ES2871079T3 - Acidos hidroxámicos N-sustituidos con grupos salientes a base de carbono como donantes eficaces de HNO y usos de los mismos - Google Patents

Acidos hidroxámicos N-sustituidos con grupos salientes a base de carbono como donantes eficaces de HNO y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), formula (II) o formula (III): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R y R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroalquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C5-C7), heteroarilo (5 o 6 miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-C6); R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, - C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) y arilo (C6-C10); R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) y -NR6R7; R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo; cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, NR9, S, CR10 y CR10R11; Y se selecciona entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), C(=NR9) y CR10R11; Z se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6), en donde dicho alquilo, arilo, fenilo, bencilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C4), perhaloalcoxi (C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo (C1-C6), -C(=O)NR4R5, - C(=O)-heterocicloalquilo (C5-C7), heterocicloalquilo (C5-C7), alquilsulfanilo (C1-C6), haloalquilsulfanilo (C1-C4), perhaloalquilsulfanilo (C1-C4), alquilsulfinilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), cicloalquilsulfonilo (C3-C6), haloalquilsulfinilo (C1-C4), haloalquilsulfonilo (C1-C4), perhaloalquilsulfinilo (C1-C4), perhaloalquilsulfonilo (C1-C4), - S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-heterocicloalquilo (C5-C7), -S(=O)(=NR8)alquilo (C1-C6), -NR4R5, N-alquilaminosulfonilo (C1-C6) y N,N-dialquilaminosulfonilo (C1-C6).

Description

DESCRIPCIÓN
Ácidos hidroxámicos N-sustituidos con grupos salientes a base de carbono como donantes eficaces de HNO y usos de los mismos
Antecedentes
El nitroxilo (HNO), un terapéutico potencial para la insuficiencia cardíaca (Paolocci N., Saavedra W.F., Miranda K.M., Martignani C., Isoda T., Espey M.G., Hare J.M., Fukuto J.M., Feelisch M., Wink D.A., Kass D.A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S A. 2001, 98, 10463-10468 y Feelisch, M. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 2003, 100, 4978-4980), es conocido por su alta reactividad. Este dimeriza de manera espontánea para producir ácido hiponitroso, el cual posteriormente se deshidrata para formar óxido nitroso (N2O) (Shafirovich, V.; Lymar, S. V. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 2002, 99, 7340-7345; Fukuto, J. M.; Bartberger, M. D.; Dutton, A. S. y Paolocci, N.; Wink, D. A.; Houk, K. N. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801). Debido a la reactividad química inherente de1HNO, este no se puede usar directamente y, por lo tanto, se necesitan donantes para su generación in situ. Más allá de la sal de Angeli (AS), el ácido de Piloty (PA), los compuestos de aciloxi nitroso (AcON), la (hidroxilamino)pirazolona (HAPY) y los derivados del ácido (hidroxilamino)barbitúrico (HABA), solamente se ha informado sobre un número limitado de donantes de HNO fisiológicamente compatibles (Nakagawa, H. J. Inorg. Biochem. 2013, 118, 187-190; Nakagawa, H. Nitric oxide 2011, 25, 195-200; Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348 y Guthrie, D. A.; Nourian, S.; Takahashi, C. G.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1349-1356).
Una de las estrategias principales para la generación de HNO está basada en la hidrólisis de intermedios de nitrosocarbonilo. En 1992, Nagasawa et al. ha informado sobre derivados W,0-bis-acilados de W-hidroxicianamida, como donantes de HNO, pero solamente en condiciones enzimáticas o básicas (Nagasawa, H. T.; Lee, M. C.; Kwon, C. H.; Shirota, F. N.; DeMaster, E. G.; Alcohol 1992, 9, 349-353). Junto con e1Hn O, el cianuro tóxico es uno de los subproductos de la hidrólisis. Se desean otros grupos salientes no tóxicos para aplicaciones de HNO compatibles fisiológicamente. También se ha informado sobre ácidos hidroxámicos O-acilados con grupos salientes de arenosulfonilo como donantes de HNO (Lee, M. J. C.; Nagasawa, H. T.; Elberling, J. A.; DeMaster, E. G. J. Med. Chem. 1992, 35, 3648-3652 y Fukuto, J. M.; Hszieh, R.; Gulati, P.; Chiang, K. T.; Nagasawa, H. T. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 187, 1367-1373). Estos compuestos generan HNO después de hidrólisis del intermedio de nitrosocarbonilo en condiciones básicas. Dado que estos donantes informados generaron menos del 5 % de HNO a pH neutro, se necesitan donantes más reactivos para una generación más eficaz de HNO. Recientemente, se ha informado sobre derivados de hidroxilamina W,0-bis-acilados con grupos salientes de arenosulfonilo (Sutton, A. D.; Williamson, M.; Weismiller, H.; Toscano, J. P. Org. Lett. 2012, 14, 472-475). Estudios mecanicistas revelaron que la química de descomposición de estos donantes es más complicada de lo esperado inicialmente. Estos compuestos generan especies de nitrosocarbonilo en condiciones fisiológicas y después hidrólisis adicional liberan HNO sin activación enzimática; pero la hidrólisis de amida y la migración de fueron otras dos rutas que compiten con la generación de HNO. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que generan HNO con un rendimiento excelente, en condiciones no enzimáticas, fisiológicamente relevantes, sin producir subproductos tóxicos.
La cita de cualquier referencia en la sección 1 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que dicha referencia es técnica anterior a la presente solicitud.
Sumario
La presente divulgación se refiere a ácidos hidroxámicos W-sustituidos con grupos salientes a base de carbono como se definen en la reivindicación 1, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, kits que comprenden dichos compuestos y dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para su uso en ciertos métodos de tratamiento.
Los compuestos de la presente divulgación son donantes de nitroso eficaces que tras la desprotonación de O y la pérdida de HX (HX = grupo saliente a base de carbono, por ejemplo, una pirazolona) generan intermedios de nitrosocarbonilo tanto en condiciones fisiológicas como en un disolvente orgánico básico. Véase el esquema 1. En soluciones acuosas, la posterior hidrólisis del nitrosocarbonilo (Ruta A) genera un ácido carboxílico y HNO con un rendimiento excelente. En solución orgánica, los intermedios de nitrosocarbonilo pueden reaccionar con nucleófilos en el nitrógeno del grupo nitroso mediante una reacción aldólica del nitrosocarbonilo W-selectivo (Ruta B) para producir aductos de ácido hidroxámico W-sustituidos (Sandoval, D.; Frazier, C. P.; Bugarin, A.; Read de Alaniz, J. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18948-18951; Selig, P. Angew. Chemie Int. Ed. 2013, 52, 7080-7082; Palmer, L.; Frazier, C.; Read de Alaniz, J. Synthesis. 2013, 46, 269-280; Yu, C.; Song, A.; Zhang, F. Wang, W. ChemCatChem.
2014, 6, 1863-1865; Sandoval, D.; Samoshin, A. V; Read de Alaniz, J. Org. Lett. 2015, 17, 4514-4517; Ramakrishna, I.; Grandhi, G. S.; Sahoo, H.; Baidya, M. Chem. Commun. 2015, 51, 13976-13979 y Xu, C.; Zhang, L.; Luo, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4149-4153).
Esquema 1. Reactividad del ácido hidroxámico W-sustituido con grupos salientes X buenos
Figure imgf000003_0001
En una realización particular, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I), formula (II) o formula (III):
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Ry R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C-i-Ca), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroalquilo (C1-Ca), heterocicloalquilo (C5-C7), heteroarilo (5 o 6 miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-C6);
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-Ca), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) y arilo (C6-C10);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) y -NR6R7, ;
R4, R5, R6, R7, y R8 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo;
cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, NR9, S, CR10 y CR10R11;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), C(=NR9) y CR10R11;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en O y S y
cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6);
en donde dicho alquilo, arilo, fenilo, bencilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C4), perhaloalcoxi (C1-C4), -C(=O)oH, -C(=O)Oalquilo (C1-C6), -C(=O)NR4R5, -C(=O)-heterocicloalquilo (C5-C7), heterocicloalquilo (C5-C7), alquilsulfanilo (C1-C6), haloalquilsulfanilo (C1-C4), perhaloalquilsulfanilo (C1-C4), alquilsulfinilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), cicloalquilsulfonilo (C3-C6), haloalquilsulfinilo (C1-C4), haloalquilsulfonilo (C1-C4), perhaloalquilsulfinilo (C1-C4), perhaloalquilsulfonilo (C1-C4), -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-heterocicloalquilo (C5-C7), -S(=O)(=NR8)alquilo (C1-C6), -NR4R5, W-alquilaminosulfonilo (C1-C6) y W,A/-dialquilaminosulfonilo (C1-C6).
Los compuestos y/o composiciones de la divulgación se pueden usar para tratar varias afecciones que son sensibles a la terapia con nitroxilo. Por ejemplo, los compuestos y/o composiciones de la divulgación se pueden usar para tratar o prevenir la aparición de enfermedades cardiovasculares, alcoholismo, disfunción vascular y cáncer. En ciertas realizaciones, una composición donadora de nitroxilo de la divulgación se puede usar para tratar una enfermedad cardiovascular, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar u otra afección sensible a la terapia con nitroxilo. En realizaciones particulares, una composición donadora de nitroxilo de la divulgación se puede usar para tratar una insuficiencia cardíaca. En una realización particular, un compuesto y/o composición de la divulgación se puede usar para tratar una insuficiencia cardíaca descompensada (por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada aguda). En ciertas realizaciones, los compuestos y/o composiciones de la divulgación se pueden usar para tratar insuficiencia cardíaca sistólica. En realizaciones particulares, los compuestos y/o composiciones de la divulgación se pueden usar para tratar insuficiencia cardíaca diastólica.
Breve descripción de las figuras
Habiendo por tanto descrito la materia objeto divulgada actualmente en términos generales, se hará ahora referencia a las figuras adjuntas, que no están necesariamente dibujadas a escala y en donde:
La FIG. 1 muestra precursores de HNO conocidos: sal de Angeli (AS), el ácido de Piloty (PA), los compuestos de aciloxi nitroso (AcON), (hidroxilamino)pirazolona (HAPY) y derivados del ácido (hidroxilamino)barbitúrico (HABA). La FIG. 2 muestra la estructura cristalográfica por rayos X del compuesto 1; las esferas blancas, negras y grises representan átomos de carbono (C), oxígeno (O) y nitrógeno (N), respectivamente.
La FIG. 3 muestra la estructura cristalográfica por rayos X del compuesto 2; las esferas blancas, negras y grises representan átomos de carbono (C), oxígeno (O) y nitrógeno (N), respectivamente.
La FIG. 4 muestra la estructura cristalográfica por rayos X del compuesto 4 (referencia); las esferas blancas, negras y grises representan átomos de carbono (C), oxígeno (O) y nitrógeno (N), respectivamente.
La FIG. 5 muestra la estructura cristalográfica por rayos X del compuesto 11; las esferas blancas, negras y grises representan átomos de carbono (C), oxígeno (O) y nitrógeno (N), respectivamente.
La FIG. 6 muestra análisis por RMN 1H de la descomposición del compuesto 5 en presencia de 3,4-metil-N-fenilpirazolona (PY-c) en tampón de fosfato 0,25 M con ácido dietilentriaminopentaacético 0,2 mM (DTPA) a pH 7,4, H2O al 80 %, D2O al 10 %, sulfóxido de dimetilo al 10 % (DMSO) y 37 °C; los espectros se recogieron al inicio del experimento y después de que se completara la descomposición.
Descripción detallada
La invención incluye lo siguiente:
(1.) Un compuesto de fórmula I , formula II o formula III :
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Ry R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C4), perhaloalquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroalquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C5-C7), heteroarilo (5 o 6 miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-C6);
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) y arilo (C6-C10);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) y -NR6R7;
R4, R5, R6, R7, y R8 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo;
cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, NR9, S, CR10 y CR10R11;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), C(=NR9) y CR10R11;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en O y S y
cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-Ca);
en donde dicho alquilo, arilo, fenilo, bencilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo (C1-Ca), haloalquilo (C1-C4 ), perhaloalquilo (C1-C4 ), alcoxi (C1-Ca), haloalcoxi (C1-C4), perhaloalcoxi (C1-C4 ), -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo (C1-Ca), -C(=O)NR4R5, -C(=O)-heterocicloalquilo (C5-C7), heterocicloalquilo (C5-C7), alquilsulfanilo (C1-Ca), haloalquilsulfanilo (C1-C4 ), perhaloalquilsulfanilo (C1-C4 ), alquilsulfinilo (C1-Ca), alquilsulfonilo (C1-Ca), cicloalquilsulfonilo (C3-Ca), haloalquilsulfinilo (C1-C4), haloalquilsulfonilo (C1-C4 ), perhaloalquilsulfinilo (C1-C4), perhaloalquilsulfonilo (C1-C4 ), -S(O)2-NH2 , -S(O)2-NRaR7, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-heterocicloalquilo (C5-C7), -S(=O)(=NR8)alquilo (C1-Ca), -NR4R5, W-alquilaminosulfonilo (C1-Ca) y W,W-dialquilaminosulfonilo (C1-Ca). (2.) El compuesto del anterior (1.), en donde el compuesto es de fórmula (I).
(3.) El compuesto del anterior (1.), en donde el compuesto es de fórmula (II).
(4.) El compuesto del anterior (1.), en donde el compuesto es de fórmula (III).
(5.) El compuesto del anterior (2.), en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-Ca), arilo (Ca-C™) y heteroarilo (5 o a miembros), en donde dicho alquilo, heteroarilo y arilo están sin sustituir o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes.
(a.) El compuesto del anterior (2.), en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-Ca), heteroarilo o fenilo (5 o a miembros), en donde dicho alquilo, heteroarilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes.
(7.) El compuesto del anterior (2.), en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fenilo.
(8.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (2.) y (5.) a (7.), en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-Ca), perhaloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-Ca), arilo (Ca-C10), heteroarilo (5 o a miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-Ca), en donde dicho alquilo, perhaloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes.
(9.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (2.) y (5.) a (7.), en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-Ca), perhaloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-Ca), fenilo, heteroarilo (5 o a miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-Ca), en donde dicho alquilo, perhaloalquilo, alcoxi, fenilo, heteroarilo, fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes.
(10.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (2.) y (5.) a (7.), en donde R1 es metilo o fenilo, en donde dicho fenilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes.
(11.)) El compuesto del anterior (3.) , en donde X1 y X2 son independientemente O o NR9.
(12.)) El compuesto del anterior (3.) , en donde X1 y X2 son O.
(13.)) El compuesto del anterior (3.) , en donde X1 y X2 son NR9.
(1 4.:) El compuesto del anterior (4.) , en donde, Z es O o S
(1 5.:) El compuesto del anterior (4.) , en donde, Z es O.
(1 a.)) El compuesto del anterior (4.) , en donde, Z es S.
(17.)) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (3. ), (4.) y (11.) a (1a.), en donde Y es C(=O) o CR10R11. (18.)) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (3. ), (4.) y (11.) a (1a.), en donde Y es C(=O).
(19.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (3.), (4.) y (11.) a (16.), en donde Y es CR10R11.
(20.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (1.) a (19.), en donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=n R4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) y arilo (C6-C10), en donde dicho arilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes.
(21.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (1.) a (19.), en donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), -C(=NOR4)R5, heteroarilo y fenilo (5 o 6 miembros), en donde dicho alquilo, heteroarilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes.
(22.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (1.) a (19.), en donde R2 es metilo, -C(=NOR4)R5 y fenilo y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-C6).
(23.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (1.) a (22.), donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y -NR6R7, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C6).
(24.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (1.) a (22.), en donde R8 es hidrógeno o alquilo (C1-C6). (25.) El compuesto de uno cualquiera de los anteriores (1.) a (22.), en donde R8 es hidrógeno.
(26.) El compuesto del anterior (2.), en donde el compuesto de fórmula (I) es:
Figure imgf000006_0001
(27.) El compuesto del anterior (3.), en donde el compuesto de fórmula (II) es:
Figure imgf000006_0002
(ir).
(28.) El compuesto del anterior (4.), en donde el compuesto de fórmula (III) es:
Figure imgf000006_0003
(29.) El compuesto del anterior (1.), en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
W-h¡drox¡-W-(4-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-3-met¡l-5-oxo-1-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(4-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-1,3-d¡met¡l-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)acetam¡da;
1-h¡droxM-(4-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-3-met¡l-5-oxo-1-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-3,3-d¡met¡lurea;
1-h¡droxM-(4-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-1,3-d¡met¡l-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-3,3-d¡met¡lurea;
1-(3,4-d¡met¡l-5-oxo-1-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lurea;
1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡M-(1,3,4-tnmet¡l-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)urea;
W-h¡drox¡-N-(3,4-d¡met¡l-5-oxo-1-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(3-met¡l-5-oxo-4-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)acetam¡da;
W-(1,3-d¡met¡l-5-oxo-4-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-W-h¡drox¡acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(3-met¡l-5-oxo-1,4-d¡feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(3-met¡l-5-oxo-4-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)benzam¡da;
W-(1,3-d¡met¡l-5-oxo-4-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da;
W-h¡drox¡-W-(3-met¡l-5-oxo-1,4-d¡feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)benzam¡da;
W-h¡drox¡-W-(5-met¡l-2,4,6-tnoxohexah¡dropmm¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
1-(1,3-d¡met¡l-5-oxo-4-feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lurea;
1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡M-(3-met¡l-5-oxo-1,4-d¡feml-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)urea;
W-(1,4-d¡met¡l-3-(4-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-A/-h¡drox¡acetam¡da y
1-(1,4-d¡met¡l-3-(4-(met¡lsulfoml)feml)-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡l)-1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lurea.
(30.) El compuesto del anter¡or (1.), en donde el compuesto de fórmula (II) se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en:
W-h¡drox¡-W-(5-met¡l-2,4,6-tnoxohexah¡dropmm¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(1,3,5-tnmet¡l-2,4,6-tnoxohexah¡dropmm¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-2,4,6-tnoxohexah¡drop¡rim¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-1,3-d¡met¡l-2,4,6-tnoxohexah¡dropmm¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(5-met¡l-2,4,6-tnoxohexah¡dropmm¡d¡n-5-¡l)benzam¡da;
W-h¡drox¡-W-(1,3,5-tnmet¡l-2,4,6-tnoxohexah¡dropmm¡d¡n-5-¡l)benzam¡da;
W-h¡drox¡-W-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-2,4,6-tnoxohexah¡dropmm¡d¡n-5-¡l)benzam¡da;
W-h¡drox¡-W-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-1,3-d¡met¡l-2,4,6-tnoxohexah¡dropmm¡d¡n-5-¡l)benzam¡da;
1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡l-1-(5-met¡l-2,4,6-tr¡oxohexah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)urea;
1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡l-1-(1,3,5-tr¡met¡l-2,4,6-tr¡oxohexah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)urea;
1-h¡drox¡-1-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-2,4,6-tr¡oxohexah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,3-d¡met¡lurea y
1-h¡drox¡-1-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-1,3-d¡met¡l-2,4,6-tr¡oxohexah¡drop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,3-d¡met¡lurea.
(31.) El compuesto del anter¡or (1.), en donde el compuesto de fórmula (III) se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en:
W-h¡drox¡-W-(3-met¡l-2,4-d¡oxocroman-3-¡l)acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(3-met¡l-2,4-d¡oxocroman-3-¡l)benzam¡da;
1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡l-1-(3-met¡l-2,4-d¡oxocroman-3-¡l)urea;
W-h¡drox¡-W-(3-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-2,4-d¡oxocroman-3-¡l)acetam¡da;
W-h¡drox¡-W-(3-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-2,4-d¡oxocroman-3-¡l)benzam¡da y
1-h¡drox¡-1-(3-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l)-2,4-d¡oxocroman-3-¡l)-3,3-d¡met¡lurea.
(32.) Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de cualqu¡era de los anter¡ores (1.) a (31.) y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
(33.) La compos¡c¡ón farmacéut¡ca del anter¡or (32.), en donde la compos¡c¡ón farmacéut¡ca es adecuada para adm¡n¡strac¡ón oral.
(34.) La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de los anter¡ores (32.) o (33.), en donde la compos¡c¡ón farmacéut¡ca se formula para adm¡n¡strac¡ón en forma sól¡da.
(35.) La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de uno cualqu¡era de los anter¡ores (32.) a (34.), en donde el exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable se selecc¡ona entre lactosa, celulosa m¡crocr¡stal¡na, croscarmelosa o cualqu¡er mezcla de los m¡smos.
(36.) Un compuesto de uno cualqu¡era de los anter¡ores (1.) a (31.) o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de uno cualqu¡era de los anter¡ores (32.) a (35.) para su uso en un método para tratar y/o preven¡r una enfermedad o afecc¡ón sens¡ble a la terap¡a con n¡trox¡lo, comprend¡endo el método adm¡n¡strar a un sujeto que neces¡ta tratam¡ento, el compuesto o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca en una cant¡dad ef¡caz para tratar o preven¡r la enfermedad o afecc¡ón.
(37.) El compuesto o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso de acuerdo con el anter¡or (36.) en donde la enfermedad o afecc¡ón se selecc¡ona entre enfermedades card¡ovasculares, les¡ón por ¡squem¡a/reperfus¡ón, enfermedad cancerosa e h¡pertens¡ón pulmonar.
(38.) Un compuesto de uno cualqu¡era de los anter¡ores (1.) a (31.) o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de uno cualqu¡era de los anter¡ores (32.) a (35.) para su uso en un método para modular los n¡veles de n¡trox¡lo in vivo, comprend¡endo el método adm¡n¡strar el compuesto o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca a un sujeto que lo neces¡ta. (39.) Un compuesto de uno cualqu¡era de los anter¡ores (1.) a (31.) o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de uno cualqu¡era de los anter¡ores (32.) a (35.) para su uso en un método para tratar una enfermedad card¡ovascular, comprend¡endo el método adm¡n¡strar una cant¡dad ef¡caz del compuesto o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca a un pac¡ente que lo neces¡ta.
(40.) El compuesto o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso de acuerdo con el anter¡or (39.), en la que la enfermedad card¡ovascular es ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca.
(41.) El compuesto o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso de acuerdo con el anter¡or (40.), en el que la enfermedad card¡ovascular es ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca descompensada aguda.
(42.) El compuesto o compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso de acuerdo con uno cualqu¡era de los anter¡ores (36.) a (41.), en donde el compuesto o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca se adm¡n¡stra por vía oral.
(43.) El compuesto de uno cualqu¡era de los anter¡ores (1.) a (31.) o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de uno cualqu¡era de los anter¡ores (32.) a (35.) para su uso en el tratam¡ento de una enfermedad card¡ovascular.
(44.) El compuesto de uno cualqu¡era de los anter¡ores (1.) a (31.) o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de uno cualqu¡era de los anter¡ores (32.) a (35.) para su uso en el tratam¡ento de una ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca.
(45.) El compuesto de uno cualqu¡era de los anter¡ores (1.) a (31.) o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de uno cualqu¡era de los anter¡ores (32.) a (35.) para su uso en el tratam¡ento de una ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca descompensada aguda.
(46.) Un k¡t para tratar y/o preven¡r una enfermedad o afecc¡ón sens¡ble a la terap¡a con n¡trox¡lo que comprende un compuesto de uno cualqu¡era de los anter¡ores (1.) a (31.) o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de uno cualqu¡era de los anter¡ores (32.) a (35.) y las ¡nstrucc¡ones para usar el k¡t.
(47.) El kit del anterior (50.), en donde la enfermedad o afección se selecciona entre enfermedades cardiovasculares, lesión por isquemia/reperfusión, enfermedad cancerosa e hipertensión pulmonar.
(48.) El kit del anterior (51.), en la que la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca.
Definiciones
A menos que se indique claramente lo contrario, los siguientes términos, como se usan en el presente documento, tienen los significados indicados a continuación.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de cualquier agente terapéutico divulgado en el presente documento, cuya sal puede incluir cualquiera de varios contraiones orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica y cuya sal es farmacéuticamente aceptable. Cuando el agente terapéutico contiene una funcionalidad ácida, diversas realizaciones ilustrativas de contraiones son sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares. Cuando el agente terapéutico contiene una funcionalidad básica, una sal farmacéuticamente aceptable puede incluir como contraión, a modo de ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, tal como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluensulfonato. Por consiguiente, se puede preparar una sal a partir de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas divulgadas en el presente documento que tienen un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono, di o trialquilaminas hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; W-metil-W-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-alquil-aminas inferiores), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, W,W-di-alquil inferior-W-(hidroxialquil inferior)-aminas, tales como W,W-dimetil-W-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; W-metil-D-glucamina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. También se puede preparar una sal a partir de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas divulgadas en el presente documento que tienen un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen sulfato de hidrógeno, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico (HCl), bromuro de hidrógeno (HBr), yoduro de hidrógeno (HI), ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido ptoluenosulfónico.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sustancia, no en sí misma un agente terapéutico, usada como transportador, diluyente, adyuvante, aglutinante y/o vehículo para el suministro de un agente terapéutico a un paciente o añadido a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de un compuesto o composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria para su administración. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica farmacéutica y se divulgan, por ejemplo, en Gennaro, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000) y Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (por ejemplo, 1a, 2a y 3a eds., 1986, 1994 y 2000, respectivamente). Como sabrán los expertos en la técnica, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden proporcionar una serie de funciones y pueden describirse como agentes humectantes, agentes tamponantes, agentes de suspensión, agentes lubricantes, emulsionantes, disgregantes, absorbentes, conservantes, tensioactivos, colorantes, aromatizantes y edulcorantes. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen sin limitación: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa, (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata, (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa, tal como o croscarmelosa sódica, (4) tragacanto en polvo, (5) malta, (6) gelatina, (7) talco, (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio, (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja, (10) glicoles, tales como propilenglicol, (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol, (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo, (13) agar, (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, (15) ácido algínico, (16) agua libre de pirógenos, (17) solución salina isotónica, (18) solución de Ringer, (19) alcohol etílico, (20) soluciones de pH tamponado, (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
"Forma de dosis unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosificación unitaria para un ser humano o un animal. Cada forma de dosificación unitaria puede contener una cantidad predeterminada de un agente terapéutico calculado para producir un efecto deseado.
A menos que se indique claramente lo contrario, un "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, que incluye pero no se limita a un ser humano. Por lo tanto, los métodos descritos en el presente documento pueden usarse en terapia humana y aplicaciones veterinarias. En realizaciones particulares, el paciente es un mamífero. En ciertas realizaciones, el paciente es un ser humano.
"Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad tal de un agente terapéutico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que en combinación con sus parámetros de eficacia y potencial de toxicidad, así como basándose en el cocimiento del médico especialista, debe ser eficaz en una forma terapéutica dada. Como se entiende en la técnica, se puede administrar una cantidad eficaz en una o más dosificaciones.
"Tratamiento", "tratar" y similares es un enfoque para obtener un resultado beneficioso o deseado, incluidos resultados clínicos. Para los fines de esta divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen pero no se limitan a inhibir y/o suprimir la aparición y/o el desarrollo de una afección o reducir la gravedad de dicha afección, tal como reducir el número y/o la gravedad de los síntomas asociados con la afección, aumentar la calidad de vida de aquellos que padecen la afección, reducir la dosis de otras medicaciones necesarias para tratar la afección, potenciar el efecto de otra medicación que un paciente está tomando para la afección y/o prolongar la supervivencia de pacientes que tienen la afección.
"Prevenir", "que previene" y similares se refiere a reducir la probabilidad de desarrollar una afección en un paciente que no tiene, pero que se encuentra en riesgo de desarrollar una afección. Un paciente "que se encuentra en riesgo" puede o no puede tener una afección detectable y puede o puede no mostrar una afección detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. "En riesgo" indica que un paciente tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una afección y que se conocen en la técnica. Un paciente que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la afección que un paciente sin tal(es) factor(es) de riesgo.
"Inotropo positivo" se refiere a un agente que causa un aumento en la función contráctil de miocardio. Los inotropos positivos a modo de ejemplo son un agonista del receptor beta-adrenérgico, un inhibidor de la actividad de la fosfodiesterasa y sensibilizadores de calcio. Los agonistas del receptor beta-adrenérgico incluyen, entre otros, dopamina, dobutamina, terbutalina e isoproterenol. Los análogos y derivados de dichos compuestos están incluidos también dentro de los inotropos positivos. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 4.663.351 divulga un profármaco de dobutamina que se puede administrar por vía oral.
Una afección que es "sensible a la terapia con nitroxilo" incluye cualquier afección en el cual la administración de un compuesto que dona una cantidad eficaz de nitroxilo en condiciones fisiológicas trata y/o previene la afección, tal como se definen esos términos en el presente documento. Una afección cuyos síntomas se suprimen o disminuyen después de la administración de un donador de nitroxilo es una afección sensible a la terapia con nitroxilo.
"Hipertensión pulmonar" o "PH" se refiere a una afección en la que la presión arterial pulmonar es elevada. La definición hemodinámica actual de PH es una presión arterial pulmonar media ("MPAP") en reposo de más de o igual a 3,33 kPa (25 mmHg). Badesch et al., J. Amer. Coll. Cardiol. 54 (Suppl.): S55-S66 (2009).
"N/E" significa no evaluado.
"Alquilo (Ci-Ca)" se refiere a estructuras de hidrocarburo saturadas, lineales y ramificadas, que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Cuando se nombra un resto alquilo que tiene un número especificado de carbonos, se pretende abarcar todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; por lo tanto, por ejemplo, "propilo" incluye n-propilo e /so-propilo y "butilo" incluye n-butilo, sec-butilo, /sobutilo y tere-butilo. Los ejemplos de grupos alquilo (Ci-Ca) incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, tere-butilo, n-hexilo y similares.
"Perhaloalquilo (C1-C4)" se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) en el que cada átomo de hidrógeno se reemplaza con halo, seleccionándose cada halo de manera independiente. Los ejemplos de grupos perhaloalquilo (C1-C4) incluyen -CF3, -CCla, -CF2CF3, -CCl2CF3, -CClFCClF2, -CF(CF3)2, -CBr(CF3)(CFCh) y similares.
"Haloalquilo (C1-C4)" se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por halo pero en donde el haloalquilo (C1-C4) contiene menos halos que un perhaloalquilo (C1-C4) que tiene el mismo número de átomos de carbono que el haloalquilo (C1-C4). Cada halo de un haloalquilo (C1-C4) se selecciona de manera independiente. Los ejemplos de grupos haloalquilo (C1-C4) incluyen -CHF2, -CH2F, CHFCl, -CH2CF3, -CHClCHF2, -CHFCHClF, -CH(CF3)2, -CH(CF3)(CH3), -CBr(CHF2)(CHCh) y similares.
"Heteroalquilo (C1-Ca)" se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, P, Si y S y en donde los átomos de nitrógeno, fósforo y azufre opcionalmente se pueden oxidar y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente se puede cuaternizar. El heteroátomo o los heteroátomos O, N, P y S y Si se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH25-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3 y -CN. Hasta dos o tres heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3.
"Alcoxi (C-i-Ca)" se refiere a -O-alquilo (C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi (C-i-Ca) incluyen metoxi, etoxi, propoxi, n-propoxi, /'so-propoxi, butoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentoxi, hexiloxi y similares.
"Cicloalquilo (C3-C6)" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-C6) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
"Heterocicloalquilo (C5-C7)" se refiere a un heterociclo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5, 6 o 7 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo cada uno independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde dichos heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Un grupo heterocicloalquilo puede estar unido a la estructura principal a través de un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo (C5-C7) incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-oxazinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, ditiolanilo, pirrolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranona, ybutirolactona, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dihidrotiofenilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazinilo, tetrahidro-oxazinilo, 1,2,3-triazinanilo y similares.
"Heteroarilo (de 5 o 6 miembros)" se refiere a un anillo heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, es decir, un anillo aromático monocíclico que comprende al menos un heteroátomo en el anillo, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando el heteroarilo (5 o 6 miembros) comprende uno o más átomos de nitrógeno o azufre, el átomo o átomos de nitrógeno o azufre están opcionalmente oxidados para formar el o los N-óxidos o S-óxidos. Un grupo heteroarilo (5 o 6 miembros) puede estar unido a la estructura principal a través de un carbono o heteroátomo. Los ejemplos de heteroarilos (5 o 6 miembros) incluyen piridilo, pirrolilo, pirazolilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,5-triazinilo, tiofenilo y similares.
"Arilo (C6-C10)" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente que puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo (C6-C10) incluyen sin limitación fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y tetralinilo. En algunas realizaciones, el arilo es fenilo.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).
"Oxo" se refiere a un átomo de oxígeno que está unido por un doble enlace a un átomo de carbono.
Un compuesto de la divulgación que contiene uno, dos o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. La divulgación abarca compuestos con todas dichas posibles formas, así como sus formas racémicas y resueltas o cualquier mezcla de los mismos, a menos que se indique específicamente de otro modo. Cuando un compuesto de la divulgación contiene un doble enlace olefínico, un doble enlace C=N o cualquier otro centro de asimetría geométrica, este pretende incluir todos los "isómeros geométricos", por ejemplo, ambos isómeros geométricos Z y E, a menos que se indique específicamente de otro modo. Todos los "tautómeros", por ejemplo, amina-imina, enamina-enimina, enamina-imina, urea-isourea, cetona-enol, amida-ácido imídico, lactama-lactima, también se pretende que estén abarcados por la divulgación a menos que se indique específicamente lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir también los compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras con la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido 13C- o 14C están dentro del alcance de esta divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radioactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación.
Compuestos de la divulgación
Un aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000012_0002
Ry R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroalquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C5-C7), heteroarilo (5 o 6 miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-C6);
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) y arilo (C6-C10);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) y -NR6R7;
R4, R5, R6, R7, y R8 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo;
en donde dicho alquilo, arilo, fenilo, bencilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C4), perhaloalcoxi (C1-C4), -C(=O)o H, -C(=O)Oalquilo (C1-C6), -C(=O)NR4R5, -C(=O)-heterocicloalquilo (C5-C7), heterocicloalquilo (C5-C7), alquilsulfanilo (C1-C6), haloalquilsulfanilo (C1-C4), perhaloalquilsulfanilo (C1-C4), alquilsulfinilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), cicloalquilsulfonilo (C3-C6), haloalquilsulfinilo (C1-C4), haloalquilsulfonilo (C1-C4), perhaloalquilsulfinilo (C1-C4), perhaloalquilsulfonilo (C1-C4), -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-heterocicloalquilo (C5-C7), -S(=O)(=NR8)alquilo (C1-C6), -NR4R5, N-alquilaminosulfonilo (C1-C6) y N,N-dialquilaminosulfonilo (C1-C6).
En una realización, R es hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) o heteroarilo (5 o 6 miembros), en donde dicho alquilo, heteroarilo y arilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R es hidrógeno, alquilo (C1-C6), heteroarilo o fenilo (5 o 6 miembros), en donde dicho alquilo, heteroarilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I).
En otra realización, R es H. En otra realización, R es alquilo (C1-C6) sin sustituir. En otra realización, R es alquilo (C1-C6) sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R es ácido metilcarboxílico. En una realización, R es metilo, etilo, /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R es metilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R es metilo, etilo o tere-butilo. En otra realización, R es metilo, /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R es etilo, /so-propilo o terebutilo. En otra realización, R es metilo o etilo. En otra realización, R es metilo o /so-propilo. En otra realización, R es metilo o tere-butilo. En otra realización, R es etilo o /so-propilo. En otra realización, R es etilo o tere-butilo. En otra realización, R es /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R es metilo. En otra realización, R es etilo. En otra realización, R es /so-propilo. En otra realización, R es tere-butilo. En otra realización, R es heteroarilo sin sustituir (5 o 6 miembros). En otra realización, R es heteroarilo (5 o 6 miembros) sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R es heteroarilo (5 miembros) sin sustituir. En otra realización, R es heteroarilo (5 miembros) sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R es heteroarilo (6 miembros) sin sustituir. En otra realización, R es heteroarilo (6 miembros) sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I).
En otra realización, R es fenilo sin sustituir. En otra realización, R es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R es fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y metilsulfonilo. En otra realización, R es fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo y metilsulfonilo. En otra realización, R es fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o monosustituido o disustituido con halo. En otra realización, R es fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o monosustituido o disustituido con flúor. En otra realización, R es fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o monosustituido o disustituido con cloro. En otra realización, R es o fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o monosustituido o disustituido con bromo. En otra realización, R es fenilo monosustituido con halo. En otra realización, R es fluorofenilo. En otra realización, R es 4-fluorofenilo. En otra realización, R es 2-fluorofenilo. En otra realización, R es clorofenilo. En otra realización, R es 4-clorofenilo. En otra realización, R es 2-clorofenilo. En otra realización, R es bromofenilo. En otra realización, R es 4-bromofenilo. En otra realización, R es 2-bromofenilo. En otra realización, R es fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o monosustituido o disustituido con metilsulfonilo. En otra realización, R es fenilo monosustituido con metilsulfonilo. En otra realización, R es 4-metilsulfonilfenilo.
En una realización, R1 es alquilo (C-i-Ca), perhaloalquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroarilo (5 o 6 miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-C6), en donde dicho alquilo, perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R1 es alquilo (C1-Ca), perhaloalquilo (C1-C4), , fenilo, heteroarilo (5 o 6 miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-C6), en donde dicho alquilo, perhaloalquilo, fenilo, heteroarilo, fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R1 es alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-C6), en donde dicho alquilo, arilo, fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I).
En otra realización, R1 es alquilo (C1-C6). En una realización, R1 es metilo, etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es metilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R1 es metilo, etilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es metilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es metilo o etilo. En otra realización, R1 es metilo o /so-propilo. En otra realización, R1 es metilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es etilo o /so-propilo. En otra realización, R1 es etilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es metilo. En otra realización, R1 es etilo. En otra realización, R1 es /so-propilo. En otra realización, R1 es ferc-butilo.
En una realización, R1 es metilo, trifluorometilo, etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es metilo, trifluorometilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R1 es metilo, trifluorometilo, etilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es metilo, trifluorometilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es trifluorometilo, etilo, /sopropilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es metilo, trifluorometilo o etilo. En otra realización, R1 es metilo, trifluorometilo o /so-propilo. En otra realización, R1 es metilo, trifluorometilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es trifluorometilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R1 es trifluorometilo, etilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es trifluorometilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es trifluorometilo o etilo. En otra realización, R1 es trifluorometilo o /so-propilo. En otra realización, R1 es trifluorometilo o ferc-butilo. En otra realización, R1 es trifluorometilo.
En otra realización, R1 es fenilo sin sustituir. En otra realización, R1 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes divulgados anteriormente con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R1 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), perhaloalquilo (C1-C4), perhaloalcoxi (C1-C4), -NR4R5, heterocicloalquilo (C5-C7), alquilsulfinilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), perhaloalquilsulfonilo (C1-C4), perhaloalquilsulfanilo (C1-C4), alquilsulfanilo (C1-C6), -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-fenilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo (C1-C6), -C(=O)-heterocicloalquilo (C5-C7), -C(=O)NR4R5, -S(=O)(=NR8)alquilo (C1-C6) o -S(O)2-heterocicloalquilo (C5-C7).
En otra realización, R1 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, bromo, trifluorometilo, metilo, ferc-butilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, metiltio, N,N-dimetilsulfonamida, trifluorometiltio, metoxiformilo, (metil)oxo-A6-sulfaniliden-2,2,2-trifluoroacetamida, imino(metil)oxo-A6-sulfanilo, carboxilo, propan-2-sulfonilo, morfolin-4-sulfonilo, morfolin-4-carbonilo, morfolinilo, (2-metoxietil)(metil)amino, N,N-dimetilcarboxamida, 4,4-difluoropiperidin-1-carbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piridinilo, bencenosulfonilo, carboxamida, ácido (formamido)propanoico, N-metanosulfonilcarboxamida, imino(oxo)propan-2-il-A6-sulfanilo, N,N-dimetil-1-sulfonamida y N-metoxi-N-metil-1-sulfonamida.
En otra realización, R1 es fenilo sin sustituir o sustituido con 2-cloro, 3-cloro, 4-cloro, 2,3-dicloro, 2,4-dicloro, 3,5-dicloro, 2-cloro-4-flúor, 2-flúor, 3-flúor, 3-cloro-4-metanosulfonilo, 4-bromo, 3-bromo-4-metoxi, 2-trifluorometilo, 3-trifluorometilo, 4-trifluorometilo, 3,5-6/s(trifluorometilo), 2-metilo, 3,5-dimetilo, 4-ferc-butilo, 2-metoxi, 4-metoxi, 2-etoxi-4-flúor, 3,4-dimetoxi, 4-metoxi-3-metilo, 2-trifluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 2-metilsulfinilo, 4-metilsulfinilo, 3-metilsulfonilo, 4-metilsulfonilo, 4-etanosulfonilo, 4-metanosulfonil-3-metoxi, 4-metanosulfonil-3,5-dimetilo, 3-fluoro-4-metoxi, 4-(trifluorometil)sulfonilo, 4-metiltio, 3-fluoro-4-(metilsulfinilo), 3-fluoro-4-metilsulfonilo, 3-metil-4-metilsulfinilo, 3-metil-4-metilsulfonilo, 3,5-difluoro-4-metilsulfonilo, 4-N,N-dimetilsulfonamida, 4-(trifluorometil)tio, 4-metoxiformilo, 4-(metil)oxo-A6-sulfaniliden-2,2,2-trifluoroacetamida, 4-[imino(metil)oxo-A6-sulfanilo], 4-[imino(oxo)propan-2-il-A6sulfanilo], 4-carboxilo, 4-(propan-2-sulfonilo), 4-(morfolin-4-sulfonilo), 4-(morfolin-4-carbonilo), 4-metanosulfonil-3-(morfolin-4-ilo), 4-metanosulfonil-3-[(2-metoxietil)(metil)amino], 4-N,N-dimetilcarboxamida, 4-(4,4-difluoropiperidin-1-carbonilo), 3-(dimetilamino)-4-metanosulfonilo, 4-metanosulfonil-3-(4-metilpiperazin-1-ilo), 4-bencenosulfonilo, 4-carboxamida, ácido 4-(formamido)propanoico, 4-metanosulfonil-3-(trifluorometilo), 4-N-metanosulfonilcarboxamida, 3,4-dimetanosulfonilo, 4-N,N-dimetil-1-sulfonamida o 4-N-metoxi-N-metil-1-sulfonamida.
En otra realización, R1 es heteroarilo (5 o 6 miembros). El heteroarilo está sin sustituir en una realización, monosustituido en otra realización, disustituido en una realización más o trisustituido en una realización adicional, en donde los sustituyentes se seleccionan de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En una realización, R1 es tienilo. En otra realización, R1 es tienilo sustituido con -S(O)2NHOH. En otra realización, R1 es piridilo. En otra realización, R1 es piridil-N-óxido. En otra realización, R1 es furilo. En otra realización, R1 es furilo sustituido con -S(O)2NHOH.
En una realización, R1 es fenilsulfanilo, fenilsulfonilo o fenilsulfinilo. En otra realización, R1 es fenilsulfanilo. En otra realización, R1 es fenilsulfonilo. En otra realización, R1 es fenilsulfinilo.
En otra realización, R1 es cicloalquilo (C3-C6). En otra realización, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, R1 es ciclopropilo o ciclobutilo. En otra realización, R1 es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra realización, R1 es ciclopropilo o ciclohexilo. En otra realización, R1 es ciclobutilo o ciclopentilo. En otra realización, R1 es ciclobutilo o ciclohexilo. En otra realización, R1 es ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, R1 es ciclopropilo. En otra realización, R1 es ciclobutilo. En otra realización, R1 es ciclopentilo. En otra realización, R1 es ciclohexilo.
En otra realización, R1 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo, fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, bromo, trifluorometilo, metilo, ferc-butilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, metiltio, N,N-dimetilsulfonamida, trifluorometiltio, metoxiformilo, (metil)oxo-A6-sulfaniliden-2,2,2-trifluoroacetamida, imino(metil)oxo-A6-sulfanilo, carboxilo, propan-2-sulfonilo, morfolin-4-sulfonilo, morfolin-4-carbonilo, morfolinilo, (2-metoxietil)(metil)amino, N,N-dimetilcarboxamida, 4,4-difluoropiperidin-1-carbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piridinilo, bencenosulfonilo, carboxamida, ácido (formamido)propanoico, N-metanosulfonilcarboxamida, imino(oxo)propan-2-il-A6-sulfanilo, N,N-dimetil-1-sulfonamida y N-metoxi-N-metil-1-sulfonamida.
En una realización, R2 se selecciona entre alquilo (C1-Ca), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) o arilo (C6-C10), en donde dicho alquilo, heteroarilo y arilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R2 se selecciona entre alquilo (C1-C6), -C(=NOR4)R5, heteroarilo o fenilo (5 o 6 miembros), en donde dicho alquilo, heteroarilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I).
En otra realización, R2 es alquilo (C1-C6). En otra realización, R2 es metilo, etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R2 es metilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es metilo, etilo o ferc-butilo. En otra realización, R2 es metilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R2 es etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R2 es metilo o etilo. En otra realización, R2 es metilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es metilo o ferc-butilo. En otra realización, R2 es etilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es etilo o ferc-butilo. En otra realización, R2 es /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R2 es metilo. En otra realización, R2 es etilo. En otra realización, R2 es /so-propilo. En otra realización, R2 es ferc-butilo.
En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es etilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es butilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es etilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es butilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es fenilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I) y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I) y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es bencilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es bencilo y R5 metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es bencilo y R5 etilo.
En otra realización, R2 es fenilo sin sustituir. En otra realización, R2 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), alquilsulfinilo (C1-C6), -C(=O)NR4R5y -S(O)2-NR6R7.
En otra realización, R2 se selecciona entre alquilo (C1-C6), -C(=NOR4)R5 o fenilo, en donde dicho alquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R2 se selecciona entre metilo, etilo, etilpropanoato, -(C=NOCHs)CHs, -(C=NOfenil)CHs, -(C=NO-4-bromofenil)CHs, -(C=NObencil)CHs, -(C=NO-(2-metilpropil))CHs, -(C=NOetil)CH3, -(C=NOferc-butil)CH3, fenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-(metilsulfinil)fenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, N,N-dimetilfenil-1-sulfonamida, N,N-dimetilfenil-1-carboxamida o 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo. En otra realización, R2 se selecciona entre metilo, -(C=NOCH3)CH3 o fenilo.
En una realización, R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y -NR6R7. En otra realización, R3 se selecciona entre alquilo (C1-C6), fenilo y -NR6R7. En otra realización, R3 se selecciona entre alquilo (C1-C6). En otra realización, R3 es metilo, etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es metilo, etilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo o etilo. En otra realización, R3 es metilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es metilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es etilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es etilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo. En otra realización, R3 es etilo. En otra realización, R3 es /so-propilo. En otra realización, R3 es ferc-butilo. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde al menos uno de R6y R7 es hidrógeno. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde cada uno de R6 y R7 es hidrógeno. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es alquilo (C1-C6). En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde cada uno de R6 y R7 es alquilo (C1-C6). En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es metilo. En otra realización, R3 es -Nr6R7 en donde cada uno de R6 y R7 es metilo. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es etilo. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde cada uno de R6 y R7 es etilo. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es propilo. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde cada uno de R6 y R7 es propilo. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es butilo. En otra realización, R3 es -NR6R7 en donde cada uno de R6 y R7 es butilo. En otra realización, R3 es fenilo sin sustituir o sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R3 es fenilo sin sustituir. En otra realización, R3 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I). En otra realización, R3 es metilo, ferc-butilo, dimetilamino o fenilo.
En una realización, en el compuesto de fórmula (I), R y R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C10) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir y heteroarilo (5 o 6 miembros) sustituido o sin sustituir; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5 y -C(=NOR4)R5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C10) sustituido o sin sustituir y -NR6R7; y cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir.
Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I'):
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R, R2, R3, R4, R5, R6, R7y R8 son como se han definido anteriormente junto con los compuestos de fórmula (I).
En una realización, R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C10) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir y heteroarilo (5 o 6 miembros) sustituido o sin sustituir; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5 y -C(=NOR4)R5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-CO sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C10) sustituido o sin sustituir y -NR6R7; y cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir.
Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000016_0001
( i i) ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) y arilo (C6-C10);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) y -NR6R7;
R4, R5, R6, R7, y R8 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo;
cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, NR9, S, CR10 y CR10R11;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), C(=NR9) y CR10R11;
cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6),
en donde dicho alquilo, arilo, fenilo, bencilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C4), perhaloalcoxi (C1-C4), -C(=O)o H, -C(=O)Oalquilo (C1-C6), -C(=O)NR4R5, -C(=O)-heterocicloalquilo (C5-C7), heterocicloalquilo (C5-C7), alquilsulfanilo (C1-C6), haloalquilsulfanilo (C1-C4), perhaloalquilsulfanilo (C1-C4), alquilsulfinilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), cicloalquilsulfonilo (C3-C6), haloalquilsulfinilo (C1-C4), haloalquilsulfonilo (C1-C4), perhaloalquilsulfinilo (C1-C4), perhaloalquilsulfonilo (C1-C4), -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-heterocicloalquilo (C5-C7), -S(=O)(=NR8)alquilo (C1-C6), -NR4R5, N-alquilaminosulfonilo (C1-C6) y N,N-dialquilaminosulfonilo (C1-C6).
En una realización, R2 se selecciona entre alquilo (C1-C6), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) o arilo (C6-C10), en donde dicho heteroarilo y arilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (II). En otra realización, R2 se selecciona entre alquilo (C1-C6), -C(=NOR4)R5, heteroarilo o fenilo (5 o 6 miembros), en donde dicho alquilo, heteroarilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (II).
En otra realización, R2 es alquilo (C1-C6). En otra realización, R2 es metilo, etilo, /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es metilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es metilo, etilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es metilo, /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es etilo, /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es metilo o etilo. En otra realización, R2 es metilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es metilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es etilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es etilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es metilo. En otra realización, R2 es etilo. En otra realización, R2 es /so-propilo. En otra realización, R2 es tere-butilo.
En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es etilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es butilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es etilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es butilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es fenilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (II). En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (II) y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (II) y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es bencilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es bencilo y R5 metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es bencilo y R5 etilo.
En otra realización, R2 es fenilo sin sustituir. En otra realización, R2 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C-i-Ca), alcoxi (C-i-Ca), alquilsulfonilo (C-i-Ca), alquilsulfinilo (C-i-Ca), -C(=O)NR4R5 y -S(O)2-NR6R7.
En otra realización, R2 se selecciona entre alquilo (Ci-Ca), -C(=NOR4)R5 o fenilo. En otra realización, R2 se selecciona entre metilo, etilo, etilpropanoato, -(C=NOCH3 )CH3 , -(C=NOfenil)CH3 , -(C=NO-4-bromofenil)CH3, -(C=NObencil)CH3, -(C=NO-(2-metilpropil))CH3, -(C=NOetil)CH3, -(C=NOferc-butil)CH3, fenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-(metilsulfinil)fenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, N,N-dimetilfenil-1-sulfonamida, N,N-dimetilfenil-1-carboxamida o 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo. En otra realización, R2 se selecciona entre metilo, -(C=NOCH3)CH3 o fenilo.
En una realización, R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-Ca), fenilo y -NRaR7. En otra realización, R3 se selecciona entre alquilo (C1-Ca), fenilo y -NRaR7. En otra realización, R3 se selecciona entre alquilo (C1-Ca). En otra realización, R3 es metilo, etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es metilo, etilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo o etilo. En otra realización, R3 es metilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es metilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es etilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es etilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo. En otra realización, R3 es etilo. En otra realización, R3 es /so-propilo. En otra realización, R3 es ferc-butilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es hidrógeno. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es hidrógeno. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es alquilo (C1-Ca). En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es alquilo (C1-Ca). En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es metilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R1 es metilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es etilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es etilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R1 es propilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es propilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es butilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es butilo. En otra realización, R3 es fenilo sin sustituir o sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con compuestos de fórmula (II). En otra realización, R3 es fenilo sin sustituir. En otra realización, R3 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (II). En otra realización, R3 es metilo, ferc-butilo, dimetilamino o fenilo.
En una realización, al menos uno de X1 y X2 es O. En otra realización, ambos de X1 y X2 son O. En una realización, al menos uno de X1 y X2 es NR9. En otra realización, ambos de X1 y X2 son NR9. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es NH. En otra realización, ambos de X1 y X2 son NH. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es Nalquilo (C1-Ca). En otra realización, ambos de X1 y X2 son Nalquilo (C1-Ca). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es N-CH3. En otra realización, ambos de X1 y X2 son N-CH3. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es CR10R11. En otra realización, ambos de X1 y X2 son CR10R11. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es H. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es H. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es alquilo (C1-Ca). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es alquilo (Ci-C6). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es metilo. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es CR10R11 en donde cada uno de R10y R11 es metilo.
En una realización, Y es C(=O). En otra realización, Y es C(=S). En otra realización, Y es C(=NR9). En otra realización, Y es C(=NR9) en donde R9 es H. En otra realización, Y es C(=NR9) en donde R9 es alquilo (C1-C6). En otra realización, Y es C(=NR9) en donde R9 es metilo. En otra realización, Y es CR10R11. En otra realización, Y es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es H. En otra realización, Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es H. En otra realización, Y es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es alquilo (C1-C6). En otra realización, Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es alquilo (C1-C6). En otra realización, Y es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es metilo. En otra realización, Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es metilo.
En una realización, al menos uno de X1 y X2 es O e Y es CR10R11. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es O e Y es CR10R11, en donde al menos uno de R10 y R11 es H. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es O e Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es H. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es O e Y es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es alquilo (C1-C6). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es O e Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es alquilo (C1-C6). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es O e Y es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es metilo. En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es O e Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es metilo.
En otra realización, ambos de X1 y X2 son O e Y es CR10R11. En otra realización, ambos de X1 y X2 son O e Y es CR10R11, en donde al menos uno de R10 y R11 es H. En otra realización, ambos de X1 y X2 son O e Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es H. En otra realización, ambos de X1 y X2 son O e Y es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es alquilo (C1-C6). En otra realización, ambos de X1 y X2 son O e Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es alquilo (C1-C6). En otra realización, ambos de X1 y X2 son O e Y es CR10R11 en donde al menos uno de R10 y R11 es metilo. En otra realización, ambos de X1 y X2 son O e Y es CR10R11 en donde cada uno de R10 y R11 es metilo.
En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es NR9 e Y es C(=O). En otra realización, ambos de X1 y X2 son NR9 e Y es C(=O). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es NH e Y es C(=O). En otra realización, ambos de X1 y X2 son n H e Y es C(=O). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es Nalquilo (C1-C6) e Y es C(=O). En otra realización, ambos de X1 y X2 son Nalquilo (C1-C6) e Y es C(=O). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es N-CH3 e Y es C(=O). En otra realización, ambos de X1 y X2 son N-CH3 e Y es C(=O). En otra realización, al menos uno de X1 y X2 es CR10R11 e Y es C(=O). En otra realización, ambos de X1 y X2 son c R10R11 e Y es C(=O).
En una realización, en el compuesto de fórmula (II), R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5 y -C(=NOR4)R5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C10) sustituido o sin sustituir y -NR6R7; cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o sin sustituir; cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, NR9, S, CR10 y CR10R11; Y se selecciona entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), C(=n R9) y CR10R11; y cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir.
Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II'):
Figure imgf000018_0001
(ir);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8y R9 son como se han definido anteriormente junto con los compuestos de fórmula (II).
En una realización, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5 y -C(=n Or4)R5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C6) sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C i0) sustituido o sin sustituir y -NR6R7; cada uno de R4, R5, R6, R7 y
R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir y R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir.
Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000019_0001
( I I I ) ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) y arilo (C6-C10);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) y -NR6R7;
R4, R5, R6, R7, y R8 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), C(=NR9) y CR10R11;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en O y S y
cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
(C1-C6);
en donde dicho alquilo, arilo, fenilo, bencilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C4), perhaloalcoxi (C1-C4), -C(=O)o H, -C(=O)Oalquilo (C1-C6), -C(=O)NR4R5, -C(=O)-heterocicloalquilo (C5-C7), heterocicloalquilo (C5-C7), alquilsulfanilo (C1-C6), haloalquilsulfanilo (C1-C4), perhaloalquilsulfanilo (C1-C4), alquilsulfinilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), cicloalquilsulfonilo (C3-C6), haloalquilsulfinilo (C1-C4), haloalquilsulfonilo (C1-C4), perhaloalquilsulfinilo (C1-C4), perhaloalquilsulfonilo (C1-C4), -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-heterocicloalquilo (C5-C7), -S(=O)(=NR8)alquilo (C1-C6O, -NR4R5,
N-alquilaminosulfonilo (C1-C6) y N,N-dialquilaminosulfonilo (C1-C6).
En una realización, R2 se selecciona entre alquilo (C1-C6), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) o arilo (C6-C10), en donde dicho heteroarilo y arilo están sin sustituir o sustituidos con 1,
2 o 3 sustituyentes de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (III). En otra realización, R2 se selecciona entre alquilo (C1-C6), -C(=NOR4)R5, heteroarilo o fenilo (5 o 6 miembros), en donde dicho alquilo, heteroarilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (III).
En otra realización, R2 es alquilo (C1-C6). En otra realización, R2 es metilo, etilo, /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es metilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es metilo, etilo o tere-butilo. En otra realización,
R2 es metilo, /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es etilo, /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es metilo o etilo. En otra realización, R2 es metilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es metilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es etilo o /so-propilo. En otra realización, R2 es etilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es /so-propilo o tere-butilo. En otra realización, R2 es metilo. En otra realización, R2 es etilo. En otra realización, R2 es /so-propilo.
En otra realización, R2 es tere-butilo.
En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde cada uno de R4 y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es etilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es metilo y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es butilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es etilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es propilo y R5 es butilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es butilo y R5 es propilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es fenilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (III). En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (III) y R5 es metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (III) y R5 es etilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde al menos uno de R4 y R5 es bencilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es bencilo y R5 metilo. En otra realización, R2 es -C(=NOR4)R5 en donde R4 es bencilo y R5 etilo.
En otra realización, R2 es fenilo sin sustituir. En otra realización, R2 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C-i-Ca), alcoxi (C-i-Ca), alquilsulfonilo (C-i-Ca), alquilsulfinilo (C-i-Ca), -C(=O)NR4R5 y -S(O)2-NR6R7.
En otra realización, R2 se selecciona entre alquilo (Ci-Ca), -C(=NOR4)R5 o fenilo, en donde dicho alquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (III). En otra realización, R2 se selecciona entre metilo, etilo, etilpropanoato, -(C=NOCHa)CHa, -(C=NOfenil)CH3, -(C=NO-4-bromofenil)CH3, -(C=NObencil)CH3, -(C=NO-(2-metilpropil))CH3, -(C=NOetil)CH3, -(C=NOferc-butil)CH3 , fenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-(metilsulfinil)fenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, N,N-dimetilfenil-1-sulfonamida, N,N-dimetilfenil-1-carboxamida o 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo. En otra realización, R2 se selecciona entre metilo, -(C=NOCH3)CH3 o fenilo.
En una realización, R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-Ca), fenilo y -NRaR7. En otra realización, R3 se selecciona entre alquilo (C1-Ca), fenilo y -NRaR7. En otra realización, R3 se selecciona entre alquilo (C1-Ca). En otra realización, R3 es metilo, etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo, etilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es metilo, etilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es etilo, /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo o etilo. En otra realización, R3 es metilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es metilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es etilo o /so-propilo. En otra realización, R3 es etilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es /so-propilo o ferc-butilo. En otra realización, R3 es metilo. En otra realización, R3 es etilo. En otra realización, R3 es /so-propilo. En otra realización, R3 es ferc-butilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es hidrógeno. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es hidrógeno. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es alquilo (C1-Ca). En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es alquilo (C1-Ca). En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es metilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es metilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es etilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es etilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es propilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es propilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde al menos uno de Ra y R7 es butilo. En otra realización, R3 es -NRaR7 en donde cada uno de Ra y R7 es butilo. En otra realización, R3 es fenilo sin sustituir o sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con compuestos de fórmula (III). En otra realización, R3 es fenilo sin sustituir. En otra realización, R3 es fenilo sustituido con un sustituyente de entre los sustituyentes divulgados anteriormente junto con los compuestos de fórmula (III). En otra realización, R3 es metilo, ferc-buf/lo, dimetilamino o fenilo.
En una realización, Y es C(=O). En otra realización, Y es C(=S). En otra realización, Y es C(=NR9). En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es H. En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es alquilo (C1-Ca). En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es metilo. En otra realización, Y es CR10R11. En otra realización, Y es CR10R11, en donde al menos uno de R10 y R11 es H. En otra realización, Y es CR10R11, en donde cada uno de R10 y R11 es H. En otra realización, Y es CR10R11, en donde al menos uno de R10 y R11 es alquilo (C1-Ca). En otra realización, Y es CR10R11, en donde cada uno de R10 y R11 es alquilo (C1-Ca). En otra realización, Y es CR10R11, en donde al menos uno de R10 y R11 es metilo. En otra realización, Y es CR10R11, en donde cada uno de R10 y R11 es metilo.
En una realización, Z es O. En otra realización, Z es S.
En una realización, Y es C(=O) y Z es O. En otra realización, Y es C(=O) y Z es S. En otra realización, Y es C(=S) y Z es O. En otra realización, Y es C(=S) y Z es S. En otra realización, Y es C(=NR9) y Z es O. En otra realización, Y es C(=NR9) y Z es S. En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es H y Z es O. En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es H y Z es S. En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es alquilo (C1-Ca) y Z es O. En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es alquilo (C1-Ca) y Z es S. En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es metilo y Z es O. En otra realización, Y es C(=NR9), en donde R9 es metilo y Z es S.
En una realización, en el compuesto de fórmula (III), R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5 y -C(=NOR4)R5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C10) sustituido o sin sustituir y -NR6R7; cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir; Y se selecciona entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), C(=NR9) y c R10R11; Z se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; y cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir.
Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (III'):
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R9 son como se han definido anteriormente junto con los compuestos de fórmula (III).
En una realización, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5 y -C(=nOr4)R5; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C10) sustituido o sin sustituir y -NR6R7; y cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o sin sustituir.
La tabla 1 proporciona compuestos representativos de la divulgación.
Tabla 1.
Figure imgf000021_0002
continuación
Figure imgf000022_0001
continuación
Figure imgf000023_0001
continuación
Figure imgf000024_0001
continuación
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0001
Medición de la capacidad donadora de nitroxilo
La donación de nitroxilo de los compuestos se ensaya fácilmente con experimentos de rutina. Aunque habitualmente es poco práctico medir directamente si el nitroxilo se dona, se aceptan varios enfoques analíticos como adecuados para determinar si un compuesto dona hidroxilo. Por ejemplo, el compuesto de interés puede ponerse en solución, por ejemplo en solución salina tamponada con fosfato ("PBS") o en una solución tamponada con fosfato a un pH de aproximadamente 7,4, en un recipiente cerrado herméticamente. Después de que haya pasado un tiempo suficiente para la disociación, tal como de varios minutos a varias horas, se elimina el gas de la cámara de aire y se analiza para determinar su composición, tal como por cromatografía de gases y/o espectrometría de masas. Si se forma gas N2O (lo que sucede por dimerización del HNO), el ensayo es positivo para donación de nitroxilo y el compuesto está concebido para ser un donador de nitroxilo.
Si se desea, la donación de nitroxilo se puede detectar también exponiendo el compuesto de ensayo a metmioglobina ("Mb3+"). Véase Bazylinski et al., J. Amer. Chem. Soc. 107 (26): 7982-7986 (1985). El nitroxilo reacciona con Mb3+ para formar un complejo Mb2+-NO, el cual se puede detectar mediante cambios en el espectro ultravioleta/visible o por resonancia paramagnética de electrones ("EPR"). El complejo de Mb2+-NO tiene una señal de RPE centrada en torno a un valor g de aproximadamente 2. El óxido nítrico, por otro lado, reacciona con Mb3+ para formar un complejo de Mb3+-NO que tiene una señal EPR, si la hubiera, poco significativa. Por consiguiente, Si un compuesto reacciona con Mb3+ para formar un complejo detectable por métodos comunes, tales como luz ultravioleta/visible o EPR, entonces el ensayo es positivo para donación de nitroxilo.
En nivel de capacidad de donación de nitroxilo se puede expresar en forma de un porcentaje de un máximo estequiométrico teórico del compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" significa, en diversas realizaciones, un compuesto que dona aproximadamente el 40 % o más, aproximadamente el 50 % o más, aproximadamente el 60 % o más, aproximadamente el 70 % o más, aproximadamente el 80 % o más, aproximadamente el 90 % o más o aproximadamente el 95% o más de su cantidad teórica máxima de nitroxilo. En realizaciones particulares, un compuesto dona de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 90 % de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. En realizaciones particulares, un compuesto dona de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 95 % de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. En realizaciones particulares, un compuesto dona de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 95 % de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. Los compuestos que donan menos de aproximadamente el 40% o menos de aproximadamente el 50 %, de su cantidad máxima teórica de nitroxilo aún son donadores de nitroxilo y pueden usarse en los métodos divulgados. Un compuesto que dona menos de aproximadamente el 50 % de su cantidad teórica de nitroxilo se puede usar en los métodos divulgados, pero puede requerir niveles de dosificación más altos en comparación con un compuesto que dona un mayor nivel de nitroxilo.
El ensayo para donación de nitroxilo puede realizarse a un pH fisiológicamente relevante. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación es capaz de donar nitroxilo a pH fisiológico (es decir, un pH de aproximadamente 7,4) y temperatura fisiológica (es decir, una temperatura de aproximadamente 37 °C) (juntos, "condiciones fisiológicas"). En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 40% o más de su cantidad máxima teórica (es decir, el 100%) de nitroxilo en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 50 % o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 60 % o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 70 % o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 80 % o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 90 % o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo en condiciones fisiológicas.
Se entenderá que un compuesto de la divulgación también podría donar una cantidad limitada de óxido nítrico, siempre y cuando la cantidad de donación de nitroxilo exceda la cantidad de donación de óxido nítrico. En ciertas realizaciones, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 25 % en moles o menos de óxido nítrico en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 20 % en moles o menos de óxido nítrico en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 15 % en moles o menos de óxido nítrico en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 10 % en moles o menos de óxido nítrico en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 5 % en moles o menos de óxido nítrico en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar aproximadamente el 2 % en moles o menos de óxido nítrico en condiciones fisiológicas. En realizaciones particulares, un compuesto de la divulgación puede donar una cantidad insignificante (por ejemplo, aproximadamente el 1 % en moles o menos) de óxido nítrico en condiciones fisiológicas.
Composiciones farmacéuticas y administración
La divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (I'), (II'), (III') o un compuesto de la tabla 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los descritos anteriormente, tales como vehículos, agentes tensioactivos, agentes espesantes o emulsionantes, aglutinantes sólidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, solubilizantes, colorantes, agentes aromatizantes, recubrimientos, agentes disgregantes, lubricantes, edulcorantes, conservantes, agentes isotónicos y cualquier combinación de los mismos. La selección y el uso de excipientes farmacéuticamente aceptable se enseña en, por ejemplo, Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21a ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005).
En una realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa o cualquier mezcla de los mismos. En otra realización, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica o cualquier mezcla de los mismos. La lactosa, disacárido de origen natural de galactosa y glucosa, que está disponible en diversas variedades, por ejemplo, granulada, tamizada, molida, secada por pulverización y anhidra, es un excipiente bien aceptado para usos médicos u farmacéuticos. Reilly, "Pharmaceutical Necessities," págs. 1015-1050 en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, ed., 20a ed., Lippincott, Williams y Wilkins, Baltimore, MD, 2000). Se ha divulgado que la celulosa microcristalina es un excipiente muy ingenioso debido a la profusión de calidades disponibles para las diferentes necesidades y sus propiedades físicas que apoyan varios requisitos funcionales, por ejemplo, como agente espesante, disgregante, aglutinante, lubricante, deslizante y/o potenciador de la estabilidad. Baboota et al., "Microcrystalline cellulose as a versatile excipient in drug research," J. Young Pharmacists 1:6-12 (2009). La croscarmelosa es una carboximetilcelulosa internamente reticulada; la croscarmelosa sódica es la sal sódica de una celulosa internamente reticulada, al menos parcialmente O-(carboximetilada). Cualquiera de las formas de este excipiente tiene solubilidad reducida en agua, atribuida a la reticulación, proporcionando de este modo, entre otras, características de disolución mejoradas. Boylan et al. págs. 2623-2624 en Enciclopedia of Pharmaceut. Technol. (1a ed., Marcel Dekker, Nueva York, 1988).
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para su administración en forma sólida o líquida, incluyendo aquellas adaptadas para los siguientes: (1) administración oral, por ejemplo, en forma de brebajes (por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos (por ejemplo, aquellos dirigidos a absorción bucal, sublingual y sistémica), comprimidos oblongos, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, pulverizadores bucales, trociscos, pastillas para chupar, microgránulos, jarabes, suspensiones, elixires, líquidos, emulsiones y microemulsiones o (2) por administración parenteral, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural en forma de, por ejemplo, una solución o suspensión estéril. Las composiciones farmacéuticas pueden ser de liberación inmediata, sostenida o controlada.
En una realización particular, la composición farmacéutica se formula para administración intravenosa. En otra realización, la composición farmacéutica se formula para administración intravenosa mediante infusión continua.
En otra realización, la composición farmacéutica se formula para su administración oral. En otra realización, la composición farmacéutica se formula para su administración oral en forma de una forma farmacéutica líquida. En otra realización, la composición farmacéutica se formula para su administración oral en forma de una forma farmacéutica sólida. En realizaciones particulares donde la composición farmacéutica se formula en forma de una forma farmacéutica líquida o sólida oral, el polietilenglicol, tal como polietilenglicol 300 ("PEG300"), polietilenglicol 400 ("PEG400") y mezclas de los mismos, puede servir como excipiente.
La composición farmacéutica se puede preparar en cualquier forma farmacéutica unitaria apropiada, tal como una cápsula, sobrecito, comprimido, polvo, gránulo, solución, suspensión en un líquido acuoso, suspensión en un líquido no acuoso, emulsión líquida de aceite en agua, emulsión líquida de agua en aceite, liposomas o bolos. En una realización, la composición farmacéutica está formulada en forma de comprimido. En otra realización, la composición farmacéutica está formulada en forma de cápsula.
Los comprimidos pueden crearse por compresión o moldeo, de manera opcional con uno o más principios auxiliares. Los comprimidos prensados pueden prepararse prensando en una máquina adecuada el agente o agentes terapéuticos en una forma fluida tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos creados por moldeo pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse de forma que se proporcione una liberación lenta o controlada del principio activo de los mismos. Los métodos de formulación de tales composiciones de liberación lenta o controlada de principios farmacéuticamente activos, tales como los agentes terapéuticos en el presente documentos y otros compuestos conocidos en la técnica, se conocen en la técnica y se desvelan en las patentes de los EE.UU. presentadas, algunas de las cuales incluyen, pero no se limitan a, las patentes de Estados Unidos n.° 4.369.174, 4.842.866 y las referencias citadas en ese documento. Se pueden usar recubrimientos para suministrar los compuestos en el intestino (véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 6.638.534, 5.217.720, 6.569.457 y las referencias citadas en ese documento). Un experto en la técnica reconocerá que además de comprimidos, pueden formularse otras formas de dosificación para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo. Tales formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, granulaciones y cápsulas de gel.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica incluyen, sin limitación, pastillas para chupar que comprenden los ingredientes en una base con sabor, tales como sacarosa, goma arábiga y tragacanto y pastillas que comprenden el principio activo en una base con sabor o en una base inerte, tal como gelatina y glicerina.
Diversas realizaciones de composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen, sin limitación, soluciones de inyección estériles acuosas o soluciones de inyección estériles no acuosas, que contienen cada una, por ejemplo, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del destinatario previsto y suspensiones estériles acuosas y suspensiones estériles no acuosas, que contienen cada una, por ejemplo, agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas o viales y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado) que requiere únicamente la adición de un transportador líquido estéril, tal como agua, inmediatamente antes de su uso.
Las composiciones farmacéuticas administradas por vía parenteral se pueden administrar en una solución ácida, neutra o básica. En una realización, las composiciones farmacéuticas se formulan en una solución ácida que tiene un pH de desde aproximadamente 4 a aproximadamente 5, por ejemplo, un pH de aproximadamente 4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,8 o aproximadamente 5, incluyendo los valores entre estos. Mientras que un pH de aproximadamente 4 se ha considerado generalmente óptimo para la formulación de composiciones donadoras de nitroxilo para conseguir una estabilidad adecuada del compuesto, se ha descubierto que formular con tales condicionas ácidas puede causar o exacerbar potencialmente la irritación venosa después de la administración parenteral. La cantidad de irritación se puede atenuar formulando las composiciones farmacéuticas en soluciones menos ácidas o incluso neutras. Por consiguiente, en realizaciones particulares, una composición farmacéutica formulada para uso parenteral a un pH de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 6,2 (por ejemplo, pH de aproximadamente 5, aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,8, aproximadamente 6 o aproximadamente 6,2, incluyendo los valores entre estos).
Método de uso de los compuestos o las composiciones farmacéuticas
En un aspecto, la divulgación proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención para su uso en un método para aumentar los niveles de nitroxilo in vivo, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto o de la composición farmacéutica. En diversas realizaciones, el paciente tiene, se sospecha que tiene o está en riesgo de tener o desarrollar una afección que es sensible a la terapia con nitroxilo.
En realizaciones particulares, la divulgación proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención para su uso en un método para tratar, prevenir o retrasar la aparición y/o desarrollo de una afección, que comprende la administración a un paciente (incluyendo un paciente identificado como que necesita dicho tratamiento, prevención o retraso) una cantidad eficaz del compuesto o de la composición farmacéutica. La identificación de un paciente que necesita dicho tratamiento puede ser según el criterio de un médico, personal clínico, personal de emergencias u otro profesional de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible mediante un test o un método de diagnóstico).
Las afecciones adecuadas incluyen, sin limitación, enfermedades cardiovasculares, lesión por isquemia/reperfusión e hipertensión pulmonar.
Enfermedades cardiovasculares
En una realización, la divulgación proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención para su uso en un método para tratar una enfermedad cardiovascular, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la composición farmacéutica a un paciente que lo necesita.
Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares y síntomas que pueden tratarse positivamente con los compuestos y composiciones divulgadas en el presente documento incluyen enfermedades cardiovasculares que son sensibles a la terapia con nitroxilo, obstrucciones coronarias, arteriopatía coronaria ("CAD"), angina, ataque cardíaco, infarto de miocardio, tensión arterial alta, miocardiopatía isquémica e infarto, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardíaca, cardiopatía valvular, enfermedad pericárdica, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertropía ventricular, enfermedad de las válvulas cardíacas, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca congestiva aguda, insuficiencia cardíaca descompensada aguda e hipertropía cardíaca.
Insuficiencia cardíaca
Los compuestos y composiciones de la divulgación se pueden usar para tratar a pacientes que sufren insuficiencia cardíaca. La insuficiencia cardíaca puede ser de cualquier tipo o forma, incluyendo cualquiera de las insuficiencias cardíacas divulgadas en el presente documento. Los ejemplos no limitativos de insuficiencia cardíaca incluyen insuficiencia cardíaca de fase temprana, insuficiencia cardíaca de clase I, II, III y IV, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva ("CHF") y CHF aguda. En una realización, los compuestos y composiciones de la divulgación pueden usarse para tratar insuficiencia cardíaca descompensada aguda.
En las realizaciones donde los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la divulgación se usan para tratar a pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca, también puede administrarse otro agente activo que trata la insuficiencia cardíaca. En una de dichas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica de la divulgación se puede administrar junto con un inotropo positivo tal como un befa-agonista. Los ejemplos de befa-agonistas incluyen, sin limitación, dopamina, dobutamina, isoproterenol, análogos de dichos compuestos y derivados de dichos compuestos. En otra realización, el compuesto o la composición farmacéutica de la divulgación se puede administrar junto con un antagonista del receptor befa-adrenérgico (también denominado en el presente documento befaantagonista o befa-bloqueante). Los ejemplos de los befa-antagonistas incluyen, sin limitación, propranolol, metoprolol, bisoprolol, bucinodolol y cervedilol.
Los compuestos de la divulgación se pueden administrar en forma de formulaciones farmacéuticas a pacientes que necesitan modular los niveles de nitroxilo in vivo. Por ejemplo, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación se puede administrar a un paciente por vía intravenosa.
Lesión por isquemia/reperfusión
En otra realización, la materia objeto divulgada proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención para su uso en un método para tratar, prevenir o retrasar la aparición y/o desarrollo de una lesión por isquemia/reperfusión, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la composición farmacéutica a un sujeto que lo necesita.
En una realización particular, el método es para prevenir una lesión por isquemia/reperfusión. En una realización particular, un compuesto o composición farmacéutica de la divulgación se administra antes de la aparición de isquemia. En una realización particular, una composición farmacéutica de la divulgación se administra antes de procedimientos en los que puede aparecer isquemia miocárdica, por ejemplo, una angioplastia o cirugía, tal como una cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria. En una realización particular, una composición farmacéutica de la divulgación se administra después de la isquemia pero antes de la reperfusión. En una realización particular, una composición farmacéutica de la divulgación se administra después de la isquemia y la reperfusión.
En otra realización, una composición farmacéutica de la divulgación puede administrarse a un paciente que está en riesgo de padecer un evento isquémico. En una realización particular, una composición farmacéutica de la divulgación se administra a un paciente que está en riesgo de padecer un evento isquémico en el futuro, pero que no manifiesta indicios de isquemia. La determinación de si un paciente se encuentra en riesgo de padecer un evento isquémico puede realizarse mediante cualquier método conocido en la técnica, tal como examinar al paciente o el historial médico del paciente. En una realización particular, el paciente había tenido un evento isquémico previo. Por lo tanto, el paciente puede estar en riesgo de padecer un primer o posterior evento isquémico. Los ejemplos de pacientes en riesgo de un evento isquémico incluyen los pacientes con hipercolesterolemia conocida, cambios en el EKG asociados con la isquemia (por ejemplo, ondas T en su máximo o invertidas o elevaciones o depresiones del segmento ST en un contexto clínico apropiado), ECG anormal no asociado con isquemia activa, CKMB elevado, evidencia clínica de isquemia (por ejemplo, dolor subesternal aplastante en el pecho o el brazo, dificultad para respirar y/o diaforesis), historial anterior de infarto de miocardio ("MI"), colesterol sérico elevado, estilo de vida sedentario, indicios angiográficos de obstrucción parcial de arteria coronaria, indicios ecocardiográficos de daño en el miocardio y cualquier otro indicio de riesgo de padecer un evento isquémico en el futuro. Los ejemplos de eventos isquémicos incluyen, sin limitación, MI e isquemia neurovascular, tal como un accidente cerebrovascular ("CVA").
En otra realización, el sujeto de tratamiento es un órgano que va a trasplantarse. En una realización particular, una composición farmacéutica de la divulgación puede administrarse antes de la reperfusión del órgano en un receptor trasplantado. En una realización particular, una composición farmacéutica de la divulgación puede administrarse antes de la retirada del órgano del donante, por ejemplo, a través de cánulas de perfusión usadas en el proceso de retirada del órgano. Si el donante del órgano es un donante vivo, por ejemplo un donante de riñón, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden administrarse al donante del órgano. En una realización particular, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación se administran almacenando el órgano en una solución que comprende el compuesto o la composición farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto o composición farmacéutica de la divulgación pueden incluirse en la solución de conservación del órgano, tal como la solución de la Universidad de Wisconsin "UW", que es una solución que comprende almidón de hidroxietilo sustancialmente libre de etilenglicol, etilenclorohidrina y acetona (véase la patente de Estados Unidos n.° 4.798.824). En una realización particular, una composición farmacéutica de la divulgación que se administra es de tal modo que la lesión por isquemia/reperfusión a los tejidos del órgano se ve reducida después de la reperfusión en el receptor del órgano trasplantado. En una realización particular, el método reduce la necrosis de tejidos (el tamaño de infarto) en los tejidos en riesgo.
La lesión por isquemia/reperfusión puede dañar tejidos distintos de los del miocardio y la materia objeto divulgada abarca métodos para tratar o prevenir dicho daño. En diversas realizaciones, la lesión por isquemia/reperfusión no es miocárdica. En realizaciones particulares, el método reduce la lesión de isquemia/reperfusión en el tejido del cerebro, hígado, sistema digestivo, riñón, intestino grueso o cualquier parte del cuerpo distinta al miocardio. En otra realización, el paciente está en riesgo de padecer dicha lesión. La selección de una persona en riesgo de una isquemia no miocárdica podría incluir la determinación de los indicadores usados para evaluar el riesgo de isquemia miocárdica. Sin embargo, otros factores pueden indicar un riesgo de isquemia/reperfusión en otros tejidos. Por ejemplo, los pacientes de cirugía a menudo experimentan isquemia relacionada con la cirugía. Por lo tanto, se podría considerar que los pacientes que tienen programada una cirugía están en riesgo de padecer un evento isquémico. Los siguientes factores de riesgo para un ictus (o un subconjunto de estos factores de riesgo) podría demostrar el riesgo de un paciente de padecer isquemia del tejido del cerebro: hipertensión, tabaquismo, estenosis de la arteria carótida, inactividad física, diabetes mellitus, hiperlipidemia, ataque isquémico transitorio, fibrilación auricular, CAD, CHF, MI pasado, disfunción ventricular izquierda con trombo mural y estenosis mitral. Ingall, Postgrad. Med. 107 (6): 34-50 (2000). Además, las complicaciones de diarrea infecciosa no tratada en personas mayores pueden incluir isquemia miocárdica, renal, cerebrovascular e intestinal. Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Amer. 30 (3): 625-635 (2001). Como alternativa, los pacientes podrían seleccionarse basándose en los factores de riesgo de intestino isquémico, enfermedad renal y/o hepática. Por ejemplo, el tratamiento podría iniciarse en pacientes mayores que estén en riesgo de padecer episodios hipotensivos (tales como pérdida de sangre en la cirugía). Por lo tanto, los pacientes que presentan dicha indicación se podrían considerar en riesgo de padecer un evento isquémico. En otra realización, el paciente tiene una cualquiera o más de las afecciones enumeradas en el presente documento, tal como diabetes mellitus e hipertensión. Otras afecciones que pueden resultar en isquemia, tal como una malformación arteriovenosa cerebral, podrían demostrar el riesgo de un paciente de padecer un evento isquémico.
Hipertensión pulmonar
En otra realización, se puede usar un compuesto o composición farmacéutica de la divulgación para prevenir o retrasar la aparición y/o desarrollo de la hipertensión pulmonar. En una de dichas realizaciones, se puede usar un compuesto o composición farmacéutica de la divulgación para prevenir o retrasar la aparición y/o el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar ("PAH").
En otra realización, la materia objeto divulgada proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención para su uso en un método para reducir la presión arterial pulmonar media ("MPAP"), que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la composición farmacéutica a un paciente que lo necesita. En otra realización, la MPAP se reduce hasta aproximadamente un 50 %. En otra realización, la MPAP se reduce hasta aproximadamente un 25 %. En otra realización, la MPAP se reduce hasta aproximadamente un 20 %. En otra realización, la MPAP se reduce hasta aproximadamente un 15 %. En otra realización, la MPAP se reduce hasta un 10%. En otra realización, la MPAP se reduce hasta aproximadamente un 5%. En otra realización, la MPAP se reduce para ser de aproximadamente 1,60 kPa (12mmHg) a aproximadamente 2,13 kPa (16mmHg). En otra realización, la MPAP se reduce para ser de aproximadamente 1,2 kPa (15 mmHg).
Modos de administración, regímenes y niveles de dosificación
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden administrar por vía parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). En ciertas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica se administra por infusión intravenosa. En otras realizaciones, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden administrar mediante administración oral.
Cuando se administra una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, las dosificaciones se expresan basándose en la cantidad de ingrediente farmacéutico activo, i.e., la cantidad del compuesto o compuestos de la divulgación presentes en la composición farmacéutica.
En una serie de realizaciones, incluyendo diversas realizaciones de administración oral, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación se administran de acuerdo con un régimen de dosificación diario basado en peso, ya sea administrados en forma de una única dosis diaria ("QD") o en múltiples dosis divididas, por ejemplo, dos veces al día ("BID"), 3 veces al día ("TID") o cuatro veces al día ("QID").
En ciertas realizaciones, el compuesto o composición farmacéutica de la divulgación se administra en una dosis de al menos aproximadamente 0,5 mg/kg/d, al menos aproximadamente 0,75 mg/kg/d, al menos aproximadamente 1,0mg/kg/d, al menos aproximadamente 1,5 mg/kg/d, al menos aproximadamente 2 mg/kg/d, al menos aproximadamente 2,5 mg/kg/d, al menos aproximadamente 3 mg/kg/d, al menos aproximadamente 4 mg/kg/d, al menos aproximadamente 5 mg/kg/d, al menos aproximadamente 7,5 mg/kg/d, al menos aproximadamente 10 mg/kg/d, al menos aproximadamente 12,5 mg/kg/d, al menos aproximadamente 15 mg/kg/d, al menos aproximadamente 17,5 mg/kg/d, al menos aproximadamente 20 mg/kg/d, al menos aproximadamente 25 mg/kg/d, al menos aproximadamente 30 mg/kg/d, al menos aproximadamente 35 mg/kg/d, al menos aproximadamente 40 mg/kg/d, al menos aproximadamente 45 mg/kg/d, al menos aproximadamente 50 mg/kg/d, al menos aproximadamente 60 mg/kg/d, al menos aproximadamente 70 mg/kg/d, al menos aproximadamente 80 mg/kg/d, al menos aproximadamente 90 mg/kg/d o al menos aproximadamente 100 mg/kg/d.
En ciertas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica de la divulgación se administra a una dosis de no más de aproximadamente 100 mg/kg/d, no más de aproximadamente 100 mg/kg/d, no más de aproximadamente 90 mg/kg/d, no más de aproximadamente 80 mg/kg/d, no más de aproximadamente 80 mg/kg/d, no más de aproximadamente 75 mg/kg/d, no más de aproximadamente 70 mg/kg/d, no más de aproximadamente 60 mg/kg/d, no más de aproximadamente 50 mg/kg/d, no más de aproximadamente 45 mg/kg/d, no más de aproximadamente 40 mg/kg/d, no más de aproximadamente 35 mg/kg/d o no más de aproximadamente 30 mg/kg/d.
En una serie de realizaciones, la dosis es de aproximadamente 0,001 mg/kg/d a aproximadamente 10.000 mg/kg/d. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg/d a aproximadamente 1.000 mg/kg/d. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg/d a aproximadamente 100 mg/kg/d. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg/d a aproximadamente 10 mg/kg/d. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 0,1 mg/kg/d a aproximadamente 1 mg/kg/d. En ciertas realizaciones, la dosis es menor de aproximadamente 1 g/kg/d.
En ciertas realizaciones, un compuesto o una composición farmacéutica de la divulgación se administra en un intervalo de dosis en el que el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 90 mg/kg/día y el extremo superior del intervalo es cualquier cantidad de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día en una serie de realizaciones y de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día en otra serie de realizaciones).
En realizaciones particulares, el compuesto o la composición farmacéutica de la divulgación se administra en un intervalo de dosis de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 mg/kg, administrados QD, BID o TID.
En ciertas realizaciones, los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la divulgación se administran de acuerdo con un régimen de dosificación fijo (es decir, no basado en el peso), administrado QD o en múltiples dosis divididas, por ejemplo, BID, TID o QID.
En diversas realizaciones, el compuesto o composición farmacéutica de la divulgación se administra en una dosis de al menos aproximadamente 0,01 gramos/día (g/d), al menos aproximadamente 0,05 g/d, al menos aproximadamente 0,1 g/d, al menos aproximadamente 0,5 g/d, al menos aproximadamente 1 g/d, al menos aproximadamente 1,5 g/d, al menos aproximadamente 2,0 g/d, al menos aproximadamente 2,5 g/d, al menos aproximadamente 3,0 g/d o al menos aproximadamente 3,5 g/d.
En diversas realizaciones, el compuesto o composición farmacéutica de la divulgación se administra en una dosis de no más de aproximadamente 5 g/d, no más de aproximadamente 4,5 g/d, no más de aproximadamente 4 g/d, no más de aproximadamente 3,5 g/d, no más de aproximadamente 3 g/d, no más de aproximadamente 2,5 g/d o no más de aproximadamente 2 g/d.
En ciertas realizaciones, el compuesto o composición farmacéutica de la divulgación se administra en una dosis de aproximadamente 0,01 gramos al día a aproximadamente 4,0 gramos al día. En ciertas realizaciones, un compuesto o una composición farmacéuticas de la divulgación se puede administrar a una dosis en la que el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 400 mg/día y el extremo superior del intervalo es cualquier cantidad de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día. En ciertas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica se administra en una dosis de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. En diversas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica se administra a una dosis de aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 500 mg/día.
El intervalo de dosificación para la administración parenteral y oral puede ajustarse de acuerdo con las necesidades del paciente. Para intervalos más largos entre las administraciones, pueden usarse formulaciones de depósito o de liberación prolongada.
Para administración intravenosa, la dosis puede expresarse de manera útil por unidad de tiempo, bien como una cantidad fija por tiempo de unidad o como una cantidad basada en peso por unidad de tiempo.
En diversas realizaciones, un compuesto o una composición farmacéutica de la divulgación se administra por vía intravenosa en una cantidad de al menos aproximadamente 0,1 pg/kg/min, al menos aproximadamente 0,2 pg/kg/min, al menos aproximadamente 0,3 pg/kg/min, al menos aproximadamente 0,4 pg/kg/min, al menos aproximadamente 0,5 pg/kg/min, al menos aproximadamente 1 pg/kg/min, al menos aproximadamente 2,5 pg/kg/min, al menos aproximadamente 5 pg/kg/min, al menos aproximadamente 7,5 pg/kg/min, al menos aproximadamente 10 pg/kg/min, al menos aproximadamente 11 pg/kg/min, al menos aproximadamente 12 pg/kg/min, al menos aproximadamente 13 pg/kg/min, al menos aproximadamente 14 pg/kg/min, al menos aproximadamente 15 pg/kg/min, al menos aproximadamente 16 pg/kg/min, al menos aproximadamente 17 pg/kg/min, al menos aproximadamente 18 pg/kg/min, al menos aproximadamente 19 pg/kg/min, al menos aproximadamente 20 pg/kg/min, al menos aproximadamente 21 pg/kg/min, al menos aproximadamente 22 |jg/kg/min, al menos aproximadamente 23 jg/kg/min, al menos aproximadamente 24 jg/kg/min, al menos aproximadamente 25 jg/kg/min, al menos aproximadamente 26 jg/kg/min, al menos aproximadamente 27 jg/kg/min, al menos aproximadamente 28 jg/kg/min, al menos aproximadamente 29 jg/kg/min, al menos aproximadamente 30 jg/kg/min, al menos aproximadamente 31 jg/kg/min, al menos aproximadamente 32 jg/kg/min, al menos aproximadamente 33 jg/kg/min, al menos aproximadamente 34 jg/kg/min, al menos aproximadamente 35 jg/kg/min, al menos aproximadamente 36 jg/kg/min, al menos aproximadamente 37 jg/kg/min, al menos aproximadamente 38 jg/kg/min, al menos aproximadamente 39 jg/kg/min o al menos aproximadamente 40 jg/kg/min.
En diversas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica de la presente divulgación se administra por vía intravenosa en una cantidad de no más de aproximadamente 100 jg/kg/min, no más de aproximadamente 90 jg/kg/min, no más de aproximadamente 80 jg/kg/min, no más de aproximadamente 70 jg/kg/min, no más de aproximadamente 60 jg/kg/min, no más de aproximadamente 50 jg/kg/min, no más de aproximadamente 49 jg/kg/min, no más de aproximadamente 48 jg/kg/min, no más de aproximadamente 47 jg/kg/min, no más de aproximadamente 46 jg/kg/min, no más de aproximadamente 45 jg/kg/min, no más de aproximadamente 44 jg/kg/min, no más de aproximadamente 43 jg/kg/min, no más de aproximadamente 42 jg/kg/min, no más de aproximadamente 41 jg/kg/min, no más de aproximadamente 40 jg/kg/min, no más de aproximadamente 39 jg/kg/min, no más de aproximadamente 38 jg/kg/min, no más de aproximadamente 37 jg/kg/min, no más de aproximadamente 36 jg/kg/min, no más de aproximadamente 35 jg/kg/min, no más de aproximadamente 34 jg/kg/min, no más de aproximadamente 33 jg/kg/min, no más de aproximadamente 32 jg/kg/min, no más de aproximadamente 31 jg/kg/min o no más de aproximadamente 30 jg/kg/min.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica la presente divulgación se administra por vía intravenosa en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 jg/kg/min a aproximadamente 100 jg/kg/min, aproximadamente 1 jg/kg/min a aproximadamente 100 jg/kg/min, aproximadamente 2,5 jg/kg/min a aproximadamente 100 jg/kg/min, aproximadamente 5 jg/kg/min a aproximadamente 100 jg/kg/min, aproximadamente 10 jg/kg/min a aproximadamente 100 jg/kg/min, aproximadamente 1,0 jg/kg/min a aproximadamente 80 jg/kg/min, de aproximadamente 10,0 jg/kg/min a aproximadamente 70 jg/kg/min, de aproximadamente 20 jg/kg/min a aproximadamente 60 jg/kg/min, de aproximadamente 15 jg/kg/min a aproximadamente 50 jg/kg/min, de aproximadamente 0,01 jg/kg/min a aproximadamente 1,0 jg/kg/min, de aproximadamente 0,01 jg/kg/min a aproximadamente 10 jg/kg/min, de aproximadamente 0,1 jg/kg/min a aproximadamente 1,0 jg/kg/min, de aproximadamente 0,1 jg/kg/min a aproximadamente 10 jg/kg/min, de aproximadamente 1,0 jg/kg/min a aproximadamente 5 jg/kg/min, de aproximadamente 70 jg/kg/min a aproximadamente 100 jg/kg/min o de aproximadamente 80 jg/kg/min a aproximadamente 90 jg/kg/min,
En realizaciones particulares, el compuesto o la composición farmacéutica la presente divulgación se administra por vía intravenosa en una cantidad que varía de aproximadamente 10 jg/kg/min a aproximadamente 50 jg/kg/min, aproximadamente 20 jg/kg/min a aproximadamente 40 jg/kg/min, aproximadamente 25 jg/kg/min a aproximadamente 35 jg/kg/min o aproximadamente 30 jg/kg/min a aproximadamente 40 jg/kg/min. En realizaciones particulares, un compuesto o una composición farmacéutica de la presente divulgación se administra por vía intravenosa en una cantidad de desde aproximadamente 20 jg/kg/min a aproximadamente 30 jg/kg/min.
Un compuesto o composición farmacéutica tal como se divulga en el presente documento puede administrarse antes de, sustancialmente al mismo tiempo con o después de la administración de un agente terapéutico adicional. El régimen de administración puede incluir el pretratamiento y/o la co-administración con el agente terapéutico adicional. En tal caso, el compuesto o la composición farmacéutica y el agente terapéutico adicional se pueden administrar de forma simultánea, por separado o de manera secuencial.
Los ejemplos de regímenes de administración incluyen, sin limitación: la administración de cada compuesto, composición o agente terapéutico de manera secuencial y la co-administración de cada compuesto, composición farmacéutica o agente terapéutico de manera sustancialmente simultánea (por ejemplo, en forma de una única forma de dosificación unitaria) o en múltiples formas de dosificación unitarias separadas para cada compuesto, composición farmacéutica o agente terapéutico.
Los expertos en la técnica apreciarán que la "cantidad eficaz" o "dosis" ("nivel de dosificación") dependerá de diversos factores, tales como el modo de administración particular, el régimen de administración, el compuesto y la composición farmacéutica seleccionada, así como la afección particular del paciente que se esté tratando. Por ejemplo, el nivel de dosificación adecuado puede variar dependiendo de la actividad, velocidad de excreción y la posible toxicidad del compuesto específico o la composición farmacéutica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del paciente que se esté tratando; la frecuencia de administración; el o los otros agentes terapéuticos que se administran conjuntamente y el tipo y la gravedad de la afección.
Kits que comprenden los compuestos o las composiciones farmacéuticas
La divulgación proporciona kits que comprenden un compuesto o composición farmacéutica que se divulga en el presente documento. En una realización particular, el kit comprende un compuesto o composición farmacéutica que se divulga en el presente documento, cada uno en forma seca y un diluyente líquido farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones particulares, un compuesto en forma seca o una composición farmacéutica en forma seca contiene aproximadamente un 2,0% o menos de agua en peso, aproximadamente un 1,5% o menos de agua en peso, aproximadamente u
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1,0% o menos de agua en peso, aproximadamente un 0,5% o menos de agua en peso, aproximadamente u
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0,3 % o menos de agua en peso, aproximadamente un 0,2 % o menos de agua en peso, aproximadamente un 0,1 % o menos de agua en peso, aproximadamente un 0,05% o menos de agua en peso, aproximadamente un 0,03 % o menos de agua en peso o aproximadamente un 0,01 % o menos de agua en peso.
Los diluyentes líquidos farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, agua estéril, soluciones salinas, dextrosa acuosa, glicerol, soluciones de glicerol y similares. Otros ejemplos de diluyentes líquidos adecuados se desvelan por Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts," págs. 721­ 752 en Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000).
En una realización, el kit comprende además instrucciones para usar el compuesto o la composición farmacéutica. Las instrucciones pueden estar el cualquier formato adecuado, tal como en formato escrito o electrónico. En otra realización, las instrucciones pueden ser instrucciones escritas. En otra realización, las instrucciones están recogidas en un medio de almacenamiento electrónico (por ejemplo, un disquete magnético o un disco óptico). En otra realización, las instrucciones incluyen información en relación con el compuesto o la composición farmacéutica y la forma de administración del compuesto o la composición farmacéutica a un paciente. En otra realización, las instrucciones se refieren a un método de uso divulgado en el presente documento (por ejemplo, tratar, prevenir y/o retrasar la aparición y/o desarrollo de una afección seleccionada de enfermedades cardiovasculares, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y otras afecciones sensibles a la terapia con nitroxilo).
En otra realización, El kit comprende además un envase adecuado. Donde el kit comprende más de un compuesto o composición farmacéutica, los compuestos o composiciones farmacéuticas pueden envasarse pacientemente en recipientes separados o combinarse en un recipiente cuando la reactividad cruzada y vida útil lo permitan.
En caso de haber alguna duda sobre la concordancia de una estructura química representada y un nombre químico, el nombre químico prevalecerá.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan con fines ilustrativos y no deben servir para limitar el ámbito de la materia objeto divulgada.
Síntesis de los compuestos de la divulgación
Los compuestos divulgados en el presente documento se pueden elaborar de acuerdo con los métodos divulgados a continuación o mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los materiales de partida para las reacciones pueden estar disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, algunos de los materiales de partida están disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Otros se pueden preparar mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos divulgados en los textos de referencia estándar tales como March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley y Sons) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers). Los "Métodos generales" siguientes se emplearon en las etapas específicas de las síntesis de los compuestos divulgados en los ejemplos, cuyos ejemplos aparecen después de los métodos generales.
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Se añadió base (1 equiv.) a una solución de ácidos hidroxámicos protegidos con Boc (1,0 equiv.) en un disolvente apropiado a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La solución se añadió gota a gota a una solución de pirazolona bromada (preparada siguiendo métodos conocidos en la bibliografía (Guthrie, D. A.; Kim, N. Y.; Siegler, M. A.; Moore, C. D.; Toscano, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1962-1965) y se agitó durante 3 h. La reacción se siguió hasta su finalización mediante TLC. El disolvente orgánico se eliminó después por evaporación rotatoria y el producto deseado se purificó por cromatografía en columna o por recristalización en diclorometano y hexano.
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Se añadió ácido hidroxámico (1-5 equiv.) a una solución de pirazolona (1 equiv.) en etanol acuoso al 50 %. El pH de la solución se ajustó a 7-8 usando 0,2 equiv de carbonato potásico. Se añadió peryodato sódico (0,5-5 equiv.) a la solución y la mezcla de reacción se sonicó durante 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h hasta que la reacción se completó según se determinó por TLC. El sólido de color blanco se eliminó por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. La recristalización en diclorometano y hexano dio el compuesto deseado.
Ejemplo 1: Compuesto 1-W-hidroxi-W-(4-(1-(metoxNmmo)etM)-3-metN-5-oxo-1-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)acetamida: De acuerdo con el método A, se añadió trietilamina (0,06 ml, 0,39 mmol) a una solución de N-(tbutoxicarboniloxi)-acetamida (0,068 g, 0,39 mmol) en acetonitrilo (4 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. Esta solución se añadió gota a gota 4-(acetil-0-metoxioxima)-4-bromo-N-fenil-5-metil-pirazolona (0,126 g, 0,39 mmol) y la reacción procedió a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se disolvió de nuevo en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se recogió y se concentró por evaporación rotatoria. Sin más purificación, el compuesto se disolvió en metanol (3 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de acetilo (0,2 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución se concentró por evaporación rotatoria y se volvió a disolver en diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano y hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 7 %).
De acuerdo con el método B, se añadió ácido acetohidroxámico (0,161 g, 2,14 mmol) a una solución de 4-(acetil-0-metoxioxima)-N-fenil-3-metil-pirazolona (0,105 g, 0,43 mmol) en etanol acuoso al 50 % (7 ml) y se añadió carbonato potásico (0,012 g, 0,09 mmol) para ajustar el pH a 7-8. Se añadió peryodato sódico (0,458 g, 2,14 mmol) a la mezcla de reacción, se sonicó durante 10 min y después se agitó durante 3h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (10 ml) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se disolvió de nuevo en etilacetato (50 ml) y se lavó tres veces con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano y hexano dieron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,1 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 7,86 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 : 167,8, 159,0, 157,0, 151,4, 137,8, 128,8, 125,8, 119,5, 76,3, 62,5, 21,0, 15,4, 11,4. HR-MS (FAB): encontrado m/z = 319,14094 (MH+); calc. para C15H18O4N4 : 319,14063.
Ejemplo 2: Compuesto 2-W-hidroxi-W-(4-(1-(metoxNmmo)etM)-1,3-dimetN-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)acetamida: Siguiendo los métodos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 1 y usando 4-(acetil-0-metoxioxima)-4-bromo-1,3-dimetil-pirazolona en el método A y 4-(acetil-0-metoxioxima)-1,3-dimetilpirazolona en el método B, se obtuvo el compuesto del título con unos rendimientos del 8 % y el 75 %, respectivamente, en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 7,98 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCh): 169,9, 161,4, 157,0, 151,4, 75,0, 62,5, 31,9, 21,3, 15,5, 11,6. HR-MS (FAB): encontrado m/z = 257,12526 (MH+); C10H16O4N4: 257,12498.
Ejemplo 3 (referencia): Compuesto 3- metMhidroxi(4-(1-(metoxNmmo)etM)-3-metN-5-oxo-1-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)carbamato: De acuerdo con el método A, se añadió hidruro sódico al 60 % (0,061 g, 1,52 mmol) a una solución de N-(t-butoxicarboniloxi)-metilcarbamato (0,265 g, 1,38 mmol) en dimetilformamida ( 6 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. Esta solución se añadió gota a gota a 4-(acetil-0 -metoxioxima)-4-bromo-N-fenil-5-metil-pirazolona (0,447 g, 1,38 mmol) y la reacción procedió a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con éter (10 ml) y se lavó con cloruro de amonio, agua y salmuera. La fase orgánica se recogió y se concentró por evaporación rotatoria. Sin más purificación, el compuesto se disolvió en metanol (10 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de acetilo (0,6 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución se concentró por evaporación rotatoria y se volvió a disolver en diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano y hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,221 g, 48 %).
De acuerdo con el método B, a una solución de 4-(acetil-0-metoxioxima)-N-fenil-3-metil-pirazolona (0,245 g, 1 mmol) y ácido C-metoxicarbohidroxámico (0,109 g, 1,2 mmol) en etanol acuoso al 50% (5 ml), se le añadió carbonato potásico (0,028 g, 0,2 mmol) para ajustar el pH a 7-8. Se añadió peryodato sódico (0,257 g, 1,2 mmol) a la mezcla de reacción y se sonicó durante 10min y después se agitó durante 3h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (10 ml) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria, se volvió a disolver en etilacetato (50 ml) y se lavó tres veces con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano y hexano dieron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,237 g, 71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 : 8,59 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 : 167,6, 158,3, 158,1, 152,2, 138,0, 128,9, 125,6, 119,6, 76,5, 62,6, 54,5, 16,0, 10,9. HR-MS (FAB): encontrado m/z = 335,1355 (MH+); calc. para C15H18O5N4: 335,1355.
Ejemplo 4 (referencia): Compuesto 4 -hidroxi(4-(1-(metoxiimmo)etM)-1,3-dimetN-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)carbamato de metilo: Siguiendo los métodos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 3 y usando la pirazolona bromada 4-(acetil-0-metoxioxima)-4-bromo-1,3-dimetil-pirazolona en el método A y 4-(acetil-0-metoxioxima)-1,3-dimetilpirazolona en el método B, se obtuvo el compuesto del título con unos rendimientos del 50 % y el 69 %, respectivamente, en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 7,05 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 : 169,4, 157,9, 157,5, 152,0, 75,4, 62,5, 54,3, 31,9, 15,7, 11,0. HR-MS (FAB): encontrado m/z = 273,11964 (MH+); calc. para C10H16O5N4: 273,11989.
Ejemplo 5: Compuesto 5 - 1-hidroxM -(4-(1-(metoxiimmo)etM)-3-metN-5-oxo-1-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-M)-3,3-dimetilurea: De acuerdo con el método A, se añadió trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol) a una solución de N-(tbutoxicarboniloxi)-N',N'-dimetilurea (0,102 g, 0,5 mmol) en acetonitrilo ( 6 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante una hora. Esta solución se añadió gota a gota a 4-(acetil-0-metoxioxima)-4-bromo-N-fenil-5-metilpirazolona (0,161 g, 0,5 mmol) y la reacción procedió a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró por evaporación rotatoria, se volvió a disolver en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se recogió y se concentró por evaporación rotatoria. Sin más purificación, el compuesto se disolvió en metanol (7 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de acetilo (0,3 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución se concentró por evaporación rotatoria, se volvió a disolver en diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano y hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (61 mg, 35 %).
De acuerdo con el método B, a una solución de 4-(acetil-0-metoxioxima)-N-fenil-3-metil-pirazolona (0,711 g, 2,9 mmol) y N'-hidroxi-N',N'-dimetilurea (0,302 g, 2,9 mmol) en etanol acuoso al 50 % (15 ml), se le añadió carbonato potásico (0,08 g, 0,58 mmol) para ajustar el pH a 7-8. Se añadió peryodato sódico (0,299 g, 1,4 mmol) a la mezcla de reacción, se sonicó durante 10 min y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (5 ml) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria, se volvió a disolver en etilacetato (40 ml) y se lavó tres veces con una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano y hexano dieron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,483 g, 48 %). RMN 1H (400 MHz, c Dc ^) 8 : 7,88 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (s, 6 H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 : 171,9, 161,1, 157,0, 152,6, 138,0, 128,8, 125,3, 119,3, 76,2, 62,5, 37,9, 15,56, 11,4. HR-MS (FAB): encontrado m/z = 348,16732 (MH+); calc. para C16H22O4N5: 348,16718.
Ejemplo 6 : Compuesto 6 - 1-hidroxM-(4-(1-(metoxiimmo)etM)-1,3-dimetN-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-M)-3,3-dimetilurea: Siguiendo los métodos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 5 y usando 4-(acetil-0 -metoxioxima)-4-bromo-1,3-dimetil-pirazolona bromada en el método A y 4-(acetil-0-metoxioxima)-1,3-dimetilpirazolona en el método B el compuesto del título se obtuvo con unos rendimientos del 38 % y el 47 %, respectivamente, en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 7,35 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,02 (s, 6 H), 2,09 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 : 172,7, 161,5, 157,8, 152,8, 75,2, 62,8, 38,2, 31,8, 16,1, 10,7. HR-MS (FAB): encontrado m/z = 286,15192 (MH+); calc. para C11H19O4N5 : 286,15153.
Ejemplo 7: Compuesto 7 - 1-(3,4-dimetil-5-oxo-1-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-M)-1-hidroxi-3,3-dimetilurea: Siguiendo los métodos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 5 y usando 4-bromo-4-metil-N-fenil-5-metil-pirazolona en el método A y 3,4-metil-N-fenil-pirazolona en el método B, se obtuvo el compuesto del título con unos rendimientos del 11 % y el 48 %, respectivamente, en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 7,89 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,00 (s, 6 H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 : 175,7, 162,8, 161,6, 138,1, 128,8, 124,9, 119,0, 69,6, 38,1, 20,1, 12,7. HR-MS (FAB): encontrado m/z = 291,14536 (MH+); calc. para C-mH-^Os^ : 291,14572.
Ejemplo 9: Compuesto 9 - 1-hidroxi-3,3-dimetiM-(1,3,4-trimetN-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)urea: Una solución de 1,3,4-trimetilpirazolona (0,023 g, 0,18 mmol) y 1,8-diazabicicloundec-7-eno (0,027 ml, 0,18 mmol) en 1 ml de diclorometano se agitó durante 30 min. La mezcla se añadió a una solución del compuesto 5 (0,062 g, 0,18 mmol) en diclorometano (1 ml). A esta solución, se le añadió diazabicicloundec-7-eno (0,027 ml, 0,18 mmol) gota a gota y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de diclorometano y se lavó con solución 1 N de HCl. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria (conversión del 99 %).
De acuerdo con el método B, a una solución de 1,3,4-trimetilpirazolona (0,063 g, 0,5 mmol) y A/-hidroxi-W,W-dimetilurea (0,052 g, 0,5 mmol) en etanol acuoso al 50 % (5 ml), se le añadió carbonato potásico (0,014 g, 0,1 mmol) para ajustar el pH a 7-8. Se añadió peryodato sódico (0,053 g, 0,25 mmol) a la mezcla de reacción, se sonicó durante 10 min y después se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (5 ml) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria, se volvió a disolver en etilacetato (40 ml) y se lavó tres veces con una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano y hexano dieron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,055 g, 48 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 : 8,36 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,97 (s, 6 H), 2,00 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 : 177,0, 162,1, 161,4, 68,4, 38,0, 31,4, 19,5, 13,4. HR-MS (FAB): encontrado m/z = 229,13012 (MH+); calc. para C9H16O3N4 : 229,13007.
Ejemplo 11: Compuesto 11 - N-hidroxi-N-(3,4-dimetil-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-acetamida: A una solución de 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5(4H)-ona (0,105 g, 0,56 mmol) y ácido acetohidroxámico (0,210 g, 2,80 mmol) en etanol acuoso al 50 % ( 8 ml), se le añadió carbonato potásico (0,012 g, 0,09 mmol) para ajustar el pH a 7-8. Se añadió peryodato sódico (0,599 g, 2,80 mmol) a la mezcla de reacción, que se sonicó durante 10 min y después se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (12 ml) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria, se volvió a disolver en etilacetato (50 ml) y se lavó tres veces con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano y hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,107 g, 73%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 9,08 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).
Análisis cristalográfico: Fw = 261,28, cristal incoloro de forma irregular, 0,23 * 0,09 * 0,08 mm3, ortorrómbico, Pna2-\ (n.° 33), a = 10,0574(8), b = 11,5181(9), c = 11,6390(10) A, V = 1348,29(19) A3, Z = 4, D = 1,287 g cm-3, y = 0,774 mm_1, intervalo corr. abs: 0,893-0,961. Se midieron 8035 reflexiones hasta una resolución de (sin 0M)máx = 0,62 A-1. 2530 reflexiones fueron únicas (Rn = 0,0310), de las que se observaron 2346 [/ > 2 o(1 )]. Se refinaron 177 parámetros usando 1 restricción. R1/wR2 [/ > 2o(/)]: 0,0561/0,1561. R1/wR2 [todas las refl.]: 0,0597/0,1603. S = 1,090. La densidad residual de los electrones se encontró entre -0 , 22 y 0,33 e A-3.
Ejemplo 12: Estabilidad de los compuestos de la divulgación según se determinó mediante protocolo de RMN 1H
Se usó un protocolo de espectroscopía por RMN 1 para medir la semivida de la descomposición del donador cuantificando el donador y el subproducto correspondiente en función del tiempo (Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348 y Guthrie, D. A.; Nourian, S.; Takahashi, C. G.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1349-1356). Basándose en los desplazamientos químicos distintivos de los compuestos de la divulgación y sus subproductos correspondientes, la descomposición de los compuestos de la divulgación y la liberación de sus subproductos se controló con facilidad. Utilizando este ensayo, las semividas de los compuestos particulares de la divulgación se determinaron en condiciones fisiológicas relevantes (Tabla 2).
Tabla 2
Compuesto R1 R2 R t1/2a
1
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5 díasb
2 Me C(=NOMe)Me Me Estableb
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11 Ph Me Me Establec
a Determinado a partir de análisis por RMN 1H de la descomposición de 5 mM del donador en
DMSO-d6 al 10 %, D2O al 10 % y H2O al 80 %, tampón fosfato (0,25 M) con DTPA (0,2 mM), pH
7,4 a 37 °C en atmósfera de argón. b Menos del 5 % de descomposición después de 2 días. c No se observó descomposición después de 2 días de incubación en tampón fosfato (0,25 M) con
ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA, 0,2 mM), pH 7,4 a 37 °C en atmósfera de argón._____
Ejemplo 13: Producción de nitroxilo a partir de los compuestos de la divulgación según se determinó mediante cuantificación de N2O en el protocolo por espacio de cabeza
Se produce óxido nitroso (N2O) mediante dimerización y deshidratación de HNO y es el marcador más común para la producción de nitroxilo (Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18: 790-801 (2005)). El nitroxilo, sin embargo, puede estar parcialmente inactivado por oxígeno para proporcionar un producto que no produce N2O (véase Mincione et al., J. Enzyme Inhibition 13: 267-284 (1998) y Scozzafava et al., J. Med. Chem. 43: 3677-3687 (2000)). Usando gas de óxido nitroso o sal de Angeli ("AS") como patrón, las cantidades relativas de N2O liberado de los compuestos de la divulgación se examina mediante análisis de espacio de cabeza por cromatografía de gases ("GC").
Un procedimiento para determinar las cantidades relativas de N2O liberado a partir de compuestos de la divulgación es como sigue. Se realiza GC en un cromatógrafo de gas Agilent equipado con un inyector fraccionado (10:1 de fraccionamiento), un detector de captura de microelectrones y una columna capilar de tamiz molecular HP-MOLSIV 30 m x 0,32 mm x 25 pm. Se usa helio como el gas transportador (4 ml/min) y se usa nitrógeno como el gas formador (20 ml/min). El horno inyector y el horno detector se mantienen a 200 °C y 325 °C, respectivamente. Todos los análisis de óxido nitroso se realizaron con el horno de columna mantenido a una temperatura constante de 200 °C.
Todas las inyecciones de gas se realizaron utilizando un analizador de espacio de cabeza automático. La presurización del recipiente es de 103,42 kPa (15 psi). El horno de muestreo del analizador, la válvula de muestreo y la línea de transferencia se mantienen a 40 °C, 45 °C y 50 °C, respectivamente. Los tiempos de estabilización del horno, presurización del recipiente, carga del bucle, equilibrio del bucle e inyección de muestras son 1,00 min, 0,20 min., 0,20 min., 0,05 min y 1,00 min, respectivamente.
Todas las determinaciones usaron un lote de recipientes de 20 ml de espacio de cabeza con volúmenes premedidos para la uniformidad de la muestra (el volumen real del recipiente varía en < 2,0% en relación con la desviación estándar relativa (n=6)). El volumen promedio del recipiente para el lote se determinó a partir de seis recipientes aleatoriamente seleccionados calculando la diferencia de peso entre el recipiente tapado y cerrado herméticamente vacío (es decir, lleno de aire) y el recipiente tapado y cerrado al vacío lleno de agua desionizada usando la densidad conocida del agua desionizada, a continuación haciendo el promedio. Las muestras se preparan tapando y cerrando herméticamente 2 recipientes y purgando después cada uno durante 20 segundos con una corriente suave de argón. Se preparan los patrones de nitroxilo tapando y cerrando herméticamente cuatro recipientes, purgando después cada uno durante 1 minuto con una corriente suave, a partir de un cilindro de gas, de un patrón de nitroxilo a 3000 ppm.
"Los patrones" se prepararon, por duplicado, pesando de forma precisa 10 ± 0,5 mg de un compuesto de la divulgación y añadiéndolos a cada recipiente de 4 ml. Usando una auto pipeta, se añade 1 ml de DMF anhidra purgada con argón (Sigma-Aldrich) a cada recipiente de 4 ml para formar una solución madre para cada muestra y los viales se tapan y se agitan y/o sonican para asegurar la disolución completa después de observación visual. Usando una auto pipeta, los viales de 20 ml se cargan con 5 ml de PBS (purgado durante al menos 30 min. con argón antes de su uso), se purgan con argón durante al menos 20 sec. y se cierran herméticamente con un septo de goma. Usando una jeringa de 50 pl, 50 pl de la solución madre se inyectan en cada recipiente de 20 ml que contiene el PBS.
Las muestras se preparan como sigue. Por duplicado, se pesan de forma precisa 18 ± 1 mg de cada muestra en cada recipiente de 4 ml. Usando una auto pipeta, se añade 1 ml de d Mf anhidra purgada con argón a cada recipiente de 4 ml para formar una solución madre de muestra para cada muestra y los recipientes se tapan y se agitan y/o se sonican para asegurar la completa disolución de la muestra al observarlos visualmente. Usando una auto pipeta, los viales de 20 ml se cargan con 5 ml de PBS (purgado durante al menos 30 min. con argón antes de su uso), se purgan con argón durante al menos 20 sec. y se cierran herméticamente con un septo de goma. Los recipientes se equilibran durante al menos 10 min. a 37 °C en un calentador en bloque seco. A continuación, usando una jeringa de 50 pl, se inyectan 50 pl de una solución madre de muestra en cada recipiente de 20 ml que contiene el PBS. Los recipientes se mantienen después a 37 °C en el calentador en bloque seco durante un periodo de tiempo tal que la suma de tiempo empleado en el calentador en bloque seco más el tiempo empleado en el horno analizador de espacio de cabeza automático antes de la inyección de la muestra es igual al tiempo de incubación deseado.
Otro procedimiento para determinar las cantidades relativas de N2O liberado a partir de los compuestos de la divulgación es como sigue. La GC se realiza sobre un instrumento CP-3800 de Varian equipado con un inyector manual 1041, un detector de captura de electrodos y una columna capilar de tamiz molecular de 25 m 5Á. Se usa nitrógeno calidad 5.0 como el transportador (8 ml/min) y como el gas formador (22 ml/min). El horno inyector y el horno detector se mantienen a 200 °C y 300 °C, respectivamente. Todos los análisis de óxido nitroso se realizaron con el horno de columna mantenido a una temperatura constante de 150 °C. Todas las inyecciones de gas se realizaron usando una jeringa estanca al gas de 100 pl con bloqueo de muestra. Las muestras se preparan en recipientes de espacio de cabeza de color ámbar de 15 ml con volúmenes premedidos para la uniformidad de la muestra (el volumen real del recipiente varía de 15,19 a 15,20 ml). Los recipientes se cargan con 5 ml de PBS que contiene anhídrido pentaacético de dietilenotriamina ("DTPAN"), purgado con argón y cerrado herméticamente con un septo de goma. Los recipientes se equilibran durante al menos 10 minutos a 37 °C en un calentador en bloque seco. Se prepara una solución madre 10 mM de AS en hidróxido sódico 10 mM y las soluciones de los donadores de nitroxilo se preparan en acetonitrilo o metanol y se usan inmediatamente después de la preparación. A partir de estas soluciones madre, se introducen 50 p en recipientes de espacio de cabeza térmicamente equilibrados individuales usando una jeringa estanca al gas de 100 pl con un bloqueo de muestra para proporcionar concentraciones de sustrato finales de 0,1 mM. Los sustratos se incuban a continuación durante 90 minutos o 360 minutos. Después se muestrea el espacio de cabeza (60 pl) y se inyecta cinco veces sucesivas en el aparato de GC usando a jeringa estanca al gas con un bloqueo de muestra. Este procedimiento se repite para 2 o más recipientes por donador.
Otro procedimiento para determinar el N2O liberado de los compuestos de la divulgación es como sigue. Un instrumento CP-3800 de Varían equipado con un inyector 1041, un detector de captura de electrones y una columna capilar de tamices moleculares de 25 m 5Á se aplicaron para el análisis de óxido nitroso (N2O). Se usó nitrógeno calidad 5.0 tanto para el vehículo (8 ml/min) como para el gas formador (22 ml/min). Para todas las mediciones, la temperatura del horno de la columna se mantuvo constante a 150 °C y el horno inyector y el horno detector se mantuvieron a 200 °C y 300 °C, respectivamente. Una jeringa 100 pl estanca al gas con un bloqueo de muestra se usó para todas las inyecciones de gas. Las muestras se prepararon en recipientes de espacio de cabeza de 6 ml de Wheaton Clr con volúmenes premedidos para la uniformidad de la muestra (el volumen real del recipiente varía entre 5,8-6,3 ml). Los recipientes se cargaron con 3 ml de tampón fosfato que contenía el quelante metálico, ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA) y se equiparon con un septo de goma y sellos de aluminio de 20 mm. Los recipientes se purgaron con argón y se equilibraron durante al menos 10 minutos a 37 °C en un calentador de bloque seco. Se preparó una solución madre 10 mM de sal de Angeli (AS) en hidróxido sódico 10 mM y los compuestos de la divulgación (10 mM) se prepararon en acetonitrilo se prepararon en acetonitrilo y se usaron inmediatamente después de la preparación. 30 pl de las soluciones madre se transfirieron a los recipientes usando una jeringa estanca al gas, proporcionando unas concentraciones finales de 0,1 mM. Los sustratos se incubaron después tiempo suficiente para asegurar la descomposición completa y el equilibrio del N2O con el espacio de cabeza. Para cada muestra, se muestrearon y se inyectaron 60 pl del espacio de cabeza tres veces usando una jeringa estanca al gas con un bloqueo de muestra. El rendimiento de N2O se promedió y se informó en relación con el patrón, sal de Angeli. Los rendimientos de HNO se midieron en la semivida del donador o después de la descomposición completa del donador y se indican con respecto al donador de HNO estándar, la sal de Angeli, según se determinan mediante análisis del espacio de cabeza de N2O (SEM ± 5 %; n = 3). Las cantidades relativas de liberación de N2O para los compuestos de la divulgación se proporcionan en la tabla 3.
Tabla 3
Compuesto R1 R2 R3 % de HNO
Figure imgf000039_0001
Los rendimientos de HNO se miden (a) en la semivida del donador o (b) después de la descomposición completa del donador y se indican en relación con el donador de HNO estándar, la sal de Angeli, según se determinan mediante análisis del espacio de cabeza de N2O (SEM ± 5 %; n = 3)._________________
Ejemplo 14: Cinéticas de la producción de nitroxilo de los compuestos de la divulgación según se determina mediante protocolo UV-VIS
Se usó un protocolo UV-VIS para determinar las cinéticas de descomposición de los compuestos 1, 5 y 6. De acuerdo con este protocolo, la descomposición del compuesto 5, se controló examinando el crecimiento de la absorbancia distintiva del subproducto pirazolona (A = 265 nm) a pH 7,4 y 37 °C en tampón fosfato como una función del pH (Guthrie, D. A.; Kim, N. Y.; Siegler, M. A.; Moore, C. D.; Toscano, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1962­ 1965 y Guthrie, D. A.; Ho, A.; Takahashi, C. G.; Collins, A.; Morris, M.; Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338­ 1348). La velocidad de descomposición es dependiente del pH y se basa en los datos cinéticos experimentales, se estimó que la pKa del compuesto 5 era 10,7. Siguiendo este protocolo, se determinaron las cinéticas de descomposición para los compuestos XX e YY. Se observó que el compuesto 1 era estable durante 1 hora. Por lo tanto, el valor pKa de los compuestos 1 (10,0) en etanol acuoso al 50 % (v/v) se midió por titulación con solución de NaOH.
Ejemplo 15: Estudios mecanísticos de producción de nitrosocarbonilo mediante protocolo de espectroscopia por RMN 1H
Se usó un protocolo de espectroscopía por RMN 1H para confirmar la formación de nitrosocarbonilos siguiendo la descomposición del compuesto 5. En este protocolo, se incubó el compuesto 50,5 mM en presencia de 3,4-dimetil-N-fenilpirazolona 0,5 mM en tampón fosfato 0,25 M con DTPA 0,2 mM a pH 7,4, H2O al 80 %, D2O al 10 % y DMSO-d6 al 10 % a 37 °C en atmósfera de argón. Los espectros se recogieron al inicio del experimento y después de que se completara la descomposición.
Después de la descomposición del compuesto 5, se observó un atrapamiento eficaz del intermedio de nitrosocarbonilo por la 3,4-dimetil-N-fenilpirazolona (PY-c) a través de una reacción aldólica de nitrosocarbonilo N-selectiva para general el compuesto 7 (Esquema 2). Se cree que este es el primer ejemplo de una reacción aldólica de nitrosocarbonilo en solución acuosa y confirma que las pirazolonas son trampas eficaces de estos intermedios reactivos.
Figure imgf000040_0001
Para eliminar la posibilidad de ataque directo de la 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5(4H)-ona en el nitrógeno amídico del resto ácido hidroxámico en el compuesto 1 a través de una reacción Sn2 (Glover, S. A.; Rauk, A.; Buccigross, J. M.; Campbell, J. J.; Hammond, G. P.; Guoning, M.; Andrews, L. E.; Gillson, A. M. Can. J. Chem. 2005, 83, 1492­ 1509), la estabilidad del compuesto 11 en presencia de 4-(acetil-0-metoxioxima)-W-fenil-3-metil-pirazolona se confirmó por RMN 1H.
Ejemplo 16: Estabilidad plasmática in vitro de los compuestos de la divulgación in plasma
Un procedimiento para determinar la estabilidad en plasma in vitro de los compuestos de la divulgación es como sigue. El sistema de ensayo comprende plasma de rata, perro o ser humano (al menos 3 donadores, machos, agrupados) a pH 7,4 y (ii) un anticoagulante (heparina sódica o citrato sódico). Cada compuesto de ensayo (5 pM) se incuba en plasma a 37 °C en un THERMOMIXER® con agitación. Se toman tres muestras (n = 3) en cada uno de los siete puntos temporales de muestreo: 0, 10, 30, 60, 90, 180 y 360 minutos. Las muestras se combinan inmediatamente con 3 volúmenes (es decir, 3 veces el volumen de plasma) de acetonitrilo que contienen ácido fórmico al 1 % y un patrón interno para terminar la reacción. Se realiza análisis AB SCIEX API 3000 LC-MS/MS de los compuestos de ensayo sin una curva estándar. Las semividas en plasma (T1/2 ) de los compuestos de ensayo se determina a partir de gráficos del porcentaje de los valores restantes usando la relación de respuesta del área del pico.
Ejemplo 17: Estabilidad en estado sólido de los compuestos de la divulgación
Un procedimiento para determinar la estabilidad en estado sólido de los compuestos de la divulgación es como sigue. Se cerraron herméticamente muestras sólidas, en polvo, de los compuestos de ensayo en bolsas dobles de polietileno y se almacenaron a 40 °C, humedad relativa del 75 % ("RH") durante hasta 3 meses. Inicialmente y después de 1 mes, 2 meses y 3 meses de almacenamiento, se analizaron las muestras para pureza, según se determinó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento ("HPLC"). Además, los compuestos de ensayo se mezclaron a un nivel del 50 % en peso con uno de los siguientes excipientes antes de ensayar su estabilidad: lactosa, celulosa microcristalina o croscarmelosa sódica. Las mezclas resultantes se almacenaron también como se ha descrito anteriormente, después se analizaron para la pureza del compuesto de ensayo, según se determinó por HPLC. El aparato de HPLC comprende una bomba cuaternaria o binaria, un automuestreador, un compartimento de columna con termostato y un detector de UV/visible. Las condiciones de medición de la HPLC son como sigue:
Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm, 3,5 pm (Agilent Technologies,
Santa Clara, CA)
Volumen de inyección: 2 |jl
Detección de la longitud de onda: 220 nm
Fase móvil A: 0,1 % en volumen de ácido fórmico ("FA") en agua
Fase móvil B: 0,1 % en volumen de FA en acetonitrilo
Diluyente: aproximadamente 0,2 mg de muestra/ml de acetonitrilo
Gradiente:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Caudal: 0,8 ml/min
Temperatura de la columna: 25 °C
Ejemplo 18: Separación de los enantiómeros de los compuestos de la divulgación
Los compuestos de la divulgación pueden ser ópticamente activos; por lo tanto, estos compuestos pueden existir en forma de, entre otras, enantiómeros. Los enantiómeros de los compuestos de la divulgación se pueden separar mediante, por ejemplo, cromatografía de fluidos supercríticos ("SFC") preparativa quiral usando el procedimiento siguiente. Una columna semipreparativa CHIRALPAk IA (250 mm x 20 mm x 5 jm ) SFC (Daicel Corp., Osaka, Japón) eluyendo con metanol al 25 % (más dietilamina):dióxido de carbono al 75 % se puede usar. El caudal es 50 ml/min. se usa detección UV a 215 nm.
En una realización, un compuesto de la divulgación está presente en forma de una mezcla racémica. En otra realización, un compuesto de la divulgación está presente en forma de enantiómero sustancialmente puro, por ejemplo, en aproximadamente un 90 % o más de exceso enantiomérico en una realización, en aproximadamente un 92 % o más de exceso enantiomérico en otra realización, en aproximadamente un 94 % o más de exceso enantiomérico en otra realización, en aproximadamente un 95 % o más de exceso enantiomérico en otra realización, en aproximadamente un 96 % o más de exceso enantiomérico en otra realización, en aproximadamente un 97 % o más de exceso enantiomérico en otra realización, en aproximadamente un 98 % o más de exceso enantiomérico en otra realización, en aproximadamente un 99 % o más de exceso enantiomérico en otra realización, en aproximadamente un 99,5 % o más de exceso enantiomérico en otra realización y en aproximadamente un 99,8 % o más de exceso enantiomérico en otra realización.
Ejemplo 19: Actividad farmacodinámica de los compuestos de la divulgación en perros
Se evalúa el efecto de los compuestos de la divulgación en la presión sanguínea telemedida de perros beagle normales en movimiento libre (n = 3) después de dosis oral individual. A los animales se les implantó quirúrgicamente un transductor de presión equipado con un transmisor telemétrico. El conjunto transmisor se asegura internamente y se coloca un catéter lleno de fluido en la aorta abdominal para permitir la recogida de datos cardiovasculares. Para evaluar los efectos cardiovasculares, se administran a 3 perros dosis orales individuales de un compuesto de ensayo (PEG300 al 100 % en cápsulas de gelatina ) a una concentración de 100 mg/ml y a dosis de 30 mg/kg. Se evalúa de manera continua la presión sanguínea sistémica y la velocidad cardíaca durante 2 h antes y durante las 24 horas posteriores a la dosificación. Para comparar la actividad farmacodinámica de todos los compuestos ensayados, se determina el descenso de la presión sanguínea sistólica media (SBP) durante las 2 primeras h después de la dosis en relación con la SBP basal (30-120 min antes de la dosis).
Aunque la invención se ha divulgado con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, es evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversos cambios sin apartarse del alcance de la invención. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), formula (II) o formula (III):
Figure imgf000042_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R y R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C-i-Ca), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4 ), arilo (C6-C10), heteroalquilo (C1-Ca), heterocicloalquilo (C5-C7 ), heteroarilo (5 o 6 miembros), fenilsulfanilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo y cicloalquilo (C3-C6);
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-Ca), -C(=O)R4, -C(=S)R4, C(=NR4)R5, -C(=NOR4)R5, heteroarilo (5 o 6 miembros) y arilo (C6-C10);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6 ), arilo (C6-C10) y -NR6R7;
R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo;
cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, NR9, S, CR10 y CR10R11;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), C(=NR9) y CR10R11;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;
cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6),
en donde dicho alquilo, arilo, fenilo, bencilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), perhaloalquilo (C1-C4 ), alcoxi (C1-C6 ), haloalcoxi (C1-C4), perhaloalcoxi (C1-C4), -C(=O)oH, -C(=O)Oalquilo (C1-C6), -C(=O)NR4R5, -C(=O)-heterocicloalquilo (C5-C7 ), heterocicloalquilo (C5-C7), alquilsulfanilo (C1-C6), haloalquilsulfanilo (C1-C4), perhaloalquilsulfanilo (C1-C4 ), alquilsulfinilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6 ), cicloalquilsulfonilo (C3-C6), haloalquilsulfinilo (C1-C4), haloalquilsulfonilo (C1-C4), perhaloalquilsulfinilo (C1-C4), perhaloalquilsulfonilo (C1-C4 ), -S(O)2-NH2, -S(O)2-NR6R7, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-heterocicloalquilo (C5-C7 ), -S(=O)(=NR8)alquilo (C1-C6 ), -NR4R5, W-alquilaminosulfonilo (C1-C6 ) y W,A/-dialquilaminosulfonilo (C1-C6 ).
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula (I) y R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto es de fórmula (I) o el compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es metilo o fenilo, en donde dicho fenilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en done el compuesto es de fórmula (II) y en donde X1 y X2 son independientemente O o NR9.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula (III) y Z es O.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto es de fórmula (II) o de fórmula (III) o el compuesto de las reivindicaciones 4 o 5, en donde Y es C(=O) o CR10R11.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es metilo, -C(=NOR4)R5 y fenilo y R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C6).
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y -NR6R7, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C6).
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula (I) y tiene la fórmula (I'):
Figure imgf000043_0001
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-hidroxi-N-(4-(1-(metoxiimino)etil)-3-metil-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)acetamida;
N-hidroxi-N-(4-(1-(metoxiimino)etil)-1,3-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)acetamida;
1-hidroxi-1-(4-(1-(metoxiimino)etil)-3-metil-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-3,3-dimetilurea;
1-hidroxi-1-(4-(1-(metoxiimino)etil)-1,3-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-3,3-dimetilurea;
1-(3,4-dimetil-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-1-hidroxi-3,3-dimetilurea;
1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(1,3,4-trimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)urea;
N-hidroxi-N-(3,4-dimetil-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-acetamida;
N-bidroxi-N-(3-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)acetamida;
N-(1,3-dimetil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-N-hidroxiacetamida;
N-hidroxi-N-(3-metil-5-oxo-1,4-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)acetamida;
N-hidroxi-N-(3-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)benzamida;
N-(1,3-dimetil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-N-hidroxibenzamida;
N-hidroxi-N-(3-metil-5-oxo-1,4-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)benzamida;
1-(1,3-dimetil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-1-hidroxi-3,3-dimetilurea;
1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(3-metil-5-oxo-1,4-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)urea;
N-(1,4-dimetil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-N-hidroxiacetamida;
1 -(1,4-dimetil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-4-il)-1-hidroxi-3,3 -dimetilurea;
N-hidroxi-N-(5-metil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)acetamida;
N-hidroxi-N-(1,3,5-trimetil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)acetamida;
N-hidroxi-N-(5-(1-(metoxiimino)etil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)acetamida;
N-hidroxi-N-(5-(1-(metoxiimino)etil)-1,3-dimetil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)acetamida;
N-hidroxi-N-(5-metil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)benzamida;
N-hidroxi-N-(1,3,5-trimetil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)benzamida;
N-hidroxi-N-(5-(1-(metoxiimino)etil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)benzamida;
N-hidroxi-N-(5-(1-(metoxiimino)etil)-1,3-dimetil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)benzamida;
1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(5-metil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)urea;
1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(1,3,5-trimetil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)urea;
1-hidroxi-1-(5-(1-(metoxiimino)etil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)-3,3-dimetilurea;
1-hidroxi-1-(5-(1-(metoxiimino)etil)-1,3-dimetil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)-3,3-dimetilurea;
N-hidroxi-N-(3-metil-2,4-dioxocroman-3-il)acetamida;
N-hidroxi-N-(3-metil-2,4-dioxocroman-3-il)benzamida;
1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(3-metil-2,4-dioxocroman-3-il)urea;
N-hidroxi-N-(3-(1-(metoxiimino)etil)-2,4-dioxocroman-3-il)acetamida;
N-hidroxi-N-(3-(1-(metoxiimino)etil)-2,4-dioxocroman-3-il)benzamida y
1-hidroxi-1-(3-(1-(metoxiimino)etil)-2,4-dioxocroman-3-il)-3,3-dimetilurea.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
13. El compuesto of una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca.
14. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca descompensada aguda.
15. Un kit para tratar y/o prevenir una enfermedad o una afección sensibles a la terapia con nitroxilo, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica de la reivindicación 11 e instrucciones para el uso del kit.
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