PT87053B - Processo para a preparacao de composicoes contraceptivas contendo meletonina e metodo para efectuar a contracepcao - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes contraceptivas contendo meletonina e metodo para efectuar a contracepcao Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um método para efectuar a contracepção, em fêmeas humanas, que consiste em se administrar uma quantidade de melatonina inibidora de ovulação. Facultativamente, a melatonina é administrada em combinação da melatonina proporciona também um método para a prevenção do cancro no seio das mulheres.
APPLIED MEDICAL RESEARCH, LTD.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES CONTRACEPTIVAS CONTENDO MELATONINA E MÉTODO PARA EFECTUAR A CONTRACEPÇAO
E também referido o processo para a preparação de composições contraceptivas para fêmeas humanas que consiste em se incluir nas referidas composições melatonina e/ou um progestogénio (por exemplo noretindrona) e/ou estrogénio (por exemplo mestranol).
Na aplicação do método do invento, a quantidade de melatonina administrada varia, normal mente, entre 2 mg e 1000 mg por 70 kg de peso corporal da fêmea.
Campo do Inventa invento diz respeito a um método para a inibição da ovulação nas mulheres. Mais especific^ mente, o invento diz respeita a um método, para a inibição da ovulação, pela administração de uma quantidade de melatonína inibidora da ovulação. Facultatívamente, a melatonina é administrada em combinação com um agente progestogénico e/ou estrogénio.
Antecedentes do invento
A investigação e o desenvolvimento, no campo da contracepção em seres humanos, têm-se verifj_ cado nas áreas das barreiras físicas e químicas o transporte do esperma, tais como as espumas vaginais, os diafragmas, os dispositivos intra-uterinos, e os preservativos, e na área dos contraceptivos orais contendo uma, ou mais hormonas esteroidais. Os contraceptivos orais, que são altamente efica. zes na obtenção da contracepção, têm sido desenvolvidos, e, hoje, mais do que conquenta milhões de mulheres, em todo o mundo, utilizam os contraceptivos orais. Tipicamente, os contraceptivos orais tomam a forma de uma combinação de um estrogénio com um proestogénio (conhecido, também, por progestina). Em alguns destes sistemas, conhecidas como sistemas de combinações, uma dose consistente de um estrogénio e de um estrogénio e de um progestogénio é administrada diáriamente, durante todo o período da administração. Em outros sistemas, designados como sistemas de sequência, a quantidade de estrogénio ou de progestogénio, ou de ambos é aumentada, ou diminuída, durante o ciclo menstrual. Alguns sistemas de sequência estabelecem o controla de dois estádios ou bifá-4-
sícos. (Veja, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos da América Ne 3.969.502). Outros sistemas proporcionam uma combinação de componentes de três estádios, ou trifásica. (Veja por exemplo, a Patente dos Estados Unidos da América 4.628.051 e a Patente dos Estadas Unidos da América NQ 4.390.531). Um terceiro tipo de sistema é também, conhecido, no qual um, ou mais, progestogénios são administrados, diaria mente, durante todo o ciclo menstrual.
As hormonas, nos contraceptivos orais, actuam tanto no sistema nervoso central, como nos tecidos do aparelho urogenital, para inibir a função reprodutora. Os locais principais de acção são o hipotálamo e a pituitária, para impedir o aumento, a meio do ciclo, da hormona da luteinização (LH), e deste modo impedir a ovulação. As coni centrações de sais da LH e da hormona de estimulação dos folículos (FSH), e os níveis de estradiol e de progestrona no plasma são suprimidos, nos utentes dos contraceptivos orais. Na sua essência, estes contraceptivos operam dando origem a alterações nos níveis das hormonas, que imitam os originados pela gravidez. Este efeito é dependente da dose. Estes contr£ ceptivos orais convencionais são administrados durante um mínimo de 21 dias de um ciclo da mulher, e, em algumas circunstâncias, durante todos os 28 a 30 dias do ciclo.
Os contraceptivos orais exercem, também, um efeito directo sobre o aparelho urogenital. Eles alteram a estrutura e a composição física e química do endométrio e a consistência da mucosa cervical, alterando, deste modo, a capacidade uterina para o ovo e implantação.
Tem-se demonstrado que os contraceptivos orais proporcionam outros benefícios, além do impedimento da gravidez. Quando comparadas com as não utentes, as mulheres, que tomam os contraceptivos orais, têm-se demon£ trado correr um risco menor da doença inflamatória pélvica (PID), da gravidez ectópica, do cancro endometrial, e da doen ça benigna do seio. Mais significativamente, os contraceptivos correntes, tipo combinação, são também responsáveis pela redução da incidência do cancro no ovário. Os contraceptivos orais podem, também, proporcionar lenitivo às indisposições menstruais vulgares, incluindo as menstruações irregu1 ares,a tensão premenstrua1, a perda excessiva do sangue e as cãibras.
emprego dos contraceptivos orais convencionais, contudo, é acompanhado, também, de determinados riscos. Estes riscos, que incluem uma possibilidade maior de sofrimento de tromboembo1ia venosa, de doença isquémica do coração, de doença cerebrovascular e da hipertensão, presumem-se ser devidos, amplamente, ao componente estrogénio (tipicamente etínil estradiol ou menstranol) nos contraceptivos. 0 risco de sofrimento de quaisquer destas doenças tem-se verificado estar confinado, essencialmente, a mulheres de idade superior a 35 anos, e especiaImente a mulheres de idade superior a 35 anos, que fumam. As mulheres, que tomam o estrogénio, podem também sofrer de outros efeitos secundárias negativos, incluindo as perturbações gastrointes_ tinais, as nauseas e o aumento de peso.
Numa tentativa de se evitarem os efeitos secundários negativos ou os efeitos secundários possíveis associados aos contraceptivos orais contendo estrogénio, têm-se desenvolvido os contraceptivos orais contendo sómente um, ou mais, progestogénios, como o componente activo. Estes contraceptivos, contudo, têm-se verificado, de um modo geral, ser menos eficientes do que aqueles contendo tar^ to um estrogénio, como um progestógenio. Um efeito secundário vulgar, de que sofrem as mulheres que tomam o contraceptivo oral que contém somente um progestógenio, é a interrupção total da hemorregia, durante o ciclo menstrual.
Tendo em vista os inconvenientes e os efeitos secundários negativos dos contraceptivos orais
convencionais, pesquisam-se novos contraceptivos. Em conformidade, é um objectivo do invento em consideração proporcionar um processo contraceptivo, que seja altamente eficiente e proporciona os benefícios e evite os efeitos prejudiciais, associados aos contraceptivos utilizados correntemente. E, também, um objectivo deste invento proporcionar um processo para a redução da incidência do cancro no seio das mulheres.
Resumo do Invento
De acordo com o invento em consideração, divulga-se um processo, para efectuar a contracepção nas mulheres em idade de ter filhos, pela administração de melatonina, em dosagens eficientes, para impedir a ovulação. Facultativamente, a melatonina é administrada em combinação com um progestogénio e/ou com um estrogénio. Num processo de realização preferido, os contraceptivos deste invento são administrados na forma de dosagem oral. De acordo com o inven to em consideração, divulga-se, também, um processo para o impedimento do cancro no seio das mulheres, pela administração de doses eficientes de melatonina.
Descrição Pormenorizada do Invento
Melatonina (N-aceti1-5-metoxitriptamina) é uma hormona sintetizada e segregada pela glândula pineal. Não estâ ainda determinada função precisa da hormona.
Estudos têm demonstrado que a injecção melatonina nos hamsters dourados da Síria, em momentos determinados específicos do dia, tem tido um efeito inibidor no desenvolvimento das gónadas, no peos dos testículos nos machos e na ovulação nas fêmeas. Ratazanas injectadas com melatonina, em determina dos momentos do dia, também apresentaram uma inibição da ov£ lação. Deste modo, a melatonina tem revelada ter um efeito inibidor primordial, nas gónadas das diversas espécies de roedores. Um efeito semelhante, contudo, não se tem verificado em outras espécies de mamíferos, injectadas com melatonina. Especificamente, a administração da melatonina a ovelhas (Kenneway, D.J. et a 1, £. Reproduct i ve Ferti1ity 73:859 /19857) e a primatas (Reppert, S.M., et a 1, Endocrin. 104: 295 /19797 não resultaram numa alteração directa da sua fisiologia reprodutora. A administração exógena da melatonina, em seres humanos, tem sido estudada em conjunção com uma hipótese de que um ritmo anormal da melatonina está associado à depressão endógena e, para fins farmocinéticos (Waldhauser, F., Neuroendocrinology 39:307, 313 /19847); θ> em ligação com os ritmos de despertar do sono e o fenómeno de atraso do jacto a seguir às viagens de avião, está associado com uma mudança nos fusos horários.
invento em consideração está baseado na descoberta de que as doses farmacológicas de melato nina, administradas diariamente a uma fêmea, suprimem, sele£ tivamente, o aumento no ciclo médio-menstrual normal na hormona de leutinização, o suficiente para se impedir a ovulação. 0 invento em consideração está orientado para um processo de efectuar a contracepção numa mulher em idade de ter filhos, administrando-se, diariamente, à fêmea, melatonina, em doses eficientes para se impedir a ovulação, suprj_ mindo-se o aumento da hormona de leutinização que ocore antes da, e é necessária para a, ovulação.
invento em consideração está, também, dirigido para um processo para a prevenção da causa do cancro do seio nas mulheres. Descobriu-se que a administração farmacológica da melatonina impede o adeno-carcinoma originando pelo 7,12-dimeti1benzantraceno (DMBA), em diversas espécies de roedores. Descobriu-se, também, que as mulheres, com o cancro do seio positivo receptor de estrogénio, têm uma concentração de melatonina nocturna reduzida (Tamarkin, D e outro, Ciência 216:1003-1005 ( 1982)). Conquaii to se não deseje ficar ligado à teoria, presume-’se que a administração de doses farmacológicas de melatonina impedirá a formação de células no tecido do seio, a qual pode manifestar-se durante o ciclo menstrual. E aceite pela teoria que esta formação de células, se continuar durante um período longo de tampo, pode resultar no desenvolvimento de um tumor, e que a administração da melatonina estabilizará o desenvolvimento das células, de tal modo que existirá um número equilibrado de células, no tecido do seio, em cada ciclo reprodutivo.
Tal como o empregada nesta Memó ria Descritiva, o termo melatonina engloba, também, os análogos da melatonina, que têm um efeito iníbidor da ovulação, quando administrados às mulheres. Tais análogos de melatonj_ na incluem 6-f1uorome1atonina, 5-hidroxitriptamina, 5-metoxi-indole e 5-metoxitriptamina. Outras tais análogos de melatonina incluem os divulgados na Patente No.4.087.444 , dos Estados Unidos da América, e na Patente No.4.614.807, dos Estados Unidos da América, incorporados nesta Memória Descrj_ tiva, a título de referência.
A melatonina (ou o análogo da melatonina) é administrada diariamente em doses suficientes para suprimir o aumento normal no utente na hormona de leutinização e impedir, deste modo, a ovulação. De um modo geral, a melatonina é administrada em quantidades compreendi das entre cerca de 2 mg e cerca de 1.000 mg, por dia, por 70
-9quilogramas de peso do corpo da mulher que recebe a melatonina. De preferência, administrados cerca de 5 mg a cerca de 500 mg de melatonina, diariamente, sendo especialmente preferido, doses entre 7,5 e 30 mg.
A melatonina pode ser administrada todos os dias, durante todo o ciclo da mulher. Tem-se verificado, contudo, que a administração da melatonina somente durante um período de 1 a cerca de 14 dias, no ciclo que precede imediatamente b dia normal da ovulação da mulher, é suficiente para se alcançar o efeito contraceptivo. A ovulação surge, tipicamente, no décimo quarto dia do ciclo, ou, alternativamente, entre cerca do nono e décimo sétimo dia do ciclo de uma mulher. Este sistema é preferido para a administração da melatonina. 0 tipo do sistema seleccionado pode afectar a quantidade da melatonina administrada diariamente. A quantidade proporcionada, em cada dose diária, pode, também, variar com o processo da administração seleccionado.
A melatonina pode ser administrada às mulheres, quer parenteralmente, quer na forma de uma implantação. A administração é mais conveniente, quando a melatonina se encontra na forma de uma dose oral, tal como cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções. São preferidas as cápsulas ou os comprimidos. As cápsulas podem ser preparadas misturando-se o compostos com um excipiente farmacêuticamente aceitável e, em seguida, enchendo cápsulas de gelatina com a mistura, de acordo com os processos convencionais. Al ternativamente, a melatonina pode ser misturada com um, ou mais, lubrificantes, tais como o ácido esteárica ou o estearato de magnésio, com agentes melhoram o sabor, com elementos de desintegração, incluindo o amido de batata e o ácido algínico, com agentes de ligação, tais como a gelatina e o amido de milho, e/ou com bases de comprimidos incluindo a lactose, o amido de milho e a sacarose, e, em seguida, comprimida em comprimidos.
-10Como uma alternativa para a admii nistração oral, a melatonina pode ser administrada parente ralmente ou na forma de uma implantação sólida. Para a admi' nistração parentérica, a melatonina é fornecida em doses ini jectáveis de uma solução ou de uma suspensão da hormona, num diluente fisiologicamente aceitável, com um veículo farmacêu_ tico. 0 veículo pode compreender a água ou um óleo, e, facultativamente, pode, também, conter um surfactante ou outro adjuvante farmacêuticamente aceitável. Oleos adequados incluem os de origem animal, vegetal, de petróleo ou sintética, incluindo o óleo de amendoim, de soja, de milho, de gergelim, de rícinio, e mineral. Os veículos líquidos preferidos incluem a água, soro fisiológico, as soluções de açúcar aquosas, e os glicios, tais como o propileno-g1ico1 ou o polietileno-glicol.
A melatonina pode, também, ser administrada na forma de uma implantação, que é formada de tal modo que ela proporcione uma libertação persistente da melatonina, durante um tempo longo. Para se produzir a implajn tação, a melatonina pode ser comprimida em cilindros pequenos e colocados dentro de material de revestimento f i s i o 1 og i cameji te aceitável, tal como um polímero biodegradável ou poroso, de acordo com a tecnologia de implantação convencional.
Num processo de realização preferido deste inventa, a melatonina é administrada em combinação com um progestogénio. 0 progestogénio é adicionada para dar origem a uma hemorragia semelhante a uma hemorragia de uma menstruação cíclica, e para proporcionar os benafícios associados correntemente à administração de progestogénios, nos contraceptivos orais convencionais. Qualquer composto progestacionalmente activo é adequado para emprego como componente progestogénio, no invento em consideração. Os progestogénios adequados incluem a progesterona e os seus derivadas. 0 progestogénio, presentemente preferido, é a noretindrona (isto é, 19-nor-17o*-etini 1-1 7β-hidroxi-4-androsten-3-ona) e o nor
-11 gestrel (13 -et i 1 -1 7<x-etin i 1-1 7 £-h idroxigon-4-en-3-ona ). Outros progestogénios incluem o acetato de clormadinana (acetato de 6-c1 oro-17-hidroxi-pregna-4,6-dieno-3,20-diona), o noretinodrel (1 7c<-etiηi I-1 7-hidroxi-estr-5(10)-eno), o acetato de medroxiprogesterona (17<*-acetoxi-6c<-metil-pregn-4-eno-3,20-diona), o acetato de megestrol (17<x-acetoxi-6-metil-pregna-4,6-dieno-3,20-diona), o linestrenol (1 7c\-et in i 1 -1 7p-hidroxi-estr-4-eno), a quingestrona (3-ciclopentiloxi-pregna-3,5-dieno-20-ona), o acetato de noretindrona (17£-acetoxi17cx-etini 1-estr-4-en-3-ona ), o acetato de etinodiol (3β,17β-di acetoxi- 1 7cX-et iηi I-estr-4-ona ) , a dimetisterona f17£-hidroxi-6<x-met i I -17-(1-prop in i 1)-androst-4-en-3-onaj, e o Ievonorgestrel.
Uma diversidade de sistemas são adequados para a administração de uma combinação de melatonina e de um progestogénio. Por exempla, presumindo um ciclo de 28 dias, tanto a melatonina, como o progestogénio, podem ser administrados durante cerca de 21 dias, seguidos pela administração da melatonina sem o progestogénio durante cerca de 7 dias. Num segundo sistema, a melatonina e o progestogénio são administrados durante cerca de 21 dias, e, em segu£ da, ambos são suspensos durante cerca de 7 dias.
Num terceiro sistema, a melatonina é administrada durante cerca de 5 a 14 dias, seguida pela administração do progestogénio durante cerca de 7 a 14 dias para um total combinado de cerca de 24, de preferência de cer. ca de 21 dias. Nem a melatonina, nem o progestogénio, é administrado durante os restantes 7 dias do ciclo. Um quarto sistema compreende a administração de um placebo durante os primeiros 5 dias, e em seguida a administração da melatonina durante cerca de 3 a 7 dias, seguida pela administração do progestogénio durante os vinte e um dias da medicação. Novamente, nem a melatonina, nem o progestogénio, se administra durante os restantes 7 dias do ciclo.
Num outra sistema, um progestogénio é administrada durante cerca de 21 dias. A melatonina é administrada, em combinação com o progestogénio, durante cerca de 1 a 12 dias (de preferência, durante cerca de 3 a 5 dias) a meio do ciclo, precisamente antes do dia normal da ovulação da utente. No fim dos cerca de 21 dias, o progestogénio é retirada durante cerca de 7 dias. Como foi registada no precedente, a dose convencional diária de 21 a 28 dias, unicamente dos contraceptivos de progestogénio, não tem sido muito eficiente. A adição da melatonina vence a ineficiência da administração do progestogénio isoladamen, te.
componente progestogénio destes contraceptivos é administrado, de um modo geral, numa gama de cerca de 7,5 pg a cerca de 2.500 pg, por dia, de preferêii cia na gama de cerca de 7,5 a cerca de 800 pg, por dia. Com a máxima preferência, o progestogénio é administrada na gama de cerca de 7,5 pg a cerca de 250 pg, por dia. A quant£ dade real do progestogénio, proporcionado em cada dose diária, dependerá do progestogénio específico escolhido, da sua potência relativa, e do processo de administração escolhido. Por exemplo, uma quantidade inferior de um progestogénio mais potente pode alcançar os mesmos resultados que uma quantidade maior de um progestogénio menos potente. Como foi observado no precedente, a quantidade de progestogénio pode, também, variar com o modo da administração, sendo tipicamente necessário para a administração de uma implantação ou de uma injecção intravenosa doses mais baixas do que para a administração oral.
Em qualquer dos sistemas sugeri dos e estabelecidos no precedente, naqueles dias em que tanto a melatonina como o progestogénio são administrados, os dois componenets activos são conveníentemente combiandos e administrados em conjunto, conquanto eles possam, também, ser administradas separadamente.
-13Num processo alternativa de realização do invento em consideração, uma quantidade pequena de um estrogénio pode ser adicionada a qualquer um dos sistemas de melatonina ou de melatonina-progestogénio, estabelecidos no precedente. 0 estrogénio pode ser adicionado, se for desejada, para estabilizar a malatonina, impedindo qualquer fuga da ovulação, que possa possivelmente verificar-se, se a melatonina for administrada na ausência de um estrogénio. Qual quer convencional pode ser empregaod, como componente ade quado das composições contraceptivas do invento em considera, ção. Os estrogénios preferidos presentemente são etinil-estradiol (isto é, 1 7<a -et i n i I-3 ,1 7 β-di-h idroxi-estra-1 ,3,5 (10)-trienô) e mestranol (17 cA-etini 1 -17 β -h idroxi-3-metoxi -estra-1,3,5(10)tríeno) · Outras estrogénios adequados in cluem o estradiol (3,17β -di-hidroxi-estra-1,3,5(10)trieno), o estriol (3, -16 , 17 (3 -tri-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trieno ), a estrona (3-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona), o dietil-esti Ibestrol, o quinestradiol (3-ciclopenti loxi-16cx , 17β-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno) e o sulfato de estrona. 0 estrogénio pode ser administrado diariamente, durante a to talidade dos 21 dias do ciclo dos 28 dias, em qualquer dos sistemas estabelecidos no precedente, mas, de preferência, ele é administrado unicamente antes do dia normal da ovula ção. 0 estrogénio é, de um modo geral, administrado, na gama de cerca de 2 pg a cerca de 100 pg, por dia, e, de preferência, na gama de cerca de 10 ug até cerca de 50 ug, por dia. Tal como com o progestogénio, a quantidade verdadeira do estrogénio, empregado numa dose diária, depende do estrogenio específico escolhido e da sua potência relativa. 0 eti niI-estradiol, por e xemplo, tem duas vezes a potência biológica do mestradol. Devido aos efeitos secundários deletéri as do estrogénios, desejávelmente somente uma quantidade mínima de estrogénio necessária para estabilizar a melatonina é a empregada. 0 estrogénio pode ser combinado com a melato nina e/ou com o progestogénio, em qualquer dos sistemas su geridos no precedente. Num sistema de alternativa, um estrogénio é administrado no começo do ciclo da mulher, durante
cerca de 5 a 13 dias, seguido pela administração da melatonj_ na durante cerca de 1 a 7 dias (de preferência cerca de 3 a 5 dias), antes do seu dia normal da ovulação; em seguida, um progestogénio é administrado oralmente cerca do vigeSimo-prj, meiro da sua medicação.
Num outro processo de realização deste invento, a melatonína pode ser administrada como uma pílula após a manhã, quer isoladamente, quer em combina ção com um estrogénio ou com um progestogénio. Neste processo de realização, a melatonína é administrada em doses diá rias de cerca de 100 mg até cerca de 10.000 mg, de preferência em uma.dose de, pelo menos, 2.000 mg, durante um período superior a 1 a 5 dias após o coito. Se a melatonína for administrada em combinação com um progestogénio e/ou com um estrogénio, o progestogénio é administrado, de preferência, numa quantidade diária compreendida entre cerca de 10 mg e 20 mg, e o estrogénio é administrado numa quantidade diária compreendida entre cerca de 2,5 e 25 mg.
Num processa preferido de realiza, ção deste invento, as composições contraceptivas deste inver^ to são administradas na forma de dosagem oral, de preferên cia na forma de pílulas ou de cápsulas. As pílulas ou as cápsulas podem ser embaladas de qualquer maneira adequada para a sua libertação e emprega apropriados. De preferência, elas são embaladas na forma de um estojo farmacêutica ou de embalagem farmacêutica, em que as formas de dosagem unitária diária estejam estabelecidas ou dispostas numa ordem contígua e sequente, que permita à mulher, que toma as pílulas, tomar a própria formulação, no momento apropriado, no seu ciclo reprodutivo. Os estojos adequados ou as embalagens adequadas incluem as embalagens convencionais de plástico de empolas, contendo empolas individuais, quer para 21, quer para 28 pílulas, dependentes do sistema escolhido, numa folha de plástico flexível. As empolas são fechadas por uma folha de plástico, que pode ser rompida e libertar uma pílu
-15la, quando a empola é premida. No primeiro dia da sua medicação, que é, de um modo geral, o primeiro dia após a cessação da hemorragia depois do ultimo período menstrual, a primeira pílula da série, quer ela contenha o contraceptivo ou um placebo, é retirada da sua ranhura individual e é tomada. A pílula a seguir da série é tomada no dia seguinte, a daí por diante, atê que o distribuidor se esvazie. Inicia-se um novo distribuidor no sétimo dia do seu novo ciclo. Observações adequadas ou instruções adequadas podem ser colocadas no estojo do distribuidor, a fim de guiar ou instruir a uter^ te, no emprego adequado dos contraceptivos orais.
Como se registou no precedente, descobriu-se, também, que a administração da me 1atonina, nas quantidades dos sistemas divulgados no precedente, podem ser eficientes no impedimento do cancro do seio. Esta descoberat proporciona um benefício importante às mulheres em idade de terfilhos, que tomam a melatonina ou as composições deste invento contendo a melatonina, como contraceptivo. Em comple mento, a melatonina e as composições contendo a melatonina deste invento podem ser administradas às mulheres após a menopausa, como um processo para impedir o cancro do seio. A melatonina é administrada, de um modo desejável, às mulheres após a menopausa, em doses diárias de cerca de 2 mg a cerca de 1.000 mg, como foi exposto no precedente. Um progestogénio e/ou um estrogénio podem ser combinados com a melatonina, e administrados nas quantidades e nos sistemas estabelecidos no precedente para impedir a origem do cancro do seio.
invento em consideração é descrj_ to a seguir e é tornado claro pelos exemplos, que se seguem, que são estabelecidos com fins de informação, e não devem ser interpretados como limitadores.
-16EXEMPLO 1
A eficiência contraceptiva da metonína foi estudada numa doença, designada, nesta Memória De£ critiva, pernas iniciais S.B., e nascida a 21 de Setembro de 1950. Nas Figuras IA, IB, IC e ID, respectivamente, apresenta-se a concentração, no seu sangue, da hormona de leutinização (LH), da hormona estimuladora dos folículos (FSH), da progestrona e do estradiol, durante cada dia do seu ciclo, registada em média durante mais de 5 ciclos consecutivos. Coma se verifica, pelas figuras, esta paciente tinha uma elevação prê-ovu1atória da LH normal e um pico de FSH seguido por um aumenta da progestrona pós-ovu1atória. Nas figuras, a legenda PHC representa a concentração da hormona no plasma.
Em cada um dos três ciclos, administram-se, à doente, intravenosamente, 300 mg de melatonina, numa solução fisiológica de glucose em soro fisiologico a partir do dia 9 do seu ciclo, durante 6 dias consecutivos. As Figuras IIA, IIB, IIC e IID revelam os efeitos da administração da melatonina, durante o primeiro ciclo (Janeiro de 1983 ). As figuras revelam um ciclo anovu1atório, a seguir às injecções. As figuras IIIA-IIID revelam os resultados da adm£ nistração da melatonina, no segundo ciclo (Maio de 1983) e as Figuras IVA-IVD revelam os resultados da administração da melatonina no terceira ciclo (Novembro de 1984). Estas figuras apresentam, também, um ciclo anovolatório, a seguir à injecção da melatonina.
Os dados revelam três ciclos, em que a administração da melatonina resultou numa suspressão da elevação da LM pós-ovulatória na paciente. Os dados também demonstram que se verificou uma supressão marginal da FSH e do estradiol pré-ovu1atório e uma redução, digna de nota, nos níveis da progestrona. A supressão da LH é uma indicação suficiente de que a paciente não ovulou, em qualquer dos três
meses em que a melatonina foi administrada.
EXEMPLO II
As concentrações de LH, de FSH, de progestrona e de estradiol, num plasma de uma paciente foram medidas, diariamente, durante todos os três ciclos menstruais da doente. A concentração média de cada hormona, em cada dia do ciclo, foi determinada. A concentração média do pico da LH da doente foi 295 ng/ml, e a média do seu pico da FSH foi 410 ng/ml. 0 nível médio da progestrona, no pico da fase leuteal do seu ciclo, foi 14,5 ng/ml, e a concentração média do seu pico de estradiol foi 0,6 ng/ml. 0 pico da paciente em LH manifestou-se na décimo quinto dia do seu ciclo.
A doente administrou-se uma injecção intravenosa de 500 mg de melatonina numa solução de glucose em soro fisiologíco, em cada um dos dias 7 a 12 do seu ciclo. A concentração das quatro hormonas, no seu sangue, foi medida, durante todo este ciclo, tal como no precedente. Verificou-se que a administração da melatonina afectou as concentrações das hormonas, como se apresenta a seguir:
pico PHC LH 110 ng/ml FSH 295 ng/ml estradiol .4 ng/ml progestrona .3 ng/ml
Estes dados indicam que a paciente não ovulou, durante este ciclo; os estudos têm demonstrado que um pico de concentração da LH de, pelo menos, 250 ng/ml
é necessária, para a ovulação.
EXEMPLO III
A uma mulher, tendo um ciclo menstrual normal de 28 dias, com 3 a 5 dias de hemorragia menstnj al moderada (í 50 ml de perda de sangue) foram administradas injecções intravenosas de 350 mg de melatonina, numa solução de glucose em soro fisiologíco, durante sete dias consecutivos, com começo no dia 8 do seu ciclo. Nos dias 14 a 28 do seu ciclo, foi-lhe administrado, por via oral, 0.75 mh de noretindrona, por dia. A concentração de LH, de FSH, de progestrona e de estradiol, no seu sangue, foi medida, diariamente, durante todo o ciclo. Ela não ovulou, durante este ciclo (o pico da PHC da LH foi de 115 ng/ml). Ela teve uma perda de sangue menstrual mínima (- 15 ml).
EXEMPLO IV
A uma mulher, tendo um ciclo men^ trual normal de 30 dias (ovuladora no 12e. dia), foram administradas injecções intravenosas de 200 mg de melatonina numa solução de glucose em soro fisiológico, em cada um dos dias 7 a 10 do seu ciclo. Ela não ovulou, neste ciclo, conquanto o nível da LH, no seu sangue, verificou-se não ser suprimido uniformrmente, mas sim irregularmente, com graus entre 5o ng/ml e 180 mg/ml, durante o ciclo. A sua PHC de
-19FSH, durante este ciclo, foi normal para ela, a sua PHC de progesterona foi diminuindo um pouco, e a sua PHC de estradiol, através de todo o ciclo, foi normal.
EXEMPLO V
Num estudo de comportamento, quatro mulheres estão a tomar melatonina, em cápsulas de gelat_i_ na. A melatonina está a ser administrada em doses diárias compreendidas entre cerca de 30 mg e 1.000 mg. Uma avalia ção preliminar indica uma absorção satisfatória da melatonina pelo aparelho gastrointestinal, sem os efeitos secundários negativos, (tais como a diarreia ou as náuseas).

Claims (53)

1â. - Processo para a preparação de uma composição, para efectuar a contracepção numa fêmea humana em idade de ter filhos, caracterizado por compreender a combinação de uma quantidade contraceptivamente eficaz de melatonina com um progestogénio.
2â. - Processo para a preparação de uma composição para efectuar a contracepção numa fêmea humana, em idade de ter filhos, caracterizado por compreender a combinação de uma quantidade contraceptivamente eficaz de melatonina com um estrogénio.
3â. - Processo para a preparação de uma composição para efectuar a contracepção numa fêmea humana, em idade de ter filhos, caracterizado por compreender a combinação de uma quantidade contraceptivamente e eficaz de melatonina com um progestogénio e com um estrogénio.
43. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado por o progestogénio ser seleccionado do grupo constituído por noretindrona, norgestrel, acetato de cloromadinona, noretinodrel, acetato de medoxiprogesterona, acetato de megestrol, linestrenol, quingestrona, acetato de noret i ndrona, acetato de etinodiol, levonor. gestrel e dimetisterona.
55. - Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por o estrogénio ser seleccionado do grupo constituído por etíniI-estradiol, mestranol, estradiol, estrona, estriol, dietilestilbestrol, quines-21 - tradiol e sulfato de estrona.
6â. - Processa para a preparação de uma composição contraceptiva oral, caracterizado por se incluir na referida composição de 21 doses diárias de uma combinação contraceptivamente eficaz de melatonina e de um progestogénio e cerca de 7 doses diárias de uma quantidade contraceptivamente eficaz de melatonina.
7â. - Processo para a preparação de uma composição contraceptiva oral, caracterizado por incluir na referida composição cerca de 21 doses diárias de uma combinação contraceptivamente eficaz de melatonina com um progestogénio.
8â. - Processo para a preparação de uma composição contraceptiva oral, caracterizado por se incluir na referida composição cerca de 5 a 14 doses diárias de uma quantidade contraceptivamente eficaz de melatonina e cerca de 7 a 14 doses diárias de uma quantidade contraceptivamente eficaz de um progestogénio, em que é fornecido um total de cerca de 21 doses diárias.
9â. - Processo para a preparação de uma composição contraceptiva oral, caracterizado por se incluir na referida composição cerca de 5 doses diárias de um placebo, cerca de 3 a 7 doses diárias de uma quantidade contraceptivamente eficaz de melatonina e cerca de 9 a 12 doses diárias de uma quantidade contraceptivamente eficaz de um progestogénio em que é fornecido um total de cerca de 21 a 24 doses diárias.
103. _ Processo para a preparação de uma composição contraceptiva oral, para uma fêmea humana, caracterizado por se incluir na referida composição cerca de 21 a 28 doses diárias de cerca de 7,5 pg a cerca de 2.500 pg de um progestogénio e cerca de 1 a 7 doses diárias de uma quantidade contraceptivamente eficaz de melatonina, em que a melatonina é administrada concorrentemente com o progestogénio, durante os dias precedendo, o dia normal da ovulação da fêmea.
115. _ Processo para a preparação de uma composição contraceptiva oral, para uma fêmea humana, caracterizado por se incluir na referida composição cerca de 5 a 13 doses diárias de um estrogénio, cerca de 1 a 7 doses diárias de melatonina, e cerca de 6 a 15 doses diárias de um progestogénio, em que é fornecido um total de cerca de 21 doses diárias; em que as doses diárias de estrogénio devem ser tomadas a começar no dia 1 do período da administração, seguidas pelas doses diárias da melatonina, e, em seguida, as doses diárias de progestogénio; em que o estrogénio, a melatonina e o progestogénio são fornecidos numa combinação contraceptivamente eficaz.
12â. - Processo para a preparação de uma composição de dosagem oral, caracterizado por se in cluir na referida composição 1 a cerca de 5 dosagens diárias de cerca de 1.000 mg a cerca de 20.000 mg de melatonina.
135. - Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se incluir na referida composição 1 a cerca de 5 dosagens diárias de cerca de 5.000 mg a cerca de 10.000 mg de melatonina.
143. - Processo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por também se incluir na referida composição um progestogénio.
153. - Processo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por também se incluir na referida composição um estrogénio.
reivindicações 1, 2 ou análogo da'me 1 aton ina , em vez da melatonina.
163. - Processo, de acordo com as
3, caracterizado por se utilizar um tendo um efeito inibidor de ovulação,
173. - Método para efectuar a contracepção caracterizado por compreender a administração de melatonina a uma fêmea humana em idade de ter filhos, numa base diária, em níveis de dosagem suficientes para impedir a ovulação.
183. - Método, de acordo com a re_i vindicação 17, caracterizado por o nível de dosagem diária de melatonina variar de cerca de 2 mg a cerca de 1.000 mg, por 70 kg de peso corporal da fêmea.
193. - Método, de acordo com a rej_ vindicação 18, caracterizado por o nível de dosagem diária variar de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg, por 70 kg do peso corporal.
20*. - Método, de acordo com a rej. víndicação 17, caracterizado por se administrar uma combinação de melatonina com um progestogénio.
21*. - Método, de acordo com a re^ víndicação 20, caracterizado por compreender a administração diária, durante cerca de 21 dias, de uma combinação de melatonina com um progestogénio, seguida pela administração de melatonina diariamente durante cerca de sete dias, mas sem progestogén i o.
22*. - Método, de acordo com a re/ víndicação 20, caracterizado por compreender a administração diária, durante cerca de 21 dias, de uma combinação da melatonina com um progestogénio, seguida por cerca de 7 dias sem administração de melatonina ou de progestogénio.
23*. - Método, de acordo com a rej_ víndicação 20, caracterizado por compreender a administração de melatonina, diariamente cerca de 5 a 14 dias, seguida da administração diária de um progestogénio durante cerca de 7 a 14 dias, durante um período total da administração de cerca de 21 dias, seguida de cerca de 7 dias, sem a administração da melatonina ou do progestogénio.
24*. - Método, de acordo com a rej_ víndicação 20, caracterizado por compreender a administração de um plecebo, diariamente durante cerca de 5 dias, a adminis. tração da melatonina durante cerca de 3 a 7 dias a seguir, e a administração, em seguida, de um progestogénio durante cerca de 9 a 13 dias a seguir, durante um periodo total da administração de cerca de 21 a 24 dias, a seguir aos quais se não administra, durante cerca de 7 dias, a melatonina ou o proge£
-25togénio.
25a. - Método, de acordo com a rej_ vindicação 20, caracterizado por compreender a administração de um progestogénio, durante cerca de 21 a 28 dias, e, concorrentemente, a administração da melatonina, durante cerca de 1 a 12 dias, precedendo o dia normal da ovulação da fêmea humana.
26a. - Método, de acordo com a re_i_ vindicação'20, caracterizado por a melatonina ser administrada, num nível de dose diária de cerca de 2 mg a 1.000 mg, por 70 kg de peso corporal, e o progestogénio ser administrado num nível de dose diária de cerca de 7,5 pg a 2.500 pg, por 70 kg de peso corporal da fêmea.
27a. - Método, de acordo com a re_i_ vindicação 26, caracterizado por o progestogénio ser administrada num grau de dose diária de cerca de 7,5 pg a cerca de 800 pg, por 70 kg de peso corporal da fêmea.
28a. - Método, de acordo com a re^ vindicação 20, caracterizado por o progestogénio ser seleccio nado do grupo constituído por noretindrona, norgestrel, acetato de cloromadinona, noretinodrel, acetato de medoxiprogesterona, acetato de magestrol, linestrenol, quingestrona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, levenorgestrel e d imeti sterona.
29a. - Método, de acordo com a re^ vindicação 26, caracterizado por o progestogénio ser noretindrona ou norgestrel.
30a. - Método, de acordo com a rej_ vindicação 17, caracterizado por a melatonina ser administrada em combinação com um estrogénio.
31a. - Método, de acordo com a rei vindicação 30, caracterizado por a dose diária de melatonina ser cerca de 2 mg a cerca de 1.000 mg, por 70 kg do peso corporal da fêmea, e a dose diária do estrogénio ser cerca de 2 pg a cerca de 100 pg, por 70 kg do peso corporal da fêmea.
32a. - Método, de acordo com a rej_ vindicação 30, caracterizado por a dose diária da melatonina ser cerca de 5 mg a cerca de 500 mg, por 70 kg do peso corporal, e a dose diária do estrogénio ser cerca de 10 pg a cerca de 50 pg, por 70 kg do peso corporal.
33a. - Método, de acordo com a re£ vindicação 20, caracterizado por a melatonina e o progestogénio serem adminístrados em combinação com um estrogénio.
34a. - Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por compreender a administração de um estrogénio, durante cerca de 5 a 13 dias, seguida pela adminístração da melatonina durante cerca de 1 a 7 dias antes do dia normal da ovulação da fêmea, seguida pela administração diária do progestogénio durante um período total da administração de cerca de 21 dias.
35a. - Método, de acordo com a re£ vindicação 33, caracterizado por a dose diária de melatonina ser cerca de 2 mg a cerca de 1.000 mg, por 70 kg de peso corporal, a dose diária do progestogénio ser cerca de 7,5 pg a
-27cerca de 2.500 pg, por 70 kg do peso corporal, e a dose diária do estrogénio ser cerca de 2 pg a cerca de 100 pg, por 70 kg de peso corporal.
36δ. - Método, de acordo com a re_[ vindicação 30 ou 33, caracterizado por o estrogénio ser selec cionado do grupo constituído por etini1-estradiol, mestranol, estradiol, estrona, estriol, dietilestilbestrol, quinestradiol e sulfato de estrona.
37δ. - Método, de acordo com a re^ vindicação 26, caracterizado por o estrogénio ser o mestranol ou o etini1-estradio1.
38â. - Método, de acordo com a rei vindicação 17, 20, 30, 33 ou 55, caracterizado por o método da administração ser oral.
39â. - Método, de acordo com a re_i_ vindicação 17, 20, 30, 33, ou 55, caracterizado por o método da administração ser por injecção intravenosa, num veículo fisiologicamente adequado.
40δ. - Método de acordo com a reivindicação 17,20, 30, 33, ou 55, caracterizado por o processo da administração ser por implantação.
41â. - Método de acordo com a reivindicação 17, 20, 30, 33 ou 55, caracterizado por se utilizar um análogo da melatonina, tendo um efeito inibidor da ov£ lação, em vez da melatonina.
-2842à. - Método para se impedir o cancro no seio de uma fêmea humana, caracterizado por compreender a administração diária de melatonina, numa quantidade que impeça o cancro do seio.
433. - Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por a melatonina ser administrada numa quantidade diária de 2 mg a cerca de 1.000 mg, por 70 kg de peso corporal da fêmea.
44». _ Método, de acordo com a re£ vindicação 42, caracterizado por se administrar uma combinação de melatonina com um progestogénio.
45â. - Método, de acordo com a rej_ vindicação 44, caracterizado por a melatonina ser administrada num nivel de doses diária de cerca de 2 mg a 1.000 mg, por 70 kg de peso corporal, e o progestogénio ser administrado num nível de dose diária de cerca de 7,5 pg a 2.500 pg.
46â. - Método, de acordo com a rej_ vindicação 44, caracterizado por o progestogénio ser selecci£ nado do grupo constituído por noretindrona, norgestrel, acetato de cloromadinona , noretinodrel, acetato de medroxiproges_ terona, acetato de megestrol, linestrenol, quingestrona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, levonorgestrel e dimetisterona.
47â. Método de acordo com a reivin dicação 42, caracterizado por se administrar uma combinação de melatonina com um estrogénio.
48®. - Método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por a dose diária de melatonina ser cerca de 2 mg a cerca de 1 .000 mg, por 70 kg de peso coir poral da fêmea, e a dose diária do estrogénio ser cerca de 2 pg a cerca de 100 pg.
49®. - Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por a melatonina ser admíni£ trada em combinação com um progestogénio e com um estrogénio.
50®. - Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por a dose diária de melatonina ser cerca de 2 mg a cerca de 1.000 mg, por 70 kg de peso corporal, a dose diária od progestogénio ser cerca de
7,5 pg a cerca de 2.500 pg, e a dose diária de estrogénio ser cerca de 2 ug a cerca de 100 ug.
51®. - Método, de acordo com a reivindicação 47 ou 49, caracterizado por o estrogénio ser seleccionada do grupo constituído por etiηí1-estradio1, mestranol, estradiol, estrona, estriol, dietilestilbestrol, quj_ nestradiol e sulfato de estrona.
52®. - Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por a melatonina ser adminis^ trada por via oral.
53®. - Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por a melatonina ser adminis^ trada por injecção intravenosa.
-3054a. - Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por a melatonina ser admini£ trada por implantação.
55a. - Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterízado por compreender a administr^ ção diária de melatonina, durante cerca de 1 a 14 dias, se guída de cerca de 21 a 26 dias sem a administração de melato nina.
56a. - Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por o nivel de dosagem diá ria de melatonina ser cerca de 2 mg a cerca de 1.000 mg, por 70 kg de peso corporal da fêmea.
57a. - Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por o nivel de dosagem diá ria de melatonina ser cerca de 5 mg a cerca de 500 mg, por 70 kg de peso corporal.
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