EA019214B1 - Способ лечения или профилактики заболеваний, вызванных дефицитом андрогенов у взрослых мужчин - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства, включающей по меньшей мере один физиологически активный агент (например, буспирон, фентанил или андрогены, такие как тестостерон), по меньшей мере один летучий растворитель (например, изопропанол или этанол) и по меньшей мере один модулятор вязкости, например ПВП (поливинилпирролидон), предпочтительно совместно с усилителем проницаемости (таким как октисалат); предпочтительно, если эта композиция применяется в области подмышечной области.

Description

Настоящее изобретение относится к применению способа доставки трансдермального средства и композиции для трансдермальной доставки (трансдермального введения) физиологически активного агента. Признаками вышеупомянутого применения является введение агента в областях с усиленным потоотделением.

Предшествующий уровень техники

Эффективное трансдермальное введение физиологически активного агента связано с некоторыми преимуществами для пациента при лечении заболевания.

Самым быстрым способом введения лекарственного средства в большой круг кровообращения является инъекция, однако продолжительность действия лекарственного средства часто бывает невелика, а способ доставки является инвазивным и болезненным. Способ трансдермальной доставки лекарственного средства привлекает все больше внимания в связи с тем, что такой путь введения обеспечивает контролируемую доставку активного агента в кровь.

Однако трансдермальная доставка осложняется тем, что кожа ведет себя как природный барьер. Таким образом, успешность трансдермальной системы доставки часто основывается на способности композиции проникать через роговой слой кожи и, тем самым, транспортировать через кожу активный агент.

Особенно острые проблемы с трансдермальным введением возникают тогда, когда лекарственное средство медленно поглощается кожей, или когда необходимо ввести относительно высокие его дозы. В таких случаях, чтобы добиться требуемой дозы, часто бывает необходимо наложить трансдермальную композицию на большой участок поверхности кожи.

В качестве примера подобной ситуации можно привести введение андрогенов, таких как тестостерон. Согласно последним оценкам приблизительно 13 млн мужчин в Соединенных Штатах страдают от недостаточности тестостерона и менее 10% из этого числа проходят лечение. Ежедневная доза, необходимая для поддержания уровня тестостерона в пределах нормы, относительно высока (как правило, 5-10 мг/день), и это составляет проблему для систем трансдермальной доставки. Подобные проблемы имеют место также и в случае прогестерона. Практиковавшееся ранее местное введение тестостерона, например, при лечении гипогонадизма, предполагает наложение геля или крема на большую поверхность тела и эту поверхность наложения необходимо закрывать. Применение композиции к большой поверхности сильно повышает риск ее попадания на партнера-пациента или на детей, и, таким образом, например, члены семьи больного подвергаются риску случайного воздействия вещества, что может повлечь серьезные последствия.

Трансдермальное введение некоторых лекарственных средств может также сопровождаться нежелательными побочными эффектами. Например, тестостерон приводит к повышенной потливости и связанному с этим запаху в присутствии фермента 5-альфа-редуктазы, которая конвертирует тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ). Скротальная кожа содержит достаточно большое количество 5-альфаредуктазы, и потому непрерывное трансдермальное введение тестостерона приводит к высокому содержанию ДГТ, так что соотношение ДГТ/тестостерон в 4-5 раз превышает нормальное. Такое ненормально высокое содержание и соотношение может привести к нежелательным побочным эффектам.

Проблемы могут возникать и в связи с локализацией трансдермального введения, с этим также связаны побочные эффекты. По данным авторов ЛНтсй. 8.К, с1 а1. (1. СНп Еийосгто1 Мс1аЬ (1988), 66:546557) и Иий1ау, ЕС. (1. С11и Еийосгто1 Мс1аЬ (1989), 68:369-373) трансскротальная система ΆΕΖΆ площадью 60 см² доставляет около 3,7 мг/день, что приводит к низкому содержанию тестостерона у мужчин с гипогонадизмом (на нижней границе нормы). Полагают, что таких доз недостаточно для имитации эндогенного производства тестостерона (5-10 мг/день).

Кроме того, трансскротальная доставка тестостерона связана с высоким содержанием дигидротестостерона (ДГТ) и высоким соотношением ДГТ/тестостерон, причем количества вводимого тестостерона недостаточно для имитации эндогенного производства. Более того, скротальная (мошоночная) кожа чувствительна и, как уже упоминалось, ее площадь ограничена; все это может привести к дискомфорту пациента и к плохому принятию им такого режима доставки.

В большом количестве трансдермальных композиций используются усилители проникновения, которые облегчают доставку активного фармацевтического агента через кожу. Сообщалось, что этому помогает также усиление кожного кровотока и связанный с этим разогрев. В патенте И8 Ра1еи1 6743448 описана тестостеронсодержащая композиция для местного применения, включающая аргинин, о котором известно, что он способствует выработке оксида азота и усиливает релаксацию кровеносных сосудов (вазодиляцию).

Однако локально индуцированная вазодиляция с последующим разогревом, особенно в областях с усиленным кожным кровотоком, таких как подмышечные области, с большой вероятностью вызывают повышенное потоотделение и дискомфорт, обусловленные большим количество потовых желез, присутствующих в таких областях. Проблемы вызывает также то, что трансдермальная доставка некоторых фармацевтически активных агентов затрудняется использованием антиперспирантов и/или дезодорантов. Таким образом, склонность к потоотделению способна скомпрометировать трансдермальный способ введения, так что инструкция не использовать антиперспиратны или дезодоранты совместно со средст

- 1 019214 вами трансдермальной доставки может затруднить принятие способа пациентом и его сотрудничество.

Таким образом, существует потребность в разработке способа и композиции для трансдермального введения, обеспечивающего быструю, согласованную доставку и позволяющего предельно уменьшить площадь применения, а также удобного для пациентов и снижающего побочные эффекты как для них, так и для тех, кто находится с ними в контакте.

Сущность изобретения

Авторы разработали способ и композицию для трансдермального введения, обеспечивающие быструю доставку активного агента и снижающие у пациента вероятность нежелательных побочных эффектов. Доставка осуществляется быстро в том смысле, что отнимает у пациента мало времени. Например, в соответствии с одним аспектом трансдермальная композиция высыхает за 3 мин. Фармакодинамически доставка активного агента протекает в квазистационарном режиме, если на коже закрепить резервуар с активным соединением. Резервуар обслуживается (т.е. производится его дозаправка) ежедневными дозами композиции. Квазистационарный режим представляет собой практическое описание профиля доставки - вариации в скорости доставки между дозами наблюдаются, но они удивительно малы. Таким образом, изобретение относится к способу введения, обеспечивающему быструю доставку активных агентов и минимизирующего риск побочных эффектов у пациента.

Авторы с удивлением обнаружили, что трансдермальная композиция настоящего изобретения обладает свойствами антиперспиранта и дезодоранта. Это означает, что композиция позволяет быстро ввести активный агент, снижая при этом потоотделение и запах. Следовательно, применение композиции позволяет использовать для трансдермальной доставки такие области, как подмышечная область, не создавая неудобств для пациента, связанных с запретом использования им обычных антиперспирантов/дезодорантов (важных для его сотрудничества при лечении), которые иначе затруднили бы доставку препарата.

Настоящее изобретение направлено на композицию для трансдермальной доставки лекарственного средства, включающую по меньшей мере один физиологически активный агент, по меньшей мере один летучий растворитель и по меньшей мере один модулятор вязкости. Предпочтительно, чтобы модулятор вязкости представлял собой гелеобразующий агент или загуститель. К числу подходящих загустителей, модулирующих вязкость, относится поливинилпирролидон. В соответствии с некоторыми аспектами загуститель является антиперспирантом или композиция содержит также антиперспирант и/или дезодорант.

В соответствии с настоящим описанием и формулой изобретения термин модулятор вязкости означает компонент композиции, изменяющий общую вязкость всей композиции. Природа модулятора вязкости зависит не только от самого модулятора, но также и от пропорции, в которой он содержится, и от наличия или отсутствия других компонентов. Например, гелеобразующий агент может быть модулятором вязкости при условии наличия в составе композиции активатора для этого агента. Так, совместно с активатором может использоваться гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), в этом случае в качестве летучего растворителя применяется низший алкиловый спирт, а концентрация ГПМЦ составляет приблизительно 2 мас.% от веса композиции (мас./мас). Подходящим активатором может быть хлорид натрия. Концентрация здесь важна, поскольку, например, в рассматриваемом случае 0,1 мас.% ГПМЦ от веса композиции приводит к другим эффектам. Загуститель повышает вязкость, часто он бывает безводным. Ниже модуляторы вязкости рассмотрены более подробно.

Термин трансдермальный совместно с термином местный описывают введение агентов через кожу. Оба термина используются здесь в наиболее широком смысле и означают нанесение лекарства на поверхность кожи животного организма, включая человека, так чтобы оно затем прошло через кожные покровы. Если не указано или не подразумевается иначе, термины местная доставка лекарственного средства и трансдермальная доставка лекарственнного средства используются взаимозаменяемо. Строго говоря, с точки зрения доставки лекарственного средства, термин трансдермальный иногда означает системное введение через кожу, а местный - введение препарата на или в кожу для достижения местного эффекта. Описываемое в этом описании изобретение в равной степени применимо к трансдермальному и к местному режиму введения и называется здесь трансдермальным только для удобства. Во избежание сомнений следует подчеркнуть, что настоящее изобретение относится к различным композициям и способам, пригодным для местного введения и соответствующим тем, что описаны здесь для трансдермального применения.

Как правило, композиция напоминает лосьон. В настоящем контексте термин лосьон используется в широком описательном смысле, а не в более конкретном контексте, где он означает смешанную фазу или суспензию активного агента. Композиция настоящего изобретения часто представляет собой истинный раствор, но обладающий высокой вязкостью, подобной той, которая обычно присуща лосьонам. Предпочтительно, если вязкость композиции превышает вязкость воды, но меньше приблизительно 300 мПа-с. В соответствии с различными аспектами вязкость находится в интервале 10-200, 20-100 или 30-50 мПа-с.

В соответствии с другим аспектом композиция для трансдермальной доставки лекарственного

- 2 019214 средства содержит по меньшей мере один физиологически активный агент, по меньшей мере один летучий растворитель и по меньшей мере один модулятор вязкости, но не содержит усилителя проницаемости.

В соответствии с еще одним аспектом композиция для трансдермальной доставки лекарственного средства содержит по меньшей мере один физиологически активный агент, по меньшей мере один летучий растворитель, по меньшей мере один модулятор вязкости и по меньшей мере один усилитель проницаемости. Последний помогает физиологически активному агенту проникнуть, по крайней мере, через верхние слои кожи; обычно, при этом в коже образуется резервуар физиологически активного агента.

Типичные усилители проницаемости, подходящие для использования в настоящем изобретении, подробно описаны ниже. Летучий растворитель (его также называют летучим носителем или носителем), как правило, присутствует в более высокой концентрации, такой как 80 мас.% от веса композиции или более. Летучий растворитель может представлять собой любой фармакологически подходящий растворитель, в настоящее время известно множество таких веществ. Одно из преимуществ включения в композицию летучих растворителей или носителей связано с тем, что они облегчают быстрое высыхание состава, обеспечивают абсорбцию активного агента и позволяют избежать проблем, связанных со случайным контактом с лекарством других людей, поскольку позволяют применять препарат только к небольшому участку кожи, предпочтительно к подмышечной впадине. Предпочтительно, чтобы давление пара летучего растворителя превышало 46,66 гПа при атмосферном давлении и нормальной температуре кожи 32°С.

Предпочтительно, если растворитель представляет собой низший алкиловый спирт или смесь таких спиртов. Подходящие растворители включают этанол, этилацетат, изопропанол, ацетон, этилформиат, метилацетат, метилэтилкетон, пентан и хлороформ, а также смеси указанных соединений. Растворитель присутствует в концентрации приблизительно от 40 до 99% от объема композиции, предпочтительно более чем 50, 60, 70 или 80%. В состав летучего растворителя для целей настоящего изобретения можно включить также аэрозольный пропеллент, такой как диметиловый эфир или Р134а.

Предпочтительно, чтобы композиции настоящего изобретения были неокклюзивны. Это следует понимать в самом широком смысле, т.е. композиции не приклеиваются к коже или кожа не закрывается от воздуха путем наложения приспособлений, закрепленных резервуаров, камер, лент, бандажей, пластырей и т.д., которые остаются на коже в месте прикрепления в течение долгого времени. Такие приспособления обычно неудобны для того, кто их носит, и могут выглядеть некрасиво и вызывать смущение.

Модулирующий вязкость агент обычно представляет собой загуститель или гелеобразующий агент. Часто с его помощью повышают вязкость композиции, содержащей раствор физиологически активного агента в летучем растворителе. С учетом природы летучих растворителей раствор, как правило, характеризуется очень низкой вязкостью. Целью введения модулятора вязкости является повышение вязкости раствора, так чтобы композиция оставалась в непосредственной близости от области ее применения столько времени, чтобы усилить впитывание физиологически активного компонента в этом месте. Модулятор вязкости, как правило, повышает вязкость до состояния типичного лосьона (например, солнцезащитного крема), но не до состояния, когда композиция превращается в гель. Как правило, вязкость композиции для трансдермальной доставки в соответствии с настоящим изобретением составляет менее 300 мПа-с и часто бывает приблизительно 150 мПа-с.

Модулятор вязкости должен сохранять свою активность в контексте других компонентов композиции изобретения. В особенности, активным и стабильным в таком окружении должен оставаться загустигель. Например, загуститель должен быть эффективным, если композиция содержит большое количество спирта (например, если содержание первичных спиртов летучего растворителя превышает 80% (об./об.)). Учитывая указанные требования, компетентный специалист сможет выбрать несколько загустителей из числа известных в литературе. Желательно, чтобы загуститель замедлял также скорость испарения растворителя, чтобы усилить так называемое взрывное проникновение активного компонента в кожу в месте нанесения.

Для компетентного специалиста будет очевидным, что требуемое количество загустителя невозможно установить раз и навсегда, оно определяется с учетом других параметров. Известно также, что пиковая активность большого количества загустителей реализуется только при определенных концентрациях и что активность может существенно снизиться, если процентная концентрация вещества будет слегка выше или ниже желательной. Например, в соответствии с одним предпочтительным аспектом, если композиция содержит более 80% спирта, а используемый загуститель - ПВП, то желательная концентрация ПВП находится в интервале от 1 до 3%, и активность агента сильно уменьшается за пределами этого диапазона.

Гелеобразующие агенты образуют матрикс. После своей активации они образуют матрикс внутри и вокруг содержащей их композиции. Как правило, загустители представляют собой безводные соединения, увеличивающие вязкость композиции. В соответствии с одним аспектом используется загуститель. Последний может представлять собой антиперспирант и/или окклюзионный агент, используемый в со

- 3 019214 ставе композиции для доставки лекарственного средства. В соответствии с другим аспектом дезодорант и антиперспирант могут входить в состав композиции по меньшей мере с одним активным агентом и усилителем кожной проницаемости. Подходящие загустители включают поливинилпирролидон или ПВП (Ρονίάοηο). Антиперспирант может быть также и окклюзионным агентом, а загуститель, окклюзионный агент, может проявлять эффекты антиперспиранта.

Несмотря на то что композиция настоящего изобретения проявляет свойства антиперспиранта и/или дезодоранта, в нее можно вводить дезодорирующие и подавляющие потоотделение добавки, которые не влияют на активный агент. В другой своей форме композиция для трансдермальной доставки лекарственных средств содержит по меньшей мере один физиологически активный агент и по меньшей мере один летучий растворитель; а также по меньшей мере один антиперспирант или дезодорант.

Антиперспирант может представлять собой любое подходящее вещество, которое уменьшает или ингибирует потоотделение. В некоторых случаях антиперспирант может проявлять также и свойства дезодоранта. Предпочтительно, если антиперспирант выбран из группы, содержащей неорганические или органические соли алюминия, циркония, цинка и их смеси.

В соответствии с одним аспектом антиперспирант представляет собой соль алюминия общей формулы

А1₂(ОН)_хО_у.у/Н₂О где О представляет собой хлор, бром или йод;

х=2-5;

х+у=6;

х и у не должны непременно быть целыми числами;

\\П₂О означает переменную гидратацию.

В соответствии с другим аспектом антиперспирант представляет собой соль циркония общей формулы

ΖΓθ(ΟΗ)_2Γ1._ΓιΖΒζ.ννΗ₂Ο где ζ - переменная, значение которой находится в интервале от 0,9 до 2,0, так что значение 2η-ηζ равно или больше нуля;

η - валентность В;

В выбран из группы, содержащей хлорид, другой галогенид, сульфамат, сульфат и их смеси;

\\П₂О означает переменную гидратацию.

В соответствии с предпочтительным аспектом антиперспирант выбран из группы, включающей хлорид алюминия, хлоргидрат алюминия, хлоргидрекс алюминия полиэтиленгликоль, хлоргидрекс алюминия пропиленгликоль, дихлоргидрат алюминия, дихлоргидрекс алюминия полиэтиленгликоль, дихлоргидрекс алюминия пропиленгликоль, полуторный хлоргидрат алюминия, полуторный хлоргидрекс алюминия полиэтиленгликоль, полуторный хлоргидрекс алюминия пропиленгликоль, октахлоргидрат алюминия и циркония, октахлоргидрексглицин алюминия и циркония, пентахлоргидрат алюминия и циркония, пентахлоргидрексглицин алюминия и циркония, тетрахлоргидраталюминия и циркония, тетрахлоргидрексглицин алюминия и циркония, трихлоргидрат алюминия и циркония и трихлорогидрексглицин алюминия и циркония. Эти антиперспиранты утверждены в списке Федерального реестра Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов Соединенных Штатов.

Настоящее изобретение охватывает также и другие антиперспиранты, которые могут быть использованы. Примеры таких антиперспирантов включают бромгидрат алюминия, хлорид алюминия, цитрат алюминия, сульфат алюминия, аммонийные квасцы, ацетилметионаткобальта, калиевые квасцы, натриевые квасцы и гидроксилактат натрия алюминия.

В соответствии с другим аспектом композиция настоящего изобретения содержит дезодорант. Последний может представлять собой любое подходящее соединение, проявляющее дезодорирующие свойства маскировать или нейтрализовать запахи, образующиеся в результате жизнедеятельности бактерий. В общем случае, дезодоранты не влияют на потоотделение. Типичные примеры дезодорантов включают, но не ограничиваются, один или несколько соединений из числа цетилтриметиламмония бромид, цетилпиридиния хлорид, хлоридбензетония, диизобутилфенокси-этоксиэтил-диметилбензиламмония хлорид, Ν-лаурил-саркозин натрия, стеарил, триметиламмония хлорид, хлоргидроксилактат натрия алюминия, трицетилметиламмония хлорид, 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир, диаминоалкиламиды, такие как Ь-лизингексадециламид, соли тяжелых металлов и цитрата, салицилата и пироктозы, особенно, соли цинка, соответствующие кислоты, соли тяжелых металлов и пиритиона, особенно, пиритион цинка и феносульфат цинка. Другие дезодоранты включают, но не ограничиваются, поглощающие запах вещества, такие как соли карбоната и бикарбоната, например карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, аммония и тетраалкиламмония, в особенности соли натрия и калия, или любая комбинация перечисленных соединений.

В соответствии с предпочтительным аспектом композиция содержит комбинацию антиперспиранта и дезодоранта.

Антиперспиранты и дезодоранты могут присутствовать в композиции в любом количестве, позво

- 4 019214 ляющем добиться преимущественных антиперспирирующих и/или дезодорирующих эффектов. Количество антиперспирантов или дезодорантов может составлять от приблизительно 0,05 до 60 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1 до 40 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 5 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 8 до 15 мас.% от веса композиции.

Если композиция настоящего изобретения содержит комбинацию антиперспиранта и дезодоранта, то предпочтительно, если общее количество этих агентов находится в указанных выше границах.

Композицию можно применять к любому участку кожи. Предпочтительно применять ее к участкам кожи с усиленным кожным кровотоком, таким как подмышечные области, мошонка, между пальцами, паховая область, подошвенная дуга и ладони. Другие подходящие области включают такие места, где проницаемость кожи выше. Желательно применять композицию к одной или нескольким таким областям, чтобы можно было эффективно доставлять требуемую дозу активного агента. Известно также, что некоторые участки кожи относительно более проницаемы для активных агентов, чем другие. Изобретение обычно используется для доставки активных агентов именно через эти области, что позволяет уменьшить общую площадь кожи, на которую необходимо наносить композицию, чтобы обеспечить доставку эффективной дозы активного агента.

Более того, изобретение относится к способу трансдермальной доставки активного агента через участки кожи, подверженные потливости, в частности, через такие участки, где скорость потоотделения выше по сравнению с другими областями. Эти участки кожи ранее не были предпочтительными для трансдермальной доставки лекарств из-за желания пациентов продолжать пользоваться антиперспирантами и дезодорантами. В своей предпочтительной форме способ предполагает нанесение содержащей активный агент композиции на такие участки кожи, где наблюдается максимальная абсорбция в кровоток. Считается, что такая абсорбция обусловлена, по крайней мере частично, повышенным кожным кровотоком и теплом. Указанные области могут представлять собой подмышечные области, мошонку, пах, подошвенные дуги, ладони или лоб. Предпочтительно, чтобы область нанесения композиции представляла собой по меньшей мере одну подмышечную область. В этих областях может также наблюдаться благоприятный антиперспирирующий и/или дезодорирующий эффекты композиции при ее применении.

В другой своей форме изобретение относится к способу системного введения активного агента пациенту путем его применения к одной или двум подмышечным областям. Активный агент предпочтительно входит в состав композиции для трансдермальной доставки, описанной в данном описании. Предпочтительно, чтобы введение осуществлялось только через подмышечные области. В другой форме введение осуществляют в области, выбранные из группы, содержащей подмышечные области, мошонку, пах, подошвенные дуги, ладони и лоб. В соответствии с одним аспектом рассматриваемый способ не предполагает применение или введение композиции через предплечия, плечи или брюшную полость субъекта. Композиции настоящего изобретения для трансдермальной доставки способны ввести терапевтически эффективное количество активного агента в большой круг кровообращения в случае их наложения на участок кожи.

Композиция может применяться к одному или нескольким участкам кожи субъекта, выбранным из числа следующих: подошвенные дуги, латеральная область щиколотки, ладони, плечи, вентральная область предплечья, дорсальная область предплечья, спина, шея, грудь, бедро, живот, паховая область, волосистая часть головы, подмышечная область, лоб, нижний отдел спины, ягодицы или мошонка. Предпочтительно наносить композицию на такие участки кожи, которые обеспечивают максимальное системное поглощение в связи с более интенсивным кожным кровотоком и более высокой температурой. Эти области могут представлять собой одну или несколько областей из числа следующих: подмышечная область, мошонка, подошвенные дуги, ладони или лоб. Предпочтительна по меньшей мере одна подмышечная область. Эти области могут быть связаны с еще одним преимуществом композиции настоящего изобретения - при своем нанесении она проявляет свойства антиперспиранта и/или дезодоранта.

Еще одно преимущество композиций настоящего изобретения связано с возможностью применения ее терапевтически эффективного количества к минимальной области, что уменьшает связанные с ее использованием неприятные побочные эффекты и испытываемые пациентом неудобства, связанные с применением большого количества композиции к большой площади поверхности. Предпочтительно, если площадь участка кожи, к которому применяют композицию, составляет менее 500 см². Желательно, чтобы площадь была меньше 300, 100, 50, 20, 10 и 5 см².

Ключевым преимуществом, связанным с некоторыми аспектами настоящего изобретения, является повышенная скорость впитывания активного агента, что позволяет доставлять пациенту большее количество активного соединения и при этом использовать меньшую поверхность кожи.

В некоторых случаях требуется значительно меньшая поверхность кожи, чем используется в настоящее время, и это повышает принятие пациентом лечения и его удобство. Это особенно важно, если в других случаях активный агент впитывается плохо или медленно, если необходимо обеспечить большую системную дозу и/или если желательно как можно быстрее добиться эффекта.

Усилитель проницаемости иногда называют усилителем абсорбции. Может использоваться большое количество усилителей проницаемости, включая жирные кислоты, сложные эфиры и спирты жирных кислот, гликоли и сложные эфиры гликолей, 1,3-диоксоланы и 1,3-диоксаны, макроциклические ке

- 5 019214 тоны, содержащие по меньшей мере 12 атомов углерода, оксазолидиноны и их производные, сложные эфиры алкил-2-(Ы,Ы-дизамещенных амино)алканоатов, (Ν,Ν-дизамещенные амино)алканолалканоаты, сложные эфиры солнцезащитных средств и их смеси. Наиболее предпочтительно выбирать усилитель кожной проницаемости из группы, включающей олеиновую кислоту, олеиловый спирт, циклопентадеканон (СРЕ-218^4т), моноолеатсорбитана, моноолеатглицерина, пропиленгликоль монолаурат, полиэтиленгликоль монолаурат, 2-н-нонил 1,3-диоксолан (8ΕΡΛ). додецил-2-(Ы,Ы-диметиламино)пропионат (ΌΌΑΙΡ) или его соли и производные, 2-этилгексил-2-этилгексаноат, изопропилмиристат, диметилизосорбид, 4-децилоксазолидинон-2-он (8К-38^4т, ТСР1, 1пс.), 3-метил-4-децилоксазолидинон-2-он, октилдиметил-пара-аминобензоат, октилпара-метоксициннамат, октисалат и их смеси.

Предпочтительными усилителями проницаемости являются сложные эфиры солнцезащитных средств, которые описаны в патенте И8 Ра!еп1 Νο. 6299900 авторов настоящего изобретения, содержание которого включено сюда по ссылке. К числу таких соединений относятся безопасные для чувствительной кожи сложные эфиры солнцезащитных средств формулы

где К¹ представляет собой водород, низший алкил, низшую алкоксигруппу, галогенид, гидроксигруппу или ЫК³К⁴;

К² представляет собой алкил с длинной цепью;

К³ и К⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл;

п означает 0 или 1;

с.| означает 1 или 2.

Предпочтительные усилители проницаемости представляют собой сложные эфиры с длинноцепным алкил-пара-аминобензоатом, длинноцепным алкилдиметил-пара-аминобензоатом, длинноцепным алкилциннаматом, длинноцепным алкилметоксициннаматом или длинноцепным алкилсалицилатом; наиболее предпочтительный усилитель проницаемости - это один или несколько веществ из числа октилдиметилпара-аминобензоата (Раб1та!е О), октил-пара-метоксициннамата и октилсалицилата (октисалат для фармакопеи США).

Концентрация усилителя абсорбции/проницаемости может быть в интервале от 10 до 10,000 мас.% от веса активного ингредиента. Соотношение концентраций этого усилителя и активного ингредиента может колебаться в значительных пределах и, как и все остальное, зависит от требуемых фармакологических результатов. В принципе, желательно использовать как можно меньше усилителя абсорбции. Однако обычно содержание усилителя проницаемости находится в интервале 0,01-15 мас.% от общего веса композиции.

Тепло также может действовать как усилитель проницаемости активного агента, совместно с или независимо от такого усилителя. Само по себе тепло не является усилителем проницаемости. Не будучи связанным никакой теорией или режимом действия, предполагается, что тепло может разрушать и/или делать более жидкой липидную структуру кожи, что усиливает проницаемость. Таким образом, в соответствии с одним аспектом изобретение содержит по меньшей мере один физиологически активный агент и по меньшей мере один модулятор вязкости, применяемые в присутствии тепла. Предпочтительно, если композиция также содержит усилитель кожной проницаемости.

Тепло может представлять собой собственное тепло тела, нагревающего кожу до температуры внутри организма (внешние слои кожи часто имеют меньшую температуру), или/и из внешних источников. Такие внешние источники включают традиционные грелки (например, для терапевтических или физиотерапевтических целей), излучаемое тепло (например, тепловые лампы), экзотермические химические реакции или генерацию тепла ΐη зйи.

Предполагается, что тепло усиливает трансдермальную доставку различных лекарственных средств, повышая кожную проницаемость, циркуляцию жидкостей тела, проницаемость стенок кровеносных сосудов, ограничивающую скорость проницаемости мембраны и растворимость лекарственного средства. Таким образом, независимо от использования тепла при применении композиции, предпочтительно накладывать трансдермальные композиции в местах кожи, где наблюдается усиленный кожный кровоток и которые, тем самым, имеют более высокую температуру. Такие области включают, но не ограничиваются, подошвенные дуги, ладони, подмышечную область и мошонку. Однако с областями, имеющими более высокую температуру, связана также усиленная потливость и запах. Таким образом, желательно, чтобы трансдермальная композиция проявляла также свойства антиперспиранта и/или дезодоранта. Антиперспирант снижает потливость, блокируя действие потовых желез. Дезодорант маскирует или делает незаметным запах пота, используя при этом либо духи, либо антибактериальные ингредиенты, уменьшающие количество вызывающих запах бактерий на коже. Антиперспиранты могут проявлять косвенный дезодорирующий эффект в подмышечной области, но дезодорант не может действовать как

- 6 019214 антиперспирант. Желательно также, чтобы известные антиперспиранты и/или дезодоранты можно было добавить в композицию, не ингибируя доставку лекарств.

Не будучи связанным какой-либо теорией, автор полагает, что модулятор вязкости и/или усилитель проницаемости в составе композиции уменьшают потоотделение, а летучий носитель ингибирует рост бактерий и, следовательно, вызванный ими запах.

В соответствии с одним аспектом композиция, по существу, состоит из одного физиологически активного агента, одного летучего растворителя и одного модулятора вязкости, каждый из которых был описан ранее. Предпочтительно, чтобы она также включала описанный выше усилитель проницаемости. В соответствии с одним аспектом модулятор вязкости представляет собой антиперспирант, а композиция может также содержать дезодорант. Каждый из указанных аспектов может дополнительно содержать или не содержать воду.

Изобретение относится также к применению по меньшей мере одного физиологически активного агента, по меньшей мере одного летучего растворителя и по меньшей мере одного модулятора вязкости для получения лекарственного средства для трансдермальной доставки субъекту активного агента. Предпочтительно, если лекарственное средство используется для лечения или профилактики состояний, которые можно вылечить (или провести профилактику) действием активного агента.

В соответствии с другим аспектом изобретения композиция может включать по меньшей мере один дополнительный активный агент. В соответствии с другим аспектом композиция не содержит растительных экстрактов (или подобных компонентов) в качестве физиологически активного агента или в любой другой роли.

Композиция настоящего изобретения для трансдермальной доставки способна, в случае ее применения к участку кожи, ввести терапевтически эффективное количество активного агента в большой круг кровообращения. Таким образом, в соответствии с одним аспектом изобретение относится к способу трансдермальной доставки активного агента, включающему наложение на кожу субъекта описанной выше трансдермальной композиции. В частности, способ может быть использован для введения заданного количества активного агента и/или достаточного количества активного агента, чтобы добиться заданного содержания активного агента в крови. Для некоторых активных соединений (например, с коротким периодом полувыведения) правильнее будет использовать другие способы измерения количества вводимого активного соединения.

Композицию можно вводить и другими известными способами для местного применения, например в виде лосьона, геля, спрея и т.д. Эти формы могут быть приготовлены введением в них подходящих носителей, наполнителей и тиксотропных агентов, инертных для активного агента и облегчающих удержание агента на коже достаточно долго, чтобы могла произойти предусматриваемая изобретением доставка активного агента.

Композиция настоящего изобретения для трансдермальной доставки и композиция, используемая в способе изобретения, может применяться, например, но не ограничиваясь, к подмышечной области субъекта в любой из всех возможных форм. Подходящие формы включают, например, лосьоны, гели, пены, пасты, мягкие жидкости, твердые составы для втирания, растворы, спреи, аэрозоли, шариковые аппликаторы и подобные им, каждый из них соответствует различным формам изобретения. Композицию можно ввести окклюзивным и неокклюзивным способом. Предпочтительно, если композиция применяется неокклюзивным способом и в соответствии с наиболее предпочтительным аспектом ее применяют в виде аэрозоля, лосьона или спрея.

Композиция настоящего изобретения для трансдермальной доставки и композиция, используемая в способе изобретения, может дополнительно содержать другие компоненты, которые облегчают ее приготовление в форме, удобной для применения в подмышечной области субъекта. Примеры дополнительных компонентов включают, но не ограничиваются, поверхностно-активные вещества, буферы, растворители и пропелленты.

Особенно предпочтительно, если композиция настоящего изобретения и композиция, используемая в способе изобретения, применяется не будучи закрытой адгезивами, клейкими пластырями, бандажами или пленками. Обычно такие приспособления неудобны для пациента, могут смущать его или выглядеть некрасиво. Изобретение позволяет осуществить неокклюзивное введение физиологически активных агентов трансдермальной композиции, нанесенной в подмышечной области субъекта под его одеждой.

В случае применения композиции изобретения приблизительно в то же время можно применять антиперспирант и/или дезодорант. Предпочтительно, если антиперспирант и/или дезодорант применяют после применения композиции настоящего изобретения. Как уже упоминалось, в соответствии с некоторыми аспектами изобретения антиперспирант и/или дезодорант можно включить в состав композиции, в результате чего к пациенту можно применять только один материал. Антиперспирант и/или дезодорант следует выбирать так, чтобы они не нарушали механизм доставки лекарства. Предпочтительно, чтобы добавляемые антиперспирант и дезодорант дополняли естественные свойства антиперспиранта и дезодоранта, проявляемые композицией для трансдермальной доставки лекарственного средства и описанные ранее.

Изобретение также относится к способу трансдермальной доставки лекарственного средства, вклю

- 7 019214 чающему применение к пациенту отмеренной дозы композиции для трансдермальной доставки (как описано ранее). Как показано ниже, предпочтительная форма изобретения предполагает применение композиции по меньшей мере к одной подмышечной области. Изобретение расширяется также до способа, когда приблизительно во время применения композиции для трансдермальной доставки лекарства к области подмышечной области туда же применяется антиперспирант и/или дезодорант. Предпочтительно, если антиперспирант и/или дезодорант применяется после применения композиции для трансдермальной доставки лекарств по меньшей мере к одной подмышечной области.

В соответствии со способами настоящего изобретения композиции предпочтительно вводят, не закрывая адгезивными бандажами, пластырями или другими физическими барьерами, прикрепленными к области введения. Предпочтительно, чтобы трансдермальные композиции становились сухими на ощупь в течение 3 мин после нанесения на участок кожи, более предпочтительно, если это происходит в течение приблизительно 1 мин.

Свойства настоящей композиции как антиперспиранта и/или дезодоранта становятся особенно полезными, если физиологически активным агентом является тестостерон или его производные, используемые для лечения дефицита тестостерона. В присутствии 5-альфа-редуктазы тестостерон отвечает за усиление потоотделения и генерацию связанных с потом запахов, поскольку 5-альфа-редуктаза превращает его в дигидротестостерон (ДГТ). Соответственно, одна из композиций изобретения отличается от описанных выше тем, что физиологически активный агент выбран из числа по меньшей мере одного или нескольких андрогеновых соединений, таких как тестостерон или его производные. Таким образом, физиологически активный агент может быть выбран из числа андрогеновых соединений, химически полученных из тестостерона и обладающих такой же или похожей физиологической активностью. Такие соединения включают, но не ограничиваются, соли тестостерона, такие как ацетат, энантат, ципионат, изобутират, дегидроэпиандростерон, пропионат, эфиры ундеканоата и ципротеронацетат. В соответствии с другими аспектами в область действия изобретения включены один или несколько следующих соединений: ингибиторы 5-альфа-редуктазы (такие как финастерид, туростерид, ЬУ-191704 и МК-386). Другие подходящие соединения включают метилтестостерон, клостебол-ацетат, дростанолон, фуразобол, нандролон, оксандролон, станозолол, тренболонацетат, дигидротестостерон, 17-альфа-метил-19нортестостерон и флуоксиместерон.

В противоположность тому, что можно было бы ожидать, зная профиль активности тестостерона, автор обнаружил, что тестостерон можно вводить в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивая быструю доставку и не индуцируя потливость и запах, огорчающие субъекта. Известный неприемлемый уровень указанных побочных эффектов ранее связывали с большим количество тестостерона. В соответствии с предпочтительным направлением реализации этого аспекта изобретение направлено на способ лечения дефицита тестостерона у субъекта, включающий местное применение к области кожи субъекта композиции для трансдермальной доставки, содержащей физиологически активный агент, выбранный из числа тестостерона или его производных, летучий носитель, по меньшей мере один усилитель кожной проницаемости и по меньшей мере один модулятор вязкости.

В соответствии с одним аспектом носителем является изопропиловый спирт, усилителем проницаемости - октисалат, активным агентом - тестостерон, а загустителем - поливинилпирролидон. Эти вещества могут присутствовать в следующем процентном соотношении:

30% носителя (об./об.),

8% усилителя (вес./об.),

1% активного агента (вес./об.),

2% загустителя (вес./об.),

10% стерильной воды (об./об.) и этанол до достижения баланса.

В соответствии с другим аспектом изобретение направлено на композицию для трансдермальной доставки, содержащую шесть упомянутых выше компонентов в тех же соотношениях. В соответствии с другим аспектом изобретения указанные шесть компонентов в приведенных пропорциях применяются для получения лекарственного средства для лечения субъекта, в частности субъекта, нуждающегося в лечении активным агентом. Например, субъекта, страдающего пониженным содержанием тестостерона, лечат композицией, активным компонентом которой является тестостерон, родственный андрогеновый агент или производное тестостерона, описанное выше.

В соответствии с другими аспектами изобретение направлено на способ лечения дефицита эстрогена и/или прогестина, способ лечения хронической боли и способ лечения расстройств, связанных с тревожностью. Ниже описаны другие активные компоненты, которые также могут использоваться совместно с изобретением.

В соответствии с одним аспектом композиция, содержащая тестостерон в качестве активного агента, применяется к подмышечной области пациента, чтобы ввести в его кровь тестостерон, по меньшей мере, в заданном количестве. В соответствии с одним аспектом заданным количеством является диапазон

- 8 019214 нормальных значений. В случае тестостерона, достигаемое в крови содержание должно составлять по меньшей мере 200 нг/дл, предпочтительно 300-1000 нг/дл. Предпочтительно, чтобы композиция применялась только к подмышечной области.

Физиологически активные агенты, которые могут быть использованы в составе композиций настоящего изобретения для трансдермальной доставки, включают любые локально- или системноактивные агенты, совместимые с усилителями проницаемости настоящего изобретения, и которые можно ввести через кожу, в частности, с помощью усилителя кожной проницаемости, чтобы добиться желаемого эффекта. Предпочтительно, чтобы эти активные агенты были лекарственными средствами. К этой категории относятся следующие вещества (сгруппированные по терапевтическим классам).

(a) Вещества, действующие на пищеварительную систему, включающие вещества против поноса, такие как дифеноксилат, лоперамид и хиоскиамин.

(b) Вещества, действующие на сердечно-сосудистую систему, включающие:

(ί) антигипертензивные вещества, например гидралазин, миноксидил, каптоприл, еналаприл, хлонидин, празозин, дебризохин, диазоксид, гуанетидин, метидопу, резерпин, триметафан;

(ίί) блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем, фелодопин, амлодипин, нитрендипин, нифедипин и верапамил;

(ш) антиаритмические вещества, например амиодарон, флекаинид, дизопирамид, прокаинамид, мексилетен и гуанидин;

(ίν) лекарственные средства против стенокардии, такие как глицерил-тринитрат, эритритолтетранитрат, фентаэритритолтетранитрат, маннитол-гексанитрат, пергексилен, изосорбиддинитрат и никорандил;

(ν) бета-адреноблокаторы, например алпренолол, атенолол, бупранолол, картеолол, лабеталол, метопролол, надолол, надоксолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, соталол, типолол и тимолол малеат;

(νί) гликозиды-кардиотоники, такие как дигоксин и другие стимулирующие сердечную деятельность гликозиды и производные теофилина;

(νίί) адреностимуляторы, такие как адреналин, эфедрин, фенотерол, изопреналин, орсипреналин, риметерол, салбутамол, салметерол, тербуталин, добутамин, фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин и дофамин;

(νίίί) вазодилаторы, такие как цикланделат, изоксуприн, папаверин, дипиримадол, изосорбиддинитрат, фентоламин, никотинильный спирт, со-дергокрин, никотиновая кислота, глицерилтринитрат, пентаэритритол-тетранитрат и ксантинол; а также (ίχ) препараты против мигрени, такие как эрготамин, дигидроэрготамин, метисергид, пизотифен и суматриптан.

(c) Лекарственные средства, влияющие на кровь и гематопоэтические ткани, включающие:

(ί) антикоагулянты и тромболитики, такие как варфарин, дикумарол, гепарины с низким молекулярным весом, например, еноксапарин; стрептокиназу и ее активные производные; а также (ίί) гемостатические агенты, такие как апротинин, транексамовая кислота и протамин.

(б) Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему, включающие:

(ί) анальгетики;

(ίί) антипиретики, включающие опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, декстроморамид, декстропропоксифен, фентанил, алфентанил, суфентанил, гидроморфон, метадон, морфин, оксикодон, папаверетум, пентазоцин, петидин, феноперидин, кодеин и дигидрокодеин; а также (ш) другие соединения, включающие ацетилсалициловую кислоту (аспирин), парацетамол и феназон.

(е) Гипнотики и седативные препараты, такие как барбитураты, амилобарбитон, бутобарбитон и пентобарбитон, а также гипнотики и седативные препараты других типов, например, хлоралгидрат, хлорметиазол, гидроксизин и мепробамат.

(ί) Успокаивающие агенты, такие как бензодиазепины, алпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клобазам, хлоразепат, диазепам, флунитразепам, флуразепам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, темазепам и траизолам.

(д) Нейролептики и антипсихотики, такие как фенотиазины, хлорпромазин, флуфеназин, перициазин, перфеназин, промазин, тиопропазат, тиоридазин и тиофлуоперазин, а также бутирофеноны, дроперидол и галоперидол и другие антипсихотики, например, пимозид, тиотиксен и литий.

(11) Антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, опипрамол, протриптилин, тримипрамин, и тетрациклические антидепрессанты, такие как мианзерин, ингибиторы моноаминооксидазы, такие как изокарбоксазид, фенелизин, транилципромин и моклобенид, а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, флуоксамин и сертралин.

(ί) Стимуляторы ЦНС, например кофеин.

(ί) Вещества для борьбы с болезнью Альцгеймера, такие как такрин.

(к) Лекарственные средства против паркинсонизма, такие как амантадин, бензеразид, карбидопа,

- 9 019214 леводопа, бензтропин, бипериден, бенхгексол, проциклидин и агонисты дофамина-2, такие как 8(-)-2-(Νпропил-Ы-2-тиенилэтиламино)-5-гидрокситетралин (N-0923).

(I) Антиконвульсанты, такие как фенитоин, вальпроевая кислота, примидон, фенобарбитон, метилфенобарбитон и карбамазепин, этосукцимид, метсукцимид, фенсукцимид, султиам и клоназепам.

(т) Противорвотные средства, такие как фенотиазины, проклоперазин, тиэтилперазин, и антагонисты 5НТ-3 рецепторов, такие как ондансетрон, гранисетрон и другие, например, дименгидринат, дифенгидрамин, метоклопрамид, домперидон, хиоскин, хиоскина гидробромид, хиоскина гидрохлорид, клебоприд и бромприд.

(и) Вещества, действующие на опорно-двигательный аппарат, включающие:

(ί) нестероидные противовоспалительные агенты, включая рацемические смеси или отдельные энантиомеры, где это требуется, такие как ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, аклофенак, диклофенак, алоксиприн, проксен, аспирин, дифлунизал, фенопрофен, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, салициламид, салициловая кислота, сулиндак, дезоксисулиндак, теноксикам, трамадол и кеторалак;

(ίί) другие нестероидные противовоспалительные агенты, которые можно вводить совместно с усилителями кожной проницаемости, включают салициламид, салициловую кислоту, флуфенизал, салсалат, триэтаноламина салицилат, аминопирин, антипирин, оксифенбутазон, апазон, цинтазон, флуфенамовую кислоту, хлониксерил, хлониксин, меклофенамовую кислоту, флуниксин, колхицин, демеколцин, аллопуринол, оксипуринол, бензинамина гидрохлорид, димефадан, индоксол, интразол, мимбана гидрохлорид, паранилена гидрохлорид, тетридамин, бензиндопурина гидрохлорид, флупрофен, ибуфенак, напроксол, фенбуфен, цинкопфен, дифлумедон натрия, фенамол, флутиазин, метазамид, летимида гидрохлорид, нексеридина гидрохлорид, октазимид, молиназол, неоцинкофен, нимазол, проксазола цитрат, тесикам, тезимид, толметин и трифлумидат;

(ш) антиревматиодные агенты, такие как пеницилламин, ауротиоглюкоза, ауротиомалат натрия, метотрексат и ауранофин;

(ίν) миорелаксанты, такие как баклофен, диазепам, циклобензаприна гидрохлорид, дантролен, метокарбамол, орфенадрин и хинин; а также (ν) агенты, используемые при подагре и гиперурикемии, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид и сулфинпиразон.

(о) Гормоны и стероиды, включающие:

(ί) эстрогены, такие как эстрадиол, эстриол, экстрой, этинилэстрадиол, местранол, стилбоэстрол, диеноэкстрол, эпиоэстриол, эстропипат и зеранол;

(ίί) прогестерон и другие прогестогены, такие как аллилоэстренол, дидргестерон, линоэкстренол, норгестрел, норэтиндрел, эклометрин, норэтистерон, норэтистерона ацетат, гестоден, левоноргестрел, метоксипрогестерон и мегестрол;

(ш) антиандрогены, такие как ципротерона ацетат и даназол;

(ίν) антиэстрогены, такие как тамоксифен и эпитиостанол и ингибиторы ароматазы, экземестан, 4гидрокси-андростенедион и его производные. Андрогены и анаболики, такие как тестостерон, метилтестостерон, клостебола ацетат, дростанолон, фуразобол, нандролон, оксандролон, станозолол, тренболонаацетат, дигидротестостерон, 17-альфа-метил-19-нортестостерон и флуоксиместерон;

(ν) ингибиторы 5-альфа-редуктазы, такие как финастерид, туростерид, ЬУ-191704 и МК-386;

(νί) кортикостероиды, такие как бетаметазон, бетаметазона валерат, кортизон, дексаметазон, дексаметазона 21-фосфат, флудрокортизон, флуметазон, флуоцинонид, флуоцинонида дезонид, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флуокортолон, галцинонид, галопредон, гидрокортизон, гидрокортизона 17валерат, гидрокортизона 17-бутират, гидрокортизона 21-ацетат метилпреднизолон, преднизолон, преднизолона 21-фосфат, преднизон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид;

(νίί) другие стероидные противовоспалительные агенты, такие как кортодоксон, фторацетонид, флудрокортизон, дифторозона диацетат, флурандренолона ацетонид, медризон, амцинафел, амцинафид, бетаметазон и другие его эфиры, хлоропреднизон, клоркортелон, десцинолон, десонид, дихлоризон, дифлупреднат, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флукортолон, фторометалон, флуперолон, флупреднизолон, мепреднизолон, метилмепреднизолон, параметазон, кортизона ацетат, гидрокортизона циклопентилпропионат, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизона ацетат, флурандренолона ацетонид, медризон, амцинафал, амцинафид, бетаметазон, бетаметазона бензоат, хлоропреднизона ацетат, клокортолона ацетат, десцинолона ацетонид, дезоксиметазон, дихлоризона ацетат, дифлупреднат, флуклоронид, флуметазона пивалат, флунизолида ацетат, флуперолона ацетат, флупреднизолона валерат, параметазона ацетат, преднизоламат, преднивал, триамцинолона гексацетонид, кортивазол, формокортал и нивазол;

(νίίί) гормоны гипофиза и их активные производные или аналоги, такие как кортикотропин, тиротропин, фолликулостимулирующий гормон (Е8Н), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и гонадотропинрилизинг-гормон (ГнРГ);

(ίχ) тироидные гормоны, такие как кальцитонин, тироксин и лиотиронин, а также антитироидные агенты, такие как карбимазол и пропилтиоурацил; а также (х) разные другие гормональные агенты, такие как октреотид.

- 10 019214 (с.|) Ингибиторы гипофиза, такие как бромокриптин.

(г) Индукторы овуляции, такие как кломифен.

(§) Г ипогликемические агенты, такие как инсулин, хлорпромамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид, розиглитазон и метформин.

(1) Агенты, действующие на мочеполовую систему.

(и) Диуретики, такие как тиазиды, родственные диуретики и кольцевые диуретики, бендрофлуазид, хлоротиазид, хлорталидон, дофамин, циклопентазид, гидрохлоротиазид, индапамид, мефрузид, метилхолтиазид, метолазон, хинетазон, буметадин, этракриновая кислота и фруземид, а также экономящие калий диуретики, спиронолактон, амилорид и триамтерен.

(ν) Антидиуретики, такие как десмопрессин, липрессин и вазопрессин, включая их активные производные или анлоги.

(X) Лекарственные средства в помощь родовой деятельности, включая агенты, действующие на матку, такие как эргометацин, окситоцин и гемепрост.

(x) Простагландины, такие как алпростадил (РСЕ1). простациклин (РС12). динопрост (простагландин Е2-альфа) и мисопростол.

(y) Антимикробные средства, включающие:

(ί) цефалоспорины, такие как цефалексин, цефокситин и цефалотин;

(ίί) пенициллины, такие как амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой, ампициллин, бакампициллин, бензатин пенициллин, бензилпенициллил, карбенициллин, клоксациллин, метициллин, фенетициллин, феноксиметилпенициллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, пиперациллин, тикарциллин и азлоциллин;

(ш) тетрациклины, такие как миноциклин, хлортетрациклин, тетрациклин, демеклоциклин, доксициклин, метациклин и окситетрациклин, а также другие антибиотики тетрациклинового типа;

(ίν) миногликозиды, такие как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин и тобрамицин. Противогрибковые препараты, такие как аморолфин, изоконазол, клотримазол, эконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, бифоназол, амфотерицин, гризеофулвин, кетоконазол, флуконазол и флуцитозин, салициловая кислота, фезатион, тиклатон, толнафтат, триацетин, цинк, пиритион и пиритион натрия;

(ν) хинолоны, такие как налидиксиновая кислота, циноксацин, ципрофлоксацин, еноксацин и норфлоксацин. Сульфонамиды, например, фталилсульфотиазол, сульфадоксин, сульфодиазин, сульфометизол и сульфометоксазол;

(νί) сульфоны, такие как дапзон; а также (νίί) разные другие антибиотики, например хлорампеникол, клиндамицин, эритромицин, эритромицина этил карбонат, эритромицина эстолат, эритромицина глюцерат, эритромицина этилсукцинат, эритромицина лактобионат, рокситромицин, линкомицин, натамицин, нитрофурантоин, спектиномицин, ванкомицин, азтреонам, колистин IV, метронидазол, тинидазол, фузидовая кислота и триметоприм; 2тиопиридина Ν-оксид; соединения галогенов, в особенности, иода, и такие соединения иода, как комплекс с ПВП и дииодогидроксихин; гексахлорофен; хлоргексидин; соединения хлорамина; бензоилпероксид.

(ζ) Антитуберкулезные средства, такие как этамбутол, изониазид, пиразинамид, рибампицин и клофазимин. Антималярийные соединения, например, примаквин, периметамин, хлороквин, гидроксихлороквин, хинин, мефлоквин и галофантрин.

(aa) Противовирусные агенты, такие как ацикловир и пролекарства ацикловира, фамцикловир, зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залцитабин, саквинавир, индинавир, ритонавир, н-докосанол, тромантадин и идоксуридин.

(ab) Противогельминтозные препараты, такие как мебендазол, тиабендазол, никлозамид, празиквантел, пирантела эмбонат и диэтилкарбамазин.

(ac) Цитотоксические агенты, например пликамицин, циклофосфамид, дакарбазин, фторурацил и его пролекарства (описанные, например, в журнале 1и1егиа1юиа1 1оигиа1 οί Рйагтасеийск 111, 223-233 (1994)), метотрексат, прокарбазин, 6-меркаптопурин и мукофеноловая кислота.

(аб) Агенты, влияющие на метаболизм, включая аноректические вещества и вещества для снижения веса, такие как дексфенфлурамин, фенфлурамин, диэтилпропион, мазиндол и фентермин.

(ае) Агенты, применяемые для лечения гиперкальциемии, такие как кальцитриол, дигидротахистерол и их активные производные или аналоги.

(а!) Вещества, влияющие на респираторную систему, включая:

(ί) препараты от кашля, такие как этилморфин, декстрометорфан и фолкодин;

(ίί) отхаркивающие средства, такие как ацетилцистеин, бромгексин, эметин, гуаифенезин, ипекакуанха и сапонины;

(ш) противоотечные средства, такие как фенилэфрин, фенилпропаноламин и псевдоэфедрин; а также (ίν) средства, устраняющие бронхоспазмы, например эфедрин, фенотерол, орципреналин, римитерол, сальбутамол, тулобутерол, хромогликат натрия, хромоглициновую кислоту и ее пролекарства (опи

- 11 019214 санные, например, в журнале 1п!егпа!юпа1 1оигиа1 оГ Рйагтасеибск 7, 63-75 (1980)), тербуталин, ипратропиума бромид, салметерол и теофиллин, а также производные теофиллина.

(ад) Противоаллергические средства и агенты, влияющие на иммунную систему, включающие:

(ί) антигистамины, такие как меклозин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, бромфенирамин, хлорфениламин, клемастин, ципрогептадин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, дифениламин, доксиламин, мебгидролин, фенирамин, триполидин, азатадин, дифенилпиралин, метдилазин, терфенадин, астемизол, лоратидин и цетиризин.

(а11) Местные анестетики, такие как бупивакаин, аметокаин, лигнокаин, цинхокаин, дибукаин, мепивакаин, прилокаин и этидокаин.

(а1) Липиды из рогового слоя, такие как церамиды, холестерин и свободные жирные кислоты для ускорения восстановления кожного барьера (Маи, е! а1. 1. 1пуе§!. Эегта1о1.. 106(5), 1096, 1996).

(а_)) Миорелаксанты, такие как суксаметоний, алкуроний, панкуроний, атрацириум, галламин, тубокурарин и векуроний.

(ak) Агенты в помощь желающим бросить курить, такие как никотин, бупропион и ибогаин.

(al) Инсектициды и другие пестициды, подходящие для местного или системного введения.

(ат) Дерматологические агенты, такие как витамины А и Е, витамина Е ацетат и витамина Е сорбат.

(ап) Аллергены для десенсибилизации, такие как аллерген из клеща, живущего в домашней пыли.

(ао) Питательные вещества, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и незаменимые жиры.

(ар) Средства для кератолиза, такие как альфа-гидроксикислоты, гликолевая кислота и салициловая кислота.

(ад) Психические стимуляторы, такие как 3-(2-аминопропил)индол, 3-(2-аминобутил)индол и подобные им.

(аг) Лекарства против прыщей, такие как содержащие изотретиноин, третиноин и бензоилпероксид.

(а§) Препараты против псориаза, такие как содержащие этретинат, циклоспорин и кальципотриол.

(а!) Лекарственные средства против чесотки, такие как капсаицин и его производные, например нонивамид (Тхаг е!а1. Эгид. Иеу. 1пб. Рйагт., 20(4), 719, 1994).

(аи) Антихолинэргические агенты, эффективные для ингибирования подмышечного потообразования и для контроля за тропическим лишаем. Антиперспиранты, такие как метатропина нитрат, пропантелина бромид, скополамин, метскополамина бромид и новый класс мягких антиперспирантов, солей четвертичного ацилоксиметиламмония (описанных, например, в работе Вобог е! а1., 1. Меб. сйет. 23, 474 (1980) и в Спецификации для Соединенного Королевства Ио. 2010270, опубликованной 27 июня 1979 г.).

(ау) Другие физиологически активные пептиды и протеины, мелкие пептиды и пептиды средних размеров, например вазопрессин и гормон роста человека.

Предпочтительно, чтобы активные агенты представляли собой андрогены, предпочтительно тестостерон; эстрогены, предпочтительно эстрадиол; прогестерон и другие прогестогены; бронходилаторы; агенты для лечения тревожности, предпочтительно буспирон; и агенты, действующие на центральную нервную систему, предпочтительно фентанил.

В соответствии с другим аспектом композиция может также содержать второй активный агент, обеспечивающий дополнительные преимущества. Второй активный агент может быть из числа перечисленных выше, или из числа растительных экстрактов и/или косметических агентов (таких как вещества, удаляющие возрастные пятна и кератоз, стабилизаторы, антиоксиданты и гидроксикислоты).

Предпочтительно, чтобы второй агент был противогрибковым. Грибковые инфекции часто встречаются в местах тела, характеризующихся активным потоотделением и генерацией тепла.

В соответствии с еще одним аспектом композиция может также содержать один или несколько неактивных агентов. Такие неактивные ингредиенты называются добавками. Примеры добавок включают, но не ограничиваются, увлажнители, дезодоранты, антиперспиранты, агенты для регулирования значения рН, консерванты, эмульгаторы, окклюзионные агенты (включая, но не ограничиваясь, пластыри и средства для образования пленок), солюбилизаторы, красители и поверхностно-активные вещества (включая, но не ограничиваясь, анионные поверхностно-активные вещества).

Способ настоящего изобретения особенно удобен для лечения недостаточности тестостерона и связанных с ней состояний и заболеваний.

Изобретение может применяться к большому количеству активных агентов и использоваться для лечения множества заболеваний. С их помощью можно доставлять в организм эстрадиол, прогестин, агенты СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) и фентанил, которые могут применяться для лечения различных заболеваний и уже хорошо опробованы на других маршрутах введения.

Предпочтительный способ изобретения - тот, при котором активным агентом является тестостерон или его производное, а изобретение применяется для лечения дефицита тестостерона у мужчин и женщин и связанных с этим дефицитом состояний. Композиция может содержать тестостерон или его производные. Существует большое количество близкородственных андрогеновых соединений, синтетически производных от тестостерона и проявляющих такую же или похожую физиологическую активность, как описано выше.

Производство тестостерона у мужчин и женщин естественно снижается с возрастом. Дефицит тес

- 12 019214 тостерона может образоваться в результате заболевания или повреждения гипоталамуса, гипофиза или яичек, ингибирующих секрецию гормона и выработку тестостерона, он также называется гипогонадизмом. В зависимости от возраста недостаток тестостерона может вести к нарушениям в развитии мускулатуры и костей, недоразвитости гениталий, отставании в половом созревании, уменьшении либидо и/или сексуального влечения.

Дефицит тестостерона у мужчин (гипогонадизм) может наблюдаться при рождении (конгенитальный), а может развиться позже. Его классифицируют по месту локализации его причины на гипоталамогипофизарно-гонадальной оси:

первичный, повреждения яичек;

вторичный, повреждения гипофиза;

третичный, повреждения гипоталамуса.

Наиболее распространенной конгенитальной причиной является синдром Клайнфелтера. Это состояние, вызванное дополнительной Х-хромосомой, приводит к бесплодию, редкой растительности на лице и теле, ненормальному увеличению молочных желез (гинекомастия) и маленьким яичкам.

Дефицит тестостерона может также быть вызван конгенитальными гормональными нарушениями, такими как дефицит лютеинизирующего-рилизинг-гормона (ЬНКН) и дефицит гонадотропин-рилизинггормона (ГнРГ) (например, синдромом Каллмана).

Другие конгенитальные причины включают отсутствие яичек (анорцизм; может быть приобретенным) и неопущение яичек из мошонки (крипторхидизм).

Приобретенные причины недостатка тестостерона включают химиотерапию; повреждения, связанные с хирургической операцией на гипофизе, гипоталамусе или яичках; нарушения в работе желез; влияющие на гипоталамус травмы головы; инфекции (например, менингит, сифилис, свинка); изолированный дефицит ЛГ (например, синдром фертильного евнуха); облучение; травма яичек; опухоли гипофиза, гипоталамуса или яичек.

По данным большого количества экспериментов дефицит андрогена у женщин связан с большим количеством сексуальных проблем или жалоб. Эти проблемы часто наблюдаются у женщин, у которых удалены яичники, а также у страдающих дефицитом андрогена по другим причинам. Гипоактивное нарушение полового влечения (Η8ΌΌ) у женщин представляет собой постоянный или повторяющийся недостаток (или отсутствие) сексуальных фантазий, мыслей и/или влечения, а также неприятие сексуальной активности, что вызывает душевные страдания. Причина такого синдрома может быть физиологическая, психологическая или комбинация той и другой.

Распространенная физиологическая этиология включает дефицит гормонов, медикаментозное лечение и хирургические операции. Любое нарушение женского гормонального статуса, вызванное этими причинами, может приводить к снижению сексуального желания. Отсутствие или снижение сексуального желания может также быть вторичным явлением по отношению к низкому сексуальному возбуждению или реагированию или к связанной с сексуальной активностью болью. Еще одним фактором может быть затруднение или неспособность достижения или поддержания достаточного сексуального возбуждения, это состояние называется расстройством женского полового возбуждения (Ρ8ΆΌ).

Способ настоящего изобретения может также использоваться для лечения сексуальной дисфункции у мужчин и женщин.

Нормальное ежедневное производство тестостерона у нормальных молодых мужчин находится в интервале от 3 до 10 мг в день, причем уровень колеблется в течение дня (максимальное количество приблизительно в 7 утра, а затем снижается в течение дня). Целью тестостероновой терапии у мужчин является введение физиологического количества тестостерона в большой круг кровообращения, так чтобы содержание тестостерона в сыворотке укладывалось в диапазон нормальных значений для здоровых мужчин (например, 300-1000 нг/дл или 10-35 нМ).

Несколько клинических исследований показали, что при таких состояниях, как женская сексуальная дисфункция, введение тестостерона, направленное на восстановление содержания тестостерона в плазме до нормального репродуктивного уровня, эффективно позволяет повысить сексуальную функцию. Согласно последним данным системного введения приблизительно от 150 до 300 мкг в день достаточно для восстановления содержания тестостерона у женщин с дефицитом андрогена до средне- или высокопредклимактерического уровня.

Изобретение может использоваться для лечения большого количества состояний, восприимчивых к терапии тестостероном, таких как гипогонадизм (первичный или вторичный), синдром ВИЧ-изнурения (истощения при СПИДе), микропенис, соматопауза, андропауза, виропауза, синдром возрастного андрогенодефицита у мужчин (ΛΌΆΜ-синдром), анемия, вызванная почечным диализом или хроническим заболеванием почек, доброкачественная гиперплазия простаты, воспаление сальных желез, диабет, бесплодие, либидо, периодонтальные заболевания, постанаболическое злоупотребление стероидами, сухость глаз, диабетическая ретинопатия, ретинопатия и вызванное красной волчанкой уменьшение плотности костной ткани (т.е. остеопороз), гиперлипемия, предрасположенность к раку простаты, заболевания сердца, стенокардия и гипертония.

Если композиция изобретения и композиция, используемая в способе изобретения, включает лету

- 13 019214 чий растворитель, то одним из важных преимуществ предпочтительного аспекта изобретения является быстрое высыхание композиции, что обеспечивает абсорбцию активного агента (в особенности, тестостерона) и позволяет избежать проблем, связанных со случайным контактом с агентом других людей, если область введения ограничивается подмышечной областью. Трансдермальная композиция изобретения и композиция, используемая в соответствии со способом изобретения, не мешает применению и использованию других материалов и продуктов на коже субъекта.

В соответствии с наиболее предпочтительным аспектом трансдермальная композиция настоящего изобретения и композиция, используемая в способе изобретения, применяется в виде лосьона, спрея или аэрозоля, который высыхает на коже в течение 3 мин после применения. Авторы изобретения обнаружили, что композиция впитывается в кожу, и тестостерон образует в коже резервуар. Этот резервуар особенно эффективно повышает содержание тестостерона в крови при введении через подмышечную область, и при этом не наблюдается нежелательных эффектов, связанных с большим местным подкожным количеством тестостерона в этом месте.

Предпочтительно, если время высыхания используемой в способе изобретения композиции составляет менее 3 мин. Время высыхания можно определять в тестах ίη νίίτο или ίη νίνο. Подходящий тест ίη νίίτο предполагает помещение 10 мкл образца на чистую стеклянную пластинку (слайд) при комнатной температуре (приблизительно 20°С) и определение на аналитических весах (с точностью до четвертого знака после запятой) времени, когда прекращается испарение. Время высыхания, полученное в трех повторах теста, можно усреднить.

Если время высыхания измеряется ίη νίνο, то 10 мкл образца наносят на предплечья трех добровольцев (32°С) и определяют время высыхания на ощупь и визуально (определяют момент, когда на коже исчезают следы или блеск носителя).

Далее изобретение будет проиллюстрировано на примерах. Следует понимать, однако, что примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают область действия изобретения.

Перечень фигур

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий зависимость содержания тестостерона в крови от времени после нанесения трансдермальной композиции.

Фиг. 2 представляет собой график, на котором изображен профиль впитывания тестостерона после применения дезодорирующего спрея к композиции, соответствующей одному аспекту изобретения.

Фиг. 3 представляет собой график, на котором изображен профиль впитывания тестостерона после применения этанола (3 мкл) к тому же аспекту изобретения, что и на фиг. 2;

Фиг. 4 представляет собой график, на котором изображен профиль впитывания тестостерона после применения различных аспектов изобретения, по сравнению с контролем.

Фиг. 5 представляет собой график, на котором изображен профиль впитывания эстрадиола после применения другого аспекта изобретения, по сравнению с контролем.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Примеры

Примеры проиллюстрированы на фигурах.

Пример 1.

В этом примере сравнивают фармакокинетику одной дозы тестостерона, полученную после нанесения одной измеренной дозы тестостеронсодержащего лосьона к (а) внутренней части руки и (Ь) к подмышечной области здоровых женщин.

Композиция в этом примере (называемая Композиция 1) содержит следующие компоненты в указанных количествах.

Компонент	Применение	Концентрация
Тестостерон (фармакопея США)	Активный компонент	1% (вес/объем)
Октисалат (фармакопея США)	Усилитель проницаемости	8% (вес/объем)
Повидон (фармакопея США)	Сгуститель	1-5% (вес/объем)
Очищенная вода (фармакопея США)	Носитель	10% (вес/объем)
Изопропиловый спирт (фармакопея США)	Носитель	30% (вес/объем)
Спирт (фармакопея США)	Носитель	до баланса

Исследование, состоящее из двух этапов с открытой меткой, проводилось на 12 здоровых предклимактерических женщинах.

В каждом периоде по 1 мл лосьона, содержащего отмеренную дозу тестостерона, наносили однократно либо на внутреннюю часть руки, либо в подмышечную область в соответствии со схемой слепого выбора. Образцы собирали у каждого субъекта в течение 72 ч, а затем анализировали на содержание тестостерона.

Две женщины выбыли из эксперимента до начала первого периода.

- 14 019214

Десять женщин завершили эксперимент, результаты представлены на графике, показанном на фиг. 1. Согласно скорректированным на базовую линию данным сравнения захвата тестостерона из подмышечной области и внутренней части руки, захват из подмышечной области приблизительно в два раза превышал захват с внутренней части руки (АиС_0-72 составлял 5610,34 нг/дл/ч для подмышечной области и 2975,08 нг/дл/ч для внутренней части руки). Нежелательной потливости и запаха обнаружено не было.

Пример 2.

В этом примере исследуется кумулятивное прохождение тестостерона через кожу человека ίη νίίΓο после нанесения дезодоранта в виде спрея.

Проведено исследование диффузии ίη νίίτο с конечной дозой на иссеченной человеческой (мужчины) коже живота, причем к поверхности кожи применили дезодорант в заданное время после местного нанесения 5 мкл тестостеронсодержащего лосьона, составленного в соответствии с примером 1. Эти эксперименты проводили 24 ч с помощью проточных диффузионных ячеек из нержавеющей стали, в общем, описанных ранее (Соорег, Е.К. 1. РНагт. 8с1. 1984, 73, 1153-1156), за исключением того, что ячейки модифицировали, повысив площадь диффузии до 1,0 см². Составы наносили по методу конечной дозы (Егащ, Т.1. Сигг. РгоЫ. Эегта!о1., 1978, 7, 58-68), имитируя условия клинической дозировки. Объем наносимой дозы составлял 5 мкл/см². Непосредственно под кожей в приемной камере диффузионной ячейки поместили кусочек проволоки из нержавеющей стали, чтобы обеспечить под кожей турбулентный поток принимающего раствора. Скорость потока через диффузионную ячейку составляла приблизительно 1,0 мл/см²/ч и обеспечивалась микрокассетной перистальтической помпой (\Уа1зоп Маг1оте 5058 иК). Температура ячейки поддерживалась с помощью нагретой решетки на уровне 32±0.5°С, образцы собирали в пластиковые сосуды соответствующих размеров с помощью автоматизированного сборщика фракций (1зсо Кеΐ^^еνе^ II, Ьтсо1п, ΝΕ) в указанные моменты времени. Принимающий раствор (20% (об./об.) Е1ОН в 0,002% (вес./об.) №1Ν₃) поддерживал под кожей состояние, обеспечивающее прием тестостерона.

В заданное, заранее определенное время после нанесения тестостеронового лосьона на кожу нанесли также следующие компоненты:

дезодорант (содержащий изобутан, денатурированный спирт, пропан, триэтилцитрат, духи, бутан и воду) наносили на поверхность кожи приблизительно в течение 1 с из спрея с постоянного расстояния 10 см от верхней части донорного отсека ячейки; или на кожу нанесли 3 мкл этанола (оцениваемое количество этанола в 1-секундной струе дезодоранта из спрея).

Количество прошедшего через кожу тестостерона определили с помощью утвержденного метода ВЭЖХ. Применение дезодорирующего спрея в различные моменты времени после местного нанесения тестостеронового лосьона не оказывало значимого влияния (усиливающего или ингибирующего) на прохождение тестостерона через эпидермис человека ш νίΙΐΌ. Использование чистого спирта (Е1ОН) после нанесения лосьона также не оказало значимого эффекта на прохождение тестостерона через эпидермис человека ш тйго.

На фиг. 2 показаны профили проникновения тестостерона после применения дезодорирующего спрея. На фиг. 3 показаны профили проникновения тестостерона после применения этанола (3 мкл) к составу композиции 1. В обоих случаях не наблюдается значимых различий в контрольных линиях на протяжении проведения эксперимента.

Использование спрея из дезодоранта или ограниченной дозы чистого Е1ОН, судя по всему, не влияет на кожную проницаемость тестостерона из 5 мкл лосьона. Из приведенных данных был сделан вывод, что нанесение дезодоранта на кожу после использования тестостеронового лосьона не затрудняет трансдермальное проникновение тестостерона.

Пример 3.

В этом примере исследовалось кумулятивное проникновение тестостерона и эстрадиола через кожу человека ш νίΙΐΌ при включении в промышленно выпускаемый дезодорант. Эксперименты по диффузии ограниченной дозы ш νίΙΐΌ проводились на человеческом (женском) эпидермисе с брюшной полости, отделенном при нагревании. Исследования проводили в течение 24 ч в проточных диффузионных ячейках из нержавеющей стали, в общем описанных ранее (Соорег, Е.К. 1. РНагт. 8с1. 1984, 73, 1153-1156), за исключением того, что площадь диффузии ячеек увеличили до 1,0 см². Состав нанесли по методу конечной дозы (Егащ, Т.1. Сигг. РгоЫ. Эегта1о1., 1978, 7, 58-68), чтобы сымитировать условия клинической дозировки, объем применяемой дозы составлял 5 мкл/см². Непосредственно под кожей в приемной камере диффузионной ячейки поместили кусок проволоки из нержавеющей стали, чтобы обеспечить под кожей турбулентный поток принимающего раствора. Скорость потока через диффузионную ячейку составляла приблизительно 1,0 мл/см²/ч и обеспечивалась микрокассетной перистальтической помпой (\Уа1зоп Маг1оте 5058 ИК). Температура ячейки поддерживалась с помощью нагретой решетки на уровне 32±0,5°С, образцы собирали в пластиковые сосуды соответствующих размеров с помощью автоматизированного сборщика фракций (Исо Ке1петег II, Ьтсо1п, ЫЕ) в указанные моменты времени. Принимающий раствор (20% (об./об.) ЕЮН в 0,002% (вес./об.) №1Ν₃) поддерживал под кожей состояние, обеспечивающее прием тестостерона. Использовались два состава, состоящих из следующего:

- 15 019214 композиция 2: 1% (вес./об.) тестостерона, 5% (вес./об.) октисалата, 32% (об./об.) ΕΐΟΗ, все остальное составлял дезодорант (Кехопа ΕδδοηΐίαΙκ £ог Меп Эгу АпЕрегзрпай Оеойогап! 8ргау, ипПеуег, Аиз1га11а, ΒΝ: 6030 10793);

композиция 3: 0,5% (вес./об.) эстрадиола Е2, 5% (вес./об.) октисалата, 52% (об./об.) ΕΐΘΗ, все остальное составлял дезодорант (Кехопа АсЕугезегуе Оаззю 811к АпЕрегзрпай Оеойогап! 8ргау, ИпПеуег, АийгаНа, ΒΝ: 6054 11280).

Примечание: в каждом составе необходимо было поддерживать избыток этанола, чтобы октисалат можно было смешивать с остальными компонентами. Количество этанола в составах различалось, так как использовались различные дезодоранты. Количество прошедшего через кожу тестостерона (Т) и эстрадиола (Е2) определили с помощью метода ВЭЖХ.

Проникновение тестостерона через человеческий эпидермис ш νίΙΐΌ не изменялось, если лекарство совместно с октисалатом (ОС) в ΕΐΟΗ добавляли в промышленно выпускаемый дезодорант (по сравнению с проникновением из этанольного раствора без усилителя проницаемости). На фиг. 4 показаны профили проникновения тестостерона при использовании композиции 2 по сравнению с контролем. Значимых различий в полученных кривых не наблюдается. В случае композиции 3 проникновение Е2 через человеческий эпидермис ш νίΙΐΌ значимо улучшилось при добавлении лекарства совместно с ОС в ΕΐΟΗ в коммерческий дезодорант (по сравнению с прониканием из этанольного раствора без усилителя проницаемости). На фиг. 5 показаны профили проникновения Е2 при использовании композиции 3 по сравнению с контролем.

Улучшение проникновения наблюдается только через 4 ч, и различия становятся более значимыми, в особенности, через 16 ч после введения композиции.

Таким образом, кожная проницаемость тестостерона или Е2 из этанольного раствора, содержащего ОС и промышленно выпускаемый дезодорант, была сравнима или даже выше проницаемости из этанольного раствора, содержащего только одно лекарственное средство. Это означает, что введение в состав композиции ингредиентов, обычно содержащихся в промышленно выпускаемых дезодорантах, не ингибирует трансдермальное проникание тестостерона или эстрадиола.

Пример 4.

Целью следующего эксперимента было исследование свойств композиции 1 как антиперспиранта и дезодоранта (в композицию антиперспирантов или дезодорантов не добавляли).

В эксперименте 16 добровольцев-мужчин попросили наносить композицию 1 на подмышечную область таким же способом, как в примере 1, и не использовать в этих областях других антиперспирантов или дезодорантов. Однако добровольцев проинструктировали все-таки использовать дезодорант, если их огорчало выделение пота, и сообщать о каждом таком применении. Интересно, что ни один из субъектов не сообщал о необходимости использовать дезодорант или антиперспирант, если в подмышечную впадину наносили композицию 1.

В заключение следует отметить, что, не отступая от описанной здесь идеи изобретения, в него можно вносить различные изменения и/или модификации. Описываемое здесь изобретение охватывает все альтернативные комбинации двух или более индивидуальных характеристик, упомянутых или очевидных из текста или фигур. Все эти различные комбинации составляют различные аспекты настоящего изобретения.

Claims (8)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения или профилактики заболеваний, вызванных дефицитом андрогенов у взрослого мужчины, включающий введение композиции, характеризующейся полным отсутствием окклюзивности и включающей эффективное количество тестостерона, растворитель, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол и их смеси, в количестве от 60 до 99 об.% от объема композиции, модулятор вязкости, повышающий вязкость композиции и усилитель проницаемости в количестве от 0,01 до 15 мас.% от веса композиции, свободный от четвертичных соединений аммония, мочевины или производных мочевины и выбранный из группы, включающей гликоли, олеиновую кислоту, изопропилмиристат, циклопентадеканон, моноолеатсорбитана, октилсалицилат, октилдиметил-пара-аминобензоат и октилпара-метоксициннамат, при котором трансдермальную доставку композиции осуществляют по меньшей мере в одну подмышечную область мужчины.
2. 2. Способ по п.1, в котором усилитель проницаемости представляет собой одно соединение или смесь соединений, выбранных из группы, включающей октилдиметил-пара-аминобензоат, октил-параметоксициннамат и октилсалицилат.
3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором усилитель проницаемости представляет собой октилсалицилат.
4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором композиция содержит растворитель в количестве более 70 об.% от объема композиции.
5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором композиция содержит растворитель в количестве более 80 об.% от объема композиции.
6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором количество модулятора вязкости является достаточным

   - 16 019214 для обеспечения вязкости композиции выше вязкости воды и ниже приблизительно 300 мПа-с.
7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором композиция содержит растворитель в количестве более 80 об.% от объема композиции и 1-3 мас.% от веса композиции модулятора вязкости, представляющего собой поливинилпирролидон.
8. 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором композицию используют не чаще одного раза в день.