JP2020517670A - うつ病を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年4月24日に出願された米国仮特許出願第62/489,016号に基づく利益を主張し、当該仮特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、大うつ病性障害を治療するための、5HT3−アンタゴニストおよび有効量のプラミペキソールを含む固定用量配合剤(fixed−dose combinations)を含む医薬の組合せに関する。
− 「CGI」:臨床全般印象。
− 「CNS」:中枢神経系。
− 「IR」:組成物からの活性成分の即放。
− 「ER」:組成物からの活性成分の徐放。
− 「GI」:胃腸。
− 「AE」:有害作用。
− 「DSM−5」:精神障害の診断と統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、第5版。
− 「HAMD」:ハミルトンうつ病評価尺度。
− 「MADRS」:モンゴメリ/アスベルグうつ病評価尺度。
− 「MDD」:大うつ病性障害。
− 「MAOI」:モノアミンオキシダーゼ阻害剤。
− 「NIMH」:国立精神衛生研究所(National Institute of Mental Health)。
− 「PD」:パーキンソン病。
− 「持続性抑うつ障害」:気分変調症とも呼ばれる。
− 「PMDD」:月経前不快気分障害。
− 「5HT3−アンタゴニスト」:セロトニン受容体サブタイプ−3のアンタゴニストであり、本文献では5HT3受容体アンタゴニストまたは5HT3受容体阻害剤ともいう。
− 「5HT3−アンタゴニストの有効1日用量」:本明細書で使用する場合、前記5HT3−アンタゴニストの1日用量1μg〜300mgを指す。
− 「5HT3−アンタゴニストの有効量/単位形態」または「5HT3−アンタゴニストの単位形態当たりの有効量」:単位形態当たりの前記5HT3−アンタゴニストの1μg〜300mgの範囲の量。
− 「プラミペキソール」:活性成分としての(S)−6−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンであり、特に指定のない限り、その遊離塩基およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を含む。
− 「プラミペキソールの有効1日用量」または「プラミペキソールの治療有効量」:少なくとも、PDの対症療法に認可されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物の1日用量と同等なプラミペキソールの1日用量であり、この有効1日用量は、用量調整期間中に使用される低1日用量を含む。
− プラミペキソールに関する「有効量/単位形態」または「単位形態当たりの有効量」:少なくとも、PDの対症療法に認可されている単位形態当たりのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の量と同等な単位形態当たりのプラミペキソールの量であり、この量は、用量調整期間中に使用される単位形態当たりの低量を含む。
− いずれかの5HT3−アンタゴニストまたはプラミペキソールに関する「その塩または溶媒和物」または「その塩および溶媒和物」:この表現は、前記プラミペキソールまたは前記5HT3−アンタゴニストの任意の塩が、溶媒、通常は水と溶媒和することができることを示す。
− 「SSRI」:選択的セロトニン再取り込み阻害剤。
− 「NDRI」:ノルエピネフリン−ドパミン再取り込み阻害剤。
− 「TCA」:三環系抗うつ薬。
− 「TTS」:経皮治療システム。
− 「抑うつ障害群」:大うつ病性障害(MDD)、持続性抑うつ障害(気分変調症)、双極性うつ病、季節性情動障害(SAD)、精神病性うつ病、月経前不快気分障害(PDD)、周産期(産後)うつ病、状況性うつ病および非定型うつ病を含むが、これらに限定されない。これらの抑うつ障害群に共通する特徴は、悲しい、空虚なまたは怒りっぽい気分になり、個体の機能する能力に著しく悪影響を及ぼす体細胞変化および認知変化を伴うことである。これらの障害の違いは、持続期間、タイミングまたは推定される病因という事項である。精神障害の診断と統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、第5版の抑うつ障害群(Depressive Disorders)、dsm.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.books.9780890425596.dsm04を参照されたい。
(a)5HT3−アンタゴニスト、および
(b)有効1日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む、医薬の組合せを提供する。
− MDDの治療を必要とする患者における前記治療の方法であって、前記患者に、5HT3−アンタゴニストをプラミペキソールの治療有効1日用量と組合せて投与するステップを含む方法;
− MDDの治療を必要とする患者における前記治療に、治療有効1日用量のプラミペキソールと組合せて使用するための5HT3−アンタゴニスト;および
− 治療有効1日用量のプラミペキソールと組合せた、MDDの治療を必要とする患者における前記治療のための医薬品を製造するための5HT3−アンタゴニストの使用
に関する。
5HT3−アンタゴニストのうちいずれか、特に、術後の悪心および嘔吐または化学療法誘発性の悪心および嘔吐の予防に有効である、または適応されることが分かっているものは、一般に現在PDの治療に使用されている用量、またはそれより高い用量、実にはるかに高い用量のプラミペキソールと組合せて使用することができる。
本発明の組合せにおいて、MDDに罹患している患者におけるプラミペキソールの有害作用を中和する5HT3−アンタゴニストの有益な作用は、本組合せを用いない場合に、前記患者の大多数において、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の現在認可されている用量範囲内(1日当たり0.375mg〜4.5mg)でさえも耐容性がない、プラミペキソールの1日用量の安全な投与を可能にする。
上記のとおり、本発明は、MDDの治療に使用するための、
(a)前記5HT3−アンタゴニスト、および
(b)有効1日用量の前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む医薬の組合せを提供する。
MDDの治療を必要とする患者における前記治療のために、有効1日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せて使用するための5HT3−アンタゴニスト、および
MDDに罹患している患者を治療する方法であって、5HT3−アンタゴニストを、有効1日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せて、前記治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法
を含む。
前記組合せにおける前記5HT3−アンタゴニストは、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基と同等な1日用量で投与されるオンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンと同等な1日用量で投与されるドラセトロンおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、かつ
前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、0.375mg〜45mg、特に1.5mg〜45mg、3mg〜45mg、5mg〜45mg、6mg超〜45mgおよび6.5mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な1日用量で投与される。
前記5HT3−アンタゴニストは、前記5HT3−アンタゴニストを0.1mg〜300mgの単位形態当たりの量で、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の医薬組成物に製剤化され、かつ
前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な単位形態当たりの量で、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の医薬組成物に製剤化される。
本発明の第2の態様は、有効1日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せた、MDDの治療のための、活性成分として前記5HT3−アンタゴニストを医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む医薬組成物からなる医薬品を調製するための前記5HT3−アンタゴニストの使用を提供する。
(a)前記5HT3−アンタゴニスト、および
(b)PDの治療に認可されている単位形態当たりの量と少なくとも同程度の高さの単位形態当たりの量の(プラミペキソール二塩酸塩一水和物として)プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む医薬組成物からなる。
(a)化学療法誘発性の悪心および嘔吐の予防に認可されている量/単位形態と少なくとも同程度の高さの量/単位形態の前記5HT3−アンタゴニスト、および
(b)PDの治療に認可されている量/単位形態と少なくとも同程度の高さの量/単位形態(プラミペキソール二塩酸塩一水和物として)のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の医薬組成物からなる。
(a)アロセトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にその塩酸塩(0.25mg〜2mgの量/単位用量(アロセトロンとして));アザセトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にその塩酸塩(5mg〜10mgの量/単位用量);ドラセトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にそのメシル酸塩一水和物(25mg〜200mgの量/単位用量(メシル酸ドラセトロンとして));グラニセトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にその塩酸塩(0.5mg〜2mgのグラニセトロン塩基と同等な量/単位用量);オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にその塩酸塩二水和物(2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基と同等な量/単位用量);パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にその塩酸塩(0.25mg〜0.5mgのパロノセトロン塩基と同等な量/単位用量);ラモセトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にその塩酸塩(50μg〜40mgの量/単位用量);およびトロピセトロンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にその塩酸塩(2.5mg〜5mgのトロピセトロン塩基と同等な量/単位用量)からなる群から選択される5HT3−アンタゴニスト、および
(b)プラミペキソール二塩酸塩一水和物の、0.125mg〜45mg、好ましくは5mg〜45mg、6mg超〜45mgまたは6.5mg〜45mgと同等な量、通常、0.125mg〜20mg、3mg〜20mg、4.5mg超〜20mg、5mg〜20mg、6mg超〜20mgおよび6.5mg〜20mgからなる群から選択される範囲と同等な量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の薬学的組成物からなる。
(a)オンダンセトロンまたはその塩もしくは溶媒和物の2mg〜32mgの量(オンダンセトロン塩基として);およびドラセトロンの25mg〜200mgの量(メシル酸ドラセトロンとして)からなる群から選択される5HT3−アンタゴニスト、および
(b)0.125mg〜45mgの量(プラミペキソール二塩酸塩一水和物として)のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩
を、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む。
経口、皮下、静脈内、経皮または局所の各投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、好ましくは、従来の医薬担体またはビヒクルと混合した単位投与形態で投与される。
1.年齢20〜45歳の男性および女性両方の被験者。
2.妊娠可能性のある女性は、スクリーニング期間から試験終了時来院の14日後まで、禁欲することに、そうでない場合は次の医学的に許容される避妊形態、すなわち、殺精子ゼリーを伴うコンドーム、殺精子ゼリーを伴うペッサリーもしくは子宮頚部キャップ、または子宮内避妊器具(IUD)のうちいずれか2つを使用することに同意しなければならない。男性パートナーが精管切除術を受けている女性は、医学的に許容される避妊の1つの追加形態を使用することに同意しなければならない。被験者は、安全対策として、上記の受胎調節法を最終来院後14日間行うことに同意しなければならない。
3.妊娠可能性のない女性は、手術による妊孕力の喪失(子宮摘出後状態、両側卵巣摘出後状態または両側卵管結紮後状態)または閉経後少なくとも12カ月と定義される女性であり、試験期間中に避妊を必要としない。その理由は原資料に記載されなければならない。
4.女性パートナーに妊娠可能性のある男性は、有効性が高く、医学的に許容される形態の避妊を、スクリーニング期間から試験終了時来院の14日後まで使用することに同意しなければならない。女性パートナーに妊娠可能性があるが、自分自身が手術により妊孕力が喪失している(精管切除術後状態の)男性は、殺精子薬を伴うコンドームを同じ期間使用することに同意しなければならない。男性の被験者は、安全対策として、上記の受胎調節法を最終来院後14日間行うことに同意しなければならない。
5.被験者は、精神医学的個人歴および家族歴ならびに身体検査、心電図(ECG)、バイタルサインおよび臨床検査の結果を含むその病歴によって判定される良好な健康状態でなければならない。医学的な異常状態のある被験者については、試験責任医師または被指名者が、その異常状態が被験者の健康にさらなる重大なリスクをもたらしたり、試験の目的を妨げたりしないと考える場合にのみ、参加することができる。
6.被験者は、その医学的状態における変化を明瞭かつ確実に報告できなければならない。
7.肥満度指数(BMI)が19.0〜32.0kg/m2(上下限を含む)である被験者。
8.複数の丸剤またはカプセル剤を同時に嚥下できる被験者。
9.被験者は、試験の目的および必要な手順を理解し、試験に参加し、試験の手順および規定に従う意思があることを示すインフォームドコンセントのフォームに署名していなければならない。
被験者を試験の登録から除外する基準は次のとおりとした:
1.試験期間中に被験者の安全を妨げる、被験者を過度のリスクに曝す、または試験の目的を妨げる可能性がある、何らかの臨床的に関連する急性または慢性の疾患。
2.胃腸、肝臓もしくは腎臓の疾患、または試験薬の吸収、分布、代謝もしくは排泄を妨げることが知られている他の状態の既往歴または存在。
3.物質濫用の既往歴、既知の薬物嗜癖、または薬物濫用もしくはアルコールの検査が陽性。
4.薬物または他の重大なアレルギーの既往歴。
5.プラミペキソールに対する、またはオンダンセトロンもしくは類似のセロトニン受容体アンタゴニストに対する、またはアプレピタントもしくは類似のサブスタンスP/NK1受容体アンタゴニストに対する既知の過敏性。
5.過去および/または現在のQT間隔延長、先天性QT延長症候群、電解質異常(例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症)、うっ血性心不全、徐脈性不整脈、またはスクリーニング、1日目または投与前の、QT延長または第1度房室ブロックにつながる他の医薬製品、男性では≧450QTcFおよび女性では≧470QTcF。
7.試験登録の1カ月以内の中枢作用性薬または制吐薬での治療。
8.タバコまたはニコチンの使用者(試験に登録する1年以上前にタバコもニコチンも使用を止めた被験者を除く)。
9.キサンチンを含有する飲料の過剰な1日消費量(すなわち>500mg/日のカフェイン)。
10.試験実施期間中(スクリーニング来院から試験薬の最終投与まで)、長期間の集中的身体運動を削減するのを厭う被験者。
11.B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体の検査結果が陽性。
12.HIV1または2の血清学的検査結果が陽性。
13.試験期間中に何らかの医学的治療または歯科治療が必要になる可能性がある。
14.1日目の入院前14日以内の何らかの処方薬またはOTC医薬品の使用。加えて、中枢効果のある薬剤はいずれも、薬物半減期が14日より長い場合、入院(1日目)の前、その薬物半減期の5倍に等しい期間、禁止される。
15.試験期間中に協力しそうにない、および/または試験責任医師の意見に従うかが疑わしい被験者。
16.緊急の際に連絡がとれない被験者。
17.試験登録の30日以内の試験用薬物の摂取。
18.スクリーニングでC−SSRS(コロンビア自殺重症度評価尺度)により査定される自殺念慮のエビデンスを、過去6カ月以内に示している。
− 1エピソードの嘔吐、または
− 2エピソードのレッチング、または
− 1エピソードの1時間より長い重度の悪心(グレード3;日常生活の活動を妨げる悪心または不十分な経口カロリー摂取もしくは水分摂取と定義され、経管栄養、完全非経口栄養または入院を指示される)、または
− 4時間毎の評価で3連続エピソードの中等度の悪心(グレード2;自覚症状があるが、日常生活の活動を妨げないものと定義される)、または
− 1エピソードの中等度の下痢(グレード2;基準より4〜6回多い便と定義される)。
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Claims (18)
- 大うつ病性障害に罹患している患者を治療する方法であって、有効1日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せて、5HT3−アンタゴニストを使用して、前記患者を治療するステップを含む、大うつ病性障害に罹患している患者を治療する方法。
- 前記組合せにおいて、前記5HT3−アンタゴニストが1μg〜300mgの1日用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記5HT3−アンタゴニストが、アザセトロンならびにその薬学的塩および溶媒和物、ドラセトロンならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、グラニセトロンならびにその薬学的塩および溶媒和物、オンダンセトロンならびにその薬学的塩および溶媒和物、パロノセトロンならびにその薬学的塩および溶媒和物、ラモセトロンならびにその薬学的塩および溶媒和物、ならびにトロピセトロンならびにその薬学的塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記プラミペキソールがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項1に記載の方法。
- 前記組合せにおいて、
前記5HT3−アンタゴニストが、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基と同等な1日用量で投与されるオンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに75mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンと同等な1日用量で投与されるドラセトロンおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、かつ
前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、0.375mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な1日用量で投与される、
請求項1に記載の方法。 - 前記組合せにおいて、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、1.5mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な1日用量で投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記組合せにおいて、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、5mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な1日用量で投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記組合せにおいて、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、6.5mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な1日用量で投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記組合せにおいて、前記5HT3−アンタゴニストおよび前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、それぞれ、医薬担体またはビヒクルと混合した形で医薬組成物に製剤化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記組合せにおいて、
前記5HT3−アンタゴニストが、前記5HT3−アンタゴニストを0.1mg〜300mgの単位形態当たりの量で、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の医薬組成物に製剤化されており、かつ
前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を0.125mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な単位形態当たりの量で、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の医薬組成物に製剤化されている、
請求項1に記載の方法。 - 前記組成物中の前記5HT3−アンタゴニストが、2mg〜32mgのオンダンセトロン塩基と同等な単位形態当たりの量のオンダンセトロンおよびその薬学的に許容される塩または溶媒和物、ならびに25mg〜200mgのメシル酸ドラセトロンと同等な単位形態当たりの量のドラセトロンおよびその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択され、かつ
前記組成物中の前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、1.5mg〜45mgの量で存在する、
請求項10に記載の方法。 - 前記組成物中、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、5mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な単位形態当たりの量で存在する、請求項11に記載の方法。
- 前記組成物中、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、6.5mg〜45mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な単位形態当たりの量で存在する、請求項11に記載の方法。
- 前記組成物中、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、6.5mg〜20mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物と同等な単位形態当たりの量で存在する、請求項11に記載の方法。
- 有効1日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せた、大うつ病性障害の治療を必要とする患者の治療における使用のための5HT3−アンタゴニスト。
- 有効1日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せて、大うつ病性障害を治療するための医薬品を調製するための5HT3−アンタゴニストの使用。
- 前記組合せにおいて、前記医薬品が、単位形態当たりの有効量の前記5HT3−アンタゴニストを医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の医薬組成物であり、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もまた、単位形態当たりの有効量の前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の医薬組成物中にある、請求項16に記載の使用。
- 前記組合せが、単位当たりの有効量の前記5HT3−アンタゴニスト、および単位形態当たりの有効量の前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、医薬担体またはビヒクルと混合した形で含む単位投与形態の医薬組成物からなる固定用量配合剤(fixed−dose combination)である、請求項17に記載の使用。
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