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Technisches
Gebiet
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Die vorliegende Erfindung betrifft
einen Kit oder Satz, enthaltend eine Vielzahl von Hormoneinheiten, zur
Verwendung in einer Verhütungsmethode,
die aus zwei alternierend aufeinanderfolgenden Phasen besteht, manchmal
bezeichnet als ein sequentielles Verfahren oder ein sequentielles
Regime. Diese Methode umfasst die Verabreichung von einem oder mehreren
Hormoneinheiten, enthaltend Östrogen
in einer zum Inhibieren der Ovulation therapeutisch wirksamen Menge,
während
einer ersten Phase und von ein oder mehreren Hormoneinheiten, enthaltend
eine Kombination an Östrogen
und Progestogen in einer zum Inhibieren der Ovulation und zum Transformieren
des Endometriums aus einem proliferativen in einen sekretorischen
Zusand therapeutisch wirksamen Menge, während der anderen Phase an
eine gebährfähige Frau.
Die Methode gemäß der Erfindung
umfasst jedoch, anders als praktisch alle bis heute angewandten
Methoden, kein Intervall von etwa 2 bis 7 Tagen, währenddessen
ein Plazebo oder keine täglichen
Einheiten verabreicht werden.
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Hintergrund der Erfindung
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Kits oder Sätze zur Anwendung in einer
sequentiellen Verhütungsmethode,
wie der oben beschriebenen, sind im Stand der Technik bekannt. Die
EP-A-0 628 312 (Jenapharm) beschreibt eine Methode, umfassend eine
oder mehrere Phasen, worin eine Phase eine Kombination von biogenem Östrogen,
synthetischem Östrogen
und Progestogen nutzt, und worin die anderen Phasen ein Plazebo
oder ein synthetisches oder biogenes Progestogen oder ein synthetisches
oder biogenes Östrogen
oder eine Kombination von biogenem Östrogen, synthetischem Östrogen
und Progestogen, oder eine Kombination aus synthetischem Östrogen
und einem Progestogen nutzen können.
Ein Beispiel wird für
ein Regime gegeben, das aus zwei Phasen besteht, einer Phase mit
21 Tagen unter Anwendung der Kombintion von biogenem Östrogen,
synthetischem Östrogen und
Progestogen, und einer anderen Phase von 7 Tagen unter Anwendung
von ausschließlich
einem biogenen Östrogen
oder überhaupt
keinem Hormon.
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Die DE-A-42 24 534 (Ehrlich et al.)
betrifft eine sequentielle Verhütungsmethode,
die aus einer Phase von 5–14
Tagen, während
derer eine Östrogenzubereitung
in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht wird, um eine
Störung
der Follikelstimulation zu verursachen, und einer anderen Phase
von 14–23
Tagen besteht, während
derer eine Kombination von Östrogen
und Progestogen als Zubereitung in einer therapeutischen wirksamen
Menge verabreicht wird, um die Ovulation zu inhibieren, und worin
die Ethinylestradiolkonzentration in der Östrogenzubereitung, falls verwendet,
unterhalb von 30 μg
liegt. In allen Beispielen wird dasselbe Östrogen in beiden Phasen genutzt.
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Die WO 95/17895 (Ehrlich et al.)
beschreibt eine sequentielle Methode der hormonellen Verhütung, umfassend
die Schritte der Verabreichung einer ersten hormonellen Komponente,
bestehend aus einer Vielzahl von täglichen Hormoneinheiten, umfassend
eine therapeutisch wirksame Menge einer Östrogenzubereitung, um die
Störung
der Follikelstimulation zu verursachen, und einer zweiten hormonellen
Komponente, bestehend aus einer Vielzahl von täglichen Hormoneinheiten, umfassend
eine therapeutisch wirksame Menge einer Östrogenzubereitung und einer
Progestogenzubereitung, um die Ovulation zu inhibieren, wobei die
täglichen
Einheiten der ersten hormonellen Komponente in einer Vielzahl bereitgestellt
wird, die kleiner als die Vielzahl der täglichen Einheiten der zweiten
hormonellen Komponente ist, und worin die zweite hormonelle Komponente
keine Kombination aus einem biologisch erzeugten Östrogen
und einem synthetischen Östrogen ist.
In allen Beispielen wird dasselbe Östrogen in beiden Phasen genutzt.
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Die US-A-4 921 843 betrifft eine
Verhütungsmethode,
die die Verabreichung einer ersten Zubereitung, enthaltend als einzigen
kontrazeptiv wirksamen Bestandteil eine östrogene Verbindung, an eine
menschliche Frau täglich
während
der ersten sieben Tage nach der Menstruation und anschließend bis
zum Tag 28 ihres Menstruationszyklus mindestens einer Nachfolgezusammensetzung,
enthaltend eine kontrazeptiv wirksame tägliche Dosis an Progestin und
wahlweise einem Östrogen,
umfasst. Eine Anzahl von Östrogenen
sind erwähnt,
eingeschlossen sowohl synthetische Östrogene als auch ein biogenes Östrogen.
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Die Beispiele veranschaulichen nur
die Verwendung von synthetischem Östrogen (Ethinylestradiol)
in beiden Zusammensetzungen.
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Die DE-C-44 29 374 betrifft eine
Verhütungsmethode,
die aus drei verschiedenen Phasen besteht, worin jede Phase die
Verabreichung eines biogenen Östrogens
umfasst. Von der Verwendung synthetischer Östrogene wird klar abgeraten.
Alle Beispiele veranschaulichen ausschließlich die Verwendung biogener Östrogene.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Gegenwärtig befinden sich auf dem
Markt eine Anzahl von Verhütungszubereitungen,
die sich in zwei allgemeine Typen einteilen lassen. Die ersteren
sind als monophasische Zubereitungen bekannt. Diese enthalten eine
konstante Menge an Östrogen
und Progestogen. Unerwünschte
Nebenwirkungen mit diesen Pillen hängen von der Balance zwischen
der Östrogen-
und der Progestogenkomponente der Pille ab. Beispielsweise wird
bei einer relativ Progestogen-dominanten Pille die Zubereitung mit
der Zeit zu einer Abreicherung sowohl von Östrogen- als auch von Progesteronrezeptoren
führen.
Das zu erwartende Ergebnis ist ein unterstimuliertes oder atropes
Endometrium, was schließlich
zur Amenorrhoe bei Einnahme der Pille oder zu Zwischenblutungen
oder Punktblutungen aufgrund schlechter Epithelbildung führen kann.
Andererseits ist es bei einer relativ Östrogen-dominanten Zubereitung
möglich,
dass die verlängerte
Anwendung zu einem Wachstum des Endometriums mit der Entwicklung
eines ungestützen
fragilen Stromas und infolgedessen einer Punkt- oder Zwischenblutung
führen
kann.
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Neuere Zubereitungen, die als dreiphasige
Zubereitungen bekannt sind, haben schwankende Level an Östrogen
und Progestogenen; in den meisten Fällen bestehen sie aus relativ
konstanten Leveln an Östrogen
mit einem stufenweisen Anstieg des Progestogens über den Zyklus hinweg. Dieses
Muster der Verabreichung von Östrogen
und Progestogen führt
zu einer relativ Östrogen-dominanten
Formulierung am Beginn der Packung mit steigender Progestogenaktivität zum Ende
der Packung hin. Es wird angenommen, dass die Endometriumstabilität bei diesen
Pillen besser ist, da die Östrogenaktivität zum Beginn
der Packung sowohl Östrogen-
als auch Progesteronrezeptoren induziert, was das Endometrium gegenüber den
erhöhten
Leveln an Progestogen zum Ende der Packung hin empfindlich macht.
Die Progestogenaktivität
erzeugt ein dichteres, stabileres Endometriumstroma, obwohl die
relativ lange Dauer der Progestogenexposition zum Ende der Packung
hin noch immer zu verringerten Östrogen-
und Progesteronrezeptoren und deren Aktivität führen kann. Ein signifikantes
Problem mit dieser Art der Zubereitung ist die niedrige Dosis an
Hormonen zum Beginn der Packung, was diese Pillen empfindlich gegenüber Wirkstoffwechselwirkungen
oder ausgelassenen Pillen macht, was zu einer Ersatzovulation führen kann.
Der Packungsanfang ist die kritische Zeit hinsichtlich der Ersatzovulation,
da die Nutzerin gerade ein 7-tägiges
wirkstofffreies Intervall abgeschlossen hat, während dessen die Follikelentwicklung
beginnen kann.
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Fast allen gegenwärtig auf dem Markt befindlichen
Methoden zur hormonellen Verhütung
ist gemeinsam, dass sie auf einem Regime basieren, das ein verabreichungsfreies
Intervall von etwa 7 Tagen involviert, wodurch eine die natürliche Menstruation
simulierende Entzugsblutung auftritt. Somit alternieren 21 Tage-Intervalle
der Hormonverabreichung mit 7 Tagen, während derer keine Hormone verabreicht
werden.
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Ein anderes Charakteristikum dieser
Methoden ist die kombinierte Anwendung von Östrogen und Progestogen über das
Verabreichungsregime. Die so genannte „nicht ausbalancierte" Verabreichung von Östrogen
ist mit der Proliferation des Endometriums bei Frauen in der Menopause
assoziiert worden, die eine Östrogenersatztherapie
erhielten. Es ist weitverbreitet akzeptiert, dass die kontinuierliche „nicht
ausgeglichene" Östrogentherapie
das Risiko des endometrialen Krebses wesentlich erhöht. Um diesen
negativen Wirkungen der nicht ausbalancierten Östrogentherapie entgegenzuwirken,
wird eine begleitende Progestogenbehandlung heutzutage allgemein
angewandt, auch auf dem Gebiet der hormonellen Verhütung. Von
der regelmäßigen Progestogenverabreichung
wird angenommen, dass sie die kontinuierliche Östrogenstimulation des Endometriums
durch eine antiproliferative Wirkung inhibiert, und sie scheint
die Häufigkeit
des endometrialen Karzinoms bei Frauen nach der Menopause, die eine Östrogenersatztherapie
erhielten, zu reduzieren (V. Beral, E. Banks, G. Reeves, P. Appleby, „Use of
HRT and the subsequent risk of cancer", J. Epidemiol. Biostat. (1999), 4(3),
191–210).
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Die drei Aspekte, die als bei der
hormonellen Verhütung
am wichtigsten angesehen werden, sind die kontrazeptive Verlässlichkeit,
die Zykluskontrolle und ein Minimum an Nebenwirkungen. Es ist ein
weitverbreiteter Glaube, dass die kontrazeptive Verlässlichkeit
kritisch von der Ovulationsinhibition durch den Progestogenbestandteil
abhängt.
Hinzu kommen die peripheren Wirkungen des Progestogens auf die Zervix,
die Eileiter und das Endometrium. In kombinierten Ethinylestradiol/Progestogen-Zubereitungen
ist die tägliche
Progestogendosis in jedem Fall signifikant höher verglichen mit der Ovulationsinhibierenden
Dosis des Progestogens alleine. Dies hat zwei Hauptgründe. Zunächst senkt
der Zusatz von Ethinylestradiol den Level des Sexhormonbinungsglobulins
(SHBG = Sex Hormone Binding Globulin). SHBG bindet und inaktiviert
sowohl Östrogene
als auch Progestogene. Die freie, nicht an SHBG-gebundene Fraktion
dieser Steroide ist biologisch aktiv. Aufgrund diese Mechanismus
ist eine höhere
Progestogendosis in kombinierten Präparationen erforderlich, um
ausreichend hohe Level an freiem Progestogen zu erzielen. Zweitens
ist dann, wenn dem Verhütungsregime
ein Östrogen
zugesetzt wird, mehr Progestogen erforderlich, um der Östrogen-induzierten
endometrialen Proliferation (monophasische/kontinuierliche kombinierte
Pillen) entgegenzuwirken oder das Endometrium von Proliferation
zu Sekretion zu transformieren (sequentielle Pillen). Obwohl allgemein
angenommen wird, dass Östrogen
selbst zu Verhütungsregimen
zugefügt
wird, um ein annehmbares vaginales Blutungsmuster zu erzielen, inhibieren
die Östrogene
selbst ebenfalls die Ovulation in Dosis abhängiger Weise. Somit wird eine Menge
an Östrogen,
die ausreichend biologisch aktiv ist, entweder eines biogenen oder
eines synthetischen Östrogens
oder einer Kombination derselben, die Ovulation inhibieren. Biogene Östrogene
alleine benötigen jedoch
solch hohe Dosen zum Inhibieren der Ovulation, dass Nebenwirkungen
die Verwendung solcher Verbindungen verbieten. Kombinierte Ethinylestradiol/Progestogen-Zubereitungen,
die über
drei Wochen eingenommen werden, gefolgt von einer Verabreichungspause
von 6–7
Tagen, haben bislang die größte kontrazeptive
Verlässlichkeit
gezeigt. Somit ist es nicht überraschend,
dass diese kombinierten Präparationen
immens populär
geworden sind.
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Während
die Kombinationspräparate,
die oben beschrieben wurden, die größte kontrazeptive Verlässlichkeit
unter den bekannten Ovulationshemmern bieten, lässt sich die beste Zykluskontrolle
(d. h. regulare Entzugsmenses (erwartete Blutungen) mit optimal
wenigen Zwischenblutungen (unerwarteten Blutungen)) durch die Anwendung
sequentieller Zubereitungen, eingeschlossen derjenigen des Typs,
der die Proliferation des Endometriums beeinflusst, erzielen. Dies
beruht auf der (üblicherweise)
7-tägigen
Wirkung des Östrogens (nicht
beeinflusst durch Progestogen), bevor das Progestogen zugesetzt
wird. Beginnend mit dem achten Tag wird die weitere Proliferation
inhibiert und das Endometrium dadurch gealtert. Eine menstruationsähnliche
Entzugsblutung tritt etwa 2 bis 3 Tage auf, nachdem die letzte Östrogen/Progestogen-Dosis
verabreicht wurde. Im Gegensatz ist die Proliferation des Endometriums
mit der Verwendung von Kombinationspräparaten ganz von Anfang an
verringert, so dass die Zykluskontrolle im letzteren Fall schlechter
als mit der Anwendung der sequentiellen Zubereitungen ist.
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Ein wesentliches Element der sequentiellen
Methode gemäß der Erfindung
ist die Anwendung, in einer Phase, eines synthetischen Östrogens
in Abwesenheit eines Progestogens und die kombinierte Anwendung eines
biogenen Östrogens
und eines Progestogens in der anderen Phase. Somit besteht das Verfahren
gemäß der Erfindung
aus zwei alternierenden aufeinanderfolgenden Phasen, worin während einer
Phase eine therapeutisch wirksame Menge eines synthetischen Ostrogens
oder eine Kombination von synthetischen oder biogenem Östrogen
zum Inhibieren der Ovulation verabreicht wird, und während der
anderen Phase eine Kombination aus biogenem Östrogen und Progestogen in
therapeutisch wirksamer Menge verabreicht wird, um die Ovulation
zu inhibieren und das Endometrium von einem proliferativen in einen
sekretorischen Status zu transformieren bzw. zu überführen.
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Das in der vorliegenden Methode verwendete
Hormonregime ist mit der natürlichen
weiblichen Physiologie sehr kompatibel. Der Menstruationszyklus
von Frauen besteht effektiv aus zwei hormonalen Phasen, einer Proliferationsphase,
die durch Östrogen
gesteuert wird, und einer Sekretionsphase, die durch die Kombination
von Östrogen
und Progesteron gesteuert wird. Die vorliegende Methode nutzt ein
sehr ähnliches
Muster, das den Vorteil bietet, dass beispielsweise Östrogenentzugssystome,
die den meisten im Handel verfügbaren
Verhütungsregimen
gemeinsam sind, nicht auftreten.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine sequentielle Methode, die eine optimale Kombination von kontrazeptiver
Verlässlichkeit,
Zykluskontrolle und minimalen Nebenwirkungen aufweist. Hinsichtlich
der kontrazeptiven Verlässlichkeit
und der Nebenwirkungen leistet die sequentielle Methode der Erfindung
mehr als Methoden, die kombinierte Präparationen anwenden. Aufgrund
der Tatsache, dass die vorliegende Methode keine verabreichungsfreien
Intervalle nutzt, ist das Risiko, dass Fehler bei der Verabreichung
zu Ersatzovulationen führen,
sehr viel geringer als bei Methoden, die kombinierte Präparationen
und ein verabreichungsfreies Intervall nutzen. Die Kombination einer
Pause von 6–7
Tagen, während
derer eine signifikante follikuläre
Entwicklung auftritt, und der wohl dokumentierten schlechten Compliance
vieler Pillenanwender (30%-40%
vergessen gelegentlich Pillen) verursachen ein erhöhtes Risiko
der Ersatzovulation („um
die Pillenpause herum").
Dieses führt
zu tatsächlichen
Schwangerschaftsraten von 3-8%
pro Jahr. Durch Entfernen der Pause und tägliche Verabreichung der ovulationsinhibierenden
Steroide ist das Risiko einer Ersatzovulation mit dem vorgeschlagenen neu
erfundenen Regime sehr viel geringer. Hinsichtlich der Nebenwirkungen
bietet die vorliegende Methode den Vorteil, dass sie ein biogenes Östrogen
während
des zweiten Teils des Zyklus verwendet, worin adäquate Verlässlichkeit ohne die Verwendung
eines synthetischen Östrogens
wie Ethinylestradiol erzielt werden kann. Da Biogene Östrogene
natürlicherweise
im weiblichen Körper
vorliegen, treten Nebenwirkungen normalerweise so lange nicht auf,
wie die Serumlevel die natürlich
auftretenden Konzentrationen nicht wesentlich übersteigen. Mit synthetischen Östrogenen
besteht ein (dosisabhängiges)
Risiko unerwünschter
Nebenwirkungen wie Tromboembolie, Fluidretention und Brustschmerz.
Auch lassen sich diejenigen Nebenwirkungen, die als Ergebnis der
chronischen Schwankungen des Östrogen-Blutserumlevels
auftreten, beispielsweise Östrogenentzugssymptome,
durch die vorliegende Methode vermeiden.
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Hinsichtlich der Zykluskontrolle
leistet die vorliegende sequentielle Methode ebenfalls eindeutig
mehr als die bekannten Methoden. Insbesondere bietet die vorliegende
Methode ein sehr viel vorhersagbareres Blutungsmuster wie auch eine
bessere metabolische Sicherheit (weniger Last für die Leber aufgrund (a) der
relativ niedrigen Dosis des synthetischen Östrogens und (b) der Anwendung
eines biogenen Östrogens
während
eines Teil des Regimes) in Kombination mit einem verbesserten Wohlbefinden,
das auf der kontinuierlichen Verabreichung von Östrogen über den Zyklus hinweg beruht.
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Im Vergleich zu den bekannten sequentiellen
Methoden, wie denjenigen, die in der EP-A-0 628 312 (Jenapharm),
der DE-A-42 24 534 (Ehrlich et al.) und der WO 95/17895 (Ehrlich
et al.) offenbart sind, bietet die vorliegende Methode den Vorteil,
dass sie eine maximale Verlässlichkeit
durch Einsatz eines synthetischen Östrogens während der östrogenen Phase bei Minimierung
der nachteiligen Nebenwirkungen des synthetischen Östrogens
durch Anwenden eines biogenen Östrogens
während
der progestogenen Phase bereitstellt, welche Phase üblicherweise
einen signifikanten Teil des Zyklus darstellt. Die Anwendung von
nur biogenem Östrogen
während
der östrogenen
Phase ist unzureichend, um die follikuläre Entwicklung adäquat zu
inhibieren, wodurch das Risiko der Ovulation steigt.
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Genaue Beschreibung
der Erfindung
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Eine Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung betrifft einen Kit oder Satz, enthaltend eine Vielzahl von
täglichen
Hormoneinheiten für
die Anwendung in einer Verhütungsmethode,
die Vielzahl von täglichen Hormoneinheiten
bestehend aus
- a) einer oder mehreren täglichen
Hormoneinheiten, welche synthetisches Östrogen oder eine Kombination von
synthetischem und biogenem Östrogen
in einer Menge enthalten, die 3–40 μg Ethinylöstradiol
gleichwertig ist, und
- b) mindestens 10 tägliche
Hormoneinheiten, welche biogenes Östrogen in einer Menge, die
0,5–5
mg 17β-Östradiol
gleichwertig ist, und Progestogen in einer Menge, die 30–750μg Levonorgestrel
gleichwertig ist, enthalten.
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Die synthetisches Östrogen
enthaltende(n) eine oder mehrere tägliche(n) Einheiten) sind für die Anwendung
während
der östrogenen
Phase der unten beschriebenen Methode, wogegen die mindestens 10
Einheiten, welche die Kombination aus biogenem Östrogen und Progestogen enthalten,
für die
Anwendung während
der progestogenen Phase sind. Die bevorzugten Ausführungsform,
die unten in Bezugnahme auf die Verhütungsmethode der Erfindung
beschrieben sind, sind gleichermaßen für den obigen Kit gültig, so
lange sie sich auf Parameter beziehen, die nur in Bedeutung auf
eine Methode, d. h. ein Verfahren zur Verhütung, von Bedeutung sind.
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Eine andere Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung betrifft einen Kit oder Satz, enthaltend Hormoneinheiten
für die
Anwendung in einer Verhütungsmethode,
die aus zwei alternierenden aufeinanderfolgenden Phasen besteht – einer östrogenen
und einer progestogenen Phase – ,
wobei die Methode die Verabreichung an eine gebährfähige Frau umfasst:
- a) während
der östrogenen
Phase eine oder mehrere Hormoneinheiten, welche eine therapeutisch
wirksame Menge von synthetischem Östrogen oder eine Kombination
aus synthetischem Östrogen
und biogenem Östrogen
enthalten, um einen Eisprung bzw. eine Ovulation zu verhindern,
und
- b) während
der progestogenen Phase eine oder mehrere Hormoneinheiten, die eine
Kombination aus biogenem Östrogen
und Progestogen in einer therapeutisch wirksamen Menge enthalten,
um den Eisprung bzw. die Ovulation zu verhindern und die Gebärmutterschleimhaut
bzw. das Endometrium von einem fruchtbaren/proliferativen in einen
sekretorischen Zustand zu transformieren,
worin die
progestogene Phase eine Zeitspanne von mindestens 10 Tagen und die
zwei aufeinanderfolgenden Phasen zusammen eine Zeitspanne von 20–35 Tagen
umfassen.
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Der Ausdruck „Frau", wenn immer hierin auf diesen Bezug
genommen wird, bezieht sich auf weibliche Säuger. Vorzugsweise handelt
es sich bei dem weiblichen Säuger
um Homo sapiens. Für
Homo sapiens-Weibchen (Frauen) sind diese üblicherweise biologisch gebährfähig im Alter
von 12 bis 55.
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Die Hormoneinheiten gemäß der Erfindung
können
oral, parenteral, sublingual, transdermal, intravaginal, intranasal
oder buccal verabreicht werden. Die täglichen Hormoneinheiten können geeigneterweise
oral, transdermal oder intravaginal verabreicht werden. Verfahren
für die
transdermale Verabreichung, eingeschlossen die damit verknüpften Methoden
zur Herstellung solcher Systeme, sind im Stand der Technik wohl
bekannt. In diesem Zusammenhang wird Bezug genommen auf die US-Patente
der Nummern 4 752 478; 4 685 911; 4 438 139 und 4 291 014.
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Ein wesentliches Element der Verhütungsmethode
gemäß der Erfindung
ist, dass sie keine größeren verabreichungsfreien
Intervalle involviert. Die vorliegende Methode gestattet verabreichungsfreie
Intervalle von bis zu zwei Tagen ohne schwerwiegende Abnahme der
Verlässlichkeit.
Somit umfasst die Methode ein Regime, das ein oder mehr verabreichungfreie
Intervalle von bis zu zwei Tagen umfasst. In einer stärker bevorzugten
Ausführungsform
umfasst die Verhütungsmethode
die ununterbrochene tägliche
Verabreichung einer Hormoneinheit aus einer Vielzahl von täglichen
Hormoneinheiten während
des Zyklus zwischen zwei Menstruationen, stärker bevorzugt zwischen mindestens
drei solcher Zyklen.
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Für
die meisten menschliche Frauen liegt das natürliche Intervall zwischen den
Menstruationen irgendwo zwischen 20 und 35 Tagen. Um das natürliche zyklische
Menstruationsmuster nachzuahmen, ist es bevorzugt, dass die Vielzahl
von Hormoneinheiten aus 20 bis 35 täglichen Hormoneinheiten besteht.
Stärker bevorzugt
besteht die Vielzahl von täglichen
Hormoneinheiten aus 28 täglichen
Hormoneinheiten.
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Gemäß der Erfindung werden während der östrogenen
Phase eine oder mehrere Hormoneinheiten verabreicht, um eine therapeutisch
wirksame Menge an synthetischem Östrogen
oder einer Kombination an synthetischem und biogenem Östrogen
bereitzustellen, um die Ovulation zu inhibieren. Während der östrogenen
Phase wurde es als vorteilhaft befunden, eine Kombination aus synthetischem
und biogenem Östrogen zu
verabreichen, da dieses eine weitere Verringerung der Dosis an synthetischem Östrogen
ermöglicht,
die zum Erzielen der Ovulationsinhibition erforderlich ist. Zusätzlich enthalten
diese Einheiten vorzugsweise kein Progestogen, da die Anwesenheit
eines solchen Hormons das Blutungsmuster nachteilig beeinflussen
kann. Am meisten bevorzugt sind die Einheiten, enthaltend das synthetische Östrogen,
wie sie während
der östrogenen
Phase genutzt werden, frei von Progestogen, Antiprogestogen und
Androgen.
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In der vorliegenden Methode werden
während
der progestogenen Phase Hormoneinheiten verabreicht, um eine Kombination
an biogenem Östrogen
und Progestogen in einer therapeutisch wirksamen Menge bereitzustellen,
um die Ovulation zu inhibieren und das Endometrium aus einem proliferativen
in einen sekretorischen Zustand umzuwandeln bzw. zu transformieren.
Wie oben erläutert,
ist es vorteilhaft, während
dieser Phase kein synthetisches Östrogen
zu verwenden. Somit enthalten in einer bevorzugten Ausführungform
der Erfindung die Einheiten, die eine Kombination aus biogenem Östrogen
und Progestogen enthalten, kein synthetisches Östrogen.
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Die Verabreichung von Östrogen
als dem einzigen hormonal aktiven Bestandteil während der östrogenen Phase interferiert
nicht mit der Entzugsblutung, die nach der progestogenen Phase aufgrund
des Abbruchs (Entzugs) der Progestogen-Verabreichung auftritt. Die
nicht ausbalancierte Östrogen-Verabreichung verursacht
die Stimulation der Progesteron-Rezeptoren
im Endometrium, was es den Progestogenen gestattet, bei der Umwandlung
des Endometriums in einer folgenden Phase optimal wirksam zu sein.
Als Ergebnis hiervon lässt
sich eine verringerte Rate an zwischenmenstruellen Durchbruchsblutungen
erzielen, verglichen mit den herkömmlichen kombinierten Niedrigdosiszubereitungen.
Es ist bevorzugt, während
der östrogenen Phase
ein synthetisches oder eine Kombination aus synthetischem und biogenem Östrogen
einzusetzen, um einen optimalen Level an kontrazeptiver Verlässlichkeit
sicherzustellen.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung enthalten die täglichen
Hormoneinheiten für
die Verwendung während
der östrogenen
Phase das synthetische Östrogen
oder die Kombination an synthetischem und biogenem Östrogen
in einer Menge, äquivalent
bzw. gleichwertig zu 3–40 μg Ethinylestradiol.
Es ist ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass
sie die Verwendung von synthetischem Östrogen bei sehr verringerten
Leveln gestattet, ohne eine signifikante Reduktion der kontrazeptiven
Verlässlichkeit.
Wogegen die meisten im Handel erhältlichen Kits oder Sätze tägliche Hormoneinheiten
enthalten, die mehr als 15 μg
Ethinylestradiol enthalten, erzielt die vorliegende Erfindung eine
kontrazeptive Verlässlichkeit
bei geringeren Mengen. Somit enthalten die täglichen Hormoneinheiten für die Verwendung
während
der östrogenen
Phase vorzugsweise das synthetische Östrogen in einer Menge, äquivalent
bzw. gleichwertig zu 5–15 μg Ethinylestradiol.
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Die Anwendung von relativ niedrigen
Leveln an Östrogen
bietet den Vorteil, dass sie das Risiko der östrogenen Nebenwirkungen minimiert.
Beispiele von mit der Verabreichung von Östrogenen verknüpften Nebenwirkungen
sind Übelkeit,
Erbrechen, Brustspannungen, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen,
Fluidretention, Anschwellungen, Störungen der Leberfunktion, Cholelithiasis,
ein cholestatischer Icterus, die Pankreatitis, Thromboembolien.
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Die täglichen Hormoneinheiten zur
Verwendung während
der progestogenen Phase enthalten vorzugsweise das biogene Östrogen
in einer Menge, äquivalent
bzw. gleichwertig zu 0,5–5
mg 17beta-Estradiol. Die Erfindung macht es möglich, relativ niedrige Mengen
an biogenem Östrogen
anzuwenden. Somit enthalten in einer anderen bevorzugten Ausführungsform
die täglichen
Hormoneinheiten zur Verwendung während
der progestogenen Phase das biogene Östrogen in einer Menge, äquivalent
bzw. gleichwertig zu 1–3
mg 17beta-Estradiol.
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Die täglichen Hormoneinheiten zur
Verwendung während
der progestogenen Phase können
geeigneterweise das Progestogen in einer Menge, äquivalent bzw. gleichwertig
zu 30–750 μg Levonorgestrel
enthalten. Stärker
bevorzugt liegt die maximale Menge des Progestogens in der täglichen
Einheit unterhalb des Äquivalents
von 250 μg
Levonorgestrel. Die minimale Menge an Progestogen übersteigt
vorzugsweise das Äquivalent
von 40 μg
Levonorgestrel. Am meisten bevorzugt entspricht die Menge an Progestogen
in der täglichen Einheit
75–150 μg Levonorgestrel.
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Um für ein spezifisches biogenes Östrogen
oder synthetisches Östrogen
die Mengen zu ermitteln, die einer zitierten Menge an Ethinylestradiol
oder 17beta-Estradiol äquivalent
bzw. gleichwertig sind, kann das von Allen und Doisy beschriebene
Verfahren geeigneterweise genutzt werden (A. Allen, E. A. Doisy, „An ovarian hormone.
Preliminary report on its localization, extraction and partial purification,
and action in test animals", JAMA
(1923), 81, 819–821).
Gleichermaßen
kann, um für
ein gegebenes Progestogen die der genannten Menge an Levonorgestrel äquivalente
Menge zu bestimmen, das ursprünglich
von McPhail beschriebene Verfahren eingesetzt werden (M. K. McPhail „The assay
of progestin", J.
Physiol. (1934), 83, 145–156).
Eine jüngere Beschreibung
dieses Verfahrens findet sich in dem von G. A. Overbeek, J. de Visser
geschriebenen Artikel „A new
substance with progestational activity", Acta Endocrinol (1956), 22, 318–329. Es
sei angemerkt, dass die oben genannten Methoden nützliche
Hinweise auf die angenommene Östrogenpotenz
oder Progestogenpotenz eines speziellen Hormons liefern. Um die äquivalenten
Mengen, auf die oben Bezug genommen wurde, akkurat zu bestimmen,
ist es jedoch ratsam, zusätzlich
in vivo-Untersuchungen an menschlichen Frauen durchzuführen.
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Als Richtschnur stellt die folgende
Tabelle die Umwandlungsfaktoren für eine Anzahl von Progestogenen
bereit, die geeigneterweise in der Methode der Erfindung verwendet
werden können.
Diese Umwandlungsfaktoren können
zum Berechnen einer abgeschätzten
Menge des Progestogens, für
jedes in der Tabelle erwähnte
Progestogen, genutzt werden, die einer gegebenen Menge an Levonorgestrel äquivalent
ist.
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Das in dem Satz gemäß der Erfindung
vorliegende synthetische Östrogen
ist vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol,
Vorläufern,
die zur Freisetzung eines solchen Östrogens befähigt sind,
wenn sie in der vorliegenden Verhütungsmethode angewandt werden,
und Mischungen derselben. Am meisten bevorzugt handelt es sich bei
dem synthetischen Östrogen um
Ethinylestradiol oder einen Vorläufer,
der Ethylestradiol freisetzen kann. Bei dem biogenen Östrogen
handelt es sich vorzugsweise um eines, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol, konjugierten Östrogenen
des Pferds, Vorläufern,
die solch ein Östrogen
freisetzen können,
wenn sie in der vorliegenden Methode genutzt werden, und Mischungen
derselben. Am meisten bevorzugt handelt es sich bei dem biogenen Östrogen
um Estradiol oder einen Vorläufer,
der Estradiol freisetzen kann. Der Ausdruck Estradiol soll sich
hier sowohl auf 17alpha-Estradiol als auch 17beta-Estradiol beziehen.
Am meisten bevorzugt handelt es sich bei dem biogenen Östrogen
um 17beta-Estradiol
oder einem Vorläufer
desselben.
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Das in dem Kit oder Satz der Erfindung
enthaltene Progestogen ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon,
3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-keto-Desogestrel (=Etonogestrel), 17-Desacetylnorgestimat,
19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Anageston,
Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron,
Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Fluorogestonacetat,
Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron,
Lynestrol (=Lynoestrenol), Medrogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol,
Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (=Norethisteron), Norethynodrel,
Norgestrel (eingschlossen d-Norgestrel
und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron,
Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-ll-methylen-l9-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on,
Tibolon, Algestonacetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester,
19-Nor-17-hydroxyprogesteron,
17alpha-Ethinyltestosteron, 17alpha-Ethinyl-l9-nortestosteron, d-17-beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim und
Vorläufer
dieser Verbindungen. Vorzugsweise ist das in der progestogenen Phase
eingesetzte Progestogen ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron,
Drospirenon, Dydrogesteron und deren Vorläufern.
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Spezifische Beispiele für die Progestogenvorläufer, die
gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können,
schließen
ein: Anagestonacetat, Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat, Gestodenacetat, Hydroxymethylprogesteronacetat,
Hydroxyprogesteronacetat, Hydroxyprogesteronhexanoat, Hydroxyprogesteroncaproat,
Hydroxyprogesteronenanthat, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat,
Melengestrolacetat, Nomegestrolacetat, Norethindronacetat, Norethisteronacetat,
Norethisteronenanthat, Quingestanolacetat, (17alpha-)17-Hydroxa-ll-methylen-l9-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on,
Tibolon, Algestonacetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester,
19-Nor-17-hydroxyprogesteronester,
17alpha-Ethinyltestosteron.
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Beste Ergebnisse werden mit dem Kit
gemäß der Erfindung
erzielt, wenn es sich bei dem synthetischen Östrogen um Ethinylestradiol
oder einen Vorläufer
desselben, bei dem biogenen Östrogen
um Estradiol oder einen Vorläufer
desselben handelt und das Progestogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron
und deren Vorläufern.
Somit enthalten in einer bevorzugten Ausführungsform der Hormoneinheiten
für die
Verwendung während
der östrogenen Phase
Ethinylestradiol oder eine Kombination von Ethinylestradiol und
Estradiol und/oder Vorläufern
derselben in einer therapeutische wirksamen Menge, um die Ovulation
zu inhibieren, und enthalten die Hormone zur Anwendung während der
progestogenen Phase eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination
von Estradiol und/oder einem Precursor desselben und eines Progestogens,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron,
Drospirenon, Dydrogesteron und deren Vorläufern, um die Ovulation zu
inhibieren und das Endometrium aus einem proliferativen in einen
sekretorischen Zustand zu transformieren bzw. zu überführen. Unter
den letzteren Progestogenen sind Levonorgestrel und Norgestimat ganz
besonders bevorzugt.
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Durch dieses Dokument hindurch sind
mit Vorläufern
eines aktiven Bestandteils Komponenten gemeint, die den aktiven
Bestandteil freisetzen können,
wenn sie in der vorliegenden Verhütungsmethode eingesetzt werden,
insbesondere nach Verabreichung beispielsweise als Ergebnis der
metabolischen Umwandlung der Vorläufersubstanz. Ganz besonders
geeignete Vorläufer
der im Kit gemäß der Erfindung
vorhandenen Hormone sind Substanzen, die sich von diesen Hormonen
dahingehend unterscheiden, dass der Wasserstoff in mindestens einer
Hydroxylgruppe des Hormonmoleküls
durch -CO-R ersetzt worden ist, worin R ein Kohlenwasserstoffrest
mit 1–25
Kohlenstoffen ist.
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Es ist zu verstehen, dass die vorliegende
Erfindung nicht nur die Anwendung von Östrogenen und Progestogenen
umfasst, die in dieser Anmeldung spezifisch genannt sind, sondern
auch von Metaboliten dieser Hormone, die vergleichbare Funktionalität zeigen.
In diesem Kontext sei angemerkt, dass beispielsweise das Levonorgestrel
ein Metabolit des Norgestimats und das Estriol ein Metabolit des
17beta-Estradiols ist. Beide dieser Progestogene und Östrogene
haben Anwendung in Verhütungsformulierungen
und/oder Zubereitungen für
die Hormonersatztherapie gefunden. Die Vielzahl von Hormonein heiten,
die in dem vorliegenden Satz enthalten ist, kann geeigneterweise
aus 1–18
täglichen
Einheiten für
die Verwendung in der östrogenen
Phase und 10–27
täglichen
Einheiten für
die Verwendung in der progestogenen Phase bestehen. Stärker bevorzugt besteht
der vorliegende Satz aus 10–16
täglichen
Einheiten für
die Verwendung in der östrogenen
Phase und 12–18
täglichen
Einheiten für
die Verwendung in der progestogenen Phase. Am meisten bevorzugt
besteht der Satz aus 13–15
täglichen
Einheiten für
die Verwendung in der östrogenen
Phase und 13–15
Einheiten für
die Verwendung in der progestogenen Phase. Die Hormoneinheiten sind
vorzugsweise für
die orale Verabreichung bestimmt und in einer festgelegten Sequenz
angeordnet, entsprechend der intendierten Reihenfolge der Verabreichung
in zwei Phasen. Vorzugsweise sind die Hormoneinheiten, die entweder
in der östrogenen
oder der progestogenen Phase genutzt werden sollen, leicht unterscheidbar,
beispielsweise da sie sich in der Farbe und/oder Form unterscheiden.
Datenhinweise können
auf der Verpackung bereitgestellt werden. Die Verpackung kann ein
Röhrchen,
ein Kästchen
oder ein Streifen sein. Das Kästchen
kann kreisförmig,
quadratisch oder anders geformt sein, wobei die Tabletten separat
darin angeordnet sind, um ihre Verabreichung zu erleichtern. Die
Datenhinweise können
in der Nachbarschaft zu jeder Tablette auftauchen, entsprechend
den Tagen, an denen jede Tablette eingenommen werden muss. Ein Hinweis
auf die Reihenfolge, in der die Tabletten eingenommen werden sollen,
erscheint vorzugsweise auf der Verpackung, und zwar unabhängig von
deren Form.
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Allgemein gesagt werden die Hormoneinheiten
im vorliegenden Satz nach herkömmlich
bekannten Verfahren in Übereinstimmung
mit dem Verabreichungsmodus hergestellt. Somit werden die aktiven
Bestandteile gemäß bekannter
Verfahren in einer für
die Verabreichung annehmbaren pharmazeutischen Form hergestellt.
Diese Bestandteile werden in ihren erforderlichen Mengen mit den
geeigneten pharmazeutischen Trägern
kombiniert wie Additiven, Trägern
und/oder geschmacksverbessernden Substanzen. Diese Substanzen können als
Verdünner,
Bindemittel und Gleitmittel bezeichnet werden. Gumme, Stärken und
Zucker sind ebenfalls übliche
Bezeichnungen. Typische unter diesen Typen von Substanzen oder Hilfsmitteln
sind pharmazeutische Qualitäten
von Mannit, Laktose, Stärke,
Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Zellulose, Glukose,
Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Der bzw. die aktive(n)
Bestandteile) können
von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 99,99 Gew.-% der Gesamtformulierung ausmachen,
und die Restmenge umfasst den pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der
Prozentsatz an aktivem Bestandteil kann gemäß dem Übermittlungssystem oder dem
Verabreichungsverfahren variieren und wird gemäß üblicher, im Stand der Technik bekannter
Verfahren ausgewählt.
Somit werden die aktiven Bestandteile mit dem gewählten Träger zusammengebracht
und, beispielsweise im Falle der Tablettenform, in einer Tablettiermaschine
zur Bildung der Tabletten angeordnet, die anschließend gemäß dem gewählten Regime
verpackt werden.
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Ein anderer Aspekt der vorliegenden
Erfindung betrifft die Verwendung von synthetischem Östrogen, biogenem Östrogen
und Progestogen bei der Herstellung eines Satzes, enthaltend Hormoneinheiten
für die Anwendung
in einer Verhütungsmethode,
die aus zwei abwechselnden, aufeinanderfolgenden Phasen besteht – einer östrogenen
und einer progestogenen Phase – wobei
das Verfahren die Verabreichung an eine gebährfähige Frau umfasst:
- a) während
der östrogenen
Phase eine oder mehrere Hormoneinheiten, welche eine therapeutisch
wirksame Menge von synthetischem Östrogen oder eine Kombination
aus synthetischem Östrogen
und biogenem Östrogen
bereitstellen, um den Eisprung bzw. die Ovulation zu verhindern,
und
- b) während
der progestogenen Phase eine oder mehrere Hormoneinheiten, die eine
Kombination aus biogenem Östrogen
und Progestogen in einer therapeutisch wirksamen Menge bereitstellen,
um den Eisprung zu verhindern und die Gebärmutterschleimhaut bzw. das
Endometrium von einem fruchtbaren/proliferativen in einen sekretorischen
Zustand zu transformieren, wobei die progestogene Phase eine Zeitspanne
von mindestens 10 Tagen umfasst und die zwei aufeinander folgenden
Phasen zusammen eine Zeitspanne von 20–35 Tagen umfassen.
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In den folgenden Beispielen werden
spezifische Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung beschrieben. Diese sollen die Erfindung
veranschaulichen und in keiner Weise einschränken.
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Beispiele
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Beispiel 1
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Die Frauen, die an der in diesen
Beispielen beschriebenen Studie teilgenommen haben, werden alle auf
der Basis ausgewählt,
dass sie Anwender eines hochdosierten, monophasischen, Ethinylestradiol
enthaltenden, kombinierten oralen Verhütungsmittels sind. Der Grund
für die
Anwendung dieses Auswahlkriteriums besteht darin, dass eine Dosisbeziehung
zwischen der Follikelentwicklung und Ethinylestradiol besteht, unabhängig davon,
ob dieses allein oder in Kombination mit Progestogen gegeben wird,
d. h. eine geringere Follikelentwicklung in Anwesenheit einer der
höheren
Dosis. Die Teilnahme der Frauen an dieser Studie beginnt in dem
Moment einer (nahezu) vollständigen
Unterdrückung
der Follikelentwicklung. Dieser Zustand ist nicht erfüllt, wenn
eine Frau ihren ersten Tag der Blutung in einem natürlichen
Zyklus nach einem tablettenfreien Intervall oder unmittelbar nach
einem niedrig dosierten, kombinierten oralen Verhütungsmittel
hat.
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Eine klinische Studie bezüglich der
Verhütung
wird an 16 gesunden jungen Frauen durchgeführt, die zuvor eine monophasische,
kombinierte orale Verhütungspille
mit mindestens 30 μg
Ethinylestradiol benutzt hatten. Acht Frauen wurde Ethinylestradiol
in einer Dosis von 10 μg/Tag
während
der Tage 1 bis 14 des Zyklus verabreicht. Weiteren acht Frauen wurden
15 μg/Tag
an Ethinylestradiol während
der Tage 1 bis 14 des Zyklus verabreicht. Über die Tage 15–28 des
Zyklus wurden den Frauen beider (Ethinylestradiol)-Dosisgruppen
10 mg Dydrogesteron, kombiniert mit 1 mg 17beta-Estradiol, verabreicht.
Die Teilnehmerinnen wurden mittels vaginalem Ultraschall und Blutproben
auf endogene Hormone beobachtet, um die Ovarfunktion (Inhibition
der Ovulation) zu beurteilen. Das vaginale Blutungsmuster und das
Wohlbefinden wurde von den Teilnehmerinnen eingestuft.
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Die Ergebnisse zeigen, dass die Ovarfunktion
im Ausmaß der
Ovulationsinhibition supprimiert ist. Die Follikelentwicklung ist
in der Gruppe mit 15 μg
Ethinylestradiol gründlicher
supprimiert als in der Gruppe mit 10 mg. In keiner Gruppe gab es
Zwischenblutungen, und die Teilnehmerinnen berichteten über ein
besseres Befinden.
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Beispiel 2
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Eine weitere Studie wird mit acht
gesunden jungen Frauen durchgeführt,
die auf Basis derselben Kriterien ausgewählt wurden, wie sie in Beispiel
1 erwähnt
sind. Während
der Tage 1 bis 14 des Zyklus erhielten sie 10 μg/Tag an Ethinylestradiol, gefolgt
von einer Kombination von 1 mg 17beta-Estradiol mit 1 mg Norethisteronacetat
während
der Tage 15–28.
Wiederum wurden die Teilnehmerinnen mittels Vaginalultraschall und Blutproben
auf endogene Hormone überwacht,
um die Ovarfunktion (Inhibition der Ovulation) zu beurteilen. Das
vaginale Blutungsmuster und das Befinden wurden von den Teilnehmerinnen
eingestuft.
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Die Ergebnisse zeigen, dass die Ovarfunktion
im Ausmaß der
Ovulationsinhibition supprimiert war. Es gab keine Zwischenblutungen,
und die Teilnehmerinnen berichteten über verbessertes Befinden.
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Beispiel 3
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Eine weitere klinische Studie wird
mit acht gesunden jungen Frauen durchgeführt, die auf Basis derselben
Kriterien ausgewählt
wurden, wie sie in Beispiel 1 erwähnt sind. Während der Tage 1 bis 14 des
Zyklus erhielten sie 10 μg/Tag
an Ethinylestradiol, gefolgt von einer Kombination von 1 mg 17beta-Estradiol
mit 100 mg Levonorgestrel während
der Tage 15-28.
Wiederum wurden die Teilnehmerinnen mittels Vaginalultraschall und
Blutproben auf endogene Hormone beobachtet, um die Ovarfunktion
(Ovulationsinhibition) zu beurteilen. Das vaginale Blutungsmuster
und das Wohlbefinden wurde von den Teilnehmerinnen eingestuft.
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Die Ergebnisse zeigen, dass die Ovarfunktion
im Ausmaß der
Inhibition der Ovulation supprimiert war. Es gibt keine Zwischenblutungen,
und die Teilnehmerinnen berichteten über verbessertes Befinden.
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Beispiel 4
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Noch eine weitere klinische Studie
wird mit acht gesunden jungen Frauen durchgeführt, die auf Basis derselben
Kriterien ausgewählt
wurden, wie sie in Beispiel 1 erwähnt sind. Während der Tage 1 bis 14 des
Zyklus erhielten sie 5 μg/Tag
an Ethinylestradiol in Kombination mit 1 mg 17beta-Estradiol, gefolgt
von einer Kombination von 1 mg 17beta-Estradiol mit 100 μg Levonorgestrel während der
Tage 15-28. Wiederum wurden die Teilnehmerinnen mittels Vaginalultraschall
und Blutproben auf endogene Hormone beobachtet, um die Ovarfunktion
(Ovulationsinhibition) zu beurteilen. Das vaginale Blutungsmuster
und das Befinden wurden von den Teilnehmerinnen eingestuft.
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Die Ergebnisse zeigen, dass die Ovarfunktion
im Ausmaß der
Ovulationsinhibition supprimiert war. Es gibt keine Zwischenblutungen,
und die Teilnehmerinnen berichteten über verbessertes Befinden.
