DE602004002591T2

DE602004002591T2 - Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen

Info

Publication number: DE602004002591T2
Application number: DE602004002591T
Authority: DE
Inventors: Jan Tijmen Herman COELINGH BENNINK; Johannes Evert BUNSCHOTEN
Original assignee: Pantarhei Bioscience BV
Current assignee: Pantarhei Bioscience BV
Priority date: 2003-05-22
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2007-08-09
Also published as: WO2004103377A1; DE602004002591T9; CN1816340A; DE602004002591D1; CA2526338A1; DK1624878T3; EP1624878B1; EP1624878A1; SI1624878T1; CY1105766T1; CA2526338C; CN100431545C; ES2274456T3; PT1624878E; US20060276414A1; PL1624878T3; ATE340580T1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Östrogenkomponente bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen der Skelettmuskulatur bei einem Säuger. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen für die Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen der Skelettmuskulatur bei einem Säuger, dem ein Ostrogen-Inhibitor verabreicht wird, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aromatase-Inhibitoren, GnRH-Analoga, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2), Inhibitoren für 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1, Progestogenen, Antiöstrogenen und Kombinationen davon besteht.
Allgemeiner Stand der Technik
Brustkrebs ist eine der vorherrschendsten Krebsarten. Epidemiologische und klinische Studien haben gezeigt, daß bis zu 60% der Brusttumore bei Frauen vor der Menopause Östrogen-Rezeptoren ausprägen und etwa 80% der Brusttumore bei Frauen nach der Menopause östrogenempfindlich sind. Das bedeutet, daß sowohl bei Patienten vor als nach der Menopause Östrogene für das Wachstum solcher Brusttumore erforderlich sind. Nunmehr ist bekannt, daß die in situ Erzeugung von Östrogen aus biosynthetischen Vorläuferverbindungen von Östrogen innerhalb von Tumoren einen wesentlichen Beitrag zum Östrogengehalt von Brusttumoren leistet.
Es wurden auch zahlreiche andere östrogenempfindliche Zustände, Störungen und Erkrankungen identifiziert, dazu gehören Eierstock- und Gebärmutterkrebs, Melanom, gutartige Prostatahyperplasie, Uterusfibroide und Endometriose, diese sind jedoch nicht darauf begrenzt.
Die biologische Wirkung von Östrogen in der Brust und anderen Geweben wird vom Östrogen-Rezeptor (ER) vermittelt, der zu einer großen Gruppe von Liganden gehört, die von Transkriptionsfaktoren induziert werden können. Beim Binden an seinen Rezeptor leitet der Ligand die Dissoziation von Wärmeschockproteinen aus dem Rezeptor, die Rezeptor- Dimerisation, die Phosphorylierung und die Bindung an auf DNA ansprechende Elemente der Zielgene ein. Nach der Bindung an die DNA reguliert der ER die Transkription der Zielgene mit oder ohne andere Transkriptionsfaktoren und Coaktivatoren/Corepressoren differenziert.
Medikamente, die die Östrogenbindung an dessen Rezeptor konkurrierend blockieren, die als Antiöstrogene bezeichnet werden, können die stimulierenden Wirkungen des Hormons auf die Zellproliferation hemmen und sind deshalb bei der klinischen Behandlung von Brustkrebs nützlich. Für den Östrogen-Rezeptor positive Tumore sprechen klinisch mit einer größeren Häufigkeit auf Antiöstrogene an, als Tumore, denen eine deutliche Menge von Rezeptoren fehlt.
Ein anderes Verfahren, die stimulierende Wirkung von Östrogen auf die Zellproliferation zu verhindern, ist die Behandlung mit einem Aromatase-Inhibitor. Aromatase ist eines der P-450-Enzyme. Sie katalysiert die Aromatisierung des A-Ringes des Steroidgerüsts beim Biosyntheseweg des Steroids, der bei der Spaltung der Seitenkette von Cholesterol beginnt. Genauer gesagt katalysiert Aromatase die Umwandlung von Androstendion in Östron, sowie auch die Umwandlung von Testosteron in Östradiol. Folglich ist Aromatase ein die Geschwindigkeit begrenzendes Enzym für die Biosynthese der letztgenannten Östrogene. Aromatase-Inhibitoren sind Substanzen, die die katalytische Aktivität von Aromatase hemmen können und die in nicht-toxischen Dosierungen verabreicht werden können, so daß sie die Biosynthese von Östrogen hemmen.
Die Behandlung von östrogenempfindlichen Tumoren, wie Brustkrebs, mit Aromatase-Inhibitoren erzielt immer mehr Aufmerksamkeit. Die Ergebnisse des sogenannten ATAC-Versuchs (Anastrazol, Tamoxifen, allein oder in Kombination), einer Studie bei 9366 Patienten, hat gezeigt, daß Anastrozol bei der Behandlung von Frauen nach der Menopause bei frühem Brustkrebs in bezug auf das krankheitsfreie Überleben und die Häufigkeit von kontralateralem Brustkrebs dem Tamoxifen deutlich überlegen war (Lancet 22. Juni 2002; 359(9324):2131-9). Außerdem hat sich gezeigt, daß Anastrozol in bezug auf Endometriumkrebs, Blutungen/Ausscheidungen der Vagina, ischämische zerebrovaskuläre Vorgänge, thromboembolische Vorgänge und Hitzewellen deutlich besser toleriert wird als Tamoxifen. Im Vergleich mit Tamoxifen war Anastrozol jedoch mit deutlich mehr Fällen von Störungen der Skelettmuskulatur (als Skelettschmerz, Schmerzen in den Beinen, Armen oder dem Rücken definiert) und Frakturen verbunden.
Die Verringerung der Östrogenkonzentrationen im Blutserum kann auch erreicht werden, wenn hohe Dosen Progeston, GnRH-Analoga, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2) oder Inhibitoren für 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 verabreicht werden. Wie im Falle von Aromatase-Inhibitoren ist jedoch eine Unterdrückung der endogenen Östrogenproduktion über lange Zeit durch Verabreichung dieser Medikamente mit ausgeprägten Nebenwirkungen verbunden.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Die Erfinder haben überraschenderweise entdeckt, daß eine sehr unerwünschte Nebenwirkung bei der Behandlung mit Östrogen-Suppressoren bzw. -Inhibitoren, d.h. der Schmerzen der Skelettmuskulatur, wirksam behandelt oder verhindert werden können, wenn eine Östrogensubstanz verabreicht wird, die mit der folgenden Formel angegeben wird:
worin R₁, R₂, R₃, R₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind.
Ein bekannter Vertreter dieser Gruppe von Östrogensubstanzen ist 1,3,5(10)-Ostratrien-3,15α,16α,17β-tetrol, das auch unter den Bezeichnungen Östetrol, Oestetrol und 15α-Hydroxyöstriol bekannt ist. Östetrol ist ein Östrogen, das während der Schwangerschaft beim Menschen von der fötalen Leber erzeugt wird. Die Werte von nicht-konjugiertem Östetrol im Plasma der Mutter haben bei der normalen Schwangerschaftszeit einen Höchstwert von etwa 1,2 ng/ml und sind im fötalen Plasma etwa 12 Mal höher als im Plasma der Mutter (Tulchinsky et al., 1975, J. Clin. Endocrinol. Metab, 40, 560–567).
Es ist sehr überraschend, daß die erfindungsgemäßen Östrogensubstanzen bei der Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen der Skelettmuskulatur bei Patienten vorteilhaft verwendet werden können, die an einer östrogenempfindlichen Krankheit leiden, ohne daß der prolifera tionshemmenden Wirkung des Östrogen-Inhibitors entgegengewirkt wird, da der Fachmann erwartet, daß Östrogensubstanzen die Zellproliferation verstärken. Da die erfindungsgemäßen Osttogensubstanzen anscheinend keine Eigenschaften eines Östrogen-Antagonisten aufweisen, war diese Erkenntnis wirklich nicht zu erwarten.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Östrogensubstanzen eine relativ hohe Affinität für den ERα-Rezeptor oder umgekehrt eine relativ geringe Affinität für den ERβ-Rezeptor aufweisen. Es wird angenommen, daß diese Rezeptorspezifität irgendwie mit der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Östrogensubstanzen beim erfindungsgemäßen Verfahren und insbesondere mit der sehr geringen oder nicht vorhandenen proliferativen Aktivität dieser Substanzen in Zusammenhang steht. Die Mechanismen, die die Wege für die ER-Signalgebung bestimmen, die für diese Wirksamkeit verantwortlich sind, sind jedoch trotz der beträchtlichen wissenschaftlichen Anstrengungen, die auf diesem Gebiet unternommen werden, bisher noch wenig verstanden. Trotzdem wird deutlich, daß diese einzigartige Spezifität gut erklären kann, warum die erfindungsgemäße Östrogenkomponente im Gegensatz zu gewöhnlich verwendeten Östrogenen geeignet eingesetzt werden kann, um Schmerzen der Skelettmuskulatur bei Patienten zu behandeln oder zu verhindern, die Ostrogen-Inhibitoren als Teil der Behandlung von östrogenempfindlichen Tumoren erhalten.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Folglich betrifft ein Gesichtspunkt dieser Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen der Skelettmuskulatur bei einem Säuger, dem ein Östrogen-Inhibitor verabreicht wird, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aromatase-Inhibitoren, GnRH-Analoga, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2), Inhibitoren für 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1, Progestogenen, Antiöstrogenen und Kombinationen davon besteht, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Östrogenkomponente umfaßt, wobei die Östrogenkomponente aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
Substanzen der folgenden Formel
worin R₁, R₂, R₃, R₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind;
Vorläuferverbindungen, die eine Substanz der vorstehenden Formel freisetzen können, wenn sie im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden; und Gemischen von einer oder mehreren der vorstehend genannten Substanzen und/oder Vorläuferverbindungen. Die Vorteile, die die vorliegende Erfindung bietet, können natürlich auch erreicht werden, wenn ein Stoffwechselprodukt der vorstehend genannten Östrogensubstanzen verwendet wird, obwohl es bevorzugt ist, diese Östrogensubstanzen zu verwenden.
Der Begriff "Schmerzen der Skelettmuskulatur" steht für den Fall ausgeprägter Schmerzen in den Muskeln von Beinen, Armen oder Rücken oder im Skelett, insbesondere den Gelenken. Der Begriff der Schmerzen der Skelettmuskulatur schließt die Osteoporose nicht ein, die eine allgemein bekannte Nebenwirkung der längeren Behandlung mit Östrogen-Inhibitoren ist.
Der Begriff "Tumor" steht hier für das neue Wachstum von Gewebe, bei dem die Vermehrung der Zellen unkontrolliert und progressiv ist. Der Begriff Tumor umfaßt sowohl bösartige Tumore (z.B. Brustkrebs) als auch gutartige Tumore (z.B. Endometriose).
Der Begriff "östrogenempfindlicher Tumor" steht für einen Tumor, dessen Bildung und Wachstum von Östrogenen stimuliert wird, abgesehen von den erfindungemäßen Östrogenkomponenten, insbesondere 17β-Östradiol, Ethinylöstradiol, sowie auch Vorläuferverbindungen und Stoffwechselprodukte davon.
"Krebs" steht in diesem Dokument durchweg für Zellen, die eine bösartige Transformation durchlaufen haben, wodurch sie für den Wirtsorganismus pathologisch werden.
Die erfindungsgemäßen Ostrogensubstanzen unterscheiden sich sowohl von biogenen als auch synthetischen Östrogenen, die gewöhnlich bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, dadurch, daß der 5-gliedrige Ring im Steroidgerüst 3 Hydroxyl-Substituenten statt 0 bis 2 aufweist. Bei einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel steht zumindest einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ für eine Hydroxylgruppe, was bedeutet, daß die Östrogensubstanz mindestens 4 Hydroxylgruppen enthält. Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als Wirkstoff verwendete Östrogenkomponente ist vorzugsweise sogenanntes biogenes Östrogen, d.h. ein Östrogen, das im menschlichen Körper natürlich vorkommt, eine Vorläuferverbindung eines biogenen Östrogens oder ein Gemisch davon. Da Biogene Östrogene im fötalen und weiblichen Körper natürlich vorkommen, wird das Auftreten von Nebenwirkun gen nicht erwartet, besonders dann nicht, wenn die Serumwerte, die sich durch exogene Verabreichung solcher Östrogene ergeben, natürlich vorkommende Konzentrationen nicht wesentlich überschreiten.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung enthält die östrogene Substanz 4 Hydroxylgruppen. Bei einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel sind nicht mehr als 3 der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoffatome. In der vorstehend aufgeführten Formel steht R₁ auch vorzugsweise für ein Wasserstoffatom. In dieser Formel stehen vorzugsweise mindestens 2, stärker bevorzugt mindestens 3 der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ für ein Wasserstoffatom.
Die östrogenen Substanzen, die dieser Formel entsprechen, schließen verschiedene Enantiomere ein, da die Kohlenstoffatome, die Hydroxyl-Substituenten aufweisen, chiral aktiv sind. Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist die erfindungsgemäße Östrogensubstanz 15α-Hydroxy-substituiert. Bei einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel ist die Substanz 16α-Hydroxy-substituiert. Bei einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel ist die Substanz 17β-Hydroxy-substituiert. Die Östrogensubstanzen sind besonders bevorzugt 15α,16α,17β-Trihydroxy-substituiert. Die anderen chiral aktiven Kohlenstoffatome im Steroidgerüst der erfindungsgemäßen Östrogenkomponenten haben vorzugsweise die gleiche Konfiguration wie die entsprechenden Kohlenstoffatome im 17β-Östradiol und anderen Biogenen Östrogenen.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung steht R₃ für eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe. Bei einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stehen die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ für Wasserstoffatome, in diesem Fall ist die Substanz 1,3,5(10)-Östatrien-3,15,16,17-tetrol. Ein bevorzugtes Isomer der letztgenannten Substanz ist 1,3,5(10)-Östatrien-3,15α,16α,17β-tetrol (Ostetrol).
Die Erfindung schließt auch die Verwendung von Vorläuferverbindungen der Östrogensubstanzen ein, die eine wirksame Komponente im erfindungsgemäßen Verfahren darstellen. Diese Vorläuferverbindungen können, z.B. als Ergebnis der Stoffwechselumwandlung, die vorstehend genannten Östrogensubstanzen freisetzen, wenn sie im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Diese Vorläuferverbindungen werden vorzugsweise aus der Gruppe von Derivaten der erfindungsgemäßen Östrogensubstanzen ausgewählt, bei denen das Wasserstoffatom von zumindest einer der Hydroxylgruppen durch einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, -sulfonsäure oder – sulfaminsäure mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranal oder einen geradkettigen oder verzweigten glycosidischen Rest mit 1 bis 20 glycosidischen Einheiten pro Rest ersetzt ist. Zu typischen Beispielen der Vorläuferverbindungen, die gemäß dieser Erfindung geeignet verwendet werden können, gehören Ester, die durch die Reaktion der Hydroxylgruppen der Östrogensubstanzen mit Substanzen erhalten werden können, die eine oder mehrere Carboxygruppen (M⁺COO^–-Gruppen) enthalten, wobei M⁺ für ein Wasserstoff- oder (Alkali)metall-Kation steht. Bei einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel sind die Vorläuferverbindungen folglich Derivate der Östrogensubstanzen, bei denen das Wasserstoffatom von zumindest einer der Hydroxylgruppen in der Formel durch -CO-R ersetzt ist, wobei R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen ist. R ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Arylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann geeignet angewendet werden, um Schmerzen der Skelettmuskulatur zu behandeln oder zu verhindern, die mit pharmazeutischen Behandlungen, die auf einem Östrogen-Inhibitor basieren, insbesondere mit Behandlungen verbunden sind, die eine ununterbrochene Verabreichung eines Östrogen-Inhibitors innerhalb eines Zeitraums von mindestens 1 Monat, insbesondere mindestens 2 Monaten und insbesondere mindestens 4 Monaten anwenden. Östrogen-Inhibitoren werden gewöhnlich verwendet, um die Wechselwirkung zwischen endogenen Östrogenen, insbesondere 17β-Östradiol, und Östrogen-Rezeptoren in Geweben zu verhindern, die für eine vom Östrogen hervorgerufene Proliferation empfindlich sind. Das kann geeignet erreicht werden, indem der Östrogen-Rezeptor mit einem Antiöstrogen, wie Tamoxifen, "blockiert" wird oder die endogene Erzeugung von 17β-Östradiol und Östron mit Hilfe von einem Aromatase-Inhibitor, Progeston, einem GnRH-Analogon, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2) oder Inhibitoren für 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 verhindert wird.
Die Biosynthesewege, die an der endogenen Produktion des wichtigsten biogenen Östrogens, d.h. 17β-Östradiol, beteiligt sind, können wie folgt angegeben werden:
Wie aus dem vorstehenden Diagramm deutlich wird, sind Aromatase und 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ 1 Schlüsselenzyme bei der endogenen Erzeugung von 17β-Östradiol. Folglich verringert die Hemmung von Aromatase und 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 in Geweben automatisch die Erzeugung von 17β-Östradiol in diesen.
Das Diagramm zeigt auch, daß Prostaglandin PGE2 die Aromataseaktivität stimulieren kann. Folglich wird eine Hemmung von Cyclooxygenase 2 (COX-2), das Enzym, das für die endogene Erzeugung von PGE2 aus Arachidonsäure verantwortlich ist, automatisch zu einer Verringerung der Aromataseaktivität und einer entsprechenden Verringerung der Östrogensynthese führen.
Daraus kann folglich die Schlußfolgerung gezogen werden, daß Aromatase-Inhibitoren, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2) sowie auch Inhibitoren für 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 geeignet verwendet werden können, um die endogene Erzeugung von Östrogenen zu stören.
Aromatase katalysiert die Aromatisierung des A-Rings des Steroidgerüsts beim Steroid-Biosyntheseweg. Genauer ausgedrückt katalysiert Aromatase die Umwandlung von Androstendion in Ostron, sowie auch die Umwandlung von Testosteron in Östradiol. Folglich ist Aromatase das die Geschwindigkeit begrenzende Enzym für die Biosynthese der letztgenannten Östrogene. Aromatase-Inhibitoren sind Substan zen, die die katalytische Aktivität von Aromatase hemmen können. In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind Aromatase-Inhibitoren Substanzen, die Tieren, und insbesondere dem Menschen, in nicht-toxischen Dosen verabreicht werden können, um die Biosynthese von Östrogen zu hemmen.
Gegenwärtig steht ein Bereich von Aromatase-Inhibitoren zur Verfügung, und dazu gehören Substanzen, wie Aminoglutethimid, Anastrozol, Exemestan, Vorozol, Letrozol, Fadrozol, Finrozol, Rogletimid, Atamestan, Formestan, Liarozol, YM 511, TZA-2237, CGS 16949A und MEN 11066. Aromatase-Inhibitoren finden primär Verwendung bei Verfahren zur Behandlung von Brustkrebs. Es wurde auch vorgeschlagen, Aromatase-Inhibitoren bei der Behandlung von Endometriose zu verwenden. Takayama et al. (Fertility Sterility 1998; 69(4); 709–13) hat einen Fall einer ungewöhnlich aggressiv wiederkehrenden Endometriose nach der Menopause erfolgreich mit einem Aromatase-Inhibitor behandelt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders wirksam, wenn der Aromatase-Inhibitor aus der Gruppe von Anastrazol, Exemestan, Formestan, Letrozol, Fadrozol, Vorläuferverbindungen dieser Inhibitoren und Kombinationen davon ausgewählt wird.
Cyclooxygenase (COX), auch als Prostaglandin-G/H-Synthase bekannt, ist ein membrangebundenes Enzym, das für die Oxidation von Arachidonsäure zu Prostaglandinen verantwortlich ist, das vor 20 Jahren zum ersten Mal identifiziert worden ist. In den letzten 10 Jahren sind beim Verstehen der Rolle der Enzyme Cyclooxygenase bei verschiedenen pathophysiologischen Zuständen weitere Fortschritte erreicht worden. Es sind zwei Isoformen von Cyclooxygenase identifiziert worden, und diese werden als COX-1 und COX-2 bezeichnet. Das Enzym COX-1 wird konstitutiv ausgeprägt und regelt die Anzahl der Haushaltfunktionen, wie vaskuläre Hämostase und Magenschutz, wohingegen COX-2 durch eine Anzahl von Mediatoren, wie Wachstumsfaktoren, Cytokine und Endotoxine, induziert werden kann (d.h. Entzündungsorte).
Nicht-steroide entzündungshemmende Medikamente (NSAID) rufen ihre therapeutischen Wirkungen durch die Hemmung von COX, dem Enzym hervor, das Prostaglandine erzeugt. Die meisten herkömmlichen NSAID hemmen die Isoformen COX-1 als auch COX-2 von Cyclooxygenase. Die nicht-selektive Hemmung des Isoenzyms COX führt nicht nur zu vorteilhaften therapeutischen Wirkungen, sondern auch zu einer Anzahl von schädlichen Wirkungen. Zu Beispielen von für COX-2 selektiven Inhibitoren gehören: Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Pareco xib, Etoricoxib, Meloxicam, Etoldolac, Lumiracoxib, Nimesulid, Leflunomid, Tilmacoxib und Flosulid.
Zu Beispielen von Inhibitoren für 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (Inhibitoren für 17β-HSD Typ 1) gehören: N-Butyl, N-methyl, 9-[3',17'β-(dihydroxy)-1',3',5'(10')-östratien-l6α-yl]-7-bromnonamid, N-Butyl, N-methyl, 7-[3',17'β--dihydroxy-1',3',5' (10')-östratien-6'β-yl]-7-thiaheptanamid.
Progestogene, die verwendet werden können, um die endogene Sekretion von Östrogenen zu unterdrücken, schließen die folgenden ein: Progesteron, Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-β-Hydroxydesogestrel, 3-keto-Desogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Anageston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Medrogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (schließt d-Norgestrel und dl-Norgestrel ein), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Chingestanol, (17α)-17-Hydroxy-11-methylen-l9-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algestonacetophenide, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17α-Ethinyltestosteron, 17α-Ethinyl-19-nor-testosteron, d-17β-Acetoxy-13β-ethyl-17α-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim. Besonders geeignet sind Progestogene, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Progesteron, Desogestrel, Etonogestrel, Gestoden, Dienogest, Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Trimegeston, Dydrogesteron, Vorläuferverbindungen dieser Progestogene und Gemischen davon besteht.
Zu den GnRH-Analoga, die für die Unterdrückung der endogenen Östrogensynthese verwendet werden können, gehören gonadotropes Hormon freisetzendes Hormon (GnRH), sowie auch GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonisten. Zu Beispielen geeigneter GnRH-Analoga gehören GnRH, Buserelin, Leuprorelin, Goserelin, Ganirelix, Cetrorelix, Vorläuferverbindungen dieser Analoga und Kombinationen davon.
Antiöstrogene sind Substanzen, die eine Affinität für Östrogen-Rezeptoren vom Säuger zeigen, ohne daß sie all die Reaktionen auslösen, die für die Wechselwirkung zwischen Östrogenen und den gleichen Rezeptoren charakteristisch sind. Der in diesem Dokument verwendete Begriff Antiöstrogen schließt sowohl Antiöstrogene, die überhaupt keine Östrogen-Rezeptor-Reaktion auslösen ("echte" Antagonisten) sowie auch Antiöstrogene ein, die eine selektive Östrogen-Rezeptor-Reaktion auslösen können.
Zu Beispielen von "echten" Antiöstrogenen gehören ICI 164384, ICI 182780, ZM 189154, EM-800, RU 58668 . Zu Antiöstrogenen, die eine selektive Östrogen-Rezeptoraktivität ausüben, gehören Tamoxifen, Raloxifen, Toremifen, Idoxifen, Droloxifen, Nafoxidin, Trioxifen, MER 25, EM-652, Clomiphen, Cyclophenil, Lasofoxifen, Arzoxifen, Levormeloxifen, Zindoxifen, LY 117018, LY 326315, ZK 119010, LY 357489, GW 5638, GW 7604, TSE-424, FC1271a und Gemische davon. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders wirksam, wenn das Antiöstrogen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus ICI 164384, ICI 182789, Raloxifen, Tamoxifen, Vorläuferverbindungen dieser Substanzen und Gemischen davon besteht. Besonders bevorzugt wird das Antiöstrogen aus der Gruppe ausgewählt, die aus Tamoxifen, ICI 164384, ICI 182789, Vorläuferverbindungen dieser Substanzen und Gemischen davon besteht.
Bei einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird der verwendete Östrogen-Inhibitor aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aromatase-Inhibitoren, GnRH-Analoga, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2), Inhibitoren für 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1, Progestogenen und Kombinationen davon besteht. Diesen Östrogen-Inhibitoren ist gemeinsam, daß sie die endogene Sekretion von Östrogenen hemmen können. Die Vorteile der vorliegenden Erfindung werden besonders deutlich, wenn die erfindungsgemäße Östrogenkomponente verabreicht wird, um Schmerzen der Skelettmuskulatur zu behandeln oder zu verhindern, die durch die Verabreichung von einem dieses Inhibitoren für die Ostrogensekretion verursacht werden. Möglicherweise beruht dies auf der Tatsache, daß diese Inhibitoren im Gegensatz zu Antiöstrogenen die Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Östrogenkomponente mit dem Östrogen-Rezeptor nicht verhindern. Bei einem stärker bevorzugten Ausführungsbeispiel wird der Östrogen-Inhibitor aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aromatase-Inhibitoren, GnRH-Analoga, Progestogenen und Kombinationen davon besteht.
Besonders bevorzugt ist der Östrogen-Inhibitor ein Aromatase-Inhibitor. Aromatase-Inhibitoren erzeugen im allgemeinen stärkere Schmerzen der Skelettmuskulatur als Antiösttogene, Progestogene, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2), Inhibitoren für 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 und GnRH-Analoga. Somit wird angenommen, daß die (gleichzeitige) Verabreichung der erfindungsgemäßen Östrogenkomponente bei der Unterdrü ckung von Schmerzen der Skelettmuskulatur besonders wirksam ist, die von Aromatase-Inhibitoren hervorgerufen werden.
Bei einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung umfaßt das Verfahren die gleichzeitige Verabreichung eines Östrogen-Inhibitors und der erfindungsgemäßen Östrogenkomponente. Diese gleichzeitige Verabreichung kann erreicht werden, wenn eine einzige Formulierung verabreicht wird, die sowohl die Östrogenkomponente als den Östrogen-Inhibitor enthält, oder diese wirksamen Grundbestandteile können in einem anderen Ausführungsbeispiel getrennt verabreicht werden. Wenn diese wirksamen Grundbestandteile getrennt verabreicht werden, ist es bevorzugt, sie mit der gleichen Häufigkeit, insbesondere täglich einmal, zuzuführen. Es ist auch bevorzugt, sie im wesentlichen gleichzeitig zu verabreichen. Besonders bevorzugt werden beide wirksamen Grundbestandteile unter Anwendung des gleichen Verabreichungsverfahrens, vorzugsweise einer oralen Verabreichung, verabreicht.
Wie hier vorstehend erwähnt, können Aromatase-Inhibitoren, GnRH-Analoga, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2), Inhibitoren für 17β-Hydroxcysteroid-Dehydrogenase Typ 1 und Progestogene verwendet werden, um die endogene Erzeugung von 17β-Östradiol und Östron zu verhindern. Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden diese Östrogen-Inhibitoren vorzugsweise in einer ausreichenden Menge verabreicht, um die Serumkonzentration von 17β-Östradiol beim Säuger auf weniger als 10 pg/ml, stärker bevorzugt auf weniger als 5 pg/ml zu verringern.
Bei einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel verwendet die vorliegende Erfindung die intravaginale oder intrauterine Verabreichung von Progestogen, um die endometrane Stimulation durch die Östrogenkomponente zu verhindern. Eine solche örtliche Verabreichung von Progestogen wird vorzugsweise mit der systemischen Verabreichung der Östrogenkomponente kombiniert. Bei einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel kombiniert das Verfahren die intravaginale oder intrauterine Verabreichung von Progestogen mit der Verabreichung eines Östrogen-Inhibitors auf einem anderen Verabreichungsweg.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders wirksam, wenn die Verabreichung über längere Zeit andauert. Das Verfahren umfaßt gewöhnlich die ununterbrochene Verabreichung der Östrogenkomponente innerhalb eines Zeitraums von mindestens 5 Tagen. Vorzugsweise dauert die ununterbrochene Verabreichung mindestens 30 Tage, stärker bevorzugt mindestens 90 Tage an.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Östrogenkomponente enteral oder parenteral verabreicht werden. Der Begriff "parenterale Verabreichung" schließt hier die transdermale, intravenöse, intranasale, intravaginale, pulmunale, bukkale, subkutane, intramuskuläre und intrauterine Verabreichung ein. Der Begriff "enterale Verabreichung" schließt die orale sowie auch die rektale Verabreichung ein. Die Östrogenkomponente wird vorzugsweise oral, intranasal, transdermal, subkutan, intramuskulär, intravenös, intravaginal, intrauterin, pulmulnal, bukkal oder rektal verabreicht. Bei einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel werden der Östrogen-Inhibitor und die Östrogenkomponente auf dem gleichen Weg, besonders bevorzugt oral, verabreicht. Der Begriff "orale Verabreichung" schließt hier auch die orale Verabreichung bei einer künstlichen Sondenernährung ein.
Die orale, intravenöse, subkutane, intramuskuläre, intranasale, rektale, bukkale und palmanale Verabreichung sind für die Verabreichung (zumindest) einmal am Tag ideal geeignet. Die transdermale Verabreichung erfolgt vorteilhafterweise mit einer Häufigkeit von einmal am Tag bis einmal im Monat. Die intravaginale und intrauterine Verabreichung erfolgen vorteilhafterweise mit einer Verabreichungshäufigkeit zwischen einmal wöchentlich und einmal monatlich. Die subkutane und intramuskuläre Verabreichung können auch geeigneterweise in Form von Depotinjektionen in Abständen von 1 Woche bis 6 Monaten, vorzugsweise in Abständen von 4 Wochen bis 3 Monaten erfolgen.
Der Einfachheit halber wendet das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise Verabreichungsintervalle von einem Tag, einer Woche oder einem Monat an. Vorschriften, die eine tägliche orale, subkutane, intravenöse oder intranasale Verabreichung, eine wöchentliche transdermale oder monatliche intravaginale oder subkutane Verabreichung anwenden, sind besonders bevorzugt.
Der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Osttogen-Inhibitor wird vorzugsweise oral, intranasal, transdermal, subkutan, intramuskulär, intravenös, intravaginal, intrauterin, pulmulnal, rektal oder bukkal verabreicht. Im Falle von Brustkrebs kann es von Vorteil sein, den Östrogen-Inhibitor lokal, z.B. mittels einer transdermalen Verabreichung, zuzuführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann geeignet angewendet werden, um Schmerzen der Skelettmuskulatur zu behandeln oder zu verhindern, die mit der (prophylaktischen) Behandlung von verschiedenen östrogenempfindlichen Tumoren, einschließlich Brustkrebs, Gebährmutterkrebs, Eierstockkrebs, Endometriose, Uterusfibroide, gutartiger Prostatahyperplasie und Melanom, verbunden sind. Der Begriff "Gebährmutterkrebs" schließt endometranen Krebs und Gebährmutterhalskrebs ein. Es wird angenommen, daß das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen der Skelettmuskulatur bei Säugern besonders geeignet ist, die an Brustkrebs oder endometranem Krebs leiden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird besonders vorteilhaft bei Säugern, insbesondere weiblichen Säugern, angewendet, die an Brustkrebs leiden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann geeignet angewendet werden, um Säuger, wie Rinder, Haustiere und insbesondere den Menschen, zu behandeln. Das Verfahren kann angewendet werden, um sowohl Frauen als auch Männer, (z.B. Prostatahyperplasie) zu behandeln, wobei die besten Ergebnisse bei Frauen erzielt werden. Das Verfahren kann vorteilhafterweise bei Frauen vor der Menopause, um die der Menopause herum und nach der Menopause angewendet werden. Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren für die Behandlung von Frauen nach der Menopause angewendet.
Bei einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren angewendet, um einen Patienten mit einem positiven Befund bezüglich des Ostrogen-Rezeptors zu behandeln. Der Begriff "Patient mit einem positiven Befund bezüglich des Östrogen-Rezeptors" steht für einen Patienten, der an Tumoren leidet, deren Wachstum von 17β-Östradiol stimuliert wird.
Unabhängig vom Verabreichungsmodus wird die Östrogenkomponente vorzugsweise in einer wirksamen Menge verabreicht, um eine Serumkonzentration im Blut von mindestens 1 Nanogramm pro Liter, stärker bevorzugt von mindestens 10 Nanogramm pro Liter, besonders bevorzugt von mindestens 100 Nanogramm pro Liter zu erreichen. Im allgemeinen übersteigt die resultierende Serumkonzentration der Östrogenkomponente im Blut 100 μg pro Liter, vorzugsweise 50 μg pro Liter, stärker bevorzugt 25 μg pro Liter nicht.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Östrogenkomponente gewöhnlich in einer Menge von weniger als 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von weniger als 0,4 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Um einen deutlichen Einfluß der Verabreichung der Östrogenkomponente zu erzielen, ist die Verabreichung in einer Menge von mindestens 1 μg pro kg Körpergewicht pro Tag ratsam. Die verabreichte Menge beträgt vorzugsweise mindestens 5 μg pro kg Körpergewicht pro Tag.
Die orale Verabreichung der Östrogenkomponente erfolgt vorzugsweise in einer Menge von weniger als 400 μg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise weniger als. 200 μg pro kg Körpergewicht pro Tag. Um einen deutlichen Einfluß der Verabreichung des Wirkstoffs zu erreichen, ist die orale Verabreichung in einer Menge von mindestens 2 μg pro kg Körperge wicht pro Tag ratsam. Die oral verabreichte Menge beträgt vorzugsweise mindestens 5 μg pro kg Körpergewicht pro Tag. Beim erfindungsgemäßen Verfahren, besonders bei der Anwendung beim Menschen, wird die Östrogenkomponente gewöhnlich in einer durchschnittlichen Dosis von mindestens 0,01 mg pro Tag, vorzugsweise mindestens 0,05 mg pro Tag und besonders bevorzugt mindestens 0,1 mg pro Tag verabreicht. Die maximale Dosis wird normalerweise unter 40 mg pro Tag, vorzugsweise unter 20 mg pro Tag gehalten.
Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge der Östrogenkomponente an einen Säuger, der einer solchen Therapie bedarf. Die für die Wirksamkeit erforderliche Menge ist individuell verschieden und wird von Faktoren, wie Geschlecht und Körpergewicht der Person, Verabreichungsweg und Wirksamkeit der bestimmten verwendeten Östrogenkomponente, bestimmt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere bei der Anwendung beim Menschen, wird die Östrogenkomponente gewöhnlich oral in einer durchschnittlichen Dosis von 0,01 bis 20 mg pro Tag, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg pro Tag verabreicht. Die parenterale Dosis beträgt in ähnlicher Weise vorzugsweise mindestens 0,05, vorzugsweise mindestens 0,1 mg pro Tag. Die durchschnittliche maximale parenterale Dosis wird normalerweise unter 40 mg pro Tag, vorzugsweise unter 20 mg pro Tag gehalten.
Der Östrogen-Inhibitor wird typischerweise in einer Menge von mindestens 0,01 mg verabreicht. Der Östrogen-Inhibitor wird vorzugsweise in einer durchschnittlichen täglichen Menge im Bereich von 0,2 bis 3000 μg pro kg Körpergewicht verabreicht. Vorzugsweise wird er in einer durchschnittlichen täglichen Menge von 0,5 bis 2000 μg pro kg Körpergewicht verabreicht. Beim Menschen wird der Ostrogen-Inhibitor geeigneterweise in einer durchschnittlichen täglichen Menge von 0,01 bis 300 mg, vorzugsweise von 0,02 bis 200 mg verabreicht.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird der Aromatase-Inhibitor in einer Menge verabreicht, die der oralen Dosis von mindestens 0,05 mg Anastrozol, stärker bevorzugt von mindestens 0,1 mg Anastrozol und besonders bevorzugt von mindestens 0,3 mg Anastrozol äquivalent ist. Der Aromatase-Inhibitor wird typischerweise in einer Menge verabreicht, die das Äquivalent einer oralen Dosis von 30 mg Anastrozol, vorzugsweise das Äquivalent einer oralen Dosis von 20 mg Anastrozol und stärker bevorzugt einer oralen Dosis von 10 mg nicht übersteigt.
Bei einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel wird Antiöstrogen in einer Menge verabreicht, die einer oralen Dosis von mindestens 1 mg Tamoxifen, stärker bevorzugt von mindes tens 4 mg Tamoxifen und besonders bevorzugt mindestens 6 mg Tamoxifen äquivalent ist. Das Antiöstrogen wird im allgemeinen in einer Menge verabreicht, die das Äquivalent einer oralen Dosis von 200 mg Tamoxifen, vorzugsweise das Äquivalent einer oralen Dosis von 120 mg Tamoxifen und stärker bevorzugt einer oralen Dosis von 80 mg nicht übersteigt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiele
Beispiel 1
Um den Einfluß der erfindungsgemäßen Östrogensubstanzen auf Tumore auszuwerten, wurde Östetrol bei einem von 7,12-Dimethyl-benz(a)anthracen (DMBA) induzierten Tumormodell bei Ratten getestet. Dieses Modell, das ursprünglich von Huggins et al., 1961 (Nature, 19, 204–207) entwickelt worden ist, wird in großem Umfang verwendet und stellt ein allgemein anerkanntes Modell mit einem Vorhersagewert für Antitumormittel beim Menschen dar. Das Wachstum der von DMBA induzierten Tumore hängt vom endogen erzeugten Östradiol oder den exogen verabreichten Östrogenen und Prolactin ab (Sylvester et al., 1982, Cancer Research, 42, 4943–4947). Die Ovariektomie (Hollingsworth et al., 1998, Breast Cancer Research and Treatment, 47, 63–70), Androgene (Dauvois et al., 1989, Breast Cancer Treatment, 14, 299–306), Tamoxifen (Hollingsworth et al., 1998, Breast Cancer Research and Treatment, 47, 63–70), Progestogene (Kelly et al. 1979, Eur. J. Cancer, 15, 1243–1251; Russo et al., 1987, Lab. Invest. 57, 112–137) und GnRH-Analoga ((Hollingsworth et al., 1998, Breast Cancer Research and Treatment, 47, 63–70) haben sich beim DMBA-Modell jeweils als wirksame Behandlungen gegen einen Tumor gezeigt.
84 weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan, Niederlande) wurden in Gruppen aufgenommen, in einer Umgebung mit 12 h Licht/Dunkelheit gehalten und nach Belieben mit einer sojafreien Nahrung (SDS England) und Wasser gefüttert. Die Tiere wurden wöchentlich gewogen. Eine Woche bevor der Brustkrebs hervorgerufen wurde, wurden 12 Tiere (43 Tage alt) chirurgisch kastriert, indem die Eierstöcke entfernt wurden. Im Alter von 50 Tagen wurde allen Tieren eine einzige orale Dosis von 16 mg DMBA verabreicht, um die Ausbildung eines Tumors hervorzurufen. Danach wurden die Tiere einer von sieben Gruppen zugeteilt (n = 12), die ein Placebo oder eine Behandlung wie folgt erhielten:

• Gruppe 1: die Tiere erhielten eine orale Placebobehandlung mit 3,0 ml/kg/Tag Träger (Lösung von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in Wasser mit 20% Gew./Vol.);
• Gruppe 2: chirurgisch kastrierte Tiere erhielten eine Placebobehandlung mit 3,0 mg/kg/Tag Träger;
• Gruppe 3: die Tiere erhielten das Antiöstrogen Tamoxifen, das in einer einzigen täglichen Dosis von 3 mg/kg oral verabreicht wurde;
• Gruppe 4: die Tiere erhielten Ethinylöstradiol (EE) oral in einer einzigen täglichen Dosis von 0,025 mg/kg;
• Gruppe 5: die Tiere erhielten Ethinylöstradiol (EE) oral in einer einzigen täglichen Dosis von 0,125 mg/kg;
• Gruppe 6: die Tiere erhielten Östetrol (E4) oral in einer einzigen täglichen Dosis von 0,5 mg/kg; und
• Gruppe 7: die Tiere erhielten Östetrol (E4) oral in einer einzigen täglichen Dosis von 2,5 mg/kg.

Die Dosen von EE und E4 basierten auf Daten von vorherigen Studien, die bei auf den Effekt berechneten Modellen zur Verhinderung der Knochenresorption, zur Verhinderung von Hitzewellen und der Vaginaverhornung eine Äquipotenz von 0,025 mg/kg/Tag EE und 0,5 mg/kg/Tag E4 zeigten.
Während des Behandlungszeitraums von 8 Wochen wurden das Auftreten von tastbaren Tumoren und die Anzahl der Tumore wöchentlich bestimmt. Bei 8 Wochen wurden bei der Autopsie abschließende Messungen vorgenommen. Die Anzahl der Tumore bei der Autopsie ist in 1 dargestellt. Wie anhand des Fehlens von Tumoren bei Tieren mit Ovariektomie (Gruppe 2) deutlich nachgewiesen wird, ist die Ausbildung von von DMBA hervorgerufenen Brusttumoren östrogenabhängig. Wie zu erwarten zeigte bei diesem Modell auch Tamoxifen Antitumoreigenschaften, indem es die Ausbildung von Brusttumoren hemmt. Überraschenderweise und im Gegensatz zu dem Effekt, der bei der Dosis von 0,125 mg/kg/Tag von EE zu erkennen war, unterdrückte E4 bei einer äquipotenten, auf den Effekt berechneten Dosis von 2,5 mg/kg/Tag die Ausbildung von Brustkrebs deutlich. Diese bestimmte Dosis von E4 war bei der Verhinderung des Wachstums von von DMBA hervorgerufenen Tumoren zudem genauso wirksam wie Tamoxifen.
Fig. 1. Anzahl der Tumore pro Behandlungsgruppe (n = 12).

Gruppe 1: orale Behandlung mit 3,0 mg/kg/Tag Träger;
Gruppe 2: chirurgisch kastrierte Tiere, die eine Placebobehandlung mit 3,0 ml/kg/Tag Träger erhielten;
Gruppe 3: Tamoxifen 3 mg/kg/Tag oral;
Gruppe 4: Ethinylöstradiol (EE) 0,025 mg/kg/Tag oral;
Gruppe 5: EE 0,125 mg/kg/Tag oral;
Gruppe 6: Östetrol (E4) 0,5 mg/kg/Tag oral;
Gruppe 7: E4 2,5 mg/kg/Tag oral.

Beispiel 2
Es wurde eine regellose, placebokontrollierte Crossover-Doppelblindstudie durchgeführt, um zu zeigen, daß Östetrol die Schmerzen der Skelettmuskulatur bei Brustkrebspatienten nach der Menopause verringert, die eine Therapie mit einem Östrogen-Inhibitor erhalten haben.
Es werden 20 Patientinnen nach der Menopause aus gewählt, die Brustkrebs im klinischen Stadium I oder II haben, die angemessen chirurgisch, chemotherapeutisch und/oder strahlentherapeutisch behandelt werden, eine Östrogen-Rezeptor-positive Tumorhistologie zeigen und keine Kontraindikationen für eine Steroidtherapie aufweisen, mindestens 3 Monate mit entweder einem Antiöstrogen oder einem Aromatase-Inhibitor behandelt werden und an Beschwerden in Form von Schmerzen der Skelettmuskulatur leiden (als Skelettschmerzen, Schmerzen in den Beinen, Armen oder dem Rücken definiert). Während der Prüfphase werden zudem andere Diagnosen, wie rheumatische Arthritis und/oder andere Skeletterkrankungen oder Gelenkerkrankungen, ausgeschlossen.
Die Patientinnen nehmen an einer klinischen Untersuchung mit einer Dauer von 15 Wochen teil und werden wie folgt willkürlich eingeteilt:
Gruppe 1 (n = 10)
Die Patientinnen erhalten während der gesamten Dauer der Studie die Antiöstrogenbehandlung, die sie vorher erhalten haben, und erhalten außerdem 6 Wochen eine zusätzliche tägliche orale Behandlung mit 4 mg Östetrol oder einem Placebo. 5 Patientinnen beginnen mit einer oralen Östetrolbehandlung mit 4 mg/Tag und 5 Patientinnen mit einer Placebobehandlung. Nach dem Auswaschzeitraum von 3 Wochen, in dem die Antiöstrogenbehandlung weitergeht und keine zusätzliche Östetrol- oder Placebobehandlung erfolgt, wird die Behandlung der Studie wieder aufgenommen. Die ein Placebo erhaltenden Patientinnen werden anschließend oral mit 4 mg/Tag Östetrol behandelt, und die Östetrol erhaltenden Patientinnen 6 Wochen mit einem Placebo, danach wird die Studie beendet.
Gruppe 2 (n = l0)
Die Patientinnen erhalten während des gesamten Zeitraum der Studie weiterhin die Behandlung mit einem Aromatase-Inhibitor, die sie vorher erhalten haben, und erhalten zusätzlich 6 Wochen eine tägliche orale Behandlung mit 4 mg Ostetrol. 5 Patientinnen beginnen mit einer oralen Behandlung mit 4 mg/Tag Östetrol und 5 Patientinnen mit einer Placebobehandlung. Nach dem Auswaschzeitraum von 3 Wochen, in dem die Behandlung mit dem Aromatase-Inhibitor weitergeht und keine zusätzliche Östetrol- oder Placebobehandlung erfolgt, wird die Behandlung der Studie wieder aufgenommen. Die ein Placebo erhaltenden Patientinnen werden anschließend 6 Woche oral mit 4 mg/Tag Östetrol behandelt und die Östetrol erhaltenden Patienten mit einem Placebo, danach wird die Studie beendet.
Die Personen besuchten das Zentrum der Studie einmal wöchentlich, dabei werden die Patientinnen von ihrem Arzt dieser Studie genau überwacht. Bei allen Besuchen werden gründliche Untersuchungen des Körpers durchgeführt, Blutproben werden genommen und es wird ein Fragebogen vollständig ausgefüllt, der sich insbesondere auf die Wahrnehmung von Schmerzen der Skelettmuskulatur auf einer Stufenskala und Klimakteriumbeschwerden richtet. Primäre Endpunkte in der Studie sind eine Verbesserung der Schmerzen der Skelettmuskulatur und eine Verringerung von Klimakteriumbeschwerden, wohingegen sekundäre Endpunkte der klinische Verlauf des Tumors und Änderungen der Tumormarker sind.
Das Ergebnis dieser Studie zeigt einen vorteilhaften Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Östetrol und der wahrgenommenen Schwere der Schmerzen der Skelettmuskulatur als auch dem Auftreten von Klimakteriumbeschwerden, wie Hitzewellen. In der Teilgruppe von Brustkrebspatientinnen, die gleichzeitig eine Antiöstrogentherapie und Östetrol erhalten, ist der Durchschnittswert der Wahrnehmung von Schmerzen der Skelettmuskulatur während der Behandlungswochen deutlich erhalten. In ähnlicher Weise ist bei der Teilgruppe von Brustkrebspatientinnen, die gleichzeitig eine Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor und Östetrol erhalten, der Durchschnittswert der Wahrnehmung von Schmerzen der Skelettmuskulatur während der Behandlungswochen deutlich geringer als bei der Teilgruppe, die gleichzeitig eine Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor und eine Placebobehandlung erhält.
Die Antworten auf den Fragebogen zeigen zudem insgesamt eine Verringerung der Klimakteriumbeschwerden bei Patientinnen, die eine zusätzliche Östetrolbehandlung erhalten. Diese vorteilhaften Veränderungen sind bei der Gruppe von Patientinnen am ausgeprägtesten, die eine Östetrolbehandlung in Kombination mit einer Therapie mit einem Aromatase-Inhibibor erhalten.
Im Vergleich mit Basiswerten und Werten für das Wiederauftreten des Tumors bei Brustkrebs, der den Stadien I und II zugeordnet wird, zeigen der klinische Verlauf des Tumors und die Tumormarker keine deutlichen nachteiligen Veränderungen während der Behandlung mit Östetrol. Anhand dieser Ergebnisse kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß die Kombination aus einem Östrogen-Inhibito und Östetrol bei Brustkrebspatientinnen nach der Menopause vorteilhaft angewendet werden kann, um das Auftreten von Schmerzen der Skelettmuskulatur und Klimakteriumbeschwerden zu verhindern.
Beispiel 3
Unter Anwendung des in Beispiel 4 aufgeführten Verfahrens wird eine ungeregelte, placebokontrollierte Crossover-Doppelblindstudie durchgeführt, um zu zeigen, daß Östetrol die Schmerzen der Skelettmuskulatur bei Brustkrebspatientinnen vor der Menopause verringert, die eine Therapie mit einem Östrogen-Inhibitor erhalten.
Bei diesen Brustkrebspatienten vor der Menopause wird das Entfernen der Eierstöcke entweder durch chemische, chirurgische, strahlentherapeutische Maßnahmen vorgenommen oder mittels eines GnRH-Analogons reversibel eingeleitet. Die erhaltenen Ergebnisse sind dem klinischen Ergebnis ähnlich, das in Beispiel 4 für Brustkrebspatientinnen nach der Menopause aufgeführt ist. Anhand dieser Ergebnisse kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß die Kombination aus einem Östrogen-Inhibitor und Östetrol bei Brustkrebspatientinnen vor der Menopause vorteilhaft angewendet werden kann, um das Auftreten von Schmerzen der Skelettmuskulatur zu verhindern.
Beispiel 4
Es wird eine ungeregelte, placebokontrollierte Crossover-Doppelblindstudie durchgeführt, um zu zeigen, daß die zusätzliche Östetrolbehandlung von Brustkrebspatientinnen nach der Menopause, die eine Therapie mit einem Östrogen-Inhibitor erhalten, vorteilhafte Veränderungen der Genexpressionsprofile von Tumoren einleitet, die durch Ansaugen mit einer feinen Nadel erhalten werden, und die Schmerzen der Skelettmuskulatur verringert.
Es werden 20 Patientinnen nach der Menopause ausgewählt, die Brustkrebs im letzten klinischen Stadium III haben, eine tastbar makroskopische Tumormasse aufweisen, eine Östrogen-Rezeptor-positive Tumorhistologie haben, bereits mindestens 3 Wochen entweder mit einem Antiöstrogen oder einem Aromatase-Inhibitor behandelt wurden, keine Kontraindikationen für eine Steroidtherapie haben und an Beschwerden in Form von Schmerzen der Skelettmuskulatur leiden (als Skelettschmerzen, Schmerzen in den Beinen, Armen oder dem Rücken definiert). Außerdem werden während der Prüfphase andere Diagnosen, wie rheumatische Arthritis und/oder Skeletterkrankungen oder Gelenkerkrankungen, ausgeschlossen.
Die Patientinnen nehmen an einer klinischen Studie mit einer Dauer von 15 Wochen teil und werden wie folgt regellos aufgeteilt:
Gruppe 1 (n = 10)
Die Patientinnen erhalten während der gesamten Zeit der Studie die Antiöstrogenbehandlung, die sie vorher erhalten haben, und erhalten außerdem 6 Wochen eine zusätzliche tägliche orale Behandlung mit 4 mg Östetrol oder einem Placebo. 5 Patientinnen beginnen mit einer oralen Östetrolbehandlung mit 4 mg/Tag und 5 Patientinnen mit einer Placebobehandlung. Nach dem Auswaschzeitraum von 3 Wochen, in dem die Antiöstrogenbehandlung weitergeht und keine zusätzliche Östetrol- oder Placebobehandlung erfolgt, wird die Behandlung der Studie wieder aufgenommen. Die ein Placebo erhaltenden Patientinnen werden anschließend 6 Wochen oral mit 4 mg/Tag Östetrol behandelt, und die Östetrol erhaltenden Patientinnen mit einem Placebo, danach wird die Studie beendet.
Gruppe 2 (n = 10)
Die Patientinnen erhalten während der gesamten Zeit der Studie weiterhin die Behandlung mit einem Aromatase-Inhibitor, die sie vorher erhalten haben, und erhalten zusätzlich 6 Wochen eine tägliche orale Behandlung mit 4 mg Östetrol oder einem Placebo. 5 Patientinnen beginnen mit einer oralen Behandlung mit 4 mg/Tag Ostetrol und 5 Patientinnen mit einer Placebobehandlung. Nach dem Auswaschzeitraum von 3 Wochen, in dem die Behandlung mit dem Aromatase-Inhibitor weitergeht und keine zusätzliche Östetrol- oder Placebobehandlung erfolgt, wird die Behandlung der Studie wieder aufgenommen. Die ein Placebo erhaltenden Patientinnen werden anschließend 6 Wochen oral mit 4 mg/Tag Östetrol behandelt und die Östetrol erhaltenden Patientinnen mit einem Placebo, danach wird die Studie beendet.
Die Patientinnen besuchten das Zentrum der Studie einmal wöchentlich, dabei werden die Patientinnen von ihrem Arzt dieser Studie genau überwacht. Bei allen Besuchen werden gründliche Untersuchungen des Körpers durchgeführt, Blutproben werden genommen und es wird ein Fragebogen vollständig ausgefüllt, der sich insbesondere auf die Wahrnehmung von Schmerzen der Skelettmuskulatur auf einer Stufenskala richtet. Außerdem werden mit einer feinen Nadel (FNA) drei Ansaugungen vom makroskopischen Tumor an der Grundlinie, während des Auswaschens bzw. beim letzten Besuch nach der Studienwoche 15 gewonnen. Außerdem werden die Tumorgrößen zu den gleichen Zeitpunkten und an allen Stellen mit einer makroskopisch tastbaren Tumoraktivität bewertet. Die Genexpressionsprofile der Tumore werden unter Anwendung einer FNA-cDNA-Mikroreihe bestimmt, wie es bei Sotiriou et al. (Breast Cancer Research 2002, 4:R3) beschrieben ist. Primäre Endpunkte in dieser Studie sind Änderungen des Genexpressionsprofils, eine Verbesserung der Schmerzen der Skelettmuskulatur und einer Verringerung von Klimakteriumbeschwerden, wohingegen sekundäre Endpunkte der klinische Verlauf des Tumors und Änderungen von Tumormarkern sind.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen vorteilhaften Zusammenhang zwischen der Östetrolverabreichung und Änderungen des Genexpressionsprofils, das an der Regulierung und Deregulierung der Proliferation von Brustgewebe beteiligt ist. Überraschenderweise erzeugt die gleichzeitig Verabreichung von Östetrol und entweder einem Antiöstrogen oder einem Aromatase-Inhibitor synergistisch ein vorteilhafteres Molekülprofil, d.h. die Änderungen sind deutlich ausgeprägter als es auf der Basis der Effekte jeder der einzelnen Komponenten allein erwartet werden kann.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen zudem einen vorteilhaften Zusammenhang zwischen der Östetrolverabreichung und der wahrgenommenen Schwere der Schmerzen der Skelettmuskulatur. Bei der Teilgruppe von Brustkrebspatientinnen, die gleichzeitig eine Antiöstrogentherapie und Östetrol erhielten, ist der Durchschnittswert der Wahrnehmung von Schmerzen der Skelettmuskulatur während der Behandlungswochen deutlich geringer als bei der Teilgruppe, die gleichzeitig eine Antiöstrogentherapie und eine Placebobehandlung erhielten. In ähnlicher Weise ist bei der Teilgruppe von Brustkrebspatientinnen, die gleichzeitig eine Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor und Östetrol erhielten, der Durchschnittswert der Wahrnehmung von Schmerzen der Skelettmuskulatur während der Behandlungswochen deutlich geringer als bei der Teilgruppe, die gleichzeitig eine Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor und eine Placebobehandlung erhielten.
Die Antworten auf den Fragebögen zeigen insgesamt eine Verringerung der Klimakteriumbeschwerden bei Patientinnen, die zusätzlich eine Östetrolbehandlung erhielten. Außerdem sind diese vorteilhaften Änderungen bei der Gruppe von Patientinnen ausgeprägter, die zusätzlich eine Östetrolbehandlung und eine Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor erhielten.
Im Vergleich den Basiswerten und den Werten für den Verlauf des Tumors bei Brustkrebs, der dem Stadium III und darüber zugeordnet wird, ist bei Patientinnen, die zusätzlich eine Östetrolbehandlung erhalten, die Tumorentwicklung langsamer oder die Größe von makroskopischen Tumoren nimmt ab. Anhand dieser Ergebnisse kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß die Kombination aus einem Östrogen-Inhibitor und Östetrol bei Brustkrebspatientinnen nach der Menopause vorteilhaft angewendet werden kann, um den Tumorverlauf zu verlangsamen und Schmerzen der Skelettmuskulatur zu behandeln.
Beispiel 5
Unter Anwendung des in Beispiel 6 aufgeführten Verfahrens wird eine ungeregelte, placebokontrollierte Crossover-Doppelblindstudie durchgeführt, um zu zeigen, daß eine zusätzliche Östetrolbehandlung von Brustkrebspatientinnen vor der Menopause, die eine Therapie mit einem Östrogen-Inhibitor erhalten, vorteilhafte Veränderungen der Genexpressionsprofile von Tumoren einleitet, die durch Ansaugen mit einer feinen Nadel erhalten werden, und Schmerzen der Skelettmuskulatur verringert.
Bei diesen Brustkrebspatientinnen vor der Menopause wird das Entfernen der Eierstöcke entweder durch chemische, chirurgische, strahlentherapeutische Maßnahmen vorgenommen oder mittels eines GnRH-Analogons reversibel eingeleitet. Die erhaltenen Ergebnisse sind dem klinischen Ergebnis ähnlich, das in Beispiel 6 für Brustkrebspatientinnen nach der Menopause aufgeführt ist. Anhand dieser Ergebnisse kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß bei Brustkrebspatientinnen vor der Menopause die Kombination aus einem Östrogen-Inhibitor und Östetrol bei der Behandlung von Schmerzen der Skelettmuskulatur vorteilhaft angewendet werden kann.

Claims

Verwendung einer Östrogenkomponente, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Substanzen der folgenden Formel
worin R₁, R₂, R₃, R₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind; Vorläuferverbindungen, die eine Substanz der vorstehenden Formel freisetzen können, wenn sie im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, wobei die Vorläuferverbindungen Derivate der Östrogensubstanzen der vorstehenden Formel sind, worin das Wasserstoffatom von zumindest einer der Hydroxylgruppen durch einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, -sulfonsäure oder -sulfaminsäure mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranal oder einen geradkettigen oder verzweigten glycosidischen Rest mit 1 bis 20 glycosidischen Einheiten pro Rest ersetzt ist; und Gemischen von einer mehreren vorstehend genannten Substanzen und/oder Vorläuferverbindungen; bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen der Skelettmuskulatur bei einem Säuger, dem ein Östrogen-Inhibitor verabreicht wird, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aromatase-Inhibitoren, GnRH-Analoga, Inhibitoren für Cyclooxygenase 2 (COX-2), Inhibitoren vom 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ 1, Progestogenen, Antiöstrogenen und Kombinationen davon besteht, wobei das Verfahren das Verabreichen der Östrogenkomponente in einer wirksamen Menge umfaßt, um Schmerzen der Skelettmuskulatur zu verhindern.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₃ für eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe steht.