CN114230495B - 一种氢化亚硝酰供体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种在生理条件下可以水解释放出氢化亚硝酰的化合物，所述化合物在不同pH条件(7.0～12)下能够释放氢化亚硝酰，为氢化亚硝酰的研究提供了新的供体。而且，本发明所提供的化合物在释放氢化亚硝酰的同时，还能释放荧光分子探针，使得所述氢化亚硝酰供体能够用于生物体环境下荧光成像。

Description

一种氢化亚硝酰供体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新结构的化合物，尤其是一种可通过水解释放氢化亚硝酰的化合物。
背景技术
氢化亚硝酰(HNO)可以看作是NO的单电子还原形式，作为活性氮和活性氧(RNOS)物种，由于其具有的生物活性和反应性，也让其成为很多学者研究的一个焦点。
HNO具有广泛的生物医学用途，诸多文献中报道了HNO在治疗心力衰竭方面的作用，同时HNO是一种很有前途的肿瘤细胞增殖抑制剂，通过抑制血管生成而触发肿瘤细胞凋亡，它还是一种内皮衍生的舒张因子等等。
经研究发现，(HNO)能在正常生理条件下起到血管扩张剂的作用，其被誉为能彻底治愈心力衰竭和心脑血管类疾病的新秀之星。目前，HNO在治疗心力衰竭和心肌梗塞等心脏和心脑血管类疾病应用中处于临床实验研究阶段。
正是因为HNO有着这些特点以及到目前为止还没有报道对HNO机理做出详细的阐述，未来关于HNO的研究会越来越广泛。现有技术中能够提供氢化亚硝酰的已知化合物较少，随着对HNO的研究越来越多，目前已知的化合物已经不能很好满足人们对HNO的研究。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足之处而提供一种可释放氢化亚硝酰的化合物。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种氢化亚硝酰供体，所述氢化亚硝酰供体的结构式如下：
Figure BDA0003371473710000021
其中，R选自如下基团：
Figure BDA0003371473710000022
作为本发明所述氢化亚硝酰供体的优选实施方式，所述氢化亚硝酰供体在pH为7.0～12下能释放氢化亚硝酰。
作为本发明所述氢化亚硝酰供体的优选实施方式，所述氢化亚硝酰供体还能释放荧光分子探针。
作为本发明所述氢化亚硝酰供体的优选实施方式，所述氢化亚硝酰供体释放的氢化亚硝酰和荧光分子探针的摩尔比为1:1。本申请发明人在研究中意外发现，本发明所述氢化亚硝酰供体，在生理条件下可以同时释放相同剂量的氢化亚硝酰和荧光分子探针，因此所述氢化亚硝酰供体能够用于生物体环境下荧光成像。
其次，本发明还提供了一种操作简单、便于工业化应用的氢化亚硝酰供体的制备方法，为实现此目的，本发明采取的技术方案为：一种氢化亚硝酰供体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl、吡啶、THF加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯慢慢加入到反应瓶中，室温下反应5～24h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc，采用水洗涤除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥16～48h，即得所述氢化亚硝酰供体；
或者
(1)依次取NH2OHHCl、吡啶、THF加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯慢慢加入到反应瓶中，室温下反应5～24h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc，采用水洗涤除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N加入到反应瓶中，然后取酰基化试剂缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，即得所述氢化亚硝酰供体；
所述酰基化试剂选自乙酸酐、三氟乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、丙酰氯、三甲基乙酰氯、对氯苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对氰基苯甲酰氯、2-萘甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、间氟苯甲酰氯、间甲氧基苯甲酰氯、2,4,6-三甲基苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、3,5-二氟苯甲酰氯、4-三氟甲基苯甲酰氯、2,6-二氟苯甲酰氯、4-氯甲酰基苯甲酸甲酯、3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯。
本发明所述氢化亚硝酰供体的制备方法中，所述步骤(1)中依次取NH2OHHCl、吡啶、THF加入反应瓶内，此时反应瓶中出现白色浑浊，然后再取丹磺酰氯慢慢加入到反应瓶中，溶液呈红黄色，室温下反应后，溶液呈浅黄色，并有少量未溶白色固体。所述步骤(2)中有机相采用无水Na2SO4干燥，所得溶液为浅黄澄清。所述步骤(3)中所得初产物或中间体为浅黄绿色固体粉末。所述步骤(5)中10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h，反应液由深黄色变成淡黄色。所述步骤(6)中所得初产物为淡黄色的粘稠液体。
作为本发明所述氢化亚硝酰供体的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中的NH2OHHCl和丹磺酰氯的摩尔比为：NH2OHHCl：丹磺酰氯＝(1～6)：1。
作为本发明所述氢化亚硝酰供体的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中的干燥时间为24h。
作为本发明所述氢化亚硝酰供体的制备方法的优选实施方式，所述步骤(5)中取酰基化试剂缓慢加入到反应瓶中后，20min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5h。
作为本发明所述氢化亚硝酰供体的制备方法的优选实施方式，所述步骤(5)中酰基化试剂与中间体的摩尔比为：(1.1-1.0):1。
作为本发明所述氢化亚硝酰供体的制备方法的优选实施方式，所述步骤(5)中Et3N与中间体的摩尔比为(3～1.1):1。作为本发明所述氢化亚硝酰供体的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(5)中Et3N与中间体的摩尔比为1.1:1。
最后，本发明还提供了如上所述氢化亚硝酰供体在生物体环境下荧光成像中的应用。
本发明所提供的氢化亚硝酰供体，在生理条件下能够发生水解从而释放氢化亚硝酰。所述氢化亚硝酰供体在生理条件下不仅能够释放氢化亚硝酰，而且可以同时释放荧光探针，从而使得所述氢化亚硝酰供体可以用于生物体环境下荧光成像。
附图说明
图1为本发明实施例1所述化合物的合成路线图；
图2为本发明实施例2所述化合物的合成路线图；
图3为本发明实施例1所述氢化亚硝酰供体的核磁共振氢谱；
图4为本发明实施例1所述氢化亚硝酰供体的动力学降解数据；
图5为本发明实施例1所述氢化亚硝酰供体在不同时间下的降解荧光谱图；
图6为本发明实施例1所述氢化亚硝酰供体在不同浓度下的降解荧光谱图；
图7为本发明实施例2所述氢化亚硝酰供体的动力学降解数据；
图8为本发明实施例2所述氢化亚硝酰供体的荧光降解图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本申请作进一步说明。
实施例1
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000061
其中，R为H。
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g。
实施例2
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000062
其中，R为
Figure BDA0003371473710000063
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取乙酸酐(0.059ml，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例3
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000071
其中，R为
Figure BDA0003371473710000072
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取三氟乙酸酐(0.0872mL，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例4
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000081
其中，R为
Figure BDA0003371473710000082
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取苯甲酰氯(0.0713mL，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例5
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000091
其中，R为
Figure BDA0003371473710000092
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取三甲基乙酰氯(0.0758mL，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例6
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000101
其中，R为
Figure BDA0003371473710000102
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取对氟苯甲酰氯(0.0731mL，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例7
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000111
其中，R为
Figure BDA0003371473710000112
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取2-萘甲酰氯(118.0mg，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例8
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000121
其中，R为
Figure BDA0003371473710000122
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取间甲氧基苯甲酰氯(0.088mL，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例9
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000131
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取2,6-二氟苯甲酰氯(0.0781mL，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例10
本发明氢化亚硝酰供体的一种实施例，本实施例所述氢化亚硝酰供体的结构式为：
Figure BDA0003371473710000141
其中，R为
Figure BDA0003371473710000142
本实施例所述氢化亚硝酰供体的制备方法包括如下步骤：
(1)依次取NH2OHHCl(1.291g，18.554mmol)、吡啶(10ml)、THF(15ml)加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯(1.001g，3.711mmol)慢慢加入到反应瓶中，室温下反应16h；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入EtOAc(80ml)，于分液漏斗采用水洗涤(7×100ml)除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
(3)采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16～48h，干燥后的中间体为浅黄绿色固体粉末，重量为0.7416g；
(4)在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(3)所得中间体(150.3mg，0.563mmol)倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
(5)取Et3N(0.086ml，0.619mmol)加入到反应瓶中，然后取3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(0.0967mL，0.619mmol)缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；
(6)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc(50ml)溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法(100ml×3)除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24h，干燥后所得产物即为本实施例所述氢化亚硝酰供体，为淡黄色的粘稠液体。
实施例11
分别检测实施例1所述化合物的核磁共振氢谱、动力学降解数据和荧光数据，检测方法为：
核磁共振氢谱：将2.0mg实施例1的化合物溶于0.6mL的氘代二甲基亚砜中，将所得溶液加入到核磁管内，送核磁检测中心检测即可。
动力学降解数据：检测条件为：实施例1的化合物(50μM)in 5:95v/v MeCN:phosphate buffer solution(0.1M，pH 7.40)，pH 7.40，37℃；检测方法为：配制浓度为50uM的实施例1的化合物溶液(溶剂比例为MeCN:Phosphate buffer solution(0.1M，pH7.40)＝5:95)，取适量溶液装入比色皿内，快速放入紫外-可见光谱仪样品槽内进行检测即可，参数设置为每75s测一次。
荧光数据：分别检测实施例1的化合物在不同时间和不同浓度下的降解情况。实施例1的化合物在不同时间下的降解情况检测条件为：实施例1的化合物(50μM)in 5:95v/vMeCN:phosphate buffer solution(0.1M,pH 7.4)，pH 7.4，25℃；实施例1的化合物在不同浓度下的降解情况检测条件为：实施例1的化合物在5:95v/v MeCN:phosphate buffersolution(0.1M,pH 7.4)，pH 7.4，25℃。荧光数据检测方法为：不同时间：配制浓度为50μM的实施例1的化合物溶液(溶剂比例为MeCN:Phosphate buffer solution(0.1M，pH 7.40)＝5:95)，取适量溶液装入比色皿内，快速放入荧光分光光度计样品槽内检测荧光强度即可，参数设置为每15min测一次。不同浓度：配制浓度为50μM的实施例1的化合物溶液(溶剂比例为MeCN:Phosphate buffer solution(0.1M，pH 7.40)＝5:95)，将其置于25℃的条件下自然降解24h，24h后取适量溶液装于比色皿，再放入荧光分光光度计内测荧光强度即可；取适量原溶液于玻璃瓶内，将其稀释一倍即得浓度为25μM的稀释液，将稀释液放入荧光分光光度计内测其荧光强度即可；其他浓度的稀释液同理可得相应的荧光强度。
检测结果分别如附图3～6所示。
由附图3可得知，核磁氢谱解析为：δ9.79(d,J＝2.8Hz,1H),9.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(d,J＝8.34Hz,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),2.83(s,6H).其中化学位移δ9.79和9.57的两处峰分别对应NH和OH上的氢，中间的六处峰分别对应着化合物苯环上的六个氢，化学位移δ2.83处的峰则对应化合物两个甲基上的氢。
由附图4可得知，据图得反应速率常数为(5.34±0.26)×10-2min-1，反应半周期t1/2为：12.98min。
由附图5可得知，浓度50μM的实施例1的化合物降解后的最大荧光强度约为8000，同时完全降解需要3.5h左右，这与在紫外-可见光谱仪内相同浓度完全降解所需时间接近。
由附图6可得知，由图6可得相应的荧光标准曲线，即荧光强度随浓度的变化曲线。这有利于我们在已经供体浓度的前提下直接求出其对应的荧光强度。
实施例12
分别检测实施例2所述化合物的动力学降解数据和荧光数据，检测方法为：
动力学降解数据：检测条件：实施例2的化合物(50μM)in 5:95v/v MeCN:phosphate buffer solution(0.1M，pH 7.4，37℃)；检测方法：配制浓度为50μM的实施例2化合物溶液(溶剂比例为MeCN:Phosphate buffer solution(0.1M，pH 7.40)＝5:95)，取适量溶液装入比色皿内，快速放入紫外-可见光谱仪样品槽内进行检测即可，参数设置为每30min测一次。
荧光数据：测试条件：实施例2化合物(50μM)in v/v 5:95MeCN:Phosphate Buffer(0.1M,pH 7.4),37℃；测试方法：配制浓度为50μM的实施例2化合物溶液(溶剂比例为MeCN:Phosphate buffer solution(0.1M，pH 7.40)＝5:95)，将其置于37℃的条件下自然降解5days，5days后取适量溶液装于比色皿，再放入荧光分光光度计内测荧光强度。
上述检测结果如附图7和8所示。
由附图7可知，实施例2所述化合物的降解动力学变化趋势与氢化亚硝酰供体的几乎一致，说明其降解也会产生HNO，不同之处在于，实施例2所述化合物很稳定，在pH 7.4、37℃的条件下经过4h后只有及其少量的降解，谱图中在230nm处能看到微小的变化。
由附图8荧光降解图可知，实施例2所述化合物发生了降解，且与氢化亚硝酰供体荧光降解图谱相似，最大峰都出现在500nm左右，不同的是，实施例2所述化合物降解很缓慢，pH7.4、37℃的条件下降解5days最大荧光强度只有1800，大约为氢化亚硝酰供体的五分之一。
实施例3～10所述化合物的动力学降解数据和荧光数据检测方法与本申请实施例12相同，检测结果类似，在此不再赘述。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种氢化亚硝酰供体，其特征在于，所述氢化亚硝酰供体的结构式如下：
Figure 579338DEST_PATH_IMAGE001
其中，R选自如下基团：
Figure 73904DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的氢化亚硝酰供体，其特征在于，所述氢化亚硝酰供体在pH为7.0~12下能释放氢化亚硝酰。
3.如权利要求1所述的氢化亚硝酰供体，其特征在于，所述氢化亚硝酰供体还能释放荧光分子探针。
4.如权利要求3所述的氢化亚硝酰供体，其特征在于，所述氢化亚硝酰供体释放的氢化亚硝酰和荧光分子探针的摩尔比为1:1。
5.如权利要求1所述氢化亚硝酰供体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）依次取NH2OHHCl、吡啶、THF加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯慢慢加入到反应瓶中，室温下反应5~24h；
（2）向步骤（1）的反应瓶中加入EtOAc，采用水洗涤除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
（3）采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥16~48h，即得所述氢化亚硝酰供体；
或者
（1）依次取NH2OHHCl、吡啶、THF加入反应瓶内，然后再取丹磺酰氯慢慢加入到反应瓶中，室温下反应5~24h；
（2）向步骤（1）的反应瓶中加入EtOAc，采用水洗涤除去吡啶，所得有机相采用无水Na2SO4干燥；
（3）采用旋转蒸发仪干燥反应溶剂后，所得中间体于真空干燥箱中室温干燥16~48h；
（4）在N2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤（3）所得中间体倒入反应瓶中，加入无水THF溶解；
（5）取Et3N加入到反应瓶中，然后取酰基化试剂缓慢加入到反应瓶中，10~40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5~10h；
（6）采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到淡黄色油状黏液，然后用EtOAc溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥24 h，即得所述氢化亚硝酰供体；
所述酰基化试剂选自乙酸酐、三氟乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、丙酰氯、三甲基乙酰氯、对氯苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对氰基苯甲酰氯、2-萘甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、间氟苯甲酰氯、间甲氧基苯甲酰氯、2, 4, 6 - 三甲基苯甲酰氯、4 -硝基苯甲酰氯、3, 5 -二氟苯甲酰氯、4-三氟甲基苯甲酰氯、2, 6 -二氟苯甲酰氯、4-氯甲酰基苯甲酸甲酯、3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯。
6.如权利要求5所述氢化亚硝酰供体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的NH2OHHCl和丹磺酰氯的摩尔比为：NH2OHHCl：丹磺酰氯=（1~6）：1。
7.如权利要求5所述的氢化亚硝酰供体的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中酰基化试剂与中间体的摩尔比为：（1.1-1.0）: 1。
8.如权利要求5所述的氢化亚硝酰供体的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中Et3N与中间体的摩尔比为（3~1.1）:1。
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