CN102753520B - N-酰氧基磺酰胺和n-羟基-n-酰基磺酰胺衍生物 - Google Patents

N-酰氧基磺酰胺和n-羟基-n-酰基磺酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了某些N-酰氧基磺酰胺和N-羟基-N-酰基磺酰胺衍生物化合物、包含该类化合物的药物组合物和药盒、以及使用该类化合物或药物组合物的方法。具体地讲，本发明提供了用该类化合物或药物组合物来治疗、预防或延迟疾病或情况的发生和/或发展的方法。在一些实施方案中，该疾病或情况选自心血管疾病、局部缺血、再灌注损伤、癌性疾病、肺高血压和对硝酰基治疗有响应的情况。

Description

N-酰氧基磺酰胺和N-羟基-N-酰基磺酰胺衍生物
本申请要求于2009年12月7日提交的临时申请号为61/267,401的美国专利申请和于2009年12月30日提交的临时申请号为61/291,224的美国专利申请的优先权，这两篇申请的全部内容都被在此引入作为参考。充血性心力衰竭(CHF)
充血性心力衰竭(CHF)是一种渐进性的、威胁生命的疾病，在该疾病中，心肌收缩力被抑制，从而使得心脏不能充足地将血液泵回到心脏中，也被称为代偿失调(decompensation)。症状包括呼吸急促、疲劳、衰弱、腿肿和运动不耐受。在体检时，心力衰竭患者常常具有升高的心率和呼吸频率(预示肺中有液体)、水肿、颈静脉扩张和/或心脏增大。CHF最常见的原因是动脉粥样硬化，其造成为心肌提供血流的冠状动脉阻塞。最后，该阻塞可造成心肌梗塞，随后，心功能下降并导致心力衰竭。CHF的其它原因包括瓣膜性心脏病、高血压、心脏病毒感染、饮酒和糖尿病。CHF的一些病例在没有明确病因的情况下发生并被称为自发性的。CHF对经历该疾病的个体的影响可能是致命的。
CHF分为几种类型。根据其影响更多的心泵循环的阶段，鉴定了两类CHF。当心脏收缩的能力下降时，发生收缩期心力衰竭。心脏不能以将足够量的血液推进到循环中的足够力量泵血，从而导致左心室射血分数降低。肺充血是一种收缩期心力衰竭的典型症状。舒张期心力衰竭是指心脏在收缩间期不能放松和使得足够量的血液进入心室。需要更高的充盈压来维持心输出量，但是由左心室射血分数测量的收缩性通常是正常的。腹部和腿部肿胀(水肿)是舒张期心力衰竭的典型症状。经历心力衰竭的个体常常将同时具有一定程度的收缩期心力衰竭和舒张期心力衰竭。
还根据其严重程度对CHF进行了分类。纽约心脏协会(NewYorkHeartAssociation)将CHF分成四类:I类没有明显症状，不会限制体力活动；II类在正常活动期间或活动后有一些症状，轻度限制体力活动；III类在低于普通活动时有症状，中度至显著限制体力活动；IV类在休息时有显著症状，严重至完全限制体力活动。在其患病存活期间，个体通常从I类发展至IV类。
虽然一般认为CHF是一种慢性的进行性疾病，但是，其也可能突然进展。这类CHF被称为急性CHF，并且是一种医学急症。急性CHF可能是由影响心肌性能的急性心肌损伤，如心肌梗塞、或瓣膜/心室完整性，如二尖瓣回流或室间隔破裂造成的，其导致左心室和舒张压的急剧升高，从而导致肺水肿和呼吸困难。
CHF的常规治疗剂包括血管扩张剂(扩张血管的药物)、正性肌力药(增加心脏收缩能力的药物)和利尿剂(减少液体的药物)。此外，β-拮抗剂(拮抗β-肾上腺素能受体的药物)已经成为治疗轻度至中度心力衰竭的标准药物。Lowes等,Clin.Cardiol.2000,23,III,1-6。
正性肌力药包括β-肾上腺素能激动剂，如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和异丙基肾上腺素。然而，使用β-激动剂具有一些潜在的并发症，如发生心律失常和心脏需氧量增加。此外，这些药物所提供的心肌收缩力的早期短暂改善之后伴随着死亡速率加快，这很大程度上是由更大频率的猝死导致的。Katz，心力衰竭:病理生理学，分子生物学和临床治疗(HeartFailure:Pathophysiology,MolecularBiologyAndClinicalManagement)1999,Lippincott,Williams&Wilkins。
β-拮抗剂拮抗β-肾上腺素能受体功能。虽然最初在心力衰竭中被禁用，但是，在临床试验中，已经发现它们显著降低了死亡率和发病率。Bouzamondo等,Fundam.Clin.Pharmacol.2001,15,95-109。因此，它们已成为心力衰竭的确定疗法。然而，即使在β-拮抗剂治疗下有改善的个体随后也可能会出现代偿失调并需要用正性肌力药进行紧急治疗。不幸地是，如它们的名称所表明的那样，β-拮抗剂阻断了急救护理中心使用的正性肌力药β-激动剂的作用机理。Bristow等,J.Card.Fail.,2001,7,8-12。
血管扩张剂例如硝酸甘油长期以来一直被用于治疗心力衰竭。然而，直到上世纪后期发现一氧化氮分子(NO)是产生硝酸甘油有益作用的原因之前，一直都不知道硝酸甘油产生治疗作用的原因是什么。在一些经历心力衰竭的个体中，将一氧化氮供体与正性肌力药联合施用，以既引起血管舒张，又增加心肌收缩力。然而，这种联合施用可损害正性肌力治疗剂的效果。例如，Hart等,Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.2001,281,146-54报道了将一氧化氮供体硝普钠与正性肌力药β-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺联合施用损害了多巴酚丁胺的正性肌力作用。Hare等,Circulation1995,92,2198-203也公开了一氧化氮对多巴酚丁胺的效力的抑制作用。
如专利号为6,936,639的美国专利所记载的那样，在生理条件下给出硝酰基(HNO)的化合物同时具有增强收缩力和加快收缩的作用，并提供了优于现有心衰疗法的显著优点。由于它们同时具有收缩增强/收缩加快作用和减荷效应，硝酰基供体据报道可用于治疗特征为高阻力负荷和收缩性差的心血管疾病。特别是报道了硝酰基供体化合物可用于治疗心力衰竭，包括接受β-拮抗剂治疗的个体的心力衰竭。
局部缺血
局部缺血是一种特征为血液向组织的供给中断或供给不足的情况，其造成受影响的组织中缺氧。心肌缺血是由一根或多根冠状动脉阻塞或狭窄造成的情况，其可能与动脉粥样硬化斑块阻塞或破裂一起发生。阻塞或狭窄造成无灌注的组织缺氧，其可引起组织损伤。此外，当血液能够再次流动或者组织的需氧量下降时，在对组织再灌注以及随后的再充氧后，氧化应激可能造成进一步的损伤。
局部缺血/再灌注损伤是指由缺氧、然后是再充氧造成的组织损伤。经历该情况的个体的局部缺血/再灌注损伤的影响可能是致命的，特别是当损伤在重要器官如心脏或脑中发生时更是如此。
因此，可有效预防局部缺血/再灌注损伤或保护不受局部缺血/再灌注损伤影响的化合物和组合物将是有用的药物。长期以来一直用化合物如硝酸甘油来帮助控制血管紧张度和防止心肌缺血/再灌注损伤。发现一氧化氮分子是产生硝酸甘油有益效果的原因。这一发现在一氧化氮的医学应用中迅速引起了人们的兴趣并促使人们对相关种类如硝酰基进行研究。如申请序号为10/463,084(美国公开号为2004/0038947)的美国专利申请中所报道的那样，在局部缺血前施用可在生理条件下提供硝酰基的化合物可减少组织如心肌组织的局部缺血/再灌注损伤。这种有益作用被报道为一种令人吃惊的结果，因为之前报道了硝酰基会增加局部缺血/再灌注损伤(参见,Ma等,Proc.Nat′lAcad.Sci.1999,96(25),14617-14622,其报道了在局部缺血期间和再灌注前5分钟给麻醉的兔子施用Angeli's盐(一种生理条件下的硝酰基供体)增加了心肌缺血/再灌注损伤，以及Takahira等,FreeRadicalBiology&Medicine2001,31(6),809-815，其报道了在大鼠肾组织局部缺血期间和再灌注前5分钟施用Angeli's盐有助于中性白细胞向组织中的浸润，据信这可以介导局部缺血/再灌注损伤)。具体地讲，报道了在局部缺血前施用Angeli's盐和异丙胺/NO预防或减少了局部缺血/再灌注损伤。癌症
抗癌药研发中的一个挑战是发现与正常细胞相比，对肿瘤细胞有选择性毒性的化合物。已经发现，肿瘤组织具有pH为6.0至7.0的酸性微环境，而正常细胞的细胞外-和细胞内环境具有7.4的pH。已经报道了Angeli’s盐在弱酸性溶液中对癌细胞表现出强的细胞毒性，而在pH7.4未观察到毒性(Stoyanovsky,D.A.等J.Med.Chem.2004,47,210-217;和公开号为WO/2003/020221的PCT申请)。在嗜铬细胞瘤的皮下异种移植物模型中，发现Angeli’s盐在对裸小鼠无毒的剂量下抑制了肿瘤生长。已经表明一些不知道其能够释放NHO的硝酰基衍生物如Ruboxyl(一种柔红霉素的硝酰基类似物)是对抗结肠直肠癌的肝转移的活性剂(Sirovich,I.等TumorBiol.1999,20,270-276)。
NorrisA.J.等,Intl.J.Cancer2008,122,1905-1910报道了Angeli’s盐抑制了所培养的乳癌细胞的增殖并降低了小鼠异种移植物模型中的肿瘤质量。NorrisA.J.等提出，由Angeli’s盐释放的HNO通过抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)阻断了癌细胞中的糖酵解，从而导致HIF-1α(缺氧诱导因子)蛋白水平和活性降低、VEGF(血管内皮生长因子)产生减少、肿瘤血管生成减少和凋亡细胞增加。
肺高血压
肺高血压(PH)是一组特征在于肺的动脉(肺动脉)血压升高的情况的总称。PH患者在肺循环中发生特征性的变化。这些变化包括小的肺血管内层增厚和阻塞。由于这些变化，肺循环中的压力上升，血流通过血管的阻力增加。因为心脏必需更费力的工作以向肺供血，因此，这种阻力增加使心脏的右侧肌牵张过度。这种肌牵张过度可造成心脏增大。最后，可能发展成心力衰竭。
据2008年在加利福尼亚DanaPoint召开的第4次世界会议的最新资料，世界卫生组织(WHO)的PH1分类包括五类:肺动脉高压(PAH)(第1类)、由于左心疾病导致的PH(第2类)、由于肺疾病和/或低氧造成的PH(第3类)、慢性血栓栓塞性PH(第4类)和具有不清楚的多因素机理的PH(第5类)。
虽然有当前的WHO分类，但一些文献仍然采用“原发性”和“继发性”PH的较老分类系统。原发性PH是指自发性的PH，而继发性PH是指由其它医学情况引起的PH。例如，在老的分类系统下，由于左心疾病导致的PH被归类为左心疾病继发性PH。
当前用于PH的治疗包括补充供氧、利尿剂、口服血管扩张剂如钙通道阻滞剂、抗凝剂、正性肌力药、前列腺素类、内皮素受体拮抗剂和5-型
1在1973年的WHO关于PH的会议期间初次尝试建立PH分类。自此以后，三次修订了PH分类，第一次修订是在1998年在法国Evian举行的第2次世界专题研讨会上，然后是在2003年意大利威尼斯举行的第3次世界专题研讨会上，最近一次修订是在2008年加利福尼亚DanaPoint的第4次世界专题研讨会上。磷酸二酯酶抑制剂。虽然该类治疗取得了一些成功，但是许多PH患者对这些治疗没有响应。
硝酰基供体
由于其内在的反应性，HNO必需由供体化合物原位产生。迄今为止，有关HNO生物学作用的绝大部分研究都使用供体α-氧基次硝酸钠(“Angeli's盐”或“AS”)。然而，AS的化学稳定性使其不适于发展成一种治疗剂。Angeli’s盐也释放亚硝酸离子，其具有其自身的生物学性质。以前已经证实N-羟基苯磺酰胺(“Piloty's酸”或“PA”)仅在高pH(>9)下是硝酰基供体(Bonner,F.T.等,Inorg.Chem.1992,31,2514-2519)。已经证实在生理条件下，PA通过氧化途径成为一氧化氮供体(Zamora,R.等,Biochem.J.1995,312,333-339)。公开号为WO/2007/109175的PCT专利申请描述了一些在生理条件下给出硝酰基的N-羟基磺酰胺衍生物。
已经报道了当与亲核物质反应时，酰氧基亚硝基化合物原位产生硝酰基(Sha,X.等,J.Am.Chem.Soc.2006,128,9687-9692)。虽然Rehse等,Arch.Pharm.Med.Chem.1998,331,104-110证实酰氧基亚硝基化合物抑制了血小板聚集和血栓形成(NO释放的象征)，但是在中性条件下它们仅产生少量(<1%)的NO和HNO。国际专利申请公开号WO2007/120839描述了作为硝酰基供体用于治疗充血性心力衰竭的酰氧基亚硝基化合物与非甾体抗氧药(NSAID)的轭合物。
重要的医学需要
尽管一直努力建立用于治疗上述疾病和情况的新疗法，但在医学上仍然十分需要治疗、预防或延迟这些和相关的疾病或情况的发生和/或发展的另外的或供选择的化合物。具体地讲，在医学上仍然十分需要用于治疗对硝酰基治疗有响应的疾病或情况的供选择的或另外的治疗。因此，在生理条件下给出硝酰基的新化合物和使用在生理条件下给出硝酰基的化合物的方法有可能用作治疗、预防和/或延迟对硝酰基治疗有响应的疾病或情况的发生和/或发展的疗法，所述疾病或情况包括心脏病、局部缺血/再灌注损伤和癌症。优选地，该治疗剂可改善患有所述疾病或情况的患者的生命质量和/或延长其存活时间。
附图简要说明
图1显示了硝酰基(HNO)供体对大鼠平均和收缩期(峰)肺动脉压(PAP)的静脉内影响。
图2显示了硝酰基(HNO)供体对大鼠平均动脉压(MPAP)和心率的静脉内影响。
图3显示了与枸橼酸西地那非相比，相对于含氧量正常时期而言，硝酰基(HNO)供体在低氧期对狗收缩期肺动脉压(SPAP)平均变化的静脉内影响。
定义
除非另外清楚指明，否则本文所用的下列术语具有下面所示的含义。
“一种”等是指一种或多种。
“Eq”或“equiv”或“当量”是指摩尔当量。
“Hr”或“h”是指小时。
“Min”或“m”是指分钟。
“烷基”意指具有1至20个碳原子、1至12个碳原子或1至8个碳原子的直链烃结构。包括具有较少碳原子的烷基，如具有1至4个碳原子的所谓的“低级烷基”。“烷基”还意指具有3至20个碳原子、3至12个碳原子和3至8个碳原子的支链或环状烃结构。除非另外清楚指明，否则与该术语每次应用时清楚和单独列出的各烷基一样，关于术语“烷基”的任何应用意指包括用碳原子数衡量的本文所公开的烷基的所有变型。例如，当一种基团如R3可以是“烷基”时，意指其是C1-C20烷基或C1-C12烷基或C1-C8烷基或低级烷基或C2-C20烷基或C3-C12烷基或C3-C8烷基。本文所列的其它基团也是如此，其可包括其中在定义中列出了原子的某些数目的其它定义下的基团。当烷基为环状时，其也可被称为环烷基并且具有例如1至20个环碳原子、1至12个环碳原子和1至8个环碳原子。当命名一种具有特定碳数的烷基残基时，意指包括具有该碳数的所有几何异构体，因此，例如，“丁基”意指包括正-丁基、仲-丁基、异-丁基和叔-丁基；“丙基”包括正-丙基和异-丙基。烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、叔-丁基、正-庚基、辛基、环戊基、环丙基、环丁基、降冰片基等。
“被取代的烷基”是指具有1至5个取代基的烷基。例如，被基团如卤素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、硫氢基、烷硫基、杂环基、-OS(O)2-烷基等取代的烷基是被取代的烷基。同样，“被取代的链烯基”和“被取代的炔基”是指具有1至5个取代基的链烯基或炔基。
“被取代的”是指化合物或基团(例如，烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烷基、被取代的杂芳烷基、环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂环基和被取代的杂环基)上的氢基团被不会对该化合物的稳定性产生实质上的不利影响的基团(“取代基”)代替。在一些实施方案中，取代基是那些不会对化合物的活性产生不利影响的基团。术语“被取代的”是指各自替代一个氢原子的一个或多个取代基(其可以相同或不同)。取代基的实例包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、巯基、氧代、羰基、硫代、亚氨基、甲酰基、脲基、氨基甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基、链烯基、烷氧基、巯基烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基(cyclyl)、杂环基，其中烷基、链烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基(cyclyl)和杂环基任选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)或亚氨基(=N烷基)取代。在一些实施方案中，任何基团(例如，烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烷基、被取代的杂芳烷基、环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂环基和被取代的杂环基)上的取代基位于该基团的任何原子上(如位于被取代的烷基的伯碳链的碳原子上或位于已经存在于被取代的烷基上的取代基上)，其中可以被取代的任何基团(例如，烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基(cyclyl)、杂环烷基和杂环基)可任选地被一个或多个各自替代一个氢原子的取代基(其可以相同或不同)取代。取代基的实例包括但不限于烷基、链烯基、炔基、环烷基(cyclyl)、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧代、羰基、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫代、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基或烷氧基羰基氨基;烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基或芳基氨基-取代的芳基;芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基或巯基烷氧基。取代基的其它实例非限制性地包括卤素、CN、NO2、OR11、SR11、S(O)2OR11、NR11R12、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1,2-亚甲二氧基、(=O)、(=S)、(=NR11)、O(CH2)nOR11、C(O)R11、C(O)OR11、C(OR11)R12、C(O)NR11R12、OC(O)R13、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、C(NR12)NR11R12、NR11C(NR12)NR11R12、S(O)2NR11R12R13、C(O)H、C(O)R13、NR11C(O)R13、NR11C(O)OR13、Si(R11)3、OSi(R11)3、Si(OH)2R11、B(OH)2、P(O)(OR11)2、S(O)R13和S(O)2R13。各R11独立地是氢、任选地被烷氧基取代的C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。各R12独立地是氢、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。各R13独立地是C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。各R11、R12和R13中的各C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和Cl-C4烷基可任选地被卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、NH2、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基取代。各n是1至6的整数。取代基也可以是“吸电子基团”。
“链烯基”是指2个或多个碳原子，如2至10个碳原子和2至6个碳原子并具有至少一个双键的基团。链烯基的实例包括-C=CH2,-CH2CH=CHCH3和-CH2CH=CH-CH=CH2。
“炔基”是指具有2个或多个碳原子，如2至10个碳原子和3至6个碳原子并具有至少一个三键的基团，如-C≡CH部分。
“杂环基”或“杂环烷基”是指其中一至四个碳被杂原子如氧、氮或硫代替的环烷基残基。其基团是杂环基的杂环的实例包括四氢吡喃、吗啉、吡咯烷、哌啶、噻唑烷、唑、唑啉、异唑、二恶烷、四氢呋喃等。杂环基残基的一个特定实例是四氢吡喃-2-基。
“被取代的杂环基”或“被取代的杂环烷基”是指具有1至5个取代基的杂环基。例如，被1至5个基团如卤素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、硫氢基、烷硫基、杂环基、-OS(O)2-烷基等取代的杂环基是被取代的杂环烷基。被取代的杂环烷基的一个特定实例是N-甲基哌嗪-1-基。
“芳基”是指单环、二环或三环的芳族环基。在一些实施方案中，芳基是一种5-或6-员芳族环;二环的9-或10-员芳族环系(意指该环系具有9或10个环原子)或三环的13-或14-员芳族环系(意指该环系具有13或14个环原子)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、和四氢萘基。
“被取代的芳基”是指具有1至3个取代基的基团。例如，被1至3个基团如卤素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、硫氢基、烷硫基、杂环基、-OS(O)2-烷基等取代的芳基是被取代的芳基。
“芳烷基”是指其中芳基部分通过烷基残基与母体结构相连的残基。实例包括苄基(-CH2-Ph)、苯乙基(-CH2CH2Ph)、苯基乙烯基(-CH=CH-Ph)、苯基烯丙基等。
“杂芳基”是指具有至少一个选自O、N或S的环杂原子的芳族环系。杂芳基优选地是包含1-3个选自O、N或S的环杂原子的5-或6-员芳族环；包含1-3个选自O、N或S的环杂原子的二环的9-或10-员芳族环系(意指该环系具有9或10个环原子)；或包含1-3个选自O、N或S的环杂原子的三环的13-或14-员芳族环系(意指该环系具有13或14个环原子)。其基团是杂芳基的基团的实例包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“烷氧基”是指通过氧原子与母体结构相连的烷基(-O-烷基)。当环烷基通过氧原子与母体结构相连时，该基团也被称为环烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。当环烷基包含一个或多个杂原子时，该基团也被称为“杂环烷氧基”。杂原子的实例包括O、S、N、P、Se、Si等。“全卤代烷氧基”意指通过氧与母体结构相连的全卤代烷基，如-O-CF3残基。
“芳氧基”是指通过氧原子与母体结构相连的芳基，其例如包括苯氧基、萘氧基残基等。“被取代的芳氧基”是指通过氧原子与母体结构相连的被取代的芳基(-O-被取代的芳基)。
“吸电子基团”是指降低其与之相连的部分的电子密度(相对于不带该取代基的该部分的电子密度而言)的基团。实例非限制性地包括F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-SH、-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)OH、-C(O)Cl、-S(O)2OH、-S(O)2NHOH、-NH3等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“烷基磺酰基”是指-SO2烷基和-SO2被取代的烷基，其包括-SO2环烷基、-SO2被取代的环烷基、-SO2链烯基、-SO2被取代的链烯基、-SO2炔基、-SO2被取代的炔基残基，其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基和被取代的环烷基如本文所定义。
“N-羟基磺酰氨基”是指-S(O)2NROH，其中R是H或烷基。
“全卤代烷基”是指其中烃的各H被F代替的烷基。全卤代烷基的实例包括-CF3和-CF2CF3。
“烷硫基”是指通过硫原子与母体结构相连的烷基(-S-烷基)并且是指-S-烷基和-S-被取代的烷基，其包括-S-环烷基、-S-被取代的环烷基、-S-链烯基、-S-被取代的链烯基、-S-炔基和-S-被取代的炔基残基，其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基和被取代的环烷基如本文所定义。当环烷基通过硫原子与母体结构相连时，该基团也被称为环烷硫基。例如，烷硫基包括-S-CH(CH3)、-S-CH2CH3等。
“烷基亚磺酰基”是指通过S(O)部分与母体结构相连的烷基并且是指-S(O)烷基和-S(O)被取代的烷基，其包括-S(O)环烷基、-S(O)被取代的环烷基、-S(O)链烯基、-S(O)被取代的链烯基、-S(O)炔基、-S(O)被取代的炔基残基，其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基和被取代的环烷基如本文所定义。例如，烷基亚磺酰基包括-S(O)CH(CH3)、-S(O)CH3、-S(O)环戊烷残基等。
“芳基亚磺酰基”是指通过S(O)部分与母体结构相连的芳基，例如包括-S(O)Ph残基。
“酰基”意指并包括-C(O)H基团、-C(O)烷基、-C(O)被取代的烷基、-C(O)链烯基、-C(O)被取代的链烯基、-C(O)炔基、-C(O)被取代的炔基、-C(O)环烷基、-C(O)被取代的环烷基、-C(O)芳基、-C(O)被取代的芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)被取代的杂芳基、-C(O)杂环基团和-C(O)被取代的杂环基团，其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环基团如本文所定义或者如本领域已知的那样。
“二烷基氨基”是指其中各R是烷基的-NR2基团。二烷基氨基的实例包括-N(CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2和N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)。
“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可发生或不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被取代的”烷基包括未被取代的烷基和被取代的烷基。
“可药用的”是指从药理学和/或毒理学观点而言对患者是可接受的，或在组合物、制剂、稳定性、患者接受性、生物利用度和与其它成分的相容性方面，从物理和/或化学观点而言对制药化学家是可接受的那些性质和/或物质。
“可药用的盐”是指本文明所述化合物，如式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)的化合物或其它硝酰基供体的可药用的盐，该盐可得自本领域众所周知的各种有机和无机反荷离子并且包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当该分子包含碱性官能团时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。说明性的盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。相应地，可以由具有酸性官能团如羧酸官能团的本文所公开的任何一种结构式的化合物和可药用的无机或有机碱来制备盐。适宜的碱包括但不限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属盐如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨，和其它有机胺，如未被取代或羟基-取代的单-、二-或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基,N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-、二-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔-丁基胺、或三-(羟基甲基)甲基胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺、或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。也可以由具有碱性官能团如氨基官能团的本文所公开的任何一种结构式的化合物和可药用的无机或有机酸来制备盐。适宜的酸包括硫酸氢盐、枸橼酸、乙酸、盐酸(HCl)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、硝酸、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸。
“可药用的赋形剂”是指用作用于将治疗剂传递给患者的载体、稀释剂、辅剂、粘合剂和/或基质或者被加入到药物组合物中以改善其操作性或存储性或允许或帮助化合物或组合物成为用于施用的单位剂型的、本身不是治疗剂的任何物质。可药用的赋形剂在药学领域是众所周知的，并且在例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pa(例如,第20版,2000)和HandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.,(例如,第1、第2和第3版,分别为1986、1994和2000年)中进行了描述。如本领域技术人员已知的那样，可药用的赋形剂可提供各种功能并且可被描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可药用赋形剂的实例非限制性地包括:(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可豆脂和栓剂蜡类；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热源的水；(17)等渗的盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)用于药物制剂中的其它可相容的无毒物质。
“单位剂型”是指适宜作为用于人或其它动物患者的单元剂量的物理离散单位。各单位剂型可包含经计算可产生所需作用的预定量的活性物质(例如,式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)的化合物)。
除非另外清楚指明，否则“个体”或“患者”是指动物，如哺乳动物，包括但不限于人。因此，本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，该个体或患者是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体或患者是人。
“有效量”是指与其功效和毒性的参数相结合并基于执业医师的知识，将会在所给定的治疗形式中有效的化合物或其可药用的盐的量。如本领域所理解的那样，有效量可以是一个或多个剂量。
“治疗”是一种获得包括临床结果在内的有益结果或所需结果的方法。对于本发明的目的而言，有益结果或所需结果包括但不限于抑制和/或阻止疾病或情况的发生和/或发展或降低该类疾病或情况的严重程度，如降低与该疾病或情况有关的症状的数目和/或严重程度、增加患有该疾病或情况的那些患者的生命质量、减少治疗该疾病或情况所需的其它药物的剂量、增强个体针对该疾病或情况服用的另一种药物的作用和延长患有该疾病或情况的个体的存活。
“预防”是指降低尚未患上疾病或情况但有形成该疾病或情况风险的个体形成该类疾病或情况的可能性。“有风险”的个体可能有或没有可探测的疾病或情况，并且在进行本文所述的治疗方法之前可能已经表现出或未表现出可探测的疾病或情况。“有风险”表示该个体具有一种或多种所谓的风险因子，其是与疾病或情况的发展相关的可测量的参数并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体形成疾病或情况的可能性高于没有这些风险因子的个体。
“硝酰基”是指HNO类物质。
“硝酰基供体”或“HNO供体”是指在生理条件下给出硝酰基的化合物。本文所用的硝酰基供体也可被称为“化合物”或“该化合物”。在一些实施方案中，该硝酰基供体在体内能给出有效量的硝酰基并且具有表明该化合物在获得治疗作用所需的数量下能被个体耐受的安全性。本领域普通技术人员将能确定给活的个体施用特定化合物的安全性和剂量。本领域技术人员也能通过评估一种化合物在生理条件下是否释放HNO来确定一种化合物是否是硝酰基供体。可以用常规实验容易地测试化合物的硝酰基给出性能。虽然无法直接测量是否有硝酰基给出，但是，可以用一些试验来测定一种化合物是否给出硝酰基。例如，可以将感兴趣的化合物放到位于一个密封容器中的溶液、例如磷酸盐缓冲的盐水(PBS)或pH约7.4的磷酸盐缓冲溶液中。在经历了足以完成解离的足够长的时间如数分钟至数小时后，抽取其顶端气体并对其进行分析以测定其组成，如用气相色谱和/或质谱来进行分析。如果形成N2O气体(其是由HNO二聚作用产生的)，则该试验对于硝酰基给出是阳性的并且该化合物是一种硝酰基供体。可以将硝酰基给出能力的水平表示为化合物理论最大值的百分比的形式。一种给出“显著水平的硝酰基”的化合物意指一种给出其理论最大硝酰基数量的40%或更多或50%或更多的化合物。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的60%或更多。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的70%或更多。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的80%或更多。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的90%或更多。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的约70%至约90%。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的约85%至约95%。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的约90%至约95%。给出其理论硝酰基数量的40%以下或50%以下的化合物仍然是硝酰基供体并且可用于这里所公开的本发明。给出低于50%理论硝酰基数量的化合物可用于所述方法，并且与给出显著水平的硝酰基的化合物相比，可能需要更高的剂量。也可以通过使测试化合物与高铁肌红蛋白(Mb3+)接触来探测硝酰基给出。硝酰基与Mb3+反应从而形成一种Mb2+-NO络合物，可通过紫外线/可见光谱中的变化或用电子顺磁共振(EPR)来对其进行探测。该Mb2+-NO络合物具有集中在约2的g-值附近的EPR信号。另一方面，一氧化氮与Mb3+反应形成Mb3+-NO络合物，该络合物没有EPR信号。因此，如果候选化合物与Mb3+反应形成一种可用普通方法如紫外线/可见光谱或EPR探测的络合物，则该试验对于硝酰基给出是阳性的。关于硝酰基给出的测试可以在生理学相关的pH下进行。硝酰基供体的实例非限制性地包括二氧代三硝酸钠(sodiumdioxotrinitrate)(“Angeli’s盐”或“AS”)、N-羟基苯磺酰胺(“Piloty’s酸”或“PA”)和在美国专利号6,936,639、美国专利公开号2004/0038947、2007/0299107和2009/0163487以及PCT公开号WO/2007/002444、WO/2005/074598和WO/2009/137717中公开的化合物，这些专利和公开物的全部内容都被引入本文作为参考。
“正性肌力药”是指使得心肌收缩功能增加的药物。该类药物包括β-肾上腺素能受体激动剂、磷酸二酯酶活性的抑制剂和钙-敏化剂。其中β-肾上腺素能受体激动剂包括多巴胺、多巴酚丁胺、叔丁喘宁和异丙基肾上腺素等。也包括该类化合物的类似物和衍生物。例如，专利号为4,663,351的美国专利描述了一种可口服施用的多巴酚丁胺前体药物。本领域普通技术人员将能确定一种化合物是否能产生正性肌力作用并且能够确定另外的β-激动剂化合物。在一些特定的实施方案中，该β-受体激动剂对β-1受体有选择性。在另一些实施方案中，该β-激动剂对β-2受体有选择性，或者对任何特定受体都没有选择性。
“对硝酰基治疗有响应”的疾病或情况包括其中施用在生理条件下可给出有效量硝酰基的化合物可治疗和/或预防该疾病或情况的任何疾病或情况，其中的术语如本文所定义。在施用硝酰基供体时其症状被抑制或减少的疾病或情况是对硝酰基治疗有响应的疾病或情况。对硝酰基治疗有响应的疾病或情况的非限制性实例包括冠脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗塞、高血压、缺血性心肌病和梗塞、舒张期心力衰竭、肺充血、肺水肿、心脏纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、恰加斯氏病、心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭(包括但不限于充血性心力衰竭如急性充血性心力衰竭和急性代偿失调性心力衰竭)。也包括其它心血管疾病或情况，例如牵涉局部缺血/再灌注损伤的疾病或情况。癌症是对硝酰基治疗有响应的疾病或情况的另一个实例。
“肺高血压”或“PH”是指一种其中肺动脉压升高的情况。PH目前的血液动力学定义是静息时的平均肺动脉压(MPAP)高于或等于25mmHg。2PH的实例包括但不限于PH的最新分类(表1)中所列的情况。3
表1.肺高血压(PH)的分类:
2BadeschD.等,肺动脉高压的诊断和评估，JAmCollCardiol2009;54(增刊):S55-S66。
3SimonneauG.等,肺动脉高压的最新临床分类，JAmCollCardiol2009;54(1Suppl):S43-54。
本发明提供了某些N-酰氧基磺酰胺和N-羟基-N-酰基磺酰胺衍生物化合物、使用该类化合物的方法和包含该类化合物的药物组合物及药盒。
化合物
在一些实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物
或其可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中:
L是键、-SO2-或-O-;
Y是W、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;
W是卤素、-OH、-CN、-NO2、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-CH(C(O)R1)2、-SO2R1或-COX，其中X是卤素，R1和R2独立地是烷基或芳基，或R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基未被取代或者被一个或多个取代基取代；
R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、苄氧基、-NR3R4或-N(OR3)R4，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个取代基取代；并且
R3和R4独立地是烷基、杂环烷基或芳基，其中所述烷基、杂环烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代。
在式(I)的一些实施方案中:
L是键、-SO2-或-O-;
Y是W、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;
W是卤素、-OH、-CN、-NO2、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-CH(C(O)R1)2、-SO2R1或-COX，其中X是卤素，R1和R2独立地是烷基或芳基，或R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基未被取代或者被一个或多个取代基取代；
R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR3R4，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个取代基取代；并且
R3和R4独立地是烷基或芳基。
在一些实施方案中，当L是-SO2-且R是甲基时，Y不是苯基；并且当W是-OH时，L是键。
在上面公开的任何实施方案中，均包括可以以任何变化组合的下面的另一些实施方案。
在一些实施方案中，L是-SO2-。
在一些实施方案中，Y是芳基并且所述芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。
在一些实施方案中，Y是芳基并且所述芳基未被取代或者被一个或两个独立地选自W的取代基取代。
在一些实施方案中，Y是苯基并且所述苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。
在一些实施方案中，W是卤素或-SO2.
在一些实施方案中，W是氯、溴或-SO2。
在一些实施方案中，R是氢、烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基、苄氧基、-NR3R4或-N(OR3)R4，其中所述烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基、三卤代甲基、烷基、羟基、杂芳基、烷基、-NR11R12、-NR11C(O)R13、-NR11C(O)OR13、-C(O)OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11R12、-OC(O)R11、-O(CH2)nOR11、任选地被烷基取代的杂环烷基、被C(O)R11取代的杂环烷基烷氧基和任选地被烷氧基或-O(CH2)nOR11取代的烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是氢、烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR3R4，其中所述烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是氢、烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR3R4，其中所述烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是烷基或苯基，其中所述烷基和苯基未被取代或者被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，Y是烷基并且所述烷基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。
在一些实施方案中，Y是烷基并且所述烷基未被取代或者被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R是烷基或苯基，其中所述烷基和苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基、三卤代甲基、-OC(O)R11和任选地被氧代或苯基取代的杂芳基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是烷基或苯基，其中所述烷基和苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。
在一些实施方案中，Y是被卤素和-CONR1R2取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成环烷基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成环烷基，其中所述环烷基被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成杂环烷基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，R3和R4是烷基、杂环烷基或芳基，其中所述烷基、杂环烷基和芳基任选地被羧基、烷氧基、杂芳基和氧代基团取代。
在一些实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物
或其可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中:
L是键、-SO2-或-O-;
Y是W、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;
W是卤素、-OH、-CN、-NO2、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-CH(C(O)R1)2、-SO2R1或-COX，其中X是卤素，R1和R2独立地是烷基或芳基，或R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基未被取代或者被一个或多个取代基取代；
R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR3R4，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个取代基取代；并且
R3和R4独立地是烷基或芳基。
在一些实施方案中，当W是-OH时，L是键。
在上面公开的任何实施方案中，均包括可以以任何变化组合的下面的另一些实施方案。
在一些实施方案中，L是-SO2-。
在一些实施方案中，Y是芳基并且所述芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。
在一些实施方案中，Y是芳基并且所述芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。
在一些实施方案中，Y是苯基并且所述苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。
在一些实施方案中，W是卤素或-SO2。
在一些实施方案中，W是氯、溴或-SO2。
在一些实施方案中，R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR3R4，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是烷基、杂环烷基或苯基，其中所述烷基、杂环烷基和苯基未被取代或者被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，Y是烷基并且所述烷基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。
在一些实施方案中，Y是烷基并且所述烷基未被取代或者被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R是烷基、杂环烷基或苯基，其中所述烷基、杂环烷基和苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。
在一些实施方案中，Y是被卤素和-CONR1R2取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成环烷基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成环烷基，其中所述环烷基被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成杂环烷基。
在一些实施方案中，R1和R2一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物
或其可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中:
L是键、-SO2-或-O-;
Y是杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;
W是卤素、-OH、-CN、-NO2、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-CH(C(O)R1)2、-SO2R1或-COX，其中X是卤素，R1和R2独立地是烷基或芳基，或R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基未被取代或者被一个或多个取代基取代；
R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR3R4，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个取代基取代；并且
R3和R4独立地是烷基或芳基。
在一些实施方案中，L是-SO2-。
在一些实施方案中，Y是未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Y是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯并呋喃基。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯并呋喃基。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的噻吩基。
在一些实施方案中，Y是苯并呋喃基。
在一些实施方案中，Y是吡啶基。
在一些实施方案中，W是卤素。
在一些实施方案中，W是氯或溴。
在一些实施方案中，R是烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了式(IIa)的化合物
或其可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中:
L是键、-SO2-或-O-;
Y是杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;
W是卤素、-OH、-CN、-NO2、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-CH(C(O)R1)2、-SO2R1或-COX，其中X是卤素，R1和R2独立地是烷基或芳基，或R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基未被取代或者被一个或多个取代基取代；
R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR3R4，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个取代基取代；并且
R3和R4独立地是烷基或芳基。
在一些实施方案中，L是-SO2-。
在一些实施方案中，Y是未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Y是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯并呋喃基。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯并呋喃基。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的噻吩基。
在一些实施方案中，Y是苯并呋喃基。
在一些实施方案中，Y是吡啶基。
在一些实施方案中，W是卤素。
在一些实施方案中，W是氯或溴。
在一些实施方案中，R是烷基。
式(I)、(II)、(Ia)和(IIa)的代表性化合物包括但不限于下面的化合物(表2)。
表2.式(I)、(II)、(Ia)和(IIa)的代表性化合物:
在一些实施方案中，化合物在生理条件下给出硝酰基。
对于本文所公开的所有化合物而言，当由于存在立体中心而适用的情况中，所述化合物意指包括所示或所述化合物的所有可能的立体异构体。本发明还包括包含具有至少一个立体中心的化合物的组合物，并且该组合物包括外消旋混合物或包含对映体过量的一种对映异构体的混合物或单一的非对映异构体或非对映异构体混合物。这些化合物的所有该类同分异构形式都被明确地包括在本文中，其程度如同每一种同分异构形式均被具体和单独列出一样。本文的化合物还可包含某些连接(例如碳-碳键)，其中围绕该特定连接的键的旋转受到限制，例如由于存在环或双键而受到限制。因此，本发明还明确包含所有的顺式/反式和E/Z异构体。本文的化合物还可以以多种互变异构形式存在，在该类情况中，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使在仅显示了单个互变异构形式时也是如此。
在一些实施方案中，本发明提供了基本上纯的化合物。“基本上纯的”意指包含不高于25%的杂质(例如重量%)的化合物制品，所述杂质可以完全是另一种化合物或者是该化合物的不同形式(例如不同的盐或异构体)。可以用本领域已知的方法对纯度百分比进行评估。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于15%的杂质。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于10%的杂质。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于5%的杂质。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于3%的杂质。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于1%的杂质。
在一些实施方案中，本发明提供了纯化和/或分离形式的化合物，例如用柱色谱、高压液相色谱、重结晶或其它纯化技术纯化和/或分离后的化合物。在指明了本发明化合物的特定立体异构体的情况中，该立体异构体可以基本不含其它立体异构体。
药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含有效量本文所述的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂。
可药用赋形剂的实例包括上面所述的那些物质，如载体、表面活性剂、增稠剂或乳化剂、固体粘合剂、分散或混悬助剂、增溶剂、着色剂、矫味剂、包衣、崩解剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂、等渗剂以及它们的组合。在“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy”,第21版(LippincottWilliams&Wilkins2005)中教导了可药用赋形剂的选择和应用，其公开内容被引入本文作为参考。
药物组合物可以被配制成以固体或液体形式施用、包括适于下面应用的那些组合物:(1)口服施用，例如，灌服药(例如，水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如，用于颊、舌下和全身吸收的那些片剂)、囊形片、大丸剂、散剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、口腔喷雾、含片、锭剂、小丸、糖浆、混悬剂、酏剂、液体、乳剂和微乳;(2)胃肠外施用，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射进行施用，以例如无菌溶液或混悬液形式进行施用;(3)局部应用，例如，以霜剂、软膏、贴剂、药棉或应用于皮肤的喷雾形式进行应用;(4)阴道内或直肠内施用，例如，以阴道栓、霜剂或泡沫的形式进行应用;(5)舌下施用;(6)眼睛施用;(7)经皮施用;或(8)鼻施用。该药物组合物可以是立即释放、持续释放或受控释放的组合物。
在一些实施方案中，该药物组合物被配制成用于口服施用。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成用于静脉内施用。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成用于通过吸入进行施用。
本文所述的化合物和药物组合物可以被制备为任何适宜的单位剂型，如胶囊、小药囊、片剂；散剂、颗粒、溶液、位于水性液体或非水性液体中的混悬液、水包油液体乳剂、油包水液体乳剂、脂质体和大药丸(bolus)。
片剂可以通过压缩或模塑来进行制备，任选地使用一种或多种辅助成分。压缩片可以通过在适宜的机器中对任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分进行压缩来进行制备。模塑片可以通过在适宜的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物混合物进行模塑来进行制备。可任选地对片剂进行包衣或压痕，并且可以对片剂进行配制以便提供其中活性成分的缓慢释放或受控释放。配制药用活性成分如本文的那些化合物和本领域已知的其它化合物的缓慢或受控释放组合物的方法在本领域是已知的，并且记载于一些授权的美国专利中，所述专利中的一些包括但不限于专利号为4,369,174和4,842,866的美国专利以及其中引用的参考文件。可以用包衣来将化合物传递到肠(见，例如专利号为6,638,534、5,217,720和6,569,457的美国专利以及其中引用的参考文件)。本领域技术人员将意识到，除片剂外，也可以配制一些其它剂型来提供活性成分的缓慢释放或受控释放。该类剂型包括但不限于胶囊、颗粒和明胶胶囊。
适于局部施用的药物组合物非限制性地包括包含位于进行了矫味的基质，如蔗糖、阿拉伯胶和西黄蓍胶中的成分的锭剂；和包含位于进行了矫味的基质中或位于惰性基质如明胶和甘油中的活性成分的软锭剂。
适于胃肠外施用的药物组合物非限制性地包括包含例如抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得该制剂与所预期的领受者的血液等渗的溶质的水性和非水性的无菌注射溶液；和包含例如助悬剂和增稠剂的水性和非水性的无菌混悬液。该制剂可存在于单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需在临使用前加入无菌的液体载体例如水。在一些实施方案中，水性组合物是酸性的，具有约5.5至约7的pH。
可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来现场制备注射溶液和混悬液。化合物和药物组合物的使用方法
在一些实施方案中，本发明提供了一种调控(如增加或降低)体内硝酰基水平的方法，其包括给需要其的个体施用本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，该个体患有或被怀疑患有对硝酰基治疗有响应的疾病或情况或者有患或形成该疾病或情况的风险。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗、预防或延迟疾病或情况的发生和/或发展的方法，其包括给个体(包括被鉴定为需要该类治疗、预防或延迟的个体)施用有效量本文所述的化合物或药物组合物。可以根据医师、临床医务人员、急救人员或其它健康护理专业人员的判断来鉴定有此需要的个体，这种判断可能是主观的(例如专家意见)或客观的(例如可用试验或诊断方法来测量)。
本文所述方法所包括的特定疾病或情况非限制性地包括心血管疾病、局部缺血、再灌注损伤、癌性疾病、肺高血压和对硝酰基治疗有响应的情况。
心血管疾病
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括给需要其的个体施用有效量本文所述的化合物或药物组合物。
心血管疾病的实例非限制性地包括对硝酰基治疗有响应的心血管疾病、冠脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗塞、高血压、缺血性心肌病和梗塞、肺充血、肺水肿、心脏纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、恰加斯氏病、心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、舒张期心力衰竭、充血性心力衰竭、急性充血性心力衰竭、急性代偿失调性心力衰竭和心脏肥厚。
在一些实施方案中，所述个体正在经历心力衰竭。在一些实施方案中，所述个体正在经历心力衰竭和/或经历用正性肌力药进行的治疗。在一些实施方案中，所述个体正在经历心力衰竭和/或经历用β-肾上腺素能受体拮抗剂(在本文也被称为β-拮抗剂或β-阻滞剂)进行的治疗。β-拮抗剂包括在个体的β-肾上腺素能受体上有效发挥拮抗剂功能并提供所需治疗或药学结果如减少血管紧张度和/或心率的任何化合物。正在经历用β-拮抗剂进行的治疗的个体是已经给其施用了β-拮抗剂并且β-拮抗剂在其体内继续在个体的β-肾上腺素能受体处发挥拮抗剂作用的任何个体。β-拮抗剂的实例非限制性地包括普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、布新洛尔和卡维地洛。
在一些实施方案中，个体正在经历心力衰竭和/或经历用β-肾上腺素能受体激动剂(在本文也被称为β-激动剂)进行的治疗。β-激动剂的实例非限制性地包括多巴胺、多巴酚丁胺、异丙基肾上腺素以及该类化合物的类似物和衍生物。
可以通过检查个体的医学史或者如Thevis等在Biomed.Chromatogr.2001,15,393-402中所述的那样，通过用化学试验如高速液相色谱法对个体体内是否存在该类活性剂进行筛查来确定一个个体是否正在经历用正性肌力药、β-拮抗剂或β-激动剂进行的治疗。
在一些实施方案中，该方法进一步包括给个体施用有效量的至少一种其它正性肌力药。在一些实施方案中，该方法进一步包括给个体施用有效量的β-拮抗剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括给个体施用有效量的β-激动剂。
在一些实施方案中，所述心血管疾病是心力衰竭。该心力衰竭可以是任何类型或形式，包括本文所述的任何心力衰竭。心力衰竭的非限制性实例包括早期心力衰竭、I、II、III或IV类心力衰竭、急性心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)和急性充血性心力衰竭。
在一些实施方案中，所述心血管疾病是CHF，并且该方法进一步包括给个体施用有效量的至少一种其它正性肌力药。在一些实施方案中，所述个体正在经历心力衰竭。在一些实施方案中，所述至少一种其它正性肌力药是β-肾上腺素能激动剂。在一些实施方案中，该β-肾上腺素能激动剂是多巴酚丁胺。
局部缺血或再灌注损伤
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗、预防或延迟局部缺血或再灌注损伤的发生和/或发展的方法，其包括给需要其的个体施用有效量本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方案中，该方法是用于预防局部缺血或再灌注损伤的。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在局部缺血开始前进行施用。在一些实施方案中，药物组合物在其中可能发生心肌缺血的操作，例如血管成形术或手术如冠状动脉旁路移植手术之前进行施用。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在局部缺血后、但是在再灌注前进行施用。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在局部缺血和再灌注后进行施用。
在一些实施方案中，施用对象是个体。在一些实施方案中，施用对象是有发生局部缺血事件风险的个体。在一些实施方案中，个体是未来有局部缺血事件风险、但是目前还没有局部缺血迹象的个体。可以用本领域已知的任何方法来确定个体是否有发生局部缺血事件的风险，如对个体进行检查或检查个体的医学史。在一些实施方案中，个体之前发生过局部缺血事件。因此，个体可能有首次或继发局部缺血事件的风险。有局部缺血事件风险的个体的实例包括具有已知的高胆固醇血症、与局部缺血有关的EKG改变(例如，在适当的临床背景中的尖形或倒置的T-波或ST段升高或降低)、与活跃的局部缺血无关的异常的EKG、CKMB升高、局部缺血的临床迹象(例如，沉重的胸骨下胸痛或臂痛、呼吸急促和/或出汗)、之前有心肌梗塞史、血清胆固醇升高、久坐的生活方式、血管造影有部分冠状动脉梗阻迹象、超声心动有心肌损伤的迹象、或任何其它未来有局部缺血事件风险的迹象的个体。局部缺血事件的实例非限制性地包括心肌梗塞(MI)和神经血管局部缺血，如脑血管意外CVA)。
在一些实施方案中，施用对象是待移植的器官。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在该器官在移植领受者中进行再灌注前被施用。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在器官被从供体取出前施用，例如通过器官取出过程中所用的灌流套管进行施用。如果器官供体是活的供体，例如肾供体，则可将化合物或药物组合物施用给器官供体。在一些实施方案中，通过将器官贮藏在包含化合物或药物组合物的溶液中来施用化合物或药物组合物。例如，化合物或药物组合物可被包含在器官保存液，如UniversityofWisconsin“UW”溶液(其是一种基本不含乙二醇、氯乙醇和丙酮的包含羟乙基淀粉的溶液(见专利号为4,798,824的美国专利))中。在一些实施方案中，化合物或药物组合物的量为在所移植器官在领受者体内进行再灌注时，器官的组织的局部缺血或再灌注损伤被降低的量。在一些实施方案中，该方法降低了有风险组织的组织坏死(梗死的尺寸)。
局部缺血或再灌注损伤可能损害除心肌组织外的其他组织，并且本发明包括治疗或预防该类损害的方法。在一些实施方案中，局部缺血或再灌注损伤不是心肌的。在一些实施方案中，该方法降低了脑、肝、内脏(gut)、肾、肠或除心肌外的任何机体部分的组织由局部缺血或再灌注产生的损伤。在一些实施方案中，个体有发生该类损伤的风险。对于有非心肌缺血风险的人的选择包括确定用于评估心肌缺血风险的指标。然而，其它一些因素可能表明其它组织有局部缺血/再灌注风险。例如，手术患者常常经历与手术有关的局部缺血。因此，已经被排定进行手术的个体可以被认为有发生局部缺血事件的风险。下面用于中风的风险因子(或这些风险因子的子集)可以证明个体有脑组织局部缺血的风险：高血压、吸烟、颈动脉狭窄、缺乏运动、糖尿病、高脂血症、短暂性缺血发作、心房纤维颤动、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、以往的心肌梗塞、具有附壁血栓的左心室功能紊乱和二尖瓣狭窄。Ingall,Postgrad.Med.2000,107(6),34-50。此外，老年人未进行治疗的感染性腹泻的并发症可能包括心肌、肾、脑血管和小肠的局部缺血。Slotwiner-Nie等,Gastroenterol.Clin.N.Am.2001,30(3),625-635。或者，可以根据局部缺血性肠、肾或肝疾病的风险因子来选择个体。例如，可以对有低血压事件风险(如手术失血)的老年个体开始进行治疗。因此，表现出该类适应症的个体可以被认为有发生局部缺血事件的风险。在一些实施方案中，个体具有本文所列的一种或多种情况，如糖尿病或高血压。可能导致局部缺血的其它情况如脑动静脉畸形可以证明个体有发生局部缺血事件的风险。
在一些实施方案中，该方法进一步包括施用其它治疗剂。该治疗剂可以是例如给出硝酰基的化合物，如Angeli's盐或本文所述的其它化合物、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血小板药或用于降低局部缺血损伤或保护个体心肌的任何其它治疗剂。
癌性疾病
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗、预防或延迟癌性疾病的发生和/或发展的方法，其包括给需要其的个体施用有效量本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方案中，个体患有或者被怀疑患有癌性疾病，例如癌症。
可以用本文所述的方法进行治疗的癌症非限制性地包括头和颈的癌症，其包括头、颈、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、咽下部、唾液腺的癌症、神经节细胞瘤；肝和胆道系统的癌症，如肝细胞癌;肠癌，如结肠直肠癌；卵巢癌；小细胞和非小细胞肺癌；乳癌肉瘤，如纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、胚胎型横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肉瘤和腺泡状软组织肉瘤；中枢神经系统的赘生物，如脑癌;淋巴瘤如何杰金氏淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、B-系大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和T-细胞间变性大细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，该方法进一步包括给个体施用有效量的其它治疗剂。在一些实施方案中，该其它治疗剂是抗癌剂或细胞毒性剂。该类活性剂的实例非限制性地包括烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、DNA切割剂、DNA交联剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂、烯二炔类(enediynes)、热休克蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、出核转运抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(I或II)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂。具体的抗癌剂或细胞毒性剂包括，例如，β-拉帕醌(lapachone)、安丝菌素(ansamitocin)P3、Auristatin、比卡鲁胺、博来霉素、博来霉素、硼替佐米(bortezomib)、白消安、刺孢霉素(calicheamycin)、CallistatinA、喜树碱、卡培他滨、顺铂、Cryptophycins、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、Duocarmycin、DynemycinA、依托泊苷、氟尿苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、羟基脲、伊马替尼、干扰素、白介素、伊立替康、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、海绵毒素(spongistatins)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、塞替派、托泊替康、曲古抑菌素A、长春碱、长春新碱和长春地辛。
肺高血压
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗、预防或延迟肺高血压的发生和/或发展的方法，其包括给需要其的个体施用有效量本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述肺高血压选自上面表1中所列的疾病和情况。在一些实施方案中，所述肺高血压是肺动脉高压(PAH)。在一些实施方案中，所述肺高血压是由于左心疾病造成的肺高血压。在一些实施方案中，该左心疾病是左心心力衰竭。在一些实施方案中，该左心心力衰竭是收缩期的心力衰竭。在一些实施方案中，该左心心力衰竭是舒张期心力衰竭。在一些实施方案中，该左心心力衰竭是慢性或急性代偿失调性的。在一些实施方案中，所述肺高血压是慢性血栓栓塞性肺高血压。
在一些实施方案中，本发明提供了一种降低平均肺动脉压(MPAP)的方法，其包括给需要其的个体施用有效量本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，MPAP被降低最多约50%。在一些实施方案中，MPAP被降低最多约25%。在一些实施方案中，MPAP被降低最多20%。在一些实施方案中，MPAP被降低最多15%。在一些实施方案中，MPAP被降低最多10%。在一些实施方案中，MPAP被降低最多5%。在一些实施方案中，MPAP被降低至约12至16mmHg。在一些实施方案中，MPAP被降低至约15mmHg。
施用方式，方案和剂量水平
可以用本领域技术人员众所周知的用于调控药物传递的时间选择和顺序的任何施用方案并根据需要重复该方案以完成本文所述方法中的治疗。例如，化合物或药物组合物可以被每天施用1、2、3或4次，通过单剂量、多个离散剂量或连续输入来进行施用。
化合物或药物组合物可以在其它治疗剂施用前、施用后进行施用，或者可以与其它治疗剂基本同时施用。施用方案可包括预治疗和/或与其它治疗剂共同施用。在该类情况中，化合物或药物组合物和其它治疗剂可同时、独立或顺序施用。
施用方案的实例非限制性地包括:
以顺序方式施用各化合物、药物组合物和治疗剂；和
以基本同时的方式(例如以单个的单位剂型形式)或者以用于各化合物、药物组合物和治疗剂的多个独立的单位剂型的形式共同施用各化合物、药物组合物和治疗剂。
化合物或药物组合物的施用可以通过本领域技术人员已知的任何可接受的模式，例如口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道、眼内、肺内、或通过植入储库模式来进行。术语“胃肠外”非限制性地包括皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、骨内注射和输入技术。施用可以是全身接触或可以是局部的，如当化合物或药物组合物被施用于感兴趣的部位时。可以用各种工具在感兴趣的部位进行施用，例如导管、套针、弹丸(projectiles)、普朗尼克凝胶、短柄(stems)、持续释放药物的聚合物或提供内部入口的其它装置。在化合物或药物组合物被施用于待捐赠的器官的情况中，可以将该器官浸在包含所述化合物或药物组合物的介质中。或者，可以将化合物或药物组合物涂在器官上，或者可以以任何适宜的方式进行应用。
本领域技术人员将意识到，“有效量”或“剂量水平”将取决于许多因素如特定的施用方式、施用方案、所选择的化合物和组合物、所治疗的特定疾病和患者。例如，适宜的剂量水平可以根据所用特定化合物或组合物的活性、排泄速率和可能的毒性；所治疗患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用频率；共同施用的其它治疗剂；和疾病的类型和严重程度来进行变化。
本文所述的化合物和药物组合物可以以适宜的剂量水平进行施用。在一些实施方案中，该化合物或药物组合物以每天一次(或每天分开给予多个剂量)约0.0001至4.0克的剂量水平给药于成人。因此，在一些实施方案中，该化合物或药物组合物以其中范围的低点为0.1mg/天至400mg/天之间的任何数量且范围的高点为1mg/天至4000mg/天之间的任何数量的剂量水平范围(例如,5mg/天至100mg/天,150mg/天至500mg/天)进行施用。在一些实施方案中，该化合物或药物组合物以其中范围的低点为0.1mg/kg/天至90mg/kg/天之间的任何数量且该范围的高点为1mg/kg/天至100mg/kg/天之间的任何数量的剂量水平范围(例如,0.5mg/kg/天至2mg/kg/天,5mg/kg/天至20mg/kg/天)进行施用。
在一些实施方案中，该化合物或药物组合物是以重量基础剂量进行施用的。在一些实施方案中，其剂量水平为约0.001至约10,000mg/kg/d。在一些实施方案中，其剂量水平为约0.01至约1,000mg/kg/d。在一些实施方案中，其剂量水平为约0.01至约100mg/kg/d。在一些实施方案中，其剂量水平为约0.01至约10mg/kg/d。在一些实施方案中，其剂量水平为约0.1至约1mg/kg/d。在一些实施方案中，其剂量水平低于约1g/kg/d。
对于静脉内注射而言，可以调整剂量水平。在该类情况中，该化合物或药物组合物可以以约0.01μg/kg/min至约100μg/kg/min、约0.05μg/kg/min至约95μg/kg/min、约0.1μg/kg/min至约90μg/kg/min、约1.0μg/kg/min至约80μg/kg/min、约10.0μg/kg/min至约70μg/kg/min、约20μg/kg/min至约60μg/kg/min、约30μg/kg/min至约50μg/kg/min、约0.01μg/kg/min至约1.0μg/kg/min、约0.01μg/kg/min至约10μg/kg/min、约0.1μg/kg/min至约1.0μg/kg/min、约0.1μg/kg/min至约10μg/kg/min、约1.0μg/kg/min至约5μg/kg/min、约70μg/kg/min至约100μg/kg/min、约80μg/kg/min至约90μg/kg/min的量进行施用。
可以根据个体需要调整给药间隔。对于较长的施用间隔而言，可以使用长期释放或储库制剂。
包含化合物或药物组合物的药盒
在一些实施方案中，本发明提供了一种包含本文所述化合物或药物组合物的药盒。
在一些实施方案中，该药盒进一步包含使用该化合物或药物组合物的说明。该说明可以是任何适宜的形式，如字面形式或电子形式。在一些实施方案中，该说明是字面说明。在一些实施方案中，该说明被包含在电子存储介质(例如，磁盘或光盘)中。在一些实施方案中，该说明包括有关该化合物或药物组合物的信息和将该化合物或药物组合物施用给个体的方式。在一些实施方案中，该说明涉及本文所述的使用方法(例如，治疗、预防和/或延迟选自心血管疾病、局部缺血、再灌注损伤、癌性疾病、肺高血压和对硝酰基治疗有响应的情况的疾病或情况的发生和/或发展)。
在一些实施方案中，该药盒进一步包括适宜的包装。在该药盒包含一种以上化合物或药物组合物的情况中，所述化合物或药物组合物可以被分别包装在独立的容器中，或者在交叉反应性和货架寿命允许的情况中，可以被一起包含在一个容器中。
除工作实施例外，或者在另外指明的情况中，在本说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数字都被理解为被术语“约”修饰。因此，除非相反指明，否则该数字是近似值，可以根据本发明寻求获得的所需性质进行变化。不是试图限制等同原则对权利要求范围的适用，起码可以根据有效数字的数目和普通的约数技术来对各数字参数进行解释。
虽然陈述本发明广阔范围的数字范围和参数是近似值，但是尽可能精确地报告工作实施例中所述的数值。然而，任何数值内在地包含由它们各自的试验测量中发现的标准偏差必然产生的某些误差。
实施例
给出下面的实施例是为了进行解释，并不是要用其对本发明的范围进行限制。
一般合成方法
所有的NMR都是在下面仪器之一上进行记录的;使用内部氘锁、在环境探针温度下进行操作的BrukerAVANCE400MHz分光计,Bruker250、360或500。化学位移是以相对于四甲基硅烷(TMS)而言的低频百万分数(ppm)来进行报告的。通篇使用标准缩写(s:单峰;br.s:宽单峰;d:双重峰;dd:双二重峰;t:三峰;q:四重峰;quin:五重峰;m:多重峰)。所报道的偶合常数的单位为赫兹(Hz)。
实施例1:化合物1-9的合成
将N-酰氧基-叔-丁基-氨基甲酸酯溶解于无水四氢呋喃中并加入1.05当量氢化钠。将该溶液搅拌五分钟直至气体溢出停止。向该溶液中加入0.95当量适宜的磺酰氯并搅拌至反应完全(如TLC所示)。减压蒸除溶剂并将该N-磺酰基-N-酰氧基-叔-丁基-氨基甲酸酯产物粗品通过柱色谱进行纯化。向N-磺酰基-N-酰氧基-叔-丁基-氨基甲酸酯中加入5当量的三氟乙酸酐，将该混合物搅拌五分钟，然后用己烷洗涤数次。将所得N-酰氧基磺酰胺产物通过柱色谱进行纯化。
N-乙酰氧基-苯磺酰胺(1)根据Smith,P.A.等,J.Am.Chem.Soc.1960,82,5731-5740来进行制备。
N-乙酰氧基-2-溴苯磺酰胺(2)。1HNMR(400MHz,δ)2.00(3H,s),7.52(2H,m),7.78(1H,d),8.16(1H,d),9.42(1H,bs);13CNMR(100MHz,δ)18.08,121.02,127.93,133.31,134.83,135.40,135.69,168.36;IR(KBr,cm-1)1798.5,3170.5。
N-乙酰氧基-2,6-二氯苯磺酰胺(3)。1HNMR(400MHz,δ)2.08(3H,s),7.46(1H,t),7.53(2H,d),9.52(1H,bs);13CNMR(100MHz,δ)18.00,132.00,131.75,134.22,136.75,168.48;IR(KBr,cm-1)1812.9,3221.8。
N-乙酰氧基-2,6-二溴苯磺酰胺(4)。1HNMR(400MHz,δ)2.10(3H,s),7.27(1H,t),7.84(2H,d),9.64(1H,bs);IR(KBr,cm-1)1803.3,3235.4。
N-苯甲酰氧基-苯磺酰胺(5)。1HNMR(400MHz,δ)7.43-7.51(4H,m),7.60-7.63(2H,m),7.89-7.97(4H,m),9.27(1H,s);13CNMR(100MHz,δ)125.67,128.78,128.86,129.34,129.72,134.55,134.68,135.27,164.98;IR(KBr,cm-1)1747.7,3166.0。
N-(三氟乙酰氧基)-苯磺酰胺(6)。1HNMR(400MHz,δ)7.63(2H,m),7.75(1H,t),7.97(2H,d),8.50(1H,bs);13CNMR(100MHz,δ)115.41(F偶合),128.79,129.69,134.50,135.32,155.46(F偶合);IR(KBr,cm-1)1814.7,3167.1。
N-(三氟乙酰氧基)-2,6-二氯苯磺酰胺(7)。IR(KBr,cm-1)1837.9,3216.7
N-(三甲基乙酰氧基)-2,6-二氯苯磺酰胺(8)。1HNMR(400MHz,δ)1.12(9H,s),7.46(1H,m),7.52(2H,m),9.80(1H,bs);13CNMR(100MHz,δ)26.66,38.44,131.15,131.71,134.24,136.93,176.26;IR(KBr,cm-1)1774.2,3211.0。
N-(三甲基乙酰氧基)-2-溴苯磺酰胺(9)。1HNMR(400MHz,δ)1.02(9H,s),7.50(2H,m),7.79(1H,m),8.17(1H,m),9.65(1H,bs);13CNMR(100MHz,δ)26.64,38.17,121.31,127.65,133.65,134.72,135.25,135.65,176.09;IR(KBr,cm-1)1754.1,3157.0。
实施例2:化合物2、9-14、18-28、50-87的合成
一般方法1
向冷却至0℃的、进行着搅拌的N-羟基氨基甲酸酯(1equiv)在乙醚(50vol)中的溶液中顺序加入三乙胺(1equiv)和酰氯(1equiv)在乙醚中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌至观察到起始材料被完全消耗，其后，将该反应过滤以除去盐酸三乙胺并将所得滤液用碳酸氢钠溶液(10vol)洗涤。将所得有机物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品物质在不进行进一步纯化的情况下直接使用，或者通过柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱。
一般方法2
向进行着搅拌的N-叔-丁氧基羰基羟基胺(1equiv)和羧酸(1equiv)在DCM(10vol)中的溶液中加入EDCI.HCl(1equiv)。将该反应混合物在室温下搅拌至用tlc观察到起始材料被完全消耗。将该反应混合物用水洗涤(2x10vol)，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该粗品物质通过柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱。
在一般方法4-6中描述了由N,O-二取代的羟基胺中间体开始合成本发明化合物的方法。
一般方法3
向冷却至5℃的醇(1equiv)在THF(10vol)中的溶液中顺序加入20%的光气在甲苯(1equiv)中的溶液和吡啶(1equiv)。将该反应搅拌5分钟，然后加入N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(1equiv)和吡啶(1equiv)。在室温下继续搅拌30分钟，然后将该反应混合物用CeliteTM过滤并将所得有机物真空浓缩。将该反应粗品用乙醚(20vol)稀释，用0.1NHCl(5vol)和水(5vol)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱(用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱)或反相制备型HPLC进行纯化。
一般方法4
所有的化合物都是通过使用H.T.Nagasawa等在J.Med.Chem.1992,35,3648-3652中详细描述的一般方法的标准方法来合成的。
将N,O-二取代的羟基胺(1equiv)在THF(10vol)中的溶液滴加到进行着搅拌的氢化钠(60%位于油中的分散体,1equiv)在THF(10vol)中的溶液中。继续搅拌30分钟，然后加入磺酰氯(1equiv)。将该反应混合物在室温下搅拌至用tlc观察到起始材料被完全消耗，这时，通过加入水(10vol)来将该反应混合物猝灭并将其萃取到醚(10vol)中。将所合并的有机相用水洗涤(10vol)，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到所需物质，用硅胶柱色谱对其进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱。
一般方法5
向N,O-二取代的羟基胺(1equiv)在DCM(20vol)和三乙胺(1equiv)中的溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.1equiv)和磺酰氯(1equiv)。将该反应混合物在室温下搅拌至用tlc观察到磺酰氯被完全消耗，这时，通过加入水(10vol)来将该反应混合物猝灭并将其萃取到DCM(10vol)中。将所合并的有机相用水洗涤(10vol)，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，将其在不进行进一步纯化的情况下直接使用或者用硅胶柱色谱(用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱)或反相制备型HPLC进行纯化。
一般方法6
向进行着搅拌的用一般方法4或5形成的N,O-二酰基化化合物在二氯甲烷(20vol)中的溶液中加入三氟乙酸(20-40%)。将该反应混合物在室温下搅拌1-3小时并将其真空浓缩，从而以澄清的无色胶状物形式得到标题化合物。通过用庚烷:乙酸乙酯或乙醚研磨来进行纯化。
N-(乙酰氧基)-2-溴苯磺酰胺(2)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基乙酸酯是由乙酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据Carpino等,J.Am.Chem.Soc.1959,955-957所述的一般方法1来进行制备。(10g,100%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.57(1H,br.s.),2.10(3H,s),1.41(9H,s)。
(乙酰氧基)[(2-溴苯基)磺酰基]氨基甲酸叔-丁基酯根据一般方法4来进行制备。将[(叔-丁氧基)羰基]氨基乙酸酯(0.68g,3.9mmol)在THF(5ml)中的溶液滴加到进行着搅拌的氢化钠(0.16g60%分散体,3.9mmol)在THF(10ml)中的溶液中。继续搅拌30分钟，这时，加入2-溴苯磺酰氯(1.0g,3.9mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，此时tlc(1:1庚烷:乙酸乙酯)表明没有起始材料残留。通过加入水(30ml)来将该反应混合物猝灭并将其萃取到醚(2x50ml)中。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，从而以黄色油状物形式得到所需物质，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱(4:1;v:v)。(0.96g,60%),1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δppm8.12-8.26(1H,m),7.87-8.06(1H,m),7.61-7.79(2H,m),2.32(3H,s),1.26(9H,s)。
N(乙酰氧基)-2-溴苯磺酰胺(2)由(乙酰氧基)[(2-溴苯基)磺酰基]氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.18g,54%),1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.44(1H,br.s.),7.96-8.10(1H,m),7.84-7.97(1H,m),7.53-7.77(2H,m),2.07(3H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(9)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.97g,57%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.13-8.52(1H,m),7.71-7.96(1H,m),7.38-7.61(2H,m),2.64-3.03(1H,m),1.37(9H,s),1.33(6H,d,7.0Hz)。
(2-溴苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(9)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(1.46g,96%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm9.65(1H,s),8.06-8.31(1H,m),7.68-7.92(1H,m),7.44-7.65(2H,m),1.03(9H,s)。
N-(乙酰氧基)-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(10)的制备
(乙酰氧基){[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基甲酸叔-丁基酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基乙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(0.5g,16%),1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.26-8.34(1H,m),8.17-8.25(1H,m),8.03-8.11(2H,m),3.46(3H,s),2.32(3H,s),1.28(9H,s)。
N-(乙酰氧基)-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(10)由(乙酰氧基){[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.24g,64%),1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.63(1H,br.s.),8.28(1H,dd,7.5,1.6Hz),8.21(1H,dd,7.5,1.6Hz),8.00-8.11(2H,m),3.47(3H,s),2.03(3H,s)。
2-(甲基磺酰基)-N-(丙酰氧基)苯磺酰胺(11)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基丙酸酯由丙酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据Carpino等,J.Am.Chem.Soc.1959,955-957所述的方法来进行制备。(3.4g,48%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.57(1H,br.s.),2.40(2H,q,7.5Hz),1.40(9H,s),1.07(3H,t,7.4Hz)。
{[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}(丙酰氧基)氨基甲酸叔-丁基酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.09g,68%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm8.16-8.37(2H,m),8.00-8.15(2H,m),3.46(3H,s),2.61(2H,q,7.5Hz),1.29(9H,s),1.15(3H,t,7.5Hz)。
2-(甲基磺酰基)-N-(丙酰氧基)苯磺酰胺(11)由{[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}(丙酰氧基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.49g,64%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.59(1H,s),8.15-8.41(2H,m),7.96-8.13(2H,m),3.47(3H,s),2.32(2H,q,7.6Hz),0.92(3H,t,7.5Hz)。
N-[(2-甲基丙酰基)氧基]-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(12)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基丙酸酯由异丁酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据Carpino等,J.Am.Chem.Soc.1959,955-957所述的一般方法1来进行制备。(6.36g,83%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.51(1H,br.s.),2.65(1H,sept,7.0Hz),1.40(9H,s),1.13(6H,d,7.0Hz)。
[(2-甲基丙酰基)氧基]{[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}-氨基甲酸叔-丁基酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.2g,72%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm8.18-8.34(2H,m),8.00-8.14(2H,m),3.46(3H,s),2.86(1H,sept,7.1Hz),1.29(9H,s),1.21(6H,d,7.0Hz)。
N-[(2-甲基丙酰基)氧基]-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(12)由[(2-甲基丙酰基)氧基]{[2-(甲基磺酰基)苯基]-磺酰基}氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.54g,64%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm10.05(1H,s),8.38(1H,dd,7.5,1.6Hz),8.29(1H,dd,7.3,1.8Hz),7.78-7.99(2H,m),3.44(3H,s),2.52(1H,sept,7.1Hz),1.05(6H,d,7.0Hz)。
N-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(13)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯由三甲基乙酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据Carpino等J.Am.Chem.Soc.1959,955-957所述的一般方法1来进行制备。(6.4g,78%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.46(1H,br.s.),1.40(9H,s),1.20(9H,s)。
[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]{[2-(甲基磺酰基)苯基]-磺酰基}氨基甲酸叔-丁基 酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.5g,78%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm8.18-8.37(2H,m),7.94-8.15(2H,m),3.46(3H,s),1.30(9H,s),1.29(9H,s)。
N-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(13)由[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]{[2-(甲基磺酰基)-苯基]磺酰基}氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.74g,69%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm10.08(1H,s),8.38(1H,dd,7.5,1.6Hz),8.29(1H,dd,7.3,1.8Hz),7.80-7.98(2H,m),3.44(3H,s),1.09(9H,s)。
2-(甲基磺酰基)-N-[(苯基羰基)氧基]苯-磺酰胺(14)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基苯甲酸酯由苯甲酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据Carpino等,J.Am.Chem.Soc.1959,955-957所述的一般方法1来进行制备。(7.2g,80%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.89(1H,br.s.),7.90-8.12(2H,m),7.68-7.82(1H,m),7.51-7.65(2H,m),1.43(9H,s)。
{[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}[(苯基羰基)氧基]-氨基甲酸叔-丁基酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基苯甲酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.7g,91%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm8.25-8.45(2H,m),8.03-8.20(4H,m),7.77-7.93(1H,m),7.59-7.73(2H,m),3.48(3H,s),1.29(9H,s)。
2-(甲基磺酰基)-N-[(苯基羰基)氧基]苯-磺酰胺(14)由{[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}[(苯基羰基)氧基]-氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.87g,70%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm10.32(1H,s),8.39(1H,dd,7.7,1.4Hz),8.29(1H,dd,7.8,1.5Hz),7.71-7.99(4H,m),7.53-7.69(1H,m),7.35-7.49(2H,m),3.48(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧杂环己烷-4-基碳酸酯(18)的制备
4-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}氧杂环己烷根据一般方法3来进行制备。向冷却至5℃的四氢吡喃-4-醇(2g,19.6mmol)在THF(20ml)中的溶液中顺序加入20%的光气在甲苯(10.3ml,19.6mmol)中的溶液和吡啶(1.6ml,19.6mmol)。将该反应搅拌5分钟，然后加入N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(2.6g,19.6mmol)和吡啶(1.6ml,19.6mmol)。在室温下继续搅拌30分钟，然后将该反应混合物用CeliteTM过滤并将所得有机相真空浓缩。将该反应粗品用乙醚(50ml)稀释，用0.1NHCl(10ml)和水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱(1:1;v:v)，从而以澄清的无色油状物形式得到标题化合物。(3.64g,71%)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)7.78(1H,s),4.92(1H,tt,8.4,4.0Hz),3.88-3.98(2H,m),3.55(2H,ddd,11.8,8.7,3.1Hz),1.98-2.09(2H,m),1.80(2H,m),1.50(9H,s)。
4-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2甲磺酰基苯)磺酰氨基}-氧基)羰基]氧基}氧杂环 己烷根据一般方法5来进行制备。在搅拌下，向4-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}氧杂环己烷(1.0g,3.8mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入三乙胺(533μl,3.8mmol)。在10分钟后，加入2-甲基磺酰基苯磺酰氯(974mg,3.8mmol)和DMAP(47mg,0.38mmol)并继续搅拌60分钟。通过加入水(10ml)来将该反应猝灭，将其萃取到DCM(20ml)中，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该反应混合物用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱(1:1;v:v)，从而以无色油状物形式得到标题化合物(0.5g,收率为27%)。1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.36-8.49(2H,m),7.83-7.90(2H,m),4.91-5.04(1H,m),3.87-4.02(2H,m),3.51-3.64(2H,m),3.43(3H,s),1.98-2.13(2H,m),1.74-1.94(2H,m),1.58(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧杂环己烷-4-基碳酸酯(18)根据一般方法6来进行制备。向4-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基]-(2甲磺酰基苯)磺酰氨基}氧基)羰基]氧基}氧杂环己烷(500mg,1.3mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)。在室温下继续搅拌至LC-MS表明起始材料被完全消耗(约30分钟)。将该反应真空浓缩并用醚研磨，从而以白色固体形式得到标题化合物。(0.323g,82%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)9.67(1H,s),8.32-8.42(2H,m),7.87-7.98(2H,m),4.88(1H,tt,8.4,4.2Hz),3.87-3.93(2H,m),3.49-3.56(2H,m),3.44(3H,s),1.86-2.09(2H,m),1.68-1.75(2H,m)。
(2-溴苯)磺酰氨基氧杂环己烷-4-基碳酸酯(19)的制备
4-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基}氧基)-羰基]氧基}氧杂环己烷由2-溴苯磺酰氯和4-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}氧杂环己烷，根据一般方法5来合成的。(1.17g,77%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.22-8.30(1H,m),7.76-7.84(1H,m),7.47-7.57(2H,m),4.98-5.11(1H,m),3.91-4.02(2H,m),3.52-3.64(2H,m),1.98-2.14(2H,m),1.73-1.93(2H,m),1.39(9H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基氧杂环己烷-4-基碳酸酯(19)由4-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基}氧基)羰基]氧基}-氧杂环己烷，根据一般方法6来进行制备。(0.34g,37%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.75(1H,s),8.19-8.24(1H,m),7.78-7.84(1H,m),7.50-7.58(2H,m),4.82(1H,tt,8.3,4.1Hz),3.80-3.89(2H,m),3.46-3.53(2H,m),1.85-1.94(2H,m),1.65(2H,m)。
(1-乙酰基哌啶-4-基)(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基碳酸酯(20)的制备
1-(4-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}哌啶-1-基)乙烷-1-酮由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和1-(4-羟基哌啶-1-基)乙烷-1-酮开始，使用20%的光气在甲苯中的溶液，根据一般方法3来进行制备。(0.29g,7%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.68(1H,s),4.98(1H,tt,7.1,3.6Hz),3.76-3.85(1H,m),3.66(1H,dt,17.8,3.8Hz),3.53-3.60(1H,m),3.40(1H,ddd,13.8,7.6,3.8Hz),2.12(3H,s),1.90-2.03(2H,m),1.75-1.89(2H,m),1.51(9H,s)。
(1-乙酰基哌啶-4-基)(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基碳酸酯(20)由1-(4-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}-哌啶-1-基)乙烷-1-酮和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法5来进行制备。通过柱色谱对得自这一反应的化合物进行纯化，在不需要进行甲缩醛去保护的情况下直接得到标题化合物。(0.037g,7%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.69(1H,s),8.38(1H,dd,7.6,1.4Hz),8.34(1H,dd,7.6,1.4Hz),7.93(2H,m),4.93(1H,tt,7.2,3.5Hz),3.73-3.83(1H,m),3.57-3.66(1H,m),3.47-3.55(1H,m),3.45(3H,s),3.31-3.41(1H,m),2.10(3H,s),1.84-2.01(2H,m),1.64-1.81(2H,m)。
2-甲磺酰基-N-[(甲氧基羰基)氧基]苯-1-磺酰胺(21)的制备
2-({[(甲氧基羰基)氧基]氨基甲酰基}氧基)-2-甲基丙烷由氯甲酸甲酯和N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯开始来进行制备。在0℃下，向N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(1.4g,10.6mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入三乙胺(1.5ml,10.6mmol)。向其中滴加氯甲酸甲酯(814μl,10.6mmol)并将该反应在室温下搅拌18小时，然后用水(2x10ml)和NaHCO3(2x10ml)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，从而以油状物形式得到标题产物。(1.76g,87%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.71(1H,br.s.),3.92(3H,s),1.50(9H,s)。
1-({[(叔-丁氧基)羰基][(甲氧基羰基)氧基]氨基}磺酰基)-2-甲磺酰基苯由2-({[(甲氧基羰基)氧基]氨基甲酰基}氧基)-2-甲基丙烷开始，根据一般方法5来进行制备。(0.96g,60%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.38-8.47(2H,m),7.82-7.90(2H,m),3.99(3H,s),3.42(3H,s),1.40-1.47(9H,m)。
2-甲磺酰基-N-[(甲氧基羰基)氧基]苯-1-磺酰胺(21)由1-({[(叔-丁氧基)羰基][(甲氧基羰基)氧基]氨基}磺酰基)-2-甲磺酰基苯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.65g,90%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.64(1H,s),8.32-8.41(2H,m),7.87-7.97(2H,m),3.87(3H,s),3.45(3H,s)。
2-甲磺酰基-N-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}苯-1-磺酰胺(22)的制备
1-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}-2-甲氧基乙烷由2-甲氧基乙基氯甲酸酯和N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯开始来进行制备。在0℃下，向N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g,11.3mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入三乙胺(1.6ml,11.3mmol)。滴加氯甲酸2-甲氧基乙基酯(1.56g,11.3mmol)并将该反应在室温下搅拌18小时，然后用0.1MHCl(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将该反应混合物用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱(4:1;v:v)，从而得到标题化合物。(0.67g,25%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.04(1H,br.s.),4.32-4.44(2H,m),3.57-3.68(2H,m),3.31-3.44(3H,m),1.41-1.56(9H,m)。
1-({[(叔-丁氧基)羰基]({[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基})氨基}-磺酰基)-2-甲 磺酰基苯由1-{[({[(叔丁氧基)羰基]-氨基}氧基)羰基]氧基}-2-甲氧基乙烷开始根据一般方法5来进行制备，并在不进行进一步纯化的情况下直接用于2-甲磺酰基-N-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-氧基}苯-1-磺酰胺的合成(0.59g)。
2-甲磺酰基-N-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}苯-1-磺酰胺(22)由1-({[(叔-丁氧基)羰基]({[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基})氨基}磺酰基)-2-甲磺酰基苯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.15g,两步收率为15%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm9.66(1H,s),8.28-8.42(2H,m),7.82-7.99(2H,m),4.29-4.42(2H,m),3.54-3.65(2H,m),3.44(3H,s),3.31-3.39(3H,m)。
2-甲磺酰基-N-({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]羰基}氧基)苯-1-磺酰胺(23)的 制备
1-(2-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}乙氧基)-2-甲氧基乙烷由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇开始，使用20%的光气在甲苯中的溶液，根据一般方法3来进行制备。(9.95g,82%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.88(1H,s),4.36-4.45(2H,m),3.72-3.80(2H,m),3.61-3.68(2H,m),3.51-3.58(2H,m),3.37(3H,s),1.49(9H,s)。
1-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]羰基}氧基)氨基}-磺酰 基)-2-甲磺酰基苯由1-(2-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}乙氧基)-2-甲氧基乙烷和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法5来进行制备。(2.72g,70%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.40(2H,ddd,12.7,7.5,1.5Hz),7.86(2H,m),4.37-4.56(2H,m),3.71-3.85(2H,m),3.62-3.71(2H,m),3.50-3.60(2H,m),3.43(3H,s),3.39(3H,s),1.43(9H,s)。
2-甲磺酰基-N-({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]羰基}氧基)苯-1-磺酰胺(23)由1-({[(叔-丁氧基)羰基]({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]羰基}氧基)氨基}磺酰基)-2-甲磺酰基苯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.55g,54%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.65(1H,s),8.36(2H,ddd,9.3,7.7,1.6Hz),7.82-8.02(2H,m),4.28-4.42(2H,m),3.67-3.74(2H,m),3.59-3.66(2H,m),3.51-3.57(2H,m),3.44(3H,s),3.38(3H,s)。
(4S)-4-[({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环(24)的制备
(4S)-4-({[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}甲基)-2,2-二甲基-1, 3-二氧戊环由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇开始，使用20%的光气在甲苯中的溶液，根据一般方法3来进行制备。(9.8g,90%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.76(1H,s),4.33-4.41(1H,m),4.26-4.31(2H,m),4.08-4.16(1H,m),3.82(1H,dd,8.7,5.6Hz),1.50(9H,s),1.44(3H,s),1.36(3H,s)。
(4S)-4-[({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)-甲基]-2,2-二甲基-1, 3-二氧戊环(24)由(4S)-4-({[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法5来进行制备。通过柱色谱对得自这一反应的混合物进行纯化，在不需要进行甲缩醛去保护的情况下直接得到标题化合物。(0.2g,7%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.36(2H,ddd,15.0,7.7,1.5Hz),7.91(2H,ddd,12.7,7.6,1.5Hz),4.18-4.35(3H,m),4.07(1H,dd,8.8,6.4Hz),3.74(1H,dd,8.7,5.5Hz),3.44(3H,s),1.41(3H,s),1.35(3H,s)。
N-({[(1,3-二乙氧基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-2-甲磺酰基苯-1-磺酰胺(25)的 制备
2-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}-1,3-二乙氧基丙烷由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和1,3-二乙氧基丙-2-醇开始，使用20%的光气在甲苯中的溶液，根据一般方法3来进行制备。(10.37g,85%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.73(1H,s),5.03(1H,quin,5.2Hz),3.64(4H,dd,5.1,2.7Hz),3.48-3.57(4H,m),1.50(9H,s),1.19(6H,t,7.0Hz)。
1-({[(叔-丁氧基)羰基]({[(1,3-二乙氧基丙-2-基)氧基]羰基}-氧基)氨基}磺 酰基)-2-甲磺酰基苯由2-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}-1,3-二乙氧基丙烷和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法5来进行制备。(2.3g,47%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.39(2H,ddd,12.2,7.5,1.5Hz),7.84(2H,m),5.06(1H,quin,5.1Hz),3.68(4H,t,4.9Hz),3.48-3.61(4H,m),1.43(9H,s),1.27(3H,t,7.2Hz),1.19(3H,t,6.9Hz)。
N-({[(1，3-二乙氧基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-2-甲磺酰基-苯-1-磺酰胺(25)由1-({[(叔-丁氧基)羰基]({[(1,3-二乙氧基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)氨基}磺酰基)-2-甲磺酰基苯开始，根据一般方法6来进行制备。(1.16g,62%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.66(1H,s),8.35(2H,ddd,13.7,7.6,1.5Hz),7.84-7.94(2H,m),4.87-5.05(1H,m),3.54-3.63(4H,m),3.50(4H,m),3.44(3H,s),1.18(6H,t,7.0Hz)。
3-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)-丙-1,2-二醇(26)的制备
向(4S)-4-[({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.4g,0.98mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入1MHCl(1ml)。将该反应在室温下搅拌4小时，这时，LC-MS表明起始材料被完全消耗。将该反应混合物真空浓缩并通过用乙醚研磨来对标题化合物进行分离。(0.03g,3%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.90-11.05(1H,m),8.23-8.34(1H,m),8.14-8.22(1H,m),8.00-8.09(2H,m),4.98-5.09(1H,m),4.65-4.78(1H,m),4.15-4.23(1H,m),3.97-4.08(1H,m),3.56-3.69(1H,m),3.46(3H,s)。
4-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}-氧基)丁烷-1-醇(27)的制备
(4-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}丁氧基)(叔-丁基)二甲基硅 烷由4-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丁烷-1-醇和N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯开始，使用20%的光气在甲苯中的溶液，根据一般方法3来进行制备。(1.73g,49%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.63(1H,s),4.30(2H,t,6.6Hz),3.64(2H,t,6.1Hz),1.73-1.87(2H,m),1.56-1.66(2H,m),1.51(9H,s),0.89(9H,s),0.05(6H,s)。
(4-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}-氧基)羰基]氧基}丁氧 基)(叔-丁基)二甲基硅烷由(4-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}丁氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法5来进行制备。(0.53g,31%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.25-8.45(2H,m),7.79-7.98(2H,m),4.11-4.33(2H,m),3.50-3.69(2H,m),3.34-3.45(3H,m),1.36-1.87(13H,m),0.86(9H,s),0.11(6H,s)。
4-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)丁烷-1-醇(27)
向(4-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}氧基)羰基]氧基}丁氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷(0.51g,0.8mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入TBAF(1.05ml1M的THF溶液,1.05mml)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，这时，加入水(5ml)并将该反应混合物用DCM(20ml)稀释。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯梯度洗脱，然后用反相制备型HPLC进行进一步纯化。(0.02g,7%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.31-9.90(1H,m),8.35(2H,ddd,14.9,7.5,1.6Hz),7.91(2H,ddd,9.4,7.6,1.4Hz),4.26(2H,t,6.5Hz),3.66(2H,t,6.3Hz),3.39-3.47(3H,m),1.71-1.83(2H,m),1.56-1.65(2H,m)。
2-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)-乙烷-1-醇(28)的制备
2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙烷-1-醇
向乙烷-1,2-二醇(2g,32.22mmol)在THF(50ml)中的溶液中分批加入氢化钠(60%,1.29g,32.22mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后加入叔-丁基(氯)二甲基硅烷(4.86g,32.22mmol)的THF(15ml)溶液并继续搅拌2小时。将该反应混合物用乙醚(120ml)稀释，用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后将有机部分用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，从而以澄清的油状物形式得到标题化合物。(5.4g,96%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm2.80(4H,d,4.9Hz),1.33(9H,s),1.23(6H,s)。
(2-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}乙氧基)(叔-丁基)-二甲基硅 烷
向冷却至-5℃的2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙烷-1-醇(5.44g,30.85mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入双光气(1.85ml,15.43mmol)和吡啶(2.5ml,30.85mmol)。将该反应搅拌5分钟，然后加入叔-丁基羟基氨基甲酸酯(4.11g,30.85mmol)和吡啶(2.5ml,30.85mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，用CeliteTM过滤并真空浓缩。将所得粗品重新溶解于乙醚(50ml)中，用硫酸铜溶液洗涤(2x20ml)，收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在用硅胶柱色谱纯化(用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱)后，分离出标题化合物。(6.7g,65%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.62(1H,s),4.30-4.35(2H,m),3.83-3.90(2H,m),1.51(9H,s),0.90(9H,s),0.08(6H,s)。
(2-{[({N[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}-氧基)羰基]氧基}乙氧 基)(叔-丁基)二甲基硅烷由(2-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氧基}乙氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法5来进行制备。(3.3g,77%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.23-8.40(2H,m),7.69-7.83(2H,m),4.30(2H,t,5.0Hz),3.81(2H,t,5.1Hz),3.30-3.39(3H,m),1.34(9H,s),0.79-0.83(9H,m)、-0.03-0.03(6H,m)。
2-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}-氧基)羰基]氧基}乙烷- 1-醇
向(2-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}氧基)羰基]氧基}乙氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷(2.7g,4.88mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入HCl(4.88ml4M的二恶烷溶液,19.5mmol)并将所得溶液搅拌2小时，其后，真空除去溶剂并将该反应混合物用水洗涤(5ml),用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在不进行进一步纯化的情况下(1.43g,32%)直接用该化合物来合成2-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)乙烷-1-醇。
2-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)乙烷-1-醇(28)由2-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}氧基)羰基]氧基}乙烷-1-醇开始，根据一般方法6来进行制备。(0.26g,24%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.98(1H,br.s.),8.29(1H,dd,7.4,1.7Hz),8.18(1H,dd,7.2,1.8Hz),8.01-8.11(2H,m),4.11-4.19(2H,m),3.51-3.58(2H,m),3.46(3H,s)。
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基-2,2-二甲基丙酸酯(50)的制备4-氯- 3-(氯磺酰基)苯甲酸
在Bioorg.Med.Chem.2002,639-656中描述了下面用于苯甲酸的氯磺酰化的方法:
向一个冷却至0℃的包含氯磺酸(17ml,250mmol)的烧瓶中分批加入4-氯苯甲酸(5.2g,33.3mmol)。将该反应混合物加热至130°C达24小时或直至起始材料被完全消耗。将该反应混合物冷却至环境温度，然后小心加入到冰中。将所得固体滤出并用冷水(50ml)洗涤。将该湿产物溶解于乙醚(100ml)中，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其无需进行进一步纯化。(6.1g,71%),1HNMR(500MHz,MeOD)δppm8.57(1H,s),7.42-7.76(2H,m)。
4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酰氯
将4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸(6.1g,24mmol)混悬于甲苯(50ml)中。滴加亚硫酰氯(3.5ml,47mmol)并将该混合物在氮气下加热至回流达14小时,直至用LCMS观察到该羧酸被完全消耗。将该反应混合物浓缩至干得到预期的酰氯，将其在不进行进一步纯化或分析的情况下用于下一步。
2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯
在JournalofPharmacyandPharmacology1963,202-211中描述了下面的方法:
将盐酸二甲胺(0.5g,6.2mmol)加入到进行着搅拌的4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(1.6g,5.88mmol)在氯苯(10ml)中的溶液中。将该反应混合物加热至回流达2小时，直至用LCMS观察到起始材料被完全消耗。将该反应混合物浓缩至干并将残余物吸收于乙醚(20ml)中。将沉淀滤出并用乙醚(2x10ml)洗涤，从而得到标题化合物(1.1g,64%)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.86(1H,d,2.0Hz),7.43(1H,d,8.1Hz),7.34(1H,dd,8.1,2.2Hz),2.97(3H,br.s),2.90(3H,br.s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基][2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基2,2-二甲基丙 酸酯由2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(0.5g,40%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm8.04(1H,s),7.46-7.79(2H,m),2.92(3H,br.s.),2.83(3H,br.s.),1.18(9H,s)1.12(9H,s)。
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基-2,2-二甲基丙酸酯(50)由N-[(叔-丁氧基)羰基][2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.24g,19%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ(1H,br.s.),7.96(1H,d,1.5Hz),7.76-7.82(2H,m),2.99(3H,s),2.90(3H,s),1.06(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯(51)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯由乙酰基水杨酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据Carpino等,J.Am.Chem.Soc.1959,955-957所述的一般方法1来进行制备。(9.0g,81%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.89(1H,br.s.),7.97(1H,dd,7.8,1.7Hz),7.75(1H,td,7.8,1.8Hz),7.46(1H,td,7.6,1.1Hz),7.31(1H,dd,8.1,0.9Hz),2.27(3H,s),1.42(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(5.5g,89%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm8.34-8.43(1H,m),8.07-8.21(3H,m),7.94-8.05(1H,m),7.77(1H,td,7.9,1.8Hz),7.56-7.66(1H,m),7.07-7.16(1H,m),3.45(3H,s),2.48(3H,s.),1.43(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯(51)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.93g,22%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.04(1H,br.s.),8.39(1H,d,7.6Hz),8.08-8.21(2H,m),7.93-8.05(2H,m),7.67(1H,t,7.3Hz),7.48-7.61(1H,m),7.00(1H,d,8.2Hz),3.47(3H,s),1.94(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-[4-(2-甲基丙基)-苯基]丙酸酯(52)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸酯由2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰氯(其由2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸开始，根据JournalofOrganicChemistry1991,56,2395-2400中详细描述的方法来进行制备)和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，用文献条件来进行制备。(5.49g,73%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm7.07-7.29(4H,m),3.89(1H,q,7.1Hz),2.42(2H,d,7.2Hz),1.80(1H,sept,6.8Hz),1.40(3H,d,4.3Hz),1.35(9H,s),0.85(6H,d,6.5Hz)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备，并且直接用于(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸酯的合成。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-丙酸酯(52)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(2.19g,2步的收率为29%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.53,(1H,br.s.),8.21,(1H,dd,7.9,1.1Hz),7.95-8.05(1H,m),7.71-7.87(2H,m),6.94-7.16(4H,m),3.78(1H,q,7.0Hz),3.41(3H,s),2.42(2H,d,7.2Hz),1.81(1H,sept,7.1Hz),1.28(3H,d,7.2Hz),0.84(6H,d,6.5Hz)。
(2-溴苯)磺酰氨基苯甲酸酯(53)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基苯甲酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基苯甲酸酯开始，根据一般方法4来进行合成。(4.8g,87%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.34(1H,dd,7.6,2.1Hz),8.12-8.22(2H,m),7.82(1H,dd,7.5,1.7Hz),7.63-7.70(1H,m),7.48-7.57(4H,m),1.39(9H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基苯甲酸酯(53)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基苯甲酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(2.4g,52%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm11.78(1H,br.s.),8.02-8.13(1H,m),7.89-8.00(1H,m),7.76-7.88(2H,m),7.59-7.75(3H,m),7.47-7.58(2H,m)。
(2-溴苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯(54)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(2.57g,77%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.23-8.37(1H,m),7.72-7.88(1H,m),7.42-7.59(2H,m),2.67-3.02(1H,m),1.37(9H,s),1.34(3H,s),1.32(3H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯(54)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(1.41g,72%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm9.60(1H,s),8.08-8.29(1H,m),7.72-7.94(1H,m),7.40-7.66(2H,m),2.46-2.57(1H,m),0.98(6H,d,6.9Hz)。
(2-氯苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(55)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-氯苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯由2-氯苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(4.1g,81%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.63-7.70(1H,m),7.55-7.6(2H,m),7.40-7.50(1H,m),1.38(9H,s),1.37(9H,s)。
(2-氯苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(55)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-氯苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(1.46g,48%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm9.57(1H,s),8.13(1H,dd,8.1,1.1Hz),7.55-7.66(2H,m),7.40-7.54(1H,m),1.02(9H,s)。
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基乙酸酯(56)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基][2-氯-5(二甲基氨基甲酰基)苯]-磺酰氨基乙酸酯由2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基乙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.2g,95%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.11(1H,s),7.87(2H,s),3.00(3H,s),2.91(3H,s),1.40(3H,s),1.29(9H,s)。
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基乙酸酯(56)由N-[(叔-丁氧基)羰基][2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]-磺酰氨基乙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.22g,24%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.62(1H,br.s.),7.97(1H,d,1.6Hz),7.74-7.84(2H,m),3.00(3H,s),2.91(3H,s),2.07(3H,s)。
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯(57)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基][2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯由2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。在不进行完全定性的情况下直接用该化合物来合成[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯。
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯(57)由N-[(叔-丁氧基)羰基][2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.22g,两步的收率17%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.01(1H,br.s.),7.75-8.04(4H,m),7.46-7.72(2H,m),7.01(1H,d,8.1Hz),2.95(3H,br.s.),2.80(3H,br.s.),1.93(3H,s)。
(2-氯苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯(58)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-氯苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯由2-氯苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(3.4g,91%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.16-8.29(1H,m),7.52-7.63(2H,m),7.39-7.51(1H,m),2.86(1H,quin,7.0Hz),1.38(9H,s),1.33(6H,d,7.0Hz)。
(2-氯苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯(58)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(1.53g,61%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm9.52(1H,s),8.08-8.20(1H,m),7.54-7.68(2H,m),7.40-7.54(1H,m),2.51(1H,sept,7.0Hz),0.97(6H,d,7.0Hz)。
(2-溴苯)磺酰氨基2-苯基乙酸酯(59)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-苯基乙酸酯由苯基乙酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法1来进行制备。(8.8g,100%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.66(1H,br.s.),7.24-7.38(5H,m),3.80(2H,s),1.38(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-苯基乙酸酯(59)由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-苯基乙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.16-8.23(1H,m),7.95-8.00(1H,m),7.66-7.75(2H,m),7.26-7.41(5H,m),4.04(2H,s),1.24(9H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基2-苯基乙酸酯(59)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-苯基乙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(1.6g,两步的收率为54%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.52(1H,br.s.),7.89-7.93(2H,m),7.57-7.64(2H,m),7.25-7.33(3H,m),7.15-7.19(2H,m),3.75(2H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯(60)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-苯基丁酸酯由2-苯基丁酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法1来进行制备。(4.27g,42%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm7.20-7.45(5H,m),3.68(2H,t,7.6Hz),1.73(1H,dt,13.8,7.0Hz),0.87(3H,t,7.3Hz)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-苯基丁酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。在不进行完全定性的情况下直接用该化合物来合成(2-溴苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯。
(2-溴苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯(60)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.77g,49%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.46(1H,s),7.88(1H,d,7.9Hz),7.73(1H,d,7.6Hz),7.56-7.63(1H,m),7.47-7.55(1H,m),7.24-7.38(3H,m),7.12-7.22(2H,m),3.60(1H,t,7.6Hz),1.80-1.98(1H,m),0.74(3H,t,7.3Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯(61)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-苯基丁酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。在不进行完全定性的情况下直接用该化合物来合成(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯。.
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯(61)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.57g,36%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.62(1H,s),8.23(1H,dd,7.8,1.0Hz),8.01(1H,td,7.5,1.8Hz),7.72-7.89(2H,m),7.24-7.38(3H,m),7.03-7.19(2H,m),3.60(1H,t,7.6Hz),3.41(3H,s),1.75-1.99(1H,m),0.70(3H,t,7.3Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3- 甲基丁酸酯(62)的制备
(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸根据Tetrahedron2005,61，38,9031–9041中详细描述的方法来进行合成。(16.6g,78%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm7.55-8.09(4H,m),4.45(1H,d,7.9Hz),3.36(1H,br.s.),2.58-2.66(1H,m),1.06(3H,d,6.5Hz),0.82(3H,d,6.9Hz)。
[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲 基丁酸酯由(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酰氯(其由(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸开始，通过用标准条件与亚硫酰氯反应来进行合成)和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法1来进行制备。(4.8g,82%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.77(1H,br.s.),7.83-8.10(4H,m),4.62(1H,d,9.1Hz),2.66-2.87(1H,m),1.10(3H,d,6.7Hz),0.86(3H,d,6.9Hz)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢- 1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。在不进行完全定性的情况下直接用该化合物来合成(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯。(1.44g,90%)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3- 甲基丁酸酯(62)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.49g,42%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.75(1H,br.s.),8.08-8.19(1H,m),7.78-7.95(6H,m),7.59-7.71(1H,m),4.62(1H,d,8.7Hz),3.39(3H,s),2.54-2.63(1H,m),0.97(3H,d,6.7Hz),0.74(3H,d,6.9Hz)。
(2-溴苯)磺酰氨基(63)的制备
(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。在不进行完全定性的情况下直接用该化合物来合成(2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯(1.34g,73%)。
(2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-(1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁 酸酯(63)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.47g,40%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm11.61(1H,br.s.),7.91(4H,s),7.75(1H,dd,7.9,1.1Hz),7.68(1H,dd,7.9,1.7Hz),7.47(1H,td,7.7,1.7Hz),7.31(1H,td,7.6,1.1Hz),4.59(1H,d,8.8Hz),2.54-2.64(1H,m),0.98(3H,d,6.7Hz),0.77(3H,d,6.9Hz)。
((2-溴苯)磺酰氨基2-甲基-2-苯基丙酸酯(64)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基-2-苯基丙酸酯
将α,α-二甲基苯基乙酸(2g,12.18mmol)在亚硫酰氯(20ml)中的溶液加热至回流达1小时，此时，所有起始的酸都已经被消耗。将该反应混合物真空浓缩并直接用所得酰氯来合成[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基-2-苯基丙酸酯，其由所述的酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法1来进行制备。(2.76g,81%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.64(1H,s),7.29(4H,dt,15.6,7.8Hz),7.12-7.23(1H,m),1.60(6H,s),1.38(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-甲基-2苯基丙酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基-2-苯基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.46g,82%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.12-8.21(1H,m),7.65-7.78(1H,m),7.41-7.49(4H,m),7.37(2H,t,7.7Hz),7.26-7.31(1H,m),1.75(6H,s),1.36(9H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基2-甲基-2-苯基丙酸酯(64)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基2-甲基-2-苯基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.71g,61%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.43(1H,br.s.),7.87(1H,dd,7.9,1.0Hz),7.75(1H,dd,7.8,1.4Hz),7.59(1H,td,7.7,1.7Hz),7.48-7.56(1H,m),7.30-7.36(2H,m),7.23-7.29(1H,m),7.20(2H,d,7.6Hz),1.43(6H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基1-苯基环戊烷-1-甲酸酯的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基1-苯基环戊烷-1-甲酸酯(65)
将1-苯基环戊烷甲酸(2g,10.5mmol)在亚硫酰氯(20ml)中的溶液加热至回流达1小时，此时，所有起始的酸都已经被消耗。将该反应混合物真空浓缩并直接用所得酰氯来合成[(叔-丁氧基)羰基]-氨基1-苯基环戊烷-1-甲酸酯，其由所述酰氯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法1来进行制备。(2.4g,75%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.62(1H,s),7.18-7.49(5H,m),2.63-2.86(2H,m),1.93-2.11(2H,m),1.71-1.90(4H,m),1.45(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基1-苯基环戊烷-1-甲酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基1-苯基环戊烷-1-甲酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.41g,82%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.09-8.18(1H,m),7.62-7.75(1H,m),7.38-7.49(4H,m),7.34(2H,t,7.6Hz),7.23-7.30(1H,m),2.68-2.94(2H,m),1.76-2.17(6H,m),1.29(9H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基1-苯基环戊烷-1-甲酸酯(65)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基1-苯基环戊烷-1-甲酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.87g,79%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.40(1H,s),7.84-7.93(1H,m),7.73(1H,dd,7.8,1.7Hz),7.61(1H,td,7.7,1.8Hz),7.52-7.58(1H,m),7.29-7.34(2H,m),7.24-7.28(1H,m),7.18-7.23(2H,m),1.77-1.88(2H,m),1.59-1.71(2H,m),1.44-1.59(2H,m)。
(2-溴苯)磺酰氨基1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸酯(66)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基-1-乙酰基-L-吡咯烷-2-甲酸酯用Tetrahedron1994,5049-5066中详细描述的方法来进行合成。(1.05g,36%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.15(1H,br.s.),4.49-4.73(1H,m),3.60-3.74(1H,m),3.45-3.59(1H,m),2.13-2.41(2H,m),2.10(3H,s),1.91-2.08(2H,m),1.41-1.51(9H,m)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基1-乙酰基-L-吡咯烷-2-甲酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基-1-乙酰基-L-吡咯烷-2-甲酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(0.66g,35%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.21-8.34(1H,m),7.75-7.83(1H,m),7.44-7.56(2H,m),4.51-4.65(1H,m),3.63-3.77(1H,m),3.45-3.62(1H,m),2.31-2.55(2H,m),2.15-2.31(2H,m),2.11(3H,s),1.49(9H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸酯(66)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.08g,15%),1HNMP(500MHz,氯仿-d)δppm9.56(1H,br.s.),8.11-8.22(1H,m),7.72-7.85(1H,m),7.46-7.61(2H,m),4.38-4.46(1H,m),3.55(1H,ddd,9.6,7.9,4.6Hz),3.39-3.47(1H,m),2.03-2.13(2H,m),2.01(3H,s),1.81-1.99(2H,m)。
(2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-苯基丙酸酯(67)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-苯基丙酸酯用Tetrahedron1994,5049-5066中详细描述的方法来进行合成(2.57g,73%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.77(1H,s),7.33-7.37(4H,m),7.28-7.32(1H,m),3.90(1H,q,7.2Hz),1.60(3H,d,7.3Hz),1.45(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-苯基丙酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-苯基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(0.36g,20%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.10(1H,d,8.2Hz),7.81-7.91(1H,m),7.79(1H,d,8.2Hz),7.33-7.41(5H,m),6.95-7.05(1H,m),4.13(1H,q,7.1Hz),1.67(3H,d,7.2Hz),1.59(9H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-苯基丙酸酯(67)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-苯基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.23g,80%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.57(1H,s),7.83(1H,dd,7.9,1.5Hz),7.69(1H,d,7.8Hz),7.38(1H,td,7.7,1.4Hz),7.17-7.26(4H,m),7.05(2H,dd,7.5,1.7Hz),3.66(1H,q,7.1Hz),1.37(3H,d,7.2Hz)。
(2-溴苯)磺酰氨基(2R)-2-苯基丙酸酯(68)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2R)-2-苯基丙酸酯用Tetrahedron1994,5049-5066中详细描述的方法来进行合成。(0.92g,69%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.78(1H,s),7.15-7.40(5H,m),3.90(1H,q,7.1Hz),1.60(3H,d,7.2Hz),1.45(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基(2R)-2-苯基丙酸酯由2-溴苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2R)-2-苯基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行合成。(0.86g,51%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.02-8.36(1H,m),7.67-7.85(1H,m),7.28-7.53(7H,m),3.89-4.06(1H,m),1.66(3H,d,7.2Hz),1.37(9H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基(2R)-2-苯基丙酸酯(68)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基(2R)-2-苯基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.56g,81%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.57(1H,s),7.83(1H,d,7.9Hz),7.69(1H,d,7.9Hz),7.38(1H,t,7.7Hz),7.18-7.27(4H,m),7.05(2H,dd,7.0,1.4Hz),3.66(1H,q,7.2Hz),1.37(3H,d,7.2Hz)。
(3-甲磺酰基苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(69)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](3-甲磺酰基苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(0.63g,37%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.60(1H,s),8.35(1H,d,7.9Hz),8.26(1H,d,7.8Hz),7.81(1H,t,7.9Hz),1.43(9H,s),1.37(9H,s)。
(3-甲磺酰基苯)磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(69)由N-[(叔-丁氧基)羰基](3-甲磺酰基苯)磺酰氨基-2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.45g,94%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.07(1H,s),8.53(1H,t,1.5Hz),8.20-8.32(2H,m),7.84(1H,t,7.9Hz),1.16(9H,s)。
(3-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯(70)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](3-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(1.3g,78%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.60(1H,t,1.7Hz),8.35(1H,d,7.9Hz),8.26(1H,d,7.8Hz),7.82(1H,t,7.9Hz),2.78-2.88(1H,m),1.43(9H,s),1.33(6H,d,7.0Hz)。
(3-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯(70)由N-[(叔-丁氧基)羰基](3-甲磺酰基苯)磺酰氨基-2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.23g,23%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.04(1H,s),8.53(1H,s),8.26(2H,dd,15.0,7.9Hz),7.84(1H,t,7.9Hz),2.63(1H,sept,6.9Hz),1.11(6H,d,7.0Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸酯(71)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸酯由N-乙酰基肌氨酸和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法2来进行制备。(1.83g,96%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.96(1H,s),4.30(2H,s),3.14(3H,s),2.16(3H,s),1.51(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸酯开始，根据一般方法5来进行合成。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.30-8.42(2H,m),7.84-7.97(2H,m),4.12(2H,s),3.44(3H,s),3.12(3H,s),2.14(3H,s),1.45(9H,s)
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸酯(71)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.07g,两步的收率为9%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.99(1H,s),8.18-8.69(2H,m),7.60-8.11(2H,m),4.12(2H,s),3.44(3H,s),3.02(3H,s),2.07(3H,s)
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(72)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}-4-甲基戊酸 酯由(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}-4-甲基戊酸和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法2来进行制备。该化合物以旋转异构体形式存在并且以该形式进行报告。(1.8g,58%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.49-8.06(1H,m),4.75-5.10(1H,m),2.86(3H,d,7.8Hz),1.66-1.88(2H,m),1.54-1.64(1H,m),1.50(9H,s),1.47(9H,d,3.7Hz),0.96(6H,dd,10.7,6.6Hz)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲 基)氨基}-4-甲基戊酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}-4-甲基戊酸酯开始，根据一般方法5来进行合成。(0.51g,63%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.34-8.48(2H,m),7.80-7.90(2H,m),4.94-5.31(1H,m),3.42(3H,d,9.3Hz),2.77-2.92(3H,m),1.73-1.93(2H,m),1.58-1.68(1H,m),1.47(9H,d,6.4Hz),1.41(9H,s),0.98(6H,t,7.4Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)-戊酸酯(72)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-4-甲基戊酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.03g,9%，TFA盐形式),1HNMR(500MHz,MeOD)δppm8.41(1H,dd,7.7,1.1Hz),8.32(1H,dd,7.6,1.2Hz),7.97-8.11(2H,m),4.10(1H,dd,8.8,4.8Hz),3.45(3H,s),2.69(3H,s),1.69-1.81(1H,m),1.58-1.69(2H,m),0.93(3H,d,6.1Hz),0.88(3H,d,6.0Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2R)-2-(甲基氨基)丙酸酯(73)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2R)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸酯由(2R)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法2来进行制备。该化合物以旋转异构体形式存在并且以该形式进行报告。(0.95g,60%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.81-7.95(1H,m),4.60-5.04(1H,m),2.85-2.93(3H,m),1.40-1.54(18H,m),1.22-1.33(3H,m)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2R)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲 基)氨基}丙酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2R)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸酯开始，根据一般方法5来进行合成。(0.71g,44%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.23-8.50(2H,m),7.78-7.99(2H,m),4.79-5.34(1H,m),3.39-3.51(3H,m),2.59-2.95(3H,m),1.47(9H,s),1.41(9H,s),1.27(3H,t,7.2Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2R)-2-(甲基氨基)丙酸酯(73)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基(2R)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.09g,79%，为TFA盐形式),1HNMR(500MHz,MeOD)δppm8.40(1H,dd,7.7,1.3Hz),8.33(1H,dd,7.6,1.4Hz),8.04-8.10(1H,m),7.99-8.04(1H,m),4.18(1H,q,7.2Hz),3.45(3H,s),2.69(3H,s),1.49(3H,d,7.2Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(甲基氨基)丙酸酯(74)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}-丙酸酯由(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法2来进行制备。该化合物以旋转异构体形式存在并且以该形式进行报告。(0.96g,61%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.73-7.89(1H,m),4.61-5.04(1H,m),2.86-2.96(3H,m),1.41-1.53(21H,m)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲 基)氨基}丙酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸酯开始，根据一般方法5来进行合成。(0.03g,18%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.21-8.53(2H,m),7.73-8.02(2H,m),4.81-5.40(1H,m),3.36-3.51(3H,m),2.60-2.98(3H,m),1.47(9H,s),1.33-1.44(12H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(甲基氨基)丙酸酯(74)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.02g,90%，TFA盐形式),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.52(1H,br.s.),8.29(1H,d,7.5Hz),8.23(1H,d,7.5Hz),7.98-8.13(2H,m),4.24(1H,q,7.0Hz),3.48(3H,s),2.53(3H,s),1.33(3H,d,7.2Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(甲基氨基)乙酸酯(75)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}-乙酸酯由{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙酸酯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法2来进行制备。该化合物以旋转异构体形式存在并且以该形式进行报告。(1.5g,93%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.92(1H,d,m),4.03-4.23(2H,m),2.95-3.01(3H,m),1.41-1.54(18H,m)
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨 基}乙酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙酸酯开始，根据一般方法5来进行合成。(1.3g,51%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.48(1H,dd,7.5,1.5Hz),8.35-8.44(1H,m),7.81-7.93(2H,m),3.90-4.63(2H,m),3.42(3H,d,2.0Hz),2.97(3H,d,14.2Hz),1.41-1.50(18H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(甲基氨基)乙酸酯(75)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.07g,95%，为TFA盐形式),1HNMR(500MHz,MeOD)δppm8.40(1H,dd,7.9,1.1Hz),8.33(1H,dd,7.7,1.3Hz),8.06(1H,td,7.6,1.3Hz),8.00(1H,td,7.6,1.3Hz),4.14(2H,s),3.46(3H,s),2.74(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸酯(76)
[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-甲基丁酸 酯由(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-甲基丁酸酯和N-叔-丁氧基羰基羟基胺开始，根据一般方法2来进行制备。该化合物以旋转异构体形式存在并且以该形式进行报告。(1.18g,42%),1HNMR(500MHz,氯仿-)δppm7.67-7.85(1H,m),4.29-4.64(1H,m),3.50(3H,d,5.2Hz),2.19-2.32(1H,m),1.49(9H,s),1.47(9H,s),1.05(3H,dd,12.7,6.4Hz),0.93(3H,d,6.6Hz)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲 基)氨基}-3-甲基丁酸酯由2-甲磺酰基苯磺酰氯[(叔-丁氧基)羰基]氨基(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-甲基丁酸酯开始，根据一般方法5来进行合成。(0.68g,68%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.31-8.50(2H,m),7.77-7.97(2H,m),4.25-5.02(1H,m),3.31-3.47(3H,m),2.79-2.93(3H,m),2.21-2.41(1H,m),1.36-1.52(18H,m),1.03-1.12(3H,m),0.91-1.00(3H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)-丁酸酯(76)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2甲磺酰基-苯)-磺酰氨基(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-甲基丁酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.25g,87%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm10.06(1H,s),8.38-8.42(1H,m),8.31(1H,d,7.6Hz),7.90-8.01(2H,m),3.71(1H,d,4.6Hz),3.45(3H,s),2.69(3H,s),2.29-2.40(1H,m),1.03(3H,d,6.9Hz),1.00(3H,d,6.8Hz)。
甲磺酰氨基2，2-二甲基丙酸酯(77)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基]甲磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯：向[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯(1.0g,4.6mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.47g,4.6mmol)和甲磺酰氯(0.53g,4.6mmol)。将该反应混合物搅拌90分钟，然后将该反应混合物用DCM(50ml)稀释并用水(20ml)猝灭。将有机相用水洗涤(20ml),用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，从而以黄色油状物形式得到该化合物粗品，用硅胶柱色谱对其进行纯化，用DCM进行洗脱。(1.3g,100%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.43(3H,s),1.55(9H,s),1.34(9H,s)。
甲磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(77)由N-[(叔-丁氧基)羰基]甲磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.47g,72%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.70(1H,s),3.09(3H,s),1.34(9H,s)。
[(4-氯苯基)甲烷]磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(78)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基][(4-氯苯基)甲烷]磺酰氨基2,2二甲基丙酸酯由(4-氯苯基)甲磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法8来进行制备。(0.4g,32%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.33-7.43(4H,m),4.56-5.04(2H,m),1.55(9H,s),1.29(9H,s)。
[(4-氯苯基)甲烷]磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(78)由N-[(叔-丁氧基)羰基][(4-氯苯基)甲烷]磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.18g,89%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.55(1H,s),7.37-7.43(4H,m),4.38(2H,s),1.25(9H,s)。
N-(乙酰氧基)-3-溴噻吩-2-磺酰胺(79)的制备
叔-丁基(乙酰氧基)[(3-溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基甲酸酯由3-溴噻吩-2-磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基乙酸酯开始，根据一般方法4来进行制备。(0.8g,35%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.68(1H,d,5.3Hz),7.15(1H,d,5.2Hz),2.30(3H,s),1.48(9H,s)。
N-(乙酰氧基)-3-溴噻吩-2-磺酰胺(79)由叔-丁基(乙酰氧基)[(3-溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基甲酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.22g,36%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm10.68(1H,s),7.66(1H,d,5.3Hz),7.23(1H,d,5.3Hz),2.14(3H,s)。
1-苯并呋喃-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(80)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基]1-苯并呋喃-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯、氢化钠和1-苯并呋喃-2-磺酰氯开始，根据一般方法4来进行制备。(3.1g,75%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm8.06(1H,d,0.8Hz),7.92(1H,d,7.3Hz),7.81(1H,dd,8.5,0.8Hz),7.64(1H,ddd,8.5,7.2,1.4Hz),7.42-7.53(1H,m),1.37(9H,s),1.28(9H,s)。
1-苯并呋喃-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(80)由N-[(叔-丁氧基)羰基]1-苯并呋喃-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(2.17g,两步的收率为63%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.90(1H,br.s.),7.87(1H,d,7.8Hz),7.86(1H,d,0.8Hz),7.78(1H,dd,8.5,0.7Hz),7.60(1H,td,7.9,1.2Hz),7.41-7.48(1H,m),1.12(9H,s)。
1-苯并呋喃-2-磺酰氨基乙酸酯(81)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基]1-苯并呋喃-2-磺酰氨基乙酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基乙酸酯、氢化钠和1-苯并呋喃-2-磺酰氯开始，根据一般方法4来进行制备。(3.1g,75%),1HNMR(250MHz,DMF)δppm8.07(1H,d,0.9Hz),7.91(1H,d,7.3Hz),7.82(1H,dd,8.5,0.8Hz),7.64(1H,td,7.8,1.4Hz),7.41-7.52(1H,m),2.32(3H,s),1.37(9H,s)。
1-苯并呋喃-2-磺酰氨基乙酸酯(81)由N-[(叔-丁氧基)羰基]1-苯并呋喃-2-磺酰氨基乙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.79g,34%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.95(1H,br.s.),7.83-7.91(2H,m),7.73-7.81(1H,m),7.60(1H,td,7.9,1.2Hz),7.39-7.49(1H,m),2.10(3H,s)。
3-溴噻吩-2-磺酰氨基2,2二甲基丙酸酯(82)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基]3-溴噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯由3-溴噻吩-2-磺酰氯(根据在BioorganicandMedicinalChemistryLetters1996,6,2651–2656中详细描述的方法来进行合成)、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行合成的。(0.2g,12%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.25(1H,d,5.2Hz),7.44(1H,d,5.2Hz),1.39(9H,s),1.29(9H,s)。
3-溴噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(82)由N-[(叔-丁氧基)羰基]3-溴噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.48g,51%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.57(1H,br.s.),8.14(1H,d,5.2Hz),7.37(1H,d,5.4Hz),1.15(9H,s)。
3-氯噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(83)的制备
3-氯噻吩-2-磺酰氯根据BioorganicandMedicinalChemistryLetters1996,6,2651-2656中详细描述的方法来进行合成:
向冷却至0℃的进行着搅拌的3-氯噻吩(10g,84mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中滴加氯磺酸(16ml,252mmol)。在0℃下2小时后，将该反应混合物小心倾倒到冰上并萃取到二氯甲烷(2x250ml)中。将有机相合并并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以与另一种异构体的混合物的形式得到标题化合物。将两种异构体通过硅胶柱色谱分离(用己烷:乙酸乙酯进行洗脱)并分离出标题化合物。(3.7g,20%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.75(1H,d,5.3Hz),7.15(1H,d,5.3Hz)。
N-[(叔-丁氧基)羰基]3-氯噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯由3-氯噻吩-2-磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行合成。(1.72g,94%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.29(1H,d,5.3Hz),7.40(1H,d,5.2Hz),1.39(9H,s),1.28(9H,s)。
3-氯噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(83)由N-[(叔-丁氧基)羰基]3-氯噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.74g,65%),1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δppm11.54(1H,br.s.),8.17(1H,d,5.3Hz),7.34(1H,d,5.3Hz),1.15(9H,s)。
5-氯噻吩-2-磺酰氨基2-甲基丙酸酯(84)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基]5-氯噻吩-2-磺酰氨基2-甲基丙酸酯由5-氯噻吩磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行合成。(1.7g,100%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.65(1H,d,4.1Hz),6.99(1H,d,4.1Hz),2.81(1H,sept,7.0Hz),1.49(9H,s),1.31(6H,d,7.0Hz)。
5-氯噻吩-2-磺酰氨基2-甲基丙酸酯(84)由N-[(叔-丁氧基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.58g,60%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.03(1H,s),7.56(1H,d,4.1Hz),7.01(1H,d,4.0Hz),2.68(1H,sept,7.0Hz),1.18(6H,d,7.0Hz)。
5-氯噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(85)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基]5-氯噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯由5-氯噻吩磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行合成。(1.89g,100%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.65(1H,d,4.1Hz),6.99(1H,d,4.1Hz),1.48(9H,s),1.35(9H,s)。
5-氯噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(85)由N-[(叔-丁氧基)羰基]5-氯噻吩-2-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.66g,46%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm9.07(1H,s),7.55(1H,d,4.1Hz),7.01(1H,d,4.1Hz),1.22(9H,s)。
吡啶-3-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(86)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基]吡啶-3-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯由3-吡啶磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行合成。(0.99g,58%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.16-9.26(1H,m),8.89(1H,d,4.4Hz),8.36(1H,d,8.2Hz),7.54(1H,dd,8.2,4.9Hz),1.42(9H,s),1.37(9H,s)。
吡啶-3-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯(86)由N-[(叔-丁氧基)羰基]吡啶-3-磺酰氨基2,2-二甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.91g,89%，为TFA盐形式),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.41(1H,s),9.00(1H,d,2.4Hz),8.94(1H,dd,4.8,1.5Hz),8.27(1H,dt,8.1,2.0Hz),7.76(1H,dd,8.1,4.8Hz),1.10(9H,s)。
吡啶-3-磺酰氨基2-甲基丙酸酯(87)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基]吡啶-3-磺酰氨基2-甲基丙酸酯由3-吡啶磺酰氯、氢化钠和[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法4来进行合成。(0.6g,37%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.21(1H,d,1.6Hz),8.89(1H,dd,4.7,1.3Hz),8.34(1H,dd,7.4,1.4Hz),7.53(1H,dd,8.2,4.9Hz),2.84(1H,sept,7.0Hz),1.42(9H,s),1.32(6H,d,6.9Hz)。
吡啶-3-磺酰氨基2-甲基丙酸酯(87)由N-[(叔-丁氧基)羰基]吡啶-3-磺酰氨基2-甲基丙酸酯开始，根据一般方法6来进行制备。(0.62g,99%，为TFA盐形式),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.42(1H,s),9.01(1H,d,2.2Hz),8.94(1H,dd,4.9,1.4Hz),8.28(1H,dt,8.1,2.0Hz),7.74(1H,dd,8.0,4.9Hz),2.58-2.64(1H,m),1.05(6H,d,7.1Hz)。
实施例3:化合物15和16的合成
O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺根据文献操作(Martin,N.I.等,Org.Lett.2006,8,4035-4038)来进行制备，并且随后与适宜的磺酰氯偶合。将所得的O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-磺酰胺溶解于二氯甲烷中并加入一当量三乙胺。然后，对该反应混合物进行搅拌，同时加入1.1当量适宜的酰氯。在反应完全(如TLC所示)时,减压蒸除溶剂并将该N-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)-N-酰基磺酰胺产物粗品通过柱色谱进行纯化。然后，将进行了纯化的N-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)-N-酰基-磺酰胺溶解于甲醇中，加入10%(摩尔)对-甲苯磺酸，并将该溶液搅拌至反应完全(如TLC所示)。减压蒸除溶剂，将所得N-羟基-N-酰基磺酰胺产物通过柱色谱进行纯化。
N-羟基-N-苯甲酰基-苯磺酰胺(15)。1HNMR(400MHz,δ)7.48-7.70(10H,m);13CNMR(100MHz,δ)128.24,129.17,129.24,130.65,131.45,134.10,134.32,134.87,172.34;IR(KBr,cm-1)1730,3250;FAB-MS278.04810(M+H)(278.04870计算值)。
N-羟基-N-三甲基乙酰基-2,6-二氯苯磺酰胺(16)。1HNMR(400MHz,δ)7.40(1H,m),7.49(2H,m);IR(KBr,cm-1)1688.7,3359.7
实施例4:化合物17的合成
一般方法7
向冷却至0℃的在一般方法6中形成的化合物在DCM中的溶液中加入三乙胺(2equiv)。将该溶液在这一温度下搅拌5分钟，然后加入光气(1.9M的甲苯溶液,1.5equiv)。将该溶液再搅拌45分钟，然后用水猝灭。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该氨基甲酰氯粗品重新溶解于DCM中并加入三乙胺(1.1equiv)和一种仲胺(1equiv)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后用水猝灭。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过用庚烷:乙酸乙酯研磨来进行纯化。
N-[(2-溴苯基)磺酰基]-N-羟基吗啉-4-甲酰胺由N-(乙酰氧基)-2-溴苯磺酰胺和吗啉开始，根据一般方法7来进行制备。δH(250MHz,氯仿-d)δ8.02-8.20(1H,m),7.73-7.86(1H,m),7.37-7.55(2H,m),3.69-3.79(4H,m),3.26-3.36(4H,m)。
实施例5:化合物29-49的合成
一般方法8
向N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(1equiv)在THF(20vol)中的溶液中加入双光气(0.48equiv)，然后滴加吡啶(1equiv)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(10vol)中并将其在0℃下滴加到胺(1equiv)和三乙胺(化合物中的每个碱性中心1equiv)在DCM(10vol)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌至反应完全，然后用水洗涤并用另一些DCM的重新进行萃取。将该粗品用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将标题化合物用硅胶柱色谱(用庚烷:乙酸乙酯或DCM:甲醇进行洗脱)直接进行纯化，然后在需要的情况中通过研磨进行纯化。
一般方法9
向冷却至0℃的N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(1equiv)和三乙胺(1.05equiv)在乙醚(20vol)或DCM(20vol)中的溶液中加入氨基甲酰氯(1equiv)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，过滤并真空浓缩。将该粗反应混合物用DCM(20vol)稀释并用NaHCO3溶液(2x10vol)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将标题化合物用硅胶柱色谱(用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱)或反相制备型HPLC直接进行纯化。
一般方法10
在0℃下，向N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(1equiv)在THF(4vol)和吡啶(1equiv)中的溶液中滴加位于THF(2.5vol)中的对硝基氯甲酸酯(1equiv)。将该反应混合物搅拌1小时，然后过滤并加入胺(1equiv)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并真空浓缩。将这些没有碱性中心的化合物溶解于DCM(10vol)并用NaHCO3溶液(2x5vol)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将标题化合物直接用硅胶柱色谱(用庚烷:乙酸乙酯或DCM:甲醇进行洗脱)进行纯化并随后在需要的情况下进行研磨，或者用反相制备型HPLC直接进行纯化。
一般方法11
向N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(0.9equiv)在DCM(10vol)中的溶液中加入羰基二咪唑(1equiv)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后加入胺(1equiv)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并用水(2x)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将标题化合物直接用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯或DCM:甲醇进行洗脱。
一般方法12
向N，O-二取代的羟基胺(1equiv)在DCM和三乙胺(1equiv)中的溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.1equiv)和磺酰氯(1equiv)。将该反应混合物在室温下搅拌至用tlc观察到该磺酰氯被完全消耗。将该反应混合物真空浓缩并用硅胶柱色谱(用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱)或反相制备型HPLC直接进行纯化。
一般方法13
向进行着搅拌的一般方法12中形成的化合物在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌至用LC-MS观察到起始材料被完全消耗，真空浓缩，从而以澄清的无色胶状物形式得到标题化合物。用硅胶柱色谱、反相制备型HPLC或用庚烷:乙酸乙酯或醚研磨来进行纯化。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯(29)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯根据一般方法9来进行制备。向冷却至0℃的N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(2.0g,15mmol)和三乙胺(2.2ml,15.7mmol)在乙醚(25ml)中的溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(1.6g,15mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并过滤以除去在反应期间形成的任何盐酸三乙胺，然后将其真空浓缩。将该粗反应混合物用DCM(50ml)稀释并用NaHCO3溶液(2x10ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在不进行任何进一步纯化的情况下直接使用标题化合物。(2.4g,收率为78%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.82(1H,br.s.),3.02(3H,s),2.98(3H,s),1.49(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基-N，N-二甲基氨基甲酸酯根据一般方法12来进行制备。向[(叔-丁氧基)羰基]氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯(0.5g,2.4mmol)在DCM(10ml)和三乙胺(341μl,2.4mmol)中的溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.03g,0.24mmol)和2-甲基磺酰基苯磺酰氯(0.625g,2.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌至用tlc观察到磺酰氯被完全消耗。将该反应混合物真空浓缩并直接用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱(1:1，v:v)，从而以白色固体形式得到标题化合物。(0.45g,42%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.54-9.01(1H,m),8.32-8.44(1H,m),7.76-7.90(2H,m),3.42(3H,s),3.09(3H,s),3.03(3H,s),1.41(9H,s)。
或者，通过下面的方法制备N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基-N， N-二甲基氨基甲酸酯。将[(叔-丁氧基)羰基]氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯(1g,4.9mmol)在THF(5ml)中的溶液滴加到进行着搅拌的氢化钠(60%位于油中的分散体,0.235g,5.2mmol)在THF(25ml)中的溶液中。继续搅拌30分钟，然后，加入2-甲基磺酰基苯磺酰氯(1.35g,5.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，此时，tlc(1:1庚烷:乙酸乙酯)表明没有起始材料残留。通过加入水将该反应混合物猝灭并将其萃取到醚中。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到所需物质，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱(1:1;v:v)。(1.1g,53%)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯(29)根据一般方法13来进行制备。向进行着搅拌的N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯(0.45g,1.1mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)。将该反应混合物在室温下搅拌至用LC-MS观察到起始材料被完全消耗(约1小时)，真空浓缩，从而以澄清的无色胶状物形式得到标题化合物。用醚研磨进行纯化，以白色固体形式得到标题化合物。(0.25g,77%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)9.92(1H,s),8.37(1H,dd,7.7,1.1Hz),8.28(1H,dd,7.7,1.1Hz),7.90(1H,td,7.7,1.3Hz),7.79-7.87(1H,m),3.42(3H,s),2.81(3H,s),2.80(3H,s)。
(2-溴苯)磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯(30)的制备
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯和2-溴苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.655g,37%)。1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm8.25-8.37(1H,m),7.71-7.82(1H,m),7.44-7.55(2H,m),3.02(3H,s),2.99(3H,s),1.50(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯(30)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-溴苯)磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.102g,19%),δH(500MHz,氯仿-d)8.08-8.28(1H,m),7.75-7.87(1H,m),7.44-7.62(2H,m),2.84(3H,s),2.81(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基吗啉-4-甲酸酯(31)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基吗啉-4-甲酸酯由吗啉-4-甲酰氯开始，根据一般方法9来进行制备。(1.71g,105%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.78(1H,s),3.66-3.78(4H,m),3.46-3.65(4H,m),1.50(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基吗啉-4-甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基吗啉-4-甲酸酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。(1.12g,61%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)8.54-8.66(1H,m),8.32-8.43(1H,m),7.74-7.91(2H,m),3.49-3.86(8H,m),3.41(3H,s),1.43(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基吗啉-4-甲酸酯(31)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基吗啉-4-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.76g,86%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.99(1H,s),8.38(1H,dd,7.8,1.3Hz),8.27(1H,dd,7.7,1.4Hz),7.92(1H,td,7.6,1.4Hz),7.83-7.88(1H,m),3.54-3.59(4H,m),3.41-3.45(3H,m),3.29-3.37(4H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯(32)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯根据一般方法8来进行制备。向N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(1.0g,7.44mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入双光气(0.44ml,3.57mmol)，然后滴加吡啶(0.6ml,7.44mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，过滤并浓缩。将该残余物溶解于DCM(10ml)中并在0℃下滴加到4-乙酰基哌嗪(0.95g,7.44mmol)在三乙胺(1.0ml,7.44mmol)和DCM(10ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱对标题化合物进行纯化，用乙酸乙酯进行洗脱，以白色固体形式得到标题化合物。(0.75g,35%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.70(1H,br.s.),3.24-3.68(8H,m),2.06(3H,s),1.43(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.89g,70%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.45-8.62(1H,m),8.23-8.37(1H,m),7.72-7.83(2H,m),3.35-3.75(8H,m),3.32(3H,s),2.04-2.10(3H,m),1.35(9H,s)
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯(32)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.67g,93%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.82-10.14(1H,m),8.40(1H,dd,7.7,1.3Hz),8.28(1H,d,7.7Hz),7.94(1H,td,7.6,1.3Hz),7.87(1H,t,7.6Hz),3.52-3.60(2H,m),3.45(3H,s),3.38-3.44(4H,m),3.28-3.35(2H,m),2.13(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-环己基-N-甲基氨基甲酸酯(33)的制备
N-{[环己基(甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基甲酸叔-丁基酯根据一般方法10来进行制备。在0℃下，向N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(2.0g,15.0mmol)在THF(8ml)和吡啶(1.2ml,15.0mmol))中的溶液中滴加位于THF(7.5ml)中的对硝基氯甲酸酯(3.0g,15.0mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后过滤并加入N-甲基环己胺(1.96ml,15.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并真空浓缩。溶解于DCM中并用NaHCO3溶液洗涤(2x)，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，用硅胶柱色谱直接对标题化合物进行纯化，用DCM:甲醇进行洗脱，然后在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(0.81g)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-环己基-N-甲基氨基甲酸酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯和N-{[环己基(甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.44g,两步的收率为6%)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.52-8.65(1H,m),8.23-8.36(1H,m),7.69-7.82(2H,m),3.79-4.00(1H,m),3.34(3H,s),2.86(3H,s),0.90-1.88(19H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-环己基-N-甲基氨基甲酸酯(33)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基N-环己基-N-甲基氨基甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.33g,94%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.84-10.16(1H,m),8.38(1H,dd,7.8,0.9Hz),8.26(1H,d,7.6Hz),7.89(1H,t,7.6Hz),7.75-7.84(1H,m),3.53-3.79(1H,m),3.43(3H,s),2.67(3H,br.s.),1.58-1.95(3H,m),0.80-1.54(7H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基哌嗪-1-甲酸酯(34)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基哌嗪-1-甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法10来进行制备。(0.75g,35%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.76(1H,s),3.43-3.62(8H,m),1.50(9H,s),1.48(9H,s)。
1-[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-叔-丁基哌嗪-1,4-二甲酸酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基哌嗪-1-甲酸酯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.86g,57%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.52-8.67(1H,m),8.31-8.49(1H,m),7.76-7.96(2H,m),3.45-3.78(8H,m),3.40(3H,s),1.48(9H,s),1.42(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基哌嗪-1-甲酸酯(34)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基哌嗪-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。标题化合物以TFA盐的形式得到(0.69g,94%)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.53(1H,br.s.),8.67-8.89(2H,m),8.29(1H,dd,7.9,1.3Hz),8.23(1H,dd,7.8,1.2Hz),8.09(1H,td,7.7,1.3Hz),7.98-8.06(1H,m),3.48(3H,s),3.36-3.47(4H,m),2.99-3.10(4H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(35)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和(2-甲氧基乙基)(甲基)胺开始，根据一般方法8来进行制备。(0.58g,32%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.79(1H,s),3.46-3.64(4H,m),3.36(3H,d,4.4Hz),3.06(3H,d,10.6Hz),1.50(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.58g,53%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.63-8.73(1H,m),8.29-8.42(1H,m),7.86(2H,dd,5.8,3.2Hz),3.50-3.75(4H,m),3.43(3H,d,4.4Hz),3.38(3H,d,4.6Hz),3.14(3H,d,14.0Hz),1.42(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(35)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.40g,89%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.95-10.05(1H,m),8.37(1H,dd,7.7,1.3Hz),8.23-8.30(1H,m),7.90(1H,td,7.7,1.3Hz),7.78-7.86(1H,m),3.39-3.45(4H,m),3.21-3.35(6H,m),2.77-2.91(3H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(36)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和1-(吡啶-4-基)哌嗪开始，根据一般方法10来进行制备。(1.06g,43%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.31(2H,d,6.6Hz),7.85(1H,br.s.),6.71(2H,d,6.6Hz),3.66-3.84(4H,m),3.34-3.49(4H,m),1.51(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯由2-甲基磺酰基苯-磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯开始，根据一般方法12来进行制备并用于进行下一步。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(36)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基-苯)磺酰氨基4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备并且以TFA盐的形式得到。(0.27g,两步的收率为16%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm13.62(1H,br.s.),10.52(1H,br.s.),8.26-8.34(3H,m),8.20-8.26(1H,m),8.07(1H,td,7.6,1.4Hz),7.98-8.05(1H,m),7.14(2H,d,7.6Hz),3.67(4H,br.s.),3.47(3H,s),3.42(4H,br.s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸酯(37)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和4-(哌啶-4-基)吗啉开始，根据一般方法8来进行制备。(0.29g,12%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.77(1H,s),4.13-4.34(2H,m),3.66-3.90(4H,m),2.81-3.04(2H,m),2.49-2.70(3H,m),2.28-2.49(1H,m),1.80-1.99(2H,m),1.56-1.61(3H,m),1.48-1.54(9H,m)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸酯由2-甲基磺酰基苯磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸酯开始，根据一般方法12(0.48g)来进行制备并且在不进行进一步纯化的情况下被用于下一步。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸酯(37)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备并且以TFA盐的形式得到。(0.25g,两步的收率为50%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.45(1H,br.s.),9.70(1H,br.s.),8.29(1H,dd,7.7,1.3Hz),8.22(1H,dd,7.7,1.3Hz),8.09(1H,td,7.7,1.3Hz),8.00-8.06(1H,m),3.53-4.23(6H,m),3.48(3H,s),3.09(2H,br.s.),2.69-2.92(2H,m),2.01(2H,d,12.0Hz),1.38(2H,br.s.)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N，N-二乙基氨基甲酸酯(38)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基N，N-二乙基氨基甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和二乙基氨基甲酰氯开始，根据一般方法9来进行制备。(0.67g,39%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.84(1H,br.s.),3.33(4H,q,7.1Hz),1.48(9H,s),1.11-1.28(6H,m)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N，N-二乙基氨基甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基N，N-二乙基氨基甲酸酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.47g,36%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.55-8.70(1H,m),8.29-8.36(1H,m),7.77-7.87(2H,m),3.18-3.52(7H,m),1.35(9H,s),1.22(3H,t,7.1Hz),1.16(3H,t,7.0Hz)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N，N-二乙基氨基甲酸酯(38)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N,N-二乙基氨基甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.2g,55%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm10.08(1H,s),8.37(1H,dd,7.9,1.3Hz),8.25(1H,dd,7.7,1.3Hz),7.89(1H,td,7.6,1.3Hz),7.77-7.83(1H,m),3.43(3H,s),3.01-3.24(4H,m),0.79-1.15(6H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(39)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和4-(哌啶-1-基)哌啶开始，根据一般方法10来进行制备并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(0.5g)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯由2-甲基磺酰基苯-磺酰氯和[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯开始，根据一般方法12来进行制备并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步(0.63g)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(39)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备并且用NaHCO3水溶液使碱游离(0.21g,三步的收率为3%),1HNMR(500MHz,重水)δppm8.18(1H,dd,7.8,1.2Hz),8.12(1H,dd,7.8,1.2Hz),7.79(1H,td,7.7,1.3Hz),7.68-7.75(1H,m),3.88-4.05(2H,m),3.39-3.45(3H,m),2.80-3.38(5H,m),2.63-2.80(2H,m),1.21-2.01(10H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯(40)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰氯开始，根据一般方法9来进行制备。(2.48g,100%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.83(1H,s),3.76(3H,s),3.23(3H,s),1.48(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.55-8.63(1H,m),8.34-8.42(1H,m),7.81-7.88(2H,m),3.80(3H,s),3.42(3H,s),3.30(3H,s),1.42(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯(40)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.85g,由[(叔-丁氧基)羰基]氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯计为50％),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.83(1H,br.s.),8.38(1H,dd,7.7,1.1Hz),8.31(1H,dd,7.7,1.1Hz),7.89-7.95(1H,m),7.82-7.89(1H,m),3.56(3H,s),3.44(3H,s),3.07(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基吡咯烷-1-甲酸酯(41)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基吡咯烷-1-甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和吡咯烷-1-甲酰氯开始，根据一般方法9来进行制备。(0.59g,23%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.79(1H,s),3.25-3.58(4H,m),1.80-2.10(4H,m),1.50(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基-吡咯烷-1-甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基吡咯烷-1-甲酸酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备并被直接用来合成标题化合物。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基吡咯烷-1-甲酸酯由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基-吡咯烷-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.43g,两步的收率为49%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.84(1H,s),8.37(1H,dd,7.9,1.3Hz),8.28(1H,dd,7.7,1.3Hz),7.90(1H,td,7.7,1.3Hz),7.80-7.86(1H,m),3.43(3H,s),3.18-3.29(4H,m),1.75-1.88(4H,m)。
2-[(羧甲基)({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基})氨基]乙酸(42)的制备
2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基][({[(叔-丁氧基)羰基]-氨基}氧基)羰基]氨 基}乙酸叔-丁基酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸叔-丁基酯开始，根据一般方法11来进行制备。向N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯(1.22g,9.17mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(1.65g,10.19mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后加入2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸叔-丁基酯(2.50g,10.19mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并用水(2x20ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将标题化合物直接用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷:乙酸乙酯进行洗脱，以白色固体形式得到标题化合物。(2.46g,60%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.72(1H,s),4.08(2H,s),4.04(2H,s),1.41-1.51(27H,m)。
2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基][({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰 氨基}氧基)羰基]氨基}乙酸叔-丁基酯由2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基][({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)-羰基]氨基}乙酸叔-丁基酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.74g,13%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.48-8.55(1H,m),8.27-8.31(1H,m),7.71-7.80(2H,m),3.90-4.13(4H,m),3.33(3H,s),1.42(9H,s),1.40(9H,s),1.34(9H,s)。
2-[(羧甲基)({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]-羰基})氨基]乙酸(42)由2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基][({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}氧基)-羰基]氨基}乙酸叔-丁基酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.27g,54%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)12.76(2H,br.s.),10.55(1H,s),8.25(1H,dd,7.7,1.3Hz),8.10-8.15(1H,m),8.04(1H,d,1.3Hz),7.96(1H,d,1.3Hz),3.86(4H,d,2.7Hz),3.45(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯(43)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和哌啶-4-甲酰胺开始，根据一般方法8来进行制备并在不进行进一步纯化的情况下被用于下一步(0.67g)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备并在不进行进一步纯化的情况下被用于下一步(0.66g)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯(43)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.35g,三步的收率为12%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.38(1H,s),8.26(1H,dd,7.8,1.2Hz),8.19(1H,dd,7.7,1.1Hz),8.06(1H,t,7.6Hz),8.01(1H,t,7.6Hz),7.28(1H,br.s.),6.83(1H,br.s.),3.59-3.74(2H,m),3.46(3H,s),2.77-2.91(1H,m),2.66-2.77(1H,m),2.23(1H,tt,11.3,3.7Hz),1.54-1.71(2H,m),1.26-1.44(1H,m),1.09-1.26(1H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸酯(44)的制备
N-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基甲酸叔-丁基酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和甲基(吡啶-3-基甲基)胺开始，根据一般方法8来进行制备，并在不进行进一步纯化的情况下被用于下一步(0.52g)。
N-[(2-甲磺酰基苯)磺酰基]-N-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基 甲酸叔-丁基酯由N-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基甲酸叔-丁基酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.26g,两步的收率为7%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.54-8.82(3H,m),8.28-8.46(1H,m),7.94-8.19(1H,m),7.80-7.94(2H,m),7.54(1H,br.s.),4.53-4.84(2H,m),3.42(3H,s),2.93-3.18(3H,m),1.44(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸酯(44)由N-[(2-甲磺酰基苯)-磺酰基]-N-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法13来进行制备。用NaHCO3水溶液使该化合物形成游离碱。(0.13g,64%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm10.04(1H,br.s.),8.48-8.70(1H,m),8.10-8.47(2H,m),7.11-8.08(5H,m),4.21-4.41(2H,m),3.34-3.49(3H,m),2.70-2.92(3H,m)。
2-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}(甲基)氨基)乙酸(45)的制备
2-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基](甲基)-氨基}乙酸叔-丁基酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和2-(甲基氨基)乙酸叔-丁基酯开始，根据一般方法11来进行制备。(1.31g,39%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm1.48(dd,4.11,1.37Hz,18H),3.05(d,9.90Hz,3H),3.96(d,10.20Hz,2H),7.62-7.87(m,1H)。
2-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基}氧基)羰基](甲基)氨 基}乙酸叔-丁基酯由2-{[({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基](甲基)氨基}乙酸叔-丁基酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备，并在不进行进一步纯化的情况下被用于下一步(1.2g)。
2-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}(甲基)氨基)乙酸(45)由2-{[({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}氧基)羰基](甲基)氨基}乙酸叔-丁基酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.59g,两步的收率为37%),1HNMR(500MHz,MeOD)δppm8.34(2H,d,7.6Hz),7.98(2H,d,7.6Hz),3.86(2H,s),3.42(3H,s),2.85(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(46)的制备
N-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基甲酸叔-丁基酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和盐酸N,1-二甲基哌啶-4-胺开始，根据一般方法11来进行制备。加入三乙胺(1equiv)，然后加入胺。(2.74g,61%),1HNMR(250MHz,氯仿-d)δppm7.86(1H,br.s.),3.97(1H,br.s.),2.83-2.99(5H,m),2.28(3H,s),2.05(2H,td,11.6,3.0Hz),1.61-1.93(4H,m),1.42-1.54(9H,m)。
N-[(2-甲磺酰基苯)磺酰基]-N-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基 甲酸叔-丁基酯由N-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基甲酸叔-丁基酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备，并在不进行进一步纯化的情况下被用于下一步(1.2g)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(46)由N-[(2-甲磺酰基苯)-磺酰基]-N-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氧基}氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法13来进行制备。用NaHCO3水溶液使该化合物形成游离碱。(0.31g,两步的收率为15%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.37(1H,d,7.3Hz),8.25(1H,d,7.6Hz),7.84-7.93(1H,m),7.81(1H,dd,7.6,1.0Hz),3.61-3.82(1H,m),3.43(3H,s),2.87(2H,br.s.),2.68(3H,s),2.27(3H,s),1.97(2H,d,11.3Hz),1.35-1.77(4H,m)。
2-[(羧甲基)({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]-羰基})氨基]乙酸(47)的制备
2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基][({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}-氧基)羰基]氨 基}乙酸叔-丁基酯由N-羟基氨基甲酸叔-丁基酯和2,2'-亚氨基二乙酸二-叔-丁基酯开始，根据一般方法11来进行制备。(2.46g,59.7%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.72(1H,s),4.08(2H,s),4.04(2H,s),1.41-1.51(27H,m)。
2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基][({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰 氨基}氧基)羰基]氨基}乙酸叔-丁基酯由2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基][({[(叔-丁氧基)羰基]氨基}氧基)羰基]氨基}乙酸叔-丁基酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.74g,13.6%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.48-8.55(1H,m),8.27-8.31(1H,m),7.71-7.80(2H,m),3.90-4.13(4H,m),3.33(3H,s),1.42(9H,s),1.40(9H,s),1.34(9H,s)。
2-[(羧甲基)({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]-羰基})氨基]乙酸(47)由2-{[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基][({N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基}-氧基)羰基]氨基}乙酸叔-丁基酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.27g,54%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.76(2H,br.s.),10.55(1H,s),8.25(1H,dd,7.7,1.3Hz),8.10-8.15(1H,m),8.04(1H,d,1.3Hz),7.96(1H,d,1.3Hz),3.86(4H,d,2.7Hz),3.45(3H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯(48)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯由2-氧代咪唑烷-1-甲酰氯和羟基氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据一般方法9来进行制备。(0.76g,23.0%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.85-8.01(1H,m),5.77-5.95(1H,m),4.04(2H,d,8.4Hz),3.54(2H,t,8.2Hz),1.45-1.54(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备，并用该粗品来合成(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯(0.5g,34.8%)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯(48)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.13g,33%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)dppm10.60-10.77(1H,m),8.19-8.32(2H,m),7.93-8.07(2H,m),7.49-7.64(1H,m),3.61-3.70(2H,m),3.47(3H,s),3.22-3.30(2H,m)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(49)的制备
[(叔-丁氧基)羰基]氨基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯由羟基氨基甲酸叔-丁基酯和哌嗪-2-酮开始，根据一般方法11来进行制备。(0.3g,12%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.59(1H,br.s.),8.16(1H,br.s.),3.82-3.98(2H,m),3.47-3.64(2H,m),3.16-3.26(2H,m),1.40(9H,s)。
N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯由[(叔-丁氧基)羰基]氨基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯和2-甲基磺酰基苯磺酰氯开始，根据一般方法12来进行制备。(0.29g,52.1%),1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.47-8.69(1H,m),8.39(1H,dd,7.3,1.8Hz),7.76-7.97(2H,m),6.14(1H,br.s.),4.18-4.62(2H,m),3.43-4.05(4H,m),3.39(3H,s),1.43(9H,s)。
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(49)由N-[(叔-丁氧基)羰基](2-甲磺酰基苯)磺酰氨基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯开始，根据一般方法13来进行制备。(0.22g,95.8%),1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.51(1H,s),8.29(1H,dd,7.8,1.2Hz),8.22(1H,d,7.7Hz),8.14(1H,br.s.),8.08(1H,td,7.6,1.1Hz),7.99-8.05(1H,m),3.68-3.79(2H,m),3.47(3H,s),3.33-3.42(2H,m),3.00-3.20(2H,m)。
实施例6:通过定量N2O来测定HNO的产生
一氧化氮是通过HNO的二聚作用和脱水产生的，并且是HNO产生最常见的标记物(Fukuto,J.M.等,Chem.Res.Toxicol.2005,18,790-801)。然而，HNO也可部分被氧猝灭，从而生成一种不产生N2O的产物(见Mincione,F.等,J.EnzymeInhibition1998,13,267-284;和Scozzafava,A.等,J.Med.Chem.2000,43,3677-3687)。用Angeli’s盐(AS)作为基准，通过气相色谱(GC)顶空分析来检查由化合物释放的N2O的相对量。
对化合物给出HNO的能力进行评估。在表3中提供了评估结果。报告的N2O结果是相对于Angeli's盐的结果。所有的分解都是在氩气下，在37℃下进行的。
表3
化合物 %N2O pH 7.44 %N2O酯酶5
1
2 <3(5hr) 53(1hr)
3 <3(5hr) 56(1hr)
4
5
6
7
8
9
15 19
16 41
4将化合物在PBS缓冲液,pH7.4中进行保温。
5将化合物在加入了2-4mg酯酶的PBS缓冲液,pH7.4中进行保温。在括号中给出了进行各N2O测量时的时间。
实施例6A:通过定量N2O来测定HNO的产生
在实施例6所述的测定中对化合物进行试验，进行如下修改。在加入和不加入猪肝酯酶(PLE)的情况下，在37℃下在PBS缓冲液,pH7.4中保温90分钟，对试验化合物进行评估。对本文所述的某些化合物进行试验，其显示出可探测的HNO水平。本文所述的某些化合物在存在PLE的情况下表现出HNO产生增加。还根据现有技术中已知的方法，例如PCT公开号PCT/US2007/006710中的方法，通过在PBS中、在37℃下、在pH7.4下、在加入或不加入PLE的情况下测定化合物的半衰期测定了化合物的稳定性。
实施例7:用于测定化合物或药物组合物治疗、预防和/或延迟疾病或情况的发生和/或发展的能力的体外模型
心血管疾病或情况
也可以用心血管疾病的体外模型来测定本文所述的任何化合物和药物组合物治疗、预防和/或延迟个体的心血管疾病或情况的发生和/或发展的能力。下面描述了一种心脏病体外模型的实例。
可以用体外模型来评估化合物和药物组合物的血管舒张特性。可以如Crawford,J.H.等,Blood2006,107,566-575所述的那样测量离体大鼠胸主动脉环片段中的等长张力。在被处死时，切下主动脉环片段并清洗掉脂肪和附着组织。然后，将血管切成单个环片段(宽2-3mm)并在组织浴中由力位移探测换能器进行悬挂。将环片段在37℃下浸泡在具有如下组成的碳酸氢盐缓冲的Krebs-Henseleit(K-H)溶液中(mM):NaCl118;KCl4.6;NaHCO327.2;KH2PO41.2;MgSO41.2;CaCl21.75;Na2EDTA0.03;和葡萄糖11.1，并用21%O2/5%CO2/74%N2连续灌注。向所有的环片段施加2g的被动负荷(passiveload)并在整个实验期间将其维持在这一水平。在各实验开始时，将用吲哚美辛处理过的环片段用KCl(70mM)去极化以测定血管的最大收缩能力。然后，将环充分洗涤并使其平衡。对于随后的实验，使用苯福林(PE,3×10-8-10-7M)使血管次最大收缩(KCl响应的50%)，并且还加入L-NMMA,0.1mM以抑制eNOS和内源性NO产生。在张力发展达到一个平台时，向血管浴中累加化合物或药物组合物并监测对张力的影响。
可以用体外模型来测定化合物或药物组合物对心肌的展开力(developedforce)和细胞内钙变化的影响。可以如之前所述的那样(GaoW.D.等,Circ.Res.1995,76:1036-1048)，在得自正常或患病大鼠(即，患有充血性心力衰竭或肥大的大鼠)的肉柱中测量展开力和细胞内钙。在这些实验中使用大鼠(Sprague-Dawley,250-300g)。通过腹内注射将大鼠用戊巴比妥(100mg/kg)麻醉，通过正中胸骨切开术暴露出心脏，迅速将其切下并放置到一个解剖皿中。向主动脉中插管并用解剖Krebs-Henseleit(H-K)溶液(用95%O2和5%CO2进行平衡)对心脏逆灌注(～15mM/min)。该解剖K-H溶液的组成(mM)为:NaCl120,NaHCO320,KCl5,MgCl21.2,葡萄糖10,CaCl20.5,和2,3-丁二酮单肟(BDM)20,在室温(21-22℃)下的pH为7.35-7.45。将得自心脏右心室的肉柱切开并安放在压力传感器和运动臂(motorarm)之间，并用正常K-H溶液(KCl,5mM)以～10ml/min的速度表面灌流(superfused)，在0.5Hz下进行刺激。在解剖显微镜(×40,分辨率～10μm)的目镜中，用校准标线测量肌肉的尺寸。
用压力传感器系统测量力并以毫牛顿/平方毫米横截面积为单位进行表达。用激光衍射来测量肌小节长度。在实验期间，静息肌小节长度被设定在2.20-2.30μm。
如之前的研究(Gao等,1994;Backx等,1995;Gao等,1998)中所描述的那样，用Fura-2的游离酸形式来测量细胞内的钙。将Fura-2钾盐用离子透入法显微注射到一个细胞中并使其在整个肌肉内扩散(通过间隙连接进行)。给电极顶端(直径约～0.2μm)填充Fura-2盐(1mM)，给电极的其余部分填充150mMKCl。在成功刺穿到未刺激肌肉中的表面细胞中后，连续通入5-10nA的超极化电流达～15min。通过在380和340nm下激发来测量Fura-2落射荧光(epifluorescence)。用光电倍增管收集510nm下的荧光。收集光电倍增管的输出量并将其数字化。用兰尼定(Ryanodine)(1.0μM)来使其能够稳态激活。在与兰尼定接触15分钟后，通过在10Hz下以不同的细胞外钙(0.5-20mM)刺激肌肉来短暂(～4-8秒)诱导不同水平的强直。所有的实验都是在室温下进行的(20-22℃)。
涉及局部缺血/再灌注的疾病或情况
还可以用体外模型来测定本文所述的任何化合物和药物组合物治疗、预防和/或延迟个体涉及局部缺血/再灌注损伤的疾病或情况的发生和/或发展的能力。
癌
可以用使用众所周知方法，如NorrisA.J.等Intl.J.Cancer2008,122:1905-1910中所述的方法，用肿瘤细胞体外增殖试验来评估本文所述化合物的抗肿瘤活性。
将适宜细胞系例如人乳癌细胞系MCF-7的细胞以每孔～4000个细胞的数量接种到96-孔组织培养微量滴定板中进行过夜培养。加入试验化合物的系列10-倍稀释物并将细胞培养72小时。用CellTiter-GloTM发光细胞活力测定(LuminescentCellViabilityAssay)(Promega;Madison,WI)来测定细胞活力。以将细胞生长抑制50%所需药物浓度的形式来测量IC50。
实施例8:测定化合物或药物组合物治疗、预防和/或延迟疾病或情况的发生和/或发展的能力的体内和/或离体模型
心血管疾病或情况
也可以用心血管疾病的体内模型来测定本文所述的任何化合物和药物组合物治疗、预防和/或延迟个体的心血管疾病或情况的发生和/或发展的能力。下面描述了心脏病动物模型的一个实例。
可以用对照(正常)狗对化合物或药物组合物获得的体内心血管作用进行评估。该研究按照文献中的描述(Katori,T.等,Circ.Res.2005,96,234-243)，用长期佩戴用于清醒状态下进行血液动力学分析和取血样的仪器的成年(25kg)杂种(雄性)狗来进行。左心室中的微压计传感器提供压力，而右心房和降主动脉导管提供流体压力和取样管道。心内的超声微测距仪(前-后,中隔-侧面)测量短轴尺度，下腔静脉周围的气动闭合器用于进行压力相关分析的预加载操作。将心外膜起搏导线放置在右心房上，另一对被放置在与永久性起搏器相连的右心室游离壁上以诱导快速起搏性心衰。在恢复10天后，对动物基准水平的窦性节律和具有心房起搏(120-160bpm)情况下的节律进行评估。测量包括用于心脏力学的清醒情况下的血液动力学记录。
以1-5μg/kg/min的剂量将本文所述的化合物施用于健康的对照狗并得到所产生的心血管数据。
证明本文所述的化合物改善了充血性衰竭的心脏的心脏血液动力学:在基准条件下完成治疗方案后，如文献所述(Katori,T.等,Circ.Res.2005,96:234-243)，通过快速起搏(210bpmx3周,240bpmx1周)来诱导充血性心力衰竭。简单地说，每周测量舒张末期压和dP/dtmax以监测心衰进程。当动物表现出EDP升高超过2倍，dP/dtmax>基准的50%时，认为这些动物已经可用于充血性心力衰竭研究。
在不存在和存在容积恢复的情况下，在分别对对照和心力衰竭动物连续静脉内输入(2.5或1.25μg/kg/min)15min后，得到试验化合物和药物组合物的值。为了进行比较，在心力衰竭动物中用AS获得相同的血液动力学测定。
涉及局部缺血/再灌注的疾病或情况
也可以用局部缺血/再灌注的离体模型来测定本文所述任何化合物治疗、预防和/或延迟个体涉及局部缺血/再灌注损伤的疾病或情况的发生和/或发展的能力。下面描述了一个局部缺血/再灌注损伤离体模型的实例。
将雄性Wistar大鼠饲养在相同的笼子中并使其自由获取自来水和标准啮齿动物饮食。在肝素(2,500U,i.m.)处理后10min，用1g/kg乌拉坦(i.p)对各动物进行麻醉。打开胸腔，快速切下心脏，放置到冰冷的缓冲溶液中并进行称重。将分离出来的大鼠心脏与灌注装置相连并用充氧的缓冲溶液在37℃下逆行灌注。如之前Rastaldo等,Am.J.Physiol.2001,280,H2823-H2832和Paolocci等,Am.J.Physiol.2000,279,H1982-H1988中所述的那样对心脏进行器械处理。维持流速恒定(约9mL/min/g湿重)以达到85-90mmHg的典型冠状动脉灌注压。用一个与主动脉插管相连的50mL注射器，通过两个灌注泵(Terumo,东京,日本)中的一个来施加流速10％的恒定比例。通过由仅包含缓冲液的注射器转换到另一个包含药物(本文所述的化合物或药物组合物)的泵的注射器来进行药物应用，所述药物以相对于心脏中所需终浓度而言10X的浓度被溶解于载体中。左心室壁中的小孔允许心小静脉血流排出，将一个聚氯乙烯气囊放到左心室中并将其与电子测压计相连以记录左心室压(LVP)。将心脏以280-300bpm电起搏并将其保持在温度受控的室(37℃)中。分别用第二个电子测压计和电磁流量探针来监测冠状动脉灌注压(CPP)和冠脉流量，二者都沿着灌注线路进行放置。用TEACR-71记录仪记录左心室压、冠脉流量和冠状动脉灌注压，在1000Hz下数字化并用DataQ-Instruments/CODAS软件(其使得可以对心脏收缩期间LVP增加的最大速率(dP/dtmax)进行定量)进行离线分析。
用具有如下组成并且用95%O2和5%CO2充气了的Krebs-Henseleit溶液对心脏进行灌注:17.7mM碳酸氢钠,127mMNaCl,5.1mMKCl,1.5mMCaCl2,1.26mMMgCl2,11mMD-葡萄糖,补加5μg/mL利多卡因。
在临使用前，将试验化合物或药物组合物用缓冲液稀释。使心脏稳定30分钟，并记录基础参数。典型地，在前10分钟内调节冠脉流量，其后，保持流量恒定。在稳定30分钟后，将心脏随机指定到一个治疗组中，并进行30分钟整体的无灌流局部缺血，然后进行30分钟的再灌注(I/R)。在局部缺血期开始时，心脏停止起搏并在再灌注3分钟后重新启动。
在稳定后，用缓冲液将对照组的心脏再灌注29分钟。使进行治疗的心脏与试验化合物或药物组合物接触(例如,与1μM的终浓度接触约20分钟，然后为10分钟的缓冲液洗脱期)。
在所有的心脏中，在局部缺血开始时中止起搏，并在再灌注后3分钟重新启动。因为离体心脏制备物随着时间的流逝而变质(通常在灌注2-2.5小时后)，因此，将复流(re-flow)持续时间限制为30分钟以将晶体灌注(crystalloidperfusion)在心脏行为上产生的影响最小化并与其他报道相一致。
心室功能评估:如Paolocci(同上)和Hare等,J.Clin.Invest.1998,101,1424-31中所报道的那样，为了获得最大的左室发展压，在稳定期期间，将心室内气囊的体积调节至10mmHg的舒张末期LVP。连续监测由该I/R方案诱导的左室发展压、dP/dtmax和舒张末期值方面的变化。用在局部缺血期结束前和局部缺血前期间的舒张末期LVP(EDLVP)之间的差异作为挛缩发展程度的指标。将再灌注期间左室发展压和dP/dtmax的最大恢复与各自的局部缺血前的值进行比较。
心肌损伤评估:酶释放是发展至不可逆的细胞损伤的严重心肌损伤的度量。用一根通过肺动脉插入到右心室中的导管对冠状血管流出物进行取样(2mL)。在局部缺血前立即取样和在再灌注后3、6、10、20和30分钟时取样。如Bergmeyer等,VerlagChemie1974所述的那样测量LDH释放。将数据表示为整个复流期间的累积值。
为了确证用LDH释放确定的数据与心肌损伤的相关性，还以盲的方式对梗塞面积进行评估。在该过程(30分钟再灌注)结束时，迅速从灌注装置中取出各心脏，将LV切成2-3mm的环状切片。如Ma等,Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,14617-14622所述的那样，将其在37℃下，在0.1％氮蓝四唑在磷酸盐缓冲液中的溶液中培养15分钟后，将未被染色的坏死组织与被染色的活组织分开。由不知道心脏来源的独立观察者小心地分离活组织和坏死组织的区域。然后，测定坏死和未坏死组织的重量，并以总左心室质量百分比的形式对坏死质量进行表达。
可以用统计学方法如ANOVA对数据进行处理，然后进行用于posthoct检验的Bonferroni校正。
癌
可以用NorrisA.J.等,Intl.J.Cancer2008,122,1905-1910和Stoyanovsky,D.A.等,J.Med.Chem.2004,47,210-217中所述的方法，用体内小鼠异种移植物模型来对本文所述化合物的抗癌活性进行评估。
通过皮下注射到下胁腹来用适宜的肿瘤细胞对小鼠进行接种。在1-3周后，当肿瘤达到～50-60mm3的平均体积时，开始治疗。用数字卡钳测量肿瘤直径，并计算肿瘤体积。通过比较试验组和对照组的肿瘤大小来对试验化合物的抗肿瘤功效进行评估。
实施例9:动物体内研究(急性治疗,静脉内输入)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物降低具有野百合碱诱导的PH的大鼠的肺动脉压的功效。
通过肌内(i.m.)注射氯胺酮/赛拉嗪(80/10mg/kg)来对大鼠(250-250g)进行麻醉。根据需要，给予一半剂量(40mg/kg氯胺酮/5mg/kg赛拉嗪)作为追加麻醉。将动物放在被设定在将体温维持在约37℃的加热垫上。在实验期间对体温进行监测。一旦丧失意识，则将一个压力传感器插入到股动脉中以测量动脉血压。通过右侧颈静脉将一根填充了液体的导管插入到肺动脉中以通过压力传感器测量肺动脉压。向左颈静脉中放一根插管以便进行给药。
在最终操作前大约3周，通过单次皮下注射(60mg/kg)来施用野百合碱。需要>30mmHg的基准肺动脉压来开始对本文所述化合物的研究。以20分钟的时间间隔，由10至300μg/kg/min的剂量，以剂量按比例增加的方式静脉内施用本文所述的化合物或药物组合物。测量血液动力学指标，包括MAP(平均动脉压)、SAP(收缩期动脉压)、DAP(舒张期动脉压)、HP(心率)、MPAP(平均肺动脉压)、SPAP(收缩期动脉压)、DPAP(舒张期肺动脉压)。
对于最终操作而言，在手术仪器操作和约10分钟的给药前平衡期后，通过颈静脉插管输入试验化合物或药物组合物。在该实验结束时，在麻醉下，通过戊巴比妥超剂量将大鼠安乐死。
实施例10:动物体内研究(急性治疗,静脉内输入或吸入施用)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物降低具有低氧诱导的PH的狗的肺动脉压的功效。
用戊巴比妥(20-40mg/kg，静脉内)麻醉健康的狗(10-15kg)并通过以5-10mg/kg/h的速率连续输入戊巴比妥来维持麻醉。通过气管切开术来对狗进行插管，并对其进行人工呼吸(同时监测吸入的氧气和呼出的CO2)。对左股静脉和动脉插管以便进行给药和记录动脉血压。用肺动脉压导管(SwanGanz导管)对右颈静脉插管以测量肺动脉压(PAP)和肺楔压(PWP)。在迅速注射5mL冷生理盐水后，还用该导管通过热稀释法技术来测量心输出量。在实验期间对心电图进行监测。
在基础和对照测量期间，将吸入的氧维持在40%。通过以足以将吸入的氧降低至10%(FiO2=10%)的速率向呼吸气体中加入氮气来诱导低氧。将各低含氧量情况维持15-30分钟，然后返回含氧量正常的(FiO2=40%)对照情况。在30分钟低氧情况期间，静脉内施用试验化合物或药物组合物的各剂量；在随后的含氧量正常期间，直至给予下一剂量前，不输入药物。以1至100μg/kg/min的范围静脉内给予试验化合物或药物组合物并记录各种血液动力学指标。或者，在这一实验中，在各低氧期期间，以5-10分钟的时间周期，以0.1-1g/kg的剂量水平，用吸入喷雾器施用试验化合物或药物组合物。
实施例11:动物体内研究(长期治疗,连续静脉内输入)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物延缓具有野百合碱诱导的PH的大鼠的病情发展的功效。
给大鼠(200-250g)手术植入配有遥测发射机的压力传感器。内部固定该发射机组件；将填充液体的导管插入颈静脉中，同时将压力传感器的顶端放到右心室中以收集右心室压(RVP)数据。另外，为了给药，给除伪手术组外的所有动物都植入股静脉插管。
通过皮下注射给载体对照动物施用野百合碱(MCT)。在MCT注射后一周，通过连续静脉内输入两周来给载体对照动物施用生理盐水或低或高剂量的试验化合物或药物组合物。用外部泵施用试验和载体对照品。每周对动物进行临床观察。
为了进行心血管评估，在使动物在居住的笼子中自由活动的情况下收集RVP数据。在施用MCT前对动物监测至少24小时。在两周输入结束后24小时也对RVP监测，并监测至少24小时。在研究结束时对所有的动物进行尸体剖检。对肺和肺动脉、心脏和各个腔室的重量进行评估。报告心脏、LV、RV的重量和相对于体重的比例。对得自各动物的小肺动脉的内膜厚度、新内膜和平滑肌肥大进行评估。
实施例12:动物体内研究(长期治疗,口服施用)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物延迟具有野百合碱诱导的PH的大鼠的病情发展的功效。
本实验的一般方法与上面实施例12的方法类似。一个差异是施用途径是口服，同时给药方案为以0.1-1g/kg的剂量水平每天给药一至四次。实施例13:动物体内研究(长期治疗,连续静脉内输入)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物逆转具有野百合碱诱导的PH的大鼠的病情发展的功效。
在本研究中，给大鼠(200-250g)手术植入配有遥测发射机的压力传感器。内部固定该发射机组件；将填充液体的导管插入颈静脉中，同时将压力传感器的顶端放到右心室中以收集右心室压(RVP)数据。另外，为了给药，给除伪手术组外的所有动物都植入股静脉插管。
通过皮下注射施用载体和对照品、野百合碱(MCT)。在MCT注射后三周，通过连续静脉内输入三周来给动物施用生理盐水或低或高剂量的试验化合物或药物组合物。用外部泵施用试验化合物或药物组合物和载体对照品。每周对动物进行临床观察。
为了进行心血管评估，在使动物在居住的笼子中自由活动的情况下收集RVP数据。在施用MCT前对动物监测至少24小时。在两周输入结束后也对RVP监测至少24小时。在研究结束时对所有的动物进行尸体剖检。对肺和肺动脉、心脏和各个腔室的重量进行评估。报告心脏、LV、RV的重量和相对于体重的比例。对得自各动物的小肺动脉的内膜厚度、新内膜和平滑肌肥大进行评估。
实施例14:动物体内研究(长期治疗,口服施用)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物逆转具有野百合碱诱导的PH的大鼠的病情发展的功效。
一般方法与实施例14的方法相似，只是施用途径是口服，同时给药方案为以0.1-1g/kg的剂量水平每天给药一至四次。
实施例15:动物体内研究(长期治疗,吸入施用)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物延缓具有野百合碱诱导的PH的大鼠的病情发展的功效。
一般方法与上面实施例12的方法相似，只是施用途径是通过吸入进行施用，同时给药方案为以0.1-1g/kg的剂量水平每天给药一至四次。
实施例16:动物体内研究(长期治疗,吸入施用)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物逆转具有野百合碱诱导的PH的大鼠的病情发展的功效。
一般方法与上面实施例12的方法相似，只是施用途径是通过吸入进行施用，同时给药方案为以0.1-1g/kg的剂量水平每天给药一至四次。
实施例17:动物体内研究(急性治疗,静脉内输入和吸入施用)
本实施例证实了本文所述化合物和药物组合物降低具有血栓烷诱导的PH的狗的肺动脉压的功效。
通过连续输入血栓烷A2受体激动剂类似物(例如U46619,TocrisBioscience)来诱导实验性PH。调节血栓烷A2受体激动剂类似物输入速率(0.1-1mg/kg/min)以便将麻醉了的并且进行机械换气的狗的收缩期肺动脉压(PAP)维持在40mmHg。对左股静脉和动脉插管以进行给药和记录动脉血压。用肺动脉压导管(SwanGanz导管)对右颈静脉插管以测量肺动脉压(PAP)和肺楔压(PWP)。在迅速注射5mL冷生理盐水后，还用该导管通过热稀释法技术来测量心输出量。在实验期间对心电图进行监测。
一旦血液动力学达到稳态，以1至100μg/kg/min的给药速率静脉内给予各种剂量的试验化合物或药物组合物并记录各种血液动力学指标。或者，在这一实验中，用吸入喷雾器以0.1-1g/kg的剂量水平以5-10分钟的时间周期施用试验化合物或药物组合物。
实施例18:用于测定化合物或药物组合物治疗、预防和/或延迟疾病或情况的发生和/或发展的能力的人临床试验
也在人类中对本文所述的任何化合物和药物组合物进行了试验以测定所述化合物或药物组合物治疗、预防和/或延迟疾病或情况的发生和/或发展的能力。这些临床试验可以使用标准方法。在一个示例性方法中，使患有本文所述疾病或情况，如充血性心力衰竭的个体参加以标准方案使用本文所述化合物进行治疗的耐受性、药动学和药效学I期研究。然后，用标准方案进行II期的随机、双盲、受控试验以测定该化合物的功效。
对本领域技术人员而言显而易见的是，本发明的特定实施方案可以涉及以任何方式组合的上下文所示实施方案中的一个、一些或全部。
虽然为了清楚理解的目的通过图解和实施例对本发明进行了一定程度的详细描述，但是，本领域技术人员应当清楚的是，可以在不脱离本文明主旨和范围的情况下对其进行各种变化和等同替换。因此，说明书和实施例不应被看成是对本发明范围的限制。
本文公开的所有参考资料、公开物、专利和专利申请都由此被全部引入作为参考。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗选自心血管疾病、再灌注损伤和肺高血压的疾病或病症的药物中的用途
其中：
L是-SO2-；
Y是苯基或包含选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂芳基或二环的9-或10-元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代；
W是卤素、-CONR1R2或-SO2R1，其中R1和R2独立地是C1-C4烷基；
R是C1-C8烷基、包含1-4个选自O、N或S的杂原子的3-8元杂环烷基、苯基、苄基、C1-C8烷氧基、包含1-4个选自O、N或S的杂原子的3-8元杂环烷氧基或-NR3R4，其中所述烷基未被取代或者被一个或多个卤素、C1-C4烷基氨基或氨基取代，所述苯基未被取代，所述苄基未被取代或者被一个或多个C1-C8烷基取代，所述杂环烷基未被取代或者被一个或多个-C(O)C1-C4烷基、-C(O)-NH2、包含1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂芳基、包含1-4个选自O、N或S的杂原子的3-8元杂环烷基或氧代基取代，
所述烷氧基未被取代或者被一个或多个C1-C4烷氧基、包含1-4个选自O、N或S的杂原子的3-8元杂环烷基或羟基取代，其中所述杂环烷基任选地被C1-C4烷氧基取代；
所述杂环烷氧基未被取代或者被一个或多个-C(O)C1-C4烷基取代；
R3是C1-C4烷基；并且
R4是包含1-4个选自O、N或S的杂原子的3-8元杂环烷基，其中所述杂环烷基未被取代或者被一个或多个C1-C4烷基取代。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐的用途，其中Y是苯基并且所述苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。
3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐的用途，其中W是卤素或-SO2R1。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用的盐的用途，其中W是氯、溴或-SO2R1。
5.权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐的用途，其中R是烷基或苯基，其中所述烷基未被取代或者被一个或多个卤素取代。
6.一种化合物或其可药用的盐在制备用于治疗选自心血管疾病、再灌注损伤和肺高血压的疾病或病症的药物中的用途，其中该化合物选自：
N-乙酰氧基-2-溴苯磺酰胺；
N-乙酰氧基-2，6-二氯苯磺酰胺；
N-乙酰氧基-2，6-二溴苯磺酰胺；
N-苯甲酰氧基-苯磺酰胺；
N-(三氟乙酰氧基)-苯磺酰胺；
N-(三氟乙酰氧基)-2，6-二氯苯磺酰胺；
N-(三甲基乙酰氧基)-2，6-二氯苯磺酰胺；
N-(三甲基乙酰氧基)-2-溴苯磺酰胺；
N-(乙酰氧基)-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
2-(甲基磺酰基)-N-(丙酰氧基)苯磺酰胺；
N-[(2-甲基丙酰基)氧基]-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
2-(甲基磺酰基)-N-[(苯基羰基)氧基]苯磺酰胺；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基-氧杂环己烷-4-基碳酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基-氧杂环己烷-4-基碳酸酯；
(1-乙酰基哌啶-4-基)(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基碳酸酯；
2-甲磺酰基-N-[(甲氧基羰基)氧基]苯-1-磺酰胺；
2-甲磺酰基-N-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}-苯-1-磺酰胺；
2-甲磺酰基-N-({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]羰基}-氧基)苯-1-磺酰胺；
(4S)-4-[({[(2-甲磺酰基-苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环；
N-({[(1，3-二乙氧基丙-2基)氧基]羰基}氧基)-2-甲磺酰基苯-1-磺酰胺；
3-({[(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基氧基]羰基}氧基)丙-1，2-二醇；
4-({[(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基氧基]羰基}氧基)-丁烷-1-醇；
2-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}氧基)乙烷-1-醇；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基吗啉-4-甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基N-环己基-N-甲基氨基甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基哌嗪-1-甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基4-(吗啉-4-基)哌啶-1-甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基N，N-二乙基氨基甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基吡咯烷-1-甲酸酯；
2-[(羧甲基)({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基})氨基]乙酸；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸酯；
2-({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基}(甲基)-氨基)乙酸；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
2-[(羧甲基)({[(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基氧基]羰基})氨基]乙酸；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯；
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]-磺酰氨基-2，2-二甲基丙酸酯；
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯；
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基苯甲酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯；
(2-氯苯)磺酰氨基2，2-二甲基丙酸酯；
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]-磺酰氨基乙酸酯；
[2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯]-磺酰氨基2-(乙酰氧基)苯甲酸酯；
(2-氯苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基2-苯基乙酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基2-苯基丁酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基2-苯基丁酸酯；
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基2-甲基-2-苯基丙酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基1-苯基环戊烷-1-甲酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基(2S)-2-苯基丙酸酯；
(2-溴苯)磺酰氨基(2R)-2-苯基丙酸酯；
(3-甲磺酰基苯)磺酰氨基2，2-二甲基丙酸酯；
(3-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-甲基丙酸酯；
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基2-(N-甲基乙酰胺基)乙酸酯；
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯；
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2R)-2-(甲基氨基)丙酸酯；
(2-甲磺酰基苯)磺酰氨基(2S)-2-(甲基氨基)丙酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基2-(甲基氨基)乙酸酯；
(2-甲磺酰基苯)-磺酰氨基(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸酯；
甲磺酰氨基2，2-二甲基丙酸酯；
[(4-氯苯基)甲烷]-磺酰氨基2，2-二甲基丙酸酯。
7.一种式(Ia)的化合物
或其可药用的盐，其中：
L是-SO2-；
Y是包含选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂芳基或二环的9-或10-元杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代；
W是卤素；并且
R是C1-C4烷基。
8.一种药物组合物，其包含：
权利要求7中所定义的化合物；和
可药用的赋形剂。
9.权利要求1、2和6任意一项所述的用途，其中所述疾病或病症是心血管疾病。
10.权利要求9的用途，其中所述心血管疾病是心力衰竭。
11.权利要求10的用途，其中所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
12.权利要求10的用途，其中所述心力衰竭是急性充血性心力衰竭。
13.权利要求10的用途，其中所述心力衰竭是急性代偿失调性心力衰竭。
14.权利要求1、2和6中任意一项所述的用途，其中所述疾病或病症是肺高血压。
15.权利要求14的用途，其中所述肺高血压是肺动脉高压。
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