KR20030048021A

KR20030048021A - 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법

Info

Publication number: KR20030048021A
Application number: KR10-2003-7003111A
Authority: KR
Inventors: 두들리로버트이.
Original assignee: 유니메드 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2003-06-18
Also published as: CA2419573C; IL154693A0; NZ536633A; CN1466467A; NO334991B1; PT1322336E; BR0113649A; EP1322336A1; WO2002017967A1; CA2419573A1; DK1322336T3; ES2423899T3; NO20030954D0; JP2004507511A; HK1061804A1; IL154693A; AU2001285367B2; EP1322336B1; HK1115537A1; CN100349572C

Abstract

본 발명은 테스토스테론 결핍성 질환을 발생시키는 위험, 또는 포유류 암컷내 테스토스테론 결핍성 질환에 관련된 증후군을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 방법, 키트, 배합물 및 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 테스토스테론 합성 경로내 스테로이드, 예를 들어 테스토스테론을 필요로 하는 포유류에게 투여한느 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 테스토스테론 결핍 질환의 발생 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는데 효과적인 다른 약제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 약리학적 유효량의 에스트로겐 호르몬, 예를 들어 에스트라디올과 함께 사용할 수 있다. 또한, 상기 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 포유류내 혈청 테스토스테론 레벨을 증가시키는 다른 스테로이드 또는 약제, 예를 들어 메틸테스토스테론의 약리학적 유효량과 함께 사용할 수 있다.

Description

여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를 증가시키는 방법{METHOD OF INCREASING TESTOSTERONE AND RELATED STEROID CONCENTRATIONS IN WOMEN}

테스토스테론의 피부투과성 제제는 생식선기능저하된 남성의 혈청 테스토스테론 수준을 정상화하고 안드로겐 결핍 남성의 임상적 증상와 장기간의 영향을 예방하는데 유용한 전달 시스템을 제공해왔다. 사용가능한 테스토스테론 피부투과성 제제에는 예를들면, TESTODERM®, TESTODERM®TTS, 및 ANDRODERM®이 있다. 테스토스테론은 또한 주사가능한 것으로서 예를들어, DEPO-TESTOSTERONE®(테스토스테론 사이피오네이트) 및 DELATESTRYL BTG®(테스토스테론 에난테이트), 또는 겔로서 예를들어, 본 출원의 출원인인 Unimed Pharmaceuticals, Inc. (Deerfield, Illiois, USA)에 의해 판매되는 ANDROGEL®을 비롯한 다른 제제로 사용가능하다.

남성에서, 피부투과성 패치는 음낭피부 또는 신체의 다른 부분에 적용된다. 최근, 일 퍼센트의 테스토스테론 겔을 남성에 사용하는 것이 허용되었는데, 이는 투약의 융통성에 극소의 피부 세정을 제공한다. 이러한 겔이 ANDROGEL®의 명칭으로 판매되고 있다. 그러나, 미국에서는 모든 최근 사용가능한 테스토스테론 피부투과성 제품은 특별히 여성에의 사용이 금기되어 있다. 더욱이, 최근 여성에 사용가능한 안드로겐 처리기구, 예를들어, 경구 메틸테스토스테론, 테스토스테론 에스테르 근육주사 또는 테스토스테론 피하삽입 중 어느것도 매일 일정하게 재생산가능한 테스토스테론 혈청 수준을 달성할 수 없다.

A. 여성의 테스토스테론 생리학

성인 여성의 소변내 안드로겐성 스테로이드의 분비가 50년 이상 전에 확인된바 있다. 그이후, 생리학자들과 임상의학자들은 인간 여성에서의 테스토스테론 및 다른 내원성 안드로겐성 호르몬의 공급원과 생물학적 기능을 탐구해왔다(예를들어, Geist S.H., Androgen therapy in the human female,J. Clin. Endocrinol.1941; 1:154-161). 안드로겐은 여성의 난소와 부신에서 분비됨이 현재 알려져 있다. 이들 각각의 공급원은 건강한 순환기능의 여성에서 하루 생산되는 테스토스테론인 약 300㎍의(예를들어, Southren A. L., et al., Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28:1105-1112) 약 50%(직접적으로 그리고 전구체를 통해서)(예를들어, Abraham G.E., Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the mestrual cycle, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974; 39:340-346)를 제공한다. 다낭성 난소 증후군 및 어떤 안드로겐 형성 종양에서 발생하는 지나친 안드로겐 생산의 역효과가 잘 연구되어 있는 반면, 여성에 있어서 안드로겐의 정상적인 생리적 효과에 대해서는 훨씬 더 적게 인식되어 있었다. 동물연구, 수컷 생리,및 여성의 안드로겐 생성결핍 증후군으로부터 추론컨대, 정상적인 여성에서의 안드로겐의 주된 생리학적 효과는 근육, 피부, 털 및 뼈의 신진대사자극 효과; 적혈구 생성의 자극 효과; 면역기능의 조절 효과; 및 기분, 건강 및 성기능에 있어서 심리적 효과를 포함하는데 이에 한정되지 아니한다.

덧붙여, 내원성 안드로겐은 음모의 발생에 있어 중요하며 다양한 표적 생식 조직에 대한 에스트로겐 및 프로게스테론의 작용을 조절한다고 여겨진다. 또한, 안드로겐은 눈물샘의 분비 작용을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다.

순환중인 테스토스테론의 50 퍼센트가 황체형성호르몬의 조절하에 포막세포(thecal cell)내 직접적 난소분비에서 유래한다. 나머지 반은 부신 안드로겐 전구체인 디히드로에피안드로스테론, 안드로스텐디온 및 디히드로에피안드로스테론 설페이트의 말초변환(peripheral conversion?)으로부터 유래한다. 테스토스테론은 또한 디히드로테스토스테론 또는 에스트라디올로 전환될 수 있다. 그러므로, 테스토스테론은 호르몬과 프로호르몬 둘다로 제공된다.

테스토스테론은 98%가 단백질에 결합된채 혈액내에서 순환된다. 여성에서, 그 결합의 대략 66%는 고친화성 성호르몬 결합 글로불린에 대해 이루어진 것이다. 나머지 34%는 알부민에 약하게 결합된 것이다. 그러므로, 많은 테스토스테론의 측정방법이 임상 실험실로부터 사용가능하다. 여기에 사용된 용어 "유리" 테스토스테론은 단백질에 결합되지 않고 혈액에 존재하는 테스토스테론의 분획을 언급하는 것이다. 여기에 사용되는 용어 "총 테스토스테론" 또는 "테스토스테론"은 유리 테스토스테론과 단백질-결합 테스토스테론의 총합을 의미한다. 여기에 사용되는 용어 "생물학적 사용가능한 테스토스테론(bioavailable testosterone)"은 테스토스테론이 결합된 비(non)-성호르몬 결합 글로불린을 의미하며 알부민에 약하게 결합된 것을 포함한다. 성호르몬 결합 글로불린에 의해 가장 강하게 결합되는 스테로이드에 대한 친화성의 순서는 디히드로테스토스테론>테스토스테론>안드로스텐디온>에스트로겐이다. 성호르몬 결합 글로불린은 디히드로테스토스테론에 약하게 결합하지만, 디히드로테스토스테론 설페이트에는 결합하지 아니한다. 표 1은 정상 갱년기전 여성에서의 대략의 호르몬 수준을 보여주는 것이다.

정상 갱년기전 여성의 호르몬 수준

호르몬	평균±표준편차(sd)	중간값	범위
테스토스테론(nmol/L)	1.20±0.69	0.98	0.4-2.7
유리 테스토스테론(pmol/L)	12.80±5.59	12.53	4.1-24.2
총 테스토스테론 중 유리 테스토스테론(%)	1.4±1.1	1.1	0.4-6.3
황체형성호르몬(IU/L)	7.2±3.3	6.7	3.0-18.7
여포자극호르몬(IU/L)	4.7±3.6	4.2	1.5-21.4
성호르몬 결합 글로불린(nmol/L)	66.1±22.7	71.0	17.8-114.0

그러나, 역사적으로 낮은 수준의 호르몬을 측정할 수 있는 분석방법의 개발이 불가능했기 때문에, 여성에서 무엇이 "테스토스테론 결핍"을 구성하는지에 대한 일반적인 조사는 없다. 이는 유리 테스토스테론 또는 생물학적 사용가능한 테스토스테론 수준을 측정하는 경우 특히 그러하다. 결국, 총, 유리 및 생물학적 사용가능한 혈청 테스토스테론 수준의 측정을 비롯한, 최근 사용가능한 실험실적 평가방법은 안드로겐저하증의 여성을 확인하는데 광범위하게 사용되지 않고 있다.

B. 여성에의 안드로겐 투여

다른 호르몬 결핍 상태에 비해, 여성의 테스토스테론의 결핍은 대체로 임상적 개체로서 무시되어왔다. 그럼에도 불구하고, 안드로겐 생산이 명백하게 결핍되어 있고 관련된 증후가 기재된 잘 정의된 환자군이 존재하는데, 이는 예를들어, 난소적출/자궁절제된 젊은 여성, 에스트로겐 보충 요법 중인 폐경기 지난 여성, 경구 피임 중인 여성, 부신기능이상을 가진 여성, 코르티코스테로이드-유도 부신 억제를 가진 여성, 및 인간면역결핍바이러스-양성의 여성을 포함한다.

테스토스테론을 정상 여성 및 테스토스테론 결핍성 여성 모두에 투여하는 명백한 유리점에도 불구하고, 인간용의 거의 모든 테스토스테론 전달 배합물은 테스토스테론이 결핍된 여성에 비해 현저하게 많은 양의 테스토스테론을 요구하는 생식선기능저하증의 남성을 위해 고안된 것이다. 결과적으로, 이들 제제와 장치는 테스토스테론의 소량의 투여를 요구하는 여성에세 부적합하다. 예를들어, 테스토스테론 에스테르의 근육내 주사는 주입후 초기 2-3일내에 테스토스테론이 매우 높은 수준으로 되므로 남성용 안드로겐 보충의 보편적인 형태이지만 여성에게는 만족스럽지 못하다. 게다가, 이러한 유형의 테스토스테론 투여로 인해 많은 여성에게서 아크네가 증가되고 때때로 클리테로메갈리(cliteromegaly)가 발생함이 보고된다. 주사요법을 받은 환자는 종종 전달 메카니즘이 고통스럽고 국부적 피부반응을 유발한다고 호소한다.

증가하는 테스토스테론 농도가 성적 행동와 리비도를 변경시킴이 보여져 왔는바, 연구자들은 테스토스테론을 남성에게 전달하는 방법을 연구해왔다. 이들 방법은 근육내 주사(43%), 경구적 보충(24%), 펠릿 삽입(23%), 및 피부투과성 패치(10%)을 포함한다. 이들 방법의 요약이 표 2에 보여진다.

다양한 테스토스테론 배합물의 적용모드와 투여량

배합물	적용의 경로	총 대체 투여
임상적 용도에서,테스토스테론 에난테이트테스토스테론 사이피오네이트테스토스테론 운데카노에이트피부투과성 테스토스테론 패치피부투과성 테스토스테론 패치테스토스테론 삽입물	근육내 주사근육내 주사경구투여음낭 피부비-음낭 피부복부피부아래 삽입	매 2-3주마다 200-25.0g매 2주마다 200mg매일 40mg의 2-4개 캡슐매일 1개막매일 1 또는 2개 시스템매 6개월마다 200mg의 3-6개 삽입물
발생 중,테스토스테론 사이클로덱스트린테스토스테론 운데카노에이트테스토스테론 부시클레이트테스토스테론 마이크로스피어	설하근육내 주사근육내 주사근육내 주사	매일 2회 2.5-5.0mg매 8-10주마다 1000mg매 12-16주마다 1000mg11주동안 315mg
퇴화,17α-메틸테스토스테론플루옥시메스테론	경구투여설하경구	하루 25-5.0g하루 10-25mg하루 10-20mg

그러나, 여성용으로 사용가능한 최근 테스토스테론 보충 제품 중 어느 것도 미국에서 여기에 기재된 암컷의 테스토스테론 결핍 상태의 만성적 치료용으로 허가되지 않는다. 또한, 경구로 투여될 수 있는 현재 사용가능한 메틸테스토스테론 제품들은 더이상 생식선기능저하 남성용 테스토스테론 보충 방법으로서 추천되지 아니한다(예를들어, Gooren LJ.G. 및 Polerman K.H., Safety aspects of androgens. In Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. E. Nieschlag 및 HM. Behre, editors, Springer-Verlag, Heidelberg, p. 136(1990)). 에탄테이트 또는 사이피오네이트와 같은 오래 작용하는 주사가능한 테스토스테론-에스테르가 남성에의 많은 양의 투여(예로서, 200-300mg)를 위해 형성되며, 여성에게 더 낮은 투여량으로 투여되는 때 조차도 초-생리학적 호르몬 수준을 생산한다(예를들어, Sherwin B.B. 및 Gelfand M.M., Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause, Am. J. Obstet. Gynecol. 1985; 151:153-160). 과거 실험적으로 사용되어왔던 테스토스테론 삽입물은 유사하게 여성에서 초-생리학적 호르몬 수준을 생산할 수 있다(예를들어, Burger H.G. et al., The management of persistent menopausal symptoms with estradiol-testosterone implants: clinical, lipid and hormonal results, Maturitas 1984; 6:351-358). 이들 제품에 관련한 초-생리학적 안드로겐 수준은 몇몇 환자에서 남성화시키는 부작용을 생산하였다(예를들어, Burger H.G. et al., (1984); 또한, 예를 들어, Urman B., et al., Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy, Obstet. Gynecol., 1991; 7:595-598).

그러나, 상기에서 주어졌듯이, 경구투여 제제의 메틸테스토스테론 및 에스테르화된 에스트로겐의 배합물인 ESTRATEST®은 미국에서 여성 치료에 사용되는 가장 통상적으로 사용되는 안드로겐 제품이다. 그러나, 현재 유일하게 허가된 지시는 에스트로겐 단독으로 향상되지 못하는 환자들의 폐경과 관련된 심한 혈관운동신경 증후군을 완화시키는 치료용도이다. 생식선기능저하증의 남성을 위해 제안된 것보다 높은 메틸테스토스테론의 약학적 복용량이 또한 여성의 유방암을 치료하는데 사용되어왔다. 그러나, 경구투여는 환자들 사이에 부적합한 테스토스테론 수준 및예측하지 못한 흡수 패턴을 생산한다(Buckler 1998). 게다가, 간은 상기 배합물을 대사시키기 때문에 초기 대사(first pass metabolism) 뿐만 아니라 간세포 독성의 위험이 있다.

국소 마취하에 복막내로 삽입된 테스토스테론 펠릿 삽입물(50mg 또는 100mg의 테스토스테론)은 수년동안 에스트로겐 펠릿 삽입물과 함께 사용되어왔을 것이다. 테스토스테론 수준은 삽입후 약 한달째에 피크치를 이루며 그후 5 또는 6 개월후 바닥으로 되돌아간다. 상기 테스토스테론 수준은 높으며 몇개월에 걸친 실질적인 상승와 하락 그리고 이 기간내의 개개의 현저한 변화로 특징지어진다. 또한, 삽입물은 많은 남성과 여성이 단순히 참아낼 수 없는 외과적 시술을 요구한다. 예를들어, 생식선기능저하증의 남성에서는 삽입요법에는 익스트루전(extrusion)(8.5%), 출혈(2.3%), 또는 감염(0.6%)의 위험이 따른다.

테스토스테론의 주사, 경구투여 및 삽입물-기초 전달 방법과 관련한 문제들로 인해, 연구자들은 최근 여성에게 안정되고 생리학적인 테스토스테론 수준을 전달할 수 있는 보다 조절된 방출 배합물을 이용하여 실험을 개시했다. 과거 십년간, 에스트라디올의 피부투과성 전달이 안전하고 생리학적 및 환자-친화적인 여성에 대한 에스트로겐 보충 치료요법을 위한 방법으로서 인식되어왔다. 접착성 매트릭스 기술을 이용하는 차세대 에스트라디올 패치가 최근 미국과 유럽에서 사용가능하게 되었다. 매트릭스 기술은 현재 여성의 안드로겐 결핍 상태를 치료만을 위해 테스토스테론의 생리학적 양을 피부투과적으로 투여하는데 존재한다. 상기에서 정의된 환자군은 그들의 테스토스테론 생산이 대략 50% 결핍되어있으므로, 세포투과시스템이 테스토스테론의 정상적 일일생산율의 대략 반 또는 하루 약 150㎍을 전달하도록 고안되었다. 매트릭스 기술-기초 피부투과성 테스토스테론 투여가 여성에게 후천성 면역결핍증후군 소모증(wasting) 및 난소적출술 후의 암컷의 성기능장애를 치료하는데 성공적으로 사용되었다.

여성용 두 가지의 테스토스테론 패치가 임상적 연구에서 테스트되었다. Buckler와 동료들이 1일마다 840, 1100, 3000㎍ 중 한가지를 전달하는 테스토스테론 패치를 앞쪽복막에 두주간격으로 적용하여 조사하였으나, 그 패치의 조성은 개시하지 않았다(Buckler 1998). 또다른 패치, TMTDS 패치(Watson Laboratories, Salt Lake City, UT)는 알코올-프리 매트릭스내 투과 촉진제와 저알레르기성 아크릴 결합제로서 소르비탄 모노올레이트를 사용하는 18㎠ 면적의 투명패치이다. 각 패치의 평균 테스토스테론 함량은 4.1mg이다. 각 패치는 명목상 하루 150g의 비율로 3 내지 4일의 적용기간동안 테스토스테론을 전달하도록 고안되었다. 그러므로, TMTDS 패치는 일주일에 두번 적용된다(Javanbakht et al. 2000).

임상적 연구결과 테스토스테론-함유 패치를 여성의 테스토스테론 농도를 조절된 방출 메카니즘을 통해 증가시킬 수 있음이 보고된 반면, 그 패치는 투여 융통성을 제공하지 못한다. 게다가, 그의 가시성은 몇몇 여성에게는 심미적으로 매력이 없을 수 있으며 특히 격렬한 신체 활동동안 탈락의 경향이 있을 수 있다.

그러므로, 이들 및 다른 이유로 본 기술분야에서 어려움이 있기는 하겠지만 예를 들어, 겔, 연고, 또는 크림의 형태로 여성의 피부에 직접 적용되어 테스토스테론 결핍 질환을 치료할 수 있도록, 효과적으로 피부를 관통하여 투여되는 테스토스테론 제제를 제공하는 것이 매우 요청될 것이다.

본 발명은 히드로알코올성 겔형 제제를 이용하여 테스토스테론의 유효량을 피부를 통해 전달하기 위한 방법, 키트, 배합물 및 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 많은 서로다른 형태로 구체화될 수 있지만, 몇몇 특별한 구체예가 본 개시내용이 단지 본 발명의 원칙의 예시로서 고려되도록 여기에 논의되나, 기술된 구체예에 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지는 아니한다.

본 발명은 테스토스테론에 특별히 참조되어 여기에 기술되는데, 이는 테스토스테론 합성 경로내의 다른 어떤 스테로이드이든, 원한다면, 전체로서 또는 일부로서 기재된 방법, 키트, 배합물 및 조성물내의 테스토스테론을 대체할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명이 여기에 특히 메틸테스토스테론을 참조하여 기술되는데, 이는 성호르몬 결합 글로불린의 합성의 어떤 다른 저해제이든, 원한다면, 전체로서 또는 일부로서 여기 기재된 방법, 키트, 배합물 및 조성물내의 메틸테스토스테론을 대체할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명이 여기에 특히 에스트라디올을 참조하여 기술되는데, 이는 어떤 다른 에스트로겐성 호르몬이든, 원한다면, 전체로서 또는 일부로서 여기 기재된 방법, 키트, 배합물 및 조성물내의 에스트라디올을 대체할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

본 발명은 테스토스테론 결핍성 질환발생시키는 위험, 또는 포유류 암컷내 테스토스테론 결핍성 질환에 관련된 증후군을 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 방법, 키트, 배합물 및 조성물을 제공한다. 상기 방법은 테스토스테론 결핍성 질환에 대한 유효량의 테스토스테론 합성 경로내 스테로이드, 예를 들어 테스토스테론을 피부를 통해 포유류 암컷에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 테스토스테론 결핍성 질환의 진행을 역전, 중지 또는 감속시키는 방법을 포함하며, 일단 임상적으로 명백해지면, 상기 테스토스테론 결핍성 질환에 관련한 증상를 치료하는 방법을 포함한다. 환자는 이미 투여시에 테스토스테론 결핍성 질환을 가지고 있을 수 있으며, 또는 테스토스테론 결핍성 질환을 발생할 위험에 놓여있을 수 있다. 또한 필요시에 포유류에게 테스토스테론 합성경로내의 스테로이드, 예를들어 테스토스테론을 투여하는 방법이 본 발명에 포함된다. 상기 방법은 포유류에게 피부투과하여 전달가능한, 테스토스테론 결핍성 질환에 대한 유효량의 제약학적으로 허용되는 테스토스테론 합성경로내의 스테로이드, 침투 촉진제, 농후제 및 물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한 테스토스테론 결핍성 질환에 대한 유효량의 테스토스테론을 포함하는 제약학적 조성물이 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물에 포함된다. 하나의 구체예에서, 상기 테스토스테론 조성물은 히드로알코올성 겔로서 제조된다. 다른 구체예에서, 상기 겔은 테스토스테론, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 하나 이상의 저급 알코올, 침투 촉진제, 농후제 및 물을 포함한다. 본 발명은 또한 피부투과 전달 가능한 테스토스테론을 함유하는 키트를 포함한다. 상기 키트는 또한 환자용 지시 세트를 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 방법, 키트, 배합물, 및 조성물은 다른 스테로이드 또는 테스토스테론 결핍성 질환을 발생하는 위험을 치료, 예방 또는 감소시키는데 유용한 약제와 공동으로 사용된다. 하나의 구체예에서, 테스토스테론을 이용하는 본 발명은 에스트로겐성 호르몬, 예를들어 에스트라디올의 제약학적 유효량과 함께 동시투여 또는 분리투여 형태로 사용된다. 다른 구체예에서, 상기 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 포유류에서 테스토스테론의 수준을 증가시키는 또다른 스테로이드 또는 약제, 예를 들어 메틸테스토스테론과 함께 사용된다. 부가하여, 본 발명은 임의적으로 연화제, 안정화제, 항미생물제, 방향제, 및 추진제 뿐만 아니라 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 포유류 암컷, 예를 들어 여성의 테스토스테론 결핍성 질환을 치료하는데 있어 현재 사용가능한 것들에 비해 향상된 치료 선택범위를 제공한다

인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 포유류, 설치류 등을 비롯한 애완 포유류, 외래종 동물 및 사육 동물 수의치료에도 유용하다. 하나의 구체예에서, 상기 포유류에는 말, 개, 및 고양이가 포함된다.

본 발명의 방법, 키트, 배합물, 및 조성물에 유용한 테스토스테론 합성경로내 스테로이드 군에는 테스토스테론 동화대사 또는 이화대사 경로내의 스테로이드가 포함된다. 본 발명의 넓은 면에서, 상기 조성물에 사용되는 활성 성분은 안드로이소옥사졸, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸에스트레놀, 포밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 난드롤론, 옥시메스테론, 퀸볼론, 스텐볼론, 트렌볼론과 같은 이화대사성 스테로이드; 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스네롤론, 메타안드로스테놀론, 17α메틸테스토스테론, 17 알파-메틸-테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스탄오졸롤, 디히드록테스토스테론, 테스토스테론과 같은 안드로겐성 스테로이드; 및 아나게스톤, 클로르마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데메게스톤, 디메티스테론, 디히드로게스테론, 에티닐에스트레톨, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 19-노르프로게스테론, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스트론 및 트렌게스톤과 같은 프로게스토겐; 및 이들 화합물의 모든 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 및 유도체를 포함한다(상기 리스트의 기초: The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J.(1998)). 상기 스테로이드의 배합물이 사용될 수 있다.

하나의 구체예에서, 테스토스테론은 히드로알코올성 겔로서 제조된다. 다른 구체예에서, 상기 겔은 테스토스테론, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 하나 이상의 저급 알코올, 침투 촉진제, 농후제, 및 물을 포함한다. 또한, 상기 겔은 임의로 연화제, 안정화제, 항미생물제, 방향제 및 추진제 뿐만 아니라, 테스토스테론의 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 유도체를 포함한다.

설명적으로, 본 발명의 어떤 제제는 투여단위당 약 0.01g 내지 약 10.0g의 테스토스테론, 또는 그의 균등물을 환자에게 전달한다. 본 발명의 다른 구체예에서는, 상기 제제는 투여단위당 약 0.1g 내지 약 10.0g의 테스토스테론, 또는 그의 균등물을 환자에게 전달한다. 본 발명의 또다른 구체예에서는, 본 발명의 상기 제제는 투여단위당 약 0.17g 내지 약 0.5g의 테스토스테론 또는 그의 균등물을 환자에게 전달한다. 또다른 구체예에서는, 본 발명의 제제는 투여단위당 약 0.25g의 테스토스테론 또는 그의 균등물을 환자에게 전달한다. 그러므로, 예를들어, 하루 한번 투여를 위한 단일 투여단위로서 제조된 테스토스테론 겔은 각각 약 0.17g 또는 약 0.25g, 또는 약 0.5g의 테스토스테론을 함유하는 반면, 일주일 한번 투여를 위한 단일 투여단위로서 제조된 겔은 각각 약 1.19g 또는 약 1.75g 또는 약 3.50g의 테스토스테론을 함유한다.

하나의 구체예에서, 상기 제제는 겔이며 하기의 물질을 하기의 대략적 양으로 함유한다:

테스토스테론 겔의 조성

물질	겔 100g 당 양(w/w)
테스토스테론	1.0g
카르보폴 980	0.90g
이소프로필 미리스테이트	0.50g
0.1N NaOH	4.72g
에탄올(95%w/w)	72.5g*
증류수(qsf)	100g

* 에탄올 67g에 해당

상기 겔은 하루 한번 넓적다리 상부안쪽과 엉덩이의 깨끗하고 마른 피부에 문지른다. 적용에 이어서, 상기 겔을 공기중 건조시킨다. 환자는 손을 닦는다. 상기 겔의 적용은 정상 여성에서와 유사한 바람직한 약물역학적 프로파일을 갖는증가된 테스토스테론 수준을 초래한다. 상기 겔은 그러므로 여성의 많은 컨디션 또는 질환을 치료하는데 유용하다.

테스토스테론 겔에 의해 증명된 목표 전달율의 달성은 남성에서의 테스토스테론 겔의 약물역학으로부터 평가될 수 있다. 다양한 양의 겔을 상반신에 적용한 후 남성에서의 평균 혈청 농도(Cavg) 수치가 하기 표 4에 나타나있다.

테스토스테론 겔 1%의 적용후 남성에서의 평균 혈청 테스토스테론 농도 및 일일 전달율

투여량(㎕)(그램)	평균 Cavg(ng/dL)	일일 전달율(㎍/일)^a
5.0	555(±225)	3330
7.5	601(±309)	3606
10.0	713(±209)	4278

^a일일 테스토스테론의 대사제거율

남성에서 얻어진 결과에 기초할때, 0.5 그램의 테스토스테론 겔 투여량으로서 일일 약 300㎍의 테스토스테론을 전달한다.

설명컨대, 성인 여성에 대해, 일일 투여로서 테스토스테론 결핍성 질환에 대한 유효량의 테스토스테론은 전형적으로 일당 약 100㎍ 내지 약 150㎍ 내지 300㎍을 혈액혈청에 전달한다. 그러므로, 약 100㎍ 테스토스테론의 혈청수준을 달성하기 위해, RELIBRA^TM(여성을 위한 겔 제품에 대한 출원인의 상표명)을 약 0.17g/일로서 투여하는데, 이는 테스토스테론 약 1.7mg/일을 피부로 전달하고, 그중 약 0.1mg은 흡수된다; 또는 약 150㎍의 테스토스테론의 혈청 수준을 달성하기 위해,RELIBRA를 약 0.25g/일로 투여하는데, 이는 테스토스테론 약 2.5mg/일을 피부로 전달하고, 그중 약 0.15mg은 흡수된다; 또는 약 300㎍ 테스토스테론 혈청수준을 달성하기 위해, RELIBRA를 약 0.5g/일로 투여하는데, 이는 테스토스테론 약 5.0mg/일을 피부로 전달하며 이중 약 0.3mg이 흡수된다.

당업자는 상기 제제의 구성성분이 본 발명의 사상과 영역 내에서 다양한 양으로 될 수 있음을 이해할 것이다. 예를들어, 상기 조성물은 약 0.01 내지 약 100.0g의 테스토스테론, 약 0.1 내지 약 5.0g의 카르보폴, 약 0.1 내지 약 5.0g의 이스프로필 미리스테이트, 및 약 30.0 내지 약 98g의 에탄올을 함유할 수 있다.

본 발명의 개시에 사용된 용어 "약"은 "대략"을 의미하며, 용어 "약"의 사용은 언급된 범위에서 약간 벗어난 투여량 또한 효과적이며 안전함을 의미하며, 그러한 투여량 역시 본발명의 청구범위의 보호범위에 포함됨을 의미한다.

"약학적으로 허용가능한"이라는 구는 여기에서 그에 의해 수식되는 명사가 약학적 제품에 사용되기에 적합하다는 것을 의미하기 위해 사용된다. 약학적으로 허용가능한 양이온에는 금속 이온 및 유기 이온이 포함된다. 보다 바람직한 금속 이온에는 적당한 알칼리 금속 염, 알칼리토금속 염 및 다른 생리학적으로 허용가능한 금속 이온이 포함되나 이에 한정되지 아니한다. 예시적으로 이온에는 알루미눔, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 그들의 통상적 원자가로서 포함된다. 바람직한 유기이온에는 양성자화된 삼차 아민 및 사차 암모늄 양이온이 포함되며, 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아만, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함한다. 예시적으로 약학적으로 허용가능한 산에는 염산, 브롬산, 인산, 황산, 메타설폰산, 아세트산, 포름산, 타르타르산, 말레인산, 말릭산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 글루코론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루타민산, 벤조산 등이 포함되나 이에 한하지 아니한다.

"침투 촉진제(penetration enhancer)"는 약물의 피부를 통한 전달을 가속화하는 것으로 알려진 약제를 의미한다. 이러한 약제는 또한 촉진제(accelerant), 보조제, 및 흡수 촉진제(absorption promoter)로 언급되어 왔는데, 여기서는 "촉진제(enhancer)"로서 통칭된다. 이러한 약제군에는 다양한 작용메카니즘을 갖는 것이 포함되는데, 이에는 약물의 용해도 및 확산도를 향상시키는 기능을 하는 것들 그리고 각질층의 보습능력을 변화시키거나, 피부를 연화시키거나, 피부의 침투성을 향상시키거나, 침투 보조제 또는 모낭 오프너로서 작용하거나, 경계층과 같은 피부의 상태를 변화시킴으로서 피부투과흡수도를 향상시키는 기능을 하는 것들이 포함된다.

본 발명의 침투 촉진제(penetration enhancer)는 지방산의 관능성 유도체인데, 이는 지방산의 등입체 변형 또는 지방산의 카복실 관능성 그룹의 비산성 유도체 또는 그의 등입체 변형을 포함한다. 한 실시예에서, 지방산의 관능성 유도체는, C00H 그룹이 알코올, 폴리올, 아미드 및 그의 치환된 유도체와 같은 그 관능성 유도체로 치환된 불포화 알카노익 산이다. 용어 "지방산"은 4-24개의 탄소원자를 갖는 지방산을 의미한다.

침투 촉진제의 비제한적 예로서, 이소스테아르산, 옥탄산, 및 올레산과 같은 C8-C22 지방산; 올레일 알코올 및 라우릴 알코올과 같은 C8-C22 지방 알코올; 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트 및 메틸 라우레이트와 같은 C6-C22 지방산; 디이소프로필 아디페이트와 같은 C8-C22 지방산의 디(저)알킬 에스테르; 글리세릴 모노라우레이트와 같은 C8-C22 지방산의 모노글리세리드; 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥사이드의 아킬아릴 에테르; 폴리에틸렌 옥사이드 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥사이드 디메틸 에테르; 디메틸 설폭사이드; 글리세롤; 에틸 아세테이트; 아세토아세틱 에스테르; N-알킬피롤리돈; 및 테르펜이 포함된다.

본원에서 사용되는 농후제(thickeners)는 폴리아크릴산(CARBOPOLO by B. F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), 카르복시메틸셀룰로스 및 동류와 같은 음이온성 중합체를 포함한다. 추가적인 농후제, 강화제 및 보조제는 일반적으로 Remington'sThe Science and Practice of PharmacyMeade Publishing Co.,United States Pharmacopeia/National Formulary에서 찾을 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급알코올"은, 단독 또는 조합으로, 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알코올 부분을 의미한다. 한 실시예에서, 저급알코올은 1 내지 약 4개의 탄소원자를 함유하고, 다른 실시예에서 저급알코올은 2 내지 약 3개의 탄소원자를 함유한다. 그러한 알코올 부분의 예로서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 sec-부탄올 및 tert-부탄올이 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급알킬"은, 단독 또는 조합으로, 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 한 실시예에서, 저급알킬은 1 내지 약 4개의 탄소원자를 함유한다. 그러한 라디칼의 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 sec-부틸 및 tert-부틸이 있다.

본원에서 사용된 용어 "치료한다" 및 "치료"는 안드로겐 결핍 또는 테스토스테론 결핍과 연관된 포유류의 상태, 질병 또는 질환에 관한 모든 치료를 말하며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 그 상태, 질병 또는 질환에 걸릴 수 있으나 아직 그 상태, 질병 또는 질환을 갖는 것으로 진단되지 않은 포유류에서 그러한 상태, 질병 또는 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; 그 상태, 질병 또는 질환를 막는 것, 예를 들어, 그 상태, 질병 또는 질환의 발전을 저지하는 것; 그 상태, 질병 또는 질환을 경감하는 것, 예를 들어, 그 상태, 질병 또는 질환을 퇴화시키는 것; 또는 그 질병 또는 질환으로부터 야기된 상태를 경감시키는 것, 예를 들면, 질병 또는 질환의 징후를 멈추게 하는 것을 포함한다.

용어 "예방한다" 또는 "예방"은, 테스토스테론 결핍 상태, 질병 또는 질환과 관련하여, 만약 어느 것도 발생하지 않은 경우에는 테스토스테론 결핍 상태, 질병 또는 질환의 발전이 없음을 의미하며, 만약 이미 테스토스테론 결핍 상태, 질병 또는 질환의 발전이 있은 경우에는 테스토스테론 결핍 상태, 질병 또는 질환이 더이상의 발전이 없는 것을 의미한다.

용어 "테스토스테론 결핍 질환"은 내생성 테스토스테론 생성의 부족에 의한 포유류에서 발생하는 상태, 질병 또는 질환을 말한다. 여성에 있어서, 그러한 상태, 질병 또는 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 성선기능저하증, 성 기능장애, 성욕저하, 고콜레스테롤혈증, 심전도 비정상, 혈관운동성 증후, 당뇨병성 망막병증, 과혈당증, 고인슐린혈증, 저인슐린혈증, 체지방의 증가, 고혈압, 비만, 골다공증, 골감소증, 질건조증, 질벽 박막증, 폐경증후군 및 핫 프래쉬(hot flashes), 인지기능저하, 심혈관질환, 알츠하이머병, 치매, 카타락트(cataracts), 및 자궁경부암, 자궁암, 및 유방암을 포함한다.

여성의 테스토스테론의 생산감소는, 이에 한정되는 것은 아니나, 경구 피임약; 외과수술, 예를 들어, 자궁의 제거(자궁절제), 또는 양 난소중 하나의 제거(oophorecty/ovariectomy); 폐경기후 여성의 에스트로겐 대체 치료; 조난소부전; 부신기능장애, 예를 들어, 제1부신의 결핍; 코르티코스테로이드-유도성 부신억제; 범하수체기능저하증; 및 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스양 관절염, 후천성면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 만성 폐쇄성 폐질환 및 말기 신질환과 같은 만성질병을 포함한 여러가지 요인에 의해 발생될 수 있다.

여성의 테스토스테론 결핍과 관련된 생리학적 및 정신적 질병은, 예를 들면, 성욕 및 성교 감소, 골 무기물 밀도 및 관련 마커의 감소, 감소된 신체구성, 인간면역결핍 바이러스와 관련된 소모성 증후군, 감소된 인지, 감소된 분위기 및 자존심, 근육량 및 효율의 감소, 월경증후군 및 자가면역증을 포함한다.

"테스토스테론 결핍 질환 효과" 또는 "테스토스테론 결핍 질환-유효량"은 포유류에서 테스토스테론 결핍 질환을 치료 또는 예방하거나, 테스토스테론 결핍 질환과 관련되거나 연관된 하나이상의 증후를 어느정도 경감시키는데 요구되는 테스토스테론의 양을 적정하기 위해 의도된다. 여성의 경우, 이에 한정되는 것은 아니지만, 성선기능저하증의 정상화; 성 기능장애의 개선; 성욕의 증가; 콜레스테롤 수치의 정상화; 환자의 비정상적 심전도의 정상화 및 혈관운동성 증후의 개선; 당뇨병성 망막병증의 개선 및 당뇨병환자의 인슐린 요구의 감소; 체지방의 비율 감소; 글루코스 수치의 정상화; 심혈관질환에 대한 위험 요소의 감소; 고혈압의 정상화 및 비만의 치료; 골다공증, 골감소증, 질건조증 및 질벽 박막증의 예방; 폐경증후군 및 핫 프래쉬의 경감; 인지기능저하의 개선; 심혈관질환, 알츠하이머병, 치매, 및 카타락트의 발병의 치료, 예방 및 감소; 자궁경부암, 자궁암 및 유방암의 위험 감소를 포함한다.

본원발명의 조성물은 "테스토스테론 결핍 질환 유효량"으로 사용된다. 이는 테스토스테론의 농도가 치료적 수치의 약이 경피적으로 전달되는 정도라는 것이다. 그러한 전달은 개별적 투여 유닛의 사용 시간, 치료제의 유동율, 예를 들어, 테스트스테론, 겔, 또는 적용부분의 표면적 등으로부터의 유동율과 같은 다양한 변수에 의존한다. 필요한 치료제의 양은, 겔을 통한, 및 강화제와 함께 또는 강화제 없이 사용될 때 피부를 통한 약의 유동율에 기초하여 실험적으로 결정될 수 있다. 그러나, 본원발명의 치료제를 특정 환자에게 투여하는 특정 복용량은, 적용되는 특정 화합물, 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 환자의 식습관, 투여의 시간, 배설율, 약의 조합, 및 치료될 특정 질병의 심각성 및 투여의 형태에 따라 변할 수 있다. 치료량은 일반적으로 안정성과 효율성을 최적화하도록 적정된다. 통상적으로, 체외 및/또는 체내 테스트에 의한 복용량-효과의 관계는, 초기에는 환자투여에 대한 적정 복용량의 유용한 가이드를 제공할 수 있다. 동물모델에서의 연구는 본원발명에 따른 폐경 치료에 유효한 복용량에 관한 가이드로 사용될 수 있다. 치료 프로토콜의 관점에서 본다면, 투여될 양은, 투여될 특정 제제, 투여 경로, 특정 환자의 상태 등을 포함한 여러가지 요인에 의존됨을 예상하여야 한다. 일반적으로 말해서, 체외에서 효과적으로 밝혀진 농도와 동일한 정도의 혈청 수치를 얻기에 효과적인 양의 화합물을 투여하기 원할 것이다. 따라서, 예를 들어 화합물이 10ng/ml에서 체외에서의 활성이 증명된 경우에는, 화합물을 체내에서도 약 10ng/ml를 제공하여 효과적인 정도의 양을 투여하고자 할 것이다. 이러한 매개변수은 본 분야의 기술내에서 잘 결정된다. 효과적 공식화 및 투여 과정뿐만 아니라 이러한 고려사항은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고, 표준 교과서내에 기술되어 있다.

목표물에 전달될 테스토스테론의 테스토스테론 결핍-유효량을 측정하고 결정하기 위하여, 혈청 테스토스테론 농도가 표준 에세이 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 유리 혈청 테스토스테론 수치는, Sinha-Hikim et al.,The Use of a Sensitive Equilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Levels in Healthy, Cycling Women and in HIV-Infected Women,83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY cc METABOLISM 1312-18. (1998)에서 논의되는, 최근에 사용되는 고감도 평형투석 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이는 본원에 참고문헌으로 첨부되어 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 구절 "안드로겐 결핍" 또는 "테스토스테론 결핍"은 상호교환 가능하게 사용되며, 동년의 건강한 여성의 중간 혈청 수치와 비교할때, 목표물 내의 유리 테스토스테론의 혈청 수치가 낮음을 말한다. 정상 순환 여성은 하루에 약 300ug의 테스토스테론을 생산한다. 그 총 혈청 테스토스테론 수치는 일반적으로 약 20ug/dL 내지 약 80ug/dL의 범위이고, 평균 약 40ug/dL이다. 건강한 젊은 여성은, 예를 들어, 평균 유리 테스토스테론 수치가 일반적으로 약 3.6g/mL이다. 그러나, 여러가지 요인이 총 테스토스테론 혈청 수치 및 유리 테스토스테론 혈청 수치에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 정기적으로 배란하는 여성은, 혈장 테스토스테론이 월경 주기의 중간 3기동안에 적지만 상당히 증가한다. 그러나, 황체 및 여포기 동안에 평균 테스토스테론 수치(1.2nmol/L 또는 33ng/dL) 및 평균 유리 테스토스테론 수치(12.8pmol/L 또는 3.6pg/mL)는 그다지 변화하지 않는다. 또한, 테스토스테론 생산은 30세이후 연속적으로 감소하여, 60세의 늙은 여성의 혈청 테스토스테론 수치는 30세 여성의 젊은 여성의 수치의 50%뿐이다. 유리 테스토스테론의 비율이 일반적으로 나이에 따라 변화하지 않더라도, 유리 테스토스테론의 절대적인 감소가 관찰된다. 이러한 감소는 폐경기에 갑자기 일어나는 것이 아니라, 나이에 따른 부신 및 난소에서의 안드로겐 생성의 감소의 결과로서 점진적 및 연속적으로 일어난다. 따라서, 여성은 바로 폐경기 이전에 폐경과 관련된 증후를 경험하기 시작한다. 폐경에 따른 테스토스테론의 감소는 난소부전, 부신 분비의 감소, 및 말초 전화의 조합에 의해 야기된다. 또한, 예를 들어, 난소절제 후에테스토스테론 농도는 약 50%로 감소한다. 테스토스테론 감소의 진단은 관련 의학 분야의 평균적 의사에게 공지되어 있다.

그럼에도 불구하고, 테스토스테론 생산이 명백히 결핍되어 있고 관련된 증후학이 기술된 잘 정의된 환자 집단이 있으며, 그러한 집단은 본원발명의 범위내에 해당되는 것으로 생각된다.

본원발명으로 치료되는 환자는 테스토스테론 결핍 질환이 발전될 위험에 처한 환자 또는 현재 테스토스테론 결핍을 현재 앓고 있는 환자를 포함한다. 표준 테스토스테론 결핍 질환 위험 요인은 관련된 의학 분야에서 일하는 평균적 의사들에서 공지되어 있다. 이미 테스토스테론 결핍 질환을 가진 사람뿐만 아니라, 본원분야에서 공지된 하나 이상의 위험요인을 갖고 있어 테스토스테론 결핍 질환이 발전될 위험이 있는 것으로 밝혀진 환자는 테스토스테론 결핍 질환을 가질 위험이 있는 것으로 생각되는 사람의 그룹내에 포함되는 것으로 본다.

추가적으로, 본원발명에서 고려되는 방법, 키트, 조합 및 조성물은, 테스토스테론 생산이 부족하거나 또는 결핍된 테스토스테론과 관련된 증후가 임상적으로 명백한 여성을 포함하여, 여성의 테스토스테론 결핍 질환을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 난소절제/자궁적출된 여성, 에스트로겐 대체 치료를 받는 폐경기후 여성, 경구용 피임약을 사용하는 여성, 난소절제된 여성, 조난소부전을 가진 여성, 부신 기능장애를 가진 여성, 코르티코스테로이드-유도성 부신억제를 가진 여성, 범하수체기능저하증을 가진 여성, 제1부신 부족증을 가진 여성, 및 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스양 관절염, 후천성면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 만성 폐쇄성 폐질환 및 말기 신질환과 같은 만성질병을 경험하는 여성이 포함된다.

본원발명의 한 실시예에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 외과수술, 예를 들어, 자궁적출과 함께 난소절제를 포함하는 외과수술, 및 특히 자연 폐경기전의 어린 나이에 외과 수술을 받는 여성에게 유용하다. 미국에서는 250,000 이상의 여성이 매년 난소절제/자궁적출 과정을 겸하여 격고 있고, 테스토스테론 생산이 뚜렷이 결핍되어 있다. 혈청 테스토스테론 수치는 통상적으로 수술전 수치와 비교할때, 난소절제술을 받은 여성에서 50%의 감소를 나타내지만, 몇몇 경우에서는 여전히 정상적 참고 범위(약 20-80ng/dL)을 유지한다. 에스트로겐 및 프로게스테론 수치는 일차적으로 난소분비에 의존하는데, 이는 또한 난소절제 후에 급격히 감소한다. 결과적인 다중의 호르몬 결핍 상태는 혈관운동성 증후, 높은 전환률의 골다공증 및 여성의 성기능장애와 관련되어 있다. 에스트로겐 대체 치료가 난소절제/자궁적출된 여성의 혈관운동성 증후 및 골다공증의 치료에 있어 표준인 반면, 수반하는 테스토스테론 치료는 여성 성기능장애의 치료 또는 골 대사에 있어서 에스트로겐 대체 치료의 효과를 대신할 수 있음이 지시되지 않았다. 그러한 여성은 본원발명의 범위에 해당되는 것으로 고려된다.

본원발명의 다른 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 폐경기 후의 여성의 치료에 유용하다. 난소절제된 상태와는 반대로, 폐경기후의 난소는 간질 조직에서 폐경기전의 기간보다 반드시 낮은 정도는 아닌 속도로 테스토스테론을 계속적으로 생산할 수 있다. 몇몇 폐경기후의 여성은 증가된 황체화 호르몬 수치에 간질 반응한 결과로서 테스토스테론 수치가 증가하는 반면, 다른 여성들은 테스토스테론 수치가 감소하거나, 동일하게 유지된다. 에스트로겐 대체 치료가 황체화 호르몬의 수치를 낮추기 때문에, 난소의 테스토스테론 분비는 에스트로겐 대체 치료를 받는 폐경기 후의 여성에게 감소할 것으로 예상된다. 경구 에스트로겐 대체 치료 준비와 함께, 테스토스테론 수치의 감소는 테스토스테론의 제거를 감소시키는 글로불린 수치와 함께 성 호르몬의 부수적 증가에 의해 불명료해 질 수 있다. 그러나, 유리 및/또는 생리적으로 이용가능한 테스토스테론 수치는 경구 에스트로겐 대체 치료를 받는 폐경기후의 여성에서 보다 낮은 것으로 알려져 있다. 폐경기후의 여성의 안드로겐/황체화 호르몬 현상에 대한 경피적 에스트로겐 대체 치료의 효과가 연구되지 않았지만, 황체화 호르몬 수치의 감소와 연관된 총 및 유리 테스토스테론 수치의 감소가 또한 예상된다. 많은 폐경기 후의 여성이 에스트로겐 대체 치료에 의해 개선되지 못한 여성 성 기능장애의 징후를 격고 있기 때문에, 테스토스테론 결핍이 원인적 요소라는 것과 이러한 그룹의 여성이 본원발명의 범위내에 해당될 것이라 믿는다.

본원발명의 다른 실시예에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 경구 피임약을 사용하는 여성들에서 유용하다. 경구 피임약은 젊은이들 사이에서 가장 보편적인 피임방법이며, 성적으로 활동적인 집단의 약 46%가 경구 피임약을 사용한다. 가장 보편적인 형태의 경구 피임약은 에스트로겐 및 프로게스테론을 둘다 함유하며, 약 99%가 효과적인 것으로 밝혀져 왔다. 따라서, 모든 폐경기전의 여성(< 44 세)의 거의 절반은 잠재적으로 경구 피임약을 복용하고 있다. 건강한 "주기"의 여성과 비교하여, 에스트로겐-함유 경구 피임약을 복용하는 여성의 테스토스테론 수치는현저히 낮고, 정상 주기의 배란 이전 상태 및 테스토스테론가 가장 높을때와 비교할 때는 특히 낮다. 이러한 효과는 경구 피임약에 의해 생성되는 황체화 호르몬 억제에 의해 야기되고, 상기 기술한 에스트로겐 대체 치료의 효과와 유사하다. 인지의 정신성적 측면은 낮은 테스토스테론 수치에 의해 영향을 받고 경구 피임약을 사용하는 몇몇 여성에서 감소된 성욕의 임상적 관찰과 관련되어 있을 수 있다.

본원발명의 다른 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 난소절제술, 예를 들어, 외과수술, 화학적 수단, 방사선, 또는 성선자극호르몬분비 호르몬 길항제를 격은 여성의 치료에 유용하다. 그러한 외과 수술은 난소의 아드로겐 생성을 감소시킨다.

다른 본원발명의 실시예에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 조난소부전을 가진 여성의 치료에 유용하다. 튜너 신드롬 또는 자가면역 또는 난소의 특발성 파괴와 관련된 조난소부전은 손상된 테스토스테론 생산과 연관되어 있다.

또 다른 본원발명의 실시예에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 부신 기능이 감소된 여성의 치료에 유용하다. 부신 기능의 감소는 여러가지 원인에 의해 야기될 수 있는데, 테스토스테론 생성이 약 50% 감소될 수 있는 환자의 다른 범위를 나타낸다. 일차적 부신피질 결핍 또는 에디슨 병은, 결핵 및 진균감염을 포함하는 다중의 병인에 의한 드문 내분비 질환이다. 여성에서의 측정된 보급정도는 약 100,000당 5이다. 글루코- 및 미네랄 코르티코이드 분비의 부족때문에 에디슨병은 생명을 위협할 수 있다. 몇 연구자들이 관련된 테스토스테론 결핍을 알아차린 반면, 대체 치료는 종종 무시된다. 부신피질 자극호르몬이 부신 안드로겐 생성의 일차적 자극제로 보임에 따라서, 결핍된 부신피질 자극호르몬 분비는 또한 여성의 테스토스테론 결핍을 야기할 수 있다. 이는 뇌하수체 질환 또는 외과 수술, 예를 들어, 이차적 부신피질 결핍 또는 부신피질 자극호르몬 분비를 억제할 수 있는 외인성 피질스테로이드 투여의 약리학적 효과로서 야기된다.

본원발명의 한 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 만성 코르티코스테로이드 치료를 받는 여성을 치료하는데 유용하다. 만성 코르티코스테로이드 치료는 류마티스양 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 삽입에 대한 면역억제, 천식등과 같은 다양한 상태에 사용된다. 코르티코스테로이드-유도성 부신억제는 따라서, 부신 안드로겐 생산의 결핍을 격는 가장 큰 환자군을 대표할 수 있다. 안드로겐 결핍은 코르티코스테로이드-유도성 골다공증에 원인적 요인으로 인식된다. 골형성(골모세포 활성)을 자극함으로써, 테스토스테론 대체는 폐경기전 여성의 코르티코스테로이드-유도성 골다공증의 치료에 유익하고, 폐경기후 여성을 치료함에 있어 에스토겐 대체 치료에 있어서도 유리하다. 류마티스양 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스와 같은 자가면역 질환을 가진 여성에 있어서, 자가면역 질환을 갖는 다양한 동물 모델에서 보아 왔듯이, 테스토스테론 결핍은 자가항원을 생성하는 근본적 경향의 원인이 된다. 테스토스테론 대체는 따라서, 자가면역 질환 과정 자체를 개선하는데 도움이 될 수 있다. 이를 고려함에도 불고하고, 코르티코스테로이드 억제 여성을 치료하는데 있어 테스토스테론 대체의 잠재적 치료 이익은 대체로 무시되어 왔다.

본원발명의 다른 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 범하수체기능저하증 여성을 치료하는데 유용하다. 어떠한 원인에 의한 범하수체기능저하증은, 난소와 부신 분비선에 의한 안드로겐 분비의 장애때문에 심각한 테스토스테론 결핍에 의한 것으로 주목된다.

본원발명의 다른 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 일차적 부신 부족증을 가진 여서을 치료하는데 유용하다. 일차적 부신 부족증은 테스토스테론 결핍과 연관이 있다.

본원발명의 한 실시예에서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 만성질병을 가진 여성을 치료하는데 유용하다. 여성의 만성질병은 순환되는 테스토스테론 농도의 감소에 의하는 것으로 주목된다. 글루코코르티코이드 투여는 부신피질 자극성 호르몬 분비에 대한 그 억제 영향에 의해 부신 안드로겐 생성을 방해한다. 또한, 글루코코르티코이드는 시상하부-뇌하수체-난소 축의 모든 수치에 대해 억제 효과를 갖는다.

본원발명의 또 다른 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 인간 면역 결핍 바이러스-양성 여성을 치료하는데 유용하다. 테스토스테론 결핍이 일반적인 인간 면역결핍 바이러스-양성 남성에 반해, 인간 면역결핍 바이러스-양성 여성이 테르토스테론이 결핍되어 있는지는 알려져 있지 않다. 월경불순은 후천성 면역결핍증을 가진 여성에 증가되는 것으로 보이는데, 이는 난소 스테로이드 생성이 감소되고 있다는 표시일 수 있다. 부신 기능이 또한, 사이토메갈로바이러스 감염, 결핵균 및/또는 진균 감염에 의한 후천성 면역결핍 증후군 환자에 있어 결핍되어 있을 수 있다. 메게스트롤 아세테이트, 인간 면역결핍 바이러스에 감염된 사람의식욕 증진에 사용되는 황체 제제는 고나도트로핀을 억제하고, 남성에 있어 그 효과와 비슷하게, 여성의 테스토스테론 수치를 더욱 저하시키는 것으로 믿어진다. 또한, 인간 면역 결핍 바이러스-양성 여성의 경구 피임약의 사용은, 일반 여성에서 상기 기술된 바와 같이, 테스토스테론 수치를 감소시킨다. 생리적 테스토스테론 대체는 소모 증후군을 치료/예방 및 여성의 삶의 질을 향상시키기 위한 동화작용 제제로 사용될 수 있다.

본원발명의 방법, 키트 조합 및 조성물은 또한 여성의 테스토스테론 결핍과 관련된 다양한 생리학적 및 정신적 변수를 치료하는데 유용한데, 예를 들어, 성욕의 증가, 성 퍼포먼스 및 성기능장애의 향상, 골 무기물 밀도 및 관련된 마커의 증가, 신체구성의 개선, 인간면역결핍 바이러스 소모 증후군의 방지, 인지 개선, 분위기 및 자존심 개선, 근육량 및 효율의 개선, 월경증후군의 치료 및 자가면역 질환의 치료를 포함한다.

본원발명의 한 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 여성의 성욕의 치료에 유용하다. 테스토스테론 농도는 명백히 여성의 성욕에 영향을 준다. 지난 수십년간, 여러 관련된 연구는 높은 테스토스테론 수치가 낮은 성기피증, 높은 성만족감, 높은 성적 사고, 높은 성활동의 개시, 높은 수치의 성적 관심 및 욕망, 및 높은 성적 활동의 기대감과 관련되어 있다는 것을 밝혔다. 더욱 최근에는, 인간 면역결핍 바이러스-양성인 일부여성에 있어서 성적 욕망과 테스토스테론과의 상관관계가 있음이 밝혀졌다.

본원발명의 한 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 여성의 성퍼포먼스를 치료하는데 유용하다. 연구에 의하면, 테스토스테론은 여성의 성 퍼포먼스를 증가시킨다. 관련된 연구는 테스토스테론이, 에로틱 영화에 대한 혈관 울혈성 반응에 의한 측정, 자위행위 빈도의 증가, 성교의 빈도 증가, 및 많은 수의 성교 상대와 같이, 높은 성적 흥분도와 관련이 있음을 밝혔다. 다른 관련된 연구는 또한 테스토스테론이 질위축의 감소와 관련되어 있음을 밝혔다.

본원발명의 다른 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 여성의 성적 기능장애를 치료하는데 유용하다. 외과적 폐경, 즉, 자연 폐경에 앞서 행해진 복식자궁절제술 및 난관-난소절제는 종래의 에스트로겐 대체 치료에 의해서는 경감되지 않는 다수 여성의 성적 기능장애의 증후를 야기한다. 이러한 증후의 성적 요소는 성욕의 감소, 흥분의 감소 및 오르가즘 도달 능력의 감소를 포함한다. 정신적 요소는 에너지의 감소, 분위기의 침체 및 행복의 일반적인 감소를 포함한다. 이들은 일반적으로, 질위축, 윤활의 감소, 핫 플러쉬 및 충분한 에스트로겐 대체 치료를 받지 못한 폐경기 여성의 성적 기능 및 정신적 행복에 역행할 수 있는 감성적 책임의 전통적 에스트로겐 결핍 증후와는 구별된다. 에스트로겐 결핍보다는, 이러한 증후의 호르몬적 기초는 난소의 테스토스테론 및 그 전구체 생산이 없음에 기인한 테스토스테론 결핍에 원이이 있다.

한 연구에 있어서, 외과적으로 유도된 폐경기후의 손상된 성적 기능을 갖는 여성에 대한 테스토스테론의 효과가 경피 패치를 사용하여 평가되었다. 난소절제술 및 자궁적출술을 받은 31-56세의 75명의 여성은 컨쥬게이트 에퀸(equine) 에스트로겐(적어도 매일 경구로 0.625mg)을 받았고, 무작위 순으로 150ug의 테스토스테론 및 300ug의 테스토스테론을 매일 12주동안 경피적으로 받았다. 측정 결과는 Brief Index of Sexual Functioning for Women (BISF), Psychological Well-Being Index (PGWI), 및 전화상의 성적 기능 일기상에 기록되었다. 평균(SD) 혈청 유리 테르토스테론 농도는 위약 치료동안에 1.2±0.8pg/mL 내지 3.9±2.4 pg/mL이 증가하였고, 테스토스테론 160 및 300ug 을 매일 각각(일반적 범위 1.3 to 6.8pg/mL) 치료하는 동안 4.9±4.8pg/mL 증가하였다. 감지되는 위약 반응에도 불구하고, 높은 테스토스테론 투여량은 Brief Index of Sexual Functioning for Women (위약과의 두 비교에 대해 P = 0.03)상의 성적 활동의 빈도 및 쾌감-오르가즘에 대한 점수를 증가시켰다. 높은 투여량에서, 성적 환상, 자위행위, 또는 적어도 일주일에 한번 성교를 같는 여성의 비율은 기초라인에서 2-3배증가하였다. 긍정적 행복, 감소된 분위기 및 Psychological Well-Being Index의 합성 점수는 또한 높은 투여량(위약과 비교할때 각각 P = 0.04, P = 0.04)에서 개선되었으나, 전화-기반 일기상의 점수는 그다지 증가하지 않았다.

본원발명의 또다른 실시에에 있어, 테스토스테론 치료는 에스트로겐 치료와 결합하여 사용될 수 있다. 연구에 의하면, 테스토스테론 및 에스트로겐 대체는, 에스트로겐 단독 또는 위약을 투여한 경우와 비교할때, 성적 욕망, 성적 환상의 빈도, 성적 흥분, 및 성교 또는 오르가즘의 빈도를 증가시키는 결과를 가져오고, 에스트로겐 단독으로 투여받은 여성과 비교할 때, 에스트로겐과 함께 테스토스테론을 받은 여성이 보다 증가된 성욕, 활성, 만족감, 쾌감, 환상, 오르가즘 및 관련된 것들을 경험하는 것으로 보고되었다. 프리마린 및 메틸테스토스테론에 의한 치료는자위행위로부터 쾌감이 상당히 증가시킨다고 보고되었다. 에스트로겐 및 메틸테스토스테론에 의한 치료는 비슥하게 성적 관심을 증가시킨다. 가장 최근, 난소절제후의 여성에게 경피적 테스토스테론 치료가 성적 기능 및 정신적 행복을 개선하였다는 것이 밝혀졌다. 에스트로겐이 없다하더라도 테스토스테론 단독 투여가 치료적 잇점을 가질 것이라는 점이 고려되어야 한다. 예를 들어, 시상하부성 무월경증을 가진 여성은 위약에 비해 테스토스테론 치료로 질의 혈관울혈을 증가시킴을 보여준다.

본원발명의 또다른 실시예에 있어서, 방법, 키트, 조합 및 조성물은 여성의 골밀도 감소를 치료하는데 유용하다. 여성의 테스토스테론 투여와 연결된 다른 생리적 변수는 골 무기질 밀도가 감소되는 것이다. 여러 상호연관된 연구에 의하면, 테스토스테론 농도의 증가가 골 무기질 밀도의 증가와 관련되어 있음을 보여 주었다. 높은 생리적으로 이용가능한 테스트스테론 수치는 여성의 울트라디스탈 반경에서 높은 골 무기질 밀도와 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다. 다낭난소 증후군을 가진 여성은 요골 무기질 밀도가 유리 테르토스테론 수치와 양성적으로 연관되어 있다. 상체 골 무기질 밀도는 테스토스테론과 상당한 연관을 가진다. 여성에 있어 성호르몬 농도와 골 무기질 밀도와의 상호 분석은 골다공증에 대한 위험 요소에 대한 앞으로의 연구에 대해 관심을 불러 일으켰고, 테스토스테론과 골 무기질 밀도와의 상당한 긍정적 상호관계를 밝혔다. 다른 연구에 의하면, 304명의 여성을 나이별로 분류한 샘플에 의하여, 표 5에서 보는 바와 같이, 골 무기질 밀도와 테스토스테론과의 상호관계정도를 밝혔다.

골 무기질 밀도와 테스토스테론과의 상관률

	총 테스토스테론	생리적 이용가능한 테스트스테론
전체 몸	0.22	0.22
측면 척추	0.27	0.29
인접대퇴골	0.25	0.30
요골	0.27	0.28

*Khosla S. et al., J Clin Endocrinol Metab. 1998 Ju1 ; 83 (7): 2266-74.

성욕 및 성적 퍼포먼스와 함게, 테스토스테론은 종종 골감소의 예방 또는 골 무기질 밀도의 증가를 위하여 에스트로겐과 연관된다. 예를 들어, 상호 연구에 있어서, 피하 에스트라디올(75 mg) 및 테스토스테론(100 mg)은 폐경기후의 여성에 있어서 골다공증을 예방하고 정상적 골 무기질 밀도를 유지하는 것으로 밝혀졌다. 다른 연구는 폐경기후의 여성에 대한 에스트로겐 단독의 효과로부터 에스트로겐과 함께 안드로겐 치료의 효과에 대한 것이다. 에스트로겐만의 군은 골형성의 혈청마커가 감소된 반면, 에스트로겐 및 테스토스테론의 조합을 치료받은 여성은 골형성 마커가 증가되었다.

이와 마찬가지로, 삽입 펠릿을 이용한 에스트로겐과 테스토스테론 대체법은 에스트론겐 삽입물을 단독으로 사용한 경우보다 골부피를 증가시키는데, 척추에서는 골 무기질 밀도를 5.7% 증가시키고 대퇴경부에서는 5.2% 증가시켰다. 이와 유사하게 에스트로겐과 메틸테스토스테론을 이용한 치료법 역시 척추와 고관절 골 무기질 밀도를 증가시켰다. 또한, 경구 투여한 에스트로겐과 메틸테스토스테론은 척추와 고관절의 골 무기질 밀도를 증가시키고 뼈 손상을 방지하는 것으로 알려졌다.

본 발명의 다른 구체예로서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 여성의 체조성을 치료하는데 유용하다. 테스토스테론은 여성의 체조성 개선과 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 테스토스테론은 체 부피 지수와 양의 상관관계가 있고 외인성 안드로겐은 폐경기후 비만 여성의 국소적 체 지방 분포와 체조성에 영향을 미쳤다. 일부 다른 연구자들은 폐경기후 여성들에게 동시적인 에스트로겐-테스토스테론 요법으로 치료시 무지방 부피가 증가하고 무지방 부피에 대한 지방 부피의 비가 감소한다는 것을 발견하였다. 즉, 정상적인 여성이나 테스토스테론 결핍증이 있는 여성에게 테스토스테론을 투여하면 체조성을 치료적으로 개선시킬 수 있을 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 여성의 인간 면역결핍증 바이러스에 의한 소모성 증후군을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 최근, 인간 면역결핍증 바이러스에 감염된 여성에 대한 테스토스테론 투여가 인간 면역결핍증 바이스러에 의한 소모성 증후군을 치료 또는 예방할 수 있다는 것이 발견되었다. 추적인자(tracer) 유사법을 이용하여 인간 면역결핍증 바이스러에 감염된 여성들의 유리 테스토스테론 함량이 보다 낮다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 인간 면역결핍증 바이러스에 감염된 여성들에게 실시한 150㎍/일의 테스토스테론을 전달하는 패치(patch)를 이용한 테스토스테론 대체법은 12주 경과시 체중을 4% 증가시켰다. 또한, 환자들의 삶의 질도 개선시켰다. 따라서, 테스토스테론 투여는 후천성 면역결핍증 증후군이나 관련 질환을 앓고 있는 여성의 소모성 질환을 예방하는 방법으로 사용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예로서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은여성의 단기 및 장기 기억능과 다른 고차원적 인식 기능을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 성 스테로이드 물질은 단기 및 장기 기억능과 다른 고차원적 인식 기능에 중요하다. 난소척제술 후 에스테로겐과 테스토스테론을 투여받은 폐경기후 여성은 2회의 단기 기억능 시험과 1회의 장기 기억능 시험 및 논리적 이해력 시험에서 보다 높은 점수를 획득하였다. 또한, 테스토스테론의 투여는 우수한 시공간 감각 기능과 대화 기술과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 테스토스테론 레벨이 높은 여성들은 테스토스테론 농도가 낮은 여성들에 비하여 특수/수학적 작업처리에서 보다 높은 점수를 얻었다. 약식지능검사에서 높은 점수를 받은 여성은 평균 총 테스토스테론 농도 및 생체이용가능한 테스토스테론 농도가 보다 유의적으로 높았다. 또한, 테스토스테론 농도는 유창한 대화능력과 관련이 있다. 또한, 인식능 변수들에 미치는 테스토스테론 투여의 잇점은 에스트로겐의 동시 투여에 의해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 에스트라디올(40㎎) 및 테스토스테론(100㎎)의 피하 삽입은 농도를 증가시켰다.

본 발명의 일 구체예로서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 여성의 마음이나 자존심의 병을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 여성의 테스토스테론 혈청 농도와 관련이 있는 변수는 마음과 자존심이다. 에스트로겐과 테스토스테론을 모두 투여받은 폐경기후 여성은 에스트로겐만을 투여받은 여성에 비하여 보다 안정되고 원기왕성하고 활기에 넘쳤다. 이와 마찬가지로, 테스토스테론 농도는 자존심과 양의 상관관계가 있다. 따라서, 테스토스테론 요법은 단독 사용시나 에스트로겐과 병용하여 사용시에 기분을 개선시킬 것으로 생각된다.

본 발명의 또 다른 구체예로서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 여성의 근육 크기와 성능을 증가시키는데 유용하다. 안드로겐 및 단백동화 스테로이드는 남성의 근육 크기와 성능을 증가시키는데 오랫동안 사용되어왔다. 또한, 최근 발표에 따르면 다낭성 난소 증후군이 있는 여성에게서 보이는 큰 근육 크기의 중요한 결정인자가 테스토스테론인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 정상 여성이나 테스토스테론 결핍 여성에게 테스토스테론을 투여하는 방법은 근육 부피와 성능을 향상시키는데 유용할 수 있다.

전술한 많은 증후군들은 일반적으로 월경전 증후군(PMS)으로 간주되는 증후군의 산하에 있는 것이다. 일반적으로, 월경전 증후군이 있는 여성들에서는 대조군에 비하여 월경 주기 중의 테스토스테론 농도가 보다 낮은 것으로 보고되어 있다. 테스토스테론 대체법은 영국과 호주에서 월경전 증후군의 처치법으로 일반적으로 사용되고 있다. 에스트라디올/테스토스테론 삽입물을 이용한 월경전 증후군의 처치는 리비도, 성의 즐거움 및 피로를 개선시켰다. 즉, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 특히 에스트로겐 투여와 병용하는 경우 월경전 증후군을 치료하는데 유용할 수 있다.

본 발명의 일 구체예로서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 여성의 세포매개면역 반응 및 체액면역 반응을 모두 억제시키는데 유용하다. 안드로겐은 세포매개면역 반응과 체액면역반응을 억제하는 것으로 나타난다. 많은 연구자들은 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스양 관절염의 예방책으로서 여성들의 테스토스테론 레벨 증가를 주장하였다. 따라서, 테스토스테론 투여는 이와 같은 질환을앓고 있는 여성을 치료하는데 효과적인 것으로 사료된다.

본 발명에 제시된 치료제의 독성 및 치료 효능은 표준 약학적 절차, 예를 들어 LD₅₀(개체의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED₅₀(개체의 50%에게 치료적 효과를 나타내는 용량)을 측정하여 결정할 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이고 LD₅₀/ED₅₀비로 나타낼 수 있다. 다량의 치료적 유도를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물은 사용할 수는 있지만, 미감염 세포에 미칠 수 있는 가능한 손상을 최소화하여 부작용을 감소시키기 위하여 신중을 기울여 감염된 조직 부위를 이 약물의 표적이 되게 한 전달 시스템을 설계해야 한다.

본 발명의 활성제는 경우에 따라 그 염, 에스테르, 아마이드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 유도체 등의 형태로 투여할 수 있으나, 그 염, 에스테르, 아마이드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 유도체가 약리학적으로 적합하여, 즉 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물에 효과적이다. 활성제의 염, 에스테르, 아마이드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 및 다른 유도체는 합성 유기화학 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 제조할 수 있고, 예를 들어 문헌[J.March, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structures, 4th Ed.(New York: Wiley-Interscience, 1992)]에 설명되어 있다. 예를 들어, 산부가 염은 통상의 방법에 따라 유리 염기로부터 제조하며, 적합한 산과 반응시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 약물의 염기 형태를 메탄올이나 에탄올과 같은 극성 유기 용매에용해시키고 여기에 산을 첨가한다. 그 결과 얻어지는 염은 극성이 보다 작은 용매를 첨가하여 용액으로부터 석출시키거나 침전시킨다. 산부가 염을 제조하는데 적합한 산으로는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등은 물론, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 있다. 산부가 염은 적합한 염기 처리에 의해 유리 염기로 재변환될 수 있다. 본 발명에 있어서 특히 바람직한 활성제의 산부가 염은 예를 들어 염산이나 브롬화수소산을 사용하여 제조할 수 있는 할라이드 염이다. 특히 바람직한 염기성염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 구리염이다. 에스테르의 제조는 약물의 분자 구조에 존재할 수 있는 하이드록실기 및/또는 카르복실기의 기능화를 포함한다. 에스테르는 일반적으로 유리 알코올기의 아실 치환된 유도체로서, 즉 화학식 RCOOH(이 식에서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬임)로 표시되는 카르복실산에서 유래되는 잔기이다. 에스테르는 유리산으로 경우에 따라 통상의 가수소분해법 또는 가수분해법에 의해 재변환될 수 있다. 또한, 아마이드 및 프로드럭은 당해 기술분야에 공지된 기법이나 당해 기술 분야에 속하는 문헌에 기술된 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아마이드는 에스테르로부터 적합한 아민 반응물을 사용하여 제조하거나 또는 암모니아 또는 저급 알킬 아민과 반응시켜 무수물이나 산 염화물로부터 제조할 수 있다. 프로드럭은 일반적으로 잔기를 공유 부착시켜 제조하는데, 그 결과 개인의 대사계에 의해 변형이 이루어질 때까지 치료적으로 불활성인 화합물로 만들어진다.

본 발명의 치료제는 1종 이상의 치료제를 함유하는 단독 약학적 조성물로서 조제하거나 또는 각 조성물이 1종 이상의 치료제를 함유하는 각각의 복수 약학적 조성물로서 조제할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 경피 투여용으로 조제된 1종 이상의 치료제를 보유한 조성물을 포함한다. 경피 투여에는 패취, 겔, 테이프 및 크림을 포함하는 경피 전달 시스템이 있으며, 이 시스템은 알코올과 같은 부형제, 침투 촉진제, 농후제는 물론 가용화제(예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 담즙염 및 아미노산), 친수성 중합체(예를 들어, 폴리카르보필 및 폴리비닐피롤리돈) 및 접착제와 점착화제(예를 들어, 폴리이소부틸렌, 실리콘계 접착제, 아크릴레이트 및 폴리부텐)를 포함할 수 있다.

본 발명의 치료제는 그 다음 경우에 따라 통상의 무독성 약학적 허용성 담체, 보조제 및 부형제를 포함하는 투여량 단위 제제로 피하 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적인 치료 화합물 형태 또는 치료 화합물의 배합물 형태로서의 약제와 병용하기에 이용가능한 모든 통상적인 수단으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 체내 작용 부위, 예를 들어 포유류의 회장, 혈장 또는 간에 접촉시킬 수 있는 임의의 수단을 이용하여 포유류 중의 테스토스테론 결핍증의 발생 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 선택적으로 염, 연화제, 안정화제, 항미생물제, 방향제 및 추진제를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 구체예로서, 치료제는 테스토스테론를 함유하는 키트 또는팩키지 형태일 수 있다. 상세히 설명하면, 키트 또는 패키지는 테스토스테론을 피하 투여에 적합한 투여량 형태, 예를 들어 겔이나 패취 형태로, 약물의 용량에 적당한 함량으로 함유한다. 본 발명의 치료제는 1일 투여량(또는 다른 주기의 투여량)이 적당한 연속 또는 동시 투여에 따라 배열된 키트 또는 패키지 형태로 포장될 수 있다. 본 발명은 또한 연속적인 1일 투여에 적합한 복수의 투여량 단위를 포함하는 키트 또는 패키지를 제공하는데, 이 때 각 투여량 단위는 본 발명에 제시된 1종 이상의 치료제를 포함한다. 이 약물 전달 시스템은 다양한 양태의 치료 조성물의 투여를 용이하게 하는데 사용할 수 있다. 일 구체예로서, 이 시스템은 피하 투여를 통해 1일마다 또는 1주마다 투여하기 위한 복수의 투여량을 포함하는 것이다. 이 키트 또는 패키지는 또한 환자에 대한 지침서 세트를 포함한다.

본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물은 또한 포유류 중의 테스토스테론 레벨을 증가시키는 약제 또는 다른 스테로이드와 함께 또는 전술한 바와 같이 에스트로겐 호르몬과 함께 "복합 치료"에도 사용할 수 있다.

본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물에 유용한 포유류 중의 테스토스테론 레벨을 증가시키는 일군의 약제 또는 스테로이드로는 성호르몬 결합 글로불린의 합성을 억제하는 화합물이 있다. 성호르몬 결합 글로불린은 테스토스테론과 에스트라디올에 결합하여 이 호르몬들의 생물학적 활성을 향상시키는 것으로 알려진 혈청 단백질이다. 성호르몬 결합 글로불린의 합성을 억제하는 당해의 구체적인 화합물로는 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론과 이 화합물들의 모든 염, 에스테르, 아마이드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드록 및 유도체를 포함하나, 이것에 국한되는 것은 아니다. 메틸테스토스테론은 경구용 제제를 비롯하여 다양한 제제로 시판되고 있으며, 그 예로는 ANDROID(등록상표명) 및 TESTRED(등록상표명)가 있다. 플루옥시메스테론 역시 경구용 제제를 비롯하여 다양한 제제로 시판되고 있으며, 그 예로는 HALOSTESTIN(등록상표명)이 있다. 전술한 화합물들의 배합물도 사용할 수 있다.

메틸테스토스테론은 성호르몬 결합 글로불린 유사 내인성 단백질의 간에 의한 합성을 감소시키는 것으로 사료되지만, 이와 같은 이론에만 한정하는 것은 아니다. 이와 같은 합성 감소는 내인성 호르몬 수송의 주요 수단인 성호르몬 결합 글로불린의 혈중 농도를 감소시킨다. 성호르몬 결합 글로불린의 감소는 후속적으로 수용체에 결합하기 위한 유리 호르몬 농도를 증가시킨다. 안드로겐, 예를 들어 테스토스테론 또는 에스트로겐, 예를 들어 에스트라디올의 경피 투여는 1차 통과 대사작용의 측경로로서 혈류에 호르몬 농도를 증가시키는 수단을 제공할 수 있다. 따라서, 복합 사용되는 경우, 메틸테스토스테론 및 경피 투여되는 테스토스테론(및 경우에 따라 에스트라디올과 함께)은 치료 효과를 보다 증가시키며, 혈류 중의 호르몬 농도를 증가시키는 수단을 제공한다. 메틸테스토스테론 및 테스토스테론(및 경우에 따라 에스트라디올과 함께)은 전량을 단독으로 사용하는 경우보다 더 큰 치료 효과를 나타내는데, 이는 호르몬 결합능의 감소가 호르몬 생체이용률의 증가와 연결이 되어 테스토스테론 단독에 의해 얻어질 수 있는 유리 호르몬 농도를 증가시키기 때문이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물과 함께 사용할 수 있는 에스트로겐 호르몬은 자연 발생의 에스트로겐 17 베타-에스트라디올(베타-에스트라디올; 1,3,5(10)-에스트라트리엔-3,17 베타 디올)이다. 17 베타-에스트라디올 대신에 부분적으로 또는 전적으로 다른 에스트로겐 스테로이드 호르몬을 사용할 수 있는데, 그 예로는 생물학적으로 상용성이고 경피적으로 효과적으로 흡수될 수 있는 에스테르이다. 에스트라디올 에스테르는 예를 들어 에스트라디올-3,17-디아세테이트; 에스트라디올-3-아세테이트; 에스트라디올-17-아세테이트; 에스트라디올-3,17-디발레레이트; 에스트라디올-3-발레레이트; 에스트라디올-17-발레레이트; 3-모노,17-모노 및 3,17-디프로피오네이트 에스테르, 상응하는 사이피오네이트, 헵타노에이트, 벤조에이트 등의 에스테르; 에티닐 에스트라디올; 에스트론 및 다른 에스트로겐 스테로이드 및 경피 경로로 투여 가능한 이의 염, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 및 유도체가 있다. 본 발명의 방법, 키트, 배합물 및 조성물에 사용할 수 있는 다른 에스트로겐 관련 화합물로는 접합된 에스트로겐(예, 에스트론 설페이트, 이퀼린 및 17-알파-디하이드로이퀼린), 에스트라디올 발레레이트, 에스트리올, 에스트론, 에스트론 설페이트, 에스트로피페이트, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀 및 이 화합물들의 모든 염, 에스테르, 아마이드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 및 유도체를 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다.

에스트로겐 호르몬은 현재 다양한 제형, 예를 들어 크림, 페사리, 질 환, 질 정제, 경피 제제, 겔 및 경구용 정제 등으로 시판되고 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 질 크림의 예로는 PREMARIN(등록상표명)(결합형 에스트로겐), ORTHODIENOSTEROL(등록상표명)(디에노스테롤) 및 OVESTIN(등록상표명)(에스트리올)이 있다. 시판용 페사리 제제로는 ORTHO-GYNEST(등록상표명)(에스트리올) 및 TAMPOVAGAN(등록상표명)(스틸베스트롤)이 있다. 질 환 제제의 예로는 ESTRING(등록상표명)(에스트라디올)이 있고, 질 정제의 예로는 VAGIFEM(등록상표명(에스트라디올)이 있다. 에스트라디올을 포함하는 시판되는 경피 에스트로겐 제제로는 ERC ALORA(등록상표명), CLIMARA(등록상표명), DERMESTRIL(등록상표명), ESTRADERM(등록상표명), ESTRADERM(등록상표명) TTS, ESTRADERM(등록상표명)MX, EVOREL(등록상표명), FEMATRIX(등록상표명), FEMPATCH(등록상표명), FEMSEVEN(등록상표명), MENOREST(등록상표명), PROGYNOVA(등록상표명)TS, 및 VIVELLE(등록상표명)이 있다. 에스트라디올을 함유하는 에스트로겐 겔로는 ESTRAGEL(본 출원인의 개발품) 및 SANDRENA(등록상표명)이 있다. 에스트라디올은 또한 삽입 펠릿으로 조제되어 시판되고 있는데, 그 예로는 ESTRADIOL IMPLANT(등록상표명)이다. 정제 제제로는 PREMARIN(등록상표명)(결합형 에스트로겐), ESTRATAB(등록상표명)(에스테르화된 에스트로겐), ESTRATEST(등록상표명)(에스테르화된 에스트로겐, 메틸테스토스테론), MENEST(등록상표명)(에스테르화된 에스트로겐), CLIMAGEST(등록상표명)(에스트라디올), CLIMAVAL(등록상표명)(에스트라디올), ELLESTE SOLO(등록상표명)(에스트라디올), ESTRACE(등록상표명)(에스트라디올), PROGYNOVA(등록상표명)(에스트라디올), ZUMENON(등록상표명)(에스트라디올), HORMONIN(등록상표명)(에스트라디올, 에스트론, 에스트리올), HARMOEN(등록상표명)(에스트론), OGEN(등록상표명)(에스트로피페이트) 및 ORTHO-EST(등록상표명)(에스트로피페이트)이 있다.

전술한 에스트로겐 호르몬의 배합물을 사용할 수도 있다.

일 구체예로서, 에스트로겐 호르몬은 히드로알코올성 겔의 형태로 경피 투여용으로 제조할 수 있다. 이 겔은 1종 이상의 저급 알코올, 침투 촉진제, 농후제 및 물을 포함한다. 또한, 에스트로겐 겔은 경우에 따라 염, 연화제, 안정화제, 항미생물제, 방향제 및 추진제를 포함하기도 한다.

일 예로써, 에스트로겐 겔은 하기 표 6에 제시된 물질을 대략적인 함량으로 포함하는 것이다.

에스트라겔의 조성

물질	겔 100g 당 함량(w/w)
17-베타-에스트라디올	0.06g
Carbopol 980	1.0g
트리에탄올아민	1.35g
에탄올(95% w/w)	(59㎖)
정제수(qsf)	100g

당업자라면 이 제제의 구성분의 함량이 본 발명의 취지와 범위내에서 다양한 함량으로 변화될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들어, 조성물은 에스트라디올 약 0.1 내지 약 10.0g, CARBOPOL 약 0.1 내지 약 5.0g, 트리에탄올아민 약 0.1 내지 약 5.0g, 및 에탄올 약 30.0 내지 약 98.0g을 포함할 수 있다.

"복합 요법"이란 용어는 테스토스테론 합성 경로내의 스테로이드와 함께 포유류의 테스토스테론 결핍 질환의 치료에 있어서 상기 치료제의 동시작용으로부터 유리한 효과를 제공하기 위한 특정 치료 섭생의 일부로서 에스트로겐 호르몬 또는 포유류의 테스토스테론 레벨을 증가시키는 다른 스테로이드 또는 약제를 병용하여투여하는 것을 의미한다. 복합 투여의 유리한 효과로는 복합 치료제에 의한 약물속도론적 또는 약동학적 동시작용 효과가 있으나, 이것에 국한되는 것은 아니다. 이러한 치료제의 복합 투여는 일반적으로 소정 시간 동안 실시한다(일반적으로, 선택된 조합에 따라 분, 시간, 일, 주, 월 또는 년 단위로). 일반적으로 "복합 요법"은 우연히 그리고 의도적으로 본 발명의 배합을 생성시키는 별도의 단독요법 섭생의 일부로서 2종 이상의 상기 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것은 아니다. "복합 요법"은 상기 치료제를 연속적인 방식으로, 즉 각 치료제를 다른 시간에 투여하는 것은 물론, 상기 치료제 또는 이 치료제의 2종 이상을 거의 동시적인 방식으로 투여하는 것을 포함하는 것이다. 거의 동시적인 투여는 예를 들어 각 치료제 또는 복수의 치료제를 고정된 비율로 보유하는 단독 겔, 단독 캅셀, 정제 또는 각 치료제의 겔을 피검체에 투여하여 실시할 수 있다. 각 치료제의 연속 또는 거의 동시적인 투여는 예를 들어 경구 경로, 경피 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로를 비롯한 임의의 적당한 경로 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 통해 실시될 수 있다. 치료제는 동일 경로 또는 다른 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택한 복합 치료제 중 제1 치료제는 경구로 투여하고 다른 치료제는 경피로 투여할 수 있다. 또는, 예를 들어 모든 치료제를 경피로 투여하거나 모든 치료제를 정맥내로 투여하거나 또는 모든 치료제를 근육내로 투여하거나 또는 모든 치료제를 점막 조직을 통한 직접 흡수로 투여할 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 절대적인 것은 아니다. "복합 요법"은 또한 전술한 치료제의 투여 외에도 추가로 다른 생물학적 활성 성분, 예를 들어 비제한적으로 성능력을 개선시키거나 증가시키는 제제의 복합 투여를 포함하며, 비제한적으로 수술과 같은 비약물 요법도 포함할 수 있다.

복합 요법을 구성하는 치료 화합물은 거의 동시적인 경구 투여에 바람직한 복합 투여량 형태 또는 별개의 투여량 형태일 수 있다. 복합 요법을 구성하는 치료 화합물은 또한 각 치료 화합물을 2단계 투여를 요구하는 섭생에 맞춰 각 치료 화합물을 투여하여 연속 투여할 수 있다. 따라서, 섭생은 각 활성제의 이격 투여와 함께 치료 화합물의 연속 투여를 요구할 수 있다. 다중 투여 단계의 시간은 각 치료 화합물의 성질, 예를 들어 치료 화합물의 잠재능, 용해성, 생체이용률, 혈장 반감기 및 속도 프로필은 물론 환자의 음식 소화능과 연령 및 상태에 따라, 예를 들어 수분에서 수시간 내지 수일이 걸릴 수도 있다. 표적 분자 농도의 24시간 주기 변화는 적당한 용량 간격을 결정할 수 있다. 복합 요법의 치료 화합물은 동시 투여, 거의 동시 투여 또는 연속 투여의 여부를 불문하고 한 치료 화합물은 경구 경로로, 다른 치료 화합물은 경피 경로로의 투여에 적합한 섭생을 포함할 수 있다. 복합 요법의 치료 화합물이 경구, 흡입 분무, 직장, 국소, 협측(예, 설하) 또는 비경구(예, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내 주사 또는 주입 기법)로 각각 또는 함께 투여되는지의 여부를 불문하고, 각 치료 화합물은 약학적 허용성 부형제, 희석제 또는 다른 제제 성분의 적합한 약학적 배합 중에 포함될 수 있다. 치료 화합물을 함유하는 적합한 약학적 허용성 제제의 예로는 전술한 바와 같다. 또한, 약물 제제에 대해서는 예컨대 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]에 설명되어 있다. 약물 제제에 대해서는 또한 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical DosageForms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]에 상세히 설명되어 있다.

본 발명은 또한 다음 실시예를 통해 보다 상세히 설명되지만, 이 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 하기 실시예는 정상적인 주기의 여성이 테스토스테론을 1일 당 약 300㎍ 생산하는 경우, 테스토스테론 혈청 농도가 일반적으로 약 20 ng/dL 내지 약 80 ng/dL 범위이고, 평균 약 40ng/dL 인 것으로 가정한 것이다. 폐경기전 여성의 양측 난소적제술은 테스토스테론 생산을 약 50% 감소시켜 평균 총 혈청 농도가 약 20ng/dL 정도였다. 생리적 측면에서 볼 때, 예를 들어 여성의 성 기능부전이 있는 외과적으로 월경정지된 여성의 테스토스테론 요법은 약 150㎍/일의 적출된 난소 테스토스테론 생산량을 대체하고 테스토스테론과 이의 활성 안드로겐 대사산물인 디하이드로테스토스테론(DHT)의 레벨을 정상적인 생리 범위내의 종전 레벨로 복원시키는 것이다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.

실시예

실시예 1

양측 난소적제술 후의 여성의 테스토스테론 투여

본 발명의 일 구체예로서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 조성물은 경피 전달성 테스토스테론 제제로 이루어진다. 본 실시예에서 테스토스테론은 표 3에 전술한 바와 같은 경피 투여용 겔(RELIBRA)로서 제조하였다.

예언적 예로서, 24명의 양측 난소적제술을 받은 폐경기전 여성에게 무작위적으로 (a) 피부로 테스토스테론 1.7㎎/일을 전달하고 그 중 약 0,1㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.17g/일을 30일 동안; 또는 (b) 피부로 테스토스테론 2.5㎎/일을 전달하고 그 중 약 0.15㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.25g/일을 30일 동안; 또는 (c) 피부로 테스토스테론 5.0㎎/일을 전달하고 그 중 약 0.3㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.5g/일을 30일 동안; 또는 (d) 위약을 함유하는 겔을 30일 동안 투여하였다. 이 겔은 허벅지와 고관절의 바깥쪽 상부의 건조된 깨끗한 피부에 1일 1회씩 문질렀다. 투여 후, 겔은 공기 건조시켰다. 그 다음, 환자는 손을 씻는다.

본 출원인들은 생리적 결과를 예측해 볼때 모든 시험 변수가 위약에 비하여 여성의 성 기능부전의 개선을 보여줄 것으로 예상한다. 따라서, 본 출원인들은 양측 난소적제술을 받은 폐경기전 여성에게 위약과 비교하여 성기능부전의 향상을 제공하기 위하여 RELIBRA를 적용할 수 있을 것으로 예상한다.

실시예 2

양측 난소적제술 후 여성의 테스토스테론과 메틸테스토스테론의 투여

본 발명의 일 구체예로서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 조성물은 경피 전달성 테스토스테론 제제와 경구 전달성 메틸테스토스테론 제제로 이루어진다. 본 실시예에서 테스토스테론은 표 3에 전술한 바와 같은 경피 투여용 겔(RELIBRA)로서 제조하고, 메틸테스토스테론은 경구 투여용 캅셀로서 각 투여량 단위를 10㎎ 메틸테스토스테론을 포함하는 것으로 제조하였다.

예언적 예로서, 24명의 양측 난소적제술을 받은 폐경기전 여성에게 무작위적으로 메틸테스토스테론 10㎎ 또는 50㎎의 1일 경구 용량과 함께 (a) 피부로 테스토스테론 1.7㎎/일을 전달하고 그 중 약 0,1㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.17g/일을 30일 동안; 또는 (b) 피부로 테스토스테론 2.5㎎/일을 전달하고 그 중 약 0.15㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.25g/일을 30일 동안; 또는 (c) 피부로 테스토스테론 5.0㎎/일을 전달하고 그 중 약 0.3㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.5g/일을 30일 동안; 또는 (d) 위약을 함유하는 겔을 30일 동안 투여하였다. 이 겔은 허벅지와 고관절의 바깥쪽 상부의 건조된 깨끗한 피부에 1일 1회씩 문질렀다. 투여 후, 겔은 공기 건조시켰다. 그 다음, 환자는 손을 씻는다.

본 출원인들은 생리적 결과를 예측해 볼때 모든 시험 변수가 위약에 비하여 여성의 성 기능부전의 개선을 보여줄 것으로 예상한다. 따라서, 본 출원인들은 양측 난소적제술을 받은 폐경기전 여성에게 위약과 비교하여 성기능부전의 향상을 제공하기 위하여 RELIBRA를 메틸테스토스테론과 함께 투여할 수 있을 것으로 예상한다.

실시예 3

양측 난소적제술 후 여성의 테스토스테론과 에스트로겐의 투여

본 발명의 일 구체예로서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 조성물은 경피 전달성 테스토스테론 제제와 비경구 전달성 에스트로겐으로 이루어진다. 본 실시예에서 테스토스테론은 표 3에 전술한 바와 같은 경피 투여용 겔(RELIBRA)로서 제조하고, 에스트라디올은 표 5에 전술한 바와 같은 경피 투여용 겔(ESTRAGEL)로서 제조하였다.

예언적 예로서, 24명의 양측 난소적제술을 받은 폐경기전 여성에게 무작위적으로 ESTRAGEL 5g 또는 10g의 1일 용량과 함께 (a) 피부로 테스토스테론 1.7㎎/일을 전달하고 그 중 약 0,1㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.17g/일을 30일 동안; 또는 (b) 피부로 테스토스테론 2.5㎎/일을 전달하고 그 중 약 0.15㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.25g/일을 30일 동안; 또는 (c) 피부로 테스토스테론 5.0㎎/일을 전달하고 그 중 약 0.3㎎이 흡수되는 RELIBRA 0.5g/일을 30일 동안; 또는 (d) 위약을 함유하는 겔을 30일 동안 투여하였다. 이 겔은 허벅지와 고관절의 바깥쪽 상부의 건조된 깨끗한 피부에 1일 1회씩 문질렀다. 투여 후, 겔은 공기 건조시켰다. 그 다음, 환자는 손을 씻는다.

본 출원인들은 생리적 결과를 예측해 볼때 모든 시험 변수가 위약에 비하여 여성의 성 기능부전의 개선을 보여줄 것으로 예상한다. 따라서, 본 출원인들은 양측 난소적제술을 받은 폐경기전 여성에게 위약과 비교하여 성기능부전의 향상을 제공하기 위하여 RELIBRA를 에스트라디올과 함께 투여할 수 있을 것으로 예상한다.

실시예 4

복합 테스토스테론 및 에스트로겐 겔

물질	겔 100g 당 함량(w/w)
테스토스테론	1.0g(또는 약 0.5g)
17-베타-에스트라디올	0.06g(또는 약 0.10g)
Carbopol 980	1.0g
트리에탄올아민	1.35g
이소프로필 미리스테이트	0.50g
0.1N NaOH	4.72g
에탄올(95% w/w)	72.5g
정제수(qsf)	100g

이 겔은 허벅지와 고관절의 바깥쪽 상부의 건조된 깨끗한 피부에 1일 1회씩 문질렀다. 투여 후, 겔은 공기 건조시켰다. 그 다음, 환자는 손을 씻는다. 이 겔의투여는 정상 여성과 유사한 바람직한 약물속도론적 프로필을 나타내면서 테스토스테론 레벨의 증가를 제공하였다. 이 겔은 따라서 여성의 다양한 증상이나 질환의 치료에 유용하다.

본 명세서에 제시된 인용 문헌의 내용들은 분명히 참고인용된 것이다. 본 발명의 실시에는 별다른 표시가 없는 한 당해 기술분야에 속하는 약리학 및 약제학의 통상의 기술을 이용한다.

이상, 본 발명을 구체적인 예와 실시예를 나타내어 설명하였지만 본 발명의 개념을 이용하는 다른 구체예들도 본 발명의 영역을 벗어나지 않는 범위내에서 가능하다는 것은 자명한 것이다. 본 발명은 청구의 범위 및 근본 원리의 취지와 영역내에 속하는 모든 변형, 변화 또는 등가물에 의해 한정된다.

Claims

테스토스테론 결핍 질환의 발생 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는 것이 요구되는 포유류 암컷에게 테스토스테론 합성 경로내의 경피 전달성 약학적 허용성 스테로이드의 테스토스테론 결핍 질환에 유효한 함량을 히드로알코올성 겔 형태로 투여하는 것을 포함하여, 상기 테스토스테론 결핍 질환의 발생 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법.
제1항에 있어서, 스테로이드가 1종 이상의 테스토스테론, 안드로스텐디온, 안드로스텐디올, 데하이드로에피안드로스테론, 프레네놀론 또는 디하이드로테스토스테론인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 스테로이드가 테스토스테론인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 히드로알코올성 겔이 추가로 1종 이상의 저급 알코올, 침투 촉진제 또는 농후제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 저급 알코올이 1종 이상의 에탄올 또는 2-프로판올 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 농후제가 CARBOPOL(등록상표명)인 것을 특징으로 하는 방법.