ES2208518T3 - Medio y metodo anticonceptivo hormonal. - Google Patents
Medio y metodo anticonceptivo hormonal.Info
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Abstract
Kit conteniendo una pluralidad de unidades de hormona diaria para el uso en un método anticonceptivo, la pluralidad de unidades de hormona diaria consistiendo en: a) una o más unidades de hormona diaria, para el uso durante una fase estrogénica, conteniendo un estrógeno sintético o una combinación de estrógeno sintético y estrógeno biogénico en una cantidad equivalente a 3-40 mig de etinilestradiol y b) al menos 10 unidades de hormona diaria, para el uso durante una fase progestogénica, conteniendo estrógeno biogénico en una cantidad equivalente a 0.5-5 mg de 17beta-estradiol y progestógeno en una cantidad equivalente a 30-750 mig de levonorgestrel.
Description
Medio y método anticonceptivo hormonal.
La presente invención se refiere a un kit que
contiene una pluralidad de unidades hormonales para usarlas en un
método anticonceptivo que consiste en dos fases consecutivas
alternas, a veces denominado método secuencial o sistema
secuencial. Este método comprende la administración a una mujer en
edad fértil, durante una fase, de una o más unidades hormonales
conteniendo estrógeno en una cantidad terapéuticamente eficaz para
inhibir la ovulación y, durante la otra fase, de una o más unidades
hormonales, conteniendo una combinación de estrógeno y progestógeno
en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y
cambiar el endometrio de un estado proliferativo a un estado
secretorio. El método según la invención, a diferencia de
prácticamente todos los métodos usados hasta la fecha, no incluye
un intervalo de unos 2-7 días durante el cual se
administra un placebo o ninguna unidad diaria.
Los kits para usar en un método anticonceptivo
secuencial como se han descrito anteriormente son conocidos en la
técnica. La patente EP-A 0 628 312 (Jenapharm)
describe un método que comprende una o más fases en las que una fase
usa una combinación de estrógeno biogénico, estrógeno sintético y
progestógeno y las otras fases pueden usar un placebo, o un
progestógeno sintético o biogénico, o un estrógeno sintético o
biogénico, o una combinación de estrógeno biogénico, estrógeno
sintético y progestógeno, o una combinación de estrógeno sintético y
progestógeno. Se da un ejemplo de un régimen consistente en 2
fases, una fase de 21 días usando la combinación de estrógeno
biogénico, estrógeno sintético y progestógeno y otra fase de 7 días
usando sólo un estrógeno biogénico o ninguna hormona en
absoluto.
El documento DE-A 4224 534
(Ehrlich et al.) se refiere a un método anticonceptivo secuencial
que consiste en una fase de 5-14 días durante la
cual se administra un preparado de estrógenos en una cantidad
terapéuticamente eficaz para interrumpir la estimulación del
folículo y otra fase de 14-23 días durante la cual
se administra una combinación de preparado de estrógenos y
progestógenos en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir
la ovulación, y en la que la concentración de etinilestradiol del
preparado de estrógenos, en caso de ser usado, es inferior a 30
\mug. En todos los ejemplos se usa el mismo estrógeno en ambas
fases.
El documento WO 95/17895 (Ehrlich ethinyl al.)
describe un método anticonceptivo hormonal secuencial que incluye
las etapas de la administración de un primer componente hormonal
compuesto por una pluralidad de unidades hormonales diarias que
incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un preparado de
estrógenos para interrumpir la estimulación del folículo, y un
segundo componente hormonal compuesto por una pluralidad de
unidades hormonales diarias que incluyen una cantidad
terapéuticamente eficaz de un preparado de estrógenos y un preparado
de progestógenos para inhibir la ovulación, proporcionado las
unidades diarias del primer componente hormonal en una pluralidad
que es inferior a la pluralidad de unidades diarias del segundo
componente hormonal, y en el que el segundo componente hormonal no
es una combinación de un estrógeno producido biológicamente ni un
estrógeno sintético. En todos los ejemplos se usa el mismo
estrógeno en ambas fases.
El documento US 4,921,843 se refiere a un método
anticonceptivo que consiste en administrar a una mujer diariamente
durante los 7 días que siguen a la menstruación una primera
composición que contiene como único ingrediente activo
anticonceptivo un compuesto estrogénico y, a partir de entonces,
hasta el día 28 de su ciclo menstrual al menos una composición de
continuación que contiene una dosis de progestina diaria
anticonceptivamente eficaz y opcionalmente un estrógeno. Se
menciona un número de estrógenos, entre los que se incluyen tanto
estrógenos sintéticos como un estrógeno biogénico. Los ejemplos
ilustran el uso de un único estrógeno sintético (etinilestradiol)
en ambas composiciones.
El documento DE-C 44 29 374 se
refiere a un método anticonceptivo que consiste en 3 fases
diferentes, en el que cada fase comprende la administración de un
estrógeno biogénico. El uso de estrógenos sintéticos está claramente
contraindicado. Todos los ejemplos ilustran el uso exclusivo de
estrógenos biogénicos.
Actualmente en el mercado existen varios
preparados anticonceptivos que pueden ser clasificadas en dos tipos
generales. Las primeras son conocidas como preparados monofásicos.
Estas contienen una cantidad constante de estrógeno y progestógeno.
Los efectos secundarios indeseados con estas píldoras dependen del
equilibrio entre el componente de estrógeno y de progestógeno de la
píldora. Por ejemplo, con una píldora en la que relativamente
predominan los progestógenos, el preparado, con el tiempo,
producirá una depleción tanto de los receptores de estrógeno como
de progesterona. El resultado que puede esperarse es un endometrio
no estimulado adecuadamente o atrófico que puede ocasionalmente
causar bien una amenorrea postpíldora o sangrado intermitente o
manchado debido a la escasa epitelización. Por otra parte, con un
preparado predominantemente estrogénico es posible que su uso
prolongado dé como resultado el crecimiento endometrial con el
desarrollo de estroma quebradizo sin sujeción y el posterior
manchado o sangrado intermitente.
Los preparados más nuevos conocidos como
preparados trifásicos tienen niveles variables de estrógeno y
progestógeno; en la mayoría de los casos consistente en niveles
relativamente constantes de estrógeno con un aumento gradual de
progestógeno durante el ciclo. Esta pauta de administración de
estrógeno y progestógeno tiene como resultado una formulación
predominantemente estrogénica al inicio del envase con un aumento
de la actividad progestogénica hacia el final del envase. Se cree
que la estabilidad endometrial es mejor con estas píldoras puesto
que la actividad estrogénica al inicio del envase induce tanto a
los receptores de estrógenos como de progesterona a hacer al
endometrio sensible a los niveles aumentados de progestógenos hacia
el final del envase. La actividad progestogénica produce estromas
endometriales densos y más estables aunque la duración
relativamente larga de la exposición progestogénica, hacia el final
del envase todavía puede llevar a receptores de estrógenos y de
progesterona y actividad reducidos. Un problema significante con
este tipo de preparado es la baja dosis de hormonas al inicio del
envase, lo que hace que estas píldoras sean vulnerables a
interacciones del medicamento o al olvido de las píldoras pudiendo
conducir a una fuga de óvulos. El inicio del envase es el momento
fundamental en cuanto a la fuga de óvulos puesto que la usuaria
acaba de completar un intervalo de 7 días sin medicación durante el
cual puede empezar el desarrollo folicular.
Casi todos los métodos de anticoncepción hormonal
actualmente en el mercado tienen en común que se basan en un
sistema que implica un intervalo de aproximadamente 7 días sin
administración durante el que tiene lugar una hemorragia durante la
privación que simula la menstruación natural. Así, los intervalos
de 21 días de la administración de hormonas se alterna con 7 días
durante los que no se administran hormonas.
Otra característica de estos métodos es el uso
combinado de estrógenos y progestógenos a lo largo del régimen de
administración. La llamada administración de estrógenos "no
compensada" ha sido relacionada con la proliferación endometrial
en mujeres menopáusicas que reciben una terapia de sustitución de
estrógenos. Muchos han admitido que una terapia continua con
estrógenos sin compensación aumenta sustancialmente el riesgo de
cáncer de endometrio. Con el objetivo de contrarrestar los efectos
negativos de la terapia con estrógenos sin compensación, se está
aplicando actualmente un tratamiento complementario con
progestógenos, también en el campo de la anticoncepción hormonal.
Se cree que la administración regular de progestógenos inhibe la
estimulación continua del endometrio por estrógenos a través de un
efecto anti-proliferativo y parece reducir la
incidencia del carcinoma endometrial en mujeres
post-menopáusicas que reciben terapia de sustitución
de estrógenos [Beral V., Banks E., Reeves G., Appleby P., "Use of
HRT and the subsequent risk of cáncer", J. Epidemiol. Biostat.
(1999), 4(3), 191-210].
Los tres aspectos considerados como los más
importantes en la anticoncepción hormonal son la fiabilidad de
anticonceptivo, el control del ciclo y los efectos secundarios
mínimos. Comúnmente se cree que la fiabilidad del anticonceptivo
depende crucialmente de la inhibición de la ovulación por el
componente progestógeno. Además de esto, están los efectos
periféricos del progestógeno en la cerviz, en las trompas de
Falopio, y en el endometrio. En preparados combinados de
etinilestradiol/progestógeno la dosis de progestógeno diaria es
siempre significativamente más alta comparada con la dosis de
progestógeno sólo que inhibe la ovulación. Esto se debe a dos
razones importantes. En primer lugar, la adición de etinilestradiol
aumenta el nivel de globulina transportadora de la hormona sexual
(SHBG). La SHBG enlaza e inactiva tanto los estrógenos como los
progestógenos. La fracción libre no enlazada del SHBG de esos
esteroides es biológicamente activa. Debido a este mecanismo se
necesita una dosis de progestógeno más alta en preparados
combinados para conseguir un nivel de progestógeno libre
suficientemente alto. En segundo lugar cuando se añade un estrógeno
al régimen anticonceptivo se necesita más progestógeno para
contrarrestar la proliferación endometrial inducida por el estrógeno
(píldoras combinadas monofásicas/contínuas) o para cambiar el
endometrio de la proliferación a la secreción (píldoras
secuenciales).
Aunque se considera que el estrógeno en sí mismo
es comúnmente añadido a los regímenes anticonceptivos para
conseguir un modelo de sangrado vaginal aceptable, los estrógenos
también inhiben la ovulación en función de la dosis. En
consecuencia una cantidad de estrógeno que sea suficiente y
biológicamente activo, ya sea un estrógeno biogénico o un estrógeno
sintético o una combinación de ambos, inhibirá la ovulación. No
obstante, los estrógenos biogénicos sólos requieren dosificaciones
tan altas para la inhibición de la ovulación que sus efectos
secundarios impiden el uso de tales compuestos. Los preparados
combinados de etinilestradiol y progestógeno que son tomados durante
tres semanas seguidas de una pausa en la administración de
6-7 días han mostrado, hasta ahora, la mayor
fiabilidad anticonceptiva. Así pues, no es sorprendente que estos
preparados combinados hayan obtenido una inmensa popularidad.
Aunque los preparados combinados anteriormente
descritos ofrecen la mayor fiabilidad anticonceptiva entre los
inhibidores de la ovulación conocidos, el mejor control del ciclo
(es decir, la menstruación regular durante la privación (sangrados
esperados) con óptimamente pocas intramenstruaciones (sangrados
inesperados)) se consigue con el uso de preparados secuenciales,
incluyendo aquellos del tipo que afectan a la proliferación del
endometrio. Esto se debe a la acción (normalmente) de 7 días del
estrógeno (no impedido por parte del progestógeno) antes de que el
progestógeno sea añadido. Al empezar con el octavo día, la
proliferación adicional es inhibida y de ese modo el endometrio se
altera. Una menstruación con sangrado durante la privación tiene
lugar aproximadamente 2 a 3 días después de que sea administrada la
última dosis de estrógeno-progestógeno. Por el
contrario, la proliferación del endometrio es reducida desde el
principio con el uso de preparados combinados de modo que el
control del ciclo en el último caso es más deficiente que con el uso
de los preparados secuenciales.
Un elemento esencial del método secuencial según
la invención es la aplicación en una fase de un estrógeno sintético
en ausencia de un progestógeno, y la aplicación combinada de un
estrógeno biogénico y un progestógeno en la otra fase. Así, el
método según la invención consiste en dos fases consecutivas
alternas, donde se administra durante una de las fases una cantidad
terapéuticamente eficaz de estrógeno sintético o una combinación de
estrógeno sintético y biogénico para inhibir la ovulación y durante
la otra fase se administra una combinación de estrógeno biogénico y
progestógeno en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir
la ovulación y para cambiar el endometrio de un estado
proliferativo a uno secretor.
El régimen hormonal usado en el actual método es
muy compatible con la fisiología natural de la mujer. El ciclo de
menstruación de las mujeres consiste de hecho en 2 fases
hormonales, una fase de proliferación regulada por el estrógeno y
una fase de secreción que es regulada por la combinación de
estrógeno y progesterona. El presente método usa una pauta muy
similar que ofrece la ventaja de que, por ejemplo, no se dan los
síntomas de privación de estrógeno, comunes en la mayoría de los
regímenes anticonceptivos disponibles en el mercado.
La presente invención se refiere a un método
secuencial que exhibe una óptima combinación de la fiabilidad
anticonceptiva, el control del ciclo y efectos secundarios mínimos.
En cuanto a la fiabilidad anticonceptiva y los efectos secundarios
el método secuencial de la invención funciona mejor que los métodos
que hacen uso de preparados combinados. Debido al hecho de que el
presente método no hace uso de intervalos sin administración, el
riesgo de que los errores en la administración lleven a una fuga de
óvulos es mucho menor que en los métodos que usan preparados
combinados y un intervalo sin administración. La combinación de una
pausa de 6-7 días durante la cual tiene lugar el
importante desarrollo folicular y el mal cumplimiento bien
documentado de muchas usuarias de la píldora (30%-40% olvida las
píldoras ocasionalmente) causan un riesgo aumentado de fuga de
óvulos alrededor del período de pausa de la píldora. Esto ocasiona
en la vida real índices de embarazo del 3-8% por
año. Eliminando la pausa y administrando diariamente los esteroides
que inhiben la ovulación, el riesgo de fuga de óvulos es mucho
menor con el recién inventado régimen propuesto. En cuanto a los
efectos secundarios, el presente método ofrece la ventaja de que
emplea un estrógeno biogénico durante la segunda parte del ciclo
por el que la adecuada fiabilidad puede conseguirse sin el uso de un
estrógeno sintético como el etinilestradiol. Puesto que los
estrógenos biogénicos están presentes de manera natural en el
cuerpo de la mujer, los efectos secundarios normalmente no ocurren
siempre que los niveles de suero no excedan sustancialmente
concentraciones que se den de forma natural. Con los estrógenos
sintéticos hay un riesgo (en función de la dosis) de efectos
secundarios indeseables, como el tromboembolismo, la retención de
líquidos y el dolor en los pechos. De igual modo los efectos
secundarios que se dan como resultado de fluctuaciones crónicas en
niveles de estrógeno del suero sanguíneo, p. ej. los síntomas de
privación de estrógeno, son evitados mediante el presente
método.
En cuanto al control del ciclo el presente método
secuencial también mejora claramente los métodos conocidos. En
particular el presente método ofrece un modelo de sangrado mucho
más previsible así como mejor protección metabólica (menos de una
carga al hígado debido a (a) la dosificación relativamente baja de
estrógeno sintético y (b) el uso de un estrógeno biogénico durante
parte del régimen) en combinación con una mejor sensación de
bienestar relacionada con la administración continua de estrógeno a
lo largo de todo el ciclo.
En comparación con los métodos secuenciales
conocidos como los descritos en los documentos EP-A
0 628 312 (Jenapharm), DE-A 42 24 534 (Ehrlich et
al.) y WO 95/17895 (Ehrlich et al.), el presente método ofrece la
ventaja de que proporciona máxima fiabilidad empleando un estrógeno
sintético durante la fase estrogénica minimizando los efectos
secundarios desfavorables del estrógeno sintético empleando el
estrógeno biogénico durante la fase progestogénica, fase que
normalmente representa una parte significativa del ciclo. El uso de
sólamente estrógeno biogénico durante la fase estrogénica es
insuficiente para inhibir adecuadamente el desarrollo folicular,
aumentando así el riesgo de ovulación.
Una forma de realización de la presente invención
se refiere a un kit que contiene una pluralidad de unidades
hormonales diarias para su uso en un método anticonceptivo, la
pluralidad de unidades hormonales diarias consistiendo en:
- a)
- una o más unidades hormonales diarias conteniendo estrógeno sintético o una combinación de estrógeno sintético y estrógeno biogénico en una cantidad equivalente a 3-40 \mug de etinilestradiol y
- b)
- al menos 10 unidades de hormona diaria conteniendo estrógeno biogénico en una cantidad equivalente a 0.5-5 mg de 17beta-estradiol y progestógeno en una cantidad equivalente a 30-750 \mug de levonorgestrel.
Una o más unidades diarias conteniendo estrógeno
sintético son para el uso durante la fase estrogénica del método
descrito abajo, mientras que al menos 10 unidades conteniendo la
combinación de estrógeno biogénico y progestógeno son para el uso
durante la fase progestogénica. Las formas de realización preferidas
descritas abajo en relación con el método anticonceptivo de la
invención son igualmente válidos para el kit mencionado arriba, a
menos que ellos se refieran a parámetros que son sólo
significativos en relación con un método, es decir procedimiento de
anticoncepción.
Otra forma de realización de la invención se
refiere a un kit que contiene unidades de hormona para el uso en un
método anticonceptivo que consiste en dos fases consecutivas
alternas -una fase estrogénica y una progestogénica-, dicho método
comprendiendo la administración a una mujer en edad fértil de
- a)
- durante la fase estrogénica, una o más unidades de hormona para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de estrógeno sintético o una combinación de estrógeno sintético y estrógeno biogénico para inhibir la ovulación y
- b)
- durante la fase progestogénica, una o más unidades de hormona para proporcionar una combinación de estrógeno biogénico y progestógeno en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y cambiar el endometrio de un estado proliferativo a un secretor, donde la fase progestogénica abarca un período de al menos 10 días y las dos fases consecutivas juntas abarcan un período de 20-35 días.
El término mujer, siempre referido aquí, se
refiere a mamíferos hembras. Preferiblemente el mamífero hembra es
un horno sapiens. La edad fértil de las hembras horno sapiens es
normalmente de entre 12 y 55.
Las unidades de hormona según la invención pueden
ser administradas oralmente, parenteralmente, sublingualmente,
transdérmicamente, infravaginalmente, intranasalmente o bucalmente.
Las unidades hormonales diarias pueden idóneamente ser
administradas oralmente, transdérmicamente o intravaginalmente. Los
métodos para la administración transdérmica que incluyen los
métodos asociados para la producción de tales sistemas son bien
conocidos en la técnica. A este respecto, puede hacerse referencia
a las Pat. de Estados Unidos Nos. 4,752,478, 4,685,911, 4,438,139 y
4,291,014.
Un elemento importante del método anticonceptivo
según la invención es que éste no implica ningún intervalo sin
administración importante. El presente método permite intervalos
sin administración de hasta 2 días sin una reducción seria de la
fiabilidad. Luego el método abarca un régimen que incluye uno o más
intervalos sin administración de hasta 2 días. En una forma de
realización más preferida, el método anticonceptivo comprende la
administración diaria ininterrumpida de una unidad de hormona de la
pluralidad de unidades de hormona diaria durante el ciclo entre 2
menstruaciones, más preferiblemente durante al menos 3 de tales
ciclos.
Para la mayoría de mujeres el intervalo natural
entre menstruaciones suele estar entre 20 y 35 días. Para imitar el
modelo de menstruaciones cíclicas naturales, se prefiere que la
pluralidad de unidades de hormona consista en 20 a 35 unidades de
hormona diaria. Más preferiblemente la pluralidad de unidades de
hormona diaria consiste en 28 unidades de hormona diaria.
Según la invención, durante la fase estrogénica
se administra una o más unidades de hormona para proporcionar una
cantidad terapéuticamente eficaz de estrógeno sintético o una
combinación de estrógeno sintético y biogénico para inhibir la
ovulación. Durante dicha fase estrogénica se descubrió que era
ventajoso administrar una combinación de estrógeno sintético y
biogénico ya que esto permite una mayor reducción de la dosis de
estrógeno sintético necesario para conseguir la inhibición de la
ovulación. Además estas unidades preferiblemente no contienen
progestógeno ya que la presencia de dicha hormona puede influir
contrariamente la pauta de sangrado. Más preferiblemente las
unidades que contienen el estrógeno sintético, como se usa durante
la fase de estrógenos, no tienen progestógenos,
anti-progestógenos ni andrógenos.
En el presente método, durante la fase
progestogénica se administran unidades de hormona para proporcionar
una combinación de estrógeno biogénico y progestrógeno en una
cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y para
cambiar el endometrio de un estado proliferativo a un estado
secretor. Tal y como se ha explicado arriba, resulta ventajoso no
usar estrógeno sintético durante esta fase. Por lo tanto, en una
forma de realización preferida de la invención las unidades que
contienen una combinación de estrógeno biogénico y progestógeno no
contienen un estrógeno sintético.
La administración de estrógeno como único
ingrediente activo hormonal durante la fase estrogénica no
interfiere con el sangrado durante la privación que tiene lugar
después de la fase progestogénica debido a la discontinuidad
(retirada) de la administración de progestógeno. La administración
de estrógenos sin compensación provoca la estimulación de los
receptores de progesterona en el endometrio, permitiendo que los
progestógenos resulten óptimamente eficaces para cambiar el estado
del endometrio en una fase posterior. Como resultado de esto se
consigue un nivel reducido de sangrado intermitente intermenstrual,
comparado con los preparados de dosis baja combinados de forma
convencional. Se prefiere emplear estrógeno sintético, o una
combinación de estrógeno sintético y biogénico durante la fase
estrogénica para asegurar un óptimo nivel de fiabilidad
anticonceptiva.
En una forma de realización preferida de la
invención las unidades de hormona diaria para el uso durante la
fase estrogénica contienen el estrógeno sintético, o la combinación
de estrógeno sintético y biogénico, en una cantidad equivalente a
3-40 \mug de etinilestradiol. Es un aspecto
importante de la presente invención el que posibilite el uso de
estrógeno sintético a niveles muy reducidos sin una reducción
significante de la fiabilidad anticonceptiva. Mientras que los kits
más comercialmente disponibles comprenden unidades de hormona
diaria que contienen más de 15 \mug de etinilestradiol, la
presente invención consigue fiabilidad anticonceptiva a cantidades
inferiores. Por lo tanto, preferiblemente, las unidades de hormona
diaria para el uso durante la fase estrogénica contiene el estrógeno
sintético en una cantidad equivalente a 5-15 \mug
de etinilestradiol.
La aplicación de niveles relativamente bajos de
estrógeno ofrece la ventaja de minimizar el riesgo de efectos
secundarios estrogénicos. Ejemplos de efectos secundarios
relacionados con la administración de estrógenos son náuseas,
vómitos, tensión en las mamas, dolor de cabeza, cambios de humor,
retención de líquidos, hinchazón, trastornos en la función
hepática, colelitiasis, ictericia colestática, pancreatitis,
tromboembolia.
Las unidades de hormona diaria para el uso
durante la fase progestogénica preferiblemente contiene el
estrógeno biogénico en una cantidad equivalente a
0.5-5 mg de 17beta-estradiol. La
invención hace posible aplicar niveles relativamente bajos de
estrógeno biogénico. Así en otra forma de realización preferida las
unidades de hormona diaria para el uso durante la fase
progestogénica contiene el estrógeno biogénico en una cantidad
equivalente a 1-3 mg de
17beta-estradiol.
Las unidades de hormona diaria para el uso
durante la fase progestogénica puede idóneamente contener el
progestógeno en una cantidad equivalente a 30-750
\mug de levonorgestrel. Más preferiblemente la máxima cantidad de
progestógeno en la unidad diaria es inferior al equivalente de 250
\mug de levonorgestrel. La cantidad mínima de progestógeno
preferiblemente excede el equivalente de 40 \mug de
levonorgestrel. Más preferiblemente la cantidad de progestógeno en
la unidad diaria es equivalente a 75-150 \mug de
levonorgestrel.
Con el objetivo de determinar para un estrógeno
biogénico o estrógeno sintético específico las cantidades que son
equivalentes a una cantidad citada de etinilestradiol o
17beta-estradiol, se puede utilizar idóneamente el
método descrito por Allen and Doisi (Allen A., Doisi E.A., "An
ovarian hormone". Preliminary report on its localization,
extraction and partial purification, and actino in test animals.
JAMA (1923), 81, 819-821). De forma similar,
con el objetivo de determinar para un progestógeno determinado la
cantidad equivalente a la cantidad citada de levonorgestrel se
puede emplear el método originariamente descrito por McPhail (Mc
Phail M.K. "The assay of progestin" Physiol (1934), 83,
145-156). Una descripción más reciente de este
método puede encontrarse en un artículo escrito por Overbeek G.A.,
de Visser J. "A new substance with progestational activity",
Acta Endocrinol (1956), 22, 318- 329. Se observa que los métodos
mencionados proporcionarán indicaciones útiles sobre la potencia de
estrógeno anticipada o potencia de progestógeno de una hormona
particular. No obstante, para determinar cuidadosamente las
cantidades equivalentes que se relacionan arriba, es aconsejable
realizar adicionalmente estudios in vivo en mujeres.
A modo de guía, la siguiente tabla proporciona
los factores de conversión para un número de progestógenos que
pueden ser usados idóneamente en el método de la invención. Estos
factores de conversión pueden ser usados para calcular, para cada
progestógeno mencionado en la tabla, una estimación de la cantidad
de dicho progestógeno que es equivalente a una cantidad determinada
de levonorgestrel.
| Factor de conversión | equivalente a 30 \mug | equivalente a 750 \mug | |
| de levonorgestrel | de levonorgestrel | ||
| levonorgestrel | 1 | 30 \mug | 750 \mug |
| noretisterona | 7 | 210 \mug | 5.25 mg |
| norgestimato | 1.7 | 51 \mug | 1.275 mg |
| drospirenona | 20 | 600 \mug | 15 mg |
| didrogesterona | 133 | 4 mg | 100 mg |
El estrógeno sintético presente en el kit según
la invención es preferiblemente seleccionado del grupo consistente
en etinilestradiol, mestranol, quinestrenol, precursores capaces de
liberar dicho tipo de estrógeno cuando se usa en el presente método
anticonceptivo y sus mezclas derivadas. Más preferiblemente el
estrógeno sintético es etinilestradiol o un precursor capaz de
liberar etinilestradio. El estrógeno biogénico es preferiblemente
seleccionado del grupo consistente en estradiol, estrona, estrano,
estriol, estetrol, estrógenos equinos conjugados, precursores
capaces de liberar dicho tipo de estrógeno cuando se usa en el
presente método y sus mezclas derivadas. Más preferiblemente el
estrógeno biogénico es estradiol o un precursor capaz de liberar
estradiol. Aqui el término estradiol se refiere tanto a
17alpha-estradiol como a
17beta-estradiol. Más preferiblemente el estrógeno
biogénico es 17beta-estradol o un precursor de
éste.
El progestógeno contenido en el kit de la
invención es preferiblemente seleccionado del grupo consistente en
levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, didrogesterona,
drospirenona,
3-beta-hidroxidesogestrel,
3-cetodesogestrel (=etonogestrel),
17-deacetilnorgestimato,
19-norprogesterona, acetoxipregnenolona,
alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona,
desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona,
etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona,
gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona,
hidroxiprogesterona, linestrenol (=linoestrenol), medrogestona,
medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol,
noretindrona (=noretisterona), noretinodrel, norgestrel (incluye
d-norgestrel y dl norgestrel), norgestrienona,
normetisterona, progesterona, quingestanol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-in-3-ona,
tibolona, acetofenuro de algestona, nestorona, promegestona,
ésteres de 17-hidroxiprogesterona,
19-nor-17hidroxiprogesterona,
17alfaetinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
oxima de
d-17beta-acetoxi-13-betaetil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
y precursores de estos compuestos. Preferiblemente el progestógeno
usado en la fase progestogénica es seleccionado del grupo
consistente en levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
drospirenona, didrogesterona y sus precursores.
Los ejemplos específicos de precursor de
progestógeno que pueden ser empleado según la presente invención
comprenden: acetato de anagestona, acetato de clorrmadinona,
acetato de ciproterona, acetato de gestodeno, acetato de
hidroximetilprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, hexanoato
de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, enantato
de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de
megestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato
de noretindrona, acetato de noretisterona, enantato de
noretisterona, acetato de quingestariol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-norpregna-4,15-dieno-20-in-3-ona,
tibolona, acetofenuro de algestona, nestorona, promegestona,
ésteres de 17-hidroxiprogesterona, ésteres de
19-nor-17hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona.
Los mejores resultados se han obtenido con el kit
según la invención cuando el estrógeno sintético es etinilestradiol
o un precursor de éste, elestrógeno biogénico es estradiol o un
precursor de éste y el progestógeno es seleccionado del grupo
consistente en levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
drospirenona, didrogesterona y sus precursores. Así en una forma de
realización preferida las unidades de hormona para usar durante la
fase estrogénica contienen etinilestradiol o una combinación de
etinilestradiol y estradiol y/o precursores de éstos en una
cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y las
unidades de hormona para usar durante la fase progestogénica
contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de
estradiol y/o un precursor de éste y un progestógeno seleccionado
del grupo consistente en levonorgestrel, norgestimato,
noretisterona, drospirenona, didrogesterona y sus precursores, para
inhibir la ovulación y para cambiar el endometrio de un estado
proliferativo a un estado secretor. De los últimos los progestógenos
de levonorgestrel y norgestimato son particularmente
preferidos.
En este documento se entiende por precursores de
un ingrediente activo aquellos componentes capaces de liberar el
ingrediente activo cuando se usa en el presente método
anticonceptivo, particularmente después de la administración p. ej.
como resultado de la conversión metabólica de la sustancia
precursora. Los precursores particularmente útiles de las hormonas
presentes en el kit según la invención son aquellas sustancias que
difieren de aquellas hormonas en las que el hidrógeno en al menos
uno de los grupos hidróxilos en la molécula hormonal ha sido
sustituido por CO-R, donde R es un radical de
hidrocarbono que comprende de 1-25 carbonos.
Debe entenderse que la presente invención no sólo
se refiere al uso de estrógenos y progestógenos específicamente
mencionados en esta aplicación, sino también a metabolitos de
aquellas hormonas que exhiben una funcionalidad comparable. En este
contexto se observa que, por ejemplo, el levonorgestrel es un
metabolito de norgestimato y que el estriol es un metabolito de
17beta-estradiol. Tanto los progestógenos como los
estrógenos encuentran su aplicación en formulaciones
anticonceptivas y/o preparados para la terapia sustitutiva de
hormonas. La pluralidad de unidades de hormona contenidas en el
presente kit puede idóneamente consistir en 1-18
unidades diarias para el uso en la fase estrogénica y
10-27 unidades diarias para el uso en la fase
progestogénica. Más preferiblemente el presente kit consiste en
10-16 unidades diarias para el uso en la fase
estrogénica y 12-18 unidades diarias para el uso en
la fase progestogénica. Más preferiblemente el kit consiste en
13-15 unidades diarias para el uso en la fase
estrogénica y 13-15 unidades para el uso en la fase
progestogénica. Las unidades de hormona son preferiblemente para
administración oral y están dispuestas en una secuencia fija
correspondiente al orden previsto de administración en 2 fases.
Preferiblemente, las unidades de hormona para ser usadas en la fase
estrogénica o progestogénica son fácilmente distinguibles, p. ej.
porque éstas son de diferente color y/o forma. Se puede
proporcionar indicaciones de datos en el envase. El envase puede ser
un tubo o caja o una tira. La caja puede ser circular, cuadrada, o
de cualquier otra forma con los comprimidos dispuestos
separadamente allí dentro para facilitar la administración. Pueden
aparecer indicaciones de fecha adyacentes a cada comprimido
correspondiendo con los días en los que se debe tomar cada
comprimido. Alguna indicación de la secuencia en la que se deben
tomar los comprimidos aparece preferiblemente en el envase
indistintamente de su forma.
En términos generales, las unidades de hormona en
el presente kit son preparadas según los procedimientos
convencionalmente conocidos según el método de administración. Así,
los ingredientes activos son preparados según métodos conocidos en
una forma farmacéuticamente aceptable para la administración. Estos
ingredientes, en sus cantidades requeridas, son combinadas con los
excipientes farmacéuticos apropiados como aditivos, vehículos y/o
sustancias mejoradoras del sabor. Estas sustancias pueden referirse
a diluyentes, aglutinantes y lubricantes. Gomas, almidones y
azúcares son también términos comunes. Típico de estos tipos de
sustancias o excipientes son las calidades farmacéuticas de
manitol, almidón de lactosa, estearato magnésico, sacarina de sodio,
talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato magnésico y
similares. El(los) ingrediente(s) activo(s)
pueden comprender de aproximadamente 0.01% en peso hasta
aproximadamente 99.99% en peso de la formulación total y el resto
comprende el soporte farmacéuticamente aceptable.
El porcentaje de ingrediente(s)
activo(s) pueden variar según el sistema de liberación o
método de administración y es elegido según los métodos
convencionales conocidos en la técnica. Así, los ingredientes
activos son compuestos con el soporte elegido y en por ejemplo el
caso de una forma de comprimido, colocados en un aparato de moldeo
de comprimidos para formar los comprimidos que son posteriormente
envasados según el régimen elegido.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de estrógeno sintético, estrógeno biogénico y progestógeno
en la producción de un kit que contiene unidades de hormona para el
uso en un método anticonceptivo consistente en dos fases
consecutivas alternas -una fase estrogénica y una fase
progestogénica- dicho método comprendiendo la administración a una
mujer en edad fértil de a) durante la fase estrogénica una o más
unidades de hormona para proporcionar una cantidad terapéuticamente
eficaz de estrógeno sintético o una combinación de estrógeno
sintético y estrógeno biogénico para inhibir la ovulación y b)
durante la fase progestogénica una o más unidades de hormona para
proporcionar una combinación de estrógeno biogénico y progestógeno
en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y
para cambiar el endometrio de un estado proliferativo a un estado
secretor, donde la fase progestogénica abarca un período de al
menos 10 días y las dos fases consecutivas juntas abarcan un
período de 20-35 días.
En los ejemplos siguientes se presentan formas de
realización específicas de la presente invención. Se entiende que
éstas son ilustrativas de la invención y no pretenden limitarla de
ningún modo.
Todas las mujeres que han participado en el
estudio descrito en estos ejemplos han sido seleccionadas en base a
que eran consumidoras de anticonceptivos orales combinados
conteniendo una dosis "alta" de etinilestradiol monofásico. La
razón para aplicar este criterio de selección es que hay una
relación de la dosis entre desarrollo folicular y el
etinilestradiol si éste es administrado solo o en combinación con
un progestógeno, es decir, menos desarrollo folicular en presencia
de dosis más altas. La participación de las mujeres en el estudio
comienza en un momento de (casi) supresión completa del desarrollo
folicular. Esta condición no se cumple si una mujer tiene su primer
día de sangrado en un ciclo natural, después de un intervalo sin
pastillas, o inmediatamente después de un anticonceptivo oral
combinado en una dosis baja.
Se realiza un estudio clínico de anticoncepción
en 16 mujeres jóvenes sanas que usaban previamente una píldora
anticonceptiva oral combinada monofásica con al menos 30
microgramos de etinilestradiol. Se administró etinilestradiol a ocho
mujeres en una dosis de 10 microgramos/día durante los días
1-14 del ciclo. Se administró 15 microgramos/día de
etinilestradiol a otras ocho mujeres durante los días
1-14 del ciclo. Entre los días 15-28
del ciclo, se administró 10 mg de didrogesterona combinada con 1 mg
de 17beta-estradiol a las mujeres de ambos grupos
de dosis (etinilestradiol). Se sigue el estado de las hormonas
endógenas de las participantes por ultrasonografia vaginal y
muestras de sangre para evaluar la función ovárica (inhibición de
la ovulación). Las pautas de sangrado vaginal y sensación de
bienestar son anotadas por las participantes.
Los resultados demuestran que la función ovárica
es suprimida hasta la inhibición de la ovulación. El desarrollo
folicular es más profundamente suprimido en el grupo de 15
microgramos de etinilestradiol que en el grupo de 10 microgramos.
No hay ningún sangrado intermenstrual en ningún grupo y las
participantes indicaron una mejor sensación de bienestar.
Se realizó otro estudio con 8 mujeres jóvenes
sanas que fueron seleccionadas en base al mismo criterio que el
mencionado en el Ejemplo I. Durante los días 1-14
del ciclo se les administró 10 microgramos/día de etinilestradiol
seguido de una combinación de 1 mg de
17beta-estradiol con 1 mg de acetato de
noretisterona durante las días 15-28. Nuevamente se
hizo un seguimiento de las hormonas endógenas en las participantes
por ultrasonografia vaginal y muestras de sangre para evaluar la
función ovárica (inhibición de la ovulación). Las pautas de
sangrado vaginal y sensación de bienestar son anotadas por las
participantes.
Los resultados demuestran que la función ovárica
fue suprimida hasta la inhibición de la ovulación. No hay ningún
sangrado intermenstrual y las participantes indicaron una mejor
sensación de bienestar.
Se realizó otro estudio clínico con 8 mujeres
jóvenes sanas que fueron seleccionados en base al mismo critierio
que el mencionado en el Ejemplo 1. Durante los días
1-14 del ciclo se les administró 10 microgramos/día
deetinilestradiol, seguido de una combinación de 1 mg de
17beta-estradiol con 100 microgramos de
levonorgestrel durante los días 15-28. Nuevamente se
hizo un seguimiento de las hormonas endógenas en las participantes
por ultrasonografia vaginal y muestras de sangre para evaluar la
función ovárica (inhibición de la ovulación). Las pautas de
sangrado vaginal y sensación de bienestar son anotadas por las
participantes.
Los resultados demuestran que la función ovárica
fue suprimida hasta la inhibición de la ovulación. No hay ningún
sangrado intermenstrual y las participantes indicaron una mejor
sensación de bienestar.
Se realizó otro estudio clínico más con 8 mujeres
jóvenes sanas que fueron seleccionadas en base al mismo criterio
que se menciona en el Ejemplo 1. Durante los días
1-14 del ciclo se les administró 5 microgramos/día
de etinilestradiol en combinación con 1 mg de
17beta-estradiol, seguido de una combinación de 1 mg
de 17beta-estradiol con 100 microgramos de
levonorgestrel durante los días 15-28. Nuevamente
se hizo un seguimiento de las hormonas endógenas en las
participantes por ultrasonografia vaginal y muestra de sangre para
evaluar la función ovárica (inhibición de la ovulación).
Las pautas de sangrado vaginal y sensación de
bienestar son anotadas por las participantes. Los resultados
demuestran que la función ovárica fue suprimida hasta la inhibición
de la ovulación. No hay ningún sangrado intermenstrual y las
participantes indicaron una mejor sensación de bienestar.
Claims (21)
1. Kit conteniendo una pluralidad de unidades de
hormona diaria para el uso en un método anticonceptivo, la
pluralidad de unidades de hormona diaria consistiendo en:
- a)
- una o más unidades de hormona diaria, para el uso durante una fase estrogénica, conteniendo un estrógeno sintético o una combinación de estrógeno sintético y estrógeno biogénico en una cantidad equivalente a 3-40 \mug de etinilestradiol y
- b)
- al menos 10 unidades de hormona diaria, para el uso durante una fase progestogénica, conteniendo estrógeno biogénico en una cantidad equivalente a 0.5-5 mg de 17beta-estradiol y progestógeno en una cantidad equivalente a 30-750 \mug de levonorgestrel.
2. Kit conteniendo una pluralidad de unidades de
hormona para el uso en un método anticonceptivo consistente en dos
fases consecutivas alternas - una fase estrogénica y una
progestogénica- dicho método comprendiendo la administración a una
mujer en edad fértil de
- a)
- durante la fase estrogénica una o más unidades de hormona para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de estrógeno sintético o una combinación de estrógeno sintético y estrógeno biogénico para inhibir la ovulación y
- b)
- durante la fase progestogénica una o más unidades de hormona para proporcionar una combinación de estrógeno biogénico y progestógeno en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y cambiar el endometrio de un estado proliferativo a un estado secretor, donde la fase progestogénica abarca un período de al menos 10 días y las dos fases consecutivas juntas abarcan un período de 20-35 días.
3. Kit según la reivindicación 1 ó 2, donde la
pluralidad de unidades de hormona consiste en 20 a 35 unidades de
hormona diaria, preferiblemente 28 unidades de hormona diaria.
4. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde las unidades para el uso durante la fase
estrogénica también contienen un estrógeno biogénico.
5. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
1-4, donde las unidades para el uso durante la fase
progestogénica no contienen un estrógeno sintético.
6. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
2-5, donde las unidades de hormona diaria para el
uso durante la fase estrogénica contiene el estrógeno sintético en
una cantidad equivalente a 3-40 \mug,
preferiblemente 5-15 \mug de etinilestradiol.
7. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
2-6, donde las unidades de hormona diaria para el
uso durante la fase progestogénica contiene el estrógeno biogénico
en una cantidad equivalente a 0.5-5 mg,
preferiblemente 1-3 mg de
17beta-estradiol.
8. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
2-7, donde las unidades de hormona diaria para el
uso durante la fase progestogénica contiene el progestógeno en una
cantidad equivalente a 30-750 \mug,
preferiblemente 75-150 \mug de
levonorgestrel.
9. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
1-8, donde el estrógeno sintético es seleccionado
del grupo consistente en enitilestradiol, mestranol, quinestranol,
precursores capaces de liberar tal estrógeno cuando se usa en el
presente método y sus mezclas derivadas.
10. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
1-9, donde el estrógeno biogénico es seleccionado
del grupo consistente en estradiol, estrona, estrano, estriol,
estetrol, estrógenos equinos conjugados, precursores capaces de
liberar tal estrógeno cuando se usa en el presente método y sus
mezclas derivadas.
11. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
1-10, donde el progestógeno es seleccionado del
grupo consistente en levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
didrogesterona, drospirenona,
3-beta-hidroxidesogestrel,
etonogestrel, 17-deacetilnorgestimato,
19-norprogesterona, acetoxipregnenolona,
alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona,
desogestrel, clienogesto, dihidrogesterona, dimetisterona,
etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona,
gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona,
hidroxiprogesterona, linestrenol, medrogestona,
medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol,
noretindrona, noretinodrel, norgestrel, norgestrienona,
normetisterona, progesterona, quingestanol,
(17alpha)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-in-3-ona,
tibolona, acetofenuro de algestona, nestorona, promegestona,
ésteres de
17-hidroxiprogesterona,19-nor-17hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nortestosterona,
oxima de
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
y precursores de estos compuestos.
12. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
1-11, donde las unidades de hormona para el uso
durante la fase estrogénica contiene etinilestradiol o una
combinación de etinilestradiol y estradiol y/o sus precursores en
una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y
las unidades de hormona para el uso durante la fase progestogénica
contienen una combinación de estradiol y/o un precursor de éste y
un progestógeno seleccionado del grupo consistente en
levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona,
didrogesterona y sus precursores, en una cantidad terapéuticamente
eficaz para inhibir la ovulación y cambiar el endometrio de un
estado proliferativo a un estado secretor.
13. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
1-12, donde la pluralidad de unidades de hormona
diaria consiste en 1-18 unidades para el uso en la
fase estrogénica y 10-27 unidades para el uso en la
fase progestogenica.
14. Uso de estrógeno sintético, estrógeno
biogénico y progestógeno en la producción de un kit que contiene
unidades de hormona para el uso en un método anticonceptivo
consistente en dos fases consecutivas alternas - una fase
estrogénica y una progestogénica- dicho método comprendiendo la
administración a una mujer en edad fértil de
- a)
- durante la fase estrogénica una o más unidades de hormona para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de estrógeno sintético o una combinación de estrógeno sintético y estrógeno biogénico para inhibir la ovulación y
- b)
- durante la fase progestogénica una o más unidades de hormona para proporcionar una combinación de estrógeno biogénico y progestógeno en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y cambiar el endometrio de un estado proliferativo a un estado secretor, donde la fase progestogénica abarca un período de al menos 10 días y las dos fases consecutivas juntas abarcan un período de 20-35 días.
15. Uso según la reivindicación 14, donde las
unidades para el uso durante la fase estrogénica también contienen
un estrógeno biogénico.
16. Uso según la reivindicación 14 ó 15, donde
las unidades para el uso durante la fase progestogénica no
contienen un estrógeno sintético.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
14-16, donde las unidades de hormona diaria para el
uso durante la fase estrogénica contiene el estrógeno sintético en
una cantidad equivalente a 3-40 \mug,
preferiblemente 5-15 \mug de etinilestradiol.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
14-17, donde las unidades de hormona diaria para el
uso durante la fase progestogénica contiene el estrógeno biogénico
en una cantidad equivalente a 0.5-5 mg,
preferiblemente 1-3 mg de
17beta-estradiol.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
14-18, donde las unidades de hormona diaria para el
uso durante la fase progestogénica contiene el progestógeno en una
cantidad equivalente a 30-750 \mug,
preferiblemente 75-150 \mug de
levonorgestrel.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
14-19, donde las unidades de hormona para el uso
durante la fase estrogénica contienen etinilestradiol o una
combinación de etinilestradiol y estradiol y/o precursores de éstos
en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la ovulación y
las unidades de hormona para el uso durante la fase progestogénica
contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación
de estradiol y/o un precursor de éste y un progestógeno
seleccionado del grupo consistente en levonorgestrel, norgestimato,
noretisterona, drospirenona, didrogesterona y sus precursores, para
inhibir la ovulación y cambiar el endometrio de un estado
proliferativo a un estado secretor.
21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
14-20, donde la pluralidad de unidades de hormona
diaria consiste en 1-18 unidades para el uso en la
fase estrogénica y 10-27 unidades para el uso en la
fase progestogénica.
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