊、片剂、粉末剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂或透皮装置单独或一起施用。

在单独(同时或相继)施用每单位形式有效量的所述5HT3-拮抗剂和每单位形式有效量的所述普拉克索的情况下，它们各自可以包装在如下的试剂盒中，其包含在一个容器内与药物载体或媒介物混合的所述5HT3-拮抗剂；和在另一个单独的容器内与药物载体或媒介物混合的所述普拉克索。

在同时施用的情况下，也如上所述，可以将所述5HT3-拮抗剂和所述普拉克索一起配制成由剂量单位形式的药物组合物组成的固定剂量组合，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效量的所述5HT3-拮抗剂和每单位形式有效量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐。

本发明该第二方面的第三实施方式提供了所述5HT3-拮抗剂在制备用于治疗MDD的药物中的用途，所述药物是由药物组合物组成的固定剂量组合，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述5HT3-拮抗剂以及作为第二活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

根据本发明该第二方面的第三实施方式，所述固定剂量组合由包含以下的药物组合物组成

(a)所述5HT3-拮抗剂；和

(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)至少与经批准用于PD治疗的每单位形式量一样高，

其与药物载体或媒介物混合，用于治疗MDD。

有利地，根据本发明该第二方面的第三实施方式，所述固定剂量组合由包含以下的剂量单位形式的药物组合物组成

(a)所述5HT3-拮抗剂，其量/单位形式至少与经批准用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的量/单位形式一样高；和

(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量/单位形式(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)至少与经批准用于PD治疗的量/单位形式一样高，

其与药物载体或媒介物混合，用于治疗MDD。

通常，在上述药物组合物中，所述5HT3-拮抗剂的存在量为1μg至300mg，而所述普拉克索的存在量为0.125mg至45mg。

如果5HT3-拮抗剂选自指示用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防由化学疗法引起的恶心和呕吐的那些5HT3-拮抗剂，则所述5HT 3-拮抗剂以至少与显示出有效或经批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的量/单位形式一样高，且直至所述剂量6倍的量/单位形式存在于所述组合物中。在“5HT3-拮抗剂”部分中阐明了所述5HT3-拮抗剂以及其在用于治疗MDD的药物组合物中的每单位形式量。

在这些固定剂量组合中，以普拉克索二盐酸盐一水合物计的普拉克索剂量/单位形式通常为0.125mg至20mg，有利地3mg至20mg，优选5mg至20mg，超过6mg至20mg或6.5mg至20mg；且5HT3-拮抗剂的剂量/单位形式为1μg至300mg。

如果5HT3-拮抗剂是昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则其剂量/单位形式(以昂丹司琼计)为2mg至32mg，通常为4mg至32mg。

如果5HT3-拮抗剂是多拉司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则其剂量/单位形式(以多拉司琼甲磺酸盐计)为1.5mg至200mg。

有利的固定剂量组合由包含以下的剂量单位形式的药物组合物组成

(a)5HT3-拮抗剂，其选自阿洛司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位剂量(以阿洛司琼计)为0.25mg至2mg；阿扎司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位剂量为5mg至10mg；多拉司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其甲磺酸盐一水合物，其量/单位剂量(以多拉司琼甲磺酸盐计)为25mg至200mg；格拉司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位剂量为0.5mg至2mg格拉司琼碱；昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐二水合物，其量/单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱；帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱；雷莫司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位剂量为50μg至40mg；托烷司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐，其量/单位剂量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱；和

(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg，优选5mg至45mg，超过6mg至45mg，或6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，且通常相当于选自以下的范围：0.125mg至20mg，3mg至20mg，超过4.5mg至20mg，5mg至20mg，超过6mg至20mg和6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物，

其与药物载体或媒介物混合。

根据一个实施方式，所述有利的组合物包含以下作为活性成分：

(a)5HT3-拮抗剂，其选自昂丹司琼或其盐或溶剂化物，其量(以昂丹司琼碱计)为2mg至32mg；和多拉司琼，其量(以多拉司琼甲磺酸盐计)为25mg至200mg；和

(b)普拉克索或其药学上可接受的盐，其量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至45mg，

其与药物载体或媒介物混合。

所述有利的组合物优选包含普拉克索或其药学上可接受的盐作为组分(b)，其量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)选自3mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg和6.5mg至45mg。

通常用于治疗MDD的5HT3-拮抗剂/普拉克索固定剂量组合由药物组合物组成，所述药物组合物包含：作为组分(a)的5HT3-拮抗剂，其选自昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量对应于2mg至32mg昂丹司琼碱；以及作为组分(b)的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125mg至20mg，有利地3mg至20mg，优选5mg至20mg，超过6mg至20mg或6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物，它们与药物载体或媒介物混合。

在本文中，普拉克索的剂量/单位形式包括尤其可以在滴定普拉克索日剂量的情况下或在治疗小儿抑郁症患者的较不频繁的情况下使用的低剂量。

制剂

在用于口服、皮下、静脉内、透皮或局部施用的本发明药物组合物中，活性成分优选以剂量单位的形式与经典药物载体或媒介物混合施用。

可以将药物组合物配制成口服形式，例如片剂或明胶胶囊，其中5HT3-拮抗剂或普拉克索或两种活性成分与载体或媒介物混合，所述载体或媒介物可以包括稀释剂，例如纤维素，右旋糖，乳糖，甘露醇，山梨糖醇或蔗糖；润滑剂，例如酸，硬脂酸钙或硬脂酸镁，聚乙二醇，二氧化硅或滑石；并且如果需要，还可以包括粘合剂，例如硅酸铝镁，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠或聚乙烯基吡咯烷酮。

所述口服形式可以是用蔗糖或用各种聚合物包衣的片剂；或者，可以通过使用诸如丙烯酸类和甲基丙烯酸类聚合物和共聚物的载体；纤维素衍生物，例如羟丙基乙基纤维素；或其它合适的材料来制造片剂，以通过逐渐释放预定量的5HT3-拮抗剂或普拉克索(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或两种活性成分而具有延长或延迟的活性。口服制剂也可以是胶囊的形式，其允许普拉克索(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)、5HT 3-拮抗剂或两种活性成分的延长释放。

药物组合物也可以配制成TTS，例如贴剂，其中活性成分或活性成分的混合物可以包含佐剂，例如D-山梨醇，明胶，高岭土，对羟基苯甲酸甲酯，聚山梨酯80，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，聚维酮，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸钠，酒石酸，二氧化钛和纯净水。贴剂制剂还可以含有皮肤渗透性增强剂，例如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)，三醋精或二甘醇单乙醚。

在上述药物组合物中，优选的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分为普拉克索碱或其二盐酸盐一水合物，优选的5HT3-拮抗剂活性成分为昂丹司琼碱或其盐酸盐二水合物，或多拉司琼碱或其甲磺酸盐一水合物。

对于与普拉克索组合治疗MDD的预期用途，将5HT3-拮抗剂配制在药物组合物中，其中所述5HT3-拮抗剂与药物载体或媒介物混合。

剂量，即施用至患者的单剂中的活性成分量，可以根据患者的年龄、体重和健康状况而广泛变化。如本文上文所示的剂量单位形式的药物组合物中的该剂量包括：根据各自5HT3-拮抗剂的效力和患者的年龄施用1μg至300mg的单剂，以及根据患者的年龄，施用普拉克索或其药学上可接受的盐的相当于0.125mg至45mg，通常0.125mg至20mg，有利地3mg至20mg，优选5mg至20mg或6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的单剂，根据每种活性成分的剂量强度，每天静脉内、皮下、口服或经皮施用一至三次。如果5HT3-拮抗剂是昂丹司琼盐酸盐二水合物，则所述剂量(单剂)为4mg至16mg(以昂丹司琼碱计)；并且，如果普拉克索或其药学上可接受的盐是普拉克索二盐酸盐一水合物，则所述剂量(单剂)为0.125mg至45mg，3mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg或6.5mg至45mg，通常0.125mg至20mg，有利地3mg至20mg，优选5mg至20mg或6.5mg至20mg。

昂丹司琼也可以通过透皮药物递送系统(TDDS)进行施用。“透皮药物递送系统”使用透皮药物制剂和包含此类透皮药物制剂的透皮贴剂来提供透皮递送。例如，透皮药物递送系统可包括包含5HT3-拮抗剂(例如昂丹司琼)的贴剂，乳膏，凝胶，洗剂或糊剂形式的组合物。透皮制剂的实例可包括但不限于，如US 6,562,368中所述的那些，如US 7,029,694；US 7,179,483；US 8,241,662和US 2009/0018190中所述的透皮凝胶制剂，如WO 2005/039531,US2007/022379,US 2010/0216880,US 2014/0037713和US 8,652,491中所述的可用于局部或透皮应用的透皮或透粘膜药物制剂，如溶液剂，乳膏剂，洗剂，喷雾剂，软膏剂，凝胶剂，气雾剂和贴剂药物递送，如WO2013/061969和US 2014/0271796中所述的透皮吸收制剂，所述文献的公开内容通过引用整体并入本文。透皮贴剂还可包括但不限于如US 9,782,536中所述的具有挠性特征的留置式刚性导管和/或挠性导管附件的贴剂泵，如US 9,724,462中所述的可选择性激活的贴剂泵，如US 9,623,173中所述的连接到无线通信系统的贴剂泵，如US 9,616,171中所述的顺应性贴剂泵，如US 8,915,879中所述的输液泵，如US8,480,649中所述的便携式输液药物递送，如US 8,282,366中所述的微型泵，以及如US 7,828,771中所述的贴剂泵；所述文献的公开内容通过引用整体并入本文。其他透皮贴剂可包括但不限于：如US 8,802,134中所述的贴剂，其中在包含丙烯酸基聚合物作为粘合剂基础试剂的粘合剂层组合物中掺入奥昔布宁，并且所述丙烯酸基聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯与聚丙烯酸酯的共聚物，如US 8,877,235中所述的贴剂，其由支撑层和布置在支撑层的至少一个表面上的粘合剂层组成，如US 5,441,740和US 5,500,222中所述的贴剂，其使用脂肪酸的单甘油酯或单甘油酯的混合物作为皮肤渗透增强剂，如US 5,686,097；US 5,747,065；US 5,750,137和US 5,900,250中所述的贴剂，其使用单甘油酯或单甘油酯的混合物与乳酸酯作为皮肤渗透增强剂，如US 5,614,211和US 5,635,203中所述的贴剂，其在储库的皮肤近端表面上具有非速率控制的粘结层而不影响药物释放，如US 5,212,199,US 5,227,169,US 5,601,839和US 5,834,010中所述的贴剂，其使用三醋精作为渗透增强剂，如US 6,555,129中所述的贴剂，其具有自粘层形式的基质，其中所述基质由含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，如US 6,743,441；7,081,249；US 7,081,250；US 7,081,251；US 7,081,252和US7,087,241中所述的透皮贴剂；所述文献的公开内容通过引用整体并入本文。优选地，透皮药物递送系统是贴剂、贴剂泵、输液泵或微型泵。

用适合于不同施用方式的经典赋形剂配制本发明的药物组合物。特别有利的是以下形式的制剂：片剂，多芯片剂，包衣片剂，口服崩解片，缓释片剂，硬或软胶囊，缓释胶囊，用于透皮施用的贴剂，液体口服溶液，预定单位形式的糖浆或悬浮液，和用于静脉内或皮下施用的小瓶。

因此，例如，与每单位剂量量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至45mg，3mg至45mg，5mg至45mg，超过6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常0.125mg至20mg，有利地3mg至20mg，优选5mg至20mg或6.5mg至20mg，以1.5mg至45mg，有利地3mg至45mg，优选5mg至45mg或6.5mg至45mg，通常1.5mg至20mg，有利地3mg至20mg，优选5mg至20mg或6.5mg至20mg的日剂量施用的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期组合施用的根据本发明的药物组合物可包含：阿洛司琼盐酸盐，其量/单位剂量(以阿洛司琼计)为0.25mg至2mg，以0.25mg至3mg的日剂量施用；阿扎司琼盐酸盐，其量/单位剂量为5mg至10mg，以15mg至20mg的日剂量施用；多拉司琼甲磺酸盐一水合物，其量/单位剂量(以多拉司琼甲磺酸盐计)为25mg至200mg，以75mg至200mg的日剂量施用；格拉司琼盐酸盐，其量/单位剂量相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱，以1.5mg至8mg的日剂量施用；昂丹司琼盐酸盐二水合物，其量/单位剂量相当于2mg至8mg昂丹司琼碱，以6mg至32mg的日剂量施用；帕洛诺司琼盐酸盐，其量/单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以0.75至2mg的日剂量施用；雷莫司琼盐酸盐，其量/单位剂量为50μg至20mg，以75μg至40mg的日剂量施用；或托烷司琼盐酸盐，其量/单位剂量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱，以7.5至20mg的日剂量施用。

在小儿或肥胖患者的情况下，可以根据体重决定5HT3拮抗剂的日剂量。因此，例如，阿扎司琼盐酸盐可以0.4-0.5mg/kg的日剂量施用，多拉司琼甲磺酸盐可以9-9.5mg/kg的日剂量施用，格拉司琼盐酸盐可以0.09-0.11mg/kg的日剂量施用，昂丹司琼盐酸盐二水合物可以0.45-0.55mg/kg的日剂量施用，帕洛诺司琼盐酸盐可以0.03mg/kg的日剂量施用，且托烷司琼盐酸盐可以0.5-0.6mg/kg的日剂量施用。

实施例

实施例1

测试了5HT3拮抗剂在人中预防普拉克索的胃肠道(GI)不良反应(AE)的能力。

在接受口服单剂的普拉克索二盐酸盐一水合物(“普拉克索”)以及有或没有口服单剂的昂丹司琼盐酸盐二水合物(“昂丹司琼”)的受试者中进行I期研究。该研究是单中心、单盲研究。

该研究的目的是证明昂丹司琼可安全地减轻普拉克索的胃肠道副作用，所述普拉克索的给与剂量等于或高于经批准用于帕金森氏病治疗的剂量或临床试验中显示有效治疗抑郁症的剂量。

研究中招募的参与者需符合以下纳入/排除关键标准：

关键纳入标准

1.包括年龄在20-45岁之间的男性和女性受试者。

2.有生育能力的女性必须同意禁欲，否则从筛查期到研究退出访问后14天，应使用以下医学上可接受的避孕形式中的任何两种：具有杀精胶的避孕套，具有杀精胶的隔膜或宫颈帽，或宫内节育器(IUD)。其男性伴侣经输精管切除术的女性必须同意使用另一种医学上可接受的避孕形式。为了安全起见，受试者必须同意在最终访视后14天内练习上述节育方法。

3.不具有生育能力的女性，定义为手术不育(子宫切除术后，双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎状态)或绝经后至少12个月，在研究期间不需要避孕。原因必须记录在原始文档中。

4.具有有生育能力的女性伴侣的男性必须同意在筛选期至研究退出访问后14天使用高效、医学上可接受的避孕形式。本身是手术不育(输精管切除术后)的具有有生育能力的女性伴侣的男性必须同意在同一时期内使用带有杀精剂的避孕套。为了安全起见，男性受试者必须同意在最终访视后14天内练习上述节育方法。

5.受检者必须健康状况良好，如通过他们的包括个人和家庭精神病史在内的医学病史以及体格检查、心电图(ECG)、生命体征和实验室检查的结果所确定。仅当研究者或指定人员认为异常将不会对受试者的健康造成重大额外风险或干扰研究目标时，才可以包括医学异常的受试者。

6.受试者必须能够清楚、可靠地传达其医学状况的变化。

7.体重指数(BMI)在19.0和32.0kg/m²(包括端值)之间的受试者。

8.能够同时吞咽多个药丸或胶囊的受试者。

9.受试者必须签署知情同意书，表明他们理解研究所要求的目的和程序，并愿意参加研究和遵守研究程序和限制。

关键排除标准

将受试者从研究入选中排除的标准如下：

1.任何临床相关的急性或慢性疾病，其可能会干扰受试者在试验期间的安全，使受试者面临不适当的风险或干扰研究目标。

2.胃肠道、肝脏或肾脏疾病或已知干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的其他病症的病史或存在。

3.物质滥用史，已知的药物成瘾，或针对滥用药物或酒精的阳性检测。

4.药物或其他重大过敏史。

5.已知对普拉克索、昂丹司琼或类似的血清素受体拮抗剂，或对阿瑞吡坦或类似的物质P/NK1受体拮抗剂过敏。

6.QT间隔延长的病史和/或当前QT间隔延长，先天性长QT综合征，电解质异常(例如，低钾血症或低镁血症)，充血性心力衰竭，缓慢性心律失常或在筛查第-1天时或服药前导致QT延长或1级AV阻滞的其他药物产品，男性≥450QTcF，女性≥470QTcF。

7.在进入研究后的1个月内，使用中枢活性药物或止吐药进行治疗。

8.烟草或尼古丁使用者(入选本研究前在一年以上停止使用烟草或尼古丁的受试者除外)。

9.每天过量摄入含黄嘌呤的饮料(即每天>500mg咖啡因)。

10.在研究进行期间(从筛选访视至最后一剂研究药物)不愿缩减长时间的剧烈运动的受试者。

11.乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体检测结果阳性。

12.HIV 1或2血清学检测结果阳性。

13.在研究期间可能需要任何医学或牙科治疗。

14.在准入前第-1天的14天内使用任何处方药或非处方药。此外，如果此期间超过14天，则在准入前(第-1天)在等于药物半衰期5倍的时间内禁止任何具有中枢效应的药物。

15.受试者在研究期间不太可能进行合作，和/或在研究者看来服从成疑。

16.在紧急情况下无法联系受试者。

17.在研究进入30天内摄入研究药物。

18.在筛查时显示由C-SSRS(哥伦比亚自杀严重程度分级表)评估的过去6个月内有自杀意念的证据。

准入研究后，参与者每天早晨一次接受普拉克索单次递增口服剂量(研究的第1阶段)。普拉克索的起始剂量为0.5mg，并且剂量每天以0.5mg的增量增加。一旦受试者达到他/她的第一不可忍受剂量(FID-1)，则停止向上剂量的递增。第一不可忍受剂量(FID)定义为：

-一次(1)呕吐发作；或

-两次(2)干呕发作，或

-持续超过1小时的一次(1)严重的恶心发作(3级；定义为干扰日常生活活动的恶心或口服热量或液体摄入不足；管饲，完全肠胃外营养或住院指示)，或

-每4小时有三次(3)中度恶心连续发作(2级；定义为主观症状，但不干扰日常生活活动)，或

-一次(1)中度腹泻发作(2级；定义为比基线多4-6次大便)。

当受试者仅在普拉克索上达到FID-1时，使受试者经历清洗期至少5天，然后进入研究的第2阶段，在此期间，受试者接受单一每日口服剂量的普拉克索，从0.5mg开始并按0.5mg增量向上滴定，连同口服昂丹司琼盐酸盐二水合物(10mg，相当于8mg昂丹司琼碱)，直到受试者再次达到如上定义的不可忍受剂量。口服普拉克索加上口服昂丹司琼的FID称为FID-2。

如果受试者在第2阶段以与FID-1相同或更低的剂量达到FID-2，并且在研究者判定没有安全问题且受试者同意的情况下，该受试者在第二天接受与FID-2剂量相同的普拉克索剂量连同更高剂量的口服昂丹司琼盐酸盐二水合物(20mg，相当于16mg昂丹司琼碱)，并且该方案规定所述受试者应继续用更高剂量的口服昂丹司琼盐酸盐二水合物(20mg，相当于16mg昂丹司琼碱)进行其余的剂量滴定，直到他们达到不可忍受剂量(FID2+)为止。该方案的所有其他规定保持不变。评估与计划用于剂量递增日的评估相同。

在每个研究日，在施用药物后，针对受试者的AE、生命体征和ECG随访长达8小时。另外，在筛选和研究结束时还进行实验室检查。

该研究招募了三名受试者。下表1汇总了受试者的人口统计学特征。

表1.入选研究的受试者的人口统计学特征

受试者ID	性别	年龄(岁)	基线重量
				1001(019)	女	40	76.4kg
1005(027)	女	30	54.8kg
				1006(001)	男	41	99.1kg
1007(004)	男	38	64.9kg
				1008(008)	男	39	81.8kg

在研究期间，所有受试者均达到FID-1(仅普拉克索)。剂量限制性毒性是所有5名受试者中的胃肠道不良事件。对于所有受试者，FID-2高于FID-1。在研究的第2阶段中，5名受试者中有3名耐受方案所允许的6mg的最大普拉克索剂量，因此这些受试者未达到FID-2(普拉克索与昂丹司琼)。换言之，昂丹司琼与普拉克索同时施用防止了与高剂量普拉克索有关的剂量限制性胃肠道不良事件的发生。表2列出了每个受试者的FID-1值(仅普拉克索)和FID-2值(普拉克索+昂丹司琼)。

表2.第一不可忍受剂量(FID)值的列表

如以下表3中所示，在所有受试者中，第2阶段期间的最大耐受剂量(MTD)高于第1阶段期间的MTD，并且在2名受试者中，MTD-2增加了超过3倍。

表3.最大耐受剂量(MTD)的列表

MTD：最大耐受剂量

结果表明，昂丹司琼与普拉克索共同施用允许可耐受地增加普拉克索的剂量，与单独给与普拉克索相比导致更高普拉克索剂量的耐受。

总之，当普拉克索的给与剂量等于或高于治疗帕金森病症状所推荐的有效剂量时，口服高剂量昂丹司琼与普拉克索的共同施用防止了胃肠道AE的发生。

参考文献

-Bar one等.2010:Barone P,Poewe W,Albrecht S,Debieuvre C,Massey D,Rascol O,Tolosa E,Weintraub D."Pramipexole for the treatment of depressivesymptoms in patients with Parkinson's disease:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial."Lancet Neurol.2010Jun；9(6):573-80.doi:10.1016/S1474-4452(10)70106-X.Epub 2010May 7.

-Corrigan等.2000:Corrigan MH,Denahan AQ,Wright CE,Ragual RJ,Evans DL；Corrigan MH,Denahan AQ,Wright CE,Ragual RJ,Evans D；"Comparison ofpramipexole,fluoxetine,and placebo in patients with major depression"；DepressAnxiety.2000；11(2):58-65.

-Cusin等.2013:Cusin C,Iovieno N,Iosifescu DV,Nierenberg AA,Fava M,Rush AJ,Perlis RH.A randomized,double-blind,placebo-controlled trial ofpramipexole augmentation in treatment-resistant major depressive disorder JClin Psychiatry.2013Jul；74(7).

-Dell'Osso等2013:Dell'Osso B,Ketter TA.Assessing efficacy/effectiveness and safety/tolerability profiles of adjunctive pramipexole inbipolar depression:acute versus long-term data.lnt ClinPsychopharmacol.2013Nov；28(6):297-304.

-de Sousa等2015:de Sousa RT,Zanetti MV,Brunoni AR,Machado-VieiraR.Challenging Treatment-Resistant Major Depressive Disorder:A Roadmap forImproved Therapeutics.Current Neuropharmacology,2015,13,616-635.

-Fawcett等2016:Fawcett J,Rush AJ,Vukelich J,Diaz SH,Dunklee L,Romo P,Yarns BC,Escalona R.Clinical Experience With High-Dosage Pramipexole inPatients With Treatment-Resistant Depressive Episodes in Unipolar and BipolarDepression.Am J Psychiatry.2016Feb 1；173(2):107-11.

-Goldberg等2004:Goldberg JF,Burdick KE,Endick CJ.Preliminaryrandomized,double-blind,placebo-controlled trial of pramipexole added to moodstabilizers for treatment-resistant bipolar depression.Am JPsychiatry.2004Mar；161(3):564-6.

-Hori等.2012:Hori H,Kunugi H.The efficacy of pramipexole,a dopaminereceptor agonist,as an adjunctive treatment in treatment-resistantdepression:an open-label trial.Scientific World Journal.2012；2012:372474.

-Kleeblatt等207:Kleeblatt J,Betzler F,Kilarski LL,Bschor T,KohlerS.Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression:A systematicreview of the evidence.Eur Neuropsychopharmacol.2017Mar 16.pii:S0924-977X(17)30185-2.

-Pae 2014:Pae CU.Pramipexole augmentation in treatment-resistantmajor depressive disorder.Expert Rev Neurother.2014Jan；14(l):5-8.

-Piercey 1998:Piercey MF.Pharmacology of pramipexole,a dopamine D3-preferring agonist,useful in treating Parkinson's disease.ClinNeuropharmacol1998；21:141-151.

-Poon等.2013:Poon S,Sim K,Baldessarini RJ.Pharmacological Approachesfor Treatment-resistant Bipolar Disorder.Curr NeuropharmacoL 2015；13(5):592604.

-Schneider CS和Mierau J,1987:Schneider CS,Mierau J"Dopamineautoreceptor agonists:resolution and pharmacological activity of 2,6-diaminotetrahydrobenzothiazole and an aminothiazole analogue of apomorphine"；J.Med Chem.1987Mar；30(3):494-8.

-Sienaert等2013:Sienaert P,Lambrichts L,Dols A,De Fruyt J.Evidence-based treatment strategies for treatment-resistant bipolar depression:asystematic review.Bipolar Disord.2013Feb；15(l):61-9.

-Tondo等2014:Tondo L,Vazquez GH,Baldessarini RJ.Options forpharmacological treatment of refractory bipolar depression.Curr PsychiatryRep.2014Feb；16(2):431.

-Willner等.1994:Willner P,Lappas S,Cheeta S,Muscat R.Reversal ofstressinducedanhedonia by the dopamine agonist,pramipexole..Psychopharmacol1994；115:454-462.

Claims (18)

1.一种用于治疗患有重度抑郁症的患者的方法，其包括用5HT3-拮抗剂与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合来治疗所述患者。

2.权利要求1所述的方法，其中在所述组合中，所述5HT3-拮抗剂以1μg至300mg的日剂量施用。

3.权利要求1所述的方法，其中所述5HT3-拮抗剂选自阿扎司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，格拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，雷莫司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物；和托烷司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

4.权利要求1所述的方法，其中所述普拉克索是普拉克索二盐酸盐一水合物。

5.权利要求1所述的方法，其中在所述组合中，

所述5HT3-拮抗剂选自以相当于2mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量施用的昂丹司琼或其药学上可接受的盐；和以相当于75mg至200mg多拉司琼甲磺酸盐的日剂量施用的多拉司琼及其药学上可接受的盐；并且

所述普拉克索或其药学上可接受的盐以相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。

6.权利要求5所述的方法，其中在所述组合中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐以相当于1.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。

7.权利要求5所述的方法，其中在所述组合中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐以相当于5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。

8.权利要求5所述的方法，其中在所述组合中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐以相当于6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。

9.权利要求1所述的方法，其中在所述组合中，所述5HT3-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物各自与药物载体或媒介物混合配制成药物组合物。

10.权利要求1所述的方法，其中在所述组合中，

所述5HT3-拮抗剂以剂量单位形式配制成药物组合物，所述剂量单位形式以每单位形式0.1mg至300mg的量包含与药物载体或媒介物混合的所述5HT 3-拮抗剂；并且

所述普拉克索或其药学上可接受的盐以剂量单位形式配制成药物组合物，所述剂量单位形式以每单位形式相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量包含与药物载体或媒介物混合的所述普拉克索或其药学上可接受的盐。

11.权利要求10所述的方法，其中，

所述组合物中的所述5HT3-拮抗剂选自每单位形式相当于2mg至32mg昂丹司琼碱的量的昂丹司琼及其药学上可接受的盐或溶剂化物，和每单位形式相当于25mg至200mg多拉司琼甲磺酸盐的量的多拉司琼及其药学上可接受的盐或溶剂化物；并且

所述组合物中的所述普拉克索或其药学上可接受的盐以1.5mg至45mg的量存在。

12.权利要求11所述的方法，其中在所述组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐以每单位形式相当于5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。

13.权利要求11所述的方法，其中在所述组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐以每单位形式相当于6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。

14.权利要求11所述的方法，其中在所述组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐以每单位形式相当于6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。

15.与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合的5HT3-拮抗剂，其用于治疗需要重度抑郁症治疗的患者中的重度抑郁症。

16.与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合的5HT3-拮抗剂在制备用于治疗重度抑郁症的药物中的用途。

17.权利要求16所述的用途，其中在所述组合中，所述药物是剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效量的所述5HT3-拮抗剂，并且所述普拉克索或其药学上可接受的盐也在剂量单位形式的药物组合物中，其包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐。

18.权利要求17所述的用途，其中所述组合是由剂量单位形式的药物组合物组成的固定剂量组合，所述剂量单位形式的药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的每单位有效量的所述5HT3-拮抗剂以及每单位形式有效量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐。