UA124972C2 - Способи лікування раку передміхурової залози - Google Patents
Способи лікування раку передміхурової залози Download PDFInfo
- Publication number
- UA124972C2 UA124972C2 UAA201901979A UAA201901979A UA124972C2 UA 124972 C2 UA124972 C2 UA 124972C2 UA A201901979 A UAA201901979 A UA A201901979A UA A201901979 A UAA201901979 A UA A201901979A UA 124972 C2 UA124972 C2 UA 124972C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- niraparib
- prostate cancer
- day
- cells
- study
- Prior art date
Links
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 claims abstract description 85
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 47
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 29
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 27
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 15
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 12
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 claims description 11
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 70
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 44
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 32
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 15
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- -1 flavorings Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000004536 DNA copy number loss Effects 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 229940123502 Hormone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010052649 Primary hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 101001050208 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Putative ATP-dependent RNA helicase ECM32 Proteins 0.000 description 1
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003689 hormone receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Не застосовується.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Цей винахід стосується лікування метастатичного раку передміхурової залози у людей, яких раніше не лікували гормональними засобами (пНМРС), шляхом введення таким людям безпечної й/або ефективної кількості нірапарибу.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Рак передміхурової залози є найпоширенішим не шкірним злоякісним новоутворенням у чоловіків і другою провідною причиною смерті чоловіків від раку в західному світі. Рак передміхурової залози виникає в результаті неконтрольованого росту аномальних клітин у передміхуровій залозі. Після розвитку ракової пухлини передміхурової залози її росту сприяють андрогени, такі як тестостерон. На ранніх стадіях локалізований рак передміхурової залози часто лікують з застосуванням локальної терапії, яка включає, наприклад, хірургічне видалення передміхурової залози й променеву терапію. Однак у разі неефективності локальної терапії раку передміхурової залози, що спостерігається в третини чоловіків, захворювання прогресує в невиліковне метастатичне захворювання (тобто захворювання, що характеризується розповсюдженням раку з однієї частини організму в інші частини).
Для зниження вироблення тестостерону в яєчках проводять лікування метастатичного раку передміхурової залози З використанням антиандрогенної терапії /(ААТ) або андрогенсупресивної терапії. ААТ включає хірургічну кастрацію (орхіектомію) або використання антагоністів або агоністів рилізинг--ормону лютеїнізуючого гормону (ІЇНЕКН). Приклади антагоністів ЇНКН включають дегареліксє. Приклади агоністів ЇНКН включають ацетат гозереліну, ацетат гістреліну, ацетат лейпроліду й пальмоат триптореліну.
Ацетат абіратерону являє собою проліки абіратерону, які інгібують 17са-гідроксилазу/С17, 20-ліазу (цитохром Р4і50с17 |СМРІ17)), ключовий фермент у біосинтезі андрогенів. Ацетат абіратерону в комбінації з преднізоном був схвалений для лікування чоловіків із метастатичним резистентним до кастрації раком передміхурової залози (пСКРС), які раніше проходили хіміотерапію, що включала застосування доцетакселу. Ефективність і безпечність терапії ацетатом абіратерону (добова доза 1000 мг у формі таблетки) і преднізоном (5 мг двічі на добу)
Зо у пацієнтів 3 ТСКРС визначали за результатами клінічних досліджень СОШ-АА-301 ії СОШ-ААД- 302, обидва з яких являли собою багатонаціональні, рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо- контрольовані дослідження фази 3. Дослідження СОШ-АА-301 було першим дослідженням фази
З, яке продемонструвало, що подальше зниження концентрацій тестостерону нижче концентрацій, які досягаються за допомогою антиандрогенної терапії (ААТ) з використанням інгібування СУР17 за допомогою ацетату абіратерону, покращує виживання пацієнтів із тпСЕРС.
Дослідження СОШ-АА-302 продемонструвало значне покращення загального виживання (ЗВ) і виживання без прогресування захворювання за даними рентгенологічних досліджень (рВБпП) у пацієнтів із тСЕРС, яких раніше не лікували хіміотерапевтичними засобами і яких у рамках дослідження лікували ацетатом абіратерону в комбінації з преднізоном порівняно з застосуванням плацебо з преднізоном.
Необхідні дані, що дозволяють визначити, чи ацетат абіратерону в комбінації з низькими дозами преднізону й ААТ ефективніший порівняно з монотерапією ААТ у покращенні рВБП і ЗВ у суб'єктів із ТНМРС з прогностичними факторами високого ризику.
Таким чином, лікування раку передміхурової залози включно з резистентним до кастрації раком передміхурової залози й метастатичним резистентним до кастрації раком передміхурової залози шляхом інгібування полі--"АДФ-рибоза)-полімерази (РАКР) нірапарибом у пацієнтів із тпСеРС, у тому числі з аномаліями репарації ДНК. Це лікування може відбуватися після хіміотерапії або може проводитися в суб'єктів, які раніше не отримували лікування хіміотерапевтичними засобами. Це лікування можна призначати після застосування агентів, націлених на андрогенний рецептор (АК), таких як ензалутамід, апалутамід і бікалутамід. Отже, нірапариб може становити інший варіант лікування.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози в людини, яка потребує такого лікування, що включає, складається з і/або складається по суті з введення людині терапевтично ефективної кількості нірапарибу.
В одному варіанті втілення цей винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози в людини, яка потребує такого лікування, що включає, складається з і/або складається по суті з введення людині терапевтично ефективної кількості нірапарибу, причому рак передміхурової залози являє собою резистентний до кастрації рак передміхурової залози бо (СКРС), метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози й/або резистентний до антиандрогенних засобів рак передміхурової залози.
В іншому варіанті втілення цей винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози в людини, яка потребує такого лікування, що включає, складається з і/або складається по суті з введення людині нірапарибу, причому людина є носієм принаймні однієї аномалії репарації ДНК, вибраної з групи, що складається з ВКСА-1, ВАСА-2, ЕАМСА, РАІ В2, СНЕК2,
ВЕІР1ТІ, НСАС2 і АТМ.
В іншому варіанті втілення цей винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози в людини, яка потребує такого лікування, що включає, складається з і/або складається по суті з введення людині нірапарибу, причому людина є носієм принаймні однієї аномалії репарації ДНК, яка являє собою ВЕСА-1 або ВАСА-2.
В іншому варіанті втілення цей винахід стосується способу лікування раку передміхурової залози в людини, яка потребує такого лікування, що включає, складається з і/або складається по суті з введення людині нірапарибу в кількості, яка переважно становить від приблизно 30 мг/доба до приблизно 400 мг/доба, більш переважно 300 мг/доба й найбільш переважно являє собою прийом всередину один раз на добу трьох доз по 100 мг лікарських форм для перорального введення.
В іншому варіанті втілення цей винахід стосується композиції, що містить нірапариб, призначеної для лікування раку передміхурової залози, резистентного до антиандрогенних засобів раку передміхурової залози, резистентного до кастрації раку передміхурової залози й метастатичного резистентного до кастрації раку передміхурової залози.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ ЗОБРАЖЕНЬ
На Фіг. 1 проілюстровано, що нірапариб інгібує ріст клітинних ліній пухлини передміхурової залози людини іп міїго.
На Фіг. 2 проілюстровано, що нірапариб пригнічує утворення РАК у двох клітинних лініях пухлини передміхурової залози людини іп міїго.
На Фіг. З проілюстровано, що за результатами вимірювань за допомогою проточної цитометрії лікування нірапарибом індукує підвищення рівня Уу-Н2АХ у клітинах 22ЕМ1 дозозалежним способом.
На Фіг. 4 проілюстровано, що нірапариб індукує у-Н2АХ у клітинах 22ЕМ1, І! МСаРр АК-ТВ і
С4-2В іп мійго.
На Фіг. 5 проілюстровано, що лікування нірапарибом інгібує ріст пухлин передміхурової залози С4-28-Ішс у самців мишей лінії МБО.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Термін "суб'єкт" стосується ссавця, найпереважніше людини, яка була або є об'єктом лікування, спостереження або дослідження.
Термін "лікування" стосується лікування суб'єкта, що страждає на патологічний стан, і стосується ефекту, який полегшує стан шляхом знищення злоякісних клітин, а також ефекту, який призводить до інгібування прогресування стану й включає зниження швидкості прогресування, припинення прогресування, полегшення стану й виліковування стану. Також включене лікування як профілактичний захід (тобто профілактика).
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість нірапарибу, яка викликає біологічну або лікувальну відповідь у тканинній системі, очікувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, яка включає полегшення або часткове полегшення симптомів захворювання, синдрому, стану або порушення, що підлягає лікуванню.
Термін "безпечна й ефективна кількість" стосується кількості нірапарибу, яка призводить до запобігання або полегшення прогресування захворювання й неприйнятної токсичності в людини.
Термін "композиція" стосується фармацевтичного препарату, що включає вказані інгредієнти, іноді в терапевтично ефективних кількостях, а також будь-якого препарату, який є прямим або непрямим результатом, комбінацій указаних інгредієнтів у вказаних кількостях.
У цьому документі термін "фармацевтично прийнятний" стосується сполуки, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які в межах медичних знань придатні для використання в контакті з тканинами людей, не викликаючи надлишкової токсичності, подразнень, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, порівнянного з припустимим співвідношенням перевага/ризик. Кожен носій, допоміжна речовина тощо повинні бути "прийнятними" в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами лікарської форми.
У контексті цього документа термін "андрогенний рецептор" включає андрогенний рецептор дикого типу, а також андроген-резистентний АК і/або мутанти АК, пов'язані з резистентним до кастрації раком передміхурової залози. бо У цьому документі термін "антиандрогенний засіб" стосується групи сполук-антагоністів гормональних рецепторів, здатної запобігати біологічним впливам андрогенів на тканини організму з нормальною чутливістю або інгібувати їх. У деяких варіантах втілення антиандроген є малою молекулою. Антиандрогенні засоби включають ензалутамід, апалутамід і ацетат абіратерону.
У цьому документі термін "антиандрогенний засіб першого покоління" стосується агента, який проявляє антагоністичну активність проти поліпептиду АК дикого типу. Однак антиандрогенні засоби першого покоління відрізняються від антиандрогенних засобів другого покоління тим, що в разі застосування для лікування СЕРС антиандрогенні засоби першого покоління потенційно можуть діяти як агоністи.
Приклади антиандрогенних засобів першого покоління включають, серед іншого, флутамід, нілутамід і бікалутамід.
У цьому документі термін "антиандрогенний засіб другого покоління" стосується агента, який проявляє повну антагоністичну активність проти поліпептиду АК дикого типу. Антиандрогенні засоби другого покоління відрізняються від антиандрогенних засобів першого покоління тим, що антиандрогенні засоби другого покоління в клітинах, що експресують підвищені рівні АК, таких як, наприклад, клітини СКРС, діють як повні антагоністи. Приклади антиандрогенів другого покоління включають 4-(7-(6-ціано-5--трифторметилпіридин-3-іл)-8-оксо-6-тіоксо-5,7- діазаспіро|3.4окт-5-ил|-2-фтор-М-метилбензамід (також відомий, як АЕМ-509; СА Мо 956104- 40-8); 4-(3-(4-ціано-3--трифторметил)феніл)-5,5-диметил-4-оксо-2-тіоксоїмідазолідин-1-іл)-2- фтор-М-метилбензамід (також відомий, як МОМ3100 або ензалутамід; САБ Мо 915087 -33-1) і
КО162 (САБ Мо 915087-27-3). У деяких варіантах втілення антиандрогенний засіб другого покоління зв'язується з поліпептидом АК на ліганд-зв'язуючій ділянці поліпептиду АК або поблизу неї.
У контексті цього документа термін "антиандрогенний засіб третього покоління" стосується агента, який демонструє повну антагоністичну активність проти поліпептиду АК дикого типу й проти мутантних форм поліпептиду АК з мутаціями, що виникають у ліганд-зв'язувальному домені (ВО) поліпептиду АК, як зазначено нижче. Антиандрогенні засоби третього покоління відрізняються від антиандрогенних засобів першого покоління тим, що антиандрогенні засоби третього покоління в клітинах, що експресують підвищені рівні АК, таких як, наприклад, клітини
СЕРС, діють як повні антагоністи.
У контексті цього документа термін "мутант" стосується зміненої (порівняно з еталоном) нуклеїнової кислоти або поліпептиду, або клітини або організму, що містить або експресує таку змінену нуклеїнову кислоту або поліпептид.
У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "впливати" або "на який впливає" (стосовно захворювання, синдрому, стану або порушення, на який впливає антагонізм АК) включає зменшення частоти й/або тяжкості одного або більше симптомів або проявів вказаного захворювання, синдрому, стану або порушення; і/або включає попередження розвитку одного або більше симптомів або проявів вказаного захворювання, синдрому, стану або порушення або розвитку цього захворювання, стану, синдрому або порушення.
Варіанти втілення цього винаходу включають проліки нірапарибу. Загалом, такі пролікарські засоби є функціональними похідними сполук, які легко перетворюються на необхідну сполуку іп мімо. Таким чином, у варіантах втілення способів лікування або профілактики згідно з цим винаходом термін "введення" охоплює лікування або профілактику різних описаних захворювань, станів, синдромів і порушень із застосуванням конкретної розкритої сполуки або сполуки, яка не була конкретно розкрита, але яка після введення пацієнтові іп мімо перетворюється на сполуку, що пропонується в цьому винаході. Загальноприйняті процедури відбору й приготування відповідних похідних пролікарських засобів описані, наприклад, у "Оезідп ої Ргодгидвз", ед. Н. Випадаагос, ЕІземієг, 1985.
Андрогенний рецептор (АК)
Усередині клітин тканин-мішеней андрогени зв'язуються зі специфічним рецептором -- андрогенним рецептором (АК). АК експресується в багатьох тканинах організму і є рецептором, за допомогою якого експресуються фізіологічні й патофізіологічні ефекти ендогенних андрогенних лігандів, таких як тестостерон (Т) і дигідротестостерон (ОНТ). Структурно АК складається з трьох основних функціональних доменів: ліганд-зв'язувального домену (І ВО),
ДНК-зв'язувального домену й аміно-кінцевого домену. Сполука, що зв'язується з АК і імітує ефекти ендогенного АК-ліганду, називається агоністом АК, тоді як сполука, що інгібує ефекти ендогенного АК-ліганду, називається антагоністом АК. Зв'язування андрогена з рецептором активує його і спричиняє його зв'язування з ділянками зв'язування ДНК, суміжними з генами- мішенями. Звідти він взаємодіє зі співактиваторними білками й основними факторами бо транскрипції, щоб регулювати експресію гена. Таким чином, за допомогою свого рецептора андрогени викликають зміни в експресії генів у клітинах. Ці зміни в остаточному підсумку мають наслідки для метаболічного результату, диференціювання або проліферації клітин, що спостерігаються у фізіології тканини-мішені. У передміхуровій залозі андрогени стимулюють ріст тканини передміхурової залози й клітин раку передміхурової залози шляхом зв'язування з АК, присутнім у цитоплазмі чутливої до андрогенів тканини.
Сполуки, які селективно модулюють АК, мають клінічне значення для лікування або профілактики різних захворювань, станів і злоякісних захворювань, які включають, серед іншого, рак передміхурової залози, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, гірсутизм у жінок, алопецію, нервову анорексію, рак молочної залози, акне, патологічні стани скелетно- м'язової системи, такі як захворювання кісток, патологічні стани гемопоезу, нервово-м'язове захворювання, ревматологічне захворювання, рак, СНІД, кахексію; для замісної гормональної терапії (ЗГТ), для застосування в чоловічій контрацепції, для підвищення статевої функції чоловіків, для лікування патологічних станів репродуктивної функції в чоловіків і первинного або вторинного гіпогонадизму в чоловіків.
Резистентний до кастрації рак передміхурової залози
Агенти, що блокують дію (антиандрогенні засоби) ендогенних гормонів (наприклад, тестостерону), є високоефективними й зазвичай застосовуються для лікування раку передміхурової залози (терапія андрогенної абляції). Хоча ці види терапії андрогенної абляції спочатку є ефективними в пригніченні росту пухлини, у кінцевому підсумку вони майже в усіх випадках виявляються неефективними, що призводить до виникнення СКРС. Більшість, але не всі клітини раку передміхурової залози спочатку відповідають на антиандрогенну терапію.
Однак з часом з'являються популяції клітин раку передміхурової залози, що вижили, оскільки реагували на вибірковий тиск, який створювала терапія андрогенної абляції, і наразі стали стійкими до такої терапії. Первинний рак не тільки стає стійким до доступних методів лікування, а й ракові клітини можуть відділятися від первинної пухлини й переміщатися з током крові, що спричиняє розповсюдження захворювання у віддалені ділянки (особливо в кістки). Це відомо як метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози (тСКРС). Серед інших ефектів це викликає значний біль і подальшу ламкість кісток у суб'єкта.
У деяких варіантах втілення рак передміхурової залози суб'єкта є резистентним до антиандрогенних засобів, які включають, серед іншого, ензалутамід, апалутамід і ацетат абіратерону, або не відповідає на лікування такими засобами ("резистентність до антиандрогенних засобів").
Препарат нірапариб, 2-І4-(35)-піперидин-З3-ілІфенілііндазол-7-карбоксамід, описаний у патенті США Мо 8,071,623, виданому 6 грудня 2011 р. під назвою "Атіде ЗиБзійшеа Іпаа?оїЇез аб
РОУ(АОР-Кірозе)Роїутегазе (РАКР) Іппірйогв5", який заявляє про встановлення переваги щодо попередньої заявки на патент США Мо 60/921,310, поданої 16 лютого 2010 р., а також у патенті
США Мо 8,436,185, виданому 7 травня 2013 р. під назвою "РпагтасешісайПу Ассеріаріє Заїїв5 ої 2-
І4-((35)-ріреїідіп-3-уУПрпепу|-2Н-іпдагоїе-7-сагрохатіде", який заявляє про встановлення переваги щодо попередньої заявки на патент США Мо 61/010,333, поданої 8 січня 2008 р., кожен із яких включений у цей документ шляхом посилання.
У винаході також запропоновано фармацевтичні композиції, які містять нірапариб і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть бути у формі, придатній для перорального застосування, наприклад у вигляді таблеток, пастилок, льодяників, водних або масляних суспензій, дисперсних порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, або сиропів, або еліксирів.
Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані відповідно до будь-якого відомого в цій галузі способу виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більше агентів, які вибирають із групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів, для забезпечення препаратів, що мають відмінні фармацевтичні й смакові характеристики. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, придатними для виготовлення таблеток. Ці допоміжні речовини можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; агенти для гранулювання й розпушувачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, кроскармелози натрієва сіль, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні агенти, наприклад крохмаль, желатин, полівінілліролідон або аравійська камедь, і ковзні речовини, наприклад магнію стеарат, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть не мати покриття або можуть бути покриті оболонкою з використанням відомих способів для маскування неприємного смаку лікарського засобу або для уповільнення дезінтеграції й абсорбції в бо шлунково-кишковому тракті й, таким чином, забезпечення безперервної дії протягом більш тривалого періоду. Наприклад, можна використовувати водорозчинний матеріал, що маскує смак, такий як гідроксипропілметилцелюлоза або гідроксипропілцелюлоза, або матеріал для затримки дії за часом, такий як етилцелюлоза, ацетатбутират целюлози.
Лікарські форми для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з водорозчинним носієм, таким як поліетиленгліколь або масляне середовище, наприклад арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія.
Водні суспензії містять активний матеріал у суміші з допоміжними речовинами, придатними для виробництва водних суспензій. Такі допоміжні речовини являють собою суспендувальні агенти, наприклад карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і аравійську камедь; агенти для диспергування або зволожувальні агенти можуть бути природними фосфатидами, наприклад лецитином, або продуктами конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад поліоксіегиленстеаратом, або продуктами конденсації етиленоксиду Кк довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетаналем, або продуктами конденсації етиленоксиду з неповними естерами, отриманими з жирних кислот і гекситу, такими як моноолеат поліоксіетиленсорбіту, або продуктами конденсації етиленоксиду з неповними естерами, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад моноолеатом поліеєетиленсорбітану. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів, наприклад етил або н-пропіл, п-гідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизаторів і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза, сахарин або аспартам.
Масляні суспензії можуть бути введені до складу лікарської форми шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для одержання приємного на смак препарату для перорального застосування можуть бути додані
Зо підсолоджувачі, такі як ті, що були вказані вище, і ароматизатори. Ці композиції можуть зберігатися за допомогою додавання антиоксиданту, такого як бутильований гідроксіанізол або альфа-токоферол.
Дисперговані порошки й гранули, придатні для одержання водної суспензії шляхом додавання води, забезпечують активний інгредієнт у суміші з агентом для диспергування або зволожувальним агентом, суспендувальним агентом і одним або більше консервантами.
Приклади придатних агентів для диспергування або зволожувальних агентів і суспендувальних агентів вже були згадані вище. Також можуть бути присутні додаткові допоміжні речовини, наприклад підсолоджувачі, ароматизатори й барвники. Ці композиції можуть зберігатися за допомогою додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом також можуть бути у вигляді емульсії "олія у воді". Масляною фазою може бути рослинна олія, наприклад оливкова олія або арахісова олія, або мінеральна олія, наприклад рідкий парафін, або їхні суміші. Придатні емульгатори можуть бути природними фосфатидами, наприклад соєвим лецитином, і естерами або неповними естерами, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад моноолеатом сорбітану, і продуктами конденсації вказаного неповного естеру з етиленоксидом, наприклад моноолеатом поліоксіетгиленсорбітану. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі, ароматизатори, консерванти й антиоксиданти.
До складу сиропів і еліксирів можуть бути введені підсолоджувачі, наприклад гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі лікарські форми можуть також містити засіб, що зменшує подразнення, консервант, ароматизатор, барвники й антиоксидант. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильного водного розчину для ін'єкцій. До прийнятних наповнювачів лікарської форми та розчинників, що можуть застосовуватися, належать вода, розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію.
Стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильну мікроемульсію для ін'єкцій типу "олія у воді", де активний інгредієнт розчиняється в олійній фазі. Наприклад, активний інгредієнт можна спочатку розчинити в суміші соєвої олії й лецитину. Потім олійний розчин вводять у суміш води й гліцерину й обробляють з утворенням мікроемульсії.
Розчини для ін'єкцій або мікроемульсії можна вводити в кровотік пацієнта шляхом місцевої болюсної ін'єкції. Альтернативно, перевагою може бути введення розчину або мікроемульсії бо таким чином, щоб підтримувати постійну циркулюючу концентрацію розчинної сполуки. Для підтримання такої постійної концентрації можна використовувати пристрій для безперервної внутрішньовенної доставки. Прикладом такого пристрою може бути внутрішньовенний насос
Рейес САБО-РІ О5 М моделі 5400.
Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильного водного розчину або маслянистої суспензії для ін'єкцій, призначених для внутрішньом'язового або підшкірного введення. Цю суспензію можна приготувати відповідно до відомого рівня техніки з використанням тих придатних агентів для диспергування або зволожувальних агентів і суспендувальних агентів, які були згадані вище. Стерильним препаратом, який вводять шляхом ін'єкції може також бути стерильний розчин, який вводять шляхом ін'єкції, або суспензія у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Крім того, у якості розчинника або суспендуючого засобу традиційно застосовують стерильні жирні олії. Для цього можна використовувати будь-яку легку жирну олію, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у приготуванні препаратів, які вводять шляхом ін'єкції, використовують такі жирні кислоти, як олеїнова кислота.
Нірапариб можна також вводити у формі супозиторіїв для введення лікарського засобу в пряму кишку. Ці композиції можна приготувати шляхом змішування лікарського засобу з придатною неподразнюючою допоміжною речовиною, яка є твердою за звичайних температур, але стає рідкою за ректальної температури, а отже, розтоплюється в прямій кишці й вивільняє лікарський засіб. Такі матеріали включають какао-масло, гліцеринований желатин, гідрогенізовані рослинні олії, суміші поліетиленгліколів різної молекулярної маси й естерів жирних кислот і поліетиленгліколю.
Для місцевого застосування використовують креми, мазі, гелі, розчини або суспензії тощо, які містять розчинні сполуки. (Для цілей цієї заявки місцеве застосування включає полоскання для ротової порожнини й полоскання для горла).
Нірапариб можна вводити в інтраназальній формі за допомогою місцевого застосування відповідних інтраназальних носіїв і засобів доставки або трансдермальними шляхами, використовуючи такі форми трансдермальних шкірних пластирів, які добре відомі середнім фахівцям у цій галузі. Для введення у вигляді трансдермальної системи доставки введення дози має бути, звичайно, постійним, а не періодичним протягом усього призначеного курсу
Зо введення лікарського засобу. Нірапариб можна також доставляти у вигляді супозиторія з використанням основ, таких як какао-масло, гліцеринований желатин, гідрогенізовані рослинні олії, суміші поліетиленгліколів різної молекулярної маси й естерів жирних кислот і поліетиленгліколю.
Коли нірапариб вводять суб'єктові, вибраний рівень дози буде залежати від різних чинників, які включають, серед іншого, активність конкретної сполуки, тяжкість симптомів у індивідуума, шлях введення, час введення, швидкість виведення сполуки, тривалість лікування, застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами, сполуками й/або матеріалами, вік, стать, масу тіла, стан, загальне самопочуття й попередню історію хвороби пацієнта. Рішення щодо кількості нірапарибу й шляху його введення буде, у кінцевому підсумку, залежати від рішення лікаря, хоча зазвичай доза повинна бути такою, щоб досягати місцевих концентрацій у місці дії, які дозволяють досягати бажаного ефекту, не викликаючи істотних небезпечних або шкідливих побічних ефектів.
Введення іп мімо можна здійснювати однією дозою, безперервно або періодично (наприклад, розділеними дозами з відповідними інтервалами) протягом курсу лікування. Способи визначення найбільш ефективних засобів введення й доз добре відомі фахівцям у цій галузі й варіюються залежно від композиції, яку використовують для терапії, мети терапії, клітини- мішені, що піддається лікуванню, і суб'єкта, якого лікують. Одноразове або багаторазове введення можна виконувати з використанням рівня дози й схеми, вибраної лікуючим лікарем.
Зазвичай відповідна доза нірапарибу перебуває в діапазоні від приблизно 100 мкг до приблизно 250 мг на кілограм маси тіла суб'єкта за добу. Коли активна сполука являє собою сіль, естер, проліки тощо, кількість сполуки, що вводиться, розраховують на основі вихідної сполуки, і, таким чином, фактично застосовувана маса пропорційно збільшується.
Терапевтично ефективна кількість нірапарибу або його фармацевтичної композиції для лікування раку передміхурової залози включає діапазон дози від приблизно 30 мг/доба до приблизно 400 мг/доба нірапарибу або будь-яку конкретну кількість або діапазон у цих межах, зокрема приблизно 300 мг/доба, і прийом всередину один раз на добу трьох доз по 100 мг лікарських форм для перорального введення.
Оптимальні дози нірапарибу для введення можна легко визначити; вони змінюються залежно від конкретної використовуваної сполуки, способу введення, концентрації препарату й бо ступеня розвитку захворювання, синдрому, стану або порушення. Крім того, чинники, пов'язані з конкретним суб'єктом, що підлягає лікуванню, які включають стать, вік, масу тіла, режим харчування суб'єкта й час уведення, зумовлюють необхідність коригування дози для досягнення належного терапевтичного рівня й бажаного терапевтичного ефекту. Таким чином, наведені вище дози є характерними для середнього випадку. Можуть існувати, звичайно, окремі випадки, у яких необхідні вищі або нижчі діапазони доз, і такі випадки входять до обсягу цього винаходу.
Нірапариб можна вводити в будь-якій із наведених вище композицій і схем дозування або за допомогою композицій і схем дозування, прийнятих у цій галузі, завжди, коли застосування нірапарибу необхідне для суб'єкта, який потребує цього.
ПРИКЛАДИ
Подані нижче приклади наведено для полегшення розуміння винаходу, і вони не призначені й не повинні бути витлумачені як обмежуючі будь-яким чином винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена нижче.
Приклад 1
Цитотоксичність нірапарибу іп міїго в лініях пухлини передміхурової залози людини
Цитотоксичність нірапарибу досліджували в декількох лініях пухлини передміхурової залози людини іп міїго. Відомо, що жодна з пухлинних ліній не має дефіциту ВЕСА-1 або ВКСА-2.
Способи
Цитотоксичність нірапарибу іп мійго оцінювали в 5 клітинних лініях раку передміхурової залози людини: С4-2В, І МСар, І МСарР АВ.ТВ, УсСар і 22Ем1. Клітинні лінії С4-28, І МСар, І МСар
АК.ТВ і 22КМм1 культивували в середовищі КРМІ1640--сІщамаАХ тм-| (І їе Тесппоїіодіез Мо 61870- 036) з додаванням 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки (ФБС) (І їїе
Тесппоодіеє Мо 16140-071) і замінних амінокислот (ЗАК) (І їе Тесппоодіеє Мо 11140-050); а клітини МСаР культивували в середовищі Ігла, модифікованому згідно зі способом Дульбекко (ОМЕМ) ж сСішамАХ "м-| (І бе Тесппоїодіез Ме10569-010) з додаванням 10 95 ФБС і ЗАК. Клітини
УсСарР пересівали кожні 7 днів; інші лінії кожні 3-4 дні розділяли.
Кінетику росту клітин кожної клітинної лінії визначали шляхом висівання клітин у декількох концентраціях з регулярним відстеженням росту з інтервалами до 7 днів. Ріст визначали з використанням реагенту Рготеда Сеї! Тйегоіо (Мо (37571) для вимірювання АТФ у клітинах за допомогою хемілюмінесцентної реакції люциферину й люциферази. Планшети зчитували на
Зо спектрофотометрі для зчитування планшетів Регкіп-ЕІтег Епмізіоп, і показники люмінесценції наносили на графік, щоб ідентифікувати концентрації для посівів, які призводили до фази логарифмічного росту й до щільності клітин в межах лінійного діапазону в аналізі Се! Тйегос(іо в заданий момент часу.
В експериментах з цитотоксичності нірапарибу клітини збирали шляхом короткої трипсинізації, і кожну лінію висівали у внутрішні 60 ямок 96-ямкових планшетів у 100 мкл середовища з відповідною щільністю для 7-денної обробки. Зовнішні ямки кожного планшета заповнювали фосфатно-сольовим буферним розчином Дульбекко (ДФБР; І їїе Тесппоодіе5 Мо 14190-144), щоб зменшити випаровування з аналітичних ямок. Клітини залишали на ніч у планшетах за температури 37 "С у зволоженому інкубаторі з 595 СО». Обробку починали з додавання 50 мкл З3-кратного розведення нірапарибу (кінцеві концентрації 500, 125, 31,3, 7,8, 1,95, 0,49, 0,12, 0,03 мкМ) у відповідне середовище в ямки в трьох повторах. Кінцева концентрація носія становила 0,5 96 ДМСО.
Клітини культивували протягом 7 днів. Відносну життєздатність клітин після обробки визначали з використанням реагенту Сеї! Тйегосіо, як зазначено вище. Усі вихідні показники люмінесценції були нормалізовані до процентного інгібування на основі середньої люмінесценції необроблених контрольних ямок, і з кожного показника для обробки віднімали середнє процентне інгібування контрольних ямок з носієм. Відсоток інгібування наносили на графік залежності від од концентрації в мкМ у програмному забезпеченні СсгарпРаай Ргізт 7.00.
Нелінійну регресію й обчислення значень ЕСво виконували з використанням логарифмічного коефіцієнта (агоніста) залежно від відповіді -- апроксимація змінного нахилу (за чотирма параметрами).
Результати
Результати аналізу цитотоксичності показано на Фіг. 1 і в таблиці 1. Розвиток кожної клітинної лінії знижувався дозозалежним способом шляхом збільшення концентрації нірапарибу. Клітини С4-2В8 виявилися найбільш чутливими, причому значення ЕСбхо становило -- 1,2 мкМ. Клітини УСаР виявилися найменш чутливими зі значенням ЕСво «- 4,1 мкМ.
Таблиця 1
Значення ЕСво для 7-денної обробки нірапарибом клітинних ліній пухлини передміхурової залози людини
Приклад 2
Інгібування утворення РАК нірапарибом
Здатність нірапарибу інгібувати утворення полі(АДФ)рибози (РАК) досліджували іп мйго у двох лініях пухлини передміхурової залози людини. Відомо, що жодна з пухлинних ліній не має дефіциту ВКСА-1 або ВКСА-2.
Способи
Інніібування РАК з використанням нірапарибу досягли в 2 клітинних лініях раку передміхурової залози людини: С4-2В і УСарР. Клітинну лінію С4-28 культивували в середовищі
ЕРМІ1640-4-ІщамАХ м-| з додаванням 10 95 ФБС і ЗАК ії розділяли кожні 3-4 дні. Клітини МСагр культивували в середовищі ОМЕМаСсІШщамАХ "Мм-| з додаванням ФБС і ЗАК і пересівали кожні 7 днів.
Клітини збирали шляхом короткої трипсинізації, і кожну лінію висівали у б-ямкові планшети в 1 мл середовища з відповідною щільністю. Додавали додаткові 500 мкл повного середовища до досягнення загального об'єму в кожній ямці 1,5 мл. Клітини залишали на ніч у планшетах за температури 37 "С у зволоженому інкубаторі з 5 95 СО». Наступного дня видаляли з планшетів середовище й промивали клітини з використанням 1 мл безсироваткового середовища (КРМІ або ОМЕМ відповідно). Обробку починали з додавання 1 мл нірапарибу (кінцеві концентрації 100, 10,1,0,1,0,01 ї О мкМ у 0,1 95-му ДМСО) у відповідне середовище в ямки в трьох повторах.
Планшети повертали в інкубатор на дві години.
Після обробки готували екстракти з використанням реагентів і процедур, передбачених у високопродуктивному (НТ) фармакодинамічному аналізі ІІ РАКР іп мімо (Тгемідеп Ме 4520-096-К).
З кожної ямки видаляли середовище й поміщали в окремі мічені мікроцентрифужні пробірки, а планшети поміщали на лід. Пробірки центрифугували за швидкості 1500 об/хв протягом 4 хвилин для осадження всіх клітин, які відокремилися від планшета під час інкубації з лікарським засобом. Буфер для лізису готували з використанням 24,5 мл реагенту для лізису клітин з 250 мкл 100 мМ фенілметилсульфонілфториду (РМ5БЕ) (в етанолі; Зідта Мо 93482) і 250 мкл 100Х суміші інгібіторів протеази (ТПпепто Зсіепійіс Мо 78429). У кожну ямку планшетів додавали на
Зо льоду буфер для лізису (300 мкл). Адгезивні клітини зіскрібали в буфер для лізису й витримували на льоду протягом принаймні 15 хвилин. Із пробірок для мікроцентрифугування видаляли супернатант, і лізати клітин з б-ямкових планшетів додавали в кожну з відповідних пробірок. Додавали додецилсульфат натрію (505) (2095 мас./о0б.) з доведенням кінцевої концентрації 505 до 1 905. Клітинні екстракти нагрівали до 95-100 "С протягом 5 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури в кожну пробірку додавали 0,01 об'єму 100 Х розведення катіона магнію й З мкл ДНКази. Пробірки короткочасно струшували й повертали в інкубатор за 37 "С на 90 хвилин. Після інкубування пробірки центрифугували з прискоренням 10 000 д протягом 10 хвилин за кімнатної температури. У разі наявності осаду його видаляли з використанням наконечника піпетки й переносили екстракти в 9б-ямковий планшет для розведення. Клітинні екстракти заморожували за -80 С і зберігали до використання для кількісного визначення білка й аналізу РАК ЕГІЗА. Протокол аналізу ЕГІ5А виконували відповідно до інструкцій виробника.
Кількісне визначення білка проводили з використанням набору ЇЇ для аналізу білка Віогай
ОС, сумісного з детергентом (Ме 500-0002), і зі стандартним набором альбуміну бичачої сироватки Віогаа Оціск 5іагі (Мо 5000207) відповідно до протоколу виробника для 96-ямкового планшета. Буфер для лізису для аналізу ЕГІЗА додавали в стандарти, і в усі лунки для всіх зразків додавали однаковий об'єм фосфатно-сольового буферного розчину (ФБР) для корекції будь-якого впливу буфера для лізису на показання білка. Аналіз зразків виконували у двох повторах. До всіх ямок у планшеті додавали буфер А" (25 мкл), і до кожної ямки негайно додавали 200 мкл буфера В. Планшети інкубували протягом 15 хвилин за кімнатної температури в струшувачі. Абсорбцію визначали за довжини хвилі 750 нм на спектрофотометрі для зчитування планшетів Моїесшціаг Оемісе5 М5 з використанням протоколу аналізу білка ОС за допомогою програмного забезпечення ЗойМах Рго версії 6.3. Лінійну регресію стандартної кривої, інтерполяцію значень для зразків білка й усереднення для повторів виконували за допомогою програмного забезпечення. Дані експортували в програму Ехсеї, де виконували будь-які коригування на розведення зразка.
Значення люмінесценції РАК ЕГІЗА для стандартів і зразків аналізували за допомогою програмного забезпечення СгарпРай Ргізт версії 7, де розраховували лінійну регресію стандартної кривої й виконували інтерполяцію значень зразків. Інтерпольовані значення РАК (пг
РАК/мл) коригували на розведення зразка й ділили на відповідну концентрацію білка, щоб отримати значення пг РАК/мг білка. Ці показники наносили на графік за допомогою програмного забезпечення СгарпРаа Р'гіхт версії 7.
Результати
Результати аналізу РАК представлені на Фіг. 2. Рівень РАК знижувався дозозалежним способом у разі збільшення концентрації нірапарибу в кожній клітинній лінії.
Приклад З
Нірапариб індукує у-Н2АХ у лініях пухлини передміхурової залози людини іп міго
Здатність нірапарибу індукувати розриви у двох ланцюгах ДНК вимірювали в 3 клітинних лініях раку передміхурової залози людини: 22ЕМ1, І МСарР АК.ТВ ї С4-28. Розриви у двох ланцюгах ДНК супроводжуються фосфорилюванням суміжного огістона уУ-Н2АХ, і це фосфорилювання можна виміряти за забарвленням антитіл і за допомогою проточної цитометрії.
Способи
Клітинні лінії 22КМ1, І МСарг АК.ТВ і С4-28 культивували так, як описано вище. Клітинні лінії пересівали кожні 3--4 дні.
Для кожної клітинної лінії виконували посів 2х10» клітин у кожну ямку 12-ямкового планшета (Гаійсоп Мо 353043) у середовище об'ємом 1 мл. Клітини залишали на ніч у зволоженому інкубаторі з 5 95 СО» за 37 "С, потім до ямок у трьох повторах додавали 1 мл середовища, що
Зо містило 2-кратне розведення концентрованого серійно розведеного нірапарибу для досягнення кінцевих концентрацій 200, 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,13, 1,57, 0,78, 0,39, 0,2 і 0,1 мкМ. Кінцева концентрація носія становила 0,295 ДМСО, і для кожної клітинної лінії були також отримані результати контролів у вигляді носія й середовища з ямок у трьох повторах. Планшети інкубували протягом додаткових 18 годин.
Після 18-годинної інкубації з лікарським засобом збирали клітини з кожної ямки з клітинами, для чого спочатку переносили 2 мл середовища в конічну колбу на 15 мл (Согпіпд Мо 430798).
Потім у ямку додавали 500 мкл буфера для дисоціації клітин ((зірсо Мо 13151-014) і залишали на 5 хвилин. За допомогою піпетки об'ємом 1 мл до ямки додавали 1 мл середовища, клітини зрушували піпеткою й середовище з клітинами переносили у відповідну конічну пробірку на 15 мл. Пробірки центрифугували за 1200 об/хв протягом 5 хвилин, супернатант викидали, осаджені клітини повторно суспендували й переносили в 96-ямковий планшет з у-подібним дном (Совіаг
Мо 3896). Планшети центрифугували за 1800 об/хв протягом З хвилин, супернатант викидали, після чого ямки промивали з використанням 200 мкл ДФБР. Цей процес повторювали до досягнення в цілому З промивань. Після цього клітини забарвлювали протягом 20 хвилин за 4 "С з використанням 100 мкл ДФБР, що містив рідкий реагент для забарвлення живих/мертвих клітин Іпмігодеп І їме/ОЮОєайд йхаріє адца (Іпмігодеп Мо І 34957) у розведенні 1: 800. Після цього клітини промивали з використанням 150 мкл буфера для забарвлення ВО РІіагтіпдеп (буфер для забарвлення; ВО Мо 554657) і центрифугували за 1800 об/хв протягом З хвилин. Клітини знову промивали 2 рази з використанням 200 мкл буфера для забарвлення, а потім один раз з використанням ДФБР.
Клітини фіксували за допомогою 100 мкл -20 "С 70 95 етанолу/НгО й зберігали планшети за - 20"С протягом 2 годин. Клітини промивали З рази, причому між кожним промиванням проводили центрифугування з буфером для забарвлення за 2200 об/хв протягом З хвилин.
Потім клітини інкубували зі 100 мкл буфера для забарвлення в розведенні 1: 1 і блокатором Ес- рецептора, що не містить біотину, АХЕЇ ЇЇ (Ассигаїє СПпетіса! 5 Зсіепіййс Согр Мо МВ309) протягом 20 хвилин за 4 "С. Клітини промивали з використанням 150 мкл буфера для забарвлення, після чого центрифугували за 2200 об/хв протягом З хвилин, супернатант викидали, після чого клітини інкубували з 50 мкл буфера для забарвлення, що містив 0,2 95 об./об. тритон Х-100 (Асго5 Огдапіся Мо 21568-2500), протягом 2 годин за кімнатної температури бо в темряві разом із антитілом у-Н2АХ у розведенні 1: 100 (Віоїєдепа Мо 613408).
Клітини промивали один раз із використанням 200 мкл буфера для забарвлення, що містив 0,2 95 об./о6. тритон Х-100, а потім промивали один раз з використанням тільки 200 мкл буфера для забарвлення. Клітини повторно суспендували у 80 мкл буфера для забарвлення й проводили аналіз 50 мкл на проточному цитометрі ВО Еогіезза. Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення Тгеевіаг Ріомлдо версії 9.8.5. Дані збирали на живих клітинах, а потім після дублетної дискримінації всю популяцію оцінювали на сигнал антитіла у-Н2АХ. Результати наносили на графік за допомогою програмного забезпечення сгарпРаа Ргіхт версії 7.
Результати
Репрезентативні гістограми для клітинної лінії 22ЕМ1, показані на Фіг 3, зображують вплив різних концентрацій нірапарибу. Зразки, оброблені лікарським засобом, порівнювали з контрольними носіями й середовищами, і ці дані представлені у вигляді графіків на Фіг. 4.
Найнижчі концентрації, за яких рівень сигналу у-Н2АХ значно перевищував рівні контрольного носія, вказані в таблиці 2. Результати показують, що в кожній лінії пухлини передміхурової залози нірапариб індукує у-Н2АХ дозозалежним способом.
Таблиця 2
Мінімальна концентрація нірапарибу, що індукує значущу зміну в у-Н2АХ
Приклад 4
Нірапариб інгібує ріст пухлин передміхурової залози С4-28 людини у мишей
Активність нірапарибу досліджували на попередньо встановленій підшкірній моделі пухлини передміхурової залози С4-28 у мишей з діабетом без ожиріння (МОБ) з тяжким комбінованим імунодефіцитом (5СІЮБ)-гамма (МОО.Сд-Рікас П2гу/529) (МО). Вважають, що ця модель пухлини не має дефіциту ВЕСА-1 або ВКСА-2.
Способи
Носій являв собою 0,5 У5-ну метилцелюлозу (Меїпосе!"мМ РАМ), яку готували й зберігали за 4 "С у темряві. Усі композиції були виготовлені для введення дози в об'ємі 10 мл/кг маси тіла.
Використовували самців мишей МО (дЧаскзоп І абогафогіе5з). Тварин привчали до умов протягом одного тижня перед виконанням будь-яких експериментальних процедур. Мишей розміщували групами (по 5 на клітку) в одноразові клітки з індивідуальною вентиляцією (ІМС) (Іппоміме, м.
Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) в умовах 12-годинного циклу світла й темряви, за
Зо температури 19-22 С і вологості 35-40 96. Мишей годували обробленим у автоклаві кормом для лабораторних тварин з високим вмістом жиру (6 95) і давали необмежений доступ до води.
Мишам у правий бік вводили ін'єкцію мічених клітин ЇМСаР С4-2В-Ішс (1х106 пухлинних клітин у об'ємі 200 мкл Сийгех?: середовище КРМІ 1640 (співвідношення 1: 1). Виконували рандомізацію мишей залежно від об'єму пухлини (об'єм пухлини - 241-414 мм), по 10 мишей на групу за варіантом лікування. Мишам щоденно вводили через зонд (перорально) або носій, або носій з нірапарибом, як вказано нижче, в об'ємі 10 мл/кг. Початок лікування - день 1. Мишей лікували до дня 24 дослідження.
Група 1 введення 0 мг/кг носія (0,5 95 Меїйосе! Р4М) перорально один раз на добу.
Група2 введення 25 мг/кг нірапарибу в 0,5 95 Меїйосеї! Р4М перорально один раз на добу.
Група З введення 50 мг/кг нірапарибу в 0,5 95 Меїйосеї! Р4М перорально один раз на добу.
У кожної окремої тварини масу тіла й об'єм пухлини (з використанням формули: Об'єм пухлини (мм3) - (ахбр- / 2); де а представляє довжину, а Б -- ширину пухлини, визначену за допомогою товщиноміра|) вимірювали двічі на тиждень протягом усього дослідження. Для попередньо встановлених пухлин час росту пухлини виражають як середнє значення зх стандартна похибка середнього (СПО).
Результати
Миші, яким уводили носій, почали досягати етичних меж об'єму пухлини приблизно на 22-й день дослідження (див. Фіг. 5 щодо індивідуальних об'ємів пухлини). Дані про об'єм пухлини були представлені до 24-го дня дослідження (коли в дослідженні залишалися 9 із 10 мишей, що отримували носій). Після 18, 22 і 24 днів лікування у тварин із групи 3, яким щодня перорально вводили 50 мг/кг нірапарибу, спостерігалося значуще інгібування/затримка росту пухлини, причому показники інгібування росту пухлини (ІРП) у ці дні становили -- 40 95. Значні відмінності розвитку пухлин спостерігали в дні 18, 22і24 (р« 0,05; рак о001; р « 0,001). У мишей, яким вводили 25 мг/кг нірапарибу, не відбувалося значного інгібування росту пухлини, хоча на дні 22 і 24 спостерігалось ІРП -- 12 Об.
Приклад 5
Проводиться багатоцентрове відкрите дослідження з метою оцінки ефективності й безпечності застосування нірапарибу в дозі 300 мг один раз на добу в суб'єктів чоловічої статі у віці понад 18 років з ТСКРС і аномаліями репарації ДНК, які пройшли лікування принаймні однією лінією хіміотерапії на основі таксанів і принаймні однією лінією терапії антиандрогенними засобами (наприклад, ацетатом абіратерону, ензалутамідом, апалутамідом).
У дослідженні беруть участь приблизно 100 суб'єктів. За безпекою суб'єктів регулярно спостерігають протягом періоду дослідження й до 30 днів після застосування останньої дози досліджуваного лікарського засобу. Лікування триває до настання прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, смерті або припинення дослідження спонсором.
Дослідження повинно складатися з 4 фаз: фази попереднього скринінгу тільки для оцінки біомаркерів, фази скринінгу, фази лікування й фази подальшого спостереження. Оцінки ефективності включають таке: вимірювання пухлини: комп'ютерна томографія (КТ) органів грудної, черевної й тазової порожнин або магнітно-резонансна томографія (МРТ) і сканування кісток скелета (99ттс) аналіз на простат-специфічний антиген (ПСА) у сироватці, статус виживання, аналіз на циркулюючі пухлинні клітини (ЦПК) і симптомні явища з боку скелетної системи (СЯС).
Нірапариб у дозі 300 мг необхідно видавати в капсулах (3х100 мг) для прийому всередину один раз на добу. Капсули потрібно ковтати цілими. Суб'єкти повинні приймати свою дозу препарату в ранковий час (незалежно від прийому їжі). Хоча це і не вважається досліджуваним лікарським засобом, суб'єкти, яким не проводили хірургічну кастрацію, повинні продовжувати регулярне застосовування призначеного антагоніста гормону, що вивільняє гонадотропін (СпкНа). Усі лікарські засоби СбпКНа потрібно реєструвати в розділі супутнього медикаментозного лікування в електронній індивідуальній реєстраційній карті (еІРК).
Тривалість циклу лікування визначена як 28 днів. Суб'єкти повинні починати прийом нірапарибу в день 1 циклу 1. У перший день кожного циклу необхідно видавати достатні
Зо кількості нірапарибу для кожного циклу лікування. Якщо суб'єкти пропустили прийом препарату, вони повинні прийняти його, якщо згадали про пропущену дозу не пізніше ніж через 12 годин. В іншому випадку суб'єкти повинні прийняти наступну дозу наступного дня без компенсації пропущеної дози. Пропущену дозу слід зареєструвати в еІРК.
Фаза попереднього скринінгу для оцінки біомаркерів
Під час фази попереднього скринінгу проводять оцінку наявності в потенційного суб'єкта позитивного результату аналізу на біомаркери аномалій репарації ДНК. Усім суб'єктам потрібно підписати спеціальну форму інформованої згоди (ФІЗ) на участь у фазі попереднього скринінгу й надати вихідні демографічні характеристики й історію конкретного досліджуваного захворювання. Фаза попереднього скринінгу може бути проведена в будь-який час перед фазою скринінгу.
Процес визначення наявності біомаркерів у суб'єктів, які входять у фазу попереднього скринінгу до отримання результатів аналізу по крові, порівняно з тими суб'єктами, які входять у фазу попереднього скринінгу після отримання результатів аналізу по крові, повинен відрізнятися. Ці 2 процеси описано нижче.
Процес визначення наявності біомаркерів до отримання результатів аналізу по крові
Суб'єкт підписує ФІЗ на попередній скринінг. Якщо раніше суб'єкту виконували аналіз пухлинної тканини на набір генів РоипдайопОпеФ), тоді після того, як суб'єкт дозволить передачу інформації, дані ЕоипдайопОпе?ж можна перевірити з визначенням відповідності суб'єкта критеріям участі, грунтуючись на критеріях, наведених у таблиці 1. Якщо результати аналізу вказують на наявність біомаркерів у суб'єкта, то суб'єкт вважається придатним для вступу до фази скринінгу. Якщо раніше суб'єкту не виконували аналіз пухлинної тканини на набір генів
ЕошипаафопОпеФф, потрібно виконати аналіз архівної або нещодавно взятої (рекомендується) пухлинної тканини на наявність біомаркерів за допомогою аналізу, затвердженого спонсором.
Якщо результати аналізу вказують на наявність біомаркерів у суб'єкта, то суб'єкт вважається придатним для вступу до фази скринінгу.
У всіх суб'єктів під час фази попереднього скринінгу також необхідно взяти зразки крові й зберігати їх до отримання результатів аналізу по крові. Після отримання результатів аналізу по крові збережені зразки крові необхідно проаналізувати на відповідність результатам аналізу пухлинної тканини. Ці аналізи можна виконувати в будь-який час після отримання результатів бо аналізу по крові.
Процес визначення наявності біомаркерів після отримання результатів аналізу по крові
Суб'єкт підписує ФІЗ на попередній скринінг. У суб'єкта беруть кров і відправляють на аналіз на наявність біомаркерів. Якщо раніше суб'єкту виконували аналіз пухлинної тканини на набір генів ЕРоципаафйопОпеф, тоді після того, як суб'єкт дозволить передачу інформації, дані
ЕоипдайопОпеФ можна перевірити з визначенням відповідності суб'єкта критеріям участі, грунтуючись на критеріях, наведених у таблиці 1. Якщо результати аналізу вказують на наявність біомаркерів у суб'єкта, то суб'єкт вважається придатним для вступу до фази скринінгу і йому не потрібно чекати аналізу по крові Якщо результати аналізу на набір генів
ЕошпаайнйопОпеФф є негативними, суб'єкт все ще може вважатися таким, що відповідає критеріям участі, якщо будуть отримані позитивні результати аналізу на біомаркери в аналізі по його крові.
Якщо раніше суб'єкту не виконували аналіз пухлинної тканини на набір генів ЕоипаайопОпеФф і в наявності є архівна тканина, ініціюється запит на отримання й аналіз архівної пухлинної тканини. Якщо результат аналізу по крові вказує на наявність біомаркерів у суб'єкта, то суб'єкт вважається придатним для вступу до фази скринінгу і йому не потрібно чекати аналізу з використанням архівної пухлини. Результати аналізу з використанням архівної пухлинної тканини (за їхньої наявності) можна використовувати в поєднанні з результатами аналізу по крові для досліджень узгодженості й допоміжних досліджень.
За рішенням спонсора дослідження, якщо результати аналізу по крові є негативними, для визначення відповідності критеріям участі в дослідженні можна використовувати архівну пухлинну тканину.
У разі відсутності архівної пухлинної тканини суб'єкт повинен погодитися на взяття пухлинної тканини.
Якщо результати аналізу по крові вказують на наявність біомаркерів, потрібно взяти свіжу пухлинну тканину перед днем 1 циклу 1 для подальшого використання в дослідженнях узгодженості й допоміжних дослідженнях. Аналізи нещодавно взятої пухлинної тканини можна виконувати в будь-який час у ході дослідження, а результати можуть не знадобитися до входу суб'єкта у фазу скринінгу.
За рішенням спонсора дослідження, якщо результати аналізу по крові є негативними, для визначення відповідності критеріям участі в дослідженні можна використовувати нещодавно
Зо взяту пухлинну тканину.
Фаза скринінгу повинна розпочатися не пізніше ніж через 30 днів після того, як під час фази попереднього скринінгу в суб'єктів встановили наявність біомаркерів.
Фаза скринінгу
Перед проведенням будь-яких процедур, пов'язаних із дослідженням, у фазі скринінгу, усі суб'єкти з наявністю біомаркерів повинні підписати ФІЗ для участі в основному дослідженні. Під час цієї фази необхідно перевірити критерії відповідності й буде проведена повна клінічна оцінка, як указано в розкладі подій за часом. Процедури скринінгу необхідно виконувати протягом періоду тривалістю до 35 днів перед днем 1 циклу 1, якщо не вказано інше. Слід приймати результати досліджень з візуалізацією, отримані не раніше ніж за 8 тижнів до дня 1 циклу 1. Скринінгові лабораторні оцінки клінічної безпеки можна використовувати для оцінок дня 1 циклу 1, якщо проводити їх у межах 14 днів циклу 1.
Суб'єкти, які не відповідають усім критеріям включення в дослідження або відповідають критерію невключення, можуть один раз пройти повторний скринінг. Рішення про повторний скринінг приймає дослідник за умови обов'язкового погодження зі спонсором і затвердження спонсором. Суб'єктам, які повинні пройти повторний скринінг, перед повторним скринінгом необхідно буде підписати нову ФІЗ. Для суб'єктів, які пройшли повторний скринінг у межах 35 днів після запланованого включення в дослідження, можна використовувати отримані під час першого скринінгу результати лабораторних досліджень, комп'ютерної томографії (КТ)/магнітно- резонансної томографії (МРТ) і сканування кісток (знову ж виконаних не раніше ніж за 8 тижнів до дня 1 циклу 1), щоб визначити право на участь, якщо результати цих досліджень не були причиною повторного скринінгу.
Фаза лікування
Фаза лікування повинна починатися в день 1 циклу 1 і продовжуватися до припинення застосування досліджуваного лікарського засобу. Останні визначені показники, виміряні в день 1 циклу 1 перед введенням досліджуваного лікарського засобу або під час скринінгу (залежно від того, яке вимірювання проводили останнім), визначаються як вихідні показники. Візити в рамках кожного циклу повинні мати інтервал проведення «3 дні, якщо не вказано інше. Дати візитів у рамках дослідження повинні обчислюватися від дати дня 1 циклу 1. Суб'єктам можна виконувати дослідження з візуалізацією у межах 57 днів від візиту, що потребує проведення бо дослідження з візуалізацією. Інформація щодо візитів лікування і досліджень, які виконують під час фази лікування, наведена в розкладі подій за часом.
У дні взяття зразків для дослідження фармакокінетики (ФК) і фармакодинаміки суб'єкт не повинен приймати досліджуваний лікарський засіб вдома вранці в день візитів у рамках дослідження. Досліджуваний лікарський засіб слід приймати в центрі проведення дослідження.
Додаткову інформацію щодо днів і часу взяття зразків для дослідження ФК і фармакодинаміки наведено в розкладі подій за часом. Додаткову інформацію щодо взяття зразків для дослідження ФК наведено в розділі 9.3. Додаткову інформацію щодо процедур взяття й зберігання зразків крові для дослідження ФК і фармакодинаміки наведено в посібнику з лабораторних досліджень.
У разі наявності клінічних показань проведення клінічного оцінювання й лабораторних досліджень можна повторювати частіше. Лікування досліджуваним лікарським засобом має тривати до настання прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, смерті або припинення дослідження спонсором. Після того, як суб'єкт припинить застосування досліджуваного лікарського засобу він повинен пройти візит закінчення лікування (ЗЛ) не пізніше ніж 30 днів після прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу й перейти до фази подальшого спостереження.
Візит закінчення лікування
Візит закінчення лікування потрібно запланувати на період у межах 30 днів після прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу або перед застосуванням нового виду терапії проти раку передміхурової залози, залежно від того, що відбудеться раніше. Якщо суб'єкт не може повернутися до центру проведення дослідження для проведення візиту ЗЛ, з ним потрібно зв'язатися, щоб зібрати дані про побічні явища (ПЯ), які виникли в межах періоду 30 днів після прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу.
Фаза подальшого спостереження
Після завершення суб'єктом фази лікування подальше спостереження за виживанням і СЯС необхідно виконувати кожні З місяця шляхом візитів до клініки, телефонної співбесіди, аналізу медичної карти або за допомогою інших зручних методів. Летальні випадки, незалежно від причинно-наслідкових зв'язків, і серйозні побічні явища (СПЯ), які вважаються пов'язаними з досліджуваними препаратами, необхідно збирати й повідомляти в межах 24 годин після
Зо виявлення або отримання сповіщення про подію. Якщо інформацію в рамках подальшого спостереження отримують у телефонній бесіді, необхідно зробити письмовий документ за результатами співбесіди й додати для розгляду до первинної документації.
Зразки для аналізу на аномалії репарації ДНК з позитивними результатами аналізу на наявність біомаркерів
Щоб оцінити, чи в суб'єктів наявні біомаркери, під час дослідження можна провести аналіз по крові, який забезпечить більш швидкий спосіб визначення статусу наявності біомаркерів, ніж аналіз тканини, і при цьому буде більш зручним для суб'єктів. До отримання результатів аналізу по крові потрібно провести аналіз пухлинної тканини (архівної або нещодавно взятої). Для гарантії того, що всі суб'єкти, незалежно від часу вступу в дослідження, мають однакові доступні дані для аналізу біомаркерів (наприклад, для досліджень узгодженості й допоміжних досліджень), у всіх суб'єктів, які підписали форму інформованої згоди (ФІЗ) для попереднього скринінгу, братимуть як пухлинну тканину, так і зразки крові. Процес визначення наявності біомаркерів повинен відрізнятися для суб'єктів, які входять у фазу попереднього скринінгу до отримання результатів аналізу по крові, порівняно з тими суб'єктами, які входять у фазу попереднього скринінгу після отримання результатів аналізу по крові. Проте в усіх суб'єктів необхідно оцінити статус наявності біомаркерів у пухлинній тканині й у крові.
Щоб відповідати критеріям участі в дослідженні, у суб'єктів повинна бути підтверджена наявність біомаркерів результатами аналізу пухлинної тканини (архівної або нещодавно взятої) або крові, за можливості. Біомаркери, що становлять інтерес у цьому дослідженні, і критерії наявності біомаркерів наведені в таблиці 3. Необхідно провести аналізи для визначення відповідальних за втрату біалеля (наприклад, частоти коекспресії мутацій із втратою числа копій), і ці відповідальні можуть використовуватися для визначення наявності біомаркерів, коли ця інформація стане доступною.
Таблиця З
Набір біомаркерів і критерії наявності наявності біомаркерів 2
Вгєаві Сапсег 1
Вгєавзі Сапсег 2
Ген групи комплементації А анемії Фанконі - Гомозиготна делеція
Ген-партнер і локалізатор ВКСА-2 (Райпег апа. Гетерозиготна делеція я шкідлива
РАІВ2 || осаїгег ої ВВСАг) мутація
Кіпавзе 2 гетерозиготності ї- шкідлива
Ген білка ВЕСАТ, що взаємодіє з С-кінцевою) МУТація
ВВІР!1 геліказою 1 (ВКСАТ |Іпіегасіпуд Ргоївіп С-
Іегтіпа! Неїїсазе 1 тм (осв Маю
АТМ . !
ТеїІапдієсіазіа Миїаїєд
ТеїІапдієсіазіа Миїаїєй каталітичному домені кінази
Весеріог
Втрата моноалелів у всіх генах залишається прийнятною для вступу в дослідження доти, доки не буде затверджений існуючий алгоритм втрати біалелів.
Циркулюючі пухлинні клітини
Зразки крові необхідно брати в пробірку СеїЇзаме у моменти часу, визначені в розкладі подій за часом. Перелік ЦПК необхідно оцінювати в центральній лабораторії, щоб оцінити відповідь на досліджуваний препарат.
Зразки цільної крові для аналізу РНК
Зразки цільної крові необхідно брати в пробірки Рахдепе. У рибонуклеїновій кислоті (РНК) можуть бути виявлені множинні транскрипти РНК, що присутні в пухлинах передміхурової залози, і аналіз цих зразків дозволить оцінити потенційні механізми резистентності, яка може виникнути в разі застосування нірапарибу.
Циркулююча пухлинна ДНК
Зразки плазми, зібрані під час періоду лікування, необхідно використовувати для відстеження змін рівнів або типів аномалій репарації ДНК, за якими спостерігають з плином часу за показниками циркулюючої пухлинної ДНК (цпДНК), і для контролю потенційних маркерів резистентності до нірапарибу.
Хоча наведений опис розкриває принципи цього винаходу на прикладах, призначених для ілюстрації, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації й/або модифікації, які підпадають під наведені нижче пункти формули винаходу, і їхні еквіваленти.
Claims (15)
1. Спосіб лікування раку передміхурової залози у людини, яка потребує такого лікування, що включає введення людині безпечної і ефективної кількості нірапарибу або його солі, де людина є носієм щонайменше однієї аномалії репарації ДНК, вибраної з групи, яка складається з ВЕСА- 1, ВАСА-2, ЕАМСА, РАГ В2, СНЕК2, ВЕР, НОАС2 і АТМ. Зо
2. Спосіб за п. 1, в якому рак передміхурової залози являє собою резистентний до кастрації рак передміхурової залози.
3. Спосіб за п. 1, в якому рак передміхурової залози являє собою метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, в якому рак передміхурової залози є резистентним до антиандрогенних засобів.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому аномалія репарації ДНК являє собою ВЕСА-1 або ВАСА-2.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому рак передміхурової залози не є дефіцитним по ВКСА.
7. Спосіб за п. 4, в якому щонайменше одна аномалія репарації ДНК вибрана з групи, яка складається з ЕАМСА, РАЇ В2, СНЕК2, ВКІР1, НОАС2 ії АТМ.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому людина є носієм щонайменше однієї біалельної аномалії репарації ДНК, вибраної з групи, яка складається з ВКСА-1, ВАСА-2, ЕАМСА, РАЇ В2, СНЕК?2, ВЕР, НОАС2 і АТМ.
9. Спосіб за п. 8, в якому щонайменше одна біалельна аномалія репарації ДНК являє собою ВАСА-1 або ВКСА-2.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, в якому людина пройшла щонайменше один курс хіміотерапії таксаном.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, в якому людина пройшла щонайменше один курс хіміотерапії ензалутамідом, апалутамідом або ацетатом абіратерону.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, в якому нірапариб або його сіль вводять у кількості від приблизно 30 мг/доба до приблизно 400 мг/доба нірапарибу.
13. Спосіб за п. 12, в якому кількість нірапарибу або його солі, яку вводять, становить приблизно 300 мг/доба нірапарибу.
14. Спосіб за п. 13, в якому нірапариб або його сіль вводять у вигляді щоденного одноразового перорального введення трьох дозованих форм по 100 мг нірапарибу.
15. Спосіб лікування резистентного до кастрації і резистентного до антиандрогенних засобів раку передміхурової залози в людини, який включає введення людині нірапарибу або його солі в трьох дозованих формах для перорального введення по 100 мг нірапарибу щоденно один раз на добу. 100 а - 7 к во | - не -- с4-2в ж бо Й Ф о о -к- С пСарв в Же -- ГаСар АК.ТВ з Кі 40 / -- МСар ее 20 у, - 22нм1 І ст р.
04... пи УНН, Телнновневентнвкзававвнканеоче н ЕЕ -20 "-2 -1 НІ 1 2 З Іса (нірапарибі, мк М
Фіг. 1
000 и ЕВ Нірапариб, 100 мкіМ х 8000 Нірапариб, 10 мкМ Ге 6000 Нірапариб, 1 мкМ 2 , - Нірапариб, 0,1 МКМ 7 4000 ще : ССЗ Нірапариб, 0,01 мкМ а і. Щ 2000 . з ЩО Носій і БУ с4-28 МСар
Фіг. 2 ро Нірапариб, Нірапариб, Нірапариб, Нірапариб, ж 2б0мМкМ 000025 мМкМ 0005 МКМО 00 ба МкМ. Фі і ЕІ і ТБ: Н КОН Н КОД Н ХО У НОАХ зникне
Фіг. З
50 000 22КУ1 2 40000 як 2 30000 с 20 000 «4 ЗО хв Фо 10 000 є. вій .
з 0.0, юю ко М У М з о : уЯ Нірапариб (мкМ) Я С4-2в 40 000 оз - 30 000 щи в ї 20 000 як Б 10000 " т о1ЩИ МИ ий п 50 юю во лу ко пк З у ге Фї ще ще «У 57 У ми Я о уч к - мл Нірапариб (мкМ) с й. ї - 30 000 г с 20 000 200 о 500 ою А ви ль о "В шоу ке Фї в ще з з Фу МС Кк се) . У Нірапариб (мкМ) Яся
Фіг. 4 зай бе 1203 Показники ІРП, 95 (день 24) щ ню ке ; те х я вов "ж ши ше і х пу: п хх, ш «00 мк о зе е ле " її щі жяй тя що ЩЕ х о діонннЕ 5084:
В. в є 3 їй 20 ща Час (дні) «фе Носій «й 25 мг/кг нірапарибу яке БО мг/кг нірапарибу
Фіг. 5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662368466P | 2016-07-29 | 2016-07-29 | |
US201662369239P | 2016-08-01 | 2016-08-01 | |
PCT/US2017/044413 WO2018023017A1 (en) | 2016-07-29 | 2017-07-28 | Methods of treating prostate cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA124972C2 true UA124972C2 (uk) | 2021-12-22 |
Family
ID=59649991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201901979A UA124972C2 (uk) | 2016-07-29 | 2017-07-28 | Способи лікування раку передміхурової залози |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20180028521A1 (uk) |
EP (1) | EP3490560A1 (uk) |
JP (2) | JP2019522032A (uk) |
KR (1) | KR20190033599A (uk) |
CN (1) | CN109640991A (uk) |
AU (2) | AU2017302660B2 (uk) |
BR (1) | BR112019001398A2 (uk) |
CA (1) | CA3031705A1 (uk) |
CO (1) | CO2019000753A2 (uk) |
DO (1) | DOP2019000019A (uk) |
IL (1) | IL264443A (uk) |
MA (1) | MA45780A (uk) |
MX (1) | MX2019001224A (uk) |
NI (1) | NI201900009A (uk) |
PE (1) | PE20190403A1 (uk) |
PH (1) | PH12019500135A1 (uk) |
SG (1) | SG11201900361RA (uk) |
SV (1) | SV2019005822A (uk) |
UA (1) | UA124972C2 (uk) |
WO (1) | WO2018023017A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10093613B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-10-09 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10865184B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10806720B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-10-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
UA124972C2 (uk) | 2016-07-29 | 2021-12-22 | Янссен Фармацевтика Нв | Способи лікування раку передміхурової залози |
AU2018394976A1 (en) * | 2017-12-27 | 2020-07-16 | Tesaro, Inc. | Methods of treating cancer |
KR20210120819A (ko) * | 2018-05-16 | 2021-10-07 | 온크터널 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 선택적 안드로겐 수용체 분해제(sard) 리간드 및 이의 사용 방법 |
US20210340122A1 (en) * | 2018-09-05 | 2021-11-04 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
KR20240037954A (ko) * | 2021-07-19 | 2024-03-22 | 얀센 파마슈티카 엔브이 | 니라파립을 이용한 전이성 거세-저항성 전립선암의 치료 |
Family Cites Families (128)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5120722A (en) | 1984-02-08 | 1992-06-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trihydroxy-cholecacliferol and trihydroxy-ergocalciferol for treating leukemia |
US4857518A (en) | 1984-10-04 | 1989-08-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxylated 24-homo-vitamin D derivatives and methods for preparing same |
US4717721A (en) | 1985-05-30 | 1988-01-05 | Howard W. Bremer | Sidechain homo-vitamin D compounds with preferential anti-cancer activity |
WO1987000834A1 (en) | 1985-08-02 | 1987-02-12 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Novel vitamin d analogues |
US5145846A (en) | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
US4851401A (en) | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
CA1333616C (en) | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
GB8915770D0 (en) | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US4966898A (en) | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
DE4021433A1 (de) | 1990-07-04 | 1992-01-09 | Schering Ag | Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-struktur |
DE4101953A1 (de) | 1991-01-19 | 1992-07-23 | Schering Ag | 23-oxa-derivate in der vitamin-d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel |
DE4141746A1 (de) | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
US5604213A (en) | 1992-03-31 | 1997-02-18 | British Technology Group Limited | 17-substituted steroids useful in cancer treatment |
JP2742331B2 (ja) | 1992-03-31 | 1998-04-22 | ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド | 癌治療に有用な17位置換ステロイド |
US5547947A (en) | 1993-03-11 | 1996-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods of treatment |
WO1995009178A1 (en) | 1993-09-30 | 1995-04-06 | British Technology Group Limited | Synthesis of 17-(3-pyridyl) steroids |
US5688977A (en) | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
US5919815A (en) | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
EP0914116B1 (en) | 1996-05-22 | 2000-10-11 | Protarga Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and taxotere |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
GB9622590D0 (en) | 1996-10-30 | 1997-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US20020128240A1 (en) | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
US6872568B1 (en) | 1997-03-17 | 2005-03-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 antibodies |
US20050233958A1 (en) | 1997-03-17 | 2005-10-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 |
US6087350A (en) | 1997-08-29 | 2000-07-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents |
CA2326117A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Oregon Health Sciences University | Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
US20030083231A1 (en) | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
KR20010109275A (ko) | 1998-12-23 | 2001-12-08 | 로저 에이. 윌리암스 | 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법 |
EP1276482B1 (en) | 2000-03-02 | 2008-01-16 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Combination chemotherapy |
JPWO2001081364A1 (ja) | 2000-04-24 | 2004-01-08 | 協和醗酵工業株式会社 | エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体 |
EP1676577A1 (en) | 2000-05-15 | 2006-07-05 | Celgene Corporation | Compositions for the treatment of cancer comprising a topoisomerase inhibitor and thalidomide |
AU6147401A (en) | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Celgene Corp | Compositions and methods for the treatment of cancer |
AU7542301A (en) | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Teni Boulikas | Encapsulation of plasmid DNA (lipogenes<sup>TM</sup>) and therapeutic agents with nuclear localization signal/fusogenic peptide conjugates into targeted liposome complexes |
WO2002003286A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Bryan Muehlberger | Systems and methods of facilitating electronic payment transactions |
US6656942B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-12-02 | Merck & Co., Inc. | Orally active salts with tyrosine kinase activity |
US6750213B2 (en) | 2000-10-19 | 2004-06-15 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
DE10061137B4 (de) | 2000-12-07 | 2016-10-06 | Takeda Gmbh | Neue pharmazeutische Zubereitung |
WO2002053138A2 (en) | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Elisabeth Shanahan-Prendergast | Treatment for inhibiting neoplastic lesions using incensole and/or furanogermacrens |
EP1598340B1 (en) | 2001-04-18 | 2009-03-04 | Euro-Celtique S.A. | 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain |
AU2002338424B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-04-21 | Euro-Celtique S.A. | Benzimidazolone compounds |
ATE403429T1 (de) | 2001-04-18 | 2008-08-15 | Euro Celtique Sa | Spiropyrazol-verbindungen |
CA2443938C (en) | 2001-04-18 | 2010-06-22 | R. Richard Goehring | Spiroindene and spiroindane compounds as opioid ligands useful for treating pain |
CA2445922A1 (en) | 2001-05-10 | 2002-11-21 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
US20040171630A1 (en) | 2001-06-19 | 2004-09-02 | Yuntae Kim | Tyrosine kinase inhibitors |
US6740641B2 (en) | 2001-07-27 | 2004-05-25 | Euro-Celtique, S.A. | Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain |
WO2003020699A2 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
KR100991616B1 (ko) | 2001-09-06 | 2010-11-04 | 쉐링 코포레이션 | 안드로겐 의존성 질환 치료용 17β-하이드록시스테로이드데하이드로게나제 유형 3 억제제 |
WO2003037252A2 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2005511581A (ja) | 2001-11-07 | 2005-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
CA2467722A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Thienopyrimidinone derivatives as mitotic kinesin inhibitors |
ATE465993T1 (de) | 2002-02-01 | 2010-05-15 | Euro Celtique Sa | 2-piperazinpyridine für die schmerzbehandlung |
EP1336602A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
US6974818B2 (en) | 2002-03-01 | 2005-12-13 | Euro-Celtique S.A. | 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain |
WO2003075958A1 (fr) | 2002-03-11 | 2003-09-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicaments permettant de traiter une maladie dependant d'une hormone sexuelle |
JP4394961B2 (ja) | 2002-04-08 | 2010-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤としての融合キノキサリン誘導体 |
EP1927858B1 (en) | 2002-04-29 | 2013-01-09 | Euro-Celtique S.A. | Conformationally constrained peptides that bind the ORL-1 receptor |
US7125888B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-10-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2486215A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
DE60318875T2 (de) | 2002-06-28 | 2009-01-15 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen |
US8216609B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
AU2003259835A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-03-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
US20050101581A1 (en) | 2002-08-28 | 2005-05-12 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods 2 |
US20040138187A1 (en) | 2002-08-28 | 2004-07-15 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods |
US7157462B2 (en) | 2002-09-24 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
CN100528167C (zh) | 2002-10-23 | 2009-08-19 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 用于治疗癌症的包含雌四醇衍生物的药物组合物 |
JP2006507302A (ja) | 2002-10-30 | 2006-03-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | キナーゼ阻害剤 |
US7202259B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US7053091B2 (en) | 2002-12-17 | 2006-05-30 | Schering Corporation | 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases |
US7582635B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-09-01 | Purdue Pharma, L.P. | Therapeutic agents useful for treating pain |
EP1583539A2 (en) | 2003-01-13 | 2005-10-12 | Cedars-Sinai Medical Center | Paricalcitol as a chemotherapeutic agent |
TWI330079B (en) | 2003-01-15 | 2010-09-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Treatment for cancers |
EP1633316A4 (en) | 2003-05-06 | 2008-04-02 | Human Genome Sciences Inc | ANTIBODIES BINDING IMMUNOSIPICALLY TO TRAIL RECEPTORS |
US20050020546A1 (en) | 2003-06-11 | 2005-01-27 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
MY142655A (en) | 2003-06-12 | 2010-12-15 | Euro Celtique Sa | Therapeutic agents useful for treating pain |
EP2080757A1 (en) | 2003-07-24 | 2009-07-22 | Euro-Celtique S.A. | Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain |
PL1867644T3 (pl) | 2003-07-24 | 2009-10-30 | Euro Celtique Sa | Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu |
US7071333B2 (en) | 2003-07-30 | 2006-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
CN1832935A (zh) | 2003-08-01 | 2006-09-13 | 欧洲凯尔特公司 | 用于治疗疼痛的治疗药 |
WO2005021487A1 (en) | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin inhibitors |
PT1664016E (pt) | 2003-09-22 | 2008-12-29 | Euro Celtique Sa | Agentes terapêuticos úteis para tratamento da dor |
WO2005030766A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-04-07 | Euro-Celtique S.A. | Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain |
ATE369862T1 (de) | 2003-10-17 | 2007-09-15 | 4 Aza Ip Nv | Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie |
US7445794B1 (en) | 2004-04-29 | 2008-11-04 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods for treating human proliferative diseases, with a combination of fatty acid metabolism inhibitors and glycolytic inhibitors |
US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US20060003950A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US20060030608A1 (en) | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof |
GB0418900D0 (en) | 2004-08-24 | 2004-09-29 | Btg Int Ltd | Novel salt forms |
CA2579732C (en) | 2004-09-10 | 2014-08-12 | Nitec Pharma Ag | Tablets with site time-controlled gastrointestinal release of active ingredient |
AR051597A1 (es) | 2004-11-01 | 2007-01-24 | Merck & Co Inc | Moduladores de los receptores de estrogeno |
EP1674479A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modulation of Fc Gamma receptors for optimizing immunotherapy |
WO2006081152A2 (en) | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
BRPI0612925A2 (pt) | 2005-04-27 | 2010-12-07 | Univ Florida Res Foudation Inc | uso de um composto, composição farmacêutica e kit |
CA2611735A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | The Regents Of The University Of Colorado | Therapeutic bifunctional compounds |
US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
CA2616537A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Small compounds that correct protein misfolding and uses thereof |
CA2647545C (en) | 2006-04-03 | 2016-02-23 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
AU2007300734A1 (en) | 2006-06-02 | 2008-04-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | RNA nanoparticles and nanotubes |
US7884107B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Merck | Substituted piperidines that increase P53 activity and the uses thereof |
CA2656393A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Schering Corporation | Method of using substituted piperidines that increase p53 activity |
DK2061561T3 (da) | 2006-08-25 | 2013-10-07 | Janssen Oncology Inc | Sammensætninger til behandling af cancer |
US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
US20080051375A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
EP2081964A4 (en) | 2006-10-12 | 2012-07-11 | Univ Johns Hopkins | ALGINATE AND ALGINATLYASE COMPOSITIONS AND USE METHOD |
US20100168228A1 (en) | 2006-10-13 | 2010-07-01 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Novel chemotherapeutic agents against inflammation and cancer |
RS58936B1 (sr) | 2007-01-10 | 2019-08-30 | Msd Italia Srl | Indazoli supstituisani amidom kao inhibitori poli(adp-riboza)polimeraze (parp) |
WO2008100985A2 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Novartis Ag | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
EP2139522A2 (en) | 2007-03-06 | 2010-01-06 | Colby Pharmaceutical Company | Mitochondria targeted cationic anti-oxidant compounds for prevention, therapy or treatment of hyper-proliferative disease, neoplasias and cancers |
WO2009009132A1 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Cougar Biotechnology, Inc. | Use of 17alpha-hydroxylase/c17, 20-lyase inhibitors for the treatment of cancer |
CN106008460B (zh) | 2008-01-08 | 2022-08-12 | 默沙东公司 | 2-{4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基}-2h-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐 |
CA2719032C (en) | 2008-03-31 | 2016-11-08 | Steven Do | Benzopyran and benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
CN104945309B (zh) | 2008-05-07 | 2019-06-04 | 卡尔迪奥克斯尔制药公司 | 作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其用途 |
WO2012009475A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Oregon Health & Science University | Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1 |
US8658128B2 (en) | 2011-02-03 | 2014-02-25 | Pop Test Cortisol Llc | System and method for diagnosis and treatment |
US9314473B2 (en) | 2011-02-03 | 2016-04-19 | Pop Test Oncology Limited Liability Company | System and method for diagnosis and treatment |
WO2014089324A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Calitor Sciences, Llc | Substituted cyclic compounds and methods of use |
WO2014150000A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Isp Investments Inc. | Diacetylene film sensitized with photoinitiator and applications of the film |
US9192609B2 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-24 | Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors |
WO2015164586A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting parp1 for treatment of tsc and cancers |
US20150344968A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center | Methods for determining parp inhibitor and platinum resistance in cancer therapy |
US20160160294A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-09 | Tesaro | Methods and materials for predicting response to niraparib |
US9598459B2 (en) | 2015-08-03 | 2017-03-21 | Pop Test Oncology Llc | Pharmaceutical compositions and methods |
UA124972C2 (uk) | 2016-07-29 | 2021-12-22 | Янссен Фармацевтика Нв | Способи лікування раку передміхурової залози |
US11702443B2 (en) | 2016-10-04 | 2023-07-18 | Pop Test Oncology Llc | Therapeutic agents and methods |
US11040037B2 (en) | 2016-10-04 | 2021-06-22 | Pop Test Oncology Llc | Therapeutic agents and methods |
JOP20190244A1 (ar) | 2017-04-13 | 2019-10-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | تركيبة علاجية لسرطان البروستاتا |
CA3077678A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Janssen Oncology, Inc. | Methods of treating prostate cancer by administering abiraterone acetate plus prednisone with androgen deprivation therapy |
-
2017
- 2017-07-28 UA UAA201901979A patent/UA124972C2/uk unknown
- 2017-07-28 EP EP17754226.3A patent/EP3490560A1/en active Pending
- 2017-07-28 KR KR1020197005783A patent/KR20190033599A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-07-28 PE PE2019000269A patent/PE20190403A1/es unknown
- 2017-07-28 SG SG11201900361RA patent/SG11201900361RA/en unknown
- 2017-07-28 JP JP2019504790A patent/JP2019522032A/ja not_active Withdrawn
- 2017-07-28 CA CA3031705A patent/CA3031705A1/en active Pending
- 2017-07-28 MA MA045780A patent/MA45780A/fr unknown
- 2017-07-28 CN CN201780046876.1A patent/CN109640991A/zh active Pending
- 2017-07-28 US US15/663,082 patent/US20180028521A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-28 AU AU2017302660A patent/AU2017302660B2/en active Active
- 2017-07-28 MX MX2019001224A patent/MX2019001224A/es unknown
- 2017-07-28 BR BR112019001398-9A patent/BR112019001398A2/pt unknown
- 2017-07-28 WO PCT/US2017/044413 patent/WO2018023017A1/en unknown
-
2018
- 2018-09-14 US US16/131,772 patent/US11207311B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-18 PH PH12019500135A patent/PH12019500135A1/en unknown
- 2019-01-24 IL IL264443A patent/IL264443A/en unknown
- 2019-01-25 NI NI201900009A patent/NI201900009A/es unknown
- 2019-01-28 DO DO2019000019A patent/DOP2019000019A/es unknown
- 2019-01-28 CO CONC2019/0000753A patent/CO2019000753A2/es unknown
- 2019-01-28 SV SV2019005822A patent/SV2019005822A/es unknown
-
2021
- 2021-11-16 US US17/528,050 patent/US20220071980A1/en active Pending
- 2021-11-16 US US17/528,017 patent/US20220071979A1/en active Pending
-
2022
- 2022-05-25 JP JP2022084991A patent/JP2022122920A/ja active Pending
- 2022-11-17 US US17/989,420 patent/US11986468B2/en active Active
- 2022-11-17 US US17/989,462 patent/US11986469B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-05 AU AU2023202813A patent/AU2023202813A1/en active Pending
- 2023-09-13 US US18/466,547 patent/US11986470B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA124972C2 (uk) | Способи лікування раку передміхурової залози | |
KR101823275B1 (ko) | 전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법 | |
EA023999B1 (ru) | Ингибиторы csf-1r для лечения опухолей головного мозга | |
US20240148694A1 (en) | Treatment of androgen deprivation therapy associated symptoms | |
JP2023116537A (ja) | 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ | |
JP2022508183A (ja) | 神経芽細胞腫の治療における使用のためのオーロラaキナーゼ阻害剤 | |
AU2018352167A1 (en) | Inhibition of androgen receptor by extracts of medicinal herbs and compositions thereof | |
TW202120086A (zh) | 治療癌症之方法 | |
US11992486B2 (en) | Methods of treating prostate cancer | |
EP3849976B1 (en) | A gaba a receptor ligand | |
EA040279B1 (ru) | Способы лечения рака предстательной железы | |
KR20240037954A (ko) | 니라파립을 이용한 전이성 거세-저항성 전립선암의 치료 | |
JP2023059508A (ja) | 悪性中皮腫の治療薬 | |
CN117715643A (zh) | 用尼拉帕尼治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 | |
JP2014141472A (ja) | 1,3,5−トリアジン誘導体を有する線維化予防又は治療剤 |