PT2278975T - Novos compostos de nitroso como dadores de nitroxilo e métodos de utilização dos mesmos - Google Patents

Novos compostos de nitroso como dadores de nitroxilo e métodos de utilização dos mesmos Download PDF

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Martin Courtney Stephen
Arthur Brookfield Frederick
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Description

DESCRIÇÃO
NOVOS COMPOSTOS DE NITROSO COMO DADORES DE NITROXILO E MÉTODOS
DE UTILIZAÇÃO DOS MESMOS
REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade sobre o Pedido de Patente Provisório U.S. N. 0 61/051.287 depositado em 7 de maio de 2008, as divulgações do qual são incorporadas no presente documento como referência na sua totalidade.
DECLARAÇÃO SOBRE INVESTIGAÇÃO OU DESENVOLVIMENTO PATROCINADO PELO GOIfERNO FEDERAL Não aplicável. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Insuficiência cardíaca A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma condição geralmente progressiva e potencialmente fatal na qual a contratilidade do miocárdio é deprimida de modo que o coração é incapaz de bombear adequadamente o sangue que regressa a ele, também referida como descompensação. Os sintomas incluem falta de ar, fadiga, fraqueza, inchaço nas pernas e intolerância ao exercício. No exame físico, os pacientes com insuficiência cardíaca frequentemente têm frequências cardíacas e respiratórias elevadas (uma indicação de fluido nos pulmões), edema, distensão venosa jugular e/ou corações aumentados. A causa mais comum da ICC é a aterosclerose, que provoca bloqueios nas artérias coronárias que fornecem sangue ao músculo cardíaco. Em última análise, tais bloqueios podem provocar enfarte do miocárdio com um subsequente declínio da função cardíaca e insuficiência cardíaca resultante. Outras causas de ICC incluem a doença cardíaca valvular, hipertensão, infeções virais do coração, consumo de álcool e diabetes. Alguns casos de ICC ocorrem sem uma etiologia clara e são denominados idiopãticos. Os efeitos da ICC sobre um indivíduo que está a passar pela condição podem ser fatais.
Existem vários tipos de ICC. São identificados dois tipos de ICC de acordo com qual a fase do ciclo de bombeamento cardíaco está mais afetada. A insuficiência cardíaca sistólica ocorre quando a capacidade de contração do coração diminui . 0 coração não pode bombear com força suficiente para empurrar uma quantidade suficiente de sangue para a circulação conduzindo a uma fração de ejeção ventricular esquerda reduzida. A congestão pulmonar é um sintoma típico da insuficiência cardíaca sistólica. A insuficiência cardíaca diastólica refere-se à incapacidade do coração para relaxar entre contrações e permitir que sangue suficiente entre nos ventrículos. São necessárias pressões de enchimento superiores para manter o débito cardíaco, mas a contratilidade, como medida pela fração de ejeção ventricular esquerda, é tipicamente normal. 0 inchaço (edema) do abdómen e pernas é um sintoma típico da insuficiência cardíaca diastólica. Frequentemente, um indivíduo que está a passar por uma insuficiência cardíaca terá algum grau de insuficiência cardíaca sistólica e insuficiência cardíaca diastólica. A ICC também é classificada de acordo com a sua gravidade. A New York Heart Association classifica a ICC em quatro classes : a Classe I envolve a ausência de sintomas óbvios, sem limitações sobre a atividade física,* a Classe II envolve alguns sintomas durante ou depois da atividade normal, com limitações de atividade física ligeiras,· a Classe III envolve sintomas com menos de uma atividade regular, com limitações de atividade física moderadas a significativas; e a Classe IV envolve sintomas significativos em repouso, com limitações de atividade física graves a totais. Tipicamente, um indivíduo progride através das classes à medida que vive com a condição.
Embora a ICC seja geralmente considerada como uma condição crónica e progressiva, também pode desenvolver-se subitamente. Este tipo de ICC é denominada ICC aguda e constitui uma emergência médica. A ICC aguda pode ser causada por lesão aguda do miocárdio que afeta o desempenho do miocárdio, como enfarte do miocãrdio, ou a integridade valvular/das câmaras, como regurgitação mitral ou rutura do septo ventricular, o que conduz a uma elevação aguda na pressão ventricular esquerda e diastólica resultando em edema pulmonar e dispneia.
Os agentes de tratamento comuns para a ICC incluem vasodilatadores (fármacos que dilatam os vasos sanguíneos), inotrópicos positivos (fármacos que aumentam a capacidade de contração do coração) e diuréticos (fármacos para redução de fluido). Adicionalmente, os beta-antagonistas (fármacos que antagonizam os recetores beta-adrenérgicos) tornaram-se agentes padrão para o tratamento da insuficiência cardíaca ligeira a moderada. Lowes et al. Clin. Cardiol., 23:11111-6 (2000).
Os agentes inotrópicos positivos incluem agonistas beta-adrenérgicos, como dopamina, dobutamina, dopexamina e isoproterenol. Contudo, a utilização de um beta-agonista tem complicações potenciais, como arritmogénese e uma demanda aumentada de oxigénio por parte do coração. Adicionalmente, a melhoria inicial de curta duração da contratilidade do miocárdio alcançada por estes fármacos é seguida por uma taxa de mortalidade acelerada que resulta grandemente de uma maior frequência de morte súbita. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams &amp; Wilkins (1999).
Os beta-antagonistas antagonizam a função dos recetores beta-adrenérgicos. Embora inicialmente contraindicados na insuficiência cardíaca, verificou-se que proporcionam uma redução marcada da mortalidade e morbilidade em ensaios clínicos. Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 15: 95-109 (2001). Consequentemente, tornaram-se numa terapêutica estabelecida para a insuficiência cardíaca. Contudo, mesmos os indivíduos que melhoram sobre a terapêutica com beta-agonista podem subsequentemente descompensar e necessitar de um tratamento agudo com um agente inotrópico positivo. Infelizmente, como o seu nome sugere, os beta-antagonistas bloqueiam o mecanismo de ação dos beta-agonistas inotrópicos positivos que são utilizados nos centros de emergência médica. Bristow et al., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001).
Os vasodilatadores, como a nitroglicerina, foram utilizados durante um longo período de tempo para tratar a insuficiência cardíaca. Contudo, a causa do efeito terapêutico da nitroglicerina não era conhecida até finais do último século quando foi descoberto que a molécula de óxido nítrico (NO) era responsável pelos efeitos benéficos da nitroglicerina. Em alguns indivíduos que têm insuficiência cardíaca, um dador de óxido nítrico é administrado em combinação com um agente inotrópico positivo para causar ambas vasodilatação e aumentar a contratilidade do miocárdio. Contudo, esta administração combinada pode prejudicar a eficácia dos agentes de tratamento de inotrópicos positivos. Por exemplo, Hart et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 281:146-54 (2001) relataram que a administração do dador de óxido nítrico nitroprussiato de sódio, em combinação com o agonista beta-adrenérgico, inotrópico positivo dobutamina, prejudicou o efeito inotrópico positivo da dobutamina. Hare et al., Circulation, 92:2198-203 (1995) também divulgaram o efeito inibitório do óxido nítrico sobre a eficácia da dobutamina.
Conforme descrito no documento de Patente US N.° 6.936.639, os compostos dadores de nitroxilo (HNO), sob condições fisiológicas, têm ambos efeitos inotrópicos e lusotrõpicos positivos e oferecem vantagens significativas em relação aos tratamentos existentes para corações com insuficiência. Devido à sua ação inotrópica/lusotrópica positiva e efeitos de descarga, os dadores de nitroxilo foram relatados como úteis no tratamento de doenças cardiovasculares caracterizadas por uma carga resistiva elevada e fraco desempenho contráctil. Em particular, os compostos dadores de nitroxilo foram relatados como sendo úteis no tratamento da insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca em indivíduos que recebem terapêutica com beta-agonistas.
Isquemia A isquemia é uma condição caracterizada por uma interrupção ou fornecimento inadequado de sangue ao tecido, provocando uma privação de oxigénio no tecido afetado. A isquemia do miocãrdio é uma condição causada por um bloqueio ou constrição de uma ou mais das artérias coronárias, tal como pode ocorrer com a oclusão ou rutura de uma placa aterosclerótica. 0 bloqueio ou constrição provoca a privação de oxigénio do tecido não perfundido, o que pode causar lesões teciduais. Adicionalmente, após reperfusão com a subsequente reoxigenação do tecido, quando o sangue é capaz de fluir novamente ou a demanda de oxigénio do tecido diminui, podem ser causados danos adicionais devido ao stress oxidativo. A lesão de isquemia/reperfusão refere-se ao dano tecidual causado pela privação de oxigénio seguida por reoxigenação. Os efeitos da lesão de isquemia/reperfusão num indivíduo que tem a condição pode ser fatal, particularmente quando a lesão ocorre num órgão crítico como o coração ou o cérebro.
Consequentemente, os compostos e composições eficazes na prevenção ou proteção contra a lesão de isquemia/reperfusão seriam produtos farmacêuticos úteis. Compostos como a nitroglicerina foram utilizados durante um longo período de tempo para ajudar a controlar o tónus vascular e proteger contra a lesão de isquemia/reperfusão do miocárdio. Foi descoberto que a molécula de óxido nítrico foi era responsável pelos efeitos benéficos da nitroglicerina. Esta descoberta induziu o interesse em utilizações médicas para o óxido nítrico e investigações em espécies relacionadas como o nitroxilo. Como relatado no pedido de patente U. S . com oN.° de série 10/463.084 (publicação U.S. N.° 2004/0038947) a administração de um composto que doa nitroxilo sob condições fisiológicas, antes da isquemia, pode atenuar a lesão de isquemia/reperfusão nos tecidos, por exemplo, tecidos do miocárdio. Este efeito benéfico foi relatado como um resultando surpreendente dado que foi previamente relatado que o nitroxilo aumenta a lesão de isquemia/reperfusão (veja-se, Ma et al., éOpposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury,é Proc. Nat'1 Acad. Sci. 96(25): 14617- 14622 (1999), relatando que a administração do sal de Angeli (um dador de nitroxilo sob condições fisiológicas) a coelhos anestesiados durante a isquemia e 5 minutos antes da reperfusão aumentou a lesão de isquemia/reperfusão no miocárdio e Takahira et al., éDexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxyl,é Free Radical Biology &amp; Medicine, 31(6):809-815 (2001) relatando que a administração do sal de Angeli durante a isquemia e 5 minutos antes da reperfusão do tecido renal de rato contribuiu para a infiltração do tecido com neutrófilos, a qual se acredita mediar a lesão de isquemia/reperfusão). Em particular, foi relatado que a administração prÊ3 -iqu® mica do sal de Angeli e isopropilamina/NO previne ou reduz a lesão de isquemia/reperfusão.
Cancro
Um dos desafios do desenvolvimento de fármacos anti-cancro consiste em descobrir compostos que são seletivamente tóxicos para as cM lulas tumorais em dtrimento das c0 lulas normais. Verificou-se que os tecidos tmorais têm um microambiente ácido com um pH de desde 6,0 at IEI 70, enquanto o meio extra e intracelular das clEI lulas normais temum pH de 7,4. Foi relatado que o sal de Angeli exibe uma forte citotoxicidade nas c0 lulas cancerosas em soluções facamente ácidas, enquanto não foi observada qualquer toxicidade a pH 7,4 (Stoyanovsky, D.A. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217; e o documento WO 03/020221) . Num modelo de xenoenxerto subcutâneo de feocromocitoma, verificou-se que o sal de Angeli inibe o crescimento tumoral numa dose que não era tóxica para ratinhos nus. Os derivados de nitroxilo que são conhecidos por não libertarem HNO, como ruboxilo, um análogo de nitroxilo da daunorrubicina, mostraram ser ativos contra metástases hepáticas de carcinoma colorretal (Sirovich, I. et al. Tumor
Biol. 1999; 20:270-276).
Norris A. J. etal. (Inti. J. Cancer 2008, 122, 1905-1910) relataram que o sal de Angeli inibe a proliferação de células de cancro da mama cultivadas e diminui a massa tumoral num modelo de xenoenxerto em ratinho. Norris A. J. et al propuseram que o HNO libertado a partir do sal de Angeli bloqueia a glicólise nas células cancerosas através da inibição da enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (GAPDH), resultando em níveis diminuídos de proteína HIF-la (fator induzido por hipõxia) e sua atividade, produção de VEGF (fatores de crescimento endotelial vascular) diminuída, angiogénese tumoral diminuída e um aumento nas células apoptóticas. Dadores de nitroxilo
Devido à sua reatividade inerente, o HNO deve ser gerado in situ a partir de compostos dadores. Até à data, a grande maioria de estudos do efeito biológico do HNO utilizaram o dador a-oxihiponitrito de sódio ("Sal de Angeli" ou "AS"). Contudo, a estabilidade química do AS tornou-o inadequado para o seu desenvolvimento como um agente terapêutico. 0 sal de Angeli também liberta nitrito, que possui o seu próprio perfil biológico. Foi previamente demonstrado que a N-hidroxibenzenosulfonamida ("ácido de Piloty" ou "PA") é um dador de nitroxilo apenas a pH elevado (>9) (Bonner, F.T.; Ko, Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519). Sob condições
fisiológicas, foi demonstrado que o PA é um dador de óxido nítrico através de uma via oxidativa (Zamora, R. ; Grzesiok, A. ; Weber, H.; Feelisch, M. Biochem. J. 1995, 312, 333-339). A publicação do pedido de patente internacional WO 2007/109175 descreve derivados de N-hidroxisulfonamida que doam nitroxilo sob condições fisiológicas.
Foi relatado que os compostos aciloxi nitrosos produzem nitroxilo in situ quando submetidos a reação com nucleófilos (Sha, X. et al J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9687-9692) . Embora Rehse e Herpel (Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 104-110) tenham mostrado que os compostos de nitroso inibem a agregação plaquetária e a formação de tombos (indicativo da libertação de NO), eles geram apenas pequenas quantidades (<1 %) de NO e HNO sob condições neutras. A publicação do pedido de patente internacional WO 2007/120839 descreve conjugados de compostos aciloxi nitrosos com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) como dadores de nitroxilo para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.
Necessidade médica significativa
Apesar dos esforços no sentido do desenvolvimento de novas terapêuticas para o tratamento de doenças e condições como a insuficiência cardíaca, lesão de isquemia/reperfusão e cancro, continua a haver um grande interesse, e uma necessidade, significativos em compostos adicionais ou alternativos que tratam ou previnem o início ou gravidade destas e doenças e condições relacionadas. Em particular, continua a haver uma necessidade médica significativa de terapêuticas alternativas ou adicionais para o tratamento de doenças ou condições que são responsivas à terapêutica com nitroxilo. Novos compostos que doam nitroxilo sob condições fisiológicas e métodos para a utilização de compostos que doam nitroxilo sob condições fisiológicas podem, portanto, encontrar utilização como terapêuticas para o tratamento, prevenção e/ou atraso do início e/ou desenvolvimento de doenças e condições responsivas à terapêutica com nitroxilo, incluindo doença cardíaca, lesão de isquemia/reperfusão e cancro. Preferentemente, os agentes terapêuticos podem melhorar a qualidade de vida e/ou prolongar o tempo de sobrevivência para pacientes com a doença ou condição.
BREVE SUMARIO DA INVENÇÃO A invenção proporciona compostos e composições dadores de nitroxilo que são úteis no tratamento e/ou prevenção do início e/ou desenvolvimento de doenças e condições que são responsivas à terapêutica com nitroxilo, tal como insuficiência cardíaca, lesão de isquemia/reperfusão e cancro.
Num aspeto, a invenção proporciona um composto que é um derivado de nitroso de fórmula VI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(VI) em que cada Rlla, Rllb, R12a; R12b, R13a, R13b, R14a e R14b é H; e em que D é selecionado a partir de (i) o grupo que consiste em alquil Ci-C8-C (0) -, perhaloalquil-C(0)-, alquenil C2-Ci0-C(0)-, alquinil C2-Cio~C (0) - , aril Cs-Ci4-C (0) - , heteroaril-C (0) - com um anel de 5 ou 6 membros, heterociclil-C(0) - com um anel de 5 ou 6 membros e -P(0) (Oalquilo Ci-Cs^, em que cada alquilo, alquenilo e alquinilo é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, nitro, ciano, oxo, arilo C6-Ci4, alcoxi Ci-C8, alcoxicarbonilo Ci-C8, acilo, aciloxi, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxil-alquilo C].-C8, tiol, tio-alquilo Ci.-C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros, e -0S (0) 2-alquilo Ci-C8, e em que cada arilo, heteroarilo e heterociclilo é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, nitro, ciano, oxo, arilo C6-Ci4, alcoxi Ci-C8, alquilo Ci-C8, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo Ci — C8, tiol, tioaquilo Ci-C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros, e -OS (0)2-alquilo Ci-C8; (ii) alquil C1-C4-C (0) - onde a substituição é um ou mais substituintes selecionados a partir de aciloxi, CH3OCH2CH2OCH2C (0) 0- , (acetil-OCH2) 2CHN (acetil) - , (acetilOCHs) 2CHN (Me) - , t-BuOC (0) NH-, PhCH20C (0) NH- e alcoxicarbonilo Ci-C8; e (iii) uma fração da fórmula:
A invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença ou condição que é responsiva à terapêutica com nitroxilo, como o tratamento de um indivíduo que tem insuficiência cardíaca, lesão de isquemia/reperfusão ou cancro através da administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (VI),
Noutro aspeto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a composição farmacêutica é adequada para administração parentérica, por exemplo, soluções de injeção estéreis aquosas ou não aquosas. Numa variação, a composição farmacêutica é ácida, por exemplo, uma composição aquosa tendo um pH de cerca de 5,5 até cerca de 7. A invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença ou condição que é responsiva à terapêutica com nitroxilo que compreende administrar, a um indivíduo que tem uma doença ou condição que é responsiva à terapêutica com nitroxilo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção refere-se a métodos de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de nitroxilo que compreende administrar um composto da invenção numa dose adequada. Numa forma de realização, a condição é a insuficiência cardíaca. Noutra forma de realização, a condição é a lesão de isquemia/reperfusão. Numa forma de realização, a invenção refere-se a um método para o tratamento de um paciente que tem uma doença cancerosa que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Noutra forma de realização, a doença cancerosa é um cancro da mama, um cancro pancreático, um cancro da próstata ou um cancro colorretal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições A menos que claramente indicado de outra forma, os seguintes termos, conforme utilizados no presente documento, têm os significados indicados abaixo. A utilização dos termos 0 umE , 0 umaE e semelhante refere-se a um/uma ou mais. 0 AlquiloE , a menos que seja indicado o contrário, significa uma estrutura de hidrocarboneto saturado linear tendo 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 12 átomos de carbono e mais preferentemente 1 a 8 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. E AlquiloE também significaima estrutura de hidrocarboneto cíclico ou ramificado tendo 3 a 20 átomos de carbono, preferentemente 3 a 12 átomos de carbono e mais preferentemente 3 a 8 átomos de carbono. Para qualquer utilização do termo E alquiloE , a menos que claramèa indicado o contrário, pretende-se englobar todas as variações de grupos alquilo divulgadas no presente documento, como medido pelo número de átomos de carbono, da mesma forma que se todos e cada grupo alquilo fosse explícita e individualmente listado para cada utilização do termo. Quando o grupo alquilo é cíclico, também pode ser referido como um grupo cicloalquilo e ter, por exemplo, 3 a 20 átomos de carbono anelares, preferentemente 3 a 12 átomos de carbono anelares e mais preferentemente 3 a 8 átomos de carbono anelares. Quando um resíduo de alquilo tendo um número específico de carbonos é nomeado, todos os isómeros geométricos tendo esse número de carbonos destinam-se a estar englobados; assim, por exemplo, EI butilo® destina-s® incluir n-butilo, sec-butilo, íso-butilo e t-butilo; ® propilo® inclui n-propilo e íso-propilo. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, í-propilo, t-butilo, n-heptilo, octilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, norbornilo e semelhantes. Alquilo também é utilizado no presente documento para indicar um resíduo de alquilo como parte de um grupo funcional maior e quando assim utilizado, é tomado em conjunto com outros átomos para formar outro grupo funcional. Por exemplo, a referência a -C(0)0-alquilo significa um grupo funcional éster, onde a porção de alquilo da fração pode ser qualquer grupo alquilo, e fornece, por meio de exemplo apenas, o grupo funcional -C(0)0CH3, -C(0)OCH(CH3) 2 e semelhantes.
Outro exemplo de um grupo alquilo como parte de uma estrutura maior inclui o resíduo -NHC(O) -alquil-C (0) OH, que por exemplo, pode ser -NHC (0) CH2CH2C (0) OH quando alquilo é -CH2CH2- .
Entende-se que 0 alquenilo® se refere a um grupo dê ou mais átomos de carbono, como 2 a 10 átomos de carbono e mais preferentemente 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos uma e preferentemente uma a duas ligações duplas. Exemplos de um grupo alquenilo incluem -C=CH2, -CH2CH=CHCH3 e -CH2CH=CH-CH=CH2. 0 Alquinilo® refere-se a um grupo alquinilo preferentemente tendo de 2 a 10 átomos de carbono e mais preferentemente 3 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla, tal como a fração -C=CH. 0 Alquilo substituído® , a menos que seja indicado o contrário, refere-se a um grupo alquilo tendo de 1 a 5 substituintes. por exemplo, um grupo alquilo substituído com um grupo como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (0) 2-alquilo e semelhantes 0 um alquilo substituído. 0 substituinte pode ser adicionalmente substituído, por exemplo, por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo substituído, alquilo substituído, aralquilo substituído e semelhantes. Igualmente, éalquenilo substituídoé e éalquinilo substituídoé, a menos que seja indicado o contrário, referem-se a grupos alquenilo ou alquinilo tendo 1 a 5 substituintes. éAriloé significa um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos de grupos cujos radicais são grupos arilo incluem, por exemplo, benzeno, naftaleno, indano e tetralina. éHeteroariloé refere-se a um sistema de anel aromático tendo pelo menos um heteroátomo anelar selecionado a partir de 0, N, ou S. Um grupo heteroarilo 0 preferentementeum anel aromático de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos anelares selecionados a partir de 0, N, ou S; um sistema de anel aromático bicíclico de 9 ou 10 membros (o que significa que o sistema de anel tem 9 ou 10 átomos anelares) contendo 1-3 heteroátomos anelares selecionados a partir de 0, N, ou S; ou um sistema de anel aromático tricíclico de 13 ou 14 membros (o que significa que o sistema de anel tem 13 ou 14 átomos anelares) contendo 1-3 heteroátomos anelares selecionados a partir de 0, N, ou S. Exemplos de grupos cujos radicais são grupos heteroarilo incluem, por exemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol. éArilo substituídoé, a menos que seja indicado o contrário, refere-se a um grupo arilo tendo de 1 a 5 substituintes. Por exemplo, um grupo arilo substituído com 1 a 5 grupos como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (0) 2-alquilo e semelhantes é um arilo substituído. Igualmente, éheteroarilo substituídoé refere-se a grupos heteroarilo tendo 1 a 5 substituintes. éAralquiloé refere-se a um resíduo no qual uma fração de arilo está ligada à estrutura parental através de um resíduo de alquilo. Resíduos de éaralqueniloé e éaralquiniloé referem-se a frações de arilo ligadas à estrutura parental através de um resíduo de alquenilo ou alquinilo, respetivamente. Exemplos incluem benzilo (-CH2-Ph), fenetilo (-CH2CH2Ph) , fenilvinilo (-CH=CH-Ph), fenilalilo e semelhantes. éHeterocicliloé ou éheterocicliloé refere-se a um sistema de anel tendo pelo menos um heteroátomo anelar selecionado a partir de 0, N, ou S. Exemplos de heterociclos cujos radicais são grupos heterociclilo incluem tetrahidropirano, morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazolidina, dioxano, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona e semelhantes. Um exemplo específico de um resíduo de heterociclilo é tetrahidropiranilo. éHeterociclilo substituídoé ou éheterocíclico substituídoé, a menos que seja indicado o contrário, refere-se a um grupo heterociclilo tendo de 1 a 5 substituintes. Por exemplo, um grupo heterociclilo substituído com 1 a 5 grupos como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS(0)2-alquilo e semelhantes é um heterociclilo substituído. Um exemplo particular de um heterociclilo substituído é N-metil-piperazinilo. éAciloé refere-se a e inclui os grupos -C(0)H, -C(0)alquilo, -C(0)alquilo substituído, -C(0)alquenilo, -C(0)alquenilo substituído, -C(0)alquinilo, -C(0)alquinilo substituído, -C(0)cicloalquilo, -C(0)cicloalquilo substituído, -C(0)arilo, -C(0)arilo substituído, -C(0)heteroarilo, -C(0)heteroarilo substituído, -C(0)heterocíclico, e -C(0)heterocíclico substituído em que alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo heteroarilo substituído, heterociclilo e heterociclilo substituído são como definido no presente documento. éHaloé refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, éPerhaloalquiloé refere-se a um grupo alquilo onde cada H do hidrocarboneto é substituído com halo. Exemplos de grupos perhaloalquilo incluem -CF3, CF2C1 e -CF2CF3 e semelhantes. éAlcoxié refere-se a um grupo alquilo que está conectado à estrutura parental através de um átomo de oxigénio (-0-alquilo). Quando um grupo cicloaquilo está conectado à estrutura parental através de um átomo de oxigénio, o grupo também pode ser referido como um grupo cicloalcoxi. Exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi e semelhantes. Um éperhaloalcoxié significa um grupo perhaloalquilo ligado à estrutura parental através de um oxigénio, como o resíduo -0-CF3. éAriloxié refere-se a um grupo arilo que está conectado à estrutura parental através de um átomo de oxigénio (-0-arilo), que por meio de exemplo inclui os resíduos fenoxi, naftoxi e semelhantes. éAriloxi substituídoé refere-se a um grupo arilo substituído conectado à estrutura parental através de um átomo de oxigénio (-0-arilo substituído).
Como utilizado no presente documento o termo ésubstituinteé ou ésubstituídoé, a menos que seja indicado o contrário, significa que um radical de hidrogénio num composto ou grupo (como, por exemplo, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, arilo, arilo substituído, aralquilo, aralquilo substituído heteroarilo heteroarilo substituído, heteroaralquilo, heteroaralquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído, heterociclilo e heterociclilo substituído) é substituído com qualquer grupo desejado que não afetada afeta de forma substancial e adversa a estabilidade do composto. Numa forma de realização, substituintes desejados são aqueles que não afetam de forma adversa a atividade de um composto. 0 termo ésubstituídoé refere-se a um ou mais substituintes (que podem ser os mesmos ou diferentes), cada um substituindo um átomo de hidrogénio. Exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, halogénio (F, Cl, Br, ou I) , hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, acilamino, dialquilamino, diarilamino, ciano, nitro, mercapto, oxo (=0), tioxo (=S), ou imino (=N-alquilo), formilo, carbamoílo, carboxilo, tioureido, tiocianato, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, mercaptoalcoxi, arilo, heteroarilo ciclílo, heterociclilo, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, em que alquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ciclílo, e heterociclilo são opcionalmente substituídos com alquilo, arilo, heteroarilo, halogénio, hidroxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo, tioxo ou imino. Noutras formas de realização, substituintes em qualquer grupo (como, por exemplo, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, arilo, arilo substituído, aralquilo, aralquilo substituído heteroarilo heteroarilo substituído, heteroaralquilo, heteroaralquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído. heterociclilo e heterociclilo substituído) podem ser em qualquer átomo nesse grupo (como num átomo de carbono da cadeia de carbono primária de um grupo alquilo substituído ou num substituinte jã presente num grupo alquilo substituído) ou em qualquer átomo de, em que qualquer grupo que pode ser substituído (como, por exemplo, alquilo, alquinilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclílo, heterocicloalquilo e heterociclilo) pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (que podem ser os mesmos ou diferentes), cada um substituindo um átomo de hidrogK nio. Exemplos de substituintes adegados incluem, mas não estão limitados a alquilo, alquenilo, alquinilo, cíclilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo halogS nio, haloalquilo, ciano, nitro, àcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxialquilo, oxo, carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilamino; alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo, ou arilamino-arilo substituído; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfoniloamino, imino, carbamoílo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, ou mercaptoalcoxi. éGeminalé refere-se a uma relação entre duas frações que estão ligadas ao mesmo átomo. Por exemplo; no resíduo - CH2 - CR' Ré -, R' e Ré são geminais e R' pode ser referido como um grupo R geminai a Ré. Como um exemplo ilustrativo, quando R' Kl tomado em conjunto com um grupo R geminai,por exemplo, Ré no resíduo CR'Ré para formar uma fração de carbonilo, o resíduo Kl C=0. éVicinalé refere-se à relação entre duas frações que estão ligadas a átomos adjacentes. Por exemplo, no resíduo -CHR' -CHRé-, R' e Ré são vicinais e R' pode ser referido como um grupo R vicinal a Ré. Como um exemplo ilustrativo, quando R' é tomado em conjunto com um grupo R vicinal, por exemplo, R® no resíduo -CHR' -CHR® - para formar uma ligaçãog resíduo é -CH=CH-. 0 Sal farmaceuticamente aceitável® refere-se a um ai farmaceuticamente aceitável de um composto descrito no presente documento, cujo sal pode ser derivado a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e semelhantes,- quando a molécula contém uma funcionalidade ácida, os sais podem ser derivados a partir de uma variedade de contra-iões orgânicos ou inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, por meio de exemplo somente, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio, tetralquilamónio, e semelhantes. Os sais ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, sais de sulfato, citrato, acetato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, e de p-toluenossulfonato. Consequentemente, um sal pode ser preparado a partir de um composto de qualquer uma das fórmulas divulgadas no presente documento tendo um grupo funcional básico, tal como um grupo funcional amino, e um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Ácidos adequados incluem ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, brometo de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido lático, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido p-toluenossulfónico. Um sal também pode ser preparado a partir de um composto de qualquer uma das fórmulas divulgadas no presente documento tendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional ácido carboxílico, e uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. Bases adequadas incluem, mas não são limitados a, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, sódio, potássio, e lítio,· hidróxidos de metais alcalinoterrosos, tais como, cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como, alumínio e zinco; amónia, e aminas orgânicas, tais como, mono, di ou tri-alquilaminas substituídas por hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina piridina; N-metil-.W-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis ou tris-(2-hidroxi-aminas de alquilo de cadeia curta) , tais como, mono, bis, ou tris(2-hidroxietil)amina, ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-ãi-alquilo de cadeia curta-2V- fhidroxialquil de cadeia curta)-aminas, como N,N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, ou N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como, arginina e lisina, e semelhantes. A menos que claramente indicado de outra forma, éum indivíduoé conforme utilizado no presente documento significa um mamífero, incluindo, mas não limitado a, um ser humano. Por exemplo, um indivíduo pode ter, ou ser suspeito de ter, uma doença ou condição que 0 responsiva à terapêutica om nitroxilo, incluindo insuficiência cardíaca, lesão de isquemia/reperfusão e cancro. 0 termo équantidade eficazé significa uma tal quantidade de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que em combinação com os seus parâmetros de eficácia e toxicidade, bem como com base no conhecimento do especialista, deveria ser eficaz numa dada forma terapêutica. Tal como 0 entendido na t0 cnica, uma quantidade eficaz pode se em uma ou mais doses.
Como utilizado no presente documento, étratamentoé ou étratandoé 0 uma abordagem para obter um resultadcbenS fico ou desejado, incluindo os resultados clínicos. Para propósitos da presente invenção, resultados benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados, à inibição e/ou supressão do início e/ou desenvolvimento de uma doença ou condição que é responsive à terapêutica com nitroxilo ou à redução da gravidade de tal doença ou condição, tal como redução do número e/ou gravidade dos sintomas associados com a doença ou condição, aumento da qualidade de vida daqueles que sofrem da doença ou condição, diminuir a dose de outras medicações necessárias para tratar a doença ou condição, potenciar o efeito de outra medicação que um indivíduo esteja a tomar para a doença ou condição e prolongar a sobrevivência de indivíduos que têm a doença ou condição. A doença ou condição pode ser uma doença ou condição cardiovascular, que inclui, mas não está limitada a, obstruções coronárias, doença arterial coronária (DAC), angina, ataque cardíaco, enfarte do miocãrdio, pressão sanguínea elevada, cardiomiopatia isquISS mica e enfarte, insuficiência ardíaca diastõlica, congestão pulmonar, edema pulmonar, fibrose cardíaca, doença cardíaca valvular, doença do pericárdio, estados congestivos circulatórios, edema perifES rico ascites, doença de Chagas, hipertrofia ventricular, doença valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, incluindo mas não limitada a insuficiência cardíaca congestiva como insuficiência cardíaca congestiva aguda e insuficiência cardíaca descompensada aguda. Sintomas relacionados que podem ser aliviados pelos mS todos do presente documento inclem falta de ar, fadiga, tornozelos ou pernas inchadas, angina, perda de apetite, perda ou ganho de peso, associadas com as doenças ou distúrbios anteriormente mencionados. A doença ou condição pode envolver lesão de isquemia/reperfusão. A doença ou condição pode ser uma doença ou condição cancerosa, que inclui, mas não está limitada a, cancro da mama, próstata, ou cancro colorretal.
Conforme utilizado no presente documento, épreveniré refere-se a reduzir a probabilidade de desenvolvimento de um distúrbio ou condição num indivíduo que não tem, mas está em risco de desenvolver um distúrbio ou condição.
Um indivíduo éem riscoé pode ou não ter uma doença ou condição detetável, e pode ou não ter exibido uma doença ou condição detetável antes dos mH todos de tratamentodescritos no presente documento. éEm riscoé indica que um indivíduo tem um ou mais denominados fatores de risco, que são parâmetros mensuráveis que se correlacionam com o desenvolvimento de uma doença ou condição e são conhecidos na tH cnica. Umindivíduo tendo um ou mais destes fatores de risco tem uma maior probabilidade de desenvolver a doença ou condição do que um indivíduo sem este (s) fator(es) de risco. Por exemplo, um indivíduo com um historial familiar de doença cardíaca, hipertensão não controlada (pressão sanguínea elevada), inatividade física, obesidade (mais de 20 % em relação ao seu peso corporal ideal) ou diabetes não controlada pode estar em risco de doenças cardíacas. éNitroxiloê refere-se à espH cie HNO.
Conforme utilizado no presente documento, um composto 0 um édador de nitroxiloé se doa nitroxilo sob condições fisiológicas. Preferentemente, o dador de nitroxilo 0 capaz de doar uma quantidade eficaz de nitroxilo in vivo e tem um perfil de segurança que indica que o composto seria tolerado por um indivíduo na quantidade necessária para alcançar um efeito terapêutico. Um perito na especialidade seria capaz de determinar a segurança da administração de compostos e dosagens particulares a indivíduos vivos. Um perito na especialidade tamb0 m pode determinar se um composto 0 um dador daitroxilo atravH s da avaliação de se liberta HNO sob condiçõe fisiológicas. Os compostos são facilmente testados quanto à doação de nitroxilo com experiências de rotina. Embora não seja prático medir diretamente se o nitroxilo 0 doado, ários testes são aceites para determinar se um composto doa nitroxilo ou não. Por exemplo, o composto de interesse pode ser colocado em solução, por exemplo, em água, num recipiente selado. Depois de ter passado tempo suficiente para a dissociação, como desde vários minutos até várias horas, o gás de volume de espaço livre é removido e analisado para determinar a sua composição, como através de cromatografia e/ou espectroscopia de massa. Se se formar o gás N20 (que ocorre por dimerização de HNO, veja-se Smith, P.A.S. e Hein, G. E. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5731-5740; e Kohout, F.C. e Lampe, F.W. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5795-5796) , o teste é positivo quanto à doação de nitroxilo e o composto é um dador de nitroxilo. O nível de capacidade de doação de nitroxilo pode ser expresso como uma percentagem de um máximo teórico de um composto. Um composto que doa um 0 nível significativo de nitroxilo^ significa um composto qe doa 40 % ou mais ou 50 % ou mais da sua quantidade máxima teórica de nitroxilo. Numa variação, os compostos para utilização no presente documento doam 60 % ou mais da quantidade máxima teórica de nitroxilo. Noutra variação, os compostos para utilização no presente documento doam 70 % ou mais da quantidade máxima teórica de nitroxilo. Noutra variação, os compostos para utilização no presente documento doam 80 % ou mais da quantidade máxima teórica de nitroxilo. Noutra variação, os compostos para utilização no presente documento doam 90 % ou mais da quantidade máxima teórica de nitroxilo. Ainda noutra variação, os compostos para utilização no presente documento doam entre cerca de 70 % e cerca de 90 % da quantidade máxima teórica de nitroxilo. Ainda noutra variação, os compostos para utilização no presente documento doam entre cerca de 85 % e cerca de 95 % da quantidade máxima teórica de nitroxilo. Ainda noutra variação, os compostos para utilização no presente documento doam entre cerca de 90 % e cerca de 95 % da quantidade máxima teórica de nitroxilo. Os compostos que doam menos de 4 0 % ou menos do que 50 % da sua quantidade teórica de nitroxilo ainda são dadores de nitroxilo e podem ser utilizados na invenção divulgada no presente documento. Um composto que doa menos de 50 % da quantidade teórica de nitroxilo pode ser utilizado nos métodos descritos, e pode necessitar de níveis de dosagem mais elevados em comparação com compostos que doam um nível significativo de nitroxilo. Alternativamente, a formação de HNO a partir de compostos da invenção pode ser avaliada através da capacidade dos compostos para nitrosilar de forma redutora grupos heme férricos dando os complexos de nitrosilo ferrosos relativamente estáveis com avaliado por espectroscopias de ultravioleta/vísivel (UV/Vis) e Ressonância Paramagnética de Eletrões (EPR) . X. et al J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9687-9692) . A doação de nitroxilo também pode ser detatada através de exposição do composto de teste a metmioglobina (Mb3+) . O nitroxilo reage com Mb3+ para formar um complexo de Mb2+-N0, que pode ser detetado por alterações no espectro de ultravioleta/visível ou por Ressonância Paramagnética de Eletrões (EPR) . 0 complexo de Mb2+-NO tem um sinal de EPR centrado em torno a um valor-g de cerca de 2. O óxido nítrico, por outro lado, reage com Mb3+ para formar um complexo de Mb3+-N0 que é silencioso na EPR. Consequentemente, se o composto candidato reage com Mb3+ para formar um complexo detetável por métodos comuns como por ultravioleta/visível ou EPR, então o teste é positivo quanto à doação de nitroxilo. A testagem quanto à doação de nitroxilo pode ser realizada a um pH fisiologicamente relevante.
Um "inotrópico positivo” conforme utilizado no presente documento é um agente que causa um aumento na função de contratilidade do miocãrdio. Um tal agente inclui um agonista dos recetores beta-adrenérgicos, um inibidor da atividade da fosfodiesterase, e sensibilizadores do cálcio. Agonistas dos recetores beta-adrenérgicos incluem, entre outros, dopamina, dobutamina, terbutalina e isoproterenol. Pretende-se incluir também análogos e derivados de tais compostos. Por exemplo, o documento de patente. U.S. N.0 4.663.351 descreve um profármaco da dobutamina que pode ser administrado por via oral. Um perito na especialidade seria capaz de determinar se um composto é capaz de causar efeitos inotrópicos positivos e também compostos beta-agonistas adicionais. Em formas de realização particulares, o agonista dos recetores beta é seletivo para o recetor beta-1. Contudo, noutras formas de realização o beta-agonista é seletivo para o recetor jbefca-2, ou não é seletivo para qualquer recetor particular.
Doenças e condições que são "responsivas à terapêutica com nitroxilo" significam qualquer doença ou condição na qual a administração de um composto que doa uma quantidade eficaz de nitroxilo sob condições fisiológicas trata ou previne a doença ou condição, conforme os termos são definidos no presente documento. Uma doença ou condição cujos sintomas são suprimidos ou diminuídos após a administração do dador de nitroxilo é uma doença ou condição responsiva à terapêutica com nitroxilo. Exemplos não limitativos de doenças ou condições que são responsivas à terapêutica com nitroxilo incluem obstruções coronárias, doença arterial coronária (DAC), angina, ataque cardíaco, enfarte do miocãrdio, pressão sanguínea elevada, cardiomiopatia isquémica e enfarte, insuficiência cardíaca diastólica, congestão pulmonar, edema pulmonar, fibrose cardíaca, doença cardíaca valvular, doença do pericárdio, estados congestivos circulatórios, edema periférico, ascites, doença de Chagas, hipertrofia ventricular, doença valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, incluindo mas não limitada a insuficiência cardíaca congestiva como insuficiência cardíaca congestiva aguda e insuficiência cardíaca descompensada aguda. Outras doenças ou condições cardiovasculares são também incluídas, tal com o são doenças ou condições que implicam lesão de isquemia/reperfusão. 0 cancro é outro exemplo de uma doença ou condição que é responsiva à terapêutica com nitroxilo.
Compostos dadores de nitroxilo
Os compostos divulgados no presente documento são uma nova classe de dadores de nitroxilo que libertam HNO sob condições fisiológicas.
Preferentemente, um composto da presente invenção liberta quantidades eficazes de HNO a uma taxa controlada sob condições fisiológicas. Por exemplo, a taxa de libertação de HNO a partir de um composto aciloxi nitroso da presente invenção pode ser modulada variando a natureza do grupo aciloxi e da estrutura que carrega a fração nitroso.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto onde D é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil CiC8-C (0) -, alquil Ci-C8-C (0) - substituído, perhaloalquil-C(0)-, alquenil C2-Ci0-C(0)-, alquenil C2-Ci0-C (0) - substituído, alquinil C2-Ci0-C (0) -, alquinil C2-C10-C (0) - substituído, aril C6-Ci4-C (0) -, aril Ce-C14-C (0) -substituído, heteroaril-C(0) - com um anel de 5 ou 6 membros, heteroaril-C(0)- substituído com um anel de 5 ou 6 membros, heterociclil-C(0)- com um anel de 5 ou 6 membros e -P(0) (Oalquilo Ci-C8) 2, ou um sal ou solvato dos mesmos.
Numa forma de realização, D é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil Ci-C8-C (0) -, alquil CiC8-C (0) -substituído, perhaloalquil-C(0)- , alquenil C2-C10-C(0)-, alquenil C2-Ci0-C (0) - substituído, alquinil C2-C10-C (0) -, alquinil C2-Ci0-C (0) - substituído, aril C6-Ci4-C (0) -, aril C6-Ci4-C (0) -, heteroaril-C (0) - com um anel de 5 ou 6 membros, heteroaril-C (0) - substituído com um anel de 5 ou 6 membros e heterocíclico-C(0)- com um anel de 5 ou 6 membros.
Numa forma de realização, a invenção abrange um composto onde D é alquil Ci-C4-C (0) - não substituído, perhaloalquil-C (0) - , aril C6-Ci4-C (0) - substituído, aralquil-C(0)- substituído, ou alcil C1-C4-C(0)- onde a substituição é de 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, ciano, alcoxi CiC8, aciloxi, aciloxi substituído [por exemplo, CH3OCH2CH2OCH2C (0) 0-] , acilamino, acilamino substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, N-acil-alquilamino substituído [por exemplo, (Ac0CH2) 2CHN(Ac)-], N-alquil-alquilamino substituído [por exemplo, (Ac0CH2) 2CHN (Me) - ] , alcoxicarbonilamino [por exemplo, t-Bu0C(0)NH-], alcoxicarbonilamino substituído [por exemplo, PhCH20C (0) NH-] , alcoxicarbonilo C].C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros e heterociclilo substituído com um anel de 5 ou 6 membros. Numa variação, D é um alquil C1C4-C (0) -di-substituído onde o alquil CiC4-C(0)- é da fórmula
Numa forma de realização, a invenção abrange um composto onde D é alquil Ci-C8-C (0) - .
Numa forma de realização, a invenção abrange um composto da fórmula (I), onde D é uma fração da fórmula:
Noutra forma de realização, D é uma fração da fórmula:
Numa forma de realização, a invenção abrange um composto onde D é CH3-C (0) -. Noutra forma de realização, D é P (0) (Oalquilo Ci-C8) 2. Numa forma de realização, D é selecionado a partir de P(Q) (OCH2CH3) 2 e P(0) (OCH2CH2CH2CH3) 2.
Numa forma de realização, a invenção abrange um composto que ê um derivado de nitroso da fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(VI) onde D é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil Ci-Cs-C (0) - , alquil Ci-Cs-C (0) - substituído, perhaloalquil-C(0)-, alquenil C2-Ci0-C(0)-, alquenil C2-C10-C (0) - substituído, alquinil C2-C10-C (0) - , alquinil C2-Ci0-C(0)- substituído, aril C6-Ci.4-C (0) - , aril C6-C:l4-C (0)-substituído, heteroaril-C (0) - com um anel de 5 ou 6 membros, heteroaril-C(0)- substituído com um anel de 5 ou 6 membros, heterociclil-C (0) - com um anel de 5 ou 6 membros e -P (0) (Oalquilo Ci-C8) 2, e cada Rlla, Rllb, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a e R14b é independentemente H.
Numa forma de realização, o composto é da fórmula (VI), onde D é uma fração da fórmula:
Noutra forma de realização, o composto é da fórmula (VI) , onde D é uma fracâo da fórmula:
Numa variação, o composto ê da fórmula (VI), tendo uma estrutura da fórmula (Via):
(Via) onde RJ é alquilo Ci-Ce substituído ou não substituído, perhaloalquilo, alquenilo C2-Ci0 substituído ou não substituído, alquinilo C2-Ci0 substituído ou não substituído, arilo C6-Ci4 substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído com um anel de 5 ou 6 membros e heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros.
Numa variação, o composto é da fórmula (Via) onde R3 é um alquilo Ci-C8 não substituído ou um alquilo Ci~C8 substituído com 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, oxo, arilo C6-Ci.4, alcoxi Ci.-C8, alcoxicarbonilo Ci-C8, acilo, aciloxi, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxil-alquilo Ci-C8, tiol, tio-alquilo Ci~C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros e -OS(0)2-alquilo Ci-C8. Numa variação específica, o composto é da fórmula (Via) onde R3 é um alquilo Ci.-C8 substituído com 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, alcoxi, aciloxi, acilo, carboxilo, carboxilalquilo, alcoxicarbonilo, e heterociclilo.
Numa forma de realização específica, o composto é da fórmula (VIb):
(VIb) onde cada R3a, R3b, R3c, R3d, R3e e R3f é independentemente H, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituído, acilo, aciloxi, alquilo não substituído ou substituído, perhaloalquilo, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, ou é tomado em conjunto com um R3a“f geminai e o carbono ao qual estão ligados para formar um carbonilo; e R3g é H, alquilo não substituído ou substituído, perhaloalquilo, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, ou é tomado em conjunto com um de R3e e R3f para formar uma fração de lactona,· ou um sal ou solvato dos mesmos.
Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde cada R3a, R3b, R3c, R3d, R3e e R3f é independentemente H, alquilo não substituído ou substituído, hidroxilo, alcoxi, alcoxi ou aciloxi substituído. Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde cada R3a, RJb, Rjc, Rjd, R3e e R3f é independentemente H, alquilo não substituído ou substituído ou aciloxi. Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde cada R3a, R3b, R3c, R3d, R3e e R3f é independentemente H, aciloxi (por exemplo, acetoxi) ou alquilo substituído com um grupo aciloxi (por exemplo, acetoximetilo ou nicotinoiloximetilo). Em algumas variações, pelo menos um, dois, três, quatro cinco ou seis de R3a, R3C, RJC, R3d, R3e e R3f é H. Em algumas variações, um, dois, três, quatro cinco ou seis de R3a, RJb, R3c, R3d, R3e e R3f é H. Em algumas variações particulares, um ou dois de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e e R3f é independentemente aciloxi ou alquilo substituído com um grupo aciloxi e cada um dos restantes R3a, R3d, R3c, R3d, Rje e R3f é H. Numa variação particular, cada R3a, RJb, R3c, R3q, R3e e R3f é H.
Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é H, alquilo substituído ou não substituído, perhaloalquilo, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído ou heterociclilo substituído ou não substituído. Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é alquilo substituído ou não substituído, perhaloalquilo, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído ou heterociclilo substituído ou não substituído. Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde Rjg é alquilo não substituído (por exemplo, metilo). Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é um alquilo substituído com alcoxi ou alcoxi substituído (por exemplo, 2-metoxietoximetilo), ou um alquilo substituído com arilo ou arilo substituído (por exemplo, 1-(4-isobutilfenil)etilo) . Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde Rjg é um heteroarilo substituído ou não substituído (por exemplo, piridilo). Em algumas variações específicas, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é alquilo não substituído, um ou dois de R3a, R3d, R3c, R3d, R3e e R3f é aciloxi e cada um dos restantes R3a, R3b, R3c, Rjd, R3e e RJf é H. Numa variação particular, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é alquilo não substituído, R3c é aciloxi e cada R3a, R3b, R3d, R3e e R3f é H. Noutra variação particular, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é alquilo não substituído e cada Rja, R3b, R3c, R3d, R3e e R31 é H.
Em algumas variações, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é tomado em conjunto com um de R3e e R3f para formar uma fração de lactona. Numa tal variação, R3g é tomado em conjunto com um de R3e e R3f para formar uma fração de lactona de cinco membros (por exemplo, 5-oxotetrahidrofuran-2-ilo). Noutra tal variação, Rjg é tomado em conjunto com um de R3e e R3f para formar uma fração de lactona e o outro de R3e e R3f é H. Numa variação particular, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é tomado em conjunto com um de RJe e R3f para formar uma fração de lactona e cada R3a, R3b, R3c, R3d e o outro de R3e e R3f é H. Numa variação mais particular, o composto é da fórmula (VIb) onde R3g é tomado em conjunto com um de R3e e R3r para formar uma fração de lactona de cinco membros e cada R3a, R3b, R3c, Rjd e o outro de R3e e R3f 0 H.
Numa variação particular, são proporcionados compostos da fórmula (VIc):
(VIc) onde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e e R3f são como definidos para a fórmula (VIb) ou qualquer variação da mesma. Numa variação da fórmula (Vic) , R3e e R3f são ambos H e R3a, R3b, R3c, R3d são como definidos para a fórmula (VIb) . Numa variação adicional da fórmula (Vic) , R3e e R3f são ambos H e R3a, R3b, R3c, R3d são independentemente selecionados a partir de H ou um alquilo substituído CiC8. Num aspeto da fórmula (VIc) , R3e e Rjf são ambos H, R3d é -alquil-OMe e R3a, R3b, R3c são como definidos para a fórmula (VIb) . Numa tal variação, R3d é -(CH2)n-OMe onde n é um número inteiro de 1 a 5 .
Noutra variação particular, são proporcionados compostos da fórmula (VId):
(Vld) onde R3a, R3b, R3c e R3d são como definidos para a fórmula (VIb) ou qualquer variação da mesma.
Numa forma de realização, a invenção abrange um composto de fórmula (VI) onde D é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil Ci-C8-C (0) - , alquil Ci-C8-C(0) - substituído, perhaloalquil-C(0)-, alquenil C2-Ci0-C(0)-, alquenil C2-Ci0-C (0) - substituído, alquinil C2-Ci0-C (0) -, alquinil C2-Ci0-C (0) - substituído, aril C6-Ci4-C (0) - , aril C6-Ci4-C (0) -substituído, heteroaril-C(0) - com um anel de 5 ou 6 membros, heteroaril-C (0) - substituído com um anel de 5 ou 6 membros e heterocíclico-C (0) - com um anel de 5 ou 6 membros. Noutra forma de realização, a invenção abrange um composto de fórmula (VI) onde D é P(0) (Oalquilo C:L-C8)2. Numa forma de realização, o composto é da fórmula (VI) onde D é selecionado a partir de P(0) (OCH2CH3)2 e P(0) (OCH2CH2CH2CH3)2.
Numa forma de realização, a invenção abrange um composto da fórmula (VI) onde D é alquilo C:L-C4- não substituído C (0) - , perhaloalquil-C (0) - , aril C6-Ci4-C (0) - substituído, aralquil-C(0)- substituído, ou alquil C1-C4-C(0)- substituído onde a substituição é de 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, ciano, alcoxi Ci-C8, aciloxi, aciloxi substituído [por exemplo, CH3OCH2CH2OCH2C (0) 0-] , acilamino, acilamino substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, N-acil-alquilamino substituído [por exemplo, (Ac0CH2) 2CHN (Ac) - ] , N-alquil-alquilamino substituído [por exemplo, (Ac0CH2) 2CHN (Me) - ] , alcoxicarbonilamino [por exemplo, t-Bu0C(0)NH-], alcoxicarbonilamino substituído [por exemplo, PhCH20C(0)NH-], alcoxicarbonilo Ci~C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros e heterociclilo substituído com um anel de 5 ou 6 membros. Numa variação, D é um alquil C1-C4-C (0) - di-substituído onde o alquil C1-C4-C (0) - é da fórmula
Noutra forma de realização, a invenção abrange um composto de fórmula (VI), onde D é uma fração da fórmula:
Noutra forma de realização, o composto é da fórmula (VI) onde D é uma fração da fórmula:
Compostos da fórmula (VI) melhoraram a solubilidade em água, estabilidade química e capacidade de libertação de HNO in vivo. Os sistemas de anel que incluem um heteroátomo no sistema de anel cíclico resultam em propriedades aquosas melhoradas. A solubilidade aquosa dos compostos descritos no presente documento pode ser medida utilizando métodos conhecidos na técnica.
Para qualquer um dos compostos da fórmula (VI) ou outros compostos para utilização nos métodos descritos no presente documento, a recitação ou descrição do composto parental significa e inclui todos os sais e solvatos do mesmo, onde aplicável. Como tal, todos os sais, como sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos) de um composto são abrangidos pela invenção e são descritos no presente documento, os mesmos como se todos e cada um dos sais ou solvatos fossem específica e individualmente listados.
Os compostos representativos detalhados no presente documento para utilização nos métodos incluem, mas não estão limitados a, compostos listados no Quadro 1.
Quadro 1 Compostos representativos {* = Compostos de exemplo de referência)
Compostos para utilização nos métodos
Os métodos descritos podem empregar um composto dador de nitroxilo descrito no presente documento. Os métodos podem empregar quaisquer compostos detalhados no presente documento, como compostos descritos no Breve sumário da invenção e noutros sítios. Em adição, a invenção abrange composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer composto detalhado no presente documento.
Os métodos descritos para o tratamento da lesão por isquemia/reperfusão ou canco podem empregar um composto dador de nitroxilo da fórmula (VI).
Para todos os compostos divulgados no presente documento, onde aplicável devido à presença de um estereocentro, o composto destina-se a abranger todos os estereoisómeros possíveis do composto ilustrado ou descrito. Composições que compreendem um composto com pelo menos um estereocentro são também abrangidos pela invenção, e incluem misturas racémicas ou misturas que contêm um excesso enantiomérico de um enantiómero ou diastereómeros simples ou misturas diastereoméricas. Todas as tais formas isoméricas destes compostos são expressamente incluídas no presente documento, as mesmas como se todas e cada forma isomérica tiverem sido específica e individualmente listadas. Os compostos no presente documento também podem conter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono) em que a rotação da ligação está restrita em torno a essa ligação particular, por exemplo, a restrição resultando da presença de um anel ou ligação dupla. Consequentemente, todos os isómeros cis/trans e E/S também estão expressamente incluídos na presente invenção. Os compostos do presente documento também podem ser representados em múltiplas formas tautoméricas, em tais casos, a invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos descritos no presente documento, embora apenas uma única forma tautomérica possa ser representada.
Numa variação, a invenção proporciona uma composição de um composto substancialmente puro. éSubstancialmente puroé significa uma preparação do composto que contém não mais do que 25 % de impureza (por exemplo, % em peso) , cuja impureza pode ser outro composto por completo ou uma forma diferente do composto (por exemplo, um sal ou isómero diferente). A pureza percentual pode ser avaliada por métodos conhecidos na técnica. Numa variação, é proporcionada uma preparação de um composto substancialmente puro onde a preparação contém não mais do que 15 % de impureza. Noutra variação, é proporcionada uma preparação de um composto substancialmente puro onde a preparação contém não mais do que 10 % de impureza. Noutra variação, é proporcionada uma preparação de um composto substancialmente puro onde a preparação contém não mais do que 5 % de impureza. Noutra variação, é proporcionada uma preparação de um composto substancialmente puro onde a preparação contém não mais do que 3 % de impureza. Noutra variação, é proporcionada uma preparação de um composto substancialmente puro onde a preparação contém não mais do que 1 % de impureza.
Preferentemente, compostos desta invenção são proporcionados em formas purificadas e isoladas, por exemplo, após cromatografia de coluna, cromatografia líquida de alta pressão, recristalização, ou outras técnicas de purificação. Quando são indicados esteroisómeros particulares de compostos desta invenção, tais estereoisómeros preferentemente são substancialmente livres de outros estereoisómeros. Métodos sintéticos gerais
Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma série de processos como geralmente descritos abaixo e mais especificamente nos Exemplos a seguir.
As seguintes abreviaturas são utilizadas no presente documento:diclorometano (DCM); e dimetilsulfóxido (DMSO). A menos que especificamente descrito, os materiais de partida para as reações estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos. Por exemplo, muitos dos materiais de partida estão disponíveis de fornecedores comerciais como Sigma-Aldrich. Outros podem ser preparados por procedimentos descritos em textos padrão de referência como March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons) e Larock's Comprehensive Organic
Transformations (VCH Publishers Inc.).
Um método de síntese de um intermediário de oxima utilizado na síntese de compostos da invenção é mostrado no Método geral l. Método geral 1
A uma solução de cloridrato de hidroxilamina em acetonitrilo:água (2:1 v/v) à temperatura ambiente é adicionado acetato de sódio e uma cetona com agitação. Depois de cerca de 3 horas ou aquando da conclusão da reação, que pode ser avaliada por métodos conhecidos, os solventes são removidos sob vácuo e a reação extinta com solução de carbonato de potássio. Os produtos orgânicos são extraídos em DCM, combinadas, secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar a oxima sem necessidade de purificação adicional.
Método geral IA A uma solução agitada de cloridrato de hidroxilamina (1,1 equiv.) em acetonitrilo:água (2:1 v/v) à temperatura ambiente ê adicionado acetato de sódio (1,1 equiv.) e uma cetona (1 eq.) . 0 progresso da reação é monitorizado por TLC e LC-MS e, aquando da conclusão, os solventes são removidos sob vácuo e a reação é extinta com solução de carbonato de potássio. Os produtos orgânicos são extraídos em DCM, combinados, secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar a oxima sem necessidade de purificação adicional.
Um método para a síntese de um composto de nitroso a partir de uma oxima é descrito nos Métodos gerais 2-4. Método geral 2
Uma solução de uma oxima em DCM é adicionada gota a gota a uma solução de tetra-acetato de chumbo em DMC a 0 °C. Uma cor azul aparece gradualmente na adição da solução de oxima. Aquando da adição completa {cerca de 1 hora) a reação é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a agitação é continuada durante 2-3 horas adicionais até à conclusão da reação. A reação é extinta pela adição de água, as fases separadas e os produtos orgânicos secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar o composto de acetoxi-l-nitroso que pode ser purificado, por exemplo, por cromatografia de coluna em gel de sílica com pentano/éter (dependendo da natureza da oxima) como o eluente para dar o produto como um óleo azul.
Método geral 2A A uma solução de tetra-acetato de chumbo (1 equiv.) em DCM (5 vol) a 0 °C é adicionada uma solução da oxima (1 equiv.) em DCM (5 vol) gota a gota. Uma cor azul aparece gradualmente aquando da adição da solução de oxima. Aquando da adição completa (cerca de 1 hora) a reação é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a agitação é continuada durante 2-3 horas adicionais até à conclusão da reação (monitorizada por TLC e HPLC). A reação é extinta pela adição de água, as fases separadas e os produtos orgânicos secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar o composto de acetoxi-l-nitroso que é purificado, por cromatografia de coluna de sílica utilizando misturas de solventes apropriadas como o eluente para dar o produto. Método geral 3
Uma solução de uma oxima em DCM é adicionada gota a gota a uma solução de tetra-acetato de chumbo e um ácido em DMC a 0 0 C. Uma cor azul aparece gradualmente na adição da solução de oxima. Aquando da adição completa (cerca de 1 hora) a reação é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a agitação é continuada durante 2-3 horas adicionais até à conclusão da reação. A reação é extinta pela adição de água, as fases separadas e os produtos orgânicos secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar o composto de nitroso bruto, que é purificado, por exemplo, por cromatografia de coluna em gel de sílica com pentano/éter como o eluente para dar o composto purificado como um óleo azul.
Método geral 3A A uma solução de tetra-acetato de chumbo (1 equiv.) e um ácido (10 equiv.) em DCM (7 vol) a 0 °C é adicionada uma solução da oxima (1 equiv.) em DCM (3 vol) gota a gota. Uma cor azul aparece gradualmente aquando da adição da solução de oxima. Aquando da adição completa (cerca de 1 hora) a reação é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a agitação é continuada durante 2-3 horas adicionais até à conclusão da reação (monitorizada por TLC e HPLC). A reação é extinta pela adição de água, as fases separadas e os produtos orgânicos secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar o composto de aciloxi-1-nitroso bruto, que é purificado por cromatograf ia de coluna de sílica utilizando misturas de solventes apropriadas como o eluente para dar o produto. Método geral 4
A uma solução de bis(aciloxi)iodobenzeno (que pode ser sintetizado de acordo com o método descrito em Org. Lett. 2004, 3613-3615) em DCM arrefecida até 0 °C é adicionada uma solução de uma oxima em DCM. Depois de cerca de 2 horas ou até à conclusão da reação, a mistura de reação é concentrada sob vácuo e purificada, por exemplo, por cromatografia de coluna em gel de sílica com DCM como o eluente para dar o composto purificado como um óleo azul.
Método geral 4A A uma solução de bis(aciloxi)iodobenzeno (1 equiv.) (sintetizado de acordo com o método descrito em Org. Lett. 2004, 3613-3615) em DCM (10 vol) arrefecida até 0 °C é adicionada uma solução de uma oxima (1 equiv.) em DCM (1 vol) . 0 progresso da reação é monitorizado por TLC e LC-MS e, aquando da conclusão, a mistura de reação é concentrada sob vácuo e purificada, por cromatografia de coluna de sílica utilizando misturas de solventes apropriadas como o eluente para dar o produto. Métodos para utilizar os compostos e composições
Os compostos e composições do presente documento podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir o início e/ou desenvolvimento de uma doença ou condição que é responsiva à terapêutica com nitroxilo. A invenção refere-se a métodos de administração a um indivíduo (incluindo um indivíduo identificado como com necessidade de tal tratamento) de uma quantidade eficaz de um composto para produzir um efeito desejado. A identificação de um indivíduo com necessidade de tal tratamento pode estar dentro do julgamento de um médico, corpo clínico, pessoal de resposta de emergência ou outro profissional de cuidados de saúde e pode ser subjetiva (por exemplo, uma opinião) ou objetiva (por exemplo, mensurável por um teste ou método de diagnóstico).
Uma forma de realização refere-se a um método para a modulação (incluindo aumento) dos níveis de nitroxilo in vivo num indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo um composto que doa nitroxilo sob condições fisiológicas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um indivíduo tem necessidade de modulação com nitroxilo se tiver, ou for suspeito de ter, ou estiver em risco de ter ou desenvolver, uma doença ou condição que é responsiva à terapêutica com nitroxilo.
Doenças e condições particulares incluem doenças cardiovasculares como insuficiência cardíaca ou condições e doenças ou condições que implicam ou podem implicar lesão de isquemia/reperfusão e cancro, por exemplo, cancro da mama, pâncreas, próstata e cancro colorretal. Estes métodos são descritos em maior detalhe abaixo.
Composições que compreendem um composto dador de nitroxilo da invenção são abrangidas pela invenção. Contudo, os métodos descritos podem utilizar mais do que um composto dador de nitroxilo,· por exemplo, os métodos podem empregar um sal de Angeli e um composto dador de nitroxilo da presente invenção ou dois ou mais compostos dadores de nitroxilo da presente invenção, que podem ser administrados em conjunto ou sequencialmente.
Doenças cardiovasculares A invenção refere-se a métodos para o tratamento de doenças cardiovasculares como insuficiência cardíaca através da administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dador de nitroxilo a um indivíduo com necessidade da mesma. Os métodos proporcionam o tratamento de uma doença cardiovascular, tal como insuficiência cardíaca, num indivíduo com necessidade do mesmo através da administração ao indivíduo de um composto de acordo com qualquer fórmula detalhada no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também se refere a métodos de administração de uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto dador de nitroxilo em combinação com pelo menos um outro agente inotrópico positivo a um indivíduo com necessidade do mesmo. A invenção também se refere a métodos de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto dador de nitroxilo a um indivíduo que está a receber terapêutica com beta-antagonista e que está a passar por insuficiência cardíaca. A invenção também se refere a métodos para a administração de compostos da invenção em combinação com agonistas beta-adrenérgicos para o tratamento da insuficiência cardíaca. Tais agonistas incluem dopamina, dobutamina e isoproterenol, e análogos e derivados de tais compostos. A invenção também se refere a métodos para a administração de dadores de nitroxilo a indivíduos que estão a receber tratamento com agentes beta-antagonizantes como propanolol, metoprolol, bisoprolol, bucindolol e carvedilol. A invenção também se refere a métodos para o tratamento de classificações específicas de insuficiência cardíaca, tal como insuficiência cardíaca de classe III e insuficiência cardíaca aguda. A inveção também se refere a um método de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC), incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda, através da administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dador de nitroxilo a um indivíduo com necessidade da mesma, cujo indivíduo pode estar a passar por insuficiência cardíaca. A invenção também se refere a um método de tratamento de ICC através da administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dador de nitroxilo em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos outro agente inotrópico positivo a um indivíduo com necessidade da mesma, cujo indivíduo pode estar a passar por insuficiência cardíaca. Numa variação, o outro agente inotrópico positivo é um agonista beta-adrenérgico, como dobutamina. A administração combinada de um dador de nitroxilo e pelo menos um outro agente inotrópico positivo compreende a administração do dador de nitroxilo sequencialmente com o outro agente inotrópico positivo, por exemplo, o tratamento com um agente primeiro e depois o segundo agente, ou administrando ambos os agentes subtancialmente ao mesmo tempo, em que existe uma sobreposição ao se realizar a administração. Com a administração sequencial, um indivíduo é exposto aos agentes em momentos diferentes, desde que alguma quantidade do primeiro agente, que é suficiente para ser terapeuticamente eficaz em combinação com o segundo agente, permanece no indivíduo quando o outro agente é administrado. 0 tratamento com ambos os agentes ao mesmo tempo pode envolver a administração dos agentes na mesma dose, tal como uma dose fisicamente misturada, ou em doses separadas administradas ao mesmo tempo. A invenção também se refere à administração de um dador de nitroxilo a um indivíduo que está a passar por insuficiência cardíaca que está a receber terapêutica com beta-antagonista. Um beta-antagonista (também conhecido como beta-bloqueador) inclui qualquer composto que atua eficazmente como um antagonista nos recetores beta-adrenérgicos de um indivíduo, e proporciona resultados terapêuticos ou farmacêuticos desejados, tal como tónus vascular e/ou frequência cardíaca diminuídos. Um indivíduo que esteja a receber uma terapêutica com beta-antagonista é um indivíduo a quem um beta-antagonista foi administrado, e em quem o beta-antagonista continua a atuar como um antagonista nos recetores beta-adrenérgicos do indivíduo. Uma determinação de se um indivíduo está a receber terapêutica com beta-bloqueantes pode ser feita por exame do histórico médico do indivíduo. Alternativamente, o indivíduo é rastreado quanto à presença de agentes beta-bloqueadores através de testes químicos, como cromatografia líquida de alta velocidade como descrito em Thevis et al., Biomed. Chromatogr., 15:393-402 (2001). A administração de um composto dador de nitroxilo seja isoladamente, em combinação com um agente inotrópico positivo, ou a um indivíduo que está a receber terapêutica com beta-antagonista, é utilizada para tratar a insuficiência cardíaca de todas as classificações. Um composto dador de nitroxilo pode ser utilizado para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica de estádio precoce, tal como insuficiência cardíaca de classe II. Alternativamente, um composto dador de nitroxilo pode ser utilizado em combinação com um agente inotrópico positivo, como isoproterenol para tratar a insuficiência cardíaca de classe IV. Alternativamente, de novo, um composto dador de nitroxilo pode ser utilizado em combinação com outro agente inotrópico positivo, como isoproterenol para tratar a insuficiência cardíaca aguda. Quando um dador de nitroxilo é utilizado para tratar a insuficiência cardíaca de estádio precoce, a dose administrada pode ser inferior do que aquela utilizada para tratar a insuficiência cardíaca aguda. Noutros casos, a dose pode ser a mesma que a utilizada para tratar a insuficiência cardíaca aguda. A invenção também se refere a métodos para o tratamento de doenças ou condições cardiovasculares que são responsivas à terapêutica com nitroxilo, incluindo obstruções coronárias, doença arterial coronária (DAC), angina, ataque cardíaco, enfarte do miocárdio, pressão sanguínea elevada, cardiomiopatia isquémica e enfarte, insuficiência cardíaca diastólica, congestão pulmonar, edema pulmonar, fibrose cardíaca, doença cardíaca valvular, doença do pericárdio, estados congestivos circulatórios, edema periférico, ascites, doença de Chagas, hipertrofia ventricular, doença valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, incluindo mas não limitada a insuficiência cardíaca congestiva como insuficiência cardíaca congestiva aguda e insuficiência cardíaca descompensada aguda. A invenção também se refere a métodos para o tratamento de outras doenças ou condições cardiovasculares, tais como métodos de tratamento da hipertensão pulmonar ou hipertrofia cardíaca. Os métodos empregam um composto dador de nitroxilo isoladamente ou em combinação com outro agente inotrõpico positivo, que pode, num aspeto, ser outro composto dador de nitroxilo.
Lesão de isquemia/reperfusão A invenção refere-se a métodos de tratamento ou prevenção ou proteção contra a lesão de isquemia/reperfusão. Em particular, os compostos da invenção são benéficos para indivíduos em risco de um evento isquémico. Assim, a invenção refere-se a um método para a prevenção ou redução da lesão associada com isquemia/reperfusão através da administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dador de nitroxilo a um indivíduo, preferentemente antes do início da isquemia. A invenção refere-se a métodos para o tratamento da lesão de isquemia/reperfusão num indivíduo com necessidade do mesmo através da administração ao indivíduo de um composto de acordo com qualquer fórmula detalhada no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um composto da invenção pode ser administrado a um indivíduo depois da isquemia mas antes da reperfusão. Um composto da invenção também pode ser administrado depois da isquemia/reperfusão, mas quando a administração protege contra uma lesão adicional. A invenção também se refere a um método no qual o indivíduo é demonstrado como estando em risco de um evento isquémico. A invenção também se refere a um método de administração de um composto dador de nitroxilo a um órgão que deverá ser transplantado, numa quantidade eficaz para reduzir a lesão de isquemia/reperfusão nos tecidos do órgão após reperfusão no recetor do órgão transplantado.
Os dadores de nitroxilo da invenção podem, portanto, ser utilizados em métodos para prevenir ou reduzir a lesão associada com a futura isquemia/reperfusão. Por exemplo, a administração de um dador de nitroxilo antes do início da isquemia pode reduzir a necrose tecidual (o tamanho do enfarte) nos tecidos em risco. Nos indivíduos vivos isto pode ser alcançado através da administração de uma quantidade eficaz de um composto dador de nitroxilo a um indivíduo antes do início da isquemia. Nos órgãos a serem transplantados isto é alcançado através do contacto do órgão com um dador de nitroxilo antes da reperfusão do órgão no recetor transplantado. As composições que compreendem mais do que um composto dador de nitroxilo também poderiam ser utilizadas nos métodos descritos, por exemplo, um sal de Angeli e um derivado de nitroso da presente invenção ou dois ou mais compostos de nitroso da presente invenção. 0 composto dador de nitroxilo também pode ser utilizado em combinação com outras classes de agentes terapêuticos que são concebidos para minimizar a lesão isquémica, como beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, terapêutica anti-plaquetária ou outras intervenções para a proteção do miocárdio em indivíduos com doença arterial coronária.
Um método de administração de um dador de nitroxilo a indivíduos vivos inclui a administração do composto dador de nitroxilo antes do início da isquemia. Isto refere-se apenas ao início de cada caso de isquemia e não impede o desempenho do método com indivíduos que tiveram eventos isquémicos anteriores, ou seja, o método também contempla a administração de compostos dadores de nitroxilo a um indivíduo que teve um evento isquémico no passado.
Podem ser selecionados indivíduos que estão em risco de um primeiro ou subsequente evento isquémico. Os exemplos incluem indivíduos com hipercolesterolemia conhecida, alterações no ECG associadas com o risco de isquemia, estilo de vida sedentário, evidência sedentária de obstrução arterial coronária parcial, evidência ecocardiográfica de dano do miocárdio, ou qualquer outra evidência de um risco para um evento isquémico futuro ou adicional (por exemplo, um evento isquémico do miocárdio, como enfarte do miocárdio (IM) , ou uma isquemia neurovascular como um acidente vascular cerebral (AVC) . Em exemplos particulares dos métodos, são selecionados para o tratamento indivíduos que estão em risco de isquemia futura, mas que não possuem evidência atual de isquemia (como alterações eletrocardiográficas associadas coma isquemia (por exemplo, ondas T com picos ou invertidas ou elevações ou depressões do segmento ST num contexto clínico apropriado), CKMP aumentada, ou evidência clínica de isquemia como dor torácica, subesternal de opressão ou dor no braço, falta de ar e/ou diaforese) . 0 composto dador de nitroxilo também poderia ser administrado antes de procedimentos nos quais poderia ocorrer a isquemia do miocárdio, por exemplo, um angioplastia ou cirurgia (como uma cirurgia de enxerto de bypass arterial coronário). A invenção também se refere a um método de administração de um composto dador de nitroxilo a um indivíduo com risco demonstrado para um evento isquémico. A seleção de um indivíduo com um tal estado poderia ser realizada por uma variedade de métodos, alguns dos quais são indicados acima. Por exemplo, um indivíduo com um ou mais ECG anormais não associados com isquemia ativa, historial anterior de enfarte do miocárdio, colesterol sérico elevado, etc., estaria em risco de um evento isquémico. Assim, um indivíduo em risco poderia ser selecionado por exame físico ou dedução do historial médico potencial do indivíduo para determinar se o indivíduo tem quaisquer indicações de risco para um evento isquémico. Se o risco for demonstrado com base nas indicações discutidas acima, ou qualquer outra indicação que um perito na especialidade apreciará, então o indivíduo seria considerado como estando perante um risco demonstrado para um evento isquémico. A isquemia/reperfusão pode danificar tecidos além daqueles do miocárdio e a invenção também se refere a métodos para o tratamento ou prevenção de tais danos. Numa variação, o método encontra utilidade na redução da lesão de isquemia/reperfusão no tecido do cérebro, fígado, intestino, rim, ou em qualquer outro tecido. Os métodos preferentemente envolvem a administração de um dador de nitroxilo a um indivíduo em risco de tal lesão. A seleção de uma pessoa em risco de isqueia não do miocãrdio poderia incluir uma determinação dos indicadores utilizados para avaliar o risco de isquemia do miocãrdio. Contudo, outros fatores podem indicar um risco para isquemia/reperfusão em outros tecidos. Por exemplo, os pacientes cirúrgicos normalmente passam por isquemia relacionada com a cirurgia. Assim, os indivíduos programados para cirurgia poderiam ser considerados como estando em risco de um evento isquémico. Os seguintes fatores de risco para o acidente vascular cerebral (ou um subconjunto destes fatores de risco) demonstrariam o risco de um indivíduo para a isquemia do tecido cerebral: hipertensão, fumar cigarros, estenose da artéria carótida, inatividade física, diabetes mellitus, hiperlipidemia, ataque isquémico transitório, fibrilhação atrial, doença arterial coronária, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte de miocãrdio passado, disfunção ventricular esquerda com trombo mural e estenose da mitral. Ingall, 0 Preventing ischemic stroke: current approahes to primary and secondary prevention, 13 Postgrad. Med., 107(6) :34-50 (2000). Adicionalmente, complicações de diarreia infeciosa não tratada em idosos pode incluir isquemia do miocãrdio, renal, cerebrovascular e isquemia intestinal. Slotwiner-Nie &amp; Brandt, 13 Infectious diarrhea in theelderly,§ Gastroenterol. Clin. N. Am., 30(3):625-635 (2001). Alternativamente, os indivíduos podem ser selecionados com base nos fatores de risco para doença intestinal, renal ou hepática isquémica. Por exemplo, o tratamento seria iniciado em indivíduos idosos em risco de episódios hipotensivos (como perda de sangue cirúrgica). Assim, os indivíduos que se apresentam com tal indicação seriam considerados como estando em risco de um evento isquémico. A invenção também se refere a um método para a administração de um composto dador de nitroxilo da invenção a um indivíduo que teve qualquer uma ou mais das condições listadas no presente documento, como diabetes mellitus ou hipertensão. Outras condições que podem resultar em isquemia, como malformação arteriovenosa cerebral, seriam considerados como demonstrando um risco para um evento isquémico. 0 método da administração de nitroxilo aos órgãos a serem transplantados inclui a administração de nitroxilo antes da remoção do órgão a partir do dador, por exemplo, através de cânulas de perfusão utilizadas no processo de remoção do órgão. Se o dador do órgão é um dador vivo, por exemplo, um dador de rim, o dador de nitroxilo pode ser administrado ao dador do órgão como descrito acima para um indivíduo em risco de um evento isquémico. Noutros casos o dador de nitroxilo pode ser administrado através do armazenamento do órgão numa solução que compreende o dador de nitroxilo. Por exemplo, o dador de nitroxilo pode ser incluído na solução de conservação do órgão, como a solução da University of Wisconsin 0 UW0 , qué uma solução que compreende amido de hidroxietilo substancialmente livre de etilenoglicol, etileno clorohidrina e acetona (veja-se o documento de Patente U.S. N.° 4.798.824).
Cancro A invenção refere-se a métodos para o tratamento de cancro através da administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto dador de nitroxilo a um indivíduo que tem ou é suspeito de ter uma doença cancerosa, por exemplo, cancro. A invenção também se refere a métodos de tratamento de cancro através da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto dador de nitroxilo em combinação com pelo menos um outro agente anti-cancro a um indivíduo tendo cancro. Os métodos proporcionam o tratamento de cancro num indivíduo com necessidade do mesmo através da administração ao indivíduo de um composto de acordo com qualquer fórmula detalhada no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os cancros que podem ser tratados incluem: cancros da cabeça e pescoço que incluem tumores da cabeça, pescoço, cavidade nasal, seios paranasais, nasofaringe, cavidade oral, orofaringe, laringe, hipofaringe, glândulas salivares e paragangliomas; cancros do fígado e árvore biliar, particularmente carcinoma hepatocelular; cancros intestinais, particularmente cancro colorretal; cancro ovárico; cancro do pulmão de células pequenas e não pequenas; sarcomas de cancro da mama, tal como fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiossarcoma embrionário, leiomiossarcoma, neurofibrossarcoma, osteossarcoma, sarcoma sinovial, lipossarcoma e sarcoma alveolar de partes moles; neoplasmas do sistema nervoso central, particularmente cancro cerebral; linfomas como linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmocítico, linfoma folicular, linfoma do tecido linfoide associado às mucosas, linfoma de células do manto, linfoma de células grandes de linhagem B, linfoma de Burkitt, e linfoma de células grandes anaplásicas de células T. 0 método para o tratamento de tais doenças compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção a um indivíduo. 0 método pode ser repetido como necessário.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes anti-cancro ou citotóxicos, incluindo agentes alquilantes, inibidores da angiogénese, anti-metabolitos, agentes de clivagem de ADN, reticuladores de ADN, intercaladores de ADN, ligantes de sulco menor de ADN, enedinas, inibidores da proteína de choque térmico 90, inibidores da histona desacetilase, estabilizantes de microtúbulos, análogos de nucleósidos (purinas ou pirimidinas), inibidores de exportação nuclear, inibidores de proteasoma, inibidores de topoisomerase (I ou II) e de tirosina quinase. Agentes anti-cancro ou citotóxicos específicos incluem beta-lapachona, ansamitocina P3, auristatina, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, bussulfano, caliqueamicina, calistatina A, canfotecina, capecitabina, cisplatina criptoficinas, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, duocarmicina, dinemicina A, etopósido, floxuridina, fludarabina, fluoruracilo, gefitinib, gencitabina, hidroxiureia, imatinib, interferões, interleucinas, irinotecano, metotrexato mitomicina C, oxaliplatina, paclitaxel, espongistatinas, ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA), tiotepa, topotecano, tricostatina A, vinblastina, vincristina e vindesina,
Composição farmacêutica, formas farmacêuticas e regimes de tratamento
Também são incluídas composições f armac eut i c ament e aceitáveis que compreendem um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e qualquer dos métodos pode empregar os compostos da invenção como uma composição farmaceuticamente aceitável. Uma composição farmaceuticamente aceitável inclui um ou mais compostos da invenção juntamente com um excipiente farmacêutico. As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, administração intravenosa, intraperitoneais, intracardíaca, intradérmica, transdérmica e intratumoral).
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados numa formulação farmacêutica que compreende um composto desta invenção e um excipiente. Os excipientes que podem ser utilizados incluem veículos, agentes tensioativos, agentes espessantes ou emulsionantes, aglutinantes sólidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, solubilizantes, corantes, agentes aromatizantes, revestimentos, agentes desintegrantes, lubrificantes, edulcorantes, conservantes, agentes isotónicos, e combinações dos mesmos. A seleção e utilização de excipientes adequados são ensinadas em éRemington: The Science and Practice of Pharmacyé, 21a Ed. (Lippincott Williams &amp; Wilkins 2005), a divulgação da qual é incorporada no presente documento como referência.
Os compostos ou composições podem ser preparadas como qualquer forma farmacêutica disponível. Também se destinam a estar incluídas formas farmacêuticas unitárias, que incluem unidades discretas do composto ou composição como cápsulas, saquetas ou comprimidos cada contendo uma quantidade predeterminada do composto; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de ãgua-em-óleo, ou embalada em lipossomas e como bõlus ou semelhante.
Um comprimido contendo o composto ou composição pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados ao comprimir numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificantes, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos. Métodos de formulação de tais composições de libertação lenta ou controlada de ingredientes farmaceuticamente ativos, como aqueles no presente documento e outros compostos conhecidos na técnica, são conhecidos na técnica e descritos em vários documentos de patente U.S. emitidos, alguns dos quais incluem, mas não estão limitados a, documentos de patente U.S. N.°s 4.369.174 e 4.842.866, e referências citadas nos mesmos. Os revestimentos podem ser utilizados para a administração de compostos ao intestino (vejam-se, por exemplo, os documentos de Patente U.S. N.°s 6.638.534, 5.217.720 e 6.569.457, e referências citadas nos mesmos). Um perito na especialidade reconhecerá que além de comprimidos, outras formas farmacêuticas podem ser formuladas para proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo. Tais formas farmacêuticas incluem, mas não estão limitadas a, cápsulas, granulações e cápsulas de gel.
Composições adequadas para administração tópica incluem pastilhas compreendendo os ingredientes numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.
Composições adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo somente a adição do portador líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes da utilização. Numa variação, a composição aquosa é ácida, tendo um pH de cerca de 5,5 até cerca de 7.
Podem ser preparadas soluções e suspensões de injeção extemporâneas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos. A administração dos compostos ou composições a um indivíduo pode envolver a exposição sistémica ou pode ser uma administração local, tal como quando o composto ou composição tem de ser administrada no sítio de interesse. Podem ser utilizadas várias técnicas para proporcionar as ditas composições no sítio de interesse, como através de injeção, utilização de cateteres, trocateres, projéteis, gel plurónico, hastes, polímeros de libertação de fármaco sustentada ou outro dispositivo que proporciona acesso interno. Onde um órgão ou tecido é acessível devido a remoção a partir do paciente, tal órgão ou tecido pode ser banhado num meio contendo as composições de interesse, as composições de interesse podem ser pintadas sobre o órgão, ou podem ser aplicadas de qualquer forma conveniente. Os métodos descritos no presente documento abrangem a administração dos compostos a um órgão a ser doado (tal como para prevenir lesão de isquemia/reperfusão).
Consequentemente, os órgãos que são removidos a partir de um indivíduo para o transplante para outro indivíduo podem ser banhados num meio contendo um composto ou composição descritos no presente documento ou de outra forma sendo expostos aos mesmos.
Os compostos da invenção, como aqueles das fórmulas no presente documento, podem ser administrados em qualquer quantidade de dosagem adequada, que pode incluir níveis de dosagem de cerca de 0,0001 a 4,0 gramas uma vez por dia (ou múltiplas doses por dia em doses divididas) para adultos. Assim, um composto do presente documento pode ser administrado a uma dosagem de qualquer intervalo de dosagem no qual o limite inferior do intervalo seja qualquer quantidade entre 0,1 mg/dia e 400 mg/dia e o limite superior do intervalo seja qualquer quantidade entre 1 mg/dia e 4000 mg/dia (por exemplo, 5 mg/dia e 100 mg/dia, 150 mg/dia e 500 mg/dia). Em outros casos, um composto do presente documento pode ser administrado a uma dosagem de qualquer intervalo de dosagem no qual o limite inferior do intervalo seja qualquer quantidade entre 0,1 m9/kg/dia e 90 mg/kg/dia e o limite superior do intervalo seja qualquer quantidade entre 1 mg/kg/dia e - 32100 mg/dia (por exemplo, 0,5 mg/kg/dia e 2 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia) . 0 intervalo de dosagem pode ser ajustado de acordo com as necessidades do indivíduo. Para intervalos de administração mais longos, podem ser utilizadas formulações de libertação prolongada ou depósito. A dosagem pode ser compatível com a administração intravenosa, por exemplo, o composto pode ser administrado, tal como numa composição farmacêutica que é passível de administração intravenosa, numa quantidade de entre cerca de 0,01 ug/kg/min a cerca de 100 pg/kg/min ou entre cerca de 0,05 ug/kg/min a cerca de 95 ug/kg/min ou entre cerca de 0,1 ug/kg/min a cerca de 90 ug/kg/min ou entre cerca de 1,0 ug/kg/min a cerca de 80 ug/kg/min ou entre cerca de 10,0 ug/kg/min a cerca de 70 ug/kg/min ou entre cerca de 20 ug/kg/min a cerca de 60 ug/kg/min ou entre cerca de 30 ug/kg/min a cerca de 50 ug/kg/min ou entre cerca de ,01 ug/kg/min a cerca de 1,0 ug/kg/min ou entre cerca de 0,01 ug/kg/min a cerca de 10 ug/kg/min ou entre cerca de 0,1 ug/kg/min a cerca de 1,0 ug/kg/min ou entre cerca de 0,1 1 ug/kg/min a cerca de 10 ug/kg/min ou entre cerca de 1,0 ug/kg/min a cerca de 5 ug/kg/min ou entre cerca de 70 ug/kg/min a cerca de 100 ug/kg/min ou entre cerca de 80 ug/kg/min a cerca de 90 ug/kg/min. Num caso, o composto ê administrado a um indivíduo, tal como numa composição farmacêutica que é passível de administração intravenosa, numa quantidade de pelo menos (cerca de 0,01 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 0,05 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 0,1 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 0,15 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 0,25 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 0,5 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 1,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 1,5 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 5,0 Ug/kg/min ou pelo menos cerca de 10,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 20,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 30,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 40,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 50.0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 60,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 70,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 80,0 Ug/kg/min ou pelo menos cerca de 90,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 100,0 ug/kg/min ou mais. Noutro caso, o composto é administrado a um indivíduo, tal como numa composição farmacêutica que é passível de administração intravenosa, numa quantidade inferior a cerca de 100,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 90,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 80,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 80,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 70.0 ug/kg/mm ou inferior a cerca de 60,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 50,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 40,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 30,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 2 0,0 ug/kg/mm ou inferior a cerca de 10,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 5,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 2,5 ug/kg/min ou inferior a cerca de 1,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,5 Ug/kg/mm ou inferior a cerca de 0,05 ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,15 ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,1 ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,05 ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,01 pg/kg/min. A invenção refere-se adicionalmente a kits que compreendem um ou mais compostos como descritos no presente documento. Os kits podem empregar qualquer dos compostos divulgados no presente documento e instruções para utilização. O composto pode ser formulado em qualquer forma aceitável. Os kits podem ser utilizados para qualquer uma ou mais das utilizações descritas no presente documento, e, consequentemente, podem conter instruções para qualquer uma ou mais das utiliza indicadas (por exemplo, tratamento e/ou prevenção e/ou atraso do início e/ou do desenvolvimento de uma doença ou condição que é responsiva à terapêutica com nitroxilo, por exemplo, insuficiência cardíaca, lesão de isquemia/reperfusão ou cancro),
Os kits geralmente compreendem uma embalagem adequada. Os kits podem compreender um ou mais recipientes que compreendem qualquer composto descrito no presente documento. Cada componente (se existir mais do que um componente) pode ser embalado em recipientes separados ou alguns componentes podem ser combinados num recipiente onde o permitam a reatividade cruzada e a vida útil.
Os kits podem opcionalmente incluir um conjunto de instruções, geralmente instruções escritas, embora meios de armazenamento eletrónico (por exemplo, disquetes magnéticas ou discos óticos) contendo instruções sejam também aceitáveis, no que diz respeito à utilização dos componentes) dos métodos relacionados com a presente invenção (por exemplo, tratamento, prevenção e/ou atraso do início e/ou desenvolvimento da doença cardíaca ou lesão de isquemia/reperfusão). As instruções incluídas com o kit. geralmente incluem informação sobre os componentes e a sua administração a um indivíduo.
EXEMPLOS A prática da presente invenção pode ser adicionalmente compreendida por referência aos seguintes exemplos, que são proporcionados por meio de ilustração e não de limitação. Os exemplos marcados com * são Exemplos de referência.
Todas as RMN foram registadas num dos seguintes instrumentos; espectrómetro Bruker AVANCE 400 MHz, Bruker 250 ou Bruker 360 operando numa temperatura ambiente da sonda utilizando um estabilizador de deutério. Os desvios químicos são relatados em partes por milhão (ppm) a uma frequência inferior em relação a tretrametilsilano (TMS). Abreviaturas padrão são utilizadas ao longo do documento (s: singleto; s, 1: singleto largo; d: dupleto; dd: dupleto de dupletos; t: tripleto; q: quarteto; quin: quinteto; m: multipleto) . As constantes de acoplamento são registadas em Hertz (Hz). Exemplo 1 - Síntese de intermediários de oxima
As seguintes oximas foram preparadas de acordo com o Método geral 1:
Exemplo IA
Tetrahidro-piran-4-ona oxima: A uma solução de cloridrato de hidroxilamina (1,53 g, 22 mmol) em acetonitrilo:água (10 ml: 5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado acetato de sódio (1,8 g, 22 mmol) e tetrahidro-piran-4-ona (2,0 g, 20 mmol) com agitação. Depois de 3 horas os solventes foram removidos sob vácuo e a reação extinta com solução de carbonato de potássio (10 ml) . Os orgânicos foram extraídos em DCM (3 x 50 ml) , combinados, secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar tetrahidro-piran-4-ona oxima sem necessidade de purificação adicional (1,72 g, rendimento de 75 %) . XH RMN (360 MHz, DMSO-dg) 5 10,38 (1H, s) , 3,67 (2H, t, 5,7 Hz), 3,60 (2H, t, 5,9 Hz), 2,48 (2H, t, 5,9 Hz), 2,23 (2H, t, 5,7 Hz). Exemplo 1B* l-Metil-piperidin-4-ona oxima foi preparada a partir de l-metil-piperidin-4-ona e cloridrato de hidroxilamina utilizando condições do Método geral 1. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 10,31 (1H, s) , 2,45 (2H, t, 6,1Hz) , 2,38 (2H, t, 5,9 Hz), 2,31 (2H, t, d=6,0 Hz), 2,20 (2H, t, 6,4 Hz), 2,18 (3H, S) .
Exemplo 1C* 1 -Acetil-piperidin-4-ona oxima foi preparada a partir de l-acetil-piperidin-4-ona e hidroxilamina utilizando condições do Método geral 1. XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) d 10,48 (1H, d, 3,2 Hz), 3,43 - 3,56 (4H, m), 2,48 - 2,56 (1H, m), 2,42 (1H, t, 6,2 Hz) , 2,2 9 - 2,34 (1H, m) , 2,17 - 2,26 (1H, m) , 2,03 (3H, d, 4,2 Hz).
Exemplo 1D* Óxido de 1-benzoil-piperidin-4-ona foi preparado a partir de 1-benzoil-piperidin-4-ona e cloridrato de hidroxilamina utilizando condições do Método geral 1. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 10,53 (1H, s, 1), 7,29 - 7,54 (5H, m) , 3,49 - 3,81 (4H, m), 2,44 - 2,66 (2H, m), 2,17 - 2,42 (2H, m).
Exemplo 1E* 1,3-Dietoxi-propan-2-ona oxima foi preparada a partir de 1,3-dietoxi-propan-2-ona e cloridrato de hidroxilamina utilizando condições do Método geral 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 11,06 (1H, s), 4,18 (2H, s), 3,96 (2H, s), 3,41 (4 H, quin, 7,0 Hz), 1,10 (6H, q, 7,1 Hz).
Exemplo 1F* 1,2,2,6,6-Pentametil-piperidin-4-ona_oxima foi preparada a partir de 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ona e cloridrato de hidroxilamina utilizando condições do Método geral 1. XH RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,52 (2H, s) , 2,28 (3H, s), 2,21 (2H, s), 1,12 (6H, s), 1,11 (6H, s).
Exemplo 1G* ({8-Metil-8-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilidenojamino)ol foi preparado a partir de tropinona e cloridrato de hidroxilamina utilizando condições do Método geral 1. 1H RMN (2 50 MHz, clorofórmio -d) 53,20 - 3,42 (2H, m) , 2,90 - 3,10 (1H, m), 2,59 (1H, dd, 15,0, 3,4Hz), 2,39 (3H, s), 2,08 - 2,29 (2H, m) , 1,91- 2,08 (2H, m) , 1,41 - 1,72 (2H, m) .
Exemplo 1H*
Acetato de 3-(acetiloxi)-2-(hidroxiimino)propilo foi preparado a partir de acetato de 3-(acetiloxi)-2-oxopropilo (Tetrahedron Lett., 2001; 3331 - 3334) e cloridrato de hidroxilamina utilizando condições do Método geral 1. 1H RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,32 (1H, s 1), 5,02 (2H, s) , 4,75 (2H, s), 2,11 (3H, s), 2,10 (3H, s).
Exemplo_2_=_Preparação_de_acetato_de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo
Acetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado de acordo com o Método geral 2 . Uma solução de óxido de tetrahidro-piran-4-ona (3,0 g, 26,1 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de tetra-acetato de chumbo (11,57 g, 26,1 mmol) em DCM (100 ml) a 0 °C. Uma cor azul aparece gradualmente aquando da adição da solução de oxima. Aquando da adição completa (1 hora) a reação foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 2-3 horas adicionais. A reação foi extinta pela adição de água, as fases separadas e e os produtos orgânicos secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar acetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um gradiente de pentano: EtOAc como o eluente para dar o composto do título como um óleo azul em 56 % de rendimento. !H RMN (2 5 0 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d 1,84 (2H, m) , 2,18 (2H, m) , 2,25 (3H, s) , 3,71 (2H, m), 4,03 (2H, m).
Exemplo_3_=_Preparação_de_acetato_de l-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo*
Acetato de 1-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo foi preparado a partir de 1-metil-piperidin-4-ona oxima e tetra-acetato de chumbo utilizando condições do Método geral 2. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 2,86 - 2,91 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,29 (2H, s) , 2,27 (2H, t, 2,2Hz), 2,22 (3H, s) , 1,85-1,91 (2H, m).
Exemplo_4_-_Preparação_de_acetato_de 1-acetil-4-nitrosopiperidin-4-ilo*
Acetato de 1-acetil-4-nitrosopiperidin-4-ilo foi preparado a partir de 1-acetil-piperidin-4-ona oxima e tetra-acetato de chumbo utilizando condições do Método geral 2. XH RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 4,51 (1H, ddd, 9,8, 8,3, 4,4 Hz), 3,87 (1H, ddd, 10,0, 8,7, 5,0 Hz), 3,41 (1H, dd, 11,5, 3,2 Hz), 3,05 (1H, dd, 13,4, 7,8 Hz), 2,26 (3H, s), 2,15 (3H, s) , 2,10 - 2,18 (1H, m) , 1,94-2,02 (2H, m) , 1,81-1,90 (1H, m) .
Exemplo_5_:_Preparação_de_acetato_de 1.3-dietoxi-2-nitrosopropan-2-ilo*
Acetato de 1,3-dietoxi-2-nitrosopropan-2-ilo foi preparado a partir de 1,3-dietoxi-propan-2-ona oxima e tetra-acetato de chumbo utilizando condições do Método geral 2 . 'H RMN (250 MHz, clorofórmio-d) δ 4,09 (4H, q) , 3,16 - 3,68 (4H, m), 2,17 (3H, s), 1,06 (6H, t).
Exemplo_6_-Preparação_de_acetato_de 3-nitrosotetrahidrotiofen-3-ilo*
Acetato de 3-nitrosotetrahidrotiofen-3-ilo foi preparado a partir de tetrahidrotiofen-3-ona oxima e tetra-acetato de chumbo utilizando condições do Método geral 2. XH RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 3,69 (1H, d, 13,2Hz), 3,11 (1H, d, 13,2Hz), 2,99 - 3,05 (2H, m) , 2,50 - 2,61 (1H, m) , 2,22 - 2,29 (1H, m) , 2,22 (3H, s) .
Exemplo_7_- Preparação_de_acetato_de l-benzoil-4-nitrosopiperidin-4-ilo*
Acetato de l-benzoil-4-nitrosopiperidin-4-ilo foi preparado a partir de l-benzoil-piperidin-4-ona oxima e tetra-acetato de chumbo utilizando condições do Método geral 2. XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,42 - 7,48 (5H, m) , 4,40 - 4,86 (1H, m) , 3,63 - 4,13 (1H, m) , 3,14 - 3,52 (2H, m) , 2,26 (3H, s), 2,05 - 2,19 (2H, m), 1,80 - 2,04 (2H, m),
Exemplo_8_= Preparação_de_acetato_de 1.2.2.6.6- pentametil-4-nitrosopiperidin-4-ilo*
Acetato de 1,2,2,6,6-pentametil-4-nitrosopiperidin- 4 - ilo foi preparado a partir de 1.2.2.6.6- pentametil-piperidin-4-ona oxima e tetra-acetato de chumbo utilizando condições do Método geral 2. "H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,43 (3H, s) , 2,29 - 2,40 (2H, m) , 2,20 (3H, S), 1,81 (2H, d, 13,9Hz), 1,28 (6H, s), 1,23 (6H, s). Exemplo_9_=_Preparação_de_triacetato_de 2- nitrosopropano-l,2,3-triilo*
Triacetato de 2-nitrosopropano-l,2,3-triilo foi preparado a partir de acetato de 3- (acetiloxi)-2-(hidroxiimino)propilo e tetra-acetato de chumbo utilizando condições do Método geral 2 . 1H RMN (250 MHz, CLORO FORM 10 -d.) δ 4,50 - 4,92 (4 H, m) , 2,21 (3H, s) , 2,06 (6H, S) .
Exemplo_10_=_Preparação_de_acetato_de 8-metil- 3-nibroso-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo*
Acetato de 8-metil-3-nitroso-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3 -ilo foi preparado a partir de ({8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iliden}amino)ol e tetra-acetato de chumbo utilizando condições do Método geral 2 . 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 3,49 - 3,55 (2H, m) , 2,63 (2H, d, 15,3Hz), 2,50 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,12 - 2,19 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,92 - 2,01 (2H, m), 1,79 - 1,88 (2H, m). Exemplo 11 - Preparação de 2,4-diclorobenzoato de 1-nitrosociclohexilo* 2,4-Diclorobenzoato de 1-nitrosociclohexilo foi preparado de acordo com o Método geral 3. Uma solução de cic1ohexanona oxima (2,66 g, 23,5 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de tetra-acetato de chumbo (10,42 g, 23,5 mmol) e ácido 2,4 diclorobenzoico (45,0 g, 235 mmol) em DCM (300ml) a 0 °C. Uma cor azul aparece gradualmente aquando da adição da solução de oxima. Aquando da adição completa (1 hora) a reação foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 2-3 horas adicionais. A reação foi extinta pela adição de água, as fases separadas e os produtos orgânicos secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para dar 2,4-diclorobenzoato de 1-nitrosociclohexilo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica com hexano:EtOAc como o eluente para dar o composto do título como um óleo azul em 9 % de rendimento, dH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (1H, d, 8,4 Hz), 7,85 (1H, d, 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd, 8,4, 2,0 Hz), 2,03 - 2,12 (2H, m), 1,38 -1,93 (8H, m).
Exemplo_12_=_Preparação_de_isobutirato_de 1-nitrosociclohexilo*
Isobutirato de 1-nitrosociclohexilo foi preparado a partir de ciclohexanona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido isobutírico utilizando condições do Método geral 3. XH RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-dj δ 2,68 - 2,79 (1H, sept, 7,0 Hz) , 1,71 - 1,93 (8H, m) , 1,48 - 1,62 (2H, m) , 1,29 (3H, s) , 1,27 (3H, S) .
Exemplo_13_-_Preparação_de_isobutirato_de 1-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo*
Isobutirato de l-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo foi preparado a partir de 1-metil-piperidin-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido isobutírico utilizando condições do Método geral 3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,82 - 2,94 (2H, m), 2,65 (1H, sept, 7,0 Hz), 2,36 (3H, s), 2,23 - 2,35 (4H, m), 1,83 - 1,92 (2H, m) , 1,28 (3H, s) , 1,27 (3H, s) .
Exemplo 14A - Preparação de 2,4-difluorobenzoato de 1-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo* 2.4- Difluorobenzoato de 1-metil-4-nitrosopiperidin- 4-ilo foi preparado a partir de 1-metil-piperidin-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido 2,4-difluorobenzoico utilizando condições do Método geral 3. ΧΗ RMN (400 MHz, clorofórmio-d) 5 7,59 (2H, dd, 7,5, 2,3 Hz) , 7,09 (1H, tt, 8,6, 2,4 Hz) , 2,98 (2H, dt, 11,7, 3,6 Hz) , 2,32 - 2,50 (7H, m) , 2,04 (2H, dd, 14,2, 2,7 Hz).
Exemplo 14B - Preparação de 3,5-difluorobenzoato de 1-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo* 3.5- Difluorobenzoato de 1-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo foi preparado a partir de 1-metil-piperidin-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido 3,5-difluorobenzoico utilizando condições do Método geral 3.
Exemplo 15 - Preparação de 2-cloro-2,2-difluoroacetato de 1-nitrosociclohexilo * 2-Cloro-2,2-difluoroacetato de 1-nitrosociclohexilo foi preparado a partir de ciclohexanona oxima, tetra-acetato de chumbo ácido 2-cloro-2,2-dif luoroacético utilizando condições do Método geral 3. XH RMN (250 MHz, clorofórmio-dj δ 2,13 - 2,42 (3H, m), 1,79 - 1,99 (4H, m), 1,51 - 1,74 (3H, m).
Exemplo 16 - Preparação de 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de 1-nitrosociclohexilo * 4,4,4-trif luoro-3-metilbutanoato_de 1-nitrosociclohexilo foi preparado a partir de ciclohexanona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido 4,4,4 -trif luoro-3 -metil butanoico utilizando condições do Método geral 3. 1H RMN (250 MHz, clorofórmio- d) δ 2,69 - 2,92 (1H, m), 2,69 - 2,92 (1H, m), 2,47 (1H, d, 6,5Hz), 1,71 - 2,05 (4H, m), 1,42 - 1,63 (2H, m), 1,27 (3H, d, 6,9Hz), 1,10 - 1,39 (2H, m), 0,87 (1H, d, 7,0Hz) , 0,78 - 0,99 (1H, m) .
Exemplo 17 - Preparação de 2,2,2 -trifluoroacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 2.2.2- Trifluoroacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido trifluoroacético utilizando condições do Método geral 3. 1H RMN (250 MHz, clorofórmio-dj δ 4,18 (2 H, m), 3,75 (2 H, m), 2,53 (2 H, m), 1,92 (2 H, m). Exemplo 18 - Preparação de 3,3,3 -trifluoropropanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 3.3.3- trifluoropropanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H- piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido 3,3,3 -trifluoropropiónico utilizando condições do Método geral 3. 1H RMN (360 MHz, clorofórmio-d) δ 3,94 - 4,17 (2H, m) , 3,54 - 3,79 (2H, m), 3,37 (2H, q), 2,23 - 2,43 (2H, m), 1,65 - 1,96 (2H, m).
Exemplo 19 - Preparação de 4,4,4-trifluorobutanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo
4,4,4-Trifluorobutanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H -piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido 4,4,4 , - trif luorobutí rico utilizando condições do Método geral 3 . lH RMN (250 MHz, clorofórmio- d) δ 3,91- 4,19 (2H, m) , 3,48 - 3,83 (2H, m), 2.71- 2.94 (2H, m), 2,36 - 2,67 (2H, m), 2,15 - 2,34 (2H, m), 1,63 - 1,96 (2H, m).
Exemplo 20 - Preparação de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato de 1-nitrosociclohexilo* 2,2,3,3,3 -Pentafluoropropanoato de 1-nitrosociclohexilo foi preparada a partir de cic1ohexanona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido pentafluoropropiónico utilizando condições do Método geral 3 . XH RMN (360 MHz, clorofórmio-dj δ 2,35 - 2,31 (2H, m), 1,77 - 2,00 (4H, m), 1,49 - 1,72 (4H, m).
Exemplo 21_ Preparação de 2-cianoacetato de 1-nitrosociclohexilo * 2-Cianoacetato de 1-nitrosociclohexilo foi preparado a partir de ciclohexanona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido cianoacético utilizando condições do Método geral 3. ΧΗ RMN (250 MHz, clorofórmio-dj δ 3,62 (2H, s) , 2,01 - 2,21 (2H, m) , 1,70 - 1,97 (5H, m), 1,41 - 1,69 (3H, m).
Exemplo 22 - Preparação de 2,2,2 -tricloroacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 2,2,2 - Tricloroacetato_de_4-nitrosotetrahidro- 2H-piran-4-ilo foi preparada a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido tricloroacético utilizando condições do Método geral 3. 1H RMN (360 MHz, CLOROFÓRMIO-dj δ 3,99 - 4,19 (2H, m) , 3,61 - 3,94 (2H, m) , 2,30 - 2,61 (2H, m), 1,58 - 2,03 (2H, m).
Exemplo 23 - Preparação de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4 -ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido pentaf luoropropiónico utilizando condições do Método geral 3. ΧΗ RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,11 - 4,30 (2H, m), 3,46 -3,83 (2H, m), 2,45 -2,73 (2H, m), 1,68 - 2,02 (2H, m). Exemplo 24 - Preparação de 2-cloro-2,2-difluoroacetato de 4-nihosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 2-cloro-2,2-difluoroacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido clorodifluoroacético utilizando condições do Método geral 3. ΧΗ RMN (360 MHz, clorofórmio- d) δ 4,06 - 4,23 (2H, m) , 3,52 - 3,86 (2H, m), 2,27 - 2,70 (2H, m), 1,72 - 2,07 (2H, m). Exemplo 25 - Preparação de 2-acetamido-3-fenilpropanoato de (S)-4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 2-Acetamido-3-fenilpropanoato_de_(S) -4- nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran- 4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido (S) - 2- acetilamino-3-fenil-propiónico utilizando condições do Método geral 3. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-dj δ 7,09 - 7,46 (5H, m) , 5,92 (1H, d, 7,3Hz) , 4,93 - 5,12 (1H, m) , 3,86 - 4,10 (2H, m) , 3,43 - 3,68 (2H, m) , 3,19 - 3,36 (2H, m) , 2,06 - 2,68 (2H, m), 1,93 - 2,08 (3H, m), 1,81 - 1,93 (1H, m), 1,47 - 1,69 (1H, m) .
Exemplo 26 - Preparação de pivalato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo
Pivalato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparada a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido trimetilacético utilizando condições do Método geral 3. ΧΗ RMN (360 MHz, CLOROFÓRMIO-dj δ 3,91 - 4,14 (2H, m) , 3,57 - 3,77 (2H, m), 2,10 - 2,29 (2H, m), 1,75 - 1,93 (2H, m), 1,34 (9H, s).
Exemplo 27 - Preparação de fosfato de 1-nitrosociclohexilo de dietilo*
Fosfato de 1-nitrosociclohexilo de dietilo foi preparado a partir de ciclohexanona oxima, tetra-acetato de chumbo e fosfato de dietilo utilizando condições do Método geral 3. 1H RMN (400 MHz, benzeno-d6) 5 3,90-4,15 (3H, m) , 1,24-1,78 (10H, m) , 0,88-1,10 (7H, m) .
Exemplo 28 - Preparação de fosfato de 1-nitrosociclohexilo de dibutilo*
Fosfato de 1-nitrosociclohexilo de dibutilo foi preparado a partir de ciclohexanone oxima, tetra-acetato de chumbo e fosfato de dibutilo utilizando condições do Método geral 3. XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d; δ 4,12 - 4,21 (1H, m) , 4,00 (3H, q, 6,7Hz) , 1,61 - 1,79 (6H, m) , 1,36 - 1,48 (5H, m) , 1,25 - 1,35 (4H, m), 0,86 - 0,97 (9H, m).
Exemplo_29_-_Preparação_de_fosfato_de l-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo de dibutilo*
Fosfato de l-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo de dibutilo foi preparado a partir de l-metil-piperidin-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e fosfato de dibutilo utilizando condições do Método geral 3. ΧΗ RMN (360 MHz, clorofórmio-d) δ 4,03-4,17 (4H, m) , 2,77-2,88 (2H, m) , 2,27-2,40 (6H, m) , 2,12-2,24 (4H, m) , 1,59-1,83 (6H, m), 1,38 (4H, q, 7,2 Hz) .
Exemplo_30_=_Preparação_de_pivalato_de 1-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo *
Pivalato de l-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo foi preparado a partir de piperidin-4-ona oxima de 1-metilo, tetra-acetato de chumbo e ácido trimetilacético utilizando condições do Método geral 3. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,86 - 3,00 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,21 - 2,35 (4 H, m), 1,82 - 1,94 (2 H, m) , 1,32 (9 H, s) .
Exemplo_31-_Preparação_de_pivalato_de 1.2.2.6.6- pentametil-4-nitrosopiperidin-4-ilo* _Pivalato_de_1,2,2,6,6-pentametil- 4-nitrosopiperidin-4-ilo foi preparada a partir de 1.2.2.6.6- pentametil-piperidin-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e ácido trimetilacético utilizando condições do Método geral 3. XH RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,43 - 2,64 (5H, m) , 2,09 (3H, s) , 1,91 (2H, d, 14,2 Hz) , 1,39 (6H, d, 5,9 Hz) , 1,30 (9H, s), 1,25 (6H, d, 2,6 Hz) .
Exemplo 32 - Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 1- benzoil-4-nitrosopiperidin-4-ilo * 2,2,2 -trif luoroacetato_de_1 -benzoil -4 - nitrosopiperidin-4-ilo foi preparado de acordo com Método geral 4. A uma solução de bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno (990 mg, 2,3 mmol) em DCM (25 ml) arrefecida até 0 °C foi adicionada uma solução de 1-benzoil-piperidin-4-ona oxima (500 mg, 2,3 mmol) em DCM (20 ml). Depois de 2 horas a reação foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica com DCM como o eluente para dar o composto do título como um óleo azul em 32 % de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,43 - 7,53 (5H, m) , 4,90 - 4,64 (1H, m) , 4,19 - 3,89 (1H, m) , 3,49 - 3,28 (2H, m) , 2,64 - 2,34 (2H, m) , 2,11 -1,84 (2H, m).
Exemplo 33 - Preparação de 2-benzamidoacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 2 -benzamidoacetato_de_4-nitrosotetrahidro- 2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis(benzailaminoacetoxi)iodobenzeno (sintetizado a partir de diacetato de iodobenzeno e ácido benzoilaminoacético) utilizando condições do Método geral 4. ΧΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,15 - 7,28 (5H, m) , 4,39 (2H, d, 5,4Hz), 4,03 (2H, m), 3,71 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1,84 (2H, m) .
Exemplo 34 - Preparação de 2-acetamidopropanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 2 -acetamidopropanoato_de_4-nitrosotetrahidro- 2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima e bis(2-acetilamino-propionato)iodobenzeno (sintetizado a partit de diacetato de iodobenzeno e ácido 2- acetilamino-propiónico) utilizando condições do Método geral 4. XH RMN (250 MHz, clorofórmio-d) δ 6,04 (1H, d, 6,9Hz) , 4,54 - 4,85 (1H, m) , 3,60 - 3,91 (4H, m) , 2,68 (2H, t, 5,8 Hz) , 2,38 (2H, t, 5,6 Hz), 2,03 (3H, s), 1,50 - 1,63 (3H, m).
Exemplo 35 - Preparação de 3-(5-oxotetrahidrofuran-2 -il)propanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 3- (5 -oxotetrahidrofuran-2 - il) propanoato_de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima e bis(3-(5-oxo-tetrahidro-furan-2 -il)-propanoato) iodobenzeno (sintetizado a partir de diacetato de iodobenzeno e ácido 3- (5-oxo-tetrahidro-furan-2 -il)-propiónico) utilizando condições do Método geral 4. 1H RMN (250 MHz, clorofórmio-dj δ 4,46 - 4,71 (1H, m), 3,92 - 4,15 (2H, m), 3,62 - 3,84 (2H, m), 1,77 - 2,80 (12H, m).
Exemplo_36_=_Preparação_de_succinato_de 4- nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo de metilo
Succinato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo de metilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis(succinato de metilo) iodobenzeno (sintetizado a partir de diacetato de iodobenzeno e ácido metilsuccínico) utilizando condições do Método geral 4. ]Ή RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 3,94 4,12 (2H, m) , 3,59 - 3,80 (5H, m) , 2,79 - 2,94 (2H, m) , 2,62 - 2,75 (2H, m) , 2,09 - 2,30 (2H, m) , 1,73 - 1,90 (2H, m) .
Exemplo_37_=_Preparação_de_diacetato_de 2- metil-2-((4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-iloxi)carbonil)p ropano-1,3-diílo
Diacetato_de_2-metil-2- ( (4-nitrosotetrahidro- 2H-piran-4-iloxi)carbonil)propano-1,3-diílo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima e bis (3-acetoxi-2-acetoximetil-2-naetilpropionato) iodobenzeno (sintetizado a partir de diacetato de iodobenzeno e ácido 3- acetoxi-2-acetoximetil-2-metil-propiónico que foi, por sua vez sintetizado utilizando o método relatado em J. Am. Chem. Soc., 118, 1996, 6388-6395) utilizando condições do Método geral 4. XH RMN (250 MHz, clorofórmio-dj δ 4,32 (4H, s) , 3,98 - 4,17 (2H, m) , 3,54 - 3,74 (2H, m) , 2,28 - 2,46 (2H, m) , 2,13 (6H, S), 1,77 - 1,94 (2H, m), 1,40 (3H, s).
Exemplo 38 - Preparação de 4-acetoxi-3-(acetoximetil) butanoato de 4-nibrosotetrahid.ro-2H-piran-4-ilo 4-Acetoxi-3- (acetoximetil)_butanoato_de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima e bis(4-acetoxi-3-acetoximetil-butirato) iodobenzeno utilizando condições do Método geral 4. (Ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-butírico foi sintetizado de acordo com os métodos em Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 4079-4088 e Sov. J. Bioorg. Chem. 1977, 323-324), ΧΗ RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d,1 5 4,83 (2H, m) , 4,63 (2H, m) , 2,21 (3H, s) , 2,06 (6H, s) .
Exemplo_39_=_Preparação_de_aspartato_de 4-(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il) N-[(benziloxi)carbonil de 1-metilo
Aspartato de 4-(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il) N-[(benziloxi)carbonil de 1-metilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis((S)-( + )-3-(benziloxicarbonil)- 5-oxo-4-oxazolidina) iodobenzeno utilizando condições do Método geral 4. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d; 5 7,31 - 7,42 (4H, m) , 5,73 (1H, d, 8,1Hz) , 5,16 (2H, s), 4,68 - 4,74 (1H, m), 4,00 - 4,08 (2H, m), 3,81 (2H, s) , 3,63 - 3,72 (2H, m) , 3,06 - 3,26 (2H, m) , 2,20 - 2,30 (2H, m), 1,75 - 1,86 (2H, m).
Exemplo_40_=_Preparação_de_aspartato_de 4-(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il) N-(terc-butoxicarbonil) de 1-terc-butilo
Aspartato de 4-(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il) N-(terc-butoxicarbonil) de 1-terc-butilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis(Boc-Asp-OtBu) - iodobenzeno utilizando condições do Método geral 4. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 5,42 (1H, d, 7,7Hz) , 4,45 - 4,53 (1H, m) , 3,99 - 4,09 (2H, m) , 3,68 - 3,76 (2H, m) , 3,02 - 3,18 (2H, m) , 2,15 - 2,30 (2H, m) , 1,74 - 1,93 (2H, m) , 1,48 (9H, s), 1,46 (9H, s).
Exemplo 41 - Preparação de 4-(acetoxi)butanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo
Benzil-4-bromobutanoato foi sintetizado de acordo com os métodos em J. Med. Chem., 1996, 39, 5176 - 5182.
Benzil-4-(acetoxi)butanoato foi sintetizado a partir de 4-bromobenzilbutirato e acetato de potássio. A uma solução de 4-bromobenzilbutirato (1,0 g, 3,89 mmol) em acetonitrilo (25 ml) foi adicionado acetato de potássio (5,94 g, 7,78 mmol). A reação foi aquecida até 90 °C durante 18 horas e monitorizada por TLC (4:1 heptano:EtOAc). A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi extraído com água:EtOAc e a fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 composto do título foi isolado com uma pureza suficiente sem necessidade de purificação adicional. (0,8 g, rendimento de 87 %). XH RMN (250 MHz, DMS0-ds) δ 7,29 - 7,41 (5H, m), 5,09 (2H, s) , 4,01 (2H, t, 6,5 Hz), 2,44 (2H, t, 7,3 Hz), 1,97 (3H, s), 1,85 (2H, quin, 6,9 Hz). Ácido 4-acetoxi-butírico foi sintetizado a partir de 4-acetoxibenzilbutirato. A uma solução de 4-acetoxibenzilbutirato (1 g, 4,3 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado paládio sobre carbono (50 mg, 10 % p:p) sob uma atmosfera de H2. Depois de 30 minutos à temperatura/pressão atmosférica foi observada a saponificação completa do éster benzilico. 0 composto foi isolado por filtração e concentrado sob vácuo. (0,66 g, rendimento de 100 %). XH RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,13 (2H, t, 6,3 Hz,), 2,46 (2H, t, 7,3 Hz), 2,06 (3H, s), 1,98 (2H, quin, 6,8 Hz). 4 -acetoxibutanoato_de_4-nitrosotetrahidro-2H- piran-4-ilo foi preparada a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis(4-acetoxi-butirato) iodobenzeno (sintetizado a partir de diacetato de iodobenzeno e ácido 4-acetoxi-butírico) e utilizando condições do Método geral 4. 1H RMN (500MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,18 (2H, t, 6,3 Hz), 4,05 (2H, dt, 4,2, 11,6 Hz), 3,71 (2H, td, 2,6, 11,4 Hz), 2,62 (2H, t, 7,4 Hz), 2,17 - 2,27 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,01 - 2,08 (2H, m), 1,85 (2H, dd, 2,4, 14,3 Hz).
Exemplo_42_:_Preparação_de 4- (acetiloxi) -3- [ (acetiloxi) metilbut-2-enoato_de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 4-(acetiloxi)-3-[(acetiloxi)metil]but-2-enoato_de terc-butilo foi sintetizado de acordo com os métodos em Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 4079-4088 e Sov. J. Bioorg. Chem. 1977, 323-324. Ácido_4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enoico foi sintetizado a partir de 4-(acetiloxi)-3-[(acetiloxi)metil]but-2-enoato de terc-butilo. 4-(Acetiloxi)-3-[(acetiloxi)metil]but-2-enoato de terc-butilo (1,3 g, 4,8 mmol) foi agitado numa solução a 20 % de TFA em DCM (20 ml) durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 composto do título foi isolado por concentração da solução sob vácuo como o sal de TFA. (1 g, 4,7 mmol) . 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-dj 5 6,04 (1H, t, 1,6 Hz), 5,27 (2H, s) , 4,78 (2H, S), 2,15 (3H, s), 2,11 (3H, s). 4-(acetiloxi)-3-[(acetiloxi)metil]but-2-enoato_de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e {[4-(acetiloxi)-3-[(acetiloxi)metil]but-2-enoil]oxi}(fenil) -À3-iodanil-4-(acetiloxi)-3- [(acetiloxi)metil]but-2-enoato (sintetizado a partir de diacetato de iodobenzeno e ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enoico) e utilizando condições do Método geral 4. XH RMN (500MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 6,20 (1H, s), 5,21 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,05 (2H, dt, 4,0, 11,6 Hz), 3,74 (2H, td, 2,4, 11,4 Hz), 2,19-2,26 (2H, m) , 2,18 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,89 (2H, d, 12,3 Hz).
Exemplo_43_-_Preparação_de 4- (acetiloxi) - 3- [ (acetiloxi) metil] butanoato_de 1-metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo * 4-(acetiloxi)-3-[(acetiloxi)metil]butanoato de 1-Metil-4-nitrosopiperidin-4-ilo foi preparado a partir de 1- metil-piperidin-4-ona oxima e bis(4-acetoxi-3-acetoximetil-butirato) iodobenzeno utilizando condições do Método geral 4. ‘ή RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,13 - 4,24 (4H, m) , 2,36-2,53 (14H, m) , 2,10 (3H, s), 2,88 - 2,94 (1H, m), 2,08 (3H, s), 1,92-1,96 (1H, m).
Exemplo_44_:_Preparação_de (2S,3S) -2,3,4-tris (acetiloxi) butanoato_de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo Ácido triacetil-eritrónico foi sintetizado de acordo com o método detalhado em J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 1720-1725 (2S, 3S) -2,3,4_tris (acetiloxi) butanoato_de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis ( (2S,3S)-2,3,4 tris(acetiloxi)butanoato) iodobenzeno (sintetizado a partir de diacetato de iodobenzeno e ácido triacetil-eritrónico utilizando condições do Método geral 4. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 5,54 - 5,58 (1H, m) , 5,31 (1H, d, 4,1Hz), 4,36 - 4,47 (2H, m) , 3,92 - 4,07 (2H, m) , 3,57 - 3,82 (2H, m) , 2,44 - 2,31 (1H, m), 2,10 - 2,27 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,10 (3H, S) , 2,01 (3H, s) , 1,84 - 1,86 (1H, m), 1,70 - 1,73 (1H, m) . Exemplo 45 - Preparação de 2-(acetiloxi)benzoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo 2-(acetiloxi)benzoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparada a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima, tetra-acetato de chumbo e Aspirina utilizando condições do Método geral 3. XH RMN (500 MHz, CLORGFÓRMIO-d; δ 8,15 (1H, dd, 7,8, 1,5 Hz) , 7,65 (1H, td, 7,8, 1,5 Hz) , 7,40 (1H, t, 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, 8,1 Hz), 4,08 (2H, dt, 11,6, 4,1 Hz), 3,79 (2H, td, 11,5, 2,4 Hz) , 2,21 - 2,29 (5H, m) , 1,96 - 1, 99 (2H, m) .
Exemplo 46 - Preparação de 2-(acetiloxi)benzoato de 4-[(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi]-4-oxobutilo 4-{[2-(acetiloxi)fenil]carboniloxi}butanoato de benzilo foi sintetizado a partir de benzil-4-bromobutanoato, ácido 2- (acetiloxi)benzoico e carbonato de potássio. A uma solução de benzil-4-bromobutanoato (0,5 g, 1,9 mmol) em acetonitrilo (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (0,28 g, 2,0 mmol) e ácido 2- (acetiloxi) benzoico (0,35 g, 1,9 mmol) . A reação foi aquecida até 90 °C durante 18 horas e monitorizada por TLC (4:1 heptano:EtOAc). A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi particionado entre água e EtOAc e a fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto do título foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com heptano:EtOAc (4:1, v:v) e isolado como um óleo transparente e incolor (0,556 g, rendimento de 81 %) . RMN (250 MHz, DMSO-ds) δ 7,29 - 7,41 (5H, m), 5,09 (2H, s), 4,01 (2H, t, 6,5 Hz), 2,44 (2H, t, 7,3 Hz), 1,97 (3H, s), 1,85 (2H, quin, 6,9 Hz). Ácido 4-{ [2-(acetiloxi)fenil]carboniloxi}butanoico foi sintetizado a partir de 4-{[2-(acetiloxi)fenil]carboniloxi}butanoato de benzilo. A uma solução de 4-{[2-(acetiloxi)fenil] carboniloxi}butanoato de benzilo (1,13 g, 3,1 mmol) em EtOH (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado paládio sobre carbono (50 mg, 10 % p:p) sob uma atmosfera de H2. Depois de 3 horas à temperatura/pressão atmosférica foi observada a saponificação completa do éster benzílico. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto do título. (0,83 g, rendimento de 98 %) . :1H RMN (500 MHz, DMS0-ds) δ ppm 7,95 (1H, dd, 7,9, 1,6 Hz) , 7,68 (1H, td, 7,7, 1,6 H) , 7,41 (1H, t, 7,6 Hz) , 7,24 (1H, d, 8,1 Hz), 4,23 (2H, t, 6,5 Hz), 2,35 (2H, t, 7,2 Hz), 2,27 (3H, s), 1,90 (2H, quin, 6,9 Hz).
2-(Acetiloxi)benzoato de 4-[(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il)oxil-4-oxobutilo foi preparado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima e bis (4 -{[2-(acetiloxi)fenil]carboniloxi}butanoato) iodobenzeno (sintetizado a partir de ácido 4-{[2-(acetiloxi)fenil]carboniloxi}butanoico e diacetato de iodobenzeno) e utilizando condições do Método geral 4. 1H RMN (250 MHz, MeOD) δ ppm 8,00 (1H, dt, 7,9, 2,0 Hz), 7,53 - 7,70 (1H, m), 7,30 - 7,46 (1H, m), 7,15 (1H, dd, 8,1, 1,2 Hz), 4,32 - 4,46 (2H, m) , 3,88 - 3,97 (2 H, m), 3,54 - 3,76 (2H, m), 2,63 - 2,77 (2H, m) , 2,25 - 2,36 (4H, m) , 1,97 - 2,21 (4H, m) , 1,69 - 1,88 (1H, m).
Exemplo_47_-Preparação_de 4- ({2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanoil}oxi)butanoato_de 4 -n.itrosotetrahidra-2H-pi.ran-4 - ilo 4- ({2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanoil}oxi)butanoato de_benzilo foi sintetizado a partir de benzi 1 -4-bromobut. anoato, ácido 2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanoico e carbonato de potássio A uma solução de benzil-4-bromobutanoato (2,0 g, 7,8 mmol) em acetonitrilo (20 ml) à temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (1,13 g, 8,2 mmol) e ácido 2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanoico (1,6 g, 7,8 mmol). A reação foi aquecida até 90 °C durante 18 horas e monitorizada por TLC (4:1 heptano:EtOAc) . A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi particionado entre água e EtOAc e a fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 composto do título foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com heptano:EtOAc (4:1, v:v) e isolado como um óleo transparente e incolor (2,5 g, rendimento de 84 %) . 1H RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,30 - 7,46 (5H, m), 7,02 - 7,23 (4H, m), 5,11 (2H, s), 3,99 - 4,21 (2H, m), 3,68 (1H, q, 7,2 Hz), 2,43 (2H, d, 7,2 Hz), 2,27 - 2,39 (2H, m) , 1,73 -2,04 (3H, m), 1,48 (3H, d, 7,2 Hz) 0,89 (6 H, d, 6,6 Hz). Ácido_4- ({2- [4- (2-metilpropil) fenil] propanoil} oxi)butanoico foi sintetizado a partir de 4-({2-[4-(2-metilpropil) fenil]propanoil}oxi)butanoato de benzilo. A uma solução de 4-({2-[4-(2-metilpropil)fenil] propanoil}oxi)butanoato de benzilo (2,5 g, 6,5 mmol) em EtOH (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionado paládio sobre carbono (80 mg, 10 % p:p) sob uma atmosfera de H2. Depois de 3 horas à temperatura/pressão atmosférica foi observada a saponificação completa do éster benzilico. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto do título. (1,89 g, rendimento de 99 %) . 1H RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,02 - 7,24 (4H, m) , 4,12 (2H, t, 6,2 Hz) , 3,62 - 3,76 (1H, m) , 2,45 (2H, d, 7,2Hz), 2,26 - 2,37 (2H, m) , 1,77 - 1,99 (3H, m), 1,49 (3H, d, 7,2 Hz) 0,90 (6H, d, 6, 9Hz) . 4-({2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanoil}oxi)butanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis 4 -({2 -[4 -(2-metilpropil)fenil]propanoil}oxi)butanoato) iodobenzeno (sintetizado a partir de ácido 4 -({2 -[4 -(2-metilpropil)fenil]propanoil}oxi)butanoico e diacetato de iodobenzeno) e utilizando condições do Método geral 4. XH RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,16 - 7,25 (2H, m) , 7,03 - 7,14 (2H, m), 4,15 (2H, dt, 12,3, 6,2 Hz), 3,98 - 4,09 (2H, m) , 3,59 - 3,79 (3H, m) , 2,40 - 2,53 (4H, m) , 2,27 - 2,37 (1H, m), 2,11 - 2,28 (1H, m), 1,74 - 2,07 (5H, m), 1,50 (3H, dd, 7,2, 4,3 Hz), 0,90 (6H, d, 6,2 Hz).
Exemplo_48_-_Preparação_de (2R) -2- { [ (terc-butoxi) carbonil] aminojpropanoato_de 4-nitrosooxan-4-ilo (2R)-2-f[(terc-butoxi)carbonil]aminojpropanoato_de 4-nitrosooxan-4-ilo foi preparado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis (2R)-2 -{[(terc-butoxi)carbonil]aminoJpropanoato) iodobenzeno (sintetizado a partir de ácido (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]aminojpropanoico) e diacetato de iodobenzeno) e utilizando condições do Método geral 4. XH RMN (250 MHz, DMSO-ds) δ 7,51 (1H, d, 7,0Hz), 4,18 (1H, q, 7,2Hz) , 3,85 - 3,98 (2H, m) , 3,59 (2H, m) , 1,98 - 2,20 (2H, m) , 1,58 - 1,81 (2H, m), 1,32 - 1,47 (12H, m).
Exemplo_49_:_Preparação_de 2-{[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il](metil)aminojacetato de 4-nitrosooxan-4-ilo
Acetato de 3-(acetiloxi)-2-oxopropilo foi preparado de acordo com o método detalhado em J. Am. Chem. Soc. , 118, 1996, 6388-6395) 2-{[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il](metil)amino]acetato de tere-butilo. A uma solução de acetato de 3-(acetiloxi)-2-oxopropilo (4,54 g, 26 mmol) em dicloroetano (75 ml) foi adicionado HCL de 2- (metilamino) acetato de terc-butilo. Depois de agitação durante 10 minutos, triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,3 g, 39 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 18 horas e monitorizada por TLC (1:1 heptano:EtOAc). A reação foi extinta pela adição de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e o produto bruto foi extraído em diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 composto do título foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com 0-20 % de EtOAc :Hept para dar o composto do título (1,32 g, rendimento de 17 %) . 1H RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,07 - 4,33 (4H, m), 3,34 (2H, s), 3,23 (1H, t, 5,9Hz), 2,49 (3H, s), 1,99 - 2,19 (6H, m), 1,33 - 1,55 (9H, m) . Ácido_2-{ [1,3-bis (acetiloxi)propan-2-il] (metil)amino}acético. 2-{[1,3-bis(acetiloxi)propan- 2-il](metil)amino}acetato de terc-butilo (1,32 g, 4,3 mmol) foi agitado numa solução de 20 % TFA:diclorometano (20 ml) durante 5 horas. Depois de conclusão da reação (avaliada por LC-MS) a reação foi concentrada sob vácuo e dissolvida novamente em diclorometano (10 ml). 0 sal de HC1 foi tratado com diisopropilamina suportada com polímero (3,5 g) durante 18 horas e a resina foi removida por filtração. A resina foi lavada com MeCN (3 x 10 ml) e o composto do título foi isolado por concentração sob vácuo. (1,0 g, 93 %) 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 4,18 (4H, d, 6,4Hz) , 3,41 (2H, s) , 3,17 - 3,29 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,11 (6H, s) . 4-Nitrosooxan-4-il-2-{[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il·]( metil)aminojacetato poderia ser sintetizado a partir de tetrahidropiran-4-ona oxima e bis(ácido 2 -{[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il] (metil)amino}acético) iodobenzeno (sintetizado a partir de diacetato de iodobenzeno e ácido 2-{[1,3-bis(acetiloxi)propan-2 - il](metil)aminojacético) e utilizando condições do Método geral 4.
Exemplo_50_:_Preparação_de 2- {N-{[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il]acetamido jacetato de 4-nitrosooxan-4-ilo.
Acetato de 3-(acetiloxi)-2-oxopropilo foi preparado de acordo com o método detalhado em J. Am. Chem. Soc., 118, 1996, 6388-6395) 2-{[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il]amino}acetato_de terc-butilo. A uma solução de acetato de 3- (acetiloxi)-2-oxopropilo (3,0 g, 17,24 mmol) em dicloroetano (70 ml) foi adicionado 2-aminoacetato de terc-butilo (2,35 ml, 17,24 mmol). A reação foi agitada durante 90 minutos antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,5 g, 25,86 mmol) ser adicionado e a agitação foi continuada durante 18 horas. A reação foi extinta pela adição de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e o produto bruto foi extraído em diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 composto do título foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com 0-40% de EtOAc:Hept para dar o composto do título (l,93g, rendimento de 38 %). RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 3,96 -4,26 (4H, m) , 3,30 - 3,4 5 (2H, m) , 3,06 (1H, quin, 5,4 Hz) , 2,09 (6H, s), 1,47 (9H, s). 2-{N-[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il]acetamidojacetato de terc-butilo. Cloreto de acetilo (0,357 ml, 5,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 2 -{[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il]amino}acetato de terc-butilo (1,22 g, 4,2 mmol) e trietilamina (0,696 ml, 5,0 mmol) . Depois de 2 horas a reação foi extinta através da adição de água. A fase orgânica foi separada e lavada com alíquotas adicionais de água antes de ser seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 composto do título foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com 25 % de EtOAc:Hept para dar o composto do título (0,7 g, 50 %) . 1H RMN (250 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,04 - 4,44 (5H, m) , 3,98 (1H, s) , 3,88 (1H, s), 2,08 (3H, s), 2,05 (6H, s), 1,47 (9H, s). Ácido_2 - {N- [1,3 -bis (acetiloxi) propan- 2 -il]acetamido)acético. 2 - {N-[1,3-bis(acetiloxi)propan-2- il]acetamido}acetato de terc-butilo (1,32 g, 3,9mmol) foi agitado numa solução de 2 0 % TFA:diclorometano (20 ml) durante 4 horas. Depois de conclusão da reação (avaliada por LC-MS) a reação foi concentrada sob vácuo e submetida a azeotropia com dicloroetano para remover qualquer TFA residual. (0,95 g, 87 %) . ΧΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 4,27 - 4,41 (2H, m) , 4,12 - 4,26 (3H, m) , 4,07 (1H, s) , 3,74 (1H, s), 2,28 (3H, s) 2,10 (3H, s) 2,07 (3H, s) . 2 -(N-[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il]acetamido)acetato de 4-nitrosooxan-4-ilo foi sintetizado a partir de tetrahidro-piran-4-ona oxima e bis(ácido 2-{N-[1,3-bis(acetiloxi)propan-2-il]acetamido}acético) iodobenzeno e utilizando condições do Método geral 4. RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 4,29 - 4,47 (2H, m) , 4,10 -4,25 (5H, m) , 3,65 - 3,83 (2H, m) , 2,47 - 2,58 (1H, m) , 2,34 - 2,45 (1H, m) , 2,21 - 2,31 (2H, m) , 2,20 (3H, s) , 2,13 (6H, s) , 2,04 - 2,09 (2H, m) .
Exemplo 51 - Preparação dos Compostos 54, 55, 56, 57, 58, 43, 42 e 45.
Os compostos do título podem ser preparados de acordo com o Método geral 4. Os compostos do título também podem ser preparados de acordo com os métodos da literatura.
Exemplo 52 - Produção de HNO através da quantificação de N20 A produção de HNO dos compostos pode ser determinada por espectroscopia por UV-Vis. 0 oxido nítrico é produzido através da dimerização e desidratação de HNO, e é o marcador mais comum para a produção de HMO (Fukuto, J.Μ.; Bartberger, M.D.; Dutton, A.S.; Paolocci, N. ; Wink, D.A.; Houk, K.N. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801) . Ο HNO, contudo, também pode ser parcialmente extinto por oxigénio para dar um produto que não produz N20 (veja-se, (a) Mincione, F. ; Menabuoni, L. ; Briganti, F. ,· Mincione, G. ; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 257-284 e (b) Scozzaf ava, A.; Supuran, C.T. J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687.) Utilizando sal de Angeli (AS) como uma referência, as quantidades relativas de N20 libertadas a partir dos compostos são examinadas através da análise de CG de volume de espaço livre (headspace) . A capacidade dos compostos para doar nitroxilo a pH 7,4 em tampão PBS a 37 °C é avaliada com base nos níveis de N20 libertado.
Exemplo 52A - Produção de HNO através da quantificação de N20
Os compostos foram testados no ensaio descrito no Exemplo 52, com a seguinte modificação. Os compostos de teste foram avaliados com e sem a adição de Esterase de Fígado Suíno (pig liver esterase, PLE) a 37 °C durante 90 minutos em tampão PBS a pH 7,4. Determinados compostos do Quadro 1 (por exemplo, compostos 1*, 5*, 7*, 10*, 15, 15, 17, 18*, 20, 21, 22, 23, 25*, 26*, 31,33, 35, 36, 37, 38, 39*, 44, 48, 49* e 50 [* = Exemplo de referência]) foram testados e mostraram níveis detetáveis de HNO. Determinados compostos do Quadro 1 exibiram uma produção melhorada de HNO na presença de PLE. A estabilidade do composto também pode ser determinada através da avaliação da semivida dos compostos em PBS a 37 °C a pH 7,4 com e sem a adição de PLE de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, no pedido PCT N.0 PCT/US2007/006710.
Exemplo 53 - Utilização de um modelo in vitro para determinar a capacidade dos compostos da invenção para tratar, prevenir e/ou atrasar o início e/ou o desenvolvimento de uma doença ou condição responsiva à terapêutica com nitroxilo a. Doenças ou condições cardiovasculares.
Modelos in vitro de doença cardiovascular podem também ser utilizados para determinar a capacidade de qualquer um dos compostos descritos no presente documento para tratar, prevenir e/ou atrasar o início e/ou o desenvolvimento de uma doença ou condição cardiovascular num indivíduo. Um modelo in vitro exemplificativo de doença cardíaca é descrito abaixo.
Os modelos in vitro podem ser utilizados para avaliar as propriedades vasorelaxantes dos compostos. A tensão isométrica no segmento do anel torácico de rato isolado pode ser medida como descrito anteriormente por Crawford, J.H., Huang, J, Isbell, T.S., Shiva, S., Chacko, B.K., Schechter, A., Darley-Usmar, V.M., Kerby, J.D., Lang, J.D., Krauss, D., Ho, C. , Gladwin, M.T., Patel, R.P., Blood 2006, 107, 566-575. Depois do sacrifício, segmentos do anel aórtico são excisados e limpos de gordura e tecido aderido. Os vasos são depois cortados em segmentos de anel individuais (2-3 mm de largura) e suspensos a partir de um transdutor de deslocamento de força num banho de tecido. Os segmentos de anel são banhados a 37 °C numa solução de Krebs-Henseleit (K-H) tamponada com bicarbonato da seguinte composição (mM): NaCl 118; KC1 4,6; NaHC03 27,2; KH2P04 1,2; MgS04 1,2; CaCl2 1,75; Na2EDTA 0,03; e glucose 11,1 e perfundidos continuamente com 21 % 02/5 % C02/74 % N2. Uma carga passiva de 2 g é aplicada a todos os segmentos de anel e mantida a este nível ao longo das experiências. No início de cada experiência, os segmentos de anel tratados com indometacina são despolarizados com KC1 (70 mM) para determinar a capacidade contráctil máxima do vaso. Os anéis são depois lavados extensivamente e deixados a equilibrar. Para experiências subsequentes, os vasos são contraídos de forma submáxima (50 % de resposta de KC1) com fenilefrina (PE, 3 x 10'B - 10'7 M) , e L-NMMA, 0,1 mM, também é adicionado para inibir a produção de eNOS e NO endógeno. Depois do desenvolvimento da tensão atingir um patamar, os compostos dadores de nitroxilo são adicionados de forma cumulativa ao banho do vaso e os efeitos sobre a tensão são monitorizados.
Os modelos in vitro podem ser utilizados para determinar os efeitos dos compostos dadores de nitroxilo nas alterações na força desenvolvida e cálcio intracelular nos músculos cardíacos. A força desenvolvida e cálcio intraceular podem ser medidos em trabéculas de rato a partir de ratos normais ou doentes (isto é, ratos com insuficiência cardíaca congestiva ou hipertrofia) como descrito anteriormente (Gao WD, Atar D, Backx PH, Marbán E. Circ Res. 1995;76:1036-1048) . Ratos (Sprague-Dawley, 250-300 g) são utilizados nestas experiências. Os ratos são anestesiados com pentobarbital (100 mg/kg) através de injeção intra-abdominal, o coração é exposto por esternotonia mediana, rapidamente excisado e colocado num prato de disseção. A aorta é canulada e o coração perfundido de forma retrõgada (-15 mM/min) com solução Krebs-Henseleit (H-K) de disseção equilibrada com 95 % 02 e 5 % C02. A solução K-H de disseção é composta de (mM) : NaCl 120, NaHC03 20, KC1 5, MgCl2 1,2, glucose 10, CaCl2 0,5, e 2,3-butanodiona monoximina (BDM) 20 , pH 7,35-7,45 à temperatura ambiente (21-22 °C) . Trabéculas do ventrículo direito do coração são dissecadas e montadas entre um transdutor de força e um braço motorizado e superfundidas com solução K-H normal (KC1, 5 mM) a uma taxa de ~ 10 ml/min e estimuladas a 0,5 Hz . As dimensões dos músculos são medidas com um retículo de calibração na ocular de um microscópio de disseção (x40, resolução -10 pm). A força é medida utilizando um sistema de transdutor de força e é expressa em milinewtons por milímetro quadrado de área de secção transversal. 0 comprimento dos sarcómeros é medido por difração de laser. 0 comprimento dos sarcómeros em repouso é definida a 2,20-2,30 pm ao longo das experiências. 0 cálcio intracelular é medido utilizando a forma de ácido livre de fura-2 como descrito em estudos anteriores (Gao et al., 1994; Backx et al., 1995; Gao et al., 1998) . 0 sal de potássio fura-2 é microinjetado por iontoforese numa célula e deixado disseminar-se ao longo de todo o músculo (através das junções comunicantes). A ponta do elétrodo (-0,2 pm de diâmetro) é preenchida com sal fura-2 (1 mM) e o restante do elétrodo foi preenchido com KC1 a 150 mM. Depois de penetração bem-sucedida numa célula superficial em músculo não estimulado, uma corrente hiperpolarizante de 5-10 nAé passada continuamente durante -15 min. A epifluorescência de fura-2 é medida por excitação a 380 e 340 nm. A luz fluorescente é recolhida a 510 nm por um tubo fotomultiplicador. A emissão do fotomultiplicador é recolhida e digitalizada. Rianodina (1,0 μΜ) é utilizada para permitir uma ativação de estado constante. Depois de 15 minutos de exposição à rianodina, diferentes níveis de tetanizações são brevemente induzidas (-4-8 segundos) através de estimulação dos músculos a 10 Hz a cálcio extracelular variável (0,5-2,0 mM) . Todas as experiências são realizadas à temperatura ambiente (20-22 °C). b. Doenças ou condições que implicam isquémia/reperfusão.
Modelos in vitro podem também ser utilizados para determinar a capacidade de qualquer um dos compostos descritos no presente documento para tratar, prevenir e/ou atrasar o início e/ou o desenvolvimento de uma doença ou condição que implica lesão de isquemia/reperfusão num indivíduo. c. Cancro
As atividades antitumorais dos compostos descritos no presente documento podem ser avaliadas utilizando ensaios de proliferação in vitro de células tumorais utilizando métodos bem conhecidos, tal como descrito em Norris A. J. et al. Intl. J. Cancer 2008, 122:1905-1910. Células de uma linha celular apropriada, por exemplo, a linha celular de cancro da mama humano MCF-7, são semeadas em placas de microtitulação de 96 poços de cultura de tecidos a -4000 células por poço, durante uma incubação durante a noite. Diluições em série de 10 vezes dos compostos de teste são adicionadas e as células são incubadas durante 72 h. A viabilidade celular é determinada utilizando o ensaio de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo™ (Promega; Madison, WI). A CI50 é medida como a concentração de fármaco necessária para inibir o crescimento celular em 50 %.
Exemplo 54 - Utilização de modelos in vivo e/ou ex vivo para determinar a capacidade dos compostos da invenção para tratar, prevenir e/ou atrasar o início e/ou o desenvolvimento de uma doença ou condição responsiva à terapêutica com nitroxilo a. Doenças ou condições cardiovasculares.
Modelos in vivo de doença cardiovascular também podem ser utilizados para determinar a capacidade de qualquer um dos compostos descritos no presente documento para tratar, prevenir e/ou atrasar o início e/ou o desenvolvimento de uma doença ou condição cardiovascular num indivíduo. Um modelo animal exemplificativo de doença cardíaca é descrito abaixo.
Os efeitos cardiovasculares in vivo obtidos com um composto dador de nitroxilo podem ser avaliados num cão de controlo (normal) . 0 estudo é realizado em cães adultos (25 kg) de raça indefinida (machos) cronicamente instrumentados para a análise hemodinâmica consciente e recolha de sangue, como descrito anteriormente (Katori, T.; Hoover, D.B.; Ardei1, J.L. ; Helm, R.H.; Belardi, D.F.; Tocchetti, C.G.; Forfia, P.R. ; Kass, D. A.; Paolocci, N. Circ. Res. 2005; 96:234-243.) .
Transdutores micromanométricôs no ventrículo esquerdo fornecem pressão, enquanto cateteres no átrio direito e aorta descendente fornecem pressões de fluido e condutas de amostragem. Sonomicrómetros endocárdicos (ântero-posterior, septo-lateral) medem dimensões de eixo curto, um oclusor pneumático em torno da veia cava inferior facilitou manipulações de pré-carga para a análise da relação com a pressão. Elétrodos de estimulação epicárdicos são colocados no átrio direito, e outro par é colocado sobre a parede livre do ventrículo direito ligado a um pacemaker permanente para induzir a insuficiência cardíaca por estimulação rápida. Após 10 dias de recuperação, os animais são avaliados em ritmo sinusal basal e com estimulação atrial (120-160 bpm) . As medidas incluem gravações hemodinâmicas conscientes para a mecânica cardíaca.
Os compostos da invenção são administrados a um cão de controlo saudável na dose de 1-5 pg/kg/min e os dados cardiovasculares resultantes são obtidos.
Demonstração de que um composto da invenção melhora a hemodinâmica cardíaca em corações com insuficiência cardíaca congestiva: depois de se completarem protocolos em condições basais, a insuficiência cardíaca congestiva é induzida por taquiestimulação (210 bpm x 3 semanas, 240 bpm x 1 semana) , como anteriormente descrito (Katori, T.; et al. Circ. Res. 2005; 96:234-243.). Resumidamente, a pressão diastólica final (EDP) e dP/dtmáx são medidas semanalmente para monitorizar a progressão da insuficiência. Quando os animais demonstram um aumento na EDP superior a 2X, e dP/dtmáx de >50 % do valor basal, eles são considerados prontos para estudos de insuficiência cardíaca congestiva.
Os valores para os compostos de teste são obtidos após 15 min de infusão i.v. contínua (2,5 ou 1,25 pg/kg/min) , em preparações de controlo e insuficiência cardíaca, respetivamente, tanto na ausência e na presença de restauração de volume. Para comparação, as mesmas medidas hemodinâmicas são obtidas com AS em preparações de insuficiência cardíaca. b. Doenças ou condições que implicam isquemia/reperfusão
Modelos ex-vivo de isquemia/reperfusão podem também ser utilizados para determinar a capacidade de qualquer um dos compostos descritos no presente documento para tratar, prevenir e/ou atrasar o início e/ou o desenvolvimento de uma doença ou condição que implica lesão de isquemia/reper fusão num indivíduo. Um modelo exemplificativo ex vivo de lesão de isquemia/reperfusão está descrito abaixo.
Ratos Wistar machos são alojados em gaiolas idênticas e é-lhes permitido o acesso a água da torneira e a uma dieta padrão para roedores ad libitum. Cada animal é anestesiado com 1 g/kg de uretano i.p. 10 min depois de tratamento com heparina (2500 U, i.m.). 0 tórax é aberto e o coração é rapidamente excisado, colocado em solução tampão gelada e pesado. Os corações isolados dos ratos são ligados a um aparelho de perfusão e retrogradamente per fundidos com solução tampão oxigenada a 37 °C. Os corações são instrumentados como previamente descrito em Rastaldo et al., S P-450 metabolite of arachidonic acid mediates bradykinin-induced negative inotropic effect,0 Am. J. Physiol., 280:H2823-H2832 (2001), e Paolocci et al. 0 cGMP-independent inotropic effects of nitric oxide and peroxynitrite donors: potential role for nitrosylation,0 Am. J. Physiol., 279: H1982-H1988 (2000). 0 fluxo é mantido constante (cerca de 9 ml/min/g de peso húmido) para atingir uma pressão de perfusão coronária típica de 85-90 mmHg. Uma proporção constante de 10 % da taxa de fluxo é aplicada por meio de uma ou duas bombas de perfusão (Terumo, Tóquio, Japão), utilizando uma seringa de 50 ml ligada à cânula aórtica. As aplicações dos fármacos são realizadas alterando da seringa contendo tampão isoladamente para a seringa da outra bomba contendo o fármaco (composto dador de nitroxilo) dissolvido num veículo a uma concentração lOx a concentração final desejada no coração. Um pequeno orifício na parede do ventrículo esquerdo permite a drenagem do fluxo das veias de Tebésio, e um balão de policloreto de vinilo é colocado no ventrículo esquerdo e conectado a um eletromanómetro para registo da pressão ventricular esquerda (LVP). Os corações são eletricamente estimulados a 280-300 bpm e mantidos numa câmara de temperatura controlada (37 °C) . A pressão de perfusão coronária (CPP) e o fluxo coronário são monitorizados com um segundo eletromanómetro e uma sonda de fluxo eletromagnética, respetivamente, ambos colocados ao longo da linha de perfusão. A pressão do ventrículo esquerdo, fluxo coronário e pressão de perfusão coronária são registados com um gravador TEAC R-71, digitalizados a 1000 Hz e analisados offline com software DataQ-Instruments/CODAS, que permitem a quantificação da taxa máxima de aumento da LVP durante a sístole (dP/dtmgx) .
Os corações são perfundidos com uma solução de Krebs-Henseleit, gaseificada com 95 % 02 e 5 % de C02 com a seguinte composição: bicarbonato de sódio a 17,7 mM, NaCl a 127 mM, KC1 a 5,1 mM, CaCl2 a 1,5 mM, MgCl2 a 1,26 mM, D-glucose a 11 mM, suplementada com 5 pg/ml de lidocaina.
Compostos experimentais. Os dadores de nitroxilo são diluídos em tampão imediatamente antes da utilização.
Protocolos experimentais. Os corações são deixados a estabilizar durante 30 min., e os parâmetros basais são registados. Tipicamente, o fluxo coronário é ajustado dentro dos primeiros 10 min. e mantido constante a partir daí. Depois de 30 min. de estabilização, os corações são atribuídos aleatoriamente a um dos grupos de tratamento, e submetidos a 30 min. de isquemia global de fluxo zero, seguida por 30 min. de reperfusão (I/R) . A estimulação dos corações é interrompido no início do período isquémico e reiniciado após o terceiro minuto da reperfusão.
Os corações num grupo de controlo são perfundidos com tampão durante 29 min. adicionais após a estabilização. Os corações tratados são expostos a um dador de nitroxilo (por exemplo, concentração final de 1 μΜ durante cerca de 20 min., seguido por um período de lavagem com tampão de 10 min.).
Em todos os corações a estimulação é suspensa no início da isquemia e reiniciada 3 minutos depois da reperfusão. Como as preparações de coração isolado se podem deteriorar ao longo do tempo (tipicamente depois de 2-2,5 horas de perfusão), a duração de refluxo é limitada a 30 min., a fim de minimizar os efeitos produzidos por perfusão de cristaloide no desempenho do coração, e de forma consistente com outros relatórios.
Avaliação da função ventricular. Para obter a LVP máxima desenvolvida, o volume do balão intraventricular é ajustado para uma LVP diastõlica final de 10 mmHg, durante o período de estabilização, conforme relatado em Paolocci, supra, e Hare et al. S Pertussis toxin-sensitive G proteins influence mtric oxide synthase III activity and protein levels in rat hearts,0 J. Clin. Invest., 101:1424-31 (1998). As alterações na LVP desenvolvida, dP/dtmáX e o valor diastólico final induzido pelo protocolo de I/R são continuamente monitorizadas. A diferença entre a LVP diastólica final (EDLVP) antes do final do período de isquemia e durante as condições pré-isquémicas é utilizada como um índice da extensão do desenvolvimento da contratura. A recuperação máxima da LVP desenvolvida e dP/dtmáx durante a reperfusão é comparada com os respetivos valores pré-isquémicos.
Avaliação da lesão do miocãrdio. A libertação de enzimas é uma medida de lesão do miocárdio grave que ainda irá progredir para lesão celular irreversível. Amostras de efluente coronário (2 ml) são recolhidas com um cateter inserido no ventrículo direito através da artéria pulmonar. As amostras são colhidas imediatamente antes da isquemia e aos 3, 6, 10, 20 e 3 0 min. de reperfusão. A libertação de LDH é medida como anteriormente descrito por Bergmeyer &amp; Bernt, 0 Methds of Enzymatic Analysis,0 Verlag Chemie (1974). Os dados são expressos como valores cumulativos para todo o período de refluxo.
Para corroborar os dados relativos à lesão do miocãrdio, determinada pela libertação de LDH, áreas de enfarte também são avaliadas de forma cega. No fim do curso (30 min. de reperfusão), cada coração é rapidamente removido do aparelho de perfusão, e o VE dissecado em fatias circulares de 2-3 mm. Após 15 min. de incubação a 37 0 C em solução a 0,1 % de nitroazul de tetrazólio em tampão fosfato como descrito em Ma et al., El Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl on pstischemic myocardial injury, El Proc. Natl. Acad. Sci. , 96:1461-14622 (1999), o tecido necrótico não corado é separado do tecido viável corado. As áreas de tecido viável e necrótico são cuidadosamente separadas por um observador independente que não tem conhecimento da origem dos corações. 0 peso dos tecidos necróticos e não necróticos é então determinado e a massa necrótica expressa como uma percentagem da massa ventricular esquerda total.
Os dados podem ser submetidos a métodos estatísticos tais como ANOVA seguido pelo teste de Bonferroni para testes t post hoc . c. Cancro
As atividades anti-cancro dos compostos descritos no presente documento podem ser avaliadas utilizando modelos de xenoenxerto em ratinho in vivo, utilizando métodos descritos em Norris A. J. et al. (Inti. J. Cancer 2008, 122, 1905-1910) e Stoyanovsky, D. A. et al, (J. Med. Chem. 2004,47,210-217).
Os ratinhos são inoculados com células tumorais apropriadas por injeção subcutânea no flanco inferior. A terapêutica pode ser iniciada após 1-3 semanas, quando os tumores atingiram um volume médio de -50-60 mm3. Os diâmetros dos tumores são medidos com calibres digitais, e o volume tumoral é calculado. A eficácia antitumoral dos compostos de teste é avaliada por comparação do tamanho tumoral no grupo de teste com aquele no grupo de controlo.
Exemplo 55 - Utilização de ensaios clínicos em seres humanos para determinar a capacidade de terapêuticas de combinação relacionadas com a invenção para tratar, prevenir e/ou atrasar o início e/ou o desenvolvimento de uma doença ou condição responsiva à terapêutica com nitroxilo
Se desejado, qualquer um dos compostos descritos no presente documento pode também ser testado em seres humanos para determinar a capacidade do composto para tratar, prevenir e/ou atrasar o início e/ou o desenvolvimento de uma doença ou condição responsiva à terapêutica com nitroxilo. Métodos padrão podem ser utilizados para estes ensaios clínicos. Num método exemplificativo, indivíduos com uma tal doença ou condição, como insuficiência cardíaca congestiva, são inscritos num estudo de fase I de tolerância, farmacocinêtica e farmacodinâmica de uma terapêutica utilizando os compostos da invenção em protocolos padrão. Em seguida, é realizado um ensaio de fase II, duplo cego, randomizado e controlado para determinar a eficácia dos compostos utilizando protocolos padrão.
Embora a invenção anterior tenha sido descrita em algum detalhe por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, é evidente para os peritos na especialidade que certas alterações e modificações menores serão praticadas. Como tal, a descrição e exemplos não devem ser interpretados como limitando o âmbito da invenção.
Todas as referências, publicações, patentes e pedidos de patente descritos no presente documento são incorporados no mesmo por referência na sua totalidade.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 61051287 A E0001] • US 6936639 B [0011] • US 463084 A [0014] • US 20040038947 A [0014] • WO 03020221 A [0015] • WO 2007109175 A [0017] • WO 2007120839 A [0018] • US 4663351 A [0053] • US 4798824 A [0118] • US 4369174 A [0125] • US 4842866 A [0125] • US 6638534 B [0125] • US 5217720 A [0125] • US 6569457 B [0125] • US 2007006710 W [0215]
Documentos de não patente citados na descrição • LOWES et al. Cl in. Cardiol., 2000, vol. 23, III11-6 [0007] • KATZ. HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT. Lippincott, Williams &amp; Wilkins, 1999 [0008] • BOUZAMONDO et al. Fundam. Clin. Pharmacol., 2001, vol. 15, 95-109 [0009] • BRISTOW et al. J. Card. Fail., 2001, vol. 7, 8-12 [0009] • HART et al. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2001, vol. 281, 146-54 [0010] • HARE et al. Circulation, 1995, vol. 92, 2198-203 [0010] • MA et al. Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury. Proc. Nat'1 Acad. Sci., 1999, vol. 96 (25), 14617-14622 [0014] • TAKAHIRA et al. Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxyl. Free Radical Biology &amp; Medicine, 2001, vol. 31 (6), 809-815 [0014] • STOYANOVSKY, D.A. et al. J. Med. Chem. , 2004, vol. 47, 210-217 [0015] [0240] • SIROVICH, I. et al. Tumor Biol. , 1999, vol. 20, 270-276 [0015] • NORRIS A. J. et al. Inti. J. Cancer, 2008, vol. 122, 1905-1910 [0016] [0222] [0240] • BONNER, F.T. ; KO, Y. Inorg. Chem. , 1992, vol. 31, 2514-2519 [0017] • ZAMORA, R. ; GRZESIOK, A. ; WEBER, H. ; FEELISCH, M. Biochem. J., 1995, vol. 312, 333-339 [0017] • SHA, X. et al. J. Am. Chem .Soc., 2006, vol. 128, 9687-9692 [0018] [0052] • Arch. Pharm. Med. Chem., 1998, vol. 331, 104-110 [0018] • SMITH, P.A.S. ; HEIN, G.E. J. Am. Chem. Soc., 1960, vol. 82, 5731-5740 [0052] • KOHOUT, F.C. ; LAMPE, F.W. J. Am. Chem. Soc., 1965, vol. 87, 5795-5796 [0052] • March's Advanced Organic Chemistry. John Wiley and Sons [0088]
• Larock's Comprehensive Organic Transformations. VCH
Publishers Inc, [0088] • Org. Lett., 2004, 3613-3615 [0101] [0102] • THEVIS et al. Biomed. Chromatogr., 2001, vol. 15, 393-402 [0110] • INGALL. Preventing ischemic stroke: current approaches to primary and secondary prevention. Postgrad. Med. , 2000, vol. 107 (6), 34-50 [0117] • SLOTWINER-NIE ; BRANDT. Infectious diarrhea in the elderly. Gastroenterol. Clin. N. Am. , 2001, vol. 30 (3), 625-635 [0117] • Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams &amp; Wilkins, 2005 [01233 • Tetrahedron Lett., 2001, 3331-3334 [0144] • J. Am. Chem. Soc., 1996, vol. 118, 6388-6395 [0181] [0203] [0207] • Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 4079-4088 [0182] [0189] • Sov. J. Bioorg. Chem., 1977, 323-324 [0182] [0189] • J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 5176-5182 [0185] • J. Am. Chem. Soc. , 1939, vol. 61, 1720-1725 [0193] • FUKUTO, J.M. ; BARTBERGER, M.D. ; DUTTON, A.S. ; PAOLOCCI, N. ; WINK, D.A. ; HOUK, K.N. Chem. Res. Toxicol., 2005, vol. 18, 790-801 [0214] • MINCIONE, F. ; MENABUONI, L. ; BRIGANTI, F. ; MINCIONE, G. ; SCOZZAFAVA, A. ; SUPURAN, C.T. J. Enzyme Inhibition, 1998, vol. 13, 267-284 [0214] • SCOZZAFAVA, A. ; SUPURAN, C.T. J. Med. Chem. , 2000, vol. 43, 3677-3687 [0214] • CRAWFORD, J.H. ; HUANG, J ; ISBELL, T.S. ; SHIVA, S. ; CHACKO, B.K. ; SCHECHTER, A. ; DARLEY- USMAR, V.M. ; KERBY, J.D. ; LANG, J.D. ; KRAUSS, D. Blood, 2006, vol. 107, 566-575 [0217] • GAO WD; ATAR D ; BACKX PH ; MARBÃN E. Circ Res., 1995, vol. 76, 1036-1048 [0218] • KATORI, T. ; HOOVER, D. B. ; ARDELL, J. L. ; HELM, R. H. ; BELARDI, D. F. ; TOCCHETTI, C. G. ; FORFIA, P. R. ; KASS, D. A. ; PAOLOCCI, N. Circ. Res., 2005, vol. 96, 234-243 [0225] • KATORI, T. et al. Circ. Res., 2005, vol. 96, 234-243 [0227] • RASTALDO et al. P-450 metabolite of arachidonic acid mediates bradykinin-induced negative inotropic effect. Am. J. Physiol., 2001, vol. 280, H2823-H2832 [0230] • PAOLOCCI et al. cGMP-independent inotropic effects of nitric oxide and peroxynitrite donors: potential role for nitrosylation. Am. J. Physiol., 2000, vol. 279, H1982-H1988 [02303 • HARE et al. Pertussis toxin-sensitive G proteins influence nitric oxide synthase III activity and protein levels in rat hearts. J. Clin. Invest., 1998, vol. 101, 1424-31 [0236] • BERGMEYER ; BERNT. Methods of Enzymatic Analysis. Verlag Chemie, 1974 [0237] • MA et al. Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl on postischemic myocardial injury. Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, vol. 96, 14617-14622 [0238]

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto que é um derivado de nitroso de fórmula VI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
    (VI) em que cada Rlla, Rllb,R12a, R12b, R1?,a, R13b, R14a e R14b é H; e em que D é selecionado a partir de (i) o grupo que consiste em alquil Ci-C8-C (0) -, perhaloalquil-C(0)- , alqueni 1 C2-Ci0-C (0)-, alquinil C2-C10-C (0) - , aril C6-Ci4-C (0) - , heteroaril-C (0) - com um anel de 5 ou 6 membros, heterociclil-C (0) - com um anel de 5 ou 6 membros e -P (0) (Oalquilo Ci-C8)2; em que cada alquilo, alquenilo e alquinilo é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, nitro, ciano, oxo, arilo Cg-Ci4, alcoxi Ci-C8, alcoxicarbonilo Ci-C8, acilo, aciloxi, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxil-alquilo Ci-C8, tiol, tio-alquilo C1 — C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros, e -0S (0) 2-alquilo Ci~C8, e em que cada arilo, heteroarilo e heterociclilo é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, nitro, ciano, oxo, arilo C6-C14, alcoxi Ci-C8, alquilo Ci-Cs, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo Ci-C8, tiol, tioaquilo Ci-C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros, e -0S (0)2-alquilo Ci-C8; (ii) alquil Ci-C4-C(0)- onde a substituição é um ou mais substituintes selecionados a partir de aciloxi, CH3OCH2CH2OCH2C (Ο) Ο- , (acetil-OCH2) 2CHN (acetil) - , (acetilOCH2) 2CHN (Me) - , t-BuOC (0) NH-, PhCH2OC (0) NH- e alcoxicarbonilo Ci-C8; e (iii) uma fração da formula:
    2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é definido como na opção (i). 3 . 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é uma estrutura da fórmula:
    4. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um derivado de nitroso de fórmula (Via) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
    (Via) onde R3 é alquilo CLC8/ períiaioalquilo CiC8, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-C1Q, arilo C6-Ci4, ou um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 ou 6 membros; em que cada alquilo, alquenilo e alquinilo é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, nitro, ciano, oxo, arilo C6-Ci4, alcoxi Ci-C8, alcoxicarbonilo Ci-C8, acilo, aciloxi, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxil-alquilo C:L — C8, tiol, tio-alquilo Ci-C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros, e -OS (0) 2-alquilo Ci-C8, e em que cada arilo, heteroarilo e heterociclilo é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, nitro, ciano, oxo, arilo C6-Ci4, alcoxi Ci-C8 alquilo Ci-C8, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo Ci-C8, tiol, tioaquilo C:L-C8, heterociclilo com um anel de 5 ou 6 membros e -OS (0) 2-alquilo C!-C8. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é alquilo Ci-C8 substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, alcoxi, aciloxi, acilo, carboxilo, carboxilalquilo, alcoxicarbonilo e heterociclilo. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é de fórmula (VIb):
    (VIb) onde cada R3a, R3b, R3c, R3d, R3e e R3f é independentemente H, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi substituído, acilo, aciloxi, alquilo substituído ou não substituído, perhaloalquilo, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, ou é tomado em conjunto com um R3a"f geminai e o carbono ao qual estão ligados para formar um carbonilo; e R3g é H, alquilo substituído ou não substituído, perhaloalquilo, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, ou é tomado em conjunto com um de R3e e R3r para formar uma fração de lactona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir de: acetato 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 2) ,- 2.2.2 -trifluoroacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 15); 3.3.3 -trifluoropropanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 16); 4.4.4 -trifluorobutanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 17); 2,2,2 -trichloroacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 20); 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 21); 2-chloro-2,2-difluoroacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 22); 2-acetamido-3-fenilpropanoato de (S)-4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 23); pivalato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 24) ; 2-benzamidoacetato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 31); 2-acetamidopropanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 32); 3- (5-oxotetrahidrofuran-2-il)propanoato de 4- nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 33); succinato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo de metilo (Composto 34); diacetato de 2-metil-2-((4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-iloxi)carbonil )propano-1,3-diílo (Composto 35); 4-acetoxi-3-(acetoximetil)butanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 36); aspartato de 4 -(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il) N-[(benziloxi)carbonil] de 1-metilo (Composto 37); aspartato de 4 -(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il) N-(terc-butoxicarbonil) de 1-terc-butilo (Composto 38); diacetato de 2- (metil(2-(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-2-oxoet il)amino)propano-1,3-diílo (Composto 40); diacetato de 2-(N-(2-(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-2-oxoetil) acetamido)propano-1,3-diílo (Composto 41); nicotinato de 2-(acetoximetil)-4-(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -4-oxobutilo (Composto 42); dinicotinato de 2-(2-(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-2-oxoetil)pro pano-1,3-diílo (Composto 43); 4-acetoxibutanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 44); nicotinato de 2-((2-(2-metoxietoxi)acetoxi)metil)-4-(4-nitrosotetrahidr o-2H-piran-4-iloxi)-4-oxobutilo (Composto 45); 4- ({2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanoil}-oxi)butanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 46); (2R)-2 -{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato de 4-nitrosooxan-4-ilo (Composto 47); 4-(acetiloxi)-3-[(acetiloxi)metil]but-2-enoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 48); (2S,3S)-2,3,4-tris(acetiloxi)butanoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 50); 2-(acetiloxi)benzoato de 4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-ilo (Composto 51); 2-(acetiloxi)benzoato de 4-[(4-nitrosotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi]-4-oxobutilo (Composto 52); 4 -[(2 -{l-metil-5-[(4-metilfenil)carbonil]-lH-pirrol-2-il} acetil)oxi]butanoato 4-nitrosooxan-4-ilo (Composto 54); 2-[(2R,3S,4R,5S)-3,4,5,6-tetraquis(acetiloxi)oxan-2-il]ac etato de 4-nitrosooxan-4-ilo (Composto 55); 2-amino-3-hidroxipropanoato de 4-nitrosooxan-4-ilo (Composto 56) ; (2E)-2,3,4,5,6-pentaquis(acetiloxi)hex-2-enoato de 4-nitrosooxan-4-ilo (Composto 57); 2,3,4,5,6-pentaquis(acetiloxi)hexanoato de 4-nitrosooxan-4-ilo (Composto 58) ; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  2. 8. Uma composição farmacêutica que compreende (i) um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. 9. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que a composição é passível de administração parentérica.
  4. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma condição selecionada a partir de uma doença cardiovascular ou insuficiência cardíaca, obstruções coronárias, doença arterial coronária (DAC), angina, ataque cardíaco, enfarte do miocárdio, pressão sanguínea elevada, cardiomiopatia isquémica e enfarte, insuficiência cardíaca diastõlica, congestão pulmonar, edema pulmonar, fibrose cardíaca, doença cardíaca valvular, doença do pericárdio, estados congestivos circulatórios, edema periférico, ascites, doença de Chagas, hipertrofia ventricular, doença valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca congestiva aguda, insuficiência cardíaca descompensada aguda, hipertensão pulmonar e hipertrofia cardíaca, lesão por isquemia/reperfusão e uma doença cancerosa. 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, em que a condição é uma doença cardiovascular ou insuficiência cardíaca. 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 10 em que a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em obstruções coronárias, doença arterial coronária (DAC), angina, ataque cardíaco, enfarte do miocárdio, pressão sanguínea elevada, cardiomiopatia isquémica e enfarte, insuficiência cardíaca diastõlica, congestão pulmonar, edema pulmonar, fibrose cardíaca, doença cardíaca valvular, doença do pericárdio, estados congestivos circulatórios, edema periférico, ascites, doença de Chagas, hipertrofia ventricular, doença valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca congestiva aguda, insuficiência cardíaca descompensada aguda, hipertensão pulmonar e hipertrofia cardíaca. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, em que a condição é lesão de isquemia/reperfusão. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, em que a condição é uma doença cancerosa. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 14, em que a doença cancerosa é cancro da mama, cancro pancreãtico, cancro da próstata ou cancro colorretal.
  5. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma condição de acordo com as reivindicações 10 a 15 .
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2601192T3 (es) * 2008-05-07 2017-02-14 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Nuevos compuestos nitrosos como donadores de nitroxilo y métodos de uso de los mismos
US20110160200A1 (en) 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
US9018411B2 (en) 2009-12-07 2015-04-28 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Bis-acylated hydroxylamine derivatives
WO2011071951A2 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 Johns Hopkins University N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives
BR112014009282B1 (pt) 2011-10-17 2021-12-14 The Johns Hopkins University Composto, composição farmacêutica contendo-o e uso do mesmo
SI3284463T1 (sl) 2013-01-18 2019-12-31 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Donorji nitroksila z izboljšanim terapevtskim indeksom
ES2734060T3 (es) 2014-01-17 2019-12-04 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Donadores de nitroxilo de N-hidroximetanosulfonamida
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
ES2749682T3 (es) 2014-05-27 2020-03-23 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazolona como donadores de nitroxilo
EP3148983A1 (en) 2014-05-27 2017-04-05 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors
CN113061089A (zh) 2015-09-23 2021-07-02 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途
JP6957459B2 (ja) 2015-10-19 2021-11-02 カルディオキシル ファーマシューティカルズ，インク． ニトロキシルドナーとしてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体
WO2017070081A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
KR20190070912A (ko) 2016-07-28 2019-06-21 더 존스 홉킨스 유니버시티 O-치환된 히드록삼산
BR112019001398A2 (pt) 2016-07-29 2019-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv métodos para tratamento de câncer de próstata
SG11201906145YA (en) 2017-01-03 2019-08-27 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Method of administering nitroxyl donating compounds
JP6991239B2 (ja) 2017-03-30 2022-01-12 エックスダブリューファルマ リミテッド 二環式ヘテロアリール誘導体ならびにその調製および使用
JP6996029B2 (ja) 2018-09-30 2022-01-17 エックスダブリューファルマ リミテッド ニューロンヒスタミン受容体－３アンタゴニストとしての化合物およびその使用
CA3162919A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 XWPharma Ltd. Methods of synthesizing 4-valyloxybutyric acid
WO2021257886A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 XWPharma Ltd. Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
JP2023537192A (ja) 2020-06-18 2023-08-31 エックスダブリューファーマ リミテッド 水溶性医薬品有効成分の医薬造粒物
CN116261451A (zh) 2020-07-24 2023-06-13 凯瑞康宁生物工程有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学
CA3194665A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Jia-Ning Xiang Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
WO2022198033A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 XWPharma Ltd. Pharmacokinetics of combined release formulations of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
CN114230495B (zh) * 2021-11-24 2023-01-06 海南大学 一种氢化亚硝酰供体及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS567710A (en) 1979-06-28 1981-01-27 Sansho Seiyaku Kk Whitening cosmetic
DE3583799D1 (de) 1985-01-11 1991-09-19 Abbott Lab Ltd Feste zubereitung mit langsamer freisetzung.
US4663351A (en) 1985-08-23 1987-05-05 Berlex Laboratories, Inc. Dobutamine tri-isobutyric acid ester and the use thereof as a cardiotonic agent
US4798824A (en) 1985-10-03 1989-01-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Perfusate for the preservation of organs
JP2773959B2 (ja) 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
EP0604525A1 (en) * 1991-09-20 1994-07-06 Zeneca Limited Enzymatic production of optical isomers of tetrahydropyran-2-ones
KR100387347B1 (ko) * 1993-06-24 2003-11-28 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
US6596705B1 (en) * 1998-02-09 2003-07-22 The Regents Of The University Of California Inhibition of L-selectin and P-selection mediated binding using heparin
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
CN1163223C (zh) 1998-07-28 2004-08-25 田边制药株式会社 肠内目标部位释放型制剂
US6355666B1 (en) * 2000-06-23 2002-03-12 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US20030068386A1 (en) 2001-09-05 2003-04-10 Stoyanovsky Detcho A. Method of treating cancerous disease
US20040038947A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
US6936639B2 (en) 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
KR101595781B1 (ko) 2006-03-17 2016-02-19 더 존스 홉킨스 유니버시티 신규의 생리적으로 유용한 니트록실 도너로서 ｎ-히드록실술폰아미드 유도체
WO2007120839A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Wake Forest University Health Sciences C-nitroso-derived nitroxyl donors
DE102007062941B4 (de) * 2007-12-21 2012-10-18 Surface Technologies Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung eines Laminats
ES2601192T3 (es) * 2008-05-07 2017-02-14 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Nuevos compuestos nitrosos como donadores de nitroxilo y métodos de uso de los mismos

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Publication number Publication date
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