CN104945309B - 作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其用途。本发明涉及在生理条件下提供硝酰基(HNO)的亚硝基衍生物，包括羟基亚硝基化合物的羧酸酯和磷酸酯。本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(包括心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展。

Description

作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其用途
本申请是申请日为2009年5月7日，申请号为200980124860.3、发明名称为“作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其使用方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本发明要求2008年5月7日提交的美国临时专利申请第61/051,287号的优先权，其公开内容在此通过引用整体并入。
有关联邦资助的研究与开发的声明
不适用。
技术领域
本发明涉及在生理条件下提供硝酰基(HNO)的亚硝基衍生物，包括羟基亚硝基化合物的羧酸酯和磷酸酯。本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(包括心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展。
背景技术
心力衰竭
充血性心力衰竭(CHF)通常是渐进性威胁生命的病症，其中心肌收缩被压抑，使得心脏不能足够地泵送血液返回心脏，还称为代偿失调。症状包括气喘、疲劳、虚弱、腿肿和体力不支。根据体检，心力衰竭患者通常具有升高的心率和呼吸率(指示肺中流体)、水肿、颈静脉扩张和/或扩大的心脏。CHF的最常见原因是动脉粥样硬化，其导致为心肌提供血流的冠状动脉阻塞。最终，这种阻塞可导致心肌梗死，随后心脏功能衰退并导致心力衰竭。CHF的其他原因包括瓣膜性心脏病、高血压、心脏病毒感染、饮酒和糖尿病。一些CHF病例的发生无明确病因并被称为特发性的。CHF对经历该病症的受治疗者的影响可以是致命的。
存在几种类型的CHF。根据心脏泵周期的哪个阶段更受影响来鉴定CHF的两个类型。当心脏收缩能力下降时发生收缩性心力衰竭。心脏不能以足以将足量血液推入循环的力量泵送，导致左心室射血分数下降。肺充血是收缩性心力衰竭的典型症状。舒张性心力衰竭指心脏不能在收缩之间放松并允许足够血液进入心室。需要更高的充压来维持心输出量，通过左心室射血分数测量的收缩性通常是正常的。腹部和腿的肿胀(水肿)是舒张性心力衰竭的典型症状。通常，经历心力衰竭的个体具有某种程度的收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭两者。
CHF还根据其严重性而被分类。New York Heart Association将CHF分成四类：第I类不涉及明显症状，对体力活动没有限制；第II类涉及在正常活动期间或之后的一些症状，具有轻度的体力活动限制；第III类涉及少于普通活动时的症状，具有中度至显著的体力活动限制；第IV类涉及休息时的显著症状，具有严重至完全的体力活动限制。通常，当个体伴随该病症生活时，他们发展经历这些类别。
尽管一般认为CHF是慢性、渐进性病症，但它也可以突然发生。该类型的CHF被称为急性CHF，并且是医疗紧急情况。急性CHF可以由急性心肌损伤导致，急性心肌损伤影响心肌工作能力(例如心肌梗死)或瓣膜/心室完整性(例如二尖瓣返流或室间隔破裂)，导致左心室和舒张压快速升高，造成肺水肿和呼吸困难。
CHF的常用治疗剂包括血管扩张剂(扩张血管的药物)、正性收缩剂(提高心脏收缩能力的药物)和利尿剂(减少流体的药物)。此外，β-拮抗剂(拮抗β-肾上腺素能受体的药物)已经成为治疗轻度至中度心力衰竭的标准药物。Lowes等.Clin.Cardiol.,23:III11-6(2000)。
正性收缩剂包括β-肾上腺素能激动剂，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和异丙基肾上腺素。然而，β-激动剂的使用具有潜在的并发症，例如心律失常发生和心脏需氧量增大。此外，在这些药物提供心肌收缩力的初始短暂改善之后是加速的死亡率，主要源于更加频繁的突然死亡。Katz,HEART FAILURE:PATHOPHYSIOLOGY,MOLECULAR BIOLOGY ANDCLINICAL MANAGEMENT,Lippincott,Williams&Wilkins(1999)。
β-拮抗剂拮抗β-肾上腺素能受体功能。虽然最初禁忌用于心力衰竭，但已经发现它们在临床试验中提供显著的死亡率和发病率下降。Bouzamondo等.,Fundam.Clin.Pharmacol.,15:95-109(2001)。因此，它们已经成为确立的用于心力衰竭的疗法。然而，即使在β-拮抗剂疗法下改善的受治疗者也可能随后代偿失衡并需要使用正性收缩剂急性治疗。不幸的是，如它们的名称所表明的，β-拮抗剂阻断急救中心使用的正性收缩β-激动剂的作用机理。Bristow et al.,J.Card.Fail.,7:8-12(2001)。
长期以来使用血管扩张剂(例如硝酸甘油)来治疗心力衰竭。然而，硝酸甘油的治疗作用的原因直到上个世纪后期才知道，那时发现一氧化氮分子(NO)负责硝酸甘油的有益作用。在经历心力衰竭的受治疗者中，一氧化氮供体与正性收缩剂组合施用以引起血管舒张并增加心肌收缩力。然而，该组合施用可削弱正性收缩治疗剂的效力。例如，Hart等,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,281:146-54(2001)报道，一氧化氮供体硝普钠与正性收缩β-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺的组合施用削弱了多巴酚丁胺的正性收缩作用。Hare等.,Circulation,92:2198-203(1995)也公开了一氧化氮对多巴酚丁胺的抑制作用。
如美国专利第6,936,639号所描述的，在生理条件下提供硝酰基(HNO)的化合物具有正性收缩和舒张作用并且提供超越衰竭心脏现有治疗的显著优点。由于其伴随的正性收缩/舒张作用和卸负荷作用，硝酰基供体被报道为帮助治疗特征为高阻力负荷和收缩性能差的心血管疾病。特别地，硝酰基供体化合物被报道为帮助治疗心力衰竭，包括接受β-拮抗剂疗法的个体中的心力衰竭。
缺血
缺血是特征为向组织的供血中断或不足的病症，导致受影响的组织中缺氧。心肌缺血是由一个或多个冠状动脉阻塞或收缩引起的病症，可发生动脉粥样硬化斑块阻塞或破裂。阻塞或收缩引起非灌注组织缺氧，可引起组织损伤。而且，在经随后组织再充氧再灌注后，当血液能够再次流动或组织需氧量下降时，氧化应激可引起其他损伤。
缺血/再灌注损伤指缺氧后再充氧所引起的组织损伤。经历该病症的受治疗者中缺血/再灌注损伤的影响可能是致命的，特别是当损伤发生在关键器官(例如心脏或脑)中时。
因此，有效预防或防止缺血/再灌注损伤的化合物和组合物将是有用的药物。长期以来使用诸如硝酸甘油等化合物来帮助控制血管张力并防止心肌缺血/再灌注损伤。发现一氧化氮分子负责硝酸甘油的有益作用。该发现促进了对一氧化氮医学用途的兴趣以及对相关物类(例如硝酰基)的研究。美国专利申请序号10/463,084(美国公开号2004/0038947)中报道，在缺血之前施用生理条件下提供硝酰基的化合物可以减弱组织(例如心肌组织)的缺血/再灌注损伤。考虑到硝酰基之前被报道为增加缺血/再灌注损伤，该有益作用被报道为令人惊讶的结果。(参见Ma等.,“Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl onPostischemic Myocardial Injury,”Proc.Nat'l Acad.Sci.,96(25):14617-14622(1999),报道了Angeli盐(一种在生理条件下的硝酰基供体)在缺血期间和再灌注前5分钟对麻醉兔的施用增加了心肌缺血/再灌注损伤；和Takahira等.,“DexamethasoneAttenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/ReperfusionInjury:The Possible Role of Nitroxyl,”Free Radical Biology&Medicine,31(6):809-815(2001)，报道了在大鼠肾组织缺血期间和再灌注之前5分钟施用Angeli盐促进了嗜中性粒细胞渗入该组织，被认为介导了缺血/再灌注损伤)。特别地，已经报道缺血前施用Angeli盐和异丙胺/NO预防或减少缺血/再灌注损伤。
癌症
开发抗癌药物的挑战之一是发现相对于正常细胞对肿瘤细胞具有选择性毒性的化合物。已经发现，肿瘤组织具有pH 6.0至7.0的酸性环境，而正常细胞的细胞外和细胞内环境具有7.4的pH。已经报道Angeli盐在弱酸性溶液中表现出对癌细胞的强细胞毒性，而在pH 7.4时没有观察到毒性(Stoyanovsky,D.A.等.J.Med.Chem.2004,47,210-217；和WO 03/020221)。在嗜铬细胞瘤的皮下异种移植模型中，发现Angeli盐以对裸小鼠无毒的剂量抑制肿瘤生长。不知道释放HNO的硝酰基衍生物，例如ruboxyl(道诺红霉素的硝酰基类似物)，已经显示有效对抗从结肠直肠癌的肝转移(Sirovich,I.等Tumor Biol.1999；20:270-276)。
Norris A.J.等(Intl.J.Cancer 2008,122,1905-1910)报道，Angeli盐抑制培养的乳腺癌细胞的增殖并减少小鼠异种移植模型中的肿瘤质量。Norris A.J.等提出，从Angeli盐释放的HNO通过抑制酶甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)来阻断癌细胞中的糖酵解，导致HIF-1α(缺氧诱导因子)蛋白水平和活性下降、VEGF(血管内皮生长因子)生成减少、肿瘤血管发生减少和凋亡细胞增加。
硝酰基供体
由于其固有的反应性，HNO必须从供体化合物原位产生。迄今为止，HNO生物作用的绝大多数研究使用了供体α-氧基次硝酸钠(“Angeli盐”或“AS”)。然而，AS的化学稳定性使其不适合开发为治疗剂。Angeli盐还释放亚硝酸盐，其具有其自身的生物特征。N-羟基苯磺酰胺(“Piloty酸”或“PA”)在之前已经显示在高pH(>9)下是硝酰基供体(Bonner,F.T.；Ko,Y.Inorg.Chem.1992,31,2514-2519)。在生理条件下，PA已经显示是经由氧化途径的一氧化氮供体(Zamora,R.；Grzesiok,A.；Weber,H.；Feelisch,M.Biochem.J.1995,312,333-339)。国际专利申请公开WO 2007/109175描述了在生理条件下提供硝酰基的N-羟基磺酰胺衍生物。
已报道，酰氧基亚硝基化合物当与亲核试剂反应时原位产生硝酰基(Sha,X.等J.Am.Chem.Soc.2006,128,9687-9692)。尽管Rehse和Herpel(Arch.Pharm.Med.Chem.1998,331,104-110)显示酰氧基亚硝基化合物抑制血小板凝集和血栓形成(指示NO释放)，它们在中性条件下仅产生小量(<1％)的NO和HNO。国际专利申请公开WO 2007/120839描述了酰氧基亚硝基化合物与非甾体抗炎药(NSAID)的轭合物作为硝酰基供体用于治疗充血性心力衰竭。
显著的医疗需求
尽管在开发用于治疗心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症等疾病和病症的新疗法方面做出努力，但依然保持对治疗或预防这些和相关疾病或病症的发生或严重性的其他或替代化合物的显著兴趣和需求。尤其是，依然存在对用于治疗对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的替代或其他疗法的显著医疗需求。在生理条件下提供硝酰基的新化合物和使用在生理条件下提供硝酰基的化合物的方法可由此发现用作治疗、预防和/或延缓对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(包括心脏病、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展的疗法。优选地，所述治疗剂可以改善患有疾病或病症的患者的生命质量和/或延长生存时间。
发明内容
本发明提供了用于治疗和/或预防对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(例如心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展的硝酰基供体化合物和组合物。
一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物：
其中R1和R2各自独立为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基，或者R1和R2一起形成未取代或取代的6或7元碳环部分或未取代或取代的5、6或7元杂环部分；并且D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；前提条件是所述化合物不是1-亚硝基环庚基乙酸酯、1-亚硝基环庚基苯甲酸酯、9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯或8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯；并且(i)当R1或R2是未取代的C1-C8烷基时，是未取代的C1-C8烷基的R1或R2不是甲基或丙基并且D不是NSAID部分；(ii)当R1和R2一起形成未取代的6元碳环部分时，D不是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、未取代的芳基-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分；(iii)当R1和R2一起形成取代的6元碳环部分时，所述取代的6元碳环部分是被不是烷基、亚硝基、酰基、肟和取代的链烯基的部分取代的单环或双环；或(iv)当R1和R2一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分时，所述5或6元杂环部分是不同于二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃的单环或双环。
在一个变体形式中，本发明提供一种治疗对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的方法，例如通过向个体施用治疗有效量的式(I)化合物来治疗患有心力衰竭、缺血/再灌注损伤或癌症的个体，其中R1和R2各自独立为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基，或者R1和R2一起形成未取代或取代的6或7元碳环部分或未取代或取代的5、6或7元杂环部分；并且D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2。
在一个实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其盐或溶剂化物：
其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；X是O、NR4、CR5R6、S、S(O)或S(O)2；Y是CR5R6或CR5R6–CR7R8；Z是CR5R6或键，前提条件是当X是CR5R6时，Z是CR5R6；R4是H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或磺酰基；R5、R6、R7、R8、R11a、R11b、R12a和R12b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者与邻位的R基团一起形成键，或者与另一个R基团一起形成环；前提条件是所述化合物不是1-亚硝基环庚基乙酸酯、1-亚硝基环庚基苯甲酸酯、9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯或8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯；并且(i)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成未取代的6元碳环部分时，D不是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、未取代的芳基-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分；(ii)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成取代的6元碳环部分时，所述取代的6元碳环部分是被不是烷基、亚硝基、酰基、肟和取代的链烯基的部分取代的单环或双环；或(iii)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分时，所述5或6元杂环部分是不同于二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃的单环或双环。在一个变体形式中，所述化合物为式(II)，其中X是O、NR4、S、S(O)或S(O)2。
在一个变体形式中，本发明提供一种治疗对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的方法，例如通过向个体施用治疗有效量的式(II)化合物来治疗患有心力衰竭、缺血/再灌注损伤或癌症的个体，其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；X是O、NR4、CR5R6、S、S(O)或S(O)2；Y是CR5R6或CR5R6–CR7R8；Z是CR5R6或键，前提条件是当X是CR5R6时，Z是CR5R6；R4是H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或磺酰基；R5、R6、R7、R8、R11a、R11b、R12a和R12b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者与邻位的R基团一起形成键，或者与另一个R基团一起形成环。
在另一方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物适合胃肠外施用，例如水性或非水性无菌注射溶液。在一个变体形式中，所述药物组合物是酸性的，例如具有约5.5至约7的pH的水性组合物。
在又一方面中，本发明提供了一种治疗对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的方法，该方法包括向患有对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。本发明包括施用适宜剂量的本发明化合物递送治疗有效量的硝酰基的方法。在一个实施方案中，所述病症是心力衰竭。在另一实施方案中，所述病症是缺血/再灌注损伤。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患有癌疾病的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。在另一实施方案中，所述癌疾病是乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结肠直肠癌。
附图说明
无
具体实施方式
定义
除非另外明确指明，本文使用的下述术语具有下文指出的含义。
术语“一”、“一个”等用来指一个或多个。
“烷基”预期是具有1至20个碳原子、优选1至12个碳原子和更优选1至8个碳原子或1至4个碳原子的直链饱和烃结构。“烷基”还预期是具有3至20个碳原子、优选3至12个碳原子和更优选3至8个碳原子的支链或环状烃结构。对于术语“烷基”的任何使用，除非另外明确指明，其预期包括本文公开的烷基的任何变体形式，如碳原子所衡量的，如同每一种烷基在该术语每次使用时被明确单独列出。当烷基是环状时，其可以被称为环烷基并具有例如3至20个环碳原子、优选3至12个环碳原子和更优选3至8个环碳原子。当指定具有具体碳数的烷基残基时，预期涵盖具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如，“丁基”意思是包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正庚基、辛基、环戊基、环丙基、环丁基、降冰片基等。烷基在本文还用来指作为较大官能团的部分的烷基残基，并且当如此使用时与其他原子一起形成另一个官能团。例如，对-C(O)O-烷基的提及预期是酯官能团，其中所述部分的烷基部分可以是任何烷基，并且仅作为例子提供官能团-C(O)OCH3、-C(O)OCH(CH3)2等。烷基作为较大结构的部分的另一实例包括残基-NHC(O)-烷基-C(O)OH，其例如在烷基是-CH2CH2-时可以是-NHC(O)CH2CH2C(O)OH。
“链烯基”被理解为指2个或更多碳原子(例如2至10个碳原子和更优选2至6个碳原子)并且具有至少一个和优选1至2个双键的基团。链烯基的实例包括-C＝CH2、-CH2CH＝CHCH3和-CH2CH＝CH-CH＝CH2。
“炔基”指优选具有2至10个碳原子和更优选3至6个碳原子并具有至少一个三键(例如部分-C≡CH)的炔基。
“取代的烷基”指具有1至5个取代基的烷基。例如，经诸如卤代、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、巯基、硫代烷基、杂环基、-OS(O)2-烷基等基团取代的烷基是取代的烷基。取代基可以例如被卤代、羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基、取代的芳烷基等进一步取代。同样，“取代的链烯基”和“取代的炔基”指具有1至5个取代基的链烯基或炔基。
“芳基”预期是具有6至14个碳原子的单环、双环或三环的芳烃环体系。其原子团是芳基的基团的实例包括例如苯、萘、茚满和萘满。
“杂芳基”指具有至少一个选自O、N或S的环杂原子的芳环体系。杂芳基优选是含有1-3个选自O、N或S的环杂原子的5元或6元芳环；含有1-3个选自O、N或S的环杂原子的双环的9元或10元芳环体系(意味着该环体系具有9个或10个环原子)；或含有1-3个选自O、N或S的环杂原子的三环的13元或14元芳环体系(意味着该环体系具有13个或14个环原子)。其原子团是杂芳基的基团的实例包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“取代的芳基”指具有1至5个取代基的芳基。例如，经诸如卤代、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、巯基、硫代烷基、杂环基、-OS(O)2-烷基等1至5个基团取代的芳基是取代的芳基。同样，“取代的杂芳基”指具有1至5个取代基的杂芳基。
“芳烷基”指其中芳基部分经烷基残基与母体结构连接的残基。“芳烯基”和“芳炔基”残基指分别经链烯基或炔基与母体结构连接的芳基部分。实例包括苄基(-CH2-Ph)、苯乙基(-CH2CH2Ph)、苯基乙烯基(-CH＝CH-Ph)、苯基烯丙基等。
“杂环基”或“杂环的”指具有至少一个选自O、N或S的环杂原子的环体系。其原子团是杂环基的杂环的实例包括四氢吡喃、吗啉、吡咯烷、哌啶、噻唑烷、二噁烷、四氢呋喃、四氢呋喃酮等。杂环基残基的具体实例是四氢吡喃基。
“取代的杂环基”或“取代的杂环的”指具有1至5个取代基的基团。例如经诸如卤代、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、巯基、硫代烷基、杂环基、-OS(O)2-烷基等1至5个基团取代的杂环基是取代的杂环基。取代的杂环基的特定实例是N-甲基哌嗪基。
“酰基”指并包括基团-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)取代的烷基、-C(O)链烯基、-C(O)取代的链烯基、-C(O)炔基、-C(O)取代的炔基、-C(O)环烷基、-C(O)取代的环烷基、-C(O)芳基、-C(O)取代的芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)取代的杂芳基、-C(O)杂环的和-C(O)取代的杂环的，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
“全卤代烷基”指其中烃的每个H被卤代替代的烷基。全卤代烷基的实例包括-CF3、CF2Cl和-CF2CF3等。
“烷氧基”指通过氧原子连接至母体结构的烷基(-O-烷基)。当环烷基通过氧原子连接至母体结构时，该基团也可以被称为环烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“全卤代烷氧基”预期是通过氧与母体结构连接的全卤代烷基，例如残基-O-CF3。
“芳氧基”指通过氧原子连接至母体结构的芳基(-O-芳基)，作为例子，其包括残基苯氧基、萘氧基等。“取代的芳氧基”指通过氧原子连接至母体结构的取代的芳基(-O-取代的芳基)。
本文使用的术语“取代基”或“取代的”表示化合物或基团(例如，烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环基和取代的杂环基)上的氢原子被任何所需的基团所替代，所述所需的基团不明显地不利影响化合物的稳定性。在一个实施方案中，所需的取代基是不会不利地影响化合物活性的那些取代基。术语“取代的”指一个或多个取代基(其可以相同或不同)，每个替代氢原子。取代基的实例包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、或亚氨基(＝N-烷基)、甲酰基、氨甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基、链烯基、烷氧基、巯基烷氧基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基，其中烷基、链烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基和杂环基任选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、硝基、氧代、硫代或亚氨基取代。在其他实施方案中，任何基团(例如，烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环基和取代的杂环基)上的取代基可以在该基团的任何原子处(例如在取代的烷基的主碳链的碳原子上，或者在取代的烷基上已经存在的取代基上)或者在任何原子处，其中可以被取代的任何基团(例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环基、杂环烷基和杂环基)可以任选地用一个或多个取代基(其可以相同或不同)取代，每个取代基替代氢原子。适合的取代基的实例包括但不限于烷基、链烯基、炔基、环基、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧代、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫代、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基或烷氧基羰基氨基；烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基或芳基氨基-取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、氨甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰胺基、磺酰基烷基、磺酰基芳基或巯基烷氧基。烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环基、杂环烷基和杂环基上其他适合的取代基。
“孪位”指连接至同一原子的两个部分之间的关系。例如，在残基–CH2–CR'R"–中，R'和R"是孪位的，并且R'可以称为R"的孪位R基团。作为示例说明的实例，当R'与孪位R基团(例如残基CR'R"中的R")一起形成羰基部分时，残基是C＝O。
“邻位”指连接至相邻原子的两个部分之间的关系。例如，在残基–CHR'–CHR"–中，R'和R"是邻位的，并且R'可以称为R"的邻位R基团。作为示例说明的实例，当R'与邻位R基团(例如残基–CHR'–CHR"–中的R")一起形成键时，残基是–CH＝CH–。
“药学可接受的盐”指本文描述的化合物，例如式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或本发明的其他硝酰基供体的药学可接受的盐，所述盐可以衍生自有机酸和无机酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等；当分子含有酸官能度时，盐可以衍生自多种本领域公知的有机或无机抗衡离子，仅仅作为实例的有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。因此，可以从具有碱性官能团(例如氨基官能团)的本文公开的任何一个式的化合物和药学可接受的无机酸或有机酸制备盐。适合的酸包括硫酸、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、苹果酸、besylic acid、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。可以从具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的本文公开的任何一个式的化合物和药学可接受的无机碱或有机碱制备盐。适合的碱包括但不限于碱金属(例如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物；其他金属(例如铝和锌)的氢氧化物；氨和有机胺，例如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟基乙基)胺或三-(羟基甲基)甲基胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，例如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。
除非另外清楚地指明，本文使用的“个体”预期是哺乳动物，包括但不限于人。例如，个体可以患有或怀疑患有对硝酰基疗法有响应的疾病或病症，包括心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症。
术语“有效量”预期是如下量的化合物或其药学可接受的盐：结合其效力和毒性参数并基于技术人员的知识，以给定治疗形式应该是有效的。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量。
如本文使用的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。为本发明目的，有益或期望的结果包括但不限于抑制和/或压抑对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的发生和/或发展，或者降低此类疾病或病症的严重度，例如减少与所述疾病或病症相关的症状的数目和/或严重度，提高罹患所述疾病或病症的那些患者的生活质量，减少治疗所述疾病或病症所需的其他药物治疗的剂量，增强个体正在接受的用于所述疾病或病症的另一药物治疗的效力，并延长患有所述疾病或病症的个体的存活。所述疾病或病症可以是心血管疾病或病症，其包括但不限于冠状动脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、高血压、缺血性心肌炎和梗死、舒张性心力衰竭、肺充血、肺水肿、心肌纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、Chagas疾病、心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭，包括但不限于充血性心力衰竭，例如急性充血性心力衰竭和急性代偿失调性心力衰竭。可以通过本文方法缓解的相关症状包括伴随前述疾病或障碍的呼吸急促、疲劳、踝或腿肿胀、心绞痛、厌食、体重增加或减轻。疾病或病症可能涉及缺血/再灌注损伤。疾病或病症可以是癌疾病或病症，其包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌或结肠直肠癌。
本文使用的“预防”指降低不患有但有风险发展障碍或病症的个体中发展障碍或病症的可能性。
单独的“有风险”可以具有或可以不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述治疗方法之前可以表现出或可以不表现出可检测的疾病或病症。“有风险”指具有一个或多个所谓风险因素的个体，所述风险因素是与疾病或病症的发展有关的可测量的参数并且是本领域已知的。具有这些风险因素的一个或多个的个体具有比没有这些风险因素的个体更高的发展所述疾病或病症的可能性。例如，具有心脏病、未控制的高血压症(高血压)、体力不支、肥胖(超过理想体重20％多)或未控制的糖尿病的家族史的个体可能有心脏病风险。
“硝酰基”指种类HNO。
如本文所用，如果化合物在生理条件下下提供硝酰基，则它是“硝酰基供体”。优选地，硝酰基供体能够在体内提供有效量的硝酰基并且具有安全性特征，暗示个体能够耐受实现治疗作用所必要的量的该化合物。本领域技术人员能够确定向活受治疗者施用特定化合物和剂量的安全性。本领域技术人员还可以确定化合物是否是硝酰基供体，通过评估其是否在生理条件下释放HNO。使用常规实验容易测试化合物的硝酰基提供。尽管直接测量是否提供硝酰基是不切实际的，但接受几种测试来确定化合物是否提供硝酰基。例如，感兴趣的化合物可以放入密封容器中的溶液，例如水中。在经过足以解离的时间之后，例如从几分钟至几小时，顶空气体被抽取并被分析以确定其组成，例如通过气相色谱和/或质谱。如果生成气体N2O(其通过HNO二聚而发生，参见Smith,P.A.S.和Hein,G.E.J.Am.Chem.Soc.1960,82,5731-5740；和Kohout,F.C.和Lampe,F.W.J.Am.Chem.Soc.1965,87,5795-5796)，则该测试是硝酰基供体阳性的，并且化合物是硝酰基供体。提供硝酰基的能力水平可以被表达为化合物理论最大量的百分比。提供“显著水平的硝酰基”的化合物预期是提供其理论最大量的40％或更高或50％或更高的硝酰基的化合物。在一个变体形式中，这里使用的化合物提供理论最大量的60％或更高的硝酰基。在另一个变体形式中，这里使用的化合物提供理论最大量的70％或更高的硝酰基。在另一个变体形式中，这里使用的化合物提供理论最大量的80％或更高的硝酰基。在另一个变体形式中，这里使用的化合物提供理论最大量的90％或更高的硝酰基。而在另一个变体形式中，这里使用的化合物提供理论最大量的约70至约90％的硝酰基。而在另一个变体形式中，这里使用的化合物提供理论最大量的约85至约95％的硝酰基。而在另一个变体形式中，这里使用的化合物提供理论最大量的约90至约95％的硝酰基。提供其理论量的小于40％或小于50％的硝酰基的化合物依然是硝酰基供体并且可用于本文公开的发明。提供其理论量的小于50％的硝酰基的化合物可用于所述方法，并且可能需要比提供显著水平的硝酰基的化合物更高的剂量水平。或者，从本发明化合物生成HNO可以通过化合物还原性地亚硝基化血红素铁基团产生相对稳定的亚硝基亚铁络合物的能力来评估，通过紫外线/可见光(UV/Vis)和电子顺磁共振(EPR)光谱来判断(Sha,X.等J.Am.Chem.Soc.2006,128,9687-9692)。还可以通过将测试化合物暴露于高铁肌红蛋白(Mb3+)来检测。硝酰基与Mb3+反应生成Mb2+-NO络合物，其可以通过紫外线/可见光谱中的变化或通过电子顺磁共振(EPR)来检测。Mb2+-NO络合物具有在约2的g值周围的EPR信号。另一方面，一氧化氮与Mb3+反应生成Mb3+-NO络合物，其是EPR沉默的。因此，如果候选化合物与Mb3+反应生成可通过常用方法(例如紫外线/可见光或EPR)检测的络合物，则该测试是硝酰基提供阳性的。对硝酰基提供的测试可以在生理相关pH下进行。
本文使用的“正性收缩剂”是引起心肌收缩功能增加的物质。这样的物质包括β-肾上腺素能受体激动剂、磷酸二酯酶活性抑制剂和钙增敏剂。β-肾上腺素能受体激动剂包括但不限于多巴胺、多巴酚丁胺、特布他林和异丙基肾上腺素。此类化合物的类似物和衍生物也是预期的。例如，美国专利号4,663,351描述了可口服施用的多巴酚丁胺前药。本领域技术人员能够确定化合物是否能够引起正性收缩作用以及其他β-激动剂化合物。在特定实施方案中，β-受体激动剂对β-1受体具有选择性。然而，在其他实施方案中，β-激动剂对β-2受体具有选择性，或者对任何特定受体无选择性。
“对硝酰基疗法有响应”的疾病或病症预期是其中施用在生理条件下提供有效量的硝酰基的化合物治疗和/或预防疾病或病症的任何疾病或病症，那些术语在本文定义。其症状在施用硝酰基供体后得到抑制或减轻的疾病或病症是对硝酰基疗法有响应的疾病或病症。对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的非限制性实例包括冠状动脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、高血压、缺血性心肌炎和梗死、舒张性心力衰竭、肺充血、肺水肿、心肌纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、Chagas疾病、心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭，包括但不限于充血性心力衰竭，例如急性充血性心力衰竭和急性代偿失调性心力衰竭。还预期其他心血管疾病或病症，如涉及缺血/再灌注损伤的疾病或病症。癌症是对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的另一实例。
硝酰基供体化合物
本文公开的化合物是一类新的在生理条件下释放HNO的硝酰基供体。
优选地，本发明化合物在生理条件下以控制的速率释放有效量的HNO。例如，HNO从本发明的酰氧基亚硝基化合物释放的速率可以通过改变酰氧基的性质和带有亚硝基部分的结构而得到调节。
在一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐或溶剂化物：
其中R1和R2各自独立为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基，或者R1和R2一起形成未取代或取代的6或7元碳环部分或未取代或取代的5、6或7元杂环部分；
D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；
前提条件是所述化合物不是1-亚硝基环庚基乙酸酯、1-亚硝基环庚基苯甲酸酯、9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯或8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯；并且(i)当R1或R2是未取代的C1-C8烷基时，是未取代的C1-C8烷基的R1或R2不是甲基或丙基并且D不是NSAID部分；(ii)当R1和R2一起形成未取代的6元碳环部分时，D不是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、未取代的芳基-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分；(iii)当R1和R2一起形成取代的6元碳环部分时，所述取代的6元碳环部分是被不是烷基、亚硝基、酰基、肟和取代的链烯基的部分取代的单环或双环；或(iv)当R1和R2一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分时，所述5或6元杂环部分是不同于二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃的单环或双环。
在另一实施方案中，所述化合物为式(I)，其中R1和R2各自独立为取代的C1-C8烷基。在一个实施方案中，所述化合物为式(I)，其中R1和R2各自独立为式C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或酰基-O-C1-C4烷基-的部分。在一个具体实施方案中，所述化合物为式(I)，其中R1和R2各自为式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(O)-O-CH2-。在更具体的实施方案中，所述化合物为式(I)，其中R1和R2各自为式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(O)-O-CH2-且D是烷基-C(O)-，例如乙酰基。
在一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环的-C(O)-。在一个变体形式中，所述化合物为式(I)，其中D如本段所描述并且R1和R2各自独立为取代的C1-C8烷基。在该实施方案的另一变体形式中，R1和R2各自独立为式C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或酰基-O-C1-C4烷基-的部分。在一个具体变体形式中，R1和R2各自为式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(O)-O-CH2-。
在一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中D是未取代的C1-C4烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的芳烷基-C(O)-或取代的C1-C4烷基-C(O)-，其中所述取代是选自以下的一个或多个取代基：卤代、氰基、烷氧基、酰氧基、取代的酰氧基[例如CH3OCH2CH2OCH2C(O)O-]、酰基氨基、取代的酰基氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、N-酰基-取代的烷基氨基[例如(AcOCH2)2CHN(Ac)-]、N-烷基-取代的烷基氨基[例如(AcOCH2)2CHN(Me)-]、烷氧基羰基氨基[例如t-BuOC(O)NH-]、取代的烷氧基羰基氨基[例如PhCH2OC(O)NH-]、烷氧基羰基、杂环基和取代的杂环基。在一个变体形式中，D是二取代的C1-C4烷基-C(O)-，其中C1-C4烷基-C(O)-为下式
在一个变体形式中，所述化合物为式(I)，其中D如本段所描述并且R1和R2各自独立为取代的C1-C8烷基。在该实施方案的另一变体形式中，R1和R2各自独立为式C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或酰基-O-C1-C4烷基-的部分。在一个具体变体形式中，R1和R2各自为式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(O)-O-CH2-。
在一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中D是C1-C8烷基-C(O)-。在该实施方案的一个变体形式中，R1和R2各自独立为取代的C1-C8烷基。在该实施方案的另一变体形式中，R1和R2各自独立为式C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或酰基-O-C1-C4烷基-的部分。在一个具体变体形式中，所述化合物为式(I)，其中D是C1-C8烷基-C(O)-且R1和R2各自为式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(O)-O-CH2-。
在一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中D是下式的部分：
在另一实施方案中，化合物为式(I)，其中D是下式的部分：
在一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中D是CH3-C(O)-。在另一实施方案中，化合物为式(I)，其中D是P(O)(OC1-C8烷基)2。
在另一实施方案中，本发明包括式(Ia)的化合物：
其中R3是未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或杂环基。式(Ia)的R1和R2如对式(I)所定义的。
在又一实施方案中，所述化合物为式(Ia)，其中R3是C1-C8烷基。在一个具体实施方案中，化合物为式(Ia)，其中R3是甲基。
在一个实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其盐或溶剂化物：
其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；
X是O、NR4、CR5R6、S、S(O)或S(O)2；
Y是CR5R6或CR5R6–CR7R8；
Z是CR5R6或键，前提条件是当X是CR5R6时，Z是CR5R6；
R4是H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或磺酰基；
R5、R6、R7、R8、R11a、R11b、R12a和R12b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者与邻位的R基团一起形成键，或者与另一个R基团一起形成环；
前提条件是所述化合物不是1-亚硝基环庚基乙酸酯、1-亚硝基环庚基苯甲酸酯、9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯或8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯；并且(i)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成未取代的6元碳环部分时，D不是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、未取代的芳基-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分；(ii)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成取代的6元碳环部分时，所述取代的6元碳环部分是被不是烷基、亚硝基、酰基、肟和取代的链烯基的部分取代的单环或双环；或(iii)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分时，所述5或6元杂环部分是不同于二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃的单环或双环。
在另一实施方案中，所述化合物为式(II)，其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环的-C(O)-。
在一个实施方案中，本发明包括式(II)化合物，其中D是未取代的C1-C4烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的芳烷基-C(O)-或取代的C1-C4烷基-C(O)-，其中所述取代是选自以下的一个或多个取代基：卤代、氰基、烷氧基、酰氧基、取代的酰氧基[例如CH3OCH2CH2OCH2C(O)O-]、酰基氨基、取代的酰基氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、N-酰基-取代的烷基氨基[例如(AcOCH2)2CHN(Ac)-]、N-烷基-取代的烷基氨基[例如(AcOCH2)2CHN(Me)-]、烷氧基羰基氨基[例如t-BuOC(O)NH-]、取代的烷氧基羰基氨基[例如PhCH2OC(O)NH-]、烷氧基羰基、杂环基和取代的杂环基。在一个变体形式中，D是二取代的C1-C4烷基-C(O)-，其中C1-C4烷基-C(O)-部分为下式
在另一实施方案中，本发明包括式(II)化合物，其中D是下式的部分：
在另一实施方案中，化合物为式(II)，其中D是下式的部分：
在另一实施方案中，化合物为式(II)，其中D是P(O)(OC1-C8烷基)2。在一个实施方案中，化合物为式(II)，其中D选自P(O)(OCH2CH3)2和P(O)(OCH2CH2CH2CH3)2。
在一些实施方案中，化合物为式(II)或本文描述的任何变体形式，其中X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成选自以下的结构部分：
在一个变体形式中，化合物为式(II)，其中X是O且Y和Z各自是CR5R6，其中R5和R6各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分。在一个这种变体形式中，Y和Z各自为CH2。在具体变体形式中，Y和Z各自为CH2并且R11a、R11b、R12a和R12b各自是H。在一个具体变体形式中，化合物为式(II)，其中X是O，Y和Z各自为CH2，R11a、R11b、R12a和R12b各自是H，并且D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-。
在另一个变体形式中，化合物为式(II)，其中X是NR4，并且Y和Z各自为CR5R6，其中R5和R6各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分。在一个这种变体形式中，X是NR4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基(例如甲基)或取代或未取代的酰基(例如乙酰基或苯甲酰基)。在另一个这种变体形式中，R5和R6各自独立为H或C1-C8烷基(例如甲基)。在另一个这种变体形式中，R11a、R11b、R12a和R12b各自为H。在一个具体变体形式中，化合物为式(II)，其中X是NR4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基或取代或未取代的酰基，Y和Z各自为CR5R6，其中R5和R6各自独立为H或C1-C8烷基，R11a、R11b、R12a和R12b各自为H，并且D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2。
在另一个变体形式中，化合物为式(II)，其中X、Y和Z各自为CR5R6，其中R5和R6各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分。在一个这种变体形式中，R5和R6各自为H。在另一个这种变体形式中，R11a、R11b、R12a和R12b各自为H。在一个具体变体形式中，化合物为式(II)，其中X、X和Z各自为CH2，R11a、R11b、R12a和R12b各自为H，并且D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；前提条件是D不是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、未取代的芳基-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分。
在又一个变体形式中，化合物为式(II)，其中X是S、S(O)或S(O)2，Z是键，并且Y是CR5R6，其中R5和R6各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分。在一个这种变体形式中，Y是CH2。在另一个这种变体形式中，R11a、R11b、R12a和R12b各自为H。在一个具体变体形式中，化合物为式(II)，其中X是S，Y是CH2，Z是键，R11a、R11b、R12a和R12b各自为H，并且D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2。
在一个实施方案中，本发明包括式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物：
其中R3是未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或杂环基；
X是O、NR4、CR5R6、S、S(O)或S(O)2；
Y是CR5R6或CR5R6–CR7R8；
Z是CR5R6或键，前提条件是当X是CR5R6时，Z是CR5R6；
R4是H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或磺酰基；
R5、R6、R7、R8、R11a、R11b 、R12a和R12b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基、硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者与邻位的R基团一起形成键，或者与另一个R基团一起形成环；
前提条件是所述化合物不是1-亚硝基环庚基乙酸酯、1-亚硝基环庚基苯甲酸酯、9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯或8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯；并且(i)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成未取代的6元碳环部分时，D不是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、未取代的芳基-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分；(ii)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成取代的6元碳环部分时，所述取代的6元碳环部分是被不是烷基、亚硝基、酰基、肟和取代的链烯基的部分取代的单环或双环；或(iii)当X、Y、Z、R11a、R11b、R12a和R12b一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分时，所述5或6元杂环部分是不同于二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃的单环或双环。
在一个实施方案中，化合物为式(II)或式(IIa)，其中X是O、NR4、S、S(O)或S(O)2。在一个变体形式中，X是O。在另一个变体形式中，X是S。而在另一个变体形式中，X是NR4，例如其中X是N-未取代的C1-C8烷基、N-羰基-C1-C4烷基或N-羰基-芳基。
在一个实施方案中，本发明包括式(III)化合物或其盐或溶剂化物：
其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；
X是O、NR4、CR5R6、S、S(O)或S(O)2；
R4是H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或磺酰基；并且
R5、R6、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者当X是CR5R6时与邻位的R基团一起形成键，或者与另一个R基团一起形成环；
前提条件是所述化合物不是9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯或8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯；并且(i)当X、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b一起形成未取代的6元碳环部分时，D不是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、未取代的芳基-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分；(ii)当X、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b一起形成取代的6元碳环部分时，所述取代的6元碳环部分是被不是烷基、亚硝基、酰基、肟和取代链烯基的部分取代的单环或双环；或(iii)当X、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分时，所述5或6元杂环部分是不同于二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃的单环或双环。
在另一实施方案中，化合物为式(III)，其中X是O、NR4、S、S(O)或S(O)2。在一个变体形式中，X是O。在另一个变体形式中，X是NR4，例如其中X是N-未取代的C1-C8烷基、N-羰基-C1-C4烷基或N-羰基-芳基。
在一个实施方案中，本发明包括式(IV)化合物或其盐或溶剂化物：
其中X是O、NR4、S、S(O)或S(O)2；
R4是H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或磺酰基；并且
R5、R6、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者当X是CR5R6时与邻位的R基团一起形成键，或者与另一个R基团一起形成环。在式(IV)中，D如针对式(I)或其任何变体形式所定义。
在一些实施方案中，化合物为式(IV)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个是H。在一些实施方案中，化合物为式(IV)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b的一个、两个、三个、四个、五个或六个是H。在具体实施方案中，化合物为式(IV)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b各自为H。
在另一实施方案中，化合物为式(IV)，其中X是S。在该实施方案的一些变体形式中，R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个是H。在该实施方案的一些变体形式中，R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b的一个、两个、三个、四个、五个或六个是H。在该实施方案的一个特定变体形式中，R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b各自为H。
在一个实施方案中，本发明包括式(V)的化合物或其盐或溶剂化物：
其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2，前提条件是D不是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分；并且
R5、R6、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者与邻位的R基团一起形成键，或者与另一个R基团一起形成环。
在一些实施方案中，化合物为式(V)，其中R5、R6、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个是H。在一些实施方案中，化合物为式(V)，其中R5、R6、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个是H。在一个具体实施方案中，化合物为式(V)，其中R5、R6、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自为H。
在一个具体实施方案中，化合物为式(V)，具有式(Va)的结构：
在一个实施方案中，本发明包括式(V)化合物，其中D是下式的部分：
在一个变体形式中，化合物为式(V)，其中D如本段所描述并且R5、R6、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自是H。在该实施方案的另一个变体形式中，R5、R6、R11a、R11b、R13a、R14a和R14b各自为H，R12a是CH3，并且R12b和R13b一起形成C(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明包括式(VI)化合物或其盐或溶剂化物：
其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；并且
R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者与另一个R基团一起形成环。
在一些实施方案中，化合物为式(VI)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个是H。在一些实施方案中，化合物为式(VI)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个是H。在一个具体的实施方案中，化合物为式(VI)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自为H。
在一个实施方案中，化合物为式(VI)，其中D是下式的部分：
在一个变体形式中，R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自为H。
在另一实施方案中，化合物为式(VI)，其中D是下式的部分：
在该实施方案的一个变体形式中，R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自为H。
在一个变体形式中，化合物为式(VI)，具有式(VIa)结构：
其中R3是未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或杂环基。
在一个变体形式中，化合物为式(VIa)，其中R3是未取代的C1-C8烷基或被一个或多个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基选自由卤代、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、巯基、硫代烷基、杂环基、-OS(O)2-烷基等。在具体的变体形式中，化合物为式(VIa)，其中R3是被1至5个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基选自羟基、烷氧基、酰氧基、酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基和杂环基。
在一个具体的实施方案中，化合物为式(VIb)或其盐或溶剂化物：
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自独立为H、卤代、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氧基、未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基，或者与孪位R3a-f以及它们所连接的碳一起形成羰基；并且
R3g是H、未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基，或者与R3e和R3f之一一起形成内酯部分。
在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自独立为H、未取代的或取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基或酰氧基。在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自独立为H、未取代的或取代的烷基或酰氧基。在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自独立为H、酰氧基(例如乙酰氧基)或酰氧基取代的烷基(例如乙酰氧基甲基或烟酰氧基甲基)。在一些变体形式中，R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个是H。在一些变体形式中，R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f的一个、两个、三个、四个、五个或六个是H。在一些特定变体形式中，R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f的一个或两个独立为酰氧基或酰氧基取代的烷基，并且其余的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自为H。在特定变体形式中，R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自为H。
在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g是H、未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或未取代或取代的杂环基。在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g是未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或未取代或取代的杂环基。在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g是未取代的烷基(例如甲基)。在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g是被烷氧基或取代的烷氧基取代的烷基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)或被芳基或取代的芳基取代的烷基(例如1-(4-异丁基苯基)乙基)。在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g是取代或未取代的杂芳基(例如吡啶基)。在一些具体变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g是未取代的烷基，R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f的一个或两个是酰氧基，并且其余的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自为H。在特定变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g是未取代的烷基，R3c是酰氧基，并且R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自为H。在另一个特定变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g是未取代的烷基，并且R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f各自为H。
在一些变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g与R3e和R3f之一一起形成内酯部分。在一个这种变体形式中，R3g与R3e和R3f之一一起形成五元内酯部分(例如5-氧代四氢呋喃-2-基)。在另一个这种变体形式中，R3g与R3e和R3f之一一起形成内酯部分，并且R3e和R3f的另一个是H。在特定变体形式中，化合物为式(VIb)，其中R3g与R3e和R3f之一一起形成内酯部分，并且R3a、R3b、R3c、R3d以及R3e和R3f的另一个各自为H。在另一个特定变体形式中，化合物为式(VIb)，R3g与R3e和R3f之一一起形成五元内酯部分，并且R3a、R3b、R3c、R3d以及R3e和R3f的另一个各自为H。
在特定变体形式中，提供了式(VIc)化合物：
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f如针对式(VIb)及其任何变体形式所定义。在式(VIc)的一个变体形式中，R3e和R3f都是H，并且R3a、R3b、R3c、R3d如针对式(VIb)所定义。在式(VIc)的另一个变体形式中，R3e和R3f都是H，并且R3a、R3b、R3c、R3d独立选自H或C1-C8取代的烷基。在式(VIc)的一个方面，R3e和R3f都是H，R3d是–烷基-OMe，并且R3a、R3b、R3c如针对式(VIb)所定义。在一个这种变体形式中，R3d是–(CH2)n-OMe，其中n是1至5的整数。
在另一特定变体形式中，提供了式(VId)化合物：
其中R3a、R3b、R3c和R3d如针对式(VIb)或其任何变体形式所定义。
在一个实施方案中，本发明包括式(VII)化合物或其盐或溶剂化物：
其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和-P(O)(OC1-C8烷基)2；
R4是H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或磺酰基；并且
R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分，或者与另一个R基团一起形成环；
前提条件是所述化合物不是8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯。
在一个变体形式中，提供了式(VII)化合物，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者与孪位的R基团一起形成羰基部分。
在一些实施方案中，化合物为式(VII)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个是H。在一些实施方案中，化合物为式(VII)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个是H。在一个具体实施方案中，化合物为式(VII)，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自为H。
在一个实施方案中，化合物为式(VII)，其中R4是未取代的C1-C8烷基或酰基部分。在另一实施方案中，化合物为式(VII)，其中R4是未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基-C(O)-或芳基-C(O)-。在一个具体的实施方案中，所述化合物为式(VII)，其中R4是甲基、CH3C(O)-或苯基-C(O)-。在另一个变体形式中，R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自为H，并且R4是未取代的C1-C8烷基，例如甲基。
在另一实施方案中，化合物为式(VII)，其中D是下式的部分：
在一些实施方案中，化合物为式(VII)，其中D是下式的部分：
在一个变体形式中，化合物为式(VII)，其中D如本段中任何变体形式中所描述，并且R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自为H。在该实施方案的另一变体形式中，R4是未取代的C1-C8烷基或酰基部分。而在该实施方案的另一变体形式中，R4是未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基-C(O)-或芳基-C(O)-。在该实施方案的一个具体变体形式中，R4是甲基、CH3C(O)-或苯基-C(O)-，并且R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自为H。
在一个变体形式中，化合物为式(VII)，为式(VIIa)结构：
其中R3是未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或杂环基；并且R4是H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或磺酰基。在具体的这种变体形式中，R4是取代或未取代的C1-C8烷基(例如甲基)或取代或未取代的酰基(例如乙酰基或苯甲酰基)。
在另一个变体形式中，化合物为式(VII)，具有式(VIIb)的结构：
其中R3是未取代的或取代的烷基、全卤代烷基、未取代或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基或杂环基。
在一个实施方案中，本发明包括式(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VII)的化合物，其中D选自烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-。在另一实施方案中，本发明包括式(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VII)的化合物，其中D是P(O)(OC1-C8烷基)2。在一个实施方案中，化合物为式(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VII)，其中D选自P(O)(OCH2CH3)2和P(O)(OCH2CH2CH2CH3)2。
在一个实施方案中，本发明包括(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VII)的化合物，其中D是未取代的C1-C4烷基-C(O)-、全卤代烷基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的芳烷基-C(O)-或取代的C1-C4烷基-C(O)-，其中所述取代是选自以下的一个或多个取代基：卤代、氰基、烷氧基、酰氧基、取代的酰氧基[例如CH3OCH2CH2OCH2C(O)O-]、酰基氨基、取代的酰基氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、N-酰基-取代的烷基氨基[例如(AcOCH2)2CHN(Ac)-]、N-烷基-取代的烷基氨基[例如(AcOCH2)2CHN(Me)-]、烷氧基羰基氨基[例如t-BuOC(O)NH-]、取代的烷氧基羰基氨基[例如PhCH2OC(O)NH-]、烷氧基羰基、杂环基和取代的杂环基。在一个变体形式中，D是二取代的C1-C4烷基-C(O)-，其中C1-C4烷基-C(O)-具有下式
在另一实施方案中，本发明包括式(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VII)的化合物，其中D是下式的部分：
在另一实施方案中，化合物为式(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VII)，其中D是下式的部分：
式(VI)和(VII)的化合物改善了水溶性、化学稳定性和体内释放HNO的能力。在环状环体系中包括杂原子的环体系导致改善的水溶性。本文描述的化合物的水溶性可以使用本领域已知方法测量。
对于本发明的任何化合物，例如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VII)的化合物或本文所述方法中使用的其他化合物，母体化合物的列举或描绘预期包括其所有的适用的盐和溶剂化物。这样，化合物的所有盐(例如药学可接受的盐)和溶剂化物(例如水合物)被包括在本发明中并在本文描述，如同每一种盐或溶剂化物被明确单独地列出。
本文详述并在方法中使用的代表性化合物包括但不限于表1所列化合物。
表1.根据本发明的代表性化合物
方法中使用的化合物
所描述的方法可以采用本文描述的硝酰基供体化合物。所述方法可以采用本文详细描述的任何化合物，例如在发明概述和其他地方描述的化合物。例如，所描述的方法可以采用式(I)的硝酰基供体化合物。在一个变体形式中，所述方法采用式(I)的硝酰基供体，包括以下的任何一种或多种：1-亚硝基环庚基乙酸酯、1-亚硝基环庚基苯甲酸酯、9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯、8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯和如下的化合物，其中：(i)R1和R2一起形成取代的6元碳环部分，其中所述取代的6元碳环部分是被选自烷基、亚硝基、酰基、肟和取代的链烯基的部分取代的单环或双环；或(ii)R1和R2一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分，其中所述5或6元杂环部分是二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃。此外，本发明包括药物组合物，包含药学可接受的载体和本文详细描述的任何化合物，例如式(I)硝酰基供体化合物，其可以包括1-亚硝基环庚基乙酸酯、1-亚硝基环庚基苯甲酸酯、9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯、8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯和其中如下的化合物：(i)R1和R2一起形成取代的6元碳环部分，其中所述取代的6元碳环部分是被选自烷基、亚硝基、酰基、肟和取代的链烯基的部分取代的单环或双环；或(ii)R1和R2一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分，其中所述5或6元杂环部分是二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃。
用于治疗缺血/再灌注损伤或癌症的所述方法可以采用式(I)-(VII)的硝酰基供体化合物，包括1-亚硝基环庚基乙酸酯、1-亚硝基环庚基苯甲酸酯、9-亚硝基双环[3.3.1]壬-9-基乙酸酯或8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯；以及如下的化合物，其中：(i)R1或R2是未取代的C1-C8烷基，例如甲基或丙基，并且D是NSAID部分；(ii)R1和R2一起形成未取代的6元碳环部分，并且D是n-烷基-C(O)-、ClCH2-C(O)-、CCl3-C(O)-、CF3-C(O)-、(CH3)3C-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、未取代的芳基-C(O)-、单取代的芳基-C(O)-或NSAID部分；(iii)R1和R2一起形成取代的6元碳环部分，其中所述取代的6元碳环部分是被选自烷基、亚硝基、酰基、肟和取代的链烯基的部分取代的单环或双环；或(iv)R1和R2一起形成未取代或取代的5或6元杂环部分，其中所述5或6元杂环部分是二噁烷或酰氧基-取代的四氢吡喃。
对于本文公开的所有化合物，当由于存在立构中心而适用时，所述化合物预期包括所描绘或描述的化合物的所有可能的立体异构体。本发明还包括包含具有至少一个立构中心的化合物的组合物，并且包括外消旋混合物或含有对映体过量的一种对映体的混合物或单一非对映体或非对映体混合物。这些化合物的所有此类异构形式在这里被明确包括，如同每一种异构形式被明确单独列出。这里的化合物还可以含有键合(例如，碳-碳键)，其中特定键合的键旋转受限，例如，由于环或双键的存在而产生的限制。因此，所有顺式/反式和E/Z异构体也被明确包括在本发明中。这里的化合物还可以多种互变异构形式表示，在此类情况下，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式，尽管可能仅单一互变异构形式被表示。
在一个变体形式中，本发明提供了基本纯的化合物的组合物。“基本纯”预期含有不超过25％杂质(例如重量％)的化合物制品，所述杂质可以是完全另一种化合物或所述化合物的不同形式(例如，不同的盐或异构体)。百分比纯度可以通过本领域已知的方法评估。在一个变体形式中，提供了基本纯的化合物的制品，其中所述制品含有不超过15％的杂质。在另一个变体形式中，提供了基本纯的化合物的制品，其中所述制品含有不超过10％的杂质。在另一个变体形式中，提供了基本纯的化合物的制品，其中所述制品含有不超过5％的杂质。在另一个变体形式中，提供了基本纯的化合物的制品，其中所述制品含有不超过3％的杂质。在另一个变体形式中，提供了基本纯的化合物的制品，其中所述制品含有不超过1％的杂质。
优选地，提供了纯化和分离形式的本发明化合物，例如按照柱色谱、高效液相色谱、重结晶或其他纯化技术。当提到本发明化合物的特定立体异构体时，这种立体异构体优选基本上不含其他立体异构体。
通用合成方法
本发明化合物可通过多种方法制备，所述方法在下文大体上描述并在随后实施例中更具体描述。
本文使用下述缩写：二氯甲烷(DCM)；二甲基亚砜(DMSO)。
除非明确说明，反应的起始材料是可商业途径获得的或者可通过已知方法制备。例如，许多起始材料可获自商业供应商，例如Sigma-Aldrich。其他起始材料可通过标准参考书中描述的方法制备，例如March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley andSons)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)。
用于合成本发明化合物的肟中间体的合成方法显示于通用方法1。
通用方法1
在室温下向盐酸羟胺在乙腈:水(2:1v/v)中的溶液中添加乙酸钠和甲酮，伴随搅拌。约3小时后或在通过已知方法评估反应完成时，真空除去溶剂并使用碳酸钾溶液猝灭反应。有机物被萃取进入DCM，合并，Na2SO4干燥并真空浓缩以提供肟，而无需进一步纯化。
通用方法1A
在环境温度下向搅拌的盐酸羟胺(1.1当量)在乙腈:水(2:1v/v)中的溶液中添加乙酸钠和(1.1当量)和甲酮(1当量)。反应过程通过TLC和LC-MS监测并在完成时真空除去溶剂并使用碳酸钾溶液猝灭反应。有机物被萃取进入DCM，合并，Na2SO4干燥并真空浓缩以提供肟，而无需进一步纯化。
从肟中间体合成本发明化合物的方法描述于通用方法2-4。
通用方法2
0℃下，将肟的DCM溶液逐滴添加至四乙酸铅的DCM溶液。在添加肟溶液时逐渐显现蓝色。完成添加时(约1小时)，使反应温至环境温度并继续搅拌另外2-3小时或直至反应完成。反应通过添加水被猝灭，相分离，有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩以提供乙酰氧基-1-亚硝基化合物，其可以例如通过使用戊烷/乙醚(根据肟的性质)作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供蓝色油状产物。
通用方法2A
0℃下，向四乙酸铅(1当量)的DCM(5体积)溶液逐滴添加肟(1当量)的DCM(5体积)溶液。在添加肟溶液时逐渐显现蓝色。完成添加时(约1小时)，使反应温至环境温度并继续搅拌另外2-3小时或直至反应完成(通过TLC和HPLC监测)。反应通过添加水被猝灭，相分离，有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩以提供乙酰氧基-1-亚硝基化合物，其可以例如通过使用适当溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供产物。
通用方法3
0℃下，将肟的DCM溶液逐滴添加至四乙酸铅和酸的DCM溶液。在添加肟溶液时逐渐显现蓝色。完成添加时(约1小时)，使反应温至环境温度并继续搅拌另外2-3小时或直至反应完成。反应通过添加水被猝灭，相分离，有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩以提供粗制的亚硝基化合物，其例如通过使用戊烷/乙醚作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供蓝色油状的纯化化合物。
通用方法3A
0℃下，将肟(1当量)的DCM(3体积)溶液逐滴添加至四乙酸铅(1当量)和酸(10当量)的DCM(7体积)溶液中。在添加肟溶液时逐渐显现蓝色。完成添加时(约1小时)，使反应温至环境温度并继续搅拌另外2-3小时或直至反应完成(通过TLC和HPLC监测)。反应通过添加水被猝灭，相分离，有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩以提供粗制的酰氧基-1-亚硝基化合物，其通过使用适当溶剂混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供产物。
通用方法4
向冷却到0℃的双(酰氧基)碘苯(其可以根据Org.Lett.2004,3613-3615中所述的方法合成)的DCM溶液中添加肟的DCM溶液。在约2小时后或直到反应完成，将反应混合物真空浓缩并例如通过使用DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供蓝色油状的纯化化合物。
通用方法4A
向冷却到0℃的双(酰氧基)碘苯(1当量)(根据Org.Lett.2004,3613-3615中所述的方法合成)的DCM(10体积)溶液中添加肟(1当量)的DCM(1体积)溶液。反应过程通过TLC和LC-MS监测并在反应完成时，反应混合物被真空浓缩并通过使用适当溶剂混合物作为洗脱剂的二氧化硅柱色谱纯化以提供产物。
化合物和组合物的使用方法
本文的化合物和组合物可用于治疗和/或预防对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的发生和/或发展。
本发明包括向个体(包括被鉴定为需要这种治疗的个体)施用有效量的化合物以产生所需的作用。鉴定需要这种治疗的受治疗者可以由医师、临床人员、急救人员或其他护理专业人员判断并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测量)。
一个实施方案提供了调节(包括增加)有相应需要的个体体内硝酰基水平的方法，所述方法包括向个体施用在生理条件下提供硝酰基的化合物或其药学可接受的盐。如果个体患有或怀疑患有或有风险患有或发展对硝酰基疗法有响应的疾病或病症，则他们需要硝酰基调节。
本发明方法涵盖的特定疾病或病症包括心血管疾病(例如心力衰竭)或病症，以及涉及或可能涉及缺血/再灌注损伤的疾病或病症，以及癌症，例如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌。这些方法在下文更详细地描述。
本发明涵盖包含本发明的提供硝酰基的化合物的组合物。然而，所述方法可使用超过一种提供硝酰基的化合物；例如，所述方法可采用Angeli盐和本发明的硝酰基供体化合物或者两种或多种本发明的硝酰基供体化合物，其可以一起或依次施用。
心血管疾病
本文提供了通过向有相应需要的个体施用有效量的至少一种硝酰基供体化合物来治疗心血管疾病(例如心力衰竭)的方法。所述方法提供通过向有相应需要的个体施用根据本文详述的任何式的化合物或其药学可接受的盐来治疗所述个体的心血管疾病，例如心力衰竭。还提供了向有相应需要的个体施用治疗有效剂量的与至少一种其他正性收缩剂组合的至少一种提供硝酰基化合物的方法。还提供了向接受β-拮抗剂疗法和经历心力衰竭的个体施用治疗有效量的至少一种提供硝酰基的化合物的方法。本文提供了施用与β-肾上腺素能激动剂组合的本发明化合物来治疗心力衰竭的方法。此类激动剂包括多巴胺、多巴酚丁胺和异丙基肾上腺素以及此类化合物的类似物和衍生物。还提供了向接受β-拮抗剂治疗的个体施用硝酰基供体的方法，所述β-拮抗剂例如普洛萘尔、美托洛尔、比索洛尔、布新洛尔和卡维洛尔。而且，本文提供了用于治疗具体类别的心力衰竭(例如III类心力衰竭和急性心力衰竭)的方法。
本发明还包括通过向有相应需要的个体施用有效量的至少一种提供硝酰基的化合物来治疗充血性心力衰竭(CHF)，包括急性充血性心力衰竭的方法，所述个体可能正经历心力衰竭。还公开了通过向有相应需要的个体施用与有效量的至少一种其他正性收缩剂组合的有效量的至少一种提供硝酰基的化合物来治疗CHF的方法，所述个体可能正经历心力衰竭。在一个变体形式中，所述其他正性收缩剂是β-肾上腺素能激动剂，例如多巴酚丁胺。硝酰基供体和至少一种其他正性收缩剂的组合施用包括硝酰基供体与其他正性收缩剂依次施用，例如首先用一种物质治疗，然后用第二种物质治疗，或者基本上同时施用两种物质，其中在进行施用时有重叠。对于依次施用，个体在不同时间暴露于物质，以便当施用其他物质时受治疗者中保持足以在治疗上与第二物质有效组合的第一物质的量。同时使用两种物质治疗可以包括以同一剂(例如物理上混合的剂)或以同时施用的分开的剂施用物质。
在特定实施方案中，硝酰基供体被施用至接受β-拮抗剂疗法的经历心力衰竭的个体。β-拮抗剂(还称为β-阻断剂)包括作为受治疗者的β-肾上腺素能受体的拮抗剂而有效作用的任何化合物，并且提供所需的治疗或药物结果，例如降低血管张力和/或心率。接受β-拮抗剂疗法的受治疗者是已经被施用β-拮抗剂的任何受治疗者，在所述受治疗者中，β-拮抗剂继续作为受治疗者的β-肾上腺素能受体的拮抗剂而作用。在特定实施方案中，确定受治疗者是否接受β-阻断剂疗法通过检查受治疗者的医疗史来进行。在其他实施方案中，通过化学测试筛选β-阻断剂的存在，所述化学测试例如Thevis等.,Biomed.Chromatogr.,15:393-402(2001)中描述的高效液相色谱。
向接受β-阻断剂疗法的个体施用单独或与正性收缩剂组合的提供硝酰基的化合物，用来治疗所有类别的心力衰竭。在特定实施方案中，使用提供硝酰基的化合物来治疗早期慢性心力衰竭，例如II类心力衰竭。在其他实施方案中，提供硝酰基的化合物与正性收缩剂(例如异丙基肾上腺素)组合用于治疗IV类心力衰竭。在其他实施方案中，提供硝酰基的化合物与另一种正性收缩剂(例如异丙基肾上腺素)组合用于治疗急性心力衰竭。在一些实施方案中，当硝酰基供体用于治疗早期心力衰竭时，施用的剂量比治疗急性心力衰竭使用的剂量低。在其他实施方案中，所述剂量与治疗急性心力衰竭使用的剂量相同。
还提供了治疗对硝酰基疗法有响应的心血管疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括冠状动脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、高血压、缺血性心肌炎和梗死、舒张性心力衰竭、肺充血、肺水肿、心肌纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、Chagas疾病、心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭，包括但不限于充血性心力衰竭，例如急性充血性心力衰竭和急性代偿失调性心力衰竭。还提供了治疗其他心血管疾病或病症的方法，例如治疗肺动脉高压或心脏肥大的方法。所述方法采用单独或与另一种正性收缩剂组合的提供硝酰基的化合物，所述另一种正性收缩剂在一个方面可以是另一种提供硝酰基的化合物。
缺血/再灌注损伤
本发明包括治疗或预防或防止缺血/再灌注损伤的方法。特别地，本发明化合物对于处于缺血风险的个体是有益的。因此，本文提供预防或减少与缺血/再灌注相关的损伤的方法，通过优选在缺血发生之前向个体施用有效量的至少一种提供硝酰基的化合物。所述方法提供通过向个体施用本文详细描述的任何式的化合物或其药学可接受的盐来治疗缺血/再灌注损伤。本发明化合物可以在缺血之后但在再灌注之前施用至个体。本发明化合物还可以在缺血/再灌注之后施用，但是此时的施用防止进一步损伤。还提供了其中个体被证明处于缺血风险的个体的方法。还公开了以有效减少移植器官受体中再灌注之后对器官组织的缺血/再灌注损伤的量向待移植的器官施用提供硝酰基的化合物的方法。
因此，本发明的硝酰基供体可用于预防或减少与未来缺血/再灌注相关的损伤的方法中。例如，在缺血发生之前施用硝酰基供体可减少风险组织中的组织坏死(梗死大小)。在活的受治疗者中，这可以通过在缺血发生之前向个体施用有效量的提供硝酰基的化合物来完成。在待移植器官中，这可以通过在移植物受体器官再灌注之前使器官与硝酰基供体接触来完成。包含超过一种提供硝酰基的化合物的组合物还可用于所述方法中，例如Angeli盐和本发明的亚硝基衍生物或本发明的两种或多种亚硝基衍生物。提供硝酰基的化合物还可与用来减少缺血损伤的其他类的治疗剂组合使用，所述其他类的治疗剂例如β阻断剂、钙通道阻断剂、抗血小板疗法或用于保护患有冠状动脉疾病的个体心肌的其他医疗介入。
向活受治疗者施用硝酰基供体的一种方法包括在缺血发生之前施用提供硝酰基的化合物。这仅指每例缺血的发生并且不排除所述方法对具有在先缺血的受治疗者的表现，即，该方法还包括向过去已经具有缺血的受治疗者施用提供硝酰基的化合物。
可以选择处于首发或继发性缺血风险的个体。实例包括具有已知高胆固醇血症、与缺血风险相关的EKG变化、久坐生活方式、局部冠状动脉阻塞的血管造影证据、心肌损伤的超声心电图证据或未来或额外缺血事件(例如，心肌缺血事件，例如心肌梗死(MI)，或神经血管缺血，例如脑血管事故CVA)风险的任何其他证据的个体。在本方法的特定实例中，选择处于未来缺血风险但目前没有缺血证据(例如与缺血相关的心电图变化(例如，适当临床环境中峰形或颠倒的T波或ST段升高或下降)、提高的CKMB或缺血的临床证据，例如破碎性胸骨下胸痛或臂痛、呼吸急促和/或出汗)的个体进行治疗。提供硝酰基的化合物还可以在其中可能发生心肌缺血的操作之前被施用，所述操作例如血管成形术或外科手术(例如冠状动脉旁路移植手术)。还包括向证明具有缺血事件风险的个体施用提供硝酰基的化合物的方法。具有这种状况的个体的选择可通过多种方法进行，其中一些方法在上文提到。例如，具有与主动缺血无关的异常EKG、心肌梗死病史、升高的血清胆固醇等的一种或多种的个体可能处于缺血事件的风险。因此，可以通过身体测试或引出潜在受治疗者的医疗史以确定受治疗者是否具有缺血事件风险的任何指征来选择处于风险的个体。如果风险基于上述指征或者本领域技术人员理解的任何其他指征而被证明，则认为个体处于被证明的缺血事件风险。
缺血/再灌注可以损伤不同于心肌的组织，并且本发明包括治疗或预防此类损伤的方法。在一个变体形式中，所述方法用于减少脑、肝、肠(gut)、肾、肠(bowel)或任何其他组织中的缺血/再灌注损伤。所述方法优选包括向处于此类损伤的个体施用硝酰基供体。选择处于非心肌缺血风险的人可以包括确定用于评价心肌缺血风险的指示器。然而，其他因素可以指示其他组织中的缺血/再灌注风险。例如，外科手术患者通常经历外科手术相关的缺血。因此，计划外科手术的个体可以被认为处于缺血事件的风险。下述中风的风险因素(或者这些风险因素的子集)将证明受治疗者脑组织缺血的风险：高血压、吸烟、颈动脉狭窄、体力不支、糖尿病、高脂血症、短暂性缺血发作、心房颤动、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死后、具有附壁血栓的左心室功能不全和二尖瓣狭窄。Ingall,“Preventingischemic stroke:current approaches to primary and secondary prevention,”Postgrad.Med.,107(6):34-50(2000)。而且，老年人中未治疗的传染性腹泻的并发症可以包括心肌、肾、脑血管和肠缺血。Slotwiner-Nie&Brandt,“Infectious diarrhea in theelderly,”Gastroenterol.Clin.N.Am.,30(3):625-635(2001)。或者，可以基于缺血性肠、肾或肝病的风险因素来选择个体。例如，治疗可以在处于低血压发作(例如手术失血)的老年受治疗者中开始。因此，出现此类指征的受治疗者将被认为处于缺血事件的风险。还包括向具有本文所列病症的任何一种或多种(例如糖尿病或高血压)的个体施用本发明的提供硝酰基的化合物的方法。可以导致缺血的其他病症，例如脑动静脉畸形被认为证明缺血事件的风险。
向待移植器官施用硝酰基的方法包括在从供体移出器官之前施用硝酰基，例如通过在器官移出过程中使用的灌注导管。如果器官供体是活供体，例如肾供体，则可以如上针对处于缺血事件风险的受治疗者所述向器官供体施用硝酰基供体。在其他情况下，硝酰基供体可以通过将器官存放于包含硝酰基供体的溶液中而被施用。例如，硝酰基供体可以被包括在器官保存液中，例如University of Wisconsin“UW”溶液，其是包含羟乙基淀粉的溶液，基本上不含乙二醇、2-氯乙醇和丙酮(参见美国专利号No.4,798,824)。癌症
本发明包括通过向患有或怀疑患有癌疾病(例如癌症)的个体施用有效量的至少一种硝酰基供体化合物而治疗癌症的方法。本发明还提供通过向患有癌症的个体施用与至少另一种抗癌剂组合的治疗有效剂量的至少一种硝酰基供体化合物而治疗癌症的方法。所述方法提供通过向个体施用根据本文详述的任何式的化合物或其药学可接受的盐而治疗有需要的个体的癌症。
可以通过本发明方法治疗的癌症包括：头和颈的癌症，包括头、颈、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽、唾液腺和神经节细胞瘤的肿瘤；肝和胆系的癌症，特别是肝细胞癌；肠癌，特别是结肠直肠癌；治疗卵巢癌；小细胞和非小细胞肺癌；乳腺癌瘤，例如纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、胚胎横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肉瘤和泡状软组织肉瘤；中枢神经系统赘生物，特别是脑癌；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B系大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和T细胞间变性大细胞淋巴瘤。治疗此类疾病的方法包括向受治疗者施用治疗有效量的该化合物。所述方法可以按需要重复。
本发明化合物可以与其他抗癌剂或细胞毒性剂组合施用，所述抗癌剂或细胞毒性剂包括烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢药、DNA切割剂、DNA交联剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂、烯二炔、热激蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(I或II)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂。具体的抗癌剂或细胞毒性剂包括β-拉帕醌、安丝菌素P3、auristatin、比卡鲁胺、博莱霉素、博莱霉素、硼替佐米、白消安、刺孢霉素、callistatin A、喜树碱、卡培他滨、顺铂、cryptophycins、道诺红霉素、紫杉萜、阿霉素、倍癌霉素、达内霉素A、依托泊甙、氟尿苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、羟基脲、伊马替尼、干扰素、白介素、伊立替康、氨甲喋呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、海绵抑制素、suberoylanilide异羟肟酸(SAHA)、塞替派、托泊替康、曲古抑菌素A、长春花碱、长春新碱和长春花碱酰胺。
药物组合物、剂型和治疗方案
还包括药学可接受的组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐，并且任何方法可采用本发明的化合物作为药学可接受组合物。药学可接受的组合物包括本发明化合物的一种或多种以及药物赋形剂。本发明的药物组合物包括适合口服、直肠、鼻、局部(包括口和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、腹膜内、心脏内、皮内、经皮和瘤内)施用。
本发明化合物可以用于药物制剂，所述药物制剂包含本发明化合物和赋形剂。可以使用的赋形剂包括载体、表面活性剂、增稠剂或乳化剂、固体粘合剂、分散或悬浮助剂、增溶剂、着色剂、调味剂、包衣、崩解剂、润滑剂、增甜剂、防腐剂、等渗剂及其组合。适合赋形剂的选择和使用在“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,第21版(Lippincott Williams&Wilkins 2005)中教导，其公开内容在此通过引用并入。
化合物或组合物可制备为任何可用的剂型。还包括单位剂型，其包括化合物或组合物的离散单元，例如胶囊、小囊剂或片剂，每一个含有预定量的化合物；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳状液或油包水液体乳状液，或者包裹在脂质体中和作为大丸剂等。
包含化合物或组合物的片剂可以通过压制或模制来制备，任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以通过在适合机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。片剂任选地可以被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供其中活性成分的缓释或控释。配制药学活性成分(例如本文那些活性成分和本领域已知的其他化合物)的此类缓释或控释组合物的方法是本领域已知的并且描述于几个授权的美国专利中，其中一些包括但不限于美国专利号4,369,174和4,842,866以及其中引用的参考文献。包衣可以用于递送化合物至肠(参见，例如美国专利号6,638,534、5,217,720和6,569,457以及其中引用的参考文献)。技术人员将理解，除了片剂，可以配制其他剂型以提供活性成分的缓释或控释。此类剂型包括但不限于胶囊、颗粒和凝胶胶囊。
适合局部施用的组合物包括硬锭剂和软锭剂，硬锭剂包含调味基底(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的成分，软锭剂包含惰性基底(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)中的成分。
适合胃肠外施用的组合物包括可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期受体的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；以及可以包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可以被提供在单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和管形瓶中，并且可以贮存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体，例如注射水。在一个变体形式中，水性组合物是酸性的，具有约5.5至约7的pH。
即时注射溶液和悬浮液可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
将化合物或组合物施用至个体可以涉及全身暴露或者可以是局部施用，例如当化合物或组合物在感兴趣的部位施用时。各种技术可用于在感兴趣的部位提供本发明组合物，例如通过注射，使用导管、套针、抛射体、嵌段共聚凝胶、茎杆、持续药物释放聚合物或提供内部入口的其他装置。当器官或组织因为从患者取出而可及时，这样的器官或组织可以浸入含有本发明组合物的介质中，本发明组合物可以被涂在器官上，或者可以任何方便的方式应用。本发明的方法包括将化合物施用至待捐赠的器官(例如以预防缺血/再灌注损伤)。因此，从一个个体取出用于移植入另一个体的器官可以浸入含有本文所述化合物或组合物的介质中或者以其他方式暴露于本文所述化合物或组合物。
本发明化合物，例如本文式中的那些化合物，可以任何适当剂量施用，其可以包括成人每天一次(或者以分开剂量每天多剂量)约0.0001至4.0克的剂量水平。因此，在本发明的某些实施方案中，本文化合物以任何剂量范围的剂量施用，其中范围的低端是0.1mg/天至400mg/天之间的任何量，并且范围的高端是1mg/天至4000mg/天之间的任何量(例如，5mg/天至100mg/天，150mg/天至500mg/天)。在其他实施方案中，本文化合物以任何剂量范围的剂量施用，其中范围的低端是0.1mg/kg/天至90mg/kg/天之间的任何量，并且范围的高端是1mg/kg/天至32l00mg/kg/天之间的任何量(例如，0.5mg/kg/天至2mg/kg/天，5mg/kg/天至20mg/kg/天)。给药间隔可以根据个体需要而调整。对于较长的施用间隔，可以使用延长的释放或贮库制剂。给药可以适于静脉内施用。例如，化合物可以例如以能够静脉内施用的药物组合物施用，量为约.01μg/kg/min至约100μg/kg/min或约.05μg/kg/min至约95μg/kg/min或约.1μg/kg/min至约90μg/kg/min或约1.0μg/kg/min至约80μg/kg/min或约10.0μg/kg/min至约70μg/kg/min或约20μg/kg/min至约60μg/kg/min或约30μg/kg/min至约50μg/kg/min或约.01μg/kg/min至约1.0μg/kg/min或约.01μg/kg/min至约10μg/kg/min或约0.1μg/kg/min至约1.0μg/kg/min或约0.1μg/kg/min至约10μg/kg/min或约1.0μg/kg/min至约5μg/kg/min或约70μg/kg/min至约100μg/kg/min或约80μg/kg/min至约90μg/kg/min。在一个变体形式中，化合物例如以能够静脉内施用的药物组合物施用至个体，量为至少约.01μg/kg/min或至少约.05μg/kg/min或至少约0.1μg/kg/min或至少约0.15μg/kg/min或至少约0.25μg/kg/min或至少约0.5μg/kg/min或至少约1.0μg/kg/min或至少约1.5μg/kg/min或至少约5.0μg/kg/min或至少约10.0μg/kg/min或至少约20.0μg/kg/min或至少约30.0μg/kg/min或至少约40.0μg/kg/min或至少约50.0μg/kg/min或至少约60.0μg/kg/min或至少约70.0μg/kg/min或至少约80.0μg/kg/min或至少约90.0μg/kg/min或至少约100.0μg/kg/min或更高。在另一个变体形式中，化合物例如以能够静脉内施用的药物组合物施用至个体，量为少于约100.0μg/kg/min或少于约90.0μg/kg/min或少于约80.0μg/kg/min或少于约80.0μg/kg/min或少于约70.0μg/kg/min或少于约60.0μg/kg/min或少于约50.0μg/kg/min或少于约40.0μg/kg/min或少于约30.0μg/kg/min或少于约20.0μg/kg/min或少于约10.0μg/kg/min或少于约5.0μg/kg/min或少于约2.5μg/kg/min或少于约1.0μg/kg/min或少于约0.5μg/kg/min或少于约0.05μg/kg/min或少于约0.15μg/kg/min或少于约0.1μg/kg/min或少于约0.05μg/kg/min或少于约0.01μg/kg/min。
本发明还提供包含一种或多种本文所述化合物的药盒。该药盒可以采用本文所公开的任何化合物及其使用说明书。化合物可以任何可接受的形式配制。所述药盒可以用于本文所述用途的任何一种或多种，并且因此可以含有所述用途(例如，治疗和/或预防和/或延迟对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(例如心力衰竭、缺血/再灌注损伤或癌症)的发生和/或发展)的任何一个或多个的说明书。
药盒一般包括适合的包装。所述药盒可以包括包含本文所述任何化合物的一个或多个容器。每个组成部分(如果有超过一个组成部分)可以单独容器包装，或者当交叉反应性和贮存期限允许时，一些组成部分可以组合在一个容器中。
药盒可以任选地包括涉及本发明方法组成部分的用途(例如，治疗、预防和/或延迟心脏病或缺血/再灌注损伤的发生和/或发展)的一套说明书，一般是书面的说明书，但包含说明书的电子储存介质(例如，磁盘或光盘)也是可以接受的。药盒包括的说明书一般包括有关组成部分及其对个体施用的信息。
实施例
可以参考下述实施例进一步理解本发明的实施，下述实施例作为示例说明被提供而不是限制。
所有NMR记录在下述仪器之一：Bruker AVANCE 400MHz分光计，在环境探头温度下操作的Bruker 250或Bruker 360，使用内部氘锁。化学位移以百万分率(ppm)记录在相对于四甲基硅烷(TMS)的较低频率。通篇使用标准缩写(s:单峰；br.s:宽单峰；d:二重峰；dd:双二重峰；t:三重峰；q:四重峰；quin:五重峰；m:多重峰)。耦合常数以赫兹(Hz)记录。
实施例1–肟中间体的合成
根据通用方法1制备下述肟：
实施例1A
四氢-吡喃-4-酮肟：在室温下，伴随搅拌下，向盐酸羟胺(1.53g,22mmol)在乙腈:水(10ml:5ml)中的溶液中添加乙酸钠(1.8g,22mmol)和四氢-吡喃-4-酮(2.0g,20mmol)。在3小时后，真空除去溶剂，反应用碳酸钾溶液(10ml)猝灭。有机物被萃取进入DCM(3x 50ml)，合并，经Na2SO4干燥，并真空浓缩以提供四氢-吡喃-4-酮肟而无需进一步纯化(1.72g,75％收率)。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)dδ10.38(1H,s),3.67(2H,t,5.7Hz),3.60(2H,t,5.9Hz),2.48(2H,t,5.9Hz),2.23(2H,t,5.7Hz)。
实施例1B
1-甲基-哌啶-4-酮肟使用通用方法1的条件从1-甲基-哌啶-4-酮和盐酸羟胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.31(1H,s),2.45(2H,t,6.1Hz),2.38(2H,t,5.9Hz),2.31(2H,t,J＝6.0Hz),2.20(2H,t,6.4Hz),2.18(3H,s)。
实施例1C
1-乙酰基-哌啶-4-酮肟使用通用方法1的条件从1-乙酰基-哌啶-4-酮和羟胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.48(1H,d,3.2Hz),3.43-3.56(4H,m),2.48-2.56(1H,m),2.42(1H,t,6.2Hz),2.29-2.34(1H,m),2.17-2.26(1H,m),2.03(3H,d,4.2Hz)。
实施例1D
1-苯甲酰基-哌啶-4-酮肟使用通用方法1的条件从1-苯甲酰基-哌啶-4-酮和盐酸羟胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.53(1H,br.s.),7.29-7.54(5H,m),3.49-3.81(4H,m),2.44-2.66(2H,m),2.17-2.42(2H,m)。
实施例1E
1,3-二乙氧基-丙-2-酮肟使用通用方法1的条件从1,3-二乙氧基-丙-2-酮和盐酸羟胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.06(1H,s),4.18(2H,s),3.96(2H,s),3.41(4H,quin,7.0Hz),1.10(6H,q,7.1Hz)。
实施例1F
1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-酮肟使用通用方法1的条件从1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-酮和盐酸羟胺制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ2.52(2H,s),2.28(3H,s),2.21(2H,s),1.12(6H,s),1.11(6H,s)。
实施例1G
({8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基}氨基)醇使用通用方法1的条件从托品酮和盐酸羟胺制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ3.20-3.42(2H,m),2.90-3.10(1H,m),2.59(1H,dd,15.0,3.4Hz),2.39(3H,s),2.08-2.29(2H,m),1.91-2.08(2H,m),1.41-1.72(2H,m)。
实施例1H
3-(乙酰基氧基)-2-(羟基亚氨基)丙基乙酸酯使用通用方法1的条件从3-(乙酰基氧基)-2-氧代丙基乙酸酯(Tetrahedron Lett.,2001；3331–3334)和盐酸羟胺制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ8.32(1H,br.s.),5.02(2H,s),4.75(2H,s),2.11(3H,s),2.10(3H,s)。
实施例2：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯根据通用方法2制备。在0℃下，将四氢-吡喃-4-酮肟(3.0g,26.1mmol)的DCM(50ml)溶液逐滴添加至四乙酸铅(11.57g,26.1mmol)的DCM(100ml)溶液中。在添加肟溶液时逐渐显现蓝色。完成添加时(1小时)，使反应温热至环境温度并继续搅拌另外2-3小时。反应通过添加水被猝灭，相分离，有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩以提供4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯，其通过使用梯度戊烷:EtOAc作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供蓝色油状标题化合物，56％收率。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 1.84(2H,m),2.18(2H,m),2.25(3H,s),3.71(2H,m),4.03(2H,m)。
实施例3：1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯的制备
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯使用通用方法2的条件从1-甲基-哌啶-4-酮肟和四乙酸铅制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 2.86-2.91(2H,m),2.36(3H,s),2.29(2H,s),2.27(2H,t,2.2Hz),2.22(3H,s),1.85-1.91(2H,m)。
实施例4：1-乙酰基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯的制备
1-乙酰基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯使用通用方法2的条件从1-乙酰基-哌啶-4-酮肟和四乙酸铅制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 4.51(1H,ddd,9.8,8.3,4.4Hz),3.87(1H,ddd,10.0,8.7,5.0Hz),3.41(1H,dd,11.5,3.2Hz),3.05(1H,dd,13.4,7.8Hz),2.26(3H,s),2.15(3H,s),2.10-2.18(1H,m),1.94-2.02(2H,m),1.81-1.90(1H,m)。
实施例5：1,3-二乙氧基-2-亚硝基丙-2-基乙酸酯的制备
1,3-二乙氧基-2-亚硝基丙-2-基乙酸酯使用通用方法2的条件从1,3-二乙氧基-丙-2-酮肟和四乙酸铅制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 4.09(4H,q),3.16-3.68(4H,m),2.17(3H,s),1.06(6H,t)。
实施例6：3-亚硝基四氢噻吩-3-基乙酸酯的制备
3-亚硝基四氢噻吩-3-基乙酸酯使用通用方法2的条件从四氢噻吩-3-酮肟和四乙酸铅制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 3.69(1H,d,13.2Hz),3.11(1H,d,13.2Hz),2.99-3.05(2H,m),2.50-2.61(1H,m),2.22-2.29(1H,m),2.22(3H,s)。
实施例7：1-苯甲酰基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯的制备
1-苯甲酰基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯使用通用方法2的条件从1-苯甲酰基-哌啶-4-酮肟和四乙酸铅制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.42-7.48(5H,m),4.40-4.86(1H,m),3.63-4.13(1H,m),3.14-3.52(2H,m),2.26(3H,s),2.05-2.19(2H,m),1.80-2.04(2H,m)。
实施例8：1,2,2,6,6-五甲基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯的制备
1,2,2,6,6-五甲基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯使用通用方法2的条件从1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-酮肟和四乙酸铅制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ2.43(3H,s),2.29-2.40(2H,m),2.20(3H,s),1.81(2H,d,13.9Hz),1.28(6H,s),1.23(6H,s)。
实施例9：2-亚硝基丙烷-1,2,3-三基三乙酸酯的制备
2-亚硝基丙烷-1,2,3-三基三乙酸酯使用通用方法2的条件从3-(乙酰基氧基)-2-(羟基亚氨基)丙基乙酸酯和四乙酸铅制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ4.50-4.92(4H,m),2.21(3H,s),2.06(6H,s)。
实施例10：8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯的制备
8-甲基-3-亚硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸酯使用通用方法2的条件从({8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基}氨基)醇和四乙酸铅制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.49-3.55(2H,m),2.63(2H,d,15.3Hz),2.50(3H,s),2.21(3H,s),2.12-2.19(2H,m),2.07(3H,s),1.92-2.01(2H,m),1.79-1.88(2H,m)。
实施例11：1-亚硝基环己基2,4-二氯苯甲酸酯的制备
1-亚硝基环己基2,4-二氯苯甲酸酯根据通用方法3制备。在0℃下，将环己酮肟(2.66g,23.5mmol)的DCM(50ml)溶液逐滴添加至四乙酸铅(10.42g,23.5mmol)和2,4二氯苯甲酸(45.0g,235mmol)的DCM(300ml)溶液中。在添加肟溶液时逐渐显现蓝色。完成添加时(约1小时)，使反应温热至环境温度并继续搅拌另外2-3小时。反应通过添加水被猝灭，相分离，有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩以提供1-亚硝基环己基2,4-二氯苯甲酸酯，其通过使用己烷:EtOAc作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供蓝色油状的标题化合物，9％收率。dH(400MHz,DMSO-d6)d 8.02(1H,d,8.4Hz),7.85(1H,d,2.0Hz),7.64(1H,dd,8.4,2.0Hz),2.03-2.12(2H,m),1.38-1.93(8H,m)。
实施例12：1-亚硝基环己基异丁酸酯的制备
1-亚硝基环己基异丁酸酯使用通用方法3的条件从环己酮肟、四乙酸铅和异丁酸制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 2.68-2.79(1H,sept,7.0Hz),1.71-1.93(8H,m),1.48-1.62(2H,m),1.29(3H,s),1.27(3H,s)。
实施例13：1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基异丁酸酯的制备
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基异丁酸酯使用通用方法3的条件从1-甲基-哌啶-4-酮肟、四乙酸铅和异丁酸制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 2.82-2.94(2H,m),2.65(1H,sept,7.0Hz),2.36(3H,s),2.23-2.35(4H,m),1.83-1.92(2H,m),1.28(3H,s),1.27(3H,s)。
实施例14A：1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基2,4-二氟苯甲酸酯的制备
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基2,4-二氟苯甲酸酯使用通用方法3的条件从1-甲基-哌啶-4-酮肟、四乙酸铅和2,4-二氟苯甲酸制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.59(2H,dd,7.5,2.3Hz),7.09(1H,tt,8.6,2.4Hz),2.98(2H,dt,11.7,3.6Hz),2.32-2.50(7H,m),2.04(2H,dd,14.2,2.7Hz)。
实施例14B：1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基3,5-二氟苯甲酸酯的制备
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基3,5-二氟苯甲酸酯使用通用方法3的条件从1-甲基-哌啶-4-酮肟、四乙酸铅和3,5-二氟苯甲酸制备。
实施例15：1-亚硝基环己基2-氯-2,2-二氟乙酸酯的制备
1-亚硝基环己基2-氯-2,2-二氟乙酸酯使用通用方法3的条件从环己酮肟、四乙酸铅和2-氯-2,2-二氟乙酸制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 2.13-2.42(3H,m),1.79-1.99(4H,m),1.51-1.74(3H,m)。
实施例16：1-亚硝基环己基4,4,4-三氟-3-甲基丁酸酯的制备
1-亚硝基环己基4,4,4-三氟-3-甲基丁酸酯使用通用方法3的条件从环己酮肟、四乙酸铅和4,4,4-三氟-3-甲基丁酸制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 2.69-2.92(1H,m),2.69-2.92(1H,m),2.47(1H,d,6.5Hz),1.71-2.05(4H,m),1.42-1.63(2H,m),1.27(3H,d,6.9Hz),1.10-1.39(2H,m),0.87(1H,d,7.0Hz),0.78-0.99(1H,m)。
实施例17：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2,2,2-三氟乙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2,2,2-三氟乙酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和三氟乙酸制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 4.18(2H,m),3.75(2H,m),2.53(2H,m),1.92(2H,m)。
实施例18：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基3,3,3-三氟丙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基3,3,3-三氟丙酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和3,3,3-三氟丙酸制备。1H NMR(360MHz,氯仿-d)d 3.94-4.17(2H,m),3.54-3.79(2H,m),3.37(2H,q),2.23-2.43(2H,m),1.65-1.96(2H,m)。
实施例19：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4,4,4-三氟丁酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4,4,4-三氟丁酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和4,4,4,-三氟丁酸制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 3.91-4.19(2H,m),3.48-3.83(2H,m),2.71-2.94(2H,m),2.36-2.67(2H,m),2.15-2.34(2H,m),1.63-1.96(2H,m)。
实施例20：1-亚硝基环己基2,2,3,3,3-五氟丙酸酯的制备
1-亚硝基环己基2,2,3,3,3-五氟丙酸酯使用通用方法3的条件从环己酮肟、四乙酸铅和五氟丙酸制备。1H NMR(360MHz,氯仿-d)d 2.35-2.31(2H,m),1.77-2.00(4H,m),1.49-1.72(4H,m)。
实施例21：1-亚硝基环己基2-氰基乙酸酯的制备
1-亚硝基环己基2-氰基乙酸酯使用通用方法3的条件从环己酮肟、四乙酸铅和氰基乙酸制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 3.62(2H,s),2.01-2.21(2H,m),1.70-1.97(5H,m),1.41-1.69(3H,m)。
实施例22：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2,2,2-三氯乙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2,2,2-三氯乙酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和三氯乙酸制备。1H NMR(360MHz,氯仿-d)d 3.99-4.19(2H,m),3.61-3.94(2H,m),2.30-2.61(2H,m),1.58-2.03(2H,m)。
实施例23：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2,2,3,3,3-五氟丙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2,2,3,3,3-五氟丙酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和五氟丙酸制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 4.11-4.30(2H,m),3.46-3.83(2H,m),2.45-2.73(2H,m),1.68-2.02(2H,m)。
实施例24：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-氯-2,2-二氟乙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-氯-2,2-二氟乙酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和氯二氟乙酸制备。1H NMR(360MHz,氯仿-d)d 4.06-4.23(2H,m),3.52-3.86(2H,m),2.27-2.70(2H,m),1.72-2.07(2H,m)。
实施例25：(S)-4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-乙酰氨基-3-苯基丙酸酯的制备
(S)-4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-乙酰氨基-3-苯基丙酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和(S)-2-乙酰基氨基-3-苯基-丙酸制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.09-7.46(5H,m),5.92(1H,d,7.3Hz),4.93-5.12(1H,m),3.86-4.10(2H,m),3.43-3.68(2H,m),3.19-3.36(2H,m),2.06-2.68(2H,m),1.93-2.08(3H,m),1.81-1.93(1H,m),1.47-1.69(1H,m)。
实施例26：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基特戊酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基特戊酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和三甲基乙酸制备。1H NMR(360MHz,氯仿-d)d 3.91-4.14(2H,m),3.57-3.77(2H,m),2.10-2.29(2H,m),1.75-1.93(2H,m),1.34(9H,s)。
实施例27：1-亚硝基环己基磷酸二乙酯的制备
1-亚硝基环己基磷酸二乙酯使用通用方法3的条件从环己酮肟、四乙酸铅和磷酸二乙酯制备。1H NMR(400MHz,苯-d6)d 3.90-4.15(3H,m),1.24-1.78(10H,m),0.88-1.10(7H,m)。
实施例28：1-亚硝基环己基磷酸二丁酯的制备
1-亚硝基环己基磷酸二丁酯使用通用方法3的条件从环己酮肟、四乙酸铅和磷酸二丁酯制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 4.12-4.21(1H,m),4.00(3H,q,6.7Hz),1.61-1.79(6H,m),1.36-1.48(5H,m),1.25-1.35(4H,m),0.86-0.97(9H,m)。
实施例29：1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基磷酸二丁酯的制备
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基磷酸二丁酯使用通用方法3的条件从1-甲基-哌啶-4-酮肟、四乙酸铅和磷酸二丁酯制备。1H NMR(360MHz,氯仿-d)d4.03-4.17(4H,m),2.77-2.88(2H,m),2.27-2.40(6H,m),2.12-2.24(4H,m),1.59-1.83(6H,m),1.38(4H,q,7.2Hz)。
实施例30：1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基特戊酸酯的制备
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基特戊酸酯使用通用方法3的条件从1-甲基-哌啶-4-酮肟、四乙酸铅和三甲基乙酸制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.86-3.00(2H,m),2.37(3H,s),2.21-2.35(4H,m),1.82-1.94(2H,m),1.32(9H,s)。
实施例31：1,2,2,6,6-五甲基-4-亚硝基哌啶-4-基特戊酸酯的制备
1,2,2,6,6-五甲基-4-亚硝基哌啶-4-基特戊酸酯使用通用方法3的条件从1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-酮肟、四乙酸铅和三甲基乙酸制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ2.43-2.64(5H,m),2.09(3H,s),1.91(2H,d,14.2Hz),1.39(6H,d,5.9Hz),1.30(9H,s),1.25(6H,d,2.6Hz)。
实施例32：1-苯甲酰基-4-亚硝基哌啶-4-基2,2,2-三氟乙酸酯的制备
1-苯甲酰基-4-亚硝基哌啶-4-基2,2,2-三氟乙酸酯根据通用方法4制备。向冷却到0℃的双(三氟乙酰氧基)碘苯(990mg,2.3mmol)的DCM(25ml)溶液添加1-苯甲酰基-哌啶-4-酮肟(500mg,2.3mmol)的DCM(20ml)溶液。2小时后，反应真空浓缩并通过使用DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以提供蓝色油状的标题化合物，32％收率。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.43-7.53(5H,m),4.90-4.64(1H,m),4.19-3.89(1H,m),3.49-3.28(2H,m),2.64-2.34(2H,m),2.11-1.84(2H,m)。
实施例33：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-苯甲酰氨基乙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-苯甲酰氨基乙酸酯使用通用方法4的条件从四氢-吡喃-4-酮肟和双(苯甲酰基氨基乙酰氧基)碘苯(从二乙酸碘苯和苯甲酰基氨基乙酸合成)制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.15–7.28(5H,m),4.39(2H,d,5.4Hz),4.03(2H,m),3.71(2H,m),2.18(2H,m),1.84(2H,m)。
实施例34：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-乙酰氨基丙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-乙酰氨基丙酸酯使用通用方法4的条件从四氢-吡喃-4-酮肟和双(2-乙酰基氨基-丙酸酯)碘苯(从二乙酸碘苯和2-乙酰基氨基-丙酸合成)制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 6.04(1H,d,6.9Hz),4.54-4.85(1H,m),3.60-3.91(4H,m),2.68(2H,t,5.8Hz),2.38(2H,t,5.6Hz),2.03(3H,s),1.50-1.63(3H,m)。
实施例35：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基3-(5-氧代四氢呋喃-2-基)丙酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基-3-(5-氧代四氢呋喃-2-基)丙酸酯使用通用方法4的条件从四氢-吡喃-4-酮肟和双(3-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-丙酸酯)碘苯(从二乙酸碘苯和3-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-丙酸合成)制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 4.46-4.71(1H,m),3.92-4.15(2H,m),3.62-3.84(2H,m),1.77-2.80(12H,m)。
实施例36：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基琥珀酸甲酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基琥珀酸甲酯酯使用通用方法4的条件从四氢-吡喃-4-酮肟和双(甲基琥珀酸酯)碘苯(从二乙酸碘苯和甲基琥珀酸合成)制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 3.94-4.12(2H,m),3.59-3.80(5H,m),2.79-2.94(2H,m),2.62-2.75(2H,m),2.09-2.30(2H,m),1.73-1.90(2H,m)。
实施例37：2-甲基-2-((4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基)丙烷-1,3-二基 二乙酸酯的制备
2-甲基-2-((4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基)丙烷-1,3-二基二乙酸酯使用通用方法4的条件从四氢-吡喃-4-酮肟和双(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基-丙酸酯)碘苯(从二乙酸碘苯和又使用报道的方法J.Am.Chem.Soc.,118,1996,6388-6395合成的3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基-丙酸合成)制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 4.32(4H,s),3.98-4.17(2H,m),3.54-3.74(2H,m),2.28-2.46(2H,m),2.13(6H,s),1.77-1.94(2H,m),1.40(3H,s)。
实施例38：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4-乙酰氧基-3-(乙酰氧基甲基)丁酸酯的 制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4-乙酰氧基-3-(乙酰氧基甲基)丁酸酯使用通用方法4的条件从四氢-吡喃-4-酮肟和双(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁酸酯)碘苯制备。(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁酸根据Tetrahedron:Asymmetry,1997,4079-4088和Sov.J.Bioorg.Chem.1977,323-324的方法合成)，1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 4.83(2H,m),4.63(2H,m),2.21(3H,s),2.06(6H,s)。
实施例39：4-(4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基)N-[(苄氧基)羰基]天冬氨酸1-甲酯 的制备
4-(4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基)N-[(苄氧基)羰基]天冬氨酸1-甲酯使用通用方法4的条件从四氢-吡喃-4-酮肟和双((S)-(+)-3-(苄氧基羰基)-5-氧代-4-唑烷)碘苯制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 7.31-7.42(4H,m),5.73(1H,d,8.1Hz),5.16(2H,s),4.68-4.74(1H,m),4.00-4.08(2H,m),3.81(2H,s),3.63-3.72(2H,m),3.06-3.26(2H,m),2.20-2.30(2H,m),1.75-1.86(2H,m)。
实施例40：4-(4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基)N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸1-叔丁 酯的制备
4-(4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基)N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸1-叔丁酯使用通用方法4的条件从四氢-吡喃-4-酮肟和双(Boc-Asp-OtBu)-碘苯制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 5.42(1H,d,7.7Hz),4.45-4.53(1H,m),3.99-4.09(2H,m),3.68-3.76(2H,m),3.02-3.18(2H,m),2.15-2.30(2H,m),1.74-1.93(2H,m),1.48(9H,s),1.46(9H,s)。
实施例41：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4-(乙酰氧基)丁酸酯的制备
苄基-4-溴丁酸酯根据J.Med.Chem.,1996,39,5176–5182中的方法合成。
苄基-4-(乙酰氧基)丁酸酯从4-溴苄基丁酸酯和乙酸钾合成。向4-溴苄基丁酸酯(1.0g,3.89mmol)的乙腈(25ml)溶液中添加乙酸钾(5.94g,7.78mmol)。反应被加热至90℃持续18小时并通过TLC(4:1庚烷:EtOAc)监测。使混合物冷却至室温并真空浓缩。粗制产物用水:EtOAc萃取，有机相被分离，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。标题化合物以足够纯度分离而无需进一步纯化(0.8g,87％收率)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.41(5H,m),5.09(2H,s),4.01(2H,t,6.5Hz),2.44(2H,t,7.3Hz),1.97(3H,s),1.85(2H,quin,6.9Hz)。
4-乙酰氧基-丁酸从4-乙酰氧基苄基丁酸酯合成。在H2气氛下向4-乙酰氧基苄基丁酸酯(1g,4.3mmol)的EtOH(10ml)溶液添加炭载钯(50mg,10％w:w)。大气温度/压力下30分钟后，观察到苄基酯的完全皂化。通过过滤和真空浓缩分离化合物。(0.66g,100％收率)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ4.13(2H,t,6.3Hz,),2.46(2H,t,7.3Hz),2.06(3H,s),1.98(2H,quin,6.8Hz)。
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4-乙酰氧基丁酸酯使用通用方法4的条件从四氢吡喃-4-酮肟和双(4-乙酰氧基-丁酸酯)碘苯(从二乙酸碘苯和4-乙酰氧基-丁酸合成)制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 4.18(2H,t,6.3Hz),4.05(2H,dt,4.2,11.6Hz),3.71(2H,td,2.6,11.4Hz),2.62(2H,t,7.4Hz),2.17-2.27(2H,m),2.08(3H,s),2.01-2.08(2H,m),1.85(2H,dd,2.4,14.3Hz)。
实施例42：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基] 丁-2-烯酸酯的制备
4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基]丁-2-烯酸叔丁酯根据Tetrahedron:Asymmetry,1997,4079-4088和Sov.J.Bioorg.Chem.1977,323-324中的方法合成。
4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁-2-烯酸从4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基]丁-2-烯酸叔丁酯合成。在环境温度下，4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基]丁-2-烯酸叔丁酯(1.3g,4.8mmol)在20％TFA的DCM(20ml)溶液中搅拌4小时。标题化合物通过真空浓缩被分离为TFA盐(1g,4.7mmol)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.04(1H,t,1.6Hz),5.27(2H,s),4.78(2H,s),2.15(3H,s),2.11(3H,s)。
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基]丁-2-烯酸 酯使用通用方法4的条件从四氢吡喃-4-酮肟和{[4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基]丁-2-烯酰]氧基}(苯基)-λ3-茚满基4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基]丁-2-烯酸酯(从二乙酸碘苯和4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁-2-烯酸合成)制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.20(1H,s),5.21(2H,s),4.81(2H,s),4.05(2H,dt,4.0,11.6Hz),3.74(2H,td,2.4,11.4Hz),2.19-2.26(2H,m),2.18(3H,s),2.10(3H,s),1.89(2H,d,12.3Hz)。
实施例43：1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基] 丁酸酯的制备
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基]丁酸酯使用通用方法4的条件从1-甲基-哌啶-4-酮肟和双(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁酸酯)碘苯制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ 4.13-4.24(4H,m),2.36-2.63(14H,m),2.10(3H,s),2.88–2.94(1H,m),2.08(3H,s),1.92-1.96(1H,m)。
实施例44：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基(2S,3S)-2,3,4-三(乙酰基氧基)丁酸酯 的制备
三乙酰基-赤酮酸根据J.Am.Chem.Soc.,1939,61,1720-1725中详述的方法合成
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基(2S,3S)-2,3,4三(乙酰基氧基)丁酸酯使用通用方法4的条件从四氢吡喃-4-酮肟和双((2S,3S)-2,3,4三(乙酰基氧基)丁酸酯)碘苯(从二乙酸碘苯和三乙酰基-赤酮酸合成)制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 5.54-5.58(1H,m),5.31(1H,d,4.1Hz),4.36–4.47(2H,m),3.92–4.07(2H,m),3.57–3.82(2H,m),2.44–2.31(1H,m),2.10-2.27(1H,m),2.11(3H,s),2.10(3H,s),2.01(3H,s),1.84–1.86(1H,m),1.70–1.73(1H,m)。
实施例45：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-(乙酰基氧基)苯甲酸酯的制备
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基2-(乙酰基氧基)苯甲酸酯使用通用方法3的条件从四氢-吡喃-4-酮肟、四乙酸铅和阿司匹林制备。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(1H,dd,7.8,1.5Hz),7.65(1H,td,7.8,1.5Hz),7.40(1H,t,7.6Hz),7.17(1H,d,8.1Hz),4.08(2H,dt,11.6,4.1Hz),3.79(2H,td,11.5,2.4Hz),2.21-2.29(5H,m),1.96–1.99(2H,m)。
实施例46：4-[(4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-氧代丁基2-(乙酰基氧基) 苯甲酸酯的制备
4-{[2-(乙酰基氧基)苯基]羰基氧基}丁酸苄酯从苄基-4-溴丁酸酯、2-(乙酰基氧基)苯甲酸和碳酸钾合成。在环境温度下向苄基-4-溴丁酸酯(0.5g,1.9mmol)的乙腈(5ml)溶液添加碳酸钾(0.28g,2.0mmol)和2-(乙酰基氧基)苯甲酸(0.35g,1.9mmol)。反应被加热至90℃持续18小时并通过TLC(4:1庚烷:EtOAc)监测。使混合物冷却至室温并真空浓缩。粗制产物在水和EtOAc之间分配，有机相被分离，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。标题化合物使用庚烷:EtOAc(4:1,v:v)洗脱的硅胶柱色谱纯化并被分离为澄清无色油状物(0.556g,81％收率)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.41(5H,m),5.09(2H,s),4.01(2H,t,6.5Hz),2.44(2H,t,7.3Hz),1.97(3H,s),1.85(2H,quin,6.9Hz)。
4-{[2-(乙酰基氧基)苯基]羰基氧基}丁酸从4-{[2-(乙酰基氧基)苯基]羰基氧基}丁酸苄酯合成。在H2气氛下向4-{[2-(乙酰基氧基)苯基]羰基氧基}丁酸苄酯(1.13g,3.1mmol)的EtOH(10ml)溶液添加炭载钯(50mg,10％w:w)。大气温度/压力下3小时后，观察到苄基酯的完全皂化。混合物被过滤，滤液被真空浓缩以提供标题化合物。(0.83g,98％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(1H,dd,7.9,1.6Hz),7.68(1H,td,7.7,1.6Hz),7.41(1H,t,7.6Hz),7.24(1H,d,8.1Hz),4.23(2H,t,6.5Hz),2.35(2H,t,7.2Hz),2.27(3H,s),1.90(2H,quin,6.9Hz)。
4-[(4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-氧代丁基2-(乙酰基氧基)苯甲酸酯使用通用方法4的条件从四氢吡喃-4-酮肟和双(4-{[2-(乙酰基氧基)苯基]羰基氧基}丁酸酯)碘苯(从4-{[2-(乙酰基氧基)苯基]羰基氧基}丁酸和二乙酸碘苯合成)制备。1H NMR(250MHz,MeOD)δppm 8.00(1H,dt,7.9,2.0Hz),7.53-7.70(1H,m),7.30-7.46(1H,m),7.15(1H,dd,8.1,1.2Hz),4.32-4.46(2H,m),3.88-3.97(2H,m),3.54-3.76(2H,m),2.63-2.77(2H,m),2.25-2.36(4H,m),1.97-2.21(4H,m),1.69-1.88(1H,m)。
实施例47：4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰基}氧 基)丁酸酯的制备
4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰基}氧基)丁酸苄酯从苄基-4-溴丁酸酯、2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸和碳酸钾合成。在环境温度下向苄基-4-溴丁酸酯(2.0g,7.8mmol)的乙腈(20ml)溶液添加碳酸钾(1.13g,8.2mmol)和2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸(1.6g,7.8mmol)。反应被加热至90℃持续18小时并通过TLC(4:1庚烷:EtOAc)监测。使混合物冷却至室温并真空浓缩。粗制产物在水和EtOAc之间分配，有机相被分离，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。标题化合物使用庚烷:EtOAc(4:1,v:v)洗脱的硅胶柱色谱纯化并被分离为澄清无色油(2.5g,84％收率)。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.30-7.46(5H,m),7.02-7.23(4H,m),5.11(2H,s),3.99-4.21(2H,m),3.68(1H,q,7.2Hz),2.43(2H,d,7.2Hz),2.27-2.39(2H,m),1.73-2.04(3H,m),1.48(3H,d,7.2Hz)0.89(6H,d,6.6Hz)。
4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰基}氧基)丁酸从4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰基}氧基)丁酸苄酯合成。在H2气氛下，在环境温度下，向4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰基}氧基)丁酸苄酯(2.5g,6.5mmol)的EtOH(25ml)溶液添加炭载钯(80mg,10％w:w)。大气温度/压力下3小时后，观察到苄基酯的完全皂化。混合物被过滤，滤液被真空浓缩以提供标题化合物。(1.89g,99％收率)。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ7.02-7.24(4H,m),4.12(2H,t,6.2Hz),3.62-3.76(1H,m),2.45(2H,d,7.2Hz),2.26-2.37(2H,m),1.77-1.99(3H,m),1.49(3H,d,7.2Hz)0.90(6H,d,6.9Hz)。
4-亚硝基四氢-2H-吡喃-4-基4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰基}氧基)丁酸酯使用通用方法4的条件从四氢吡喃-4-酮肟和双4-({2-[4-(2甲基丙基)苯基]丙酰基}氧基)丁酸酯)碘苯(从4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰基}氧基)丁酸和二乙酸碘苯合成)制备。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ7.16-7.25(2H,m),7.03-7.14(2H,m),4.15(2H,dt,12.3,6.2Hz),3.98-4.09(2H,m),3.59-3.79(3H,m),2.40-2.53(4H,m),2.27-2.37(1H,m),2.11-2.28(1H,m),1.74-2.07(5H,m),1.50(3H,dd,7.2,4.3Hz),0.90(6H,d,6.2Hz)。
实施例48：4-亚硝基环氧乙烷-4-基(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酸酯的制 备
4-亚硝基环氧乙烷-4-基(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酸酯使用通用方法4的条件从四氢吡喃-4-酮肟和双(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酸酯)碘苯(从(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酸)和二乙酸碘苯合成)制备。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.51(1H,d,7.0Hz),4.18(1H,q,7.2Hz),3.85-3.98(2H,m),3.59(2H,m),1.98-2.20(2H,m),1.58-1.81(2H,m),1.32-1.47(12H,m)。
实施例49：4-亚硝基环氧乙烷-4-基2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基](甲基)氨 基}乙酸酯的制备
3-(乙酰基氧基)-2-氧代丙基乙酸酯根据J.Am.Chem.Soc.,118,1996,6388-6395中详述的方法制备。
2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基](甲基)氨基}乙酸叔丁酯。向3-(乙酰基氧基)-2-氧代丙基乙酸酯(4.54g,26mmol)的二氯乙烷(75ml)溶液添加盐酸2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯。搅拌10分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.3g,39mmol)并继续搅拌18小时，并通过TLC(1:1庚烷:EtOAc)监测。反应通过添加饱和碳酸氢钠溶液被猝灭，粗制产物被萃取进入二氯甲烷。有机相被分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。标题化合物通过使用0-20％EtOAc:庚烷洗脱的二氧化硅柱色谱纯化以产生标题化合物(1.32g,17％收率)。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 4.07-4.33(4H,m),3.34(2H,s),3.23(1H,t,5.9Hz),2.49(3H,s),1.99-2.19(6H,m),1.33-1.55(9H,m)。
2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基](甲基)氨基}乙酸。2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基](甲基)氨基}乙酸叔丁酯(1.32g,4.3mmol)在20％TFA:二氯甲烷(20ml)的溶液中搅拌5小时。反应完成时(通过LC-MS评估)，反应被真空浓缩并再溶解于二氯甲烷(10ml)。盐酸盐用聚合物支持的二异丙基胺(3.5g)处理18小时，并通过过滤除去树脂。树脂用MeCN(3x10ml)洗涤，通过真空浓缩分离标题化合物(1.0g,93％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d4.18(4H,d,6.4Hz),3.41(2H,s),3.17-3.29(1H,m),2.50(3H,s),2.11(6H,s)。
4-亚硝基环氧乙烷-4-基-2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基](甲基)氨基}乙酸酯使用通用方法4的条件从四氢吡喃-4-酮肟和双(2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基](甲基)氨基}乙酸)碘苯(从二乙酸碘苯和2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基](甲基)氨基}乙酸合成)制备。
实施例50：4-亚硝基环氧乙烷-4-基2-{N-[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基]乙酰氨 基}乙酸酯的制备
3-(乙酰基氧基)-2-氧代丙基乙酸酯根据J.Am.Chem.Soc.,118,1996,6388-6395中详述的方法制备。
2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基]氨基}乙酸叔丁酯。向3-(乙酰基氧基)-2-氧代丙基乙酸酯(3.0g,17.24mmol)的二氯乙烷(70ml)溶液添加2-氨基乙酸叔丁酯(2.35ml,17.24mmol)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.5g,25.86mmol)之前搅拌反应90分钟，继续搅拌18小时。反应通过添加饱和碳酸氢钠溶液被猝灭，粗制产物被萃取进入二氯甲烷。有机相被分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。标题化合物通过使用0-40％EtOAc:庚烷洗脱的二氧化硅柱色谱纯化以产生标题化合物(1.93g,38％收率)。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 3.96-4.26(4H,m),3.30-3.45(2H,m),3.06(1H,quin,5.4Hz),2.09(6H,s),1.47(9H,s)。
2-{N-[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基]乙酰氨基}乙酸叔丁酯。乙酰氯(0.357ml,5.0mmol)被逐滴添加至2-{[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基]氨基}乙酸叔丁酯(1.22g,4.2mmol)和三乙胺(0.696ml,5.0mmol)的搅拌溶液中。2小时后，反应通过添加水被猝灭。有机相被分离并用额外小份水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。标题化合物通过使用25％EtOAc:庚烷洗脱的二氧化硅柱色谱纯化以产生标题化合物(0.7g,50％)。1H NMR(250MHz,氯仿-d)d 4.04-4.44(5H,m),3.98(1H,s),3.88(1H,s),2.08(3H,s),2.05(6H,s),1.47(9H,s)。
2-{N-[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基]乙酰氨基}乙酸。2-{N-[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基]乙酰氨基}乙酸叔丁酯(1.32g,3.9mmol)在20％TFA:二氯甲烷(20ml)的溶液中搅拌4小时。反应完成时(通过LC-MS评估)，反应被真空浓缩并与二氯乙烷共沸以除去任何残留的TFA。(0.95g,87％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 4.27-4.41(2H,m),4.12-4.26(3H,m),4.07(1H,s),3.74(1H,s),2.28(3H,s)2.10(3H,s)2.07(3H,s)。
4-亚硝基环氧乙烷-4-基2-{N-[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基]乙酰氨基}乙酸酯使用通用方法4的条件从四氢吡喃-4-酮肟和双(2-{N-[1,3-双(乙酰基氧基)丙-2-基]乙酰氨基}乙酸)碘苯合成。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 4.29-4.47(2H,m),4.10-4.25(5H,m),3.65-3.83(2H,m),2.47-2.58(1H,m),2.34-2.45(1H,m),2.21-2.31(2H,m),2.20(3H,s),2.13(6H,s),2.04-2.09(2H,m)。
实施例51：化合物54、55、56、57、58、43、42和45的制备
标题化合物可以根据通用方法4制备。标题化合物还可以根据文献方法制备。
实施例52–通过N2O定量的HNO生成
化合物的HNO生成可以通过UV-可见光谱确定。
一氧化二氮通过HNO的二聚和脱水产生，并且是HNO产生的最常见标志物(Fukuto,J.M.；Bartberger,M.D.；Dutton,A.S.；Paolocci,N.；Wink,D.A.；Houk,K.N.Chem.Res.Toxicol.2005,18,790-801)。然而，HNO可以通过氧被部分猝灭以生成不产生N2O的产物(参见(a)Mincione,F.；Menabuoni,L.；Briganti,F.；Mincione,G.；Scozzafava,A.；Supuran,C.T.J.Enzyme Inhibition 1998,13,267-284和(b)Scozzafava,A.；Supuran,C.T.J.Med.Chem.2000,43,3677-3687)。使用Angeli盐(AS)作为基准，从化合物释放的N2O的相对量通过GC顶空分析来检验。化合物在37℃下PBS缓冲液中pH 7.4下提供硝酰基的能力基于释放的N2O的水平来评估。
实施例52A–通过N2O定量的HNO生成
在具有下述调整的实施例52所述分析中测试化合物。在添加和未添加猪肝酯酶(PLE)两种情况下，在pH 7.4PBS缓冲液中，37℃持续90分钟，评估测试化合物。表1的某些化合物(例如化合物1、5、7、10、15、16、17、18、20、21、22、23、25、26、31、33、35、36、37、38、39、44、48、49和50)被测试并显示可检测的HNO水平。表1的某些化合物表现出在PLE存在下增强的HNO产生。化合物稳定性还通过评估化合物在添加和未添加PLE两种情况下、在37℃和pH7.4下的半衰期来确定，根据本领域已知的方法，例如PCT公开号PCT/US2007/006710中的方法。
实施例53–使用体外模型来确定本发明化合物治疗、预防和/或延迟对硝酰基疗法 有响应的疾病或病症的发生和/或发展的能力
a.心血管疾病或病症
心血管疾病的体外模型可用于确定本文描述的任何化合物治疗、预防和/或延迟个体中心血管疾病或病症的发生和/或发展的能力。心脏病的示例性体外模型在下文描述。
体外模型可用来评估化合物的血管舒张性质。分离的大鼠胸主动脉环段中的等长张力可如之前Crawford,J.H.,Huang,J,Isbell,T.S.,Shiva,S.,Chacko,B.K.,Schechter,A.,Darley-Usmar,V.M.,Kerby,J.D.,Lang,J.D.,Krauss,D.,Ho,C.,Gladwin,M.T.,Patel,R.P.,Blood 2006,107,566-575所述的来测量。在处死后，胸主动脉环段被切离并清洁脂肪和粘附组织。然后将血管切割成单个环段(宽度2-3mm)并在组织浴中从压力移动传感器悬浮。环段在37℃浸入碳酸氢盐缓冲的下述组成(mM)的Krebs-Henseleit(K-H)溶液：NaCl118；KCl 4.6；NaHCO327.2；KH2PO41.2；MgSO41.2；CaCl21.75；Na2EDTA 0.03；和葡萄糖11.1，并且持续用21％O2/5％CO2/74％N2灌注。2g的被动负荷被施加至所有环段并在整个实验中保持在该水平。在每次实验开始时，吲哚美辛处理的环段用KCl(70mM)去极化以确定血管的最大收缩能力。然后将环彻底洗涤并使其平衡。对于随后的实验，血管用苯福林(PE,3×10-8-10-7M)次最大收缩(KCl响应的50％)，还添加0.1mM的L-NMMA以抑制eNOS和内源NO产生。在张力发展达到稳定阶段之后，累积添加提供硝酰基的化合物至血管浴并监测对张力的作用。
体外模型可用于确定提供硝酰基的化合物在改变心肌中发展的力和细胞内钙中的作用。发展的力和细胞内钙可以如前所述在正常或患病(即，具有充血性心力衰竭或肥大的大鼠)的大鼠小梁中测量(Gao WD,Atar D,Backx PH,Marbán E.Circ Res.1995；76:1036–1048)。大鼠(Sprague-Dawley,250-300g)用于这些实验。通过腹内注射戊巴比妥(100mg/kg)麻醉大鼠，心脏通过中部胸骨切开术被暴露，快速切离并放入解剖盘中。主动脉被插套管，心脏用95％O2和5％CO2平衡的解剖Krebs-Henseleit(H-K)溶液逆向灌注(～15mM/min)。解剖的K-H溶液组成(mM)：NaCl 120、NaHCO320、KCl 5、MgCl21.2、葡萄糖10、CaCl20.5和2,3-丁二酮单肟(BDM)20，室温(21-22℃)下pH 7.35-7.45。心脏右心室的小梁被切开并安放在力传感器和动力臂之间，用速率为～10ml/min的正常K-H溶液(KCl,5mM)冷却(superfused)并以0.5Hz刺激。肌肉尺寸使用校准标度线在解剖显微镜(×40,分辨率～10μm)的目镜中测量。
使用力传感器系统测量力，并以每平方毫米横截面积的毫牛顿表示。肌小节长度通过激光衍射测量。休息肌小节长度在整个实验中设为2.20-2.30μm。
细胞内钙使用fura-2的游离酸形式测量，如在之前研究中所述(Gao等.,1994；Backx等.,1995；Gao等.,1998)。fura-2的钾盐被离子透入法微注射进入一个细胞并被允许扩散至整个肌肉(经由间隙连接)。电极末端(直径～0.2μm)用fura-2盐(1mM)填充，电极的其余部分用150mM KCl填充。成功刺入非刺激肌肉的表面细胞之后，继续通过5-10nA的超极化电流～15min。Fura-2表面荧光(epifluorescence)通过在380和340nm激发来测量。由光电倍增管在510nm处收集荧光。光电倍增管的输出被收集并数字化。兰诺定(1.0μM)用于实现稳态激活。暴露于兰诺定15min之后，通过以变化的细胞外钙(0.5-20mM)以10Hz刺激肌肉而短暂诱导(～4-8秒)不同的强直水平。所有实验在室温(20-22℃)下进行。
b.涉及缺血/再灌注的疾病或病症
体外模型可用于确定本文描述的任何化合物治疗、预防和/或延迟个体中涉及缺血/再灌注损伤的疾病或病症的发生和/或发展的能力。
c.癌症
本文描述的化合物的抗肿瘤活性可使用对肿瘤细胞的体外增殖分析来评估，使用例如在Norris A.J.等.Intl.J.Cancer 2008,122:1905-1910中描述的公知方法。
适当细胞系(例如人乳腺癌细胞系MCF-7)的细胞以每孔～4000个细胞被接种在96孔组织培养微量滴定板中，过夜孵育。添加测试化合物的系列10倍稀释液，然后细胞被孵育72小时。使用CellTiter-GloTM发光细胞存活分析(Promega；Madison,WI)来确定细胞存活力。IC50被测量为抑制细胞生长50％所需的药物浓度。
实施例54–使用体内和/或体外模型来确定本发明化合物治疗、预防和/或延迟对 硝酰基疗法有响应的疾病或病症的发生和/或发展的能力
a.心血管疾病或病症
体内心血管疾病模型可用于确定本文描述的任何化合物治疗、预防和/或延迟个体中心血管疾病或病症的发生和/或发展的能力。心脏病的示例性动物模型在下文描述。
用硝酰基供体化合物获得的体内心血管作用可以在对照(正常)狗中评估。研究在成年(25kg)杂种(雄性)狗中进行，所述狗长期连接用于神志清醒血液动力学分析和血液取样的仪器，如之前所描述的(Katori,T.；Hoover,D.B.；Ardell,J.L.；Helm,R.H.；Belardi,D.F.；Tocchetti,C.G.；Forfia,P.R.；Kass,D.A.；Paolocci,N.Circ.Res.2005；96:234-243)。左心室中微型流体压力计传导器提供压力，而右心房和降主动脉导管提供流体压力和取样导管。心内膜超声微测距仪(前后，隔膜侧)测量短轴尺寸，下腔静脉周围的气动闭合器促进了压力相关分析的预负荷操作。心外膜起搏导线放在右心房之上，另一对放在右心室游离壁上，与永久性起搏器连接以诱导快速起搏心脏衰竭。恢复10天后，以基线窦性心律和心房起搏(120-160bpm)评估动物。测量包括有关心脏力学的神志清醒血液动力学记录。
本发明化合物以1-5μg/kg/min的剂量被施用至健康对照动物并获得由此产生的心血管数据。
本发明化合物改善充血性衰竭心脏的心脏血液动力学的证明：在基线条件下完成方案之后，通过快速起搏(210bpm x 3周,240bpm x 1周)诱导充血性心力衰竭，如之前所描述(Katori,T.；等.Circ.Res.2005；96:234-243)。简言之，每周测量舒张末期压力以监测衰竭进展。当动物表现出超过2X的EPD升高和>50％基线的dP/dtmax时，认为它们准备好了充血性心力衰竭研究。
在不存在体积恢复和存在体积恢复两种情况下，分别在15min连续静脉输注(2.5或1.25μg/kg/min)对照和心力衰竭制剂之后，获得测试化合物的值。为了比较，在心力衰竭制剂中获得与AS相同的血液动力学测量。b.涉及缺血/再灌注的疾病或病症
缺血/再灌注的活体外模型可用于确定本文描述的任何化合物治疗、预防和/或延迟个体中涉及缺血/再灌注损伤的疾病或病症的发生和/或发展的能力。缺血/再灌注损伤的示例性活体外模型在下文描述。
雄性Wistar大鼠被圈养在相同的笼中并被允许随意获取自来水和标准的啮齿类动物饲料。每只动物在肝素(2,500U,i.m.)治疗之后用1g/kg尿烷i.p.10min麻醉。开胸，快速切离心脏，放入冰冷缓冲溶液并称重。分离的大鼠心脏被连接至灌注器并用37℃氧化缓冲溶液逆向灌注。心脏如之前所描述连接至仪器，Rastaldo等.,“P-450metabolite ofarachidonic acid mediates bradykinin-induced negative inotropic effect,”Am.J.Physiol.,280:H2823-H2832(2001),和Paolocci等.“cGMP-independent inotropiceffects of nitric oxide and peroxynitrite donors:potential role fornitrosylation,”Am.J.Physiol.,279:H1982-H1988(2000)。保持流动恒定(大约9mL/min/g湿重)以达到85-90mm Hg的典型冠状动脉灌注压。流速的10％的恒定比例借助两个灌注泵(Terumo,Tokyo,Japan)之一来施加，使用与主动脉插管连接的50mL注射器。通过从仅含有缓冲液的注射器转换至含有药物(提供硝酰基的化合物)的其他泵的注射器来进行药物应用，所述药物以心脏中预期终浓度的10×浓度溶解于媒介物中。左心室壁中的小孔允许心小静脉血流的排流，并且聚氯乙烯气球被放入左心室并连接至用于记录左心室压力(LVP)的电子液压计。心脏以280-300bpm电动起搏并保持在温度受控的室内(37℃)。分别用沿灌注线放置的第二电子液压计和电磁流量探头监测冠状动脉灌注压(CPP)和冠脉血流量。使用TEAC R-71记录仪记录左心室压力、冠脉血流量和冠状动脉灌注压，以1000Hz数字化并使用DataQ-Instruments/CODAS软件离线分析，其允许定量心缩期LVP增加的最大速率(dP/dtmax)。
心脏用95％O2和5％CO2充气的具有下述组成的Krebs-Henseleit溶液灌注：17.7mM碳酸氢钠,127mM NaCl,5.1mM KCl,1.5mM CaCl2,1.26mM MgCl2,11mM D-葡萄糖,补充有5μg/mL利多卡因。
实验化合物。硝酰基供体在即将使用之前稀释于缓冲液中。
实验方案。使心脏稳定30分钟，并记录基线参数。通常，在前10分钟内调整冠脉血流量并在此后保持恒定。30分钟稳定之后，心脏被随机分配至治疗组之一，并经受30分钟无流动的全心缺血，随后30分钟再灌注(I/R)。心脏起搏在缺血期开始时停止并在再灌注第三分钟再次启动。
对照组中的心脏在稳定之后用缓冲液灌注另外29分钟。治疗的心脏被暴露于硝酰基供体(例如，1μM终浓度约20min，随后是10min缓冲液洗出期)。
在所有心脏中，起搏在缺血发生时中止并在再灌注后3分钟再次启动。分离的心脏制品可以随时间而变质(通常在2-2.5小时灌注之后)，回流持续时间限于30分钟以最大限度减少结晶状灌注对心脏性能产生的影响，与其他报告一致。
心室功能评价。为了获得最大发展的LVP，心室内气球的体积在稳定期间被调整至10mm Hg的舒张末期LVP，如Paolocci,同上,和Hare等.,“Pertussis toxin-sensitive Gproteins influence nitric oxide synthase III activity and protein levels inrat hearts,”J.Clin.Invest.,101:1424-31(1998)中所报道的。I/R方案引起的发展的LVP、dP/dtmax和舒张末期值的变化被连续监测。在缺血期末之前的舒张末期LVP(EDLVP)与缺血病症前期之间的差异用作挛缩发展程度的指标。再灌注期间发展的LVP和dP/dtmax的最大恢复与各自的缺血前值相比较。
心肌损伤的评估。酶释放是进展为不可逆细胞损伤的严重心肌损伤的量度。冠脉流出样品(2mL)使用导管经由肺动脉被插入右心室。在即将缺血之前取样，并在再灌注的3、6、10、20和30min取样。LDH释放如之前Bergmeyer&Bernt,“Methods of EnzymaticAnalysis,”Verlag Chemie(1974)所述来测量。数据被表示为整个回流期的累积值。
为了确证由LDH释放测定的与心肌损伤相关的数据，还盲法评估了梗死区域。在过程(30min再灌注)末期，每个心脏从灌注器快速移出并将LV切成2-3mm的圆形切片。如Ma等.,“Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl on postischemic myocardialinjury,”Proc.Natl.Acad.Sci.,96:14617-14622(1999)所述在0.1％氮蓝四唑的磷酸盐缓冲溶液中37℃孵育15min之后，将未染色的坏死组织与染色的存活组织分离。存活和坏死组织的区域被不知道心脏来源的独立观察者仔细分开。然后测定坏死组织和非坏死组织的重量，坏死质量被表达为左心室总质量的百分比。
数据可以接受统计学方法，例如ANOVA，随后是事后t检验的Bonferroni校正。
c.癌症
本文描述的化合物的抗癌活性可以使用体内小鼠异种移植模型来评估，使用Norris A.J.等(Intl.J.Cancer 2008,122,1905-1910)和Stoyanovsky,D.A.等(J.Med.Chem.2004,47,210-217)中描述的方法。
通过皮下注射进入下肋腹而对小鼠接种适合的肿瘤细胞。1-3周后，当肿瘤平均体积达到～50–60mm3时开始治疗。肿瘤直径使用数显卡尺测量，计算肿瘤体积。测试化合物的抗肿瘤效力通过比较测试组与对照组的肿瘤尺寸来评估。
实施例55–使用人类临床试验来确定本发明组合疗法治疗、预防和/或延迟对硝酰 基疗法有响应的疾病或病症的发生和/或发展的能力
如果需要，本文描述的任何化合物还可在人类中测试以确定所述化合物治疗、预防和/或延迟对硝酰基疗法有响应的疾病或病症的发生和/或发展的能力。这些临床试验可以使用标准方法。在一个示例性方法中，在以标准方案使用本发明化合物的耐受性、药动学和药效学I期研究中招募具有诸如充血性心力衰竭等疾病或病症的受试者。然后，进行II期双盲随机化对照试验来确定使用标准方案的化合物的有效性。
尽管为了清楚理解已经通过示例说明和实施例在一定程度上详细描述了前述发明，但是本领域技术人员清楚，会进行某些小的改变和调整。因此，说明书和实施例不应该被解释为限制本发明的范围。
本文公开的所有参考文献、出版物、专利和专利申请在此通过引用以其整体并入。

Claims (21)

1.一种化合物：
或其医药学上可接受的盐,
其中：
X是O、NR4或S；
Y是CR5R6；
Z是CR5R6或键；
R4是未取代的C1-C8烷基；
R5、R6、R11a、R11b、R12a和R12b各自独立为H或未取代的C1-C8烷基；
D选自：
并且前提条件是当X-Y-Z环形成未取代或取代的5或6元杂环基团时，所述5或6元杂环基团是不同于酰氧基-取代的四氢吡喃的单环。
2.权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X是O。
3.权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X是NR4。
4.权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X是S。
5.权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R5、R6、R11a、R11b、R12a和R12b各自为H。
6.权利要求1的化合物，其为式III：
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X是O或NR4；
R4是未取代的C1-C8烷基；并且
R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H或未取代的C1-C8烷基。
7.权利要求6的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X是O。
8.权利要求1的化合物，其为式IV：
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X是S；
R11a、R11b、R12a、R12b、R13a和R13b各自为H。
9.权利要求6的化合物，其为式VII：
或其医药学上可接受的盐。
10.权利要求9的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H或甲基。
11.权利要求10的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R4是甲基。
12.权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯(化合物1)；
3-亚硝基四氢噻吩-3-基乙酸酯(化合物5)；
1,2,2,6,6-五甲基-4-亚硝基哌啶-4-基乙酸酯(化合物7)；和
1-甲基-4-亚硝基哌啶-4-基4-(乙酰基氧基)-3-[(乙酰基氧基)甲基]丁酸酯(化合物49)。
13.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1-12中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，和(ii)药学可接受的载体。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述组合物适于胃肠外施用。
15.一种根据权利要求1-12中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对硝酰基疗法有响应的病症。
16.权利要求15的用途，其中所述病症是心血管疾病。
17.权利要求15的用途，其中所述病症是心力衰竭。
18.权利要求15的用途，其中所述病症选自：冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、舒张性心力衰竭、肺充血、肺水肿、心肌纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、Chagas疾病、心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、肺动脉高压和心脏肥大。
19.权利要求15的用途，其中所述病症是缺血/再灌注损伤。
20.权利要求15的用途，其中所述病症是癌疾病。
21.权利要求20的用途，其中所述癌疾病是乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结肠直肠癌。
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