PT1556058E - Composições farmacêuticas que compreendem derivados do estretol para serem utilizadas no tratamento do cancro - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM DERIVADOS DO ESTRETOL PARA SEREM UTILIZADAS NO TRATAMENTO DO CANCRO
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de um composto estrogénico para o fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou prevenção de tumores colorrectais ou da próstata num mamífero, compreendendo a dita utilização a administração numa quantidade eficaz de um composto estrogénico especial para o dito mamífero.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 carcinoma colorrectal é uma doença neoplástica maligna. No mundo ocidental há uma elevada incidência do carcinoma colorrectal. Na maioria dos casos os tumores deste tipo metastatizam através dos canais linfáticos e vasculares. Muitos pacientes com carcinoma colorrectal eventualmente morrem devido a esta doença. Até aos nossos dias, têm sido desenvolvidas para o tratamento do cancro colorrectal terapias sistémicas e quimioterapias. No entanto, nenhum tratamento com algum grau de fiabilidade, tem exibido uma actividade anti-tumoral bastante como para prolongar a sobrevivência dos pacientes com carcinoma colorrectal com doença metastática. Como resultado, existe ainda a necessidade de desenvolver métodos para um tratamento bem sucedido ou para a prevenção do carcinoma colorrectal.
Num artigo de Al-Azzawi et al. ("Estrogen and colon câncer: current issues", Climateric 2002; 5:3-14) foram revistos os dados epidemiológicos actuais sobre a incidência e a mortalidade do cancro do cólon nas mulheres pós-menopáusicas que utilizam um tratamento hormonal de substituição. O tratamento hormonal de 1 substituição (HRT) compreende a administração do estrogénio para prevenir ou tratar os sintomas resultantes da deficiência de estrogénios (hipoestrogenismo). Os autores concluíram que a utilização dos estrogénios confere uma protecção global, com uma redução no índice de adenoma e carcinoma do cólon de aproximadamente 30%. Foi dito que a utilização do estrogénio reduz a mortalidade relacionada com o cancro do cólon. O Pedido de Patente norte-americana US 6,291,456 (Signal Pharmaceuticals Inc.) descreve compostos que modulam a expressão genética através do receptor de estrogénio assim como métodos para tratar um grande número de situações relacionadas com o estrogénio, incluindo o cancro do cólon. Os compostos de acordo com este Pedido de Patente norte-americana incluem o estrogénio antagonista e o estrogénio agonista. Neste Pedido de Patente é observado que os compostos que são antagonistas do estrogénio são úteis como antiestrogénios em, por exemplo, no tecido da mama e dos ovário e portanto são úteis no tratamento e na prevenção do cancro da mama e do cancro dos ovários. Aqueles compostos que são agonistas do estrogénio são recomendados para outras utilizações terapêuticas e profilácticas.
Como será evidente a partir das publicações acima citadas, na técnica anterior foi sugerido que a administração dos estrogénios nas mulheres pós-menopáusicas pode ajudar a reduzir o risco do cancro do cólon. No entanto, esta observação não garante automaticamente a conclusão de que seria aconselhável tratar ou prevenir cancros suprimidos por estrogénios, como por exemplo o cancro do cólon, pela administração de estrogénio. De facto, é bem conhecido que os estrogénios aumentam o risco dos "cancros estimulados por estrogénio", por exemplo o cancro do endométrio nas fêmeas (Cushing et al., 1998. Obstet. Gynecol. 91, 35-39; Tavani et al., 1999. Drugs Aging, 14, 347-357) e o cancro da mama tanto nas fêmeas como nos machos (Tavani et al., 1999. Drugs Aging 14, 347-357; Pike et al., 2000. Steroids, 65, 659-664, Heinig et al., 2002, European Journal of Obstetrics & 2
Gynecology, 102, 67-73), induzindo um aumento mediado pelo receptor de estrogénios na frequência da divisão celular (proliferação) no interior destes tecidos. A divisão celular é essencial no processo complexo da génese do cancro humano devido a que ele per se aumenta o risco de erro genético, particularmente erros genéticos como a inactivação dos genes supressores tumorais.
Devido a que nos países industrializados a incidência dos cancros acima mencionados estimulados pelos estrogénio é muito alta, a administração dos estrogénios no tratamento ou na prevenção de por exemplo o cancro de cólon está relacionada com inconvenientes muito significativos. Portanto, existe a necessidade de um estrogénio que possa ser empregue no tratamento de tumores suprimidos por estrogénio sem aumentar o risco de tumores estimulados por estrogénio.
Nos Estados Unidos, o cancro da próstata é a segunda causa principal de mortalidade por cancro nos homens. Durante as últimas seis décadas, o tratamento hormonal tem sido um tratamento importante do cancro avançado da próstata. Um destes métodos emprega o dietilestilbestrol (DES) para suprimir a produção endógena do androgénio. O DES é uma substância que é conhecida por exibir actividade estrogénica. No entanto, a utilização do DES está deteriorado por uma significativa toxidade cardiovascular. As estratégias para reduzir eventos tromboembólicos, como a redução da dose ou a utilização da warfarina de sódio não foram bem sucedidas (Malkwicz et al., "The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate câncer", Urology 2001 Aug; 58(2 Suppl 1):108-13).
Adicionalmente, pensa-se que a aplicação de DES aumenta o risco do cancro da mama. 3
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1.Utilização de um composto estrogénico seleccionado do grupo constituído por substâncias representadas pela seguinte fórmula: mem que Ri, R2, R3, R4 independentemente são um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxilo ou um grupo alcóxi com 1 a 5 átomos de carbono; precursores capazes de libertar uma substância de acordo com a fórmula anteriormente mencionada quando são utilizados no método da presente invenção, sendo os ditos precursores derivados das ditas substâncias caracterizados por o átomo de hidrogénio de pelo menos um dos grupos hidróxilo ser substituído por um radical acilo de um hidrocarboneto carboxilico, ácido sulfónico ou sulfámico com 1 a 25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; ou um residuo glicosidico de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 20 unidades glicosidicas por residuo; e misturas de uma ou mais das substâncias e/ou precursores mencionadas; para o fabrico de uma composição farmacêutica para ser utilizada num método de tratamento ou prevenção de tumores colorrectais ou tumores da próstata de um mamífero, compreendendo o dito método a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do componente estrogénico ao dito mamífero. 1 2. utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por até 3 de Ri, R2, R3, R4 serem átomos de hidrogénio;
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por R3 representar um grupo hidróxilo ou um grupo alcóxi.
- 4. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por pelo menos 3 dos grupos R2, R2, R3 e r4 representarem átomos de hidrogénio.
- 5. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por o método compreender a administração oral sem interrupção do componente estrogénico durante um período de pelo menos 5 dias, preferencialmente de pelo menos 30 dias.
- 6. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada por o método compreender a administração oral, transdérmica, intravenosa ou subcutânea do composto estrogénico.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por 0 método compreender a administração oral.
- 8. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por o composto estrogénico ser administrado numa quantidade de pelo menos uma dose diária de 1 μρ por kg de peso corporal, preferencialmente de pelo menos uma dose diária de 5 μρ por kg de peso corporal.
- 9. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada por o mamifero sofrer ou ter sofrido de tumores benignos ou malignos, particularmente tumores colorrectais. 2
- 10. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada por o mamífero ser uma fêmea, particularmente uma mulher.
- 11. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada por o método compreender a co- administração de um progestogénio.
- 12. Composição farmacêutica caracterizada por esta conter: a. pelo menos 0.05 mg de um composto estrogénico como o definido na reivindicação 1; b. pelo menos 0.01 mg de um composto antitumoral seleccionado do grupo composto por inibidores de 50C-reductasa; antiandrogénios; inibidores de citocromo P450i7a; bloqueadores adrenoceptores al; e inibidores microtubulares e c. excipiente aceite na Indústria Farmacêutica.
- 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o composto antitumoral ser seleccionado do grupo composto por inibidores de 5a-reductasa; antiandrogénios; e inibidores de citocromo P450i7a.
- 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o composto antitumoral ser seleccionado do grupo composto por finasterida, dutasterida (GI—198745), epristeride, turosteride, extracto de lipidosterol, acetato de ciproterona, acetato de osaterona, acetato de clormadinona, flutamida, nilutamida, bicalutamida e abiraterone 3
- 15. Sistema de administração de medicamentos caracterizado por este compreender uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 14, sendo o dito sistema de administração de medicamentos seleccionado do grupo composto por uma unidade de dose oral; um fluido injectável; um supositório; um gel; e um creme.
- 16. Kit farmacêutico caracterizado por este compreender uma ou mais unidades de dose que pelo menos contêm 0.05 mg do composto estrogénico como o definido na reivindicação 1 e um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica; e uma ou mais unidades de dose que pelo menos contêm 0.01 mg de um composto antitumoral seleccionado do grupo composto por inibidores de 5a-reductasa; antiandrogénios; inibidores de citocromo P450i7a; bloqueadores adrenoceptores al; e inibidores microtubulares e um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica.
- 17. Kit farmacêutico de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por as unidades de dose serem unidades de dose oral. Lisboa, 11 de Março de 2008. 4
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