CN1732007A - 用于治疗癌症的包含雌四醇衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗或预防哺乳动物中雌激素抑制型肿瘤的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的雌激素成分，其中该雌激素成分选自以下组中：下列通式I所代表的物质，其中R1、R2、R3、R4独立地为氢原子、羟基或含有1－5个碳原子的烷氧基；应用于本发明方法时可释放出前述通式物质的前体；以及一种或多种前述物质和/或前体的混合物。本发明的雌激素成分尤其适用于治疗或预防结肠直肠癌和前列腺癌，且与通常使用的雌激素不同，它不会同时提高患雌激素刺激型肿瘤如乳腺癌的危险。

Description

用于治疗癌症的包含雌四醇衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种通过向所述哺乳动物给药有效量的特殊雌激素成分以治疗或预防哺乳动物中雌激素抑制型肿瘤(estrogen-suppressed tumor)的方法。该方法尤其适用于治疗或预防结肠直肠癌和前列腺癌。
技术背景
结肠直肠癌为一种恶性肿瘤疾病。在西方结肠直肠癌发生率很高。这类肿瘤经常通过淋巴管和血管转移。许多患有结肠直肠癌的患者最终都死于这种疾病。迄今，已研发出全身性治疗和化疗用于治疗结肠直肠癌。然而，没有任何治疗方法能显示出足够的抗癌活性，以任意可靠度延长结肠直肠癌转移性疾病患者的生存。因此，仍需要开发一种可成功治疗或预防结肠直肠癌的方法。
Al-Azzawi等在一篇文章(“Estrogen and colon cancer：current issues”，Climacteric 2002；5：3-14)中综述了在使用激素替代疗法的绝经后妇女中结肠癌的发病率和死亡率的当前流行病学数据。激素替代疗法(HRT)包括给药雌激素以预防或治疗由雌激素的缺乏(雌激素缺乏)引起的症状。作者的结论是，使用雌激素可产生全面的保护，同时结肠腺瘤和癌的发病率下降约30％。据称，使用雌激素可减少与结肠癌相关的死亡率。
US 6,291,456(Signal Pharmaceuticals Inc.)涉及通过雌激素受体来调节基因表达的化合物以及用于治疗大量雌激素相关疾病包括结肠癌的方法。该美国专利的化合物包括雌激素拮抗剂和激动剂两者。该专利中观察到那些雌激素拮抗剂化合物在如乳房和卵巢组织中可用作抗雌激素药物并因此可用于预防和治疗乳腺癌和卵巢癌。那些雌激素激动剂化合物则推荐用于其它的治疗和预防应用中。
如上述专利公开所示，现有技术中曾有提示向绝经后雌性给药雌激素可有助于减少患结肠癌的危险。然而，该观察资料并不能自动证明通过给药雌激素来治疗或预防雌激素抑制型癌症如结肠癌是可取的这一结论。事实上，众所周知的是通过诱导这些组织中雌激素受体介导的细胞分裂(增殖)频率的提高，雌激素可增加“雌激素刺激型癌症”(estrogen-stimulated cancer)如雌性子宫内膜癌(Cushing等.，1998.ObstetGynecol.91，35-39；Tavani等.，1999.Drugs Aging，14，347-357)以及雌性与雄性均有的乳腺癌(Tavani等.，1999.Drugs Aging，14，347-357；Pike等.，2000.Steroids，65，659-664，Heinig等，2002，European Journal ofObstetrics & Gynecology，102，67-73)的危险性。由于其本身能增加基因发生错误，尤其是如肿瘤抑制基因失活的基因错误的风险，细胞分裂在人类癌症发生的复杂过程中必不可少。
由于前述雌激素刺激型癌症在工业国家的发病率很高，在治疗或预防如结肠癌中给药雌激素伴有非常重大的缺陷。因此需要能应用于治疗雌激素抑制型肿瘤而不增加患雌激素刺激型肿瘤的危险的雌激素。
在美国，前列腺癌引起的死亡居于男性癌症死亡率的第二位。在过去的六十年，激素治疗已成为晚期前列腺癌的重要治疗方法。一种该方法为使用己烯雌酚(DES)以抑制内源性雄激素的生成。已知DES为一种具有雌激素活性的物质。然而，显著的心血管毒性有碍DES的使用。在前列腺治疗中，减少血栓栓塞事件的策略如降低剂量或使用华法林钠没有获得成功(Malkwicz等，“The role of diethylstilbestrol in the treatmentof prostate cancer，”Urology 2001 Aug；58(2 Suppl 1)：108-13)。此外，DES的应用被认为可提高患乳腺癌的危险。
因此，需要一种可用于治疗或预防雌激素抑制型肿瘤如结肠直肠肿瘤或前列腺肿瘤、且不会带来发展出雌激素刺激型癌症的危险或显示严重的心血管毒性的雌激素物质。
发明内容
本发明的发明人出乎意料地发现下列通式所代表的雌激素物质能满足前述需要：
Figure A20038010743500071
其中式R1、R2、R3、R4独立地为氢原子、羟基或含有1-5个碳原子的烷氧基。
该组雌激素物质已知的代表为1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇，又称作雌四醇(estetrol)、雌甾四醇(oestetrol)和15α-羟基雌三醇。雌四醇是人类妊娠期间由胎儿肝脏产生的一种雌激素。足月妊娠母体血浆中非结合雌四醇水平峰值为1.2ng/ml，且胎儿血浆中的水平为母体血浆中水平的12倍(Tulchinsky等，1975.J.Clin.Endocrinol.Metab.，40，560-567)。
US 5,340,585和US 5,340,584记载了治疗良性妇科失调如经前综合症的组合物和方法，其包括联合给药GnRH组分和雌激素组分。US5,340,585进一步提及应用这种方法减少患乳腺癌和卵巢癌的危险。后一种癌症通常被认为是雌激素敏感性癌症，即其形成和生长能被除本发明雌激素成分之外的雌激素尤其是选自17β-雌二醇、乙炔雌二醇及其前体和代谢物的雌激素所激发的癌症。
出人意料的是，与技术人员预计雌激素物质会增进这类肿瘤的形成和生长不同，本发明的雌激素物质并不增加患雌激素刺激型肿瘤的危险。由于本发明的雌激素物质看来不具有雌激素拮抗性质，这一发现确实出乎意料。
据发现，本发明的雌激素物质对ERα受体具有相对高的亲和力，或相反地对ERβ受体具有相对低的亲和力。这种受体特异性被认为在一定程度上与所下述观测结果相关，即该物质与通常使用的雌激素不同，不会刺激雌激素刺激型组织增殖。然而，尽管在这个领域正在进行大量的科学努力，但对支配造成这种现象的ER信号通路的机制到目前为止仍了解很少。
已知多数雌激素与两种ER都结合，这些ER在组织特异性辅激活物和/或辅阻遏物存在下结合到基因调节区的雌激素效应元件，或结合到其他转录因子。鉴于ER信号的复杂性以及ERα和ERβ及其辅因子的组织特异性表达，现已意识到ER配体可以组织特异性的方式起雌激素激动剂或者甚至起雌激素拮抗剂的作用。
如今还已知雌激素通过基因表达调节细胞药理学，且该雌激素作用由雌激素受体介导。雌激素受体对基因调节的作用可由ER与雌激素效应元件的直接结合、ER与其它转录因子如NF-？B、C/EBPβ的结合以及由包括离子通道受体的非基因效应来调节。过去数年的研究进展显示，ER能与同样可以组织特异性和配体特异性的方式调节ER转录活性的辅激活物(如SRC-1、CBP和SRA)及辅阻遏物(如SMRT和N-CoR)缔合。此外，目前有证据显示大多数雌激素调节的基因不具有典型的雌激素效应元件。在该情况下，ER与对调节这些基因关键的转录因子相互作用。已知由ER调节其活性的转录因子包括如AP-1、NF-？B、C/EBP以及Sp-1。
鉴于ER信号的复杂性与表达ER以及其辅因子的各种类型的组织，通常认为ER配体不能再简单地划分为单纯的拮抗剂或激动剂。这种观点得到Paech等(Science 277，1508-1510，1997)的发现的支持，据他报道，17β-雌二醇在ERα存在下活化AP-1位点，但是在ERβ存在下抑制该同一位点。相反，ER配体雷洛昔芬(Eli Lilly & Co.)和他莫昔芬以及ICI-182，780(Zeneca Pharmaceuticals)通过ERβ激发AP-1位点，但在ERα存在下抑制该位点。
正如主要由RT-PCR或原位杂交所分析，已知ERα和ERβ既存在重叠又有不同的组织分布。通常组织既表达ERα也表达ERβ，但受体局限于不同种类的细胞中。
总之，尽管本发明雌激素成分发挥其有益作用的机制仍然未知，但显然所述雌激素成分与雌激素物质如17β-雌二醇和乙炔雌二醇不同，相对于ERβ受体其对ERα受体显示出相对高的亲和力。从以上所述还可明白，这种特异性可能是造成本发明雌激素成分对雌性和雄性具有治疗或预防雌激素抑制型肿瘤效力而不具有增加患雌激素刺激型肿瘤危险的缺点的原因。
具体实施方式
因此，本发明涉及一种治疗或预防哺乳动物中雌激素抑制型肿瘤的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的雌激素成分，其中该雌激素成分选自以下组中：
下列通式所代表的物质
Figure A20038010743500091
其中式R1、R2、R3、R4独立地为氢原子、羟基或含有1-5个碳原子的烷氧基；
当应用于本发明方法时可释放出前述通式物质的前体；以及一种或多种前述物质和/或前体的混合物。
此处所用的术语“肿瘤”是指其中细胞增殖失控且为进行性的组织的新的发育。术语肿瘤既涵盖良性也涵盖恶性肿瘤。
术语“雌激素抑制型肿瘤”是指一种可通过给药雌激素抑制其形成和生长的肿瘤，且不局限于其形成和生长受雌激素直接影响的肿瘤。例如，雌激素抑制型肿瘤也涵盖其形成和生长受雄激素刺激的肿瘤以及可通过以抑制内源性雄激素生成有效的量给药雌激素而抑制其形成和生长的肿瘤。这种被认为是雌激素抑制型肿瘤的雄激素刺激型肿瘤的实例包括前列腺肿瘤和前列腺增生。
术语“雌激素刺激型肿瘤”是指一种其形成和生长受除本发明所述的雌激素化合物之外的(内源性或外源性)雌激素尤其是选自17β-雌二醇、结合马雌激素、乙炔雌二醇及其前体和代谢物的雌激素刺激的肿瘤。
术语“癌”指经过恶化使之对宿主机体产生病变的细胞。
本发明的雌激素物质与药物制剂中通常应用的生物源及合成雌激素的不同之处在于，在甾体骨架的五元环上含3个而不是0-2个羟基取代基。在一个特别优选的具体实施方案中，至少R1、R2、R3及R4之一为羟基，这意味着该雌激素物质至少含有4个羟基。优选地，在本发明组合物中用作活性成分的雌激素成分为所谓的生物源雌激素即人体内天然存在的雌激素、生物源雌激素的前体、或其混合物。因为生物源雌激素天然存在于胎儿和雌性体内，预期不会出现副作用，尤其是当外源性给药该雌激素产生的血清水平不明显高于天然存在浓度时，更不会出现副作用。
在本发明一个优选的具体实施方案中，该雌激素物质含有4个羟基。在另一优选的具体实施方案中，R1、R2、R3、R4中的不多于3个为氢原子。同样的，前述结构式中，R1优选地代表氢原子。所述结构式中，R1、R2、R3及R4中优选至少2个，更优选为至少3个代表氢原子。
由于带有羟基取代基的碳原子为手性活性，该结构式的雌激素物质涵盖各种对映体。在一个优选的具体实施方案中，本发明雌激素物质为15α-羟基取代。在另一优选的具体实施方案中，该物质为16α-羟基取代。在另一优选的具体实施方案中，该物质为17β-羟基取代。该雌激素物质最优选为15α，16α，17β-三羟基取代。本发明雌激素成分甾体骨架上的其他手性碳原子优选为与17β-雌二醇和其它生物源雌激素中的相应碳原子具有相同的构型。
在本发明一个优选的具体实施方案中，R3代表羟基或烷氧基。在另一优选的具体实施方案中，R1、R2和R4代表氢原子，这时该物质为1，3，5(10)-雌三烯-3，15，16，17-四醇。后一物质优选的异构体是1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇(雌四醇)。
本发明还涵盖在本方法中构成活性成分的雌激素物质的前体的应用。这些前体在应用于本发明方法时可释放出前述雌激素物质，如作为代谢转化的产物。这些前体优选地选自本发明雌激素物质的如下衍生物，其中至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基包含1-20个糖苷单元的直链或支链糖苷残基取代。适合根据本发明使用的前体的典型实例为通过使该雌激素物质的羟基与含有其中M+代表氢或(碱)金属阳离子的一个或多个羧基(M+-OOC)的物质反应得到的酯。因此，在一个特别优选的具体实施方案中，该前体为雌激素物质的衍生物，其中所述结构式中至少一个羟基的氢原子被-CO-R取代，其中R为含有1-25个碳原子的烃基。优选地，R为氢或包含1-20个碳原子的烷基、烯基或芳基。
本发明的方法可适用于治疗哺乳动物如家畜、宠物、以及特别是人。尽管用于雌性时最有效，但该方法既可用于治疗雌性和也可用于治疗雄性。该方法可有利地应用于绝经前、围绝经期以及绝经后的雌性。
当持续给药一段时间时本方法特别有效。通常，该方法包括在至少五天的时间内不间断给药该雌激素成分。该不间断给药优选为至少持续三十天、更优选为至少九十天。
本发明方法可适用于该雌激素成分的肠道或非胃肠道给药。此处所用的术语“非胃肠道给药”涵盖透皮、静脉内、鼻内、阴道内、肺部、口腔、皮下、肌肉内和子宫内给药。术语“肠道给药”包括口服以及直肠给药。
优选地，该给药方式选自口服、透皮、静脉内、鼻内、阴道内、肺部、直肠、口腔、皮下、肌肉内或子宫内给药。更优选地，该给药方式选自口服、透皮、静脉内、皮下、鼻内、肺部和阴道给药。在一个特别优选的具体实施方案中，本发明方法采用口服、透皮、鼻内或皮下给药。更优选地，本发明方法采用口服或透皮给药。
口服、静脉内、皮下、肌肉内、鼻内、直肠、口腔以及肺部给药理想地适于每天给药(至少)一次。透皮和阴道内给药有利地以每天一次到每月一次的频率施用。子宫内给药有利地以每周一次到每月一次的频率施用。皮下和肌肉内给药也可适用于以储库型注射剂的形式以1周至6个月的间隔给药，优选为以4周至3个月的间隔给药。
出于便利，本发明方法优选采用1天、1周或1个月的给药间隔。特别优选采用每日一次口服、皮下、静脉内或鼻内给药，每周一次透皮给药或每月一次阴道内或皮下给药的疗法。
不管给药方式如何，该雌激素成分优选地以可有效达到至少1ng/升、更优选为至少10ng/升、最优选为至少100ng/升的血清浓度的有效量给药。通常，该雌激素成分引起的血清浓度不超过100μg/升、优选为不超过50μg/升、更优选为不超过25μg/升。
根据本发明方法，该雌激素成分通常以每天每公斤体重少于1mg优选每天每公斤体重少于0.4mg的剂量给药。为使给药该雌激素成分产生显著的效果，建议以每天每公斤体重至少1μg的剂量给药。优选地，该给药剂量为每天每公斤体重至少5μg。
该活性成分的口服给药优选为以每天每公斤体重少于400μg的剂量给药，优选为每天每公斤体重少于200μg。为使给药该活性成分产生显著的效果，建议以每天每公斤体重至少2μg的量口服给药。优选地，该口服给药量为每天每公斤体重至少5μg。本发明方法中，特别是应用于人类时，通常以每天至少0.05mg、优选地为每天至少0.1mg的平均剂量给药雌激素成分。最大剂量通常保持在每天40mg以下，优选为每天20mg以下。
本发明的治疗方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的雌激素成分。达到有效所需的量在个体与个体之间存在差异，并由如个体的性别、体重、给药途径和所用特定雌激素成分的效力等因素决定。
在本发明方法中，特别是应用于人类时，通常以每天0.01至20mg、优选为每天0.05至10mg的平均剂量口服给药雌激素成分。类似地，非胃肠道剂量优选为每天至少0.05mg、优选为至少0.1mg。非胃肠道剂量的平均最大值通常保持在每天40mg以下，优选为每天20mg以下。
在本发明的一个特别优选的具体实施方案中，该方法采用该活性雌激素成分口服给药。此处所用的术语口服给药也涵盖经口管饲给药。本发明的发明人发现，尽管其效力很低，但雌四醇和相关的雌激素物质可有利地以口服给药。虽然本发明的发明人不希望束缚于理论，但仍认为口服给药雌四醇类物质的效果是由这些物质的特殊药物动力学(ADME)和药效学性质共同导致的。
本发明的发明人已发现，雌四醇类物质的口服生物利用度出人意料地高，且其体内半衰期远长于通常使用的生物源雌激素。因此，尽管雌四醇和雌四醇类物质的雌激素效力相对较低，但由于达到所需效果的口服剂量与已用于如17β-雌二醇的剂量相似，因此它们可有效地以口服方式给药。
口服给药雌四醇及雌四醇类物质的另一个重要优点在于这些物质由于其在所谓的“首过效应”中基本不被代谢而被认为肝脏作用很小。口服药物的首过效应是指药物从最初摄取转运到血液循环过程中药物被肝脏降解的过程。从肠腔重吸收后，口服施用的活性成分经过肝脏进入机体。该事实对雌激素药物特别重要，因为肝脏是雌激素的靶器官，口服摄取雌激素在肝脏引起强烈的雌激素作用。当口服施用时，通常使用的生物源雌激素的治疗等效剂量可引起明显的肝参数反应，如SHBG、CBG和血管紧张素原的增加。在应用马雌激素(所谓的结合型雌激素)时也可观察到雌激素的这些肝脏作用。
本发明的方法可适用于各种雌激素抑制型肿瘤包括结肠直肠肿瘤和前列腺肿瘤的(预防性)治疗。在治疗或预防前列腺癌时，本发明雌激素成分适于以能有效抑制雄激素内源性生成的量给药。本发明的方法可最有利地应用于预防或治疗结肠直肠肿瘤，更优选地用于预防或治疗结肠肿瘤。
在本发明的一个特别优选的具体实施方案中，该方法用于治疗患有或曾患有良性或恶性肿瘤特别是结肠直肠肿瘤的哺乳动物。在发展出肿瘤(包括腺瘤)的哺乳动物中，即使这些肿瘤已经手术切除或用别的方法除去，但患雌激素刺激型癌症的危险仍被认为尤其高。因此，由于使用常见的雌激素治疗将带来严重的危害，本发明方法在治疗这些哺乳动物中的优点尤为显著。本发明方法可最有利地应用于治疗性治疗患有雌激素抑制型肿瘤的哺乳动物。
在一个优选的具体实施方案中，本发明方法包括联合给药有效量的孕激素以抑制内源性雌激素的生成。联合给药孕激素可提供另外的优势，即已知孕激素能抑制雌激素对子宫内膜的增生作用。尽管与常见的雌激素不同，本发明的雌激素成分对子宫内膜没有显著的增生作用，但联合给药孕激素以排除任何潜在的危险仍是可取的。
可根据本发明使用的孕激素的实例包括：孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β-羟基去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯(＝依托孕烯)、17-去乙酰基诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯诺龙、烯丙基雌醇、阿那孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮(dihydrogesterone)、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羟甲基孕酮、羟基孕酮、利奈孕酮(＝lynoestrenol)、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮(＝norethisterone)、异炔诺酮、炔诺孕酮(包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、normethisterone、孕酮、奎孕醇、(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、曲美孕酮、阿孕奈德、nestorone、普美孕酮、17-羟基孕酮酯、19-去甲-17-羟基孕酮、17α-乙炔基睾酮、17α-乙炔基-19-去甲睾酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烯-3-酮肟，以及应用于本发明方法时能够在体内释放出这些孕激素的这些化合物的前体。优选地，应用于本发明方法的孕激素选自孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、孕二烯酮、地诺孕素、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、地屈孕酮、这些孕激素的前体以及它们的混合物。
原则上，如US 5,340,585和US 5,340,584中所记载的GnRH组合物也可应用于本发明方法中。然而，本发明的方法优选不使用这些GnRH组合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包含：
a.至少0.05mg的如在此之前所定义的雌激素成分；
b.至少0.01mg的选自5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、细胞色素P45017α抑制剂、α1肾上腺素受体阻断剂以及微管抑制剂的抗肿瘤成分；以及
c.药物学可接受的赋形剂。
联合使用本发明的雌激素成分及前述抗肿瘤成分治疗和预防雌激素抑制型肿瘤比单独使用该雌激素成分或该抗肿瘤成分更为有效。当该抗肿瘤成分能如通过抑制雄激素的生物合成(5α-还原酶抑制剂和细胞色素P45017α抑制剂)或通过竞争性结合雄激素受体(抗雄激素)抑制体内雄激素活性时，这种联合治疗特别有效。
据Jarman等的综述文章(“Inhibitors of enzymes of androgenbiosynthesis：cytochrome P45017αand 5α-steroid reductase”，Nat Prod Rep.1998 Oct；15(5)：495-512)阐述，5α-还原酶抑制剂和细胞色素P45017α抑制剂可用作对抗前列腺癌和良性前列腺增生的潜在武器。作者们观察到大约80％的前列腺癌患者患有雄激素依赖性疾病并对激素切除具有反应。由于细胞色素P45017α抑制剂能阻止为睾酮及5α-二氢睾酮前体的雄激素脱氢表雄酮的生物合成，且5α-还原酶抑制剂能阻止被认为是特别有害的雄激素5α-二氢睾酮的生物合成，因此这些酶抑制剂可有利地应用于治疗前列腺癌。
适合根据本发明应用的5α-还原酶抑制剂的实例包括非那雄胺、度他雄胺(GI-198745)、依立雄胺、妥罗雄脲、固醇脂提取物(lipidosterolextract)。阿比特龙为可有利地根据本发明应用的细胞色素P45017α抑制剂的实例。可用于本发明方法中的抗雄激素选自醋酸环丙孕酮、醋酸奥沙特隆、醋酸氯地孕酮、氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺。
前列腺癌的治疗失败通常归因于晚期非雄激素依赖性发展和对化疗药物的耐药性。近来，据报道α1肾上腺素受体阻断剂如特拉唑嗪能抑制前列腺癌细胞的生长。Xu等(“The alphal-adrenoceptor antagonist terazosininduces prostate cancer cell death a p53 and Rb independent pathway”，OncolRep，2003 Sep-Oct；10(5)：1555-60)报道特拉唑嗪不仅能抑制前列腺癌细胞的生长而且能抑制为化疗主要靶标的成集落能力。可根据本发明应用的α1肾上腺素受体拮抗剂的实例包括特拉唑嗪、ABT-980、ABT-627、多沙唑嗪、哌唑嗪、阿夫唑嗪、吲哚拉明和坦洛新。
微管抑制剂已被建议用作前列腺癌治疗的化疗药物。Picus和Schultz(“Docetaxel(Taxotere)as monotherapy in the treatment of hormone-refractory prostate cancer：preliminary results”，Semin Oncol.1999 Oct；26(5 Suppl 17)：14-8)报道了多西他赛作为单一药物治疗激素顽固性前列腺癌的具有基本持久的活性。微管抑制剂的适当的实例包括泰索帝和紫杉醇。
本发明的一个特定的具体实施方案涉及包含上述药物组合物的药物传递系统，所述药物传递系统选自口服剂量单位、可注射液体、栓剂、凝胶和乳膏。
另一个特定的具体实施方案涉及一种药盒，该药盒包含一个或多个含有至少0.05mg此前所定义的雌激素成分和药物学可接受的赋形剂的剂量单位；一个或多个含有至少0.01mg选自5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、细胞色素P45017α抑制剂、α1肾上腺素受体阻断剂和微管抑制剂的抗肿瘤成分和药物可接受的赋形剂的剂量单位。在一个特别优选的具体实施方案中，前述剂量单位为口服剂量单位。
通过下面的实施例，本发明更进一步得以阐明。
实施例
实施例1
通过试验来测定雌四醇对切除卵巢的雌性大鼠中1，2-二甲基肼(DMH)诱导的结肠癌的作用。
DMH诱导的癌发展被选作“雌激素抑制型肿瘤”的模型，因为它与人类结肠癌的情况非常接近：
1)肿瘤常位(orthotopically)生长并可以相同的组织学试验划分为腺癌，
2)转移性生成的途径相同(肿瘤相对缓慢的生长以及从腺瘤到癌的发展)，以及
3)正如之前所报道(Greene等，1987，J.Surgical Research，43，476-487；Madara等，1983，Am.J.Pathology，110，230-235；Smirnoff等，1999，Oncology Research，11，255-264)，17β-雌二醇能在该模型中提供保护。
诱导结肠癌的前一周，通过摘除卵巢手术阉割五十只性成熟的重量介于150到200克的雌性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，The Netherlands)。实验期间，将大鼠置于明/暗循环周期为12小时的分开的塑料笼中，自由摄取食物(Purina chow)和水。
将动物随机分成五组，每组包含10只大鼠，实验期间，从卵巢切除术后三天开始并至尸检结束，这些大鼠按如下方法接受安慰剂或雌四醇治疗：
●第1组动物接受含3.0ml/kg/天的载体(20％质量/体积的羟丙基-β-环糊精水溶液)的安慰剂口服治疗；
●第2组动物口服接受单一日剂量为0.1mg/kg的雌四醇；
●第3组动物口服接受单一日剂量为0.3mg/kg的雌四醇；
●第4组动物口服接受单一日剂量为1.0mg/kg的雌四醇；
●第5组动物口服接受单一日剂量为3.0mg/kg的雌四醇。
从卵巢切除术后一周开始，所有组的动物以一周的间隔连续5周皮下给药DMH注射剂(每100g体重14.7mg DMH二盐酸盐)，该注射剂使用新鲜配制的DMH二盐酸盐在Hank’s平衡盐溶液中的溶液。
第一次给药DMH的十五周后处死大鼠。尸检时，割开所有动物并打开结肠，在进一步显微分析前仔细检查任何大体可见的肿瘤。确定恶性的标准是基于对肿瘤组织学特征的检查以及肿瘤侵入粘膜下层的观测证据。效能分析只包含恶性肿瘤。
在只使用载体治疗的大鼠中，恒量给药DMH导致产生恶性结肠肿瘤。在提前以递增的剂量范围给药雌四醇的动物组中，恶性肿瘤的数量随每日口服雌四醇剂量从0.1到3.0mg/kg/天的增加而减小。
实施例2
采用确定的竞争性甾体结合试验测定雌四醇(E4)相对于17α-乙炔基雌二醇(EE)及17β-雌二醇(E2)而言与人类α和β型雌激素受体(ER)的相对结合亲和力。
所采用的方法是根据科技文献改编，并由Osboum等详细记载(1993，Biochemistry，32，6229-6236)。自转染的Sf9-细胞纯化重组人类ERα和ERβ蛋白。体外试验包括应用ERα或ERβ蛋白以及将0.5nM固定浓度的[3H]E2用作标记配体。将重组人类ERα和ERβ蛋白溶于结合缓冲液(10mM Tris-HCl，PH7.5，10％甘油，1mM DTT，1mg/ml BSA)中，之后将双份等分试样与最终浓度为0.5nM的[3H]E2以及载体对照(0.4％DMSO)或者等量的包含浓度递增的未标记甾体配体作为竞争剂的载体一同温育。于25℃温育2小时后，移除未结合的配体并测定结合至ERα或ERβ蛋白的[3H]E2的量。用在每种竞争剂浓度下结合至ERα或ERβ蛋白的[3H]E2量的平均值绘制抑制曲线。随后通过非线性最小二乘法回归分析确定IC50值。利用Cheng和Prusoff方程(Cheng等，1973，Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108)，通过所测得的待测化合物的IC50值、试验中所应用的放射配体的浓度以及经确定对ERα和ERβ分别为0.2nM和0.13nM的放射配体的Kd历史值计算出抑制常数(Ki)。E4在三个独立的试验中的生物化学试验结果表示为特异性结合的抑制百分数(表1)。为了比较E4、EE和E2对人类ERα和ERβ蛋白的结合亲和力，在表2中列出试验观察的Ki值。与EE和E2相比，E4对ERα蛋白的结合表现出具有很强的优势(400％)的独特的结合特征(表2)。相比而言，EE和E2甾体配体对ERβ蛋白的Ki值更显著(表2)。
表1：使用E4作为未标记甾体配体、0.5nM[3H]作为标记的竞争剂的特异性结合ERα和ERβ蛋白的抑制百分数。所示为三个独立试验的结果。
  E4最终浓度                  特异性结合的抑制百分比
        ERα甾体结合试验        ERβ甾体结合试验
  试验1   试验2   试验3   试验1   试验2   试验3
  1μM0.3μM0.1μM0.03μM10nM3nM   989283644326   nd9485663217   nd10186632811   87745619ndnd   90745425ndnd   95775030ndnd
nd：未检出
表2：试验测定的雌四醇(E4)、17α-乙炔雌二醇(EE)和17β-雌二醇(E2)对人类ERα和ERβ蛋白的抑制常数Ki。同样显示为与ERα蛋白结合的相对优势。
甾体配体EEE2E4   Ki ERα(nM)0.230.214.9   Ki ERβ(nM)0.0250.01519  相对ERα/ERβ优势(％)117400
实施例3
为进一步评价本发明的雌激素物质的抗肿瘤效能，在用7，12-二甲基苯并蒽(DMBA)诱导的大鼠肿瘤模型中对雌四醇进行测试。由Huggins等于1961年(Nature，19，204-207)最初建立的这个模型已经被广泛使用，并且是被普遍接受的对人类抗肿瘤药物具预测价值的模型。大鼠中DMBA诱导的肿瘤的生长代表“雌激素刺激型癌症”的一个实例，且依赖于内源性生成的雌二醇或外源性给药的雌激素和促乳素(Sylvester等，1982，Cancer Research，42，4943-4947)。据发现，在DMBA模型中卵巢切除术(Hollingsworth等，1998，Breast Cancer Research and Treatment，47，63-70)、雄激素(Dauvois等，1989，Breast Cancer Treatment，14，299-306)、他莫昔芬(Hollingsworth等，1998，Breast Cancer Research and Treatment，47，63-70)、孕激素(Kelly等，1979，Eur.J.Cancer，15，1243-1251；Russo等，1987，Lab.Invest.57，112-137)以及GnRH类似物(Hollingsworth等，1998，Breast Cancer Research and Treatment，47，63-70)均为有效的抗肿瘤治疗。
84只雌性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，The Netherlands)置于明/暗循环周期为12小时的环境中成群饲养，自由摄入Soya Free Diet(SDSEngland)及水。动物每周称重。在诱导乳腺癌前一周，通过摘除卵巢手术阉割12只动物(43天龄)。在50天龄时，向所有动物给药单一口服剂量的16mg DMBA以诱导肿瘤发生。随后将动物分成七组(n＝12)，接受如下安慰剂或治疗：
●第1组动物接受含3.0ml/kg/天的载体(20％质量/体积的羟丙基-β-环糊精水溶液)的安慰剂口服治疗；
●第2组手术阉割的动物接受含3.0ml/kg/天的载体的安慰剂治疗；
●第3组动物接受口服给药的单一每日剂量为3mg/kg的抗雌激素他莫昔芬；
●第4组动物口服接受单一每日剂量为0.025mg/kg的乙炔雌二醇(EE)；
●第5组动物口服接受单一每日剂量为0.125mg/kg的乙炔雌二醇(EE)；
●第6组动物口服接受单一每日剂量为0.5mg/kg的雌四醇(E4)；
●第7组动物口服接受单一每日剂量为2.5mg/kg的雌四醇(E4)。
EE和E4的剂量基于先前的研究数据，该数据显示0.025mg/kg/天的EE和0.5mg/kg/天的E4在预防骨质重吸收、预防热潮红和阴道角质化的激动模型中等效。类似地，0.125mg/kg/天的EE和2.5mg/kg/天的E4的剂量在预防骨质重吸收、预防热潮红和阴道角质化中的体内雌激素效能等效。
在为期8周的治疗期间，每周测定可觉察的肿瘤的出现及肿瘤的数量。在第8周，尸检时进行最后的测量。尸检时肿瘤的数量如图1所示。正如卵巢被切除的动物中(第2组)未出现肿瘤所清楚地显示，DMBA诱导的乳腺肿瘤的发生为雌激素依赖性的。正如所料，他莫昔芬在该模型中通过抑制乳腺肿瘤的发生也显示出抗肿瘤特性。出人意料的是，与0.125mg/kg/天剂量的EE所显示的效果相比，在2.5mg/kg/天的等效激动剂量下的E4能显著抑制乳腺肿瘤发生。此外，该特定的E4剂量在预防DMBA诱导的肿瘤发生方面和他莫昔芬一样有效。
Figure A20038010743500221
图1：每个治疗组的肿瘤数量(n＝12)
第1组 以3.0ml/kg/天的载体口服治疗；
第2组 以3.0ml/kg/天的载体接受安慰剂治疗的手术阉割的动物；
第3组 口服他莫昔芬3mg/kg/天；
第4组 口服乙炔雌二醇(EE)0.025mg/kg/天；
第5组 口服EE 0.125mg/kg/天；
第6组 口服雌四醇(E4)0.5mg/kg/天；
第7组 口服E4 2.5mg/kg/天。

Claims (19)

1、一种选自以下组中的雌激素成分在制备用于治疗或预防哺乳动物雌激素抑制型肿瘤的方法中的药物组合物中的应用，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的该雌激素成分：下式代表的物质、应用于本发明的方法时可以释放出所述通式物质的前体、以及一种或多种前述物质和/或前体的混合物，
其中式R1、R2、R3、R4独立地为氢原子、羟基或含有1-5个碳原子的烷氧基的物质。
2、权利要求1所述的应用，其中R1、R2、R3及R4中不超过3个为氢原子。
3、如权利要求1或2所述的应用，其中R3代表羟基或烷氧基。
4、如权利要求1至3中任一项所述的应用，其中R1、R2、R3和R4中至少3个代表氢原子。
5、如权利要求1至4中任一项所述的应用，其中能够释放该雌激素物质的前体是所述雌激素物质的衍生物，其中至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基包含1-20个糖苷单元的直链或支链糖苷残基取代。
6、如权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述方法通常包括在为期至少五天、优选为至少三十天的期间内不间断地给药该雌激素成分。
7、如权利要求1至6中任一项所述的应用，其中所述方法包括口服、透皮、静脉内或皮下给药该雌激素成分。
8、如权利要求7所述的应用，其中所述方法包括口服给药。
9、如权利要求1至8中任一项所述的应用，其中所述雌激素成分是以每天每公斤体重至少1μg、优选以每天每公斤体重至少5μg的剂量给药。
10、如权利要求1至9中任一项所述的应用，其中所述雌激素抑制型肿瘤选自结肠直肠肿瘤或前列腺肿瘤。
11、如权利要求1至10中任一项所述的应用，其中所述哺乳动物患有或曾患有良性或恶性肿瘤，特别是结肠直肠肿瘤。
12、如权利要求1至11中任一项所述的应用，其中所述哺乳动物为雌性，尤其是人类女性。
13、如权利要求1至12中任一项所述的应用，其中所述方法包括联合给药孕激素。
14、一种药物组合物，其包含：
a)至少0.05mg的如权利要求1所定义的雌激素成分；
b)至少0.01mg的选自5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、细胞色素P45017α抑制剂、α1肾上腺素受体阻断剂和微管抑制剂的抗肿瘤成分；以及
c)药物学可接受的赋形剂。
15、如权利要求14所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤成分选自5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和细胞色素P45017α抑制剂。
16、如权利要求15所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤成分选自非那雄胺、度他雄胺(GI-198745)、依立雄胺、妥罗雄脲、固醇脂提取物、醋酸环丙孕酮、醋酸奥沙特隆、醋酸氯地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺以及阿比特龙。
17.一种药物传递系统，其含有如权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，所述药物传递系统选自口服剂量单位、可注射液体、栓剂、凝胶和乳膏。
18.一种药盒，其包含一个或多个含有至少0.05mg如权利要求1所定义的雌激素成分以及药物学可接受的赋形剂的剂量单位；以及一个或多个含有至少0.01mg选自5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、细胞色素P45017α抑制剂、α1肾上腺素受体阻断剂和微管抑制剂的抗肿瘤成分以及药物学可接受的赋形剂的剂量单位。
19、如权利要求18所述的药盒，其中所述剂量单位为口服剂量单位。
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