CN1816340A - 含有雌激素成分的组合物在治疗及预防肌与骨疼痛中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗或预防接受雌激素抑制剂给药的哺乳动物的肌与骨疼痛的方法，所述雌激素抑制剂选自芳香酶抑制剂、GnRH类似物、环氧合酶2(COX－2)抑制剂、I型17β－羟甾脱氢酶抑制剂、孕激素、抗雌激素以及其组合；所述方法包括给药有效量的雌激素成分，其中所述雌激素成分选自以下组中：如式(I)所示的物质，其中R1、R2、R3、R4独立地为氢原子、羟基或含有1－5个碳原子的烷氧基；在用于所述方法时能够释放出如前式所示的物质的前体；一种或多种前述物质和/或前体的混合物。

Description

含有雌激素成分的组合物在治疗及预防肌与骨疼痛中的应用
技术领域
本发明涉及治疗或预防哺乳动物中肌与骨(musculoskeletal)疼痛的方法。更具体而言，本发明涉及接受选自以下组中的雌激素抑制剂给药的哺乳动物中肌与骨疼痛的治疗或预防：芳香酶抑制剂、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂、I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、孕激素、抗雌激素及其组合。
背景技术
乳腺癌是最普遍的癌症之一。流行病学及临床研究显示，绝经前妇女中高达60％的乳瘤表达雌激素受体并且绝经后妇女中大约80％的乳瘤是雌激素敏感的。这意味着在绝经前以及绝经后患者中上述乳瘤的生长都需要雌激素。现在公知，雌激素自肿瘤之中雌激素生物合成前体的原位生成是促成乳瘤的雌激素含量的主要因素。
许多其它雌激素敏感的病症、不适以及疾病也已经被确认，包括但不限于卵巢及子宫癌、黑素瘤、良性前列腺增生、子宫纤维瘤以及子宫内膜异位。
在乳房及其他组织中雌激素的生物效应受雌激素受体(ER)的介导，其是配体可诱导的转录因子大家族中的一员。当与其受体结合时，配体引发热激蛋白质自受体的解离、受体二聚化、磷酸化以及与目标基因的DNA反应元件结合。在与DNA结合之后，在有或者没有其它转录因子及辅激活物/辅阻遏物的情况下ER区别地调节目标基因的转录。
被称为抗雌激素的竞争性地阻断雌激素与其受体结合的药物能够抑制激素对细胞增殖的刺激效应，并因此可用于乳腺癌的临床治疗。临床上，雌激素受体阳性肿瘤比缺乏显著性水平受体的肿瘤更频繁地对抗雌激素作出反应。
一种预防雌激素对细胞增殖的刺激效应的可选方法是用芳香酶抑制剂治疗。芳香酶是一种P-450酶。其在甾族化合物从胆固醇侧链的分裂开始的生物合成途径中催化甾体骨架的A环芳构化。更精确地说：芳香酶催化雄烯二酮向雌酮的转化以及睾酮向雌二醇的转化。从而，芳香酶是后述雌激素生物合成的限速酶。芳香酶抑制剂是能够抑制芳香酶的催化活性而且可以无毒的剂量给药从而抑制雌激素生物合成的物质。
用芳香酶抑制剂治疗雌激素敏感的肿瘤如乳腺癌越来越引起人们的注意。在9366名患者中进行的所谓的ATAC(单独的阿那曲唑(anastrazole)、他莫昔芬或其组合)试验证明，在痊愈存活(disease-freesurvival)以及对侧乳腺癌发病率方面，用阿那曲唑治疗患有早期乳腺癌的绝经后妇女显著地优于他莫昔芬(Lancet 2002 Jun 22；359(9324)：2131-9)。此外，就子宫内膜癌、阴道流血/分泌物(discharge)、缺血性脑血管事件、血栓栓塞事件以及热潮红而论，阿那曲唑被证明比他莫昔芬的耐受性更佳。然而，与他莫昔芬相比，阿那曲唑与肌与骨病症(被定义为骨胳疼痛，腿部、臂部或背部的疼痛)以及骨折的显著地更高的发病率有关。
血清中雌激素浓度的减少可通过给药高剂量的孕激素、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂或I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂实现。然而，和芳香酶抑制剂情况一样，给药这些药物同样长期抑制内源性雌激素的生成，从而与显著的副作用有关。
发明内容
发明人出乎意料地发现，用雌激素抑制剂治疗的不良的副作用，即肌与骨疼痛，可通过给药由下式代表的雌激素物质有效地治疗或预防：
式中，R1、R2、R3、R4独立地是氢原子、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基。
这组雌激素物质已知的代表是1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇，还被称为雌四醇(estetrol、oestetrol)以及15α-羟基雌三醇。雌四醇是在人类妊娠期间由胎儿的肝生成的雌激素。在足月妊娠中母体血浆中的非结合的雌四醇水平峰值为大约1.2ng/ml，而在胎儿中比母体血浆中约高12倍(Tulchinsky等，1975.J.Clin.Endocrinol.Metab.，40，560-567)。
十分出人意料的是，与本领域技术人员预期的雌激素物质会增强细胞增殖不同，该雌激素物质可有利地用于治疗或预防患有雌激素敏感的病症的患者的肌与骨疼痛而不会对抗雌激素抑制剂的抗增殖作用。由于该雌激素物质看来似乎不显示雌激素对抗性质，因此该发现确实是出乎意料的。
经发现，该雌激素物质对于ERα受体显示比较高的亲合力，或反之对于ERβ受体显示相对低的亲合力。据信，该受体特异性在某种程度上与该雌激素物质在本发明方法中的有效性、特别是这些物质的增殖活性十分低或不存在相关联。然而，尽管该领域正在进行可观的科研工作，但是对支配决定该有效性的ER信号途径的机制至今仍了解得很少。尽管如此，显然该独特的特异性有可能充分解释为何本发明雌激素成分与通常应用的雌激素不同，适用于治疗或预防接受雌激素抑制剂作为雌激素敏感肿瘤治疗的一部分的患者的肌与骨疼痛。
具体实施方式
因此，本发明的一方面涉及治疗或预防接受选自以下组中的雌激素抑制剂给药的哺乳动物的肌与骨疼痛的方法：芳香酶抑制剂、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂、I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、孕激素、抗雌激素及其组合，所述方法包括给药有效量的雌激素成分，其中所述雌激素成分选自以下组中：
由下式代表的物质，
Figure A20048001776900081
式中，R1、R2、R3、R4独立地是氢原子、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基；当用于本发明方法时能够释放上述通式所示的物质的前体；以及一种或多种上述物质和/或前体的混合物。自然地，由本发明提供的益处还可通过使用上述雌激素物质的代谢物实现。尽管优选使用所述雌激素物质，但这种代谢物的应用同样涵盖于本发明之内。
术语“肌与骨疼痛”是指在腿部、臂部或背部肌肉处或骨骼、特别是关节处的显著的痛觉。术语肌与骨疼痛不包括长期应用雌激素抑制剂治疗的众所周知的副作用骨质疏松症。
在此处应用的术语“肿瘤”是指其中细胞的繁殖是不受控制的以及进行性的组织的新的生长。术语肿瘤涵盖恶性肿瘤(例如乳腺癌)以及良性肿瘤(例如子宫内膜异位)。
术语“雌激素敏感的肿瘤”是指其生成及生长受除根据本发明的雌激素成分以外的雌激素、特别是17β-雌二醇、炔雌醇以及其前体及代谢物刺激的肿瘤。
本文件通篇应用的术语“癌症”是指经历使其对宿主有机体而言呈病理性的恶性转化的细胞。
本发明雌激素物质与通常应用于药物组合物中的源于生物的及合成的雌激素的不同之处在于，在甾体骨架中的5元环包括3个而不是0～2个羟基取代基。在一个特别优选的具体实施方案中，至少R1、R2、R3及R4之一代表羟基，也就是说所述雌激素物质含有至少4个羟基。优选地，用作本发明组合物中的活性成分的所述雌激素成分是所谓的源于生物的雌激素即天然地存在于人体中的雌激素、源于生物的雌激素的前体、或其混合物。因为源于生物的雌激素天然地存在于胎儿及雌性身体中，因此预期不存在副作用，特别是在由外源性给药这种雌激素引起的血清水平不大大超过天然地存在的浓度的情况下。
在本发明的一个优选的具体实施方案中，所述雌激素物质含有4个羟基。在另一个优选的具体实施方案中，R1、R2、R3、R4中的不超过三个是氢原子。同样，在上述式中，R1优选地代表氢原子。在所述式中，所述基团R1、R2、R3及R4中优选地至少2个、更优选地至少3个代表氢原子。
因为携带羟基取代基的碳原子是手性活性的，所以所述式的雌激素物质涵盖各种对映体。在一个优选的具体实施方案中，本发明雌激素物质是15α-羟基取代的。在另一个优选的具体实施方案中，所述物质是16α-羟基取代的。在另一个优选的具体实施方案中，所述物质是17β-羟基取代的。最优选地，所述雌激素物质是15α，16α，17β-三羟基取代的。在本发明雌激素成分的甾体骨架中的另一个手性活性的碳原子优选地具有与17β-雌二醇及其他源于生物的雌激素中相应的碳原子相同的构型。
在本发明的一个优选的具体实施方案中，R3代表羟基或烷氧基。在另一个优选的具体实施方案中，基团R1、R2及R4代表氢原子，这种情况下所述物质是1，3，5(10)-雌三烯-3，15，16，17-四醇。后一物质的优选的异构体是1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇(雌四醇)。
本发明还包括构成本发明方法中的活性成分的雌激素物质的前体的应用。例如，作为代谢转化的结果，这些前体在用于本发明方法时能够释放出上述的雌激素物质。这些前体优选地选自本发明雌激素物质的衍生物组中，其中，至少一个羟基上的氢原子被以下基团取代：含有1-25个碳原子的烃基羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋哺基；四氢吡喃基；或每个残基含有1-20个糖苷单元的直链或支链糖苷残基。适用于本发明的前体的典型的实例是酯类，其可通过将雌激素物质的羟基与含有一个或多个羧基(M+-OOC-)的物质发生反应获得，其中M+为氢原子或(碱)金属阳离子。因此，在一个特别优选的实施方案中，该前体是其中在所述分子式中至少一个羟基上的氢原子被-CO-R所取代的雌激素物质衍生物，其中R是含有1-25个碳原子的烃基。优选地，R是氢或含有1-20个碳原子的烷基、烯基或芳基。
本发明方法适用于治疗或预防与基于雌激素抑制剂的药物治疗、特别是在为期至少1个月、尤其是至少2个月以及最特别是至少4个月的期间采用不间断的雌激素抑制剂给药有关的肌与骨疼痛。雌激素抑制剂通常用于阻止内源性雌激素、特别是17β-雌二醇与组织中对雌激素诱导的增殖敏感的雌激素受体之间的相互作用。其可适当地通过用抗雌激素如他莫昔芬“阻断”雌激素受体或通过借助于芳香酶抑制剂、孕激素、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂或I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂阻止17β-雌二醇以及雌酮的内源性生成实现。
涉及最重要的源于生物的雌激素即17β-雌二醇的内源性生成的生物合成途径可如下描述：
Figure A20048001776900111
由上图可知，芳香酶和I型17β-羟甾脱氢酶是17β-雌二醇内源性生成的关键酶。因此，对组织中芳香酶和I型17β-羟甾脱氢酶的抑制将自动减少其中17β-雌二醇的生成。
上图还表明，前列腺素PGE2能够刺激芳香酶活性。因此，导致由花生四烯酸生成PGE2的环氧合酶2(COX-2)的抑制将自动降低芳香酶活性，从而相应地降低雌激素合成。
因此可以推断，芳香酶抑制剂、环氧合酶2(COX-2)抑制剂以及I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂可适当地用于减弱雌激素的内源性生成。
在甾体生物合成途径中，芳香酶催化甾体骨架A环的芳构化。更准确地说：芳香酶催化雄烯二酮转化为雌酮，以及睾酮转化为雌二醇。因此，芳香酶是后述雌激素的生物合成的限速酶。芳香酶抑制剂是能够抑制芳香酶催化活性的物质。就本发明而言，芳香酶抑制剂是可以非毒性剂量给药于动物尤其是人，从而抑制雌激素的生物合成的物质。
目前，许多芳香酶抑制剂可供使用，包括如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、伏氯唑、法倔唑、finrozole、罗谷亚胺、阿他美坦、福美坦、利阿唑、YM 511、TZA-2237、CGS 16949A以及MEN 11066。芳香酶抑制剂主要地应用于治疗乳腺癌的方法。还据建议，芳香酶抑制剂可用于子宫内膜异位的治疗。Takayama等(Fertility Sterility 1998；69(4)；709-13)成功地用芳香酶抑制剂对一例异常地侵袭性的复发的绝经后子宫内膜异位进行治疗。如果所述芳香酶抑制剂选自以下组中：阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦、福美坦、来曲唑、法倔唑、这些抑制剂的前体、以及其组合，则本发明方法特别有效。
环氧合酶(COX)，也称作前列腺素G/H合酶，是一种膜结合酶，其负责把花生四烯酸氧化为前列腺素，其在20年前首次得以鉴定。然而，在过去的10年里，对环氧合酶在不同的病理生理学条件下所起的作用得以更多地了解。经鉴定环氧合酶具有两种同工型，称为COX-1和COX-2。COX-1为组成型表达并且调节许多管家功能，如血管止血和胃保护，而COX-2可以被许多介质如生长因子、细胞因子和内毒素诱导(例如，在炎症部位)。
非甾体抗炎药(NSAID)通过抑制产生前列腺素的酶COX而发挥它们的治疗作用。最常规的NSAID抑制环氧合酶的2种异构体COX-1以及COX-2。COX同工酶的非选择性抑制不但产生有益的治疗作用，而且导致许多有害作用。COX-2选择性抑制剂的实例包括：塞来昔布、deracoxib、伐地昔布(valdecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、美洛昔康、etoldolac、鲁米昔布(lumiracoxib)、尼美舒利、来氟米特、tilmacoxib以及氟舒胺。
I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂(I型17β-HSD抑制剂)的实例包括：N-丁基，N-甲基，9-[3’，17’β-(二羟基)-1’，3’，5’(10’)-雌三烯-16α基]-7-溴壬酰胺；N-丁基，N-甲基，7-[3’，17’β-二羟基-1’，3’，5’(10’)-雌三烯-6’β基]-7-硫代庚酰胺。
可用于抑制雌激素内源性分泌的孕激素包括：孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3β-羟基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(依托孕烯)、17-去乙酰诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯诺龙、烯丙基雌烯三醇、阿那孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、dihydrogesterone、地美孕酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羟甲基孕酮、羟基孕酮、利奈孕酮(＝lynoestrenol)、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮(＝norethisterone)、异炔诺酮、炔诺孕酮(包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、normethisterone、孕酮、奎孕醇、(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、曲美孕酮、醋苯阿尔孕酮、nestorone、普美孕酮、17-羟基孕酮酯、19-去甲-17羟基孕酮、17α-乙炔基-睾酮、17α-乙炔基-19-去甲-睾酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烯-3-酮肟。特别适宜的孕激素选自以下组中：孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、孕二烯酮、地诺孕素、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、地屈孕酮、这些孕激素的前体以及其混合物。
GnRH类似物可用于抑制内源性雌激素合成，包括促性腺激素释放激素(GnRH)以及GnRH激动剂及GnRH拮抗剂。适合的GnRH类似物的实例包括GnRH、布舍瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、加尼瑞克、西曲瑞克、这些类似物的前体及其组合。
抗雌激素为这样的物质，其对哺乳动物雌激素受体显示亲合力但不触发所有以雌激素及相同的受体之间的相互作用为特点的反应。本文件全文所应用的术语抗雌激素涵盖完全不触发雌激素受体反应的抗雌激素(“真正的”拮抗剂)以及能够触发选择性雌激素受体反应的抗雌激素。
“真正的”抗雌激素的实例包括ICI 164384、ICI 182780、ZM 189154、EM-800、RU 58668。发挥选择性雌激素受体活性的抗雌激素包括他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、屈洛昔芬、萘福昔定、曲沃昔芬、MER 25、EM-652、氯米芬、cyclophenil、拉索昔芬(lasofoxifene)、arzoxifene、左美洛昔芬、秦哚昔芬、LY 117018、LY 326315、ZK 119010、LY 357489、GW 5638、GW 7604、TSE-424、FC1271a及其混合物。如果所述抗雌激素选自以下组中：ICI 164384、ICI 182789、雷洛昔芬、他莫昔芬、这些物质的前体及其混合物，则本发明方法特别有效。最优选地，所述抗雌激素选自以下组中：他莫昔芬、ICI 164384、ICI 182789、这些物质的前体及其混合物。
在本发明的一个特别优选的具体实施方案中，所用雌激素抑制剂选自以下组中：芳香酶抑制剂、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂、I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、孕激素及其组合。这些雌激素抑制剂的共同之处在于它们能够抑制雌激素的内源性分泌。当本发明雌激素成分给药用于治疗或预防由给药这些雌激素分泌的抑制剂之一所致的肌与骨疼痛时，本发明的益处将特别显著。可能地，这是由于与抗雌激素不同，这些抑制剂不会阻止本发明雌激素成分与雌激素受体的相互作用这一事实。在一个更为优选的具体实施方案中，所述雌激素抑制剂选自以下组中：芳香酶抑制剂、GnRH类似物、孕激素、及其组合。
最优选地，所述雌激素抑制剂是芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂通常导致比抗雌激素、孕激素、环氧合酶2(COX-2)抑制剂、I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂以及GnRH类似物更为严重的肌与骨疼痛。因此，本发明雌激素成分的(联合)给药被认为对抑制由芳香酶抑制剂诱导的肌与骨疼痛特别有效。
在本发明的一个特别优选的具体实施方案中，所述方法包括雌激素抑制剂以及本发明雌激素成分的联合给药。这种联合给药可通过给药含有所述雌激素成分以及所述雌激素抑制剂的单一组合物实现，或做为选择，这些有效成分可分别地给药。假如这些有效成分分别给药，优选以相同的频率、特别是每日一次将它们给药。还优选基本同时地将它们给药。最优选利用相同的给药方式给药这两种有效成分，优选为口服给药。
如前文所述，芳香酶抑制剂、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂、I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、孕激素可用于预防17β-雌二醇以及雌酮的内源性生成。在本发明方法中，这些雌激素抑制剂优选地以足以降低所述哺乳动物的17β-雌二醇血清浓度至低于10pg/ml、更优选至低于5pg/ml的量给药。
根据一个特别优选的具体实施方案，本发明采用阴道内或子宫内给药孕激素以预防所述雌激素成分对子宫内膜的刺激。优选地，这种孕激素的局部给药与所述雌激素成分的全身给药相结合。在另一个优选的具体实施方案中，所述方法将孕激素的阴道内或子宫内给药与通过另一种释放路线的雌激素抑制剂的给药相结合。
当连续长期给药时，本发明方法特别有效。通常，所述方法包括在一段至少为5天的时期内不间断地给药所述雌激素成分。优选地，所述不间断的给药延续至少30天，更优选为至少90天。
根据本发明，所述雌激素成分可经肠给药或非胃肠道给药。用于此处的术语“非胃肠道给药”涵盖透皮给药、静脉内给药、鼻内给药、阴道内给药、肺部给药、口腔给药、皮下给药、肌内给药以及子宫内给药。术语“经肠给药”包括口服给药以及直肠给药。优选地，所述雌激素成分是口服给药、鼻内给药、透皮给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、阴道内给药、子宫内给药、肺部给药、口腔给药或直肠给药。在一个特别优选的具体实施方案中，所述雌激素抑制剂以及雌激素成分以同样的方式给药，最优选为口服给药。此处所应用的术语口服给药还涵盖经口管饲给药。
口服给药、静脉给药、皮下给药、肌内给药、鼻内给药、直肠给药、口腔给药、以及肺内给药理论上适用于每日(至少)一次给药。透皮给药有利地以每日一次至每月一次的频率施用。阴道内给药和子宫内给药有利地以每周一次至每月一次的频率操作。皮下给药和肌内给药也适用于采用储库型注射剂的形式，以一周到6个月的间隔、优选为4周到3个月的间隔给药。
出于方便的原因，本发明方法优选地采用1天、1周或1个月的给药间隔。特别优选的给药方案是每日一次口服给药、皮下给药、静脉内给药或鼻内给药，每周一次透皮给药或每月一次阴道内或皮下给药。
根据本发明使用的雌激素抑制剂优选为口服给药、鼻内给药、透皮给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、阴道内给药、子宫内给药、肺部给药、直肠给药或口腔给药。在乳腺癌情况下，可有利地通过局部途径、例如通过透皮给药传递所述雌激素抑制剂。
本发明方法可适用于治疗或预防与各种雌激素敏感的肿瘤的(预防性的)治疗有关的肌与骨疼痛，所述雌激素敏感的肿瘤包括乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、良性前列腺增生以及黑素瘤。术语“子宫癌”涵盖子宫内膜以及宫颈癌。本发明方法被认为特别适用于治疗或预防患有乳腺癌或子宫内膜癌的哺乳动物的肌与骨疼痛。本发明方法可最有利地用于患有乳腺癌的哺乳动物、特别是雌性哺乳动物。
本发明方法可适用于治疗哺乳动物如牛、宠物以及尤其是人。该方法可用于治疗雌性和雄性(例如前列腺增生)，但在治疗雌性中获得最佳结果。该方法可有利地应用于绝经期前、围绝经期或绝经后的雌性。最优选地，本发明方法用于绝经期后雌性的治疗。
在另一个优选的具体实施方案中，本发明方法用于治疗雌激素受体阳性患者。术语“雌激素受体阳性患者”是指患有其生长受17β-雌二醇刺激的肿瘤的患者。
不考虑给药方式，该雌激素成分优选以使血清浓度达到至少1纳克/升，更优选为至少10纳克/升，最优选为至少100纳克/升的有效量给药。通常，所导致的雌激素成分的血清浓度不会超过100微克/升，优选为不超过50微克/升，更优选为不超过25微克/升。
根据本发明方法，该雌激素成分通常以每日每千克体重不超过1mg、优选为每日每千克体重不超过0.4mg的量给药。为了使给药雌激素成分起到显著的效果，建议以每日每千克体重至少1μg的量给药。优选地，所给药的量为每日每千克体重至少5μg。
雌激素成分口服给药的量优选为每日每千克体重不超过400μg，优选为每日每千克体重不超过200μg。为了使给药活性成分起到显著的效果，建议以每日每千克体重至少2μg的量口服给药。优选地，所口服给药的量为每日每千克体重至少5μg。在本发明方法中，尤其是用于人时，所述雌激素成分通常以每日至少0.01mg、优选为每日至少0.05mg、最优选为每日至少0.1mg的平均剂量给药。最大剂量通常低于每日40mg，优选为低于每日20mg。
本发明的治疗方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的雌激素成分。有效所需的剂量在个体之间具有差异，并由各种因素所决定，如个体的性别、体重、给药途径以及所使用的特定雌激素成分的效力。
本发明方法中，尤其是用于人时，该雌激素成分通常以每日0.01到20mg、优选为每日0.05到10mg的剂量口服给药。类似地，非胃肠道给药优选的剂量为每日至少0.05mg，优选为每日至少0.1mg。非胃肠道给药的平均最大剂量通常需低于每日40mg，优选为低于每日20mg。
通常，所述雌激素抑制剂以至少为0.01mg的量给药。优选地，所述雌激素抑制剂是以在每公斤体重0.2到3000μg范围内的平均每日量给药。优选地，以每公斤体重0.5-2000μg的平均每日量给药。在人类中，所述雌激素抑制剂适当地以0.01-300mg、优选地以0.02-200mg之间的平均每日量给药。
在一个优选的具体实施方案中，芳香酶抑制剂是以与至少为0.05mg阿那曲唑、更优选为至少0.1mg阿那曲唑、以及最优选为至少0.3mg阿那曲唑口服剂量等效的量给药。通常，芳香酶抑制剂是以不超过与30mg阿那曲唑口服剂量等效的量给药，该量优选为不超过与20mg阿那曲唑的口服剂量、更优选为10mg的口服剂量等效的量。
在另一个优选的具体实施方案中，抗雌激素是以与至少为1mg他莫昔芬、更优选为至少4mg他莫昔芬、以及最优选为至少6mg他莫昔芬的口服剂量等效的量给药。通常，所述抗雌激素是以不超过与200mg他莫昔芬口服剂量等效的量给药，该量优选为不超过与120mg他莫昔芬的口服剂量、更优选为80mg的口服剂量等效的量。
以下将通过实施例进一步地说明本发明。
实施例
实施例1
在7，12-二甲基-苯并蒽(DMBA)诱导的大鼠肿瘤模型中检测雌四醇，以评价本发明雌激素物质对肿瘤的功效。此模型最初由Huggins等人在1961年(Nature，19，204-207)开发并得到广泛的应用，且为被普遍接受的对人体内抗肿瘤药物具有预测价值的模型。DMBA诱导的肿瘤的生长取决于内源性生成的雌二醇或外源性给药的雌激素和促乳素(Sylvester等，1982，Cancer Research，42，4943-4947)。据显示，在DMBA模型中，卵巢切除术(Hollingsworth等，1998，Breast Cancer Research and Treatment，47，63-70)、雄性激素(Dauvois等，1989，Breast Cancer Treatment，14，299-306)、他莫西芬(Hollingsworth等，1998，Breast Cancer Research andTreatment，47，63-70)、孕激素(Kelly等，1979，Eur.J.Cancer，15，1243-1251；Russo等，1987，Lab.Invest.57，112-137)以及GnRH类似物(Hollingsworth等，1998，Breast Cancer Research and Treatment，47，63-70)都是有效的抗肿瘤治疗。
将Sprague-Dawley雌性大鼠(Harlan，荷兰)84只群居喂养，维持在12小时光/暗环境中，自由进食Soya Free Diet(SDS英国)以及水。每周对动物进行称重。在诱导乳腺癌的前一周，对12只动物(43天龄)进行卵巢切除术以外科手术去势。在50天龄时，所有动物给药单一口服剂量16mg的DMBA以诱导肿瘤发生。然后，将动物分为7组(n＝12)，并如下给药安慰剂或治疗药物：
■第一组  动物口服安慰剂3.0ml/kg/天的载体(20％wt/vol的羟基丙基-β-环糊精水溶液)进行治疗；
■第二组  以外科手术去势的动物接受安慰剂3.0ml/kg/天的载体进行治疗；
■第三组  动物以3mg/kg的单一每日剂量经口接受抗雌激素他莫西芬；
■第四组  动物以0.025mg/kg的单一每日剂量经口接受乙炔基雌二醇(EE)；
■第五组  动物以0.125mg/kg的单一每日剂量经口接受乙炔基雌二醇(EE)；
■第六组  动物以0.5mg/kg的单一每日剂量经口接受雌四醇(E4)；
■第七组  动物以2.5mg/kg的单一每日剂量经口接受雌四醇(E4)。
EE和E4的剂量基于先前的研究，这些结果表明，0.025mg/kg/天的EE和0.5mg/kg/天的E4在抑制骨重吸收的激动性模型中、在对热潮红和阴道角质化的抑制中等效。类似地，0.125mg/kg/天的EE和2.5mg/kg/天的E4在抑制骨重吸收、热潮红和阴道角质化的抑制中的体内雌激素效力等效。
在8周的治疗期间，每周测定可触摸得到的肿瘤的出现以及肿瘤的数量。第八周尸检时进行最后的测量。尸检时的肿瘤数量如图1所示。在卵巢切除的动物(第二组)中无肿瘤已经清楚地证明，DMBA诱导的乳腺肿瘤的发生是雌激素依赖性的。正如所预期，他莫西芬通过抑制该模型中乳腺肿瘤的发生而表现出抗肿瘤性质。令人惊讶的是，与0.125mg/kg/天剂量的EE的作用相比，E4在2.5mg/kg/天的等效激动剂量显著地抑制乳腺肿瘤的形成。此外，该特定剂量的E4与他莫西芬甾抑制DMBA诱导的肿瘤的生长中同样有效。
图1.每一治疗组中肿瘤的数目(n＝12)
第一组  以3.0ml/kg/天的载体进行口服治疗；
第二组  手术切除卵巢的动物，使用3.0ml/kg/天载体的安慰剂进行治疗；
第三组  口服他莫西芬3mg/kg/天；
第四组  口服乙炔基雌二醇(EE)0.025mg/kg/天；
第五组  口服EE 0.125mg/kg/天；
第六组  口服雌四醇(E4)0.5mg/kg/天；
第七组  口服E42.5mg/kg/天。
实施例2
进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验以证明雌四醇能减少接受雌激素抑制治疗的绝经后乳腺癌患者的肌与骨疼痛。
招募20名患有I期或II期乳腺癌的绝经后患者。这些患者经外科手术、化疗和/或放疗充分治疗，显示雌激素受体阳性肿瘤史，没有甾体治疗的禁忌症，已接受至少3个月的抗雌激素或芳香酶抑制剂治疗，并且患有肌与骨疼痛症状(定义为骨骼疼痛，腿部、臂部以及背部的疼痛)。此外，在筛查阶段排除其它的诊断结果如类风湿性关节炎和/或其它骨骼疾病或关节疾病。
所述患者参与为期15周的临床试验，并被随机分为以下组：
组1(n＝10)
在整个试验期间，患者继续他们先前所接受的抗雌激素治疗，并接受额外的4mg雌四醇或安慰剂每日口服治疗6周。5名患者始于4mg/天口服雌四醇治疗，5名患者始于安慰剂治疗。在为期3周、期间继续抗雌激素治疗而不再给予额外的雌四醇或安慰剂治疗的洗净期后，重新开始试验。随后以4mg/天的口服雌四醇治疗曾接受安慰剂的患者并用安慰剂治疗曾接受雌四醇的患者6周，之后结束试验。
组2
在整个试验期间，患者继续他们先前所接受的芳香酶抑制剂治疗，并接受额外的4mg雌四醇或安慰剂每日口服治疗6周。5名患者始于4mg/天口服雌四醇治疗，5名患者始于安慰剂治疗。在为期3周、期间继续芳香酶抑制剂治疗而不再给予额外的雌四醇或安慰剂治疗的洗净期后，重新开始试验。随后以4mg/天的口服雌四醇治疗曾接受安慰剂的患者并用安慰剂治疗曾接受雌四醇的患者6周，之后结束试验。
患者每周到试验中心就诊一次，期间由患者的试验医师对他们进行密切的监测。在所有的就诊中都进行全面的身体检查(physicalexamination)，取血液样品，并完成具体涉及基于分级标准(graded scale)的肌与骨痛觉以及绝经期症状的问卷。试验的第一终点为肌与骨疼痛的改善以及绝经期症状的减少，而第二终点为临床肿瘤发展和肿瘤标记物的改变。
该试验的结果显示，雌四醇给药与肌骨痛觉的严重程度以及绝经期症状如热潮红的发病率之间具有有益的联系。在伴随接受抗雌激素治疗和雌四醇的乳腺癌患者子集中，在若干周的治疗期间的平均肌骨痛觉分值显著低于伴随接受抗雌激素治疗和安慰剂治疗的子集。相似地，在伴随接受芳香酶抑制剂治疗和雌四醇的乳腺癌患者的子集中，在若干周的治疗期间的平均肌骨痛觉分值显著低于伴随接受芳香酶抑制剂治疗以及安慰剂治疗的子集。
此外，对问卷的回答显示接受额外的雌四醇治疗的患者的绝经期症状整体上减少。这些有益的变化趋向于在接受雌四醇治疗以及芳香酶抑制剂治疗的患者中更为显著。
在用雌四醇进行治疗期间，与基线值以及级别为I期和II期的乳腺癌的肿瘤复发数据相比，临床肿瘤发展和肿瘤标记物并未显示明显的不利变化。由这些结果可得出结论：雌激素抑制剂以及雌四醇的组合可有利地应用于绝经后乳腺癌患者以预防肌与骨疼痛以及绝经期症状的发生。
实施例3
使用如实施例4中所建立的方法，进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验以证明雌四醇能够减轻接受雌四醇抑制剂治疗的绝经前乳腺癌患者的肌与骨疼痛。
在这些绝经前乳腺癌患者中，通过化学、外科手术、放疗手段实施卵巢摘除，或通过GnRH类似物可逆地诱导卵巢摘除。所得到的结果与实施例4中所报告的绝经后乳腺癌患者的临床结果类似。从这些结果可以得出结论：雌激素抑制剂以及雌四醇的组合可有利地应用于绝经前乳腺癌患者以预防肌与骨疼痛的发生。
实施例4
进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验以证明以额外的雌四醇对接受雌激素抑制治疗的绝经后乳腺癌患者进行治疗可诱导源自通过细针穿刺吸取得到的肿瘤的基因表达谱(gene expression profile)的有益变化，并减少肌与骨疼痛。
招募20名患有至少为临床III期的乳腺癌的绝经后患者。这些患者具有可触摸的、肉眼可见的(macroscopic)肿瘤块，显示雌激素受体阳性肿瘤史，已接受至少三个月的抗雌激素或者芳香酶抑制剂治疗，没有甾体治疗的禁忌症，并且患有肌与骨疼痛症状(定义为骨骼疼痛，腿部、臂部以及背部的疼痛)。此外，在筛查阶段排除其它的诊断结果如类风湿性关节炎和/或其它骨骼疾病或关节疾病。
所述患者参与为期15周的临床试验，并被随机分为以下组：
组1(n＝10)
在整个试验期间，患者继续他们先前所接受的抗雌激素治疗，并接受额外的4mg雌四醇或安慰剂每日口服治疗6周。5名患者始于4mg/天口服雌四醇治疗，5名患者始于安慰剂治疗。在为期3周、期间继续抗雌激素治疗而不再给予额外的雌四醇或安慰剂治疗的洗净期后，重新开始试验。随后以4mg/天的口服雌四醇治疗曾接受安慰剂的患者并用安慰剂治疗曾接受雌四醇的患者6周，之后结束试验。
组2(n＝10)
在整个试验期间，患者继续他们先前所接受的芳香酶抑制剂治疗，并接受额外的4mg雌四醇或安慰剂每日口服治疗6周。5名患者始于4mg/天口服雌四醇治疗，5名患者始于安慰剂治疗。在为期3周、期间继续芳香酶抑制剂治疗而不再给予额外的雌四醇或安慰剂治疗的洗净期后，重新开始试验。随后以4mg/天的口服雌四醇治疗曾接受安慰剂的患者并用安慰剂治疗曾接受雌四醇的患者6周，之后结束试验。
患者每周到试验中心就诊一次，期间由患者的试验医师对他们进行密切的监测。在所有的就诊中都进行全面的身体检查(physicalexamination)，取血液样品，并完成具体涉及基于分级标准(graded scale)的肌与骨痛觉以及绝经期症状的问卷。此外，分别在基线、洗净期期间、以及在试验第15周后最后一次就诊时从肉眼可见的肿瘤获得三次细针穿刺吸取(FNA)。并且，在相同的时间点以及所有具有肉眼可见的肿瘤活动(activity)的部位对肿瘤尺寸打分。使用如Sotiriou等(Breast CancerResearch 2002，4：R3)所述的FNA-cDNA微阵列测定肿瘤基因表达谱。试验的第一终点为基因表达谱的变化、肌与骨疼痛的改善、以及绝经期症状的减少，而第二终点为临床肿瘤发展以及肿瘤标记物的变化。
该试验的结果显示，雌四醇给药与参与调节及去调节(deregulation)乳房组织增殖的基因表达谱之间具有有益的联系。出人意料地，雌四醇和抗雌激素或芳香酶抑制剂相伴给药协同地产生更为有益的分子谱(molecular profile)，即变化比基于各成分单独的作用所预期的更为显著。
此外，该试验的结果显示，雌四醇给药与肌骨痛觉的严重程度之间具有有益的联系。伴随接受抗雌激素治疗和雌四醇的乳腺癌患者子集中，在若干周的治疗期间的平均肌骨痛觉分值显著低于伴随接受抗雌激素治疗和安慰剂治疗的子集。相似地，在伴随接受芳香酶抑制剂治疗和雌四醇的乳腺癌患者的子集中，在若干周的治疗期间的平均肌骨痛觉分值显著低于伴随接受芳香酶抑制剂治疗以及安慰剂治疗的子集。
对问卷的回答显示接受额外的雌四醇治疗的患者的绝经期症状整体上减少。并且，这些有益的变化趋向于在接受额外的雌四醇治疗以及芳香酶抑制剂治疗的患者组中更为显著。
与基线值以及级别为III期或更高级别的乳腺癌的肿瘤发展数据相比，接受额外的雌四醇治疗的患者的肿瘤发展更为缓慢，或肿瘤的尺寸肉眼可见地(macroscopically)降低。由这些结果可得出结论：雌激素抑制剂以及雌四醇可有利地应用于绝经后乳腺癌患者以减缓肿瘤反展以及治疗肌与骨疼痛。
实施例5
使用实施例6中建立的方法，进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验以证明对接受雌激素抑制剂治疗的绝经前乳腺癌患者进行额外的雌四醇治疗可诱导源自通过细针穿刺吸取得到的肿瘤的基因表达谱的有益变化，并减少肌与骨疼痛。
在这些绝经前乳腺癌患者中，通过化学、外科手术、放疗手段实施卵巢摘除，或通过GnRH类似物可逆地诱导卵巢摘除。所得到的结果与实施例6中所报告的绝经后乳腺癌患者的临床结果类似。从这些结果可以得出结论：雌激素抑制剂以及雌四醇的组合可有利地应用于绝经前乳腺癌患者以治疗肌与骨疼痛的发生。

Claims (13)

1.选自以下组中的雌激素成分在制备用于治疗或预防接受雌激素抑制剂给药的哺乳动物的肌与骨疼痛的方法的药物组合物中的应用：
下式代表的物质：
其中R1、R2、R3、R4独立地为氢原子、羟基或含有1-5个碳原子的烷氧基，
在用于所述方法时能够释放出如前式所示的物质的前体，
一种或多种前述物质和/或前体的混合物；
所述雌激素抑制剂选自：芳香酶抑制剂、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂、I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、孕激素、抗雌激素以及其组合；
所述方法包括以预防所述肌与骨疼痛有效的量给药所述雌激素成分。
2.如权利要求1所述的应用，其中R3代表羟基或烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中基团R1、R2、R3以及R4中的至少三个代表氢原子。
4.如前述任一权利要求所述的应用，其中所述前体是所述雌激素物质的其中至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃基羧酸、磺酸、或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基含有1-20糖苷单元的直链或支链糖苷残基所取代的衍生物。
5.如前述任一权利要求所述的应用，其中所述方法包括在为期至少5天、优选为至少30天的时期内不间断地给药所述雌激素成分。
6.如前述任一权利要求所述的应用，其中所述雌激素成分口服给药、鼻内给药、透皮给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、阴道内给药、子宫内给药、肺部给药、直肠给药、或口腔给药。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述雌激素成分口服给药、阴道内给药、子宫内给药、或透皮给药。
8.如前述任一权利要求所述的应用，其中所述雌激素成分以每日每公斤体重至少1μg、优选为每日每公斤体重至少5μg的量给药。
9.如前述任一权利要求所述的应用，其中所述雌激素抑制剂口服给药、鼻内给药、透皮给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、阴道内给药、子宫内给药、肺部给药、直肠给药、或口腔给药。
10.如前述任一权利要求所述的应用，其中所述雌激素抑制剂选自以下组中：芳香酶抑制剂、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂、I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、孕激素、以及其组合。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述选自以下组中的雌激素抑制剂以将17β-雌二醇的血清浓度降低到低于10pg/ml有效的量给药：芳香酶抑制剂、GnRH类似物、环氧合酶2(COX-2)抑制剂、I型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、孕激素、以及其组合。
12.如前述任一权利要求所述的应用，其中所述哺乳动物患有乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜异位、子宫纤维瘤(平滑肌瘤)、良性前列腺增生以及黑素瘤。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述哺乳动物患有乳腺癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115645415A (zh) * 2018-04-19 2023-01-31 埃斯特拉私人有限责任公司 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003253506A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Pantarhei Biosciences B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
US20080287408A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Drugtech Corporation Endometriosis treatment
WO2009037539A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Preglem S.A. Treatment of oestrogen dependant conditions in pre-menopausal women
EA025511B1 (ru) 2011-06-01 2016-12-30 Эстетра С.П.Р.Л. Способ получения промежуточных соединений эстетрола
ES2579175T3 (es) 2011-06-01 2016-08-05 Estetra S.P.R.L. Proceso para la producción de intermediarios de estetrol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP2782584B1 (en) 2011-11-23 2021-06-09 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
CN107771075A (zh) 2015-06-18 2018-03-06 密特拉制药公司 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
MD3310345T2 (ro) * 2015-06-18 2021-07-31 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
SI3701944T1 (sl) 2015-06-18 2022-04-29 Estetra Srl Orodisperzibilna odmerna enota, ki vsebuje estetrolno komponento
CN107750157B (zh) 2015-06-18 2021-07-13 埃斯特拉私人有限责任公司 含雌四醇的口腔分散片剂
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20220144885A (ko) 2016-08-05 2022-10-27 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
EP3787632B1 (en) 2018-05-02 2022-05-25 Estetra SPRL Treatment regimen for the treatment of advanced oestrogen receptor positive breast cancer

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2834712A (en) * 1953-05-27 1958-05-13 American Home Prod Urinary estrogen compositions and methods for preparing them
US2753290A (en) * 1953-08-06 1956-07-03 Olin Mathieson Microbiological production of 7-and 15-hydroxy-progesterones
US3440320A (en) * 1964-06-18 1969-04-22 Mortimer D Sackler Chelated suppository and method of using same
US3487152A (en) * 1967-02-07 1969-12-30 Hoffmann La Roche Tablets containing 7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3h - 1,4 - benzodiazepine-4-oxide and conjugated estrogenic substances
US3608075A (en) * 1969-07-28 1971-09-21 American Home Prod Compositions and methods of treating the menopausal syndrome
YU243975A (en) * 1974-10-14 1982-06-30 Schering Ag Process for obtaining 7-hydroxyestradiols
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4937238A (en) * 1986-03-04 1990-06-26 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Prevention of mammary carcinoma
US4762717A (en) * 1986-03-21 1988-08-09 The General Hospital Corporation Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive
US5340586A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5340585A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5211952A (en) * 1991-04-12 1993-05-18 University Of Southern California Contraceptive methods and formulations for use therein
US5270172A (en) * 1991-04-26 1993-12-14 Dekk-Tek, Inc. Method to predict tumor response to therapy
US5468736A (en) * 1993-02-25 1995-11-21 The Medical College Of Hampton Road Hormone replacement therapy
US5811416A (en) * 1994-06-06 1998-09-22 Board Of Regents The University Of Texas System Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate
US6613757B1 (en) * 1994-09-22 2003-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
US6170058B1 (en) * 1997-12-23 2001-01-02 Arcot Systems, Inc. Method and apparatus for cryptographically camouflaged cryptographic key storage, certification and use
US20010056068A1 (en) * 1998-03-04 2001-12-27 Kristof Chwalisz Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
US6291456B1 (en) * 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6117446A (en) * 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
GB0005257D0 (en) * 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
RU2180570C1 (ru) * 2000-09-25 2002-03-20 Писаревский Юрий Леонидович Способ лечения болевого синдрома при дисфункциях височно-нижнечелюстного сустава у женщин
US6790979B2 (en) * 2002-04-17 2004-09-14 University Of North Carolina At Chapel Hill Curcumin analogues and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115645415A (zh) * 2018-04-19 2023-01-31 埃斯特拉私人有限责任公司 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途

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