PT81217B - Processo para a preparacao de uma nova combinacao contraceptiva com efeito sinergico - Google Patents
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Description
Descrição do objecto do invento que
SOCIÉTé d'i5tudss scientifioues et INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE, francesa, industrial com sede em 46 Boulevard de Latour-Maubourg75340 PARIS CEDES 07, França pretende obter em Portugal, para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA NOVA COMBINAÇÃO CONTRACEPTIVA COM EFEITO SINÉRGICO"
O presente invento refere-se a um processo para a preparação de uma nova combinação contraceptiva com efeito sinórgico.
0 presente invento refere-se a uma combinação contraceptiva sinérgica, constituída por uma benzamida hiperprolactinemiante, tal como a SULPIRIDE ou N-£(l-etil-2-pirrolidinil)-metilJ-2-metóxi-5-sulfamoil-benzamida e por um progestativo de síntese,
A Sulpiride é essencialmente conhecida pelas suas propriedades psicotrópicas. Observou-se que, em doses usuais em psiquiatria (100 a 1000 mg por dia), aparecia um efeito contraceptivo. Todavia, o seu uso para fins de controlo da fertilidade não se expandiu em virtude da posologia, relativamente elevada, necessária para uma protecção satisfatória e dos resultados dos ensaios clínicos que concluem . existir um período de carência de cerca de dois meses antes de se obter uma contracepção perfeita (D. BUVAT e col.,Rev. Fr, Gynecol, Obstet., 71 (l), 53 “ 6l)·
A utilização de psicotropos para fins conceptivos só foi preconisada sob a forma de composições para aplicação
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local até hoje. Citam-se por exemplo os Pedidos Internacionais de Patente de CORMIER (publicações PCT 8l/O3421 e 83/OOO86) que descrevem preparações para uso intravaginal ou intra-uterino compreendendo um derivado psicotropo, por exemplo, do tipo de fenotiazina ou de benzodiazepina, associado com uma espuma, geleia ou outro veículo farmacêutico usual para uso externo.
0 princípio consiste em substituir (ou em completar) o composto espermicida usual por um psicotropo suseeptível de penetrar através da membrana do espermatozóide e impedir assim a sua acção de fecundação, inibindo a sua activação pela calmodulina.
É conhecido como se pode utilizar progestativos de síntese para fins contraceptivos. Distinguem-se três tipos de utilização destes compostos:
1) utilização quotidiana em doses muito fracas
Em doses muito baixas, este processo tem como efeito modificar o humor cervical e impedir a acessibilidade dos espermatozóides * Com estas doses, ele perturba igualmente e secreção das gonadotrofinas (FHS e LH) de maneira variável de acordo com os pacientes, apresentando os seguintes inconvenientes:
- eficácia não total, sobretudo no início de utilização
- hemorragias
- supressão da hemorragia de privação (pseudo-ciclos menstruais normalmente obtidos por um tratamento intermitente) constituindo um conforto psicologicoo
Cita-se o Norgestrel (à razão de 30 pg por dia) ou noretindrona (à r^-zão de 300 ^ig por dia), como exemplos dum tal tratamento.
2) utilização durante 21 dias por ciclo em doses fortes
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Ο efeito contraceptivo obtido pela administração de progestativos de acordo com este processo resulta do bloqueio da secreção das gonadotrofinas, por exemplo, por 2 mg (por dia) de diacetato de etinidilo durante 21 dias. Possui os seguintes inconvenientes:
- atrofia profunda e efeitos imprevisíveis sobre o endomótrio originando metrorragias persistentes ou uma ausência de menstruações entre cada cura
- a tolerância clínica do método ó considerada como muito aleatória e ó mal aceite por uma proporção elevada de pacientes.
3) utilização sob a forma de "depósito”
Este processo consiste em efectuar uma injecção mensal de acetato de medroxiprogesterona (conhecido por exemplo sob a designação de DEPOPROVERA ) que possui os seguintes inconvenientes não reversíveis enquanto se sente o efeito da injecção:
- desaparecimento do ciclo menstrual
- hemorragias irregulares ou prolongadas
- incerteza do momento de volta da fertilidade, depois de o tratamento terminar.
tí igualmente bem conhecido que um certo número de preparações contraceptivas associam um progestativo e um estrogónio (geralmente, etinil - estradiol)· No entanto, a parte estrogénica destas associações ó considerada como responsável por certas perturbações dos metabolismos e pode provocar acidentes trombo-embólicos. Como consequência, não se pode recorrer em todos os casos a este tipo de associação como agente contraceptivo, sendo a fracção estrogónica fortemente contra-indicada em certos pacientes.
De acordo com o presente invento, propõe-se uma combinação sinórgica que assegura desde o início uma contracepção eficaz sob doses fracas e que permite diminuir consi356.647
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deravelmente os efeitos secundários e compreendes
- Uma benzamida
escolhida em função dos seus efeitos atenuados sobre o sistema nervoso central e em função de potentes efeitos periféricos, nomeadamente endócrinos; estas benzamidas escolhidas entre as que não são cataleptigénicas possuem a característi ca de serem muito activas sob fracas doses sobre o bloqueio do estro, o que traduz um impacto importante sobre o eixo hi potálamo-hipofisário.
Entre outras, citam-se
1) A Sulpiride que, sob a dose de 1 mg/kg, determina um aumento superior a 200 $ do número de dias do dioéstro na ratazana:
2) a N-(l-alil-2-pirrolidil-metil)-2,4-dimetóxi-5-sulfamoil-benzamida;
3) a N-(l-etil-2-pirrolidil-metil)-2-metóxi-4-amino-5-etilsulfonil-benzamida;
4) a N-(l-alil-2-pirrolidil-metil)-2-metóxi-4-amino-5-metilsulfamoil-benzamida;
5) a N-(l-metil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-etilsulfonil-henzamida.
Os resultados obtidos com as benzamidas atrás citadas são indicados na Tabela I (página 8).
- Um progestativo
escolhido de preferência entre o Norgestrel, o diacetato de etinodiol, a Medroxiprogesterona, a Noretindrona.
Entre as mães que aleitam os filhos, a lactação determina um período de infertilidade a princípio muito acentuado, devido à completa inactividade do ovário, na fase inicial a seguir ao parto. Depois, como consequência duma diminuição do número de mamadas (e portanto do estímulo provocado pela sucção), segue-se um período de infertilidade relativa com retoma da actividade do ovário mas com uma fa- 4 -
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se luteal anormal, O mecanismo desta infertilidade é ainda objecto de investigações mas invoca-se a elevação da prolactina subsequente à mamada, como causa possível.
A prolactina poderia agir sobre o hipotálamo suprimindo a retroacção positiva dos estrogénios responsáveis pela ovulação e provocando a retroacção negativa dos esteroides gonádicos sobre a secreção das gonadotrofinas. Por outro lado, a prolactina poderia actuar ao nível do ovário, inibindo a acção das gonadotrofinas sobre o crescimento folicular, sendo as fase luteais subsequentes anormais em virtude dum mau desenvolvimento folicular (Mc Neilly e col.
J. Reprod. Fert. (1982) £5, 559-569).
A hipofertilidade provocada por certas benzamidas deriva indubitavelmente do seu efeito hiperprolactinemiante. No entanto, pode acontecer que o seu efeito de bloqueio do estro não dependa somente da taxa de prolactina no soro mas também da inibição da secreção de LH-RH. Um tal mecanismo é evocado por Hermand e col» (”L’Encéphale”, 1975 -I- 375 - 382).
Tendo em linha de conta estas observações e o efeito inibidor conhecido dos progestativos sobre a secreção das gonadotrofinas, surgiu a ideia de lhe associar uma benzamida hiperprolactinemiante em pequena dose.
Os resultados clínicos mostraram que se verificava então um efeito de sinergia, permitindo utilizar doses mais pequenas de cada um dos componentes. A posologia diária de 5 a 25 mg de Sulpiride (em média, 10 mg) associada com 5 a 25O ^u.g de Noretisterona tomada como exemplo de progestativo, isto é, no máximo metade das doses usuais, permite uma contracepção completa com uma maior margem de segurança 0 interesse duma tal combinação é o de propor uma ”pílula de arranque”, utilizável durante um até três meses no início da contracepção, permitindo evitar os inconvenientes dos contraceptivos anteriormente descritos (garantindo de
-5-
56647
146
maneira particular uma segurança imediata e evitando as hemorragias frequentes), seguindo-se uma contracepção clássica puramente progestativa, quando a ovulação está bloquea da de maneira certa.
Um outro interesse apresentado pelo presente invento reside na possibilidade de ser utilizado entre as populações que fazem o aleitamento durante longo tempo, como acontece nos países em desenvolvimento. Com efeito, a contra cepção estro-progestativa geralmente prescrita às mães que fazem o aleitamento nestes países seca pouco a pouco a lactação. Esta inibição da lactação, combinada com uma má utilização frequente da contracepção estro-progestativa, pode provocar uma restauração prematura da fertilidade e paradoxalmente fazer aumentar o número de nascimento.
Neste contexto, é de considerar uma combinação que permite ao mesmo tempo efectuar uma contracepção segura e a manutenção da lactação, na medida em que o espaçamento dos nascimentos e o aleitamento natural são factores de luta contra a mortalidade infantil nos países em desenvolvimento.
Um terceiro desenvolvimento do invento também apresenta interesse. Com efeito, a adição duma muito pequena quan tidade de estrogénio à combinação de acordo com o presente invento permite obter uma "pílula fisiológica", isto é,estabelecer um ciclo que imita o ciclo menstrual normal com alguns dias de hemorragia regular quando da interrupção do tratamento depois de três semanas de tratamento. Além de uma protecção contraceptiva completa, com doses muito diminutas das substâncias utilizadas (no máximo, 15 Jig de et ini 1-estradiol enquanto os contraceptivos actualmente comercializados com doses mais pequenas contêm 30 jig) detém-se um conforto psicológico devido a "menstruações" normais garantidas por uma medicação regular.
Como variante, pode utilizar-se um progestativo de síntese tal como o Linestrol que tem uma acção estrogénica in-656.647
146
trxnseca eliminando-se assim a necessidade dum estrogénio.
A fim de se ilustrar o presente invento de maneira não limitativa, referem-se os seguintes exemplos:
Exemplo 1: Utilização dum progestativo
Numa gélula ou num comprimido inerte, cuja fabricação é em si conhecida, incorporam-se:
Noretisterona
Sulpiride
150 ns
10 mg
Excipiente
qs para 500 mg
Exemplo 2: Utilização dum progestativo com actividade estrogenica
Linestrol
Sulpiride
Excipiente
qs para
250 «um
10 mg
500 mg
Exemplo 3: Utilização dum progestativo e dum
estrogenio
| Norgestrel | 15 Aig | |
| Sulpiride | 10 mg | |
| Etinil-estradiol | 15 Alg | |
| Excipiente | qs para | 500 mg |
Todas as formas galênicas usuais, tais como comprimidos, cápsulas susceptxveis de conter os elementos de acordo com o presente invento podem ser utilizadas para a sua aplicação.
A duração de utilização depende da apreciação do médi- 7 -
56647
146
co mas em geral recomenda-se um máximo de três meses sempre que se utilize o presente invento como precursor de contracepção progestativa pura clássica quer ela se faça sob a forma de absorção quotidiana (cápsulas comprimidos) ou sob a forma de administração de "longa duração" (injecção mensal, por exemplo).
TABELA I
| Composto com 1 mg/kg | Aumento do número de dias diestro |
| 1 | + 231 |
| 2 | + l68 |
| 3 | + 251 |
| 4 | + 164 # |
| 5 | + 157 % |
O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado em 10 de Outubro de 1984 sob o nS. 84402033.9, como patente europeia.
. -
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1-. - Processo para a preparação de uma nova combinação contraceptiva com efeito sinérgico, caracterizado pelo fac-856.647146to de se empregar uma benzamida hiperprolactinemizante tal como o SULPIRIDE ou N-/”(l-etil-2-pirrolidinil)-metil7~2-metóxi-5-sulfamoil-benzamida e um progestativo de síntese em doses pequenas, eventualmente associados com um estrogénio.
- 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a benzamida ser o Sulpiride.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de compreender 5 a 25 mg d© Sulpiride por cada unidade galénica.
- 4s - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se empregar 5 a 250 /ig de Noretisterone.
- 5* - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o estrogénioser o etinil-estradiol.
- 6? - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de se empregar uma dose de um estrogénio de, pelo menos, 30 >ug por cada unidade galénica.
- 7- - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o progestativo ser o Linestrol,
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