JP6820015B2 - 効率的hnoドナーとしての炭素系脱離基を有するn−置換ヒドロキサム酸およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は全米科学財団により授与されたCHE−1213438の下に政府の援助を受けてなされた。政府は本発明において特定の権利を有しうる。
スキーム1. N−置換ヒドロキサム酸と優れた脱離基Xとの反応性
RおよびR1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(5−または6−員の)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および(C3−C6)シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、(C1−C6)アルキル、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=NR4)R5、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、および(C6−C10)アリールからなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、−NR6R7、および−OR8からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル およびベンジルからなる群より選択され;
X1およびX2は、各々独立して、O、NR9、S、CR10、およびCR10R11からなる群より選択され;
Yは、C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群より選択され;
Zは、OおよびSからなる群より選択され;
R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、および(C1−C6)アルキルからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキ、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、 −C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから選択される置換基で置換される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
(1.)式(I)、式(II)または式(III):
RおよびR1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(5−または6−員の)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3−C6)シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、(C1−C6)アルキル、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=NR4)R5、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、および(C6−C10)アリールからなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、−NR6R7、および−OR8からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され;
X1およびX2は、各々独立して、O、NR9、S、CR10、およびCR10R11からなる群より選択され;
Yは、C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群より選択され;
Zは、O、およびSからなる群より選択され;
R9、R10およびR11は、各々独立して、水素、および(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、 −C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルより選択される置換基で置換される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩;
(2.)式(I)で示される化合物であるところの、上記(1.)の化合物;
(3.)式(II)で示される化合物であるところの、上記(1.)の化合物;
(4.)式(III)で示される化合物であるところの、上記(1.)の化合物;
(5.)Rが水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、および(5−または6−員の)ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびアリールが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、上記(2.)の化合物;
(6.)Rが水素、(C1−C6)アルキル、(5−または6−員の)ヘテロアリール、またはフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルが置換されていないか、または1、2または3個の置換基で置換されるところの、上記(2.)の化合物;
(7.)Rが水素、メチル、およびフェニルからなる群より選択されるところの、上記(2.)の化合物;
(8.)R1が(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、(5−または6−員の)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および(C3−C6)シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、上記(2.)、および(5.)ないし(7.)のいずれか1つの化合物;
(9.)R1が(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、(5−または6−員の)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および(C3−C6)シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、上記(2.)、および(5.)ないし(7.)のいずれか1つの化合物;
(10.)R1がメチルまたはフェニルであり、ここで該フェニルが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、上記(2.)、および(5.)ないし(7.)のいずれか1つの化合物;
(11.)X1およびX2が、独立して、OまたはNR9であるところの、上記(3.)の化合物;
(12.)X1およびX2がOであるところの、上記(3.)の化合物;
(13.)X1およびX2がNR9であるところの、上記(3.)の化合物;
(14.)ZがOまたはSであるところの、上記(4.)の化合物;
(15.)ZがOであるところの、上記(4.)の化合物;
(16.)ZがSであるところの、上記(4.)の化合物;
(17.)YがC(=O)またはCR10R11であるところの、上記(3.)、(4.)および(11.)ないし(16.)の化合物;
(18.)YがC(=O)であるところの、上記(3.)、(4.)および(11.)ないし(16.)の化合物;
(19.)YがCR10R11であるところの、上記(3.)、(4.)および(11.)ないし(16.)の化合物;
(20.)R2が(C1−C6)アルキル、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=NR4)R5、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、および(C6−C10)アリールからなる群より選択、ここで該アリールが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、上記(1.)ないし(19.)のいずれか1つの化合物;
(21.)R2が(C1−C6)アルキル、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、およびフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、上記(1.)ないし(19.)のいずれか1つの化合物;
(22.)R2がメチル、−C(=NOR4)R5、およびフェニルであり;およびR4およびR5が、独立して、(C1−C6)アルキルより選択されるところの、上記(1.)ないし(19.)のいずれか1つの化合物;
(23.)R3が水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、−NR6R7、および(C1−C6)アルコキシからなる群より選択され、ここでR6およびR7が、独立して、水素および(C1−C6)アルキルより選択されるところの、上記(1.)ないし(22.)のいずれか1つの化合物;
(24.)R8が水素または(C1−C6)アルキルであるところの、上記(1.)ないし(22.)のいずれか1つの化合物;
(25.)R8が水素であるところの、上記(1.)ないし(22.)のいずれか1つの化合物;
(26.)式(I)の化合物が
(27.)式(II)の化合物が
(28.)式(III)の化合物が
(29.)式(I)の化合物が、
N−ヒドロキシ−N−(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド;
メチル ヒドロキシ(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート;
メチル ヒドロキシ(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート;
1−ヒドロキシ−1−(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3,3−ジメチル尿素;
1−ヒドロキシ−1−(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3,3−ジメチル尿素;
1−(3,4−ジメチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル尿素;
tert−ブチル ヒドロキシ(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート;
1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−(1,3,4−トリメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
tert−ブチル ヒドロキシ(1,3,4−トリメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート;
N−ヒドロキシ−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(1,3−ジメチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−5−オキソ−1,4−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド;
N−(1,3−ジメチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシベンズアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−5−オキソ−1,4−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−N−(5−メチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド;
1−(1,3−ジメチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル尿素;
1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−(3−メチル−5−オキソ−1,4−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
N−(1,4−ジメチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
メチル (1,4−ジメチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)(ヒドロキシ)カルバマート;および
1−(1,4−ジメチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、上記(1.)の化合物。
(30.)式(II)の化合物が、
N−ヒドロキシ−N−(5−メチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(5−(1−(メトキシイミノ)エチル)−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(5−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(5−メチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−N−(1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−N−(5−(1−(メトキシイミノ)エチル)−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−N−(5−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
メチル ヒドロキシ(5−メチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)カルバマート;
メチル ヒドロキシ(1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)カルバマート;
メチル ヒドロキシ(5−(1−(メトキシイミノ)エチル)−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)カルバマート;
メチル ヒドロキシ(5−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)カルバマート;
1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−(5−メチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)尿素;
1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−(1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)尿素;
1−ヒドロキシ−1−(5−(1−(メトキシイミノ)エチル)−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル尿素;および
1−ヒドロキシ−1−(5−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、上記(1.)の化合物。
(31.)式(I)の化合物が、
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−2,4−ジオキソクロマン−3−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−2,4−ジオキソクロマン−3−イル)ベンズアミド;
メチル ヒドロキシ(3−メチル−2,4−ジオキソクロマン−3−イル)カルバマート;
1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−(3−メチル−2,4−ジオキソクロマン−3−イル)尿素;
N−ヒドロキシ−N−(3−(1−(メトキシイミノ)エチル)−2,4−ジオキソクロマン−3−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−(1−(メトキシイミノ)エチル)−2,4−ジオキソクロマン−3−イル)ベンズアミド;
メチル ヒドロキシ(3−(1−(メトキシイミノ)エチル)−2,4−ジオキソクロマン−3−イル)カルバマート;および
1−ヒドロキシ−1−(3−(1−(メトキシイミノ)エチル)−2,4−ジオキソクロマン−3−イル)−3,3−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、上記(1.)の化合物。
(32.)上記(1.)ないし(31.)のいずれかの化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
(33.)医薬組成物が経口投与に適するところの、上記(32.)の医薬組成物。
(34.)医薬組成物が固形での投与用に処方されるところの、上記(32.)または(33.)の医薬組成物。
(35.)医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそれらのいずれかの混合物より選択されるところの、上記(32.)ないし(34.)のいずれか1つのの医薬組成物。
(36.)ニトロキシル療法に応答する疾患または症状の治療および/または予防方法であって、その処理を必要とする対象に、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、あるいは上記(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物を、該疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量で投与することを含む、方法。
(37.)疾患または症状が、心血管疾患、虚血性/再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、上記(36.)の方法。
(38.)インビボにおけるニトロキシル濃度の制御方法であって、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、あるいは上記の(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物をその必要とする対象に投与することを含む、方法。
(39.)心血管疾患の治療方法であって、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、あるいは上記の(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物をその必要とする対象に効果的な量で投与することを含む、方法。
(40.)心血管疾患が心不全であるところの、上記(39.)の方法。
(41.)心血管疾患が急性代償性心不全であるところの、上記(40.)の方法。
(42.)化合物または医薬組成物が経口投与されるところの、上記(36.)ないし(41.)のいずれか1つの方法。
(43.)心血管疾患の治療に有用な医薬を製造するための、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、または上記(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物の使用。
(44.)心不全の治療に有用な医薬を製造するための、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、または上記(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物の使用。
(45.)急性代償性心不全の治療に有用な医薬を製造するための、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、または上記(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物の使用。
(46.)化合物または医薬組成物が経口投与されるところの、上記(43.)ないし(45.)のいずれか1つの使用。
(47.)心血管疾患の治療において使用される、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、または上記(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物。
(48.)心不全の治療において使用される、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、または上記(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物。
(49.)急性代償性心不全の治療におい、ところのて使用される、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、または上記(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物。
(50.)ニトロキシル療法に応答する疾患または症状を治療および/または予防するためのキットであって、上記(1.)ないし(31.)のいずれか1つの化合物、あるいは上記(32.)ないし(35.)のいずれか1つの医薬組成物と、そのキットの使用説明書とを含む、キット。
(51.)疾患または症状が、心血管疾患、虚血性/再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、上記(50.)のキット。
(52.)心血管疾患が心不全であるところの、上記(51.)のキット。
別段の明示がない限り、本明細書で使用される次の用語は下記の意義を有する。
本開示の1の態様は、式(I):
RおよびR1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(5−または6−員の)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および(C3−C6)シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、(C1−C6)アルキル、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=NR4)R5、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、および(C6−C10)アリールからなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、−NR6R7、および−OR8からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され;
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、あるいはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、 −C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)NH−S(O)2(C1−C6)、−C(=O)−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから選択される置換基で置換される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、式(I)の化合物との関係で上記にて定義されるとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、水素、(C1−C6)アルキル、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=NR4)R5、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、および(C6−C10)アリールからなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、−NR6R7、および−OR8からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、およびR8は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より各々独立して選択され;
X1およびX2は、O、NR9、S、CR10、およびCR10R11からなる群より各々独立して選択され;
Yは、−C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群より選択され;
R9、R10、およびR11は、水素および(C1−C6)アルキルからなる群より各々独立して選択され;
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、 −C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)NH−S(O)2(C1−C6)、−C(=O)−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルより選択される置換基で置換される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は式(II)の化合物との関係で上記されるとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、水素、(C1−C6)アルキル、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=NR4)R5、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、および(C6−C10)アリールからなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、−NR6R7、および−OR8からなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、およびR8は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より各々独立して選択され;
Yは、C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群より選択され;
ZはOおよびSからなる群より選択され;および
R9、R10、およびR11は、水素、および(C1−C6)アルキルからなる群より各々独立して選択され;
ここで、該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから選択される置換基で置換される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR9は、式(III)の化合物との関係で上記されるとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
慣用的実験によりニトロキシル供与について化合物は容易に試験される。ニトロキシルが供与されるかどうかを直接測定することは、典型的には、実際的ではないが、化合物がニトロキシルを供与するかどうかを測定するのに適する方法として、いくつかの解析方法が承認される。例えば、目的とする化合物を、密封した容器中の溶液中に、例えば、リン酸緩衝セイライン(「PBS」)またはリン酸緩衝溶液(pHが約7.4の溶液)に入れることができる。溶かすのに十分な時間、例えば数分から数時間が経過した後、ヘッドスペース気体を取り出し、ガスクロマトグラフィーおよび/または質量分析などの手段により解析してその組成を測定する。N2O気体(HNOの二量化によって発生する)が形成されるならば、その試験はニトロキシルの供与について陽性であり、該化合物はニトロキシルドナーであるとみなされる。
該開示はまた、式(I)、(II)、(III)、(I’)、(II’)、(III’)で示される少なくとも1つの化合物、または表1から由来の化合物と、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を包含する。医薬的に許容される賦形剤の例として、担体、界面活性剤、増粘または乳化剤、固形結合剤、分散または懸濁助剤、安定剤、着色剤、矯味矯臭剤、被覆剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、保存剤、等張剤、およびその組み合わせが挙げられる。医薬的に許容される賦形剤の選択および使用は、例えば、Troy編、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore, MD, 2005)において教示される。
1の実施態様において、該開示はインビボでのニトロキシルレベルを増加させる方法であって、その必要のある患者に、効果的な量の本明細書に開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。種々の実施態様において、その患者はニトロキシル療法に応答する症状に罹患または発症するか、あるいはその危険性があると考えられる。
1の実施態様において、該開示は心血管疾患の治療方法であって、その必要のある患者に、効果的な量の本明細書に開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
該開示の化合物および組成物は心不全を患っている患者を治療するのに使用され得る。心不全は、本明細書に開示されるいずれの心不全も含め、いずれの型または形態とすることもできる。心不全の例は、限定されるものではなく、初期段階の心不全、クラスI、II、IIIおよびIV心不全、急性心不全、鬱血性心不全(「CHF」)および急性CHFを包含する。1の実施態様において、該開示の化合物および組成物は急性非代償性心不全を治療するのに使用され得る。
もう一つ別の実施態様において、開示される内容は、虚血性/再灌流損傷の罹患および/または発症を治療、予防または遅らせる方法であって、その必要のある患者に効果的な量の本明細書に開示されるような化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物を用いて肺高血圧の罹患および/または発症を予防または遅延させることができる。1のそのような実施態様において、開示の化合物または医薬組成物を用いて肺動脈高血圧(「PAH」)の罹患および/または発症を予防または遅延させることができる。
開示の化合物および医薬組成物は、非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または皮内)投与を介して投与され得る。特定の実施態様において、該化合物および医薬組成物は静脈内注入により投与される。他の実施態様において、開示の化合物および医薬組成物は経口投与により投与され得る。
該開示は本明細書に開示される化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。特定の実施態様において、キットは、本明細書に開示の化合物または医薬組成物を、各々、乾燥された形態にて、そして医薬的に許容される希釈液を含む。
次の実施例は例示を目的として示されるものであり、開示される内容の範囲を限定するのに供されるものではない。
本明細書に開示の化合物は、下記の方法に従って、または当該分野にて既知の操作に従って製造することができる。その反応の出発材料は商業的に入手可能であるか、あるいは既知の操作またはその明らかな修飾により調製され得る。例えば、出発材料のいくらかは、シグマ−アルドリッチ(Sigma-Aldrich)(St. Louis, MO)などの商業的な供給源より利用可能である。その他はマーチ・アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(March’s Advanced Organic Chemistry)(John Wiley and Sons)およびラロック・コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスホーメーションズ(Larock’s Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers)などの標準的な参考文献に開示される操作またはその明らかな修飾により調製され得る。
1H NMR分光学プロトコルを用い、ドナーとその対応する副生成物を時間関数として定量することにより、ドナー分解の半減期を測定した(Guthrie, D. A.;Ho, A.;Takahashi, C. G.;Collins, A.;Morris, M.;Toscano, J. P.、J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348;およびGuthrie, D. A.;Nourian, S.;Takahashi, C. G.;Toscano, J. P.、J. Org. Chem. 2015, 80, 1349-1356)。該開示の化合物およびその対応する副生成物に特有の化学シフトに基づいて、該開示の化合物の分解、およびその対応する副生成物の放出は容易にモニター観察された。このアッセイを利用して、該開示の特定の化合物の半減期を生理学的に関連する条件下で測定した(表2)
b:2日後の分解が5%未満
c:リン酸緩衝液(0.25M)+ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA、0.2mM)中、pH7.4、37℃でアルゴン下にて2日間インキュベートした後に分解は観察されなかった
亜酸化窒素(N2O)はHNOを二量化し、脱水を行うことで産生され、ニトロキシルの生成に関する最も一般的なマーカーである(Fukutoら、Chem. Res. Toxicol. 18:790-801(2005))。しかしながら、ニトロキシルはまた、酸素により一部クエンチされ、N2Oを生成しない生成物を提供しうる(Mincioneら、J. Enzyme Inhibition 13:267-284(1998);およびScozzafavaら、J. Med. Chem. 43:3677-3687(2000)を参照のこと)。亜酸化窒素またはアンゲリ塩(Angeli’s salt)(「AS」)のいずれかを標体として用い、該開示の化合物より放出されるN2Oの相対量をガスクロマトグラフィー(「GC」)ヘッドスペース解析により試験した。
表3
UV−VISプロトコルを用いて化合物1、3、5および6の分解動力学を測定した。このプロトコルに従って、化合物5の分解をピラゾロン副生成物の特徴をなす吸光度(λ=265nm)の増加をpH7.4および37℃でリン酸緩衝液にてpHの関数として観察することによりモニターした(Guthrie, D. A.;Kim, N. Y.;Siegler, M. A.;Moore, C. D.;Toscano, J. P.、J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1962-1965;およびGuthrie, D. A.;Ho, A.;Takahashi, C. G.;Collins, A.;Morris, M.;Toscano, J. P.、J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348)。分解速度はpH依存的であり、実験的動的データに基づいて、化合物5のpKaは10.7であると推定された。このプロトコルに従って、化合物XXおよびYYについての分解動力学を決定した。化合物3はゆっくりと分解し、化合物1は1時間にわたって安定していることが観察された。かくして、化合物1(10.0)および化合物3(9.1)の50%(v/v)水性エタノール中でのpKa値がNaOH溶液で滴定することにより測定された。
1H NMR分光学的プロトコルを用い、化合物5の分解後のニトロソカルボニルの形成を確認した。このプロトコルにて、0.2mM DTPAを含む0.25Mリン酸緩衝液、pH7.4、80%H2O、10%D2O、および10%DMSO−d6中、37℃でアルゴン下、0.5mM 3,4−ジメチル−N−フェニルピラゾロンの存在下で0.5mM 化合物5をインキュベートした。実験を開始する祭に、および完全に分解した後にスペクトルを集めた。
スキーム2
開示の化合物の固体安定性を測定する操作は次のとおりである。試験化合物の固体粉末化サンプルを二層ポリエチレンバッグ中に密封し、40℃、75%相対湿度(「RH」)で3ヶ月までの期間貯蔵した。最初と、貯蔵して1ヶ月、2ヶ月および3ヶ月後とに、該サンプルを高性能液体クロマトグラフィー(「HPLC」)によって測定されるように、純度について解析する。さらには、試験化合物を、安定性試験の前に、次の賦形剤:ラクトース、微結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムの一つと50重量%のレベルで混合する。得られた混合物も上記されるように貯蔵し、次に試験化合物の純度についてHPLCにより測定されるように解析する。そのHPLC装置は、クォータナリまたはバイナリポンプ、オートサンプラー、温度制御式カラムコンパートメント、およびUV/可視線検出装置を含む。HPLC測定条件は次のとおりである:
開示の化合物は光学的に活性であり;かくして、これらの化合物は、とりわけ、エナンチオマーとして存在しうる。開示の化合物のエナンチオマーは、例えば、キラル分取性超臨界流体クロマトグラフィー(「SFC」)により次の操作を用いて分離され得る。25%メタノール(+ジエチルアミン):75%二酸化炭素で溶出する、キラルパック(CHIRALPAK)IA(250mmx20mmx5μm)SFC半分取性カラム(Daicel Corp., Osaka, Japan)を用いることができる。流速は50mL/分である。215nmでのUV検出を用いる。
移動が自由な遠隔計測器を付した正常なビーグル犬(n=3)における開示の化合物の血圧に対する効果を単回経口投与後に評価する。テレメトリ送信機を装着した圧力トランスデューサーを動物に外科的に埋め込む。送信機の組み立て装置は内部で固定されており、流体を満たしたカテーテルを腹部大動脈に入れ、心血管データを収集させる。心血管作用を評価するのに、3匹のイヌに試験化合物(ゼラチンカプセル中100%PEG300)を100mg/mLの濃度および30mg/kgの用量で単回経口投与した。全身血圧および心拍を投与前の2時間および投与後の24時間連続して評価する。試験したすべての化合物の薬力学的活性を比較するために、投与後の最初の2時間の間の平均収縮期血圧(SBP)の減少を基線SBP(投与の30−120分前)と比べて測定する。
本明細書に開示のすべての文献、刊行物、特許、および特許出願は、出典を明示することにより、その内容が本明細書に組み込まれるものとする。
Claims (33)
- 式(I):
RおよびR1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(5−または6−員の)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3−C6)シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、(C1−C6)アルキル、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=NR4)R5、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、および(C6−C10)アリールからなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、および−NR6 R 7 からなる群より選択され;
R4、R5、R6、およびR 7 は、各々独立して、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され;
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、 −C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルより選択される置換基で置換される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Rが水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、および(5−または6−員の)ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびアリールが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、請求項1に記載の化合物。
- Rが水素、(C1−C6)アルキル、(5−または6−員の)ヘテロアリール、またはフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルが置換されていないか、または1、2または3個の置換基で置換されるところの、請求項1に記載の化合物。
- Rが水素、メチル、およびフェニルからなる群より選択されるところの、請求項1に記載の化合物。
- R1が(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、(5−または6−員の)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および(C3−C6)シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、(5−または6−員の)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および(C3−C6)シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルまたはフェニルであり、ここで該フェニルが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が(C1−C6)アルキル、−C(=O)R4、−C(=S)R4、C(=NR4)R5、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、および(C6−C10)アリールからなる群より選択され、ここで該アリールが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が(C1−C6)アルキル、−C(=NOR4)R5、(5−または6−員の)ヘテロアリール、およびフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが置換されていないか、1、2または3個の置換基で置換されるところの、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメチル、−C(=NOR4)R5、およびフェニルであり;およびR4およびR5が、独立して、(C1−C6)アルキルより選択されるところの、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、および−NR6 R 7 からなる群より選択され、ここでR6およびR7が、独立して、水素および(C1−C6)アルキルより選択されるところの、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、
N−ヒドロキシ−N−(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド;
1−ヒドロキシ−1−(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3,3−ジメチル尿素;
1−ヒドロキシ−1−(4−(1−(メトキシイミノ)エチル)−1,3−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3,3−ジメチル尿素;
1−(3,4−ジメチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル尿素;
1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−(1,3,4−トリメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
N−ヒドロキシ−N−(3,4−ジメチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド;
N−(1,3−ジメチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−5−オキソ−1,4−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド;
N−(1,3−ジメチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシベンズアミド;
N−ヒドロキシ−N−(3−メチル−5−オキソ−1,4−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド;
1−(1,3−ジメチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル尿素;
1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−(3−メチル−5−オキソ−1,4−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
N−(1,4−ジメチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
メチル (1,4−ジメチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)(ヒドロキシ)カルバマート;および
1−(1,4−ジメチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬組成物が経口投与に適するところの、請求項14に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が固形での投与用に処方されるところの、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそれらのいずれかの混合物より選択されるところの、請求項14ないし16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物を含む、ニトロキシル療法に応答する疾患または症状の治療剤および/または予防剤。
- 疾患または症状が、心血管疾患、虚血性/再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、請求項18に記載の治療剤および/または予防剤。
- 請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物を含む、ニトロキシル濃度の制御剤。
- 請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物を含む、心血管疾患の治療剤および/または予防剤。
- 心血管疾患が心不全であるところの、請求項21に記載の治療剤および/または予防剤。
- 心血管疾患が急性代償性心不全であるところの、請求項22に記載の治療剤および/または予防剤。
- 経口投与するための、請求項18ないし23のいずれか一項に記載の剤。
- 心血管疾患の治療に有用な医薬を製造するための、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物、または請求項14ないし17のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 心不全の治療に有用な医薬を製造するための、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物、または請求項14ないし17のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 急性代償性心不全の治療に有用な医薬を製造するための、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物、または請求項14ないし17のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 心血管疾患の治療において使用するための、請求項14ないし17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 心不全の治療において使用するための、請求項14ないし17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 急性代償性心不全の治療において使用するための、請求項14ないし17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ニトロキシル療法に応答する疾患または症状を治療および/または予防するためのキットであって、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項14ないし17のいずれか一項に記載の医薬組成物と、そのキットの使用説明書とを含む、キット。
- 疾患または症状が、心血管疾患、虚血性/再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、請求項31に記載のキット。
- 心血管疾患が心不全であるところの、請求項32に記載のキット。
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